PT95035A - Processo para a preparacao de novos derivados heterociclicos pentagonais substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

Descrição da patente de invenção de BOEHRINGER INGE-LHEIM KG, alemã, industrial e comrecial, com sede em D-6507 Ingelheim/Rhein, Republica Federal Alemã, (inventores: Dr. Kurt Schromm, Dr. Anton Mentrup, Dr. Ernest-Otto Renth, Dr. Franz Birke, Dr. Hubert Heuer e Dr. Gojko Muacevic, residentes na Alema-uha Ocidental), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS HETERO-CÍCLICOS PENTAGONAIS SUBSTITUÍDOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM"

Descrição A presente invenção refere-se a novos derivados heterocíclicos pentagonais substituídos, à sua preparação de acordo com processos de analogia e à sua utilização como substâncias activas na preparação de composiçSes farmacêuticas.

Os novos compostos correspondem â fórmula geral 1

.U Μ. R-L-Q-ϊ^ ^V~R2 Q' (I) /

B Q"-X-Y-Q" *-R„

Nesta fórmula. M e U significam N, N-alquilo inferior, CH ou C-alquilo inferior; T, V e W significam N ou C;.e M ou V, adicionalmente, podem significar um átomo de S, se simultaneamente V ou M significarem um átomo de N, enquanto os símbolos T, U e W representam átomos de carbono; e as ligações entre Μ, T, U, V e W são, sempre que possível, ligações duplas; B significar um componente do anel com um ou dois átomos de um sistema de anel aromático ou hétero--aromático com um ou vários núcleos, especialmente um núcleo em que B significa CH=CH, S, O ou NR-^g? Q, Q', Q" e Q"1 significam uma ligação simples ou um grupo alquileno em C^-C^;

Ri significa um dos agrupamentos de fórmulas gerais (II), (III) ou (IV) - 2 - Ç"S»ea;

(II) (III)

N__E

E

Eli |- - plf Pt (IV) t

R 9

R 10 em que r4 e R5

significam H, halogénio, R^, aralquilo, D-aralquilo ou N(R

OR 11' 11* 2' arilo, ou 0-arilo, R4 e R^, em conjunto, significam um anel de ciclo-alceno, em CcjC^ condensado eventualmente substituido ou um anel de benzeno condensado ou um dos seguintes grupos ligados a átomos de carbono vizinhos do anel de benzeno de fórmulas -N=CH-CH=CH-, -o-ch2-ch2-, -o-ch2-ch2-gh2-, -o-(ch2)1_3-o-# -NH-CO-NH-, -N=CH-CH=ÍT-, -HN-C0-C(R16)2-0-, -HN-CO-O-, -nh-co^ch2, -HN-C0-CH=CH~ -HN-CO-CH 2~GH 2~; r6 significa H, halogénio, Ri;l, 0R1;l ou arilo? significa H, halogénio, R.^, 0Rn ar^l° ou a^alquiloj 3

R 8

significa H, halogénio, ou ou

Rll' 0Rir arilo, aralquilo ccsajw R7 e Rg, em conjunto, também significam um anel de ciclo--alceceno em C^-C^ eventualmente substituído ou de benzeno condensado;

Rg e R10 significam H, halogénio, R^, OR^, N^Rn^2/ arilo, O-arailo, aralquilo ou O-aralquilo ou

Rg e R10, em conjunto, também significam um anel de ciclo--alceno em C5-C7 ou de benzeno condensado eventualmente substituido; D significa S, 0, NR^g? E, E*, E" e E" ’ significam GHf w, mas em que, no caso do grupo de formulas III, não mais do que dois e, no caso do grupo de fórmula IV, não mais do que três símbolos E, E‘, EH e E"1 representam N? e

R 22 significa H, alquilo em C^-C·^ que pode ser interrompido por oxigénio ou substituido por até cinco átomos de halogénio, N(R16)2, arilo, 0-arilo, um radical ciclo-alifático em Cg-C^ ou um radical de N--heterocíclico que está ligado ao radical alquilo por meio do átomo de azoto e que, como outro membro do anel heterocíclico, pode conter 0, S ou NR-^g? alcenilo ou alcinilo com até seis átomos de C no total? r2 significa H, um radical alifático saturado ou não saturado com até oito átomos de carbono, que pode ser interrompido por 0-, S- ou NRlg- é pode ser substituido por até cinco átomos de halogénio, ou grupos OH, 0-acilio, oxo, arilo ou D-arilo e que também pode ser ligado ao heterociclo pentagonal por intermédio de um átomo de oxigénio? um anel ciclo-ali- 4

fático em C3-C^ eventualmente substituído por R16, OH, oxo, N(R^g) 2* saturado ou não saturado, eventualmente ligado ao grupo heterocíclico pentagonal por intermédio de oxigénio ou de alguileno em ou um grupo de fórmula (CH0) -NR R, (n = 0, 1, 2 ou 3), em que Rfi e R, significam H ou um radical alifático com até seis átomos de C,saturado ou não saturado, eventualmente interrompido por oxigénio e que também pode ser substituído por OH ou N(Rlg)2? além disso, R_ também significa um radical ciclo-

Cl -alifático em C^-C^; o grupo global NR^R^ também pode significar um anel pentagonal, hexagonal ou heptagonal que, como membro adicional do anel, pode conter O, S ou NR^; R« significa um radical carbocíclico ou heterocíclico contendo azoto, mononuclear ou polinuclear, eventualmente substituído, de preferência aromático, em que este último pode ser ligado a -Q"*-Y- por intermédio de um átomo de carbono, especialmente um grupo de uma das fórmulas

^O-l E 12 12 •R13 Rl6

R 13 R16- 1-

N

R 13 (V) (V) (V") - 5 - ί ___ ,J|L_

(V" ') (VI) (VII)

(VIII)

em que G significa S, 0, CH, CH=CH, N*CH, CH=N, N=N, NR15? - 6 -

significam N, CR^g? significa Η, (ο)0-1“ (alquilo em arilo, O-arilo, aralquilo, halogénio, OH? significa H, (0(alquilo em em que as cadeias de alquilo podem ser respectivamente substituidas por OH- ou ate cinco vezes por halogénio, alcenilo ou alcinilo com até seis átomos de C ou halogénio, ou 13, em conjunto, também significam nm anel de benze-no condensado eventualmente substituido? significa H, halogénio, CN, OH, (0)Q (alquilo em Gl”C^ (em que o radical alquilo pode ser substituido por ate cinco átomos de halogénio, N(R^g)2, radicais alcenilo ou alcinilo com até seis átomos de C, C0-(alquilo em C^-C^), CO-arilo, aralquilo, arilo, O-arilo, um radical de fórmulas III ou IV? significa H, halogénio, OH, (0)^^-(alquilo em C^-C^), eventualmentesubstituido por OH ou por até cinco átomos de halogénio, ou em conjunto, também podem significar um anel pentagonal, hexagonal ou heptagonal, homocíclico ou heterocíclico, condensado, eventualmente substituido, em que até dois membros do anel podem ser escolhidos do grupo formado por N, NR^g, 0 e S? significa H ou alquilo em C1-C4? significa H, (0)q -^-alquilo em C-^-C^ ou halogénio? significa uma ligação simples, um grupo bivalente em ponte de uma das fórmulas - 7 - CONR CSNR , C (NH) NR. NR. cCO, 16 16 16 16 S02NR16 Μ16302' ^lõ^lô' ^16^16^ NR16 C{mi6)mi6‘ NR16CONR16NRl6# co(CH2)1_3NH# NHÍay^co, so 2^3)^31^, NH(CH2) 3,3302, e, se o radical R3 estiverligado com Q"' por intermédio de um átomo de carbono e pelo menos um dos grupos Q" e Q" *, significar uma ligação simples, então também significa CO ou 0, com a restrição de que o grupo 0"-XY-Q"1 não significa -0-(alquileno em C1-C3)- se R3 significar um grupo piridilo, pirida-zilo, pirimidilo ou pirazinilo eventualmente subs-tiduiio e B é CH*CH.

Os compostos podem eventualmente encontrar-se presentes sob a forma de isómeros individuais espaciais e as suas misturas e/ou dos seus sais de adição de ácido.

De preferência, os símbolos no quadro das definições acima mencionadas tem as seguintês significações í

B R·, significa GH*CH, S, NR16 ou 0; significa um grupo de fórmula geral II, em que R^,

Hg e Rg significam H, alquilo em C^-G^, alcoxi em Ci~C4 ou halogénioy além disso, R4 significa arilo, aralquilo, ariloxi ou N(R1g)2/ assim como alquilo em Cg-C^ ou alcoxi em se Rg s Rg forem

Hy e R4 e Rg, em conjunto, também significam ainda ciclo-alceno em C,--C7 condensado, O-ÍCHg)^ 3-0 ou N=CH-NH (ligado a átomos de C vizinhos) e, se Rg for hidrogénio, também um anel de benzeno condensado - 8 - um grupo de fórmula geral III, em que tem as significações acima referidas, no máximo um dos símbolos E, E', E" e E,M significa N, enquanto os outros restantes significam CH; 8 significam H, alquilo em C^-C^, alcoxi em C^-C^, halogénio e ainda, se R8 for igual a H, R? também significa alquilo em %“ci2 ou ar^l0/ e R7 e rq etn conjunto significam também um anel de ciclo-alceno em Cg-Gy ou um anel de benzeno condensado; um grupo de fórmula geral IV, em que não mais do que dois símbolos E, E', E" e E"' significam átomos de N; significam halogénio, R^g, OR^ou n(r16)2 e R^ significa também arilo, O-arilo ou aralquilo e Rg e RlQ, em conjunto, significam também um anel de ciclc--alceno em C5-G„| ou um anel de benzeno condensado; significa H, OH, um radical alifático saturado ou não saturado com até oito átomos de carbono, ciclo--alquilo em C3-Cg, alquilo em C-^-Cg mono-substituido, di-substituido, tri-substituido, tetra-substituido, di-substituido, tri-substituido, tetra-substituido ou penta-substituido por halogénio ou CH3OCH2CH2; significa um grupo das fórmulas gerais V, V, V", V"*, VII ou IX, em que os símbolos G, L, L', R16 e R]_7 tem as significações acima mencionadas; significa R^g;

Sempre que os compostos de acordo com a presente invenção compreendam um anel de piridina# especialmente em R^/ o seu átomo de azoto pode encontrar-se sob a forma guaternizada. Como grupos adicionais# o átomo de N possui um radical alquilo inferior ou aralguilo. Destacam-se as significações de alquilo em C-j-C^ e de benzilo.

Na fórmula geral V# uma das.linhas tracejadas ;(.s apenas uma) significa uma ligação dupla. A partir do átomo de azoto# desaparece (R^)^^# isto é# o Índice tem o valor "0".

Dentro do quadro das definições acima referidas, destacam-se# especialmente# os compostos em que o heterociclo pentagonal significa um dos seguintes grupos 10

L# L", Rg# ^15 ® r7 e Rg significam H, alquilo em C^-C^, alcóxi em C.j-C4, RQ significa também arilo, R7 e Rg, em conjunto, significam também um anel de benzeno condensado ou um anel dê ciclo-alceno em C5-C7; 11 -

Rg significa H, alquilo em C^-C3, ciclopropilo, fenilo, GFg ou alilo? R3 significa um dos grupos V, V1, V", V1", VII ou IX, em que V significa, de preferência, um grupo de fórmula * N R]_2 R12 significa R^g R13 significa R^g bem um anel de benzeno condensado; R17 significa H, CH3/ OCH3 ou Cl? e XYC3'·» significa conr16, csnr16, nr16co ml6so2. nr16conr16/ co (ch2) 1<_3hh, gogh2 ou 0

Os novos compostos podem encontrar-se sob a forma de bases livres ou sob a forma de sais de adição <3e ácido. São ainda de realçar os compostos de fórmula 1' 12 - ^»ΒΜ<^§5»·ϋ!8ΏΒ5Η£ 1 ífcrr

U RXQ-T<

V R, Q1

λ / Q"-XY-R3 (i·) na qual o radical heterocíclico pentagonal tem uma das seguintes significaç5es

B significa CH=CH, ou S*

Qi Q', Q" significam uma ligação simples ou CH2; 13

significa um dos grupos de fórmulas

R i 16 1- R16 “ u em que R.^ significa alquilo em Cl, Br ou ciclo-alquilo em representa um anel de ciclo-alceno em Cg-Cg ou um anel de benzeno condensado; R , R e R significam H, Cl, CH , alcoxi em C,-CA, CP_ ou (Ti XI U O «L fr ^5 N(Rig) 2* e no caso de RQ ser igual a H, Rm e Rn são, além disso, em conjunto, um anel de benzeno condensadc ou 0CH20, ligados a átomos de carbono vizinhos; r16 significa H, alquilo em C^-C^ N(Rl6>2, sobretudo n(ch3)2 e h(c2h5)2; r2 significa CH3 ou C2H5; XY Significa CONH, CSNH, NHCO, SOgNH, NHCONH, COCHg ou CH2o; r3 ' significa um grupo de fórmulas 14 •r

em que um dos símbolos L, L* e L" significa N e os outros significam CH e R é H ou CH_. p 3

Slo ainda de realçar os seguintes compostos de fórmula I"

(I") na qual o grupo heterocíclico pentagonal significa um dos grupos das fórmulas

N_N -N n ou f il f \ R^ significa naftilo, assim como um dos grupos de fór- ’ mulas 15 -

em gue R’^ significa alquilo em C-^-C^, Cl ou Br? R'k significa um anel de ciclopenteno ou de ciclo-hexano condensado; R' significa H, Cl, alcoxi em C.-C.., Cl, CF_ ou CH_; m 14 3 3 r · significa Ht alcoxi em Cl ou CH^; ou os dois radicais eta conjunto significam 00Η2° ligados a átomos de C vizinhos; r1 significa H, CH^O, ou CH^; X-Y: significa CONH, ou CSNH.

Nas definições acima mencionadas, é válido gue, sempre que os símbolos numa fórmula sejam repetidos, eles podem ter significações iguais ou diferentes.

As cadeias hidrocarbonadas podem - se n3o se indica outra coisa - ser não ramificadas ou ramificadas. "Halogénio" significa flúor, cloro, bromo e também iodo; como átomos de halogénio nos radicais alifáticos, salienta- se flúor e cloro. Os radicais correspondentes são, por exemplo, CFg, OCFg, CF2CF3' CCIF^, “Arilo’1 é de preferência fenilo ou naftilo. Como radicais "hetero-arilo", são também de tomar em consideração os radicais que são formados por anéis aromáticos e hetero-aromáticos, por exemplo, quinolino, quinazolino. Como radicais "aralguilo", designam- 16 - -se os grupos arilo ou hétero-arilo que são ligados por intermédio de uma ponte de alguileno de cadeia linear ou ramificada.

Os grupos aromáticos ou hétero-aromáticos podem ser mono-substituidos ou poli-substituidos e podem respectivamente possuir substituintes iguais ou diferentes.

Os substituintes são halogénio, alquilo em Cj-C4, alcoxi em

Cl / n(r15)2' CN (que também podem ser substituídos por halogénio), NOg/ radicais alcenilo ou alcinilo inifieriores, coor16, con(ri6)2. so, , arilo, ciclo-alquilo em Cg-Οη, N^R16^2' O*-32^·1·0» O-aralquilo, NHSOg- (alquilo emC-j-C^), OH, nR16cori8 (em que Rlg significa um radical alifático ou ciclo-alifático com até sete átomos de C, N(R.-)_ ou H). lo 2

Consideram-se como "inferiores" os radicais com até seis átomos de carbono, de preferência, com até quatro átomos de C.

Enquanto os átomos de halogénio e os radicais alguilo ou alcoxi podem estar presentes até três vezes no anel como substituintes (como caso excepcional, no radical fenilo são também possíveis quatro ou cinco substituir tes), os restantes substituintes encontram-se em geral presentes apenas uma ou duas vezes. 0 número total de substituintes, em geral, não é maior do que três num anel.

No caso dos átomos de halogénio, eventualmente em mistura com radicais alquilo ou alcoxi, podem também existir eventualmente até cinco substituintes no anel. Compreende-se que as possibilidades de substituição podem ser restringidas pelos hétero-átomos presentes no anel. Se, por exemplo, o grupo IV for um grupo de fórmula 17 - &

N

N só pode existir um substituinte (isto é, R^).

Como substituintes no sentido das anteriores formas de realização, mencionam-se especialmente os seguintes: F, Cl, Br, CHg, C^, t-C4Hg, n-C3~H7, i-C3H7, OCHy OG2H5# CF3' 0CF3' benzilo,ciclo-propilo, fenilo, alilo, propargilo, COOCH3, COOC2H5, coníc^) 2, so2n(ch3) , nhso2 CH3, NHCOCH3, NHGONH , e fenóxi. regra geral, saturado.

Os radicais alcenilo e alcinilo são, ligados por intermédio de um átomo de carbono con o

Sempre que nos grupos indicados como substituintes de X-Y estiver contido um grupo R^g, a sua significação é de preferência H.

Sempre que R^ estiver presente como substituinte nos grupos de fórmulas II, III e IV juntamente com outros substituintes, o comprimento da cadeia é limitado, de preferência, até quatro átomos. Sempre gue abranja um radical heterocíclico, este é de preferência um anel pentagonal ou hexagonal ou heptagonal, de preferência não aromático, por exemplo, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, em que estes anéis podem, por exemplo ser substituídos por alquilo inferior.

Como exemplos típicos dos grupos de fórmulas II, III e IV, podem mencionar-se os radicais fenilo, benzilo, 3-metoxifenilo, dimetilaminofenilo ou 3-clorofenilo, 3,5-dimetoxi-fenilo, 3,5-dimetil-fenilo, 3-metoxi-5-trifluorme-til-fenilo, trimetoxi-fenilo ou 3,5-diclorofenilo; tienil-2-ilo 18 e 5-alguilo inferior-tien-2-ilo, 5-fenil-tien-2-ilo, 4--ciclopentil-tien-2-ilo, 5-ciclo-hexil-tien-2-ilo, 5-cloro--tien—2-ilo ou 5-bromo-tien-2-ilo, 5-alil-tien-2-ilo;

em que estes sistemas de anel podem eventualmente conter também substituintes adicionais, em especial, átomos de balogé-nio, grupos alquilo inferior e alcoxi inferior, assim como N^R16^2* °s gruPos r®Presentativos para são radicais alquilo e alcoxi inferiores, ciclo-alquilo em C^-Cg, e grupos alquilo e alcoxi substituídos por halogénio como CF^, OCF^, 0C2Fg, e ainda CH^NÍE^gí , assim como metóxi-etilo, etóxi-etóxi-alilo e propargilo.

Os grupos R3 podem variar especialmente de muitasrn maneiras. Podem mencionar-se ainda sistemas de 19 - anel mais simples dos quais derivas pirrol, pirazol, N--metil-pirrol, imidazol, tiazol, triazol, tetrazol, 1,2,4--tiadiazol e 1,3,4-tiadiazol, piridina, piridazina, pirimi-dina, pirazol, em que esses anéis podem também ser substitui-dos, por exemplo, por grupos alquilo inferior ou por átomos de halogénio.

Ainda se podem mencionar os grupos fenilo, fenil-=*fenilo, fenoxi-fenilo, em que estes radicais podem também ser substituídos, por exemplo, por alquilo inferior, alcoxi inferior, CF 3, balogénios e radicais que derivam de sistemas condensados, tais como teofilina, benzimidazol, grupos de fórmulas

Os sistemas condensados podem conter também adicionalmente outros substituintes como OH, CH^, OGH3 e Cl.

Se os grupos de fórmulas II a X* signifi 'càrem sistemas de anéis condensados, entSo eles podem também ser ligados através do anel condensado. 0 grupo beterocíclico pentagonal de fórmula geral

M....... U

V pode ser, corre spondendo âs definições de Μ, T, U, V e W, um anel de triazol como

Ν’

—N

N

N — W. um anel de tetrazol como

N-N w

21 - um anel de imidazol como

um anel de pirazol como

um anel de pirrol como um anel de tiazol como

(R « H ou alquilo inferior).

Os novos compostos são preparados de maneira análoga a processos em si conhecidos. Estes processos são descritos, por exemplo, por A. Weissberger e E. G.

Taylor, em "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", John Wiley & Sons, Nova lorgue, 1981 (para os triazóis s Vol. 37, página 34 e seguintes e página 66 e seguintes; para os tiazóis ϊ Vol. 34, Parte 1, página 175 e seguintes); ou por S. Coffey e Μ. P. Ansell, em "Rodd^ Chemistry of Carbon Compounds", Elsevier Science Publfshers, Amesterdão, 1986 (para os tetra-zóis no Volu. IV, parte D, página 211 e seguintes; para os pirazóis ou para os imidazóis no Volu. IV, Parte C, página 1 e seguintes e página 120 e seguintes). 23

Processos apropriados para a preparação dos compostos de acordo com a presente invenção são, por exemplo, os seguintes: 1. para a preparação dos triazóis de fórmula geral Ia e Ib N ·

N

N (Ia) ou

N-N

Q«_X_Y~Q« '-R3

Na-N =· N /N/

RjQ-N

Ni Q*

(XI)

a reacção de cloretos de imida com azidas metálicas no seio de dissolventes como dimetilformamida, e temperaturas compreendidas entre 60 e 12Q°C; N - N ou

II N-Na

Cl i

R, Q-C Q* (XII) \

B + /

Qn—X—Y—Q" *-R. 24 2 para a preparação dos triazóis de fórmula geral Ic

a reacção de cloretos de imida de fórmula XI com acilhidra-zidas de fórmula OCfRj-NH-NH^ no seio de dissolventes apró-ticos como tolueno 3. para a preparação dos pirróis de fórmulas gerais

Id e Ie

Q"—X-Y-Q" *-R Q"-X-Y-Q" »-R a reacção de 1,4-dicetonas ou de 1,4-diceto-aldeídos com aminas apropriadas, em presença de um ácido como ácido tolueno-sulfónico, com separação de água - 25 - τ

Para a preparação dos pirazoi; If e Ig N- NH <— w

Q«-X-Y-Q« »_r3 Q"-X-Y-Q" »-r3 a rsacção dos correspondentes ceto-aldeídos no seio de dissolventes próticos como etanol, com hidrazina sob ags^ecimento 26 -

5. para a preparação dos tiazóis de fórmulas gerais

Ih e li

Q"-XY~Q"»-R

«_R ó

a reacção de α-halogéno-cetonas com tioformaraida, no seio de dissolventes apróoticos como acetonitrilo, a temperaturas compreendidas entre 0 e 25°C 27

Η2Ι -- OH

RlQ

O S

Br

Q' (XIX) OU

QH-XY-Q"·^

S---- OH

Br

O m2 Q' (xx)

B

Q"-XI-Q,"-R3

6. para a preparação dos compostos de fórmula geral I em que X-Y significa COIH, CSNH, ΟΟζΟΗ^^ΙΗ, S02NH ou 003(0¾)^^¾ a reacção de compostos de fórmula geral

i 1 1 I I i , I

Q* (XXI) t7 Ώ'^Χ'-Ζ (na qual Z = OH, halogónio, alcoxi iaferior e acilo-xi inferior; X' a 00, OS, OOÍOHg)^, S02 ou 3Ο2(0Η2)χ_3) 28 - oom aminas de fórmula H2ír-Q,,,-E5 (XXII) em oondiçSes reaccionais usuais, como, por exemplo, se descreve em Houben-Heyl VIII, página 653 e seguin tes e E5, página 941 e seguintes. 7. para a preparação de oompostos de fórmula I, em gue X__T significa MOO ou a reacção de aminas de BHCOBH, f órmula

Q»-]5H2 (XXIII) oom áoidos carboxílicos ou derivados de ácidos carboxílicos de fórmula geral Z-GO-Q"1-Ej (XXIV) ou isocianatos de fórmula geral OOI-.Q»*-R5 (XXV) procedendo de acordo com as maneiras de proceder usuais. - 29 - * £

Caso se pretenda, as “bases obtidas em primeiro lugar de acordo com as variantes de processo 1 a 7 podem ser transformados nos sais de adição de ácido, procedendo de acordo com a maneira de proceder usual ou ser quaternizados ou os seus sais obtidos primeiramente serem transformados em bases livres. As substâncias de partida para as variantes de processo 1 a 7 podem preparar-se de acordo com métodos em si conhecidos.

Os compostos de acordo com a presente invenção possuem actividade antagonista do factor activa-dor de plaquetas (PAE).

Como se sabe, o PAE (factor aotivador de plaquetas) é constituido pelo fosfolípido acetil-glice-ril-éter-fosforil-colina (AGEPC), que se sabe ser um potente mediador de lípidos, o qual é libertado pelas células pré-inflamatdrias em organismos humanos e de animais. Entre essas células, encontram-se priâeipalmente granuló-citos basófilos e neutréfilos, macrófagos (dos sangue e dos tecidos), assim como trombócitos que participam nas reac-çães de inflamação.

De acordo com ensaios farmacológicos, o PAE (factor de activação de plaquetas) possui actividade de broncoconstrição, diminuição de pressão do sangue, desaparecimento da agregação de trombócitos, assim como actividade pró-inflamatória.

Estas actividades detectáveis expèri-mentalmente do PAE permitem apontar directa ou indireota-mente para funçães possíveis deste mediador na anafilaxia, na patofisiologia da asma brônquica e, em geral, nas in-flamaçães.

Os antagonistas de PAE são necessários para, por um lado, esclarecer outras funçães patofisioló-gieas deste mediador nos animais e nos seres humanos e, - 30 - por outro lado, para tratar estados patológicos e doenças em que participa o PA]?, especialmente processos inflamatórios e alérgicos. São exemplares de indicações possíveis de um antagonista de PAI os processos de desinflamação do canal tráqueo-bronquial (bronquite aguda e crónica, asma brônquiea) ou dos rins (glomerulonefrite), das articulações (doenças reumáticas), estados anafilátioos, alergias e inflamações no foro das mucosas (rinite, conjuntivide) e da pele (psoríase), assim eomo nos estados de Ghoque provocados por spesia, endotoxinas ou queimaduras.

Outras indicações importantes para a utilização de antagon istas de PAP são as lesões e inflamações no foro da muoose dos intestinos e do estômago, como, por exemplo, úlcera de choque, colite ulcerosa, doença de Orohn, úlceras provocadas por stress, úlcera péptioa em ge~ ral e também de maneira especial úlceras do estômago e úlcera do duodeno; doenças obstrutivas dos pulmões, como, por exemplo, hiper-reactividade dos brônquios, doenças inflamatórias das vias pulmunares, como, por exemplo, bronquite crónicaj doenças cardíacas e circulatórias, como por exemplo, politrauma, anafilaxia, arteriosclerose, doenças inflamatórias dos intestinos, gestose EPH (hipertensão adema-proteínica), doenças provocadas por circulação extraeorporal, por exemplo, insuficiência cardíaca, enfarte cardíaco , perturbações de órgãos devidas a elevada pressão do sangue, doenças isquémicas, doenças imunológicas e inflamatórias, modulação de imunidade em transplantações de tecidos estranhos e ainda rejeição em transplantações de rins, fígado e outras transplantações, imunomodulação em leucémias; no alargamento de metástases (por exemplo, neo-plasias bronquiais), doenças do sistema nervoso central, como, por exemplo, enxaqueca, esclerose múltipla, depres·» são endógena, agarofobia (perturbação do pânico), ainda os compostos de acordo com a presente invenção mostraram ser - 31 -

citoprotectores e organoprotectores, por exemplo, para neuroprotecção, na cirrose do fígado, na coagulação in-travasal disseminada (DIO); acções secundárias de terapia com medicamentos, por exemplo, reacções circulatórias anafilactóides, incidentes provocados por agentes de contraste, acções secundárias na terapia de tumores? incompatiMlidades em transfusões de sangue? interrupção fulminante do funcionamento do fígado (intoxicação com 001^), intoxicação provocada por Amanitafallóides (envenenamento por tubérculos e folhas; de cogumelos)? sintomas de doenças parasitárias (por exemplo, doenças provocadas por lombrigas e ofiuros); doenças auto-imunes (por exemplo, doenças de.Werlhof); anemias auto-imune-hemo·* lítioas, glomerulonefrites provocadas por auto imunologia, tireoidismo de Hashimoto, miscedeuma primário, anemia epr-niciosa, fíastrite atrófica auto-imune, doenças de Addison, diabetes juvenil, sindroma de Groodpasture, leucopenia idiopática, cirrose biliar primária, hepatite cronicamente ou agressiva ou aotiva (HBsAG—neg.), Golite ulcerosa e lúpus eritematose sistémico (SEE), purpura trombocitopé·*· nica ideopátiea (IIP)? função imune na Sida, sarcoma de Kaposi, diabetes, diabetes juvenil, retinopatia diabética, choque politraumé-tico, choque homorrágico; interaeção associada de PAF com hormonas dos tecidos (hormonas autocòides), linÊquinas e outros mediadores, inibição de angiogénese indesejada.

Os compostos podem também ser empregados em combinações, sobretudo nas indicações para as quais são apropriados os antagonistas de PAP. Correspondentemente, podem combinar-se com os antagonistas de PAF, por exemplo, com beta-adrenérgicos, para-simpatolítioos, corticosterói-des, anti-alérgieos, secretolítieos, antibióticos. Na combinação com TNP (factor de necrose de tumores), conse-gue-se uma melhor compatibilidade (eliminação de acções 32 -

secundárias prejudiciais) de TNPj o Q3EF pode, caso assim se pretenda, ser empregado âm doses maiores do que no caso de utilização sozinho. (Pelo termo "combinação", entendesse, na presentè memória descritiva, também a utilização das duas substâncias activas em composições farmacêuticas diferentes e administradas com uma determinada diferença de tempo).

No caso de utilização conjunta dos compostos de acordo com a presente invenção com beta-adre-nérgicos, pode obtfcr-se um efeito sinergético, por exemplo, na bronodlise. SS também muito vantajosa a combinação dos antagonistas de PAP com imunossupressores, por exemplo, com as diferentes cielosporinas.

Os novos compostos podem ser administrados topicamente, ooialmente, transdermicamente, parenteri-camente ou por inalação. Os compostos, neste caso, são utilizados como componentes activos das formas de utilização usuais, por exemplo, sob a forma de composições que consistem essencialmente numa substância veicular farmaoeu» tica inerte e numa dose efectiva da substância aotiva, como por exemplo, comprimidos, drageias, cápsulas, hóstias, pós, soluções, suspensões, aerossóis de inalação, pomadas, emulsões, xaropes e supositórios. A dose terapêutica e profiláctica depende da intensidade e da capacidade de recepção do estado da doença.

Uma dose aetiva dos compostos de acordo com a presente invenção fica compreendida, no caso da administração por via oral, entre 1 a 100, de preferência, entre 10 e 80 mg/dose; no caso de administração intravenosa ou intramuscular, entre 0,001 e 50, de preferência, entre 0,1 e 30 mg/dose. Para inalação, empregam-se soluções que - 33 - -χ.

contém 0,01 a 1,0, de preferência, 0,1 a 0,5Í° da substância actdva, e ainda pás e suspensões em gases de arrastamento liquefeitos.

Para um grupo representativo de compostos de acordo com a presente invenção, indicam-se os seguintes valores das concentrações para inibição da agregação de trombácidos provocada por PAF, sob a forma de CI^q que em moles/litro (A) e no ensaio de ligação do receptor •z de H-PAP (B) (veja-se a memária descritiva da patente de invenção europeia EP-A 0254245, página 20/21);

Composto A(IC50xlO"b) B (Ki/“M Jx 10 Tab. 1/1 3,2 1,6 lab. Il/l 0,11 0,25 Tab. II/2 0,12 0,19 Tab. III/4 0,36 5,1 Iab.V/2 0,63 2,8

EXEMPLOS DE FORMULAÇÕES 1. Comprimidos

Composição:

Substância aotiva de acordo com a presente invenção 30 partes em peso Ácido esteárico 6 partes em peso

Glucose 564 partes em peso. - 34 -

Processasse os componentes de acordo com a maneira de proceder usual de modo a obterem-se comprimidos com 600 mg de peso. Gaso assim se pretenda, pode aumentar-se o teor de substância activa ou diminuir-se e diminuir ou aumentar correspondentemente a quantidade de glucose. 2. Supositórios

Composição:

Substância de acordo com a presente invenção 80 partes em peso lactose pulverizada 45 partes em peso

Manteiga de cacau 1575 partes em peso

Processam-se os componentes de acordo com a maneira de proceder usual de modo a obterem-se supositórios com o peso de 1,7 gramas cada um.· 5. Pó para Inalação

Em cápsulas de gelatina dura, embalam--se pós de substância activa micronizadas (composto de fórmula If granulometria cerca de 0,5 a 7 micrómetros) numa quantidade igual a 0,02 m| com 10 mg de lactose mioroniza-da e, eventualmente, com as quantidades apropriadas de outras substâncias activas. Inala-se o pó com um aparelho de inalação corrente, por exemplo, de acordo com a patente de invenção alemã DE-A 3345 722, 4. Aerossol loseado

Substância activa de acordo com a presente invenção 0,5$ em peso

Iriolato de sorbitano 0,5$ em peso

Monofliior-triolorometano e difliior-diclorometano (2 : 3) 99*0 em peso - 35 -

Tk

Embalasse a mistura num dispositivo de distribuição de aerossóis doseador de acordo com a maneira de proceder usual. Regula-se o dispositivo de doseamento de tal maneira que, por exemplo, seja administrado 0,05 ml da composição farmacêutica por bombada.

Os exemplos que se descrevem seguidamen te servem para esclarecer mais conoretamente 0 processo de preparação.

EXEMPLOS

Exemplo 1 4-/~*2-(5.5-Llclorofenll')-4-metil-5H-imidazol-3-il 7-1-(3--piridiD-benzamida

Saponificam-se 2,0 gramas de l-(4--carbetoxi-fenil)-5-metil-2-(3,5-dielorofenil)-imidazol (preparado a partir de 3,5-dieloro- -acetamido-acetofeno· na, com o ponto de fusão de 95 - 98°0, por reaeção com 4-amino-benzoato de etilo), no seio de 50 ml de etanol e 20 ml de lixívia a 10$ de Mdróxido de sódio, ató se obter 0 ácido.

Em seguida, aquece-se o ácido a refluxo em 50 ml de clorofórmio e 2 ml de cloreto de tionilo durante duas horas, separa-se o clorofórmio por destilação e despeja-se 0 cloreto de ácido em 50 ml de dioxano. Aquece--se a solução a 80°0 durante trinta minutos e, em seguida, dilui-se com 200 ml de água com gelo. Extrai-se o produto com clorofórmio, seca-se e destila-se 0 dissolvente.

Recristaliza-se 0 composto indicado em título em etanol. Ponto de fusão : 94 - 98°0. - 36 -

Exemplo 2 4-/"5-(5.5-JlaetoxlfeBil)-lH-te1;razol-l--il 7-1-(3-piridil) -benzamida

Io seio de clorofórmio, transforma--se ácido 3,5-dimetoxibenzóico, à temperatura de refluxo, com cloreto de tionilo, no correspondente cloreto de ácido e faz-se reagir este com 4-aminobenzoato de etilo em presença de trietilamina, a quente, de maneira a obter-se a amida. Eaz-se reagir a amida, sob refluxo, com pentaclo-reto de fósforo no seio de tolueno.

Depois de se eliminar o dissolvente, cicliza-se o cloreto de imida no seio de dimetilformamida com aziáa de sódio, à temperatura ambiente, de maneira a obter 4-/f"5-(3,5-dimetoxifenil)-lH-tetrazol-l-benzoato de etilo.

Aquece-se a refluxo o áster assim obtido no seio de metanol com solução aquosa a 20$ de lixívia de hidróxido de sódio durante sessenta minutos. Acidula-se a solução, isola-se o ácido e recristaliza-se em metanol. Ponto de fusão s 220-222°0.

Aquecem-se a refluxo 6,5 gramas do ácido obtido no seio de 150 ml de clorofórmio com 6 ml de cloreto de tionilo, durante duas horas, elimina-se 0 clorofórmio por destilação e aquece-se 0 cloreto de ácido no seio de 100 ml de dioxano, a 80°G, com 4,6 gramas de 3--aminopiridina durante trinta minutos. Em seguida, dilui-se com água contendo gelo, separa-se por filtração sob sucção o precipitado que se forma e recristaliza em etanol.

Obtem-se o composto indicado em título com um rendimento de 4 gramas (49,8$ da teoria); ponto de fusão 217-219°. - 37 -

V

Procedendo de maneira correspondente aos Exemplos anteriormente descritos, podem obter-se também os compostos das seguintes Tabelas.

Tabela I -

Composto da Pórmula

N

dora-iu 12 H1 Ε·2 *3 1 Penilo Metilo 3-Piridilo 2 5-Metil- -tien-2-ilo Metilo 3-Piridilo 3 3,5-Dimeto-xifenilo Metilo 3-Piridilo 4 3,5-Di-t--butii-4--Mdroxi-fenilo Metilo 3-Piridilo 5. 3-Metoxi-fenilo Medsilo 3-Piridilo 6. 3,5-f>ioloro- fenilo Isopropilo 3-Piridilo 7. 3,5-Dicloro- fenilo Metilo 3-Piridilo

Ponto de fusão C 0 0 j 179-181 94-98 38 -

Tabela II

Compostos da fórmula

12 K1 e2 Ponto de fusão C °S7 1 3,5-Dimetoxi-fenilo Metilo 3-Piridilo 179 - 181 2 3,5~Dicloro-fenil Metilo 3-Piridilo 187-190 3 2-Tienilo Metilo 3-Piridilo 4 3 * 5-Di-t-butil^· -4-Mdroxif enilo Metilo 3-=’Piridilo 5 3-Dlime t i la mi η o-fenilo Metilo 4-Piridilo 6 3-Clorofenilo Metilo 4-Piridilo - 39

lalsela III

Compostos da Fórmula I. E, l' i

COIH-ÍL 12 R1 *3 Ponto d e /- o C 7 1 2-Iaftilo 3-Piridilo 203-204 2 2-Iienilo 3-Piridilo 195-200 3 2-Glorofenilo 3-Piridilo 4 3,5-»Dimetoxif enilo 3-Piridilo 217-219 5 3,5-Di-t-butil«4--Mdroxif enilo 3-Piridilo 6 3-Metoxi-5-metil- fenilo 4-Piridilo 7 3-Prifluormetilfenilo 3-Piridilo 8 3-Clorofenilo 3-Piridilo 217-220 9 Fenilo 3-Piridilo 176 40 -

Tabela IV

Compostos da Pdrmula B-....., Έ

Ponto de fusãc

Bs R^ o o «SI 1 3,5-Dimetoxifenilo 3-Piridilo 232-236 2 2-Tienilo 3-Piridilo 3 3,5*jDi-t-butil--4-bidroxifenilo 3-Piridilo - 41

Claims (1)

1. BEIVIIPIOAOSliS - IS - Processo para a preparação de novos derivados Heteroeíclicos da fórmula I

   (I) na qual M e U significam I, f-alquilo inferior, GH ou G-alquilo inferior; I, T e Ϊ significam S ou 0; e M ou Y adicionalmente podem significar um átomo de S se simultaneamente V ou M significarem um átomo de U, enquanto os símbolos T, U e ¥ representam átomos de C; e as ligações entre Μ, T, U, V e ¥ são, sempre que possível, ligações duplas; 3 significa um componente do anel com um ou dois áto mos de um sistema de anel aromático ou heteroaromá-tico com um núcleo ou vários núcleos, especialmente um em que B significa OH = GH, S, 0 ou ER.^; - 43 χ>

   Q, Q', Q" e QHsignificam uma ligação simples ou alquileno em C^-0^ s Ei significa um dos agrupamentos de fórmulas (II), (III) ou (IV)

   em que R^ e Rpj significam H, halogénio, R^p , arilo, 0 -arilo, aralquilo, O-aralquilo ou R(R.^)2, ou e R,- em conjunto também significam um anel de cicloalce-nilo em 0^-C^ condensado eventualmente substituído ou um anel de benzeno condensado ou um dos grupos ligados a átomos de 0 vizinhos do anel de benzeno -E=CH-NH-, -I=CH-GH=0H-, -O-OHg-CHg-, -0-GH2-CH2--gh2-, -o-(gh2)1 a 3-o-, -HH-CO-RH-, “R=CH-CH=U-, -H -M-00-G(Rl6)2-0-, -HH-CO-O-, -m-co-cn2-, -m-co-ch=ch-, -m-co-CH2-cH2-, R, significa H, halogénio, R-p, OR 11 ou arilo, Rr significa H, halogénio, Rp, OR 11» arilo ou aralquilo; Rg significa H, halogénio, R-p, ORp, arilo, aralquilo, ^^11^2’ ou R^ e Rg em conjunto também significam um anel de ciclo-alquilo em C^-C^ ou de benzeno condensado, Rg e R^q significam H, halogénio, Rp, ORp, 2 > arilo, 0-arilo, aralquilo ou O-aralquilo, ou - 44 -

   Rg e Rl0 em conjunto também significam um anel de eiclo- alceno em O^-Ογ ou de benzeno condensado eventualmente substituido, D significa S, 0 ou HR-^, E, E', E” e E”* significam CH ou H mas em que, no caso do grupo III não mais do que dois e no c aso do grupo IY não mais do que três símbolos 1 - E"' representam I, e Rqq significa H, alquilo em G^—0^2 Q.ue pode ser interrompido por oxigénio ou substituido por até 5 átomos de halogénio, a^ilo» 0-arilo, um radical cicloalifático em C^-Ογ ou um radical 1-heterocíclicd que está ligado ao alquilo por meio do átomo de azoto e que como outro membro do anel heterocíclieo pode conter 0, S, ou HR-^gj alcenilo ou alcinilo oom até 6 átomos de 0; R2 significa H, um radical alifático saturado ou insa- turado com até 8 átomos de 0 que pode ser interrl- pido por -0-, S- ou NR^g- ou pode ser substituido por até cinco átomos de Halogénio, OH, 0-acilo, oxo, arilo ou 0-arilo e que também pode ser ligado se Heterociclo pentagonal por intermédio de oxigéniu; um anel cicloalifático em CL-CL· eventualmente 5 / substituido por R-^g, OH, oxo, R(Rqg)2» saturado ou nao saturado, eventualmente ligado ao grupo hete-rocíolico pentagonal por intermédio de oxigénio ou de alquileno em C^-C^; ou um grupo (n = 1, 2 ou 3) em que R& e R^ significam H ou um radical alifático com até 6 átomos de 0 saturado ou não saturado eventualmente interrompido por oxigénio e que também pode ser substituido por OH ou ^(Rqg^g’ além disso, R. também significa um radical osiclo- a alifático em 0^-0^; 0 grupo total IRgR·^ também pode significar um anel pentagonal, hexagonal ou Reptagonal que como membro adicional do anel pode - 45 -

   conter 0, S ou IS^g? significa um radical carbocíclico ou lieterocíclico que contém azoto mononuclear ou polinuclear eventual mente substituido de preferência aromático, em,que este último pode ser ligado a -QM,-Y- por intermédio de um átomo de carbono ou de um átomo de carbono, especialmente, um grupo de fórmulas

   (V) (Y") (V)

   - 46

   em que G significa S, 0, CH, CE-CH, N=CH, CH=N, N-N, Í3R , L e L* significam N, CR-^g, significa H, (0)0-1~(alquilo em C^-C^), arilo, O--arilo, aralquilo, halogénio, OH, significa H, (0)^.^-(alquilo em C^-C^) em que as cadeias de alquileno podem ser respectivamente substituído por OH ou ate cinco vezes por halogénio, alce-nilo ou alcinilo com até 6 átomos de C ou halogénio ou R12 e R13 em conjunto também significam um anel de benzeno condensado eventualmente substituido, R14 significa H, halogénio, CN, OH, (o)Q ^-(alquilo em CrC4) (em que o radical alquilo pode ser substituido por até 5 átomos de halogénio), radicais al- cenilo ou alcinilo com até 6 átomos de C, C0-(alquilo em C-^-C^), GO-arilo, aralquilo, arilo, 0-arilo, um radical das formulas III ou IV, R15 significa H, halogénio, (0)^- (alquilo em Cj-C^), eventualmente substituido por OH ou por até 5 átomos de halogénio, ou R 12 R 13 - 47 - 4 *

   R4 e R em conjunto também podem significar um anel pentagonal, hexagonal ou heptagonal. homocíclico ou he-terocíclico condensado eventualmente substituído em que até dois membros do anel podem ser escolhidos do grupo formado por N, N-R^g, 0 e S, R 16 significa H, ou alquilo em C^-C^ e R 17 significa H, (0)0 ^-alquilo em C^-C^ ou halogé· nio; e X-Y significa uma ligação simples, um grupo bivalente em ponte de fórmula conr16, CSNR16' C(NH)NR16, NR16C0, 302®16 ®i6s°2. CONR.. ^NR, 16 16' NR16C0NR 16' *^16 C(NR16)NR16, NR.-OÒNH-^NR-^, COÍCHj, -NH, 16 16 16 2 1-3 NH(GH2)le300, SO^CH^^NH, NH(C2Í2) 1_3S02^ e, se o radical R^ estiver ligado com Q"1 por intermédio de um átomo de carbono e pelo menos um dos grupos Q" e Q"’ significar uma ligação simples, também signififica CO ou 0, com a limitação de que o grupo Q"-X-Y-Q"1 não significa -0-(alquileno em Cj-Cg)-se R^ significar um radical piridilo, piridazilo, pirimidilo ou pirazinilo eventualmente substituído e B é CH=CH, eventualmente também sob a forma de isómeros individuais espaciais e suas misturas e/ou dos seus sais de adição de ácido ou produtos de quaternização, caracterizado por a) se fazer naagir um cloreto de imida de fórmula XI ou XII - 48 -

   com uma azida de metal, no seio de um dissolvente apropriado, a alta temperatura, ou b) se fazer reagir um cloreto de imida de fórmula XI com uma hidrazida de acilo de fórmula oc(r)-nh-m2 no seio de um dissolvente aprótico como tolueno, ou c) se fazer reagir uma 1,4-disetona da fórmula XIII ou um cetoaldeído de fórmula XVI R. (XIII) OU

   -R 2 Q*

   / Q11 —X—TT—Q11 *-R3 49 (XVI)

   com uma amino de uma das fórmulas XIV ou XV HH, 1 R-jQ-NH 1 Q* ou (XV) A B (XIV) Q"-X-Y-Q" *-R3 em presenga de um ácido, ou se fazer reagir uma dicetona ou um ceto-aldeído de fórmulas XVII ou XVIII 0 0 HCO

   no seio de dissolventes próticos, ou se fazer reagir uma halogenocetona das fórmulas XIX ou XX 50 - ' 111 Λ,ί,ι/

   Q"_XY_Q" «_R3

   com tioformamida no seio de dissolventes apróticos, ou se fazer reagir um composto de fórmula XXI M;____U RjQ-T

   V-R, qi (XXI)

   Q"-X'-2 na qual 2 » OH, halogénio, alcoxi inferior ou aciloxi inferio::; e 2' = CO, CS, CO(CH2)1_>3, S02, SOgíCHg)^, com uma amina de fórmula XXII (XXII) H2N-Q»*_R3

   em condiçbes habituais, ou g) se fazer reagir uma amina de fórmula XXIII M U R,Q-T . . - V-R,

   (XXIII) Q"-NH2 com um ácido carfooxílico ou um derivado de ácido carboxílico de fórmula XXIV Z-CO-Q" *-R3 (xxiv) ou com um isocianato de fórmula XXV ocn-q,m-r3 (XXV) e, caso assim se pretenda, se transformar uma base assim obtida num seu sal de adição de ácido e/ou se transformar um racemato nos enantiómeros ou se enriquecer num enantiómero e/ou se quaternizar um compos to que tem um átomo de azoto terciário no radical r , tal como o radical piridilo, com um derivado de O alquilo inferior apropriado, Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, como produto final, se obter um compos to de fórmula I, em que os símbolos tem as seguintes signifi 52 - cações B í CH R, a CH, S, NR16 ou O? um grupo da fórmula II, em que R^, Rg e Rg significam H, alquilo em C^-CJ^, alcoxi em cl“c'4/ ou e R 4 significa, além disso, arilo, arglquilo, ariloxi ou N^R16^2 assim como alquilo ou alcoxi em C5“C^2* e R3 D II e R, significarem H, e ainda O e Rg em conjunto significarem cicloalceno em Cg-C^ condensado, 0-(CH2)1 3-0 ou N=CH-NH (ligados a átomos de C vizinhos), e, se Rg for hidrogénio, também um anel de benzeno condensado? um grupo de fórmula III em que tem as significações acima mencionadas, no máximo um dos sirribolos E, E*, E" e E"1 significam H, alquilo em C1-C4, alcoxi em C-j-C^ ou halogénio e ainda, se Rg for igual a H, Rj também significa alquilo em cg~ci2 ou arilo e R7 e Rg em conjunto também significam um anel cicloalceno em ou benzeno condensado? um grupo da fórmula IV em que dos símbolos E, E‘, E" e E não significam mais do qne dois átomos de N? r9 e R10 s^9nif^cara halogénio, R^g, 0Ri6' W^R16^ 2 e Rg também significa arilo, O-arilo, aralquilo e R9 e em conjunto também significam um anel de cicloalceno em C-^-C^ ou <3e benzeno condensado? R2 í H, OH, um radical alifático saturado ou não saturado com até 8 átomos de C, cicloalquilo em C3-Cg, alquilo em C1-C3 substituído até cinco vezes por halogénio ou CH3OGH2CH2? R3 : um grupo de fórmulas V, V1, V", VM *, VII ou IX, em que G, L, L·, ri6 e R ? tem as significações acima referidas, R11 * e r16; I * R12 * R16/ ar·*·10 ou halogénio? R. _ í R, alcenilo com até 4 átomos de C, lo lo R12 e R13# em conjunto# também significam um anel de benzeno condensado? R14 ! R16' hal°9®ntO/ CN, CF3/ C0- (alquilo em C-^-C^) / 0R16·· R-^cj : R^g/ halogénio ou OR^g? e os símbolos A, Q, Q‘, Q", Q"' assim como XY são como se definiu acima. - 3§ - Processo para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento de doenças em que o· PAF participa, em especial, processos inflamatórios e alérgicos assim como doenças de auto-imunidade, caracterizado por se incorporar pelo menos um composto de fórmula I, quando preparados de acordo com o processo das reivindicações anteriores numa mistura veicular ou diluente farmaceuticamente aceitável. A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 19 ide Agosto de 1989, sob o NS. p 39 27 483.7. Lisboa, 17 de Agosto de 1990 0 MffilTE OFICIAL ©A PSOPEEEMBl IKBUSTMAL

   54 -