CN102391272B - 1,4-二取代基-1,4-二氢苯并吡喃[4,3-c]吡唑类化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1，4-二取代基-1，4-二氢苯并吡喃[4，3-c]吡唑类化合物，并公开了其制备方法和用途：预先以双(三氯甲基)碳酸酯和N，N-二甲基甲酰胺为原料制成Vilsmeier试剂，在所述的Vilsmeier试剂中加入如黄烷酮化合物I，经氯化甲酰化反应得到黄烷酮-4-氯-3-甲酰基化合物II，所得黄烷酮-4-氯-3-甲酰基类化合物与取代苯肼盐酸盐缩合制得黄烷酮-4-氯-3-苯腙化合物III，苯腙化合物III在氢化钠作用下环合制得目标化合物IV。本发明提供的1，4-二取代基-1，4-二氢苯并吡喃[4，3-c]吡唑类化合物对肿瘤细胞株有体外抑制作用，其中化合物IVb和IVf对人白血病细胞株HL60体外抑制作用显著。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种含吡唑结构单元的黄酮类衍生物的合成方法，特别涉及1，4-二取代基-1，4-二氢苯并吡喃[4，3-c]吡唑类化合物的制备方法，以其在制备抗肿瘤药物中的应用。
(二)背景技术
黄酮类化合物是一类重要的天然产物，具有很多重要的生物和药理活性，除抗菌、消炎、抗突变、降压、清热解毒、镇静、利尿等作用外，在抗氧化、抗癌、防癌、抑制脂肪酶等方面也有显著效果。
很多具有抗肿瘤活性的黄酮类衍生物被从植物中分离出来或被化学工作者合成出来。例如，2009年陈道峰等人报道了从植物苦参中分离得到具有抗癌活性的二氢黄酮类化合物，该类化合物对KB、A549、DU145及HCT-8等4种肿瘤细胞株有较强抑制作用(CN102100689A)。2007年胡永洲等人报道了一种多取代黄烷并噻二唑啉类化合物的制备方法及其对多种肿瘤细胞株的抑制作用(CN1793148A)。
此外，很多含吡唑结构的化合物具有抗肿瘤活性。例如，2009年朱海亮等人报道了一系列新型的含有吡唑环的硫脲类衍生物对人体口腔上表皮癌细胞株(KB)和人白血病细胞株(K562)有明显的 抑制作用(CN101735150A)。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一类具有抗肿瘤作用的含吡唑环的黄烷酮衍生物：1，4-二取代基-1，4-二氢苯并吡喃[4，3-c]吡唑类化合物，结构通式如式(IV)所示：
式(IV)中，A环上的H被R1单取代、多取代或不被取代，取代基R1为CH3-；m表示取代基R1的个数，m为0～4的整数；m为0时，表示A环上的H不被取代；
B环上的H被R2单取代、多取代或不被取代，取代基R2为Cl、CH3O-或CH3-；n表示取代基R2的个数，n为0～4的整数；n为0时，表示B环上的H不被取代；
D环上的H被R3单取代、多取代或不被取代，取代基R3为Cl或CH3O-；p表示取代基R3的个数，n为0～5的整数；p为0时，表示D环上的H不被取代；
式(IV)中的A、B、C、D、E用于描述不同位置的环，不表示任何化学含义。
本发明的另一个目的是提供1，4-二取代基-1，4-二氢苯并吡喃[4，3-c]吡唑类化合物的制备方法，本发明的合成路线如下式所示：
更具体的，如式(IV)所示的1，4-二取代基-1，4-二氢苯并吡喃[4，3-c]吡唑类化合物的制备方法包括如下过程：以式(I)所示的黄烷酮化合物为底物，加入到预先制备好的Vilsmeier试剂中，反应得到式(II)所示的黄烷酮-4-氯-3-甲酰基化合物；所得式(II)所示的黄烷酮-4-氯-3-甲酰基化合物与式(V)所示的取代苯肼盐酸盐缩合，制得式(III)所示的黄烷酮-4-氯-3-苯腙化合物；式(III)所示的黄烷酮-4-氯-3-苯腙化合物在氢化钠作用下环合制得式(IV)所示的1，4-二取代基-1，4-二氢苯并吡喃[4，3-c]吡唑类化合物；
式(I)、式(II)或式(III)中，A环上的H被R1单取代、多取代或不被取代，取代基R1为CH3-；
B环上的H被R2单取代、多取代或不被取代，取代基R2为Cl、CH3O-或CH3-；
式(V)或式(III)中，D环上的H被R3单取代、多取代或不被取代，取代基R3为Cl或CH3O-；
式(I)、式(II)或式(III)中的A、B、D用于描述不同位置的环，不表示任何化学含义。
更进一步，本发明所述的1，4-二取代基-1，4-二氢苯并吡喃[4，3-c]吡唑类化合物的制备方法包括以下步骤：
(1)在0～5℃下将双(三氯甲基)碳酸酯缓慢加入N，N-二甲基甲酰胺中，加料完毕后，升至室温，保温20～40分钟制得Vilsmeier试剂，然后向Vilsmeier试剂中加入式(I)所示的黄烷酮化合物，于30～80℃反应1～5小时，所得反应液a后处理制得式(II)所示的黄烷酮-4-氯-3-甲酰基化合物；所述的式(I)所示的黄烷酮化合物、双(三氯甲基)碳酸酯的物质的量比为1∶0.5～2；
(2)式(II)所示的黄烷酮-4-氯-3-甲酰基化合物在有机溶剂A中，在碱性试剂存在下与式(V)所示的取代苯肼盐酸盐于20～80℃下进行缩合反应2～6小时，所得反应液b后处理制得式(III)所示的黄烷酮-4-氯-3-苯腙化合物；所述的式(II)所示的黄烷酮-4-氯-3- 甲酰基化合物与式(V)所示的取代苯肼盐酸盐的物质的量比为1∶1～2；
所述有机溶剂A为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈中的任意一种；所述碱性试剂为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶、乙酸钠中的任意一种；
(3)式(III)所示的黄烷酮-4-氯-3-苯腙化合物在氮气保护下，以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，氢化钠存在下，于100～160℃反应5～6小时，反应完毕后，所得反应液后处理制得式(IV)所示的1，4-二取代基-1，4-二氢苯并吡喃[4，3-c]吡唑类化合物；所述式(III)所示的黄烷酮-4-氯-3-苯腙类化合物、氢化钠的物质的量比为1∶1～2。
进一步，所述步骤(1)中，所述反应液a后处理方法为：反应结束后，反应液a倒入冰水中，搅拌，用饱和NaHCO3溶液调pH值到中性，静置分层，水层用二氯甲烷萃取，取有机层用饱和食盐水洗涤后干燥，过滤，取滤液减压浓缩，制得式(II)所示的黄烷酮-4-氯-3-甲酰基化合物。
进一步，所述步骤(2)中，所述反应液b后处理方法为：反应结束后，反应液b减压回收溶剂，蒸干后加入水，用二氯甲烷萃取，取有机层用饱和食盐水洗涤后干燥，过滤，取滤液减压浓缩，制得式(III)所示的黄烷酮-4-氯-3-苯腙化合物。
进一步，所述步骤(3)中，所述反应液c后处理方法为：反应结束后，反应液c中加入水，用二氯甲烷萃取，取有机层用饱和食盐水洗涤后干燥，过滤，取滤液减压浓缩，所得粗品用硅胶柱层析，以石油醚、乙酸乙酯体积比为30∶1的混合液为洗脱剂，洗脱液蒸除溶 剂制得式(IV)所示的1，4-二取代基-1，4-二氢苯并吡喃[4，3-c]吡唑类化合物纯品。
所述步骤(1)中，N，N-二甲基甲酰胺的用量通常以双(三氯甲基)碳酸酯的物质的量计为0.5～5mL/mmol。
所述步骤(2)中，有机溶剂A的用量通常以式(II)所示的黄烷酮-4-氯-3-甲酰基化合物的物质的量计为2～10mL/mmol。
所述的式(II)所示的黄烷酮-4-氯-3-甲酰基化合物与碱性试剂的物质的量之比通常为1∶1～2。
所述步骤(3)中，N，N-二甲基甲酰胺的用量通常以式(III)所示的黄烷酮-4-氯-3-苯腙化合物的物质的量计为2～10mL/mmol。
本发明提供1，4-二取代基-1，4-二氢苯并吡喃[4，3-c]吡唑类化合物可用于制备抗肿瘤药物。
进一步，所述的应用为1，4-二取代基-1，4-二氢苯并吡喃[4，3-c]吡唑类化合物在制备抗白血病药物中的应用。
更进一步，1，4-二取代基-1，4-二氢苯并吡喃[4，3-c]吡唑类化合物可用于制备抗白血病药物，所述1，4-二取代基-1，4-二氢苯并吡喃[4，3-c]吡唑类化合物为下列之一：
初步活性测试表明式(IV)所示化合物对人白血病细胞株HL60和人乳腺癌细胞株MCF-7肿瘤细胞株均有抑制增殖作用，其中4-(4- 氯苯基)-1-苯基-1，4-二氢苯并吡喃[4，3-c]吡唑(化合物IVb)、4-(4-甲基苯基)-1-苯基-1，4-二氢苯并吡喃[4，3-c]吡唑(化合物IVf)对人白血病细胞株HL60抑制作用显著，其抗肿瘤活性大于阳性对照药物顺铂。
本发明有益效果主要体现在：以具有抗肿瘤活性的黄烷酮化合物为先导化合物，在黄烷酮的C环引入吡唑环制得1，4-二取代基-1，4-二氢苯并吡喃[4，3-c]吡唑类化合物。这是一类结构全新的化合物，初步的药理活性筛选试验表明多数化合物对肿瘤细胞有体外抑制作用，特别是对人白血病细胞株HL60抑制作用显著，从而为抗肿瘤药物筛选提供了更多的选择。
(四)具体实施方式：
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1 1，4-二苯基-1，4-二氢苯并吡喃[4，3-c]吡唑(IV a)的制备
在0～5℃下将双(三氯甲基)碳酸酯(1.49g，5mmol)缓慢加入N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加料完毕后，撤去冰浴，升至室温，保温半小时制得Vilsmeier试剂。加入2-苯基苯并吡喃-4-酮I a(1.12g，5mmol)，反应混合物升温至60℃，保温反应2小时，反应结束后，将反应液倒入20mL冰水中，搅拌，然后用饱和NaHCO3溶液调pH值到中性，静置分层，水层用二氯甲烷萃取三次(15mL×3)，合并二氯甲烷层，饱和食盐水洗涤(15mL×3)，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩回收溶剂，得到黄色固体(化合物II a)1.28g，收 率95％。
将化合物II a(1.08g，4mmol)、苯肼盐酸盐(0.58g，4mmol)、乙醇(15mL)、三乙胺(0.40g，4mmol)加至反应瓶中，回流3小时，反应结束后，减压回收乙醇至蒸干，再加入水15mL，用二氯甲烷萃取三次(20mL×3)，合并有机层，饱和食盐水洗涤(20mL×3)，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩回收溶剂，得到黄色固体(化合物IIIa)1.32g，收率92％。
将化合物IIIa(1.08g，3mmol)和氢化钠(0.07g，3mmol)依次加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，氮气保护下回流5小时，反应完毕后加入水15mL，用二氯甲烷萃取三次(20mL×3)，合并有机层，饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩回收溶剂，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1；V∶V)分离，洗脱液蒸除溶剂得到黄色固体(化合物IVa)0.41g，收率42％，三步反应总收率为37％。
熔点：110-111℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.56～7.48(m，7H)，7.44～7.36(m，3H)，7.30(s，1H)，7.17～7.10(m，1H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，6.76～6.72(m，1H)，6.38(s，1H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ＝153.4，140.3，139.6，136.1，133.7，129.8，129.4，129.0，128.9，128.8，127.7，126.2，122.6，121.5，118.2，118.0，115.9，77.0；MS(ESI)：325.3(M++1).
实施例2 1，4-二苯基-1，4-二氢苯并吡喃[4，3-c]吡唑(IVa)的制备
在0～5℃下将双(三氯甲基)碳酸酯(1.49g，5mmol)缓慢加入N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加料完毕后，撤去冰浴，升至室温，保温半小时制得Vilsmeier试剂。加入2-苯基苯并吡喃-4-酮I a(1.12g，5mmol)，反应混合物升温至70℃，保温反应2小时，反应结束后，将反应液加入20mL冰水中，搅拌，然后用饱和NaHCO3溶液调pH值到中性，静置分层，水层用二氯甲烷萃取三次(15mL×3)，合并二氯甲烷层，饱和食盐水洗涤(15mL×3)，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩回收溶剂，得到黄色固体(化合物II a)1.28g，收率95％。
将化合物II a(1.08g，4mmol)、苯肼盐酸盐(0.58g，4mmol)、乙醇(15mL)、乙酸钠(0.33g，4mmol)加至反应瓶中，回流3小时，反应结束后，减压回收乙醇至蒸干，加入水15mL，用二氯甲烷萃取三次(20mL×3)，合并有机层，饱和食盐水洗(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩回收溶剂，得到黄色固体(化合物IIIa)1.32g，收率92％。
将化合物IIIa(1.08g，3mmol)和氢化钠(0.07g，3mmol)依次加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，氮气保护下回流5小时，反应完毕后加入水15mL，用二氯甲烷萃取三次(20mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩回收溶剂，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1；V∶V)分离，洗脱液蒸除溶剂得到黄色固体(化合物IV a)0.41g，收率42％，三步反应总收率为37％，物性数据同实施例1。
实施例3 1，4-二苯基-1，4-二氢苯并吡喃[4，3-c]吡唑(IVa)的制备
在0～5℃下将双(三氯甲基)碳酸酯(1.49g，5mmol)缓慢加入N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加料完毕后，撤去冰浴，升至室温，保温半小时制得Vilsmeier试剂。加入2-苯基苯并吡喃-4-酮Ia(1.12g，5mmol)，反应混合物升温至60℃，保温反应2小时，反应结束后，将反应液加入20mL冰水中，搅拌，然后用饱和NaHCO3溶液调pH值到中性，静置分层，水层用二氯甲烷萃取三次(15mL×3)，合并二氯甲烷层，饱和食盐水洗涤(15mL×3)，再用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩回收溶剂，得到黄色固体(化合物IIa)1.28g，收率95％。
将化合物II a(1.08g，4mmol)、苯肼盐酸盐(0.58g，4mmol)、四氢呋喃(15mL)、三乙胺(0.40g，4mmol)加至反应瓶中，回流3小时，反应完毕后减压回收乙醇至蒸干，加入水15mL，用二氯甲烷萃取三次(20mL×3)，合并有机层，饱和食盐水洗(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩回收溶剂，得到黄色固体(化合物IIIa)1.32g，收率92％。
将化合物IIIa(1.08g，3mmol)和氢化钠(0.07g，3mmol)依次加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，氮气保护下回流5小时，反应完毕后加入水15mL，用二氯甲烷萃取三次(20mL×3)，合并有机层，饱和食盐水洗(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩回收溶剂，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1； V∶V)分离，洗脱液蒸除溶剂得到黄色固体(化合物IVa)0.41，收率42％，总收率37％，物性数据同实施例1。
实施例4 4-(4-氯苯基)-2-苯基-1，4-二氢苯并吡喃[4，3-c]吡唑(IVb)的制备
操作过程与实施例1同，只是用2-(4-氯苯基)苯并吡喃-4-酮(1.29g，5mmol)代替2-苯基苯并吡喃-4-酮，得到黄色固体IVb 0.53g，总收率39％。
熔点：113-115℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.51～7.50(m，6H)，7.44(d，J＝8.0Hz，2H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.29(s，1H)，7.18～7.10(m，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，6.87～6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，6.74(m，1H)，6.35(s，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝152.9，140.0，137.9，135.6，134.4，133.5，129.6，129.2，128.8，128.7，125.9，122.4，121.4，117.9，117.2，115.5，76.2；MS(ESI)：359.4(M++1).
实施例5 1，4-二(4-氯苯基)-1，4-二氢苯并吡喃[4，3-c]吡唑(IVc)的制备
操作过程与实施例1同，只是用2-(4-氯苯基)苯并吡喃-4-酮(1.29g，5mmol)代替2-苯基苯并吡喃-4-酮，对氯苯肼盐酸盐代替苯肼盐酸盐(0.72g，4mmol)，得到黄色固体IVc 0.51g，总收率38％。
熔点：161-162℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.46(m，4H)，7.42(d，J＝8.0Hz，2H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，7.29(s，1H)，7.19～7.11(m，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，6.78(m，1H)，6.33(s，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝152.9，138.5，137.8，136.0， 134.6，134.5，133.6，129.9，129.4，128.8，127.1，122.3，121.5，118.1，117.7，115.3，76.1；MS(ESI)：393.4(M++1).
实施例6 4-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧苯基)-1，4-二氢苯并吡喃[4，3-c]吡唑(IV d)的制备
操作过程与实施例1同，只是用2-(4-氯苯基)苯并吡喃-4-酮(1.29g，5mmol)代替2-苯基苯并吡喃-4-酮，对甲氧基苯肼盐酸盐(0.70g，4mmol)代替苯肼盐酸盐，得到黄色固体IVd 0.46g，总收率34％。
熔点：195-197℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.47～7.39(m，4H)，7.38(s，1H)，7.35(s，1H)，7.26(s，1H)，7.17～7.10(m，1H)，7.02～6.98(m，3H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，6.78～6.70(m，1H)，6.35(s，1H)，3.89(s，3H)，1.25(s，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝159.7，152.9，138.0，135.3，134.4，133.5，133.0，129.5，128.8，128.7，127.3，122.3，121.4，117.8，116.6，115.6，114.4，76.2，55.6；MS(ESI)：389.2(M++1).
实施例7 4-(4-甲氧苯基)-1-苯基-1，4-二氢苯并吡喃[4，3-c]吡唑(IVe)的制备
操作过程与实施例1同，只是用2-(4-甲氧基苯基)苯并吡喃-4-酮(1.27g，5mmol)代替2-苯基苯并吡喃-4-酮，得到黄色固体IVe 0.37g，总收率30％。
熔点：166-168℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.57～7.41(m，5H)，7.29(s，1H)，7.16～7.09(m，1H)，6.99(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95～6.90(m，2H)，6.86～6.83(m，1H)，6.75～6.71(m，1H)，6.32(s，1H)，3.82(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝159.8，153.2，140.1，135.9， 133.6，131.4，129.5，129.2，129.1，128.7，125.9，122.4，121.2，117.9，115.7，113.9，76.8，55.3；MS(ESI)：355.2(M++1).
实施例8 4-(4-甲基苯基)-1-苯基-1，4-二氢苯并吡喃[4，3-c]吡唑(IVf)的制备
操作过程与实施例1同，只是用2-(4-甲基苯基)苯并吡喃-4-酮(1.19g，5mmol)代替2-苯基苯并吡喃-4-酮，得到黄色固体IVf 0.47g，总收率40％，熔点：108-109℃
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.56～7.45(m，5H)，7.40(d，J＝8.0Hz，2H)，7.30(s，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15～7.11(m，1H)，7.01～6.99(m，1H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，6.76～6.70(m，1H)，6.34(s，1H)，2.38(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝153.5，140.7，138.4，137.0，136.0，133.7，129.7，129.5，129.4，129.2，129.2，128.9，128.7，127.7，127.4，126.2，122.5，122.4，121.1，118.0，115.8，77.0，21.2；MS(ESI)：339.3(M++1).
实施例9 1-(4-氯苯基)-4-对甲基苯基-1，4-二氢苯并吡喃[4，3-c]吡唑(IVg)的制备
操作过程与实施例1同，只是用2-(4-甲基苯基)苯并吡喃-4-酮(1.19g，5mmol)代替2-苯基苯并吡喃-4-酮，对氯苯肼盐酸盐代替苯肼盐酸盐(0.72g，4mmol)，得到黄色固体IVg 0.40g，总收率31％.
熔点：148-150℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.48(s，4H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，7.29(s，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18～7.11(m，1H)，7.03～6.97(m，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，6.81～6.73(m， 1H)，6.31(s，1H)，2.37(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝153.4，138.9，138.5，136.5，136.3，134.5，133.7，129.7，129.4，129.2，127.4，127.2，122.3，121.2，118.3，118.1，115.5，76.9，21.3；MS(ESI)：373.2(M++1).
实施例10 8-甲基-1，4-二苯基-1，4-二氢苯并吡喃[4，3-c]吡唑(IVh)的制备
操作过程与实施例1同，只是用6-甲基-2-苯基-苯并吡喃-4-酮(1.19g，5mmol)代替2-苯基苯并吡喃-4-酮，得到黄色固体IVh 0.46g，总收率39％。
熔点：122-124℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.58～7.45(m，7H)，7.44～7.33(m，3H)，7.29(s，1H)，6.98～6.89(m，2H)，6.64(s，1H)，6.32(s，1H)，2.07(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝151.1，140.2，139.5，135.8，133.7，130.4，130.1，129.1，128.7，128.5，128.5，127.4，125.9，122.9，117.9，117.6，115.4，76.8，20.8；MS(ESI)：339.2(M++1).
实施例11 1-(4-氯苯基)-8-甲基-4-苯基-1，4-二氢苯并吡喃[4，3-c]吡唑(IVi)的制备
操作过程与实施例1同，只是用6-甲基-2-苯基-苯并吡喃-4-酮(1.19g，5mmol)代替2-苯基苯并吡喃-4-酮，对氯苯肼盐酸盐代替苯肼盐酸盐(0.72g，4mmol)，得到黄色固体IVi 0.40g，总收率31％。
熔点：131-133℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.52～7.45(m，6H)，7.43～7.33(m，3H)，7.29(s，1H)，6.98～6.91(m，2H)，6.69(s，1H)，6.29(s，1H)，2.12(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝151.4，139.6， 139.0，136.6，134.7，134.1，131.0，130.7，129.6，128.9，128.8，127.7，127.3，123.0，118.7，118.2，115.5，77.1，21.2；MS(ESI)：373.1(M++1).
实施例12 4-(4-氯苯基)-8-甲基-1-苯基-1，4二氢苯并吡喃[4，3-c]吡唑(IVj)的制备
操作过程与实施例1同，只是用2-(4-氯苯基)-6-甲基-苯并吡喃-4-酮(1.36g，5mmol)代替2-苯基苯并吡喃-4-酮，得到黄色固体IVj 0.41g，总收率32％。
熔点：136-138℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.50(m，5H)，7.42(d，J＝8.0Hz，2H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，7.28(s，1H)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.29(s，1H)，2.06(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝150.7，139.9，137.9，135.6，134.3，133.6，130.6，130.1，129.1，128.8，128.6，125.8，122.9，117.6，117.4，115.2，76.0，20.9；MS(ESI)：373.2(M++1).
实施例13 1，4-二(4-氯苯基)-8-甲基-1，4-二氢苯并吡喃[4，3-c]吡唑(IVk)的制备
操作过程与实施例1同，只是用2-(4-氯苯基)-6-甲基-苯并吡喃-4-酮(1.36g，5mmol)代替2-苯基苯并吡喃-4-酮，对氯苯肼盐酸盐代替苯肼盐酸盐(0.72g，4mmol)，得到黄色固体IVk 0.48g，总收率35％。
熔点：176-178℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.48(m，4H)，7.41(d，J＝8.0Hz，2H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，7.28(s，1H)，6.96(d，J＝8.0Hz，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.27(s，1H)，2.11(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝150.7，138.5，137.7，136.0，134.4，133.7，130.9，130.4，129.27，128.7，128.7，126.9，122.7，117.9，117.8，115.1，76.0，21.0；MS(ESI)：407.2(M++1).
将化合物IVa～IVk进行抗肿瘤活性测试，具体测试方法为：将肿瘤细胞用EDTA-胰酶消化液消化，并用培养基稀释成1×106/mL，加到96孔细胞培养板中，每孔100uL，置37℃，5％CO2培养箱中培养。接种24h后，倾去培养基，加入用培养基稀释的样品，每孔200μL，每个浓度加3孔，置37℃，5％CO2培养箱中培养，72h后在细胞培养孔中加入5mg/mL的MTT，每孔10μL，置37℃孵育4h，弃去培养基，加入DMSO，每孔150μL，用振荡器振荡，使甲臜完全溶解，用酶标仪在570nm波长下比色。以同样条件用不含样品，含同样浓度DMSO的培养基培养的细胞作为对照，计算样品对肿瘤细胞生长的半数致死浓度(IC50)，所得结果如下表1。
表1 1，4-二取代基-1，4-二氢苯并吡喃[4，3-c]吡唑类化合物对不同肿瘤细胞株的IC50(μM)值
从表1可以看出：
1)大多数的化合物对MCF-7和HL60肿瘤细胞株有一定的抑 制活性；
2)所有化合物中，化合物IV b、IV f对人白血病细胞株HL60具有最好的抑制活性，IC50值分别为为12.14μM和13.23μM，其体外抑制肿瘤细胞活性大于阳性对照药物顺铂。
可见，本发明提供的1，4-二取代基-1，4-二氢苯并吡喃[4，3-c]吡唑类化合物具有一定的抗肿瘤应用前景。
Claims (8)
1.如式(IV)所示的1,4-二取代基-1,4-二氢苯并吡喃[4,3-c]吡唑类化合物：
式(IV)中，A环上的H被R1单取代、多取代或不被取代，取代基R1为CH3-；m表示取代基R1的个数，m为0～4的整数；
B环上的H被R2单取代、多取代或不被取代，取代基R2为Cl、CH3O-或CH3-；n表示取代基R2的个数，n为0～4的整数；
D环上的H被R3单取代、多取代或不被取代，取代基R3为Cl或CH3O-；p表示取代基R3的个数，p为0～5的整数；
式(IV)中的A、B、D用于描述不同位置的环，不表示任何化学含义。
2.如权利要求1所述的如式(IV)所示的1,4-二取代基-1,4-二氢苯并吡喃[4,3-c]吡唑类化合物的制备方法，其特征在于方法包括如下过程：以式（I）所示的黄烷酮化合物为底物，加入到预先制备好的Vilsmeier试剂中，反应得到式（Ⅱ）所示的黄烷酮-4-氯-3-甲酰基化合物；所得式（Ⅱ）所示的黄烷酮-4-氯-3-甲酰基化合物与式（V）所示的取代苯肼盐酸盐缩合，制得式（Ⅲ）所示的黄烷酮-4-氯-3-苯腙化合物；式（Ⅲ）所示的黄烷酮-4-氯-3-苯腙化合物在氢化钠作用下环合制得式(IV)所示的1,4-二取代基-1,4-二氢苯并吡喃[4,3-c]吡唑类化合物；
式（I）、式（II）或式（III）中，A环上的H被R1单取代、多取代或不被取代，取代基R1为CH3-；m表示取代基R1的个数，m为0～4的整数；
B环上的H被R2单取代、多取代或不被取代，取代基R2为Cl、CH3O-或CH3-；n表示取代基R2的个数，n为0～4的整数；
式（V）或式（III）中，D环上的H被R3单取代、多取代或不被取代，取代基R3为Cl或CH3O-；p表示取代基R3的个数，p为0～5的整数；
式（I）、式（II）或式（III）中的A、B、D用于描述不同位置的环，不表示任何化学含义。
3.如权利要求2所述的1,4-二取代基-1,4-二氢苯并吡喃[4,3-c]吡唑类化合物的制备方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
（1）在0～5℃下将双(三氯甲基)碳酸酯缓慢加入N,N-二甲基甲酰胺中，加料完毕后，升至室温，保温20～40分钟制得Vilsmeier试剂，然后向Vilsmeier试剂中加入式（I）所示的黄烷酮化合物，于30～80℃反应1～5小时，所得反应液a后处理制得式（Ⅱ）所示的黄烷酮-4-氯-3-甲酰基化合物；所述的式（I）所示的黄烷酮化合物、双(三氯甲基)碳酸酯的物质的量比为1：0.5～2；
（2）式（Ⅱ）所示的黄烷酮-4-氯-3-甲酰基化合物在有机溶剂A中，在碱性试剂存在下与式（V）所示的取代苯肼盐酸盐于20～80℃下进行缩合反应2～6小时，所得反应液b后处理制得式（Ⅲ）所示的黄烷酮-4-氯-3-苯腙化合物；所述的式（Ⅱ）所示的黄烷酮-4-氯-3-甲酰基化合物与式（V）所示的取代苯肼盐酸盐的物质的量比为1:1～2；
所述有机溶剂A为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈中的任意一种；所述碱性试剂为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶、乙酸钠中的任意一种；
（3）式（Ⅲ）所示的黄烷酮-4-氯-3-苯腙化合物在氮气保护下，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，氢化钠存在下，于100～160℃反应5～6小时，反应完毕后，所得反应液后处理制得式(IV)所示的1,4-二取代基-1,4-二氢苯并吡喃[4,3-c]吡唑类化合物；所述式（Ⅲ）所示的黄烷酮-4-氯-3-苯腙类化合物、氢化钠的物质的量比为1:1～2。
4.如权利要求3所述的1,4-二取代基-1,4-二氢苯并吡喃[4,3-c]吡唑类化合物的制备方法，其特征在于所述步骤（1）中，所述反应液a后处理方法为：反应结束后，反应液a倒入冰水中，搅拌，用饱和NaHCO3溶液调pH值到中性，静置分层，水层用二氯甲烷萃取，取有机层用饱和食盐水洗涤后干燥，过滤，取滤液减压浓缩，制得式（Ⅱ）所示的黄烷酮-4-氯-3-甲酰基化合物。
5.如权利要求3所述的1,4-二取代基-1,4-二氢苯并吡喃[4,3-c]吡唑类化合物的制备方法，其特征在于所述步骤（2）中，所述反应液b后处理方法为：反应结束后，反应液b减压回收溶剂，蒸干后加入水，用二氯甲烷萃取，取有机层用饱和氯化钠溶液洗涤后干燥，过滤，取滤液减压浓缩，制得式（Ⅲ）所示的黄烷酮-4-氯-3-苯腙化合物。
6.如权利要求3所述的1,4-二取代基-1,4-二氢苯并吡喃[4,3-c]吡唑类化合物的制备方法，其特征在于所述步骤（3）中，所述反应液后处理方法为：反应结束后，反应液中加入水，用二氯甲烷萃取，取有机层用饱和氯化钠溶液洗涤后干燥，过滤，取滤液减压浓缩，所得粗品用硅胶柱层析，以石油醚、乙酸乙酯体积比为30：1的混合液为洗脱剂，洗脱液蒸除溶剂制得式(IV)所示的1,4-二取代基-1,4-二氢苯并吡喃[4,3-c]吡唑类化合物纯品。
7.如权利要求1所述的1,4-二取代基-1,4-二氢苯并吡喃[4,3-c]吡唑类化合物在制备抗白血病药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于所述1,4-二取代基-1,4-二氢苯并吡喃[4,3-c]吡唑类化合物为下列之一：
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