CN112552290B - 含酰胺键的苯基呋喃-2-四氢异喹啉类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

含酰胺键的苯基呋喃-2-四氢异喹啉类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含酰胺键的苯基呋喃‑2‑四氢异喹啉类化合物及其制备方法和应用。该类化合物的结构通式如式Ⅰ、Ⅱ所示。其制备方法及其作为肿瘤多药耐药逆转剂的用途，属于药物化学领域。药理实验结果表明，本发明所涉及的化合物具有优良的肿瘤多药耐药逆转活性，临床上可作为肿瘤多药耐药逆转剂及肿瘤转移抑制剂应用。

Description

含酰胺键的苯基呋喃-2-四氢异喹啉类化合物及其制备方法 和应用
(一)技术领域
本发明属于药物化学合成和药物治疗学领域，特别涉及一种含酰胺键的苯基呋喃-2-四氢异喹啉类化合物及其制备方法和治疗应用方法。
(二)背景技术
恶性肿瘤多药耐药(multidrug resistance,MDR)是导致临床肿瘤化疗治疗失败的重要原因(Curr Med Chem.2012,19,1946-2025.)。ATP结合式(ABC)转运蛋白家族中P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)的过度表达是目前研究的最广泛的肿瘤MDR产生机制(Eur JMed Chem.2016,118,219-229.)。P-gp作为一类常见的跨膜蛋白，随着化疗的进行会在肿瘤细胞细胞膜上过表达，是化疗持续有效的最大障碍。P-gp因其空腔巨大，对底物没有明确的选择性，已报道的临床中超过200个化疗药物分子是P-gp的底物(PharmacologyTherapeutics.2015,149,1-123.)，这些药物临床效应降低的原因是，其与肿瘤细胞标明过表达的P-gp结合，将被泵出肿瘤细胞外，从而降低细胞内的药物浓度，导致化疗的失败。此外，P-gp能够通过抑制casepases的激活，阻止细胞凋亡，导致细胞产生凋亡耐受(CellDeath.Differ.2004,11,1028-1037.)。研究表明，抑制P-gp可提高化疗药物在细胞内的积累，提高耐药细胞对化疗药物的敏感性，发挥化疗药物的作用或诱导肿瘤细胞凋亡，进而逆转MDR。因此，寻找和研究抑制P-gp的药物已成为克服恶性肿瘤MDR领域的研究热点之一，也是临床急需解决的难题。
截止目前，P-gp抑制剂的研发经过数十年的努力，共经历了三个阶段(J.Med.Chem.2018,61,5108-5121)。前三代抑制剂中也有进入临床试验阶段的药物分子，但其在临床应用中面临的主要问题有：1、抑制剂对P-gp的选择性差；2、抑制剂对P-gp抑制活性不足；3、抑制剂小分子自身的毒性不可忽略；4、抑制剂影响化疗药物药代动力学性质，增加了药物的毒副作用等。此外，P-gp在正常组织中同样扮演着重要的角色，其主要分布在肠上皮细胞、肾近曲小管细胞、肝胆管细胞膜，以及血脑、血睾和胎盘的上皮细胞(ChemMedChem.2016,11,374-376)，并通过外排泵参与分泌外源性物质和毒性代谢物的过程(Expert Opin.Drug Metab.Toxicol.2008,4,205-223.)起到保护重要组织功能的作用。当P-gp的正常功能被抑制后，抗癌药在体内的代谢和排泄受到影响，血药浓度水平提高，增加了其对正常组织的毒性。临床目前还没有应对多药耐药性可选的策略，急需开发新型高效的选择性的P-gp抑制剂供临床使用。
为了获得抗MDR活性更强的P-gp抑制剂，根据前三代P-gp抑制剂的构效关系，设计、合成了一系列含酰胺键的苯基呋喃-2-四氢异喹啉类化合物。生物活性测试结果表明，该类化合物具有显著的逆转多药耐药肿瘤细胞MDR作用，增加细胞对抗肿瘤药物盐酸阿霉素的敏感性，其活性与阳性对照药维拉帕米(VRP)相当。
(三)发明内容
本发明的目的在于提供一种含酰胺键的苯基呋喃-2-四氢异喹啉类化合物及其制备方法和应用，该化合物具有良好的生物活性，可以用于治疗由多药耐药相关蛋白导致的恶性肿瘤细胞多药耐药的药物的开发利用。
本发明采用的技术方案：
本发明提供一种含酰胺键的苯基呋喃-2-四氢异喹啉类化合物，所述化合物为式Ⅰ化合物或式Ⅱ所示化合物：
Figure BDA0002878751860000021
式Ⅰ化合物、式Ⅱ化合物中NH位于苯基的2’、3’、4’三个位置；式Ⅰ化合物中R基为C1～C4脂肪族或芳香族取代基；式Ⅱ化合物中R’基为单取代或多取代，所述R’为氢、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、苯基、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；所述卤素为氯、氟或溴。
进一步，式Ⅰ化合物中R基优选为甲基、呋喃、噻吩、吡啶；式Ⅱ化合物中R’基为2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基、2-硝基、3-硝基、4-硝基、2-氯、3-氯、4-氯、2-氟、3-氟、4-氟、4-三氟甲氧基、4-叔丁基、4-溴、4-氰基、4-氮(二甲氧基)、4-苯基、2,4-二甲氧基、3,5-二甲氧基、2,3,4,5,6-五氟。
本发明还提供一种所述含酰胺键的苯基呋喃-2-四氢异喹啉类化合物的制备方法，所述方法按如下步骤进行：
(1)在稀释剂存在下，式Ⅲ所示化合物与SOCl2，在0-100℃反应0.5-8h(优选40-60℃，更优选60℃反应5h)，制备式Ⅳ所示化合物；所述稀释剂为惰性有机溶剂，优选所述稀释剂选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、二异丙醚、二恶烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙酮、丁酮、甲基异丁酮、乙腈、丙腈、丁腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、二乙二醇单甲醚或二乙二醇单乙醚；更优选所述稀释剂选自苯、甲苯或四氢呋喃；所述式Ⅲ所示化合物与SOCl2物质的量之比为1:1-3(优选1:1.5)；所述稀释剂体积用量以式Ⅲ所示化合物物质的量计为0.1-10ml/mmol(优选0.5ml/mmol)；
(2)在稀释剂和缚酸剂存在下，式Ⅳ所示化合物与6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐，0-160℃反应3-15h(优选0-30℃，更优选25℃反应9.5～10h)，纯化分离得到式Ⅴ所示化合物；所述稀释剂同步骤(1)；所述缚酸剂为氢氧化钠、碳酸钾、乙醇钠、三乙胺、三甲胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基苄胺、N-甲基哌啶、N－甲基吗啉、N,N-二甲基氨基吡啶、二氮杂二环辛烷、二氮杂二环壬烯或二氮杂二环十一碳烯，更有所述缚酸剂最优选为氢氧化钠、三乙胺；所述稀释剂体积用量以式Ⅳ所示化合物物质的量计为1-10ml/mmol(优选2ml/mmol)；所述式Ⅳ所示化合物与6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐物质的量之比为1:1-3(优选1:1)；所述式Ⅳ所示化合物与缚酸剂物质的量之比为1:1-10(优选1:2.3)；
Figure BDA0002878751860000031
(3)在稀释剂、碱和催化剂存在下，式Ⅴ所示化合物与氨基苯硼酸(Ⅺ)，在80-160℃反应3-20h(优选85℃反应12h)，纯化分离得到式Ⅵ，Ⅶ或Ⅷ化合物；所述稀释剂同步骤(1)；所述氨基苯硼酸为2-氨基苯硼酸(Ⅺ-2)、3-氨基苯硼酸(Ⅺ-3)或4-氨基苯硼酸(Ⅺ-1)；所述碱为有机碱或无机碱，所述碱为氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、乙醇钠、三甲胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基苄胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N,N-二甲基氨基吡啶、二氮杂二环辛烷、二氮杂二环壬烯或二氮杂二环十一碳烯，优选所述碱为碳酸钾；所述催化剂为零价或二价金属钯催化剂，优选为Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(MeCN)2Cl2、Pd(PPh3)4或Pd(TFA)2，更优选催化剂为四(三苯基膦)钯即Pd(PPh3)4；所述式Ⅴ所示化合物与碱物质的量之比为1:2-5(优选1:3)；所述式Ⅴ所示化合物与催化剂物质的量之比为1：0.001-0.1(优选1：0.005)；所述式Ⅴ所示化合物与氨基苯硼酸物质的量之比为为1:1-3(优选1:1)；所述稀释剂体积用量以式Ⅴ所示化合物物质的量计为1-10ml/mmol(优选4ml/mmol)；
Figure BDA0002878751860000041
(4)在稀释剂和缚酸剂存在下，式Ⅸ或式X化合物与式Ⅵ、Ⅶ或Ⅷ所示化合物分别在0-160℃反应3-15h(优选0-30℃反应10h)，纯化分离得到式Ⅰ所示化合物或式Ⅱ所示化合物；所述稀释剂同步骤(1)；所述缚酸剂同步骤(2)；所述稀释剂体积用量以式Ⅵ、Ⅶ或Ⅷ所示化合物物质的量计均为1-10ml/mmol(优选1.3ml/mmol)；所述式Ⅵ、Ⅶ或Ⅷ所示化合物与缚酸剂物质的量之比均为1：1-3(优选1:2)；所述式Ⅵ、Ⅶ或Ⅷ所示化合物与式Ⅸ或式X化合物物质的量之比均为1:1-3(优选1:1)；
Figure BDA0002878751860000042
Figure BDA0002878751860000051
所述式Ⅸ化合物R基为C1-C2脂肪族或芳香族取代基；式X化合物中R’基为单取代或多取代，所述R’为氢、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、苯基、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基。
进一步，步骤(2)按如下步骤进行：在装有温度计的50ml三口烧瓶中加入6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐与稀释剂，搅拌降温至0℃，滴加含部分缚酸剂水溶液，控制滴加速度，使温度保持在0℃左右，滴加完毕后搅拌30min；维持体系温度在0℃，同时滴加式Ⅳ化合物的稀释剂溶液与剩余缚酸剂水溶液，控制滴加速度，使两者同时加完；滴加完毕，慢慢升至室温，在25℃反应9.5～10h，过滤，有机层水洗后用无水硫酸镁干燥过夜，滤出干燥剂后蒸出溶剂，得到淡黄色固体；用硅胶柱(洗脱剂为V石油醚/V乙酸乙酯＝1/1)分离，收集Rf值为0.5的组分，浓缩至干，得到式Ⅴ化合物；所述缚酸剂水溶液优选质量浓度15％；所述缚酸剂水溶液中缚酸剂两次加入的摩尔比为2:1；所述稀释剂两次用量体积比为5:3。
进一步，步骤(3)按如下步骤进行：氮气保护下，在装有温度计的50ml三口烧瓶中依次加入氨基苯硼酸，催化剂，碱以及式Ⅴ化合物与稀释剂，在85℃反应12h，过滤，有机层水洗后用硫酸镁干燥过夜；滤出干燥剂后蒸出溶剂，得到白色固体；用硅胶柱(洗脱剂为V石油醚/V乙酸乙酯＝3/1)分离，收集Rf值为0.4的组分，浓缩至干，得到式Ⅷ化合物。
进一步，步骤(4)按如下步骤进行：在装有温度计的20ml三口烧瓶中加入式Ⅷ化合物与稀释剂，搅拌降温至0℃，滴加缚酸剂水溶液，控制滴加速度，使温度保持在0℃左右；滴加完毕后搅拌30min，维持体系温度在0℃，同时滴加式Ⅸ或式X的稀释剂溶液与缚酸剂水溶液，控制滴加速度，使两者同时加完；滴加完毕，慢慢升至室温，在25℃反应9.5～10h，过滤，有机层水洗后用无水硫酸镁干燥过夜，滤出干燥剂后蒸出溶剂，得到淡黄色固体；用硅胶柱(洗脱剂为V石油醚/V乙酸乙酯＝1/1)分离，收集Rf值为0.6的组分，浓缩至干，得到式Ⅰ化合物或式Ⅱ化合物；所述缚酸剂水溶液优选质量浓度15％；所述缚酸剂水溶液中缚酸剂两次加入的摩尔比为2:1；所述稀释剂两次用量体积比为1:1。
本发明制备含酰胺键的苯基呋喃-2-四氢异喹啉类化合物的反应式如下：
Figure BDA0002878751860000061
上述所有中间体或目标化合物均可按照重结晶或色谱分离等常规分离技术纯化。
本发明提供一种含酰胺键的苯基呋喃-2-四氢异喹啉类化合物在制备P-糖蛋白抑制剂中的应用。
本发明提供一种含酰胺键的苯基呋喃-2-四氢异喹啉类化合物在制备肿瘤多药耐药逆转剂或肿瘤转移抑制剂中的应用。
进一步，所述抑制剂包括药学上可接受的盐。
本发明所述化合物可以与如烷化剂(如环磷酰胺或顺铂)、抗代谢药(如5-氟尿嘧啶或羟基脲)、拓扑异构酶抑制剂(如喜树碱或拓扑替康)、细胞微管抑制剂(如紫杉醇或长春碱)、DNA插入剂(如阿霉素或柔红霉素)及赖氨酸激酶抑制剂(如吉非替尼)等抗肿瘤药物(临床化疗药物)的联合应用。通过和抗肿瘤药物联合治疗，增强多药耐药肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感性，从而提高化疗治疗效果。
本发明所述化合物的制备方法简单，产率高，经实验证明，其对表现出耐药性的癌细胞株在单独用药没有细胞毒性的浓度下，与抗肿瘤药物联合用药表现出明显的增敏效应。作为一种优选方案所述癌细胞株为人乳腺癌耐阿霉素细胞株(MCF-7/ADR)，化合物Ⅰ、Ⅱ与盐酸阿霉素联合用药，能有效提高盐酸阿霉素的药效。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明公开一种含酰胺键的苯基呋喃-2-四氢异喹啉类化合物，所述含酰胺键的苯基呋喃-2-四氢异喹啉类化合物结构新颖，具有良好的生物活性(最优化合物Ⅱ-4’-3的逆转系数RF＝619，优于阳性对照维拉帕米的逆转系数RF＝16.8)，可以用于P-gp抑制剂或肿瘤多药耐药逆转剂及肿瘤转移抑制剂。所述含酰胺键的苯基呋喃-2-四氢异喹啉类化合物的制备方法简单，产率高。拓展了呋喃和四氢异喹啉类结构在肿瘤多药耐药逆转剂方面的应用前景。
(四)附图说明
图1为实施例1中目标产物(Ⅰ-4’-3)核磁氢谱图，仪器型号Bruker Avance DRXspectrometer at 600MHz。
图2为实施例1中目标产物(Ⅰ-4’-3)高分辨质谱图，Agilient 6538Q-TOF Globalmass spectrometer。
(五)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的解释说明，但具体实施例并不对本发明作任何限定。除非特别说明，实施例中所涉及的试剂、方法均为本领域常用的试剂和方法。
实施例1：N-(4-(5-(6,7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-酰)呋喃基)苯基)噻吩-2-甲酰胺(Ⅰ-4’-3)的制备
Figure BDA0002878751860000071
(1)式Ⅳ化合物的制备：在装有温度计的50ml三口烧瓶中加入Ⅲ所示化合物(10mmol)的5mL甲苯与SOCl2(15mmol)，60℃反应5h，反应完成后，旋转蒸发移除甲苯和过量的SOCl2。所得粗品即为式Ⅳ所示化合物直接用于下一步反应，无需进一步纯化。
(2)式Ⅴ化合物的制备：在装有温度计的50ml三口烧瓶中加入6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(7.5mmol)与10ml二氯甲烷，搅拌降温至0℃，滴加含15mmol氢氧化钠的质量浓度10％(wt.)氢氧化钠水溶液6ml，控制滴加速度，使温度保持在0℃左右。滴加完毕后搅拌30min。维持体系温度在0℃，同时滴加含有7.5mmol 5-溴-2-呋喃甲酰氯(Ⅳ)的二氯甲烷6ml与含7.5mmol氢氧化钠的10％(wt.)氢氧化钠水溶液3ml。控制滴加速度，使两者同时加完。滴加完毕，慢慢升至室温，在25℃反应9.5～10h。过滤，有机层水洗后用无水硫酸镁干燥过夜。滤出干燥剂后蒸出溶剂，得到淡黄色固体。用硅胶柱(洗脱剂为V石油醚/V乙酸乙酯＝1/1)分离，收集Rf值为0.5的组分，浓缩至干，得到2.73g式Ⅴ化合物，即5-溴-2-(2’-H-3,4-二氢-6,7-甲氧基异喹啉)呋喃-2-甲酰胺用于下一步反应。
(3)式Ⅷ化合物的制备：氮气保护下，在装有温度计的50ml三口烧瓶中依次加入5mmol 4-氨基苯硼酸(Ⅺ-1)，0.025mmol四(三苯基膦)钯，15mmol碳酸钾以及5mmol式Ⅴ化合物与20ml甲苯，在85℃反应12h。过滤，有机层水洗后用硫酸镁干燥过夜。滤出干燥剂后蒸出溶剂，得到白色固体。用硅胶柱(洗脱剂为V石油醚/V乙酸乙酯＝3/1)分离，收集Rf值为0.4的组分，浓缩至干，得到2.25g式Ⅷ化合物。
(4)式(Ⅰ-4’-3)所示化合物的制备：在装有温度计的20ml三口烧瓶中加入式Ⅷ化合物(7.5mmol)与5ml二氯甲烷，搅拌降温至0℃，滴加含10mmol氢氧化钠的10％(wt.)氢氧化钠水溶液4ml，控制滴加速度，使温度保持在0℃左右。滴加完毕后搅拌30min。维持体系温度在0℃，同时滴加含有7.5mmol 2-噻吩甲酰氯(Ⅸ-3)的二氯甲烷溶液5ml与含5mmol氢氧化钠的10％(wt.)氢氧化钠水溶液2ml。控制滴加速度，使两者同时加完。滴加完毕，慢慢升至室温，在25℃反应9.5～10h。过滤，有机层水洗后用无水硫酸镁干燥过夜。滤出干燥剂后蒸出溶剂，得到淡黄色固体。用硅胶柱(洗脱剂为V石油醚/V乙酸乙酯＝1/1)分离，收集Rf值为0.6的组分，浓缩至干，得到2.48g式(Ⅰ-4’-3)所示化合物，图1、图2分别为该化合物的核磁氢谱和高分辨质谱图谱。两步反应总收率：68％。
按照实施例1方法，将4-氨基苯硼酸(Ⅸ-1)分别替换为2-氨基苯硼酸(Ⅺ-2)或3-氨基苯硼酸(Ⅺ-3)，将式(Ⅸ-3)所示化合物中的R按照表1所示进行替换，得到相应的式Ⅰ所示产物。上述化合物的外观、产率及高分辨质谱数据均列于表1中，核磁氢谱结果均列于表3中。由上可知，上述化合物结构正确，均为式Ⅰ所示化合物。
Figure BDA0002878751860000091
按照实施例1的方法，将4-氨基苯硼酸(Ⅺ-1)分别替换为2-氨基苯硼酸(Ⅺ-2)或3-氨基苯硼酸(Ⅺ-3)，将式(X)所示化合物中R’按照表2所示进行替换，得到相应的式Ⅱ所示化合物。上述化合物的外观、产率及高分辨质谱数据均列于表2中，核磁氢谱结果列于表4中。由上可知，上述化合物结构正确，均为式Ⅱ所示化合物。
表1式Ⅰ所示化合物的理化常数及高分辨质谱数据
Figure BDA0002878751860000092
Figure BDA0002878751860000093
表2式Ⅱ所示化合物的理化常数及高分辨质谱数据
Figure BDA0002878751860000101
Figure BDA0002878751860000102
Figure BDA0002878751860000111
表3式Ⅰ所示化合物的核磁共振氢谱数据
Figure BDA0002878751860000112
Figure BDA0002878751860000121
表4式Ⅱ所示化合物的核磁共振氢谱数据
Figure BDA0002878751860000122
Figure BDA0002878751860000131
Figure BDA0002878751860000141
Figure BDA0002878751860000151
实施例2、式Ⅰ、Ⅱ所示含酰胺键的苯基呋喃-2-四氢异喹啉类化合物对MCF-7/ADR细胞的多药耐药逆转活性研究。
细胞株：人乳腺癌耐阿霉素细胞株MCF-7/ADR，购自够自南京凯基生物科技发展有限公司。
样品测试浓度：5μM。
阳性对照药：维拉帕米。
试验方法：采用MTT(四甲基偶氮唑盐)法，进行化合物与阿霉素联合用药的细胞增殖活性试验。
MCF-7/ADR细胞用含10％小牛血清的RPMI 1640培养基在37℃、5％CO2饱和湿度的条件下培养。取对数生长期的细胞，加入含10％小牛血清(购自Gbico)的RPMI 1640培养基(购自Gbico)，以1×105/mL密度接种于96孔培养板中，每孔100μL在37℃、5％CO2饱和湿度的条件下培养，分为空白对照组、受试化合物组、阳性对照组。受试化合物组中分别加入终浓度0.01、0.1、1.0、10.0、100μM的阿霉素以及终浓度5μM实施例1制备的不同受试化合物；阳性对照组给予5μM维拉帕米；空白对照组给予等体积的PBS。再培养48小时，加入MTT工作液，4h后离心，倾去培养液，每孔加入100μL DMSO溶解，然后在酶标仪上于波长490nm处读取光密度，计算化合物对细胞的存活率的影响。测出与5μM式Ⅰ、Ⅱ所述化合物联合用药时阿霉素对MCF-7/ADR细胞的抗增殖活性IC50(μM)。结合生物活性结果，进行构效关系分析。
从表5和表6中可以看出，式Ⅰ、Ⅱ所示化合物普遍有较好的逆转肿瘤细胞多药耐药活性，其中Ⅱ-3’-3号化合物与阿霉素联用的抗多药耐药肿瘤增殖活性活性最好，接近或者超过对照药物维拉帕米的活性，有良好的应用前景。
表5式Ⅰ所示化合物5μM对MCF-7/ADR细胞的多药耐药逆转活性结果
Figure BDA0002878751860000161
Figure BDA0002878751860000162
Figure BDA0002878751860000171
a阿霉素与测试化合物(5 μM)联合用药的IC值。b逆转系数(reversal fold)＝IC(ADR)/IC(P-gp inhibitor+ADR)。c阿霉素单独用药IC(ADR)。
表6式Ⅱ所示化合物5μM对MCF-7/ADR细胞的多药耐药逆转活性结果
Figure BDA0002878751860000172
Figure BDA0002878751860000173
Figure BDA0002878751860000181
a阿霉素与测试化合物(5μM)联合用药的IC值。b逆转系数(reversal fold)＝IC50(ADR)/IC50(P-gp inhibitor+ADR)。c阿霉素单独用药IC(ADR)。

Claims (8)

1.一种含酰胺键的苯基呋喃-2-四氢异喹啉类化合物，所述化合物为式Ⅰ化合物或Ⅱ化合物：
Figure FDA0003748469170000011
式Ⅰ化合物中NH位于苯基的3’、4’两个位置，R为苯基；NH位于苯基的3’位置，R为呋喃基或噻吩基；
式Ⅱ化合物中NH位于苯基的3’、4’两个位置，R’为3-甲氧基、4-甲氧基；NH位于苯基的4’位置，R’为3-氯、4-氯、4-三氟甲氧基、4-叔丁基。
2.一种权利要求1所述含酰胺键的苯基呋喃-2-四氢异喹啉类化合物的制备方法，其特征在于所述方法按如下步骤进行：
(1)在稀释剂存在下，式Ⅲ所示化合物与SOCl2，在0-100℃反应0.5-8h，制备式Ⅳ所示化合物；所述稀释剂选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、二异丙醚、二恶烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙酮、丁酮、甲基异丁酮、乙腈、丙腈、丁腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、二乙二醇单甲醚或二乙二醇单乙醚；
(2)在稀释剂和缚酸剂存在下，式Ⅳ所示化合物与6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐，在0-160℃反应3-15h，纯化分离得到式Ⅴ所示化合物；所述稀释剂同步骤(1)；所述缚酸剂为氢氧化钠、碳酸钾、乙醇钠、三乙胺、三甲胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基苄胺、N-甲基哌啶、N－甲基吗啉、N,N-二甲基氨基吡啶、二氮杂二环辛烷、二氮杂二环壬烯或二氮杂二环十一碳烯；
Figure FDA0003748469170000012
Figure FDA0003748469170000021
(3)在稀释剂、碱和催化剂存在下，式Ⅴ所示化合物与氨基苯硼酸，在80-160℃反应3-20h，纯化分离得到式Ⅵ，Ⅶ或Ⅷ化合物；所述稀释剂同步骤(1)；所述氨基苯硼酸为2-氨基苯硼酸、3-氨基苯硼酸或4-氨基苯硼酸；所述碱为氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、乙醇钠、三甲胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基苄胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N,N-二甲基氨基吡啶、二氮杂二环辛烷、二氮杂二环壬烯或二氮杂二环十一碳烯；所述催化剂为零价或二价金属钯催化剂；
Figure FDA0003748469170000022
(4)在稀释剂和缚酸剂存在下，式Ⅸ或式Ⅹ化合物与式Ⅵ、Ⅶ或Ⅷ所示化合物分别在0-160℃反应3-15h，纯化分离得到式Ⅰ化合物或式Ⅱ化合物；所述稀释剂同步骤(1)；所述缚酸剂同步骤(2)；
Figure FDA0003748469170000023
所述式Ⅸ化合物中R为苯基、呋喃基或噻吩基；式Ⅹ化合物中R’为3-甲氧基、4-甲氧基、3-氯、4-氯、4-三氟甲氧基、4-叔丁基。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(1)所述式Ⅲ所示化合物与SOCl2物质的量之比为1:1-3；所述稀释剂体积用量以式Ⅲ所示化合物物质的量计为0.1-10ml/mmol。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(2)所述稀释剂体积用量以式Ⅳ所示化合物物质的量计为1-10ml/mmol；所述式Ⅳ所示化合物与6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐物质的量之比为1:1-3；所述式Ⅳ所示化合物与缚酸剂物质的量之比为1:1-10。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(3)所述式Ⅴ所示化合物与碱物质的量之比为1:2-5；所述式Ⅴ所示化合物与催化剂物质的量之比为1：0.001-0.1；所述式Ⅴ所示化合物与氨基苯硼酸物质的量之比为1:1-3。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(4)所述稀释剂体积用量以式Ⅵ、Ⅶ或Ⅷ所示化合物物质的量计均为1-10ml/mmol；所述式Ⅵ、Ⅶ或Ⅷ所示化合物与缚酸剂物质的量之比均为1：1-3；所述式Ⅵ、Ⅶ或Ⅷ所示化合物与式Ⅸ或式Ⅹ化合物物质的量之比均为1:1-3。
7.一种权利要求1所述含酰胺键的苯基呋喃-2-四氢异喹啉类化合物在制备P-糖蛋白抑制剂中的应用。
8.一种权利要求1所述含酰胺键的苯基呋喃-2-四氢异喹啉类化合物在制备肿瘤多药耐药逆转剂中的应用。
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