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Verfahren zur Herstellung von in Wasser schwerlöslichen Penicillinsalzen
Das Natriumsalz des Penicillins findet in der Therapie außerordentlich breite Anwendung.
Es hat jedoch den Nachteil, daß es innerhalb weniger Stunden aus der Blutbahn ausgeschieden
wird. Um diesem Übelstand abzuhelfen, hat man Depot-Penicilline hergestellt, die
z. B. in wäßriger Suspension intramuskulär injiziert den Penicillingehalt in der
Blutbahn bis zu a4. Stunden sichern. Zur Herstellung dieser Depot-Penicilline finden
organische Basen Verwendung, die eine Anzahl von Bedingungen erfüllen müssen; sie
müssen beispielsweise von guter Verträglichkeit sein und möglichst eine anästhetische
Wirkung entfalten.
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Die Penicillinsalze mit solchen Basen wiederum müssen Schwerlöslichkeit
in Wasser, gute Kristallisier- und Verarbeitbarkeit und schließlich auch eine gute
Verträglichkeit aufweisen.
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Es wurde nun gefunden, daß N-Phenyl-urethane, die am aromatischen
Ring Substituenten tragen können und die als Esterrest eine basisch substituierte
Alkylgruppe über Sauerstoff gebunden enthalten, oder deren Salze mit Penicillin
oder dessen Salzen in Wasser schwerlöskche Salze geben. Es handelt sich um
am Phenylkern gegebenenfalls substituierte Verbindungen der Formel
worin X einen 2-wertigen Kohlenwasserstoffrest, Ri Wasserstoff
oder Alkyl, R2 einen niedermolekularen nichtcyclischen oder cyclschen Alkylrest,
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen het.erocyclischen Ring bedeuten
und Pc für Penicillin steht.
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Die am Phenylkern gegebenenfalls substituierten N-Phenyl-urethane
gewinnt man, indem man z. B. Phenylisocyanat mit Morpholinoäthanol oder N-Propyl-N-benzyl-amino-äthanol
oder N-Butyl-N-benzyl-aminoäthanol usw. umsetzt. Der Benzylrest wird unter katalytischer
Hydrierung abgespalten. Die Herstellung der im vorliegenden Falle als Ausgangsstoffe
anzuwendenden N-Phenyl-urethane soll hier nicht unter Schutz gestellt werden. Die
w äßrigen Lösungen der Hydrochloride der obengenannten Urethanverbindungen geben
mit Penicillin-Na in Wasser schwerlösliche und kristallisierte Salze, wie aus nachstehenden
Beispielen hervorgeht. Sie lassen sich aus organischen Lösungsmitteln umkristallisieren.
Man kann aber auch zur Gewinnung der Penicillinsalze die freien Basen mit Penicillin
in einem geeigneten organischen Lösungsmittel direkt zur Reaktion bringen. Als besonders
vorteilhaft hat sich 'hierbei Essigester erwiesen.
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Die N-Phenyl-urethane sind selbst Anästhetika von guter Verträglichkeit
und Stabilität. Die Penicillinsalze mit diesen Basen sind in Wasser wenig löslich,
zum Teil unter 0,30/0.
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Die Verfahrensprodukte sollen als Depot-Penicilline in der Therapie
Verwendung finden. Besonders wertvoll ist die Verbindung n-Butylamino-äthyl-N-(phenyl)-urethan-Penicillin,
ein in Wasser nur zu o,25 alä lösliches Salz, das ein ausgezeichnetes Depot-Penicillin
von-besonders guter Verträglichkeit darstellt. Das Präparat zeigt keine Reizerscheinungen
oder Nekrosen. Bei geeigneter Darreichung in den für Depot-Penicilline gebräuchlichen
Dosen, beispielsweise 300000 und 4ooooo Einheiten pro Injektion, erzielte
man therapeutisch wirksame Blutspiegel, die bei einer großen Zahl von Fällen bis
zu 72 Stunden anhielten. Im Vergleich hierzu hält Procain-Penicillin in der gleichen
Zubereitungsform und Dosierung nur einen therapeutisch wirksamen Blutspiegel von
höchstens 24 Stunden. Beispielsweise ergab sich im Mittel bei fünf Patienten nach
einer intramuskulären Injektion von je 4ooooo Einheiten ein Blutspiegel, der nach
i Stunde o,45, nach 2q,Stunden 0,22, nach 48 Stunden o,14, nach 6o Stunden o,o9,
nach 70 Stunden o,o9 Einheiten pro Kubikzentimeter Blutserum betrug.
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Darüber hinaus eignet sich die Verbindung auch zur oralen Applikation.
Es wurde dabei beobachtet, daß nicht, wie beim Penicillin-G-Na, ein Puffer zum Schutz
gegen die Magensalzsäure benötigt wird, sondern daß die Blutspiegelwerte bei der
Gabe von Tabletten ohne Puffer genauso gut, wenn nicht noch besser waren als mit
Pufferzusatz. So ergab sieh bei Verabreichung von je einer Tablette zu 2ooooo Einheiten
n-Butyl-aminoäthyl-N-(phenyl) -urethan-Penicillin ohne Puffer nach i Stunde im Mittel
ein Wert von o,92 Einheiten pro Kubikzentimeter, nach 2 Stunden von o,9 Einheiten
pro Kubikzentimeter, nach 3 Stunden von o,68 Einheiten pro Kubikzentimeter, nach
4 Stunden von 0,4 Einheiten pro Kubikzentimeter und nach 5 Stunden von
0,23 Einheiten .pro Kubikzentimeter. Nüchterne Patienten weisen therapeutisch
wirksame Blutspiegelwerte bis zu 8 Stunden nach einer einmaligen Gabe von Zoo ooo
Einheiten auf.
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Bekanntlich kommt es bei der Verabreichung von Depot-Penicillin auf
der Basis von Procain-Penicillin häufig zu allergischen Zuständen gegenüber der
Procainkomponente. In solchen Fällen ist die Anwendung von z. B. n-Butylamino-äthyl-N-(phenyl)-urebhan-Penicillin
von besonderem Vorteil. Beispiel i Propylaminoäthyl-N-(phenyl)-urethan-Penicillin
a) 1o,35gPropylaminoäthyl-N-(phenyl)-urethanhydrochlorid werden in 25 ccm Wasser
gelöst und zu dieser Lösung 14,74 g Penicillin-G-Natrium in 30 ccm Wasser
hinzugefügt. Das Salz fällt erst ölig aus, kristallisiert jedoch bald durch. Es
wird abgesaugt, mit 2o ccm Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt
21,5 g; F. = 144° (unkorr.) unter Zersetzung. Das Produkt kann aus Aceton umkristallisiert
werden.
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b) Zu einer Lösung von 10,35 g Propylaminoäthyl-N-(phenyl)-urethan-hydrochlorid
in 500 ccm Wasser werden 14,2q. g Penicillin-G-Natrium in ioo ccm Wasser
zugefügt. Nach Animpfung der Lösung kristallisiert das Penicillinsalz langsam aus;
F. = 144bis 145° (unkorr.) unter Zersetzung. Beispiel e Butylaminoäthyl-N-(phenyl)
-urethan-Penicil lin a) Zu einer Lösung von 1o,88 g Butylamino-N-(phenyl)-urethan-hydrochlorid
in Zoo ccm Wasser werden 14,24 g Penicillin-G-Natrium in 5o ccm Wasser portionsweise
so hinzugefügt, daß das Penicillin kristallin ausfällt; bei zu schnellem Zufügen
kann das Salz erst ölig anfallen. Die Kristalle werden abgesaugt, mit
30 ccm Wasser gewaschen und getrocknet.. Die Ausbeute beträgt 19,7 g; F.
= 144° (unkorr.) unter Zersetzung. Nach Kristallisieren aus Methanol-Äther steigt
der F. auf 148 bis 149° (unkorr.) unter Zersetzung an.
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b) 1. . 84 g -n-Butylaminoäthyl-N-(phenyl)-urethan-hydrochlorid werden
in Wasser gelöst. Man macht mit Kaliumkarbonat alkalisch und nimmt das freie Urethan
in 6oo ccm Essigester auf. Die Essigesterlösung wird mit Wasser geschüttelt und
mit Natriumsulfat getrocknet.
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2. i2o g Penicillin-G-Natrium werden in Wasser gelöst. Man versetzt
mit Phosphorsäure bis zu einem PH 2 und nimmt alsbald das freie Penicillin in 1,41
Essigester auf. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet.
Die beiden Lösungen i und 2 werden vereinigt; man erhält
alsbald
ein Kristal,lisat von n-Butylaminoäthyl-N-(phenyl)-urethan-Penicillin, das nach
Absaugen und Trocknen im Exsikkator bei 148 bis i49° unter Zersetzung schmilzt.
Die Ausbeute beträgt 157 g.
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c) 3,56 g Penicillin-G-Natrium werden in einem Erlenmeyerkolben mit
Glasschliff mit 2,73 g gepulvertem n-Butylaminoäthyl-N-(phenyl)-urethanhydrochlorid
gemischt und mit 4o ccm Essigester überschichtet. Man gibt 2o ccm Wasser hinzu und
schüttelt kurz um. Die festen Salze gehen alsbald in Lösung. Aus dem Essigester
scheidet sich allmählich in gut ausgebildeten Nadeln das n-Butylaminoäthyl-N-(phenyl)-urethan-Penicillin
aus, das abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen wird. Die Ausbeute beträgt etwa
5 g. Die Substanz schmilzt bei 148 bis i49° unter Zersetzung. Die Wasser- und Essigestermengen
können weitgehend variiert werden.
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d) 3,56 g Penicillin-G-Natrium werden in 2o ccm Wasser und 2,73 g
n-Butylaminoäthyl-N-(phenyl)-urethan-hydrochlorid in 4o ccm Wasser und 15 ccm Aceton
gelöst. Die beiden Flüssigkeiten werden vermischt. Man erhält eine klare Lösung,
aus der allmählich das n-Butylaminoäthyl-N-(phenyl)-urethan-Penicillin in gut ausgebildeten
Nadeln in guter Ausbeute auskristallisiert. Man saugt ab, wäscht mit wenig Wasser
nach und trocknet im Exsikkator. Schmelzpunkt 148 bis i49° unter Zersetzung. Beispiel
3 Cyclohexylaminoäthy 1-N-(pheny l) -urethan-Penicillin Zu einer Lösung von
8,959 Cyclohexylaminoäthyl-N-(phenyl)-urethan-hydrochlorid in 8oo ccm Wasser
werden io,68 g Penicillin-G-Natrium in 2oo ccm Wasser hinzugefügt. Nach Animpfen
der Lösung kristallisiert das Penicillinsalz aus. Die Ausbeute beträgt 9.8 g; F.
= i53° (unkorr.) unter Zersetzung. Beispiel 4 :\lorpholinoäthyl-N-(phenyl)-urethan-Penicillin
Zu einer Lösung von 8,6g Morpholinoäthyl-N-(phenyl)-urethan-hydrochlorid in 3o ccm
Wasser werden io,68 g Penicillin-G-Natrium in 3o ccm Wasser hinzugefügt. Das Penicillinsalz
scheidet sich erst ölig ab und kristallisiert dann durch. Die Ausbeute beträgt
13,75 g; F. = 81 bis 83° (unkorr.).
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Beispiel s Buty laminoäthyl-N-(4-Äthoxy-phenyl)-urethan-Penicillin
Zu einer Lösung von i,78 g Butylaminoäthyl-N-(4-äthoxy-phenyl)-urethan-hydrochlorid
in io ccm Wasser werden 1,789 Penicillin-G-Natrium in io ccm Wasser hinzugefügt.
Das Penicillinsalz fällt zunächst ölig an, kristallisiert aber dann in langen Nadeln;
es läßt sich aus Essigester oder Methanol-Äther umlcTis@tal.lis,ieren; F. = i io
bis 112' (unkorr.).
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Beispiel 6 (ß-Äthyl-butyl)-aminoäthyl-N-(phenyl)-urethan-Penicillin
i: 2g (ß-Äthyl-butyl)-aminoäthyl-N-(phenyl)-urethan-hydrochlorid werden in 9o ccm
Methanol gelöst und mit einer Lösung von 14,4 g Penicillin-G-Natrium in 8o ccm Wasser
versetzt. Das sich abscheidende (ß-Äthylbutyl)-aminoäthyl-N-(phenyl)-urethan-Penicillin
wird abgesaugt und aus Methanol unter Zusatz von Äther umkristallisiert. Es schmilzt
bei 95 bis 97° unter Zersetzung. Die Ausbeute beträgt 92%. Beispiel ? Di äthylaminoäthyl-N-(4-oxyphenyl)
-urethan-Penicillin ii,54g Diäthylaminoäthyl-N-(4-oxyphenyl)-urethan-hydrochlorid
werden in 2o ccm Wasser gelöst und zu einer Lösung von 14,6 g Penicillin-G-Natrium
in 30 ccm Wasser gegeben. Das Diäthylaminoäthyl - N- (4-oxyphenyl) -urethan-Penicillin
kristallisiert langsam aus. Es wird nach einigem Stehen in Eis abgesaugt, mit wenig
Wasser gewaschen und im Exsikkator getrocknet. Ausbeute 16,65 g; F. = i22 bis i23°
unter Zersetzung. Beispiel 8 Pyrrolidinoäthyl-N-(4-oxyphenyl) -urethan-Penicillin
i. 6,2 g Penicillin-G-Natrium werden in Wasser gelöst, man säuert mit ioo/aiger
Phosphorsäure an und nimmt das ausgeschiedene Penicillin in zweimal je 75 ccm Essigester
auf. Die Essigesterlösung wird mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet.
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2. 4g Pyrrolidinoäthyl-N-(4-oxyphenyl)-urethanhydrochlorid werden
in Wasser gelöst und durch Zugabe von Kaliumcarbonat in die freie Base übergeführt.
Man nimmt diese in ioo ccm Essigester auf, wäscht mit Wasser und trocknet mit Natriumsulfat.
Die Lösungen i und 2 werden vereinigt und mit ioo ccm Aceton versetzt. Aus der klaren
Flüssigkeit scheidet sich das Pyrrolidinoäthyl-N-(4-oxyphenyl)-urethan-Penicillin
in Kristallen in sehr guter Ausbeute aus; F. = i57° unter Zersetzung.