BRPI0616999A2 - derivados de 1-acil diidro pirazol - Google Patents

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Abstract

DERIVADOS DE 1-ACIL DIIDRO PIRAZOL. A presente invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que R^ 1^, R^ 2^, R^ 3a^, R^ b^, R^ 3c^ e R^ 3d^ têm os significados indicados na reivindicação 1, são inibidores de tirosinas cinases, em particular Met cinase, e podem ser empregados, inter alia, para o tratamento de tumores.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE 1-ACIL DIIDRO PIRAZOL".
Antecedentes da Invenção
A invenção teve o objeto de verificação de novos compostostendo propriedades valiosas, em particular aqueles que podem ser usadospara a preparação de medicamentos.
A presente invenção refere-se a compor s e ao uso de com-postos nos quais a inibição, regulação e/ou modulação de transdução desinal por cinases, em particular tirosina cinases e/ou serina / treonina cina-ses, desempenha um papel, além disso a composições farmacêuticas quecompreendem estes compostos, e ao uso dos compostos para tratamentode doenças induzidas por cinase.
Em particular, a presente invenção refere-se a compostos e aouso de compostos nos quais a inibição, regulação e/ou modulação de trans-dução de sinal por Met cinase desempenha um papel.
Um dos principais mecanismos através dos quais regulação ce-lular é efetuada é através de transdução de sinais extracelulares através demembrana que por sua vez modula caminhos bioquímicos dentro da célula.Fosforilação de proteína representa um curso através do qual sinais intrace-lulares são propagados de molécula para molécula resultando finalmente emuma resposta celular. Estas cascatas de transdução de sinal são altamentereguladas e freqüentemente se sobrepõem, como é evidente a partir da exis-tência de muitas proteínas cinases assim como fosfatases. Fosforilação deproteínas ocorre predominantemente em resíduos serina, treonina, ou tirosi-na, e proteínas cinases por isso foram classificadas por sua especificidadede sítio de fosforilação, isto é, serina / treonina cinases e tirosina cinases.Uma vez que fosforilação é um processo onipresente dentro de células euma vez que fenótipos celulares são grandemente influenciados pela ativi-dade destes caminhos, é atualmente acreditado que um número de estadosde doença e/ou doenças são atribuíveis a aberrante ativação ou mutaçõesfuncionais nos componentes moleculares de cascatas de cinase. Conseqüen-temente, considerável atenção tem sido devotada à caracterização destasproteínas e compostos que são capazes de modular sua atividade (para umarevisão vide: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. & . Therap., 2000, 88, 229-279).
O papel do receptor tirosina cinase Met em oncogênese humanae a possibilidade de inibição de ativação de Met dependente de HGF (fatorde crescimento de hepatócito) são descritos por S. Berthou et al. em Onco-gene, Vol. 23, No. 31, páginas 5387-5393 (2004). O inibidor SU11274 aquidescrito, um composto pirrol - indolina, é potencialmente apropriado paracombater câncer. Um outro inibidor Met cinase para terapia de câncer é des-crito por J.G. Christensen et al. em Câncer Res. 2003, 63(21), 7345-55.
Ainda um inibidor de tirosina cinase para combate de câncer éreportado por H. Hov et al. em Clinicai Câncer Research Vol. 10, 6686-6694(2004). O composto PHA-665752, um derivado indol, é direcionado contra c-Met receptor de HGF. Além disso é ali reportado que HGF e Met fazem umaconsiderável contribuição para o processo maligno de várias formas de cân-cer, como, por exemplo, mieloma múltiplo.
A síntese de compostos pequenos que inibem especificamente,regulam e/ou modulam transdução de sinal por tirosina cinases e/ou serina /treonina cinases, em particular Met cinase, é por isso desejável e um objetoda presente invenção.
Foi verificado que os compostos de acordo com a invenção eseus sais têm propriedades farmacológicas muito valiosas enquanto sendobem-tolerados.
A presente invenção especificamente refere-se a compostos dafórmula I que inibem, regulam e/ou modulam transdução de sinal por Metcinase, a composições que compreendem estes compostos, e a processospara seu uso para o tratamento de doenças e distúrbios induzidos por Metcinase, como angiogênese, câncer, formação de tumor, crescimento e pro-pagação, arteriosclerose, doenças oculares, como degeneração macularinduzida por idade, neovascularização coroidal e retinopatia diabética, doen-ças inflamatórias, artrite, trombose, fibrose, glomerulonefrite, neurodegene-ração, psoríase, restenose, cura de ferimento, rejeição de transplante, doen-ças metabólicas e doenças do sistema imune, doenças autoimunes, cirrose,diabetes e doenças dos vasos sangüíneos, também instabilidade e permea-bilidade e similares em mamíferos.
Tumores sólidos, em particular tumores de rápido crescimento,podem ser tratados com inibidores de Met cinase. Estes tumores sólidos in-cluem leucemia monocítica, carcinoma de cérebro, urogenital, de sistemalinfático, estômago, Iaringe e pulmão, incluindo adenocarcinoma de pulmão ecarcinoma de pulmão de célula pequena.
A presente invenção é direcionada a processos para a regula-ção, modulação ou inibição de Met cinase para a prevenção e/ou tratamentode doenças em conexão com atividade desregulada ou alterada de Met ci-nase. Em particular, os compostos da fórmula I também podem ser empre-gados no tratamento de certas formas de câncer. Os compostos da fórmula Ialém disso podem ser usados para provimento de efeitos aditivos ou siner-gísticos em certas quimioterapias existentes de câncer, e/ou podem ser usa-dos para restaurar a eficácia de certas quimioterapias e radioterapias exis-tentes de câncer.
Os compostos da fórmula I além disso podem ser usados para oisolamento e investigação da atividade ou expressão de Met cinase. Em adi-ção, eles são particularmente apropriados para uso em processos diagnósti-cos para doenças em conexão com atividade de Met cinase desregulada oualterada.
Pode ser mostrado que os compostos de acordo com a invençãotêm uma ação antiproliferativa in vivo em um modelo de tumor de xenotrans-plante. Os compostos de acordo com a invenção são administrados a umpaciente tendo uma doença hiperproliferativa, por exemplo, para inibir cres-cimento de tumor, para reduzir inflamação associada com uma doença hi-perproliferativa, para inibir rejeição de transplante ou dano neurológico devi-do a reparo de tecido, etc. Os presentes compostos são apropriados parapropósitos profiláticos ou terapêuticos. Como aqui usado, o termo "tratamen-to" é usado para referir-se a ambos, prevenção de doenças e tratamento decondições pré-existentes. A prevenção de proliferação é obtida através deadministração dos compostos de acordo com a invenção antes do desenvol-vimento de doença aberta, por exemplo, para prevenir o crescimento de tu-mores, prevenir crescimento metastático, diminuir restenose associada comcirurgia cardiovascular, etc. Alternativamente, os compostos são usados pa-ra o tratamento de doenças em andamento através de estabilização ou aper-feiçoamento de sintomas clínicos do paciente.
O hospedeiro ou paciente pode pertencer a quaisquer espéciesmamíferas, por exemplo, uma espécie primata, particularmente seres huma-nos; roedores, incluindo camundongos, ratos e hamsters; coelhos; cavalos,vacas, cães, gatos, etc. Modelos animais são de interesse para investiga-ções experimentais, provendo um modelo para tratamento de doença huma-na.
A suscetibilidade de uma particular célula para tratamento comos compostos de acordo com a invenção pode ser determinada através detestes in vitro. Tipicamente, uma cultura da célula é combinada com umcomposto de acordo com a invenção em várias concentrações por um perío-do de tempo que é suficiente para permitir que os agentes ativos induzammorte de célula ou inibam migração, usualmente entre cerca de uma hora euma semana. Testes in vitro podem ser realizados usando células cultivadasa partir de uma amostra de biopsia. As células viáveis restando após o tra-tamento então são contadas. A dose varia dependendo do específico com-posto usado, a específica doença, o status de paciente, etc. Uma dose tera-pêutica é tipicamente consideravelmente suficiente para reduzir a indesejadapopulação de células no tecido alvo enquanto a viabilidade do paciente émantida. O tratamento é geralmente continuado até uma considerável redu-ção ter ocorrido, por exemplo, uma redução de pelo menos 50% na carga decélulas, e pode ser continuado até essencialmente nenhuma célula indese-jável ser detectada no corpo.
Para identificação de um caminho de transdução de sinal e paradetecção de interações entre vários caminhos de transdução de sinal, várioscientistas desenvolveram modelos apropriados ou sistemas modelos, porexemplo, modelos de cultura de células (por exemplo, Khwaja et al., EMBO,1997, 16, 2783-93) e modelos de animais transgênicos (por exemplo, Whiteet al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072). Para a determinação de certos es-tágios na cascata de transdução de sinal, compostos interagindo podem serutilizados de modo a modular o sinal (por exemplo, Stephens et al., Bioche-mical J., 2000, 351, 95-105). Os compostos de acordo com a invenção tam-bém podem ser usados como reagentes para testes de caminhos de trans-dução de sinal dependentes de cinase em animais e/ou modelos de culturade células ou nas doenças clínicas mencionadas neste pedido de patente.
Medição da atividade cinase é uma técnica que é bem conheci-da por aqueles versados na técnica. Sistemas de testes gerais para a de-terminação da atividade cinase usando substratos, por exemplo, histona (porexemplo, Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, páginas 333-338) ou a prote-ína mielina básica, são descritos na literatura (por exemplo, Campos - Gon-zález, R. and Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, página 14535).
Para a identificação de inibidores de cinase, vários sistemas deensaios são disponíveis. Em ensaio de proximidade de cintilação (Sorg etal., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) e ensaio de placa instantâ-nea, a fosforilação radioativa de uma proteína ou peptídeo como substratocom γΑΤΡ é medida. Na presença de um composto inibidor, um diminuídosinal radioativo, ou nenhum, é detectável. Além disso, as tecnologias detransferência de energia de ressonância de fluorescência resolvida comtempo homogênea (HTR-FRET) e polarização de fluorescência (FP) são a-propriadas como processos de ensaio (Sills et al., J. of Biomolecular Scree-ning, 2002, 191-214).
Outros processos de ensaio ELISA não-radioativos usam espe-cíficos fosfo-anticorpos (fosfo-ABs). O fosfo-AB se liga somente a substratofosforilado. Esta ligação pode ser detectada por quimioluminescência usan-do um segundo anticorpo anticarneiro conjugado com peroxidase (Ross etal., 2002, Biochem. J.).
Existem muitas doenças associadas com desregulação de proli-feração celular e morte de célula (apoptose). As condições de interesse in-cluem, mas não são limitadas ao seguinte. Os compostos de acordo com ainvenção são apropriados para o tratamento de várias condições onde háproliferação e/ou migração de células de músculo liso e/ou células inflamató-rias na camada íntima de um vaso, resultando em restrito fluxo sangüíneoatravés daquele vaso, por exemplo, no caso de lesões oclusivas neoíntimas.
Doenças vasculares de enxerto oclusivas de interesse incluem aterosclero-se, doença vascular coronária após enxerto, estenose de enxerto de veia,restenose protética perianastomática, restenose após angioplastia ou colo-cação de sonda, e similares.
Técnica Anterior
Outros 4,5-diidro pirazóis para combate ao câncer são descritosem WO 03/079973 A2.
Derivados de quinolina são mostrados como inibidores de Metcinase em EP 1 411 046 A1.
Derivados de pirrol - indolina são conhecidos como inibidores deMet cinase a partir de WO 02/096361 A2.
Os compostos de 1-benzil carbonil-2-fenil-4,5-diidro-1H-pirazol(CA N0 312607-55-9) e 1-benzil carbonil-3-(4-cloro fenil)-4,5-diidro1H-pirazol(CA N0 350707-73-2) são conhecidos (sem ainda citação em literatura).
Sumário da Invenção
A invenção refere-se a compostos da fórmula I
<formula>formula see original document page 7</formula>
onde
R1 representa Ar ou Het
R2 representa-[C(R4)2Jn-Ar ou-[C(R4)2]n-Het,
R3, R3a, R3b, R3c, R3d cada, independentemente um do outro, re-
presenta H ou A,
R4 representa Η, A ou OR3,
A representa alquila não-ramificada ou ramificada tendo 1-10átomos de C,onde 1-7 átomos de H podem ser substituídos com F, Cl e/ouBr,
e/ou onde um ou dois grupos CH2 podem ser substituídos comgrupos O, S, SO, SO2 e/ou CH=CH,
ou
alquila cíclica tendo 3-7 átomos de C,
Ar representa fenila, naftila ou bifenila, cada um dos quais énão-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído com Hal, A, OR3, N(R3)2,SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)mA,CO-Het1, Het1, 0[C(R3)2]pN(R3), 0[C(R3)2]pHet1, NHCONH[C(R3)2]pN(R3),NHCOO[C(R3)2]pN(R3), NHCOO[C(R3)2]PHet1, CHO e/ou COA,
Het representa um heterociclomono-, bi- ou tricíclico saturado,insaturado ou aromático tendo 1 a 4 átomos de O e/ou N, que pode ser não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído com Hal, A, OR3, N(R3)2, SR3,NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, 0[C(R3)2]pN(R3), 0[C(R3)2]pHet1, NHCO-NH[C(R3)2]pN(R3), NHCOO[C(R3)2]pN(R3), NR3COA, NR3SO2A, COR3,SO2N(R3)2, S(O)mA, CHO, COA, =S, =NH1 =NA e/ou =O (oxigênio carbonila),Het1 representa um heterociclosaturado monocíclico tendo 1 a 2átomos de N e/ou O, que pode ser mono- ou dissubstituído com A, OA, OH,
Hal e/ou =O (oxigênio carbonila),
Hal representa F, Cl, Br, ou I,
m representa O, 1 ou 2,η representa 1 ou 2,ρ representa 1, 2, 3 ou 4,e seus derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuti-camente utilizáveis, incluindo suas misturas em todas as razões,onde os compostos
1-benzil carbonil-3-fenil-4,5-diidro-1H-pirazol e1-benzil carbonil-3-(4-cloro fenil)-4,5-diidro-1H-pirazolsão excluídos.
A invenção também refere-se às formas oticamente ativas (este-reoisômeros), os enantiômeros, os racematos, os diastereômeros e os hidra-tos e solvatos destes compostos. O termo solvatos dos compostos é tomadopara significar aduções de moléculas de solvente inerte sobre os compostosque formam devido a sua mútua força atrativa. Solvatos são, por exemplo,mono- ou diidratos ou alcóxidos. O termo derivados farmaceuticamente utili-záveis é tomado para significar, por exemplo, os sais dos compostos de a-cordo com a invenção e também os assim chamados compostos pró-fármacos.
O termo derivados de pró-fármacos é tomado para significarcompostos da fórmula I que foram modificados por meio de, por exemplo,grupos alquila ou acila, açúcares ou oligopeptídeos e que são rapidamenteclivados no organismo para formação de compostos eficazes de acordo coma invenção. Estes também incluem derivados de polímero biodegradável doscompostos de acordo com a invenção, como descrito, por exemplo, em Int.J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
A expressão "quantidade eficaz" representa a quantidade de ummedicamento ou um ingrediente ativo farmacêutico que causa uma respostamédica ou biológica de tecido, sistema, animal ou humano que é buscada oudesejada, por exemplo, por um pesquisador ou médico. Em adição, a ex-pressão "quantidade terapeuticamente eficaz" representa uma quantidadeque, comparada com um correspondente sujeito que recebeu esta quantida-de, tem a seguinte conseqüência: tratamento aperfeiçoado, cura, prevençãoou eliminação de uma doença, síndrome, condição, queixa, distúrbio ou efei-tos colaterais ou também a redução no avanço de uma doença, queixa oudistúrbio. A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" também abran-ge as quantidades que são eficazes para aumento de função fisiológicanormal.
A invenção também refere-se ao uso de misturas dos compostosda fórmula I, por exemplo, misturas de dois diastereômeros, por exemplo, narazão 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ou 1:1000. Estas são misturas parti-cularmente preferíveis de compostos estereoisoméricos.
A invenção refere-se aos compostos da fórmula I e seus sais e aum processo para a preparação de compostos da fórmula I de acordo comreivindicações 1-11 e seus sais, solvatos, e estereoisômeros farmacêutica-mente utilizáveis, caracterizado em que
a) um composto da fórmula Il
R1-CO-CH2CH2-L II,
onde R1 tem o significado indicado na reivindicação 1, eL representa Cl, Br, I ou um grupo OH livre ou funcionalmen-te reativamente modificado,
é reagido com hidrazina e um composto da fórmula Ill
R2-COOH III,
onde R2 tem o significado indicado na reivindicação 1,
ou
b) para a preparação de compostos da fórmula Ionde R3a, R3b, R3c, R3d representam H,
i)um composto da fórmula Il é reagido com um composto dafórmula IV
H2N-NH-CO-R2 IV,
onde R2 tem o significado indicado na reivindicação 1,
ou
ii) um composto da fórmula V
<formula>formula see original document page 10</formula>
onde R1 e R2 têm os significados indicados na reivindicação 1,é reagido com hidrazina ou metil hidrazina,
ou
iii) um composto da fórmula Vl
R1-CO-CH=CH2 VI,
onde R1 tem o significado indicado na reivindicação 1,
é reagido com hidrazina e um composto da fórmula Vll
L-CO-R2 VII,
onde R2 tem o significado indicado na reivindicação 1 eL representa Cl, Br, I ou um grupo OH livre ou funcionalmen-te reativamente modificado,ou
c) para a preparação de compostos da fórmula I ondeR3a, R3b representam H,
R3c representa H ou A1
R3d representa H ou A,com a condição de que pelo menos um dos radicais R3c ou R3d representa A,um composto da fórmula Vlll
<formula>formula see original document page 11</formula>
onde
R1 e A têm os significados indicados na reivindicação 1,
R3a, R3b representam H,
R3c representa H ou A,
R3d representa H ou A,
com a condição de que pelo menos um dos radicais R3c ou R3d represente A,é reagido com hidrazina e um composto da fórmula III,ou
d) para a preparação de compostos da fórmula Ionde
R3c R3d representam h,
R3a representa H ou A,
R3b representa H ou A,
com a condição de que pelo menos um dos radicais R3a ou R3b representa A,
um composto da fórmula IX
<formula>formula see original document page 11</formula>
onde
R1 e A têm os significados indicados na reivindicação 1,R3c, R3d representam Η,R3a representa H ou A,R3b representa H ou A,com a condição de que pelo menos um dos radicais R3a ou R3b representa A,e
L representa Cl, Br, I ou um grupo OH livre ou funcionalmen-te reativamente modificado,
é reagido com hidrazina e um composto da fórmula III,
e/ou
uma base ou ácido da fórmula I é convertido em um de seussais.
Acima e abaixo, os radicais R1, R21 R3a, R3b, R3c, R3d têm os sig-nificados indicados para a fórmula I, a menos que expressamente de outromodo indicado.
A representa alquila, é não-ramificado (linear) ou ramificado, etem 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C. A preferivelmente representametila, além disso etila, propila, isopropila, butila, isobutila, s-butila, ou t-butila, além disso também pentila, 1-, 2- ou 3-metil butila, 1,1-, 1,2- ou 2,2-dimetil propila, 1-etilpropila, hexila, 1-, 2-, 3- ou 4-metil pentila, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- ou 3,3-dimetil butila, 1- ou 2-etil butila, 1 -etil-1 -metil propila, 1-etil-2-metil propila, 1,1,2- ou 1,2,2-trimetil propila, além disso preferivelmente,por exemplo, triflúor metila.
A muito particularmente preferivelmente representa alquila tendo1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, preferivelmente metila, etila, propila,isopropila, butila, isobutila, sec-butila, t-butila, pentila, hexila, triflúor metila,penta flúor etila, ou 1,1,1-triflúor etila. Cicloalquila preferivelmente representaciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila ou cicloheptila.
Ar representa, por exemplo, fenila, o-, m- ou p-tolila, o-, m- ou p-etil fenila, o-, m- ou p-propil fenila, o-, m- ou p-isopropil fenila, o-, m- ou p-t-butil fenila, o-, m- ou p-hidróxi fenila, o-, m- ou p-nitro fenila, o-, m- ou p-amino fenila, o-, m- ou p-(N-metil amino) fenila, o-, m- ou p(N-metil aminocarbonil) fenila, o-, m- ou p-aceto amido fenila, o-, m- ou p-metóxi fenila, o,m- ou p-etóxi fenila, o-, m- ou p-etóxi carbonil fenila, o-, m- ou p-(N,N-dimetilamino) fenila, o-, m- ou p-(N,N-dimetil amino carbonil) fenila, o-, m-ou p-(N-etil amino) fenila, o-, m- ou p(N,N-dietil amino) fenila, o-, m- ou p-flúor fenila,o-, m- ou p-bromo fenila, o-, m- ou p-cloro fenila, o-, m- ou p-(metil sulfona-mido) fenila, o-, m- ou p-(metil sulfonil) fenila, o-, m- ou p-metil sulfanil fenila,0-, m- ou p-ciano fenila, o-, m- ou p-carbóxi fenila, o-, m- ou p-metóxi carbo-nil fenila, o-, m- ou p-formil fenila, o-, m- ou p-acetil fenila, o-, m- ou p-aminosulfonil fenila, o-, m- ou p-(morfolin-4-il carbonil) fenila, o-, m- ou p-(morfolin-4-il carbonil) fenila, o-, m- ou p-(3-oxo morfolin-4-il) fenila, o-, m- ou p-(piperidinil carbonil) fenila, o-, m- ou p-[2-(morfolin-4-il) etóxi] fenila, o-, m- oup-[3-(N,N-dietil amino) propóxi] fenila, o-, m- ou p-[3-(3-dietil amino propil)ureído] fenila, o-, m- ou p-(3-dietil amino propóxi carbonil amino) fenila, alémdisso, preferivelmente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, ou 3,5-diflúor fenila, 2,3-,2.4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, ou 3,5-dicloro fenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dibromo fenila, 2,4- ou 2,5-dinitro fenila, 2,5- ou 3,4-dimetóxi fenila, 3-nitro-4-cloro fenila, 3-amino-4-cloro-, 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- ou 2-amino-6-cloro fenila, 2-nitro-4-N,N-dimetil amino- ou 3-nitro-4-Ν,Ν-dimetil amino fenila, 2,3-diamino fenila, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- ou3,4,5-tricloro fenila, 2,4,6-trimetóxi fenila, 2-hidróxi-3,5-dicloro fenila, p-iodofenila, 3,6-dicloro-4-amino fenila, 4-flúor-3-cloro fenila, 2-flúor-4-bromo fenila,2.5-diflúor-4-bromo fenila, 3-bromo-6-metóxi fenila, 3-cloro-6-metóxi fenila, 3-cloro-4-acetamido fenila, 3-flúor-4-metóxi fenila, 3-amino-6-metil fenila, 3-cloro-4-acetamido fenila ou 2,5-dimetil-4-cloro fenila.
Ainda em uma modalidade, Ar preferivelmente representa fenilaque é não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído com Hal, A, OR3,N(R3)2, CN, NO2, SR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, S(O)mA, CO-Het1,Het1, O(CH2)pN(R3)1 O(CH2)pHet1, NHCOO[C(R3)2]pHet1, NHCO-NH(CH2)pN(Ra) e/ou NHCOO(CH2)pN(R3).
Independente de ainda substituições, Het representa, por exem-pio, 2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 1-, 2- ou 3-pirrolila, 1-, 2,4- ou 5-imidazolila,1-, 3-, 4- ou 5-pirazolila, 2-, 4- ou 5-oxazolila, 3-, 4- ou 5-isoxazolila, 2-, 4- ou5-tiazolila, 3-, 4- ou 5-isotiazolila, 2-, 3- ou 4-piridila, 2-, 4-, 5- ou 6-pirimidinila, ainda mais preferivelmente 1,2,3-triazol-1-, -A- ou -5-ila, 1,2,4-triazol-1-, -3- ou 5-ila, 1-ou 5-tetrazolila, 1,2,3-oxadiazol-4- ou 5-ila, 1,2,4-oxadiazol-3- ou 5-ila, 1,3,4-tiadiazol-2- ou -5-ila, 1,2,4-tiadiazol-3- ou 5-ila,1,2,3-tiadiazol-4- ou -5-ila, 3- ou 4-piridazinila, pirazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-ou 7-indolila, 4- ou 5-isoindolila, indazolila, 1-, 2-, 4- ou 5-benzimidazolila, 1-,3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzo pirazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzoxazolila, 3-, 4-, 5-,6- ou 7-benzisoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotiazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzisotiazolila, 4-, 5-,6- ou 7-benz-2,1,3-oxadiazolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou8-quinolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinolila, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-cinolinila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolinila, 5- ou 6-quinoxalinila, 2-, 3-, 5-,6-, 7- ou 8-2 (H)-benzo-1,4-oxazinila, ainda preferivelmente, 1,3-benzo dio-xol-5-ila, 1,4-benzo dioxan-6-ila, 2,1,3-benzo tiadiazol-4-, 5-ila, ou 2,1,3-benzoxadiazol-5-ila ou dibenzo furanila.
Os radicais heterocíclicos também podem ser parcial ou inteira-mente hidrogenados. Independente de ainda substituições, Het assim tam-bém pode representar, por exemplo, 2,3-diidro-2-, -3-, -4- ou -5-furila, 2,5-diidro-2-, -3-, -4- ou -5-furila, tetraidro-2- ou -3-furila, 1,3-dioxolan-4-ila, te-traidro-2- ou -3-tienila, 2,3-diidro-1-, -2-, -3-, -A- ou -5-pirrolila, 2,5-diidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirrolila, 1-, 2- ou 3-pirrolidinila, tetraidro-1-, -2- ou -A-imidazolila, 2,3-diidro-1-, -2-, -3-, -A- ou -5-pirazolila, tetraidro-1-, -3- ou -A-pirazolila, 1,4-diidro-1-,-2-, -3- ou -4-piridila, 1,2,3,4-tetraidro-1-, -2-, -3-, -4-,-5- ou -6- piridila, 1-, 2-, 3- ou 4-piperidinila, 2-, 3- ou 4-morfolinila, tetraidro-2-, -3-, ou -4-piranila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxan-2-, -A- ou -5-ila, hexaidro-1-, -3- ou -4-piridazinila, hexaidro-1-, -2-, -A- ou -5-pirimidinila, 1-, 2- ou 3-piperazinila, 1,2,3,4-tetraidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8-quinolila,1,2,3,4-tetraidro-1-, -2-, -3-, -A-, -5-, -6-, -7- ou -8-isoquinolila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-ou 8- 3,4-diidro-2 H-benzo-1,4-oxazinila, além disso preferivelmente 2,3-metileno dióxi fenila, 3,4-metileno dióxi fenila, 2,3-etileno dióxi fenila, 3,4-etileno dióxi fenila, 3,4-(diflúor metileno dióxi) fenila, 2,3-diidro benzo furan-5-ou -6-ila, 2,3-(2-oxo metileno dióxi) fenila ou também 3,4-diidro-2 H-1,5-benzo dioxepin-6- ou -7-ila, além disso preferivelmente 2,3-diidro benzo fu-ranila, 2,3-diidro-2-oxo furanila, 3,4-diidro-2-oxo-1H-quinazolinila, 2,3-diidrobenzoxazolila, 2-oxo-2,3-diidro benzoxazolila, 2,3-diidro benzimidazolila, 1,3-diidro indol, 2-oxo-1,3-diidro indol ou 2-oxo-2,3-diidro benzimidazolila.
Ainda em uma modalidade, Het preferivelmente representa umheterociclomono-, bi- ou tri-cíclico saturado, insaturado ou aromático tendo 1a 4 átomos de Ν, O e/ou S, que pode ser não-substituído ou mono-, di- outrissubstituído com Hal, A, NH2 e/ou =O (oxigênio carbonila).
Het1 preferivelmente representa um heterociclosaturado monocí-clico tendo 1 a 2 átomos de N e/ou O, que pode ser mono- ou dissubstituídocom =O (carbono carbonila). Het1 particularmente preferivelmente represen-ta piperidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, morfolin-4-ila, piperazin-1-ila, 1,3-oxazolidin-3-ila ou imidazolidinila, onde os radicais também podem ser mono- ou dis-substituídos com =0.
Het2 preferivelmente representa benzo-1,2,5-tiadiazolila, indolila,piridila, pirimidinila, tienila, furila ou benzodioxolila, onde os radicais podemser mono-ou dissubstituídos com Hal.
R1 preferivelmente representa fenila que é não-substituído oumono-, di- ou trissubstituído com Hal, OA1 OH, CN1 NO2, NH2, NHA, NA2, SAe/ou NHSO2A,
ou
tienila ou furanila não-substituída ou substituída com mono-Hal,3,4-diidro-2-oxo-1 H-quinazolinila, dibenzo furanila, 2-oxo-2,3-diidro benzoxa-zolila, 2-oxo-2,3-diidro-benzimidazolila, indolila, 2-oxo-1,3-diidro indolila ou 3-amino-1 H-indazolila.
R2 preferivelmente representa -[C(R4)2]n-Ar' ou -[C(R4)2In-Het2,
onde
Ar' representa fenila que é não-substituído ou mono-, di- outrissubstituído com Hal, OH, OA, CN1 NHCOA, S(O)mA, CO-Het1, Het1,O(CH2)pN(R3)1 O(CH2)pHet1, NHCOO[C(R3)2]pHet\ NHCONH(CH2)pN(R3)e/ou NHCOO(CH2)pN(R3)1
Het1 representa um heterociclosaturado monocíclico tendo 1 a 2átomos de N e/ou O, que pode estar mono- ou dissubstituído com A e/ou =O(oxigênio carbonila),Het2 representa um heterociclomono-, bi- ou tri-cíclico aromáticoou insaturado tendo 1 a 4 átomos de Ν, O e/ou S, que pode estar não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído com Hal e/ou =0.
Hal preferivelmente representa F, Cl, ou Br, mas também I, par-ticularmente preferivelmente F ou Cl.
Por toda a invenção, todos os radicais que ocorrem mais de umavez podem ser idênticos ou diferentes, isto é, são independentes uns dosoutros.
Os compostos da fórmula I podem ter um ou mais centros qui-rais e por isso podem ocorrer em várias formas estereoisoméricas. A fórmulaI abrange todas estas formas.
Da mesma maneira, a invenção refere-se, em particular, aoscompostos da fórmula I nos quais pelo menos um dos ditos radicais tem umdos significados preferidos indicados acima. Alguns grupos preferidos decompostos podem ser expressos pelas seguintes subfórmulas Ia a li, que seconformam à fórmula I e nas quais os radicais não designados em maioresdetalhes têm o significado indicado para a fórmula I, mas onde
Em Ia A representa alquila não-ramificada ou ramificada tendo 1-10 átomos de C,
onde 1 -7 átomos de H podem estar substituídos com F e/ou Cl;
em Ib Ar representa fenila que é não-substituído ou mono-, di-ou trissubstituído com Hal, A, OR3, N(R3)2, CN1 NO2, SR3, CON(R3)2,NR3COA, NR3SO2A, S(O)mA, CO-Het1, Het1, O(CH2)pN(R3)1 O(CH2)pHet1,NHCOO[C(R3)2]pHet1, NHCONH(CH2)pN(Ra) e/ou NHCOO(CH2)pN(R3);
em Ic Het representa um heterociclomono-, bi- ou tri-cíclicosaturado, insaturado ou aromático tendo 1 a 4 átomos de Ν, O e/ou S, quepode ser não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído com Hal, A, NH2e/ou =O (oxigênio carbonila);
em Id R1 representa fenila que é não-substituído ou mono-,di- ou trissubstituído com Hal, OA, OH, CN, NO2, NH2, NHA, NA2, SA e/ouNHSO2A,
outienila ou furanila não-substituída ou substituída com mono-Hal,3,4-diidro-2-oxo-1H-quinazolinila, dibenzo furanila, 2-oxo-2,3-diidro benzoxazolila, 2-0X0-2,3-diidro benzimidazolila, indolila, 2-oxo-1,3-diidro indolila ou 3-amino-1H-indazolila;
em le R2 representa -[C(R4)2Jn-Ar' ou -[C(R4)2In-Het21
Ar' representa fenila que é não-substituído ou mono-, di outrissubstituído com Hal, OH, OA, CN1 NHCOA, S(O)mA, CO-Het1, Het1,O(CH2)pN(R3)1 O(CH2)pHet1, NHCOO[C(R3)2]pHet\ NHCONH(CH2)pN(Ra)e/ou NHCOO(CH2)pN(R3),
Het1 representa um heterociclomonocíclico saturado tendo 1 a 2átomos de N e/ou O, que pode estar mono- ou dissubstituído com A e/ou =O(oxigênio carbonila),
Het2 representa um heterociclomono-, bi- ou tri-cíclico aromáticoou insaturado tendo 1 a 4 átomos de Ν, O e/ou S, que pode estar não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído com Hel e/ou =0;
EmlfR2representa -[C(R4)2]n-Ar' ou benzo-1,2,5-tiadiazol-5-ilmetila, tienilmetila, benzimidazolil metila, benzo-1,3-dioxolil metila, quinoxali-nil metila, piridil metila, carbazolil metila, benzo triazolil metila, [2-(tiofen-2-il)benzimidazolil] metila, [2-(5-cloro tiofen-2-il) benzimidazolil] metila, 4,5-diidropiridazinil metila, 3-oxo-4,5-diidro piridazinil metila, 2-amino benzimidazolilmetila, benzo tiazolil metila, 2-amino benzo tiazolil metila ou 1,3-diidro-2-oxobenzimidazolil metila,
Ar' representa fenila que é não-substituído ou mono-, di- outrissubstituído com Hal, OH, OA, CN, NHCOA, S(O)mA, CO-Het1, Het1,O(CH2)pN(R3)1 O(CH2)pHet1, NHCOO[C(R3)2]pHet1, NHCONH(CH2)pN(Ra)and/or NHCOO(CH2)pN(R3)1
Het1 representa um heterociclosaturado monocíclico tendo 1 a 2átomos de N e/ou O, que pode ser mono- ou dissubstituído com A e/ou =O(oxigênio carbonila);
em Ig A representa alquila não-ramifiçada ou ramificada tendo1-6 átomos de C, no qual 1-5 átomos de H podem estar substituídos com Fe/ou cloro;em Ih R1 representa Ar ou Het,
R2 representa -[C(R4)2Jn-Ar ou -[C(R4)2In-Het1
R3, R3a R3b
R3c1 R3dCada um, independentemente do outro, representam Hou A,
R4 representa Η, A ou OR3,
A representa alquila não-ramificada ou ramificada tendo 1-átomos de carbono,
onde 1-7 átomos de H podem estar substituídos com F e/ou Cl,
Ar representa fenila que é não-substituído ou mono-, di- outrissubstituído com Hal, A, OR3, N(R3)2, CN, NO2, SR3, S(O)mA1 CON(R3)2,NR3COA, NR3SO2A, CO-Het1, Het1, O(CH2)pN(R3)1 O(CH2)pHet1, NHCO-0[C(R3)2]pHet1, NHCONH(CH2)pN(R3) e/ou NHCOO(CH2)pN(R3)1
Het representa um heterociclomono-, bi- ou tri-cíclico saturado,insaturado ou aromático tendo 1 a 4 átomos de Ν, O e/ou S, que pode sernão-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído com Hal, A, NH2 e/ou =O(oxigênio carbonila),
Het1 representa um heterociclosaturado monocíclico tendo 1 a 2átomos de N e/ou O, que pode ser mono- ou dissubstituído com A, OA, OH,
Hal e/ou =O (oxigênio carbonila),
Hal representa F, Cl, Br ou I,
η representa 1 ou 2,
ρ representa 1, 2, 3 ou 4;
em Ii R1 representa fenila que é não-substituído ou mono-, di- outrissubstituído com Hal, OA, OH, CN, NO2, NH2, NHA, NA2, SA e/ou NH-SO2A,
ou
tienila ou furanila não-substituída ou substituída com mono-Hal,3,4-diidro-2-oxo-1 H-quinazolinila, dibenzo furanila, 2-oxo-2,3-diidro benzoxa-zolila, 2-oxo-2,3-diidro benzimidazolila, indolila, 2-oxo-1,3-diidro indolila ou 3-amino-1 H-indazolila,
R2 representa -[C(R4)2]n-Ar' ou -[C(R4)2In-Het2,Ar' representa fenila que é não-substituído ou mono-, di outrissubstituída com Hal1 OH1 OA, CN, NHCOA1 S(O)mA, CO-Het1, Het1,O(CH2)pN(R3)1 O(CH2)pHet1, NHCOO[C(R3)2]pHet1, NHCONH(CH2)pN(R3)e/ou NHCOO(CH2)pN(R3),
Het1 representa um heterociclosaturado monocíclico tendo 1 a 2átomos de N e/ou O, que pode ser mono- ou dissubstituído com A e/ou =O(oxigênio carbonila),
Het2 representa um heterociclomono-, bi ou tri-cíclico aromáticoou insaturado tendo 1 a 4 átomos de Ν, O e/ou S, que pode ser não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído com Hal e/ou = O,
R3 R3a R3b
R3c, R3dCada um independentemente do outro representam H ou
A,
R4 representa Η, A ou OR ,
A representa alquila não-ramificada ou ramificada tendo 1-6átomos de C, onde 1-5 átomos de H podem estar substituídos com F e/oucloro,
Hal representa F, Cl, Brou I,
nrepresenta 1 ou 2,
prepresenta 1, 2, 3 ou 4;
e seus derivados, sais, solvatos, tautômeros e estereoisômeros farmaceuti-camente utilizáveis, incluindo suas misturas em todas as razões.
Os compostos da fórmula I e também os materiais de partidapara sua preparação são, em adição, preparados através de processos co-nhecidos per se, como descrito na literatura (por exemplo, nos trabalhos pa-drões, como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods ofOrganic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), para ser preciso sobcondições de reação que são conhecidas e apropriadas para as ditas rea-ções. Aqui também pode ser feito uso de variantes conhecidas per se quenão são aqui mencionadas em maiores detalhes.
Os compostos de partida das fórmulas II, III, IV, V, VI, VII, Vlll eIX são geralmente conhecidos. Se eles são novos, entretanto, eles podemser preparados através de processos conhecidos per se.
Compostos da fórmula I podem ser preferivelmente obtidos atra-vés de primeiramente reação de um composto da fórmula Il com hidrazina,preferivelmente hidrato de hidrazina. Nos compostos da fórmula II, L preferi-velmente representa Cl, Br, I ou um grupo OH livre ou modificado reativa-mente, tal como, por exemplo, um éster ativado, um imidazolido ou alquilsulfonilóxi tendo 1-6 átomos de carbono (preferivelmente metil sulfonilóxi outriflúor metil sulfonilóxi) ou aril sulfonilóxi tendo 6-10 átomos de C (preferi-velmente fenil- ou p-tolil sulfonilóxi). Um ácido carboxílico da fórmula Ill éentão adicionado à solução de reação. A reação preferivelmente sucede napresença de um agente desidratante, tal como, por exemplo, uma carbo dii-mida, tal como Ν,Ν'-diciclohexil carbodiimida ("DCCI"), 1,1'-carbonil diimie-dazol ou Ν-3-dimetil amino propil-N'-etil carbo diimida ("DAPECI"), além dis-so anidrido propano fosfônico (cf. Angew. Chem. 92, 129 (1980)), difenil fos-foril azida ou 2-etóxi-N-etóxi carbonil-1,2-diidroquinolina.
A reação é geralmente realizada em um solvente inerte. Depen-dendo das condições usadas, o tempo de reação está entre uns poucos mi-nutos e 14 dias, a temperatura de reação está entre cerca de -15°C e 150°C,normalmente entre -5o e 90°, particularmente preferivelmente entre 20° e60°C.
Exemplos de apropriados solventes inertes são hidrocarbonetos,como hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetosclorados, como tricloro etileno, 1,2-dicloro etano, tetracloreto de carbono,clorofórmio, ou diclorometano; álcoois, como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol, ou t-butanol; éteres, tais como éter dietílico, éter diiso-propílico, tetraidrofurano (THF) ou dioxano; glicol éteres, como etileno glicolmonometil ou monoetil éter, etileno glicol dimetil éter (diglima); cetonas, co-mo acetona ou butanona; amidas, tais como acetamida, dimetil acetamidaou dimetil formamida (DMF); nitrilas, tais como acetonitrila; sulfóxidos, comosulfóxido de dimetila (DMSO); dissulfeto de carbono; ácidos carboxílicos,como ácido fórmico ou ácido acético; compostos nitro, como nitrometano ounitrobenzeno; ésteres, como acetato de etila, ou misturas dos ditos solven-tes. É dada particular preferência a diclorometano e/ou DMF.
Compostos da fórmula I onde R3a, R3b, R3c e R3d representam H,além disso podem ser preferivelmente obtidos através de reação de umcomposto da fórmula II com um composto da fórmula IV. A reação é geral-mente realizada em um solvente inerte, como indicado acima. É dada parti-cular preferência a acetonitrila, diclorometano e/ou DMF.
A reação é geralmente realizada na presença de um agente deligação de ácido, preferivelmente uma base orgânica, tal como DIPEA, trietilamina, dimetil anilina, piridina ou quinolina. A adição de um hidróxido, carbo-nato ou bicarbonato de metal álcali ou alcalino-terroso, ou de um outro sal deum ácido fraco dos metais álcalis ou alcalinos terrosos, preferivelmente depotássio, sódio, cálcio ou césio, também pode ser favorável. Dependendodas condições usadas, o tempo de reação está entre poucos minutos e 14dias, a temperatura de reação está entre cerca de -30° e 140°, normalmenteentre -100 e 90°, em particular entre cerca de 0° e cerca de 70°.
Compostos da fórmula I onde R3a, R3b, R3c e R3d representam Halém disso preferivelmente podem ser obtidos através de reação de umcomposto da fórmula V com hidrazina ou metil hidrazina. A reação é geral-mente realizada em um solvente inerte, como indicado acima. THF é particu-larmente preferido.
Dependendo das condições usadas, o tempo de reação estáentre uns poucos minutos e 14 dias, a temperatura de reação está entre cer-ca de -30° e 140°, normalmente entre -10° e 90°, em particular entre cercade 0° e cerca de 70°.
Os compostos da fórmula V são obtidos através de reação deum composto da fórmula III com N-amino ftalimida e subseqüente reação docomposto intermediário com um composto da fórmula II.
Compostos da fórmula I onde R3a, R3b, R3c e R3d representam Halém disso podem ser preferivelmente obtidos através de reação de umcomposto da fórmula Vl com hidrazina e um composto da fórmula VII.
Nos compostos da fórmula VII, L preferivelmente representa Cl,Br, I ou um grupo OH livre ou reativamente modificado, tal como, por exem-pio, um éster ativado, um imidazolido ou alquil sulfonilóxi tendo 1-6 átomosde C (preferivelmente metil sulfonilóxi ou triflúor metil sulfonilóxi) ou aril sul-fonilóxi tendo 6-10 átomos de C (preferivelmente fenil- ou p-tolil sulfonilóxi).
A reação é geralmente realizada em um solvente inerte, comoindicado acima. Acetonitrila, diclorometano e/ou DMF é particularmente pre-ferida.
A reação é geralmente realizada na presença de um agente deligação de ácido, preferivelmente uma base orgânica, tal como DlΡΕΑ, trieti-lamina, dimetil anilina, piridina ou quinolina. A adição de um hidróxido, car-bonato ou bicarbonato de metal alcalino ou alcalino-terroso ou de um outrosal de um ácido fraco dos metais álcalis ou alcalinos terrosos, preferivelmen-te de potássio, sódio, cálcio ou césio, também pode ser favorável. Depen-dendo das condições usadas, o tempo de reação está entre uns poucos mi-nutos e 14 dias, a temperatura de reação está entre cerca de -30° e 140°,normalmente entre -10° a 90°, em particular entre cerca de O0 e cerca de70°.
Compostos da fórmula Ionde
R3a, R3b representam H1
R3c representa H ou A,
R3d representa H ou A,com a condição de que pelo menos um dos radicais R3c ou R3d representa A,pode além disso preferivelmente ser obtido através de reação de um com-posto da fórmula Vlllonde
R1 e A têm os significados indicados na reivindicação 1,
R3a R3b representam H,
R3c representa H ou A,
R3d representa H ou A,com a condição de que pelo menos um dos radicais R3c ou R3d represente A,com hidrazina e um composto da fórmula III.
A reação preferivelmente sucede através de reação de um com-posto da fórmula Vlll com hidrazina, preferivelmente hidrato de hidrazina, esubseqüente adição de um composto da fórmula III. A reação preferivelmen-te sucede na presença de um agente de desidratação, tal como, por exem-plo, uma carbo diimida, tal como Ν,Ν'-diciclohexil carbo diimida ("DCCI"),1,1'-carbonil diimidazol ou Ν-3-dimetil amino propil-N'-etil carbo diimida("DAPECI"), além disso anidrido propano fosfônico (cf. Angew. Chem. 92,129 (1980)), difenil fosforil azida ou 2-etóxi-N-etóxi carbonil-1,2-diidro quino-lina.
A reação é geralmente realizada em um solvente inerte, comoindicado acima. A reação é preferivelmente realizada em DMF. Dependendodas condições usadas, o tempo de reação está entre uns poucos minutos e14 dias, a temperatura de reação está entre cerca de -15° e 150°, normal-mente entre -5o e 90°, particularmente preferivelmente entre 20° e 60°C.
Compostos da fórmula Ionde
R3c, R3d representam H,R3a representam H ou A,R3b representa H ou A,com a condição de que pelo menos um dos radicais R3a ou R3b representa A,podem além disso ser preferivelmente obtidos através de reação de um
composto da fórmula IXonde
R1 e A têm os significados indicados na reivindicação 1,R3c, R3d representam H,R3a representa H ou A,R3b representa H ou A,
com a condição de que pelo menos um dos radicais R3a ou R3b representa A,com hidrazina e um composto da fórmula III.
A reação é preferivelmente realizada através de reação de umcomposto da fórmula IX com hidrazina, preferivelmente hidrato de hidrazina,e subseqüente adição de um composto da fórmula III. A reação preferivel-mente sucede na presença de um agente de desidratação, tal como, por e-xemplo, uma carbo diimida, tal como Ν,Ν'-diciclohexil carbo diimida ("DC-Cl"), 1,1'-carbonil diimidazol ou Ν-3-dimetil amino propil-N'-etil carbo diimida("DAPECI"), além disso anidrido propano fosfônico (cf. Angew. Chem. 92,129 (1980)), difenil fosforil azida ou 2-etóxi-N-etóxi carbonil-1,2-diidro-quinolina.
A reação é geralmente realizada em um solvente inerte, comoindicado acima. A reação é preferivelmente realizada em DMF. Dependendodas condições usadas, o tempo de reação está entre uns poucos minutos e14 dias, a temperatura de reação está entre cerca de -15° e 150°, normal-mente entre -5o e 90°, particularmente preferivelmente entre 20° e 60°C.
Sais farmacêuticos e outras formas
Os ditos compostos de acordo com a invenção podem ser usa-dos em sua forma final não-sal. Por outro lado, a presente invenção tambémabrange o uso destes compostos na forma de seus sais farmaceuticamenteaceitáveis, que podem ser derivados de vários ácidos e bases orgânicos einorgânicos através de procedimentos conhecidos na técnica. Formas desais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I são para amaior parte preparadas através de processos convencionais. Se o compostoda fórmula I contém um grupo carboxila, um de seus sais apropriados podeser formado através de reação de composto com uma base apropriada pararender o correspondente sal de adição de base.Tais bases são, por exem-plo, hidróxidos de metais álcalis, incluindo hidróxido de potássio, hidróxidode sódio, e hidróxido de lítio; hidróxidos de metais álcali-terrosos, como hi-dróxido de bário e hidróxido de cálcio; alcóxidos de metais álcalis, por exem-plo, etóxido de potássio e propóxido de sódio; e várias bases orgânicas, taiscomo piperidina, dietanolamina, e N-metil glutamina. Os sais de alumínio doscompostos da fórmula I da mesma maneira são incluídos. No caso de certoscompostos da fórmula I, sais de adição ácida podem ser formados atravésde tratamento destes compostos com ácidos orgânicos e inorgânicos farma-ceuticamente aceitáveis, por exemplo, haletos de hidrogênio, tais como clo-reto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, ou iodeto de hidrogênio, outrosácidos minerais e seus sais correspondentes, como sulfato, nitrato ou fosfatoe similares, e alquil- e monoaril sulfonatos, como etanossulfonato, toluenos-sulfonato, e benzenossulfonato, e outros ácidos orgânicos e seus sais cor-respondentes, como acetato, triflúor acetato, tartarato, maleato, succinato,citrato, benzoato, salicilato, ascorbato e similares. Da mesma maneira, saisde adição ácida farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula Iincluem o seguinte: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato,benzenossulfonato (besilato), bissulfato, bissulfito, brometo, butirato, canfo-rato, canfor sulfonato, caprilato, cloreto, cloro benzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, diidrogeno fosfato, dinitro benzoato, dodecil sulfato,etanossulfonato, fumarato, galacterato (de ácido múcico), galacturonato, glu-co heptanoato, gluconato, glutamato, glícero fosfato, hemissuccinato, hemis-sulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2-hidróxi etanossulfonato, iodeto, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato,malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanossulfonato, metilbenzoato, mono hidrogeno fosfato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato,oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenil acetato, 3-fenil propiona-to, fosfato, fosfonato, ftalato, mas isto não representa uma restrição.
Além disso, os sais de bases dos compostos de acordo com ainvenção incluem sais de alumínio, amônio, cálcio, cobre, ferro (III), ferro (II),lítio, magnésio, manganês (III), manganês (II), potássio, sódio e zinco, masisto não é pretendido representar uma restrição. Dos sais mencionados aci-ma, é dada preferência a amônio; os sais de metais álcalis de sódio e potás-sio, e os sais de metais alcalino-terrosos de cálcio e magnésio. Sais doscompostos da fórmula I que são derivados de bases não-tóxicas orgânicasfarmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundáriase terciárias, também incluindo aminas substituídas ocorrendo naturalmente,aminas cíclicas, e resinas trocadoras de íons básicas, por exemplo, arginina,betaína, cafeína, cloro procaína, colina, Ν,Ν'-dibenzil etileno diamina (benza-tina), diciclohexil amina, dietanol amina, dietil amina, 2-dietil amino etanol, 2-dimetil amino etanol, etanol amina, etilenodiamina, N-etil morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropil amina,lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, pi-peridina, resinas poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietanolamina,trietilamina, trimetilamina, tripropil amina e tris-(hidróxi metil) metil amina(trometamina), mas isto não é pretendido representar uma restrição
Compostos da presente invenção que contêm grupos contendonitrogênio básico podem ser quaternizados usando agentes como haletos dealquila C1-4, por exemplo, cloreto, brometo e iodeto de metila, etila, isopropi-la, e t-butila; sulfatos de dialquila C1-4, por exemplo, sulfato de dimetila, dieti-Ia e diamila; haletos de alquila C10-18, por exemplo, cloreto, brometo e iodetode decila, dodecila, laurila, miristila, e estearila; e haletos de aril alquila C1-4,por exemplo, cloreto de benzila e brometo de fenetila. Ambos compostossolúveis em água e óleo de acordo com a invenção podem ser preparadosusando tais sais.
Os sais farmacêuticos mencionados acima que são preferidosincluem acetato, triflúor acetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemi-succinato, hipurato, cloridrato, bromidrato, isetionato, mandelato, meglumina,nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sódio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tártaro, tiomalato, tosilato e trometamina, mas isto não é pretendi-do representar uma restrição.
Os sais de adição ácida de compostos básicos da fórmula I sãopreparados através de colocação de forma de base livre em contato comuma quantidade suficiente do desejado ácido, causando a formação do salem uma maneira convencional. A base livre pode ser regenerada colocandoa forma de sal em contato com uma base e isolando a base livre em umamaneira convencional. As formas base livre diferem em um certo sentido dassuas formas sais correspondentes com relação a certas propriedades físi-cas, como solubilidade em solventes polares; para os propósitos da inven-ção, entretanto, os sais de outra maneira correspondem às suas respectivasformas de base livre.
Como mencionado, os sais de adição de base farmaceuticamen-te aceitáveis dos compostos de fórmula I são formados com metais ou ami-nas, tais como metais álcalis e metais álcali-terrosos ou aminas orgânicas.
Metais preferidos são sódio, potássio, magnésio e cálcio. Aminas orgânicaspreferidas são Ν,Ν'-dibenzil etileno diamina, cloro procaína, colina, dietano-lamina, etilenodiamina, N-metil-D-glucamina e procaína.
Os sais de adição de base de compostos ácidos de acordo coma invenção são preparados através de colocação de forma de ácido livre emcontato com uma quantidade suficiente da desejada base, causando a for-mação do sal em uma maneira convencional. O ácido livre pode ser regene-rado através de colocação de forma sal em contato com um ácido e isolandoo ácido livre em uma maneira convencional. As formas ácido livre diferemem um certo aspecto de suas correspondentes formas sal com relação acertas propriedades físicas, como solubilidade em solventes polares; para ospropósitos da invenção, entretanto, os sais de outro modo correspondem àssuas respectivas formas de ácido livre.
Se um composto de acordo com a invenção contém mais de umgrupo que é capaz de formar sais farmaceuticamente aceitáveis deste tipo, a15 invenção também abrange sais múltiplos. Típicas formas de sais múltiplosincluem, por exemplo, bitartarato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difos-fato, dissódio e tricloridrato, mas isto não é pretendido representar uma res-trição.
Com relação ao estabelecido acima, pode ser visto que a ex-20 pressão "sal farmaceuticamente aceitável" na presente conexão é tomadapara significar um ingrediente ativo que compreende um composto da fórmu-la I na forma de um de seus sais, em particular se esta forma de sal propor-ciona aperfeiçoadas propriedades fármaco - cinéticas sobre o ingredienteativo comparada com a forma livre do ingrediente ativo ou qualquer outra25 forma de sal do ingrediente ativo usada anteriormente. A forma de sal far-maceuticamente aceitável do ingrediente ativo também pode prover esteingrediente ativo pela primeira vez com uma desejada propriedade fármaco -cinética que ele não tinha anteriormente e pode mesmo ter uma influênciapositiva sobre as fármaco - dinâmicas deste ingrediente ativo com relação a30 sua eficácia terapêutica no corpo.
A invenção além disso refere-se a medicamentos compreenden-do pelo menos um composto da fórmula I e/ou seus derivados, solvatos eestereoisômeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo suas misturas emtodas as razões, e opcionalmente excipientes e/ou adjuvantes.
Formulações farmacêuticas podem ser administradas na formade unidades de dosagem que compreendem uma quantidade pré-deter-minada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Uma tal unidade podecompreender, por exemplo, 0,5 mg a 1 g, preferivelmente 1 mg a 700 mg,particularmente preferivelmente 5 mg a 100 mg, de um composto de acordocom a invenção, dependendo da condição tratada, o processo de adminis-tração e a idade, peso e condição do paciente, ou formulações farmacêuti-cas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que com-preendem uma quantidade pré-determinada de ingrediente ativo por unidadede dosagem. Formulações de unidade de dosagem preferidas são aquelasque compreendem uma dose diária ou dose - parte, como indicado acima,ou uma sua correspondente fração de um ingrediente ativo. Além disso, for-mulações farmacêuticas deste tipo podem ser preparadas usando um pro-cesso que é geralmente conhecido na técnica farmacêutica.
Formulações farmacêuticas podem ser adaptadas para adminis-tração via qualquer desejado processo, por exemplo, através de processosorais (incluindo bucal ou sublingual), retais, nasais, tópicos (incluindo bucal,sublingual ou transdérmico), vaginais ou parenterais (incluindo subcutâneos,intramusculares, intravenosos ou interadérmicos). Tais formulações podemser preparadas usando todos os processos conhecidos na técnica farmacêu-tica através de, por exemplo, combinação de ingrediente ativo com o excipi-ente(s) ou adjuvante(s).
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração oralpodem ser administradas como unidades separadas, como, por exemplo,cápsulas ou comprimidos; pulverizados ou grânulos; soluções ou suspen-sões em líquidos aquosos ou não-aquosos; espumas comestíveis ou alimen-tos em espuma; ou emulsões óleo-em-água ou emulsões água-em-óleo.
Assim, por exemplo, no caso de administração oral na forma deum comprimido ou cápsula, o componente ingrediente ativo pode ser combi-nado com um excipiente inerte oral, não-tóxico e farmaceuticamente aceitá-vel, tal como, por exemplo, etanol, glicerol, água e similares. Pulverizadossão preparados através de trituração de compostos para um apropriado ta-manho fino e misturando o mesmo com um excipiente farmacêutico trituradoem uma maneira similar, tal como, por exemplo, um carboidrato comestível,tal como, por exemplo, amido ou manitol. Um aroma, conservante, disper-sante e corante da mesma maneira pode estar presente.
Cápsulas são produzidas através de preparação de uma misturapulverizada como descrito acima e enchendo conchas de gelatina conforma-das com a mesma. Glidantes e lubrificantes, como, por exemplo, ácido silíci-co altamente disperso, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio, oupolietileno em forma sólida, podem ser adicionados à mistura pulverizadaantes de operação de enchimento. Um desintegrante ou solubilizante, talcomo, por exemplo, ágar-ágar, carbonato de cálcio ou carbonato de sódio,da mesma maneira pode ser adicionado de modo a aperfeiçoar a disponibili-dade do medicamento após a cápsula ter sido tomada.
Além disso, se desejado ou necessário, apropriados ligantes,lubrificantes, e desintegrantes assim como corantes e similares podem serincorporados na mistura. Apropriados ligantes incluem amido, gelatina, açú-cares naturais, tais como, por exemplo, glicose ou beta-lactose, adoçantesfabricados a partir de milho, borracha natural sintética, tal como, por exem-plo, acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carbóxi metil celulose, polietile-no glicol, ceras, e similares. Os lubrificantes usados nestas formas de dosa-gem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio,benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similares. Os desin-tegrantes incluem, sem serem restritos aos mesmos, amido, metil celulose,ágar, bentonita, goma xantano e similares. Os comprimidos são formuladosatravés de, por exemplo, preparação de uma mistura pulverizada, granulan-do ou prensagem seca da mistura, adição de um lubrificante e um desinte-grante e prensagem da mistura inteira para render comprimidos. Uma mistu-ra pulverizada é preparada através de mistura de composto triturado emuma maneira apropriada com um diluente ou uma base, como descrito aci-ma, e opcionalmente com um ligante, tal como, por exemplo, carbóxi metilcelulose, um alginato, gelatina ou polivinil pirrolidona, um retardador de dis-solução, tal como, por exemplo, parafina, um acelerador de absorção, talcomo, por exemplo, um sal quaternário e/ou um absorvente, tal como, porexemplo, bentonita, caolin, ou fosfato de dicálcio. A mistura pulverizada podeser granulada através de umedecimento da mesma com um ligante, tal co-mo, por exemplo, xarope, pasta de amido, mucilagem acádia ou soluções decelulose ou materiais polímeros e prensagem do mesmo através de umapeneira. Como uma alternativa para granulação, a mistura pulverizada podeser corrida através de uma máquina de formação de comprimido, rendendogrumos de forma não-uniforme, que são quebrados para formação de grânu-los. Os grânulos podem ser Iubrificados através de adição de ácido esteári-co, um sal estearato, talco ou óleo mineral de modo a prevenir pegajosiceaos moldes de moldagem de comprimidos. A mistura Iubrificada é entãoprensada para render comprimidos. Os compostos de acordo com a inven-ção também podem ser combinados com um excipiente inerte de escoamen-to livre e então diretamente prensados para renderem comprimidos sem mo-dalidade de etapas de granulação ou prensagem seca. Uma camada prote-tora transparente ou opaca consistindo em uma camada selante de goma-laca, uma camada de açúcar ou material polímero e uma camada de brilho20 de cera pode estar presente. Corantes podem ser adicionados a estes re-vestimentos de modo a serem capazes de diferenciarem entre diferentesunidades de dosagem.
Líquidos orais, tais como, por exemplo, soluções, xaropes e elixi-res, podem ser preparados na forma de unidades de dosagem de modo que25 uma dada quantidade compreenda uma quantidade pré-especificada docomposto. Xaropes podem ser preparados através de dissolução de com-posto em uma solução aquosa com um aroma apropriado, enquanto elixiressão preparados usando um veículo alcoólico não-tóxico. Suspensões podemser formadas através de dispersão do composto em um veículo não-tóxico.30 Solubilizantes e emulsificantes, tais como, por exemplo, álcoois isoestearíli-cos etoxilados e polioxietileno sorbitol éteres, conservantes, aditivos flavori-zantes, como, por exemplo, óleo de hortelã ou adoçantes naturais ou sacari-na, ou outros adoçantes artificiais e similares, da mesma maneira podem seradicionados.
As formulações de unidade de dosagem para administração oralpodem, se desejado, ser encapsuladas em microcápsulas. A formulação também pode ser preparada em uma maneira tal que a liberação seja esten-dida ou retardada, tal como, por exemplo, através de revestimento ou embu-tindo material em partículas em polímeros, cera e similares.
Os compostos de fórmula I e seus sais, solvatos e derivados fi-siologicamente funcionais também podem ser administrados na forma desistemas de liberação de lipossoma, tais como, por exemplo, pequenas ve-sículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares, e vesículas multilame-lares. Lipossomas podem ser formados a partir de vários fosfolipídeos, taiscomo, por exemplo, colesterol, estearil amina ou fosfatidil colinas.
Os compostos da fórmula I e os seus sais, solvatos e derivadosfisiologicamente funcionais também podem ser liberados usando anticorposmonoclonais como veículos individuais aos quais as moléculas de compostosão acopladas. Os compostos também podem ser acoplados a polímerossolúveis como veículos de medicamento alvejado. Tais polímeros podemabranger polivinil pirrolidona, copolímero pirano, poliidróxi propil metacrilami- do fenol, poliidróxi etil aspartamido fenol ou óxido de polietileno polilisina,substituídos com radicais palmitoíla. Os compostos além disso podem seracoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis que são apropriadospara obtenção de liberação controlada de um medicamento, por exemplo,ácido polilático, poliepsilon caprolactona, ácido poliidróxi butírico, poliortoésteres, poliacetais, polidiidróxi piranos, policiano acrilatos e copolímeros debloco anfipáticos ou reticulados de hidrogéis.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administraçãotransdérmica podem ser administradas como emplastros independentes pa-ra contato próximo, estendido, com a epiderme do receptor. Assim, por e-xemplo, o ingrediente ativo pode ser liberado do emplastro através de ionto-forese, como descrito em termos gerais em Pharmaceutical Research, 3(6),318(1986).Compostos farmacêuticos adaptados para administração tópicapodem ser formulados como pomadas, cremes, suspensões, loções, pulveri-zados, soluções, pastas, géis, espargimentos, aerossóis ou óleos.
Para o tratamento do olho ou outro tecido externo, por exemplo,boca e pele, as formulações são preferivelmente aplicadas como pomada oucreme tópico. No caso de formulação para render uma pomada, o ingredien-te ativo pode ser empregado tanto com uma base de creme miscível em á-gua ou parafínico. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser formuladopara render um creme com uma base de creme óleo-em-água ou uma baseágua-em-óleo.
Formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica aoolho incluem gotas oculares, nas quais o ingrediente ativo é dissolvido oususpenso em um apropriado veículo, em particular um solvente aquoso.
Formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica naboca abrangem losangos, pastilhas e lavagens bucais.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração retalpodem ser administradas na forma de supositórios ou enemas.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração nasalonde a substância veículo é um sólido compreendem um pulverizado gros-seiro tendo um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de 20-500 micra,que é administrada na maneira na qual rapé é tomado, isto é, através derápida inalação via as passagens nasais a partir de um recipiente contendo opulverizado mantido próximo do nariz. Apropriadas formulações para admi-nistração como espargimento nasal ou gotas nasais com um líquido comosubstância veículoa abrangem soluções de ingrediente ativo em água ouóleo.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração porinalação abrangem névoas ou pós de partículas finas, que podem ser gera-dos por vários tipos de dispensadores pressurizados com aerossóis, nebuli-zadores, ou insufladores.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração vagi-nal podem ser administradas como pessários, tampões, cremes, géis, pas-tas, espumas ou formulações de espargimento.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração pa-renteral incluem soluções de injeção estéril aquosas e não-aquosas compre-endendo antioxidantes, tampões, bacteriostatos, e solutos, por meio dosquais a formulação é tornada isotônica com o sangue do receptor a ser tra-tado; e suspensões estéreis aquosas e não-aquosas, que podem compreen-der meios de suspensão e espessantes. As formulações podem ser adminis-tradas em recipientes de dose simples ou multidoses, por exemplo, ampolase frascos selados, e estocadas em estado congelado - seco (liofilizado), demodo que somente a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, águapara propósitos de injeção, imediatamente antes de uso é necessária. Solu-ções e suspensões de injeção preparadas de acordo com a receita podemser preparadas a partir de pulverizados estéreis, grânulos e comprimidos.
Em adição aos constituintes particularmente mencionados aci-ma, as formulações também podem compreender outros agentes usuais natécnica com relação ao particular tipo de formulação; assim, por exemplo,formulações que são apropriadas para administração oral podem compreen-der aromas.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da20 fórmula I depende de um número de fatores, incluindo, por exemplo, a idadee peso do animal, a precisa condição que requer tratamento, e sua severi-dade, a natureza da formulação e o processo de administração, e é por últi-mo determinada pelo médico ou veterinário tratando. Entretanto, uma quan-tidade eficaz de um composto de acordo com a invenção para o tratamento25 de crescimento neoplástico, por exemplo, carcinoma de cólon ou mama, es-tá geralmente na faixa de 0,1 a 100 mg/kg de peso de corpo do receptor(mamífero) por dia e particularmente tipicamente na faixa de 1 a 10 mg/kg depeso de corpo por dia. Assim, a real quantidade por dia para um mamíferoadulto pesando 70 kg está usualmente entre 70 e 700 mg, onde esta quanti-30 dade pode ser administrada como uma dose simples por dia ou usualmenteem uma série de doses partes (tal como, por exemplo, duas, três, quatro,cinco ou seis) por dia, de modo que a dose diária total seja a mesma. Umaquantidade eficaz de um sal ou solvato ou de um seu derivado fisiologica-mente funcional pode ser determinada como a fração da quantidade eficazdo composto de acordo com a invenção per se. Pode ser assumido que do-ses similares são apropriadas para o tratamento das outras condições men-cionadas acima.
A invenção além disso refere-se a medicamentos compreenden-do pelo menos um composto da fórmula I e/ou seus derivados, solvatos eestereoisômeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo suas misturas emtodas as razões, e pelo menos ainda um medicamento ingrediente ativo.
A invenção também refere-se a um conjunto (kit) consistindo empacotes separados de
(a) uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I e/ouseus derivados, solvatos e estereoisômeros farmaceutica-mente utilizáveis, incluindo suas misturas em todas as razões,
e
(b) uma quantidade eficaz de ainda um ingrediente ativo medi-camento.
O conjunto compreende apropriados recipientes, tais como cai-xas, garrafas individuais sacos ou ampolas. O conjunto pode, por exemplo,compreender ampolas separadas, cada uma contendo uma quantidade efi-caz de um composto da fórmula I e/ou seus derivados, solvatos e estereoi-sômeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo suas misturas em todas asrazões, e uma quantidade eficaz de ainda um ingrediente ativo medicamentoem forma dissolvida ou liofilizada.
Uso
Os presentes compostos são apropriados como ingredientesativos farmacêuticos para mamíferos, especialmente para seres humanos,no tratamento de doenças induzidas por tirosina cinase. Estas doenças in-cluem a proliferação de células de tumor, neovascularização patológica (ouangiogênese) que promove o crescimento de tumores sólidos, neovasculari-zação ocular (retinopatia diabética, degeneração macular induzida por idadee similares) e inflamação (psoríase, artrite reumatóide e similares).
A presente invenção abrange o uso dos compostos da fórmula Ie/ou seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis para a preparação deum medicamento para o tratamento ou prevenção de câncer. Carcinomaspreferidos para o tratamento se originam do grupo de carcinoma cerebral,carcinoma de trato urogenital, carcinoma do sistema linfático, carcinoma deestômago, carcinoma laringeal, e carcinoma de pulmão. Ainda um grupo deformas preferidas de câncer são leucemia monocítica, adeno-carcinoma depulmão, carcinomas de pulmão de célula pequena, câncer pancreático, glio-blastomas e carcinoma de mama. Também é abrangido o uso dos compos-tos de acordo com a reivindicação 1 de acordo com a invenção e/ou seussais e solvatos fisiologicamente aceitáveis para a preparação de um medi-camento para o tratamento ou prevenção de uma doença na qual angiogê-nese está implicada. Uma tal doença na qual angiogênese está implicada éuma doença ocular, tal como vascularização retinal, retinopatia diabética,degeneração macular induzida por idade e similares. O uso de compostosda fórmula I e/ou seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis para apreparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doen-ças inflamatórias também cai dentro do escopo da presente invenção. E-xemplos de tais doenças inflamatórias incluem artrite reumatóide, psoríase,dermatite de contato, reação de hipersensitividade retardada e similares. Étambém abrangido o uso dos compostos da fórmula I e/ou seus sais e solva-tos fisiologicamente aceitáveis para a preparação de um medicamento parao tratamento ou prevenção de uma doença induzida por tirosina cinase ouuma condição induzida por tirosina cinase em um mamífero, onde umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a in-venção é administrada a um mamífero doença em necessidade de tal trata-mento. A quantidade terapêutica varia de acordo com a específica doença epode ser determinada por aqueles versados na técnica sem esforço indevi-do. A presente invenção também abrange o uso de compostos da fórmula Ie/ou seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis para a preparação deum medicamento para o tratamento ou prevenção de vascularização retinal.Processos para o tratamento ou prevenção de doenças oculares, como reti-nopatia diabética e degeneração macular induzida por idade, são da mesmamaneira parte da invenção. O uso para o tratamento ou prevenção de doen-ças inflamatórias, como artrite reumatóide, psoríase, dermatite de contato ereação de hipersensitividade retardada, assim como o tratamento ou pre-venção de patologias de osso do grupo de osteosarcoma, osteoartrite e ra-quitismo, da mesma maneira cai dentro do escopo da presente invenção. Aexpressão "doenças ou condições induzidas por tirosina cinase" refere-se acondições patológicas que dependem da atividade de uma ou mais tirosinacinases. Tirosina cinases tanto direta como indiretamente participam noscaminhos de transdução de sinal de uma variedade de atividades celulares,incluindo proliferação, adesão e migração e diferenciação. Doenças associ-adas com atividade de tirosina cinase incluem proliferação de células de tu-mor, neovascularização patológica que promove o crescimento de tumoressólidos, neovascularização ocular (retinopatia diabética, degeneração macu-lar induzida por idade e similares) e inflamação (psoríase, artrite reumatóidee similares).
Os compostos da fórmula I podem ser administrados a pacientespara o tratamento de câncer, em particular tumores de crescimento rápido.20 A invenção assim refere-se ao uso de compostos da fórmula I, e
seus derivados, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente utilizáveis,incluindo suas misturas em todas as razões, para a preparação de um medi-camento para o tratamento de doenças nas quais inibição, regulação e/oumodulação de transdução de sinal de cinase desempenha um papel.25 Aqui é dada preferência a Met cinase.
É dada preferência ao uso de compostos da fórmula I, e seusderivados, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente utilizáveis, inclu-indo suas misturas em todas as razões, para preparação de um medicamen-to para o tratamento de doenças que são influenciadas por inibição de tirosi-30 na cinases pelos compostos de acordo com a reivindicação 1.
É dada particular preferência ao uso para a preparação de ummedicamento para o tratamento de doenças que são influenciadas por inibi-ção de Met cinase através dos compostos de acordo com a reivindicação 1.É dada especial preferência ao uso para o tratamento de uma doença ondea doença é um tumor sólido.
O tumor sólido é preferivelmente selecionado do grupo de tumo-res do pulmão, epitélio escamoso, a bexiga, o estômago, os rins, de cabeçae pescoço, o esôfago, a cérvice, a tireóide, os intestinos, o fígado, o cérebro,a próstata, o trato urogenital, o sistema linfático, o estômago e/ou a laringe.
O tumor sólido é além disso preferivelmente selecionado do gru-po de adenocarcinoma de pulmão, carcinomas de pulmão de célula peque-na, câncer pancreático, glioblastomas, carcinoma de cólon e carcinoma demama.
Além disso é dada preferência ao uso para tratamento de umtumor do sangue e sistema imune, preferivelmente para o tratamento de umtumor selecionado do grupo de leucemia mielóide, leucemia mielóide crôni-ca, leucemia linfática aguda e/ou leucemia linfática crônica.
Os compostos da fórmula I mostrados podem ser administradosem combinação com outros agentes terapêuticos conhecidos, incluindo a-gentes anticâncer. Como aqui usado, o termo "agente anticâncer" refere-sea qualquer agente que é administrado a um paciente com câncer para ospropósitos de tratamento de câncer. O tratamento anticâncer aqui definidopode ser aplicado como uma terapia única ou pode envolver, em adição aocomposto da invenção, convencional cirurgia ou radioterapia ou quimiotera-pia. Tal quimioterapia pode incluir uma ou mais das seguintes categorias deagentes antitumor:
(i) agentes de danificação de ADN / antineoplásticos / antipro-liferativos e suas combinações, como usadas em oncologia médica, tais co-mo agentes alquilantes (por exemplo, cisplatina, carboplatina, ciclofosfami-da, mostarda nitrogênio, melfalan, cloroambucil, busulfam e nitroso uréias);antimetabólitos (por exemplo, antifolatos tais como flúor pirimidinas como 5-flúor uracila e tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosídeo, hidróxiuréia e gemcitabine); antibióticos antitumor (por exemplo, antraciclinas, co-mo adriamicina, bleomicina, Doxorrubicina, daunomicina, Epirrubicina, Idar-rubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitamicina); agentes antimitóticos(por exemplo, alcalóides vinca, como vincristina, vinblastina, vindesina, evinorelbina, e taxóides, como taxol e taxotere); inibidores de topoisomerase(por exemplo, epipodofilotoxinas, como etoposide e teniposide, amsacrina,topotecam, irinotecam, e camptotecina) e agentes de diferenciação de célu-las (por exemplo, ácido todo-trans-retinóico, ácido 13-cis-retinóico, e fenreti-nide);
(ii) agentes citostáticos, como antiestrogênios (por exemplo,tamoxifem, toremifene, raloxifene, droloxifene e iodoxifene), reguladoresdescendentes de receptor de estrogênio (por exemplo, fulvestrant), antian-drogênios (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ci-proterona), antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH (por exemplo, go-serelina, Ieuprorelina e buserelina), progesteronas (por exemplo, acetato demegestrol), inibidores de aromatase (por exemplo, como anastrozole, Ietro-zole, vorazole e exemestane) e inibidores de 5a-redutase, tal como finasteri-de;
(iii) agentes que inibem invasão de câncer (por exemplo, inibi-dores de metaloproteinase, com o marimastat, e inibidores de função de re-ceptor de ativador de plasminogênio);
20 (iv) inibidores de função de fator de crescimento, por exemplo,
tais inibidores incluem anticorpos de fator de crescimento, anticorpos de re-ceptor de fator de crescimento (por exemplo, o anticorpo antierbb2 trastuzu-mab [Herceptin®] e o anticorpo antiebbl cetuximab [C225]), inibidores defarnesil transferase, inibidores de tirosina cinase e inibidores de serina / tre-25 onina cinase, por exemplo, inibidores da família de fator de crescimento epi-dérmico (por exemplo, inibidores de tirosina cinase da família EGFR, comoN-(3-cloro-4-flúor fenil)-7-metóxi-6-(3-morfolino propóxi) quinazolin-4-amina(gefitinib, AZD1839), N-(3-etinil fenil)-6,7-bis-(2-metóxi etóxi) quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) e 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-flúor fenil)-7-(3-morfo-30 Iino propóxi) quinazolin-4-amina (Cl 1033), por exemplo, inibidores de famíliade fator de crescimento derivado de plaqueta e por exemplo, inibidores dafamília de fator de crescimento de hepatócito;(ν) agentes antiangiogênicos, como aqueles que inibem osefeitos de fator de crescimento endotelial vascular (por exemplo, o anticorpode fator de crescimento de célula endotelial antivascular bevacizumab [Avas-tin®], compostos tais como aqueles mostrados nos pedidos de patente inter-nacional publicados WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO98/13354) e compostos que trabalham através de outros mecanismos (porexemplo, linomide, inibidores de função de integrina ανβ3 e angiostatina);
(vi) agentes danosos para vaso, como combretastatina A4 ecompostos mostrados em pedidos de patente internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO 02/08213;
(vii) terapias antisentido, por exemplo, aquelas que são direcio-nadas aos alvos listados acima, como ISIS 2503, um antiRas antisentido;
(viii) abordagens de terapia de gene, incluindo, por exemplo,abordagens para substituição de genes aberrantes, como abordagens dep53 aberrante ou BRCA1 ou BRCA2, GDEPT (terapia de pró-fármaco deenzima direcionada a gene), tais como aquelas usando citosina desaminase,timidina cinase ou uma enzima nitro redutase bacteriana, e abordagens paraaumento de tolerância de paciente para quimioterapia ou radioterapia, talcomo terapia genética de resistência a multi-fármacos; e
(ix) abordagens de imunoterapia, incluindo, por exemplo, abor-dagens ex-vivo e in-vivo para aumento de imunogenicidade de células detumor de paciente, tal como transfecção com citocinas, como interleucina 2,interleucina 4 ou fator de estimulação de colônia de granulócito - macrófago,abordagens para diminuição de energia de célula T, abordagens usando cé-lulas imunes transfectadas, tais como células dendríticas transfectadas comcitocina, abordagens usando linhas de células de tumor transfectadas comcitocina, e abordagens usando anticorpos antiidiotípicos.
Os medicamentos da Tabela 1 abaixo são preferivelmente, masnão exclusivamente, combinados com os compostos da fórmula I.<table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table>
Um tratamento combinado deste tipo pode ser obtido com o auxíliode dispensamento simultâneo, consecutivo ou separado dos componentesindividuais do tratamento. Produtos de combinação deste tipo empregam oscompostos de acordo com a invenção.
Ensaios
Os compostos da fórmula I descritos nos exemplos foram testa-dos através dos ensaios descritos abaixo e foram verificados terem atividadeinibidora de cinase. Outros ensaios são conhecidos da literatura e podem serfacilmente realizados por aqueles versados na técnica (vide, por exemplo,Dhanabal et al., Câncer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Bioi Chem. 274:9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk et al., Dev. BioL38:237-248; Gimbrone et al., J. Nati Câncer Inst. 52:413-427; Nicosia et al.,In Vitro 18:538- 549).
Medição de atividade Met cinase
De acordo com os dados do fabricante (Met, ativa, upstate, n°catálogo 14-526), Met cinase é expressa para os propósitos de produção deproteína em células de inseto (Sf21; S. frugiperda) e subseqüente purifica-ção cromatográfica de afinidade como proteína humana recombinante mar-cada com 6His terminal-N" em um vetor de expressão baculovírus.A atividade cinase pode ser medida usando vários sistemas demedição disponíveis. No processo de proximidade de cintilação (Sorg et al.,J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19), o processo de placa instantâ-nea ou o teste de ligação de filtro, a fosforilação radioativa de uma proteínaou peptídeo como substrato é medida usando ATP marcada radioativamente(32P-ATP1 33P-ATP). No caso da presença de um composto inibidor, um sinalradioativo reduzido, ou nenhum sinal, pode ser detectado. Além disso, tecno-logias de transferência de energia de ressonância de fluorescência resolvidocom tempo homogênea (HTR-FRET) e polarização de fluorescência (FP)podem ser usadas como processos de ensaios (Sills et al., J. of Biomolecu-lar Screening, 2002, 191-214). Outros processos de ensaio ELISA não-radioativos usam específicos fosfoanticorpos (phospho-ABs). O fosfoanticor-po somente liga o substrato fosforilado. Esta ligação pode ser detectada porquimioluminescência usando um segundo anticorpo conjugado com peroxi-dase (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
Processo de Placa Instantânea (Met cinase)
As placas de teste usadas são placas de microtitulação Flash-plate de 96 cavidades de Perkin Elmer (N0 de catálogo SMP200). Os com-ponentes da reação cinase descritos abaixo são pipetados na placa de en-saio. A Met cinase e o substrato poli Ala-Glu-Lys-Tyr, (pAGLT, 6:2:5:1), sãoincubados por 3 horas em temperatura ambiente com 33P-ATP marcado ra-dioativamente na presença e ausência de substâncias testes em um volumetotal de 100 μL. A reação é terminada usando 150 μL de uma solução deEDTA 60 mM. Após incubação por ainda 30 minutos em temperatura ambi-ente, os sobrenadantes são filtrados com sucção, e as cavidades são lava-das três vezes com 200 μL de solução 0,9% de NaCI cada vez. A mediçãoda radioatividade ligada é realizada por meio de um instrumento de mediçãode cintilação (Topcount NXT, Perkin-Elmer). O valor inteiro usado é a reaçãocinase livre de inibidor. Isto deve estar aproximadamente na faixa de 6000-9000 com. O valor zero farmacológico usado é staurosporina em uma con-centração final de 0,1 mM. Os valores inibidores (IC50) são determinadosusando o programa RS1_MTS.Condições de reação cinase por cavidade:
30 μΙ_ de tampão de ensaio
10 μΙ_ de substância a ser testada em tampão de ensaio com10% de DMSO
10 μΙ_ de ATP (concentração final de 1 μΜ fria, 0,35 μΟϊ e 33P-ATP)
50 μΙ_ de Met cinase / mistura substrato em tampão de ensaio;(10 ng de enzima / cavidade, 50 ng de pAGLT / cavidade)
Soluções usadas:
- tampão de ensaio:
HEPES 50 mMCloreto de magnésio 3 mMOrtovanadato de sódio 3 μΜCloreto de manganês (II) 3 mM
DitiotreitoI(DTT)ImM
pH = 7,5 (para ser fixado usando hidróxido de sódio)
- solução de interrupção:Titriplex Ill (EDTA) 60 mM
- 33P-ATP: Perkin-Elmer;
- Met cinase: Upstate, N0 de catálogo 14-526, Estoque 1 μg /10μL; atividade espectral 954 U/mg;
- Poli-Ala-Glu-Lys-Tyr, 6:2:5:1 :Catálogo Sigma N0 P1152Acima e abaixo, todas as temperaturas são indicadas em 0C.
Nos exemplos que se seguem, "trabalho convencional " significa: água éadicionada se necessário, o pH é ajustado, se necessário, para valores entre2 e 10, dependendo da constituição do produto final, a mistura é extraídacom acetato de etila ou diclorometano, as fases são separadas, a fase orgâ-nica é secada sobre sulfato de sódio e evaporada, e o resíduo é purificadopor cromatografia sobre sílica-gel e/ou através de cristalização. Valores deRf sobre sílica-gel; eluente: acetato de etila / metanol 9:1.
Espectrometria de massa (MS): El (ionização de impacto de elétron) M+
FAB (bombardeio de átomo rápido) (M+H)+ESI (ionização de eletrospray)(M+H)+APCI-MS (ionização química em pressãoatmosférica - espectrometria de massa)(M+H)+
Tempo de retenção Rt fminutosl: determinação por HPLC
Coluna: Chromolith SpeedROD, 50 χ 4,6 mm2 N0 de ordem1.51450.0001) de Merck
Gradiente: 5,0 minutos, t = 0 minuto, A:B = 95:5, t = 4,4 minutos: A:B =25:75, t = 4,5 minutos para t = 5,0 minutos A:B = 0:100
Taxa de fluxo: 3,00 mL/ minuto
Eluente A: água + 0,1% de TFA (ácido triflúor acético)
Eluente B: acetonitrila + 0,08% de TFA
Comprimento de onda: 220 nm
Exemplo 1
A preparação de 1-(benzo-1,2,5-tiadiazol-5-il metil carbonil)-3-(2,4-dimetóxi fenil)-4,5-diidro-1H-pirazol ("A1") é realizada analogamente aoseguinte esquema
<formula>formula see original document page 51</formula>
1.1 6,8 mL (140 mmols) de hidrato de hidrazina são adicionados auma solução de 15,0 g (67,5 mmols) de benzo-1,2,5-tiadiazol-5-il acetato deetila em 40 mL de 1-butanol, e a resultante solução é aquecida à ebuliçãopor 2 horas. A mistura de reação é deixada resfriar, e o resultante precipita-do é filtrado com sucção. O precipitado é lavado com etanol e secado: ben-zo-1,2,5-tiadiazol-5-il aceto hidrazida como cristais incolores; ESI 209.
1.2 326 mg (1,00 mmol) de carbonato de césio são adicionados auma suspensão de 104 mg (0,50 mmol) de benzo-1,2,5-tiadiazol-5-il acetohidrazida e 114 mg (0,5 mmol) de 3-cloro-1-(2,4-dimetóxi fenil) propan-1-onaem 4 ml_ de acetonitrila, e a mistura é agitada em temperatura ambiente por18 horas. A mistura de reação é filtrada. O filtrado é evaporado e cromato-5 leo como eluente: "A1" como cristais incolores; ESI 383.Exemplo 2
A preparação de 1-(benzo-1,2,5-tiadiazol-5-il metil carbonil)-3-(4-flúor fenil)-4,5-diidro-1H-pirazol ("A2") é realizada analogamente ao seguinteesquema
<formula>formula see original document page 52</formula>
2.1 1,25 g (6,5 mmols) de cloridrato de N-(3-dimetil amino propil)-N'-etil carbo diimida (DAPECI) são adicionados a uma solução de 971 mg (5,00mmols) de ácido benzo-1,2,5-tiadiazol-5-il acético e 811 mg (5,00 mmols) deN-amino ftalimida, e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 18horas. A mistura de reação é adicionada a água, o resultante precipitado éfiltrado, lavado com água e secado em vácuo: 2-benzo-1,2,5-tiadiazol-5-il-N-(1,3-dioxo-1,3-diidro isoindol-2-il)-acetamida como cristais incolores; ESI 339.
2.2 218 mg (0,67 mmol) de carbonato de césio são adicionados auma solução de 169 mg (0,50 mmol) de 2-benzo-1,2,5-tiadiazol-5-il-N-(1,3-dioxo-1,3-diidro isoindol-2-il) acetamida e 93,3 mg (0,5 mmol) de 3-cloro-1-(4-flúor fenil) propan-1-ona em 5 ml_ de acetonitrila, e a mistura é agitada emtemperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação é filtrada, e o filtra-do é evaporado: 2-benzo-1,2,5-tiadiazol-5-il-N-(1,3-dioxo-1,3-diidro isoindol-2-il)-N-[3-4-flúor fenil)-3-oxo propil] acetamida como sólido incolor; ESI 489.Este material é empregado para a etapa de reação seguinte sem ainda puri-ficação.
2.3 20,7 mg de metil hidrazina são adicionados a uma solução de
150 mg (0,37 mmol) de 2-benzo-1,2,5-tiadiazol-5-il-N-(1,3-dioxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-N-[3-(4-flúor fenil)-3-oxo propil] acetamida em 5 ml_ de tetraidro-furano, e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A mis-tura de reação é evaporada, e o resíduo é cromatografado sobre coluna desílica-gel com éter de petróleo / acetato de etila: "A2" como cristais incolores;ESI 341.
Exemplo 3
A preparação de 1-(benzo-1,2,5-tiadiazol-5-il metil carbonil)-3-(3,4-dimetóxi fenil)-4,5-diidro-1 H-pirazol ("A3") é realizada analogamente aoseguinte esquema
<formula>formula see original document page 53</formula>
229 mg (1,00 mmol) de 3-cloro-1-(3,4-dimetóxi fenil) propan-1-ona são adicionados sob nitrogênio a uma solução de 105 mg (2,1 mmols)de hidrato de hidrazina em 2 mL de DMF. A mistura de reação é aquecida a50°C por 1 hora sob nitrogênio. A mistura é deixada resfriar para temperatu-ra ambiente , 194 mg (1,00 mmol) de ácido benzo-1,2,5-tiadiazol-5-il acéticoe 249 g (1,3 mmols) de DAPECI são adicionados, e a mistura é agitada emtemperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação é adicionada a á-gua, o resultante precipitado é filtrado e lavado com água. O resíduo é purifi-cado por HPLC preparativa: "A3" como cristais incolores; ESI 383.Exemplo 4
A preparação de 1-(3-metóxi benzil carbonil)-3-(3-cloro fenil)-4,5-diidro-1 H-pirazol ("A4"), ESI 329, é realizada analogamente ao seguinte es-quema (através do processo de M.E. camacho et al., J. Med. Chem. 2004,47, 5641-5650)
<formula>formula see original document page 54</formula>
Os seguintes compostos são obtidos analogamente.
<table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table>
Exemplo 5
A prearação de 1-(benzo-1,2,5-tiadiazol-5-il metil carbonil)-3-(3,4-dimetóxi fenil)-5,5-dimetil-4,5-diidro-1H-pirazol ("A25") é realizada analoga-mente ao seguinte esquema
<<formula>formula see original document page 57</formula>
Exemplo 6
A preparação de 1-(benzo-1,2,5-tiadiazol-5-il metil carbonil)-3-(3,4-dimetóxi fenil)-4,4-dimetil-4,5-diidro-1H-pirazol ("A26") é realizada ana-logamente ao seguinte esquema<formula>formula see original document page 58</formula>
Exemplo 7
A preparação de 1[3-(2-morfolin-4-iletóxi)benzilcarbonil]-3-(5-clorotiofen-2-il)-4,5-diidro-1 H-pirazol("A27") é realizada analogamente aoseguinte esquema.
<formula>formula see original document page 58</formula>
7.1 6,77 mL (34,8 mmols) de azodicarboxilato de diisopropila sãoadicionados em gotas com agitação a uma solução, mantida a -10°C, de3,94 g (22,8 mmols) de 3-hidróxi fenil acetato de metila, 4,24 mL (34,6mmols) de 2-morfolino etanol e 8,90 g (33,9 mmols) de trifenil fosfina em 200mL de diclorometano. A mistura de reação é agitada a -10°C por ainda umahora, então em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação éextraída três vezes com ácido clorídrico 1 N. As fases aquosas combinadassão tornadas alcalinas usando solução aquosa 32% de hidróxido de sódio eextraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas são secadassobre sulfato de sódio e evaporadas: [3-(2-morfolin-4-il etóxi) fenil] acetatode metila como óleo amarelado; ESI 280.
7.2 Uma solução de 2,38 g (8,00 mmols) de [3-(2-morfolin-4-il etóxi)fenil] acetato em 12 mL de HCI aquoso 25% é deixada em temperatura am-biente por dois dias e subseqüentemente evaporada em vácuo: cloridrato deácido [3-(2-morfolin-4-il etóxi) fenil] acético como sólido incolor; ESI 266.
7.3 Reação de cloridrato de ácido [3-(2-morfolin-4-il etóxi) fenil] acé-tico com 3-cloro-1-(5-cloro tiofen-2-il) propan-1-ona analogamente ao exem-plo 3 rende o composto "A27".
Os seguintes compostos são obtidos analogamente.
<table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table>
Exemplo 7a
O composto 1-(benzo-1,2,5-tiadiazol-5-il metil carbonil)-3-(5-cloro furan-2-il)-4,5-diidro-1H-pirazol ("A75") é obtido analogamente ao se-guinte esquema
<formula>formula see original document page 60</formula>
Exemplo 8
Os seguintes compostos são obtidos analogamente a exemplo 3ou 7a<table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table>
Exemplo 9
A preparação de 1-(benzo-1,2,5-tiadiazol-5-il metil carbonil)-3-(3-amino-1 H-indazol-5-il)-4,5-diidro-1 H-pirazol ("A83" é realizada analogamenteao seguinte esquema
<formula>formula see original document page 81</formula>
Exemplo 10
A preparação de 3-(3-flúor fenil)-1-[2-(1H-benzimidazol-5-il) ace-til]-4,5-diidro-1 H-pirazol ("A151") é realizada analogamente ao seguinte es-quema<formula>formula see original document page 82</formula>
1. 8,88mL (110 mmols) de piridina são adicionados a uma solução,mantida a O0C1 de 6,08 mL (50,0 mmols) de cloreto de 3-flúor benzoíla e5,37 g (55,0 mmols) de cloridrato de Ν,Ο-dimetil hidroxilamina em 100 mL dediclorometano. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por2 horas, então 10 mL de ácido clorídrico a 1 N são adicionados. A fase orgâ-nica é separada, lavada com ácido clorídrico a 1 N e água, secada sobresulfato de sódio e evaporada: 3-flúor-N-metóxi-N-metil benzamida como óleoincolor; ESI 184.
2. 35 mL de uma solução 1 molar de brometo de vinil magnésio emTHF são adicionados em gotas sob nitrogênio a uma solução mantida a O0Cde 5,80 g (31,6 mmols) de 3-flúor-N-metóxi-N-metil benzamida em 70 mL deTHF. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 40 minu-tos, então solução saturada de cloreto de amônio é adicionada, e a mistura éagitada em temperatura ambiente por ainda 10 minutos, t-butil metil éter éadicionado à mistura de reação. A fase orgânica é separada, lavada comsolução de hidrogeno carbonato de sódio e água e secada em vácuo: 1-(3-flúor fenil)-3-(metóxi metil amino) propan-1-ona como óleo amarelo; ESI 212.
3. 3,54 mL (56,8 mmols) de iodometano são adicionados a umasolução de 2,40 g (11,4 mmols) de 1-(3-flúor fenil)-3-(metóxi metil amino)propan-1-ona em 20 mL de THF, e a mistura é deixada em temperatura am-biente por 3 dias. Os cristais resultantes são filtrados com sucção, lavadoscom t-butil metil éter e secados em vácuo:iodeto de [3-(3-flúor fenil)-3-oxopropil] metóxi dimetil amônio como cristais amarelos; ESI 226.4. 318 mg (0,90 mmol) de iodeto de [3-(3-flúor fenil)-3-oxo propil]metóxi dimetil amônio são adicionados sob nitrogênio a uma solução de 94mg (1,89 mmols) de hidrato de hidrazina em 2 mL de DMF. A mistura de re-ação é aquecida a 50°C por 1 hora sob nitrogênio. A mistura é deixada res-friar para temperatura ambiente, 150 mg (0,90 mmol) de ácido (1H-benzimidazol-5-il) acético e 224 mg (1,17 mmols) de DAPECI são adiciona-dos, e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 18 horas. Água éadicionada à mistura de reação, que é então extraída com diclorometano. Afase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduo é pu-rificado por HPLC preparativa: 3-(3-flúor fenil)-1-[2-(1H-benzimidazol-5-il)acetil]-4,5-diidro-1 H-pirazol como cristais amarelados; ESI 323.
Os seguintes compostos são obtidos analogamente
<table>table see original document page 83</column></row><table>Exemplo 11
A preparação de (3-{2-[3-(2,5-dicloro fenil)-4,5-diidro-1 H-pirazol-1 -il]-2-oxo etil} fenil) carbamato de 3-morfolin-4-il propila ("A154") é realizadaanalogamente ao seguinte esquema
<formula>formula see original document page 84</formula>
1. 5,00 g (25,6 mmols) de cloreto de estanho (II) são adicionados auma solução de 3,30 g (6,28 mmols) de 1-[3-(2,5-dicloro fenil)-4,5-diidro pi-razol-1-il]-2-(3-nitro fenil) etanona ém 25 mL de metanol. A solução é aque-cida à ebuliçãoi por três horas e deixada em temperatura ambiente por 18horas. A mistura de reação é tornada alcalina usando 32 mL de solução dehidróxido de sódio a 2N filtrada através de kieselguhr com sucção. O resíduoé levado à ebuliçã com água e filtrado. O resíduo é cromatografado sobreuma coluna de sílica-gel com metanol / diclorometano como eluente: 2-(3-amino fenil)-1-[3-(2,5-dicloro fenil)-4,5-diidro pirazol-1-il] etanona como sólidoincolor; ESI 348.
2. 59,4 mg (0,20 mmol) de carbonato de bis(tricloro metila) são adi-cionados a uma suspensão de 174 mg (0,50 mmols) de 2-(3-amino fenil)-1-[3-(2,5-dicloro fenil)-4,5-diidro pirazol-1-il] etanona em 2 mL de dicloro meta-no. 102 mg (1,00 mmol) de trietilamina são então adicionados em gotas comresfriamento com gelo, e a misura de reação é agitada em temperatura am-biente por 10 minutos. 76,1 mL (0,55 mmol) de 3-morfolin-4-il propan-1-olsão então adicionados, e a mistura é agitada em temperatura ambiente por18 horas. Água é adicionada à mistura de reação. A fase orgânica é separa,e a fase aquosa é extraída um número de vezes com diclorometano.As fa-ses orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio, evaporadase secadas em vácuo. O resíduo é cromatografado sobre uma coluna de síli-ca-gel com diclorometano / metanol como eluente. As frações contendo pro-duto são combinadas, evaporadas, dissolvidas em 5 mL de uma solução decloreto de hidrogênio a 0,1 N em 2-propanol, e a solução é adicionada emgotas a 50 mL de éter dietílico. O precipitado resultante é filtrado, lavadocom éter dietílico e secado: cloridrato de (3-{2-[3-(2,5-dicloro fenil)-4,5-diidropirazol-1-il]-2-oxo etil} fenil) carbamato de 3-morfolin-4-il propila ("A154" co-mo sólido incolor; ESI 519.
1H-Rmn (d6-DMSO): δ = 2.10 (m, 2H), 3.06 (bs, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.4(m, 2H), 3.42 (t, J = 10 Hz, 2H), 3.81 (bs, 2H), 3.93 (t, J = 10 Hz1 2H),3.94 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 4.16 (t, J = 6 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8 Hz, 1H),7.21 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.34 (bd, J = h 8 Hz, 1H), 7.44 (bs, 1H), 7.56 <dd,J1 = 8.5 Hz1 J2 = 2.5 Hz1 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz1 1H), 7.79 (d, J = 2.5Ω Hz1 1H), 9.67 (s, 1H), 10.95 (bs, 1H).
Os seguintes compostos são obtidos analogamente
<table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table>
Exemplo 12
A preparação de 1 -(4-flúor benzil carbonil)-3-(3-metóxi fenil)-4,5-diidro-1H-pirazol ("A159a"), ESI 313, é realizada analogamente ao seguinteesquema
<formula>formula see original document page 86</formula>A primeira etapa, uma reação de Mannich, é descrita, por exem-plo, em D. Lewis et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 13 (2003)1385-1398. Os seguintes compostos são analogamente obtidos
<table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table>
Dados FarmacológicosInibição de Met cinaseTabela 1
<table>table see original document page 89</column></row><table>
Os exemplos que se seguem referem-se a medicamentos:
Exemplo A: Frascos de Injeção
Uma solução de 100 g de um ingrediente ativo da fórmula I e 5 gde hidrogenofosfato de dissódio em 3 L de água bidestilada é ajustada parapH 6,5 usando ácido clorídrico a 2 N, filtrada estéril, transferida em frascosde injeção, Iiofilizada sob condições estéreis e selada sob condições esté-reis. Cada frasco de injeção contém 5 mg de ingrediente ativo.
Exemplo B: Supositórios
Uma mistura de 20 g de um ingrediente ativo da fórmula I com100 g de Iecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau é fundida, vertidaem moldes e deixada resfriar. Cada supositório contém 20 mg de ingredienteativo.Exemplo C: Solução
Uma solução é preparada de 1 g de um ingrediente ativo da fór-mula I, 9,38g de NaH2PO4^H2O, 28,48 g de Na2HPO4-12H20 e 0,1 g de clo-reto de benzalcônio em 940 mL de água bidestilada. O pH é ajustado para6,8, e a solução é completada para 1 L e esterilizada através de irradiação.Esta solução pode ser usada na forma de gotas oculares.Exemplo D: Pomada
500 mg de um ingrediente ativo da fórmula I são misturados com99,5 g de Vaselina sob condições assépticas.
Exemplo E: Comprimidos
Uma mistura de 1 kg de ingrediente ativo da fórmula I, 4 kg delactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato demagnésio é prensada em uma maneira convencional para render comprimi-dos de maneira tal que cada comprimido contem 10 mg de ingrediente ativo.
Exemplo F: Dráqeas
Comprimidos são prensados analogamente ao Exemplo E e sub-seqüentemente revestidos em uma maneira convencional com um revesti-mento de sacarose, amido de batata, talco, tragacanto e corante.
Exemplo G: Cápsulas
2 kg de ingrediente ativo da fórmula I são introduzidos em cáp-sulas de gelatina dura em uma maneira convencional de modo que cadacápsula contem 20 mg do ingrediente ativo.
Exemplo H: Ampolas
Uma solução de 1 kg de ingrediente ativo da fórmula I em 60 Lde água bidestilada é filtrada estéril, transferida em ampolas, Iiofilizadas sobcondições estéreis e seladas sob condições estéreis. Cada ampola contem10 mg de ingrediente ativo.

Claims (24)

1. Compostos da fórmula I<formula>formula see original document page 91</formula>ondeR1 representa Ar ou HetR2 representa -[C(R4)2]n-Ar ou -[C(R4)2Jn-Het,R3, R3a, R3b,R3c, R3d cada, independentemente um do outro, representa H ou A,R4 representa Η, A ou OR3,A representa alquila não-ramificada ou ramificada tendo 1-10 áto-mos de C, em que1-7 átomos de H podem ser substituídos com F, Cl e/ou Br,e/ou em que um ou dois grupos CH2 podem ser substituídos com grupos O,S, SO, SO2 e/ou CH=CH1oualquila cíclica tendo 3-7 átomos de C,Ar representa fenila, naftila ou bifenila, cada um dos quais é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída com Hal, A, OR3, N(R3)2, SR3,NO2, CN1 COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)mA, CO-Het1, Het1, 0[C(R3)2]pN(R3), 0[C(R3)2]pHet\ NHCONH[C(R3)2]pN(R3), NH-COO[C(R3)2]pN(R3), NHCOO[C(R3)2]pHet1, CHO e/ou COA,Het representa um heterociclomono-, bi- ou tricíclico saturado, insa-turado ou aromático tendo 1 a 4 átomos de O e/ou N, que pode ser não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído com Hal, A, OR31 N(R3)2, SR3,NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, 0[C(R3)2]pN(R3), 0[C(R3)2]pHet1, NHCO-NH[C(R3)2]PN(R3), NHCOO[C(R3)2]pN(R3), NR3COA, NR3SO2A, COR3,SO2N(R3)2, S(O)mA, CHO, COA, =S, =NH, =NA e/ou =O (oxigênio carbonila),e/ou =O (oxigênio carbonila),Het1 representa um heterociclosaturado monocíclico tendo 1a 2 átomos de N e/ou O, que pode ser mono- ou dissubstituído com A, OA,OH, Hal e/ou =O (oxigênio carbonila),Hal representa F, Cl, Br, ou I,m representa O, 1 ou 2,η representa 1 ou 2,ρ representa 1, 2, 3 ou 4,e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros farmaeuticamenteutilizáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões,onde os compostos- 1-benzil carbonil-3-fenil-4,5-diidro-1H-pirazol e- 1-benzil carbonil-3-(4-cloro fenil)-4,5-diidro-1H-pirazolsão excluídos.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1 em queA representa alquila não-ramificada ou ramificada tendo 1-10átomos de carbono,no qual 1-7 átomos de H podem estar substituídos com F e/ou Cl,e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros far-maceuticamente utilizáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmosrazões.
3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2,em queAr representa fenila que é não-substituída ou mono-, di- outrissubstituída com Hal, A, OR3, N(R3)2, CN, NO2, SR3, CON(R3)2, NR3COA,NR3SO2A, S(O)mA, CO-Het1, Het1, O(CH2)pN(R3)1 O(CH2)pHet1, NHCO-0[C(R3)2]pHet1, NHCONH(CH2)pN(Rs) and/or NHCOO(CH2)pN(R3)1e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros far-maceuticamente utilizáveis dos mesmos, incluindo misturasdos mesmos emtodas as razões.
4. Compostos de acordo com qualquer uma ou mais das reivin-dicações 1 a 3, em queHet representa um heterociclomono-, bi- ou tricíclico saturado,insaturado ou aromático tendo 1 a 4 átomos de O e/ou N, que pode ser não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído com Hal, A, NH2 e/ou =O (oxigê-nio carbonila),e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros far-maceuticamente utilizáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos emtodas as razões.
5. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1a 4, em queR1 representa fenila que é não-substituída ou mono-, di- outrissubstituída com Hal, AO, OH, CN, NO2, NH2, NHA, NA2, SA e/ou NH-SO2A,ouR1 representa fenila que é não-substituída ou mono-, di- outrissubstituída com Hal, OA, OH, CN, NO2, NH2, NHA, NA2, SA e/ou NH-SO2A,outienila ou furanila não-substituída ou substituída com mono-Hal,-3,4-diidro-2-oxo-1H-quinazolinila, dibenzo furanila, 2-oxo-2,3-diidro benzoxa-zolila, 2-oxo-2,3-diidro benzimidazolila, indolila, 2-oxo-1,3-diidro indolila ou 3-amino-1 H-indazolila.e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros far-maceuticamente utilizáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos emtodas as razões.
6. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1a 5, em queR2 representa -[C(R4)2]n-Ar ou -[C(R4)2Jn-Het,Ar' representa fenila que é não-substituída ou mono-, di- outrissubstituída com Hal, OH, OA, CN, NHCOA, S(O)mA, CO-Het1, Het1,O(CH2)pN(R3)1 O(CH2)pHet1, NHCOO[C(R3)2]pHet1, NHCONH(CH2)pN(Ra)e/ou NHCOO(CH2)pN(R3)1Het1 representa um heterociclosaturado monocíclico tendo 1 a 2átomos de N e/ou O, que pode estar mono- ou dissubstituído com A e/ou =O(oxigênio carbonila),Het2 representa um heterociclomono-, bi- ou tri-cíclico aromáticoou insaturado tendo 1 a 4 átomos de Ν, O e/ou S, que pode estar não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído com Hal e/ou =0.e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros far-maceuticamente utilizáveis dos mesmos, incluindo suas misturas dos mes-mos em todas as razões.
7. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1a 6, em queR2 representa -[C(R4)2]n-Ar ou benzo-1,2,5-tiadiazol-5-il metila,tienil metila, benzimidazolil metila, benzo-1,3-dioxolil metila, quinoxalinil meti-la, piridil metila, carbazolil metila, benzo triazolil metila, [2-(tiofen-2-il) benzi-midazolil] metila, [2-(5-cloro tiofen-2-il) benzimidazolil] metila, 4,5-diidro piri-dazinil metila, 3-oxo-4,5-diidro piridazinil metila, 2-amino benzimidazolil meti-la, benzo tiazolil metila, 2-amino benzo tiazolil metila ou 1,3-diidro-2-oxobenzimidazolil metila,Ar representa fenila que é não-substituída ou mono-, di- outrissubstituída com Hal, OH, OA, CN, NHCOA, S(O)mA, CO-Het1, Het1,O(CH2)pN(R3)1 O(CH2)pHet1, NHCOO[C(R3)2]pHet1, NHCONH(CH2)pN(Rs)and/or NHCOO(CH2)pN(R3)1Het1 representa um heterociclosaturado monocíclico tendo 1 a 2átomos de N e/ou O, que pode ser mono- ou dissubstituído com A e/ou =O(oxigênio carbonila);e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros far-maceuticamente utilizáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos emtodas as razões.
8. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1a 7, em queA representa alquila não-ramificada ou ramificada tendo 1-6átomos de C, onde 1-5 átomos de H podem estar substituídos com F e/oucloro,e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros far-maceuticamente utilizáveis dos mesmos, incluindo suas misturas dos mes-mos em todas as razões.
9. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1a 8, em queR1 representa Ar ou HetR2 representa -[C(R4)2]n-Ar ou -[C(R4)2Jn-Het,R3 R3a R3bR3c, R3d cada, independentemente um do outro, representa H ou A,R4 representa Η, A ou OR31A representa alquila não-ramificada ou ramificada tendo 1-10átomos de C, em que 1-7 átomos de H podem ser substituídos com F, e/ouClAr representa fenila, que é não-substituída ou mono-, di- outrissubstituída com Hal, A, OR3, N(R3)2, CN, NO2, SR31 S(O)mA, CON(R3)2,NR3COA, NR3SO2A, CO-Het1, Het1, O(CH2)pN(R3)1 O(CH2)pHet1l NHCO-0[C(R3)2]pHet1, NHCONH(CH2)pN(R3) and/or NHCOO(CH2)pN(R3),Het representa um heterociclomono-, bi- ou tricíclico saturado,insaturado ou aromático tendo 1 a 4 átomos de O e/ou N, que pode ser não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída com Hal, A, NH2 e/ou =O (oxigê-nio carbonila),Het1 representa um heterociclosaturado monocíclico tendo 1 a 2átomos de N e/ou O, que pode ser mono- ou dissubstituída com A1 OA, OH,Hal e/ou =O (oxigênio carbonila),Hal representa F, Cl, Br, ou Iη representa 1 ou 2,ρ representa 1, 2, 3 ou 4,e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros far-maeuticamente utilizáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos emtodas as razões,
10. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 9, em queR1 representa fenila que é não-subsituído ou mono-, di- outrissubstituído com HAL1 OA, OH, CN, NO2, NH2, NHA, NA2, SA e/ou NH-SO2A,outienila ou furanila não- substituída ou mono-substituída com Hal,-3,4-diidro-2-oxo-1H-quinazolinila, dibenzo furanila, 2-oxo-2,3-diidro benzoxazolila, 2-0X0-2,3-diidro benzimidazolila, indolila, 2-oxo-1,3-diidro indolila ou 3-amino-1H-indazolila,R2 representa -[C(R4)2]n-Ar ou -[C(r4)2]n-Het2,Ar representa fenila que é não-substituído ou mono-, di- outrissubstituído com Hal, OH, OA, CN, NHCOA, S(O)mA, CO-Het1, Het1,O(CH2)pN(R3)1 O(CH2)pHet1, NHCOO[C(R3)2]pHet\ NHCONH(CH2)pN(Ra)e/ou NHCOO(CH2)pN(R3)jHet1 representa um heterociclosaturado monocíclico tendo 1 a 2átomos de N e/ou O, que pode ser mono- ou dissubstituído com A, e/ou =O(oxigênio carbonilà),Het2 representa um heterociclomono-, bi- ou tri-cíclico aromáticoou insaturado tendo 1 a 4 átomos de Ν, O e/ou S, que pode estar não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído com Hal e/ou =0,R3 R3a R3bR3c, R3dcada, independentemente um do outro, representa H ouA,R4 representa Η, A ou OR31A representa alquila não-ramifiçada ou ramificada tendo 1-6átomos de C,onde 1-5 átomos de H podem ser substituídos com F, e/ou Cl,Hal representa F, Cl, Br ou I,η representa 1 ou 2,ρ representa 1, 2, 3 ou 4,e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros farmaeuticamenteutilizáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões.
11. Compostos de acordo com a reivindicação 1, selecionadosdo grupo<formula>formula see original document page 97</formula><table>table see original document page 98</column></row><table><table>table see original document page 99</column></row><table><table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table>e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamen-te utilizáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as ra-zões.
12. Processo para a preparação de compostos da fórmula I co-mo definidos nas reivindicações 1 a 11 e derivados, solvatos, sais, tautôme-ros e estereoisômeros farmaceuticamente utilizáveis dos mesmos, caracteri-zado pelo fato de quea) um composto da fórmula IIR1-CO-CH2CH2-L II,em que R1 tem o significado indicado na reivindicação 1 eL representa Cl, Br, I ou um grupo OH modificado funcinal-mente reativamente,é reagido com hidrazina e um composto da fórmula IllR2-COOH III,em que R2 tem o significado indicado na reivindciação 1,oub) para a preparação de compostos da fórmula Iem que R3a, R3b1 R3c e Rd representam H,i) um composto da fórmula Il é reagido com um composto dafórmula IVH2N-NH-CO-R2 IV,em que R2 tem o significado indicado na reivindicação 1,ouii) um composto da fórmula V<formula>formula see original document page 104</formula>em que R1 e R2 têm os significados indicados na reivindicação 1,é reagido com hidrazina ou metil hidrazina,ouiii) um composto da fórmula VlR1-CO-CH=CH2 VI,em que R1 tem o significado indicado na reivindicação 1,é reagido com hidrazina e um composto da fórmula VllL-CO-R2 VII,em que R2 tem o significado indicado na reivindicação 1 eL representa Cl, Br, I ou um grupo OH modificado funcional-mente reativamente,ouc) para a preparação de compostos da fórmula I ondeR3a1 R3b representa H,R3c representa H ou A,R3d representa H ou A,com a condição de que pelo menos um dos radicais R3c ou R3d representa A,um composto da fórmula VIII<formula>formula see original document page 105</formula>em queR1 e A têm os significados indicados na reivindicação 1,R3a, R3b representam H,R3c representa H ou A,R3d representa H ou A,Com a condição de que pelo menos um dos radicais R3c ou R3drepresenta A,é reagido com hidrazina e um composto da fórmula III,oud) para a preparação de compostos da fórmula I ondeR3c, R3d representa H,R3a representa H ou A,R3b representa H ou A,com a condição de que pelo menos um dos radicais R3a ou R3b represente A,um composto da fórmula IX<formula>formula see original document page 105</formula>R1 e A têm os significados indicados na reivindicação 1,R3c, R3d representam H,R3a representam H, ou A,R3b representam H ou A,com a condição de que pelo menos um dos radicais R3a ou R3brepresenta A1 e L representa Cl, Br, I ou um grupo OH modificado funcional-mente reativamente,é reagido com hidrazina e um composto da fórmula III,e/ouuma base ou ácido da fórmula I é convertido em um de seussais.
13. Medicamentos compreendendo pelo menos um composto dafórmula I como definido nas reivindicações 1-11 e/ou seus derivados, sais,solvatos, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente utilizáveis dosmesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões, e opcional-mente excipientes e/ou adjuvantes.
14. Uso de compostos como definido nas reivindciações 1-11 eseus derivados, sais, solvatos, tautômeros e estereoisômeros farmaceutica-mente utilizáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas asrazões, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doen-ças nas quais a inibição, regulação, e/ou modulação de transdução de sinalcinase desempenha um papel.
15. Uso de acordo com a reivindicação 14 de compostos comodefinido nas reivindicações 1-11, e derivados, sais, solvatos, tautômeros eestereoisômeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo suas misturas emtodas as razões, para a preparação de um medicamento para o tratamentode doenças que são influenciadas por inibição de tirosina cinases peloscompostos como definido nas reivindicações 1 a 11.
16. Uso de acordo com a reivindicação 14 para a preparação deum medicamento para o tratamento de doenças que são influenciadas porinibição de Met cinase pelos compostos como definido nas reivindicações 1-11.
17. Uso de acordo com a reivindicação 15 ou 16, em que a do-ença a ser tratada é um tumor sólido.
18. Uso de acordo com a reivindicação 17, em que o tumor sóli-do origina-se do grupo de tumores do epitélio escamoso, a bexiga, o estô-mago, os rins, de cabeça e pescoço, o esôfago, a cérvice, a tiróide, os intes-tinos, o fígado, o cérebro, a próstata, o trato urogenital, o sistema linfático, oestômago, a laringe, e/ou o pulmão.
19. Uso de acordo com a reivindicação 17, em que o tumor sóli-do origina-se do grupo de Ieucemias monocíticas, adenocarcinoma de pul-mão, carcinomas de pulmão de célula - pequena, câncer pancreático, glio-blastomas e carcinoma de mama.
20. Uso de acordo com a reivindicação 18, em que o tumor sóli-do origina-se do grupo de adenocarcinoma de pulmão, carcinomas de pul-mão de célula pequena, câncer pancreático, glioblastomas, carcinoma decólon, e carcinoma de mama.
21. Uso de acordo com a reivindicação 15 ou 16, em que a do-ença a ser tratada é um tumor do sangue e sistema imune.
22. Uso de acordo com a reivindicação 21, em que o tumor ori-gina-se do grupo de leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crônica,leucemia linfática aguda, e/ou leucemia linfática crônica.
23. Medicamentos compreendendo pelo menos um composto dafórmula I como definido em qualquer uma ou mais das reivindicações 1 a 11e/ou derivados, solvatos, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamenteutilizáveis dos mesmos, incluindo suas misturas em todas as razões, e pelomenos ainda um ingrediente ativo de medicamento.
24. Conjunto (kit) de embalagens separadas de(a) uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I comodefinida em uma ou mais das reivindicação I a 11, e/ouseus derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisôme-ros farmaceuticamente utilizáveis, dos mesmos incluindomisturas dos mesmos em todas as razões,e(b) uma quantidade eficaz de ainda um ingrediente ativo demedicamento.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7030141B2 (en) * 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
WO2008045663A2 (en) * 2006-10-06 2008-04-17 Kalypsys, Inc. Aryl-substituted heterocyclic pde4 inhibitors as antiinflammatory agents
KR20100016073A (ko) * 2007-04-02 2010-02-12 인스티튜트 포 원월드 헬스 Ｃｆｔｒ 억제제 화합물 및 이의 용도
WO2008137408A1 (en) 2007-04-30 2008-11-13 Genentech, Inc. Pyrazole inhibitors of wnt signaling
DE102007026341A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Benzoxazolonderivate
DE102008025750A1 (de) * 2008-05-29 2009-12-03 Merck Patent Gmbh Dihydropyrazolderivate
DE102009003975A1 (de) 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Benzothiazolonderivate
WO2011055561A1 (ja) * 2009-11-06 2011-05-12 独立行政法人科学技術振興機構 蛋白質架橋阻害剤およびその用途
JP5246715B2 (ja) * 2009-01-27 2013-07-24 独立行政法人科学技術振興機構 蛋白質架橋阻害剤およびその用途
US8791114B2 (en) * 2011-07-01 2014-07-29 Merck Patent Gmbh Dihydropyrazoles
CN102391272B (zh) * 2011-09-30 2014-07-02 浙江工业大学 1,4-二取代基-1,4-二氢苯并吡喃[4,3-c]吡唑类化合物
WO2013149581A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Novartis Ag Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
IN2014DN07410A (pt) 2012-04-03 2015-04-24 Novartis Ag
WO2014174478A1 (en) 2013-04-26 2014-10-30 Novartis Ag Pharmaceutical combinations of a pkc inhibitor and a c-met receptor tyrosine kinase inhibitor
CN103265535B (zh) * 2013-05-14 2015-06-17 浙江医药高等专科学校 抗肿瘤化合物、其制备方法和用途
CN106749192B (zh) * 2017-01-16 2019-05-17 南京医科大学 一种烟酰二氢吡唑类化合物及其药物用途
CN109912574A (zh) * 2019-05-06 2019-06-21 合肥工业大学 一种二氢吡唑类化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05112555A (ja) * 1991-10-18 1993-05-07 Nippon Bayeragrochem Kk 選択的殺虫性ピラゾリン類
AU7961300A (en) * 1999-10-29 2001-05-14 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Kainic acid neurocytotoxicity inhibitors
AU2003249597B2 (en) * 2002-03-08 2007-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Mitotic kinesin inhibitors

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