DE1670952C3 - ArylsuHonylsemicarbazide, Verfahren zu deren Herstellung und orales Antidiabetikum - Google Patents
ArylsuHonylsemicarbazide, Verfahren zu deren Herstellung und orales AntidiabetikumInfo
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Description
in welcher
R' und R" ein Wasserstoff- oder ein Chloratom, eine Alkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen
oder eine unsubstituierte oder durch ein oder zwei Chloratome substituierte Phenylgruppe
bedeuten oder R' und R" zusammen die 3,4- oder 4,5-Tetramethylcngruppe
bilden,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine durch eine Methyl- oder Phenylgruppe substituierte
Iminogruppe darstellt,
Y einen geradkettigen oder verzweigten Alky-
C—NH-Y-f-
lenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und
Z einen Pentamethylenimino-, Hexamethylenimino-, (2,5 - Äthano -(pentamethylenimino-.
(3,6 - Äthano) - hexamethylenimine- oder 4 - Methyl -1,2,3,6 - tetrahydropyridy 1 -(I)- rest
bedeutet,
und deren therapeutisch anwendbare Alkali- und Erdalkalisalze
2. Verfahren zur Herstellung von Sulfonylsemicarbaziden
der allgemeinen Formel I
SO1-NH-C-NH-Z
in welcher R' und R", X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise Sulfonamidderix-ate der allgemeinen Formel Il
-NH-Y-^ 4-SO2-NH-C-OCH,
in welcher R', R", X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Hydrazinderivat
tier allgemeinen Formel III
H2N-Z (III)
in der Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, <(·
umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltenen Arylsulfonylsemicarbazidc
der allgemeinen Formel I in die therapeutisch anwendbaren Alkali- oder Erdalkalisalze überführt.
9. Orales Antidiabetikum, bestehend aus zumindest einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und
üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Es ist bekannt, daß Arylsulfonylharnstoffderivate utzuckersenkende Wirkung besitzen, die an das
orhandensein von Inselgewebe im Pankreas gejnden ist.
Besonders l-Butyl-3-(p-tolylsulfonyl)-harnstoff (ToI-ltamid
— Freiname der WHO —) hat auf Grund
R" O
seiner blutzuckersenkenden Eigenschaften bei gleichzeitiger guter Verträglichkeit eine große Bedeutung
als Arzneimittel erlangt.
Gegenstand der Erfindung sind heterocyclische Acylaminogruppen enthaltende Sulfonylsemicarbazide
der allgemeinen Formel I
C-NH
NH-C —NH-Z
η welcher
R' und R" ein Wasserstoff- oder ein Chloratom, eine Alkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen
oder eine unsubstituierte oder durch ein oder zwei Chloratome substituierte Phenylgruppe bedeuten
oder R' und R" zusammen die 3,4- oder 4,5-Tetramethylengruppe bilden,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine durch eine Methyl- oder Phenylgruppe substituierte
Iminogruppe darstellt,
Y einen «eradkettigen oder verzweigten Aikylenrest
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und
Z einen P^ntamethylenimino-, Hexamethylenimino-, (2.5 - Äthano-) - pentamethylenimino-, (3,6-Äthano)-hexamethylenimine-
oder 4-Methy!- 1.2.3,6-tetrahydropyridyl-( I)-rest bedeutet.
Die Substituenten am Benzolring können in orthooiier
meta-, vorzugsweise aber in paia-Sieüung. zueinander
stehen.
Als solche oder in Form ihrer Alkali- oder Erdalkalisalze
besitzen diese neuen Verbindungen eine starke blutzuckersenkende Wirkung, welche diejenige
des Tolbutamids überraschenderweise erheblich übertrifft.
Sie sollen daher als peroral anzuwendende Arzneimittel zur Behandlung des Diabetes verwendet werden,
die sich durch die Möglichkeit einer besonders niedrigen Dosierung bei gleichzeitiger sehr geringer
Toxizität auszeichnen.
Die Herstellung dieser neuen Arylsulfonylsemi-IS
carbazidderivate erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man Sulfbnamidderivate der allgemeinen Formel
Il
R" O
—U " A
R'-tJ- ri-C—NH-Y-f I-SO,
N I \/
—NH-C-OCH3
(ID
in welcher R' und R", X und Y die oben angegebene Bedeulune besitzen, mit einem Hydrazindciivat der
allaemeinen Formel 111
H,N —Z
(MI)
in der Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltenen Arylsulfonylsemicarbazide
der allgemeinen Formel I in die therapeutisch anwendbaren Alkali- oder Erdalkalisalze
überführt.
Die erfindungsgemäßen Reaktionen führt man ohne oder in geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmitteln
durch, wobei je nach Reaktionsfähigkeit der Komponenten
die Reaktion selbst exotherm verläuft oder ihr Ablauf durch Anwendung höherer Temperaturen erzwungen
oder gefördert werden muß. Die Endprodukte können überdies in therapeutisch anwendbare Salze
überfuhrt werden.
Verfahrensprodukte, die ein oder mehrere optisch aktive Kohlenstoffatome enthalten, können außer in
Form ihrer Racemate auch in ihren optisch aktiven Formen gewonnen werden, indem man entweder zu
ihrer Herstellung von vornherein eine entsprechende optisch aktive Aminoverbindung verwendet oder aber
racemische Zwischenstufen oder Endprodukte einer Racematspaltung unterwirft.
a) 92,8 g (0,3 Mol) 4-[2-(3-Methylisoxazol-5-carboxamido)-älhyl]-benzolsulfonamid,
Fp. 219 bis 22(TC (hergestellt aus S-Methylisoxazol-S-carbonsäurechlorid
und 4-(2-Aminoäthyl)-bcnzolsulfonamid-hydrochlorid in Pyridin), werden in 1,5 Liter Methyläthylketon
mit 82,8 g (0,6MoI) pulverisierter Pottasche 40 Minuten unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Nach
Abkühlen auf Raumtemperatur läßt man 47,3 g (0,5 Mol) Chlorameisensäuremethylester zutropfen,
rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur, 4 Stunden unter Rückfluß, saugt heiß ab und wäscht mit Methylethylketon
nach. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, die Lösung mit Aktivkohle geklärt und das FiI-trat
mit Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und
getrocknet. Man erhält 85,6 g (77%" der Theorie) 4 - [2 - (3 - Methylisoxazol - 5 - carboxamido) - äthyl]-benzolsulfonyl
- carbaminsäuremethylester als farbloses feinkristallines Pulver, Fp. 184 C.
b) 7,3 g (0,02 Mol) dieser Verbindung werden in 150 ml Methanol gelöst, 2,5 g (0,022MoI) 1-Aminohexamethylenimin
zugefügt und das Methanol, zuletzt bei vermindertem Druck, abdestilliert: schließlieh
erwärmt man den Rückstand 30 Minuten lang auf 110 bis 1200C, wobei er zu einer festen Masse
erstarrt, die aus Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält 6,2 g (69% der Theorie) 4-{4-[2-(3-Methylisoxazol
- 5 - carboxamido) - äthyl] - benzolsulfonyl}- !,l-hexamethylcn-semicarbazid in farblosen Kristallen.
Fp. 194 C.
a) Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 4-[2-(5-Methylisoxazol
- 3 - carboxamido) - äthyl] - benzolsulfonamid. Fp. 213 bis 214"C (hergestellt aus 5-Methylisoxazol
- 3 - carbonsäurechlorid und 4 - (2 - Aminoäthyl) - benzolsulfonamidhydrochlorid in Pyridin).
und Chlorameisensäurcmethylester in 69%iger Ausbeute den 4-[2-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-äthyl]
- benzolsulfonyl - carbaminsäuremethylester in farblosen Kristallen, Fp. 173°C.
b) Aus dem vorstehend beschriebenen Sulfonylcarbaminsäuremethylester
und 1-Amino-hcxamcthylenimin erhält man analog der im Beispiel 1 b) beschriebenen
Methode in 70%iger Ausbeute das 4-!4-[2-(5-Methyl-isoxazol-3-carboxamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}
- 1,1 - hexamethylen - scmicarbazid in farblosen Kristallen, Fp. 189"C.
Analog Beispiel I b) erhält man aus dem nach Beispiel 1 a) hergestellten Sulfonylcarbaminsäuremcthylester
und 1-Amino-2,5-äthano-pentamethylenimin
•S das 4- {4- [2 -(3- Methylisoxazol - 5 - carboxamido)-äthyl]
- benzolsulfonyl} - 1,1 - [(I',4' - äthano) - pentamethylen] - semicarbazid in farblosen Kristallen,
Fp. 197° C.
Analog Beispiel 1 b) erhält man aus dem nach Beispiel 2 a) hergestellten Sulfonylcarbaminsäuremcthylester
und 1-Amino-2,5-äthano-penta.nethylenimin
das 4-{4-[2-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-äthyl]
- Denzolsulfonyl! - 1,1 - [(1.4 - äthano) - pentamethylen]
- semicarbazid in farblosen Kristallen, Fp. 190 C.
Ferner mn 1 -Aminopiperidin das 4-;4-[2-<5-Methylisoxazol-S-carboxamidoi-äthyn-bcnzoisulfonyll-1.1
- pentamethylensemicarbazid. Fp. 185=C: mit 1 - Amino - 4 - methyl -1,2,3,6 - tetrahydropyridin das
4 -14- [2 - (5 - Methylisoxazol - 3 - carboxamidc) - äthyl]- ■
benzolsulfonyl j -1,1 - (3 - methyl - 2 - pentenylen) - semicarbazid.
Fp. I86°C; mit 1 -Amino^.o-älbanohexamethylcnimin
das 4-{4-[2-(5-Methylisoxazol-
3 - caiboxamido) - äthy!] - benzolsulfony!} - 1.1 - [(2.5-äthano)-hexamethylen]-semicarbazid,
Fp. 168 bis 170 C.
Analog Beispiel 1 erhält man aus 5-Äthylisoxazol-3-carbonsäurechlorid
und 4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid-hydrochlorid das 4-[2-(5-Äihyli<;^xazol-3-carboxamido)-äthyl]-bcnzolsulfonamid,
Fp. 197 C, daraus mit Chlorameisensäure - methylcstcr den 4-[2-(5-Äthylisoxazol-3-carboxamido)-äthyl] - benzolsulfony
1 - carbaminsäuremethylester, Fp. 171 C.
und daraus mit 1 - Amino - hexamethylenimin das
4 -! 4 - [2 - (5 - Äthylisoxazol - 3 - carboxamido) - äthyl]-bcnzolsulfonyll
- 1.1 - hexamethylen - semicarbazid, Fp. 159 C.
4 -(5 - Methylisoxazol - 3 -carboxamidomethyl) - benzolsulfonamid.
Fp. 210C (hergestellt aus 5-Methylisoxazol-3-carbonsäurechlorid
und 4-Aminomethylbcnzolsulfonamid - hydrochlorid in Pyridin). wird
analog Beispiel 1 a) mit Chloramcisensäuremethylcster in den entsprechenden Sulfonylcarbaminsäurcmethylester,
Fp. 172 C, überführt. Analog Beispiel 1 b) erhält
man daraus mit 1-Aminohexamethylenimin das
4 - [4 - (5 - Methylisoxazol - 3 - carboxamidomethyl)-benzolsulfonyl]
- 1,1 - hexamethylen - semicarbazid, Fp. 180"C. als farbloses feinkristallines Pulver.
4 - [ 1 - (5 - Methylisoxazol - 3 - carboxamido) - äthyl]-benzolsulfonamid,
Fp. 169 bis 171°C (hergestellt aus
5 - Methylisoxazol - 3 - carbonsäurechlorid und 4-(I - Aminoäthyl) - benzolsulfonamid in Pyridin),
wird analog Beispiel 1 a) mit Chlorameisensäuremcthylester in den entsprechenden Sulfonylcarbaminsäurcmethylestcr,
Fp. 74 C, überführt. Daraus erhält man analog Beispiel Ib) mit 1-Aminohexamethylenimin
das 4-i4-[ 1 -(5-Mcthylisoxazol-3-carboxamido)-äthyl]
- benzolsulfonyl) - 1,1 - hexamethylcnsemicarbazid. Fp. 181 C. als farbloses feinkristaüines Pulver.
Analog 2a) erhält man aus 4-[l-(5-Methylisoxazol-3 - carboxamido) - propyl] - benzolsulfonamid (hergestellt
aus 5 - Melhylisoxazol - 3 - carbonsäurechlorid und 4-(I - Aminopropyl) - bcnzolsulfonamidhydrochlorid
in Pyridin. Fp. 165"C) und Chlorameisensäuremethylcster den 4 - [1 - (5 - Mcthylisoxazol-3
- carboxamido) - propyl] - bcnzolsulfonylcarbaminsäurerr.cthylester,
Fp. 146 bis 148 C, und daraus analog 2b) mit 1 - Aminohexamethylenimin das
4_j4-[l-(5-Methyiisoxazui-3-carboxarr,ido)-propy!]-benzolsuironyl!
- U - hexamethylen - semicarbazid. Fp. 161ÜC.
Analog 2a) erhält man aus 4-[2-(4.5-Tclramcl|1y_
len - isoxazol - 3 - carboxamido) - äthyl] - benzolsulfonamid (hergestellt aus 4.5 - Tetramcthylenisoxazol-3-carbonsäurechlorid
und 4-(2-Aminoäthvl)-bcnzolsulfonamid-hydrochlorid in Pyridin. Fp. 175 C) und Chlorameisensäuremethylester den 4-[2-(4.5-Tetramethylen
- isoxazol - 3 - carboxamido) - äthyl] - benzolsulfonyl-carbaminsäuremethylester.
Fp. 172 C. und daraus analog 2b) mit 1 -Aminohexamethylenimin das 4 - {4- [2 -"(4,5 - Tetramethylenisoxazol - 3 - carboxamido)
- äthyl] -benzolsulfonyl! - 1.1 - hcxamethylenscmicarbazid, Fp. 180 C.
Beispiel 10
Analog 2a) erhält man aus 4-[2-(1.5- Dimethylpyrazol
-"3 - carboxamido) - äthyl] - benzolsulfonamid (hergestellt aus 1,5 - Dimethylpyrazol - 3 - cm bansäurechlorid
und 4 - (2 - Aminoalkyl) - benzolsuifonamidhydrochlorid
in Pyridin. Fp. 225 C) und Chloramcisensäuremethylcster den 4- [2 -(1.5 - Dimethylpyrazol
- 3 - carboxamido) - äthyl] - benzolsulfonylcarbaminsäurcmethylester. Fp. 211 C. und daraus
analog 2b) mit 1 - Amino - hexamethylenimin das 4 . «4 - [2 - (1,5 - Dimethylpyrazol - 3 - carboxamido)-äthyl]-benzolsulfonyl!
-1.1 -hexamethylen-scmicarbazid, Fp. 186 bis 188 C.
Analog 2a) erhält man aus 4-[2-(3 - Methylisothiazol
- 5 - carboxamido) - äthyl] - benzolsulfonamid (hergestellt aus 3-Methyl-isothiazol-5-carbonsäurechlorid
und 4 - (2 - Aminoäthyl) - bcnzolsulfonamidhydrochlorid in Pyridin. Fp. 190 C) und Chlorameisensäuremethylester
den 4 - [2 - (3 - Mcthylisothiazol - 5 - carboxamido) - äthyl] - benzolsulfonylcarbaminsäuremcthylester.
Fp. 161 C, und daraus analog 2b) mit 1 - Aminohexamethylenimin das
4-{4-[2-(3-Mcthylisothiazol-5-carboxamido)-äthyl]-bcnzolsulfonylS
- 1,1 - hexamethylen - semicarbazid, Fp. 171°C.
Analog 2a) erhält man aus 3 - [2 - (5 - Methylisoxazol - 3 - carboxamido) - äthyl] - benzolsulfonamid
(hergestellt aus 5 - Methylisoxazol - 3 - carbonsäurechlorid und 3 - (2 - Aminoäthyl) - bcnzolsulfonamidhydrochlorid
in Pyridin, Fp. 115" C) und Chlorameisensäuremethylester
den 3 - [2 - (5 - Methylisoxazol-3 - carboxamido) - äthyl] - benzolsulfonyl - carbaminsäuremethylester,
Fp. 143 C, und daraus mit 1-Amino-hexamethylenimin analog 2b) das 4-j3-[2-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-äthyl]
-benzolsulfonyl )-1,1-hexamethylen-semicarbazid,
Fp. 183 C.
Beispiel 13
Analog Beispiel 1 erhält man aus 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonsäurechlorid
und 4 - (2 - Aminoäthyl) - benzolsulfonamidhydrochlorid das 4-{2-[3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-carboxamido]-äthyl}-benzolsulfonamid,
Fp. 194CC (aus Dimethylformamid/Wasser), daraus mit Chlor-
35
ameisensäiiremethylester den 4- j2-[3-(2,6- Dichlorphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-carboxamido]-äthyl
!- benzolsulfonyl-carbaminsäuremethylester. Fp. 158 C.
und daraus mil 1 - Amino - hexamethylenimin das 4-ü4-!2-[3-(2.6-Dichlorphenyl)-5-methy!-isoxazol-4-carboxamido]
- äthyl j - benzolsulfonyl || - 1.1 - hexamethylen-semicarbazid,
Fp. 86 C.
Beispiel 14
Analog Beispiel 1 erhall man aus 3,4 - Dichlorisolhiazol - 5-carbonsäurechlorid und 4-(2-Aminuäthyl)
- benzolsulfonamid - hydrochlorid das 4 - [2-(3.4 - Dichlorisothiazol - 5 - carboxamido) - äthyl]-benzolsulfonamid,
Fp. 170 C, daraus mit Chlorameisensäuremethylester den 4- [2-(3.4- Dichloriso- !5
thiazol - 5 - carboxamido) - äthyl] - benzolsulfonylcarbaminsäuremethylester.
Fp. 152 C, und daraus mit 1 - Amino - hexamethylenimin das 4 - {4 - [2-(3,4
- Dichlorisothiazol - 5 - carboxamido) - äthyl] - benzolsulfonyl}- 1,1-hexamethylen-semicarbazid, Fp. 143
bis 145:C.
Bei s pi el 15
Analog Beispiel 1 erhält man aus 1-Phenylpyrazol-4-carbonsäurechlorid-hydrochlorid
(hergestellt aus der entsprechenden Carbonsäure mit Thionylchlorid) und 4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamidhydrochlorid
das 4-[2-(l -Phenylpyrazol-4-carboxamido)-äthyl]
- benzolsulfonamid, Fp. 240'C. daraus mit Chlorameisensäuremethylester den 4-[2-(I - Phenylpyrazol
- 4 - carboxamido) - äthyl] - benzolsulfonylcarbaminsäuremethylester,
Fp. 208cC. und daraus mit 1 - Amino - hexamethylenimin das 4 - ;4 - [2-(1
- Phenyl pyrazol - 4 - carboxamido) - äthyl] - benzolsuifonyii-l.i-hexarnethyien-sermcarbazid.
Fp. 150 C.
Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 13 erhält man
aus 3 - Phenyl - 5 - methyl - isoxazol - 4 - carbonsäurechlorid und 4 - (2 - Aminoäthyl) - benzolsulfonamidhydrochlorid
das 4-[2-(3-Phenyl-5-methyl-isoxazol-4-carboxamido)-äthyl]-benzolsulfonamid.
Fp. 216C. daraus mit Chlorameisensäuremethylester den 4-[2-(3-Phenyl-5-methylisoxazol-4-carboxamido)-äthyl]-
benzolsulfonyl - carbaminsäuremethylester, Fp. 115 bis 117rC, und daraus mit 1-Amino-hexamethylenimin
das 4 - |4 - [2 -(3 - Phenyl - 5 - methylisoxazol-
4 - carboxamido) - äthyl] - benzolsulfonyl! - 1.1 - hexamethylen-semicarbazid.
Fp. 84 C.
Beispiel 17
Auf ähnliche Weise wie im vorhergehenden Beispiel erhält man aus 4 - Chlor-5 - methyl-isoxazol-3-carbonsäurechlorid
und 4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid-hydrochlorid das 4-{2-[4-Chlor-5-methyl
- isoxazol - 3 - carboxamido] - äthyl} - benzolsuifonamid, Fp. 193 C. daraus mit Chlorameisensäuremethylester
den 4- [2-(4-Chlor- 5-methylisoxazol-3
- carboxamido) - äthyl] - benzolsulfonyl - carbaminsäuremethylester. Fp. 129 bis 131c C. und daraus mit
1-Amino-hexamethylenimin das 4-|4-[2-(4-Chlor-
5 - methylisoxazol - 3 - carboxamido) - äthyl] - benzolsulfonyl'rl.l-hexarnethylensemicarbazid.
Fp. 177 C.
Beispiel 18
Analog Beispiel I erhält man aus 5 - Methylisoxazol - 3 - carbonsäurechlorid und 4 - (3 - Aminopropyl)
- benzolsulfonamid - hydrochlorid das 4 - [3-(5 - Methylisoxazol - 3 -carboxamido)- propyl] - benzolsulfonamid,
Fp. 171'C, daraus mit Chlorameisensäuremethylester den 4 - [3 - (5 - Methylisoxazol-3
- carboxamido) - propyl] - benzolsulfonyl ■■ carbaminsäuremethylester.
Fp. 110" C, und daraus mit 1 -Amino-hexamethylenimin das 4-{4-[3-(5-Methylisoxazol
- 3 - carboxamido) - propyl] - benzol - sulfonyl f-1.1-hexamethylen-semicarbazid,
Fp. 160rC.
Die blutzuckersenkende Wirkung der erfindungsgemäßen
Verbindungen wurde durch orale Verabreichung an intakten, gefütterten Ratten als Suspension
in Traganthschleim mittels Schlundsonde und Messung des Blutzuckerspiegels mit einem Autoanalyzer
nach H ο ff mann. J. biol. Chem., 120. 51 (1937), ermittelt.
Zum Vergleich wurde die blutzuckersenkende Wirkung des bekannten l-Butyl-3-{p-tolylsulfonyl)-harnstoffs
(Tolbutamid) mit der gleichen Versuchsmethodik gemessen.
Die in den folgenden Tabellen wiedergegebenen Werte zeigen, daß die neuen Verbindungen in wesentlich
geringeren Dosierungen eine Blutzuckersenkung vergleichbarer Größenordnung herbeiführen ah das
Tolbutamid:
Verabreichte Substanz
Dosis p. o.
(mc kcl
Veränderung des Blutzuckers in
Prozent zur Kontrolle an
intakten gefütterten Ratten
Prozent zur Kontrolle an
intakten gefütterten Ratten
1.5 3.0
Stunden nach Verabreichung
4-{4-[2-(3-Methylisoxazol-5-carboxamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-1.1
-hexamethylen-semicarbazid 4-!4-[2-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-1,1
-hexamethylen-semicarbazid 4-|4-[2-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-1,1
-pentamethylen-semicarbazid
4-{4-[2-(5-Methylisoxazoi-3-carboxamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-1,1
-[(2.5-ä thano)-hexamethylen]-semicarbazid
| 0.01 | -5 | -6 |
| 0.1 | -16 | -7 |
| 0.01 | -14 | -8 |
| 0.1 | -43 | -24 |
| 0.1 | -27 | -10 |
| 1.0 | -53 | -3 |
| 10.0 | -61 | -27 |
| 0.1 | -16 | -9 |
| 1.0 | -35 | -26 |
| 10.0 | -54 | -44 |
Fortsetzung
ίο
Verabreichte Substanz
4-{4-[(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-methyl]-benzolsulfonyl}-1,1
-hexamethylen-semicarbazid
4-{-4-[l-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-1,1-hexamethylen-semicarbazid
4-{4-[l-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-propyl]-benzolsulfonyl}-1,1
-hexamethylen-semicarbazid
4-{4-[2-(4,5-Tetramethylenisoxazol-3-carboxamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-1,1-hexamethylen-semicarbazid
4-{4-[2-(l,5-Dimethylpyrazol-3-carboxamido)-äthyl]-benzolsulfony
1}-1,1 -hexamethylen-semicarbazid
4-{3[2-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-äthyl]-benzolsulfonyH-l.l-hexamethylen-semicarbazid
4-!{4-{2-[3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-carboxamido]-äthyl}-benzolsulfonyl}}-l,l-hexamethylen-semicarbazid
4-{4-[2-(l-Phenylpyrazol-4-carboxamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-1,1
-hexamethylen-semicarbazid
4-{4-[2-(3,4-Dichlorisothiazol-5-carboxarnido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-1,1-hexamethylen-semicarbazid
4-{4-[2-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-1,1
-(3-methyl-2-pentenylen)-semicarbazid
4-{4-[2-(5-ÄthyIisoxazol-3-carboxamido)-äthyI]-benzolsulfonyl}-1,1
-hexamethylen-semicarbazid
Tolbutamid
α Dif1/ Ü l berle^heit fer.^uen Verbindungen gegenüber dem Tolbutamid hinsichtlich ihrer blutzuckersenkei
den Wirkung laßt sich nicht nur an der Ratte, sondern auch an Hund und am Menschen nachweisen wie ai
folgenden Vergleichsversuchen hervorgeht: '
Durchschnittliche Veränderung des Blutzuckers bei intakten, nüchternen Hunden in Prozent zur Kontroll
(Zahl der Versuchstiere η = 6).
| Dosis ρ. ο. | Veränderung des Blutzuckers in | /ur Kontrolle an |
| I'ro/enl | gefütterten Ratten | |
| intakten | .1.0 | |
| 1.5 | nach Verabreichung | |
| ing kgl | Stunden | -6 |
| 0,1 | -9 | -7 |
| 1.0 | -35 | -8 |
| 10,0 | -54 | -4 |
| 0.01 | -12 | -13 |
| 0,1 | -37 | -40 |
| 1,0 | -62 | -51 |
| 10,0 | -56 | -1 |
| 0.1 | _2 | -13 |
| 1,0 | -20 | -24 |
| 0,1 | -37 | -36 |
| 1.0 | -54 | -3 |
| 0,1 | -9 | „7 |
| 1.0 | -30 | -28 |
| 10,0 | -38 | — S |
| 0.01 | -5 | -11 |
| 0,1 | -10 | -24 |
| 1,0 | -36 | -8 |
| 0,05 | -12 | -47 |
| 1.0 | -57 | -44 |
| 10,0 | -59 | -8 |
| 0.1 | -14 | _ ]2 |
| 1,0 | -17 | -16 |
| 10.0 | -31 | -4 |
| 0,1 | -14 | -17 |
| 1.0 | -27 | -35 |
| 10,0 | -54 | + 1 |
| 1.0 | -25 | -20 |
| 10,0 | -55 | -16 |
| 0,1 | -13 | -29 |
| 1,0 | -47 | -31 |
| 10,0 | -56 | -5 |
| 5,0 | -6 | -14 |
| 10,0 | -10 |
Verabreichte Substanz
4-{4-[2-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-1,1
-hexamethylen-semicarbazid
Tolbutamid
| Dosis per os | Veränderung des Blutzuckers | 3 nach Verabreichung |
in Prozent |
| (mg/lcg) | 1,5 Stunden |
+ 6 | 4.5 |
| 0.01 | -10 | _?2 | + 4 |
| 0,025 | -26 | -13 | -15 |
| 0,05 | -35 | -31 | -13 |
| 0,1 | -43 | -40 | -31 |
| 2,5 | -43 | -16 | -43 |
| 10 | -26 | -13 | |
| 20 | -36 |
Durchschnittliche Veränderung des Blutzuckers bei gesunden, nüchternen Personen in Prozent vom Initialwert
(Zahl der Versuchspersonen » = 6).
Verabreichte Substanz
Dosis per os
(mg kg) Veränderung des Blutzuckers
in Prozent
I J!
Stunden nach Verabreichung
4-l4-[2-(>-Methylisoxazol-3-carboxamido)-äthyl]-benzolsulfony
1 [-1,1 -hexamet h ylen-semicarbazid
Tolbutamid
Die Verträglichkeit der neuen Verbindungen ist
sehr gut. So liegt z. B. beim 4-|4-[2-(5-Methyhsoxazol-3 - carboxamido) - äthyl] - benzolsulfonyl} - U - hexamethylen
- semicarbazid die DL50 bei Maus und
Ratte oberhalb von 1OgAg P^ os' während beim
Tolbutamid die DL50 an der Maus 2,5 g/kg per os
und an der Ratte 4 g/kg per os betragt.
Die Verbindung 4-14-[2 - (1,5 - Dimethylpyrazol-3
- carboxamido) - äthyl] - benzolsulfonyl} -1,1 - nexamethylensemicarbazid
wird von Ratten in e.ner Dosierung von 3000 mg/kg per os symptomlos vertragen,
ihr therapeutischer Index übertrifft denjenigen des Tolbutamids damit bei weitem.
Zu therapeutischen Zwecken soll der Wirkstoff
4-j4-P-(5-Methyl-isoxazol-3-carboxamido)-atnylJ-benzolsulfonvl}-1,1
-hexamethylensernicarbazid per os als Tablette'oder Kapsel in Dosierungen zwischen
1 und 10 mg pro Person verabreicht werden.
Tabletten
Der feinpulverisierte Wirkstoff wird mit den erforderlichen
Zusätzen gründlich gemischt und zu
| 0.0075 | -17 | 0 |
| 0,015 | -30 | -18 |
| 0,030 | -38 | -15 |
| 3,125 | -16 | -10 |
| 4.5 | -26 | -12 |
| 6,25 | -34 | -23 |
| 12,5 | -37 | -18 |
Tabletten gepreßt, so daß jede Tablette folgende Substanzen enthält:
1 mg 4-{4-[2-(5-Methylisoxazol-4-carboxamido|- äthyl] - benzolsulfonyl} - 1,1 - hexamethylensemicarbazid
10 mg Aerosil compositum
20 mg Maisstärke
20 mg Maisstärke
1 mg Magnesiumstearat
68 mg Milchzucker
68 mg Milchzucker
Hartgelatinekapseln
Der feingepulverte Wirkstoff wird mit den erforderlichen Zusätzen vermischt und in Kapseln gefüllt, se
daß jede Kapsel folgende Substanzen enthält:
1 mg 4-{4-[2-(5-Mcthylisoxazo!-3-carboxamido!
äthyl] - benzolsulfonyl} - 1.1 - hexamethylen
semicarbazid
79 mg Milchzucker
10 mg Maisstärke
79 mg Milchzucker
10 mg Maisstärke
Claims (1)
- Patentansprüche: 1. Sulfonylsemicarbazide der allgemeinen Formel 1R'R" OIlC—NH-Y
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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| NO04558/68A NO129577B (de) | 1967-11-25 | 1968-11-16 | |
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Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| DEF0054123 | 1967-11-25 | ||
| DEF0054123 | 1967-11-25 | ||
| US77513868A | 1968-11-12 | 1968-11-12 | |
| US13707771A | 1971-04-23 | 1971-04-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1670952A1 DE1670952A1 (de) | 1970-06-18 |
| DE1670952B2 DE1670952B2 (de) | 1975-05-28 |
| DE1670952C3 true DE1670952C3 (de) | 1976-01-22 |
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