JP2004515475A - 新規なアミノトリアゾロン化合物、それらの調製方法、及びそれらを含む医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式(I):
【化33】
〔式中、R3は、水素原子、又はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基を表し;R4は、式(II):
【化34】
(式中、Bは、単環又は多環の、芳香族基又は非芳香族基を表し、この基は、3〜10個の環原子を含み、1〜3個のヘテロ原子を含むことができる)の基を表し;R5は水素原子又はアルキル基を表し;Aは、−A2−、−A1−A2−、−A2−A1−及び−A1−A2−A1−から選択される基を表し;Vは、結合、又は−CH2−基、−CO−基、−CS−基、−CH2−NH−基もしくは−CH=N−基を表し、あるいはVとR3は、それらを担持する−A−基及び−N−R4基と一緒になって−A−CH=NR4基を形成する〕の化合物、およびニューロペプチドY(NPY)関連病態の処置のためのそれらの使用に関する。
【化33】
〔式中、R3は、水素原子、又はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基を表し;R4は、式(II):
【化34】
(式中、Bは、単環又は多環の、芳香族基又は非芳香族基を表し、この基は、3〜10個の環原子を含み、1〜3個のヘテロ原子を含むことができる)の基を表し;R5は水素原子又はアルキル基を表し;Aは、−A2−、−A1−A2−、−A2−A1−及び−A1−A2−A1−から選択される基を表し;Vは、結合、又は−CH2−基、−CO−基、−CS−基、−CH2−NH−基もしくは−CH=N−基を表し、あるいはVとR3は、それらを担持する−A−基及び−N−R4基と一緒になって−A−CH=NR4基を形成する〕の化合物、およびニューロペプチドY(NPY)関連病態の処置のためのそれらの使用に関する。
Description
【0001】
本発明は、新規なアミノトリアゾロン化合物、それらの調製方法、及びそれらを含む医薬組成物に関する。
【0002】
本発明の化合物は、新規な構造を有し、ニューロペプチドY(NPY)に関連する病態の処置に使用される。
【0003】
ニューロペプチドY(NPY)は、ペプチドYY(PYY)及び膵臓ポリペプチド(PP)に関連する36個のアミノ酸からなるペプチドである。元々、豚の脳から単離され(Proc. Natl. Acad. Sci., 1982, 79, 5485)、NPYは、哺乳類の中枢神経系及び末梢神経系に広く分布している。この神経伝達物質は、脳及び心臓の神経繊維、交感神経系の神経節、精管及び消化管の血管及び平滑筋中に高濃度に存在する。これは、特定の(Y)受容体によって行われるさまざまな生理作用の原因となる。後者は異質な群を形成し、現在までにその6つのサブタイプ:Y1〜Y6(Pharmacological Reviews, 1998, 50, 143)が同定されている。NPYは、摂食行動に関与し、摂食を強く刺激し(Proc. Natl. Acad. Sci., 1985, 82, 3940)、又はHPA(視床下部−脳下垂体−副腎)軸を調節する役割を担う(J. of Neuroendocrinol., 1995, 7, 273)。NPYは、さらに抗不安及び鎮静特性(Neuropsychopharmacology, 1993, 8, 357)、及び血圧上昇を誘発する強い血管収縮能力(Eur. J. Pharmacol., 1984, 85, 519)を示し、概日リズム(Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 1995, 19, 349)にも効果を及ぼす。
【0004】
最近、さまざまなNPY受容体リガンドについて記述されている。例えば、環状ペプチド化合物(国際公開公報第9400486号)、アルギニンのアミノ酸化合物(国際公開公報第9417035号)及び非ペプチド化合物(国際公開公報第9827063号)を挙げることができる。
【0005】
本発明の化合物が新規であるということに加え、それらが摂食及び体重増加に対してインビボの抑制作用を示すことが明らかになっている。その効果は、NPY受容体に結合することにより示される。このように、本発明の化合物は、NPYの受容体のリガンドを必要とする病態の処置に、特に、糖尿病、肥満症、過食症及び神経性食欲不振のような摂食行動障害又はエネルギー均衡障害に関連する病態の処置、更に動脈性高血圧症、不安症、うつ、てんかん、性的機能不全及び睡眠障害の処置にも使用することができる。
【0006】
より詳しくは、本発明は式(I):
【0007】
【化15】
【0008】
{式中:
R1及びR2は、それぞれ互いに独立に、水素原子、あるいは非置換もしくは置換アルキル基、非置換もしくは置換アルケニル基、非置換もしくは置換アルキニル基、非置換もしくは置換アリール基、非置換もしくは置換ヘテロアリール基、非置換もしくは置換シクロアルキル基、又は非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル基を表すが、R1基及びR2基の少なくとも1つが水素原子以外であることが理解され、
R3は、水素原子、あるいは非置換もしくは置換アルキル基、非置換もしくは置換アルケニル基、非置換もしくは置換アルキニル基、非置換もしくは置換アリール基、非置換もしくは置換ヘテロアリール基、非置換もしくは置換シクロアルキル基、又は非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル基を表し、
R4は、式(II):
【0009】
【化16】
【0010】
〔式中、Wは、結合、又は1〜6個の炭素原子を含むアルキレン鎖を表し、Bは、単環又は多環の、芳香族又は非芳香族である基を表し、この基は、酸素、硫黄及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでもよい3〜10個の環原子を含み、かつ少なくとも1個のオキソ基、−COR基(ここで、Rは、水素原子又はアルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基を表す)又はヒドロキシ置換基を含み、そしてこの環は、1個以上の不飽和、及び/又はアルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル及びハロゲン原子から選択される1個以上の置換基(上記で定義したオキソ基、COR基又はヒドロキシ基に加えて)を含んでもよい〕
の基を表し、
R5は、水素原子又はアルキル基を表し、
Aは、−A2−、−A1−A2−、−A2−A1−及び−A1−A2−A1−から選択される基(ここで、A1は、アルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレン基であり、そしてA2は、非置換もしくは置換フェニレン基、非置換もしくは置換ナフチレン基、非置換もしくは置換シクロアルキレン基、非置換もしくは置換ヘテロアリーレン基、又は非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキレン基を表す)を表し、
Vは、結合又は−CH2−基、−CO−基、−CS−基、−CH2−NH−基もしくは−CH=N−基を表し、あるいはVとR3は、それらを担持する−A−基及び−N−R4基と一緒になって−A−CH=N−R4基を形成し、
「アルキル」という用語は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖基を意味し、
「アルキレン」という用語は、1〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖二価基を意味し、
「アルケニル」という用語は、2〜6個の炭素原子及び1〜3個の二重結合を含む直鎖又は分岐鎖基を意味し、
「アルケニレン」という用語は、2〜6個の炭素原子及び1〜3個の二重結合を含む直鎖又は分岐鎖二価基を意味し、
「アルキニル」という用語は、2〜6個の炭素原子及び1〜3個の三重結合を含む直鎖又は分岐鎖基を意味し、
「アルキニレン」という用語は、2〜6個の炭素原子及び1〜3個の三重結合を含む直鎖又は分岐鎖二価基を意味し、
「アリール」という用語は、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、ジヒドロナフチル基又はテトラヒドロナフチル基を意味し、
「ヘテロアリール」という用語は、5〜11個の環員を有し、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、不飽和又は部分的に不飽和の単環式又は二環式基を意味し、
「フェニレン」及び「ナフチレン」という用語は、それぞれ二価のフェニル及びナフチル基を意味し、
「ヘテロアリーレン」という用語は、二価ヘテロアリール基を意味するが、ヘテロアリールは上記のものと同義であり、
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、4〜11個の環員を有し、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、飽和単環式又は二環式基を意味し、
「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、4〜11個の環員を有し、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、飽和単環式又は二環式の二価基を意味し、
「シクロアルキル」という用語は、3〜8個の炭素原子を含む、飽和環式基を意味し、
「シクロアルキレン」という用語は、3〜8個の炭素原子を含む、飽和二価環式基を意味し、
「アリール」又は「ヘテロアリール」という用語に適用される「置換」という表現は、それらの基がそれらの環状部分上で、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルキル、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)−ペルハロアルキル、ニトロ、アミノ〔非置換か、又は直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される1個もしくは2個の基により置換されている〕、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アシル、アミノカルボニル〔場合により、窒素原子上で、1個又は2個の直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルキル基により置換されている〕、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アシルアミノ、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルコキシ−カルボニル、ホルミル、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、スルファモイル、ニトリル、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)−アミノ−アルキル〔場合により、窒素原子上で、1個又は2個の直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルキル基により置換されている〕、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)−チオアルキル〔場合により、硫黄原子上で、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルキル基により置換されている〕、及びヒドロキシアルキル〔場合により、酸素原子上で、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルキル基により置換されている〕から選択される1〜5個までの同一又は異なる置換基で置換されていることを意味し、
「アルキル」、「アルケニル」又は「アルキニル」という用語に適用される「置換」という表現は、それらの基が、ヒドロキシ、非置換又は置換シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、非置換又は置換ヘテロシクロアルキル及びハロゲン原子から選択される、1個以上の基により置換されてもよいことを意味し、
「フェニレン」、「ナフチレン」又は「ヘテロアリーレン」という用語に適用される「置換」という表現は、それらの基が、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルキル、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)ペルハロアルキル、ニトロ、アミノ〔非置換か、又は直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される1個もしくは2個の基により置換されている〕、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アシル、ホルミル、カルボキシ、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルコキシ−カルボニル、アミノカルボニル〔場合により、窒素原子上で、1個又は2個の直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルキル基により置換されている〕、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アシルアミノ及びニトリルから選択される1〜3個の同一又は異なる基により置換されていることを意味する}
の化合物、及びそれらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、ならびにその薬学的に許容されうる酸又は塩基との付加塩に関する。
【0011】
より詳しくは、本発明は、Aが、フェニレン基を表し、より詳しくは、非置換フェニレン基を表す、式(I)の化合物に関する。
【0012】
好ましいR1基及びR2基は、水素原子及びアリール基、例えばピリジルもしくはフェニルであって、それらの基は非置換又は置換されている。
【0013】
本発明は、より詳しくは、R3及びR5が水素原子を表す、式(I)の化合物に関する。
【0014】
好ましいR4基は、式(II′):
【0015】
【化17】
【0016】
〔式中、nは0、1、2又は3であり、そしてXは酸素又は硫黄原子を表し(その場合、YはCH2基を表す)、又はXはNH基を表し(その場合、YはCH2基又は酸素原子を表す)〕
の基である。
【0017】
他の好ましいR4基は、式(II″):
【0018】
【化18】
【0019】
(式中、mは0、1又は2であり、Zはヒドロキシ基又はアミノ基を表し、そしてCは、場合により置換されている、1〜3個の窒素原子を含むことができる芳香族の6員環を表す)
の基である。
【0020】
有利には、本発明は、VがCO基又はCH2基を表す、式(I)の化合物に関する。
【0021】
より詳しくは、本発明は、
N−〔(3R)−2−オキソテトラヒドロ−3−フラニル〕−4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)ベンズアミド、
4−{〔1−(3−メチルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−〔(3R)−2−オキソテトラヒドロ−3−フラニル〕ベンズアミド、
4−{〔1−(3−メチルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−〔(3R)−2−オキソテトラヒドロ−3−チエニル〕ベンズアミド、
4−{〔1−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−〔(3R)−2−オキソテトラヒドロ−3−チエニル〕ベンズアミドトリフルオロアセタート、
4−{〔1−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−〔(3R)−2−オキソテトラヒドロ−3−フラニル〕ベンズアミド、
4−{〔1−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−〔(3R)−2−オキソテトラヒドロ−3−フラニル〕ベンズアミド、又は
3−〔(4−{〔1−(3−メチルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}ベンジル)アミノ〕−2−アゼパノントリフルオロアセタート
である、式(I)の化合物に関する。
【0022】
他の好ましい化合物は、式(I)の下記化合物:
N−〔(1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕−4−〔(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アミノ〕ベンズアミド、
N−〔(1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕−4−{〔1−(3−メチルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}ベンズアミド、
4−{〔1−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−〔(1R,2S)−1−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル〕ベンズアミド、
2−(3−クロロフェニル)−5−〔4−({〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕アミノ}メチル)アニリノ〕−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オントリフルオロアセタート、又は
2−(3−クロロフェニル)−5−〔4−({(1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル}アミノ)メチル〕アニリノ〕−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オントリフルオロアセタート
である。
【0023】
本発明の好ましい化合物の、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、及び薬学的に許容されうる酸又は塩基との付加塩は、本発明の不可欠な部分を構成する。
【0024】
本発明は、更に式(I)の化合物の調製方法に関し、式(III):
【0025】
【化19】
【0026】
(式中、R1、R2、R5及びAは、前記と同義である)
の化合物を出発物質として使用し、
それを塩基性媒質中で加水分解し、式(IV):
【0027】
【化20】
【0028】
(式中、R1、R2、R5及びAは、前記と同義である)
の化合物を得て、
(1)それに、カップリング剤の存在下で、式NHR′3R4のアミン(ここで、R4は前記と同義であり、そしてR′3は、R3のいずれかの意味を有することができるが、Vと一緒に更なる結合を形成することはできない)を縮合させ、式(I)の化合物の特定のケースである式(I/a):
【0029】
【化21】
【0030】
(式中、R1、R2、R′3、R4、R5及びAは、前記と同義である)
の化合物を得て、
(i)それをローソン試薬などのチオン化剤に付して、式(I)の化合物の特定のケースである式(I/b):
【0031】
【化22】
【0032】
(式中、R1、R2、R′3、R4、R5及びAは、前記と同義である)
の化合物を得るか、
(ii)又は式(I/a)の化合物を還元剤に付して、式(I)の化合物の特定のケースである式(I/c):
【0033】
【化23】
【0034】
(式中、R1、R2、R′3、R4、R5及びAは、前記と同義である)
の化合物を得るか、
(2)あるいは式(IV)の化合物に、カップリング剤の存在下で、N,O−ジメチルヒドロキシルアミンを縮合させ、それを次に還元剤の存在下で還元し、式(V):
【0035】
【化24】
【0036】
(式中、R1、R2、R5及びAは、前記と同義である)
の化合物を得て、
(i)それに、式R4NH2(ここで、R4は、前記と同義である)の化合物を縮合させ、式(I)の化合物の特定のケースである式(I/d):
【0037】
【化25】
【0038】
(式中、R1、R2、R4、R5及びAは、前記と同義である)
の化合物を得て、
それを還元し、式(I/c)の化合物の特定のケースである式(I/c′):
【0039】
【化26】
【0040】
(式中、R1、R2、R4、R5及びAは、前記と同義である)
の化合物を得てもよく、
(ii)又は式(V)の化合物に、式H2N−NR′3R4(ここで、R′3及びR4は、前記と同義である)のヒドラジンを縮合させ、
− 非還元条件下で、式(I)の化合物の特定のケースである式(I/e):
【0041】
【化27】
【0042】
(式中、R1、R2、R′3、R4、R5及びAは、前記と同義である)
の化合物を得るか、
− もしくは還元剤の存在下で、式(I)の化合物の特定のケースである式(I/f):
【0043】
【化28】
【0044】
(式中、R1、R2、R′3、R4、R5及びAは、前記と同義である)
の化合物を得て、
式(I)の化合物を構成する化合物(I/a)〜(I/f)は、全体として、所望であれば、従来の精製技術にしたがって精製してもよく、適用可能であれば、従来の分離技術にしたがってその異性体(エナンチオマー及び/又はジアステレオ異性体)に分離してもよく、そして適当であれば、その薬学的に許容されうる酸又は塩基との付加塩に転換することを特徴とする調製方法に関する。
【0045】
式(III)の化合物は、当業者には、従来の化学反応又は文献に記載の方法によって容易に入手できる。
【0046】
特に、式(III)の化合物は、式(VI):
【0047】
【化29】
【0048】
(式中、Aは前記と同義である)
の化合物から出発して、
それに、塩基性媒質中で、式(VII):
【0049】
【化30】
【0050】
(式中、Raは、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルコキシ基を表す)
のイソチオシアナートを縮合させ、
式(VIII):
【0051】
【化31】
【0052】
(式中、A及びRaは、前記と同義である)
の化合物を得て、
それに、カップリング剤とトリフェニルホスフィンの存在下で、式RbOH(ここで、Rbは、R1基又はR2基を表すが、水素原子は除く)のアルコールを縮合させ、式(IX):
【0053】
【化32】
【0054】
(式中、A、Ra及びRbは、前記と同義である)
の化合物を得る方法であって、
化合物(VIII)及び(IX)は、全体として、カップリング剤の存在下で、式R1NH−NHR2(ここで、R1及びR2は、前記と同義である)のヒドラジンの作用に付すことにより、自発的環化又は酸性媒質中で環化した後、式(III)の化合物を得ることができる。
【0055】
本発明は、活性成分として、式(I)の化合物の少なくとも1つを、単独で、又は1つ以上の不活性で非毒性の薬学的に許容されうる賦形剤もしくは担体との組合せで含む医薬組成物にも関する。
【0056】
本発明の医薬組成物のうち、更に詳しくは、経口投与、非経口投与、経鼻投与又は経皮投与の、錠剤もしくは糖衣錠、舌下錠剤、ゼラチンカプセル、トローチ、坐薬、クリーム、軟膏、真皮ゲルその他に適しているものを挙げることができる。
【0057】
有用な用量は、患者の年齢及び体重、障害の性質及び重篤度、ならびに投与経路(経口、経鼻、経直腸又は非経口でもよい)によって異なる。一般的に、1〜3回投与の処置で、単位用量は、24時間当たり0.05〜500mgである。
【0058】
以下の例は本発明を説明するが、いかなる形であれ、本発明を限定するものではない。
【0059】
記述される化合物の構造は、従来の分光学的及び分光計技術によって確証済みである。
【0060】
化合物(1S*,2R*)は、例えば、絶対配置(1S,2R)及び(1R,2S)を有する2つのジアステレオ異性体のラセミ混合物であると理解される。
【0061】
実施例1:4−〔(1−シクロヘキシル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アミノ〕−N−〔(3S)−2−オキソテトラヒドロ−3−フラニル〕ベンズアミドトリフルオロアセタート
手順は、実施例43と同様であるが、工程Bの3−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジンをシクロヘキシルヒドラジンに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=386
【0062】
実施例2:4−〔(1−シクロヘキシル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アミノ〕−N−{〔(1S*,2R*)−2−ヒドロキシシクロヘキシル〕メチル}ベンズアミド
手順は、実施例1と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンを(1R*,2S*)−2−(アミノメチル)シクロヘキサノールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=414
【0063】
実施例3:4−〔(1−シクロヘキシル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アミノ〕−N−{〔(1R*,2R*)−2−ヒドロキシシクロヘキシル〕メチル}ベンズアミド
手順は、実施例1と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンを(1R*,2R*)−2−(アミノメチル)シクロヘキサノールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=414
【0064】
実施例4:4−〔(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アミノ〕−N−〔(3R)−2−オキソテトラヒドロ−3−フラニル〕ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程Bの3−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジンをフェニルヒドラジンに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=378
【0065】
実施例5:エチル(1R*,2S*)−2−({4−〔(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アミノ〕ベンゾイル}アミノ)シクロヘキサンカルボキシラート
手順は、実施例4と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノ−ブチロラクトンをエチル(1R*,2S*)−2−アミノシクロヘキサンカルボシキラートに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=473
【0066】
実施例6:エチル(1R*,2R*)−2−({4−〔(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アミノ〕ベンゾイル}アミノ)シクロヘキサンカルボキシラート
手順は、実施例4と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノ−ブチロラクトンをエチル(1R*,2R*)−2−アミノシクロヘキサンカルボシキラートに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=450
【0067】
実施例7:N−(2−オキソ−3−アゼパニル)−4−〔(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アミノ〕ベンズアミド
手順は、実施例4と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンを3−アミノ2−アゼパノンに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=407
【0068】
実施例8:N−〔(1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕−4−〔(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アミノ〕ベンズアミド
手順は、実施例4と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンを(1R,2S)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=428
【0069】
実施例9:N−〔(1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕−3−〔(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アミノ〕ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程Aの4−アミノ安息香酸エチルを3−アミノ安息香酸エチルに代え、工程Bの3−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジンをフェニルヒドラジンに代え、及び工程DのR(+)−α−アミノ−ブチロラクトンを(1R,2S)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=428
【0070】
実施例10:N−〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕−3−〔(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アミノ〕ベンズアミド
手順は、実施例9と同様であるが、工程Dの(1R,2S)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールを(1S,2R)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールに代えた。
【0071】
実施例11:4−{〔5−オキソ−1−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−〔(3R)−2−オキソテトラヒドロ−3−フラニル〕ベンズアミドヒドロクロリド
手順は、実施例43と同様であるが、工程Bの3−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジンを2−ヒドラジノピリジンに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=381
【0072】
実施例12:4−{〔5−オキソ−1−(4−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−〔(3R)−2−オキソテトラヒドロ−3−フラニル〕ベンズアミドヒドロクロリド
手順は、実施例11と同様であるが、工程Bの2−ヒドラジノピリジンを4−ヒドラジノピリジンに代えた。
【0073】
実施例13:4−{〔5−オキソ−1−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−〔(3R)−2−オキソテトラヒドロ−3−チエニル〕ベンズアミドトリフルオロアセタート
手順は、実施例11と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノ−ブチロラクトンを(3R)−3−アミノジヒドロ−2(3H)−チオフェノンに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=397
【0074】
実施例14:N−〔(1S*,2S*)−2−ヒドロキシシクロヘキシル〕−4−{〔5−オキソ−1−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}ベンズアミドトリフルオロアセタート
手順は、実施例13と同様であるが、工程Dの(3R)−3−アミノジヒドロ−2(3H)−チオフェノンを(1S*,2S*)−2−アミノシクロヘキサノールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=395
【0075】
実施例15:N−{〔(1R*,2R*)−2−ヒドロキシシクロヘキシル〕メチル}−4−{〔5−オキソ−1−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}ベンズアミドトリフルオロアセタート
手順は、実施例13と同様であるが、工程Dの(3R)−3−アミノジヒドロ−2(3H)−チオフェノンを(1R*,2R*)−2−(アミノメチル)シクロヘキサノールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=409
【0076】
実施例16:N−{〔(1S*,2R*)−2−ヒドロキシシクロヘキシル〕メチル}−4−{〔5−オキソ−1−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}ベンズアミド
手順は、実施例13と同様であるが、工程Dの(3R)−3−アミノジヒドロ−2(3H)−チオフェノンを(1S*,2R*)−2−(アミノメチル)シクロヘキサノールに代えた。
【0077】
実施例17:N−(2−オキソ−3−アゼパニル)−4−{〔5−オキソ−1−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}ベンズアミドトリフルオロアセタート
手順は、実施例13と同様であるが、工程Dの(3R)−3−アミノジヒドロ−2(3H)−チオフェノンを3−アミノ−2−アゼパノンに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=408
【0078】
実施例18:4−{〔1−(3−メチルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−〔(3R)−2−オキソテトラヒドロ−3−フラニル〕ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程Bの3−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジンを1−(3−メチルフェニル)ヒドラジンに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=394
【0079】
実施例19:4−{〔1−(3−メチルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−〔(3R)−2−オキソテトラヒドロ−3−チエニル〕ベンズアミド
手順は、実施例18と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノ−ブチロラクトンを(3R)−3−アミノジヒドロ−2(3H)−チオフェノンに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=410
【0080】
実施例20:N−〔(1S*,2S*)−2−ヒドロキシシクロヘキシル〕−4−{〔1−(3−メチルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}ベンズアミドトリフルオロアセタート
手順は、実施例18と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノ−ブチロラクトンを(1S*,2S*)−2−アミノシクロヘキサノールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=408
【0081】
実施例21:4−{〔1−(3−メチルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−(2−オキソ−3−アゼパニル)ベンズアミド
手順は、実施例18と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノ−ブチロラクトンを3−アミノ2−アゼパノンに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=421
【0082】
実施例22:N:−〔(1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕−4−{〔1−(3−メチルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}ベンズアミド
手順は、実施例18と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノ−ブチロラクトンを(1R,2S)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=442
【0083】
実施例23:4−{〔1−(3,5−ジメチルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−〔(1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕ベンズアミド
手順は、実施例22と同様であるが、工程Bの1−(3−メチルフェニル)ヒドラジンを1−(3,5−ジメチルフェニル)ヒドラジンに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=455
【0084】
実施例24:N−〔(1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕−4−{〔1−(4−イソプロピル−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}ベンズアミド
手順は、実施例22と同様であるが、工程Bの1−(3−メチルフェニル)ヒドラジンを1−(4−イソプロピルフェニル)ヒドラジンに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=470
【0085】
実施例25:4−{〔1−(4−メトキシフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−〔(3R)−2−オキソテトラヒドロ−3−フラニル〕ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程Bの3−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジンを1−(4−メトキシフェニル)ヒドラジンに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=410
【0086】
実施例26:4−{〔1−(4−メトキシフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−(2−オキソ−3−アゼパニル)ベンズアミド
手順は、実施例25と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンを3−アミノ−2−アゼパノンに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=437
【0087】
実施例27:N−〔(1R,2S)−1−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル〕−4−{〔1−(3−メトキシフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程Bの3−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジンを1−(3−メトキシフェニル)ヒドラジンに代え、工程DのR(+)−α−アミノ−ブチロラクトンを(1R,2S)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールに代えた。
質量分析:ESI−MS:M−H=456
【0088】
実施例28:4−{〔1−(4−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−〔(1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程Bの3−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジンを1−(4−フルオロフェニル)ヒドラジンに代え、工程DのR(+)−α−アミノ−ブチロラクトンを(1R,2S)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=446
【0089】
実施例29:4−{〔1−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−〔(3R)−2−オキソテトラヒドロ−3−チエニル〕ベンズアミドトリフルオロアセタート
手順は、実施例43と同様であるが、工程Bの3−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジンを1−(3−クロロフェニル)ヒドラジンに代え、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンを(3R)−3−アミノジヒドロ−2(3H)−チオフェノンに代えた。
質量分析:ESI−MS:M−H=428
【0090】
実施例30:4−{〔1−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−〔(3R)−2−オキソテトラヒドロ−3−フラニル〕ベンズアミド
手順は、実施例29と同様であるが、工程Dの(3R)−3−アミノジヒドロ−2(3H)−チオフェノンをR(+)−α−アミノブチロラクトンに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=414
【0091】
実施例31:N−〔(1S*,2R*)−2−(アミノカルボニル)シクロペンチル〕−4−{〔1−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}ベンズアミド
手順は、実施例29と同様であるが、工程Dの(3R)−3−アミノジヒドロ−2(3H)−チオフェノンを(1S*,2R*)−2−アミノシクロペンタンカルボキシアミドに代えた。
質量分析:ESI−MS:M−H=439
【0092】
実施例32:4−{〔1−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−(2−オキソ−3−アゼパニル)ベンズアミド
手順は、実施例29と同様であるが、工程Dの(3R)−3−アミノジヒドロ−2(3H)−チオフェノンを3−アミノ2−アゼパノンに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=441
【0093】
実施例33:4−{〔1−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−〔(1R,2S)−1−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル〕ベンズアミド
手順は、実施例29と同様であるが、工程Dの(3R)−3−アミノジヒドロ−2(3H)−チオフェノンを(1R,2S)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=460
【0094】
実施例34:4−{〔1−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−〔(3R)−2−オキソテトラヒドロ−3−フラニル〕ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程Bの3−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジンを1−(4−クロロフェニル)ヒドラジンに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=414
【0095】
実施例35:4−{〔1−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−{〔(1S*,2R*)−2−ヒドロキシシクロヘキシル〕メチル}ベンズアミド
手順は、実施例34と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンを(1S*,2R*)−2−(アミノメチル)シクロヘキサノールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=442
【0096】
実施例36:4−{〔1−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−{〔(1R*,2R*)−2−ヒドロキシシクロヘキシル〕メチル}ベンズアミド
手順は、実施例34と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノ−ブチロラクトンを(1R*,2R*)−2−(アミノメチル)シクロヘキサノールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=442
【0097】
実施例37:エチル(1S*,2S*)−2−〔(4−{〔1−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}ベンゾイル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキシラート
手順は、実施例34と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノ−ブチロラクトンをエチル(1S*,2S*)−2−アミノシクロヘキサンカルボシキラートに代えた。
質量分析:ESI−MS:M−H=482
【0098】
実施例38:エチル(1R*,2S*)−2−〔(4−{〔1−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}ベンゾイル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキシラート
手順は、実施例34と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノ−ブチロラクトンをエチル(1R*,2S*)−2−アミノシクロヘキサンカルボシキラートに代えた。
【0099】
実施例39:4−({〔1−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}メチル)−N−〔(1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程Aの4−アミノ安息香酸エチルをエチル4−(アミノメチル)ベンゾアートに代え、工程Bの3−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジンを1−(3−クロロフェニル)ヒドラジンに代え、工程DのR(+)−α−アミノ−ブチロラクトンを(1R,2S)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=476
【0100】
実施例40:4−({〔1−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}メチル)−N−〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕ベンズアミド
手順は、実施例39と同様であるが、工程Dの(1R,2S)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールを(1S,2R)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=476
【0101】
実施例41:4−{〔1−(3,5−ジクロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−〔(1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程Bの3−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジンを1−(3,5−ジクロロフェニル)ヒドラジンに代え、工程DのR(+)−α−アミノ−ブチロラクトンを(1R,2S)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールに代えた。
【0102】
実施例42:N−(2−オキソ−3−アゼチジニル)−4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンを3−アミノ2−アゼチジノンに代えた。
【0103】
実施例43:N−〔(3R)−2−オキソテトラヒドロ−3−フラニル〕−4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)ベンズアミド
【0104】
工程A:エチル4−({〔(エトキシカルボニル)アミノ〕カルボチオイル}アミノ)ベンゾアート
CH3CN(250ml)中の4−アミノ安息香酸エチル(38.2g)の溶液に、エトキシカルボニルイソチオシアナート(30ml)及びジイソプロピルエチルアミン(44.3ml)を加えた。周囲温度で12時間撹拌した後、生じた沈殿物を濾別し、CH3CNそしてEt2Oで洗浄し、次に真空で乾燥して、標題化合物を得た。
【0105】
工程B:エチル4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)ベンゾアート
ジメチルホルムアミド(300ml)中の、工程Aで得られた生成物(49.45g)の溶液に、3−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジン(24ml)、EDCI(63.8g)及びジイソプロピルエチルアミン(32ml)を連続して加えた。反応混合物を周囲温度で4時間撹拌した。反応混合物を10%HCl水溶液(2L)に注ぎ入れ、生成物を酢酸エチル(4回)で抽出した。有機相を、10%HCl溶液(2回)、及びNaClを飽和させた水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。得られた生成物を、ジオキサン中のトリフルオロ酢酸の10%溶液に溶解し、50℃で一晩加熱した。有機層を濃縮し、得られた固体を濾別し、エチルエーテル(3回)で洗浄し、次に真空で乾燥して、標題化合物を得た。
【0106】
工程C:4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)安息香酸
メタノール/テトラヒドロフラン(500ml/500ml)の混合物中の、工程Bで得られた生成物(33g)の溶液に、水(100ml)中の水酸化リチウム(24.9g)の溶液を加えた。反応混合物を50℃で12時間撹拌し、次に濃縮し、水相を濃縮HClで酸性化した。生じた沈殿物を濾別し、次に水で洗浄し、真空で乾燥して、標題化合物を得た。
【0107】
工程D:N−〔(3R)−2−オキソテトラヒドロ−3−フラニル〕−4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)ベンズアミド
ジメチルホルムアミド(20ml)中の、工程Cで得られた化合物(2.65g)の溶液に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(EDCI)(2.08g)、アザベンゾトリアゾール(198mg)、ジイソプロピルエチルアミン(1.27ml)及びR(+)−α−アミノブチロラクトン(1g)を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を10%HCl水溶液(150ml)に注ぎ入れた。生じた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空で乾燥し、順相フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2 90/EtOH 10)により精製した。得られた生成物をジメチルスルホキシドにとり、10%HCl水溶液(150ml)に注ぎ入れ、濾別し、水で洗浄し、次に真空で乾燥して、標題化合物を得た。
質量分析:ESI−MS:MH+=448
【0108】
実施例44:N−(2−オキソテトラヒドロ−3−フラニル)−4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンをα−アミノブチロラクトンに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=448
【0109】
実施例45:N−〔(3S)−2−オキソテトラヒドロ−3−フラニル〕−4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンをS(−)−α−アミノブチロラクトンに代えた。
質量分析ESI−MS:MH+=448
【0110】
実施例46:N−〔(3S)−2−オキソテトラヒドロ−3−チエニル〕−4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)−フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンを(3S)−3−アミノジヒドロ−2(3H)−チオフェノンに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=464
【0111】
実施例47:N−(2−オキソ−3−ピロリジニル)−4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンを3−アミノ−2−ピロリジノンに代えた。
【0112】
実施例48:N−〔(4R)−3−オキソイソオキサゾリジニル〕−4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンを(R)−4−アミノ−3−イソオキサゾリジノンに代えた。
【0113】
実施例49:N−(2−オキソ−3−ピペリジル)−4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンを3−アミノ−2−ピペリジノンに代えた。
【0114】
実施例50:N−(2−オキソ−3−アゼパニル)−4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンを3−アミノ−2−アゼパノンに代えた。
【0115】
実施例51:N−〔(1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕−4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)−ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンを(1R,2S)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールに代えた。
質量分析:ESI−MS:M−H=494
【0116】
実施例52:N−〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕−4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンを(1S,2R)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールに代えた。
質量分析:ESI−MS:M−H=494
【0117】
実施例53:N−(3−ヒドロキシ−2−ピリジル)−4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンを2−アミノ−3−ピリジノールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=457
【0118】
実施例54:N−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンを2−アミノ−4−クロロフェノールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=490
【0119】
実施例55:4−{メチル〔1−(3−メチルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−〔(3R)−2−オキソテトラヒドロ−3−フラニル〕ベンズアミド
手順は、実施例43の工程A及びBにしたがい、工程Bで得られた生成物を従来の条件下でメチル化させることにより、エチル4−(メチル{5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)ベンゾアートを得た;次に実施例43の工程C及びDの手順にしたがった。
【0120】
実施例56:N−〔(1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕−4−{〔1−(3−ニトロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程Bの3−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジンを1−(3−ニトロフェニル)ヒドラジンに代え、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンを(1R,2S)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールに代えた。
【0121】
実施例57:4−({1−〔4−(アミノスルホニル)フェニル〕−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)−N−〔(1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程Bの3−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジンを4−ヒドラジノベンゼンスルホンアミドに代え、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンを(1R,2S)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールに代えた。
質量分析:ESI−MS:M−H=505
【0122】
実施例58:4−{3−〔4−({〔(lR,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕アミノ}カルボニル)アニリノ〕−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}ベンゼン−スルホン酸
手順は、実施例43と同様であるが、工程Bの3−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジンを4−ヒドラジノベンゼンスルホン酸に代え、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンを(1R,2S)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールに代えた。
【0123】
実施例59:N−〔(1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕−4−({5−オキソ−1−〔5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程Bの3−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジンを2−ヒドラジノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンに代え、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンを(1R,2S)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=497
【0124】
実施例60:N−〔(1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕−4−{〔1−(2−ナフチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程Bの3−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジンを1−(2−ナフチル)ヒドラジンに代え、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンを(1R,2S)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールに代えた。
【0125】
実施例61:N−〔(lR,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕−4−{〔5−オキソ−1−(2−キノリル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程Bの3−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジンを2−ヒドラジノキノリンに代え、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンを(1R,2S)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールに代えた。
【0126】
実施例62:4−{〔1−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−〔(1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程Bの3−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジンを2−ヒドラジノ−1,3−ベンゾチアゾールに代え、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンを(1R,2S)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールに代えた。
質量分析:ESI−MS:M−H=483
【0127】
実施例63:5−〔4−({〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕アミノ}メチル)アニリノ〕−2−フェニル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
手順は、実施例76と同様であるが、工程Aの4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)安息香酸(実施例43の工程Cで得た)を4−〔(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アミノ〕安息香酸(実施例4の工程Cで得た)に代え、工程CのR(+)−α−アミノブチロラクトンを(1S,2R)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=414
【0128】
実施例64:5−〔4−({〔(1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕アミノ}メチル)アニリノ〕−2−フェニル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オントリフルオロアセタート
手順は、実施例63と同様であるが、工程Cの(1S,2R)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールを(1R,2S)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=414
【0129】
実施例65:(1R*,2S*)−2−〔(4−{〔1−(3−メチルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}ベンジル)アミノ〕シクロペンタンカルボキシアミドトリフルオロアセタート
手順は、実施例76と同様であるが、工程Aの4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)安息香酸(実施例43の工程Cで得た)を4−{〔1−(3−メチルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−安息香酸(実施例18の工程Cで得た)に代え、工程CのR(+)−α−アミノブチロラクトンを(1R*,2S*)−2−アミノシクロペンタンカルボキシアミドに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=407
【0130】
実施例66:5−〔4−({〔(1R*,2R*)−2−ヒドロキシシクロヘキシル〕アミノ}メチル)アニリノ〕−2−(3−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オントリフルオロアセタート
手順は、実施例65と同様であるが、工程Cの(1R*,2S*)−2−アミノシクロペンタンカルボキシアミドを(1R*,2R*)−2−アミノシクロヘキサノールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=394
【0131】
実施例67:3−〔(4−{〔1−(3−メチルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}ベンジル)アミノ〕−2−アゼパノントリフルオロアセタート
手順は、実施例65と同様であるが、工程Cの(1R*,2S*)−2−アミノシクロペンタンカルボキシアミドを3−アミノ−2−アゼパノンに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=407
【0132】
実施例68:5−{4−〔(5−アセチル−2−ヒドロキシアニリノ)メチル〕アニリノ}−2−(3−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
手順は、実施例65と同様であるが、工程Cの(1R*,2S*)−2−アミノシクロペンタンカルボキシアミドを1−(3−アミノ−4−ヒドロキシフェニル)エタノンに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=430
【0133】
実施例69:5−{4−〔(5−クロロ−2−ヒドロキシアニリノ)メチル〕アニリノ}−2−(3−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
手順は、実施例65と同様であるが、工程Cの(1R*,2S*)−2−アミノシクロペンタン(カルボキシアミド)を2−アミノ4−クロロフェノールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=422
【0134】
実施例70:5−〔4−({〔(1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕アミノ}メチル)アニリノ〕−2−(3−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オントリフルオロアセタート
手順は、実施例65と同様であるが、工程Cの(1R*,2S*)−2−アミノシクロペンタンカルボキシアミドを(1R,2S)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=428
【0135】
実施例71:3−〔(4−{〔1−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}ベンジル)アミノ〕−2−アゼパノントリフルオロアセタート
手順は、実施例76と同様であるが、工程Aの4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)安息香酸(実施例43の工程Cで得た)を4−{〔1−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−安息香酸(実施例29の工程Cで得た)に代え、工程CのR(+)−α−アミノブチロラクトンを3−アミノ−2−アゼパノンに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=427
【0136】
実施例72:2−(3−クロロフェニル)−5−〔4−({〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕アミノ}メチル)アニリノ〕−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オントリフルオロアセタート
手順は、実施例71と同様であるが、工程Cの3−アミノ−2−アゼパノンを(1S,2R)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=448
【0137】
実施例73:2−(3−クロロフェニル)−5−〔4−({〔(1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕アミノ}メチル)アニリノ〕−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オントリフルオロアセタート
手順は、実施例71と同様であるが、工程Cの3−アミノ−2−アゼパノンを(1R,2S)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=448
【0138】
実施例74:2−(4−クロロフェニル)−5−{4−〔(2−ヒドロキシアニリノ)メチル〕アニリノ}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オントリフルオロアセタート
手順は、実施例76と同様であるが、工程Aの4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)安息香酸(実施例43の工程Cで得た)を4−{〔1−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−安息香酸(実施例34の工程Cで得た)に代え、工程CのR(+)−α−アミノブチロラクトンを2−アミノフェノールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=408
【0139】
実施例75:5−〔4−({ベンジル−〔(1S*,2S*)−2−ヒドロキシシクロヘキシル〕アミノ}メチル)アニリノ〕−2−(4−クロロフェニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オントリフルオロアセタート
手順は、実施例74と同様であるが、工程Cの2−アミノフェノールを(1S*,2S*)−2−(ベンジルアミノ)シクロヘキサノールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=504
【0140】
実施例76:5−〔4−({〔(3R)−2−オキソテトラヒドロ−3−フラニル〕アミノ}メチル)アニリノ〕−2−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンヒドロクロリド
【0141】
工程A:N−メトキシ−N−メチル−4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)ベンズアミド
ジメチルホルムアミド(100ml)中の、実施例43の工程Cで得られた生成物(12.2g)の溶液に、EDCI(9.63g)、アザベンゾトリアゾール(4.57g)、ジイソプロピルエチルアミン(8.7ml)及びN,O−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(4.9g)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に10%HCl水溶液(150ml)に注ぎ入れた。生じた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、次に真空で乾燥して、標題化合物を得た。
【0142】
工程B:4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)ベンズアルデヒド
テトラヒドロフラン(50ml)中の水素化リチウムアルミニウム(1M)溶液に、テトラヒドロフラン(100ml)中の、工程Aで得た化合物の溶液を、不活性雰囲気下で−40℃で滴加した。−40℃で1時間撹拌した後、出発物質が完全に消失するまで、反応混合物を0℃にし、次に−10℃に冷却し、過剰の還元剤を、水をゆっくり加えることにより消滅させた。予期した生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した;それを硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させて、標題化合物を得た。
【0143】
工程C:5−〔4−({〔(3R)−2−オキソテトラヒドロ−3−フラニル〕アミノ}メチル)アニリノ〕−2−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンヒドロクロリド
ジクロロメタン(20ml)中の、工程Bで得られた生成物(2g)の溶液に、R(+)−α−アミノブチロラクトン(870mg)及び水素化ホウ素ナトリウム(2.43g)を、周囲温度で加え、次に出発物質が完全に消失するまで反応混合物を周囲温度で撹拌した。次に反応混合物を濃縮し、酢酸エチルにとり、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることにより、過剰の還元剤を消滅させた。有機相を水で洗浄し、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した;それを次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残渣をジオキサン中の4M HCl溶液にとり、蒸発させて乾燥した;真空で乾燥し、それを次に酢酸エチル中で粉砕し、濾過し、真空で乾燥して、標題化合物を得た。
質量分析:ESI−MS:MH+=434
【0144】
実施例77:5−〔4−({〔(4R)−3−オキソイソオキサゾリジニル〕アミノ}メチル)アニリノ〕−2−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンヒドロクロリド
手順は、実施例76と同様であるが、工程CのR(+)−α−アミノブチロラクトンを(R)−4−アミノ−3−イソオキサゾリジノンに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=435
【0145】
実施例78:3−{〔4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)ベンジル〕アミノ}−2−アゼパノン
手順は、実施例76と同様であるが、工程CのR(+)−α−アミノブチロラクトンを3−アミノ−2−アゼパノンに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=461
【0146】
実施例79:(1R*,2S*)−2−{〔4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)ベンジル〕アミノ}シクロペンタンカルボキシアミドトリフルオロアセタート
手順は、実施例76と同様であるが、工程CのR(+)−α−アミノブチロラクトンを(1R*,2S*)−2−アミノシクロペンタンカルボキシアミドに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=461
【0147】
実施例80:5−〔4−({〔(1R*,2R*)−2−ヒドロキシシクロヘキシル〕アミノ}メチル)アニリノ〕−2−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オントリフルオロアセタート
手順は、実施例76と同様であるが、工程CのR(+)−α−アミノブチロラクトンを(1R*,2R*)−2−アミノシクロヘキサノールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=448
【0148】
実施例81:(1R*,2S*)−2−{〔4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)ベンジル〕アミノ}シクロヘキサンカルボキシアミドトリフルオロアセタート
手順は、実施例76と同様であるが、工程CのR(+)−α−アミノブチロラクトンを(1R*,2S*)−2−アミノシクロヘキサンカルボキシアミドに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=475
【0149】
実施例82:5−(4−{〔(3−ヒドロキシ−2−ピリジル)アミノ〕メチル}アニリノ)−2−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オントリフルオロアセタート
手順は、実施例76と同様であるが、工程CのR(+)−α−アミノブチロラクトンを2−アミノ−3−ピリジノールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=443
【0150】
実施例83:5−〔4−({〔(1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕アミノ}メチル)−アニリノ〕−2−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オントリフルオロアセタート
手順は、実施例76と同様であるが、工程CのR(+)−α−アミノブチロラクトンを(1R,2S)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=482
【0151】
実施例84:5−〔4−({ベンジル−〔(1S*,2S*)−2−ヒドロキシシクロヘキシル〕アミノ}メチル)アニリノ〕−2−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オントリフルオロアセタート
手順は、実施例76と同様であるが、工程CのR(+)−α−アミノブチロラクトンを(1S*,2S*)−2−(ベンジルアミノ)シクロヘキサノールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=538
【0152】
薬理学的試験
実施例A:24時間絶食させたWistarラットにおける食事摂取量に対する効果の測定
本発明の生成物を、食事摂取量に対するその影響力を評価するために、24時間食事制限に付したWistarラットにおいてインビボで試験した。使用した動物は雄Wistarラット(275〜300g)であった。
【0153】
ラットを、格子床を備え、食事及び液体を自由に取ることのできる個別のケージに入れた。動物を、試験を実施する前に、温度、湿度及び光が制御された条件下の動物区域に6日間飼育した。試験は下記のように要約される。
ÞT=0時点のD−1:朝からラットを絶食させる
ÞT=0時点のD0:動物を試験化合物で処置し、対照群には担体(10%DMSO+10% Solutol HS 15)を与える
Þ処置後T=1時間の時点のD0:食事の再投入、皿を食事で充填し、その重量を測定し、それぞれのケージに置く
Þ処置後T=2時間の時点のD0:食事摂取量の最初の測定
Þ処置後T=3、4、5及び7時間の時点のD0:食事摂取量の累積測定。
【0154】
試験化合物を使用直前に、その可溶性の作用として、10%DMSO+10%Solutol HS 15に溶解し、用量5又は7.5mg/kg、容量2.0ml/kgで腹膜内(IP)投与した。
【0155】
結果:
本発明の化合物は、食事摂取に対する非常に良好な抑制率を示した。担体からなる食事摂取対照に対する、処置群の食事摂取の抑制率を、時間の各時点(処置2、3、4、5、又は7時間後)において計算し、一因子(因子:処置)ANOVA試験により分析した。
【0156】
実施例B:NPY受容体のインビトロ親和性の測定
本発明の化合物のNPY受容体への結合能力を、試験された受容体サブタイプのうちの1つをそれぞれ発現する種々の細胞株で測定した。ペプチド〔125I〕−PYYをラジオリガンドとして15〜65pMの範囲の濃度で使用して、競合結合実験を実施した。非特異的画分をNPY 1μMの濃度の存在下で測定した。細胞を株に応じて1〜2時間の範囲でインキュベートし、放射能を、測定する前に0.1%PEIで処理したGF/Cフィルタ上で濾過して収集した。
【0157】
結果:
結果をIC50で表した。本発明の化合物は、基準リガンドを著しく置換する能力があると思われる。IC50値は、数ナノモルから数百ナノモルまで異なった。
【0158】
実施例C:急性毒性試験
試験化合物の用量を増加させ、それぞれ8匹のマウス(26±6g)からなる群に経口投与した後、急性毒性を評価した。処置した後、動物を最初の日は一定間隔で、2週間は毎日観察した。
【0159】
本発明の化合物の毒性は非常に低いと思われる。
【0160】
実施例D:医薬組成物
それぞれN−〔(3R)−2−オキソテトラヒドロ−3−フラニル〕−4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)ベンズアミド(実施例43)10mgの用量を含む調製物1000錠の配合
実施例43の化合物 10g
ヒドロキシプロピルセルロース 2g
小麦デンプン 10g
乳糖 100g
ステアリン酸マグネシウム 3g
タルク 3g
本発明は、新規なアミノトリアゾロン化合物、それらの調製方法、及びそれらを含む医薬組成物に関する。
【0002】
本発明の化合物は、新規な構造を有し、ニューロペプチドY(NPY)に関連する病態の処置に使用される。
【0003】
ニューロペプチドY(NPY)は、ペプチドYY(PYY)及び膵臓ポリペプチド(PP)に関連する36個のアミノ酸からなるペプチドである。元々、豚の脳から単離され(Proc. Natl. Acad. Sci., 1982, 79, 5485)、NPYは、哺乳類の中枢神経系及び末梢神経系に広く分布している。この神経伝達物質は、脳及び心臓の神経繊維、交感神経系の神経節、精管及び消化管の血管及び平滑筋中に高濃度に存在する。これは、特定の(Y)受容体によって行われるさまざまな生理作用の原因となる。後者は異質な群を形成し、現在までにその6つのサブタイプ:Y1〜Y6(Pharmacological Reviews, 1998, 50, 143)が同定されている。NPYは、摂食行動に関与し、摂食を強く刺激し(Proc. Natl. Acad. Sci., 1985, 82, 3940)、又はHPA(視床下部−脳下垂体−副腎)軸を調節する役割を担う(J. of Neuroendocrinol., 1995, 7, 273)。NPYは、さらに抗不安及び鎮静特性(Neuropsychopharmacology, 1993, 8, 357)、及び血圧上昇を誘発する強い血管収縮能力(Eur. J. Pharmacol., 1984, 85, 519)を示し、概日リズム(Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 1995, 19, 349)にも効果を及ぼす。
【0004】
最近、さまざまなNPY受容体リガンドについて記述されている。例えば、環状ペプチド化合物(国際公開公報第9400486号)、アルギニンのアミノ酸化合物(国際公開公報第9417035号)及び非ペプチド化合物(国際公開公報第9827063号)を挙げることができる。
【0005】
本発明の化合物が新規であるということに加え、それらが摂食及び体重増加に対してインビボの抑制作用を示すことが明らかになっている。その効果は、NPY受容体に結合することにより示される。このように、本発明の化合物は、NPYの受容体のリガンドを必要とする病態の処置に、特に、糖尿病、肥満症、過食症及び神経性食欲不振のような摂食行動障害又はエネルギー均衡障害に関連する病態の処置、更に動脈性高血圧症、不安症、うつ、てんかん、性的機能不全及び睡眠障害の処置にも使用することができる。
【0006】
より詳しくは、本発明は式(I):
【0007】
【化15】
【0008】
{式中:
R1及びR2は、それぞれ互いに独立に、水素原子、あるいは非置換もしくは置換アルキル基、非置換もしくは置換アルケニル基、非置換もしくは置換アルキニル基、非置換もしくは置換アリール基、非置換もしくは置換ヘテロアリール基、非置換もしくは置換シクロアルキル基、又は非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル基を表すが、R1基及びR2基の少なくとも1つが水素原子以外であることが理解され、
R3は、水素原子、あるいは非置換もしくは置換アルキル基、非置換もしくは置換アルケニル基、非置換もしくは置換アルキニル基、非置換もしくは置換アリール基、非置換もしくは置換ヘテロアリール基、非置換もしくは置換シクロアルキル基、又は非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル基を表し、
R4は、式(II):
【0009】
【化16】
【0010】
〔式中、Wは、結合、又は1〜6個の炭素原子を含むアルキレン鎖を表し、Bは、単環又は多環の、芳香族又は非芳香族である基を表し、この基は、酸素、硫黄及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでもよい3〜10個の環原子を含み、かつ少なくとも1個のオキソ基、−COR基(ここで、Rは、水素原子又はアルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基を表す)又はヒドロキシ置換基を含み、そしてこの環は、1個以上の不飽和、及び/又はアルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル及びハロゲン原子から選択される1個以上の置換基(上記で定義したオキソ基、COR基又はヒドロキシ基に加えて)を含んでもよい〕
の基を表し、
R5は、水素原子又はアルキル基を表し、
Aは、−A2−、−A1−A2−、−A2−A1−及び−A1−A2−A1−から選択される基(ここで、A1は、アルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレン基であり、そしてA2は、非置換もしくは置換フェニレン基、非置換もしくは置換ナフチレン基、非置換もしくは置換シクロアルキレン基、非置換もしくは置換ヘテロアリーレン基、又は非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキレン基を表す)を表し、
Vは、結合又は−CH2−基、−CO−基、−CS−基、−CH2−NH−基もしくは−CH=N−基を表し、あるいはVとR3は、それらを担持する−A−基及び−N−R4基と一緒になって−A−CH=N−R4基を形成し、
「アルキル」という用語は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖基を意味し、
「アルキレン」という用語は、1〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖二価基を意味し、
「アルケニル」という用語は、2〜6個の炭素原子及び1〜3個の二重結合を含む直鎖又は分岐鎖基を意味し、
「アルケニレン」という用語は、2〜6個の炭素原子及び1〜3個の二重結合を含む直鎖又は分岐鎖二価基を意味し、
「アルキニル」という用語は、2〜6個の炭素原子及び1〜3個の三重結合を含む直鎖又は分岐鎖基を意味し、
「アルキニレン」という用語は、2〜6個の炭素原子及び1〜3個の三重結合を含む直鎖又は分岐鎖二価基を意味し、
「アリール」という用語は、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、ジヒドロナフチル基又はテトラヒドロナフチル基を意味し、
「ヘテロアリール」という用語は、5〜11個の環員を有し、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、不飽和又は部分的に不飽和の単環式又は二環式基を意味し、
「フェニレン」及び「ナフチレン」という用語は、それぞれ二価のフェニル及びナフチル基を意味し、
「ヘテロアリーレン」という用語は、二価ヘテロアリール基を意味するが、ヘテロアリールは上記のものと同義であり、
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、4〜11個の環員を有し、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、飽和単環式又は二環式基を意味し、
「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、4〜11個の環員を有し、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、飽和単環式又は二環式の二価基を意味し、
「シクロアルキル」という用語は、3〜8個の炭素原子を含む、飽和環式基を意味し、
「シクロアルキレン」という用語は、3〜8個の炭素原子を含む、飽和二価環式基を意味し、
「アリール」又は「ヘテロアリール」という用語に適用される「置換」という表現は、それらの基がそれらの環状部分上で、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルキル、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)−ペルハロアルキル、ニトロ、アミノ〔非置換か、又は直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される1個もしくは2個の基により置換されている〕、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アシル、アミノカルボニル〔場合により、窒素原子上で、1個又は2個の直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルキル基により置換されている〕、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アシルアミノ、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルコキシ−カルボニル、ホルミル、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、スルファモイル、ニトリル、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)−アミノ−アルキル〔場合により、窒素原子上で、1個又は2個の直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルキル基により置換されている〕、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)−チオアルキル〔場合により、硫黄原子上で、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルキル基により置換されている〕、及びヒドロキシアルキル〔場合により、酸素原子上で、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルキル基により置換されている〕から選択される1〜5個までの同一又は異なる置換基で置換されていることを意味し、
「アルキル」、「アルケニル」又は「アルキニル」という用語に適用される「置換」という表現は、それらの基が、ヒドロキシ、非置換又は置換シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、非置換又は置換ヘテロシクロアルキル及びハロゲン原子から選択される、1個以上の基により置換されてもよいことを意味し、
「フェニレン」、「ナフチレン」又は「ヘテロアリーレン」という用語に適用される「置換」という表現は、それらの基が、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルキル、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)ペルハロアルキル、ニトロ、アミノ〔非置換か、又は直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される1個もしくは2個の基により置換されている〕、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アシル、ホルミル、カルボキシ、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルコキシ−カルボニル、アミノカルボニル〔場合により、窒素原子上で、1個又は2個の直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルキル基により置換されている〕、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アシルアミノ及びニトリルから選択される1〜3個の同一又は異なる基により置換されていることを意味する}
の化合物、及びそれらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、ならびにその薬学的に許容されうる酸又は塩基との付加塩に関する。
【0011】
より詳しくは、本発明は、Aが、フェニレン基を表し、より詳しくは、非置換フェニレン基を表す、式(I)の化合物に関する。
【0012】
好ましいR1基及びR2基は、水素原子及びアリール基、例えばピリジルもしくはフェニルであって、それらの基は非置換又は置換されている。
【0013】
本発明は、より詳しくは、R3及びR5が水素原子を表す、式(I)の化合物に関する。
【0014】
好ましいR4基は、式(II′):
【0015】
【化17】
【0016】
〔式中、nは0、1、2又は3であり、そしてXは酸素又は硫黄原子を表し(その場合、YはCH2基を表す)、又はXはNH基を表し(その場合、YはCH2基又は酸素原子を表す)〕
の基である。
【0017】
他の好ましいR4基は、式(II″):
【0018】
【化18】
【0019】
(式中、mは0、1又は2であり、Zはヒドロキシ基又はアミノ基を表し、そしてCは、場合により置換されている、1〜3個の窒素原子を含むことができる芳香族の6員環を表す)
の基である。
【0020】
有利には、本発明は、VがCO基又はCH2基を表す、式(I)の化合物に関する。
【0021】
より詳しくは、本発明は、
N−〔(3R)−2−オキソテトラヒドロ−3−フラニル〕−4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)ベンズアミド、
4−{〔1−(3−メチルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−〔(3R)−2−オキソテトラヒドロ−3−フラニル〕ベンズアミド、
4−{〔1−(3−メチルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−〔(3R)−2−オキソテトラヒドロ−3−チエニル〕ベンズアミド、
4−{〔1−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−〔(3R)−2−オキソテトラヒドロ−3−チエニル〕ベンズアミドトリフルオロアセタート、
4−{〔1−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−〔(3R)−2−オキソテトラヒドロ−3−フラニル〕ベンズアミド、
4−{〔1−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−〔(3R)−2−オキソテトラヒドロ−3−フラニル〕ベンズアミド、又は
3−〔(4−{〔1−(3−メチルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}ベンジル)アミノ〕−2−アゼパノントリフルオロアセタート
である、式(I)の化合物に関する。
【0022】
他の好ましい化合物は、式(I)の下記化合物:
N−〔(1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕−4−〔(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アミノ〕ベンズアミド、
N−〔(1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕−4−{〔1−(3−メチルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}ベンズアミド、
4−{〔1−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−〔(1R,2S)−1−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル〕ベンズアミド、
2−(3−クロロフェニル)−5−〔4−({〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕アミノ}メチル)アニリノ〕−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オントリフルオロアセタート、又は
2−(3−クロロフェニル)−5−〔4−({(1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル}アミノ)メチル〕アニリノ〕−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オントリフルオロアセタート
である。
【0023】
本発明の好ましい化合物の、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、及び薬学的に許容されうる酸又は塩基との付加塩は、本発明の不可欠な部分を構成する。
【0024】
本発明は、更に式(I)の化合物の調製方法に関し、式(III):
【0025】
【化19】
【0026】
(式中、R1、R2、R5及びAは、前記と同義である)
の化合物を出発物質として使用し、
それを塩基性媒質中で加水分解し、式(IV):
【0027】
【化20】
【0028】
(式中、R1、R2、R5及びAは、前記と同義である)
の化合物を得て、
(1)それに、カップリング剤の存在下で、式NHR′3R4のアミン(ここで、R4は前記と同義であり、そしてR′3は、R3のいずれかの意味を有することができるが、Vと一緒に更なる結合を形成することはできない)を縮合させ、式(I)の化合物の特定のケースである式(I/a):
【0029】
【化21】
【0030】
(式中、R1、R2、R′3、R4、R5及びAは、前記と同義である)
の化合物を得て、
(i)それをローソン試薬などのチオン化剤に付して、式(I)の化合物の特定のケースである式(I/b):
【0031】
【化22】
【0032】
(式中、R1、R2、R′3、R4、R5及びAは、前記と同義である)
の化合物を得るか、
(ii)又は式(I/a)の化合物を還元剤に付して、式(I)の化合物の特定のケースである式(I/c):
【0033】
【化23】
【0034】
(式中、R1、R2、R′3、R4、R5及びAは、前記と同義である)
の化合物を得るか、
(2)あるいは式(IV)の化合物に、カップリング剤の存在下で、N,O−ジメチルヒドロキシルアミンを縮合させ、それを次に還元剤の存在下で還元し、式(V):
【0035】
【化24】
【0036】
(式中、R1、R2、R5及びAは、前記と同義である)
の化合物を得て、
(i)それに、式R4NH2(ここで、R4は、前記と同義である)の化合物を縮合させ、式(I)の化合物の特定のケースである式(I/d):
【0037】
【化25】
【0038】
(式中、R1、R2、R4、R5及びAは、前記と同義である)
の化合物を得て、
それを還元し、式(I/c)の化合物の特定のケースである式(I/c′):
【0039】
【化26】
【0040】
(式中、R1、R2、R4、R5及びAは、前記と同義である)
の化合物を得てもよく、
(ii)又は式(V)の化合物に、式H2N−NR′3R4(ここで、R′3及びR4は、前記と同義である)のヒドラジンを縮合させ、
− 非還元条件下で、式(I)の化合物の特定のケースである式(I/e):
【0041】
【化27】
【0042】
(式中、R1、R2、R′3、R4、R5及びAは、前記と同義である)
の化合物を得るか、
− もしくは還元剤の存在下で、式(I)の化合物の特定のケースである式(I/f):
【0043】
【化28】
【0044】
(式中、R1、R2、R′3、R4、R5及びAは、前記と同義である)
の化合物を得て、
式(I)の化合物を構成する化合物(I/a)〜(I/f)は、全体として、所望であれば、従来の精製技術にしたがって精製してもよく、適用可能であれば、従来の分離技術にしたがってその異性体(エナンチオマー及び/又はジアステレオ異性体)に分離してもよく、そして適当であれば、その薬学的に許容されうる酸又は塩基との付加塩に転換することを特徴とする調製方法に関する。
【0045】
式(III)の化合物は、当業者には、従来の化学反応又は文献に記載の方法によって容易に入手できる。
【0046】
特に、式(III)の化合物は、式(VI):
【0047】
【化29】
【0048】
(式中、Aは前記と同義である)
の化合物から出発して、
それに、塩基性媒質中で、式(VII):
【0049】
【化30】
【0050】
(式中、Raは、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルコキシ基を表す)
のイソチオシアナートを縮合させ、
式(VIII):
【0051】
【化31】
【0052】
(式中、A及びRaは、前記と同義である)
の化合物を得て、
それに、カップリング剤とトリフェニルホスフィンの存在下で、式RbOH(ここで、Rbは、R1基又はR2基を表すが、水素原子は除く)のアルコールを縮合させ、式(IX):
【0053】
【化32】
【0054】
(式中、A、Ra及びRbは、前記と同義である)
の化合物を得る方法であって、
化合物(VIII)及び(IX)は、全体として、カップリング剤の存在下で、式R1NH−NHR2(ここで、R1及びR2は、前記と同義である)のヒドラジンの作用に付すことにより、自発的環化又は酸性媒質中で環化した後、式(III)の化合物を得ることができる。
【0055】
本発明は、活性成分として、式(I)の化合物の少なくとも1つを、単独で、又は1つ以上の不活性で非毒性の薬学的に許容されうる賦形剤もしくは担体との組合せで含む医薬組成物にも関する。
【0056】
本発明の医薬組成物のうち、更に詳しくは、経口投与、非経口投与、経鼻投与又は経皮投与の、錠剤もしくは糖衣錠、舌下錠剤、ゼラチンカプセル、トローチ、坐薬、クリーム、軟膏、真皮ゲルその他に適しているものを挙げることができる。
【0057】
有用な用量は、患者の年齢及び体重、障害の性質及び重篤度、ならびに投与経路(経口、経鼻、経直腸又は非経口でもよい)によって異なる。一般的に、1〜3回投与の処置で、単位用量は、24時間当たり0.05〜500mgである。
【0058】
以下の例は本発明を説明するが、いかなる形であれ、本発明を限定するものではない。
【0059】
記述される化合物の構造は、従来の分光学的及び分光計技術によって確証済みである。
【0060】
化合物(1S*,2R*)は、例えば、絶対配置(1S,2R)及び(1R,2S)を有する2つのジアステレオ異性体のラセミ混合物であると理解される。
【0061】
実施例1:4−〔(1−シクロヘキシル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アミノ〕−N−〔(3S)−2−オキソテトラヒドロ−3−フラニル〕ベンズアミドトリフルオロアセタート
手順は、実施例43と同様であるが、工程Bの3−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジンをシクロヘキシルヒドラジンに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=386
【0062】
実施例2:4−〔(1−シクロヘキシル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アミノ〕−N−{〔(1S*,2R*)−2−ヒドロキシシクロヘキシル〕メチル}ベンズアミド
手順は、実施例1と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンを(1R*,2S*)−2−(アミノメチル)シクロヘキサノールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=414
【0063】
実施例3:4−〔(1−シクロヘキシル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アミノ〕−N−{〔(1R*,2R*)−2−ヒドロキシシクロヘキシル〕メチル}ベンズアミド
手順は、実施例1と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンを(1R*,2R*)−2−(アミノメチル)シクロヘキサノールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=414
【0064】
実施例4:4−〔(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アミノ〕−N−〔(3R)−2−オキソテトラヒドロ−3−フラニル〕ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程Bの3−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジンをフェニルヒドラジンに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=378
【0065】
実施例5:エチル(1R*,2S*)−2−({4−〔(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アミノ〕ベンゾイル}アミノ)シクロヘキサンカルボキシラート
手順は、実施例4と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノ−ブチロラクトンをエチル(1R*,2S*)−2−アミノシクロヘキサンカルボシキラートに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=473
【0066】
実施例6:エチル(1R*,2R*)−2−({4−〔(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アミノ〕ベンゾイル}アミノ)シクロヘキサンカルボキシラート
手順は、実施例4と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノ−ブチロラクトンをエチル(1R*,2R*)−2−アミノシクロヘキサンカルボシキラートに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=450
【0067】
実施例7:N−(2−オキソ−3−アゼパニル)−4−〔(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アミノ〕ベンズアミド
手順は、実施例4と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンを3−アミノ2−アゼパノンに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=407
【0068】
実施例8:N−〔(1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕−4−〔(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アミノ〕ベンズアミド
手順は、実施例4と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンを(1R,2S)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=428
【0069】
実施例9:N−〔(1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕−3−〔(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アミノ〕ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程Aの4−アミノ安息香酸エチルを3−アミノ安息香酸エチルに代え、工程Bの3−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジンをフェニルヒドラジンに代え、及び工程DのR(+)−α−アミノ−ブチロラクトンを(1R,2S)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=428
【0070】
実施例10:N−〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕−3−〔(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アミノ〕ベンズアミド
手順は、実施例9と同様であるが、工程Dの(1R,2S)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールを(1S,2R)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールに代えた。
【0071】
実施例11:4−{〔5−オキソ−1−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−〔(3R)−2−オキソテトラヒドロ−3−フラニル〕ベンズアミドヒドロクロリド
手順は、実施例43と同様であるが、工程Bの3−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジンを2−ヒドラジノピリジンに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=381
【0072】
実施例12:4−{〔5−オキソ−1−(4−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−〔(3R)−2−オキソテトラヒドロ−3−フラニル〕ベンズアミドヒドロクロリド
手順は、実施例11と同様であるが、工程Bの2−ヒドラジノピリジンを4−ヒドラジノピリジンに代えた。
【0073】
実施例13:4−{〔5−オキソ−1−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−〔(3R)−2−オキソテトラヒドロ−3−チエニル〕ベンズアミドトリフルオロアセタート
手順は、実施例11と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノ−ブチロラクトンを(3R)−3−アミノジヒドロ−2(3H)−チオフェノンに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=397
【0074】
実施例14:N−〔(1S*,2S*)−2−ヒドロキシシクロヘキシル〕−4−{〔5−オキソ−1−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}ベンズアミドトリフルオロアセタート
手順は、実施例13と同様であるが、工程Dの(3R)−3−アミノジヒドロ−2(3H)−チオフェノンを(1S*,2S*)−2−アミノシクロヘキサノールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=395
【0075】
実施例15:N−{〔(1R*,2R*)−2−ヒドロキシシクロヘキシル〕メチル}−4−{〔5−オキソ−1−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}ベンズアミドトリフルオロアセタート
手順は、実施例13と同様であるが、工程Dの(3R)−3−アミノジヒドロ−2(3H)−チオフェノンを(1R*,2R*)−2−(アミノメチル)シクロヘキサノールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=409
【0076】
実施例16:N−{〔(1S*,2R*)−2−ヒドロキシシクロヘキシル〕メチル}−4−{〔5−オキソ−1−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}ベンズアミド
手順は、実施例13と同様であるが、工程Dの(3R)−3−アミノジヒドロ−2(3H)−チオフェノンを(1S*,2R*)−2−(アミノメチル)シクロヘキサノールに代えた。
【0077】
実施例17:N−(2−オキソ−3−アゼパニル)−4−{〔5−オキソ−1−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}ベンズアミドトリフルオロアセタート
手順は、実施例13と同様であるが、工程Dの(3R)−3−アミノジヒドロ−2(3H)−チオフェノンを3−アミノ−2−アゼパノンに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=408
【0078】
実施例18:4−{〔1−(3−メチルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−〔(3R)−2−オキソテトラヒドロ−3−フラニル〕ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程Bの3−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジンを1−(3−メチルフェニル)ヒドラジンに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=394
【0079】
実施例19:4−{〔1−(3−メチルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−〔(3R)−2−オキソテトラヒドロ−3−チエニル〕ベンズアミド
手順は、実施例18と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノ−ブチロラクトンを(3R)−3−アミノジヒドロ−2(3H)−チオフェノンに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=410
【0080】
実施例20:N−〔(1S*,2S*)−2−ヒドロキシシクロヘキシル〕−4−{〔1−(3−メチルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}ベンズアミドトリフルオロアセタート
手順は、実施例18と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノ−ブチロラクトンを(1S*,2S*)−2−アミノシクロヘキサノールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=408
【0081】
実施例21:4−{〔1−(3−メチルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−(2−オキソ−3−アゼパニル)ベンズアミド
手順は、実施例18と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノ−ブチロラクトンを3−アミノ2−アゼパノンに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=421
【0082】
実施例22:N:−〔(1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕−4−{〔1−(3−メチルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}ベンズアミド
手順は、実施例18と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノ−ブチロラクトンを(1R,2S)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=442
【0083】
実施例23:4−{〔1−(3,5−ジメチルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−〔(1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕ベンズアミド
手順は、実施例22と同様であるが、工程Bの1−(3−メチルフェニル)ヒドラジンを1−(3,5−ジメチルフェニル)ヒドラジンに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=455
【0084】
実施例24:N−〔(1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕−4−{〔1−(4−イソプロピル−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}ベンズアミド
手順は、実施例22と同様であるが、工程Bの1−(3−メチルフェニル)ヒドラジンを1−(4−イソプロピルフェニル)ヒドラジンに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=470
【0085】
実施例25:4−{〔1−(4−メトキシフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−〔(3R)−2−オキソテトラヒドロ−3−フラニル〕ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程Bの3−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジンを1−(4−メトキシフェニル)ヒドラジンに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=410
【0086】
実施例26:4−{〔1−(4−メトキシフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−(2−オキソ−3−アゼパニル)ベンズアミド
手順は、実施例25と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンを3−アミノ−2−アゼパノンに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=437
【0087】
実施例27:N−〔(1R,2S)−1−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル〕−4−{〔1−(3−メトキシフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程Bの3−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジンを1−(3−メトキシフェニル)ヒドラジンに代え、工程DのR(+)−α−アミノ−ブチロラクトンを(1R,2S)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールに代えた。
質量分析:ESI−MS:M−H=456
【0088】
実施例28:4−{〔1−(4−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−〔(1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程Bの3−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジンを1−(4−フルオロフェニル)ヒドラジンに代え、工程DのR(+)−α−アミノ−ブチロラクトンを(1R,2S)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=446
【0089】
実施例29:4−{〔1−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−〔(3R)−2−オキソテトラヒドロ−3−チエニル〕ベンズアミドトリフルオロアセタート
手順は、実施例43と同様であるが、工程Bの3−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジンを1−(3−クロロフェニル)ヒドラジンに代え、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンを(3R)−3−アミノジヒドロ−2(3H)−チオフェノンに代えた。
質量分析:ESI−MS:M−H=428
【0090】
実施例30:4−{〔1−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−〔(3R)−2−オキソテトラヒドロ−3−フラニル〕ベンズアミド
手順は、実施例29と同様であるが、工程Dの(3R)−3−アミノジヒドロ−2(3H)−チオフェノンをR(+)−α−アミノブチロラクトンに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=414
【0091】
実施例31:N−〔(1S*,2R*)−2−(アミノカルボニル)シクロペンチル〕−4−{〔1−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}ベンズアミド
手順は、実施例29と同様であるが、工程Dの(3R)−3−アミノジヒドロ−2(3H)−チオフェノンを(1S*,2R*)−2−アミノシクロペンタンカルボキシアミドに代えた。
質量分析:ESI−MS:M−H=439
【0092】
実施例32:4−{〔1−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−(2−オキソ−3−アゼパニル)ベンズアミド
手順は、実施例29と同様であるが、工程Dの(3R)−3−アミノジヒドロ−2(3H)−チオフェノンを3−アミノ2−アゼパノンに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=441
【0093】
実施例33:4−{〔1−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−〔(1R,2S)−1−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル〕ベンズアミド
手順は、実施例29と同様であるが、工程Dの(3R)−3−アミノジヒドロ−2(3H)−チオフェノンを(1R,2S)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=460
【0094】
実施例34:4−{〔1−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−〔(3R)−2−オキソテトラヒドロ−3−フラニル〕ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程Bの3−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジンを1−(4−クロロフェニル)ヒドラジンに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=414
【0095】
実施例35:4−{〔1−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−{〔(1S*,2R*)−2−ヒドロキシシクロヘキシル〕メチル}ベンズアミド
手順は、実施例34と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンを(1S*,2R*)−2−(アミノメチル)シクロヘキサノールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=442
【0096】
実施例36:4−{〔1−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−{〔(1R*,2R*)−2−ヒドロキシシクロヘキシル〕メチル}ベンズアミド
手順は、実施例34と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノ−ブチロラクトンを(1R*,2R*)−2−(アミノメチル)シクロヘキサノールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=442
【0097】
実施例37:エチル(1S*,2S*)−2−〔(4−{〔1−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}ベンゾイル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキシラート
手順は、実施例34と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノ−ブチロラクトンをエチル(1S*,2S*)−2−アミノシクロヘキサンカルボシキラートに代えた。
質量分析:ESI−MS:M−H=482
【0098】
実施例38:エチル(1R*,2S*)−2−〔(4−{〔1−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}ベンゾイル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキシラート
手順は、実施例34と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノ−ブチロラクトンをエチル(1R*,2S*)−2−アミノシクロヘキサンカルボシキラートに代えた。
【0099】
実施例39:4−({〔1−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}メチル)−N−〔(1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程Aの4−アミノ安息香酸エチルをエチル4−(アミノメチル)ベンゾアートに代え、工程Bの3−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジンを1−(3−クロロフェニル)ヒドラジンに代え、工程DのR(+)−α−アミノ−ブチロラクトンを(1R,2S)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=476
【0100】
実施例40:4−({〔1−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}メチル)−N−〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕ベンズアミド
手順は、実施例39と同様であるが、工程Dの(1R,2S)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールを(1S,2R)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=476
【0101】
実施例41:4−{〔1−(3,5−ジクロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−〔(1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程Bの3−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジンを1−(3,5−ジクロロフェニル)ヒドラジンに代え、工程DのR(+)−α−アミノ−ブチロラクトンを(1R,2S)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールに代えた。
【0102】
実施例42:N−(2−オキソ−3−アゼチジニル)−4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンを3−アミノ2−アゼチジノンに代えた。
【0103】
実施例43:N−〔(3R)−2−オキソテトラヒドロ−3−フラニル〕−4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)ベンズアミド
【0104】
工程A:エチル4−({〔(エトキシカルボニル)アミノ〕カルボチオイル}アミノ)ベンゾアート
CH3CN(250ml)中の4−アミノ安息香酸エチル(38.2g)の溶液に、エトキシカルボニルイソチオシアナート(30ml)及びジイソプロピルエチルアミン(44.3ml)を加えた。周囲温度で12時間撹拌した後、生じた沈殿物を濾別し、CH3CNそしてEt2Oで洗浄し、次に真空で乾燥して、標題化合物を得た。
【0105】
工程B:エチル4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)ベンゾアート
ジメチルホルムアミド(300ml)中の、工程Aで得られた生成物(49.45g)の溶液に、3−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジン(24ml)、EDCI(63.8g)及びジイソプロピルエチルアミン(32ml)を連続して加えた。反応混合物を周囲温度で4時間撹拌した。反応混合物を10%HCl水溶液(2L)に注ぎ入れ、生成物を酢酸エチル(4回)で抽出した。有機相を、10%HCl溶液(2回)、及びNaClを飽和させた水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。得られた生成物を、ジオキサン中のトリフルオロ酢酸の10%溶液に溶解し、50℃で一晩加熱した。有機層を濃縮し、得られた固体を濾別し、エチルエーテル(3回)で洗浄し、次に真空で乾燥して、標題化合物を得た。
【0106】
工程C:4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)安息香酸
メタノール/テトラヒドロフラン(500ml/500ml)の混合物中の、工程Bで得られた生成物(33g)の溶液に、水(100ml)中の水酸化リチウム(24.9g)の溶液を加えた。反応混合物を50℃で12時間撹拌し、次に濃縮し、水相を濃縮HClで酸性化した。生じた沈殿物を濾別し、次に水で洗浄し、真空で乾燥して、標題化合物を得た。
【0107】
工程D:N−〔(3R)−2−オキソテトラヒドロ−3−フラニル〕−4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)ベンズアミド
ジメチルホルムアミド(20ml)中の、工程Cで得られた化合物(2.65g)の溶液に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(EDCI)(2.08g)、アザベンゾトリアゾール(198mg)、ジイソプロピルエチルアミン(1.27ml)及びR(+)−α−アミノブチロラクトン(1g)を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を10%HCl水溶液(150ml)に注ぎ入れた。生じた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空で乾燥し、順相フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2 90/EtOH 10)により精製した。得られた生成物をジメチルスルホキシドにとり、10%HCl水溶液(150ml)に注ぎ入れ、濾別し、水で洗浄し、次に真空で乾燥して、標題化合物を得た。
質量分析:ESI−MS:MH+=448
【0108】
実施例44:N−(2−オキソテトラヒドロ−3−フラニル)−4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンをα−アミノブチロラクトンに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=448
【0109】
実施例45:N−〔(3S)−2−オキソテトラヒドロ−3−フラニル〕−4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンをS(−)−α−アミノブチロラクトンに代えた。
質量分析ESI−MS:MH+=448
【0110】
実施例46:N−〔(3S)−2−オキソテトラヒドロ−3−チエニル〕−4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)−フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンを(3S)−3−アミノジヒドロ−2(3H)−チオフェノンに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=464
【0111】
実施例47:N−(2−オキソ−3−ピロリジニル)−4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンを3−アミノ−2−ピロリジノンに代えた。
【0112】
実施例48:N−〔(4R)−3−オキソイソオキサゾリジニル〕−4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンを(R)−4−アミノ−3−イソオキサゾリジノンに代えた。
【0113】
実施例49:N−(2−オキソ−3−ピペリジル)−4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンを3−アミノ−2−ピペリジノンに代えた。
【0114】
実施例50:N−(2−オキソ−3−アゼパニル)−4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンを3−アミノ−2−アゼパノンに代えた。
【0115】
実施例51:N−〔(1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕−4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)−ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンを(1R,2S)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールに代えた。
質量分析:ESI−MS:M−H=494
【0116】
実施例52:N−〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕−4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンを(1S,2R)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールに代えた。
質量分析:ESI−MS:M−H=494
【0117】
実施例53:N−(3−ヒドロキシ−2−ピリジル)−4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンを2−アミノ−3−ピリジノールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=457
【0118】
実施例54:N−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンを2−アミノ−4−クロロフェノールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=490
【0119】
実施例55:4−{メチル〔1−(3−メチルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−〔(3R)−2−オキソテトラヒドロ−3−フラニル〕ベンズアミド
手順は、実施例43の工程A及びBにしたがい、工程Bで得られた生成物を従来の条件下でメチル化させることにより、エチル4−(メチル{5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)ベンゾアートを得た;次に実施例43の工程C及びDの手順にしたがった。
【0120】
実施例56:N−〔(1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕−4−{〔1−(3−ニトロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程Bの3−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジンを1−(3−ニトロフェニル)ヒドラジンに代え、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンを(1R,2S)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールに代えた。
【0121】
実施例57:4−({1−〔4−(アミノスルホニル)フェニル〕−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)−N−〔(1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程Bの3−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジンを4−ヒドラジノベンゼンスルホンアミドに代え、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンを(1R,2S)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールに代えた。
質量分析:ESI−MS:M−H=505
【0122】
実施例58:4−{3−〔4−({〔(lR,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕アミノ}カルボニル)アニリノ〕−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}ベンゼン−スルホン酸
手順は、実施例43と同様であるが、工程Bの3−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジンを4−ヒドラジノベンゼンスルホン酸に代え、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンを(1R,2S)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールに代えた。
【0123】
実施例59:N−〔(1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕−4−({5−オキソ−1−〔5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程Bの3−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジンを2−ヒドラジノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンに代え、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンを(1R,2S)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=497
【0124】
実施例60:N−〔(1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕−4−{〔1−(2−ナフチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程Bの3−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジンを1−(2−ナフチル)ヒドラジンに代え、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンを(1R,2S)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールに代えた。
【0125】
実施例61:N−〔(lR,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕−4−{〔5−オキソ−1−(2−キノリル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程Bの3−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジンを2−ヒドラジノキノリンに代え、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンを(1R,2S)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールに代えた。
【0126】
実施例62:4−{〔1−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−〔(1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕ベンズアミド
手順は、実施例43と同様であるが、工程Bの3−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジンを2−ヒドラジノ−1,3−ベンゾチアゾールに代え、工程DのR(+)−α−アミノブチロラクトンを(1R,2S)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールに代えた。
質量分析:ESI−MS:M−H=483
【0127】
実施例63:5−〔4−({〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕アミノ}メチル)アニリノ〕−2−フェニル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
手順は、実施例76と同様であるが、工程Aの4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)安息香酸(実施例43の工程Cで得た)を4−〔(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アミノ〕安息香酸(実施例4の工程Cで得た)に代え、工程CのR(+)−α−アミノブチロラクトンを(1S,2R)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=414
【0128】
実施例64:5−〔4−({〔(1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕アミノ}メチル)アニリノ〕−2−フェニル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オントリフルオロアセタート
手順は、実施例63と同様であるが、工程Cの(1S,2R)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールを(1R,2S)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=414
【0129】
実施例65:(1R*,2S*)−2−〔(4−{〔1−(3−メチルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}ベンジル)アミノ〕シクロペンタンカルボキシアミドトリフルオロアセタート
手順は、実施例76と同様であるが、工程Aの4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)安息香酸(実施例43の工程Cで得た)を4−{〔1−(3−メチルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−安息香酸(実施例18の工程Cで得た)に代え、工程CのR(+)−α−アミノブチロラクトンを(1R*,2S*)−2−アミノシクロペンタンカルボキシアミドに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=407
【0130】
実施例66:5−〔4−({〔(1R*,2R*)−2−ヒドロキシシクロヘキシル〕アミノ}メチル)アニリノ〕−2−(3−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オントリフルオロアセタート
手順は、実施例65と同様であるが、工程Cの(1R*,2S*)−2−アミノシクロペンタンカルボキシアミドを(1R*,2R*)−2−アミノシクロヘキサノールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=394
【0131】
実施例67:3−〔(4−{〔1−(3−メチルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}ベンジル)アミノ〕−2−アゼパノントリフルオロアセタート
手順は、実施例65と同様であるが、工程Cの(1R*,2S*)−2−アミノシクロペンタンカルボキシアミドを3−アミノ−2−アゼパノンに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=407
【0132】
実施例68:5−{4−〔(5−アセチル−2−ヒドロキシアニリノ)メチル〕アニリノ}−2−(3−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
手順は、実施例65と同様であるが、工程Cの(1R*,2S*)−2−アミノシクロペンタンカルボキシアミドを1−(3−アミノ−4−ヒドロキシフェニル)エタノンに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=430
【0133】
実施例69:5−{4−〔(5−クロロ−2−ヒドロキシアニリノ)メチル〕アニリノ}−2−(3−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
手順は、実施例65と同様であるが、工程Cの(1R*,2S*)−2−アミノシクロペンタン(カルボキシアミド)を2−アミノ4−クロロフェノールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=422
【0134】
実施例70:5−〔4−({〔(1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕アミノ}メチル)アニリノ〕−2−(3−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オントリフルオロアセタート
手順は、実施例65と同様であるが、工程Cの(1R*,2S*)−2−アミノシクロペンタンカルボキシアミドを(1R,2S)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=428
【0135】
実施例71:3−〔(4−{〔1−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}ベンジル)アミノ〕−2−アゼパノントリフルオロアセタート
手順は、実施例76と同様であるが、工程Aの4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)安息香酸(実施例43の工程Cで得た)を4−{〔1−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−安息香酸(実施例29の工程Cで得た)に代え、工程CのR(+)−α−アミノブチロラクトンを3−アミノ−2−アゼパノンに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=427
【0136】
実施例72:2−(3−クロロフェニル)−5−〔4−({〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕アミノ}メチル)アニリノ〕−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オントリフルオロアセタート
手順は、実施例71と同様であるが、工程Cの3−アミノ−2−アゼパノンを(1S,2R)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=448
【0137】
実施例73:2−(3−クロロフェニル)−5−〔4−({〔(1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕アミノ}メチル)アニリノ〕−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オントリフルオロアセタート
手順は、実施例71と同様であるが、工程Cの3−アミノ−2−アゼパノンを(1R,2S)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=448
【0138】
実施例74:2−(4−クロロフェニル)−5−{4−〔(2−ヒドロキシアニリノ)メチル〕アニリノ}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オントリフルオロアセタート
手順は、実施例76と同様であるが、工程Aの4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)安息香酸(実施例43の工程Cで得た)を4−{〔1−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−安息香酸(実施例34の工程Cで得た)に代え、工程CのR(+)−α−アミノブチロラクトンを2−アミノフェノールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=408
【0139】
実施例75:5−〔4−({ベンジル−〔(1S*,2S*)−2−ヒドロキシシクロヘキシル〕アミノ}メチル)アニリノ〕−2−(4−クロロフェニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オントリフルオロアセタート
手順は、実施例74と同様であるが、工程Cの2−アミノフェノールを(1S*,2S*)−2−(ベンジルアミノ)シクロヘキサノールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=504
【0140】
実施例76:5−〔4−({〔(3R)−2−オキソテトラヒドロ−3−フラニル〕アミノ}メチル)アニリノ〕−2−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンヒドロクロリド
【0141】
工程A:N−メトキシ−N−メチル−4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)ベンズアミド
ジメチルホルムアミド(100ml)中の、実施例43の工程Cで得られた生成物(12.2g)の溶液に、EDCI(9.63g)、アザベンゾトリアゾール(4.57g)、ジイソプロピルエチルアミン(8.7ml)及びN,O−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(4.9g)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に10%HCl水溶液(150ml)に注ぎ入れた。生じた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、次に真空で乾燥して、標題化合物を得た。
【0142】
工程B:4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)ベンズアルデヒド
テトラヒドロフラン(50ml)中の水素化リチウムアルミニウム(1M)溶液に、テトラヒドロフラン(100ml)中の、工程Aで得た化合物の溶液を、不活性雰囲気下で−40℃で滴加した。−40℃で1時間撹拌した後、出発物質が完全に消失するまで、反応混合物を0℃にし、次に−10℃に冷却し、過剰の還元剤を、水をゆっくり加えることにより消滅させた。予期した生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した;それを硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させて、標題化合物を得た。
【0143】
工程C:5−〔4−({〔(3R)−2−オキソテトラヒドロ−3−フラニル〕アミノ}メチル)アニリノ〕−2−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンヒドロクロリド
ジクロロメタン(20ml)中の、工程Bで得られた生成物(2g)の溶液に、R(+)−α−アミノブチロラクトン(870mg)及び水素化ホウ素ナトリウム(2.43g)を、周囲温度で加え、次に出発物質が完全に消失するまで反応混合物を周囲温度で撹拌した。次に反応混合物を濃縮し、酢酸エチルにとり、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることにより、過剰の還元剤を消滅させた。有機相を水で洗浄し、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した;それを次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残渣をジオキサン中の4M HCl溶液にとり、蒸発させて乾燥した;真空で乾燥し、それを次に酢酸エチル中で粉砕し、濾過し、真空で乾燥して、標題化合物を得た。
質量分析:ESI−MS:MH+=434
【0144】
実施例77:5−〔4−({〔(4R)−3−オキソイソオキサゾリジニル〕アミノ}メチル)アニリノ〕−2−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンヒドロクロリド
手順は、実施例76と同様であるが、工程CのR(+)−α−アミノブチロラクトンを(R)−4−アミノ−3−イソオキサゾリジノンに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=435
【0145】
実施例78:3−{〔4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)ベンジル〕アミノ}−2−アゼパノン
手順は、実施例76と同様であるが、工程CのR(+)−α−アミノブチロラクトンを3−アミノ−2−アゼパノンに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=461
【0146】
実施例79:(1R*,2S*)−2−{〔4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)ベンジル〕アミノ}シクロペンタンカルボキシアミドトリフルオロアセタート
手順は、実施例76と同様であるが、工程CのR(+)−α−アミノブチロラクトンを(1R*,2S*)−2−アミノシクロペンタンカルボキシアミドに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=461
【0147】
実施例80:5−〔4−({〔(1R*,2R*)−2−ヒドロキシシクロヘキシル〕アミノ}メチル)アニリノ〕−2−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オントリフルオロアセタート
手順は、実施例76と同様であるが、工程CのR(+)−α−アミノブチロラクトンを(1R*,2R*)−2−アミノシクロヘキサノールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=448
【0148】
実施例81:(1R*,2S*)−2−{〔4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)ベンジル〕アミノ}シクロヘキサンカルボキシアミドトリフルオロアセタート
手順は、実施例76と同様であるが、工程CのR(+)−α−アミノブチロラクトンを(1R*,2S*)−2−アミノシクロヘキサンカルボキシアミドに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=475
【0149】
実施例82:5−(4−{〔(3−ヒドロキシ−2−ピリジル)アミノ〕メチル}アニリノ)−2−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オントリフルオロアセタート
手順は、実施例76と同様であるが、工程CのR(+)−α−アミノブチロラクトンを2−アミノ−3−ピリジノールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=443
【0150】
実施例83:5−〔4−({〔(1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕アミノ}メチル)−アニリノ〕−2−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オントリフルオロアセタート
手順は、実施例76と同様であるが、工程CのR(+)−α−アミノブチロラクトンを(1R,2S)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=482
【0151】
実施例84:5−〔4−({ベンジル−〔(1S*,2S*)−2−ヒドロキシシクロヘキシル〕アミノ}メチル)アニリノ〕−2−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オントリフルオロアセタート
手順は、実施例76と同様であるが、工程CのR(+)−α−アミノブチロラクトンを(1S*,2S*)−2−(ベンジルアミノ)シクロヘキサノールに代えた。
質量分析:ESI−MS:MH+=538
【0152】
薬理学的試験
実施例A:24時間絶食させたWistarラットにおける食事摂取量に対する効果の測定
本発明の生成物を、食事摂取量に対するその影響力を評価するために、24時間食事制限に付したWistarラットにおいてインビボで試験した。使用した動物は雄Wistarラット(275〜300g)であった。
【0153】
ラットを、格子床を備え、食事及び液体を自由に取ることのできる個別のケージに入れた。動物を、試験を実施する前に、温度、湿度及び光が制御された条件下の動物区域に6日間飼育した。試験は下記のように要約される。
ÞT=0時点のD−1:朝からラットを絶食させる
ÞT=0時点のD0:動物を試験化合物で処置し、対照群には担体(10%DMSO+10% Solutol HS 15)を与える
Þ処置後T=1時間の時点のD0:食事の再投入、皿を食事で充填し、その重量を測定し、それぞれのケージに置く
Þ処置後T=2時間の時点のD0:食事摂取量の最初の測定
Þ処置後T=3、4、5及び7時間の時点のD0:食事摂取量の累積測定。
【0154】
試験化合物を使用直前に、その可溶性の作用として、10%DMSO+10%Solutol HS 15に溶解し、用量5又は7.5mg/kg、容量2.0ml/kgで腹膜内(IP)投与した。
【0155】
結果:
本発明の化合物は、食事摂取に対する非常に良好な抑制率を示した。担体からなる食事摂取対照に対する、処置群の食事摂取の抑制率を、時間の各時点(処置2、3、4、5、又は7時間後)において計算し、一因子(因子:処置)ANOVA試験により分析した。
【0156】
実施例B:NPY受容体のインビトロ親和性の測定
本発明の化合物のNPY受容体への結合能力を、試験された受容体サブタイプのうちの1つをそれぞれ発現する種々の細胞株で測定した。ペプチド〔125I〕−PYYをラジオリガンドとして15〜65pMの範囲の濃度で使用して、競合結合実験を実施した。非特異的画分をNPY 1μMの濃度の存在下で測定した。細胞を株に応じて1〜2時間の範囲でインキュベートし、放射能を、測定する前に0.1%PEIで処理したGF/Cフィルタ上で濾過して収集した。
【0157】
結果:
結果をIC50で表した。本発明の化合物は、基準リガンドを著しく置換する能力があると思われる。IC50値は、数ナノモルから数百ナノモルまで異なった。
【0158】
実施例C:急性毒性試験
試験化合物の用量を増加させ、それぞれ8匹のマウス(26±6g)からなる群に経口投与した後、急性毒性を評価した。処置した後、動物を最初の日は一定間隔で、2週間は毎日観察した。
【0159】
本発明の化合物の毒性は非常に低いと思われる。
【0160】
実施例D:医薬組成物
それぞれN−〔(3R)−2−オキソテトラヒドロ−3−フラニル〕−4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)ベンズアミド(実施例43)10mgの用量を含む調製物1000錠の配合
実施例43の化合物 10g
ヒドロキシプロピルセルロース 2g
小麦デンプン 10g
乳糖 100g
ステアリン酸マグネシウム 3g
タルク 3g
Claims (11)
- 式(I):
R1及びR2は、それぞれ互いに独立に、水素原子、あるいは非置換もしくは置換アルキル基、非置換もしくは置換アルケニル基、非置換もしくは置換アルキニル基、非置換もしくは置換アリール基、非置換もしくは置換ヘテロアリール基、非置換もしくは置換シクロアルキル基、又は非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル基を表すが、R1基及びR2基の少なくとも1つが水素原子以外であることが理解され、
R3は、水素原子、あるいは非置換もしくは置換アルキル基、非置換もしくは置換アルケニル基、非置換もしくは置換アルキニル基、非置換もしくは置換アリール基、非置換もしくは置換ヘテロアリール基、非置換もしくは置換シクロアルキル基、又は非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル基を表し、
R4は、式(II):
の基を表し、
R5は、水素原子又はアルキル基を表し、
Aは、−A2−、−A1−A2−、−A2−A1−及び−A1−A2−A1−から選択される基(ここで、A1は、アルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレン基であり、そしてA2は、非置換もしくは置換フェニレン基、非置換もしくは置換ナフチレン基、非置換もしくは置換シクロアルキレン基、非置換もしくは置換ヘテロアリーレン基、又は非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキレン基を表す)を表し、
Vは、結合又は−CH2−基、−CO−基、−CS−基、−CH2−NH−基もしくは−CH=N−基を表し、あるいはVとR3は、それらを担持する−A−基及び−N−R4基と一緒になって−A−CH=N−R4基を形成し、
「アルキル」という用語は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖基を意味し、
「アルキレン」という用語は、1〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖二価基を意味し、
「アルケニル」という用語は、2〜6個の炭素原子及び1〜3個の二重結合を含む直鎖又は分岐鎖基を意味し、
「アルケニレン」という用語は、2〜6個の炭素原子及び1〜3個の二重結合を含む直鎖又は分岐鎖二価基を意味し、
「アルキニル」という用語は、2〜6個の炭素原子及び1〜3個の三重結合を含む直鎖又は分岐鎖基を意味し、
「アルキニレン」という用語は、2〜6個の炭素原子及び1〜3個の三重結合を含む直鎖又は分岐鎖二価基を意味し、
「アリール」という用語は、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、ジヒドロナフチル基又はテトラヒドロナフチル基を意味し、
「ヘテロアリール」という用語は、5〜11個の環員を有し、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、不飽和又は部分的に不飽和の単環式又は二環式基を意味し、
「フェニレン」及び「ナフチレン」という用語は、それぞれ二価のフェニル及びナフチル基を意味し、
「ヘテロアリーレン」という用語は、二価ヘテロアリール基を意味するが、ヘテロアリールは上記のものと同義であり、
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、4〜11個の環員を有し、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、飽和単環式又は二環式基を意味し、
「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、4〜11個の環員を有し、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、飽和単環式又は二環式の二価基を意味し、
「シクロアルキル」という用語は、3〜8個の炭素原子を含む、飽和環式基を意味し、
「シクロアルキレン」という用語は、3〜8個の炭素原子を含む、飽和二価環式基を意味し、
「アリール」又は「ヘテロアリール」という用語に適用される「置換」という表現は、それらの基がそれらの環状部分上で、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルキル、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)−ペルハロアルキル、ニトロ、アミノ〔非置換か、又は直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される1個もしくは2個の基により置換されている〕、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アシル、アミノカルボニル〔場合により、窒素原子上で、1個又は2個の直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルキル基により置換されている〕、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アシルアミノ、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルコキシ−カルボニル、ホルミル、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、スルファモイル、ニトリル、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)−アミノ−アルキル〔場合により、窒素原子上で、1個又は2個の直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルキル基により置換されている〕、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)−チオアルキル〔場合により、硫黄原子上で、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルキル基により置換されている〕、及びヒドロキシアルキル〔場合により、酸素原子上で、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルキル基により置換されている〕から選択される1〜5個までの同一又は異なる置換基で置換されていることを意味し、
「アルキル」、「アルケニル」又は「アルキニル」という用語に適用される「置換」という表現は、それらの基が、ヒドロキシ、非置換又は置換シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、非置換又は置換ヘテロシクロアルキル及びハロゲン原子から選択される、1個以上の基により置換されてもよいことを意味し、
「フェニレン」、「ナフチレン」又は「ヘテロアリーレン」という用語に適用される「置換」という表現は、それらの基が、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルキル、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)ペルハロアルキル、ニトロ、アミノ〔非置換か、又は直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される1個もしくは2個の基により置換されている〕、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アシル、ホルミル、カルボキシ、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルコキシ−カルボニル、アミノカルボニル〔場合により、窒素原子上で、1個又は2個の直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルキル基により置換されている〕、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アシルアミノ及びニトリルから選択される1〜3個の同一又は異なる基により置換されていることを意味する}
の化合物、及びそれらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、並びにその薬学的に許容されうる酸又は塩基との付加塩。 - Aがフェニレン基を表す請求項1記載の式(I)の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、及びその薬学的に許容されうる酸又は塩基との付加塩。
- R1が水素原子を表し、R2がアリール基を表す、請求項1及び2記載の式(I)の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、及びその薬学的に許容されうる酸又は塩基との付加塩。
- VがCO基又はCH2基を表す請求項1〜5のいずれか1項記載の式(I)の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、及びその薬学的に許容されうる酸又は塩基との付加塩。
- N−〔(3R)−2−オキソテトラヒドロ−3−フラニル〕−4−({5−オキソ−1−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}アミノ)ベンズアミド、
4−{〔1−(3−メチルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−〔(3R)−2−オキソテトラヒドロ−3−フラニル〕ベンズアミド、
4−{〔1−(3−メチルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−〔(3R)−2−オキソテトラヒドロ−3−チエニル〕ベンズアミド、
4−{〔1−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−〔(3R)−2−オキソテトラヒドロ−3−チエニル〕ベンズアミドトリフルオロアセタート、
4−{〔1−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−〔(3R)−2−オキソテトラヒドロ−3−フラニル〕ベンズアミド、
4−{〔1−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−〔(3R)−2−オキソテトラヒドロ−3−フラニル〕ベンズアミド、又は
3−〔(4−{〔1−(3−メチルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}ベンジル)アミノ〕−2−アゼパノントリフルオロアセタート
である、請求項1〜4及び6のいずれか1項記載の式(I)の化合物、並びにその薬学的に許容されうる酸との付加塩。 - N−〔(1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕−4−〔(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アミノ〕ベンズアミド、
N−〔(1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕−4−{〔1−(3−メチルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}ベンズアミド、
4−{〔1−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕アミノ}−N−〔(1R,2S)−1−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル〕ベンズアミド、
2−(3−クロロフェニル)−5−〔4−({〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕アミノ}メチル)アニリノ〕−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オントリフルオロアセタート、又は
2−(3−クロロフェニル)−5−〔4−({(1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル〕アミノ}メチル)アニリノ〕−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オントリフルオロアセタート
である、請求項1〜3、5及び6のいずれか1項記載の式(I)の化合物、並びにその薬学的に許容されうる酸との付加塩。 - 請求項1記載の式(I)の化合物の調製方法であって、式(III):
の化合物を出発物質として使用し、
それを塩基性媒質中で加水分解し、式(IV):
の化合物を得て、
(1)それに、カップリング剤の存在下で、式NHR′3R4のアミン(ここで、R4は前記と同義であり、そしてR′3は、R3のいずれかの意味を有することができるが、Vと一緒に更なる結合を形成することはできない)を縮合させ、式(I)の化合物の特定のケースである式(I/a):
の化合物を得て、
(i)それをローソン試薬などのチオン化剤に付して、式(I)の化合物の特定のケースである式(I/b):
の化合物を得るか、
(ii)又は式(I/a)の化合物を還元剤に付して、式(I)の化合物の特定のケースである式(I/c):
の化合物を得るか、
(2)あるいは式(IV)の化合物に、カップリング剤の存在下で、N,O−ジメチルヒドロキシルアミンを縮合させ、それを次に還元剤の存在下で還元し、式(V):
の化合物を得て、
(i)それに、式R4NH2(ここで、R4は、前記と同義である)の化合物を縮合させ、式(I)の化合物の特定のケースである式(I/d):
の化合物を得て、
それを還元し、式(I/c)の化合物の特定のケースである式(I/c′):
の化合物を得てもよく、
(ii)又は式(V)の化合物に、式H2N−NR′3R4(ここで、R′3及びR4は、前記と同義である)のヒドラジンを縮合させ、
− 非還元条件下で、式(I)の化合物の特定のケースである式(I/e):
の化合物を得るか、
− もしくは還元剤の存在下で、式(I)の化合物の特定のケースである式(I/f):
の化合物を得て、
式(I)の化合物を構成する化合物(I/a)〜(I/f)は、全体として、所望であれば、従来の精製技術にしたがって精製してもよく、適用可能であれば、従来の分離技術にしたがってその異性体(エナンチオマー及び/又はジアステレオ異性体)に分離してもよく、そして適当であれば、その薬学的に許容されうる酸又は塩基との付加塩に転換することを特徴とする方法。 - 活性成分として、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物の少なくとも1つを、単独で、又は1つ以上の不活性で非毒性の薬学的に許容されうる賦形剤もしくは担体との組合せで含む医薬組成物。
- 糖尿病、肥満、過食症及び神経性食欲不振のような摂食行動障害又はエネルギー均衡障害に関連する病態の処置、あるいは動脈性高血圧症、不安症、うつ、てんかん、性的機能不全及び睡眠障害の処置において、ニューロペプチドYの受容体のリガンドとして使用するための、請求項1〜8のいずれか1項記載の活性成分を少なくとも1つ含む、請求項10記載の医薬組成物。
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