NO891293L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazol - og triazol-derivater. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazol - og triazol-derivater.

Info

Publication number
NO891293L
NO891293L NO89891293A NO891293A NO891293L NO 891293 L NO891293 L NO 891293L NO 89891293 A NO89891293 A NO 89891293A NO 891293 A NO891293 A NO 891293A NO 891293 L NO891293 L NO 891293L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
halogen
aryl
ring
atoms
Prior art date
Application number
NO89891293A
Other languages
English (en)
Other versions
NO891293D0 (no
Inventor
Kurt Schromm
Anton Mentrup
Ernst-Otto Renth
Hubert Heuer
Gojko Muacevic
Franz Birke
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of NO891293D0 publication Critical patent/NO891293D0/no
Publication of NO891293L publication Critical patent/NO891293L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen angår fremgangsmåter for fremstilling av nye 2,3,4-substituerte imidazoler og 3,4,5-trisubstituerte 1,2,4-triazoler som kan anvendes som legemidler.
De nye forbindelsene har formelen
hvor
A står for N eller CH;
B for en 1- eller 2-leddet ringdel av et én eller flerkjernet aromatisk eller heteroaromatisk ringsystem, spesielt et system hvor B betyr CH=CH, S, 0, NR16;
Q, Q\ Q", Q'"
står for en enkeltbinding eller C^-Ca-alkylen,
Q dessuten for 0 eller NR16;
R1for
hvor
R4, R5: H, halogen, R11(0Rll7aryl, O-aryl, aralkyl, 0-aralkyl, NiRuJj,
R4og R5sammen også står for en eventuelt substituert tilkondensert C5-C7-cykloalkenring, eller tilkondensert benzenring, eller en gruppe
-N=CH-NH-, -N=CH-CH=CH-, -0-CH2-CH2-, -0-CH2-CH2-CH2-, 0-(CH2) 1-3-0-, -NH-CO-NH-, -N=CH-CH=N-, -HN-C0-C(R16)2-0-, -HN-CO-0-, -NH-C0-CH2, -HN-C0-CH=CH-, -HN-C0-CH2-CH2-;
som er bundet til C-atomer i nabostilling til benzenringen;
R6: H, halogen, R11#0R1Xeller aryl;
R7: H, halogen, RX1, 0Rn, aryl eller aralkyl;
R8: H, halogen, R11;0Rll7 aryl, aralkyl, N(RU)2,
R7og R8sammen også en tilkondensert eventuelt substituert C5-C7-cykloalken- eller benzenring,
R9, R10: H, halogen, R11#0R11; N(<R>11)2, aryl, O-aryl,
aralkyl, 0-aralkyl,
Rg og R10sammen også står for en eventuelt substituert tilkondensert C5-C7-cykloalken-eller benzenring;
D: S, 0, NR16;
E, E<1>, E", E<1>":
CH, N, hvor når det gjelder gruppen III, ikke mer enn to, og når det gjelder gruppe IV, ikke mer enn tre av symbolene E - E'" står for N;
Rii= H, C^-C^-alkyl, som kan være avbrutt med oksygen eller substituert med opptil 5 halogenatomer, N(R16)2, aryl, O-aryl, en C3-C7-cykloalifat
eller en N-heterocyklus, som kan være bundet til
alkylgruppen via ringnitrogenet, og som ytterligere heteroringledd kan inneholde 0, S eller NR16; alkenyl eller alkynyl med tilsammen opptil 6 C-atomer; R2står for H, OH, 0-acyl (med opptil 7 C-atomer), en mettet eller umettet alifatisk rest med opptil 8 C-atomer, som kan være avbrutt med 0-, S- eller NR16- og være substituert med opptil 5 halogenatomer, OH, 0-acyl, okso, aryl eller O-aryl, eller også være bundet via oksygen til imidazol-resp. triazolringen; for en eventuelt via R16, OH, okso, N(Ri6)2/substituert, mettet eller umettet, eventuelt via oksygen eller C1-C4-alkylen, C3-C7-cykloalifatisk ring bundet til imidazol- resp. triazolringen; eller for en gruppe (CH2)n-NRaRb(n=0, 1, 2 eller 3); Ra °9 Rbkan være H, eller en mettet eller umettet alifatisk rest med opptil 6 C-atomer som eventuelt kan være avbrutt med oksygen og som også kan være OH- eller N(Ri6)2-substituert; Ra dessuten kan stå for en C3-C7-cykloalifatisk rest; hele gruppen NRaRbogså for en 5-7-leddet ring som kan inneholde 0, S eller NR16som ytterligere ringledd; R3står for en én eller flerkjernet, eventuelt substituert, fortrinnsvis, aromatisk karbocyklisk eller nitrogenholdig heterocyklisk rest, hvor sistnevnte kan være bundet til -Q'"-Y- over et nitrogen- eller karbonatom, spesielt for
hvor
G: er S, 0, CH, CH=CH, N=CH, CH=N, N=N, NR16;
L, L* : er N, CR16;
Ri2: er H, (0) ( C^ C^)-alkyl), aryl, O-aryl,
aralkyl, halogen, OH,
R13: er H, (0) q^-( C^ C^) alkyl) , hvor de respektive alkylkjeder kan være substituert med OH eller opptil 5 ganger med halogen, eller er alkenyl eller alkynyl med opptil 6 C-atomer eller
halogen, R12og R13sammen også utgjør en eventuelt substituert tilkondensert benzenring,
R14: er H, halogen, CN, OH, (0)0_1-(C1-C4-alkyl) (hvor alkylgruppen kan være substituert med opptil 5 halogenatomer), N(R16)2, alkenyl- eller alkynylrester med opptil 6 C-atomer, CO-(C1-C4-alkyl), CO-aryl, aralkyl, aryl, O-aryl, en rest med formel III eller IV;
R15: er H, halogen, OH, (0)0_!-(Ci-C^alkyl),
eventuelt substituert med OH eller med opptil 5 halogenatomer, R14og R15sammen også kan utgjøre en eventuelt substituert tilkondensert homocyklisk eller heterocyklisk 5- til 7-ring, hvorunder opptil to ringledd kan være heteroatomer fra gruppen N, NR16, 0 og S;
R16: er H, C1-C4-alkyl;
Ri7står for H, (0)0_1-C1-C4-alkyl, halogen;
X-Y for en enkeltbinding, en dobbeltbindende brogruppe med formel C0NR16, CSNR16, C(NH)NR16, NR16C0, S02NR16NR16S02, C0NR16NR16, NR16CONR16, NR16C(NR16)NR16, NR16C0NR16NR16, CO (CH2 ) 1_3NH, NH(CH2)1_3C0, S02(CH2)i-3NH, NH( CH2 ) 1_3S02 , og
når resten R3er forbundet med Q"<1>via et karbonatom og minst én av gruppene Q" og Q"'
står for en enkeltbinding, også CO eller 0.
Forbindelsene kan eventuelt foreligge i form av separate stereoisomerer og deres blandinger og/eller syreaddisjonssalter.
Fortrinnsvis har symbolene innenfor den ovenfor angitte definisjon, følgende betydning: B: CH=CH, S, NR16eller 0;
R1: en gruppe med formel II, hvor
R4, R5, R6betyr H, C!-C4-alkyl,
C1-C4-alkoksy eller halogen,
R4dessuten aryl, aralkyl, aryloksy eller N(R16)2samt C5-C12-alkyl eller -alkoksy når R5og R6er H, dessuten kan R4og R5sammen utgjøre tilkondensert C5-C7-cykloalken, 0-(CH2)1_3-0 eller N=CH-NH (bundet til det nabostilte C-atom) og, når R6er hydrogen, også en tilkondensert benzenring;
en gruppe med formel III, hvor
D har den ovenfor angitte betydning, hvor høyst ett av symbolene E, E', E", E<1>" betyr N og de øvrige er CH;
R7, R8er H, Ci-C^alkyl,
C1-C4-alkoksy, halogen, dessuten når R8er H, kan R7også bety C5-C12-alkyl eller aryl, R7og R8sammen også bety en tilkondensert C5-C7-cyklo-alken- eller benzenring;
en gruppe med formel IV, hvor ikke mer enn to av symbolene E, E' , E", E"' står for N;
R9, R10betyr halogen, R16, 0R16, N(R16)2,
R9også betyr aryl, O-aryl, aralkyl og R9og R10sammen også kan stå for en tilkondensert C5-C7-cykloalkenring eller benzenring;
R2: er H, OH, en mettet eller umettet alifatisk rest med opptil 8 C-atomer, C3-C6-cykloalkyl, opptil fem ganger halogen-substituert C1-C3-alkyl eller CH30CH2CH2,
R3: er en gruppe med formel V, V, V", V", VII eller IX,
hvor
G, L, L<1>, R16og R17har den ovenfor angitte betydning;
Rn: er R16;
Ri2: er R16, aryl eller halogen,
R13: er R16, alkenyl med opptil 4 C-atomer,
R12og R13sammen også kan bety en tilkondensert benzenring;
R14: er R16, halogen, CN, CF3, CO-(C1-C4-alkyl),
ORi6;
R15: er R16, halogen eller 0R16;
R4: har den ovenfor angitte foretrukne betydning;
A, Q, Q', Q", Q'" samt XY er som ovenfor definert.
Hvis forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen omfatter en pyridinring, spesielt i R3, kan nitrogenatomet i denne foreligge i kvartær form. Som ytterligere gruppe bærer N-atomet en laverealkyl- eller aralkylrest. Det skal i denne forbindelse fremheves C!-C4-alkyl og benzyl, slik at det for eksempel kan foreligge forbindelser som
hvor A har den ovenfor angitte betydning, Alk f.eks. er CH3, n-C3H7og R2har de tidligere angitte betydninger, f.eks. 5-brom- eller 5-metyltienyl eller 3-klor-, 3,5-diklor- eller 3,5-dimetoksyfenyl.
Innenfor rammen av de ovenfor angitte definisjoner skal særlig fremheves forbindelser hvor
A og D har den ovenfor angitte betydning;
B står for CH=CHeller S;
Q og Q' utgjør en enkeltbinding eller CH2;
Q" er Ci-03-alkylen, men fortrinnsvis en enkeltbinding;
Q'" er en enkeltbinding eller, dersom XY er CO, også CH2; Rx står for gruppene II og III, hvor
R4, R5og R6har de ovenfor angitte foretrukne betydninger, likeså D, E, E' , E", G, L, L", R3, Rn, R14/Ri5/ Ri6/
R7, R8er H, C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoksy, R8også aryl, R7og R8sammen også kan utgjøre en tilkondensert benzenring eller C5-C7-cykloalkenring;
R2står for H, Cx-Cg-alkyl, cyklopropyl, fenyl, CF3eller
allyl;
R3står for en av gruppene V, V, V", V", VII eller IX, hvor V fortrinnsvis er
R12står for R16, fenyl, halogen;
R13står for R16eller sammen med R12også for en tilkondensert benzenring;
R17er H, CH3, OCH3eller Cl,
XYQ1 " står for CONR16, NR16CO, S02NR16, NR16S02, NR16CONR16,
CO(CH2)1_3-NH, COCH2eller 0.
De nye forbindelsene kan foreligge som frie baser eller som syreaddisjonssalter.
Ut over dette skal følgende forbindelser fremheves:
A: CH, N; B: CH=CH, S; Q, Q', Q": en enkeltbinding, CH2;
Ri : C1-C4-alkyl, Cl, Br, C3-C7-cykloalkyl;
Rk: tilkondensert C5-C6-cykloalken- eller benzenring;
K n , R o :
H, Cl, CH3, C1-C4-alkoksy, CF3, N(R16)2, og dersom RQ er H, er Rmog Rnsammen dessuten en tilkondensert benzenring eller OCH20, bundet til nabostilte C-atomer;
R16: H, C1-C4-alkyl, N(R16)2først og fremst N(CH3)2og N(C2H5)2;
R2 : CH3, C2H5;
XY: CONH, NHCO, S02NH, NHCONH, C0CH2, CH20;
R3:
hvor ett av symbolene L,L<1>, L" står for N og de øvrige for CH og Rp er H eller CH3.
Ytterligere skal fremheves følgende forbindelser:
hvor
R1: naftyl eller
A: N eller CH;
R'i: C1-C4-alkyl#Cl, Br,
R'k: tilkondensert cyklopenten- eller cykloheksenring;
R'm: H, Cl, CH30, CF3, CH3;
R'n: H, CH30, Cl, CH3; begge sammen danner OCH20 ved
nabostilte C-atomer;
R'0: H, CH30, CH3.
For de ovenfor angitte definisjoner gjelder følgende:
I de utstrekning symboler forekommer flere ganger i en formel, kan de ha like eller forskjellige betydninger.
Hydrokarbonkjedene kan, om intet annet er angitt, være uforgrenede eller forgrenede. "Halogen" betyr fluor, klor, brom og også jod. Som halogenatomer i alifatiske rester skal fremheves fluor og klor. Tilsvarende rester er f.eks. CF3, OCF3, CF2CF3/CCIF3. "Aryl" er fortrinnsvis fenyl eller naftyl. Som "heteroaryl" skal også betraktes slike rester som er sammensatt av aromatiske og heteroaromatiske ringer, f.eks. kinolin, kinazolin. Som "aralkyl" betegnes aryl- resp. hetero-arylgrupper som er bundet over en rettkjedet eller forgrenet alkylenbro.
De aromatiske, resp. heteroaromatiske grupper kan være enkelt- eller flersubstituert og kan hver ha like eller forskjellige substituenter. Substituenter er halogen, ^-4-alkyl, C1-C4-alkoksy (som også kan være halogensubstituert), N(R16)2, N02, lavere alkenyl- eller alkynylrester, CN, aryl, C3-C7-cykloalkyl, C00R16, CON(R16)2, S02N(R16)2, O-aryl, 0-aralkyl, NHS02-(C!-C4-alkyl) , OH, NR16C0R16(hvor R18betyr en alifatisk eller cykloalifatisk rest med opptil 7 C-atomer, N(R16)2eller H. Som "lavere" er rester med opptil 6, fortrinnsvis opptil 4, C-atomer betegnet.
Mens halogen, alkyl eller alkoksy kan forekomme som substituenter opptil tre ganger på en ring (unntaksvis er det på fenyl mulig også med 4 eller 5 substituenter), forekommer de øvrige substituenter vanligvis bare en til to ganger. Total-antallet substituenter på én ring utgjør i alminnelighet ikke mer enn 3.
Når det gjelder halogenatomer, eventuelt i blanding med alkyl- eller alkoksyrester, kan eventuelt også opptil 5 substituenter forekomme på en ring. Substitusjonsmulighetene kan selvsagt være redusert av heteroatomet i ringen. Når for eksempel gruppen IV betyr resten
kan bare én substituent (dvs. R9) forekomme.
Som substituenter i henhold til det som ovenfor er angitt, skal spesielt nevnes: F, Cl, Br, CH3, C2H5, t-C4H9, n-C3-H7, i-C3H7, OCH3, OC2H5, CF3, 0CF3, benzyl, cyklopropyl, fenyl, allyl, propargyl, C00CH3, COOC2H5, CON(C2H5)2, S02N(CH3)2/ NHS02CH3, NHC0CH3, NHCONH2, fenoksy.
Alkenyl- og alkynylrester er som regel bundet via et mettet C-atom.
I de utstrekning R16inngår i de for X-Y angitte grupper, er betydningen av denne fortrinnsvis H.
Dersom RX1forekommer som substituent i gruppene II, III
og IV ved siden av andre substituenter, begrenser kjedelengden seg fortrinnsvis til 4 ledd. Dersom RX1omfatter en heterocyklus, er denne en 5- til 7-leddet, fortrinnsvis ikke-aromatisk, ring, f.eks. pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin, hvorunder disse ringene kan være f.eks. lavere alkyl-substituert.
Som typiske representanter for gruppene II til IV skal nevnes:
fenyl, benzyl, 3-metoksy, dimetylamino eller 3-klorfenyl, 3,5-dimetoksy, 3,5-dimetyl, 3-metoksy-5-trifluormetyl, trimetoksy eller 3,5-diklorfenyl; tienyl-2-yl og 5-laverealkyl, 5-fenyl, 4-cyklopentyl, 5-cykloheksyl, 5-klor eller 5-bromtien-2-yl, 5-allyltien-2-yl;
hvor disse ringsystemer eventuelt også kan inneholde ytterligere substituenter, spesielt halogenatomer, lavere alkyl- og alkoksygrupper, samt N(R16)2. Representative grupper for R2er lavere alkyl- og alkoksyrester, C3-C6-cykloalkylgrupper, halogen-substituerte alkyl- og alkoksygrupper som CF3, OCF3, C2F5,
OC2F5, dessuten CH2N(E16)2og f.eks. metoksyetyl, etoksyetoksy, allyl og propargyl.
Gruppen R3kan være spesielt mangfoldig variert. Noen enklere ringsystemer hvorfra R3er avledet skal nevnes: pyrrol, pyrazol, N-metylpyrrol, imidazol, tiazol, triazol, tetrazol, 1,2,4- og 1,3,4-tiadiazol, pyridin, pyridazin, pyrimidin, pyrazol, hvorunder disse ringene også kan være substituert, f.eks. med lavere alkylgrupper eller halogenatomer.
Dessuten skal nevnes:
fenyl, fenylfenyl, fenoksyfenyl, hvorunder disse restene kan være substituert f.eks. med lavere alkyl, lavere alkoksy, (NR16)2, CF3, halogen; rester avledet av kondenserte systemer, som teofyllin, benzimidazol,
Også de kondenserte systemene kan inneholde ytterligere substituenter, som f.eks. OH, CH3, OCH3, Cl.
Om gruppene II til X<1>utgjør kondenserte ringsystemer, kan de også være bundet via den tilkondenserte ring.
De nye forbindelsene kan fremstilles etter kjente fremgangsmåter. Slike fremgangsmåter er for 1,2,4-triazoler eksempelvis beskrevet i "Chemistry of Heterocyclic Compounds", Vol. 21_, S. 34 ff og 66 ff (J. A. Montgomery (Ed.), "1,2,4-Triazoles", New York, Willey (1981) og for imidazolene i Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, 2nd. Edition, Vol. IV, part C, S. 119 ff (M.F. Ansell, New York, Elsevier (1986)).
Fremgangsmåtene er i det følgende nærmere angitt:
1. Forbindelser med formel
oppnås ved oppvarming av acylamidrazoner med formel
hvor R1#R2, R3, B, Q, Q', Q", Q"', X og Y har de ovenfor angitte betydninger og, som antydet, R1og R2Qner som i de øvrige formler, kan bytte posisjoner, uten oppløsningsmiddel eller i et inert oppløsningsmiddel. Reaksjonstemperaturen utgjør fortrinnsvis 150-200°C. Som oppløsningsmiddel
benyttes hensiktsmessig slike som har kokepunktet i det nevnte område, slik at omsetningen kan skje under tilbake-løpskjøling.
Forbindelser med formel XI kan f.eks. oppnås på følgende måte:
(a) Imidsyreestere (XII) omsettes med karboksylsyre-hydrazider (XIII) til karboksylsyrehydrazonidestere (XIV), som med aminoforbindelsene (XV) gir acylamidrazoner.
I de ovenfor angitte formler står R for en lavere alkylrest, de øvrige symboler har de ovenfor angitte betydninger. R1og R2Qkan som tidligere og i det følgende, være innbyrdes ombyttet, dvs. i stedet for R1kan det i formlene stå R2Q, mens det i stedet for R2Qtilsvarende står R:. (b) Tilsvarende amidraziner omsettes med karboksylsyre-halogenider, karboksylsyreanhydrider, resp. ortoestere: (c) Tioamider, resp. S-metylisotiamider, resp. klorimider omsettes med hydrazider: 2. Forbindelser med formel Ia, resp. Ib, hvor A står for CH, oppnås ved omsetning av N-kloramidiner XXI med enaminer, resp. silylenoletere XXII:
Omsetningen skjer i inerte organiske oppløsningsmidler, f.eks. klorerte hydrokarboner som kloroform, i nærvær av en tertiær base, f.eks. pyridin, i temperaturområdet 30-60°C. N-kloramidinene XXI oppnås fra de tilsvarende amidiner og N-klorsuccinimid. Enaminene, resp. silylenoletere XXI kan oppnås fra tilsvarende aldehyder med aminer, resp. silylklorider. 3. Forbindelser med formel Ia, resp. Ib, hvor H står for CH, oppnås ved omsetning av substituerte amider XXIII med aminer med formel XXIV i nærvær av PC13ved oppvarming,
Omsetningen skjer i et inert oppløsningsmiddel som klorbenzen, f.eks. ved 100 til 150°C. Amidene (XXIII) kan eksempelvis oppnås fra tilsvarende syreklorider og a-amino-ketoner.
4. Forbindelser med formel Ia/Ib, hvor -X-Y- betyr CONH, CSNH, C0(CH2)1_3NH, S02NH eller S02(CH2) ^NH, kan oppnås fra forbindelsene XXV og aminer XXVI:
I dette tilfelle har A, B, R1;R2og R3de ovenfor angitte betydninger, X' står for CO, CO(CH2)1_3, S02eller S02(CH2)1_3, S02og Z for OH, halogen, laverealkoksy, lavereacyloksy. Omsetningen skjer under vanlige betingelser, f.eks. som beskrevet i Houben-Weyl VIII, 653ff og E5, 941 ff.
5. For fremstilling av forbindelser med formel I, hvor X-Y-betyr NH-CO eller NH-CO-NH, kan aminer XXVII omsettes med karboksylsyrer, resp. karboksylsyre-derivater XXVIII, resp. med isocyanatet XXIX etter vanlige metoder i henhold til fremgangsmåte 4:
A, B, Q, Q", Q", Q"', r1#R2, R3og Z har herunder de ovenfor angitte betydninger.
Utgangsstoffene for fremgangsmåte 4 og 5 fremstilles etter vanlige metoder. XXV og XXVII kan f.eks. oppnås analogt med fremgangsmåtene 1 til 3.
Om ønskes kan baser oppnådd etter fremgangsmåte 1 til 5,
på vanlig måte overføres i syreaddisjonssalter, eller først oppnådde salter overføres i frie baser.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen har PAF-antagonistisk virkning. Som kjent er det ved PAF (blodplate-aktiverende faktor) tale om foslipidet acetyl-glyceryl-eter-fosforyl-cholin (AGEPC), som er kjent som potent lipidmediator, som frigjøres fra dyrs og menneskers proinflammatoriske celler. Blant denne type celler finnes hovedsakelig basofile og neutro-file granulocytter, makrofager (fra blod og vev) og trombo-cytter som er delaktige i betennelsesreaksjoner.
I farmakologiske eksperimenter oppviser PAF bronko-konstriksjon, blodtrykkssenkning, utløsning av trombocytt-aggregasjoner samt en proinflammatorisk virkning.
Disse eksperimentelt påvisbare virkninger av PAF peker direkte eller indirekte på mulige funksjoner av denne mediator i anafylaksien, i patofysiologien for astma bronkiale og generelt ved betennelse.
PAF-antagonister er nødvendige både for å oppklare patofysiologiske funksjoner av denne mediator på dyr og mennesker og for å behandle patologiske tilstander og sykdommer som PAF er delaktig i, spesielt betennelsesaktige og allergiske reaksjoner. Eksempler på mulige indikasjoner for en PAF-antagonist er betennelsesprosesser i trakea bronkialtreet (akutt og kronisk bronkitt, astma bronkiale) eller nyren (glomerulonefritt), ledd (reumatiske sydkommer), anafylaktiske tilstander, allergier og betennelser i slimhinneområder (rhinitt, konjunktivitt) og i huden (f.eks. psoriasis), samt ved sjokk-tilstander betinget av sepsis, endotoksiner og forbrenninger. Andre viktige indikasjoner for en PAF-antagonist er lesjoner og betennelser i mave- og tarm-slimhinneområdet, som f.eks. sjokk-ulcus, ulcerøs kolitt, Crohn's sykdom, stress-ulcus, ved generell ulcus pepticum og spesielt ulcus ventriculi og ulcus duodeni;
obstruktive lungelidelser, som f.eks. bronkial hyperreaktivitet, lungeveisbetennelser, som f.eks. kronisk bronkitt; hjerte-kretsløpssykdommer, som f.eks. polytraumer, anafylaksi, arterio-sklerose, tarmbetennelser, EPH-gestose (ødem-proteinuri-hypertensjon), sykdommer i det ekstrakorporale kretsløp, f. eks. hjerteinsufficiens, hjerteinfarkt, organskader ved hypertensjon, ischemiske sykdommer, betennelser og immunologiske sykdommer, immunmodulasjon ved transplantasjoner av fremmed vev, for eksempel avstøtning av nyre-, lever- og andre transplantater, immunmodulasjon ved leukemi. Metastaser (f.eks. ved bronkial neoplasi), sykdommer i CNS, som f.eks. migrene, multippel
sklerose, endogen depresjon, agarofobi (panic disorder). Dessuten viser de nye forbindelsene seg å være cyto-og organo-protektive, f.eks. for neuroproteksjon, f.eks. ved levercirrhose, DIC (disseminert intravasal koagulering).
Bivirkninger ved legemiddelterapi, f.eks. anafylaktoide kretsløpsreaksjoner, kontrastmiddelkomplikasjoner, bivirkninger ved tumorterapi;
uforlikelighet ved blodtransfusjoner; fulminant leversvikt
(CCl4-intoksikasjon)
Amanita phalloides-intoksikasjon (fluesoppforgiftning)
Symptomer ved parasittære sykdommer (f.eks. innvollsorm) Autoimmunsykdommer (f. eks. Werlhofs sykdom);
Autoimmunhemolytiske anemier,
autoimmunologisk betingede glomerulonefritter,
Thyreoidis Hashimoto
primær myksødem
pernisiøs anemi
autoimmun atropisk gastritt
Add i s on's sykdom
juvenil diabetes
Goodpasture syndrom,
idiopatisk leukopeni,
primær biliær cirrhose
aktiv eller kronisk aggresiv hepatitt (HBsAg-neg.),
ulcerøs kolitt og systemisk lupus erythematosus (SLE), idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP).
Immunfunksjon ved AIDS, diabetes, juvenil diabetes, diabetisk retinopati, polytraumatisk sjokk, hemorragisk sjokk; PAF-assosierte interaksjoner med vevshormoner (autocoide hormoner), lymfokiner og andre mediatorer.
De kan også benyttes i kombinasjoner hvor PAF-antagonister er egnet, som f.eks. med S-adrenergika, parasympatolytika, kortikosteroider, antiallergika, sekretolytika. Ved kombinasjon med TNF (Tumor-Nekrose-Faktor) oppnås en bedre tolererbarhet av TNF (fjerning av forstyrrende bivirkninger); TNF kan derfor også eventuelt benyttes i høyere doser enn når det anvendes alene.
(Med "kombinasjon" skal her også forstås anvendelsen av begge virkestoffer i adskilte preparater og med et visst tids-
mellomrom). Ved den samtidige anvendelse av de nye forbindelsene sammen med p-adrenergika, kan det oppnås en synergistisk effekt, f.eks. ved bronkolyse.
Som mål for den PAF-antagonistiske virkning angis her hemmingskonsentrasjonene (IC50) ved den PAF-induserte trombocytt-aggregasjon:
Forbindelser med formel
De nye forbindelsene kan administreres lokalt, oralt, transdermalt, parenteralt eller ved inhalasjon. Forbindelsene foreligger herunder som aktive bestanddeler i vanlige administrasjonsformer, f.eks. i sammensetninger som i det vesentlige består av et inert farmasøytisk bæremiddel og en effektiv dose av virkestoffet, f.eks. som tabletter, drasjeer, kapsler, oblater, pulvere, oppløsninger, suspensjoner, inhalasjons-aerosoler, salver, emulsjoner, siruper, suppositorier.
Den terapeutiske og profylaktiske dose avhenger av sykdommens art og grad.
En virksom dose av forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, ligger ved oral anvendelse mellom 1 og 100, fortrinnsvis mellom 10 og 80 mg/dose, ved intravenøs eller intramuskulær anvendelse mellom 0,001 og 50, fortrinnsvis mellom 0,1 og 30 mg/dose. For inhalasjon anvendes oppløsninger som inneholder 0,01 til 1,0, fortrinnsvis 0,1 til 0,5% virke-stoff, samt pulvere og suspensjoner i kondenserte drivgasser.
Formuleringseksempler
1. Tabletter
Komponentene bearbeides på vanlig måte til tabletter med 600 mg vekt. Om ønskes kan virkestoffinnholdet økes eller senkes og druesukkermengden minskes eller økes tilsvarende.
2. Suppositorier
Komponentene bearbeides på vanlig måte til suppositorier med 1,7 g vekt.
3. Inhalasjonspulver
Mikronisert virkestoffpulver (forbindelse med formel I; Partikkelstørrelse ca. 0,5 til 7 mm) fylles over på hård-gelatinkapsler i en mengde på 0,02 mg sammen med 10 mg mikronisert laktose, og eventuelt sammen med egnede mengder ytterligere virkestoffer. Pulveret inhaleres fra vanlige inhalasjonsapparater, f.eks. ifølge DE-A 3345 722.
4. Doserings- aerosol
Blandingen påfylles vanlige aerosol-doseringsapparater. Doseringsanordningen innstilles for eksempel slik at det ved hver utløsning avgis 0,05 ml av blandingen.
Eksempel 1
3-metyl-5-(5-metyl-2-tienyl)-4-[4-[N-(3-pyridyl)-karbamoyl]-fenyl] - 4H- 1, 2 , 4- triazol
2,9 g eddiksyre-[2-(5-metyl-2-tenoyl)-hydrazonid]etylester, smp. 110-113°C (fremstillet fra 5-metyltiofen-karboksylsyre-hydrazid, smp. 102-104°C, ved omsetning med acetimidsyreetyl-ester-hydroklorid), og 2,1 g p-aminobenzosyre-N-(3-pyridyl)-amid, smp. 200-202°C (fremstillet fra p-nitrobenzoylklorid ved omsetning med 3-aminopyridin og katalytisk reduksjon av nitro-forbindelsen (smp. 182-184°C, med Raney-nikkel), ble oppvarmet til 170-190°C i 2 timer. Den oljeaktige rest ble oppløst i
150 ml kloroform, de uløselige bestanddeler frafiltrert, kloroformfasen ble vasket med fortynnet eddiksyre og fortynnet ammoniakkoppløsning, tørket og inndampet. Residuet ble oppløst i 20 ml etylacetat og avkjølt, hvoretter den utfelte tittelforbindelse (1,2 g; 32% av det teoretiske) ble suget fra og omkrystallisert fra etanol;
Smp.: 206-208°C.
Eksempel 2
3-metyl-5-metyl-4-[4-[N-(3-pyridyl)-karbamoyl]-fenyl]- 4H- 1, 2, 4- triazol
1,7 g 4-(4-karboksyfenyl)-3-metyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol, smp. >270°C (fremstillet fra eddiksyre-(2-fenyl-hydrazonid)-etylester ved omsetning med p-aminobenzosyreetyl-ester og hydrolyse av esteren (smp. 140-142°C)), ble oppslemmet i 6,3 ml dimetylformamid og 25 ml tetrahydrofuran og tilsatt 0,91 ml trietylamin. Oppløsningen ble avkjølt til 10°C og under omrøring dråpevis tilsatt en blanding av 2,5 ml
tetrahydrofuran/10,59 ml klormaursyre-etylester. Etter 30 minutter ble det utfelte trietylaminhydroklorid frafiltrert, suget av, vasket med 5 ml tetrahydrofuran og oppløsningen tilsatt 0,58 g 3-aminopyridin oppløst i 5 ml tetrahydrofuran. Deretter ble tetrahydrofuranet avdestillert, residuet oppvarmet 1 1 time til 80-90°C, dimetylformamidet avdestillert, residuet oppløst i 100 ml kloroform og vasket én gang med vann, tørket og inndampet. Residuet ble oppløst i 10 ml etylacetat og den utfelte tittelforbindelse (1 g; 46% av det teoretiske) frafiltrert og omkrystallisert (smp. 194-196°C) fra acetonitril.
Eksempel 3
3-metyl-4-[4-(1-imidazolyl)-acetamidofenyl]-5-(2-tienyl)-4H- 1, 2, 4- triazol
6,4 g 4-(4-aminofenyl)-3-metyl-5-(2-tienyl)-4H-l,2,4-triazol (smp. 226-228°C) [fremstillet fra eddiksyre[2-(3-tenoyl)-hydrazonid]etylester ved omsetning med 4-aminoacetanilid og hydrolyse av amidet (smp. 210-212°C)] ble under tilsetning av 2,2 ml pyridin i 100 ml etylenklorid omsatt med 2,1 ml kloracetylklorid.
3,6 g kloracetylforbindelse (smp. >280°C) ble porsjonsvis tilsatt til en blanding av 25 ml dimetylformamid, 0,75 g imidazol, 0,55 g natriumhydrid-dispersjon (ca. 55%) og omrørt i 2 timer ved 80-100°C. Oppløsningen ble deretter fortynnet med vann og omrørt i 30 minutter under tilsetning av 20 ml etylacetat. De utfelte krystaller ble suget av og omkrystallisert fra metanol.
Utbytte 2,5 g (61% av det teoretiske);
Smp. 190-193°C (hydrat).
Eksempel 4
1-[4-(N-pyridyl)karbamoyl]-2-metyl-5-(3,5-dimetoksy-fenyl)- imidazol 2 g l-(4-karbetoksyfenyl)-2-metyl-5-(3,5-dimetoksyfenyl)-imidazol [fremstillet fra 3,5-dimetoksy-a-acetaminoacetofenon ved omsetning med 4-aminobenzosyre-etylester], ble i 50 ml etanol og 20 ml 10% natronlut hydrolysert til syren.
Syren ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 500 ml kloroform og 2 ml tionylklorid i 2 timer, hvoretter kloroformen ble avdestillert og syrekloridet i 50 ml dioksan tilsatt en oppløsning av 2,5 g 3-aminopyridin i 50 ml dioksan. Oppløsningen ble oppvarmet til 80°C i 30 minutter og deretter fortynnet med 200 ml isvann. Produktet ble ekstrahert med kloroform og renset over en kiselgelsøyle (eluent, kloroform/etanol, 8:2).
Tittelforbindelsen ble deretter oppnådd i et utbytte på
0,6 g (26,5% av det teoretiske);
Smp. 179-181°C (fra kloroform/petroleter).
Eksempel 5
4-[3-(3,5-dimetoksyfenyl)-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4- yl] - N- ( 3- pyridyl ) benzamid
3,5-dimetoksybenzosyre i kloroform ble med tionylklorid
ved tilbakeløpstemperatur overført i syrekloridet, som så under oppvarming ble omsatt med 4-aminobenzosyre-etylester i nærvær av trietylamin til amidet, smp. 133-135°C. Amidet ble under tilbakeløpsbehandling i toluen omsatt med fosforpentaklorid. Reaksjonsproduktet i toluen ble kokt under tilbakeløpskjøling med acethydrazid og trietylamin. Deretter ble reaksjonsproduktet isolert, oppløst i metanol, tilsatt fortynnet natronlut og kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Oppløsningen ble surgjort og reaksjonsproduktet isolert og omkrystallisert fra dimetylformamid;
Smp. >250°C.
En avkjølt blanding av 4,25 g av den oppnådde syre i 70 ml dimetylformamid og tetrahydrofuran (1:1) og 2 g trietylamin ble dråpevis tilsatt et overskudd av klormaursyre-etylester i tetrahydrofuran og omrørt ytterligere i ca. 1 time. Det utfelte trietylaminhydroklorid ble suget av og oppløsningen tilsatt 1,5 g 3-aminopyridin og kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Etter fjerning av oppløsningsmidlet ble det oppnådd en oljeaktig rest som ble tatt opp i kloroform. Kloroformfasen ble vasket med fortynnet natronlut og fortynnet eddiksyre, tørket med natriumsulfat, hvoretter en betydelig del av oppløsningsmidlet ble avdestillert. Ved avkjøling ble det oppnådd krystaller som etter videre rensing smeltet ved 245°C; utbytte ca. 50% av det teoretiske.
På tilsvarende måte som i de foregående eksempler, kan også forbindelsene i den etterfølgende tabell oppnås:

Claims (6)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel
hvor A står for N eller CH; B for en 1- eller 2-leddet ringdel av et én eller flerkjernet aromatisk eller heteroaromatisk ringsystem, spesielt et system hvor B betyr CH=CH, S, 0, NR16; Q, Q\ Q", Q'" står for en enkeltbinding eller Ci-Ca-alkylen, Q dessuten for 0 eller NR16; Rx for
hvor R4, R5: H, halogen, Rllf0R11(aryl, O-aryl, aralkyl, 0- aralkyl, N(RX1)2, R4og R5sammen også står for en eventuelt substituert tilkondensert C5-C7-cykloalkenring, eller tilkondensert benzenring, eller en gruppe -N=CH-NH-, -N=CH-CH=CH-, -0-CH2-CH2-, -0-CH2-CH2-CH2-, O-CC^J^s-O-, -NH-CO-NH-, -N=CH-CH=N-, -HN-C0-C(R16)2-0-, -HN-CO-0-, -NH-C0-CH2, -HN-C0-CH=CH-, -HN-CO-CH2-CH2-; som er bundet til C-atomer i nabostilling til benzenringen; R6: H, halogen, Rllf0RU eller aryl; R7: H, halogen, R1X, 0Rn, aryl eller aralkyl; R8: H, halogen, R1X, 0R11#aryl, aralkyl, N(RX1)2, R7og R8sammen også en tilkondensert eventuelt substituert C5-C7-cykloalken- eller benzenring, R9, R10: H, halogen, RX1, 0RX1, N(RX1)2, aryl, O-aryl, aralkyl, 0-aralkyl, Rg og R10sammen også står for en eventuelt substituert tilkondensert C5-C7-cykloalken-eller benzenring; D: S, 0, NR16; E, E', E", E'": CH, N, hvor når det gjelder gruppen III, ikke mer enn to, og når det gjelder gruppe IV, ikke mer enn tre av symbolene E - E'" står for N; Rn: H, Ci-C^-alkyl, som kan være avbrutt med oksygen eller substituert med opptil 5 halogenatomer, N(R16)2, aryl, O-aryl, en C3-C7-cykloalifat eller en N-heterocyklus, som kan være bundet til alkylgruppen via ringnitrogenet, og som ytterligere heteroringledd kan inneholde 0, S eller NR16; alkenyl eller alkynyl med tilsammen opptil 6 C-atomer; R2står for H, OH, 0-acyl (med opptil 7 C-atomer), en mettet eller umettet alifatisk rest med opptil 8 C-atomer, som kan være avbrutt med 0-, S- eller NR16- og være substituert med opptil 5 halogenatomer, OH, 0-acyl, okso, aryl eller O-aryl, eller også være bundet via oksygen til imidazol-resp. triazolringen; for en eventuelt via R16, OH, okso, N(R16)2, substituert, mettet eller umettet, eventuelt via oksygen eller C1-C4-alkylen, C3-C7-cykloalifatisk ring bundet til imidazol- resp. triazolringen; eller for en gruppe (CH2)n-NRaRb(n=0, 1, 2 eller 3), Ra og Rbkan være H, eller en mettet eller umettet alifatisk rest med opptil 6 C-atomer som eventuelt kan være avbrutt med oksygen og som også kan være OH- eller N(Ri6 ) 2~substituert; Ra dessuten kan stå for en C3-C7-cykloalifatisk rest; hele gruppen NRaRbogså for en 5-7-leddet ring som kan inneholde 0, S eller NR16som ytterligere ringledd; R3står for en én eller flerkjernet, eventuelt substituert, fortrinnsvis, aromatisk karbocyklisk eller nitrogenholdig heterocyklisk rest, hvor sistnevnte kan være bundet til -Q'"-Y- over et nitrogen- eller karbonatom, spesielt for hvor G: er S, 0, CH, CH=CH, N=CH, CH=N, N=N, NR16; L, L' : er N, CR16; Ri2: er H, (0)0_x-(Cx-C4)-alkyl), aryl, O-aryl, aralkyl, halogen, OH, Ri3: er H, (0)0_1-(c1-C4)alkyl), hvor de respektive alkylkjeder kan være substituert med OH eller opptil 5 ganger med halogen, eller er alkenyl eller alkynyl med opptil 6 C-atomer eller halogen, R12og R13sammen også utgjør en eventuelt substituert tilkondensert benzenring, Ri4: er H, halogen, CN, OH, (0)q^-(Ci-C^alkyl) (hvor alkylgruppen kan være substituert med opptil 5 halogenatomer), N(R16)2, alkenyl- eller alkynylrester med opptil 6 C-atomer, C0-(C1-C4-alkyl), CO-aryl, aralkyl, aryl, O-aryl, en rest med formel III eller IV; Ri5: erH, halogen, OH, (0)q^-(Ci-C^alkyl), eventuelt substituert med OH eller med opptil 5 halogenatomer, R14og R15sammen også kan utgjøre en eventuelt substituert tilkondensert homocyklisk eller heterocyklisk 5- til 7-ring, hvorunder opptil to ringledd kan være heteroatomer fra gruppen N, NR16, 0 og S; Ri6: er H, C^C^-alkyl; Ri7står for H, (0)0_1-C1-C4-alkyl, halogen; X-Y for en enkeltbinding, en dobbeltbindende brogruppe med formel C0NR16, CSNR16, C(NH)NR16, NR16C0, S02NR16NR16S02, CONR16NR16, NR16C0NR16, N<R>16C(NR16)NR16, NR16C0NR16NR16, C0(CH2) 1_3NH, NH(CH2)1_3C0, S02(CH2)1_3NH, NH ( CH2 ) i-3S02 , og når resten R3er forbundet med Q"' via et karbonatom og minst én av gruppene Q" og Q"' står for en enkeltbinding, også CO eller 0, eventuelt i form av separate stereoisomerer og deres blandinger og/eller syreaddisjonssalter og/eller dersom R3omfatter en pyridinring, i form av kvartærforbindelser, hvor de ytterligere grupper i pyridiniumstrukturen er laverealkyl eller aralkyl, karakterisert vedat a) acylamidrazoner med formel
hvor RlfR2/ R3, B, Q, Q<1>, Q", Q'"7 X og Y har de ovenfor angitte betydninger, oppvarmes uten oppløsningsmiddel eller i et inert oppløsningsmiddel, eller at b) N-kloramidiner XXI omsettes med enaminer, resp. silylenoletere XXII:
eller at c) substituerte amider XXIII omsettes med aminer med formel XXIV i nærvær av PC13ved oppvarming,
eller at d) forbindelser XXV omsettes med aminer XXVI:
eller at e) aminer XXVII omsettes med karboksylsyrer, resp. karboksylsyre-derivater XXVIII, resp. med isocyanater XXIX etter vanlige metoder i henhold til fremgangsmåte 4:
(A, B, Q, Q', Q", Q'", RlfR2, R3og Z har de ovenfor angitte betydninger), og at baser oppnådd etter fremgangsmåtene a) til e) på vanlig måte overføres i syreaddisjonssalter, først oppnådde salter overføres i frie baser, og/eller at det av slike forbindelser hvor R3omfatter en pyridinring, eventuelt på vanlig måte i pyridin-nitrogenet fremstilles kvartære forbindelser med laverealkyl eller aralkyl.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelser med formel Ia, eksempelvis Ib, hvor B: er CH=CH, S, NR16eller 0; R1: er en gruppe med formel II, hvor R4, R5, R6betyr H, C^-C^-alkyl, C1-C4-alkoksy eller halogen, R4dessuten aryl, aralkyl, aryloksy eller N(R16)2samt C5-C12-alkyl eller -alkoksy når R5og R6er H, dessuten kan R4og R5sammen utgjøre tilkondensert C5-C7-cykloalken, 0-(CH2)1_3-0 eller N=CH-NH (bundet til det nabostilte C-atom) og, når R6er hydrogen, også en tilkondensert benzenring; en gruppe med formel III, hvor D har den ovenfor angitte betydning, hvor høyst ett av symbolene E, E<1>, E", E'" betyr N og de øvrige er CH; R7, R8er H, C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoksy, halogen, dessuten når R8er H, kan R7også bety C5-C12-alkyl eller aryl, R7og R8sammen også betyr en tilkondensert C5-C7-cyklo-alken- eller benzenring; en gruppe med formel IV, hvor ikke mer enn to av symbolene E, E', E", E'" står for N; Rg, R10betyr halogen, R16, 0R16, N(R16)2, R9også betyr aryl, O-aryl, aralkyl og R9og R10sammen også kan stå for en tilkondensert C5-C7-cykloalkenring eller benzenring; R2: er H, OH, en mettet eller umettet alifatisk rest med opptil 8 C-atomer, C3-C6-cykloalkyl, opptil fem ganger halogen-substituert C1-C3-alkyl eller CH3OCH2CH2, R3: er en gruppe med formel V, V, V", V", VII eller IX, hvor G, L, L', R16og R17har den ovenfor angitte betydning; Rn: er R16; R12: er R16, aryl eller halogen, R13: er R16, alkenyl med opptil 4 C-atomer, R12og R13sammen også kan bety en tilkondensert benzenring; R14: er R16, halogen, CN, CF3, C0-(C1-C4-alkyl), ORi6; Ri5: er R16, halogen eller 0R16; R4: har den ovenfor angitte foretrukne betydning; A, Q, Q', Q", Q<1>" og XY er som ovenfor definert,karakterisert vedat tilsvarende utgangs-forbindelser benyttes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelser med formel Ia eller Ib, hvor A og D har den ovenfor angitte betydning; B står for CH=CHeller S; Q og Q<*>utgjør en enkeltbinding eller CH2; Q" er Ci-03-alkylen, men fortrinnsvis en enkeltbinding; Q'" er en enkeltbinding eller, dersom XY er CO, også CH2; R: står for gruppene II og III, hvor R4, R5og R6har de ovenfor angitte foretrukne betydninger, likeså D, E, E' , E", G, L, L", R3, Rn, Ri4, R15/ Ri6/ R7, R8er H, Ci-C^-alkyl, C1-C4-alkoksy, R8også aryl, R7og R8sammen også kan utgjøre en tilkondensert benzenring eller C5-C7-cykloalkenring; R2står for H, Ci-03-alkyl, cyklopropyl, fenyl, CF3eller allyl; R3står for en av gruppene V, V,V", V", VII eller IX, hvor V fortrinnsvis er
R12står for R16;fenyl, halogen; R13står for R16eller sammen med R12også for en tilkondensert benzenring; R17er H, CH3, 0CH3eller Cl, XYQ' " står for CONR16, NR16C0, S02NR16, NR16S02, NR16CONR16, COCCHzJ^a-NH, COCH2eller 0, karakterisert vedat tilsvarende utgangs-forbindelser benyttes.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelser med formel
A: CH, N; B: CH=CH, S; Q, Q', Q": en enkeltbinding, CH2; Rx: R^: C1-C4-alkyl, Cl, Br, C3-C7-cykloalkyl; Rk: tilkondensert C5-C6-cykloalken- eller benzenring; Rm i Rn / Ro : H, Cl, CH3, C1-C4-alkoksy, CF3, N(R16)2, og dersom R0er H, er Rmog Rnsammen dessuten en tilkondensert benzenring eller OCH20, bundet til nabostilte C-atomer; Ri6: H, C1-C4-alkyl, N(R16)2først og fremst N(CH3)2og N(C2H5)2; R2 : CH3, C2H5 ; XY: CONH, NHCO, S02NH, NHCONH, COCH2, CH20; R3:
hvor ett av symbolene L,L',L" står for N og de øvrige for CH og Rp er H eller CH3, karakterisert vedat tilsvarende utgangs-forbindelser benyttes.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelser med formel
hvor Rx: naftyl eller
A: N eller CH; R' i : Ci-d-alkyl, Cl, Br, R'k: tilkondensert cyklopenten- eller cykloheksenring; R'm: H, Cl, CH30, CF3, CH3; R'n: H, CH30, Cl, CH3; begge sammen danner OCH20 ved nabostilte C-atomer; R'0: H, CH3O, CH3, karakterisert vedat tilsvarende utgangs-forbindelser benyttes.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelser med formel
hvor A er CH eller N, Rx betyr hvor R"aer C1_4alkyl, Cl eller Br; R"4er H, CH3, OCH3, Cl, CF3; R"5er H, CH3, 0CH3, Cl; R"6er H, 0CH3; R"12er H, CH3, Cl, når det er tale om tiazol også en tilkondensert benzenring, karakterisert vedat tilsvarende utgangs-forbindelser benyttes.
NO89891293A 1988-03-30 1989-03-28 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazol - og triazol-derivater. NO891293L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3810848A DE3810848A1 (de) 1988-03-30 1988-03-30 Neue 2,3,4-substituierte imidazole und 3,4,5-substituierte 1,2,4-triazole, ihre herstellung und verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO891293D0 NO891293D0 (no) 1989-03-28
NO891293L true NO891293L (no) 1989-10-02

Family

ID=6351100

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO89891293A NO891293L (no) 1988-03-30 1989-03-28 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazol - og triazol-derivater.

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0335381A1 (no)
JP (1) JPH02503679A (no)
KR (1) KR900700459A (no)
AU (1) AU3228689A (no)
DD (1) DD283620A5 (no)
DE (2) DE3810848A1 (no)
DK (1) DK151489A (no)
FI (1) FI891449A (no)
FR (1) FR2629457A1 (no)
GB (1) GB2216890A (no)
HU (1) HUT52091A (no)
IL (1) IL89788A0 (no)
NO (1) NO891293L (no)
PL (1) PL278547A1 (no)
PT (1) PT90142A (no)
WO (1) WO1989009212A1 (no)
YU (1) YU65489A (no)
ZA (1) ZA892259B (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3927483A1 (de) * 1989-08-19 1991-02-21 Boehringer Ingelheim Kg Neue substituierte heterocyclische fuenfringe, ihre herstellung und verwendung
US5120749A (en) * 1991-02-20 1992-06-09 Abbott Laboratories Platelet activating antagonists
US5155117A (en) * 1991-04-12 1992-10-13 G. D. Searle & Co. 1-arylheteroarylalkyl substituted-1h-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders
DE69232003T2 (de) * 1991-09-18 2002-04-25 Glaxo Group Ltd., Greenford Benzanilidderivate als 5-HT1D-Antagonisten
WO2004005262A2 (en) 2002-07-02 2004-01-15 Schering Corporation New neuropeptide y y5 receptor antagonists
MXPA04011363A (es) * 2002-07-04 2005-02-14 Aventis Pharma Sa Nuevos derivados acil hidrazino del tiofeno, su procedimiento de preparacion, su aplicacion como medicamentos, composiciones farmaceuticas y nueva utilizacion.
US20040192728A1 (en) 2003-02-03 2004-09-30 Ellen Codd Quinoline-derived amide modulators of vanilloid VR1 receptor
WO2006076592A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. 1,3 substituted diaryl ureas as modulators of kinase activity
US7777040B2 (en) 2005-05-03 2010-08-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted ureas, as modulators of kinase activity
UY30892A1 (es) 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
EP4242206A1 (en) 2009-01-30 2023-09-13 Novartis AG Crystalline n-{(1-s)-2-amino-1-[(3-fluorophenyl)methyl]ethyl}-5-chloro-4-(4-chloro-1-methyl-1h-pyrazol-5-yl)-2-thiophenecarboxamide hydrochloride
ES2575215T3 (es) 2009-12-11 2016-06-27 Autifony Therapeutics Limited Derivados de imidazolidindiona
JP5913357B2 (ja) 2010-12-06 2016-04-27 アウトイフオンイ トヘラペウトイクス リミテッド Ｋｖ３阻害剤として有用なヒダントイン誘導体
EP2718285B1 (en) 2011-06-07 2016-03-16 Autifony Therapeutics Limited Hydantoin derivatives as kv3 inhibitors
JP2015517563A (ja) 2012-05-22 2015-06-22 アウトイフオンイ トヘラペウトイクス リミテッド Ｋｖ３阻害剤としてのヒダントイン誘導体
JP6240667B2 (ja) 2012-05-22 2017-11-29 アウトイフオンイ トヘラペウトイクス リミテッド Ｋｖ３阻害剤としてのトリアゾール
US11091447B2 (en) 2020-01-03 2021-08-17 Berg Llc UBE2K modulators and methods for their use

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3842089A (en) * 1971-08-18 1974-10-15 Upjohn Co 4-(alpha-(phenyl)-o-toly)-4h-1,2,4-triazoles
GB1378617A (en) * 1972-05-05 1974-12-27 Upjohn Co Triazolylbenzophenones
FR2269938A2 (en) * 1974-05-08 1975-12-05 Delalande Sa 5-Hydroxymethyl-3,4-diphenyl-1,2,4-triazoles - with anticholinergic, bronchodilator, antidepressant, analgesic, vasodilator activity, etc.
FR2539127B1 (fr) * 1983-01-10 1985-08-23 Roussel Uclaf Nouveaux derives du 4h-1,2,4-triazole, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
PH30676A (en) * 1986-07-22 1997-09-16 Boehringer Ingelhein Kg Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility
YU136287A (en) * 1986-07-25 1990-06-30 Boehringer Kg Process for preparing new 1,4 benzodiazepines
FR2813807B1 (fr) * 2000-09-14 2002-11-15 Filtrauto Filtre a gazole incluant un circuit electrique et dispositif de filtration comportant un tel filtre

Also Published As

Publication number Publication date
DE3810848A1 (de) 1989-10-19
GB2216890A (en) 1989-10-18
DK151489A (da) 1989-10-01
PL278547A1 (en) 1990-01-08
FI891449A (fi) 1989-10-01
DE3990284D2 (en) 1990-04-05
NO891293D0 (no) 1989-03-28
IL89788A0 (en) 1989-09-28
PT90142A (pt) 1989-11-10
KR900700459A (ko) 1990-08-13
FR2629457A1 (fr) 1989-10-06
HUT52091A (en) 1990-06-28
DD283620A5 (de) 1990-10-17
YU65489A (en) 1991-04-30
AU3228689A (en) 1989-10-05
WO1989009212A1 (en) 1989-10-05
ZA892259B (en) 1990-12-28
FI891449A0 (fi) 1989-03-28
DK151489D0 (da) 1989-03-29
EP0335381A1 (de) 1989-10-04
JPH02503679A (ja) 1990-11-01
GB8907042D0 (en) 1989-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO891293L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazol - og triazol-derivater.
TWI415845B (zh) 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
US9963440B2 (en) Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin
US6403620B1 (en) Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group
RU2277094C2 (ru) Производные n-гетероциклических соединений, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения
CA2498559C (en) Indole derivatives or benzimidazole derivatives for modulating i.kappa.b kinase
KR101158191B1 (ko) 11ｂ-하이드록시스테로이드 탈수소효소의 억제제
CA2722811C (en) Pyrazole compounds as ccr1 antagonists
EP1911755B1 (en) Benzoimidazole compound capable of inhibiting prostaglandin d synthetase
EA003056B1 (ru) АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ ГЕТЕРОАРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА Ха, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ
IL235372A (en) Triazolone compounds as mpges inhibitors–
MX2010013058A (es) Derivado de benceno o tiofeno y su uso como inhibidor de proteina 1 de adhesion vascular.
WO1999019303A1 (fr) Derives de pyrazole
WO1999062885A1 (en) Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents
AU8150398A (en) Inhibitors of factor xa with a neutral p1 specificity group
WO2005094805A1 (ja) イミン誘導体及びアミド誘導体
EA003210B1 (ru) НОВЫЕ МИМЕТИКИ ГУАНИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА Xa
JP2000309579A (ja) 新規アミノトリアゾール化合物、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物
JP2006522130A (ja) ナトリウムチャンネル遮断薬としてのビアリール置換ピラゾール
JPH054391B2 (no)
KR20090031605A (ko) 신규한 피리딘 유사체
WO2012103071A2 (en) Compounds and compositions
CA1317948C (en) Omega-¬(hetero)alkyl|benz¬cd|-indol-2-amines
WO2008098096A1 (en) Anti-cytokine heterocyclic compounds
JP2004515475A (ja) 新規なアミノトリアゾロン化合物、それらの調製方法、及びそれらを含む医薬組成物