ES2330388T3 - Derivados de indazol-heteroarilo. - Google Patents

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Abstract

Compuestos seleccionados del grupo ** ver tablas** así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente empleables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

Description

Derivados de indazol-heteroarilo.
Transfondo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos y al uso de compuestos en el caso de los cuales la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de señal de quinasas, en particular de tirosinquinasas y/o quinasas de serina/treonina desempeñan un papel; además las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, así como el uso de los compuestos para el tratamiento de enfermedades condicionadas por la quinasa.
La presente invención se refiere a compuestos en los que la inhibición, la regulación y/o la modulación especialmente de la quinasa CHK1 y CHK2, así como de la quinasa humana regulada por volumen de celda h-sgk (quinasa dependiente de plasma humano y glucocorticoide o SGK) desempeñan un papel; además, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos así como el uso de los compuestos para el tratamiento de enfermedades condicionadas por CHK1, CHK2 y SGK.
Los puntos de verificación del ciclo celular son rutas de regulación que controlan la secuencia y el itinerario de transiciones del ciclo celular. Garantizan que los eventos importantes, tales como la replicación de ADN y la segregación de cromosomas, se completen con alta confiabilidad. El control de estos puntos de verificación es un determinante importante de la manera en que las células tumorales responden a muchas quimioterapias y radiación. Muchas terapias efectivas para el cáncer actúan causando caño al ADN; sin embargo, la resistencia a estos agentes se mantiene como una limitación considerable en el tratamiento del cáncer. Existen diversos mecanismos de resistencia al medicamento; uno importante se atribuye a la prevención del progreso del ciclo celular debido al control de activación critica de una ruta de punto de verificación que bloquea el ciclo celular para proporcionar tiempo para reparar e induce la transcripción de genes de modo que facilita la reparación e impide así muerte celular inmediata. En el ciclo celular hay dos de estos puntos de verificación - el punto de verificación G1/S, que se controla mediante p53, y el punto de verificación G2/M, que se vigila por la quinasal del punto de verificación (CHK1) de quinasa Ser/Thr. Si se lograra anular los bloqueos de punto de verificación, por ejemplo, en el punto de verificación G2, podría ser posible mejorar de manera sinérgica la muerte de células tumorales inducida por daño al ADN y eludir la resistencia. (Shyjan et al., U.S.-Patent 6,723,498 (2004)). CHK1 humano desempeña un papel en el control del bloqueo de ciclo celular fosforilando la fosfatasa cdc25 en serina 216, lo cual contribuye posiblemente a impedir la activación de cdc2/Cyclin B y a iniciar la mitosis. (Sanchez et al., Science, 277:1497 (1997)). Por lo tanto, la inhibición de CHK1 debería fortalecer la acción de sustancias que dañan ADN iniciando la mitosis antes de que se complete la reparación de ADN y causando de esta manera muerte celular del tumor. Un planteamiento sobre el diseño de quemo-sensibilizadores que anulan el punto de verificación G2/M consiste en desarrollar inhibidores de la llave reguladora quinasa CHK1 - G2/M. El hecho de que este planteamiento funciona se ha demostrado en una serie de estudios de verificación de conceptos (Koniaras et al., Oncogene, 2001, 20:7453; Luo et al., Neoplasia, 2001, 3:411; Busby et al., Cancer Res., 2000, 60:2108; Jackson et al., Cancer Res., 2000, 60:566).
Otra quinasa punto de verificación esencial que desempeña un papel critico en la apoptosis dependiente de p53 se llama CHK2. La inhibición de CHK2 puede proteger tejido normal sensible frente a los agentes quimioterapéuticos. (B.-B S. Zhou et al., Progress in Cell Cycle Research, Vol. 5, 413-421, 2003).
Para los compuestos según la invención puede mostrarse que ellos inhiben la quinasa de punto de verificación. Para inhibidores de la quinasa de punto de verificación puede mostrarse que ellos permiten a las células proceder delante de manera inapropiada hacia la metafase de la mitosis lo cual da lugar a apoptosis de las células implicadas y tienen efectos anti-proliferativos. Los compuestos según la invención pueden usarse para el tratamiento de enfermedad neoplástica. Los compuestos según la invención y sus sales pueden usarse contra enfermedades neoplásticas tales como carcinoma del cerebro, pecho, ovarios, pulmón, intestino, próstata, piel u otro tejido, y contra leucemia y linfomas, tumores del sistema nervioso central y periférico y otros tipos de tumores, tales como melanoma, sarcoma, fibrosarcoma y osteosarcoma. Los compuestos según la invención también son adecuados para el tratamiento de otras enfermedades proliferativas. Los compuestos según la invención también pueden usarse en combinación con un rango amplio de agentes que dañan ADN, pero también pueden usarse como una sustancia individual.
La presente invención se refiere por lo tanto al uso de los compuestos según la invención para el tratamiento de enfermedades o condiciones en las que es ventajosa la inhibición de la actividad de CHK1 y/o CHK2.
Tal como CHK1 y CHK2, SGK pertenece a las quinasas de serina/threonina.
La presente invención se refiere además al uso de los compuestos según la invención, donde la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señal de la quinasa humana regulada en volumen de célula h-sgk (human serum and glucocorticoid dependent kinase o SGK) desempeñan un papel, para el tratamiento de enfermedades condicionadas por SGK.
La SGK con las isoformas SGK-1, SGK-2 y SGK-3 son una familia de quinasas de proteína serina/threonina (WO 02/17893). Los compuestos según la invención son inhibidores de la SGK-1. Además, pueden ser inhibidores de la SGK-2 y/o de la SGK-3.
De esta manera, la presente invención se refiere al uso de los compuestos según la invención que inhiben, regulan y/o modulan la señal de transducción de la SGK, a las composiciones que contienen estos compuestos, así como a los métodos de usarlos para el tratamiento de enfermedades y males condicionados por SGK tales como la diabetes (por ejemplo, diabetes mellitus, nefropatía diabética, neuopatía diabética, angiopatía diabética y microangiopatía), obesidad, síndromes metabólico (dislipidemia), hipertona sistémica y pulmonar, enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, fibrosis cardiaca después de infarto de miocardio, hipertrofia de corazón e insuficiencia de corazón, arterioesclerosis) y enfermedades de los riñones (por ejemplo, glomeruloesclerosis, nefroesclerosis, nefritis, nefropatía, desorden en la excreción de electrolitos), generalmente en cualquier tipo de fibrosis y procesos inflamatorios (por ejemplo, cirrosis de hígado, fibrosis de pulmones, pancreatitis fibrosante, reumatismo y artrosis, enfermedad de Crohn, bronquitis crónica, fibrosis de radiación, esclerodermatitis, fibrosis cística, acné cicatrizante, enfermedad de Alzheimer). Los compuestos según la invención también pueden inhibir el crecimiento de las células tumorales y metástasis de tumores y por eso son adecuados para la terapia contra tumores. Los compuestos según la invención encuentran aplicación además para el tratamiento de coagulopatías, como, por ejemplo, disfibrinogenemía, hipoproconvertinemía, hemofilia B, defecto de Stuart-Prower, deficiencia de complejo protrombina, coagulopatía de consumo, hiperfibrinolisis, inmunocoagulopatía o coagulopatía complejo, como también en el caso de excitabilidad neuronal, por ejemplo epilepsia. Los compuestos según la invención también pueden emplearse terapéuticamente en el caso del tratamiento de un glaucoma o cataratas. Los compuestos según la invención encuentran aplicación además en el tratamiento de infecciones bacterianas así como en una terapia anti-infección. Los compuestos según la invención también pueden emplearse terapéuticamente para aumentar la capacidad de aprendizaje y la atención. Adicionalmente, los compuestos según la invención contrarrestan el envejecimiento celular y el estrés y de esta manera incrementan la expectativa de vida y mejoran el estado físico en la vejez. Los compuestos según la invención encuentran aplicación, además, en el tratamiento de tinitus.
Por lo tanto, la identificación de pequeños compuestos que inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señal SGK es deseable y es un objetivo de la presente invención.
Se ha encontrado que los compuestos según la invención y sus sales poseen propiedades farmacológicas muy valiosas al mismo tiempo que una buena tolerancia. De esta manera éstas muestran también propiedades inhibitorias de la SGK.
Un objeto de la presente invención son, por lo tanto, compuestos según la invención en calidad de medicamentos y/o sustancias activas para medicamentos en el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades nombradas y el uso de los compuestos de la invención para la preparación de un fármaco para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades nombradas como también un proceso para el tratamiento de las enfermedades nombradas que comprende la administración de uno o más compuestos de acuerdo con la invención a un paciente con necesidad de una administración de este tipo.
El huésped (o anfitrión) o paciente puede pertenecer a cualquier especie mamífera, por ejemplo a especies primates, particularmente humanos; roedores, incluyendo ratones, ratas y hamsters, conejos; caballos, vacas, perros, gatos, etc. Los modelos animales son de interés para investigaciones experimentales donde éstos proporcionen un modelo para el tratamiento de una enfermedad humana.
Para la identificación de una ruta de transducción de señal y para la detección de las interacciones entre diversas rutas de transducción de señal, varios científicos han desarrollado modelos adecuados o sistemas de modelos como, por ejemplo, modelos de cultivos celulares (por ejemplo Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) y modelos de animales transgénicos (por ejemplo, White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072). Para la determinación de determinadas etapas en la cascada de transferencia de señal pueden utilizarse compuestos interactuantes para modular la señal (por ejemplo, Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105). Los compuestos según la invención también pueden usarse como reactivos para el ensayo de rutas de transferencia de señal dependientes de la quinasa en animales y/o modelos de cultivos celulares en las enfermedades clínicas nombradas en esta solicitud.
La medición de la actividad de la quinasa es una técnica bien conocida para la persona técnica en la materia. En la literatura se describen, técnicas de ensayo genéricas para la determinación de la actividad de quinasa con sustratos, por ejemplo Histon (por ejemplo Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, páginas 333-338) o con la proteína mielina (por ejemplo, Campos-González, R. y Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, página 14535).
Para la identificación de inhibidores de quinasa se encuentran disponibles diversos sistemas de ensayo. En el ensayo de proximidad-centelleo (Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) y en el ensayo de flashplate se mide la fosforilación radioactiva de una proteína o de un péptido como sustrato usando \gammaATP. En la presencia de un compuesto inhibitorio puede detectarse una señal radiactiva reducida, o ninguna. Como métodos de ensayo, también son útiles las tecnologías de Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer (HTR-FRET) (Transferencia homogénea de energía de resonancia de fluorescencia resuelta en tiempo) y polarización de fluorescencia (FP) (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Otros procesos ELISA no radiactivos de ensayo emplean fosfo-anticuerpos específicos (fosfo AC). El fosfo-AC enlaza solo el sustrato fosforilado. Este enlace es detectable mediante quimioluminiscencia con un segundo anticuerpo anti-oveja conjugado con peroxidasa (Ross et al., Biochem. J., 2002, 366, 977-981).
Estado de la técnica
En la WO 03/064397 se describen otros derivados de indazol en calidad de inhibidores de proteína quinasa. En Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13 (2003) 3059-3062, J. Witherington et al. describe la preparación de otros derivados de indazol. Otros derivados de indazol se describen en WO 2003097610 como inhibidores de quinasa. En WO 2003051847 se divulgan otros derivados de indazol como inhibidores de GSK-3. La preparación de compuestos de indazol que actúan como inhibidores de Rho quinasa se conoce a partir de WO 2005035506. La preparación de aminoindazoles que actúan como inhibidores de tau fosforilación de proteína se divulga en WO 2004062662, FR 2848554, WO 2004022544 y FR 2844267.
En la WO 00/62781 se describe el uso de medicamentos que contienen sustancias inhibidoras de la quinasa H-SGK humana regulada en volumen celular. También en WO 2005/123688 se describen 3-aminoindazoles como inhibidores de SKG.
El uso de inhibidores de qinasa en la terapia anti-infecciosa se describe por parte de C. Doerig en Cell. Mol. Biol. Lett. Vol.8, No. 2A, 2003, 524-525. El uso de inhibidores de quinasa en la obesidad se describe por parte de N. Perrotti en J. Biol. Chem. 2001, marzo 23; 276(12): 9406-9412.
En las siguientes referencias bibliográficas se sugiere y/o se describe el uso de inhibidores de SGK en tratamiento de enfermedades:
1: Chung EJ, Sung YK, Farooq M, Kim Y, Im S, Tak WY, Hwang YJ, Kim YI, Han HS, Kim JC, Kim MK. Gene expression profile analysis in human hepatocellular carcinoma by cDNA microarray. Mol Cells. 2002; 14:382-7.
2: Brickley DR, Mikosz CA, Hagan CR, Conzen SD. Ubiquitin modification of serum and glucocorticoid-induced protein kinase-1(SGK-1). J Biol Chem. 2002; 277:43064-70.
3: Fillon S, Klingel K, Warntges S, Sauter M, Gabrysch S, Pestel S, Tanneur V, Waldegger S, Zipfel A, Viebahn R, Haussinger D, Broer S, Kandolf R, Lang F. Expression of the serine/threonine kinase hSGK1 in chronic viral hepatitis. Cell Physiol Biochem. 2002; 12:47-54.
4: Brunet A, Park J, Tran H, Hu LS, Hemmings BA, Greenberg ME. Protein kinase SGK mediates survival signals by phosphorylating the forkhead transcription factor FKHRL1 (FOXO3a). Mol Cell Biol 2001; 21:952-65.
5: Mikosz CA, Brickley DR, Sharkey MS, Moran TW, Conzen SD. Guucocorticoid receptor-mediated protection from apoptosis is associated with induction of the serine/threonine survival kinase gene, sgk-1. J Biol Chem. 2001; 276:16649-54.
6: Zuo Z, Urban G, Scammell JG, Dean NM, McLean TK, Aragon I, Honkanen RE. Ser/Thr protein
phosphatase type 5 (PP5) is a negative regulator of glucocorticoid receptor-mediated growth arrest. Biochemistry. 1999; 38:8849-57.
7: Buse P, Tran SH, Luther E, Phu PT, Aponte GW, Firestone GL. Cell cycle and hormonal control of nuclearcytoplasmic localization of the serum- and glucocorticoid-inducible protein kinase, Sgk, in mammary tumor cells. A novel convergence point of anti-proliferative and proliferative cell signalling pathways. J Biol Chem. 1999; 274:7253-63.
8: M. Hertweck, C. Göbel, R. Baumeister: C. elegans SGK-1 is the critical component in the Akt/PKB Kinase complex to control stress response and life span. Developmental Cell, Vol. 6, 577-588, April, 2004.
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Resumen de la invención
La invención se refiere a compuestos seleccionados del grupo
1
2
Así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
Objeto de la invención son también las formas ópticamente activas (estereoisómeros), los enantiómeros, los racematos, los diaestereoisómeros así como los hidratos y solvatos de estos compuestos. Por solvatos de los compuestos se entienden adiciones de moléculas inertes de solventes a los compuestos, las cuales se forman debido a su fuerza de atracción mutua. Los solvatos son, por ejemplo, mono- o di-hidratos o alcoholatos.
La expresión "cantidad efectiva" significa la cantidad de un medicamento o de una sustancia activa farmacéutica que provoca una respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal o persona, que se busca o se pretende por parte del investigador o del médico.
Además, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad que, comparada con un sujeto específico que no ha recibido esta cantidad, tiene lo siguiente como consecuencia: tratamiento curativo mejorado, curación, prevención o supresión de una enfermedad, de un cuadro mórbido o síndrome, de un estado mórbido, de un mal o de un desorden. La denominación "cantidad efectiva terapéuticamente" también abarca las cantidades que son eficaces para elevar la función fisiológica normal.
Objeto de la invención también es el uso de mezclas de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo mezclas de dos diaesterómeros, por ejemplo en la proporción 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ó 1:1000. De manera particularmente preferible se trata de mezclas de compuestos estereoisoméricos.
Por lo demás, los compuestos según la invención y también las sustancias de partida se preparan según métodos de por sí conocidos, tal como se describen en la literatura (por ejemplo en las obras estándares tales como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Métodos de la química orgánica), Georg-Thieme-Verlag (editorial), Stuttgart) y más precisamente en condiciones de reacción que son adecuadas para las reacciones conocidas. En este caso, también puede hacerse uso de variantes de por sí conocidas, pero no mencionadas aquí en más detalle.
Las sustancias de partida también pueden, en caso de desearse, formarse in situ, de modo que no se aíslen de la mezcla de reacción sino se hagan seguir reaccionando hasta formar los compuestos de la fórmula I.
Los compuestos según la invención pueden obtenerse preferiblemente haciendo reaccionar compuestos de la fórmula II
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con hidrazina y, a continuación, esterificarlos opcionalmente (por ejemplo, de manera análoga al esquema de síntesis 1).
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Esquema de síntesis 1
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En los compuestos de la fórmula II, L significa preferiblemente F, Cl, Br, I o un grupo OH modificado de modo que sea capaz de reaccionar, como por ejemplo un éster activado, un imidazolid o alquilsulfoniloxi con 1-6 átomos de C (preferiblemente metilsulfoniloxi o trifluormetilsulfoniloxi) o arilsulfoniloxi con 6-10 átomos de C (preferiblemente fenil- o p-tolilsulfoniloxi). En los compuestos de la fórmula II L significa preferiblemente F.
La reacción se realiza normalmente en un solvente inerte. El tiempo de reacción se encuentra dependiendo de las condiciones aplicadas entre unos minutos y 14 días, la temperatura de reacción está entre alrededor de 0º y 150º, normalmente entre 15º y 120º, particularmente preferible entre 50 y 100ºC.
Como solventes inertes son adecuados, por ejemplo, hidrocarburos tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos dorados tales como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetraclorocarbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc.-butanol; éteres tales como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; éteres de glicol tales como etilenglicolmonometil- o -monoetiléter (metilglicol o etilglicol), etilenglicoldimetiléter (diglima); cetonas tales como acetona a butanona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos tales como acetonitrilo; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO); disulfuro de carbono; ácidos carboxílicos como ácido fórmico o ácido acético; nitro-compuestos como nitrometano o nitrobenceno; ésteres como etilacetato o mezclas de los solventes nombrados, particularmente se prefiere butanol.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse además haciendo reaccionar compuestos de la fórmula III
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en la que A significa alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C,
Con compuestos de la fórmula IV
IV,R-CO-L
En la cual R significa preferentemente metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, benzilo, furilo, tienilo, piridilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-clorfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-bromfenilo, o-, m- o p-fluorfenilo, o-, m- o p-metilfenilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-trifluormetilfenilo, o-, m- o p-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilo, y a continuación disociando el éster (por ejemplo de manera análoga al esquema de síntesis 2).
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Esquema de síntesis 2
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En los compuestos de la fórmula IV, L significa preferentemente F, Cl, Br, I o un grupo OH libre o modificado de manera que sea capaz de reaccionar, como por ejemplo un éster. activado, un imidazolido o alquilsulfoniloxi con 1-6 átomos de C (preferible metilsulfoniloxi o trifluormetilsulfoniloxi) o arilsulfoniloxi con 6-10 átomos de C (preferible fenil- o p-tolilsulfoniloxi). En los compuestos de la fórmula IV, L significa preferentemente Cl.
Residuos de este tipo para la activación del grupo carboxilo en reacciones típicas de acilación se describen en la literatura (por ejemplo en las obras estándar tales como Houben-Weil, Methoden der organischen Chemie (Métodos de la química orgánica), Georg-Thieme-Verlag (editorial), Stuttgart). Los ésteres activados se forman de manera conveniente in situ, por ejemplo mediante la adición de HOBt, N-hidroxisuccinimida o DAPECI (N-(3-dimetilaminpropil)-N'-etilcarbodiimidhidrocloruro).
La reacción se efectúa normalmente en un solvente inerte. El tiempo de reacción se encuentra dependiendo de las condiciones aplicadas entre unos minutos y 14 días, la temperatura de reacción entre alrededor de 0º y 150º, normalmente entre 15º y 120º, particularmente preferible entre 20 y 100ºC. Como solvente son adecuados los ya arriba nombrados, se prefiere DMF.
La reacción se realiza opcionalmente en presencia de un agente que enlaza ácido, preferentemente de un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino térreo o de otra sal de un ácido débil de los metales alcalinos o alcalino térreos, preferentemente de potasio, sodio, calcio o cesio. También puede ser favorable la adición de una base orgánica como trietilamina, dimetilanilina, piridina o quinolina o de un exceso del componente amina de la fórmula IV. El tiempo de reacción se encuentra dependiendo de las condiciones aplicadas entre unos minutos y 14 días, la temperatura de reacción entre alrededor de 0º y 150º, normalmente entre 20º y 130º. Como solvente inerte son adecuados los arriba mencionados. La disociación de ésteres se realiza en condiciones estándar tales como las que el técnico en la materia conoce.
Sales farmacéuticas y otras formas
Los compuestos según la invención mencionados pueden usarse en su forma final no salina. Por otra parte, la presente invención comprende también el uso de estos compuestos en forma de sus sales farmacéuticamente inocuas que pueden derivarse de diversos ácidos y bases, orgánicos e inorgánicos, de una manera de proceder conocida por el técnico en la materia. Las formas salinas farmacéuticamente inocuas de las composiciones según la invención se producen en su mayor parte de manera convencional. Siempre que el compuesto según la invención contiene un grupo de ácido carboxílico una de sus sales adecuadas puede formarse haciendo reaccionar el compuesto con una sal adecuada para dar lugar a la sal correspondiente de adición de base. Tales bases son, por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino, entre ellos hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio; hidróxidos de metal alcalino térreo tales como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcoholatos de metal alcalino, como por ejemplo etanolato de potasio y propanolato de sodio, así como diversas bases como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. Las sales de aluminio de los compuestos de la invención también están incluidas. En el caso de determinados compuestos según la invención las sales de adición de ácido pueden formarse tratando estos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos, farmacéuticamente inocuos, por ejemplo haluros de hidrógeno tales como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno o yoduro de hidrógeno, otros ácidos minerales y sus sales correspondientes como sulfato, nitrato o fosfato y similares así como alquil- y monoarilsulfonatos como etanosulfonato, toluenosulfonato y bencenosulfonato, así como otros ácidos orgánicos y sus sales correspondientes como acetato, trifluoracetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Por consiguiente, las sales de adición de ácido de los compuestos según la invención, inocuas farmacéuticamente, incluyen las siguientes acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, benzolsulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, alcanforato, sulfonato de alcanfor, caprilato, cloruro, clorbenzoato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dihidrofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etansulfonato, fumarato, galacterato (de ácido múcico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hippurato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietansulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metilbenzoato, monohidrofosfato, 2-naftalinsulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, lo cual no significa, sin embargo, limitación alguna.
Además, las sales de base de los compuestos según la invención incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro (III), hierro(II), litio, magnesio, manganeso (III), manganeso (II), potasio, sodio y cinc, lo cual, no obstante, no debe representar limitación alguna. Entre las sales nombradas arriba se prefieren de amonio; las sales de metal alcalino de sodio y potasio así como las sales de metal alcalino térreo de calcio magnesio. Las sales de las composiciones según la invención que se derivan de bases orgánicas farmacéuticamente inocuas, no tóxicas, incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, entre ellas también las aminas sustituidas de procedencia natural, aminas cíclicas así como resinas básicas de intercambio iónico, por ejemplo arginina, betaína, cafeína, clorprocaína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, iso-propilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purina, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y tris-(hidroximetil)-metilamina (trometamina), lo cual no deber representar limitación alguna.
Compuestos de la presente invención que contienen grupos básicos con contenido de nitrógeno, pueden cuaternarse con agentes como alquilhaluros de C_{1}-C_{4}, por ejemplo metil-, etil-, isopropil- y terc.-butilcloruro, -bromuro y -yoduro; dialquil(C_{1}-C_{4}) sulfatos, por ejemplo dimetil-, dietil- y diamilsulfato; alquil(C_{10}-C_{18})haluros, por ejemplo decil-, dodecil-, lauril-, miristil- y estearilcloruro, -bromuro y -yoduro; así como aril-alquil(C_{1}-C_{4})haluros, por ejemplo bencilcloruro y fenetilbromuro. Con sales así pueden prepararse compuestos según la invención solubles tanto en agua como en aceite.
Las sales farmacéuticas arriba mencionadas, que se prefieren, incluyen acetato, trifluoracetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hippurato, hidrocloruro, hidrobromuro, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, lo cual no debe representar limitación alguna.
Las sales de adición de ácido de compuestos básicos se preparan poniendo en contacto la forma libre de las bases con una cantidad suficiente del ácido deseado, por lo cual la sal se forma de manera usual. La base libre puede regenar se poniendo en contacto la forma salina con una base y aislando la base libre de manera usual. Las formas básicas libres se diferencian en un cierto sentido de sus formas salinas correspondientes con respecto a sus propiedades físicas determinadas tales como la solubilidad en solventes polares; en el marco de la invención las sales corresponden sin embargo a sus formas básicas libres respectivas.
Como se mencionó, las sales de adición de bases, farmacéuticamente inocuas, de los compuestos según la invención se forman con metales o aminas, tales como metales alcalinos y metales alcalino-térreos o aminas orgánicas. Los metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Aminas orgánicas preferidas son N,N'-dibenziletilendiamina, clorprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procaína.
Las sales de adición de bases de los compuestos ácidos de acuerdo con la invención se preparan de tal modo que se pone en contacto la forma ácida libre con una cantidad suficiente de la base deseada, por lo cual se forma la sal de manera usual. El ácido libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma salina con un ácido y aislando el ácido libre de manera usual. Las formas ácidas libres se diferencian en cierto sentido de sus formas salinas correspondientes con respecto a determinadas características físicas como la solubilidad en solventes polares; en el marco de la invención las sales corresponden, sin embargo, a sus formas ácidas libres respectivas.
Si un compuesto según la invención contiene más de un grupo que puede formar tales sales farmacéuticamente inocuas, entonces la invención abarca también sales múltiples. Las formas salinas múltiples típicas incluyen, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disódica y trihidrocloruro, lo cual no debe representar ninguna limitación.
Con respecto a los declarado arriba, puede verse que la expresión "sal farmacéuticamente inocua" debe entenderse en el presente contexto para significar un ingrediente activo que comprende un compuesto según la invención en la forma de una de sus sales, en particular si esta forma salina imparte propiedades farmacocinéticas mejoradas al ingrediente activo o de cualquier otra forma salina del ingrediente activo usada antes. La forma salina inocua farmacéuticamente del ingrediente activo también puede impartir a este ingrediente activo ante todo una propiedad farmacocinética que no tenía antes y puede tener incluso una influencia positiva en la farmacodinámica de este ingrediente actico con respecto a su eficacia terapéutica en el cuerpo.
Objeto de la invención son además medicamentos que contienen al menos un compuesto según la invención y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aplicables, incluidos sus mezclas en todas las proporciones, así como opcionalmente sustancias soportes y/o adyuvantes.
Las formulaciones farmacéuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosificación que contienen una cantidad predeterminada de compuesto actico por unidad de dosificación. Una unidad así puede contener, por ejemplo, 0,5 mg a 1 g, preferentemente 1 mg a 700 mg, particularmente preferible 5 mg a 100 mg de un compuesto según la invención, dependiendo del estado mórbido tratado, la ruta de administración y la edad, peso y estado del paciente, o pueden administrarse formulaciones farmacéuticas en forma de unidades de dosificación que contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo por unidad de dosis. Se prefieren como formulaciones de unidad de dosificación aquellas que contienen una dosis diaria o dosis parcial, tal como se indicó arriba, o una parte fraccionada correspondiente de las mismas de una sustancia activa. Además, tales formulaciones farmacéuticas puede prepararse según uno de los métodos conocidos en general en el campo técnico farmacéutico.
Pueden adaptarse formulaciones farmacéuticas para la administración por vía de cualquier método adecuado deseable, por ejemplo por vía oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, tópico (incluyendo bucal, sublingual o transdermal), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradermal). Tales formulaciones pueden prepararse mediante todos los métodos conocidos en el campo técnico farmacéutico combinando, por ejemplo la sustancia activa con la o las sustancias soporte (excipientes) o adyuvantes.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración oral pueden administrarse como unidades separadas, tales como, por ejemplo, cápsulas o tabletas; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o alimentos en espuma; a emulsiones líquidas aceite-en-agua o emulsiones líquidas agua-en-aceite.
Así, por ejemplo, en el caso. de administración oral en forma de una tableta o cápsula, el componente de sustancia activa puede combinarse con un excipiente (soporte) oral, no tóxico, farmacéuticamente inocuo, inerte, tal como, por ejemplo, etanol, glicerina, agua, entre otros. Los polvos se preparan pulverizando el compuesto hasta un tamaño fino adecuado y mezclándolo con un excipiente farmacéutico que ha sido pulverizado de manera similar, como por ejemplo un carbohidrato comestible, a manera de ejemplo almidón o manitol. Así mismo pueden estar presentes una sustancia saborizante, un agente preservante, un agente dispersante y un colorante.
Las cápsulas se preparan produciendo una mezcla de polvo, tal como se describe arriba, y envasándola en casquillos de gelatina. A la mezcla de polvo pueden adicionarse agentes lubricantes y de ayuda al deslizamiento, como por ejemplo sílice altamente dispersa, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma sólida antes del procedimiento de envasado. Así mismo, con el objeto de mejorar la disponibilidad de los medicamentos después de la ingesta de las cápsulas, puede adicionarse un agente desintegrante o un solubilizante, como por ejemplo agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio.
Además, de desearse o necesitarse, también pueden incorporarse a la mezcla agentes adecuados de aglutinación, lubricación y desintegración, así como colorantes. Los agentes aglutinantes incluyen almidones, gelatinas, azúcares naturales, como por ejemplo glucose o beta-lactosa, endulzantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, como por ejemplo goma de acacia, de tragant o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, entre otras. Los agentes lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, entre otros. Los agentes desintegrantes incluyen, sin limitarse a, almidones, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantano, entre otros. Las tabletas se formulan, por ejemplo, preparando, granulando o prensando en seco una mezcla de polvo, adicionando un lubricante y un desintegrante y prensando todo en tabletas. Una mezcla de polvo se prepara mezclando el compuesto pulverizado de una manera adecuada con un diluyente o una base, tal como se describe arriba, y opcionalmente con un aglutinante, como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardante de solución como, por ejemplo, parafina, un acelerante de resorción como, por ejemplo, una sal cuaternaria y/o un agente de absorción como, por ejemplo, bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla de polvo puede granularse humedeciéndola con un agente aglutinante como, por ejemplo, jarabe, pasta de almidón, mucílago de Acadia o soluciones de celulosa o materiales poliméricos y se prensan a través de un tamiz. Como alternativa para la granulación puede hacerse correr la mezcla de polvo por una máquina de hacer tabletas donde surgen terrones moldeados de forma irregular que se quiebran para formar gránulos. Los gránulos pueden engrasarse por medio de adición de ácido esteárico, una sal estearato, talco o aceite mineral con el fin de impedir que se peguen a los moldes de las tabletas. La mezcla engrasada se prensa luego en tabletas. Los compuestos según la invención también pueden combinarse con un excipiente inerte que fluye libremente y luego prensarse directamente en tabletas sin realizar los pasos de granulación o de prensado en seco. Puede estar presente una capa protectora impermeable o permeable que se compone de un sellado de laca goma, una capa de azúcar o material polimérico y una capa brillante de cera. A estos recubrimientos pueden adicionarse colorantes para poder diferenciar entre las diversas unidades de dosificación.
Pueden prepararse líquidos orales como, por ejemplo, una solución, un jarabe y elixires, en forma de unidades de dosificación, de modo que esté contenida una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solución acuosa con un sabor adecuado, mientras que los elíxires se preparan usando un vehículo no tóxico de alcohol. Pueden formularse suspensiones mediante dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. Solubilizantes y emulsionantes, como por ejemplo alcoholes isoestearílicos etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol, agentes preservantes, aditivos de sabor, como por ejemplo aceite de menta o endulzantes naturales o sacarina u otros endulzantes artificiales, entre otros.
Las formulaciones de unidades de dosificación para la administración oral pueden opcionalmente incluirse en microcápsulas. La formulación puede prepararse también de tal modo que la liberación se prolongue o se retarde, como por ejemplo mediante el revestimiento o incrustación de material particulado a polímeros, ceras, entre otros.
Los compuestos según la invención, como sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos también pueden administrarse en forma de sistemas de introducción de liposomas, como por ejemplo pequeñas vesículas unilaminares, grandes vesículas multilaminares y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfolípidos, como por ejemplo colesterina, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos según la invención, así como las sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos también pueden introducirse usando anticuerpos monoclonales como soportes individuales acoplados a las moléculas del compuesto. Los compuestos también pueden acoplarse con polímeros solubles en calidad de excipientes de medicamentos orientados a un objetivo. Tales polímeros pueden abarcar polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamidafenol o poli(óxido de etileno) polilisina, sustituido con residuos de palmitoilo. Además, los compuestos pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables que son adecuados para el logro de una liberación controlada de un medicamento, por ejemplo poli(ácido láctico), poliepsilon-caprolactona, poli(ácido hidroxibutírico), poliortoésteres, poliacetales, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y copolímeros en bloque reticulados transversalmente o anfipáticos de hidrogeles.
Formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración transdermal pueden administrarse como emplastos autónomos para un contacto estrecho más largo con la epidermis del receptor. De esta manera, por ejemplo, el ingrediente activo puede introducirse desde el emplasto por medio de iontoforesis, tal como se describe generalmente en Farmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Compuestos farmacéuticos adaptados a la administración tópica pueden formularse como bálsamos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, sprays, aerosoles o aceites.
Para tratamientos de 1 ojo o de otro tejido externo, por ejemplo la boca y la piel, se aplican las formulaciones preferentemente como bálsamos o cremas tópicos. En la formulación para un bálsamo, el ingrediente activo de aplicarse ya sea como una base de crema parafínica o con una base de crema miscible con agua. De manera alternativa, el ingrediente activo puede formularse para una crema con una base de crema de aceite en agua una base de agua en aceite.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la aplicación tópica en el ojo incluyen las gotas oftálmicas, donde el ingrediente activo se encuentra disuelto o suspendido en una sustancia portadora adecuada, en particular un solvente acuoso.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en la boca comprenden tabletas para chupar, pastillas y enjuagues bucales.
Formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración rectal pueden administrarse en forma de supositorios o enemas.
Formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración nasal en las que la sustancia portadora es un sólido, contienen un polvo grueso con un tamaño de partícula por ejemplo en el intervalo de 20-500 micrómetros, el cual se administra de la misma manera que el tabaco se consume el tabaco rapé; es decir, mediante una inhalación rápida por las vías de la nariz desde un recipiente hermético que contiene el polvo y ubicado en la nariz. Formulaciones adecuadas para la administración como spray nasal o gotas nasales con un líquido como sustancia portadora comprenden soluciones de ingrediente activo en agua o aceite.
Formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración por inhalación comprenden polvos o nieblas de partículas finas que pueden generarse por medio de diferentes tipos de dispensadores de dosis presurizados con aerosoles, nebulizadores o insufladores.
Formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración vaginal pueden administrarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en spray.
Formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas y no acuosas, estériles para inyección que comprenden antioxidantes, búferes, bacteriostáticos y solutos, por medio de los cuales la formulación se vuelve isotópica con la sangre del receptor a ser tratado; y suspensiones acuosas y no acuosas, estériles, que pueden comprender agentes de suspensión y espesantes. Las formulaciones pueden administrarse en contenedores de una sola dosis o multi-dosis, por ejemplo ámpulas y viales sellados, y se almacenan en estado congelado seco (liofilizado) de modo que solo sea necesaria la adición del líquido portador estéril, por ejemplo agua, para propósitos de inyección, inmediatamente antes de usar. Las soluciones y suspensiones de inyección preparadas de acuerdo con la receta pueden prepararse a partir de polvos, gránulos y tabletas estériles.
Se entiende que adicionalmente a los componentes particularmente mencionados arriba las formulaciones también pueden contener otros agentes usuales en la técnica con respecto al tipo particular de formulación; así, por ejemplo, las formulaciones que son adecuadas para administración oral pueden contener saborizantes.
Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención depende de un número de factores, incluyendo, por ejemplo, la edad y el peso del animal, la condición precisa que requiere tratamiento y su severidad, la naturaleza de la formulación y el método de administración y se determina en últimas por el doctor o veterinario que ordenan el tratamiento. No obstante, una cantidad efectiva de un compuesto según la invención para el tratamiento de crecimiento neoplástico, por ejemplo carcinoma en el intestino grueso o de pecho, se encuentra generalmente en el rango de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día y de manera particularmente típica en el intervalo desde 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. Así, la cantidad real por día para un mamífero adulto que pesa 70 kg se encuentra usualmente entre 70 y 700 mg; esta cantidad puede administrarse como una dosis individual por día o más usualmente en dosis parciales (tales como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, de modo que la dosis total diaria sea la misma. Una cantidad efectiva de una sal o solvato o de un derivado fisiológicamente funcional del mismo puede determinarse de por sí como la fracción de la cantidad efectiva del compuesto según la invención.
Puede suponerse que dosis similares son adecuadas para el tratamiento de otros estados mórbidos mencionados arriba.
Objetos de la invención son además los medicamentos que contienen al menos un compuesto de la invención y/o derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aplicables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones y al menos otro ingrediente activo de medicamento.
También es objeto de la invención un set (kit) que se compone de empaques separados de
(a) una cantidad efectiva de un compuesto según la invención y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aplicables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones,
y
(b) una cantidad efectiva de otro ingrediente activo de medicamento.
El kit contiene recipientes adecuados tales como cajas, botellas individuales, bolsas o ámpulas. El set puede contener, por ejemplo, ámpulas separadas en las que se encuentra contenida una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo. con la invención y/o derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aplicables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, y una cantidad efectiva de otro ingrediente activo de medicamento en forma disuelta o liofilizada.
Utilización
1. Los compuestos divulgados según la invención son particularmente útiles en aplicaciones terapéuticas que se relacionan con un desorden mediado por CHK1. Tal como aquí se usa el término "desorden mediado por CHK1" abarca cualquier desorden, enfermedad o condición que se causa o se caracteriza por un aumento en la expresión o actividad de CHK1, o que requiere actividad de CHK1. El término "desorden mediado por CHK1" abarca también cualquier desorden, enfermedad o condición en los que sea beneficiosa la inhibición de la actividad de CHK1.
La inhibición de CHK1 puede usarse para alcanzar un efecto terapéutico o profiláctico benéfico, por ejemplo en pacientes que tienen un desorden proliferatico. Ejemplos no limitantes de desórdenes proliferaticos incluyen desórdenes proliferaticos inflamatorios crónicos, por ejemplo psoriasis y artritis reumática, desórdenes proliferaticos oculares, por ejemplo retinopatía diabética, desórdenes proliferaticos benignos, por ejemplo hemangiomas, y cáncer. Tal como se usa aquí, el término "cáncer" se refiere a un desorden celular caracterizado por proliferación de células, mal regulado o incontrolado, diferenciación disminuida de las células, capacidad inapropiada de invadir tejidos circundante, y/o capacidad de establecer nuevo crecimiento en sitios ectópicos. El término "cáncer" abarca enfermedades de piel, tejidos, órganos, hueso, cartílago, sangre y vasos. El término "cáncer" comprende además enfermedades de cáncer primarias y metastáticas.
Ejemplos no limitantes de tumores sólidos que pueden tratarse con los inhibidores de CHK1 divulgados incluyen cáncer de páncreas, cáncer de vesícula, cáncer colorectal, cáncer de mama, incluyendo cáncer metastático de mama, cáncer de próstata, incluyendo cáncer de próstata andrógeno-dependiente y andrógeno-independiente, cáncer renal, incluyendo, por ejemplo, carcinoma celular-renal metastático, cáncer hepato-celular, cáncer de pulmón, incluyendo, por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), carcinoma bronquioloalveolar (BAC) y adenocarcinoma de los pulmones, cáncer de ovarios, incluyendo, por ejemplo, cáncer epitelial progresivo o peritoneal primario, cáncer cervical, cáncer gástrico, cáncer esofageal, cáncer de cabeza y cuello, incluyendo, por ejemplo, carcinoma de células escamosas de la cabeza y cuello, melanoma, cáncer neuroendocrino, incluyendo por ejemplo, tumores neuroendocrinos metastáticos, tumores del cerebro, incluyendo por ejemplo, gliona, oligodendroglioma anaplástico, glioblastoma multiforme de adulto y astracitoma anaplástico de adulto, cáncer de huesos y sarcoma de tejidos suaves.
Ejemplos no limitantes de malignidades hemiatológicas que pueden tratarse con los inhibidores de CHK1 divulgados incluyen leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloide crónica (CML), incluyendo CML acelerada y CML en fase de blastos (explosión) (CML-BP), leucemia aguda linfoblástica (ALL), leucemia linfoblástica crónica (CLL), enfermedad de Hodgkin (HD), linfoma no -Hodgkin (NHL), incluyendo linfoma folicular y linfoma de células de manto, linfoma de células B, linfoma de células T, mieloma múltiple (MM), macroglobulinemia de WaldenstrSm, síndrome mielodisplástico (MDS), incluyendo anemia refractaria (RA), anemia refractaria con sideroblastos en anillos (RARS), anemia refractaria con exceso de blastos (RAEB) y RAEB en transformación (RAEB-T), así como síndromes mieloproliferatorios.
Los compuestos divulgados según la invención son adecuados particularmente para el tratamiento de tipos de cáncer o tipos de células en los que la proteína o la actividad de CHK1 está altamente regulada incluyendo, sin limitación, células rápidamente proliferantes y células resistentes a medicamentos (Shijan et al., U.S.-Patent Nr. 6,723,498 (2004)) así como retinoblastomas, tales como células Rb-negativas o inactivadas (Gottifredi et al., Mol. Cell Biol., 21:1066 (2001)), o en las que el ARF^{p14/p19}-locus está inactivo o mal regulado. Los inhibidores de CHK1 divulgados son adecuados también particularmente para el tratamiento de tipos de cáncer o tipos de células en los que otra ruta-punto de control ha mutado o anulado, incluyendo, sin limitarse a, tipos de cáncer o tipos de célula en los que p53 o la ruta p53 se ha inactivado o anulado.
Los compuestos divulgados según la invención pueden administrarse en conexión con otras terapias incluyendo agentes anti-cáncer. Tal como aquí se usa, el término "agente anti-cáncer" es todo agente que se administra a un paciente con cáncer con el propósito de tratamiento del cáncer.
El tratamiento anti-cáncer definido aquí puede aplicarse como única terapia o puede involucrar, adicionalmente al compuesto de la invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia convencionales. Tal quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes anti-tumorales:
(i) agentes antiproliferativos/antineoplásticos/que dañan ADN y combinaciones de los mismos, tal como se utilizan en la oncología medicinal, tales como agentes de alquilación (por ejemplo, cisplatina, carboplatina, ciclofosfamida, nitrogen mustard, melfalan, clorambucil, busulfan y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos tales como fluorpirimidinas, como 5-fluoruracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexat, citosinarabinosido, hidroxiurea y gemcitabin); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas, como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides vinca, como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina, y taxoides, como taxol y taxoter); inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas, como etoposida y teniposida, amsacrin, topotecan, irinotecan y camptote-
cina) y agentes diferenciadores de células (por ejemplo ácido all-trans-retinoico, ácido 13-cis-retinoico y fenretinida);
(ii) agentes citostáticos, como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifen, toremifen, raloxifen, droloxifen y yodoxifen), agentes reguladores hacia abajo de receptor de estrógenos (por ejemplo, fulvestrant), anti-andrógenos (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida y ciproteronacetato), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelin, leuprorelin y buserelin), progesteronas (por ejemplo, megestrolacetato), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrozol, vorazol y exemestan) e inhibidores de la 5a-reductasa, como finasterida;
(iii) agentes que inhiben la invasión de células de cáncer (por ejemplo inhibidores de metaloproteinasa, como marimastato e inhibidores de la función receptor -activado de plasminogeno uroquinasa);
(iv) Inhibidores de la función factor de crecimiento comprenden, por ejemplo, aquellos inhibidores factor de crecimiento-anticuerpos, factor de crecimiento -receptor- anticuerpos (por ejemplo, el anticuerpo -anti-erbb2- trastuzumab [Herceptin^{TM}] y el anticuerpo anti-erbb1 cetuximab [C225]), inhibidores de farnesiltransferasa, inhibidores de tirosinquinasa e inhibidores de serina/treonina-quinasa, por ejemplo inhibidores de la familia factor de crecimiento epidermal (por ejemplo, inhibidores de las tirosinquinasas de la familia de EGFR, como N-(3-clor-4-fluorfenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (Gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (Erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-clor-4-fluorfenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (Cl 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia factor de crecimiento derivado de plaquetas y, por ejemplo, inhibidores de la familia factor de crecimiento-hepatocitos;
(v) agentes antiangiogénicos como aquellos que inhiben los efectos de factor de crecimiento vascular endotélico (por ejemplo, el anticuerpo contra el factor de crecimiento vascular de células endotélicas Bevacizumab [Avastin^{TM}], compuestos como los divulgados en las solicitudes internacionales de patente WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que actúan por otros mecanismos (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función integrin-\alpha\nu\beta3 y angiostatina);
(vi) agentes que dañan vasos, tales como combretastatina A4 y los compuestos divulgados en las solicitudes internacionales de patentes WO99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
(vii) terapias antisentido como, por ejemplo, aquellas que se dirigen contra los objetivos listados arriba, tales como ISIS 2503, un anti-Ras-antisentido;
(viii) Planteamientos de terapia genética, incluyendo, por ejemplo, planteamientos para el reemplazo de genes modificados modificados (aberrantes), como p53 modificado o BRCA1 o BRCA2 modificados, planteamientos de GDEPT- (gene-directed enzyme pro-drug-Terapie o terapia pro-fármaco de enzima dirigida a genes), tales como aquellas que usan citosina deaminasa, quinasa timidina o una enzima nitroreductasa bacteriana, y planteamientos para incrementar tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tales como una terapia de genes para resistencia multifármacos; y
(ix) planteamientos de inmunoterapia, incluyendo por ejemplo planteamientos ex-vivo e in-vivo para incrementar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tales como transfección con citoquinas, como una interleucina 2, interleucina 4 o factor estimulante de colonia granulocito-macrófago, planteamientos para disminuir energía de células T, planteamientos usando células inmunes transfectadas, tales como células dendríticas citocina transfectadas, y planteamientos usando anticuerpos anti-idiotípicas.
Se prefieren los medicamentos de la tabla 1, aunque no exclusivamente, combinados con los compuestos de acuerdo con la invención.
TABLA 1
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Un tratamiento conjunto de este tipo puede lograrse con la ayuda de una dosificación simultánea, consecutiva o separada, de los componentes individuales del tratamiento. Los productos de combinación de este tipo emplean los compuestos según la invención.
2. Los presentes compuestos según la invención son adecuados como ingredientes activos farmacéuticos para mamíferos, en particular para humanos, en el tratamiento de enfermedades inducidas por SGK.
De esta manera, objeto de la invención es el uso de los compuestos según la reivindicación 1 y los derivados, solvatos y estereoisómeros empleables farmacéuticamente, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades en las que la inhibición, regulación y/o modulación de transducción de señal de quinasa desempeñan un papel.
Se da preferencia al uso de compuestos según la reivindicación 1 y de los derivados, solvatos y estereoisómeros de los mismos, farmacéuticamente empleables, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades que se influencian por la inhibición de SGKs por parte de los compuestos según la reivindicación 1.
La presente invención abarca el uso de los compuestos según la reivindicación 1 de acuerdo con la invención y/o sales y solvatos de los mismos, fisiológicamente aceptables, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de diabetes (por ejemplo, diabetes melitus, nefropatía diabética, neuopatía diabética, angiopatía diabética y microangiopatía), obesidad, síndrome metabólico (dislipidemia), hipertonía sistémica y pulmonar, enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, fibrosis cardíaca después de infarto de miocardio, hipertropía cardiaca e insuficiencia cardiaca, arterioesclerosis) y enfermedades renales (por ejemplo, glomeruloesclerosis, nefroesclerosis, nefritis, nefropatía, desorden de excreción electrolítica), generalmente en fibrosis y procesos inflamatorios de cualquier tipo (por ejemplo, cirrosis de hígado, fibrosis pulmonar, pancreatitis fibrosante, reumatismo y artrosis, enfermedad de Crohn, bronquitis crónica, fibrosis de radiación, esclerodermatitis, fibrosis cística, formación de cicatrices, enfermedad de Alzheimer). Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden inhibir el crecimiento de cáncer, células tumorales y metástasis de tumor y, por lo tanto, son adecuados para terapia de tumor. Los compuestos según la invención encuentran aplicación además para el tratamiento de coagulopatías tales como, por ejemplo, disfibrogenemia, hipoproconvertinemia, hemofilia B, defecto de Stuart-Prower, deficiencia compleja de protrombina, coagulopatía de consumo, hiperfibrinólisis, inmuno-coagulopatía o coagulopatías complejas y también en excitabilidad neuronal, por ejemplo epilepsia. Los compuestos según la invención también pueden usarse terapéuticamente en el tratamiento de un glaucoma o catarata. Los compuestos según la invención encuentran aplicación además en el tratamiento de infecciones bacterianas así como en una terapia anti-infecciosa. Los compuestos según la invención también pueden usarse terapéuticamente para incrementar la capacidad de aprendizaje y la atención.
Se prefiere la utilización de compuestos según la reivindicación 1, así como de sus derivados, solvatos y estereoisómeros, farmacéuticamente aplicables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de diabetes, obesidad, síndrome metabólico (dislipidemia), hipertonia sistémica y pulmonar , enfermedades cardiovasculares y enfermedades renales, generalmente en fibrosis y procesos inflamatorios de cualquier tipo, cáncer, células tumorales, metástasis tumorales, coagulopatías, excitabilidad neuronal, glaucoma, catarata, infecciones bacterianas y terapia anti-infecciosa, para incrementar habilidad de aprendizaje y atención, y para tratamiento y profilaxis de envejecimiento celular y stress.
En el caso de diabetes se trata preferentemente de diabetes mellitus, nefropatía diabética, neuopatía diabética, angiopatía diabética y microangiopatía.
En el caso de enfermedades cardiovasculares se trata preferentemente de fibrosis cardiaca después de infarto de miocardio, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca y arteriosclerosis.
Las enfermedades renales son preferentemente glomeruloesclerosis, nefroesclerosis, nefritis, nefropatía y desorden de excresión de electrolitos.
En el caso de fibrosis y procesos inflamatorios se trata preferentemente de cirrosis de hígado, fibrosis de pulmones, pancreatitis fibrosantes, reumatismo y artrosis, enfermedad de Crohn, bronquitis crónica, fibrosis de radiación, esclerodermatitis, fibrosis cístico, formación de cicatrices, enfermedad de Alzheimer.
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Ensayos
Los compuestos según la invención descritos en los ejemplos pueden ensayarse para acción inhibitoria de quinasa mediante los ensayos descritos abajo. De la bibliografía se conocen otros ensayos y pueden realizarse fácilmente por un técnico en la materia (véase, por ejemplo, Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538-549).
Medición de la actividad de quinasa CHK1
La quinasa CHK1 se expresa para propósitos de producción de proteína en células de insecto (Sf21; S. frugiperda) y la purificación a continuación mediante cromatografía por afinidad como proteína de fusión con glutationa S-transferasa en un vector de expresión de baculovirus. El cultivo, infección y digestión de las células así como la purificación de la proteína de fusión por cromatografía de columna se llevan a cabo de acuerdo con instrucciones de trabajo genéricas orientadas por el fabricante.
La actividad de quinasa se mide usando diversos sistemas de medición disponibles. En el método de proximidad por centelleo (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7,11-19), el método de placa flash o el ensayo de enlazamiento de filtro, la fosforilación radioactiva de una proteína o péptido como sustrato se mide usando ATP radioactivamente etiquetado (32P-ATP, 33P-ATP). En caso de la presencia de un compuesto inhibitorio, puede detectarse una señal radiactiva reducida, o ninguna en absoluto. Además, tecnologías como transferencia de energía de resonancia de fluorescencia resuelta en tiempo (Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer- (HTR-FRET)) y polarización por fluorescencia (FP) son útiles como métodos de ensayo (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Otros métodos de ensayo ELISA, no radioactivos, usan fosfo anticuerpos específicos (Fosfo-AC). El fosfo-anticuerpo solo enlaza el sustrato fosforilado. Este enlazamiento puede detectarse mediante quimioluminiscencia usando un segundo anticuerpo conjugado de peroxidasa (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
Método flashplate (CHK1)
Como placas de ensayo sirven places flash de 384 pocillos recubiertas con streptavidin PlusR de la empresa Perkin Elmer (Cat.No. SMP410A001 PK). La placa de ensayo se equilibra con 75 \mum de búfer de ensayo por pocillo 30 min antes de comenzar el experimento. El búfer se extrae por succión antes de comenzar el experimento y los componentes de la reacción de quinasa descrita abajo se pipetean sobre la placa.
La quinasa CHK1, un péptido sustrato biotinilado (por ejemplo, CHKtida: KKKVSRSGLIRSPSMPENLNRPR) se incuba con ATP etiquetado radioactivamente en presencia y ausencia de sustancias de prueba a 30º Celsius y un volumen total de 50 \mum. La reacción se acaba usando 25 \mum de solución de EDTA al 0,2 M. Después de una incubación por 30 mina temperatura ambiente se filtran los sobrenadantes mediante succión y los pocillos se lavan tres veces con 100 \mum de solución de NaCl al 0,9% cada vez. La medición de radioactividad enlazada se lleva a cabo por medio de un instrumento de medición de centelleo (Topcount NXT, Perkin-Elmer). El valor pleno usado es la reacción de quinasa libre de inhibidor. Esto debería estar aproximadamente en el intervalo de 3000-4000 cpm. El valor de cero farmacológico usado es staurosporin en una concentración final de 0,1 mM. Los valores inhibitorios (IC50) se determinan usando el programa RS1_MTS ().
Condiciones de reacción de quinasa por pocillo:
5-20 mU de CHK1 Quinasa
0,15 mg de CHKtida (KKKVSRSGLIRSPSMPENLNRPR)
8 mM ATP, frío
0,2 mCi ^{33}P-ATP
50 ml volumen total (búfer de ensayo - condiciones de reacción, una vez)
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Soluciones usadas:
- buffer de ensayo:
50 mM Tris
0,1 mM Titriplex VI (EGTA
10 mM acetate de magnesio
0,1% Mercaptoetanol
0,02% Brij35
pH = 7,5 (ajustar con ácido clorhídrico)
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La adición de albúmina de plasma bovina (concentración final 0,1%) se realiza solo brevemente antes de usar.
- Solución de detención:
0,2 M TitriplexIII (EDTA)
- 33P-ATP (Perkin-Elmer)
- Preparaciones de quinasa de CHK1: actividad específica > 50 U/mg
- solución de CHKtida: sustrato peptídico biotinilado (Biotrend) almacenado como solución patrón (concentración 0,15 mg/ml).
\newpage
Método de enlazamiento de filtro (CHK1)
5-20 mU de kinasa CHK1 (diluido en 20 mM MOPS pH7.5, 1 mM EDTA, 0,1% \beta-mercaptoetanol, 0,01% Brij- 35, 5% glicerina, 1 mg/ml BSA) se incuban por 30 min a temperatura ambiente en presencia de 30-200 mM CHKtida en 25,5 ml en búfer de reacción de 1-vez (8 mM MOPS pH7, 0,2 mM EDTA, 10 mM acetato de magnesio, 0,02 mM 33P-ATP [500-1000 cpm/pmol]). La reacción se detiene con 5 ml de 0,5 M ácido orto-fosfórico y se filtra por placas de filtro P81. Después de haber lavado las placas de filtro varias veces, la radioactividad de enlace se determina en un contador de centelleo.
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Medición de la actividad de quinasa CHK2 Método de enlace de filtro (CHK2)
5-20 mU de quinasa CHK2 (diluidos en 20 mM MOPS pH7.5, 1 mM EDTA, 0,1% \beta-mercaptoetanol, 0,01% Brij-35, 5% glicerina, 1 mg/ml BSA) se incuban por 30 min a temperatura ambiente en presencia de 30-200 mM CHKtida (KKKVSRSGLIRSPSMPENLNRPR) en 25,5 \mul en búfer de reacción de 1 vez (8 mM MOPS pH7, 0,2 mM EDTA, 10 mM acetato de magnesio, 0,02 mM ^{33}P-ATP [500-1000 cpm/pmol]). La reacción se detiene con 5 ml de ácido orto-fosfórico 0,5 M y se filtra por placas de filtro P81. Después de lavar varias veces las placas de filtro se realiza la determinación de la radiactividad enlazada en el contador de centelleo.
La inhibición de la quinasa proteína SGK1 puede determinarse según el método de enlazamiento de filtro (análogo a CHK1, CHK2).
Previamente y a continuación, todas las temperaturas se indican en ºC. En los siguientes ejemplos, "procesamiento convencional" significa: de ser necesario, se adiciona agua, se ajusta el pH, si es necesario, a valores entre 2 y 10, dependiendo de la composición del producto final, se extrae la mezcla con acetato de etilo o diclorometano, se separan las fases, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se evapora y el producto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice y/o por cristalización. Valores Rf en gel de sílice; eluente: acetato de etilo/metanol
9:1.
Espectrometría de masas (MS): El (ionización por impacto de iones) M^{+}
FAB (Fast Atom Bombardment) (M^{+}H)^{+}
ESI (Electrospray Ionization) (M^{+}H)^{+}
APCI-MS (atmosferic pressure chemical ionization - mass spectrometry) (M^{+}H)^{+}.
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Método HPLC, A:
Columna: Chromolith Speed ROD
RP-18e 50-4,6 mm
Eluente:
A: agua + 0,1%TFA
B: acetonitrilo +.0,1 %TFA
Gradiente:
0,0 min 4%B
2,6 min 100%B
3,3 min 100%B
Longitud de onda: 220 nm
\newpage
Método HPLC, B:
Hewlett Packard System de la serie HP 1100 con las siguientes características:
Fuente de iones: Electrospray (modo positivo); Scan: 100-1000 m/e; tensión de fragmentación: 60 V; temperatura de gas: 300ºC, DAD: 220 nm. Velocidad de flujo: 2.4 ml/min. El splitter utilizado reduce la velocidad de flujo a 0,75 ml/min después del DAD.
Columna: Chromolith Speed ROD
RP-18e 50-4,6 mm
Solvente: LiChrosolv-Qualitat de Merck KGaA
Solvente A: H_{2}O (0.01% TFA)
Solvente B: acetonitrilo (0.008% TFA)
Gradiente:
20% de B - 100% de B: 0 min. a 2.8 min.
100% de B: 2.8 min. a 3.3 min.
100% de B - 20% de B: 3.3 min. a 4 min.
Gradiente para condición "polar":
5% B - 100% B: 0 min. a 3 min.
100% B: 3 min. a 3.5 min.
100%B - 5%B: 3.5 min. a 3.6 min.
Ejemplo de referencia 1
1.1 Ácido 5-(3-Cian-4-fluor-fenil)-furan-2-carboxílico
5,2 g de ácido 4-fluor-3-cianbencenoborónico, 6,5 g de ácido 5-brom-furan-2-carboxílico, 5,6 g de hidrocarbonato de sodio, 0,5 g de tetrakis(trifenil-fosfin)-paladio (0), 40 ml de tolueno, 32 ml de THF y 40 ml de agua se desgasifican varias veces y se vuelven inertes con nitrógeno. La mezcla de reacción se revuelve bajo nitrógeno a temperatura de baño de 90ºC por 3 horas de manera intensa. Después de enfriar se vierte sobre agua y se extrae tres veces con acetato de etilo (AE). La fase acuosa se acidifica a 0ºC con ácido clorhídrico concentrado y se extrae varias veces con AE. Esta fase orgánica se lava con agua, se seca y se concentra hasta un residuo. Se obtienen 4,2 g de un polvo color beige que tiene un contenido de producto de 75% (según HPLC-MS).
1.2 Ácido 5-(3-amino-1H-indazol-5-il)-furan-2-carboxílico
4,2 g de ácido 5-(3-cian-4-fluor-fenil)-furan-2-carboxílico y 4,5 g de hidróxido de hidrazium se calientan en 80 ml de butanol por una noche a 90ºC. A continuación se concentra la mezcla de reacción, se pone en NaOH de 1 N y se extrae varias veces con AE. La fase acuosa se acidifica con ácido clorhídrico y el sólido precipitado se retira filtrando mediante succión. Este se tritura con MTBE, se filtra mediante succión nuevamente, produciéndose 4,0 g de ácido 5-(3-amino-1H-indazol-5-il)-furan-2-carboxílico como sólido de color cercano al marrón (91%).
1.3 Éster etilo de ácido 5-(3-amino-1H-indazol-5-il)-furan-2-carboxílico ("A2")
100 mg de ácido 5-(3-amino-1H-indazol-5-il)-furan-2-carboxílico y 78 mg de ácido p-toluenosulfónico se calientan en 5 ml de etanol por 3 días a 75ºC. La mezcla se evapora, se adiciona agua y se neutraliza. Se extrae tres veces con AE, se lavan las fases orgánicas unidas con agua, se secan y se evaporan hasta un residuo. La purificación mediante cromatografía RP da 30 mg de éster etilo de ácido 5-(3-amino-1H-indazol-5-il)-furan-2-carboxílico, correspondientes a un rendimiento de 27%. De manera análoga, usando metanol para la esterificación, se obtiene el compuesto de referencia éster metilo de ácido 5-(3-amino-1H-indazol-5-il)-furan-2-carboxílico ("A1").
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Ejemplo de referencia 2
2.1 Éster terc.-butilo de ácido 5-(3-cian-4-fluor-fenil)-furan-2-carboxílico
12,9 g de ácido 4-fluor-3-cianbenzolborónico, 14,8 g de éster terc.-butilo de ácido 5-brom-furan-2-carboxílico, 30,0 g de hidrocarbonato de sodio, 2,0 g de tetrakis(trifenil-fosfin)-paladio(0), 300 ml de éter dimetílico de etilenglicol y 200 ml de agua se desgasifican varias veces y se vuelven inertes con nitrógeno. La mezcla de reacción se revuelve bajo nitrógeno a 90ºC de temperatura de baño por 24 horas. Después de enfriar se trata con agua y acetato de etilo y se separan las fases. La fase acuosa se extrae aún varias veces con acetato de etilo, se secan las fases orgánicas unidas y se evaporan hasta un residuo. Este se trata primero con PE, a continuación con un poco de AE y se filtra mediante succión (K1). El licor madre de AE se evapora y el residuo se recristaliza desde un poco de AE (K2). Después de secar, la combinación de K1 con 1(2 da 11,8 g de éster terc.butil de ácido 5-(3-cian-4-fluo-fenil)-furan-2-carboxílico (53%) como un polvo casi incoloro.
Éster terc.-butilo de ácido 2.2 5-(3-amino-1H-indazol-5-il)-furan-2-carboxílico ("A2a")
3,74 g de éster terc-butilo de ácido 5-(3-cian-4-fluor-fenil)-furan-2-carboxílico y 4,5 g de hidróxido de hidrazium se calientan por una noche a 90ºC por una noche en 10 ml de butanol. A continuación la mezcla de reacción se concentra y se purifica mediante cromatografía por una columna corta de gel de sílice con AE. Se obtienen 2,9 g de éster terc.-butilo de ácido 5-(3-amino-1H-indazol-5-il)-furan-2-carboxílico ("A2a") como un sólido incoloro (74%).
De manera análoga mediante el éster isopropílico de ácido 5-(3-cian-4-fluor-fenil)-furan-2-carboxílico se obtiene el compuesto de referencia éster isopropílico de ácido 5-(3-amino-1H-indazol-5-il)-furan-2-carboxílico ("A7").
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Ejemplo de referencia 3
3.1 Éster terc.-butílico de ácido 5-{3-[(5-clor-tiofen-2-carbonil)-amino]-1H-indazol-5-il}-furan-2-carboxílico
300 mg de éster terc.-butílico de ácido 5-(3-amino-1H-indazol-5-il)-furan-2-carboxílico, 199 mg de cloruro de ácido 5-clor-tiofen-2-carboxílico y 8 mg de 4-(dimetilamino)-piridina se revuelven en 2 ml de piridina y 100 ml de dioxano por 24 horas a 90ºC. La mezcla de reacción se concentra y se purifica el residuo por cromatografía de columna. Rendimiento: 260 mg (58%) de éster terc.-butílico de ácido 5-{3-[(5-clor-tiofen-2-carbonil)-amino]-1H-indazol-5-il}-furan-2-carboxílico.
3.2 Ácido 5-{3-[(5-clor-tiofen-2-carbonil)-amino]-1H-indazol-5-il}-furan-2-carboxílico ("A20")
240 mg de éster terc.-butílico de ácido 5-{3-[(5-clor-tiofen-2-carbonil)-amino]-1H-indazol-5-il}-furan-2-carboxílico se disuelven en 1 ml de ácido trifluoracético y 3 ml de diclormetano y se revuelven por 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentra, el residuo se revuelve con diclormetano, se filtra con succión y se seca. Se obtienen 209 mg de ácido 5-{3-[(5-clortiofen-2-carbonil)-amino]-1H-indazol-5-il}-furan-2-carboxílico ("A20") (cuant.).
De manera análoga se obtienen los siguientes ejemplo A5, A12, A17, A21, A22, A25 y A27 así como los ejemplos de referencia no reivindicados A3-A4, A6-A11, A13-A16, A18, A19, A23, A24, A26 y A28.
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Ejemplo A Vasos de inyección
Una solución de 100 g de un compuesto activo según la invención y 5 g de hidrofosfato disódico en 3 L de agua bi-destilada se ajusta a un pH de 6,5 con ácido clorhídrico de 2 N, se filtra estérilmente, se envasa a vasos de inyección, en condiciones estériles se liofiliza y se sellan de manera estéril. Cada vaso de inyección contiene 5 mg de compuesto activo.
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Ejemplo B Supositorios
Se funde una mezcla de 20 g de un compuesto activo según la invención con 100 g de lecitina de soya y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de compuesto activo.
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Ejemplo C Solución
Se preparó una solución a partir de 1 g de un ingrediente activo según la invención, 9,38 g de NaH_{2}PO_{4} \cdot 2 H_{2}O, 28,48 g de Na_{2}HPO_{4}. 12 H_{2}O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta a pH 6,8, se llena a 1 L y se esteriliza mediante radiación. Esta solución puede usarse en forma de gotas oftálmicas.
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Ejemplo D Bálsamo
Se mezclan 500 mg de un principio activo según la invención con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.
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Ejemplo E Tabletas
De manera usual, se prensa en tabletas una mezcla de 1 kg de principio activo según la invención, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio, de tal manera que cada tableta contenga 10 mg de principio activo.
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Ejemplo F Grageas
De manera análoga al ejemplo E se prensan tabletas que a continuación se recubren de manera usual con un revestimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragant y colorante.
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Ejemplo G Cápsulas
2 kg de principio activo según la invención se envasan de manera usual en cápsulas de gelatina dura de manera que cada cápsula contenga 20 mg del principio activo.
Ejemplo H Ámpulas
Una solución de 1 kg de compuesto activo según la invención en 60 L de agua bi-destilada se filtra de manera estéril, se envasa en ámpulas, en condiciones estériles se liofiliza y se sella de manera estéril. Cada ámpula contiene 10 mg de principio activo.
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Documentos indicados en la descripción
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Claims (8)

1. Compuestos seleccionados del grupo
33
34
así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente empleables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
2. Medicamentos que contienen al menos un compuesto según la reivindicación 1 y/o sus derivados, sales, solvatos tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente empleables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, así como opcionalmente excipientes y/o auxiliares.
3. Utilización de compuestos según la reivindicación 1, así como de sus sales, solvatos y estereoisómeros empleables farmacéuticamente, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de diabetes, obesidad, síndrome metabólico (dislipidemia), hipertonía sistémica y pulmonar, enfermedades cardiovasculares y enfermedades de los riñones, en general en cualquier tipo de fibrosis y procesos inflamatorios, cáncer, células tumorales, metástasis de tumores, coagulopatías, excitabilidad neuronal, glaucoma, catarata, infecciones bacterianas así como en una terapia anti-infecciosa, para el incremento de la capacidad de aprendizaje y la atención, así como para el tratamiento y profilaxis del envejecimiento celular y el stress y para el tratamiento de tinitus.
4. Utilización según la reivindicación 3, donde en el caso de diabetes se trata de diabetes mellitus, nefropatía diabética, neuropatía diabética, angiopatía diabética y microangiopatía.
5. Utilización según la reivindicación 3, donde en el caso de enfermedades cardiovasculares se trata de fibrosis cardiaca después de infarto de miocardio, hipertrofia de corazón, insuficiencia cardiaca y arterioesclerosis.
6. Utilización según la reivindicación 3, donde en el caso de enfermedades de los riñones se trata de glomeruloesclerosis, nefroesclerosis, nefritis, nefropatía y desorden de la eliminación de electrolitos.
\newpage
7. Utilización según la reivindicación 3, donde en el caso de fibrosis y procesos inflamatorios se trata de cirrosis de hígado, fibrosis de pulmones, pancratitis fibrosante, reumatismo y artrosis, enfermedad de Crohn, bronquitis crónica, fibrosis de radiación, esclerodermatitis, fibrosis cística, formación de cicatrices y enfermedad de Alzheimer.
8. Set (kit) que se compone de empaques separados de
(a) una cantidad efectiva de un compuesto según la reivindicación 1 y/o de sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente empleables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones,
y
(b) una cantidad efectiva de otra sustancia activa de medicamento.
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