Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonyl-semicarbaziden Es ist bekannt, dass Arylsulfonylharnstoffderivate blutzuckersenkendeWirkung besitzen. Besonders der N-(4-Methylbenzosulfonyl)-N'-butylharnstoff (Tolbutamid) hat aufgrund seiner blutzuckersenkenden Eigenschaften bei gleichzeitiger guter Verträglichkeit ei ne grosse Bedeutung als Arzneimittel erlangt.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonyl-semicarbaziden der Formel
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worin E den Rest
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bedeutet und R für Wasserstoff steht, und R' und X" für Wasserstoff, Chlor, eine gegebenen- fplls substituierte Arylgruppe, einen Alkylrest oder zu sammen für eine Tetramethyleugruppe stehen und 9"' und R"" zusammen mit dem von ihnen einge schlossenen Stickstoffatom für ;einem gegebenenfalls sub stituierten heterocyclischen Rest stehen, X für Sauerstoff.
Schwefel oder für eine durch Me thyl oder Phenyl substituierte Iminogruppe ssteht, und Y für eine gerade oder -verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine direkte Bindung steht, durch N-Acylierung unter Ausbildung .der Semicarba- zidgruppierung, dadurch .gekennzeichnet, dass man Ver bindungen der Formel E - S42 -" X' und miteinander umsetzt, worin das eine X' für -NH2 und das andere X' für
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worin A einen als Verbindung AH abspaltbaren Rest oder für -N -<B>C</B>0 steht.
Als solche oder in Form ihrer Alkali- oder Erdalka- lisalze besitzen die nach dem erfindungsgemässen Ver fahren hergestellten Verbindungen eine starke blutzuk- kersenkende Wirkung, welche diejenige des Tolbuta- mids erheblich übertrifft. Sie sollen daher als peroral anzuwendende Arznei mittel zur Behandlung des Diabetes verwendet werden.
Als Carbonsäuren, die dem heterocyclischen Acyl- rest in den Endprodukten der beanspruchten Verfahren zugrunde liegen, kommen z. B. in Frage: Isoxazol-(5)-carbonsäure, 3-Methylisooxazol-(5)-carbonsäure, 5-Methyl isoxazol-(3)-carbonsäure, 5-Methyl-3-phenyl-isoxazol-(4)-carbonsäure, 3-(2',6'-Dichlorphenyl)-5-methyl- isoxazol-(4)-carbonsäure, 3,5-Dimethyl-isoxazol-(4)-carbonsäure, Isoxazol-(3)-carbonsäure, Isoxazol-(4)-carbonsäure, 3-Methylisoxazol-(4)-carbonsäure, 5-Methylisoxazol-(4)-carbonsäure, 4,5-Dimethylisoxazol-(3)-carbonsäure, 5-Hexylisoxazol-(3)-carbonsäure, 5-Octylisoxazol-(3)-carbonsäure, 5-Phenylisooxazol-(3)-carbonsäure, 5-tert.-Butyl-3-phenyl isoxazol-(4)-carbonsäure, 3,5 Diphenylisoxazol-(4)
-carbonsäure, 3-Äthyl-5-methylisoxazol-(4)-carbonsäure, 5-Methyl-3-phenylisoxazol-(4)-carbonsäure, 3-Phenylisoxazol-(4)-carbonsäure, 5-Phenylisoxazol-(4)-carbonsäure, 4-Chlor-3-methylisoxazol-(5)-carbonsäure, 3-Phenylisoxazol-(5)-carbonsäure, 4-Phenyl-isoxazol-(5)-carbonsäure, 3,4-Tetramethylenisoxazol-(5)-carbonsäure, 4,5-Tetramethylenisoxazol-(3)-carbonsäure;
Isothiazol-(3)-carbonsäure, 4-Phenyl-isothiazol-(3)-carbonsäure, 5-Phenyl-isothiazol-(3)-carbonsäure, Isothiazol-(4)-carbonsäure, 3-Methyl-isothiazol-(4)-carbonsäure, 3,5-Dimethyl-isothiazol-(4)-carbonsäure, 3-Methyl-5=benzylisothiazol-(4)-carbonsäure, 3-Methyl-5-äthyl-isothiazol-(4)-carbonsäure, 3-Methyl-5-propyl-isothiazol-(4)-carbonsäure, 3-Äthyl-5-phenyl-isothiazol-(4)-carbonsäure, Isothiazol-(5)-carbonsäure, 3-Methyl-isothiazol-(5)-carbonsäure, 4-Methyl-isothiazol-(5)-carbonsäure.
Pyrazal-(3)-carbonsäure, Pyrazol-(4)-carbonsäure, 1-Methylpyrazol-(5)-carbonsäure, 4-Methylpyrazol-(5)-carbonsäure, 3-Methylpyrazol-(4)-carbonsäure, 3-Methylpyrazol-(5)-carbonsäure, 1-Phenylpyrazol-(3)-carbonsäure, 1-Phenylpyrazol-(4)-carbonsäure, 1-Phenylpyrazol-(5)-carbonsäure, 4-Phenylpyrazol-(3)-carbonsäure, 3-Phenylpyrazol-(4)-carbonsäure, 3-Phenylpyrazol-(5)-carbonsäure, 3-Methyl-l-phenylpyrazol-(4)-carbonsäure, 5-Methyl-l-phenylpyrazol-(4)-carbonsäure, 5-Methyl-l-phenylpyrazol-(3)-carbonsäure, 3-Methyl-l-phenyl-pyrazol-(5)-carbonsäure, 1-Methyl-5-phenylpyrazol-(3)-carbonsäure, 1-Methyl-5-phenyl-pyrazol-(5)-carbonsäure, 4-Methyl-3-phenyl-pyrazol-(5)-carbonsäure, 3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-(4)-carbonsäure, 1,4 -Dimethyl-pyrazol-(3)-carbonsäure, 1,4-Dimethylpyrazol-(5)-carbonsäure, 1,5 Dimethyl-pyrazol-(3)-carbonsäure, 1,
3 Dimethyl-pyrazol-(5)-carbonsäure, 1,4-Dimethylpyrazol-(5)-carbonsäure, 3,5-Dimethylpyrazol-(4)-carbonsäure, 4,5-Dimethylpyrazol-(3)-carbonsäure. Als Sulfonamidteil in den Endprodukten des erfin- dungsgemässen Verfahrens kommen in Frage: 3-Aminobenzolsulfonamid, 4-Aminobenzol-sulfonamid, 4-Aminomethylbenzolsulfonamid, 4-(α-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid, 4-(ss-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid, 4-(α-Aminopropyl)-benzolsulfonamid, 4-(ss-Aminopropyl)-benzolsulfonamid, 4-(γ-Aminopropylsulfonamid), 4-(a Amino-α,α-dimethylmethyl)-benzolsulfonamid, 4-Methylaminobenzolsulfonamid und ähnliche Verbindungen in Form ihrer Base oder als Salze mit Säuren.
Als Hydrazine, die der Gruppe NH-NR"'R"" in den Verfahrensprodukten vorliegender Erfindung zugrunde liegen, kommen beispielsweise in Frage: 1-Amino-pyrrolidin, 1-Amino-piperidin, N-Amino-morpholin, 1-Amino-hexamethylennimin, 1-Amino-4-methyl-piperidin-(4), N-Aminothiamorpholin, N-Aminothiamorpholin-S.S-dioxyd, N-Amino-3-methyl-thiamorpholin-S.S-dioxyd, 3-Amino-3-azabicyclo[3,2,0]-heptan, 3-Amino-3-aza-bicyclo[3,2,1]-oktan, 6-Amino-6-azabicyclo[3,2,1]-oktan, 3-Amino-3-azabicyclo[3,2,2]-nonan, 3-Amino-3-azabicyclo-[3,3,1]-nonan, 2-Amino-2-azabicyclo-[2,2,2]-oktan, N-Amino-nortropan, N Amino-granatanin 9-Aza-bicyclo-[3,3,1]nonan und deren Alkylsubstitutionsprodukte, N-Amino-camphidin 1,8,8-Trimethyl- 3-aza-bicyclo-[3,2,1]octan,
N-Amino-4,7-endocyclo- propylen-A5-hexahydroisoindol, N-Amino-4,7-endocyclo- butenylen-A5-hexahydroisoindol, N-Amino-4,7,endocyclo- butylen-octahydroisoindol.
Je nach Verfahrensweise kommen die Hydrazine als solche oder in Form ihrer Derivate wie Carbazidsäure- chloride, Carbazidsäureester oder Carbazidsäureazide in Betracht.
Die erfindungsgemässe Reaktion führt man ohne oder in geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmitteln durch, wobei je nach Reaktionsfähigkeit der Kompo nenten die Reaktion selbst exotherm verläuft oder ihr Ablauf durch Anwendung höherer Temperaturen er zwungen oder gefördert werden muss. Die Endprodukte können überdies in therapeutisch anwendbare Salze überführt werden.
Verfahrensprodukte, die ein oder mehrere optisch aktive Kohlenstoffatome enthalten, können ausser in Form ihrer Racemate auch in ihren optisch aktiven Formen gewonnen werden, indem man entweder zu ih rer Herstellung von vornherein eine entsprechende op tisch aktive bicyclische Aminoverbindung verwendet oder aber racematische Zwischenstufen oder Endpro dukte einer Racematspaltung unterwirft.
<I>Beispiel 1</I> a) 92,8 g (0,3 Mol) 4-{ss-[3-Methylisoxazolyl-(5)- carbonamido]-äthyl@-benzolsulfonamid (hergestellt aus 3-Methylisoxazol-(5)-carbonsäurechlorid und 4-(ss-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid-hydrochlorid in Pyridin, F. 219 bis 220 ) werden in 1,5 Litern Methyläthylketon mit 82,8 g (0,6 Mol) pulverisierter Pottasche 40 Minuten unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtempe ratur lässt man 47,3 g (0,5 Mol) Chlorameisensäureme thylester zutropfen, rührt 15 Minuten bei Raumtempe ratur, 4 Stunden unter Rückfluss, saugt heiss ab und wäscht mit Methyläthylketon nach. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, die Lösung mit Aktivkohle geklärt und das Filtrat mit Salzsäure angesäuert.
Der ausgefal lene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewa schen und getrocknet. Man erhält 85,6 g (77% der Theorie) N-{ {4-{ss-1[3-Methyl-isoxazolyl-(5)-carbon- amido-]-äthyl@-benzolsulfonyl@ @-methylurethan als farbloses feinkristallines Pulver vom F. 184 C b) 7,3 g (0,02 Mol) dieser Verbindung werden in 150 ml Methanol gelöst, 2,5 g (0,022 Mol) N-Aminohe- xamethylenimin zugefügt und das Methanol, zuletzt bei vermindertem Druck, abdestilliert; schliesslich erwärmt man den Rückstand 30 Minuten lang auf 110 bis 120 C, wobei er zu einer festen Masse erstarrt, die aus Äthanol umkristallisiert wird.
Man erhält 6,2 g (69% der Theorie) 4-{ {4-{ss-[3-Methylisoxazolyl-(5) carbonamido]-äthyl}-benzolsulfonyl}- 1,1-hexamethylen-semicarbazid in fabrlosen Kristallen vom F. 194 C.
<I>Beispiel 2</I> a) Analog Beispiel 1a erhält man aus 4-{ss-[5-Methylisoxazolyl-(3)-carbon- amido]-äthyl@-benzolsulfonamid (hergestellt aus 5-Methylisoxazol-(3)-carbonsäurechlorid und 4-(ss-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid-hydrochlorid in Pyridin, F. 213 bis 214 C) und Chlorameisensäure methylester in 69%iger Ausbeute das N-{ {-4-{ss-[5-Methylisoxazolyl-(3)-carbon- amido]-äthyl@-benzolsulfonyl}}-methylurethan in farblosen Kristallen vom F. 173 C.
b) Aus dem vorstehend beschriebenen Sulfonylure- than und N-Amino-hexamethylenimin erhält man analog der in Beispiel 1b beschriebenen Methode in 70%-iger Ausbeute das 4-{ {4-{ss-[5-Methylisoxazolyl-(3) carbonamido]-äthyl}-benzolsulfonyl)}- 1,1-hexamethylen-semicarbazid in farblosen Kristallen vom F. 189 C.
<I>Beispiel 3</I> Analog Beispiel 1b erhält man aus dem nach Bei spiel 1a hergestellten Sulfonylurethan und N-Aminoiso- chinuclidin das 4-{{4-f ss [3-Methylisoxazolyl-(5)-carbonamido] äthyl}-benzolsulfonyl}}-1,1-[(1',4'- äthano)-pentamethylen-semicarbazid] in farblosen Kristallen vom F. 197 C. <I>Beispiel 4</I> Analog Beispiel 1b erhält man aus dem nach Bei spiel 2a hergestellten Sulfonylurethan und N-Aminoiso- chinuclidin das 4-{ {4-{ss[5-Methylisoxazolyl-(3)-carbonamido] äthyl}-benzolsulfonyl}}-1,1-[1',4'- äthano]-pentamethylensemicarbazid in farblosen Kristallen vom F. 190 C.
Ferner mit N-Aminopiperidin das 4-{ {4-{ss-[5-Methylisoxazolyl- (3)-carbonamido]-äthyl}-benzol sulfonyl}}-1,1-pentamethylen-semicarbazid, F. 185 C.
mit N-Aminomorpholin das 4-{{4-f ss-[5-Methylisoxazolyl-(3) carbonamido]-äthyl}-benzolsulfonyl}}- 1,1-(-oxydiäthylen)-semicarbazid, F. 174 C.
mit 3-Methyl-4-aminothiomorpholin-1-dioxyd das 4-{ {4-{ss-[5-Methylisoxazolyl-(3) carbonamido]-äthyl}-benzolsulfonyl}}- 1,1-(2'-methylsulfonyl-diäthylen)-semicarbazid, F. 180 C. <I>Beispiel 5</I> 4-[-3-Methylisoxazolyl-(5)- carboxamido]-benzolsulfonamid, F. 249 C (hergestellt aus 3-Methylisoxazol-(5)-carbonsäurechlorid und 4-Aminobenzolsulfonamid-hydrochlorid in Pyridin), wird analog Beispiel 1a mit Chlorameisen säuremethylester in das entsprechende Sulfonylurethan, F.
244 C, überführt. Analog Beispiel 1b erhält man daraus mit N-Aminohexamethylenimin das 4-{4-[3-Methylisoxazolyl-(5)-carboxamido]- benzolsulfonyl)-1,1-hexamethylen-semicarbazid als farbloses feinkristallines Pulver, F. 227 C.
und mit N-Amino-morpholin das 4-{4-[3-Methylisoxazolyl-(3) carboxamido]-benzolsulfonyl}- 1,1-(oxydiäthylen)-semicarbazid, F. 2430 C.
<I>Beispiel 6</I> 4-[5-Methylisoxazolyl-(3)-carbon- amidomethyl]-benzolsulfonamid, F. 210 C (hergestellt aus 5-Methylisoxazol-(3)-carbonsäurechlorid und 4-Aminomethylbenzolsulfonamid-hydrochlorid in Pyridin) wird analog Beispiel 1a mit Chlorameisen säuremethylester in das entsprechende Sulfonylurethan, F. 172 C, überführt.
Analog Beispiel 1b erhält man daraus mit N-Aminohexamethylenimin das 4-{4-[5-Methylisoxazolyl-(3) carbonamidomethyl]-benzolsulfonyl)- 1,1-hexamethylen-semicarbazid, F. 180 C, als farbloses feinkristallines Pulver und mit N-Aminomorpholin das 4-{4-[5-Methylisoxazolyl-(3) carboxamidomethyl]-benzolsulfonyl}- 1,1-(oxydiäthylen)-semicarbazid, F. 225 C.
<I>Beispiel 7</I> 4-{a-[5-Methylisoxazolyl-(3)-carbon- amido]-äthyl)-benzolsulfonamid, F. 169 bis 171 C, (hergestellt aus 5-Methylisoxazol-(3)-carbonsäurechlorid und 4-(α-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid in Pyridin) wird analog Beispiel la mit Chlorameisen säuremethylester in das entsprechende Sulfonylmethyl- urethan, F. 74 C überführt.
Daraus erhält man analog Beispiel 1b mit N-Aminohexamethylenimin das 4-{ {4-{a-#[5-Methylisoxazolyl-(3)- carbonamido]-äthyl}-benzolsulfony1} }- 1,1-hexamethylensemicarbazid, F. 181 C, als farbloses feinkristallines Pulver.
<I>Beispiel 8</I> Analog 2a) erhält man aus 4-{α-[5-Methylisoxazolyl-(3)- carboxamido]-propyl)-benzolsulfonamid (hergestellt aus 5-Methylisoxazol-3-carbonsäurechlorid und 4-(a Aminopropyl)-benzolsulfonamid-hydrochlorid in Pyridin, F. 165 C) und Chlorameisensäuremethyl ester das N-[4-{α-[5-Methylisoxazolyl=(3)-carboxamido]- propyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan, F.146-148 C, und daraus analog 2b mit N-Aminohe- xamethylenimin das 4-[4-{α-[4-Methylisoxazolyl-(3)-carboxamido]-pro- pyl)-benzolsulfonyl]-1,1-hexamethylen-semicarbazid, F.161 C.
<I>Beispiel 9</I> Analog 2a erhält man aus 4-{ss-[4,5-Tetramethylen-isoxazolyl-(3)- carboxamido]-äthyl) beuzolsulfonamid hergestellt aus 4,5-Tetramethylenisoxazol-3-carbonsäurechlorid und 4-(#-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid-hydrochlorid in Pyridin, F.175 C) und Chlorameisensäuremethylester das N-[4-{ss-[4,5-Tctramethylen-isoxazolyl-(3)- carboxamido]-äthyl}-benzolsulfonyl]-urethan, F.
172 C und daraus analog 2b mit N-Aminohexame- thylenimin das carboxamido]-äthyl}-benzolsulfonyl] 4-[4-{ss-[4,5-Tetramethylenisoxazolyl-(3)- 1,1-hexamethylensemicarbazid, F.180 C.
<I>Beispiel 10</I> Analog 2a erhält man aus 4-{ss-[1,5-Dimethyl-pyrazolyl-(3)- carboxamidol-äthyl} benzolsulfonamid (dargestellt aus 1,5-Dimethylpyrazol-3-carbonsäurechlorid und 4-(ss-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid-hydrochlorid in Pyridin, F. 225 C) und Chlorameisensäuremethylester das N-,[4-{ss-[1,5-Dimethylpyrazolyl-(3)-carban- amido]-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan, F. 211 C, und daraus analog 2b mit Hexamethylenimin das 4-[4-{ss-[1,5-Dimethylpyrazolyl-(3)-carboxamido- äthyl}-benzolsulfonyl]-1,1-hexamethylen-semicarbazid, F. 186-188 C.
<I>Beispiel 11</I> Analog 2a erhält man aus 4-{ss-[3-Methylisöthiazolyl-(5)- carboxamido]-äthyl)-benzolsulfonamid (hergestellt aus 3-Methylisothiazöl-(5)-carbonsäurechlorid und 4-(f-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid-hydrochlorid in Pyridin, F.190 C) und Chlorameisensäuremethylester das N-[4-{ss-[3-Methylisothiazolyl-(5)-carbox- amido]-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan, F.161 C, und daraus analog 2,b mit N-Aminohexamethylenimin das 4-[4-{ss-[3-Methylisothiazolyl (5)-.carboxamido]-äthyl}-benzolsulfonyl]- 1,1-hexamethylen-semicarbazid, F.171 C.
<I>Beispiel 32</I> Analog 2a erhält man aus 3-{ss-[5-Methylisoxazolyl-(3)- carboxamido]-äthyl}-benzolsulfonyl (hergestellt aus 5-Methyl-isoxazol-3-carbonsäurechlorid und 3-(ss-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid-hydrochlorid in Pyridin, F. 115 C) und Chlorameisensäuremethylester das N-[3-{ss-[5-Methylisoxazolyl-(3)-carbox- amido]-äthyl}-benzolsulfonyl]-methylurethan, F. 143 C; und daraus mit N-Amino-hexamethylenimin analog 2b das 4-[3-{ss-[5-Methylisoxazolyl-(3) carboxamido]-äthyl}-benzolsulfonyl]- 1,1-hexamethylen-semicarbazid, F. 183 C.
<I>Beispiel 13</I> Analog Beispiel 1 erhält man aus 3-(2',6' Dichlorphenyl)-5-methylisoxazol- 4-carbonsäurechlorid und 4-(ss-Aminoäthyl)-benzolsulfonamidhydrochlorid das 4-{ss-[3-(2',6' Dichlorphenyl)-5-methyl-isoxa- zol-4-carboxamido]-äthyl}- benzolsulfonamid, F.194 C (aus Dimethylformamid/Wasser), daraus mit Chlorameisensäuremethylester das N-{ {4-{ss-[3-(2',6'-Dichlorphenyl) 5-methyl-isoxazol-4-carboxamido]- äthyl)-benzolsulfonyl) )-methylurethan, F.
158 C, und daraus mit N-Amino-hexamethylenimin das 4-{ {4-{ss-[3-(2',6'-Dichlorphenyl)-methyl- isoxazol-4-carboxamido]-äthyl-benzol sulfonyl}}-1,1-hexamethylen-semicarbazid, F. 86 C.
<I>Beispiel 14</I> Analog Beispiel 1 erhält man aus 3,4-Dichlor-isothiazol-5-carbonsäurechlorid und 4-(ss-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid-hydrochlorid das 4-[ss-(3,4-Dichlorisothiazol-5- carboxamido)-äthyl]-benzolsulfonamid, F. 170 C, daraus mit Chlorameisensäuremethylester das N-[4-{ss-(3,4-Dichlorisothiazol-5-carbox- amido)-äthyl}-benzolsulfonyl]-methylurethan, F.152 C, und daraus mit N-Amino-hexamethylenimin das 4-[4-{ss-(3,4 -Dichlorisothiazol 5-carboxamido)-äthyl}-benzolsulfonyl]- 1,1-hexamethylen-semicarbazid, F. 143-1450 C.
<I>Beispiel 15</I> Analog Beispiel 1 erhält man aus 1-Phenylpyrazol-4-carbon- säurechlorid-hydrochlorid (hergestellt aus der entsprechenden Carbonsäure mit Thionylchlorid) und 4-(ss-Aminoäthyl)-benzolsulfonamidhydrochlorid das 4-[ss-(1-Phenylpyrazol-4-carbox- amido)äthyl]-benzolsulfonamid, F.
240 C, daraus mit Chlorameisensäuremethylester das N-{4-[ss-(1-Phenylpyrazol-4-carboxamido)- äthyl]-benzolsulfonyl}-methylurethan, F.<B>208-</B> C, und daraus mit N-Amino-hexamethylimin das 4-{4-,[ss-(1-Phenylpyrazol-4-carbox amido)-äthyl]-benzolsulfonyl}- 1,1-hexamethylen-semicarbazid, F. 150 C.
<I>Beispiel 16</I> Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 13 erhält man aus 3-Phenyl-5-methyl-isoxazol- 4-carbonsäurechlorid und 4-(ss-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid-hydrochlorid das. 4-[ss-(3-Phenyl-5-methyl-isoxazol-4-carbox- amido)-äthyl]-benzolsulfonamid, F. 216 C, daraus mit Chlorameisensäuremethylester das N-{4-[ss-(3-Phenyl-5--methyl-isoxazol-4-carbox amido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-methyl-urethan, F.
115-117 C, und daraus mit N-Amino-hexamethylenimin das 4-{-[ss=(3-Phenyl-5-methylisoxazol- 4-carboxamido)-äthyl]-benzolsulfonyl )- 1-hexamethylen-semicarbazid, F. 84 .
<I>Beispiel 17</I> Auf ähnliche Weise wie im vorhergehenden Beispiel erhält man aus 4-Chlor-5-methyl-isoxazol-3-carbonsäurechlorid und 4-(ss-Aminoäthyl)-benzalsulfonamid-hydrochlorid das 4-{ss-[4-Chlor-5-methylisoxazol- 3-carboxanndo]-äthyl}-benzolsulfonamid, F.<B>1930</B> C, daraus mit Chlorameisensäuremethylester das N-{4-[ss-(4-Chlor-5-methylisoxazol-3-carbox-
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<I>Tabelle</I>
<tb> Veränderung <SEP> des <SEP> Blutzuckers <SEP> in <SEP> /o <SEP> zur
<tb> Kontrolle <SEP> an <SEP> intakten, <SEP> gefütterten <SEP> Ratten
<tb> Dosis <SEP> p.o. <SEP> 1,5 <SEP> Stdn. <SEP> nach <SEP> 3,0 <SEP> Stdn.
<SEP> nach
<tb> mg/kg <SEP> Verabreichung <SEP> Verabreichung
<tb> 4-[4-{ss-(3-Methylisoxazol-5-carboxamido)-äthyl}- <SEP> 0,01 <SEP> - <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 6
<tb> benzolsulfonyl]-1,1-hexamethylen-semicarbazid <SEP> 0,1 <SEP> -16 <SEP> - <SEP> 7
<tb> 4-[4-{ss-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-äthyl}- <SEP> 0;01 <SEP> -14 <SEP> - <SEP> 8
<tb> benzolsulfonyl]-1,1-hexamethylen-semicarbazid <SEP> 0,1 <SEP> -43 <SEP> -24 amido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-methylurethan, F. 129 bis 131 C, und daraus mit N-Amino-hexamethylenimin das 4-{4-[ss-(4-Chlor-5-methylisoxazol carboxamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}- 1,1-hexamethylensemicarbazid, F. 177 C.
<I>Beispiel 18</I> Analog Beispiel 1 erhält man aus 5-Methyl-isoxazol-3-carbon-säurechlorid und 4-(γ-Aminopropyl)-benzolsulfon- amid-hydrochlorid das 4-[γ-(5-Methylisoxazol-3-carbox- amido)-propyl]-benzolsulfonamid, F.<B>171-</B> C, daraus mit Chlorameisensäuremethylester das N-[4-{γ-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)- propyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan, F. 110 C, und daraus mit N-Amino-hexamethylenimin das 4-[4-{γ-(5-Methylisoxazol-3 carboxamido)-propyl}-benzol-sulfonyl]- 1,1-hexamethylen-semicarbazid, F. 160 C.
<I>Beispiel 19</I> Analog Beispiel 1 erhält man aus 5-Äthylisoxazol-3-carbonsäurechlorid und 4-(ss-Aminoäthyl)-benzol- sulfonamid-hydrochlorid das 4-[ss-(5-Äthylisoxazol-3-carbox- amido)-äthyl-benzolsulfonamid, F. 197 C, daraus mit Chlorameisensäure-methylester das N-{4-[ss-(5-Äthylisoxazol-3-carbox- amido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-methylurethan, F.<B>171-</B> C, und daraus mit N-Amino-hexamethylenimin das 4-{4-[ss-(5-äthylisoxazol 3-carboxamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}- 1,1-hexamethylensemicarbazid, F. 159 C.
Die blutzuckersenkende Wirkung der neuen Verbin dungen wurde durch orale Verabreichung an intakten, gefütterten Ratten als Suspension in Traganthschleim mittels Schlundsonde und Messung des Blutzuckerspie gels mit dem Autoanalyzer/Technicon nach Hoff- mann, J. biol. Chem 120, 51 (1937), ermittelt:
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Blutzuckersenkende Wirkung von 4-[4-{ss-[5-Methylisoxazolyl (3)-carboxamido]-äthyl}-benzolsulfonyl]- 1-hexamethylen-semicarbazid im Vergleich zu 4-(4-Tolylsulfonyl)-1,1-hexamethylen-semicarbazid (Tolazamide) an intakten zu Beginn des Versuchs gefüt terten Ratten:
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Die Toxizität der Substanz 4-[4-f ss-[5-Methylisoxazolyl (3)-carboxamido]-äthyl}-benzolsulfonyl]- 1,1-hexamethylen-semicarbazid liegt bei Ratten oberhalb von 10 g/kg Körpergewicht bei oraler Verabreichung. Zu therapeutischen Zwecken wird z. B. dieser Wirkstoff in Tabletten oder Kapseln oral verabreicht, z. B. in Dosierungen von 1 bis 10 mg pro Person.