CZ292909B6 - Deriváty thiadiazolu, jejich použití a farmaceutické kompozice s jejich obsahem - Google Patents

Deriváty thiadiazolu, jejich použití a farmaceutické kompozice s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ292909B6
CZ292909B6 CZ199794A CZ9497A CZ292909B6 CZ 292909 B6 CZ292909 B6 CZ 292909B6 CZ 199794 A CZ199794 A CZ 199794A CZ 9497 A CZ9497 A CZ 9497A CZ 292909 B6 CZ292909 B6 CZ 292909B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
tbut
alkyl
group
chr
halogen
Prior art date
Application number
CZ199794A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ9497A3 (en
Inventor
Beate Hellendahl
Annegret Lansky
Beatrice Redenbach-Müller
Alfred Bach
Liliane Unger
Hans-Jürgen Teschendorf
Karsten Wicke
Original Assignee
Abbott Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Gmbh & Co. Kg filed Critical Abbott Gmbh & Co. Kg
Publication of CZ9497A3 publication Critical patent/CZ9497A3/cs
Publication of CZ292909B6 publication Critical patent/CZ292909B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Abstract

Řešení se týká derivátů thiadiazolu, jejich použití a farmaceutických kompozic s jejich obsahem. Thiadiazolové sloučeniny mají obecný vzorec I, ve kterém A představuje přímou nebo rozvětvenou C.sub.3.n.-C.sub.14.n. alkylenovou skupinu, B představuje cyklické skupiny, R.sup.1.n. představuje atom vodíku, OR.sup.3.n., NR.sup.2.n.R.sup.3.n. nebo C.sub.1.n.-C.sub.8.n.-alkyl, R.sup.2.n. a R.sup.3.n. jsou nezávisle na sobě atomem vodíku nebo C.sub.1.n.-C.sub.8.n.-alkyl, Ar představuje pyridyl, pyrimidinyl nebo triazinyl, kde skupina Ar obsahuje jeden až čtyři substituenty nebo Ar představuje naftyl a jejich soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami.ŕ

Description

Vynález se týká derivátů thiadiazolu, jejich použití a farmaceutických kompozic s jejich obsahem. Tyto vykazují cenné terapeutické vlastnosti a mohou být použity k léčení chorob, které souvisejí s ligandy D3 receptorů dopaminu.
Dosavadní stav techniky
Diskutované deriváty mají fyziologické účinky jež jsou popsány. Například dokument UA-A-4 074 049 popisuje aminoalkylthiothiadiazoly, které působí jako fungicidy a jako inhibitory agregace krevních destiček. Japonský spis JP-A-2 153 276 popisuje podobné sloučeniny, kterých se používá k ošetřování poruch jater.
Dokument GB-A-1 053 085 popisuje aminoalkylthiadiazoly, které vykazují účinky proti kašli, analgetické, antipyretické a hypoglycemické působení.
Spis US-A-3 717 651 popisuje 5-merkaptosubstituované thiazoly, které mají herbicidní vlastnosti.
Spis WO 89/11 476 popisuje substituované 2-aminothiazoly jako dopaminergická činidla, kterých se může například použít pro ošetřování psychóz a poruch centrálního nervového systému.
Spis WO 92/22 540 popisuje aminoalkylovou skupinou substituované 5-merkaptothiazoly obecného vzorce
ve kterém
R1 představuje atom vodíku, Ci-Cs-alkyl, popřípadě substituovaný fenylem nebo thienylem; nje2 až 6; a
A představuje
kde Ar je fenylová skupina, která je popřípadě substituována skupinou ze souboru zahrnujícího Ci-Cs-alkyl, Ci-Cs-alkoxy, aminoskupinu, atom halogenu, skupinu nitro, hydroxy, trifluormethyl nebo kyano nebo pyridyl, pyrimidinyl nebo thienylový zbytek. Sloučeniny mohou být použity k ošetřování poruch centrálního nervového systému, jako například Parkinsonovy nemoci, schizofrenie a poruch souvisejících s vysokým krevním tlakem.
-1CZ 292909 B6
WO 92/22 542 popisuje odpovídající 2-amino-5-mercapto-l,3,4-thiadiazoIové deriváty které mohou být použity k ošetřování centrálního nervového systému a poruch spojených s vysokým krevním tlakem.
WO 92/22 541 popisuje odpovídající 2-amino-l,3,4-thiadiazolové deriváty s přímo vázaným alkylenovým řetězcem, nikoliv prostřednictvím síry k thiadiazolovému zbytku. Sloučeniny mohou být použity k ošetřování centrálního nervového systému a poruch spojených s vysokým krevním tlakem.
WO 93/21 179 popisuje l-aryl-4-(G)-amido-l-alkyl) a o-imido-l-alkyl)piperazinové sloučeniny. Tyto sloučeniny jsou dopaminovými receptorů D2 antagonisty a 5-HTia, receptorovými agonisty. Lze jich použít jako antipsychotických činidel, například pro léčbu schizofrenie.
Neurony dostávající své informace mezi jiným také receptory spojenými s G proteinem. Existuje celá řada látek, které působí prostřednictvím těchto receptorů. Jedním z nich je dopamin.
Poznatky byla potvrzena přítomnost dopaminu a bylo publikováno o jeho funkci jako neurotransmiteru. Buňky, které reagují na dopamin se zúčastňují etiologie schizofrenie a Parkinsonovy nemoci. Tyto a podobné poruchy jsou léčeny drogami, které jsou v interakci s dopaminovými receptory.
V roce 1990, byly farmakologicky definovány dvě podskupiny dopaminových receptorů, receptory Di a D2.
Sokoloff a kol., Nátuře 1990, 347: 146-151, nalezl třetí podskupinu - receptory D3. Jsou exprimovány hlavně limbickým systémem. Receptory D3 se strukturálně liší od receptorů D] a D2 v přibližně v polovině aminokyselinových zbytků.
Účinek neuroleptik byl obecně popsán vzhledem k jejich afinitě k D2 receptorům. Nedávné studie vazeb receptorů to potvrdily. Podle nich většina antagonistů dopaminu, jako neuroleptika má vysokou afinitu k D2 receptorům, ale nízkou afinitu k D3 receptorům.
Sloučeniny podle známého stavu techniky popsané výše jsou takovými D2 agonisty nebo antagonisty.
Bylo překvapivě nalezeno, že sloučeniny podle předloženého vynálezu mají vysokou afinitu k receptorů dopaminu D3 a jen malou afinitu k receptorům D2. Jsou tedy selektivními ligandy D3.
Podstata vynálezu
Podstatou předloženého vynálezu jsou thiadiazolové sloučeniny obecného vzorce I,
kde
A představuje přímou nebo rozvětvenou C3-C14 alkylenovou skupinu, která může obsahovat alespoň jednu skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry, skupinu NR3, CONR3, NR3CO, COO, OCO a dvojnou nebo trojnou vazbu,
B představuje skupinu obecného vzorce
-2CZ 292909 B6
nebo
R1 představuje atom vodíku, OR3, NR2R3 nebo Cj-Cg-alkyl,
R2 a R3 jsou nezávisle na sobě atomem vodíku nebo Ci-Cg-alkyl,
Ar představuje pyridyl, pyrimidinyl nebo triazinyl, kde skupina Ar obsahuje jeden až čtyři substituenty, které jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího OR3, Ci-Cg-alkyl, Cr-Cg-alkenyl, Cj-Cg-alkinyl, atom halogenu, skupinu CN, CO2R2, NO2, SO2R2, SO3R2, NR2R3, SO2NR2R3, SR2, CHF2, CF3, 5- nebo 6-členný karbocyklický aromatický nebo nearomatický kruh a 5- nebo 6-členný heterocyklický aromatický nebo nearomatický kruh mající 1 až 3 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, kde karbocyklický nebo heterocyklický kruh není substituován nebo je substituován Ci-Cg-alkylem, OC]-Cg-alkylem, atomem halogenu, skupinou OH, NO2 nebo CF3 nebo Ar představuje fenyl, který má 2 nebo 3 substituenty, které jsou vybrány nezávisle na sobě z výše uvedených substituentů nebo Ar představuje naftyl a jejich sole s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
Předmětem podle předloženého vynálezu je i použití thiadiazolových sloučenin obecného vzorce I a jejich solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami pro výrobu léčiva pro léčbu poruch souvisejících s agonisty nebo antagonisty dopaminového D3 receptoru.
Dalším předmětem podle předloženého vynálezu je farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje thiadiazolové sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1 až 7 a jejich sole s fyziologicky přijatelnými kyselinami, popřípadě obsahuje fyziologicky přijatelné vehikulum a/nebo pomocné látky.
Sloučeninami používanými podle vynálezu jsou selektivní ligandy receptoru dopaminu D3, které působí regioselektivně v limbickém systému. Vzhledem k nízké afinitě k receptoru D2, mají méně vedlejších účinků než klasická neuroíeptika, která jsou antagonisty D2. Sloučenin je proto možno použít k léčení chorob, které mají odezvu na antagonisty nebo agonisty receptoru dopaminu D3, to je k léčení chorob centrálního nervového systému, zejména schizofrenie, depresí, neuros a psychos. Lze jich dále použít k léčení poruch spánku, nevolností a jako antihistaminů.
Pro účely vynálezu mají zde používané pojmy následující význam:
Alkylovou skupinou nebo podílem (skupin jako je například alkoxyskupina, alkylaminoskupina) se vždy míní alkylová skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 8 atomy uhlíku, s výhodou s 1 až 6 atomy uhlíku, obzvláště s 1 až 4 atomy uhlíku. Alkylová skupina může mít jeden nebo několik substituentů, volených na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu a O-alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku.
Jakožto příklady alkylových skupin se uvádějí skupina methylová, ethylová, n-propylová, izopropylová, n-butylová, izobutylová a terc.-butylová.
Alkylenovou skupinou se vždy míní skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem s výhodou s 2 až 14 atomy uhlíku, obzvláště se 3 až 12 atomy uhlíku a zejména se 7 až 12 atomy uhlíku.
Alkylenová skupina může obsahovat alespoň jednu ze shora jmenovaných skupin. Ty mohou být stejně jako dvojná nebo trojná vazba v alkylenovém řetězci v kterémkoli místě nebo na konci
-3CZ 292909 B6 řetězce takže spojují řetězec s thiazolovou nebo thiadiazolovou skupinou, což je výhodné. Obsahuje-li alkylenová skupina dvojnou nebo trojnou vazbu, má řetězec nejméně tři atomy uhlíku.
Halogenem se vždy míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a zejména atom fluoru, chloru nebo bromu.
Symbol R1 znamená s výhodou atom vodíku, skupinu OR3 nebo NR2R3, kde R2 a R3 znamenají na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku.
Skupina Ar může mít jeden, dva, tři nebo čtyři substituenty. Nezávisle na sobě jsou voleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná hydroxylovou skupinou, O-alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo atomem halogenu, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický, aromatický nebo nearomatický kruh, s jedním až třemi heteroatomy volenými ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, skupinu difluormethylovou, trifluonnethylovou, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu OR3 nebo SR2, kde má R2 a R3 shora uvedený význam.
Je-li jedním ze substituentů skupinu Ar alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, dává se přednost rozvětvené skupině, obzvláště skupině izopropylové nebo terc.-butylové.
Skupina symbolu Ar má s výhodou alespoň jeden substituent, kterým je zvláště skupina obecného vzorce
Z
kde znamená D1, D2 a D3 na sobě nezávisle skupinu CR nebo atom dusíku a R, Y a Z vždy atom vodíku nebo mají shora uvedený význam.
S výhodou znamená Ar nesubstituovanou nebo substituovanou fenylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu nebo 2-, 4(6)- nebo 5-pyrimidinylovou skupinu.
Jestliže je jedním ze substituentů Ar pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh, je to příkladně skupina pyrrolidinová, piperidinová, morfolinová, piperazinová, pyridinová, pyrimidinová, triazinová, pyrrolová, thiofenová, thiazolová, imidazolová, oxazolová, izoxazolová, pyrazolová nebo thiadiazolová.
Jestliže je jedním ze substituentů Ar karbocyklická skupina je to zvláště skupina fenylová, cyklopentylová nebo cyklohexylová.
Je-li skupina Ar kondenzovaná s karbocyklickou nebo s heterocyklickou skupinou, znamená obzvláště skupinu naftalenovou, dihydronaftalenovou, nebo tetrahydronaftalenovou, chinolinovou, dihydrochinolinovou, tetrahydrochinolinovou, indolovou, dihydroindolovou, benzimidazolovou, benzothiazolovou, benzothiadiazolovou, benzopyrrolovou nebo skupinu benzotriazolvou.
S výhodou se používá sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená A alkylenovou skupinu s 3 až 14 atomy uhlíku, zvláště alkylenovou skupinu s 3 až 12 atomy uhlíku, která může obsahovat
-4CZ 292909 B6 alespoň jednu skupinu ze souboru zahrnujícího atom kyslíku nebo atom síry nebo skupinu NR3, kde má R3 shora uvedený význam, a dvojnou nebo trojnou vazbu.
Podle jiného výhodného provedení se používá sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená
A alkylenovou skupinu s 3 až 12 atomy uhlíku, která obsahuje jako substituent alespoň jednu skupinu ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, atom síry, skupinu NR3 a dvojnou nebo trojnou vazbu,
R1 atom vodíku, skupinu NR2R3 nebo OR3, kde znamená R2 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu vždy s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém podílu.
R4 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, když znamená X skupinu CR4,
Ar skupinu fenylovou, pyridylovou nebo pyrimidinylovou, a Ar může mít jeden až čtyři substituenty, volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná neboje substituovaná hydroxylovou skupinou, O-alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo atomem halogenu, skupinu fenylovou, naftylovou, cykloalkylovou s 3 až 8 atomy uhlíku, pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický, aromatický nebo nearomatický kruh, s jedním až třemi heteroatomy volenými ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, skupinu difluormethylovou, trifluormethylovou, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu OR3 nebo SR2, kde R2 a R3 mají shora uvedený význam.
Podle zvlášť výhodného provedení se používá sloučenina obecného vzorce I, kde znamená B skupinu vzorce
Podle jiného výhodného provedení se používá sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Ar skupinu fenylovou, která může mít jeden až čtyři substituenty, volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, naftylovou, pyrrolylovou, skupinu difluormethylovou, trifluormethylovou atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu O-alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu SH nebo S-alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku.
S výhodou znamená symbol Ar skupinu fenylovou s jedním až dvěma substituenty v poloze 3 nebo v poloze 3 a 5.
Podle jiného výhodného provedení se používá sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Ar skupinu pyrimidinylovou, která má jeden až tři substituenty, volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu cykloalkylovou s 3 až 8 atomy uhlíku, fenylovou, naftylovou, pyrrolylovou, hydroxylovou, O-alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu difluormethylovou, trifluormethylovou a atom halogenu, nebo kde znamená Ar skupinu pyridylovou, která má jeden až čtyři substituenty, volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou s 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou s 2 až 8 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, naftylovou, pyrrolylovou, hydroxylovou, O-alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu difluormethylovou, trifluormethylovou, kyanoskupinu a atom halogenu.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I, kde znamená A alkylenovou skupinu se 7 až 18 atomy uhlíku s přímým řetězcem nebo s rozvětveným řetězcem, která může obsahovat alespoň
-5CZ 292909 B6 jednu skupinu ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, atom síry, skupinu NR3, CONR3, NR3CO, COO, OCO a dvojnou nebo trojnou vazbu, přičemž ostatní symboly mají shora uvedený význam.
Vynález také zahrnuje kyselé adiční soli sloučenin obecného vzorce I s fyziologicky vhodnými kyselinami. Jakožto příklady fyziologicky vhodných kyselin organických a anorganických se uvádějí kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, sírová, šťavelová, maleinová, filmařova, mléčná, vinná, adipová nebo benzoová. Další kyseliny, kterých lze použít, jsou popsány v knize Fortschritte der Arzneimittelforschung, sv. 10, od str. 224, nakladatelství Birkhasser, Basilej a Stuttgart, 1966.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mohou mít jedno nebo několik center asymetrie. Vynález proto zahrnuje nejen racemáty, ale i odpovídající enantiomeiy a diastereomeiy. Vynález také zahrnuje tautomemí formy.
Sloučeniny obecného vzorce I se připravují podobnými způsoby, jaké jsou známy ze stavu techniky, způsob běžnými pro pracovníky v oboru. Takové způsoby jsou popsány například v publikaci Houben Weyl, „Handbuch der organischen Chemie“, Ernst Schaumann (vyd.), 4. vydám, Thieme Verlag, Stuttgart 1994, svazek E8/d, od stránky 189; A.R. Katritzky, C.W. Rees (vyd.) „Comprehensive Heterocyclic Chemistiy“, 1. vydání a literární odkazy, uvedené v této knize.
Sloučeniny obecného vzorce I se připravují tak, že:
i) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce Π
kde znamená Y1 běžnou uvolňovanou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce ΙΠ
H-B-Ar, kde B a Ar mají shora uvedený význam, ii) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená A skupinu obsahující atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR3
a) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV
kde znamená Z1 atom kyslíku, síry nebo skupinu NR3 a A1 alkylenovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, se sloučeninou obecného vzorce VI
Y*-A2-B-Ar, kde Y1 má shora uvedený význam a kde znamená A2 alkylenovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, přičemž skupiny symbolu A1 a A2 mají spolu dohromady 7 až 18 atomů uhlíku, iii) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená A skupinu COO nebo skupinu CONR3
-6CZ 292909 B6
a) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce VII a‘C0Y2
kde znamená Y2 hydroxylovou skupinu, O-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom chloru nebo spolu sCO aktivovanou karboxylovou skupinu a A1 má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce Vm
Z’-A2-B-Ar, kde A2 má shora uvedený význam a kde znamená Z1 hydroxylovou skupinu nebo skupinu NHR3, iv) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená A skupinu obsahující skupinu OCO nebo skupinu NR3CO
a) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV
kde znamená Z1 atom kyslíku nebo skupinu NR3 a A1 má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce X
Y2CO - A2 - B - Ar, kde A2 a Y2 mají shora uvedený význam a kde R1, R2, A, B a Ar mají vždy shora uvedený význam.
K léčení zmíněných chorob se sloučeniny podle vynálezu podávají obvyklým způsobem orálně nebo parenterálně (subkutánně, intravenosně, intramuskulámě, intraperitoneálně). Podávat se dají také vdechováním par nebo sprajů prostřednictvím nosní sliznice.
Dávkování závisí na stáří, stavu a hmotnosti pacienta a na způsobu podávání. Zpravidla je denní dávka účinné látky přibližně 10 až 1000 mg na pacienta a den při orálním podávání a přibližně 10 až 500 mg na pacienta a den při parenterálním podávání.
Vynález se týká také farmaceutických prostředků obsahujících sloučeniny podle vynálezu. Tyto prostředky jsou v obvyklé farmaceutické formě, například jako tablety, kapsle, prášky, granule, cukrem povlečené tablety, čípky, roztoky a spreje. Aktivní látky lze v těchto případech zpracovávat s obvyklými farmaceutickými pomocnými činidly, jako jsou pojidla pro tablety, plnidla, ochranné prostředky, změkčovadla, navlhčovadla, disperganty, emulgátory, rozpouštědla, 40 činidla zpomalující uvolňování, antioxidanty a hnací plyny (H. Sucker a kol. Pharamazeutische Technologie, nakladatelství Thieme - Verlag Stuttgart, 1978). Podávané formy obsahují zpravidla hmotnostně 1 až 99 % účinné látky.
Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují, následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Přikladl
Cl
Cl
a) 2-Amino-5-(6-chlorhexylmerkapto)-l ,3,4-thiadiazol
Na teplotě zpětného toku se udržuje po dobu jedné hodiny 5 g 2-amino-5-merkapto-l,3,4-thiadiazolu, 7,5 g 1,6-bromchlorhexanu [sic] a 4,07g triethylaminu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Směs se filtruje s odsáváním a filtrát se zkoncentruje, zbytek se promyje vodou a vysuší se. Získá se 8,2 g (91 % teorie) produktu.
b) 2-Amino-5-(6-(3,5-dichlorfenylpiperazinyl)hexyl-(merkapto)-l ,3,4-thiadiazol) [sic]
Na teplotě 100 °C se udržuje 2,2 g produktu podle odstavce la, 2,08 g 3,5-dichlorfenylpiperazinu a 1 g triethylaminu ve 4 ml dimethylformamidu. Do reakční směsi se přidá voda a směs se extrahuje třikrát s methylenchloridem, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Zbytek se vyčistí chromatografií (mobilní fáze: dichlormethan/methanol [sic] = 9/1). Získá se 1 g produktu (25 % teorie). Teplota tání je 130 °C.
Příklad 2
a) 2-Amino-5-(6-bromhexyl)-l,3,4-thiadiazol
Zavede se 5g 7-bromheptanoové kyseliny a 2,17 g thiosemikarbazidu do 50 ml dioxanu při teplotě 90 °C a při této teplotě se po kapkách přidá 4,0 g oxychloridu fosforečného. Směs se míchá při teplotě 90 °C po dobu jedné hodiny. Do směsi se přidá voda a směs se extrahuje třikrát methylenchloridem, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Jakožto zbytek se získá 6,1 g (96 % teorie) produktu.
b) Míchá se 2,5 g produktu podle odstavce 2a, 2,18 g m-trifluromethylfenylpiperazinu a 1,92 g triethylaminu ve 3 ml dimethylformamidu při teplotě 100 °C po dobu jedné hodiny. Zpracuje se stejně jako podle příkladu lb) a získá se 1,4 g produktu (36 % teorie). Teplota tání je 134 až 136 °C.
Podobným způsobem se připraví v tabulce 1 až 3 uvedené sloučeniny:
V prvním sloupci je vždy číslo příkladu a v posledním sloupci jsou uvedeny fyzikální hodnoty: H-NMR (delta, ppm), teplota tání.
-8CZ 292909 B6
Tabulka I
3 u w 3,13(4H);6,9í2HJ;7,O5(1Hl: 7/)2|1H);7.3<2H)
4 Hj ’ w \=Z CM 1 ;8(2H);2,43i6Hl; 3)1(2H);3/18(4H); 7/1fW);7,25t4H); 7Z35(1H)
I 5 191 -194
3 ..r^w^n Cf 140 -143
1 7 8 r N-N /~\ n?-*is I
- 8 N«*N' Hg CN 1;514H|J1/8(2H); 2/4(2H);2í6l4H)· 3ř18(2H);3^2t4H|; 5,1 (2H);7.1 (3H>; I 7/3UH)· |
-9CZ 292909 B6
3 Μ—Ν Γ W λ-/ 1,W2H);2,45(6H); 3,1(2H);3J15(4H); 8,55(1 H);6,7 5<2H); 7.2(1H|;^3I2H)
10 1)25(3(0:1,5(410.1,78(2«; 2,4I2H); 2,6(6H>; 3,2 (6H); 5,112«; 6/75(3H>; 7,2(114)
li 1,3(9«); 1,5(4«; 1,8(2«; V(2Hk 2,6(4H); 3,2(610; 5^5(2H); 6^75(1«; 6,95(1HI; 7,0(1H); 7,21(110
i2 : 1f4t3Hk Ι,δΛΗ}; 1,B(2Wř2^S(2H)j 2,55(4«; 3řW»0: 4pí2H); 5/K2H); 6,4|TH); 6,48(1H); 6,53(1H); 7,15(1H)
13 ei 1,82 (2H);2,45(5H); 3;1(2H);3;2(4H); 6,851 1H);6,95i2H); 7,3(2H)
14 Br h,XMaq.-0 146-149
15 1?4<4H); 1?6S|2H); 3,05(2MJ; 3^|4Η>ς 6,82I1H): 6,95(2H); 7,3 (2H)
-10CZ 292909 B6
1$ -ZkYO<(” 96 - 110
17 \eweX \sss^ SCHj 2,0<2HI; 2?48(3H); 2,61(270:2,58(4^ 3,2<5Hi; 5,38 <2H); q.75(2H); 6,8211H): 7,17(1 H1
18 SCHS 1,5(<H); 1JBÍ2H); 2,4(271); 2,48(3H); 2,6(4H>; 3,15(^1:5,212^: 6,7512741: 6,82<1H); 7,2(174»
19 1,7(2H); 1,8l2H»: 2,4<2H); 2,6<4H);3,05(3H); 3,15í2HI; 3,22(4H»: 5,7llK); 7,1 (3H); :7.35(1(41
20 cwa Ηι-ΛΜΛΛΓνθ 1.55I4H): 1,8<2H); 2,4(2N); 2,6(4H); 3^(2H|; 3,2514H); 5,15(2H|; 6,6(1 Hl; 7,0(2M); 7z03(1HÍ? 7,32 (1H)
21 <MD-ď 2,0(2H); 2,55(2H); 2,61470; 3(22(4H); 3,3t2HJ; 7,113H); 7,22(1 HK 7,3511Hl; 7,7(1H)
- 11 CZ 292909 B6
22 XHj N-N 1,2(681; 1,351281; 2,5(2«; 2,6(48); 2,85(1 H); 3,15(88); 6,05(2H); 6/75(2H); 6,β<1 Η): 6,1β(1Η)
23 μΛ^Μ0_0 cr. 170 - 175
24 N-N Cl 220-222 (Hydrochlorid ‘)
25 ϋ—m 2,O8I2H); 2,55(2«: 2,6(4«; 3,25(48); 3,45(2«; 7,1 (38). 7,3ΠΗΪ; 9,0()8)
126 1,8(2«; 2.5(28); 2,6(4¾ 2,7(2«; 3,22(48),-5.6(28),^05(48):7,35(18)
127 ..XlywCHÍ 106 · 112
1 1,85(28); 2,5(28). 2,612η).· 3,1(4«; 3,3512η); 6*3(1«; 7,3tíHl; 7.6<2Η(; 7.7SI2HÍ
- 12CZ 292909 B6
29 Cfj 1,45(4H); 1,68(2H); 2/H2HJ; 2,6(2H); 3,05[4H); 3,3(2)4): 6,3(1«); 7,28(2)1): 7,6(2)41: 7,75(2«
30 N-N /“Λ H2N^S^sVvVy CFj 128-130 (Dihydrochlorid )
’ 31 :NXrN CHFj HjΝ^δ^5ΑΛθ<_/Χ 1,83(2)1); 2^3(2«; 2,5(4H); 3,112H); 3,15(4H), 6,92(1 H); ; 6/9BÍ1H); 3J.1Í2H); 7,3(2111; 7,35(1«
32 JL V \-j \=y CJ 129 · 130 ’3
33 N-N Μ^5^$Δ/\θΗ_^ 2,55(2H); 2,75(3H); 3,25(2«; 3,45(2«; 3,7(8«; 7,050«; 7,130«; 7,19(1«; 7,4(1«; (Dihydrochlorid }
34 .eg^AsAAQ,^^ 2,0(2«; 2,55(2«; 2.,6(4H); 3,05(3«; 3,2(6«; 7.1 13«; 7,35(1«
,35 /h H-N ΛΛ /“4 vAMWv 1.,6(4Η1;.2,3(2«; 2,5(4«; 3,05(2«; 3,2(4«; 7,02(1 «; 7,10«; 7,2(1«; 7;3(2«; 7Z4(1«
-13CZ 292909 B6
38 1y4514HI; 1,65(2H); 2,3(2H); 2?5(4Hh 3,05(2H|; 3;2{4H); 7,0511(0: 7,15(1«); 7,2(119: 7,3(2«); 7,4(1 Hl
37 120
38 188-130 (Trihydfochtorid )
33 h>n<^sX$AAA/VÓ“·^ 107 · 110
40 m,X^vvQ-Q 131 -132
41 η, _j~\ NO, 134-135
-14CZ 292909 B6
42 N-N ,CřJ J Κ ΛΆ /“i N-Ó' A V·^·/·' \*ŽS—Λ 108-109
43 N—íl / ch,)' 140-141
: 44 N-N /CN 137-139
45 CHF, N-N Í Γ\ ΓΧ H j N^S^Í CH j) ť « 127-130
48 ČF j HjN^S^tCHj), o“ 139-142
Tabulka Π
R1 R6 A B t.t. [°ci
47 nh2 cf3 S -CH2C(CH3)=CHCH2- 152-154°
48 nh2 cf3 S 4CH2V 118-123°
49 nh2 iProp S -(CH2)7- 98-101°
50 nh2 CN S -(CH2)7- 162-166°
51 nh2 CN s 4CH2v 98-102°
52 nh2 iProp s —(CH2)s— 95-99°
-15CZ 292909 B6
Tabulka ΙΠ
R1 R6 R8 D A B t.t. [°C]
53 nh2 cf3 H CH S -CH2CH=CHCH2- 116-119°
54 nh2 1-Pyrrolyl ch3 N S -(CH2)t- 145-148°
55 nh2 tBut cf3 N s -ÍCH2)3- 128-130°
56 nh2 1-Pyrolyl ch3 N s 4CH2)j- 130-132°
57 nh2 iProp cf3 N s -(CH,),- 109-111°
58 nh2 tBut tBut N s -ÍCH2)j- 142-145°
Tabulka IV
Příklad číslo R1 R5 R6 R7 R8 R9 X-Y A B
59 NH2 H tBut H Me H CHr-N S ACH,),-
60 NH, H tBut H Ph H CHr-N S ACH,)^
61 nh, H tBut H 1-Pyrrolyl H CHr-N NH ACH,),-
62 nh2 H tProp H 2-Napht H CH=C —CHj— ACH,)y-
63 nh, H Et H tBut H ch2n s ACH,),-
64 nh, OMe tBut H H H CH=C -CH,- ACH,),-
65 nh2 OMe cf, H H H CH=C S ACH,)^
66 nh, H cf, H tBut H CHr-N NH ACH,),-
67 nh, OiProp iProp H H H CHr-N S ACH,b-
68 nh, H H CN tBut H CHr-N O -(CH,),-
69 nh2 H H F tBut H CH=C s ACH,),-
70 NH? H H Cl iProp H CHr-N -ch2 ACH,),-
71 nh, H tBut H H OMe CHr-N s ACH,),-
72 nh, OMe tBut H tBut H CHr-N s ACH,),-
73 nh, OMe tBut H CF, H CH2N s ACH,),-
74 nh, OMe CF, H tBut H ch2n NH ACH,),-
75 nh, H nProp CN tBut H CH=C -ch,- ACH,),-
76 nh, H CF, CN iProp H CHr-N S ACH,),-
77 nh, H Ph C=CH tBut H CH=C -CH,- ACH,),-
78 nh, OMe tBut CN H H CH=C S ACH,),-
79 nh, H tBut CN cf, OMe CHr-N NH ACH,),-
80 nh, OMe nProp F tBut H CHr-N S ACH,),-
81 nh, H Ph CN tBut Me CHr-N O ACH,),-
82 nh, OMe tBut F H H CH=N s ACH,),-
83 nh, H iProp H H OMe CHr-N s ACH,),-
84 nh2 H tBut H Me H CHr-N s ACH,),-
-16CZ 292909 B6
Tabulka IV - pokračování
Příklad číslo R1 R5 R6 R7 R8 R9 X-Y A B
85 nh2 H tBut H Ph H ch2-n NH (CH2)4-
86 nh2 H tBut H 1-Pyrrolyl H CHr-N S 4CH2)4-
87 nh2 H lProp H 2-Napht H ch2-n -CH2- 4CH2)3-
88 nh2 H Et H H H CHr-N s -(CH2)5-
89 nh2 OMe tBut H H H CHr-N 0 -ích2)5-
90 nh2 OMe cf3 H H H CH=C NH -(CHz)^
91 nh2 H cf, H tBut H CHj-N —CH2- -(CH2)4-
92 nh2 OiProp iProp H H H CH=C s -(CHzh-
93 nh2 H H CN tBut H CHr-N NH -ÍCH2)j-
94 nh2 H H F tBut H CIIj-N S -(CH2)3-
95 nh2 H H Cl iProp H CH=C -CH2- 4CH2)3-
96 nh2 H tBut H H Ome CHr-N S -(CHzh-
97 nh2 OMe tBut H tBut H CHr-N S 4CHz)4-
98 nh2 OMe tBut H cf3 H CHr-N S 4CHz)3-
99 nh2 OMe cf3 H tBut H CHr-N NH -ÍCHz)5-
100 nh2 H nProp CN tBut H CH=C -CHr -(CH2)3-
101 nh2 H CF, CN iProp H CHr-N S -(CHz),-
102 NH? H Ph C=CH tBut H CH=C -CHj- -(CHz),-
103 NHj OMe tBut CN H H CH=C S -(CHzV
104 nh2 H tBut CN cf, OMe CHr-N NH -(CHz),-
105 nh2 OMe nProp F tBut H CH2-N S -(CHz),-
106 nh2 H Ph CN tBut Me CHr-N O -(CHz),-
107 nh2 OMe tBut F H H CH=C s -<CHz)<-
108 nh2 H iProp H H OMe CHr-N s -(CHz),-
109 NHMe H tBut H Me H CHr-N s -CHz-CH=CH-CHz-
110 NHMe H tBut H Ph H CHr-N -CHz- -CHr-CH=CH-CHz-
111 NHMe H tBut H 1-Pyrrolyl H CHr-N S -CHz-CH=CH-CHz-
112 NHMe H iProp H 2-Napht H CHr-N NH -CH2-C(CH,)=CH-CH2-
113 NHMe H Et H tBut H CHr-N S -CHz-C(CH,)=CH-CHr-
114 OH OMe tBut H H H CHr-N -CHz- -CHz-C(CH,)=CH-CH2-
115 OH OMe CF? H H H CHr-N NH -CHz-C(CH,)=CH-CH2-
116 OH H CF? H tBut H CHr-N S -CHz-CH=CH-CHz-
117 OH OiProp iProp H H H CH=C —CHj- -CHz-CH=CH-CH2-
118 OMe H H CN tBut H CH=C -CHz- -CHz-CH=CH-CHz-
119 OMe H H F tBut H CH=C S -CHz-C(CH,)=CH-CHz-
120 OMe H H Cl iProp H CH=C O -CHz-C(CH,)=CH-CHz-
121 OMe H tBut H H OMe CH=C NH -CHz-C(CH,)=CH-CHz-
122 NHMe OMe tBut H tBut H CHr-N S -CHz-CH=CH-CHz-
123 NHMe OMe tBut H cf3 H CHy-N -CHj- -CHr-CH=CH-CHz-
124 NHMe OMe CF? H tBut H CHr-N S -CHr-CH=CH-CHr-
125 NHMe H nProp CN tBut H CHr-N NH -CH2-C(CH,)=CH-CHz-
126 NHMe H cf3 CN iProp H CHr-N S -CH2-C(CH,)=CH-CH2—
127 OH H Ph C=CH tBut H CHr-N -CHz- -CHr-QCHjhCH-CHr-
128 OH OMe tBut CN H H CHr-N NH -CH2-C(CH,)=CH-CH2-
129 OH H tBut CN cf3 OMe CHr-N S -CHr-CHCH-CHj-
130 OH OMe nProp F tBut H CH=C —CH2~ -CHr-CHCH-CH,-
131 OMe H Ph Cn tBut Me CH=C —CH^“ -CHz-CH=CH-CHr-
132 OMe Me tBut F H H CH=C s -CHz-C(CH,)=CH-CHz-
133 OMe H iProp H H OMe CH=C s -CH2-C(CH,)=CH-CH2-
-17CZ 292909 B6
Tabulka V
Příklad č. R1 R6 R7 R8 R9 X-Y A B
134 nh2 tBut H tBut H ch2-n S -ÍCH2)r-
135 OH tBut Cn H H CHr-N S -(CH,),-
136 NHMe tBut H H OMe CHr-N NH -CHr-CH-CH-CHz-
137 nh2 Η Cn tBut H CH=C -CHr- -CH2-C(CH3)=CH-CH^
138 NHMe cf3 H tBut H CHr-N S -(CH,),-
139 NH2 nProp H iProp H CH=C -CHt— -ÍCH2)3-
140 NHME H H iProp OMe CH=C s -(0¾)^
141 NH2 tBut H tBut H CHj-N NH -CHr-CH=CH-CHr-
142 nh2 tBut CN H H CHr-N S -(CH2)4-
143 NHMe tBut H H OMe CHr-N 0 -(CH2)3-
144 OH H CN tBut H CH=C s —CH2-C(CH3)=CH-CHj—
145 nh2 cf3 H tbut H CHr-N -CHr- -(CH,),-
146 nh2 nProp H iProp H CHr-N S -(CH,),-
147 nh2 nProp CN tBut H CHr-N S -(CH,),-
148 OH cf3 CN iProp H CHr-N S -(CH,),-
149 NHME Ph C=CH tBut H CHr-N NH -CHr-CH=CH-CHr-
150 nh2 tBut CN tBut H CH=C -CHr- -CH2-C(CH,)=CH—CHj-
151 NHMe tBut H nProp OMe CH2N S -ÍCH2)r-
152 NH2 Ph H tBut OMe CH=C -CHz- -(CH,),-
153 NHMe cf3 H tBut OMe CH=C S ~(CH2)r·
154 nh2 tBut F H Me CHr-N NH -CH2CH=CH-CHr-
155 nh2 nProp CN tBut Me CHr-N S -CH2CH=CH-CHr-
156 OH nProp C=CH tBut OMe CH=C -CHr- -CH2C(CH,)=CH-CH2-
157 NHMe tBut CN H OMe CHr-N s -(CH2)4-
158 OH H H iProp OMe CHr-N s zfCHjk-
Tabulka VI
Příklad č. R1 R5 R7 R8 R9 X-Y A B
159 nh2 OMe H tBut H CHr-N S 4CH2)3-
160 OH OMe H cf3 H CHr-N S -(CH,),-
161 NHMe OMe H tBut H CHr-N NH -ch2-ch=ch-ch2-
162 NH2 Η CN tBut H CH=C -ch2- -CH2-C(CH3)=CH-CH2-
163 NHMe Η F tBut H CHr-N S -(CH,),-
164 nh2 Me Cl iProp H CH=C -ch2- -(CH,),-
165 NHMe H H iProp OMe CH=C S -(CH,),-
166 nh2 H H tBut OMe CHr-N NH -CHr-CH=CH-CH2-
-18CZ 292909 B6
Tabulka VI - pokračování
Příklad č. R1 R5 R7 R8 R9 X-Y A B
167 nh2 CN N cf3 H CHr-N S -ÍCH2)4-
168 NHMe Η CN H OMe CHr-N 0 -(CH2)3-
169 OH H Η tBut OEt CH=C s -CH2-C(CH3)=CH-CHr-
170 nh2 H CN tBut H CHr-N -CHr- -ÍCH2)3-
171 nh2 Me H iProp H CHr-N S ACH,),-
172 nh2 OMe CN tBut H CHr-N S -(CH2)4-
173 nh2 OMe Me tBut H CHr-N s -(CHjV
174 NHMe H CN tBut OMe CHr-N NH -CHr-CHCH-CHj-
175 nh2 Me H tBut OMe CH=C —CH2— -CHr-C(CH3)=CH-CHr-
176 nh2 H Cl CF? Me CHr-N s -ÍCH2)5-
177 NHMe OMe CN tBut Me CH=C -CH2- -(CH2)3-
178 OH Me Me iProp Me CH=C s -<CH2)4-
179 OH OMe H iProp H CHr-N s -(CH2)3-
Tabulka VII
Příkladě. R1 R5 R6 R8 R9 X-Y A B
180 NH2 H tBut tBut H CHr-N S -(CH2)3-
181 H H tBut Ph H CHr-N S -ÍCH2)3-
182 NHMe H tBut 1-Pyrrolyl H CHr-N NH -CH2-CH=CH-CH2-
183 nh2 H nPropyl tbut H CH=C —CH2— -CHz-CÍCHjXH-CHz-
184 NHMe H cf3 tBut H CHr-N s -fCH2)r-
185 nh2 H 2-Napht tBut H CH=C -CHz- -(CH,),-
186 NHMe OMe tBut H H CH=C S -ÍCHíIj-
187 nh2 OMe iProp H H CHr-N NH -CHr-CH=CH-CHr-
188 nh2 OMe H cf3 H CHr-N S -<ch2)4-
189 NHMe H tBut H OMe CHr-N 0 -(CHaV
190 OH H iProp H Me CH=C s -CHr-CÍC^XH-CH,-
191 nh2 CN tBut H H CHr-N -CHr- -(CH2)3-
192 nh2 H H cf3 Me CHr-N S
193 NHMe OMe tBut iProp H CH2-N S -(CH,),-
194 OH OMe cf3 tBut H CHr-N NH -CHr-CHCH-CHz-
195 nh2 Me tBut nProp H CH=C -CH2- -CHr-CÍCHOCH-CHj-
196 nh2 Me tBut H OMe CHr-N S -ÍCH2)r-
197 nh2 OMe tBut tBut OMe CH=C -ch2- -CCHaV
198 nh2 Me CF3 tBut OMe CH=C s 4CH2)4-
199 OH H nProp ťBut H CHr-N s ±CH,V
-19CZ 292909 B6
Tabulka Vin
Přiklad č. RI R6 R8 R9 X-Y A B
200 nh2 tBut Ph H CH2-N -CH,- -(CH,),-
201 nh2 tBut 2-Napht H CHr-N s -CH2-C(CH3)=CH-CH2-
202 nh2 tBut 1-Pyrrolyl H CHj-N s -(CH,),-
203 NHMe tBut cHex H CH=C -CHr- -(CH,),-
204 nh2 tBut nHex H CHr-N S -(CH,),-
205 nh2 tBut H OMe CHy-N -ch2- 4CH,),-
206 NHMe iProp H OMe CHr-N S -CH,-C(CH,)=CH-CH2-
207 NH, H CH, OMe CH=C NH -(CH,),-
208 nh2 H iProp OMe CHr-N O -CHr-CH=CH-CH2-
209 nh2 tbut ťBut OMe CHr-N -ch2- -(CH,),-
210 NHMe tbut iProp OMe CHr-N s -CHr-C(CH,)=CH-CH^
211 NH2 Ph ťBut Cl CHr-N s -(CH,)<-
212 nh2 2-Napht tBut Me CH=C -CHr- -(CH,)^
213 nh2 tBut cf3 OMe CHr-N S -(CH,)^
214 nh2 tBut H CH, CHr-N S -(CH,),-
215 nh, tBut Ph H CHr-N S -(CH,),-
216 nh, tBut 2-Napht H CH=C NH -(CH,),-
217 nh, ťBut 1-Pyrrolyl H CHr-N O -CHr-C(CH,)=CH-CHr-
218 nh, tBut cHex H CHr-N —CHj— 4CH,),-
219 Oh tBut nHex H CHr-N s -ÍCH,)4-
220 OH tBut H OMe CH=C s -(CH,),-
221 OMe iProp H OMe CHr-N —ch2- -CHr-CH=CH-CH^
222 OMe H ch3 OMe CHr-N —CH2- -(CH,)^
223 NCH,Ph H iProp OMe CHr-N s -CHr-C(CH3)=CH-CH2-
224 OH ťBut ťBut OMe CHr-N —CHj- -(CH,)^
225 OH tBut iProp OMe CHr-N s -CHr-CH=CH-CHr-
226 OMe Ph tBut Cl CH,N s -(CH,),-
227 OMe 2-Napht tBut Me CH=C -CH,- -(CH,),-
228 NCH,Ph tBut CF3 OMe CHr-N S -ÍCH,)4-
29 NHMe tBut H ch3 CH=C S -(CH,),-
Příklady farmaceutických prostředků
A) Tablety
Na tabletovacím stroji se obvyklým způsobem lisují tablety následující složení:
40,00 mg sloučeniny podle příkladu 1
120,0 mg kukuřičného škrobu
13,50 mg želatiny
45,00 mg laktózy
2,25 mg AerosiluR (chemicky čistý oxid křemičitý v submikroskopicky jemné dispersi)
6,75 mg bramborového škrobu (jako 6% tuhá pasta)
-20CZ 292909 B6
B) Tablety s cukrovým povlakem mg sloučeniny podle příkladu 4 mg jádrového prostředku mg cukrového povlaku
Jádrový prostředek obsahuje 9 dílů kukuřičného škrobu, 3 díly laktózy a 1 díl kopolymeru 60 :40 vinylpyrrolidon/vinylacetát. Cukrový povlak sestává z 5 dílů sacharózy, 2 dílů kukuřičného škrobu, 2 dílů uhličitanu vápenatého a 1 dílu mastku. Takto vyrobené tablety s cukrovým povlakem se pak opatří enterickým povlakem.
Biologická zkoumání - studie receptorové vazby
Studie receptorové vazby
Ke studiím vazby byly použity myší fíbroblasty CCL 1,3 exprimující klonovaný lidský receptor D3 získané od organizace Res. Biochemicals Internát. One Strathmore Rd., Natick, MA 01760-2148 Sp. st. a.
Příprava buněk
Buňky, exprimující D3, se pěstují vRPMI-1640 obsahujícím 10% zárodečného telecího séra (GIBCO č. 041-32400 N); 100 jednotek/ml penicillinu a 0,2% streptomycinu (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD, Sp. St. a). Po 48 hodinách se buňky 5 minut promývají PBS a inkubují se 0,05 % PBS obsahujícího 0,05 % trypsinu. Pak se provede neutralizace médiem a buňky se shromáždí odstředěním při 300 x g. K lysování buněk se pelety krátce promyjí lysovým pufrem (5 mM tris-HCl, pH 7,4 s 10 % glycerolu) a pak se inkubují 30 minut v koncentraci 107 buněk/ml lysového pufru při 4 °C. Buňky se odstřeďují 10 minut při 200 x g a pelety se skladují v tekutém dusíku.
Zkoušky vazby
Ke zkouškám vazby receptorů D3 se membrány suspendují v inkubačním pufru (50 mM tris-HCl, pH 7,4, se 120 mM NaCl, 5mM KC1, 2mM CaCl2, 2mM MgCl2, 10 μΜ chinolinu, 0,1 % kyseliny askorbové a 0,1 % BSA) v koncentraci přibližně 106 buněk/250 μΐ zkušební směsi a inkubují se při teplotě 30 °C s 0,1 nM I25jodisulpiridu v přítomnosti a v nepřítomnosti zkoušené látky. Nespecifická vazba se zjistí pomocí ΙΟ6 M spiropentu.
Po 60 minutách se volný a vázaný radioligand oddělí filtrací přes GF/G filtr ze skelných vláken (Whatman, Anglie) na kolektoru buněk Skatron (Skatron, Lier, Norsko) a filtry se promyjí ledovým pufrem tris-HCl, pH 7,4. Radioaktivita, zachycená na filtrech, se kvantifikuje kapalinovým scintilačním čítačem Packard 2200 CA.
Hodnoty K> se stanoví nelineární regresní analýzou pomocí programu LIGAND.
2) Zkoušky vázání D2
Příprava membrány
a) Nucleus Caudatus (hovězí)
Nucleus caudatus se odstraní z hovězího mozku a promyje se ledově chladným 0,32 M sacharózovým roztokem. Po stanovení hmotnosti se materiál rozmělní a homogenizuje se v 5 až 10 objemech sacharózového roztoku za použití Potter-Elvehjem homogenizéru (počet otáček
-21CZ 292909 B6
500/min). Homogenizát se odstřeďuje při 3000 x g po dobu 15 minut (při teplotě 4 °C) a supematant se podrobí dalšímu 15 minutovému odstřeďování při 40 000 x g. Zbytek se promyje dvakrát, resuspenduje se a odstředí se s 50 mM tris-HCl o hodnotě pH 7,4. Membrány se uchovávají v kapalném dusíku až do použití.
b) Striatum (krysí)
Striati krysy Sprague-Dawley se promyjí ledově chladným 0,32 M sacharózovým roztokem. Po stanovení hmotnosti se část mozku homogenizuje v 5 až 10 objemech sacharózového roztoku za použití Potter-Elvehjem homogenizéru (počet otáček 500/min). Homogenizát se odstřeďuje při 40000 x g po dobu 10 minut (při teplotě 4°C) a zbytek se několikrát promyje opětným suspenodováním a odstředěním s 50 mÍM tris-HCl, 0,1 mM ethylendiamintetraoctové kyseliny a 0,01 % kyseliny askorbové (hodnota pH 7,4). Promytý zbytek se znova suspenduje ve shora charakterizovaném pufru a inkubuje se při teplotě 37 °C po dobu 20 minut (ke srážení endogenního dopaminu). Membrány se pak promyjí dvakrát pufrem a části se zmrazí v kapalném dusíku. Membránový produkt je stálý maximálně po dobu jednoho týdne.
Zkouška vázání
a) 3H-Spiperone (D2iow)
Membrány nucleus caudatus se vyjmou do inkubačního pufru (mM: tris-HCl 50, chlorid sodný 120, chlorid draselný 5, chlorid hořečnatý 1, chlorid vápenatý 2, hodnota pH 7,4). Připraví se různé směsi vždy z 1 ml:
- Totální vazba: 400 pg membrán + 0,2 nmol/1 3H-spiperone (Du Pont de Nemours, NET-565).
- Nespecifické vázání: jakožto směsi pro celkové vázání +10 μΜ (+)-butaclamol.
- Zkoušená látka: jakožto směsi pro celkové vázání + zvyšující se koncentrace zkoušené látky.
Po inkubaci při teplotě 25 °C po dobu 60 minut se směs filtruje přes GF/B filtr ze skleněných vláken (Whatman, Anglie) na kolektoru buněk Skatron (společnosti Zinsser, Frankfurt) a filtry se promyjí ledově chladnými 50 mM tris-HCl pufru o hodnotě pH 7,4. Radioaktivita, zachycená na filtrech, se kvantifikuje kapalinovým scintilačním čítačem Packard 2200 CA.
Hodnoty K; se stanoví nelineární regresní analýzou pomocí programu LIGAND nebo konverzí hodnot IC50 za použití vzorce Cheng a Pressoffa.
b) 3H-ADTN(D2hlgh)
Membrány striatum se vyjmou do inkubačního pufru (50 mM tris-HCl 50, hodnota pH 7,4, 1 mM chloridu amanganatého a 0,1 % kyseliny askorbové). Připraví se různé směsi vždy z 1 ml:
- Totální vazba: 300 pg (mokrá hmotnost) + 1 nM 3H-ADTN (Du Pont de Nemours, služba pro zákazníka) + 1000 nM SCH 23390 (obsazení Dl receptorů)
- Nespecifické vázání: jakožto směsi pro celkové vázání +10 nM spiperone.
- Zkoušená látka: jakožto směsi pro celkové vázání + zvyšující se koncentrace zkoušené látky.
Po inkubaci při teplotě 25 °C po dobu 60 minut se směs filtruje přes GF/B filtr ze skleněných vláken (Whatman, Anglie) na kolektoru buněk Skatron (společnosti Zinsser, Frankfurt) a filtry se
-22CZ 292909 B6 promyjí ledově chladnými 50 mM tris-HCl pufru o hodnotě pH 7,4. Radioaktivita, zachycená na filtrech, se kvantifikuje kapalinovým scintilačním čítačem Packard 2200 CA.
Vyhodnocení se provádí stejně jako podle odstavce a).
Při těchto zkouškách sloučeniny podle vynálezu vykazují velmi dobré afinity a vysoké selektivity pro D3 receptor. Výsledky, získané pro representativní sloučeniny, jsou uvedeny v tabulce IX.
Tabulka IX
Příklad číslo d3 125I-sulpirid Kj[nM] d2 3H-spiperone Kj[mM] Selektivita KiD2/KjD3
2 1,40 65 46
13 0,60 25 41
16 10,90 402 36
23 6,30 200 31
49 6,50 560 86
51 8,30 500 62
53 2,95 145 50
56 27,00 3500 70
58 1,70 225 132
Průmyslová využitelnost
Deriváty thiazolu a thiadiazolu vhodné pro vysokou afinitu k receptorů dopaminu D3 pro výrobu farmaceutických prostředků k léčení chorob, které vykazují odezvu na ligandy dopaminu D3.

Claims (9)

1. Thiadiazolové sloučeniny obecného vzorce I, kde
A představuje přímou nebo rozvětvenou C3-C14 alkylenovou skupinu, která může obsahovat alespoň jednu skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry, skupinu NR3, CONR3, NR3CO, COO, OCO a dvojnou nebo trojnou vazbu,
B představuje skupinu obecného vzorce nebo
-23CZ 292909 B6
R1 představuje atom vodíku, OR3, NR2R3 nebo Cj-Cg-alkyl,
R2 a R3 jsou nezávisle na sobě atomem vodíku nebo Cj-Cg-alkyl,
Ar představuje pyridyl, pyrimidinyl nebo triazinyl, kde skupina Ar obsahuje jeden až čtyři substituenty, které jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího OR3, Ci-Cg-alkyl, Cr-Cg-alkenyl, Cr-Cg-alkinyl, atom halogenu, skupinu CN, CO2R2, NO2, SO2R2, SO3R2, NR2R3, SO2NR2R3, SR2, CHF2, CF3j 5- nebo 6-členný karbocyklický aromatický nebo nearomatický kruh a 5- nebo 6-členný heterocyklický aromatický nebo nearomatický kruh mající 1 až 3 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, kde karbocyklický nebo heterocyklický kruh není substituován nebo je substituován Ci-Cg-alkylem, OCi-Cg-alkylem, atomem halogenu, skupinou OH, NO2 nebo CF3 nebo Ar představuje fenyl, který má 2 nebo 3 substituenty, které jsou vybrány nezávisle na sobě zvýše uvedených substituentů nebo Ar představuje naftyl a jejich sole s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
2. Thiadiazolové sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém skupina Ar představuje pyridyl, pyrimidinyl nebo triazinyl, kde Ar skupina má jeden až čtyři substituenty, které jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího OR3, Cp-Cg-alkyl Cr-Cg-alkenyl, Cr-Cg-alkinyl, atom halogenu, skupinu CN, CO2R2, NO2, SO2R2, SO3R2, NR2R3, SO2NR2R3, SR2, CHF2, CF3j 5- nebo 6-členný karbocyklický aromatický nebo nearomatický kruh a 5-nebo
6-členný heterocyklický aromatický nebo nearomatický kruh mající 1 až 3 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, kde karbocyklický nebo heterocyklický kruh není substituován nebo je substituován Ci-Cg-alkylem, OCi-Cg-alkylem, atomem halogenu, skupinou OH, NO2 nebo CF3.
3. Thiadiazolové sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, kde Ar představuje pyridyl nebo pyrimidinyl, který obsahuje jeden, dva, tři nebo čtyři substituenty, které jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího C]-Cg-alkyl, fenyl, Cs-Ce-cykloalkyl, 5- nebo 6-členný heterocyklický aromatický nebo nearomatický kruh mající 1 až 3 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, CHF2, CF3, atom halogenu, CN, ŇO2, OR3, SR2 a R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1.
4. Thiadiazolové sloučeniny podle nároku 3, obecného vzorce I, kde B představuje
5. Thiadiazolové sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I kde Ar představuje pyrimidinyl, který má jeden až tři substituenty, zvolené nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího Ci-Cg-alkyl, Cs-Ce-cykloalkyl, fenyl, pyrrolyl, skupinu OH, OC]-Cg-alkyl, CHF2, CF3 a atom halogenu.
6. Thiadiazolové sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, kde Ar představuje pyridyl, který má jeden až čtyři substituenty, zvolené nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího Ci-Cg-alkyl, Cr-Cg-alkenyl, Cr-Cg-alkinyl, fenyl, pyrrolyl, skupinu OH, OCi-Cg-alkyl, CHF2, CN a atom halogenu.
7. Thiadiazolové sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, kde A představuje přímou nebo rozvětvenou C3-Ci4 alkylenovou skupinu, která může obsahovat alespoň jednu skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry, skupinu NR3 a dvojnou nebo trojnou vazbu.
-24CZ 292909 B6
8. Použití thiadiazolových sloučenin obecného vzorce I podle nároků 1 až 7 a jejich soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami pro výrobu léčiva pro léčbu poruch souvisejících s agonisty nebo antagonisty dopaminového D3 receptoru.
9. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje thiadiazolové sloučeniny obecného vzorce I, podle nároků 1 až 7 a jejich soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami, popřípadě fyziologicky přijatelné vehikulum a/nebo pomocné látky.
CZ199794A 1994-07-15 1995-07-14 Deriváty thiadiazolu, jejich použití a farmaceutické kompozice s jejich obsahem CZ292909B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4425145A DE4425145A1 (de) 1994-07-15 1994-07-15 Verwendung von Thiazol- und Thiadiazolverbindungen
PCT/EP1995/002783 WO1996002249A1 (de) 1994-07-15 1995-07-14 Verwendung von thiazol- und thiadiazolverbindungen als d3 dopaminrezeptorligand

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ9497A3 CZ9497A3 (en) 1997-09-17
CZ292909B6 true CZ292909B6 (cs) 2004-01-14

Family

ID=6523324

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ199794A CZ292909B6 (cs) 1994-07-15 1995-07-14 Deriváty thiadiazolu, jejich použití a farmaceutické kompozice s jejich obsahem

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5958923A (cs)
EP (1) EP0768879B1 (cs)
JP (1) JPH10502915A (cs)
KR (1) KR100443216B1 (cs)
CN (1) CN1152872A (cs)
AT (1) ATE234616T1 (cs)
AU (1) AU712422B2 (cs)
BR (1) BR9508295A (cs)
CA (1) CA2195240A1 (cs)
CZ (1) CZ292909B6 (cs)
DE (2) DE4425145A1 (cs)
ES (1) ES2194918T3 (cs)
FI (1) FI970149A0 (cs)
HU (1) HUT77554A (cs)
IL (1) IL114600A (cs)
MX (1) MX9700429A (cs)
NO (1) NO312154B1 (cs)
SI (1) SI9520081B (cs)
TW (1) TW414793B (cs)
WO (1) WO1996002249A1 (cs)
ZA (1) ZA955869B (cs)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19600934A1 (de) 1996-01-12 1997-07-17 Basf Ag Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung
DE19728996A1 (de) 1997-07-07 1999-01-14 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
SK4782001A3 (en) 1998-10-08 2001-11-06 Smithkline Beecham Plc Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents)
AU2001250404A1 (en) * 2000-03-27 2001-10-08 Basf Aktiengesellschaft Use of dopamine-d3 receptor ligands for the treatment of diseases of the central nervous system
HUP0103987A3 (en) * 2001-09-28 2004-11-29 Richter Gedeon Vegyeszet Phenylpiperazinylalkyl carboxylic acid amid derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates
AU2003205747A1 (en) * 2002-03-06 2003-09-16 Merck Patent Gmbh Thiazole derivatives and their use d2- and 5-ht1a-receptor ligands
CA2498936C (en) 2002-09-14 2013-02-12 Gov't Of The Usa As Represented By The Secretary Of The Department Of Health & Human Services Structurally rigid dopamine d3 receptor selective ligands and process for making them
US20040204422A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-14 Abbott Gmbh & Co. Kg. N-[(Piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds
US7320979B2 (en) * 2003-04-14 2008-01-22 Abbott Gmbh & Co. Kg. N-[(piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds
DE10358004A1 (de) 2003-12-11 2005-07-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Ketolactam-Verbindungen und ihre Verwendung
EP1694334B1 (en) 2003-12-18 2011-10-19 Abbott GmbH & Co. KG Tetrahydrobenzazepines and their use in the modulation of the dopamine d3 receptor
US20050137186A1 (en) 2003-12-18 2005-06-23 Abbott Gmbh & Co. Kg. Tetrahydrobenzazepines and their use
DE102004027359A1 (de) * 2004-06-04 2005-12-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyridin-2-onverbindungen und deren Verwendung
DE102004027358A1 (de) 2004-06-04 2005-12-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidinverbindungen und ihre Verwendung
ATE452134T1 (de) 2004-08-09 2010-01-15 Abbott Gmbh & Co Kg Zur behandlung von auf eine modulation des dopamin-d3-rezeptors ansprechende erkrankungen geeignete 4-piperazinylpyrimidinverbindungen
GB0512099D0 (en) * 2005-06-14 2005-07-20 Glaxo Group Ltd Compounds
JO2769B1 (en) 2005-10-26 2014-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor
JO2849B1 (en) 2007-02-13 2015-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
JP5431305B2 (ja) 2007-04-23 2014-03-05 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 高速解離性ドパミン２受容体アンタゴニストとしての４−アルコキシピリダジン誘導体
AU2008240729B2 (en) 2007-04-23 2012-08-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Thia(dia)zoles as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
DK2307374T3 (en) * 2008-07-31 2017-05-01 Janssen Pharmaceutica Nv PIPERAZIN-1-YLTRIFLUORMETHYL-SUBSTITUTED PYRIDINES AS QUICK DISSOCATING DOPAMIN-2 RECEPTOR ANTAGONISTS
EP3495363B1 (en) 2016-07-28 2023-08-23 Shionogi & Co., Ltd Nitrogen-containing condensed ring compounds having dopamine d3 receptor antagonistic effect
CN111801330B (zh) 2018-01-26 2024-04-05 盐野义制药株式会社 具有多巴胺d3受体拮抗作用的稠环化合物
WO2019146740A1 (ja) 2018-01-26 2019-08-01 塩野義製薬株式会社 ドーパミンｄ３受容体拮抗作用を有する環式化合物
WO2023144764A1 (en) 2022-01-29 2023-08-03 Suven Life Sciences Limited Benzoisothiazole and benzoisoxazole compounds for the treatment of mental disorders

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1053085A (cs) * 1964-03-26
DE1695410A1 (de) * 1967-04-20 1971-04-08 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 1-(Thiazolyl-5-alkyl)-4-(pyridyl-2)-piperazinen
US3522846A (en) * 1968-10-04 1970-08-04 Robert V New Method and apparatus for production amplification by spontaneous emission of radiation
US3717651A (en) * 1970-04-20 1973-02-20 Shell Oil Co Thiazoles
US4074049A (en) * 1976-11-19 1978-02-14 The Dow Chemical Company Antithrombotic 1,3,4-thiadiazole
US4943580A (en) * 1987-03-09 1990-07-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-histaminic benzimidazole, imidazopyridine and purine derivatives
NZ223654A (en) * 1987-03-09 1990-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv 1-alkyl-substituted-benzimidazole-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions
US4935424A (en) * 1988-05-27 1990-06-19 Warner-Lambert Company 4 or 5-(substituted piperazinylalkyl)-2-aminothiazoles as antipsychotic agents
FR2636628B1 (fr) * 1988-08-25 1990-12-28 Sanofi Sa Derives du thiadiazole-1,3,4, leur procede d'obtention et compositions pharmaceutiques en contenant
DE3923675A1 (de) * 1989-07-18 1991-01-24 Basf Ag Amonoalkylsubstituierte 2-aminothiazole und diese enthaltende therapeutische mittel
US5273977A (en) * 1990-11-05 1993-12-28 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydropyridines and hydroxypiperidines as central nervous system agents
DE4119755A1 (de) * 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte 2-amino-1,3,4-thiadiazole, ihre herstellung und verwendung
DE4119757A1 (de) * 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte thiazolin-2-one, ihre herstellung und verwendung
DE4119758A1 (de) * 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte 2-amino-5-mercaptothiadiazole, ihre herstellung und verwendung
DE4119756A1 (de) * 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte 5-mercaptothiazole, ihre herstellung und verwendung
ZA9610046B (en) * 1995-12-01 1997-07-10 Ciba Geigy Process for preparing 2-chlorothiazole compounds

Also Published As

Publication number Publication date
SI9520081A (en) 1997-08-31
WO1996002249A1 (de) 1996-02-01
NO970164D0 (no) 1997-01-14
HUT77554A (hu) 1998-05-28
EP0768879B1 (de) 2003-03-19
ZA955869B (en) 1997-01-14
NO312154B1 (no) 2002-04-02
FI970149A (fi) 1997-01-14
CZ9497A3 (en) 1997-09-17
IL114600A (en) 1999-11-30
DE4425145A1 (de) 1996-01-18
ES2194918T3 (es) 2003-12-01
HU9700115D0 (en) 1997-02-28
BR9508295A (pt) 1998-01-13
CN1152872A (zh) 1997-06-25
DE59510596D1 (de) 2003-04-24
NO970164L (no) 1997-03-14
IL114600A0 (en) 1995-11-27
ATE234616T1 (de) 2003-04-15
MX9700429A (es) 1998-05-31
KR970704438A (ko) 1997-09-06
EP0768879A1 (de) 1997-04-23
JPH10502915A (ja) 1998-03-17
US5958923A (en) 1999-09-28
FI970149A0 (fi) 1997-01-14
AU712422B2 (en) 1999-11-04
SI9520081B (sl) 2003-12-31
TW414793B (en) 2000-12-11
AU3111595A (en) 1996-02-16
CA2195240A1 (en) 1996-02-01
KR100443216B1 (ko) 2004-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ292909B6 (cs) Deriváty thiadiazolu, jejich použití a farmaceutické kompozice s jejich obsahem
KR100443850B1 (ko) 헤테로시클릭 화합물의 도파민-ｄ３ 리간드로서의 용도
US6342604B1 (en) Substitute pyrimidine compounds and the use thereof
US6124294A (en) Triazole compounds and the use thereof
WO2019191624A1 (en) Substituted 1,1&#39;-biphenyl compounds, analogues thereof, and methods using same
WO2012006475A1 (en) Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
CZ302359B6 (cs) Triazolové slouceniny a jejich použití
EP2590656A2 (en) Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
AU2021311686A1 (en) Compound useful as CDK7 kinase inhibitor and use thereof
EP2590965A2 (en) Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
PL118387B1 (en) Process for preparing novel derivatives of thiadiazole
EP0491525A1 (en) Benzamide and sulfonamide hypoglycemic agents
MXPA06004434A (es) Usos medicos novedosos de compuestos que muestran actividad antagonista cb1 y tratamiento de combinacion que involucra tales compuestos.
US6403593B1 (en) Triazole compounds and the use thereof
RU2173687C2 (ru) Лекарственное средство на основе производных тиазола или тиадиазола, производные тиазола или тиадиазола и фармацевтическая композиция
JP4114950B6 (ja) トリアゾール化合物及び該化合物の使用
JPS5929672A (ja) 置換ヘテロサイクリルフエニルスルホニルおよびホスホニルアミジン化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20040714