WO1991002730A1 - Neue substituierte heterocyclische fünfringe, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

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WO1991002730A1
WO1991002730A1 PCT/EP1990/001340 EP9001340W WO9102730A1 WO 1991002730 A1 WO1991002730 A1 WO 1991002730A1 EP 9001340 W EP9001340 W EP 9001340W WO 9102730 A1 WO9102730 A1 WO 9102730A1
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WO
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halogen
aryl
alkyl
formula
ring
Prior art date
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PCT/EP1990/001340
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English (en)
French (fr)
Inventor
Kurt Schromm
Anton Mentrup
Ernst-Otto Renth
Franz Birke
Hubert Heuer
Gojko Muacevic
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Boehringer Ingelheim International Gmbh
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Filing date
Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
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    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
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    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the invention relates to new substituted
  • heterocyclic five-membered rings their production according to methods known per se and their use as
  • M or V can mean an S atom if V or M simultaneously represents an N atom, while the ring members are T, U, and W are C atoms; and the bonds between M, T, U, V, and W are double bonds where possible,
  • R 4 , R 5 H, halogen, R 11 , OR 11 , aryl,
  • R 4 and R 5 together also an optionally substituted fused C 5 -C 7 cycloalkene ring or fused
  • R 6 H, halogen, R 11 , OR 11 or aryl
  • R 7 H, halogen, R 11 , OR 11 , aryl or
  • R 8 H, halogen, R 11 , OR 11 aryl,
  • R 7 and R R together also form a fused-on optionally substituted C 5 -C 7 cycloalkene or benzene ring, R 9 , R 10 : H, halogen, R 11 , OR 11 ,
  • R 9 and R 10 together also represent an optionally substituted one
  • R 11 H, C 1 -C 12 alkyl which may be interrupted or substituted by oxygen with up to 5 halogen atoms, N (R 16 ) 2 , aryl, O-aryl, one
  • Ring nitrogen atom is bound to the alkyl and can contain O, S, or NR 16 as a further hetero ring member; Alkenyl or alkynyl with a total of up to 6 carbon atoms; for H, a saturated or unsaturated aliphatic radical having up to 8 carbon atoms, the O-, S- or NR 16 - interrupted and substituted by up to five halogen atoms, OH, O-acyl, oxo, aryl or O-aryl can and also about
  • Oxygen may be attached to the five-membered heterocycle; for an optionally by R 16 , OH, oxo, N (R 16 ) 2 , substituted, saturated or
  • unsaturated, optionally oxygen-interrupted aliphatic radical with up to 6 carbon atoms which may also contain OH or N (R 16 ) 2
  • R a also represents a C 3 -C 7 cycloaliphatic radical
  • Ring which can contain O, S or NR 16 as an additional ring member; for a mono- or polynuclear, optionally substituted, preferably aromatic
  • heterocyclic radical the latter via a nitrogen or a carbon atom
  • L, L 'N, CR 16 ; R 12 H, (O) 0-1 - (C 1 -C 4 alkyl), aryl,
  • R 13 H, (O) 0-1 - (C 1 -C 4 alkyl), the
  • Alkyl chains can each be OH or up to five times halogen-substituted, alkenyl or alkynyl with up to 6 carbon atoms or Halogen, R 12 and R 13 together also an optionally substituted fused benzene ring,
  • R 14 H, halogen, CN, OH,
  • Alkyl can be substituted by up to 5 halogen atoms), N (R 16 ) 2 ,
  • R 15 H, halogen, OH,
  • R 14 and R 15 together also an optionally substituted
  • R 16 H 'C 1 -C 4 alkyl
  • R 17 is H, (O) 0-1 -C 1 -C 4 alkyl, halogen;
  • the compounds can optionally be present in the form of individual spatial isomers and their mixtures and / or acid addition salts.
  • CH CH, S, NR 16 or O;
  • R 1 a group of formula II, wherein
  • R 4 also aryl, aralkyl, aryloxy or
  • R 7 and R 8 together also form a fused-on C 5 -C 7 cycloalkene or
  • R 9 , R 10 halogen, R 16 , OR 16 , N (R 16 ) 2 ,
  • R 9 also aryl, O-aryl, aralkyl and R 9 and R 10 together also mean a fused-on C 5 -C 7 cycloalkene ring or benzene ring;
  • R 2 H, OH, saturated or unsaturated
  • R 3 a group of the formula V, V, V ", V"', VII or
  • R 11 : R 16 is
  • R 12 R 16 , aryl or halogen
  • R 13 R 16 , alkenyl with up to 4
  • R 12 and R 13 together also mean a fused-on benzene ring
  • R 14 R 16 , halogen, CN, CF 3 ,
  • R 15 R 16 , halogen or OR 16 ;
  • A, Q, Q ', Q ", Q"' and XY are as defined above.
  • Pyridine ring especially in R 3 , can have its nitrogen atom in quaternized form
  • the N atom carries a lower alkyl or aralkyl radical.
  • a lower alkyl or aralkyl radical Of particular note are C 1 -C 4 alkyl and benzyl.
  • R 1 represents groups II and III, where
  • R 4 , R 5 , and R 6 are preferred above
  • R 8 also aryl, R 7 and R 8
  • R 2 for H, C 1 -C 3 alkyl, cyclopropyl, phenyl,
  • R 3 represents one of the groups V, V, V ", V ', VII or IX, V being preferred
  • R 17 is H, CH 3 , OCH 3 or Cl, XYQ "'for CONR 16 , CSNR 16 , NR 16 CO, SO 2 NR 16 ,
  • the new compounds can exist as free bases or as acid addition salts.
  • R i C 1 -C 4 alkyl, Cl, Br,
  • R k fused C 5 -C 6 cycloalkene or
  • R 16 N (R 16 ) 2 , in the case R o is H, R m and R n together are also a fused-on benzene ring or OCH 2 O, bonded to adjacent C atoms;
  • R 16 H, C 1 -C 4 alkyl, N (R 16 ) 2
  • R ' k fused cyclopentene or
  • R ' m H, Cl, C 1 -C 4 alkoxy, Cl, CF 3 ,
  • R ' n H, C 1 -C 4 alkoxy, Cl, CH 3 ; both together OCH 2 O on neighboring
  • hydrocarbon chains can be unbranched or branched.
  • Hydrogen means fluorine, chlorine, bromine and also iodine; fluorine and chlorine are to be emphasized as halogen atoms in aliphatic radicals.
  • Corresponding radicals are, for example, CF 3 , OCF 3 , CF 2 CF 3 , CClF 2 .
  • Aryl
  • heteroaryl is preferably phenyl or naphthyl.
  • heteroaryl also those residues are to be considered, which from
  • aryls or heteroaryls are called “aralkyl”
  • aromatic or heteroaromatic groups can be substituted one or more times and can each have the same or different substituents
  • R 18 is an aliphatic or cycloaliphatic, Balance with up to 7 carbon atoms, N (R 16 ) 2 or H
  • “Lower” are radicals with up to 6, preferably up to 4, carbon atoms.
  • Substitution options can be reduced by heteroatoms in the ring. For example, if Group IV does the rest
  • Alkenyl and alkynyl residues are usually bound via a saturated carbon atom. So far in the groups R 16 given for XY
  • R 11 occurs as a substituent in groups, II, III and IV in addition to other substituents,
  • the chain length is limited to preferably up to 4 links. If R 11 comprises a heterocycle, this is a five- to seven-membered
  • non-aromatic ring e.g. Pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, these rings e.g. may be lower alkyl substituted.
  • Alkoxy radicals C 3 -C 6 cycloalkyls
  • halogen-substituted alkyl and alkoxy groups such as CF 3 , OCF 3 , C 2 F 5 , OC 2 F 5 , further
  • R 3 can be varied in a particularly wide variety. Some simpler ring systems from which R 3 is derived may be mentioned: pyrrole, pyrazole,
  • Alkyl groups or halogen atoms Alkyl groups or halogen atoms.
  • the condensed systems can also contain additional substituents, for example OH, CH 3 , OCH 3 , Cl.
  • groups II to X 'represent fused ring systems they can also be bound via the fused ring.
  • the new compounds are produced by processes known per se. Such procedures are
  • Solvents such as dimethylformamide at temperatures of 60-120 ° C.
  • protic solvents such as ethanol with hydrazine while heating:
  • X ' CO, es, CO (CH 2 ) 1-3 , SO 2 ,
  • G ' is a leaving group, preferably halogen or a
  • the compounds of the invention have
  • Acetyl-glyceryl-ether-phosphoryl-choline (AGEPC), which is known as a potent lipid mediator that is released by animal and human pro-inflammatory cells. Basophils and neutrophils are mainly found among such cells
  • Granulocytes which are involved in inflammatory reactions.
  • PAF antagonists are required to perform other pathophysiological functions on the one hand
  • PAF antagonists to treat pathological conditions and diseases in which PAF is involved, in particular inflammatory and allergic processes.
  • examples of possible indications for a PAF antagonist are Inflammatory processes of the tracheobronchial tree (acute and chronic bronchitis, bronchial asthma) or the kidney (glomerulonephritis), the joints (rheumatic diseases), anaphylactic conditions, allergies and inflammation in the area of the mucous membranes (rhinitis, conjunctivitis) and the skin (e.g. psoriasis) and Sepsis, endotoxins or burn-related shock conditions.
  • Other important indications for a PAF antagonist are lesions and inflammations in the area of the stomach and intestinal mucosa, such as shock ulcer, colitis ulcerosis, Crohn's disease,
  • obstructive pulmonary diseases such as bronchial hyperreactivity, inflammatory lung diseases, e.g. Chronic bronchitis;
  • Cardiovascular diseases such as Polytrauma, anaphylaxis, arteriosclerosis, inflammatory fibrosis, fibrosis, and others.
  • Organoprotection e.g. for neuroprotection, e.g. for cirrhosis of the liver, DIC (disintegrated intravascular
  • Symptoms of parasitic diseases e.g.
  • Leukopenia primarily biliary cirrhosis, active or
  • HBsAg-neg. chronic aggressive hepatitis
  • SLE systemic lupus erythematosus
  • ITP ideopathic thrombocytopenic parpura
  • the PAF antagonists are suitable. Accordingly, the PAF antagonists can e.g. with ß-adrenergics,
  • Parasympatholytics corticosteroids, antiallergics, secretolytics, antibiotics can be combined.
  • TNF tumor necrosis factor
  • TNF can therefore also be used in higher doses than when used alone.
  • Combination here also means the use of the two active ingredients in separate preparations and at a certain time interval).
  • Connections with ß-adrenergics can be a
  • the new compounds can be administered topically, orally,
  • compositions consisting essentially of an inert pharmaceutical carrier and a
  • the active ingredient e.g. Tablets, dragees, capsules, wafers, powders, solutions, suspensions, inhalation aerosols, ointments, emulsions, syrups, suppositories.
  • the therapeutic and prophylactic dose depends on the nature and seriousness of the disease.
  • An effective dose of the compounds according to the invention is between 1 and 100 when administered orally,
  • intravenous or intramuscular use between 0.001 and 50, preferably between 0.1 and 30
  • solutions containing 0.01 to 1.0, preferably 0.1 to 0.5% active ingredient containing 0.01 to 1.0, preferably 0.1 to 0.5% active ingredient
  • Active ingredient according to the invention 30 parts by weight
  • the ingredients are processed in the usual way into tablets of 600 mg weight.
  • the active substance content can be increased or decreased and the amount of glucose reduced or increased accordingly.
  • Active ingredient according to the invention 80 parts by weight
  • the ingredients are processed in the usual way into suppositories weighing 1.7 g.
  • Micronized active ingredient powder (compound of formula I; particle size approx. 0.5 to 7 ⁇ m) is mixed with 10 mg in an amount of 0.02 mg
  • micronized lactose and optionally
  • Bottled hard gelatin capsules The powder is extracted from conventional inhalation devices, e.g. according to
  • Active ingredient according to the invention 0.5% by weight
  • Sorbitan trioleate 0.5% by weight monofluorotrichloromethane
  • the mixture is filled into metered dose inhalers of the usual type.
  • the dosing device will be any convenient type.
  • the acid is then refluxed with 50 ml of chloroform and 2 ml of thionyl chloride for 2 hours, the chloroform is distilled off and the acid chloride in 50 ml of dioxane is added.
  • the solution is heated to 80 ° C for 30 minutes, then diluted with 200 ml of ice water.
  • the product is extracted with chloroform, dried and distilled off.
  • Triethylamine converted to the amide in the heat.
  • the ester obtained is refluxed in methanol with 20% aqueous sodium hydroxide solution for 60 minutes.
  • the solution is acidified, the acid isolated and recrystallized from methanol; Mp 220-222 ° C.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Verbindungen der Formel (I), in der M, U, T, V, W für N oder C steht, B, CH=CH, O, NR16 bedeutet, Q, Q', Q'', Q''' für eine Einfachbindung oder C1-C3 Alkylen stehen, R1 für einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heterocyclischen Rest steht R3 für einen ein- oder mehrkernigen gegebenenfalls substituierten aromatischen carbocyclischen oder stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest steht, können nach üblichen Methoden hergestellt und als Wirkstoffe in Arzneimitteln verwendet werden.

Description

Neue substituierte heterocyclische Fünfringe, ihre
Herstellung und Verwendung
Die Erfindung betrifft neue substituierte
heterocyclische Fünfringe, ihre Herstellung nach an sich bekannten Methoden und ihre Verwendung als
Wirkstoffe in Arzneimitteln.
Die neuen Verbindungen entsprechen der Formel
Figure imgf000003_0001
Darin steht
M, U für N, N-Niederalkyl, CH, C-Niederalkyl;
T,V,W für N oder C;
zusätzlich kann M oder V ein S-Atom bedeuten, wenn gleichzeitig V oder M für ein N-Atom steht, während die Ringglieder T, U, und W C-Atome sind; und die Bindungen zwischen M, T, U, V, und W sind soweit möglich Doppelbindungen,
B für einen ein- oder zweigliedrigen
Ringbestandteil eines ein- oder mehrkernigen aromatischen oder heteroaromatischen
Ringsystems, insbesondere eines solchen, in dem B CH=CH, S, O, NR16 bedeutet;
Q, Q', Q", Q'' '
für eine Einfachbindung oder C1-C3-Alkylen; R1 für
Figure imgf000004_0001
wobei
R4, R5 : H, Halogen, R11, OR11, Aryl,
O-Aryl, Aralkyl, O-Aralkyl,
N(R11)2,
R4 und R5 gemeinsam auch einen gegebenenfalls substituierten ankondensierten C5-C7-Cycloalkenring oder ankondensierten
Benzolring oder eine der an
benachbarte C-Atome des Benzolrings gebundenen Gruppen -N=CH-NH-,
-N=CH-CH=CH-, -O-CH2-CH2-,
-O-CH2-CH2-CH2-,
-O-(CH2)1_3-O-, -NH-CO-NH-,
-N=CH-CH=N-, -HN-CO-C(R16)2-O-, -HN-CO-O-, -NH-CO-CH2, -HN-CO-CH=CH- -HN-CO-CH2-CH2-;
R6: H, Halogen, R11, OR11 oder Aryl; R7: H, Halogen, R11, OR11, Aryl oder
Aralkyl;
R8: H, Halogen, R11, OR11 Aryl,
Aralkyl, N(R11)2,
R7 und RR gemeinsam auch einen ankondensierten gegebenenfalls substituierten C5-C7-Cycloalkenoder Benzolring, R9,R10: H, Halogen, R11, OR11,
N(R11)2, Aryl, O-Aryl, Aralkyl,
O-Aralkyl,
R9 und R10 gemeinsam auch einen gegebenenfalls substituierten
ankondensierten C5-C7-Cycloalkenoder Benzolring;
D: S, O, NR16;
E,E',E",E'" CH, N, wobei im Fall der Gruppe III nicht mehr als zwei, im Fall der Gruppe IV nicht mehr als drei der Symbole E - E"' für N stehen;
R11: H, C1-C12-Alkyl, das sauerstoffunterbrochen oder substituiert sein kann durch bis zu 5 Halogenatome, N(R16)2, Aryl, O-Aryl, einen
C3-C7-Cycloaliphaten oder einen
N-Heterocyclus, der über das
Ringstickstoffatom an das Alkyl gebunden ist und der als weiteres Heteroringglied O, S, oder NR16 enthalten kann; Alkenyl oder Alkinyl mit insgesamt bis zu 6 C-Atomen; für H, einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit bis zu 8 C-Atomen, der O-, S- oder NR16- unterbrochen und durch bis zu fünf Halogenatome, OH, O-Acyl, Oxo, Aryl oder O-Aryl substituiert sein kann und der auch über
Sauerstoff an den fünfgliedrigen Heterocyclus gebunden sein kann; für einen gegebenenfalls durch R16, OH, Oxo, N(R16)2, substituierten, gesättigten oder
ungesättigten, gegebenenfalls über Sauerstoff oder C1-C4-Alkylen an den fünfgliedrigen
Heterocyclus gebundenen C3-C7-cycloaliphatischen Ring; oder für eine Gruppe
(CH2)n-NRaRb (n = 0, 1, 2 oder 3), Ra
und Rb H, oder einen gesättigten oder
ungesättigten, gegebenenfalls sauerstoffunterbrochenen aliphatischen Rest mit bis zu 6 C-Atomen, der auch OH oder N(R16)2
substituiert sein kann; Ra außerdem ür einen C3-C7-cycloaliphatischen Rest; die ganze
Gruppe NRaRb auch für einen 5-7-gliedrigen
Ring der als zusätzliches Ringglied O, S oder NR16 enthalten kann; für einen ein- oder mehrkernigen gegebenenfalls substituierten vorzugsweise aromatischen
carbocyclisehen oder stickstoffhaltigen
heterocyclischen Rest steht, wobei letzterer über ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoffatom an
-Q"'-Y- gebunden sein kann, insbesondere für
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0003
Figure imgf000006_0004
Figure imgf000006_0005
Figure imgf000006_0006
Figure imgf000007_0001
wobei
G: S, O, CH, CH=CH, N=CH, CH=N, N=N, NR
16'
L,L' N, CR16; R12: H, (O)0-1-(C1-C4-Alkyl), Aryl,
O-Aryl, Aralkyl, Halogen, OH,
R 13: H, (O)0-1-(C1-C4-Alkyl), wobei die
Alkylketten jeweils OH- oder bis zu fünffach halogensubstituiert sein können, Alkenyl- oder Alkinyl mit bis zu 6 C-Atomen oder Halogen, R12 und R13 gemeinsam auch einen gegebenenfalls substituierten ankondensierten Benzolring,
R14: H, Halogen, CN, OH,
(O)0-1-(C1-C4-Alkyl) (wobei das
Alkyl durch bis zu 5 Halogenstome substituiert sein kann), N(R16)2,
Alkenyl- oder Alkinylreste mit bis zu 6 C-Atomen, CO-(C1-C4-Alkyl), CO-Aryl, Aralkyl, Aryl, O-Aryl, ein Rest der Formel III oder IV;
R15: H, Halogen, OH,
(O)0-1-(C1-C4-Alkyl),
gegebenenfalls durch OH oder bis zu 5 Halogenatome substituiert, R14 und R15 gemeinsam auch einen gegebenenfalls substituierten
ankondensierten homocycliscren oder heterocyclischen Fünf- bis Siebenring, wobei bis zu zwei Ringglieder
Heteroatome aus der Gruppe N, NR16, O und S sein können;
R16: H' C1-C4-Alkyl;
R 17 für H, (O)0-1-C1-C4-Alkyl, Halogen;
X-Y für eine Einfachbindung, eine zweibindige
Brückengruppe der Formel
CONR16,CSNR16,C(NH)NR16,NR16CO,
SO2NR16 NR16SO2, CONR16NR16,
NR16CONR16, NR16C(NR16)NR16,
NR16CONR16NR16, CO(CH2)1-3NH,
NH(CH2)1-3CO, SO2(CH2)1-3NH, NH(CH2)1-3SO2, und, wenn der Rest R3
über ein Kohlenstoffatom mit Q" ' verknüpft ist und mindestens eine der Gruppen Q" und Q"' für eine Einfachbindung steht, auch CO oder O, mit der Einschränkung, daß die Gruppe Q"-XY-Q"' nicht für -O-(C1-C3-Alkylen)- steht, wenn R3 einen gegebenenfalls substituierten
Pyridyl-, Pyridazyl-, Pyrimidyl- oder
Pyrazinylrest bedeutet und B CH=CH ist.
Die Verbindungen können gegebenenfalls in Form einzelner räumlicher Isomerer und ihrer Mischungen und/oder von Säureadditionssalzen vorliegen.
Bevorzugt haben die Symbole im Rahmen der obigen Definitionen folgende Bedeutung:
B: CH=CH, S, NR16 oder O;
R1 : eine Gruppe der Formel II, worin
R 4, R5, R6 H, C1-C4-Alkyl,
C1-C4-Alkoxy oder Halogen bedeuten,
R4 außerdem Aryl, Aralkyl, Aryloxy oder
N(R16)2 sowie C5-C12-Alkyl oder
-Alkoxy, wenn R5 und R6 H sind,
ferner R4 und R5 gemeinsam
ankondensiertes C5-C7-Cycloalken,
O-(CH2)1-3-O oder N=CH-NH (gebunden an benachbarte C-Atome), und, wenn R6
Wasserstoff ist, auch einen ankondensierten Benzolring; eine Gruppe der Formel III, worin D die obige Bedeutung hat, höchstens eines der Symbole E, E', E", E"' N bedeutet, während die übrigen CH sind;
R7, R8 H, C1-C4-Alkyl,
C1-C4-Alkoxy, Halogen,
ferner, für R8 gleich H, R7 auch
C5-C12-Alkyl oder Aryl,
R7 und R8 gemeinsam auch einen ankondensierten C5-C7-Cycloalken- oder
Benzolring bedeuten; eine Gruppe der Formel IV, worin von den
Symbolen E, E', E", E"' nicht mehr als zwei N bedeuten;
R9, R10 Halogen, R16, OR16, N(R16)2,
R9 auch Aryl, O-Aryl, Aralkyl und R9 und R10 gemeinsam auch einen ankondensierten C5-C7-Cycloalkenring oder Benzolring bedeuten;
R2: H, OH, gesättigter oder ungesättigter
aliphatischer Rest mit bis zu 8 C-Atomen, C3-C6-Cycloalkyl, bis zu fünffach
halogensubstituiertes C1-C3-Alkyl oder
CH3OCH2CH2,
R3: eine Gruppe der Formel V, V, V", V"', VII oder
IX,
worin
G, L, L', R16 und R17 die obige Bedeutung haben;
R11: R16 ist
R12: R16, Aryl oder Halogen, R13: R16, Alkenyl mit bis zu 4
C-Atomen,
R12 und R13 gemeinsam auch einen ankondensierten Benzolring bedeuten;
R14: R16, Halogen, CN, CF3,
CO-(C1-C4-Alkyl), OR16;
R15: R16, Halogen oder OR16;
A, Q, Q', Q", Q"' sowie XY sind wie oben definiert.
Soweit die erfindungsgemäßen Verbindungen einen
Pyridinring umfassen, insbesondere in R3, kann dessen Stickstoffatom in quaternisierter Form
vorliegen. Als zusätzliche Gruppe trägt das N-Atom einen Niederalkyl- oder Aralkylrest. Hervorzuheben sind C1-C4-Alkyl und Benzyl.
In Formel V steht eine (und nur eine) der
gestrichelten Linien für eine Doppelverbindung. Geht sie von dem Stickstoffatom aus, fällt (R16)0-1 weg, d.h. der Index hat den Wert "O".
Besonders hervorzuheben sind im Rahmen der obigen Definitionen die Verbindungen, in denen der
fünfgliedrige Heterocyclus eine der Gruppen
Figure imgf000011_0001
darstellt; B für CH=CH oder S steht;
D die obige Bedeutung hat;
Q und Q' eine Einfachbindung oder CH2
darstellen,
Q" C1-C3-Alkylen, vorzugsweise jedoch
eine Einfachbindung ist;
Q"' eine Einfachbindung oder, falls XY CO ist, auch CH2;
R1 für die Gruppen II und III steht, wobei
R4, R5, und R6 die oben als bevorzugt
genannte Bedeutung haben, ebenso D, E, E', E", G, L, L', R11, R14, R15, R16;
R7, R8 H, C1-C4-Alkyl,
C1-C4-Alkoxy, R8 auch Aryl, R7 und R8
gemeinsam auch einen ankondensierten Benzolring oder C5-C7-Cycloalkenring darstellen;
R2 für H, C1-C3-Alkyl, Cyclopropyl, Phenyl,
CF3 oder Allyl steht;
R3 für eine der Gruppen V, V, V", V', VII oder IX steht, wobei V bevorzugt
ist;
Figure imgf000012_0001
R12 für R16, Phenyl, Halogen;
R13 für R16 oder gemeinsam mit R12 auch
für einen ankondensierten Benzolring steht; R17 H, CH3, OCH3 oder Cl ist, XYQ"' für CONR16, CSNR16, NR16CO, SO2NR16,
NR16SO2,
NR16CONR16, CO(CH2)1-3NH, COCH2
oder O steht.
Die neuen Verbindungen können als freie Basen oder als Säureadditionssalze vorliegen.
Weiterhin hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
Figure imgf000013_0001
wobei der funfgliedrige Heterocyclus
oder
Figure imgf000013_0003
Figure imgf000013_0002
B: CH=CH, S;
Q, Q', Q" : Einfachbindung, CH2; R1 :
Figure imgf000014_0001
Ri: C1-C4-Alkyl, Cl, Br,
C3-C7-Cycloalkyl;
Rk: ankondensierter C5-C6-Cycloalken- oder
Benzolring; Rm, Rn, Ro:
H, Cl, CH3, C1-C4-Alkoxy, CF3,
N(R16)2, für den Fall Ro gleich H sind Rm und Rn gemeinsam außerdem ein ankondensierter Benzolring oder OCH2O, gebunden an benachbarte C-Atome;
R16: H, C1-C4-Alkyl, N(R16)2 vor
allem N(CH3)2 und N(C2H5)2; R2: CH3, C2H5;
XY: CONH, CSNH, NHCO, SO2NH, NHCONH, COCH2,
CH2O; R3 :
Figure imgf000015_0004
wobei eines der Symbole L, L', L" für N, die anderen für CH stehen und Rp H oder CH3 ist.
Weiter hervorzuheben sind die nachstehenden
Verbindungen:
Figure imgf000015_0001
worin der fünfgliedrige Heterocyclus oder
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0003
bedeutet, R1: Naphthyl sowie
Figure imgf000016_0001
R' C1-C4-Alkyl, Cl, Br,
R'k: ankondensierter Cyclopenten- oder
Cyclohexenring;
R'm: H, Cl, C1-C4-Alkoxy, Cl, CF3,
CH3;
R'n: H, C1-C4-Alkoxy, Cl, CH3; beide zusammen OCH2O an benachbarten
C-Atomen;
R' H, CH3O, CH3;
X-Y: CONH, CSNH.
Für die obigen Definitionen gilt folgendes:
Soweit Symbole in einer Formel mehrfach vorkommen, können sie gleiche oder verschiedene Bedeutungen haben,
Die Kohlenwasserstoffketten können - wenn nichts anderes angegeben ist - unverzweigt oder verzweigt sein. "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom und auch Jod; als Halogenatome in aliphatischen Resten sind Fluor und Chlor hervorzuheben. Entsprechende Reste sind z.B. CF3, OCF3, CF2CF3, CClF2. "Aryl"
ist bevorzugt Phenyl oder Naphthyl. Als "Heteroaryl" sind auch solche Reste zu betrachten, die aus
aromatischen und heteroaromatischen Ringen
zusammengesetzt sind, z.B. Chinolin, Chinazolin. Als "Aralkyl" werden solche Aryle bzw. Heteroaryle
bezeichnet, die über eine geradkettige oder verzweigte Alkylenbrücke gebunden sind.
Die aromatischen bzw. heteroaromatischen Gruppen können ein- oder mehrfach substituiert sein und können jeweils gleiche oder verschiedene Substituenten
aufweisen. Substituenten sind Halogen,
C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy (die auch
halogensubstituiert sein können), N(R16)2, NO2,
niedere Alkenyl- oder Alkinylreste, CN, Aryl,
C3-C7-Cycloalkyl, COOR16, CON(R16)2,
SO2N(R16)2, O-Aryl, O-Aralkyl,
NHSO2-(C1-C4-Alkyl), OH, NR16COR., (wobei
R18 einen aliphatischen oder cycloaliphatischen, Rest mit bis zu 7 C-Atomen, N(R16)2 oder H
bedeutet. Als "nieder" sind Reste mit bis zu 6, vorzugsweise bis zu 4 C-Atomen bezeichnet.
Während Halogen, Alkyl oder Alkoxy bis zu dreimal an einem Ring als Substituenten vorkommen können (im Ausnahmefall sind am Phenyl auch vier oder fünf
Substituenten möglich), kommen die übrigen
Substituenten im allgemeinen nur ein- bis zweimal vor. Die Gesamtzahl der Substituenten beträgt im
allgemeinen nicht mehr als drei an einem Ring.
Im Fall von Halogenatomen, gegebenenfalls in Mischung mit Alkyl- oder Alkoxyresten, können gegebenenfalls auch bis zu 5 Substituenten an einem Ring vorhanden sein. Es versteht sich, daß die
Substitutionsmöglichkeiten durch Heteroatome im Ring verrringert werden können. Wenn beispielsweise die Gruppe IV den Rest
Figure imgf000018_0001
bedeutet, kann nur ein Substituent (d.h. R9)
vorhanden sein.
Als Substituenten im Sinne der vorstehenden
Ausführungen sind speziell zu nennen: F, Cl, Br,
CH3, C2H5, t-C4H9, n-C3-H7, i-C3H7,
OCH3, OC2H5, CF3, OCF3, Benzyl, Cyclopropyl,
Phenyl, Allyl, Propargyl, COOCH3, COOC2H5,
CON(C2H5)2, SO2N(CH3)2, NHSO2CH3,
NHCOCH3, NHCONH2, Phenoxy.
Alkenyl- und Alkinylreste sind in der Regel über ein gesättigtes C-Atom gebunden. Soweit in den für X-Y angegebenen Gruppen R16
enthalten ist, ist dessen Bedeutung vorzugsweise H.
Soweit R11 als Substituent in den Gruppen, II, III und IV neben anderen Substituenten vorkommt,
beschränkt sich die Kettenlänge auf vorzugsweise bis zu 4 Glieder. Soweit R11 einen Heterocyclus umfaßt, ist dieser ein fünf- bis siebengliedriger,
vorzugsweise nichtaromatischer Ring, z.B. Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, wobei diese Ringe z.B. niederalkylsubstituiert sein können.
Als typische Vertreter der Gruppen II bis IV seien erwähnt:
Phenyl, Benzyl, 3-Methoxy-, Dimethylamino- oder
3-Chlorphenyl, 3,5-Dimethoxy-, 3,5-Dimethyl-,
3-Methoxy-5-trifluormethyl-, Trimethoxy- oder
3,5-Dichlorphenyl; Thien 2-yl und 5-Niederalkyl-,
5-Phenyl-, 4-Cyclopentyl-, 5-Cyclohexyl-, 5-Chlor- oder
5-Brom- 5-Allylthien-2-yl;
Figure imgf000019_0001
wobei diese Ringsysteme gegebenenfalls auch
zusätzliche Substituenten enthalten können,
insbesondere Halogenatome, niedere Alkyl- und
Alkoxygruppen, sowie N(R16)2. Für R2
repräsentative Gruppen sind niedere Alkyl- und
Alkoxyreste, C3-C6-Cycloalkyle,
halogensubstituierte Alkyl- und Alkoxygruppen wie CF3, OCF3, C2F5, OC2F5, ferner
CH2N(E16)2 sowie etwa Methoxyethyl,
Ethoxyethoxy, Allyl und Propargyl.
Die Gruppe R3 kann besonders vielfältig variiert werden. Erwähnt seien einige einfachere Ringsysteme, von denen sich R3 ableitet: Pyrrol, Pyrazol,
N-Methylpyrrol, Imidazol, Thiazol, Triazol, Tetrazol, 1,2,4- und 1,3,4-Thiadiazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazol, wobei diese Ringe auch
substituiert sein können, z.B. durch niedere
Alkylgruppen oder Halogenatome.
Weiterhin seien erwähnt:
Phenyl, Phenylphenyl, Phenoxyphenyl, wobei diese Reste z.B. auch durch Niederalkyl, Niederalkoxy,
N(R16)2, CF3, Halogen substituiert sein können;
von kondensierten Systhemen abgeleitete Reste, wie Theophyllin, Benzimidazol,
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0005
Auch die kondensierten Systeme können zusätzliche Substituenten, etwa OH, CH3, OCH3, Cl, enthalten.
Stellen die Gruppen II bis X' kondensierte Ringsysteme dar, so können sie auch über den ankondensierten Ring gebunden sein.
Der fünfgliedrige Heterocyclus
Figure imgf000021_0001
kann, entsprechend den Definitionen von M, T, U, V, W, ein Triazolring wie
Figure imgf000021_0003
Figure imgf000021_0004
Figure imgf000021_0002
ein Tetrazolring wie
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
ein Imidazolring wie
Figure imgf000022_0003
Figure imgf000022_0004
ein Pyrazolring wie
Figure imgf000022_0005
Figure imgf000022_0006
Figure imgf000022_0007
Figure imgf000022_0008
ein Pyrrolring wie
Figure imgf000023_0003
ein Thiazolring wie
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
sein.
(R = H oder Niederalkyl)
Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Solche Verfahren sind
beispielsweise beschrieben in:
A. Weißberger and E.C. Taylor, "The Chemistry of Heterocyclic compounds" John Wiley & Sons, New York 1981 (für die Triazole: Vol. 37, p. 34 ff und 66 ff; für die Thiazole: Vol. 34, Part 1, p. 175 ff.); oder in S. Coffey and M.F. Ansell, "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds" Elsevier Science Publishers,
Amsterdam 1986 (für die Tetrazole in Vol. IV, Part D, p. 211 ff.; für die Pyrazole bzw. Imidazole in Vol. IV, Part C, p. 1 ff. bzw. 120 ff. Geeignete Verfahren für die Herstellung der
erfindungsgemäßen Verbindungen sind demnach z.B.
1. Für die Herstellung der Tetrazole der Formeln la und Ib:
Figure imgf000024_0001
Umsetzung von Imidchloriden mit Metallaziden in
Lösungsmitteln wie Dimethylformamid bei Temperaturen von 60-120°C.
Figure imgf000024_0002
2. Für die Herstellung der Triazole der Formel Ic:
Figure imgf000025_0001
Umsetzung von Imidchloriden der Formel XI mit Acylhydraziden OC(R)-NH-NH2 in aprotischen
Lösungsmitteln wie Toluol. 3. Für die Herstellung der Pyrrole der Formel Id und Ie:
Umsetzung von 1,4-Diketonen bzw. - Ketoaldehyden mit geeigneten Aminen in Gegenwart einer Säure wie Toluolsulfonsäure unter Wasserabspaltung.
Figure imgf000026_0001
Für die Herstellung der Pyrazole der Formel If und Ig:
Figure imgf000026_0002
Umsetzung entsprechender Ketoaldehyde in
protischen Lösungsmitteln wie Ethanol mit Hydrazin unter Erwärmen:
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
Für die Herstellung der Thiazole der Formeln Ih und Ii:
und
Figure imgf000027_0003
Figure imgf000027_0004
Umsetzung von α-Halogenketonen mit Thioformamid in aprotischen Lösungsmitteln wie Acetonitril bei 0-25°C:
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
6. Für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen X-Y CONR16, CSNR16, CO(CH2)1-3NR16,SO2NR16 , C (NH)R16 oder SO2(CH2)1-3NR16bedeutet:
Umsetzung von Verbindungen der Formel
Figure imgf000028_0003
(Z = OH, Halogen, Niederalkoxy, Niederacyloxy;
X'= CO, es, CO(CH2)1-3, SO2,
SO2(CH2)1-3) mit Aminen der Formel
R16H2N-Q"' -R3 (XXII)
oder
R16H-N-NR16-Q'"-R3 (XXIIa) unter üblichen Bedingungen, z.B. wie in
Houben-Weyl VIII, 653 ff und E5, 941 ff.
beschrieben. 7. Für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen X-Y NR16CO, NR16CONH, NR16SO2,
NR16(CH2)1-3CO oder NR16(CH2)1-3-SO2
bedeutet:
Umsetzung von Aminen der Formel
Figure imgf000029_0001
mit Carbonsäuren bzw. Carbonsäurederivaten
Z-(CH2)0-3-CO-Q"'-R3 (XXIV) oder
Z-(CH2)0-3-SO2-Q"'-R3 (XXIVa) bzw. Isocyanaten
OCN-Q"'-R3 (XXV) nach üblichen Methoden.
8. Für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X-Y für NR16CONR16, NR16C(NR 16)NR16oder
NR16CONR16NR16 steht:
Umsetzung einer Verbindung der Formel XXIa:
Figure imgf000030_0001
worin Y"* CO oder C(NR16) bedeutet und die übrigen Symbole die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel XXII oder XXIIa.
9. Für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen Q" C1-C3-Alkylen bedeutet und
entweder X-Y eine Einfachbindung ist und die übrigen Symbole die obige Bedeutung haben; oder X-Y Sauerstoff bedeutet und Q'" C1-C3-Alkylen ist, während die übrigen Symbole die obige
Bedeutung haben: Umsetzung einer Verbindung der Formel
Figure imgf000031_0001
worin G' eine Abgangsgruppe (leaving group) ist, vorzugsweise Halogen oder ein
Sulfonsäureesterrest, und die übrigen Symbole die obige Bedeutung haben, mit einem R3
entsprechenden oben definierten Heterocyclus in einem polaren Lösungsmittel umsetzt.
10. Für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen Q" eine Einfachbindung ist und
X-Y-Q'"-R3 O-(C1-C3-Alkylen)-R3 bedeuten
und die übrigen Symbole die obige Bedeutung haben:
Umsetzung einer Verbindung der Formel
Figure imgf000031_0002
(Me gleich Alkali-Metall) mit einer Verbindung G'-(CH2)1-3-R3, worin G' die obige Bedeutung hat, bei 25 - 80°C in einem polaren Lösungsmittel umsetzt.
Gewünschtenfalls werden nach Verfahren 1 bis 10 zunächst erhaltene Basen in üblicher Weise in
Säureadditionssalze überführt oder quaterniert, zunächst erhaltene Salze in freie Basen. Die
Ausgangsstoffe für die Verfahren 1 bis iö können nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen
PAF-antagonistische Wirkung.
Bekanntlich handelt es sich bei PAF (Plättchen
Aktivierender Faktor) um das Phospholipid
Acetyl-glyceryl-ether-phosphoryl-cholin (AGEPC), das als potenter Lipidmediator bekannt ist, der von tierischen und menschlichen proinflammatorischen Zellen freigesetzt wird. Unter solchen Zellen finden sich hauptsächlich basophile und neutrophile
Granulozyten, Makrophagen (aus Blut und Gewebe) sowie Thrombozyten, die an Entzündungsreaktionen beteiligt sind.
PAF zeigt im pharmakologischen Experiment
Bronchokonstriktion, Blutdrucksenkung, Auslösung einer Thrombozytenaggregation sowie eine proinflammatorische Wirkung.
Diese experimentell nachweisbaren Wirkungen des PAF weisen direkt oder indirekt auf mögliche Funktionen dieses Mediators in der Anaphylaxie, in der
Pathophysiologie des Asthma bronchiale und allgemein in der Entzündung hin.
PAF-Antagonisten werden benötigt, um einerseits weitere pathophysiologische Funktionen dieses
Mediators an Tier und Mensch aufzuklären und
andererseits pathologische Zustände und Krankheiten, an denen PAF beteiligt ist, insbesondere entzündliche und allergische Vorgänge, zu behandeln. Beispiele für mögliche Indikationen eines PAF-Antagonisten sind Entzündungsprozesse des Tracheobronchialbaumes (akute und chronische Bronchitis, Asthma bronchiale) oder der Niere (Glomerulonephritis), der Gelenke (rheumatische Erkrankungen), anaphylaktische Zustände, Allergien und Entzündungen im Bereich der Schleimhäute (Rhinitis, Konjunktivitis) und der Haut (z.B. Psoriasis) sowie durch Sepsis, Endotoxine oder Verbrennungen bedingte Schockzustände. Weitere wichtige Indikationen für einen PAF-Antagonisten sind Läsionen und Entzündungen im Bereich der Magen- und Darmschleimhaut, wie z.B. Schockulcus, Colitisulcerose, Morbus Crohn,
Stressulcus, im allgemeinen Ulcus pepticum, jedoch insbesondere Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni;
obstruktive Lungenerkrankungen, wie z.B. bronchiale Hyperreaktivität, entzündliche Lungenwegserkrankungen, wie z.B. chronische Bronchitis;
Herz- Kreislauferkrankungen, wie z.B. Polytrauma, Anaphylaxe, Arteriosklerose, entzündliche
Darmerkrankungen, EPH-Gestose (ederma-proteinuria Hypertension), Erkrankungen des extrakorporalen
Kreislauf z.B. Herzinsuffizienz, Herzinfarkt,
Organschäden bei Bluthochdruck, ischämische
Erkrankungen, entzündliche und immunologische
Erkrankungen, Immunmodulation bei Transplantationen von Fremdgeweben, etwas die Abstoßung von Nieren-, Leber- und anderen Transplantaten, Immunmodulation bei Leukämie. Metastasenausbreitung (z.B. bei bronchialer Neoplasie), Erkrankungen des ZNS, wie z.B. Migräne, multiple Sklerose, endogene Despression, Agarophobie (panic disorder), weiterhin erweisen sich die
erfindungsgemäßen Verbindungen als Cyto- und
Organoprotektion z.B. zur Neuroprotektion, etwa bei Leberzirrhose, DIC (disiminierte intravasale
Gerinnung); Nebenwirkungen einer Arzneimitteltherapie, z.B.
anaphylaktoide Kreislaufreaktionen,
Kontrastmittelzwischenfälle, Nebenwirkungen bei der
Tumortherapie;
Unverträglichkeiten bei Bluttransfusionen; fulminantes
Leberversagen (CCl4-Intoxikation)
Amanitaphalloides-Intoxikation
(Knollenblätterpilzvergiftung);
Symptome von parasitären Erkrankungen (z.B.
Wurmerkrankungen); Autoimmunerkrankungen (z.B. M.
Werlhof); Autoimmunhaemolytisehen Anaemien,
autoimmunologisch bedingte Glomerulonephritiden,
Thyreoidis Hashimoto, primäres Myxoedem, perniziöse
Anaemie, autoimmune atrophische Gastritis, Morbus
Addison, iuveniler Diabetes, Goodpasture-Syndrom, idiopathische
Leukopenie, primär biliäre Zirrhose, aktive bzw.
chronisch aggressive Hepatitis (HBsAg-neg.), Colitis ulcerosa und systemischer Lupus erythematodes (SLE), ideopathische thrombozytopenische Parpura (ITP).
Immunfunktion bei Aids, Kaposi-Sarkom, Diabetes, juvenile Diabetes, diabetische Retinopathie,
polytraumatischer Schock, hämorrhagischer Schock;
PAF-assoziierte Interaktion mit Gewebshormonen
(autoeoid hormones), Lymphokinen und anderen
Mediatoren, Hemmung unerwünschter Angiogenese.
Sie können auch in Kombinationen eingesetzt werden, vor allem bei solchen Indikationen, für die
PAF-Antagonisten geeignet sind. Dementsprechend können die PAF-Antagonisten z.B. mit ß-Adrenergika,
Parasympatholytika, Corticosteroiden, Antiallergika, Sekretolytika, Antibiotika kombiniert werden. Bei der Kombination mit TNF (Tumor-Nekrose-Faktor) wird eine bessere Verträglichkeit (Ausschaltung störender
Nebenwirkungen) des TNF erreicht; TNF läßt sich daher gewünschtenfalls auch in höheren Dosen einsetzen als bei seiner alleinigen Anwendung. (Unter "Kombination" ist hier auch die Anwendung der beiden Wirkstoffe in getrennten Zubereitungen und in einem gewissen zeitlichen Abstand zu verstehen). Bei der gemeinsamen Anwendung der erfindungsgemäßen
Verbindungen mit ß-Adrenergika kann ein
synergistischer Effekt erzielt werden, z.B. in der Broncholyse. Sehr vorteilhaft ist auch die Kombination der PAF-Antagonisten mit Immunsuppressiva, z.B. den verschiedenen Cyclosporinen.
Die neuen Verbindungen können topisch, oral,
transdermal, parenteral oder durch Inhalation
verabreicht werden. Die Verbindungen liegen hierbei als aktive Bestandteile in üblichen Darreichungsformen vor, z.B. in Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Träger und einer
effektiven Dosis des Wirkstoffes bestehen, wie z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Inhalationsaerosole, Salben, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien.
Die therapeutische unc prophylaktische Dosis ist abhängig von der Beschaffenheit und Ernsthaftigkeit des Krankheitszustandes.
Eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt bei oraler Anwendung zwischen 1 und 100,
vorzugsweise zwischen 10 und 80 mg/Dosis, bei
intravenöser oder intramuskulärer Anwendung zwischen 0,001 und 50, vorzugsweise zwischen 0,1 und 30
mg/Dosis. Für die Inhalation sollen Lösungen, die 0,01 bis 1,0, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 % Wirkstoff
enthalten, eingesetzt werden, ferner Pulver und
Suspensionen in verflüssigten Treibgasen. Für eine repräsentative Gruppe erfindungsgemäßer
Verbindungen sind im folgenden Daten für die Hemmung der PAF-induzierten Thrombozytenaggregation IC50 Mol/l (A) und den 3H PAF-Rezeptorbindungstest (B)
(vgl. EP-A 0254245, S. 20/21) zusammengestellt:
Verbindung A(IC50x10-6) B (Ki[M]x10-9)
Tab. I/1 3,2 1,6
Tab. II/1 0,11 0,25
Tab. II/2 0,12 0,19
Tab. III/4 0,36 5,1
Tab. V/2 0,63 2,8
Formulierungsbeispiele
1. Tabletten
Zusammensetzung:
Wirkstoff gemäß der Erfindung 30 Gew. -Teile
Stearinsäure 6 Gew.-Teile
Traubenzucker 564 Gew.-Teile
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tabletten von 600 mg Gewicht verarbeitet.
Gewünschtenfalls kann der Wirkstoffgehalt erhöht oder vermindert und die Traubenzuckermenge entsprechend vermindert oder erhöht werden.
2. Suppositorien
Zusammensetzung:
Wirkstoff gemäß der Erfindung 80 Gew. -Teile
Laktose, gepulvert 45 Gew.-Teile
Kakao-Butter 1575 Gew. -Teile
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht verarbeitet.
3. Inhalationspulver
Mikronisiertes Wirkstoffpulver (Verbindung der Formel I; Teilchengröße ca. 0,5 bis 7 μm) werden in einer Menge von 0,02 mg mit 10 mg
mikronisierter Lactose und gegebenenfalls
geeigneten Mengen weiterer Wirkstoffe in
Hartgelatinekapseln abgefüllt. Das Pulver wird aus üblichen Inhalationsgeräten, z.B. gemäß
DE-A 3345 722, inhaliert.
4. Dosieraerosol
Wirkstoff gemäß der Erfindung 0,5 Gew.-%
Sorbitantrioleat 0,5 Gew.-% Monofluortrichlormethan und
Difluordichlormethan (2:3) 99,0 Gew.-%
Die Mischung wird in Dosieraerosolgeräte üblicher Art abgefüllt. Die Dosiervorrichtung wird
beispielsweise so ausgelegt, daß pro Hub 0,05 ml der Zubereitung abgegeben werden.
Die nachstehend beschriebenen Beispiele sollen die Herstellungsverfahren näher erläutern.
Beispiel 1
4-[2-(3,5-Dichlorphenyl)-4-methyl-3H-imidazol-3-yl]-N- (3-pyridyl)-benzamid
2,0 g 1-(4-Carbethoxyphenyl)-5-methyl-2-(3,5-dichlorphenyl)-imidazol, (hergestellt aus
3,5-Dichlor-α-acetamidoacetophenon, Fp. 95-98°C, durch Umsetzung mit 4-Aminobenzoesäureethylester), werden in 50 ml Ethanol und 20 ml 10 %iger Natronlauge zur Säure verseift.
Anschließend wird die Säure om 50 ml Chloroform und 2 ml Thionylchlorid 2 Stunden am Rückfluß gekocht, das Chloroform abdestilliert und das Säurechlorid in 50 ml Dioxan versetzt. Die Lösung wird 30 Minuten auf 80°C erhitzt, danach mit 200 ml Eiswasser verdünnt. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert, getrocknet und abdestilliert.
Die Titelverbindung wird aus Ethanol umkristallisiert; Fp. 94-98°C.
Beispiel 2
4-[5-(3,5-Dimethoxyphenyl)-1H-tetrazol-1-yl]-N-(3-pyridyl)-benzamid
3,5-Dimethoxybenzoesäure wird in Chloroform bei
Rückflußtemperatur mit Thionylchlorid in das
Säurechlorid übergeführt und dieses mit
4-Aminobenzoesäureethylester in Gegenwart von
Triethylamin in der Wärme zum Amid umgesetzt.
Das Amid wird in Toluol unter Rückfluß mit
Phosphorpentachlorid umgesetzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird das
Imidchlorid in Dimethylformamid mit Natriumazid bei Raumtemperatur zum
4-[5-(3,5-Dimethoxyphenyl)-1H-tetrazol-1-yl]-benzoesäureethylester cyclisiert.
Der erhaltene Ester wird in Methanol mit 20 %iger wäßriger Natronlauge 60 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird angesäuert, die Säure isoliert und aus Methanol umkristallisiert; Fp. 220 - 222°C.
6,5 g der erhaltenen Säure werden in 150 ml Chloroform und 6 ml Thionylchlorid 2 Stunden unter Rückfluß
gekocht, das Chloroform wird abdestilliert und das
Säurechlorid in 100 ml Dioxan mit 4,6 g 3-Aminopyridin 30 Minuten auf 80°C erhitzt. Danach wird mit Eiswasser verdünnt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert.
Man erhält die Titelverbindung in einer Ausbeute von 4 g (49,8 % d.Th.), Fp. 217-219°C.
Entsprechend den vorstehenden Beispielen können auch die Verbindungen der folgenden Tabellen erhalten werden.
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001

Claims

Patentansprüche
Verbindungen der Formel
Figure imgf000047_0001
in der
M, U für N, N-Niederalkyl, CH, C-Niederalkyl;
T,V,W für N oder C steht und;
M oder V zusätzlich ein S-Atom bedeuten kann, wenn gleichzeitig V oder M für ein N-Atom steht , während die Ringglieder T, U, und W C-Atome sind; und die Bindungen zwischen M, T, U, V, und W soweit möglich Doppelbindungen sind.
B für einen ein- oder zweigliedrigen
Ringbestandteil eines ein- oder mehrkernigen aromatischen oder heteroaromatischen
Ringsystems steht, insbesondere eines solchen, in dem B CH=CH, S, O, NR16 bedeutet;
Q, Q', Q", Q"'
für eine Einfachbindung oder C1-C3-Alkylen stehen; R1 für
Figure imgf000048_0001
steht, wobei
R4, R5: H, Halogen, R11, OR11, Aryl,
O-Aryl, Aralkyl, O-Aralkyl,
N(R11)2,
R4 und R5 gemeinsam auch einen gegebenenfalls substituierten ankondensierten C5-C7-Cycloalkenring oder ankondensierten Benzolring oder eine der an
benachbarte C-Atome des Benzolrings gebundenen Gruppen -N=CH-NH-,
-N=CH-CH=CH-, -O-CH2-CH2-,
-O-CH2-CH2-CH2-,
-O-(CH2)1-3-O-, -NH-CO-NH-,
-N=CH-CH=N-, -HN-CO-C(R16)2-O-, -HN-CO-O-, -NH-CO-CH2, -HN-CO-CH=CH- -HN-CO-CH2-CH2-;
R6: H, Halogen, R1 1, OR 11 oder Aryl ;
R7: H, Halogen, R1 1 , OR11, Aryl oder
Aralkyl;
R8: H, Halogen, R11, OR11 Aryl,
Aralkyl, N(R11)2 ,
R7 und R8 gemeinsam auch einen ankondensierten gegebenenfalls substituierten C5-C7-Cycloalkenoder Benzolring, R9,R10: H, Halogen, R11 , OR11,
N(R11)2, Aryl, O-Aryl, Aralkyl,
O-Aralkyl,
R9 und R10 gemeinsam auch einen gegebenenfalls substituierten
ankondensierten C5-C7-Cycloalkenoder Benzolring;
D: S, O, NR16;
E,E' ,E",E"' CH, N, wobei im Fall der Gruppe III nicht mehr als zwei, im Fall der
Gruppe IV nicht mehr als drei der Symbole E - E"' für N stehen;
R11 : H, C1-C12-Alkyl, das sauerstoffunterbrochen oder substituiert sein kann durch bis zu 5 Halogenatome, N(R16)2, Aryl, O-Aryl, einen
C3-C7-Cycloaliphaten oder einen
N-Heterocyclus, der über das
Ringstickstoffatom an das Alkyl gebunden ist und der als weiteres Heteroringglied O, S, oder NR16 enthalten kann; Alkenyl oder Alkinyl mit insgesamt bis zu 6 C-Atomen;
bedeuten;
R2 für H, einen gesättigten oder ungesättigten
aliphatischen Rest mit bis zu 8 C-Atomen, der O-, S- oder NR16- unterbrochen und durch bis zu fünf Halogenatome, OH, O-Acyl, Oxo, Aryl oder O-Aryl substituiert sein kann und der auch über
Sauerstoff an den fünfgliedrigen Heterocyclus gebunden sein kann; für einen gegebenenfalls durch R16, OH, Oxo, N(R16)2, substituierten, gesättigten oder
ungesättigten, gegebenenfalls über Sauerstoff oder C1-C4-Alkylen an den fünfgliedrigen
Heterocyclus gebundenen
C3-C7-cycloaliphatischen Ring; oder für eine
Gruppe (CH2)n-NRaRb (n = 0, 1, 2 oder 3),
Ra und Rb H, oder einen gesättigten oder
ungesättigten, gegebenenfalls
sauerstoffunterbrochenen aliphatischen Rest mit bis zu 6 C-Atomen, der auch OH oder N(R16)2 substituiert sein kann; Ra außerdem für einen C3-C7-cycloaliphatischen Rest; die ganze
Gruppe NRaRb auch für einen 5-7-gliedrigen
Ring der als zusätzliches Ringglied O, S oder NR16 enthalten kann steht; für einen ein- oder mehrkernigen gegebenenfalls substituierten vorzugsweise aromatischen
carbocyclischen oder stickstoffhaltigen
heterocyclischen Rest steht, wobei letzterer über ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoffatom an
-Q"'-Y- gebunden sein kann, insbesondere für
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
wobei
G: S, O, CH, CH=CH, N=CH, CH=N, N=N, NR16;
L,L' N, CR16; R12: H, (O)0-1-(C1-C4-Alkyl), Aryl,
O-Aryl, Aralkyl, Halogen, OH,
R 13: H, (O)0-1-(C1-C4-Alkyl), wobei die
Alkylketten jeweils OH- oder bis zu fünffach halogensubstituiert sein können, Alkenyl- oder Alkinyl mit bis zu 6 C-Atomen oder Halogen, R12 und R13 gemeinsam auch einen gegebenenfalls substituierten ankondensierten Benzolring ,
R14: H, Halogen, CN, OH,
(O)0-1-(C1-C4-Alkyl) (wobei das
Alkyl durch bis zu 5 Halogenatome substituiert sein kann), N(R16)2,
Alkenyl- oder Alkinylreste mit bis zu 6 C-Atomen, CO-(C1-C4-Alkyl), CO-Aryl, Aralkyl, Aryl, O-Aryl, ein Rest der Formel III oder IV;
R15: H, Halogen, OH,
(O)0-1-(C1-C4-Alkyl),
gegebenenfalls durch OH oder bis zu 5 Halogenatome substituiert, R14 und R15 gemeinsam auch einen gegebenenfalls substituierten
ankondensierten homocyclisehen oder heterocyclischen Fünf- bis Siebenring, wobei bis zu zwei Ringglieder
Heteroatome aus der Gruppe N, NR16, O und S sein können;
R16 : H, C1-C4-Alkyl
ist;
R17 für H, (O)0-1-C1-C4-Alkyl, Halogen
steht;
X-Y für eine Einfachbindung, eine zweibindige
Brückengruppe der Formel
CONR16,CSNR16,C(NH)NR16,NR16CO,
SO2NR16 NR16SO2, CONR16NR16,
NR16CONR16, NR16C(NR16)NR16,
NR16CONR16NR16, CO(CH2)1-3NH
NH(CH2)1-3CO, SO2(CH2)1-3NH, NH(CH2)1-3SO2, und, wenn der Rest R3
über ein Kohlenstoffatom mit Q"' verknüpft ist und mindestens eine der Gruppen Q" und Q"' für eine Einfachbindung steht, auch für CO oder 0 steht, mit der Einschränkung, daß die Gruppe Q"-XY-Q"' nicht für -O-(C1-C3-Alkylen)steht, wenn R3 einen gegebenenfalls
substituierten Pyridyl-, Pyridazyl-, Pyrimidyloder Pyrazinylrest bedeutet und B CH=CH ist, gegebenenfalls auch in Form einzelner räumlicher Isomerer und ihrer Mischungen und/oder von
Säureadditionssalzen bzw.
Quaternisierungsprodukten.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin die Symbole folgende Bedeutungen haben:
B: CH=CH, S, NR16 oder O;
R1: eine Gruppe der Formel II, worin
R4, R5, R6 H, C1-C4-Alkyl,
C1-C4-Alkoxy oder Halogen bedeuten,
R4 außerdem Aryl, Aralkyl, Aryloxy oder N(R16)2 sowie C5-C12-Alkyl oder -Alkoxy, wenn R5 und R6 H sind,
ferner R4 und R5 gemeinsam
ankondensiertes C5-C7-Cycloalken,
0-(CH2)1-3-O oder N=CH-NH (gebunden an benachbarte C-Atome), und, wenn R6
Wasserstoff ist, auch einen
ankondensierten Benzolring; eine Gruppe der Formel III, worin D die obige Bedeutung hat, höchstens eines der Symbole E, E', E", E"' N bedeutet, während die übrigen CH sind;
R 7, R8 H, C1-C4-Alkyl,
C1-C4-Alkoxy, Halogen,
ferner, für R8 gleich H, R7 auch
C5-C12-Alkyl oder Aryl,
R7 und R8 gemeinsam auch einen ankondensierten C5-C7-Cycloalken- oder
Benzolring bedeuten; eine Gruppe der Formel IV, worin von den
Symbolen E, E', E", E"' nicht mehr als zwei N bedeuten;
R9, R10 Halogen, R16, OR16, N(R16)2,
R9 auch Aryl, O-Aryl, Aralkyl und R9 und R10 gemeinsam auch einen ankondensierten C5-C7-Cycloalkenring oder Benzolring bedeuten;
R2: H, OH, gesättigter oder ungesättigter
aliphatischer Rest mit bis zu 8 C-Atomen,
C3-C6-Cycloalkyl, bis zu fünffach
halogensubstituiertes C1-C3-Alkyl oder
CH3OCH2CH2,
R3: eine Gruppe der Formel V, V, V", V"', VII oder
IX,
worin
G, L, L", R16 und R17 die obige Bedeutung haben;
R11: R16 ist;
R12: R16, Aryl oder Halogen, R13 : R16 , Alkenyl mit bis zu 4
C-Atomen,
R12 und R13 gemeinsam auch einen ankondensierten Benzolring bedeuten;
R14 : R16, Halogen, CN, CF3,
CO-(C1-C4-Alkyl), OR16;
R15 : R16, Halogen oder OR16;
A, Q, Q', Q" , Q" ' sowie XY sind wie oben definiert.
3. Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet
durch einen Gehalt an einer Verbindung nach
Anspruch 1 oder 2.
4. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 bei der Behandlung von Krankheiten, an denen PAF beteiligt ist, insbesondere entzündlichen und allergischen Vorgängen sowie Autoimmunkrankheiten.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 nach an sich bekannten Methoden, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein Imidchlorid der Formel
Figure imgf000055_0001
mit einem Metallazid in einem geeigneten
Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur umsetzt. oder daß man b) ein Imidchlorid der Formel XI mit
Acylhydraziden OC(R)-NH-NH2 in
aprotischen Lösungsmitteln wie Toluol umsetzt oder daß man c) daß man 1,4-Diketone bzw. -Ketoaldehyde der Formel
Figure imgf000056_0001
mit Aminen der Formel
Figure imgf000056_0002
in Gegenwart einer Säure umsetzt oder daß man d) Diketone bzw. Ketoaldehyde der Formel
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0002
in protischen Lösungsmitteln umsetzt oder daß man e) Halogenketone der Formel
Figure imgf000057_0003
Figure imgf000057_0004
in aprotischen Lösungsmitteln mit Thioformamid umsetzt
oder daß man f) Verbindungen der Formel
Figure imgf000058_0001
(worin Z = OH, Halogen, Niederalkoxy, Niederacyloxy;
X' = CO, CS, CO(CH2)1-3, SO2,
SO2(CH2)1-3) mit Aminen der Formel
R16H-N-Q"'-R3 (XXII) oder R16H-N-NR16-Q'"-R3 (XXIIa) unter üblichen Bedingungen umsetzt oder daß man g) Amine der Formel
Figure imgf000058_0002
mit Carbonsäuren bzw. Carbonsäurederivaten
Z-(CH2)0-3-CO-Q'"-R3 (XXIV)
oder.
Z-(CH20-3-SO2-Q'"-R3 (XXIVa) bzw.
Isocyanaten
OCN-Q"'-R3 (XXV) nach üblichen Methoden umsetzt oder daß man h) eine Verbindung der Formel
worin Y"" CO oder C(NR16) bedeutet, mit einer Verbindung der Formel XXII oder XXIIa oder daß man i) eine Verbindung der Formel
Figure imgf000060_0001
worin G' eine Abgangsgruppe (leaving group) ist, umsetzt oder daß man j) eine Verbindung der Formel
Figure imgf000060_0002
(Me gleich Alkalimetall) mit einer Verbindung G'-(CH2)1-3-R3, worin G' die obige
Bedeutung hat, umsetzt und daß man gewünschtenfalls erhaltene Basen in Säureadditionssalze, und/oder Racemate in die Enantiomeren bzw. in an einem Enantiomeren angereicherte Formen überführt und/oder
Verbindungen mit tertiärem Stickstoff im Rest R3, wie etwa in Pyridyl, mit geeigneten
Niederalkylderivaten quaterniert.
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