DE1670952B2 - Arylsulfonylsemicarbazide, Verfahren zu deren Herstellung und orales Antidiabetikum - Google Patents
Arylsulfonylsemicarbazide, Verfahren zu deren Herstellung und orales AntidiabetikumInfo
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Description
SU, -NH-C-NH -Z
in welcher
R' und R" ein Wasserstoff- oder ein Chloratom. 15 eine Alkylgruppe mit bis zu S Kohlenstoffatomen
oder eine unsubstituierte oder durch ein oder zwei Chloratome substituierte Phenylgruppe
bedeuten oder R' und R" zusammen die 3,4- oder 4,5-TetrameihyIengruppe 20
bilden,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine durch eine Methyl- oder Phenylgruppe substituierte
Iminogruppe darstellt,
Y einen geradkettigen oder verzweigten Alky- 25
NH — Y 4-
lenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und
Z einen Peniamelhylenimino-, Hexameihylenimino-.
(2.5 - Alhano -Ipenlamethylenimino-. (3.6 - Äthanol - hexamethylenimine- oder
4 - Methyl -1.2.3,6 - tetrahydropyridy 1 -(I)- rest
bedeutet.
und deren therapeutisch anwendbare Alkali- und Hrdalkalisalze.
2. Verfahren zur Herstellung von Sulfonylsemicarbazidcn
der allgemeinen Formel 1
SO, - NH — C — NH - Z
in welcher R' und R". X. Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannler Weise Sulfonamidderivatc der allgemeinen Formel 11
R- O
-C- NH-Y-
R'-tf
N
N
in welcher R'. R", X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Hydrazinderivat 45
der allgemeinen Formel III
H2N-Z (111)
in der Z die oben angegebene Bedeutung besitzt. 5°
SO, NH — C OCH,
(II)
umsetzt und gewünschienfalls die erhaltenen Arylsulfonylsemicarbazide
der allgemeinen Formel I in die therapeutisch anwendbaren Alkali- oder F.rdalkalisalze überführt.
9. Orales Antidiabetikum. bestehend aus zumindest einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und
üblichen Hilfs- und Trägersloffen.
Fs ist bekannt, daß ArylsulfonylharnslolTderivate seiner blutzuckersenkenden Figenschaflen bei gleich-
blutzuckcrsenkcnde Wirkung besitzen, die an das zeitiger guter Verträglichkeit eine große Bedeutung
Vorhandensein von Inselgewebe im Pankreas ge- als Arzneimittel erlangt,
♦nindcn ist. Gegenstand der Hrlindung sind heterocyclische
Besonders I-Butyl-3-(p-loly!sulfonyl!-harnstoff!ToI- 60 Ac>
!aminogruppen enthaltende Sulfonylseniicarh-
butamid Freiname der WlIO ) hat auf Ci rund azide der allgemeinen Formell
R" O
R' :· ' ti C Nil Y
SO, Nil C NII /
ι welcher
R' und R" e'n Wasserstoff- oder ein C'hloratom.
eine Alkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder eine unsubstiluierte oder durch ein oder zwei 5
Chloratome substituierte Phenylgruppe bedeuten oder R' und R" zusammen die 3.4- oder
4,5-Tetramelhylengruppe bilden. Υ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom od.er eine durch
eine Methyl- oder Phenylgruppe substituierte io Iminogruppe darstellt,
Y einen geradketligen oder verzweigten Alkylenresl
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und 7 einen Pentamethylenimino-. Hexamethylenimino-.
(2,5-Athano-) - pentamethylenimino-. (3,6- 15 Älhanol-hexamethylenimino- oder 4-Methyl-1
2.3.6-tetrahydropyridyl-O )-resi bedeutet.
Die Subsliiuenten am Benzolnng können in ortho-
oder meta-, vorzugsweise aber in para-Stellung. zueinander
stehen.
Als solche oder in Form ihrer Alkali- oder hrdalkalisalze
besitzen diese neuen Verbindungen eine
starke bluizuckersenkende Wirkung, welche diejenige des Tolbutamids überraschenderweise erheblich übertrifft.
Sie sollen daher als peroral anzuwendende Arzneimittel zur Behandlung des Diabetes verwendet werden,
die sich durch die Möglichkeit einer besonders niedrigen Dosierung bei gleichzeitiger sehr geringer
Toxizität auszeichnen.
Die Herstellun« dieser neuen Arylsulfonylsemiearbazidderivate
erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man Suifonamidderivaie der allgemeinen Formel
11
R" O
NH-Y r- 4-SO2-NH-C-OCH,
(11)
•η welcher R' und R", X und Y die oben angegebene Bedeutunü besitzen, mit einem Hydrazinderivat der
allgemeinen Formel 111
H2N Z (111)
:n der ζ die oben angegebene Bedeutung besitzt,
"umsetzt und gewünschlenfalls die erhaltenen Arylsulfonylsemkarbazidc
der allgemeinen Formel 1 in die therapeutisch anwendbaren Alkali- oder Frdalkalisalze
überführt.
Die erfindungsgemäßen Reaktionen fuhrt man ohne oder in geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmitteln
durch, wobei je nach Reaktionsfähigkeit der Komponenten die Reaktion selbst exotherm verläuft oder ihr
Ablauf durch Anwendung höherer Temperaturen erzwungen oder gefördert werden muß. Die Endprodukte
können überdies in therapeutisch anwendbare Salze überfuhrt werden.
Verfalltensprodukte, die ein oder mehrere optisch
aktive Kohlenstoffatomc enthalten, können außer in Form ihrer Racematc auch in ihren optisch aktiven
Formen gewonnen werden, indem man entweder zu ihrer Herstellung von vornherein eine entsprechende
optisch aktive Aminoverbindung verwendet oder aber racemische Zwischenstufen oder Endprodukte einer
Racematspaltung unterwirft.
a) 92 8 g (0,3 Mol) 4-[2-(3-Melhylisoxazol-5-carboxamido)-äthyl]-benzolsulfonamid,
Fp. 219 bis 220 C (hcrcestellt aus 3-Methylisoxazol-5-carbonsäurechlorid
und 4-(2-Arninoälhyl)-benzolsulfonamid-hydrochlorid
in Pyridin), werden in 1,5 Liter Methyläthylketon mit 82,8 g (0,6 Mol) pulverisierter Pottasche
40 Minuten unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur läßt man 47.3 g
(0 5 Mol) Chlorameiscnsäuremcthylesler zulropten.
rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur. 4 Stunden unter Rückfluß, saugt heiß ab und wäscht mit Methylethylketon
nach. Der Rückstand wird in Wasser gelöst die 1 ösung mit Aktivkohle geklärt und das FiI-tral
mit Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und
getrocknet. Man erhält 85.6 g (77% der Theorie) - [2 - (3 - Methylisoxazol - 5 - carboxamido)- äthyl]-benzolüulfonyl
- carbaminsäuremelhylesicr als farb-
loses feinkristallines Pulver. Fp. 184 C.
b) 7.3 g (0.02 Mol) dieser Verbindung werden in 150 ml Methanol gelöst, 2,5 g (0,022MoI) 1-Aminohexamethylenimin
zugefügt und das Methanol, zuletzt bei \L-rmindcrtcm Druck, abdcstilliert: schließ-
Hch erwärmt man den Rückstand 30 Minuten lang auf 110 bis 120 C. wobei er zu einer festen Masse
erstarrt, die aus Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält 6.2 g (69% der Theorie) 4-|4-[2-(3-Methyl·
isoxazol - 5 - carboxamido) - äthyl] - benzolsulfonyl I-
l.l-hcxamethylen-scmicarbazid in farblosen Kristallen.
Fp. 194 C.
a) Analog Beispiel la) erhält man aus 4-[2-(5-Me-
ihylisoxazol - 3 - carboxamido) - äthyl] - bcnzolsulfon-
amid. Fp. 213 bis 214 C (hergestellt aus 5-Methyl-
isoxazol - 3 - carbonsäurcchlorid und 4 - (2 - Amino-
äthyl) - benzolsulfonamidhydrochlorid in Pyridin).
und Chlorameisensäurcmethylcslcr in 69%igcr Aus-
beute das 4-[2-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-
äthyl] - benzolsulfonyl - carbaminsäuremethyleslcr in
farblosen Kristallen, Fp. 173 C.
b) Aus dem vorstehend beschriebenen Sulfonylcarbaminsäuremelhylesier
und 1-Amino-hexamethylenimin erhält man analog der im Beispiel 1 b) beschriebenen
Methode in 70%igcr Ausbeute da« 4-!4-[2-(5-Mclhyl-isoxazol-3-carboxainido)-älhyl]·
benzolsulfonyl! - 1.1 - hexamethylen - semicarbazid ir
farblosen Kristallen. Fp. 189 C.
Analog Beispiel 1 h) erhält man aus dem nach Bei spiel la) hergestellten Siilfonylcarbaminsäiiremethyl
ester und 1 -Amino - 2,5 -äthano - pentamethylenimii das 4 - :4 -1 2 - (3 - Mellnlisoxazol - 5 - earboxaniidol
ätlnl ] - hen/olsulfonyl! - 1.1 - [( Γ.4' - äthano) - penta
meth\len] - semicarbazid in farblosen Kristalle)
Ip. 197 ί\
Analog Beispiel 1 b) erhält man aus dem nach Beispiel 2a) hergestellten Sulionylcarbaminsäuremethylester
und 1 -Amino-2,5-iithano-pentamethylenimin das 4-!4-[2-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-äthyl]
- benzolsulfonyl J - Ll - [(1,4 - äthano) - pentamethylen]
- semicarbazid in farblosen Krislallen. Fp. 190 C
Ferner mit 1-Aminopiperidin das 4-!'1-[//-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-äthyl]-benzolsulfonyli-1,1
- pentamethylensemicarbazid. Fp. 185 C: mit 1 - Amino - 4 - methyl -1,2,3.6 - tetrahydropyridin das
4-{4-[2-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-äthyl]-benzolsulfonyll-'.,1
-(3-mcthyl-2-penienylen)-scmicarbazid, Fp. 186QC; mit 1-Amino-3,6-äthanohexamethylenimin
das 4-!4-[2-(5-Methylisoxazol-3 - carboxamido) - äthyl] - benzolsulfonyl! - 1.1 - [(2.5-äthano)
- hexamethylen]-semiearbazid. Fp. 168 bis 170 C.
Analog Beispiel 1 erhält man aus 5-Äthylisoxazol-3-carbonsäurechlorid
und 4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid-hydrochlorid das 4-[2-(5'Äthylisoxazol-3-carboxamido)-äthyl]-benzotsulfonamid,
Fp. 197 C, daraus mit Chlorameisensäure - methylester den 4-[2-(5-Äthylisoxazol-3-carboxamido)-äthyl]-bcnzolsulfonyl
- carbaminsäuremethylester, Fp. 171 C, und daraus mit 1 - Amino - hexamethylenimin das
4-|4-[2-(5- Äthylisoxazol - 3 - carboxamido) - äthyl]-benzolsulfonyll
- 1,1 - hexamethylen - semicarbazid, Fp. 159 C.
4 -(5 - Methylisoxazol - 3 - earboxamidomelhyl) - benzolsulfonamid,
Fp. 210 C (hergestellt aus 5-Methylisoxazol-3-carbonsäurechlorid
und 4-Aminomcthylbenzolsulfonamid - hydrochlorid in Pyridin), wird
analog Beispiel 1 a) mit Chlorarneiscnsäuremelhylester in den entsprechenden Sulfonylcarbaminsäuremethylester,
Fp. 172 C, überführt. Analog Beispiel Ib) erhält
man daraus mit 1-Aminohexamethylenimin das
4 - [4 - (5 - Methylisoxazol - 3 - earboxamidomelhyl)-benzolsulfonyl]
- 1,1 - hexamethylen - semicarbazid, Fp. 180'C, als farbloses feinkristallines Pulver.
4 - [ 1 -(5 - Methylisoxazol - 3 - carboxamido) - äthyl]-benzolsulfonamid,
Fp. 169 bis 171 "C (hergestellt aus
5 - Methylisoxazol - 3 - carbonsäurechlorid und 4 - (1 - Aminoäthyl) - benzolsulfonamid in Pyridin),
wird analog Beispiel 1 a) mit Chlorameisensäuremethylester in den entsprechenden Sulfonylcarbaminsäuremethylester,
Fp. 74' C, überführt. Daraus erhält man analog Beispiel Ib) mit 1-Aminohexamethylenimin
das 4-|4-[l-(5-Mcthylisoxazol-3-carboxamido)-älhyl]
- benzolsulfonyU - 1,1 - hexamethylensemicarbazid, Fp. 181 C, als farbloses, feinkristallines Pulver.
Analog 2a) erhält man aus 4-[1-(5-Methylisoxa/ol-3 - carboxamido) - propyl] - benzolsulfonamid (hergestellt
aus 5 - Methylisoxazol - 3 - carbonsäurechlorid und 4-(I - Aminopropyi) - bcnzolsulfonamidhydrochlorid
in Pyridin, Fp. 165 C) und Chlorameiscnsäurcmethylcstcr den 4 - [1 - (5 - Mcthylisoxazol-3
- carboxamido) - propyl] - bcnzolsuifonylcarhamin-
35 säuremethylester, Fp. 146 bis 148 C. und daraus
analog 2hl mit 1 - Aminohexamethylenimin das
4-;4-[l-(5-Methylisoxazol-3-carboxamidoi-propv!jbenzolsulfonyl!
- 1-1 - hexamethylen - semicarha/id Fp. 161 C.
Analog 2a) erhält man aus 4-[2-(4.5-Tetrameth\-
len - isoxa/ol - 3 - carboxamido) - älhyl] - benzolsulfonamid
(hergestellt aus 4,5 - Tetiamethylenisoxa/ol-3-carbonsaurechlorid
und 4-(2-Aminoäthyl|-hen/olsulfonamid-hydrochlorid in Pyridin, Fp. 175 C) und
Chlorameiscnsäuremethylester den 4-1 2-14.5 -Tetramethylen
- isoxazol - 3 - carboxamido) - äthyl] - ben/olsulfonyl-carbaminsäuremethylester,
Fp. 172 C. und daraus analog 2b) mit 1 - Aminohexamethylenimin
das 4 - ;4 - [2 - (4.5 - Telramcthylenisoxazol - 3 - carboxamido)
- äthyl] - benzolsulfonyl! - 1,1 - hexamethylensemicarbazid. Fp. 180 C.
Analog 2a) erhält man aus 4-[2-(1.5-Dimelhylpyrazol
- 3 - carboxamido) - äthyl] - benzolsulfonamid (hergestellt aus 1.5-Dimethylpyrazol-3-carbonsäurechlorid
und 4 - (2 - Aminoäthyl) - benzolsulfonamidhydrochlorid in Pyridin, Fp. 225 C) und Chlorameiscnsäuremethylester
den 4- [2 - (1,5 - Dimethylpyrazol - 3 - carboxamido) - äthyl] - benzolsulionylcarbaminsäuremethylcster,
Fp. 211 C, und daraus analog 2b) mit 1 - Amino - hexamethylenimin das
4 -14 - [2 - (1,5 - Dimcthylpyrazol - 3 - carboxamido)-äthyl]-benzolsulfonyl
I-1,1 -hexamethylen-semicarbazid. Fp. 186 bis 188 C.
Analog 2a) erhält man aus 4-[2-(3 - Methylisothiazol - 5 - carboxamido) - äthyl] - benzolsulfonamid
(hergestellt aus 3-Methyl-isothiazol-5-carbonsäurechlorid
und 4 - (2 - Aminoäthyl) - benzolsulfonamidhydrochlorid in Pyridin, Fp. 190 C) und Chloramcisensäuremeihylester
den 4 - [2 - (3 - Mclhylisothiazol - 5 - carboxamido) - älhyl] - bcnzolsulfonylcarbaminsäurcmcthylcster,
Fp. 1611C, und daraus analog 2b) mit ! - Aminohexamethylenimin das
4-!4-[2-(3-Mclhylisothiazol-5-carboxamido)-älhyl]-bcnzolsulfonyl!
- 1,1 - hexamethylen - semicarbazid. Fp. 171 C.
Beispiel 12
Analog 2a) erhält man aus 3 - [2 - (5 - Methylisoxazol - 3 - carboxamido) - äthyl] - benzolsulfonamid
(hergestellt aus 5 - Methylisoxazol - 3 - carbonsäurechlorid und 3 - (2 - Aminoäthyl) - benzolsulfonamidhydroclilorid
in Pyridin, Fp. 115'C) und Chloramcisensäuremelhylcsler
den 3 - [2 - (5 - Methylisoxazol-3 - carboxamido) - äthyl] - benzolsulfonyl - carbaminsäuremethylester,
Fp. 143 C, und daraus mit 1-Amino-hexamethylenimin analog 2b) das 4-!3-[2-(5-Methylisoxazol-3-carboxarnido)-älhyl]-benzolsulfonyl!-
1.1-hexamethylen-semicarbazid, Fp. 183 C.
Beispiel 13
Analog Beispiel 1 erhalt man aus 3-(2.6- Dichlorphenvl)-5-methylisoxazol-4-carbonsäurechlorid
und 4 - (2 - Aminoälhyl) - benzolsulfonamidhydrochlorid
das 4-!2-[3-(2.6-Dichlorphenyl)-5-mcthyl-isoxazol-4-carboxamido]-äthyl|-bcnzolsulfonainid.
Fp. 194 C (aus Dimelhylfonnamid/Wasscr), daraus mit Chlor-
imeisensäuremethylester den 4-!2- [3-(2.6- Diehlorphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-carboxamido]-äthyl
ibenzolsulfonyl-carbaminsäuremctliylestcr. Fp. 158 C.
und daraus mit 1 - Amino - hexamethylenimin das 4-; (4-! 2-[3-(2.6-DiChIOrPhCiIyIl-5-tnethyl-isoxa/ol-4-carboxamido]
-äthyl! -bcnzolsulfonyl!) - 1.1 - hcxamethylcn-semicarbazid.
Fp. 86 C
Analog Beispiel 1 erhält man aus 3.4 - Dichlor- \o
isothiazol - 5-carbonsäurechlorid und 4-(2-Aminoäthyl)
- benzolsulfonamid - hydrochlorid das 4 - [2-(3,4 - Dichlorisothiazol - 5 - carboxamido) - äthyl]-bcnzolsulfonamid,
Fp. 170 C, daraus mit Chlorameisensäuremethylester den 4-[2-(3,4-Dichlorisothiazol
- 5 - carboxamido) - älhyl] - benzolsulfonylcarbaminsäuremelhylester,
Fp. 152 C. und daraus mit 1 - Amino - hexamethylenimin das 4 - 14 - [2-(3.4
- Dichlorisothiazol - 5 - carboxamido) - äthyl] - benzolsulfonyl)- 1,1 -hexamethylen-semicarbazid. Fp. 143
bis 145 C.
Analog Beispiel 1 erhält man aus 1-Phenylpyrazol-
Λ -carbonsäurechlorid -hydrochlorid (hergestellt aus der entsprechenden Carbonsäure mit Thionylchlorid)
und 4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamidhydrochlorid das 4-[2-(l -Phenylpyrazol-4-carboxainido)-äthyl]
- benzolsulfonamid, Fp. 240 C. daraus mit Chlorameisensäuremethylester den 4-[2-(I-Phenylpyrazol
- 4 - carboxamido) - äthyl] - benzolsulfonylcarbaminsäuremethylester.
Fp. 208 C. und daraus mit 1 - Amino - hexamethylenimin das 4 - !4 - [2-(1
- Phenylpyrazoi - 4 - carboxamido) - äthyl] - bcnzolsulfonyl i-l.i-hexamethylen-semicarbazid. Fp. 150 C.
Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 13 erhält man aus 3 - Phenyl - 5 - methyl - isoxazol - 4 - carbonsäurechlorid
und 4 - (2 - Aminoäthyl) - benzolsulfonamidhydrochlorid das 4-[2-(3- Phenyl-5-methyl-isoxazol-4-carboxamido)-äthyl]-benzolsulfonamid.
Fp. 216 C. daraus mit Chlorameisensäurcmethylester den 4-[2-(3-Phenyl-5-methylisoxazol-4-carboxamido)-äthyl]-
benzolsulfonyl - carbaminsäuremethylester, Fp. 115 bis 117 C, und daraus mit 1-Amino-hexamethylenimin
das 4 - 14 - I 2 - (3 - Phenyl - 5 - methylisoxazol-
4 - carboxamido) - äthyl] - benzolsulfonyl! - 1.1 - hcxamcllnlen-semicarbazid.
Fp. 84 C.
Beispiel 17
Auf ähnliche Weise wie im vorhergehenden Beispiel erhall man aus 4 - Chlor - 5 - methyl - isoxazol-3-carbonsäurechlorid
und 4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid - hydrochlorid das 4 - ■; 2 - [4 - Chlor - 5 - methyl
- isoxazol - 3 - carboxamido] - äthyl j - benzolsulfonamid. Fp. 193 C, daraus mit Chlorameisensäuremethylester
den 4 - [2 - (4 - Chlor - 5 - methylisoxazol-3 - carboxamido) - äthyl] - benzolsulfonyl - carbaminsäuremethylester.
Fp. 129 bis Ι3Γ C, und daraus mit
1-Amino-hexamethylenimin das 4-|4-[2-(4-Ch1or-
5 - inethylisoxazolcarboxamido) - äthyl] - benzolsulfonyl
1-1,1 -hexamethylensemicarbazid, Fp. 177 C.
Analog Beispiel 1 erhält man aus 5 - Methylisoxazol - 3 - carbonsäurechlorid und 4 - (3 - Aminopropyl)
- benzolsulfonamid - hydrochlorid das 4 - [3-(5 - Methylisoxazol - 3 - carboxamido) - propyl] - benzolsulfonamid.
Fp. 171 C, daraus mit Chlorameisensäuremethylester den 4 - [3 - (5 - Methylisoxazol-3
- carboxamido) - propyl] - benzolsulfonyl - carbaminsäuremethylester. Fp. 110 C. und daraus mit
1-Amino-hexamethyleniinin das 4-!4-[3-(5-Mcthylisoxazol
- 3 - carboxamido) - propyl] - benzol - sulfonyl j-1.1-hexamethylen-semicarbazid.
Fp. 160 C.
Die blutzuckersenkende Wirkung der crfmdungsgemäßen Verbindungen wurden durch orale Verabreichung
an intakten, gefütterten Ratten als Suspension in Traganthschleim mittels Schlundsonde und
Messung des Blutzuckerspiegels mit einem Autoanalyzer nach Hoffmann. .T. biol. Chem.. 120. 51
(1937). ermittelt.
Zum Vergleich wurde die blutzuckersenkende Wirkung des bekannten l-Butyl-3-(p-tolylsulfonyl)-harnstoffs
(Tolbutamid) mit der gleichen Versuchsmethodik gemessen.
Die in den folgenden Tabellen wiedergegebenen Werte zeigen, daß die neuen Verbindungen in wesentlich
geringeren Dosierungen eine Blutzuckersenkuna vergleichbarer Größenordnung herbeiführen als da;
Tolbulamid:
Verabreichte Substanz
Dosis p.o.
(mg kg)
Veränderung des Blutzuckers in
Prozent zur Kontrolle an
intakten gefutterten Ratten
Prozent zur Kontrolle an
intakten gefutterten Ratten
1.5 3.0
Stunden nach Verabreichunc
4-;4-[2-(3-Methylisoxazol-5-carboxamido)-äthyl]-benzolsulfonyl
\-1.1 -hexamethylen-semicarbazid
4_{4-[2-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-äthyl]-benzoisulfonyl \-\.\ -hexamethylen-semicarbazid
4_{4-[2-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-äthyl]-benzoisulfonyl \-\.\ -hexamethylen-semicarbazid
4-!4-[2-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-älhyl]-benzolsulfonyH-l.l-pentamethylen-semicarbazid
4-!4-[2-(5-Methynsoxazol-3-carboxamido)-äthyl]-bcnzolsulfonyl
I-1,1-[(2.5-äthano)-hexamethylen]-scmicarbazid
| 0.01 | _ ^ | -6 |
| 0.1 | -16 | -7 |
| 0.01 | -14 | -8 |
| 0.1 | -43 | -24 |
| 0,1 | — ~>7 | -10 |
| 1.0 | -53 | — 3 |
| 10.0 | -61 | -27 |
| 0.1 | -16 | |
| 1.0 | -35 | -26 |
| 10.0 | -54 | -44 |
| 509 522/3 |
-A-
ίο
Fortsetzung
Verabreichte Substanz
^^-[!-(S-MethylisoxazoKVcarboxamidol-äthylJ-benzolsulfonyl}-1,1-hexamethylen-semicarbazid
4-{-4-[l-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-l,l-hexamethylen-semicarbazid
4-{4-[l-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-propyl]-benzolsulfonyl}-1,1
-hexamethylen-semicarbazid
4-{4-[2-(4,5-Tetramethylenisoxazol-3-carboxainido)-athyl]-benzolsulfonyl(-1,1
-hexamethylen-semicarbazid
4-!4-[2-(l,5-Dimethylpyrazol-3-carboxamido)-äthyl]-beii7olsulfony
1}-1,1 -hexamethylen-semicarbazid
4-{3-[2-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-äthyl]-benzolsulfonyl(-1.1
-hexamethylen-semicarbazid
4-!!4-!2-[3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-carboxamido]-äthyl[-benzolsulfonyl!}-1,1
-hexamethylen-semicarbazid
Π-benzol-
4-)4-[2-(l-Phenylpyrazol-4-carboxamido)-i sulfonyl !-1.1 -hexamethylen-semicarbazid
4-!4-[2-(3.4-Dichlorisothiazol-5-carboxamido)-äthyl]-benzolsulfon
yl (-1.1 -hexamethylen-semicarbazid
4-|4-[2-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-äthyl]-benzolsulfonyl
(-1,1 -(3-methyl-2-pentenylen )-semicarbazid
4-]4-[2-(5-Äthylisoxazol-3-carbo.\amido)-a'thyl]-benzo!-
sulfonyl (-1,1 -hexamethylen-semicarbazid
Tolbutamid
Doms ρ. ο
Ιιημ ΙίμΙ
Ü.l 1,0
0.01 0,1 1.0 10.0
0.1 1.0
0.1 1.0
0.1 1.0
0.01 0.1
0.05 1.0 10.0
0.1 1,0
0.1 1.0
1.0 10.0
0.1 1.0
5.0 10.0
| Veränderung des Blutzuckers in | zur Kontrolle an |
| Prozent | j!cfütlerten Ratten |
| intakt?» | 3.0 |
| 1.5 | nach Verabreichung |
| Stunden | -0 |
| -9 | -7 |
| -35 | -8 |
| -54 | -4 |
| -12 | -13 |
| -37 | -40 |
| -62 | -51 |
| -56 | -I |
| _ 1 | -13 |
| -20 | -24 |
| -37 | -36 |
| -54 | — 3 |
| _g | -7 |
| -30 | -28 |
| -38 | — 5 |
| -5 | -11 |
| -10 | -24 |
| -36 | -S |
| _ j T | -47 |
| -57 | -44 |
| -59 | -8 |
| -14 | _ J T |
| -17 | - 16 |
| -31 |
-14
-1-7
-54
_25 -55
-13 -47 -56
-6 -10
—
-35
+ -20
-16 -29 -31
_ s -14
Die Überlegenheit der neuen Verbindungen gegenüber dem Tolbutamid hinsichtlich ihrer blutzuckersenkcnden
Wirkung läßt sich nicht nur an der Ratte, sondern auch an Hund und am Menschen nachweisen, wie aus
folgenden Vergleichsversuchen hervorgeht:
Durchschnittliche Veränderung des Blutzuckers bei intakten, nüchternen Hunden in Prozent zur Kontrolle
(Zahl der Versuchstiere π = 6).
Verabreichte Substanz
Dosis per os Veränderung des Blutzuckers in Prozent
img ku)
1.5
Stunden nach Verabreichung
4.5
4-;4-[2-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-äthyl]-benzolsulfonyl
(-1.1 -hexamethylen-semicarbazid
Tolbutamid
| 0.01 | -10 | + 6 | 4 |
| 0.025 | -26 | _ T> | -15 |
| 0.05 | -35 | -13 | -13 |
| 0.1 | -43 | -31 | -31 |
| 2.5 | -43 | -40 | -43 |
| 10 | -26 | -16 | -13 |
| 20 | -36 | -26 | -26 |
Durchschnittliche Veränderung des Blutzuckers bei gesunden, nüchternen Personen in Prozent vom Initialvert
(Zahl der Versuchspersonen π = 6).
Verabreichte Substanz
Dosis per os
ke|
Veränderung des Blutzuckers in Prozent
1 2
Stunden nach Verabreichung
4-{4-[2-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-l,l-hexamethy1en-semicarbazid
Tolbutamid
| O,Oü75 | -17 | 0 |
| 0,015 | -30 | -18 |
| 0,030 | -38 | -15 |
| 3,125 | -16 | -10 |
| 4.5 | -26 | -12 |
| 6,25 | -34 | -23 |
| 12.5 | -37 | -18 |
Die Verträglichkeit der neuen Verbindungen ist sehr gut. So liegt z. B. beim 4-{4-[2-(5-Methylisoxazol-3
- carboxamido) - äthyl] - benzolsulfonyl} -1,1 - hexamethylen
- semicarbazid die DL50 bei Maus und Ratte oberhalb von 10 g/kg per os, während beim
Tolbutamid die DL50 an der Maus 2,5 g/kg per os
und an der Ratte 4 g/kg per os beträgt.
Die Verbindung 4 - {4 - [2 - (1,5 - Dimethylpyrazol-3
- carboxamido) - äthyl] - benzolsulfonyl} -1,1 - hexamethylensemicarbazid
wird von Ratten in einer Dosierung von 3000 mg/kg per os symptomlos vertragen,
ihr therapeutischer Index übertrifft denjenigen des Tolbulamids damit bei weitem.
Zu therapeutischen Zwecken soll der Wirkstoff 4-|4-[2-(5-Methyl-isoxazol-3-carboxamido)-äthyl]-benzolsulfonyU-U-hexamethylensemicarbazid
per os als Tablette oder Kapsel in Dosierungen zwischen 1 und 10 mg pro Person verabreicht werden.
Tabletten
Der feinpulverisierte Wirkstoff wird mit den erforderlichen Zusätzen gründlich gemischt und zu
Tabletten gepreßt, so daß jede Tablette folgende Substanzen enthält:
1 mg 4-{4-[2-(5-Methylisoxazol-4-carboxamido)-äthyl]
- benzolsulfonyl} - 1,1 - hexamethylensemicarbazid
10 mg Aerosil compositum
20 mg Maisstärke
20 mg Maisstärke
1 mg Magnesiumstearat
68 mg Milchzucker
68 mg Milchzucker
Hartgelatinekapseln
Der feingepulverte Vv'irkstoff wird mit den erforder
liehen Zusätzen vermischt und in Kapseln gefüllt, se
daß jede Kapsel folgende Substanzen enthält:
1 mg 4-!4-[2-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido) älhyl] - benzolsulfonyl} -1,1 - hexamethylen
semicarbazid
79 mg Milchzucker
10 mg Maisstärke
Claims (1)
- Patentansprüche:
Sulfonvlsemicarbazide der allgemeinen Formel IR'R" OC— NH-Y—(J
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1549568A CH524629A (de) | 1967-11-25 | 1968-10-16 | Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonyl-semicarbaziden |
| IL6830929A IL30929A (en) | 1967-11-25 | 1968-10-22 | Aryl-sulphonyl-semicarbazides containing pyrazolyl,isoxazolyl or isothiazolyl acylamino groups |
| NO04558/68A NO129577B (de) | 1967-11-25 | 1968-11-16 | |
| ES360650A ES360650A1 (es) | 1967-11-25 | 1968-11-25 | Procedimiento para la preparacion de derivados de arisulfo-nil-semicarbazidas. |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEF0054123 | 1967-11-25 | ||
| DEF0054123 | 1967-11-25 | ||
| US77513868A | 1968-11-12 | 1968-11-12 | |
| US13707771A | 1971-04-23 | 1971-04-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1670952A1 DE1670952A1 (de) | 1970-06-18 |
| DE1670952B2 true DE1670952B2 (de) | 1975-05-28 |
| DE1670952C3 DE1670952C3 (de) | 1976-01-22 |
Family
ID=
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT282637B (de) | 1970-07-10 |
| DE1670952A1 (de) | 1970-06-18 |
| NL162383C (nl) | 1980-05-16 |
| FR1600924A (de) | 1970-08-03 |
| US3755587A (en) | 1973-08-28 |
| IE32579L (en) | 1969-05-25 |
| IE32579B1 (en) | 1973-09-19 |
| GB1176310A (en) | 1970-01-01 |
| US3668215A (en) | 1972-06-06 |
| SE336582B (de) | 1971-07-12 |
| NL6816331A (de) | 1969-05-28 |
| NL162383B (nl) | 1979-12-17 |
| YU271568A (en) | 1977-10-31 |
| BR6804234D0 (pt) | 1973-02-22 |
| BE724395A (de) | 1969-05-27 |
| FI50421B (de) | 1975-12-01 |
| YU33750B (en) | 1978-05-15 |
| FI50421C (fi) | 1976-03-10 |
| FR8279M (de) | 1970-11-02 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |