JPH02503679A - 新規２，３，４‐置換イミダゾール類及び３，４，５‐置換１，２，４‐トリアゾール類、それらの製造方法及びそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規２．３．４−置換イミダゾール類及び３．４．５−置換１゜２．４−トリア ゾール類、それらの製造方法及びそれらの使用本発明は新規２，３．４−置換イ ミダゾール類及び３．４．５＝トリ置換１，２．４−トリアゾール類、既知の方 法によるそれらの製造方法、及び医薬組成物における活性物質としてのそれらの 使用に関する。

新規化合物は下記式を有する： Ｒ。

〔式中、 ＡはＮまたはＣＨを表し； Ｂは単核もしくは多核芳香族もしくはヘテロ芳香族環系の１もしくは２Ｒの環成 分、特にＣＨ−ＣＨ，Ｓ、○及びＮＲ，。

０１つを表し； Ｑ、Ｑ’、Ｑ’及びＱ′は単結合またはＣ＋−ａアルキレンを表し、Ｑはさらに ０またはＮ　Ｒ＋　ｈをも表し；Ｒ１は （ｎ　）　　　　　　　　＜ＩＩＩ）　　　　　　　　　　　　（ＩＶ）を表し ；そこにおいて Ｒ４及びＲ３はＨ１ハロゲン、Ｒ，、、ＯＲ，、、アリール、〇−アリール、ア ラルキル、０−アラルキルまたはＮ　（Ｒ，、）２を表すか、またはＲ１及びＲ ｓは一体となって、置換していてもよい融合Ｃ２−、シクロアルケン環もしくは 融合ベンゼン環、もしくはベンゼン環の隣接炭素原子に結合した基−Ｎ＝ＣＨ− ＮＨ−１−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−１−〇−ＣＨ２−ＣＨ，−１−Ｏ−ＣＨ２− ＣＨ、−ＣＨ２−ｌ−０−（ＣＨ，）、−、−０−１−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−１− Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−１−ＨＮ−ＣＯ−（Ｒ，、）、−０−１−ＨＮ−ＣＯ−０ −１−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ，−１−ＨＮ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−及び−ＨＮ−Ｃ０− ＣＨ２−ＣＨ，−の１つを表すこともでき；Ｒ６はＨ、ハロゲン、Ｒ＋　＋、Ｏ Ｒ８またはアリールを表し；Ｒ１はＨ，ハロゲン、Ｒ，、ＳＯＲ，、、アリール またはアラルキルを表し； Ｒ８はＨ１ハロゲン、Ｒ＋　＋、ＯＲ８、アリール、アラルキルまたはＮ　（Ｒ 、、Ｌを表すか、またはＲ１及びＲ８は一体となって置換していてもよい融合Ｃ Ｓ−７シクロアルケンもしくはベンゼン環を表すこともでき； Ｒ９及びＲＩ＋、はＨ１ハロゲン、ＲＩＩ、ＯＲ，、％Ｎ（Ｒ，、）、、アリー ル、Ｏ−アリール、アラルキルまたはＯ−アラルキルを表すか、またはＲ９及び Ｒ３゜は一体となって置換していてもよい融合Ｃ１−、シクロアルケンもしくは 融合ベンゼン環を表すこともでき； ＤはＳ、０またはＮ　Ｒｌ　６を表し；Ｅ、Ｅ’、Ｅ”及びＥ〜はＣＨまたはＮ を表すが、基■の場合記号ＥからＥ′の２以下が−Ｎを表し、基■の場合記号Ｅ からＥ′の３以下がＮを表し； Ｒ１１はＨ，、！素によって中断されていてもよくまた５個までのハロゲン原子 によって置換されていてもよいＣ３−−アルキル、Ｎ（Ｒい）いアリール、０− アリール、Ｃ１−７脂環式基、環状窒素原子を介してアルキルに結合したＮ−ヘ テロ環基であってさらなるヘテロ環員としてＯ，ＳもしくはＮ　Ｒ＋　ｂを含有 することができるＮ−へテロ環基、または全部で６までの炭素数を存するアルケ ニルもしくはアルキニルを表し；Ｒ２はＨ，ＯＨ，Ｏ−７’Ｊル（炭素数７まで ）；Ｏ，ＳもしくはＮＲ，、によって中断されていてもよく、５個までのハロゲ ン原子、○Ｈ，Ｏ−アシル、オキソ、了り−ルもしくはＯ−アリールによって置 換されていてもよく、酸素を介してイミダゾールもしくはトリアゾール環に結合 していてもよい炭素数８までの飽和もしくは不飽和脂肪族基；　Ｒ＋ｈ、ＯＨ、 オキソ、もしくはＮ（Ｒ＋ｈ）ｔによって置換されていてもより、酸素もしくは Ｃ１，４アルキレンを介してイミダゾールもしくはトリアゾール環に結合してい てもよい飽和もしくは不飽和のＣ３−１脂環式環；または基（ＣＨｚ）−ＮＲ− Ｒｈ　　（式中、ｎは０．１．２もしくは３であり；Ｒ１及びＲ５はＨまたは酸 素によって中断されていてもよく、ＯＨもしくはＮ（ＲＩ６）！によって置換さ れていてもよい炭素数６までの飽和もしくは不飽和脂肪族基を表し、Ｒ８はまた Ｃ１〜．の脂環式基を表すこともでき、−ＮＲ，Ｒ，基はまたさらなる環員とし てＯ％ＳもしくはＮＲ，６を含有していてもよい５−７員環を表すこともできる ）を表し； Ｒ３は単核もしくは多核で置換していてもよく好ましくは芳香族性の炭素環もし くは窒素含有へテロ環基を表し、後者は窒素もしくは炭素原子を介して一重−− Ｙ−に結合することができ、さらに詳しくは （Ｖ）　　　　　　　　（Ｖ’　＞　　　　　　　　（Ｖ”）（Ｖ　＝　）　　 　　　　　　（Ｖｌ）　　　　　　　　（■）（Ｘ’　）　　　　　　　　　（ Ｘ’　）を表し；そこにおいて ＧはＳ、０１ＣＨ，ＣＨ＝ＣＨ，Ｎ＝ＣＨ５ＣＨ＝Ｎ％Ｎ＝ＮまたはＮＲ４を表 し； し及びＬ′はＮまたはＣＲ４を表し； Ｒ１２はＨ，（０）。−＋−（Ｃ，−、アルキル）、アリール、０−アリール、 アラルキル、ハロゲンまたはＯＨを表し；Ｒ＋ｓはＨ，（０）。−＋−（ＣＩ− ａアルキル）（式中、アルキル鎖はＯＨで置換されるかもしくは５個までのハロ ゲンで置換されていてもよい）、炭素数６までのアルケニルもしくはアルキニル 、またはハロゲンを表すか、またはＲ１２及びＲ＋ｓは一体となって置換してい てもよい融合ベンゼン環を表し；Ｒ１４は）ｌ、ハ（ｌゲン、ＣＮ、ＯＨ，（０ ）Ｏ−１（ＣＩ−４７）Ｌｔ＊ル）（式中、アルキルは５個までの）＼ロゲン原 子によって置換されていてもよい）　、Ｎ　（Ｒ，６）、、炭素数６までのアル ケニルもしくはアルキニル基、Ｃｏ−（ＣＩ−、アルキル）、ＣＯ−アリール、 アラルキル、アリール、０−アリールまたは式■もしくは■の基を表し； Ｒ＋ｓはＨ１ハロゲン、ＯＨ，またはＯＨもしくは５個までのノ１０ゲン原子に よって置換されていてもよい（０）、、−（Ｃ，−。

アルキル）を表すか；またはＲ１４及びＲＩＳは一体となって置換していてもよ いホモ環もしくはヘテロ環の融合５−７員環を表すこともでき、そこにおいて２ つまでの環員はＮ、ＲＮ、６゜０及びＳから選ばれるヘテロ原子であることがで き；Ｒ＋ｓはＨまたはＣ１−、アルキルを表し；Ｒ＋ｙはＨ，（０）。−１−Ｃ Ｉ−４アルキルまたはハロゲンを表し；Ｘ−Ｙは単結合、まタハ式Ｃ０ＮＲ，， 、Ｃ３ＮＲ，、、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ，、ＣＯ％ＮＲ，、ＣＯ，５Ｏ２ＮＲ，、、Ｎ Ｒ，、ＳＯ２、ＣＯＮ　Ｒ、ＡＮ　Ｒｌい　ＮＲ，、Ｃ０ＮＲ，、、ＮＲ１６Ｃ （ＮＲＩ６）ＮＲＩい　Ｎ　Ｒｌ　＆　ＣＯＮ　Ｒ＋　ｂ　Ｎ　Ｒ＋いＣＯ（Ｃ Ｈｚ）＋−ｓＮ　Ｈ−Ｎ　Ｈ（ＣＨりｌ−３ＣＯ。

Ｓｏｗ（ＣＨｚ）＋−５ＮＨ及びＮＨ（ＣＨｚ）＋−５ｓＯｔから選ばれる二重 結合性架橋基を表し；基Ｒ３が炭素原子を介してＱｌに結合し、基Ｑ＃及びＱｌ の少なくとも１つが単結合を表す場合にはＸ−ＹはｃｏまたはＯをも表すことが できる〕。

これらの化合物は個々の立体異性体及びそれらの混合物及び／または酸付加塩の 形態であってもよい。

好ましくは、各記号は上記定義の範囲内で以下の意味を有する：ＢはＣＨ”　Ｃ Ｈ、Ｓ　、　Ｎ　Ｒ＋　ｂまたは０を表し；Ｒ３は式ｎの基を表し、そこにおい てＲ，、Ｒｓ及びＲ６はＨｌＣ＋−Ｓアルキル、Ｃｌ−４アルコキシまたはハロ ゲンを表し、Ｒ１及びＲ６がＨを表す場合にはＲ４はアリール、アラルキル、了 り−ルオキシ、Ｎ（Ｒ＋ｉ）ｘまたはＣＳ−＋Ｚのアルキルもしくはアルコキシ を表してもよ（、Ｒ４及びＲ１がまだ一体となって融合Ｃ，，シクロアルケン、 Ｏ（ＣＨｚ）＋−ａ　　ＯまたはＮ＝ＣＨ−ＮＨ（隣接炭素に結合）を表すこと ができ、さらにＲ４が水素である場合Ｒ４及びＲ３は一体となって融合ベンゼン 環を表すこともできる弐■の基を表し： Ｒ８はまた弐■の基を表すこともでき、そこにおいてＤは前記と同義であるが、 記号Ｅ、Ｅ’、Ｅ＃及びＥ＃の高々１個がＮを表し、他がＣＨを表し； Ｒ’ｒ及びＲ９がＨ，Ｃ，−、アルキル、Ｃ３−４アルコキシまたはハロゲンを 表し、またＲ６がＨを表す場合、Ｒ１はＣ１−、アルキルもしくはアリールをも 表すことができ、またＲ７及びＲ＠は一体となって融合Ｃ，，シクロアルケンも しくは融合ベンゼン環を表すこともでき； Ｒ１はまた記号Ｅ、Ｅ’、Ｅ’及びＥ′″について２以下がＮを表す弐■の基を 表すこともでき；そこにおいて、Ｒ９及びＲＩＯはハロゲン、Ｒ＋いＯＲ１４ま たはＮ（Ｒ＋Ｊｚを表し、またＲ９はアリール、０−アリールもしくはアラルキ ルも表し、またＲ９及びＲ１゜は一体となって融合Ｃ％−、シクロアルケン環も しくは融合ベンゼン環をも表し； Ｒ２がＨ１ＯＨ１炭素数８までの飽和もしくは不飽和脂肪族基、Ｃ３−４シクロ アルキル、５個までのハロゲンで置換されたＣ１−。

アルキル、またはＣＨｓ　ＯＣＨｚ　ＣＨ＊を表し；Ｒ５は式ｖ、ｖ’、ｖ’、 ｖ′、■または■を表し、そこにおいてＧ、Ｌ、Ｌ　’　、Ｒｌｉ及びＲ１？は 前記と同義であり；Ｒ１１はＲいであり； ＲｌｇはＲｌｉ、アリールまたはハロゲンであり；Ｒ１３はＲ１または炭素数４ までのアルケニルであり、Ｒ１□及びＦ２＋ｓは一体となって融合ベンゼン環を 表すこともでき；ＲｌａはＲ１い／’１０ゲン、ＣＮ　、　ＣＦ　３　、ＣＯ（ Ｃ＋　−ａ　７　ルキシ）またはＯＲ１，を表し； ＲＩＳはＲ１いハロゲンまたはＯＲ，、を表し；Ｒ４は上記の好ましい意味を有 し；及びＡ、Ｑ、Ｑ’、Ｑ’、Ｑ＃及びｘｙは前記と同義である。

本発明化合物がピリジン環を特にＲ８において有する場合には、該窒素原子は４ 級化形態で存在し得る。４級基としてＮ原子は低級アルキルまたはアラルキル基 を有する。特に言及されるのはｃ　＋−ｎアルキル及びベンジルである。その結 果以下のごとき化合物として存在し得る： 上記式において、Ａは前記と同義であり、Ａ１には例えばＣＨ３またはｎ−Ｃ， Ｈｌを表し、Ｒ２は前記と同義であって、例えば５−ブロモ−もしくは５−メチ ルチェニル、または３−クロロ、３．５−ジクロロもしくは３．５−ジメトキシ フェニルを表す。

上記定義の範囲内において特別の言及がＡ及びＤが前記と同義であり； ＢがＣＨ−ＣＨまたはＳを表し； Ｑ及びＱ′が単結合またはＣＨ２を表し；Ｑ′が０１−３アルキレンを表すが、 好ましくは単結合であり；Ｑ′が単結合であるか、またはＸＹがＣＯを表す場合 ＣＨ，を表Ｒ１が５ｎ及びｍを表し：そこにおいてＲ，、Ｒ，及びＲ４は好まし いものとして前記した意味を有し、Ｄ、Ｅ、Ｅ’、Ｅ″、Ｇ、Ｌ、Ｌ”、Ｒ３、 Ｒ＋＋、Ｒｌａ、ＲＩＯ及びＲｌｈも同様であり；Ｒｑ　、ＲｅはＨ，Ｃ，−、 アルキル、Ｃ３−４アルコキシを表し、またＲ１はアリールを表すこともでき、 またＲ１及びＲ１は一体となって融合ベンゼン環または融合Ｃ，−、シクロアル ケン環をも表し； Ｒｚ　カＨ、Ｃ、−ｓアルキル、シクロプロピル、フェニル、ＣＦｓまたはアリ ルを表し； Ｒ５が基ｖ、ｖ’、■＃、Ｖ′″、■または■の１つを表し、そこにおいて ■は好ましくは ＲｌｇはＲ１４、フェニルまたはハロゲンを表し；Ｒ１３はＲ１，を表すか、ま たはＲｌｇと一体となって融合ベンゼン環を表し； ＲｌｇはＨ，ＣＨｓ　、０ＣＨｓまたはＣＺであり；ＸＹＱ”がＣ０ＮＲ，いＮ Ｒ，６ＣＯ１Ｓ　Ｏｔ　Ｎ　Ｒ＋　ｈ、ＮＲ，、ＳＯ，、Ｎ　Ｒ＋ｈＣＯＮ　Ｒ ＋イＣＯ（ＣＨｔ）１−ｓＮ　ＨｌＣＯＮ　Ｈｔまたは○を表す 化合物になされる。

新規化合物は遊離塩基の形態でも酸付加塩の形態でもよい。

さらなる言及が式 ％式％） （式中、 ＡはＣＨまたはＮを表し； ＢはＣＨ−ＣＨまたはＳを表し； Ｑ、Ｑ’及びＱ＃は単結合またはＣＨＩを表し；を表し；そこにおいて Ｒ３はＣ１−４アルキル、Ｃ１、ＢｒまたはＣ３−、シクロアルキルを表し； Ｒｈは融合ＣＳ−６シクロアルケンまたは融合ベンゼン環を表し；Ｒ，、Ｒ，及 びＲｏはＨ−Ｃｌ２ＣＨｓ　、Ｃ＋−ａアルコキシ、ＣＦ、またはＮ（Ｒ＋Ｊｔ を表し、またＲｏがＨを表す場合にはＲ１及びＲゎは一体となって隣接炭素原子 に結合した融合ベンゼン環またはＯＣＨ＊　Ｏを表すこともでき；ＲｌｉはＨ， Ｃ，−、アルキルまたはＮ（Ｒｌｉ）ｚ、特にＮ（ＣＨｓ）＊及びＮ　（ＣｇＨ ｓ）ｚを表し； Ｒ２はＣＨ３またはＣｚ　Ｈｓを表し；ＸＹはＣ０ＮＨ，ＮＨＣＯ１Ｓ○ｘＮＨ ，ＮＨＣＯＮＨ。

ＣＯＣＨ！またはＣＨ，Ｏを表し； Ｒ５は を表し；そこにおいて 記号り、Ｌ’及びＬ＃の１つはＮを表し、他はＣＨを表し；Ｒ２はＨまたはＣＨ ｓである） の化合物になされる。

特別の強調が以下の化合物にも置かれる：（１’ａ）　　　　　　　　　　　（ １’ｂ）（式中、 Ｒ１はナフチルまたは を表し；そこにおいて Ｒ′、はＣ３−、アルキル、Ｃ２またはＢｒを表し；Ｒ′ヶは融合シクロペンテ ンまたは融合シクロヘキセン環を表し； Ｒ′、はＨ，、Ｃｔｚ、ＣＨｓＯ，ＣＦ、またはＣＨ，を表し；ＲｌｏはＨＳＣ Ｈｓ○、Ｃ１またはＣＨ，を表すか、またはＲ′、及びＲ１，は一体となって隣 接炭素原子に結合したＯ　ＣＨ＊ｏを表し； Ｒ′。はＨＳＣＨ３０またはＣＨ３を表し；ＡはＮまたはＣＨを表す）。

上記定義において以下のことが留意されるべきである。

記号が１つの式で数回でて（る場合、それらは同一の意味を有していてもよく異 なった意味を有していてもよい。

他に記述がない場合、炭化水素鎖は非分枝でも分枝していてもよい。「ハロゲン 」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を含む。

脂肪族基におけるハロゲン原子は主としてフッ素及び塩素である。

相当する基は例えばＣＦｓ　、０ＣＦｓ　、ＣＦｘＣＦｘ、ｃｃｚＦ、である、 「アリール」は好ましくはフェニルまたはナフチルを表す。

「ヘテロアリール」も芳香族及びヘテロ芳香族環、例えばキノリンもしくはキナ ゾリンから構成される基を意味する。「アラルキル」は直鎖または分枝アルキニ ル基を介して結合した了り−ルまたはへテロアリールを指称するために用いられ る。

芳香族もしくはヘテロ芳香族基は七ノーまたはポリ置換されていてもよく、各々 同一のまたは異なる置換基を有し得る。置換基はハロゲン％　Ｃ＋−４アルキル 、Ｃ＋−ａアルコキシ（ハロゲン置換されていてもよい）　、Ｎ　（ＲＩ６）い Ｎｏｔ、低級アルケニルもしくはアルキニル基、ＣＮ、アリール、Ｃ１−、シク ロアルキル、ＣＯＯＲ＋ｈ−ＣＯＮ　（Ｒ＋６）ｚ、Ｓ　ＯｇＮ　（Ｒ＋Ｊｚ、 Ｏ−７リール、○−アラルキル、ＮＨ３０Ｉ　　（ＣＩ−ａアルキル）、０Ｈ１ ＮＲ，、ＣＯＲ，、（式中、Ｒ１，は炭素数７までの脂肪族もしくは脂環式基、 Ｎ（Ｒ＋ＪｔまたはＨを表す）である、「低級」は炭素数６まで、好酸しくは４ までの基を意味する。

ハロゲン、アルキルまたはアルコキシは置換基として環中に３回まで存在するこ とができ（特別の場合には４つまたは５つの置換基をフェニル環上に存在させ得 る）、他の置換基は一般に１または２回存在するだけである。置換基の総数は一 般に環あたり３以下である。

ハロゲン原子の場合、任意的にアルキルもしくはアルコキシ基と共に、１つの環 に５つまで存在し得る。置換の可能性が環中のへテロ原子によって減じられるこ とは理解されるであろう０例えのみが存在し得る。

上記注釈に適合する置換基の例は特にＦ、Ｃ１、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣｚＨｓ　、ｔ 　　Ｃ４Ｈ！　、ｎ　　Ｃ５Ｈｔ　、ｉ　　Ｃ３Ｈ？　、０ＣＨｚ、ＯＣ！　Ｈ ｓ、ＣＦ、　、ＯＣＦ、　、ベンジル、シクロプロピル、フェニル、アリル、プ ロパルギル、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣｔ　Ｈｓ、Ｃ０Ｎ（ＣｚＨｓ）ｔ　、５Ｏ ｘＮ　（ＣＨ３）！　、ＮＨ３０ｚＣＨｓ、Ｎ　ＨＣＯＣＨｓ　、Ｎ　ＨＣＯＮ 　Ｈｚ　、フェノキシを包含する。

アルケニル及びアルキニル基は一般に飽和炭素原子を介して結合する。

Ｒ１＆がＸ−Ｙに対して与えられた基中に存在する場合、好ましくはＨを表す。

８口が他の置換基に加えて基■、■及び■中の置換基として存在する場合、鎖長 は好ましくは４員までに制限される。ＲＩ　１かへテロ環基を含有する場合、こ れは好ましくは５から７員環で好ましくは非芳香族系、例えばピロリジン、ピペ リジン、ピペラジンまたはモルホリンであり、これらの環は例えば低級アルキル によって置換されていてもよい。

基■から■の代表例はフェニル、ベンジル、３−メトキシ、ジメチルアミノ−も しくは３−クロロフェニル、３．５−ジメトキシ−２３，５−ジメチル、３−メ トキシ−５−トリフルオロメチル−トリメトキシ−もしくは３．５−ジクロロフ ェニル、チェニル−２−イル、５−低級アルキル−，５−フェニル、４−シクロ ペンチル−１５−シクロヘキシル−１５−クロロもしくは５−プロモチエン−２ −イル、５−アリルナエン−２−イル、を包含する。これらの環系もさらに置換 基、特ムこハロゲン原子、低級アルキル及びアルコキシ基、及びＮ（Ｒ＋Ｊｔを 有することができる。Ｒ２について代表的な基は低級アルキル及びアルコキシ基 、Ｃ１−６シクロアルキル、ハロゲン置換アルキル及びアルコキシ基（例えばＣ Ｆｌ、０ＣＦ１．０２Ｆ３、ＯＣ！Ｆ％）、ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）ｚ、メトキシエチ ル、エトキシエチル、アリル、及びプロパルギルである。

基Ｒ３は特に大きく種々変化し得る一Ｒ３が導かれるいくつがのより単純な環系 はビロール、ピラゾール、Ｎ−メチルビロール、２．４−及び１，３．４−チア ジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン及びピラゾールであり、これら の環も例えば低級アルキル基またはハロゲン原子によって置換されていてもよい 。

以下の基もＲ１として可能な基として挙げられる：フェニル、フェニルフェニル 、フェノキシフェニル（これらの基は例えば低級アルキル、低級アルコキシ、Ｎ （Ｒ＋＆）ｔ、ＣＦ。

もしくはハロゲンによって置換していてもよい）；融合系から導かれる基、例え ばテオフィリン、ベンズイミダゾール、（融合系もさらなる置換基、例えばＯＨ ，ＣＲ３、ＯＣＲ３またはＣ１を有していてもよい）。

基■からＸ′が融合環系を表す場合、それらは融合環を介して結合していてもよ い。

新規化合物はそれ自体既知の方法によって製造される。これらの方法は例えば１ ．２．４−）リアゾール類についてはＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｈｅｔｅｒｏ ｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ヘテロ環化合物の化学）旦、３４ｆｆ及び ６６　ｆｆ、　　（Ｊ、Ａ、モントゴメリ−（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ）（ＥＤ） 、Ｎ、２．４−）リアゾール類」、ニューヨーク、ウィリー（Ｗｉｌｌｅｙ）　 　（１９８１）　）に及びイミダゾール類についてはＲｏｄｄ’ｓ　Ｃｈｅｍｉ ｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｃａｒｂｏｎ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ロン１の炭素化合物の化 学）、第２版、■巻、パートＣ，１１９ｆｆ頁（Ｍ、　Ｆ、アンセル（Ａｎｓｅ ｌｌ）　、二ｓ−ヨーク、エルセヴイール（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）（１９８６）） に記述されている。

以下に本方法のより詳しい記述をする：Ｑ−Ｒ。

の化合物は式 のアシルアミトラシン（ａｃｙｌａｓｉｄｒａｚｏｎｅ）を溶媒なしにまたは不 活性溶媒中で加熱することにより得られる。上記式において、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ， 、Ｂ、Ｑ％Ｑ’　、Ｑ’、Ｑ’−１Ｘ及びＹは前記と同義であり、また指示した ごと＜Ｒ，及びＲ，Ｑは他の式におけると同様、位置を交換し得る。反応温度は 好ましくは１５０〜２００℃である。用いる溶媒は好ましくは上記範囲内に沸点 を有する溶媒であり、その結果反応を還流下に行うことができる。

式Ｘｌの化合物は例えば以下のようにして得ることができる＝（ａ）　　イミド 酸（ｉｍｉｄｉｃ　ａｃｉｄ）ｚステル（ＸＩＩ）をカルボン酸ヒドラジド（Ｘ Ｉ［Ｉ）と反応させてカルボン酸ヒドラゾニド（ｈｙｄｒａｚｏ旧ｄｅ）エステ ルを得、これをアミノ化合物（ＸＶ）と反応させてアシルアミトラシン（ＸＶ） を得る。

（ＸＩＩ）　　　　　　　　　（ＸＩ［Ｉ）（ＸＩＶ） （ＸＶ） 上記式中、Ｒは低級アルキル基を表し、他の記号は前記と同義である。Ｒ１及び Ｒ２Ｑは前述と同様また後記するごとく逆にし得る。すなわち、Ｒ２Ｑは式中で Ｒ，と置き代えることができ、その結果Ｒ１はＲｔＱに取って代わる。

（ｂ）式ＸＶＩの対応アミドラジンはカルボン酸ハライド、カルボン酸無水物ま たは式Ｘ■のオルトエステルと反応させる：（ＸＶＩ）　　　　　　　　　　Ｘ ■ （Ｃ）　　式Ｘ■のチオアミドまたは式Ｘ■のＳ−メチルインチオアミドもしく はクロルイミドを式ｘＸのヒドラジドと反応させる＝（Ｘ■）　　　　　　　　 （ＸＩＸ） ２、　　ＡがＣＨを表す式１ａまたはＩｂの化合物は式ＸＸＩのＮ−クロルアミ ジンと式ＸＸ■のエナミンもしくはシリレノール（ｓｉ　Ｉｙｌｅｎｏｌ）エー テルとを反応させることによって得られる（ＸＸＩ）　　　　　　　　　　　（ ＸＸｎ）反応は不活性溶媒、例えば、クロロホルム等のクロロ炭化水素中ピリジ ン等の３級塩基の存在下３０−６０℃の温度で行うことができる。

Ｎ−クロルアミジン（Ｎ−ｃｈｌｏｒａｍｉｄｉｎｅ）　Ｘ　Ｘ　＋は対応する アミジンとＮ−クロロコハク酸イミドから得ることができる。エナミンもしくは シリレノールエーテルＸＸＩは対応するアルデヒドとアミンもしくはシリルクロ ライドとから得られる。

３、　　ＡがＣＨを表す式１ａもしくはＩｂの化合物は式ｘｘｍの置換アミドと 式ＸＸｒＶのアミンとをＰＣＩ、の存在下加熱反応させることにより得られる。

（ＸＸｍ）　　　　　　　　　　　　（ＸＸｒＶ）反応はクロロベンゼン等の不 活性溶媒巾約１００〜１５０℃で行うことができる。このアミド＜ｘ　ｘ　ｍ） は例えば対応する酸クロライド及びα−アミノケトンから得ることができる。

４、−Ｘ−Ｙ〜がＣ０ＮＨ，Ｃ３ＮＨ，Ｃｏ　（ＣＨりｌ−３ＮＨ。

Ｓ　Ｏ，Ｎ　ＨまたはＳ　０ｔ（ＣＨｚ）＋−ｓＮ　Ｈを表す式１　ａ　／　１ 　ｂの化合物は式ＸＸ■の化合物と式ＸＸＶＩのアミンから得ることができる： Ａ、Ｂ、Ｒ＋　、Ｒｚ及びＲ３は前記と同義であり、Ｘ′はＣ０１Ｃｏ　（ＣＨ ｔ）＋−ｓ　、ＳｏｗまたはＳｏｗ（ＣＨｔ）＋−ｓまたは適当な場合ＳＯ２を 表し、ＺはＯＨ、ハロゲン、低級アルコキシまたは低級アシルオキシを表す０反 応は例えばホウベン−ペイル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙ＋）、■、６５３ｆｆ及び Ｃ５，９４１ｆｆに記述された常用条件下に行う。

５、Ｘ−Ｙ−がＮＨ−ＣｏまたはＮＨ−Ｃｏ−ＮＨを表す式Ｉの化合物を製造す るために、式ＸＸ■のアミンを式ＸＸ■のカルボン酸もしくはカルボンｅｌ！誘 導体とまたは式ＸＸ■のイソシアネートとプロセス４に相当する常法によって反 応させることができる：（Ｘｘ■） （式中、ＡＳＢ、Ｑ、Ｑ’、Ｑ’、Ｑｌ、Ｒｔ　、Ｒｔ　、Ｒｓ及びＺは前記と 同義である）。

プロセス４及び５の出発物質は常法によって製造され、式ＸＸ■及びｘＸ■の化 合物は例えばプロセス１−３と同様にして得ることができる。

プロセス１−５によって最初に製造される塩基は必要に応じ対応する酸付加塩に 変換でき、また最初に得られる塩は対応する遊離塩基に変換し得る。

、本発明化合物はＰＡＦ拮抗活性を存する０周知のごと＜、ＰＡＦ（血小板賦活 因子）は動物及びヒトの前炎症（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）細胞によっ て放出される有能な脂質伝達物質として知られるリン脂質アセチル−グリセリン −エーテル−ホスホリル−コレイン（ｃｈｏｌｅｉｎ）　（ＡＧＥＰＣ）である 。これらの細胞は炎症反応に関与する好塩基性及び好中球性顆粒球、マクロファ ージ（血液及び組織から）、及び血小板を主として包含する。

薬理試験においてＰＡＦは気管支収縮、血圧低下、血小板凝集のきっかけ及び前 炎症活性を引き起こすことが観察される。ＰＡＦのこれらの実験的に実証され得 る作用は気管支喘息の病態生理学における及び一般の炎症におけるアナフィラキ シ−の伝達物質の可能な機能を直接または間接に示している。

ＰＡＦ拮抗物質は一方では動物やヒトにおけるこの伝達物質の別の病態生理学的 機能を明らかにするために、他方ではＰＡＦが関与する病的症状及び病気、特に 炎症及びアレルギーのプロセスを治療するために必要とされる。ＰＡＦ拮抗物質 の適応症の例は気管気管支系の炎症プロセス（急性及び慢性の細気管支炎、気管 支喘息）、腎臓の炎症プロセス（糸球体腎炎）、関節の炎症プロセス（リウマチ 愁訴）、粘膜におけるアナフィラキシ−症状、アレルギー及び炎症（鼻炎、結膜 炎）、皮膚におけるアナフィラキシ−症状、アレルギー及び炎症（例えば乾酊） 、及び敗血症、内毒素もしくは熱傷によって引き起こされるショックを包含する 。

ＰＡＦ拮抗物質の他の重要な適応症は一般にショック潰瘍、潰瘍性大腸炎、クロ ーン（Ｃｒｏｈｎ’　ｓ）病、ストレス潰瘍及び消化性潰瘍等の胃及び腸内張り の病変（Ｉｅｓｉｏｎｓ）及び炎症；気管支過剰反応性等の閉塞性肺疾患、慢性 気管支炎等の肺通路の炎症：心臓／循焉系疾患、例えば多外傷、アナフィラキシ −１動脈硬化、炎症性腸疾患、ＥＰＨ妊娠中毒〔浮腫−タンパク尿高血圧（ｅｄ ｅｍａ−ｐｒｏｔｅｉｎｕｒｉａ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）　：ｌ　、体外 循環疾患、例えば心不全、心筋梗塞、高血圧によって引き起こされる器官損傷、 虚血疾患、炎症及び免疫疾患、外来組織の移植における免疫変調（例えば腎臓、 肝臓及び他の移植の拒絶）、白血病における免疫変調：例えば気管支新形成にお ける転移の増殖、片頭痛等のＣＮＳの疾患、多発性硬化症、内因性うつ病、アガ ロホビア（ａｇａｒｏｐｈｏｂｉａ）　（パニック性障害）を包含する。本発明 化合物はまた例えば神経保護のための、例えば肝硬変、ＤＩＣ（散在性脈管向凝 固）、アナフィラキシ一様循環反応等の薬物治療の副作用、対比媒体（ｃｏｎｔ ｒａｓｔｍｅｄ　ｉａ）によって引き起こされる事柄、腫瘍治療における副作用 、血液輸血における不適合性、激発性肝臓不全（ＣＣＬ中毒）、テングタケファ ロイデス（ｐｈａｌｌｏｉｄｅｓ）　　（きのこ中毒）、寄生虫疾患症状（例え ば虫）、自己免疫病（例えばワールホツフ（１！ｌｅｒ　Ｉｈｏｆ’　ｓ）病） 、自己免疫溶血性貧血、自己免疫的に誘導された糸球体腎炎、ハシモト甲状腺（ ｔｈｙｒｏｉｄｓ　Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ）　、原発性粘液水腫、悪性貧血、自己 免疫萎縮性胃炎、アジラン病、若年型糖尿病、グツドパスチャー（Ｇｏｏｄｐａ ｓｔｕｒｅ）症候群、特発性白血球減少症、原発性胆管硬変、活動型もしくは慢 性的攻撃性肝炎（ＨＢｓＡｇ　−ｎｏｇ、）　、潰瘍性大腸炎、全身性紅斑性狼 １ｆ（ＳＬＥ）、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）における有効な細胞及び 器官保護剤であることも判明した。

またエイズにおける免疫機能、若年型糖尿病、糖尿病性網膜症、多外傷ショック 、出血ショック；組織ホルモン（オータコイドホルモン）、リンホカイン及び他 の伝達物質とのＰＡＦ関与相互作用における有効な細胞及び器官保護剤であるこ とも判明した。

本発明化合物はまたＰＡＦ拮抗剤が適当である、例えばβ−アドレナリン作動薬 、副交感神経遮断薬、コルチコステロイド、抗アレルギー剤、セクレトリティク ス（ｓｅｃｒｅｔｏｌｙｔｉｃｓ）と組み合わせて用いてもよい。本発明化合物 をＴＮＦ（腫瘍壊死因子）と組み合わせる場合、ＴＮＦはよりよい許容性を示す （障害性副作用が除去されるン、従ってＴＮＦは必要番こ応しそれ自体を投与す る場合に比し、より高い用量で用いることができる。なお、「組合せ」なる用語 は別個の製剤形態の２つの活性物質の一定の時間間隔での投与も含む０本発明化 合物をβ−アドレナリン作動性薬と共に投与する場合、例えばブロンコリシス（ ｂｒｏｎｃｈｏｌｙｓｉｓ）において相乗効果が達成できる。

ＰＡＦ拮抗作用の指標として、ＰＡＦ誘導血小板凝集における阻害濃度（ＩＣｓ ’）を式 の化合物について示す： 番号　　Ｒ＋　　　　　ＩＣ５ｏ　ｘ　１０−”本新規化合物は局所的に、経口 的に、経皮的に、非経口的にまたは吸入によって投与できる０本化合物は常用の 製剤、例えば不活性医薬担体と有効量の活性物質より本質的になる組成物、具体 的には錠剤（ｐｌａｉｎ）、被覆錠、カプセル剤、砥削、粉末、溶液、懸濁液、 吸入のためのエーロゾル、軟膏、乳剤、シロップ及び坐剤等における活性成分と して存在させることができる。

治療及び予防の用量は疾患の性質及び程度による。

本発明化合物の有効用量は経口投与については］−１００、好ましくは１０−８ ０■／用量、静脈内もしくは筋肉投与についてはＯ，ＯＯ１−５０、好ましくは ０．１−３０■／用量である。吸入用には、０．０１−１．０、好ましくは０． １−０．５％の活性物質を含有する溶液を用いるべきであるが、粉末及び液化推 進ガス中の懸濁剤も用いられる。

１遁■ １、豊逅 組成： 本発明の活性物質　　　　　　　　　　　　　　　３０重量部ステアリンａ　　 　　　　　　　　　　　　　　　　６重量部グルコース　　　　　　　　　　　 　　　　　　５６４重量部成分を常法により処理して６００■の錠剤を形成する 。活性物質の含量は必要に応じ増加させもしくは減少させ、グルコース量もそれ に応じ減少させもしくは増加させることができる。

２．１ｉ！１ 組成： 本発明の活性物質　　　　　　　　　　　　　　　８０重量部粉末ラクトース　 　　　　　　　　　　　　　　　４５重量部カカオ脂　　　　　　　　　　　　 　　　　　１５７５重量部各成分を常法により配合して１．７ｇの坐剤を形成さ せる。

３、亘大里訳末 微粉化した活性物質０．０２■（弐ｌの化合物、粒径約０．５−７１−）を微粉 化ラクトース１０■及び任意的に適当量の他の活性物質と混合し、硬ゼラチンカ プセルに充填する。この粉末を例えば西独特許公開３３４５７２２の常用の吸入 器を用いて吸入する。

４」　　　ムエーロゾル 本発明活性物質　　　　　　　　　　　　　　　　０．５重量％ソルビタントリ オレエート　　　　　　　　　　　　０．５重量％モノフルオロトリクロロメタ ン及び　　　　　　９９．０重量％ジフルオロジクロロメタン（２：　３）混合 物を通常の計量供給エーロゾルに充填する。この計量供給装置は例えば各発動作 用について製剤０．０５ｍ＃を供給する。

以下の実施例はプロセスを説明するためのものである。

実施例１ ３−メチル−５−（５−メチル−２−チェニル）−４−［４−ＣＮ−（３−ピリ ジル）カルバモイルクーフェニル）−４８−１゜２．４−トリアゾール エチル−［２−（５−メチル−２−テノイル（ｔｈｅｎｏｙｌ）−ヒドラゾニド （ｈｙｄｒａｚｏｎ　１ｄｅ）　）−酢酸（融点１１０−１１３℃）２．９ｇＣ ５−メチルチオフェンカルボン酸ヒドラジド（融点１０２−１０４℃）とエチル アセトイミデート塩酸塩とを反応させて製造した〕、及びｐ−アミノ安息香酸Ｎ −（３−ピリジル）アミド（融点２００−２０２℃）〔ｐ−ニトロベンゾイルク ロリドと３−アミノピリジンとを反応させ、ついで得られるニトロ化合物（１８ ２−１８４℃）をラネーニー／ケルで接触還元して製造した〕を１７０−１９０ ℃で２時間加熱した。油性残渣をクロロホルム１５０ｍＩ！に加熱溶解し、不溶 性成分を濾去し、クロロホルム相を希酢酸及び希アンモニア溶液で洗浄し、乾燥 し、ついで溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル２０ｍ１に溶解し、冷却し、つい で沈殿した標記化合物（１，２ｇ、理論値の３２％）を吸引濾過し、エタノール から再結晶した。融点２０６−２０８℃。

実施例２ ２−メチル−５−メチル−４−（４−［Ｎ−（３−ピリジル）カルバモイルクー フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール４−（４−カルボキシフェニル） −３−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、融点〉２７０ ℃〔（２−フェニルヒドラゾニド）エチルアセテートをｐ−アミノ安息香酸エチ ルと反応させ、得られたエステル（融点１４０−１４２℃）をけんか化として得 た３１．７ｇをジメチルホルムアミド６．３ｎ＋１！に懸濁し、テトラヒドロフ ラン２５−！及びトリエチルアミン０．９１■ｌを加えた。溶液を１０℃に冷却 し、テトラヒドロフラン２．５−ｌ及びクロロギ酸エチル１０．５９ｍｊ！の混 合物を攪拌下情下した。３０分後、沈殿したトリエチルアミン塩酸塩を吸引濾過 し、テトラヒドロフラン５　ｍＡで洗浄し、溶液をテトラヒドロフラン５　ｍｌ に溶解した３−アミノピリジン０．５８ｇと混合した。テトラヒドロフランを留 去し、残渣を８０−９０℃で１時間加熱してジメチルホルムアミドを留去し、残 渣をクロロホルム１００ｍ１１に溶解し、水で１回洗浄し、乾燥し、蒸発した。

残渣を酢酸エチル１０−ｌに溶解し、沈殿した標記化合物（Ｉｇ、理論値の４６ ％）を吸引濾過し、アセトニトリルから再結晶した（融点１９４−１９６℃）。

大重量↓ ３−メチル−４−（４−（１−イミダゾリル）アセトアミドフェニル）−５−（ ２−チェらル）−４８−１，２，４−）リアゾール ４−（４−アミノフェニル）−３−メチル−５−（２−チェニル）−４Ｈ−１， ２，４−）リアゾール（融点２２６−２２８℃）（［２−（３−テノイル）ヒド ラゾニド〕エチルアセテートを４−アミノアセトアニリドと反応させ該アミド（ 融点２１０−２１２℃）をけん化して製造した）をピリジン２．２　■ｌを添加 した塩化エチレン１００ｍ１中でクロロアセチルクロリド２．１　霧ｌと反応さ せた。

該クロロアセチル化合物（融点〉２８０℃）３．６ｇをジメチルホルムアミド２ ５ｍｊ＼イミダゾール０．７５　ｇ及び水素化ナトリウム分散液（約５５％）０ ．５５ｇの混合物に分割して加え、混合物を８０−１００℃で２時間攪拌した。

溶液を水で希釈し、酢酸エチル２０ｓ＋ｆを加えて３０分攪拌した。沈殿した結 晶を吸引濾過し、メタノールから再結晶した。

収量　２．５ｇ（理論値の６１％） 融点　１９０−１９３℃（水和物） 入１桝土 １−（４−（Ｎ−ピリジル）カルバモイル）−２−メチル−５−（３，５−ジメ トキシフェニル）イミダゾール１−（４−カルボエトキシフェニル）−２−メチ ル−５−（３゜５−ジメトキシフェニル）イミダゾール（３，５−ジメトキシ− α−ア七トドアミノアセトフェノン４−アミノ安息香酸エチルとを反応させて製 造した）２ｇをエタノール５０−１及び１０％水酸化ナトリウム溶液２０−１で 酸が得られるまでけん化した。ついで酸をクロロホルム５００ｍ！及び塩化チオ ニル２−β中で２時間還流し、クロロホルムを留去し、ジオキサン５０ｓ＋４！ 中の該酸クロリドジオキサン５０−１中３−アミノピリジン２．５ｇの溶液と合 した。該溶液を８０℃で３０分加熱し、氷水２００Ｉ１１で希釈した。生成物を クロロホルムで抽出し、シリカゲルカラムで精製したく溶出剤クロロホルム／エ タノール８　：　２）　、標記化合物を０，６ｇの収量（理論値の２６．５％） で得た。融点１７６−１８１’Ｃ（クロロホルム／石油エーテルから）。

人血孤立 ４−　（３−（３，５−ジメトキシフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４ −）リアゾール−４−イル）−Ｎ−（３−ピリジル）ベンズアミド ３．５−ジメトキシ安息香酸をクロロホルム中還流温度下塩化チオニルで酸クロ リドに変換し、核酸クロリドを４−アミノ安息香酸エチルとトリエチルアミンの 存在下加熱反応させてアミド（融点１３３−１３５℃）を得た。該アミドとトル エン生還流下五塩化リンと反応させた０反応生成物をついでトルエン中アセトヒ ドラジド及びトリエチルアミンと還流した０反応生成物を単離し、メタノールに 溶解し、希水酸化ナトリウム水溶液と混合し、３０分還流した。溶液を酸性化し 、反応生成物を単離し、ジメチルホルムアミドから再結晶した。融点〉２５０℃ 。

ジメチルホルムアミド及びテトラヒドロフラン（１：１）７０＋ｓＡ’中の得ら れたａｆ４．２５ｇ及びトリエチルアミン２ｇの混合物を調製した。テトラヒド ロフラン中の過剰のクロロギ酸エチルと冷却した該混合物に滴下し、ついでさら に１時間撹拌した。沈殿したトリエチルアミン塩酸塩を吸引濾過により除去し、 溶液を３−アミノピリジン１．５ｇと合し、約１時間還流した。溶媒を除去後、 油性残渣をクロロホルムに取った。クロロホルム相を希水酸化ナトリウム溶液及 び希酢酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を大巾に留去した。冷却して 結晶を得、これをさらに精製して融点２４５℃の結晶を得た。

収率　理論値の約５０％。

上記実施例に従って以下の表の化合物も製造できる：ｎ 下記の化合物 表■ 下記の化合物 ｊＬ二【− 下式の化合物 番　号　　　　　　Ｒ１融点（’Ｃ） 塩基　　　　塩 −」し」立− 下式の化合物 Ｃ７！ 下記式の化合物 ｊＬ二穎− 下式の化合物 一表−ｊ− 下式の化合物 番　号　　　　Ｒ，Ｒ，融点（’Ｃ） ＪＬｊＬ− 下式の化合物 番号　　　　ＲＩＲ２Ｒｘ　　　　融点（℃）Ｕ夏− 下式の化合物 ＣＨｓ −」ニー（− 下式の化合物 ５ｏｔ−ＮＨ−Ｒ。

番号　　　　Ｒ＋　　　　　Ｒ２Ｒｓ　　　　融点（℃）−１■ＬＬ− 下式の化合物 下式の化合物 番　号　　　　Ｒ＋　　　　　　　Ｒｚ　　　　　　　融点（’Ｃ）下式の化合 物 番号　　　　　　　Ｒ＋　　　　　　　Ｒｔ　　　　　　　融点（℃）−Ｊし口 ！− 下式の化合物 番号　　　　Ｒ＋　　　　　　Ｒｔ　　　　　　Ｒｓ　　　　融点（℃）番号　 　　　Ｒ＋　　　　　Ｒｚ　　　　　　Ｒ３融点（’Ｃ）−表■Δ− 下式の化合物 番号　　　Ｒ，ｐ、　　　Ｑ’−ＸＹ−Ｑ”−Ｒ３融点（℃）塩基　　塩 −Ｊいど■− 下式の化合物 表Ｘ■ 下式の化合物 ｉ 手続補正書（方式） 特許庁長官　吉　１）文　毅　殿 １、事件の表示　　　ＰＣＴ／ＥＰ　８９１００３４１３、補正をする者 事件との関係　　出願人 ５、補正命令の日付　　自　　　発 国際調査報告 −、を櫓１−＾、−丁一−■ゴ／ＥＰ　８９１００３４１国際調査報告 ＳＡ２フロア４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で表わされる化合物、その個々の立体異性体 、それらの混合物及び／または酸付加塩の形態にあってもよく、及び／またはＲ ３がピリジン環を含む場合にはピリジニウム構造中の追加の基が低級アルキルも しくはアラルキルである４級化合物の形態にあってもよい化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｉｂ）〔式中、 ＡはＮまたはＣＨを表し； Ｂは単核もしくは多核芳香族もしくはヘテロ芳香族環系の１もしくは２員の環成 分、特にＣＨ＝ＣＨ、Ｓ、Ｏ及びＮＲ１６の１つを表し； Ｑ、Ｑ′、Ｑ′′及びＱ′′′は単結合またはＣ１−３アルキレンを表し、Ｑは さらに０またはＮＲ１６をも表し；Ｒ１は ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）、▲数式、化学式、表等があります ▼（ＩＩＩ）または▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）を表し；そこに おいて Ｒ４及びＲ５はＨ、ハロゲン、Ｒ１１、ＯＲ１１、アリール、０−アリール、ア ラルキル、０−アラルキルまたはＮ（Ｒ１１）２を表すか、またはＲ４及びＲ５ は一体となって、置換していてもよい融合Ｃ５−７シクロアルケン環もしくは融 合ベンゼン環、もしくはベンゼン環の隣接炭素原子に結合した基−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ Ｈ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ Ｈ２−ＣＨ２−、−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｎ ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＨＮ−ＣＯ−（Ｒ１６）２−Ｏ−、−ＨＮ−ＣＯ−Ｏ− 、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＨＮ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−及び−ＨＮ−ＣＯ−Ｃ Ｈ２−ＣＨ２−の１つを表すこともでき；Ｒ５はＨ、ハロゲン、Ｒ１１、ＯＲ１ １またはアリールを表し；Ｒ７はＨ、ハロゲン、Ｒ１１、ＯＲ１１、アリールま たはアラルキルを表し； Ｒ３はＨ、ハロゲン、Ｒ１１、ＯＲ１１、アリール、アラルキルまたはＮ（Ｒ１ １）２を表すか、またはＲ７及びＲ８は一体となって置換していてもよい融合Ｃ ５−７シクロアルケンもしくは融合ベンゼン環を表すこともでき； Ｒ８及びＲ１０はＨ、ハロゲン、Ｒ１１、ＯＲ１１、Ｎ（Ｒ１１）２、アリール 、Ｏ−アリール、アラルキルまたはＯ−アラルキルを表すか、またはＲ９及びＲ １０は一体となって置換していてもよい融合Ｃ５−７シクロアルケンもしくは融 合ベンゼン環を表すこともでき； ＤはＳ、ＯまたはＮＲ１６を表し； Ｅ、Ｅ′、Ｅ′′及びＥ′′′はＣＨまたはＮを表すが、基ＩＩＩの場合記号Ｅ からＥ′′′の２以下が−Ｎを表し、基ＩＶの場合記号ＥからＥ′′′の３以下 がＮを表し； Ｒ１１はＨ、酸素によって中断されていてもよくまた５個までのハロゲン原子に よって置換されていてもよいＣ１−１２アルキル、Ｎ（Ｒ１６）２、アリール、 ０−アリール、Ｃ３−７脂環式基、環状窒素原子を介してアルキルに結合したＮ −ヘテロ環基であってさらなるヘテロ環員としてＯ、ＳもしくはＮＲ１６を含有 することができるＮ−ヘテロ環基、または全部で６までの炭素数を有するアルケ ニルもしくはアルキニルを表し；Ｒ２はＨ、ＯＨ、０−アシル（炭素数７まで） ；Ｏ、ＳもしくはＮＲ１６によって中断されていてもよく、５個までのハロゲン 原子、ＯＨ、０−アシル、オキソ、アリールもしくは０−アリールによって置換 されていてもよく、酸素を介してイミダゾールもしくはトリアゾール環に結合し ていてもよい炭素数８までの飽和もしくは不飽和脂肪族基；Ｒ１６、ＯＨ、オキ ソ、もしくはＮ（Ｒ１６）２によって置換されていてもよく、酸素もしくはＣ１ −４アルキレンを介してイミダゾールもしくはトリアゾール環に結合していても よい飽和もしくは不飽和のＣ３−７脂環式環；または基（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲ ｂ（式中、ｎは０、１、２もしくは３であり；Ｒａ及びＲｂはＨまたは酸素によ って中断されていてもよく、ＯＨもしくはＮ（Ｒ１６）２によって置換されてい てもよい炭素数６までの飽和もしくは不飽和脂肪族基を表し、ＲａはまたＣ３− ７の脂環式基を表すこともでき、−ＮＲａＲｂ基はまたさらなる環員としてＯ、 ＳもしくはＮＲ１６を含有していてもよい５−７員環を表すこともできる）を表 し； Ｒ３は単核もしくは多核で置換していてもよく、好ましくは芳香族性の炭素環も しくは窒素含有ヘテロ原基を表し、後者は窒素もしくは炭素原子を介して一Ｑ′ ′′−Ｙ−に結合することができ、さらに詳しくは ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）▲数式、化学式、表等があります▼（ Ｖ′）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ′′）▲数式、化学式、表等があ ります▼（Ｖ′′′）▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）▲数式、化学 式、表等があります▼（ＶＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）▲数式、化学式、表等があります ▼（Ｘ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ′）または▲数式、化学式、表 等があります▼（Ｘ′′）を表し；そこにおいて ＧはＳ、Ｏ、ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎ、Ｎ＝ＮまたはＮＲ１６を 表し； Ｌ及びＬ′はＮまたはＣＲ１６を表し；Ｒ１２はＨ、（Ｏ）０−１−（Ｃ１−４ アルキル）、アリール、Ｏ−アリール、アラルキル、ハロゲンまたはＯＨを表し ；Ｒ１３はＨ、（Ｏ）０−１−（Ｃ１−４アルキル）（式中、アルキル鎖はＯＨ で置換されるかもしくは５個までのハロゲンで置換されていてもよい）、炭素数 ６までのアルケニルもしくはアルキニル、またはハロゲンを表すか、またはＲ１ ２及びＲ１３は一体となって置換していてもよい融合ベンゼン環を表し；Ｒ１４ はＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、（Ｏ）０−１−（Ｃ１−４アルキル）（式中、ア ルキルは５個までのハロゲン原子によって置換されていてもよい）、Ｎ（Ｒ１５ ）２、炭素数６までのアルケニルもしくはアルキニル基、ＣＯ−（Ｃ１−４アル キル）、ＣＯ−アリール、アラルキル、アリール、０−アリールまたは式ＩＩＩ もしくはＩＶの基を表し； Ｒ１５はＨ、ハロゲン、ＯＨ、またはＯＨもしくは５個までのハロゲン原子によ って置換されていてもよい（Ｏ）０−１−（Ｃ１−４アルキル）を表すか；また はＲ１４及びＲ１５は一体となって置換してもよいホモ環もしくはヘテロ環の融 合５−７員環を表すこともでき、そこにおいて２つまでの環員はＮ、ＮＲ１６、 Ｏ及びＳから選はれるヘテロ原子であることができ；Ｒ１６はＨまたはＣ１−４ アルキルを表し；Ｒ１７はＨ、（Ｏ）０−１−Ｃ１−４アルキルまたはハロゲン を表し；Ｘ−Ｙは単結合、または式ＣＯＮＲ１６、ＣＳＮＲ１６、Ｃ（ＮＨ）Ｎ Ｒ１６ＣＯ、ＳＯ２ＮＲ１６、ＮＲ１６ＳＯ２、ＣＯＮＲ１６ＮＲ１６、ＮＲ１ ６ＣＯＮＲ１６、ＮＲ１６Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１６、ＮＲ１６ＣＯＮＲ１６ＮＲ １６、ＣＯ（ＣＨ２）１−３ＮＨ、ＮＨ（ＣＨ２）１−３ＣＯ、ＳＯ２（ＣＨ２ ）１−３ＮＨ及びＮＨ（ＣＨ２）１−３ＳＯ２から選ばれる二重結合性架橋基を 表し；基Ｒ３が炭素原子を介してＱ′′′に結合し、巷Ｑ′′及びＱ′′′の少 なくとも１つが単結合を表す場合にはＸ−ＹはＣＯまたは０をも表すことができ る〕２．ＢがＣＨ＝ＣＨ、Ｓ、ＮＲ１６または０を表し；Ｒ１がＲ４、Ｒ５及び Ｒ６がＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはハロゲンを表し；Ｒ５ 及びＲ６がＨを表す場合にはＲ４はアリール、アラルキル、アリールオキシ、Ｎ （Ｒ１６）２またはＣ５−１２のアルキルもしくはアルコキシを表してもよく、 Ｒ４及びＲ５がまた一体となって融合Ｃ５−７シクロアルケン、Ｏ−（ＣＨ２） １−３−ＯまたはＮ＝ＣＨ−ＮＨ（隣接炭素に結合）を表すことができ、さらに Ｒ６が水素である場合Ｒ４及びＲ５は一体となって融合ベンゼン環を表すことも できる式ＩＩの基を表し； Ｒ１はまた式ＩＩＩの基を表すこともでき、そこにおいてＤは前記と同義である が、記号Ｅ、Ｅ′、Ｅ′′及びＥ′′′の高々１個がＮを表し、他がＣＨを表し ； Ｒ７及びＲ８がＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはハロゲンを表 し、またＲ８がＨを表す場合、Ｒ７はＣ５−１２アルキルもしくはアリールをも 表すことができ、またＲ７及びＲ８は一体となってＣ５−７シクロアルケンもし くは融合ベンゼン環を表すこともでき； Ｒ１はまた記号Ｅ、Ｅ′、Ｅ′′及びＥ′′′について２以下がＮを表す式１Ｖ の基を表すこともでき；そこにおいて、Ｒ９及びＲ１０はハロゲン、Ｒ１６、Ｏ Ｒ１６またはＮ（Ｒ１６）２を表し、またＲ９はアリール、Ｏ−アリールもしく はアラルキルも表し、またＲ９及びＲ１０は一体となって融合Ｃ５−７シクロア ルケン環もしくは融合ベンゼン環をも表し； Ｒ２がＨ、ＯＨ、炭素数８までの飽和もしくは不飽和脂肪族基、Ｃ３−６シクロ アルキル、５個までのハロゲンで置換されたＣ１−３アルキル、またはＣＨ３Ｏ ＣＨ２ＣＨ２を表し；Ｒ３は式Ｖ、Ｖ′、Ｖ′′、Ｖ′′′、ＶＩＩまたはＩＸ を表し、そこにおいてＧ、Ｌ、Ｌ′、Ｒ１６及びＲ１７は前記と同義であり；Ｒ １１はＲ１６であり； Ｒ１２はＲ１６アリールまたはハロゲンであり；Ｒ１３はＲ１６または炭素数４ までのアルケニルであり、Ｒ１２及びＲ１３は一体となって融合ベンゼン環を表 すこともでき；Ｒ１４はＲ１６、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ−（Ｃ１−４ア ルキル）またはＯＲ１６を表し； Ｒ１５はＲ１６、ハロゲンまたはＯＲ１６を表し；Ｒ４は好ましいものとして上 記した意味を有し；またＡ、Ｑ、Ｑ′、Ｑ′′、Ｑ′′′及びＸＹは前記と同義 である請求項１の化合物。 ３．Ａ及びＤが前記と同義であり； ＢがＣＨ＝ＣＨまたはＳを表し； Ｑ及びＱ′が単結合またはＣＨ２を表し；Ｑ′′がＣ１−３アルキレンを表すが 、好ましくは単結合であり；Ｑ′′′が単結合であるか、またはＸＹがＣＯを表 す場合ＣＨ２を表すこともでき； Ｒ１が基ＩＩ及びＩＩＩを表し；そこにおいてＲ４、Ｒ５及びＲ６は好ましいも のとして前記した意味を有し、Ｄ、Ｅ、Ｅ′、Ｅ′′、Ｇ、Ｌ、Ｌ′′、Ｒ３、 Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６も同様であり；Ｒ７、Ｒ８はＨ、Ｃ１−４ア ルキル、Ｃ１−４アルコキシを表し、またＲ８はアリールを表すこともてき、ま たＲ７及びＲ８は一体となって融合ベンゼン環または融合Ｃ５−７シクロアルケ ン環をも表し； Ｒ２がＨ、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル、フェニル、ＣＦ３またはアリル を表し； Ｒ３が基Ｖ、Ｖ′、Ｖ′′、Ｖ′′′、ＶＩＩまたはＩＸの１つを表し、そこに おいて Ｖは好ましくは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり； Ｒ１２はＲ１６、フェニルまたはハロゲンを表し；Ｒ１３はＲ１６を表すか、ま たはＲ１２と一体となって融合ベンゼン環を表し； Ｒ１７はＨ、ＣＨ３、ＯＣＨ３またはＣｌであり；ＸＹＱ′′′がＣＯＮＲ１６ 、ＮＲ１６ＣＯ、ＳＯ１２ＮＲ１６、ＮＲ１６ＳＯ２、ＮＲ１６ＣＯＮＲ１６、 ＣＯ（ＣＨ２）１−３ＮＨ、ＣＯＮＨ２またはＯを表す 請求項１の化合物。 ４．式 ▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式、表等があります▼（式 中、 ＡはＣＨまたはＮを表し； ＢはＣＨ＝ＣＨまたはＳを表し； Ｑ、Ｑ′及びＱ′′は単結合またはＣＨ２を表し；Ｒ１は ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼を表し；そ こにおいて ＲｉはＣ１−４アルキル、Ｃｌ、ＢｒまたはＣ３−７シクロアルキルを表し； Ｒｋは融合Ｃ５−６シクロアルケンまたは融合ベンゼン環を表し；Ｒｍ、Ｒｎ及 びＲｏはＨ、Ｃｌ、ＣＨ３、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３またはＮ（Ｒ１６）２ を表し、またＲｏがＨを表す場合にはＲｍ及びＲｎは一体となって隣接炭素原子 に結合した融合ベンゼン環またはＯＣＨ２Ｏを表すこともでき；Ｒ１６はＨ、Ｃ １−４アルキルまたはＮ（Ｒ１６）２、特にＮ（ＣＨ３）２及びＮ（Ｃ２Ｈ５） ２を表し； Ｒ２はＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し； ＸＹはＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＳＯ７ＮＨ、ＮＨＣＯＮＨ、ＣＯＣＨ２またはＣＨ ２Ｏを表し； Ｒ３は▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ま たは▲数式、化学式、表等があります▼を表し；そこにおいて 記号Ｌ、Ｌ′及びＬ′′の１つはＮを表し、他はＣＨを表し；ＲｐはＨまたはＣ Ｈ３である） の請求項１の化合物。 ５．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１′′ａ）▲数式、化学式、表等がありま す▼（１′′ｂ）（式中、 Ｒ１はナフチルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼もしくは ▲数式、化学式、表等があります▼を表し；そこにおいて Ｒ′ｉはＣ１−４アルキル、ＣｌまたはＢｒを表し；Ｒ′ｋは融合シクロペンテ ンまたは融合シクロヘキセン環を表し； Ｒ′ｍはＨ、Ｃｌ、ＣＨ３Ｏ、Ｃｌ、ＣＦ３またはＣＨ３を表し； Ｒ′ｎはＨ、ＣＨ３Ｏ、ＣｌまたはＣＨ３を表すか、またはＲ′ｍ及びＲ′ｎは 一体となって隣接炭素原子に結合したＯＣＨ２Ｏを表し； Ｒ′ｏはＨ、ＣＨ３ＯまたはＣＨ３を表し；ＡはＮまたはＣＨを表す） で示される請求項１の化合物。 ６．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼（式中、 ＡはＣＨまたはＮを表し； Ｒ１は ▲数式、化学式、表等があります▼ を表し， Ｒ３は を表し；そこにおいて Ｒ′′ａはＣ１−４アルキル、ＣｌまたはＢｒを表し；Ｒ′′４はＨ、ＣＨ３、 ＯＣＨ３、ＣｌまたはＣＦ３を表し；Ｒ′′５はＨ、ＣＨ３、ＯＣＨ３またはＣ ｌを表し；Ｒ′′６はＨまたはＯＣＨ３を表し； Ｒ′′１２はＨ、ＣＨ３またはＣｌを表し、またはチアゾールの場合には融合ベ ンゼン環をも表す） で表される請求項１の化合物。 ７．ＰＡＦ拮抗活性を有する請求項１−５のいずれか１つの化合物。 ８．請求項１−７のいずれか１つの化合物を含有する医薬製剤。 ９．請求項１−７のいずれか１つの化合物のＰＡＦが関与する疾患、特に炎症及 びアレルギー過程及び自己免疫疾患の治療への使用。 １０．それ自体既知の手法による請求項１−７のいずれか１つの化合物を製造す る方法であって、 ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｂ、Ｑ、Ｑ′、Ｑ′′、Ｑ′′′、Ｘ及びＹは前記 と同義である）のアシルアミドラゾンを溶媒なしにまたは不活性溶媒中で加熱す るか、またはｂ）式ＸＸＩのＮ−クロロアミジンを式ＸＸＩＩのエナミンもしく はシリレノールエーテルと反応させるか▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ ＸＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＩ）（式中、ＱｃはＮ（低級 アルキル）２またはＯＳｉ（低級アルキル）２である）、または ｃ）置換アミドＸＸＩＩＩをＰＣｌ３の存在下式ＸＸＩＶのアミンと加熱反応さ せるか ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＩＩＩ）または▲数式、化学式、表等 があります▼（ＸＸＩＶ）、または ｄ）化合物ＸＸＶをアミンＸＸＶＩと反応させるか▲数式、化学式、表等があり ます▼（ＸＸＶ）＋Ｈ２Ｎ−Ｑ′′′Ｒ３（ＸＸＶＩ）→Ｉａ／Ｉｂ、または ｅ）アミンＸＸＶＩＩをカルボン酸もしくはカルボン酸誘導体ＸＸｖＩＩＩとま たはイソシアネートＸＸＩＸとプロセス４に対応する常法を用いて反応させ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＶＩＩ）＋▲数式、化学式、表等があ ります▼（ＸＸＶＩＩ）→Ｉａ／Ｉｂ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　　　　▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＩＸ）（式中、Ａ、Ｂ、Ｑ 、Ｑ′、Ｑ′′、Ｑ′′′、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＺは前記と同義である）、 ついで必要に応じ、プロセスａ）−ｅ）のいずれかで最初に得られる塩基を常法 により酸付加塩に変換し、最初に得られる塩を遊離塩基に変換し、及び／または 必要に応じＲ３がピリジン環を含む化合物の場合ビリジン窒素で低級アルキルも しくはアラルキルにより４級化した化合物を常法により製造する、ことを特徴と する方法。