CN115626918A - 一种苯基呋喃-四氢异喹啉类化合物及其制备与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种苯基呋喃‑四氢异喹啉类化合物及其制备方法和应用，该类化合物的结构通式如式Ⅰ和式Ⅱ所示，该类化合物制备方法简单，产率高。同时所述化合物具有良好的生物活性，可以用于P‑gp抑制剂或肿瘤多药耐药逆转剂及肿瘤转移抑制剂或生物包容性良好的生物探针，临床上可作为恶性肿瘤多药耐药逆转剂及化疗药物增敏剂应用，拓展了苯并呋喃和四氢异喹啉类结构在肿瘤多药耐药逆转剂方面的应用前景。
Description
(一)技术领域
本发明属于药物化学合成和药物治疗学领域，特别涉及一种苯基呋喃-四氢异喹啉类化合物及其制备方法和应用。
(二)背景技术
随着化疗疗程的增加，肿瘤表现出的多药耐药性(multidrug resistance,MDR)长期困扰着临床医生，并直接威胁着广大患者(Curr Med Chem.2012,19,1946-2025.)。其中，ATP结合式(ABC)转运蛋白家族中P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)的在肿瘤细胞膜表面过度表达是目前研究的最广泛的肿瘤MDR产生机制(Eur J Med Chem.2016,118,219-229.)。P-gp作为一类常见的跨膜蛋白，随着化疗的进行会在肿瘤细胞的细胞膜上过表达，是化疗持续有效的最大障碍。研究表明，抑制P-gp可提高化疗药物在细胞内的积累，提高耐药细胞对化疗药物的敏感性，发挥化疗药物的作用或诱导肿瘤细胞凋亡，进而逆转MDR。因此，寻找和研究抑制P-gp的药物已成为克服恶性肿瘤MDR领域的研究热点之一，也是临床和市场亟需解决的难题。
P-gp抑制剂的研发经过数十年的努力，共经历了三个阶段。前三代抑制剂中也有进入临床试验阶段的药物分子，但其在临床应用中面临的主要问题有：1、抑制剂对P-gp的选择性差；2、抑制剂对P-gp抑制活性不足；3、抑制剂小分子自身的毒性不可忽略；4、抑制剂影响化疗药物药代动力学性质，增加了药物的毒副作用等(J.Med.Chem.2018,61,5108-5121)。为了获得抗MDR活性更强的P-gp抑制剂，本发明设计、合成了一系列苯基呋喃-四氢异喹啉类化合物。生物活性测试结果表明，该类化合物具有显著的逆转多药耐药肿瘤细胞MDR作用，增加细胞对抗肿瘤药物盐酸阿霉素的敏感性。
(三)发明内容
本发明的目的在于提供一种苯基呋喃-四氢异喹啉类化合物及其制备方法和应用，该化合物具有良好的生物活性，可以用于治疗由多药耐药相关蛋白导致的恶性肿瘤细胞多药耐药的药物的开发利用，逆转多药耐药肿瘤细胞MDR作用，增加细胞对抗肿瘤药物盐酸阿霉素的敏感性。
本发明的上述目的通过如下技术方案予以实现：
本发明提供一种式(I)或式(Ⅱ)所示苯基呋喃-四氢异喹啉类化合物，
式(I)中R1为甲基、乙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、1-环丙基、1-环丁基、1-环戊基、1-肉桂基、1-巴豆基、2-吲哚基、3-吲哚基、4吲哚基、2-苯并呋喃基、2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基、1-萘基、2-萘基、1-萘甲基；优选所述R1基为2-吲哚基；
式(Ⅱ)中R2为一个或多个取代，所述R2基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、苯氧基、三氟甲氧基、亚甲二氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、硝基、氰基等。
优选的，所述R2基为4-甲氧基、5-甲氧基、6-甲氧基、7-甲氧基、4-甲基、5-甲基、6-甲基、7-甲基、4-氟、5-氟、6-氟、7-氟、4-氯、5-氯、6-氯、7-氯、4-溴、5-溴、6-溴、7-溴、5-硝基、4-三氟甲基、5-三氟甲基、6-三氟甲基，4,6-二氟或7-三氟甲基，最优选为5-氟。
本发明还提供一种所述苯基呋喃-四氢异喹啉类化合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：
S1.在稀释剂存在下，式(III)所示化合物与草酰氯(SOCl2)在0-30℃反应0.5-5h，制备式(Ⅳ)所示化合物；
S2.在稀释剂和缚酸剂存在下，式(Ⅳ)所示化合物与6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐在0-160℃进行反应，分离纯化，得到式(Ⅴ)所示中间体；
S3.在稀释剂、碱和催化剂存在下，式(Ⅴ)所示中间体与4-氨基苯硼酸在80～160℃进行反应，分离纯化，得到式(Ⅵ)中间体；
S4.在稀释剂、缩合剂和缚酸剂存在下，式(Ⅵ)所示中间体与式(Ⅶ)或式(Ⅷ)所示有机酸在0～160℃进行反应，分离纯化，得到式(I)或式(Ⅱ)所示化合物；
式(Ⅶ)中所述R1基为甲基、乙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、1-环丙基、1-环丁基、1-环戊基、1-肉桂基、1-巴豆基、2-吲哚基、3-吲哚基、4吲哚基、2-苯并呋喃基、2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基、1-萘基、2-萘基、1-萘甲基；式(Ⅰ)中R1基同式(Ⅶ)中R1基；
式(Ⅷ)中所述R2基为一个或多个，所述R2基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、苯氧基、三氟甲氧基、亚甲二氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、硝基、氰基等；式(Ⅱ)R2基同式(Ⅷ)中R2基。
即经历如下反应：
步骤S1、S2、S3、S4中，所述稀释剂均为惰性有机溶剂，不同步骤的稀释剂可以相同也可以不同，作为一种优选方案，所述稀释剂选自下列之一：苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、二异丙醚、二恶烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙酮、丁酮、甲基异丁酮、乙腈、丙腈、丁腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、二乙二醇单甲醚或二乙二醇单乙醚。更优选，所述稀释剂为二氯甲烷、苯、甲苯或四氢呋喃。
步骤S2、S4中，缚酸剂的存在有利于反应的进行，所述缚酸剂优选为氢氧化钠、碳酸钾、乙醇钠、三乙胺、三甲胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基苄胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N,N-二甲基氨基吡啶、二氮杂二环辛烷、二氮杂二环壬烯或二氮杂二环十一碳烯中的一种，更优选为氢氧化钠或三乙胺。
步骤S3中所述碱的存在有利于反应的进行，所述碱为有机碱或无机碱，优选为氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、三甲胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基苄胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N,N-二甲基氨基吡啶、二氮杂二环辛烷、二氮杂二环壬烯或二氮杂二环十一碳烯中的一种，更优选为碳酸钾。
步骤S3中，所述催化剂的存在有利于反应的进行，所述催化剂为零价或二价金属钯催化剂，如Pd(OAc)2，PdCl2，Pd(MeCN)2Cl2，Pd(PPh3)4，Pd(TFA)2等，更优选所述催化剂为四(三苯基膦)钯即Pd(PPh3)4。
步骤S4中，所述缩合剂的存在有利于反应的进行，优选所述缩合剂为二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、三苯基磷-多卤代甲烷、三苯基磷-六氯丙酮、三苯基磷-NBS或3-酰基-2-硫噻唑啉等中的一种或多种的混合，更优选为1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)与1-羟基苯并三唑(HOBt)以物质的量之比1:1的混合。
优选的，步骤S1反应条件为25-30℃反应0.5-5h，优选1.5-2h；所述式(Ⅲ)所示化合物与稀释剂投料物质的量之比为1:25-80，优选1:55-60；所述式(Ⅲ)所示化合物与SOCl2投料物质的量之比为1:0.5～3，优选1:1.5。
优选的，步骤S1按如下步骤进行：在装有温度计的三口烧瓶中，加入式(Ⅲ)所示2-羧基-5-溴呋喃与稀释剂，搅拌降温至0℃，滴加草酰氯，控制滴加速度使温度保持在0℃左右；滴加完毕后搅拌30min，维持体系温度在0℃；慢慢升至室温，在25℃反应1.5h，蒸出溶剂后得到淡黄色固体，即为式(IV)所示化合物；所述稀释剂为二氯甲烷。
优选的，步骤S2中，式(IV)所示化合物与6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐进行反应的反应温度根据稀释剂的选择可以在较宽的范围下进行，优选为0～160℃，反应时间为3～15小时；更优选为25～30℃反应9.5-10小时。式(Ⅳ)所示化合物与稀释剂投料物质的量之比为1:25-80，优选1:55-60；所述式(Ⅳ)所示化合物与6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的投料物质的量之比为1:0.5-5，优选1:1；式(Ⅳ)所示化合物与缚酸剂投料物质的量之比为1：0.5-5，优选1：3。
优选的，步骤S2按如下步骤进行：在装有温度计的三口烧瓶中，加入6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐与稀释剂a，搅拌降温至0℃，滴加质量浓度10％缚酸剂a水溶液，控制滴加速度使温度保持在0℃左右；滴加完毕后搅拌30min，维持体系温度在0℃，同时滴加式(Ⅳ)所示的稀释剂b溶液和质量浓度10％(wt.)缚酸剂b水溶液，控制滴加速度，使两者同时加完；滴加完毕，慢慢升至室温，在25℃反应9.5～10h，用滤纸过滤，收集有机相用无水硫酸镁干燥过夜，滤出干燥剂后蒸出溶剂，得到淡黄色固体；所得淡黄色固体用乙酸乙酯溶解后，上样硅胶柱(硅胶200-300目，柱高10cm，内径2cm)，以体积比1:1的石油醚：乙酸乙酯为洗脱剂，洗脱3个柱体积，以体积比1：1的石油醚：乙酸乙酯为展开剂进行薄层层析监测，收集Rf为0.3的流出液，蒸出溶剂后得到式(Ⅴ)所示中间体；所述稀释剂a和稀释剂b为相同的稀释剂，字母本身没有含义，所述稀释剂用量以稀释剂a和稀释剂b的总量计，所述稀释剂a或稀释剂b均优选为二氯甲烷；所述缚酸剂a水溶液与缚酸剂b水溶液中的缚酸剂相同，字母本身没有含义，所述缚酸剂用量以缚酸剂a水溶液和缚酸剂b水溶液中缚酸剂的总量计，所述缚酸剂a和缚酸剂b均优选为氢氧化钠。
优选的，步骤S3中，式(Ⅴ)所示中间体与4-氨基苯硼酸进行反应的反应温度根据稀释剂的选择可以在较宽的范围下进行，优选为80～160℃反应8～20小时，更优选为85～100℃反应12小时。所述式(Ⅴ)所示化合物与碱投料物质的量之比为1：1-5，优选1:3；所述式(Ⅴ)所示化合物与催化剂投料物质的量之比为1:0.001-0.1，优选1:0.004；所述式(Ⅴ)所示化合物与4-氨基苯硼酸的投料物质的量之比为10.5-5，优选1:1；所述式(Ⅴ)所示化合物与稀释剂投料物质的量之比为1:25-80，优选1：35-40。
优选的，步骤S3按如下步骤进行：在装有温度计的三口烧瓶中，氮气保护下，依次加入4-氨基苯硼酸，催化剂，碱以及式(Ⅴ)所示化合物与稀释剂，85℃反应12小时；过滤，有机层水洗后用硫酸镁干燥过夜；滤出干燥剂后蒸出溶剂，得到白色固体；白色固体用乙酸乙酯溶解后，上样硅胶柱(硅胶200-300目，柱高10cm，内径2cm)，以体积比1:1的石油醚：乙酸乙酯为洗脱剂，洗脱3个柱体积，以体积比1：1的石油醚：乙酸乙酯为展开剂进行薄层层析监测，收集Rf为0.2的流出液，蒸出溶剂后得到式(Ⅵ)所示化合物；所述催化剂为四(三苯基膦)钯；所述碱为碳酸钾，所述稀释剂为甲苯。
优选的，步骤S4中，式(Ⅵ)所示化合物与有机酸进行反应的反应温度根据稀释剂的选择可以在较宽的范围下进行，优选为0～160℃反应12～24小时，更优选为25～30℃反应18小时。式(Ⅵ)所示化合物与式(Ⅶ)或式(Ⅷ)所示有机酸投料物质的量之比为1:0.5-1.5，优选1:1；所述式(Ⅵ)所示化合物与缩合剂投料物质的量之比为1:0.5-1.5，优选1:1；所述式(Ⅵ)所示化合物与缚酸剂投料物质的量之比为1:1-5，优选1:2；所述式(Ⅵ)所示化合物与稀释剂投料物质的量之比为1:25-80，优选1:35-40。
优选的，步骤S4按如下步骤进行：在装有温度计的三口烧瓶中，依次加入式(Ⅶ)或式(Ⅷ)所示有机酸，缩合剂，缚酸剂以及式(Ⅵ)所示化合物与稀释剂，在25℃反应18h，过滤，有机层水洗后用硫酸镁干燥过夜，滤出干燥剂后蒸出溶剂，得到白色固体，白色固体用乙酸乙酯溶解后，上样硅胶柱(硅胶200-300目，柱高10cm，内径2cm)，以体积比3:1的石油醚：乙酸乙酯为洗脱剂，洗脱3个柱体积，以体积比2：1的石油醚：乙酸乙酯为展开剂进行薄层层析监测，收集Rf为0.5的流出液，蒸出溶剂后得到式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示化合物；缩合剂优选为1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)与1-羟基苯并三唑(HOBt)以物质的量之比1:1的混合；所述稀释剂为甲苯；所述缚酸剂为三乙胺。
上述所有中间体或目标化合物均可按照重结晶或色谱分离等常规分离技术纯化。
本发明还提供一种式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示化合物在制备P-gp抑制剂中的应用。
所述抑制剂为肿瘤多药耐药逆转剂或肿瘤转移抑制剂。所述抑制剂还包括药学上可接受的盐。
本发明所述化合物可以与如烷化剂(如环磷酰胺或顺铂)、抗代谢药(如5-氟尿嘧啶或羟基脲)、拓扑异构酶抑制剂(如喜树碱或拓扑替康)、细胞微管抑制剂(如紫杉醇或长春碱)、DNA插入剂(如阿霉素或柔红霉素)及赖氨酸激酶抑制剂(如吉非替尼)等抗肿瘤药物(临床化疗药物)联合应用。通过和抗肿瘤药物联合治疗，增强多药耐药肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感性，从而提高化疗治疗效果。
本发明所述化合物的制备方法简单，产率高，经实验证明，其对表现出耐药性的癌细胞株在单独用药没有细胞毒性的浓度下，与抗肿瘤药物联合用药表现出明显的增敏效应。作为一种优选方案所述癌细胞株为人乳腺癌耐阿霉素细胞株(MCF-7/ADR)，化合物I或Ⅱ与盐酸阿霉素联合用药，能有效提高盐酸阿霉素的药效。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明公开一种苯基呋喃-四氢异喹啉类化合物及其制备方法和应用，该类化合物制备方法简单，产率高。同时所述化合物具有良好的生物活性，可以用于P-gp抑制剂或肿瘤多药耐药逆转剂及肿瘤转移抑制剂或生物包容性良好的生物探针，临床上可作为恶性肿瘤肿瘤多药耐药逆转剂及化疗药物增敏剂应用拓展了苯并呋喃和四氢异喹啉类结构在肿瘤多药耐药逆转剂方面的应用前景。
(四)附图说明
图1为核磁共振氢谱图，A代表式(I-1)所示化合物，B代表式(Ⅱ-1)所示化合物。
(五)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的解释说明，但具体实施例不对本发明作任何限定。除非特别说明，实施例中所涉及的试剂、方法均为本领域常用的试剂和方法。
本发明所述室温是指25-30℃。
实施例1：N-(4-(5-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)呋喃-2-基)苯基)乙酰胺(I-1)的制备
S1、在装有温度计的50ml三口烧瓶中，加入式(Ⅲ)所示2-羧基-5溴呋喃(7.5mmol)与30ml二氯甲烷，搅拌降温至0℃，滴加11.25mmol草酰氯，控制滴加速度使温度保持在0℃左右，滴加完毕后搅拌30min。慢慢升至室温，在25℃反应1.5h。蒸出溶剂后得到淡黄色固体1.57g，即为式(Ⅳ)所示5-溴-2-呋喃甲酰氯。
S2、在装有温度计的50ml三口烧瓶中，加入6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(7.5mmol)与20ml二氯甲烷，搅拌降温至0℃，滴加3ml的10％(wt.)氢氧化钠水溶液(含15mmol氢氧化钠)，控制滴加速度使温度保持在0℃左右。滴加完毕后搅拌30min。维持体系温度在0℃，同时滴加10ml的0.75mmol/L的式(Ⅳ)所示5-溴-2-呋喃甲酰氯的二氯甲烷溶液(含7.5mmol的5-溴-2-呋喃甲酰氯)和3ml的10％(wt.)氢氧化钠水溶液(含7.5mmol氢氧化钠)。控制滴加速度，使两者同时加完。滴加完毕，慢慢升至室温，在25℃反应9.5～10h。滤纸过滤，收集有机相后用无水硫酸镁干燥过夜。滤出干燥剂后蒸出溶剂，得到淡黄色固体。所得淡黄色固体用0.2ml的乙酸乙酯溶解后，上样硅胶柱(硅胶200-300目，柱高10cm，内径2cm)，以体积比1:1的石油醚：乙酸乙酯为洗脱剂，洗脱3个柱体积，以体积比1：1的石油醚：乙酸乙酯为展开剂进行薄层层析监测，收集Rf为0.3的流出液，蒸出溶剂后得到2.71g式(Ⅴ)所示中间体，即6-溴-2-(2’-H-3,4-二氢-6,7-甲氧基异喹啉)呋喃-2-甲酰胺，用于下一步反应。
S3、在装有温度计的50ml三口烧瓶中，氮气保护下，依次加入6mmol 4-氨基苯硼酸，0.025mmol四(三苯基膦)钯，18mmol碳酸钾以及6mmol式(Ⅴ)所示中间体与25ml甲苯，在85℃反应12h。过滤，有机层水洗后用硫酸镁干燥过夜。滤出干燥剂后蒸出溶剂，得到白色固体。白色固体用0.1ml的乙酸乙酯溶解后，上样硅胶柱(硅胶200-300目，柱高10cm，内径2cm)，以体积比1:1的石油醚：乙酸乙酯为洗脱剂，洗脱3个柱体积，以体积比1：1的石油醚：乙酸乙酯为展开剂进行薄层层析监测，收集Rf为0.2的流出液，蒸出溶剂后得到式(Ⅵ)所示化合物2.19g，用于下一步反应。
S4、在装有温度计的50ml三口烧瓶中，依次加入5mmol式(Ⅶ-1)所示乙酸，2.5mmol的1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)，2.5mmol 1-羟基苯并三唑(HOBt)，10mmol三乙胺以及5mmol式(Ⅵ)所示化合物与20ml甲苯，在25℃反应18h。过滤，有机层水洗后用硫酸镁干燥过夜。滤出干燥剂后蒸出溶剂，得到白色固体。白色固体用0.2ml的乙酸乙酯溶解后，上样硅胶柱(硅胶200-300目，柱高10cm，内径2cm)，以体积比3:1的石油醚：乙酸乙酯为洗脱剂，洗脱3个柱体积，以体积比2：1的石油醚：乙酸乙酯为展开剂进行薄层层析监测，收集Rf为0.5的流出液，蒸出溶剂后得到式(Ⅰ-1)所示化合物1.98g，总收率：85％。理化常数和高分辨质谱数据见表1所示，核磁共振氢谱数据表3所示，核磁共振氢谱如图1所示。
同样条件下，将步骤S4中式(Ⅶ)所示化合物的R1分别替换为表1所示取代基，分别得到表1中Ⅰ-2到Ⅰ-20所示化合物。
同样条件下，将式(Ⅶ)所示化合物替换为表2列举的式(Ⅷ)所示化合物，分别得到表2中Ⅱ-1到Ⅱ-11所示化合物。
上述化合物的外观、产率及高分辨质谱数据均列于表1中，核磁氢谱结果均列于表3中。由上可知，上述化合物结构正确，均为式Ⅰ，Ⅱ所示化合物。
表1式I所示化合物的理化常数及高分辨质谱数据
表2式Ⅱ所示化合物的理化常数及高分辨质谱数据
表3式I，Ⅱ所示化合物的核磁共振氢谱数据
实施例2、式(Ⅰ)和式(Ⅱ)所示苯基呋喃-四氢异喹啉类化合物对MCF-7/ADR的细胞毒性
细胞株：MCF-7/ADR(人乳腺癌耐阿霉素细胞株，购自购自南京建成生物工程研究所有限公司)。
受试化合物：将实施例1制备的各个化合物用二甲基亚砜(DMSO)配制成5μM的受试化合物溶液。
阳性对照药：环孢霉素A(Cyclosporin A)和Tariquidar分别用DMSO配制成5μM的阳性对照药溶液。
试验方法：采用MTT(四甲基偶氮唑盐)法，进行化合物的细胞增殖活性试验。
MCF-7/ADR细胞用含10％胎牛血清的RPMI 1640培养基在37℃、5％CO2饱和湿度的条件下培养至对数生长期。取对数生长期的细胞并用含10％胎牛血清的RPMI 1640培养基悬浮，以1×105/mL密度接种于96孔培养板中，每孔100μL，分为空白对照组、受试化合物组、阳性对照组。受试化合物组中加入不同的受试化合物，终浓度均为5μmol/L；空白对照组给予等体积的PBS，阳性对照组加入阳性对照药，终浓度均为5μmol/L。在37℃、5％CO2饱和湿度的条件下培养48小时，加入MTT工作液，4h后离心，倾去培养液，每孔加入100μL的DMSO溶解，然后在酶标仪上于波长490nm处读取吸光度，计算受试化合物对细胞的存活率的影响。
细胞存活率＝(试验组OD平均值/对照组OD平均值)×100％
MTT法测定受试化合物对MCF-7/ADR细胞的细胞毒作用，结果见表4。由数据可知：编号为I-15，I-16，I-17的化合物有较为明显的细胞毒性，与对照药物Tariquidar相当，其他化合物毒性较弱，均低于环孢霉素。
表4式I、Ⅱ所述化合物5μM测试浓度下对MCF-7/ADR细胞的抑制率
实施例3、式(Ⅰ)和式(Ⅱ)所示苯基呋喃-四氢异喹啉类化合物对MCF-7/ADR细胞的多药耐药逆转活性研究。
细胞株：MCF-7/ADR(人乳腺癌耐阿霉素细胞株，购自购自南京建成生物工程研究所有限公司)。
受试化合物：将实施例1制备的各个化合物用二甲基亚砜(DMSO)配制成5μM的受试化合物溶液。
阳性对照药：环孢霉素A(Cyclosporin A)和Tariquidar分别用DMSO配制成5μM的阳性对照药溶液。
试验方法：采用MTT(四甲基偶氮唑盐)法，进行化合物与阿霉素联合用药的细胞增殖活性试验。
MCF-7/ADR细胞用含10％小牛血清的RPMI 1640培养基在37℃、5％CO2饱和湿度的条件下培养至对数生长期。取对数生长期的细胞并用含10％胎牛血清的RPMI 1640培养基悬浮，以1×105/mL密度接种于96孔培养板中，每孔100μL，分为空白对照组、受试化合物组、阳性对照组。受试化合物组中加入终浓度0.001，0.01，0.1，1，10μM的阿霉素以及终浓度均为5μM的不同的受试化合物；阳性对照组给予终浓度0.001，0.01，0.1，1，10μM的阿霉素以及终浓度均为5μM的不同的对照药；空白对照组给予等体积的PBS。在37℃、5％CO2饱和湿度的条件下培养48小时，加入MTT工作液，4h后离心，倾去培养液，每孔加入100μL DMSO溶解，然后在酶标仪上于波长490nm处读取光密度，计算化合物对细胞的存活率的影响。计算出与5μM式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示化合物联合用药时阿霉素对MCF-7/ADR细胞的抗增殖活性IC50(μM)和多药耐药逆转倍数(reversal fold,RF)。
表5式Ⅰ,Ⅱ所示化合物5μM对MCF-7/ADR细胞的多药耐药逆转活性结果
a阿霉素与测试化合物(5μM)联合用药的IC50值。b逆转系数(reversal fold)＝IC50(ADR)/IC50(P-gp inhibitor+ADR)。c阿霉素单独用药IC50(ADR)。
从表5中可以看出，式(Ⅰ)，(Ⅱ)所示化合物普遍有较好的逆转肿瘤细胞多药耐药活性，多个超过对照药物Cyclosporin A和Tariquidar的活性，其中式(Ⅱ-4)所示化合物与阿霉素联用的抗多药耐药肿瘤增殖活性最好，有良好的应用前景。
Claims (10)
1.一种式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示苯基呋喃-四氢异喹啉类化合物，
式(Ⅰ)中R1为甲基、乙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、1-环丙基、1-环丁基、1-环戊基、1-肉桂基、1-巴豆基、2-吲哚基、3-吲哚基、4吲哚基、2-苯并呋喃基、2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基、1-萘基、2-萘基、1-萘甲基；
式(Ⅱ)中R2为一个或多个取代，所述R2基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、苯氧基、三氟甲氧基、亚甲二氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、硝基、氰基。
2.一种权利要求1所述苯基呋喃-四氢异喹啉类化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
S1.在稀释剂存在下，式(Ⅲ)所示化合物与草酰氯在0-30℃反应0.5-5h，制备式(Ⅳ)所示化合物；所述稀释剂为惰性有机溶剂；
S2.在稀释剂和缚酸剂存在下，式(Ⅳ)所示化合物与6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐在0-160℃进行反应，分离纯化，得到式(Ⅴ)所示中间体；所述稀释剂同步骤S1；所述缚酸剂为氢氧化钠、碳酸钾、乙醇钠、三乙胺、三甲胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基苄胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N,N-二甲基氨基吡啶、二氮杂二环辛烷、二氮杂二环壬烯或二氮杂二环十一碳烯中的一种；
S3.在稀释剂、碱和催化剂存在下，式(Ⅴ)所示中间体与4-氨基苯硼酸在80-160℃进行反应，分离纯化，得到式(Ⅵ)中间体；所述稀释剂同步骤S1；所述碱为氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、三甲胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基苄胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N,N-二甲基氨基吡啶、二氮杂二环辛烷、二氮杂二环壬烯或二氮杂二环十一碳烯中的一种；所述催化剂为零价或二价金属钯催化剂；
S4.在稀释剂、缩合剂和缚酸剂存在下，式(Ⅵ)所示中间体与式(Ⅶ)或式(Ⅷ)所示有机酸在0-160℃进行反应，分离纯化，得到式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示化合物；所述稀释剂同步骤S1；所述缚酸剂同步骤S2；所述缩合剂二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸、三苯基磷-多卤代甲烷、三苯基磷-六氯丙酮、三苯基磷-NBS或3-酰基-2-硫噻唑啉中的一种或多种的混合；
式(Ⅶ)中所述R1基为甲基、乙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、1-环丙基、1-环丁基、1-环戊基、1-肉桂基、1-巴豆基、2-吲哚基、3-吲哚基、4吲哚基、2-苯并呋喃基、2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基、1-萘基、2-萘基、1-萘甲基；式(Ⅰ)中R1基同式(Ⅶ)中R1基；
式(Ⅷ)中所述R2基为一个或多个，所述R2基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、苯氧基、三氟甲氧基、亚甲二氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、硝基、氰基；式(Ⅱ)R2基同式(Ⅷ)中R2基。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述稀释剂选自下列之一：自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、二异丙醚、二恶烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙酮、丁酮、甲基异丁酮、乙腈、丙腈、丁腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、二乙二醇单甲醚或二乙二醇单乙醚。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤S1按如下步骤进行：在装有温度计的三口烧瓶中，加入式(Ⅲ)所示2-羧基-5-溴呋喃与稀释剂，搅拌降温至0℃，滴加草酰氯，控制滴加速度使温度保持在0℃左右；滴加完毕后搅拌30min，维持体系温度在0℃；慢慢升至室温，在25℃反应1.5h，蒸出溶剂后得到淡黄色固体，即为式(IV)所示化合物；所述稀释剂为二氯甲烷；所述式(Ⅲ)所示化合物与稀释剂投料物质的量之比为1:25-80；所述式(Ⅲ)所示化合物与草酰氯投料物质的量之比为1:0.5～3。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤S2按如下步骤进行：在装有温度计的三口烧瓶中，加入6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐与稀释剂a，搅拌降温至0℃，滴加质量浓度10％缚酸剂a水溶液，控制滴加速度使温度保持在0℃左右；滴加完毕后搅拌30min，维持体系温度在0℃，同时滴加式(Ⅳ)所示的稀释剂b溶液和质量浓度10％缚酸剂b水溶液，控制滴加速度，使两者同时加完；滴加完毕，慢慢升至室温，在25℃反应9.5～10h，用滤纸过滤，收集有机相用无水硫酸镁干燥过夜，滤出干燥剂后蒸出溶剂，得到淡黄色固体；所得淡黄色固体用乙酸乙酯溶解后，上样硅胶柱，以体积比1:1的石油醚：乙酸乙酯为洗脱剂，洗脱3个柱体积，以体积比1：1的石油醚：乙酸乙酯为展开剂进行薄层层析监测，收集Rf为0.3的流出液，蒸出溶剂后得到式(Ⅴ)所示中间体；所述稀释剂a和稀释剂b均为二氯甲烷，所述稀释剂用量以稀释剂a和稀释剂b的总量计；所述缚酸剂a水溶液中的缚酸剂与缚酸剂b水溶液中的缚酸剂均为氢氧化钠，所述缚酸剂用量以缚酸剂a水溶液和缚酸剂b水溶液中缚酸剂的总量计；式(Ⅳ)所示化合物与稀释剂投料物质的量之比为1:25-80；所述式(Ⅳ)所示化合物与6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的投料物质的量之比为1:0.5-5；式(Ⅳ)所示化合物与缚酸剂投料物质的量之比为1：0.5-5。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤S3按如下步骤进行：在装有温度计的三口烧瓶中，氮气保护下，依次加入4-氨基苯硼酸，催化剂，碱以及式(Ⅴ)所示化合物与稀释剂，85℃反应12小时；过滤，有机层水洗后用硫酸镁干燥过夜；滤出干燥剂后蒸出溶剂，得到白色固体；白色固体用乙酸乙酯溶解后，上样硅胶柱，以体积比1:1的石油醚：乙酸乙酯为洗脱剂，洗脱3个柱体积，以体积比1：1的石油醚：乙酸乙酯为展开剂进行薄层层析监测，收集Rf为0.2的流出液，蒸出溶剂后得到式(Ⅵ)所示化合物；所述催化剂为四(三苯基膦)钯；所述碱为碳酸钾，所述稀释剂为甲苯；所述式(Ⅴ)所示化合物与碱投料物质的量之比为1：1-5；所述式(Ⅴ)所示化合物与催化剂投料物质的量之比为1:0.001-0.1；所述式(Ⅴ)所示化合物与4-氨基苯硼酸的投料物质的量之比为10.5-5；所述式(Ⅴ)所示化合物与稀释剂投料物质的量之比为1:25-80。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤S4按如下步骤进行：在装有温度计的三口烧瓶中，依次加入式(Ⅶ)或式(Ⅷ)所示有机酸，缩合剂，缚酸剂以及式(Ⅵ)所示化合物与稀释剂，在25℃反应18h，过滤，有机层水洗后用硫酸镁干燥过夜，滤出干燥剂后蒸出溶剂，得到白色固体，白色固体用乙酸乙酯溶解后，上样硅胶柱，以体积比3:1的石油醚：乙酸乙酯为洗脱剂，洗脱3个柱体积，以体积比2：1的石油醚：乙酸乙酯为展开剂进行薄层层析监测，收集Rf为0.5的流出液，蒸出溶剂后得到式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示化合物；所述缩合剂为1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺与1-羟基苯并三唑以物质的量之比1:1的混合；所述稀释剂为甲苯；所述缚酸剂为三乙胺；式(Ⅵ)所示化合物与式(Ⅶ)或式(Ⅷ)所示有机酸投料物质的量之比为1:0.5-1.5；所述式(Ⅵ)所示化合物与缩合剂投料物质的量之比为1:0.5-1.5；所述式(Ⅵ)所示化合物与缚酸剂投料物质的量之比为1:1-5；所述式(Ⅵ)所示化合物与稀释剂投料物质的量之比为1:25-80。
8.一种权利要求1所述式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示化合物在制备P-gp抑制剂中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述抑制剂为肿瘤多药耐药逆转剂或肿瘤转移抑制剂。
10.如权利要求8或9所述的应用，其特征在于，所述抑制剂还包括药学上可接受的盐。
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