JP2004515475A - 新規なアミノトリアゾロン化合物、それらの調製方法、及びそれらを含む医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式（Ｉ）：
【化３３】
〔式中、Ｒ３は、水素原子、又はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基を表し；Ｒ４は、式（ＩＩ）：
【化３４】
（式中、Ｂは、単環又は多環の、芳香族基又は非芳香族基を表し、この基は、３〜１０個の環原子を含み、１〜３個のヘテロ原子を含むことができる）の基を表し；Ｒ５は水素原子又はアルキル基を表し；Ａは、−Ａ２−、−Ａ１−Ａ２−、−Ａ２−Ａ１−及び−Ａ１−Ａ２−Ａ１−から選択される基を表し；Ｖは、結合、又は−ＣＨ２−基、−ＣＯ−基、−ＣＳ−基、−ＣＨ２−ＮＨ−基もしくは−ＣＨ＝Ｎ−基を表し、あるいはＶとＲ３は、それらを担持する−Ａ−基及び−Ｎ−Ｒ４基と一緒になって−Ａ−ＣＨ＝ＮＲ４基を形成する〕の化合物、およびニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）関連病態の処置のためのそれらの使用に関する。
【化３３】
〔式中、Ｒ３は、水素原子、又はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基を表し；Ｒ４は、式（ＩＩ）：
【化３４】
（式中、Ｂは、単環又は多環の、芳香族基又は非芳香族基を表し、この基は、３〜１０個の環原子を含み、１〜３個のヘテロ原子を含むことができる）の基を表し；Ｒ５は水素原子又はアルキル基を表し；Ａは、−Ａ２−、−Ａ１−Ａ２−、−Ａ２−Ａ１−及び−Ａ１−Ａ２−Ａ１−から選択される基を表し；Ｖは、結合、又は−ＣＨ２−基、−ＣＯ−基、−ＣＳ−基、−ＣＨ２−ＮＨ−基もしくは−ＣＨ＝Ｎ−基を表し、あるいはＶとＲ３は、それらを担持する−Ａ−基及び−Ｎ−Ｒ４基と一緒になって−Ａ−ＣＨ＝ＮＲ４基を形成する〕の化合物、およびニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）関連病態の処置のためのそれらの使用に関する。
Description
【０００１】
本発明は、新規なアミノトリアゾロン化合物、それらの調製方法、及びそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、新規な構造を有し、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）に関連する病態の処置に使用される。
【０００３】
ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）は、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）及び膵臓ポリペプチド（ＰＰ）に関連する３６個のアミノ酸からなるペプチドである。元々、豚の脳から単離され（Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， １９８２， ７９， ５４８５）、ＮＰＹは、哺乳類の中枢神経系及び末梢神経系に広く分布している。この神経伝達物質は、脳及び心臓の神経繊維、交感神経系の神経節、精管及び消化管の血管及び平滑筋中に高濃度に存在する。これは、特定の（Ｙ）受容体によって行われるさまざまな生理作用の原因となる。後者は異質な群を形成し、現在までにその６つのサブタイプ：Ｙ１〜Ｙ６（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ， １９９８， ５０， １４３）が同定されている。ＮＰＹは、摂食行動に関与し、摂食を強く刺激し（Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， １９８５， ８２， ３９４０）、又はＨＰＡ（視床下部−脳下垂体−副腎）軸を調節する役割を担う（Ｊ． ｏｆ Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．， １９９５， ７， ２７３）。ＮＰＹは、さらに抗不安及び鎮静特性（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １９９３， ８， ３５７）、及び血圧上昇を誘発する強い血管収縮能力（Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９８４， ８５， ５１９）を示し、概日リズム（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ， １９９５， １９， ３４９）にも効果を及ぼす。
【０００４】
最近、さまざまなＮＰＹ受容体リガンドについて記述されている。例えば、環状ペプチド化合物（国際公開公報第９４００４８６号）、アルギニンのアミノ酸化合物（国際公開公報第９４１７０３５号）及び非ペプチド化合物（国際公開公報第９８２７０６３号）を挙げることができる。
【０００５】
本発明の化合物が新規であるということに加え、それらが摂食及び体重増加に対してインビボの抑制作用を示すことが明らかになっている。その効果は、ＮＰＹ受容体に結合することにより示される。このように、本発明の化合物は、ＮＰＹの受容体のリガンドを必要とする病態の処置に、特に、糖尿病、肥満症、過食症及び神経性食欲不振のような摂食行動障害又はエネルギー均衡障害に関連する病態の処置、更に動脈性高血圧症、不安症、うつ、てんかん、性的機能不全及び睡眠障害の処置にも使用することができる。
【０００６】
より詳しくは、本発明は式（Ｉ）：
【０００７】
【化１５】
【０００８】
｛式中：
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ互いに独立に、水素原子、あるいは非置換もしくは置換アルキル基、非置換もしくは置換アルケニル基、非置換もしくは置換アルキニル基、非置換もしくは置換アリール基、非置換もしくは置換ヘテロアリール基、非置換もしくは置換シクロアルキル基、又は非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル基を表すが、Ｒ１基及びＲ２基の少なくとも１つが水素原子以外であることが理解され、
Ｒ３は、水素原子、あるいは非置換もしくは置換アルキル基、非置換もしくは置換アルケニル基、非置換もしくは置換アルキニル基、非置換もしくは置換アリール基、非置換もしくは置換ヘテロアリール基、非置換もしくは置換シクロアルキル基、又は非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル基を表し、
Ｒ４は、式（ＩＩ）：
【０００９】
【化１６】
【００１０】
〔式中、Ｗは、結合、又は１〜６個の炭素原子を含むアルキレン鎖を表し、Ｂは、単環又は多環の、芳香族又は非芳香族である基を表し、この基は、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでもよい３〜１０個の環原子を含み、かつ少なくとも１個のオキソ基、−ＣＯＲ基（ここで、Ｒは、水素原子又はアルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基を表す）又はヒドロキシ置換基を含み、そしてこの環は、１個以上の不飽和、及び／又はアルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル及びハロゲン原子から選択される１個以上の置換基（上記で定義したオキソ基、ＣＯＲ基又はヒドロキシ基に加えて）を含んでもよい〕
の基を表し、
Ｒ５は、水素原子又はアルキル基を表し、
Ａは、−Ａ２−、−Ａ１−Ａ２−、−Ａ２−Ａ１−及び−Ａ１−Ａ２−Ａ１−から選択される基（ここで、Ａ１は、アルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレン基であり、そしてＡ２は、非置換もしくは置換フェニレン基、非置換もしくは置換ナフチレン基、非置換もしくは置換シクロアルキレン基、非置換もしくは置換ヘテロアリーレン基、又は非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキレン基を表す）を表し、
Ｖは、結合又は−ＣＨ２−基、−ＣＯ−基、−ＣＳ−基、−ＣＨ２−ＮＨ−基もしくは−ＣＨ＝Ｎ−基を表し、あるいはＶとＲ３は、それらを担持する−Ａ−基及び−Ｎ−Ｒ４基と一緒になって−Ａ−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ４基を形成し、
「アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖基を意味し、
「アルキレン」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖二価基を意味し、
「アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子及び１〜３個の二重結合を含む直鎖又は分岐鎖基を意味し、
「アルケニレン」という用語は、２〜６個の炭素原子及び１〜３個の二重結合を含む直鎖又は分岐鎖二価基を意味し、
「アルキニル」という用語は、２〜６個の炭素原子及び１〜３個の三重結合を含む直鎖又は分岐鎖基を意味し、
「アルキニレン」という用語は、２〜６個の炭素原子及び１〜３個の三重結合を含む直鎖又は分岐鎖二価基を意味し、
「アリール」という用語は、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、ジヒドロナフチル基又はテトラヒドロナフチル基を意味し、
「ヘテロアリール」という用語は、５〜１１個の環員を有し、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、不飽和又は部分的に不飽和の単環式又は二環式基を意味し、
「フェニレン」及び「ナフチレン」という用語は、それぞれ二価のフェニル及びナフチル基を意味し、
「ヘテロアリーレン」という用語は、二価ヘテロアリール基を意味するが、ヘテロアリールは上記のものと同義であり、
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、４〜１１個の環員を有し、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、飽和単環式又は二環式基を意味し、
「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、４〜１１個の環員を有し、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、飽和単環式又は二環式の二価基を意味し、
「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を含む、飽和環式基を意味し、
「シクロアルキレン」という用語は、３〜８個の炭素原子を含む、飽和二価環式基を意味し、
「アリール」又は「ヘテロアリール」という用語に適用される「置換」という表現は、それらの基がそれらの環状部分上で、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）−ペルハロアルキル、ニトロ、アミノ〔非置換か、又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される１個もしくは２個の基により置換されている〕、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アミノカルボニル〔場合により、窒素原子上で、１個又は２個の直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により置換されている〕、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−カルボニル、ホルミル、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、スルファモイル、ニトリル、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）−アミノ−アルキル〔場合により、窒素原子上で、１個又は２個の直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により置換されている〕、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）−チオアルキル〔場合により、硫黄原子上で、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により置換されている〕、及びヒドロキシアルキル〔場合により、酸素原子上で、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により置換されている〕から選択される１〜５個までの同一又は異なる置換基で置換されていることを意味し、
「アルキル」、「アルケニル」又は「アルキニル」という用語に適用される「置換」という表現は、それらの基が、ヒドロキシ、非置換又は置換シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、非置換又は置換ヘテロシクロアルキル及びハロゲン原子から選択される、１個以上の基により置換されてもよいことを意味し、
「フェニレン」、「ナフチレン」又は「ヘテロアリーレン」という用語に適用される「置換」という表現は、それらの基が、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ペルハロアルキル、ニトロ、アミノ〔非置換か、又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される１個もしくは２個の基により置換されている〕、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、ホルミル、カルボキシ、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−カルボニル、アミノカルボニル〔場合により、窒素原子上で、１個又は２個の直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により置換されている〕、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ及びニトリルから選択される１〜３個の同一又は異なる基により置換されていることを意味する｝
の化合物、及びそれらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、ならびにその薬学的に許容されうる酸又は塩基との付加塩に関する。
【００１１】
より詳しくは、本発明は、Ａが、フェニレン基を表し、より詳しくは、非置換フェニレン基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１２】
好ましいＲ１基及びＲ２基は、水素原子及びアリール基、例えばピリジルもしくはフェニルであって、それらの基は非置換又は置換されている。
【００１３】
本発明は、より詳しくは、Ｒ３及びＲ５が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１４】
好ましいＲ４基は、式（ＩＩ′）：
【００１５】
【化１７】
【００１６】
〔式中、ｎは０、１、２又は３であり、そしてＸは酸素又は硫黄原子を表し（その場合、ＹはＣＨ２基を表す）、又はＸはＮＨ基を表し（その場合、ＹはＣＨ２基又は酸素原子を表す）〕
の基である。
【００１７】
他の好ましいＲ４基は、式（ＩＩ″）：
【００１８】
【化１８】
【００１９】
（式中、ｍは０、１又は２であり、Ｚはヒドロキシ基又はアミノ基を表し、そしてＣは、場合により置換されている、１〜３個の窒素原子を含むことができる芳香族の６員環を表す）
の基である。
【００２０】
有利には、本発明は、ＶがＣＯ基又はＣＨ２基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２１】
より詳しくは、本発明は、
Ｎ−〔（３Ｒ）−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル〕−４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）ベンズアミド、
４−｛〔１−（３−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−〔（３Ｒ）−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル〕ベンズアミド、
４−｛〔１−（３−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−〔（３Ｒ）−２−オキソテトラヒドロ−３−チエニル〕ベンズアミド、
４−｛〔１−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−〔（３Ｒ）−２−オキソテトラヒドロ−３−チエニル〕ベンズアミドトリフルオロアセタート、
４−｛〔１−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−〔（３Ｒ）−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル〕ベンズアミド、
４−｛〔１−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−〔（３Ｒ）−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル〕ベンズアミド、又は
３−〔（４−｛〔１−（３−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝ベンジル）アミノ〕−２−アゼパノントリフルオロアセタート
である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２２】
他の好ましい化合物は、式（Ｉ）の下記化合物：
Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕−４−〔（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ〕ベンズアミド、
Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕−４−｛〔１−（３−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝ベンズアミド、
４−｛〔１−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル〕ベンズアミド、
２−（３−クロロフェニル）−５−〔４−（｛〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕アミノ｝メチル）アニリノ〕−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オントリフルオロアセタート、又は
２−（３−クロロフェニル）−５−〔４−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝アミノ）メチル〕アニリノ〕−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オントリフルオロアセタート
である。
【００２３】
本発明の好ましい化合物の、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、及び薬学的に許容されうる酸又は塩基との付加塩は、本発明の不可欠な部分を構成する。
【００２４】
本発明は、更に式（Ｉ）の化合物の調製方法に関し、式（ＩＩＩ）：
【００２５】
【化１９】
【００２６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＡは、前記と同義である）
の化合物を出発物質として使用し、
それを塩基性媒質中で加水分解し、式（ＩＶ）：
【００２７】
【化２０】
【００２８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＡは、前記と同義である）
の化合物を得て、
（１）それに、カップリング剤の存在下で、式ＮＨＲ′３Ｒ４のアミン（ここで、Ｒ４は前記と同義であり、そしてＲ′３は、Ｒ３のいずれかの意味を有することができるが、Ｖと一緒に更なる結合を形成することはできない）を縮合させ、式（Ｉ）の化合物の特定のケースである式（Ｉ／ａ）：
【００２９】
【化２１】
【００３０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ′３、Ｒ４、Ｒ５及びＡは、前記と同義である）
の化合物を得て、
（ｉ）それをローソン試薬などのチオン化剤に付して、式（Ｉ）の化合物の特定のケースである式（Ｉ／ｂ）：
【００３１】
【化２２】
【００３２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ′３、Ｒ４、Ｒ５及びＡは、前記と同義である）
の化合物を得るか、
（ｉｉ）又は式（Ｉ／ａ）の化合物を還元剤に付して、式（Ｉ）の化合物の特定のケースである式（Ｉ／ｃ）：
【００３３】
【化２３】
【００３４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ′３、Ｒ４、Ｒ５及びＡは、前記と同義である）
の化合物を得るか、
（２）あるいは式（ＩＶ）の化合物に、カップリング剤の存在下で、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンを縮合させ、それを次に還元剤の存在下で還元し、式（Ｖ）：
【００３５】
【化２４】
【００３６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＡは、前記と同義である）
の化合物を得て、
（ｉ）それに、式Ｒ４ＮＨ２（ここで、Ｒ４は、前記と同義である）の化合物を縮合させ、式（Ｉ）の化合物の特定のケースである式（Ｉ／ｄ）：
【００３７】
【化２５】
【００３８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＡは、前記と同義である）
の化合物を得て、
それを還元し、式（Ｉ／ｃ）の化合物の特定のケースである式（Ｉ／ｃ′）：
【００３９】
【化２６】
【００４０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＡは、前記と同義である）
の化合物を得てもよく、
（ｉｉ）又は式（Ｖ）の化合物に、式Ｈ２Ｎ−ＮＲ′３Ｒ４（ここで、Ｒ′３及びＲ４は、前記と同義である）のヒドラジンを縮合させ、
− 非還元条件下で、式（Ｉ）の化合物の特定のケースである式（Ｉ／ｅ）：
【００４１】
【化２７】
【００４２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ′３、Ｒ４、Ｒ５及びＡは、前記と同義である）
の化合物を得るか、
− もしくは還元剤の存在下で、式（Ｉ）の化合物の特定のケースである式（Ｉ／ｆ）：
【００４３】
【化２８】
【００４４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ′３、Ｒ４、Ｒ５及びＡは、前記と同義である）
の化合物を得て、
式（Ｉ）の化合物を構成する化合物（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｆ）は、全体として、所望であれば、従来の精製技術にしたがって精製してもよく、適用可能であれば、従来の分離技術にしたがってその異性体（エナンチオマー及び／又はジアステレオ異性体）に分離してもよく、そして適当であれば、その薬学的に許容されうる酸又は塩基との付加塩に転換することを特徴とする調製方法に関する。
【００４５】
式（ＩＩＩ）の化合物は、当業者には、従来の化学反応又は文献に記載の方法によって容易に入手できる。
【００４６】
特に、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）：
【００４７】
【化２９】
【００４８】
（式中、Ａは前記と同義である）
の化合物から出発して、
それに、塩基性媒質中で、式（ＶＩＩ）：
【００４９】
【化３０】
【００５０】
（式中、Ｒａは、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を表す）
のイソチオシアナートを縮合させ、
式（ＶＩＩＩ）：
【００５１】
【化３１】
【００５２】
（式中、Ａ及びＲａは、前記と同義である）
の化合物を得て、
それに、カップリング剤とトリフェニルホスフィンの存在下で、式ＲｂＯＨ（ここで、Ｒｂは、Ｒ１基又はＲ２基を表すが、水素原子は除く）のアルコールを縮合させ、式（ＩＸ）：
【００５３】
【化３２】
【００５４】
（式中、Ａ、Ｒａ及びＲｂは、前記と同義である）
の化合物を得る方法であって、
化合物（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）は、全体として、カップリング剤の存在下で、式Ｒ１ＮＨ−ＮＨＲ２（ここで、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である）のヒドラジンの作用に付すことにより、自発的環化又は酸性媒質中で環化した後、式（ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００５５】
本発明は、活性成分として、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つを、単独で、又は１つ以上の不活性で非毒性の薬学的に許容されうる賦形剤もしくは担体との組合せで含む医薬組成物にも関する。
【００５６】
本発明の医薬組成物のうち、更に詳しくは、経口投与、非経口投与、経鼻投与又は経皮投与の、錠剤もしくは糖衣錠、舌下錠剤、ゼラチンカプセル、トローチ、坐薬、クリーム、軟膏、真皮ゲルその他に適しているものを挙げることができる。
【００５７】
有用な用量は、患者の年齢及び体重、障害の性質及び重篤度、ならびに投与経路（経口、経鼻、経直腸又は非経口でもよい）によって異なる。一般的に、１〜３回投与の処置で、単位用量は、２４時間当たり０．０５〜５００ｍｇである。
【００５８】
以下の例は本発明を説明するが、いかなる形であれ、本発明を限定するものではない。
【００５９】
記述される化合物の構造は、従来の分光学的及び分光計技術によって確証済みである。
【００６０】
化合物（１Ｓ＊，２Ｒ＊）は、例えば、絶対配置（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）を有する２つのジアステレオ異性体のラセミ混合物であると理解される。
【００６１】
実施例１：４−〔（１−シクロヘキシル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ〕−Ｎ−〔（３Ｓ）−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル〕ベンズアミドトリフルオロアセタート
手順は、実施例４３と同様であるが、工程Ｂの３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジンをシクロヘキシルヒドラジンに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３８６
【００６２】
実施例２：４−〔（１−シクロヘキシル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ〕−Ｎ−｛〔（１Ｓ＊，２Ｒ＊）−２−ヒドロキシシクロヘキシル〕メチル｝ベンズアミド
手順は、実施例１と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（アミノメチル）シクロヘキサノールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４１４
【００６３】
実施例３：４−〔（１−シクロヘキシル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ〕−Ｎ−｛〔（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−ヒドロキシシクロヘキシル〕メチル｝ベンズアミド
手順は、実施例１と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（アミノメチル）シクロヘキサノールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４１４
【００６４】
実施例４：４−〔（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ〕−Ｎ−〔（３Ｒ）−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル〕ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程Ｂの３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジンをフェニルヒドラジンに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３７８
【００６５】
実施例５：エチル（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（｛４−〔（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ〕ベンゾイル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキシラート
手順は、実施例４と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノ−ブチロラクトンをエチル（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−アミノシクロヘキサンカルボシキラートに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４７３
【００６６】
実施例６：エチル（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（｛４−〔（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ〕ベンゾイル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキシラート
手順は、実施例４と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノ−ブチロラクトンをエチル（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−アミノシクロヘキサンカルボシキラートに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４５０
【００６７】
実施例７：Ｎ−（２−オキソ−３−アゼパニル）−４−〔（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ〕ベンズアミド
手順は、実施例４と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを３−アミノ２−アゼパノンに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４０７
【００６８】
実施例８：Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕−４−〔（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ〕ベンズアミド
手順は、実施例４と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４２８
【００６９】
実施例９：Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕−３−〔（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ〕ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程Ａの４−アミノ安息香酸エチルを３−アミノ安息香酸エチルに代え、工程Ｂの３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジンをフェニルヒドラジンに代え、及び工程ＤのＲ（＋）−α−アミノ−ブチロラクトンを（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４２８
【００７０】
実施例１０：Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕−３−〔（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ〕ベンズアミド
手順は、実施例９と同様であるが、工程Ｄの（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールを（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに代えた。
【００７１】
実施例１１：４−｛〔５−オキソ−１−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−〔（３Ｒ）−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル〕ベンズアミドヒドロクロリド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程Ｂの３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジンを２−ヒドラジノピリジンに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３８１
【００７２】
実施例１２：４−｛〔５−オキソ−１−（４−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−〔（３Ｒ）−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル〕ベンズアミドヒドロクロリド
手順は、実施例１１と同様であるが、工程Ｂの２−ヒドラジノピリジンを４−ヒドラジノピリジンに代えた。
【００７３】
実施例１３：４−｛〔５−オキソ−１−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−〔（３Ｒ）−２−オキソテトラヒドロ−３−チエニル〕ベンズアミドトリフルオロアセタート
手順は、実施例１１と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノ−ブチロラクトンを（３Ｒ）−３−アミノジヒドロ−２（３Ｈ）−チオフェノンに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３９７
【００７４】
実施例１４：Ｎ−〔（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−ヒドロキシシクロヘキシル〕−４−｛〔５−オキソ−１−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝ベンズアミドトリフルオロアセタート
手順は、実施例１３と同様であるが、工程Ｄの（３Ｒ）−３−アミノジヒドロ−２（３Ｈ）−チオフェノンを（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−アミノシクロヘキサノールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３９５
【００７５】
実施例１５：Ｎ−｛〔（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−ヒドロキシシクロヘキシル〕メチル｝−４−｛〔５−オキソ−１−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝ベンズアミドトリフルオロアセタート
手順は、実施例１３と同様であるが、工程Ｄの（３Ｒ）−３−アミノジヒドロ−２（３Ｈ）−チオフェノンを（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（アミノメチル）シクロヘキサノールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４０９
【００７６】
実施例１６：Ｎ−｛〔（１Ｓ＊，２Ｒ＊）−２−ヒドロキシシクロヘキシル〕メチル｝−４−｛〔５−オキソ−１−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝ベンズアミド
手順は、実施例１３と同様であるが、工程Ｄの（３Ｒ）−３−アミノジヒドロ−２（３Ｈ）−チオフェノンを（１Ｓ＊，２Ｒ＊）−２−（アミノメチル）シクロヘキサノールに代えた。
【００７７】
実施例１７：Ｎ−（２−オキソ−３−アゼパニル）−４−｛〔５−オキソ−１−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝ベンズアミドトリフルオロアセタート
手順は、実施例１３と同様であるが、工程Ｄの（３Ｒ）−３−アミノジヒドロ−２（３Ｈ）−チオフェノンを３−アミノ−２−アゼパノンに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４０８
【００７８】
実施例１８：４−｛〔１−（３−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−〔（３Ｒ）−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル〕ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程Ｂの３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジンを１−（３−メチルフェニル）ヒドラジンに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３９４
【００７９】
実施例１９：４−｛〔１−（３−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−〔（３Ｒ）−２−オキソテトラヒドロ−３−チエニル〕ベンズアミド
手順は、実施例１８と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノ−ブチロラクトンを（３Ｒ）−３−アミノジヒドロ−２（３Ｈ）−チオフェノンに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４１０
【００８０】
実施例２０：Ｎ−〔（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−ヒドロキシシクロヘキシル〕−４−｛〔１−（３−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝ベンズアミドトリフルオロアセタート
手順は、実施例１８と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノ−ブチロラクトンを（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−アミノシクロヘキサノールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４０８
【００８１】
実施例２１：４−｛〔１−（３−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−（２−オキソ−３−アゼパニル）ベンズアミド
手順は、実施例１８と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノ−ブチロラクトンを３−アミノ２−アゼパノンに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４２１
【００８２】
実施例２２：Ｎ：−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕−４−｛〔１−（３−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝ベンズアミド
手順は、実施例１８と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノ−ブチロラクトンを（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４４２
【００８３】
実施例２３：４−｛〔１−（３，５−ジメチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕ベンズアミド
手順は、実施例２２と同様であるが、工程Ｂの１−（３−メチルフェニル）ヒドラジンを１−（３，５−ジメチルフェニル）ヒドラジンに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４５５
【００８４】
実施例２４：Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕−４−｛〔１−（４−イソプロピル−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝ベンズアミド
手順は、実施例２２と同様であるが、工程Ｂの１−（３−メチルフェニル）ヒドラジンを１−（４−イソプロピルフェニル）ヒドラジンに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４７０
【００８５】
実施例２５：４−｛〔１−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−〔（３Ｒ）−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル〕ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程Ｂの３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジンを１−（４−メトキシフェニル）ヒドラジンに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４１０
【００８６】
実施例２６：４−｛〔１−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−（２−オキソ−３−アゼパニル）ベンズアミド
手順は、実施例２５と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを３−アミノ−２−アゼパノンに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４３７
【００８７】
実施例２７：Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル〕−４−｛〔１−（３−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程Ｂの３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジンを１−（３−メトキシフェニル）ヒドラジンに代え、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノ−ブチロラクトンを（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝４５６
【００８８】
実施例２８：４−｛〔１−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程Ｂの３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジンを１−（４−フルオロフェニル）ヒドラジンに代え、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノ−ブチロラクトンを（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４４６
【００８９】
実施例２９：４−｛〔１−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−〔（３Ｒ）−２−オキソテトラヒドロ−３−チエニル〕ベンズアミドトリフルオロアセタート
手順は、実施例４３と同様であるが、工程Ｂの３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジンを１−（３−クロロフェニル）ヒドラジンに代え、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを（３Ｒ）−３−アミノジヒドロ−２（３Ｈ）−チオフェノンに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝４２８
【００９０】
実施例３０：４−｛〔１−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−〔（３Ｒ）−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル〕ベンズアミド
手順は、実施例２９と同様であるが、工程Ｄの（３Ｒ）−３−アミノジヒドロ−２（３Ｈ）−チオフェノンをＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４１４
【００９１】
実施例３１：Ｎ−〔（１Ｓ＊，２Ｒ＊）−２−（アミノカルボニル）シクロペンチル〕−４−｛〔１−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝ベンズアミド
手順は、実施例２９と同様であるが、工程Ｄの（３Ｒ）−３−アミノジヒドロ−２（３Ｈ）−チオフェノンを（１Ｓ＊，２Ｒ＊）−２−アミノシクロペンタンカルボキシアミドに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝４３９
【００９２】
実施例３２：４−｛〔１−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−（２−オキソ−３−アゼパニル）ベンズアミド
手順は、実施例２９と同様であるが、工程Ｄの（３Ｒ）−３−アミノジヒドロ−２（３Ｈ）−チオフェノンを３−アミノ２−アゼパノンに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４４１
【００９３】
実施例３３：４−｛〔１−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル〕ベンズアミド
手順は、実施例２９と同様であるが、工程Ｄの（３Ｒ）−３−アミノジヒドロ−２（３Ｈ）−チオフェノンを（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４６０
【００９４】
実施例３４：４−｛〔１−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−〔（３Ｒ）−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル〕ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程Ｂの３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジンを１−（４−クロロフェニル）ヒドラジンに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４１４
【００９５】
実施例３５：４−｛〔１−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−｛〔（１Ｓ＊，２Ｒ＊）−２−ヒドロキシシクロヘキシル〕メチル｝ベンズアミド
手順は、実施例３４と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを（１Ｓ＊，２Ｒ＊）−２−（アミノメチル）シクロヘキサノールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４４２
【００９６】
実施例３６：４−｛〔１−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−｛〔（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−ヒドロキシシクロヘキシル〕メチル｝ベンズアミド
手順は、実施例３４と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノ−ブチロラクトンを（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（アミノメチル）シクロヘキサノールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４４２
【００９７】
実施例３７：エチル（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−〔（４−｛〔１−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝ベンゾイル）アミノ〕シクロヘキサンカルボキシラート
手順は、実施例３４と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノ−ブチロラクトンをエチル（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−アミノシクロヘキサンカルボシキラートに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝４８２
【００９８】
実施例３８：エチル（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−〔（４−｛〔１−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝ベンゾイル）アミノ〕シクロヘキサンカルボキシラート
手順は、実施例３４と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノ−ブチロラクトンをエチル（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−アミノシクロヘキサンカルボシキラートに代えた。
【００９９】
実施例３９：４−（｛〔１−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝メチル）−Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程Ａの４−アミノ安息香酸エチルをエチル４−（アミノメチル）ベンゾアートに代え、工程Ｂの３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジンを１−（３−クロロフェニル）ヒドラジンに代え、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノ−ブチロラクトンを（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４７６
【０１００】
実施例４０：４−（｛〔１−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝メチル）−Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕ベンズアミド
手順は、実施例３９と同様であるが、工程Ｄの（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールを（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４７６
【０１０１】
実施例４１：４−｛〔１−（３，５−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程Ｂの３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジンを１−（３，５−ジクロロフェニル）ヒドラジンに代え、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノ−ブチロラクトンを（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに代えた。
【０１０２】
実施例４２：Ｎ−（２−オキソ−３−アゼチジニル）−４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを３−アミノ２−アゼチジノンに代えた。
【０１０３】
実施例４３：Ｎ−〔（３Ｒ）−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル〕−４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）ベンズアミド
【０１０４】
工程Ａ：エチル４−（｛〔（エトキシカルボニル）アミノ〕カルボチオイル｝アミノ）ベンゾアート
ＣＨ３ＣＮ（２５０ｍｌ）中の４−アミノ安息香酸エチル（３８．２ｇ）の溶液に、エトキシカルボニルイソチオシアナート（３０ｍｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（４４．３ｍｌ）を加えた。周囲温度で１２時間撹拌した後、生じた沈殿物を濾別し、ＣＨ３ＣＮそしてＥｔ２Ｏで洗浄し、次に真空で乾燥して、標題化合物を得た。
【０１０５】
工程Ｂ：エチル４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）ベンゾアート
ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）中の、工程Ａで得られた生成物（４９．４５ｇ）の溶液に、３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（２４ｍｌ）、ＥＤＣＩ（６３．８ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（３２ｍｌ）を連続して加えた。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液（２Ｌ）に注ぎ入れ、生成物を酢酸エチル（４回）で抽出した。有機相を、１０％ＨＣｌ溶液（２回）、及びＮａＣｌを飽和させた水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。得られた生成物を、ジオキサン中のトリフルオロ酢酸の１０％溶液に溶解し、５０℃で一晩加熱した。有機層を濃縮し、得られた固体を濾別し、エチルエーテル（３回）で洗浄し、次に真空で乾燥して、標題化合物を得た。
【０１０６】
工程Ｃ：４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）安息香酸
メタノール／テトラヒドロフラン（５００ｍｌ／５００ｍｌ）の混合物中の、工程Ｂで得られた生成物（３３ｇ）の溶液に、水（１００ｍｌ）中の水酸化リチウム（２４．９ｇ）の溶液を加えた。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌し、次に濃縮し、水相を濃縮ＨＣｌで酸性化した。生じた沈殿物を濾別し、次に水で洗浄し、真空で乾燥して、標題化合物を得た。
【０１０７】
工程Ｄ：Ｎ−〔（３Ｒ）−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル〕−４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）ベンズアミド
ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の、工程Ｃで得られた化合物（２．６５ｇ）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）（２．０８ｇ）、アザベンゾトリアゾール（１９８ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．２７ｍｌ）及びＲ（＋）−α−アミノブチロラクトン（１ｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液（１５０ｍｌ）に注ぎ入れた。生じた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空で乾燥し、順相フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２ ９０／ＥｔＯＨ １０）により精製した。得られた生成物をジメチルスルホキシドにとり、１０％ＨＣｌ水溶液（１５０ｍｌ）に注ぎ入れ、濾別し、水で洗浄し、次に真空で乾燥して、標題化合物を得た。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４４８
【０１０８】
実施例４４：Ｎ−（２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）−４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンをα−アミノブチロラクトンに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４４８
【０１０９】
実施例４５：Ｎ−〔（３Ｓ）−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル〕−４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンをＳ（−）−α−アミノブチロラクトンに代えた。
質量分析ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４４８
【０１１０】
実施例４６：Ｎ−〔（３Ｓ）−２−オキソテトラヒドロ−３−チエニル〕−４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）−フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを（３Ｓ）−３−アミノジヒドロ−２（３Ｈ）−チオフェノンに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４６４
【０１１１】
実施例４７：Ｎ−（２−オキソ−３−ピロリジニル）−４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを３−アミノ−２−ピロリジノンに代えた。
【０１１２】
実施例４８：Ｎ−〔（４Ｒ）−３−オキソイソオキサゾリジニル〕−４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを（Ｒ）−４−アミノ−３−イソオキサゾリジノンに代えた。
【０１１３】
実施例４９：Ｎ−（２−オキソ−３−ピペリジル）−４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを３−アミノ−２−ピペリジノンに代えた。
【０１１４】
実施例５０：Ｎ−（２−オキソ−３−アゼパニル）−４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを３−アミノ−２−アゼパノンに代えた。
【０１１５】
実施例５１：Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕−４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）−ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝４９４
【０１１６】
実施例５２：Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕−４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝４９４
【０１１７】
実施例５３：Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）−４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを２−アミノ−３−ピリジノールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４５７
【０１１８】
実施例５４：Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを２−アミノ−４−クロロフェノールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４９０
【０１１９】
実施例５５：４−｛メチル〔１−（３−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−〔（３Ｒ）−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル〕ベンズアミド
手順は、実施例４３の工程Ａ及びＢにしたがい、工程Ｂで得られた生成物を従来の条件下でメチル化させることにより、エチル４−（メチル｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）ベンゾアートを得た；次に実施例４３の工程Ｃ及びＤの手順にしたがった。
【０１２０】
実施例５６：Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕−４−｛〔１−（３−ニトロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程Ｂの３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジンを１−（３−ニトロフェニル）ヒドラジンに代え、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに代えた。
【０１２１】
実施例５７：４−（｛１−〔４−（アミノスルホニル）フェニル〕−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）−Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程Ｂの３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジンを４−ヒドラジノベンゼンスルホンアミドに代え、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝５０５
【０１２２】
実施例５８：４−｛３−〔４−（｛〔（ｌＲ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕アミノ｝カルボニル）アニリノ〕−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝ベンゼン−スルホン酸
手順は、実施例４３と同様であるが、工程Ｂの３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジンを４−ヒドラジノベンゼンスルホン酸に代え、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに代えた。
【０１２３】
実施例５９：Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕−４−（｛５−オキソ−１−〔５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程Ｂの３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジンを２−ヒドラジノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンに代え、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４９７
【０１２４】
実施例６０：Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕−４−｛〔１−（２−ナフチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程Ｂの３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジンを１−（２−ナフチル）ヒドラジンに代え、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに代えた。
【０１２５】
実施例６１：Ｎ−〔（ｌＲ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕−４−｛〔５−オキソ−１−（２−キノリル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程Ｂの３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジンを２−ヒドラジノキノリンに代え、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに代えた。
【０１２６】
実施例６２：４−｛〔１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程Ｂの３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジンを２−ヒドラジノ−１，３−ベンゾチアゾールに代え、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝４８３
【０１２７】
実施例６３：５−〔４−（｛〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕アミノ｝メチル）アニリノ〕−２−フェニル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
手順は、実施例７６と同様であるが、工程Ａの４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）安息香酸（実施例４３の工程Ｃで得た）を４−〔（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ〕安息香酸（実施例４の工程Ｃで得た）に代え、工程ＣのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４１４
【０１２８】
実施例６４：５−〔４−（｛〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕アミノ｝メチル）アニリノ〕−２−フェニル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オントリフルオロアセタート
手順は、実施例６３と同様であるが、工程Ｃの（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールを（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４１４
【０１２９】
実施例６５：（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−〔（４−｛〔１−（３−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝ベンジル）アミノ〕シクロペンタンカルボキシアミドトリフルオロアセタート
手順は、実施例７６と同様であるが、工程Ａの４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）安息香酸（実施例４３の工程Ｃで得た）を４−｛〔１−（３−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−安息香酸（実施例１８の工程Ｃで得た）に代え、工程ＣのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−アミノシクロペンタンカルボキシアミドに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４０７
【０１３０】
実施例６６：５−〔４−（｛〔（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−ヒドロキシシクロヘキシル〕アミノ｝メチル）アニリノ〕−２−（３−メチルフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オントリフルオロアセタート
手順は、実施例６５と同様であるが、工程Ｃの（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−アミノシクロペンタンカルボキシアミドを（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−アミノシクロヘキサノールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３９４
【０１３１】
実施例６７：３−〔（４−｛〔１−（３−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝ベンジル）アミノ〕−２−アゼパノントリフルオロアセタート
手順は、実施例６５と同様であるが、工程Ｃの（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−アミノシクロペンタンカルボキシアミドを３−アミノ−２−アゼパノンに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４０７
【０１３２】
実施例６８：５−｛４−〔（５−アセチル−２−ヒドロキシアニリノ）メチル〕アニリノ｝−２−（３−メチルフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
手順は、実施例６５と同様であるが、工程Ｃの（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−アミノシクロペンタンカルボキシアミドを１−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）エタノンに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４３０
【０１３３】
実施例６９：５−｛４−〔（５−クロロ−２−ヒドロキシアニリノ）メチル〕アニリノ｝−２−（３−メチルフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
手順は、実施例６５と同様であるが、工程Ｃの（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−アミノシクロペンタン（カルボキシアミド）を２−アミノ４−クロロフェノールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４２２
【０１３４】
実施例７０：５−〔４−（｛〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕アミノ｝メチル）アニリノ〕−２−（３−メチルフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オントリフルオロアセタート
手順は、実施例６５と同様であるが、工程Ｃの（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−アミノシクロペンタンカルボキシアミドを（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４２８
【０１３５】
実施例７１：３−〔（４−｛〔１−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝ベンジル）アミノ〕−２−アゼパノントリフルオロアセタート
手順は、実施例７６と同様であるが、工程Ａの４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）安息香酸（実施例４３の工程Ｃで得た）を４−｛〔１−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−安息香酸（実施例２９の工程Ｃで得た）に代え、工程ＣのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを３−アミノ−２−アゼパノンに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４２７
【０１３６】
実施例７２：２−（３−クロロフェニル）−５−〔４−（｛〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕アミノ｝メチル）アニリノ〕−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オントリフルオロアセタート
手順は、実施例７１と同様であるが、工程Ｃの３−アミノ−２−アゼパノンを（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４４８
【０１３７】
実施例７３：２−（３−クロロフェニル）−５−〔４−（｛〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕アミノ｝メチル）アニリノ〕−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オントリフルオロアセタート
手順は、実施例７１と同様であるが、工程Ｃの３−アミノ−２−アゼパノンを（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４４８
【０１３８】
実施例７４：２−（４−クロロフェニル）−５−｛４−〔（２−ヒドロキシアニリノ）メチル〕アニリノ｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オントリフルオロアセタート
手順は、実施例７６と同様であるが、工程Ａの４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）安息香酸（実施例４３の工程Ｃで得た）を４−｛〔１−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−安息香酸（実施例３４の工程Ｃで得た）に代え、工程ＣのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを２−アミノフェノールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４０８
【０１３９】
実施例７５：５−〔４−（｛ベンジル−〔（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−ヒドロキシシクロヘキシル〕アミノ｝メチル）アニリノ〕−２−（４−クロロフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オントリフルオロアセタート
手順は、実施例７４と同様であるが、工程Ｃの２−アミノフェノールを（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−（ベンジルアミノ）シクロヘキサノールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝５０４
【０１４０】
実施例７６：５−〔４−（｛〔（３Ｒ）−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル〕アミノ｝メチル）アニリノ〕−２−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンヒドロクロリド
【０１４１】
工程Ａ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）ベンズアミド
ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の、実施例４３の工程Ｃで得られた生成物（１２．２ｇ）の溶液に、ＥＤＣＩ（９．６３ｇ）、アザベンゾトリアゾール（４．５７ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（８．７ｍｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（４．９ｇ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に１０％ＨＣｌ水溶液（１５０ｍｌ）に注ぎ入れた。生じた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、次に真空で乾燥して、標題化合物を得た。
【０１４２】
工程Ｂ：４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）ベンズアルデヒド
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム（１Ｍ）溶液に、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の、工程Ａで得た化合物の溶液を、不活性雰囲気下で−４０℃で滴加した。−４０℃で１時間撹拌した後、出発物質が完全に消失するまで、反応混合物を０℃にし、次に−１０℃に冷却し、過剰の還元剤を、水をゆっくり加えることにより消滅させた。予期した生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した；それを硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させて、標題化合物を得た。
【０１４３】
工程Ｃ：５−〔４−（｛〔（３Ｒ）−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル〕アミノ｝メチル）アニリノ〕−２−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンヒドロクロリド
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の、工程Ｂで得られた生成物（２ｇ）の溶液に、Ｒ（＋）−α−アミノブチロラクトン（８７０ｍｇ）及び水素化ホウ素ナトリウム（２．４３ｇ）を、周囲温度で加え、次に出発物質が完全に消失するまで反応混合物を周囲温度で撹拌した。次に反応混合物を濃縮し、酢酸エチルにとり、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることにより、過剰の還元剤を消滅させた。有機相を水で洗浄し、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した；それを次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残渣をジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ溶液にとり、蒸発させて乾燥した；真空で乾燥し、それを次に酢酸エチル中で粉砕し、濾過し、真空で乾燥して、標題化合物を得た。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４３４
【０１４４】
実施例７７：５−〔４−（｛〔（４Ｒ）−３−オキソイソオキサゾリジニル〕アミノ｝メチル）アニリノ〕−２−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンヒドロクロリド
手順は、実施例７６と同様であるが、工程ＣのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを（Ｒ）−４−アミノ−３−イソオキサゾリジノンに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４３５
【０１４５】
実施例７８：３−｛〔４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）ベンジル〕アミノ｝−２−アゼパノン
手順は、実施例７６と同様であるが、工程ＣのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを３−アミノ−２−アゼパノンに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４６１
【０１４６】
実施例７９：（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−｛〔４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）ベンジル〕アミノ｝シクロペンタンカルボキシアミドトリフルオロアセタート
手順は、実施例７６と同様であるが、工程ＣのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−アミノシクロペンタンカルボキシアミドに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４６１
【０１４７】
実施例８０：５−〔４−（｛〔（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−ヒドロキシシクロヘキシル〕アミノ｝メチル）アニリノ〕−２−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オントリフルオロアセタート
手順は、実施例７６と同様であるが、工程ＣのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−アミノシクロヘキサノールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４４８
【０１４８】
実施例８１：（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−｛〔４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）ベンジル〕アミノ｝シクロヘキサンカルボキシアミドトリフルオロアセタート
手順は、実施例７６と同様であるが、工程ＣのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−アミノシクロヘキサンカルボキシアミドに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４７５
【０１４９】
実施例８２：５−（４−｛〔（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）アミノ〕メチル｝アニリノ）−２−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オントリフルオロアセタート
手順は、実施例７６と同様であるが、工程ＣのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを２−アミノ−３−ピリジノールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４４３
【０１５０】
実施例８３：５−〔４−（｛〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕アミノ｝メチル）−アニリノ〕−２−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オントリフルオロアセタート
手順は、実施例７６と同様であるが、工程ＣのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４８２
【０１５１】
実施例８４：５−〔４−（｛ベンジル−〔（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−ヒドロキシシクロヘキシル〕アミノ｝メチル）アニリノ〕−２−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オントリフルオロアセタート
手順は、実施例７６と同様であるが、工程ＣのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−（ベンジルアミノ）シクロヘキサノールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝５３８
【０１５２】
薬理学的試験
実施例Ａ：２４時間絶食させたＷｉｓｔａｒラットにおける食事摂取量に対する効果の測定
本発明の生成物を、食事摂取量に対するその影響力を評価するために、２４時間食事制限に付したＷｉｓｔａｒラットにおいてインビボで試験した。使用した動物は雄Ｗｉｓｔａｒラット（２７５〜３００ｇ）であった。
【０１５３】
ラットを、格子床を備え、食事及び液体を自由に取ることのできる個別のケージに入れた。動物を、試験を実施する前に、温度、湿度及び光が制御された条件下の動物区域に６日間飼育した。試験は下記のように要約される。
＆＃２２２；Ｔ＝０時点のＤ−１：朝からラットを絶食させる
＆＃２２２；Ｔ＝０時点のＤ０：動物を試験化合物で処置し、対照群には担体（１０％ＤＭＳＯ＋１０％ Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ １５）を与える
＆＃２２２；処置後Ｔ＝１時間の時点のＤ０：食事の再投入、皿を食事で充填し、その重量を測定し、それぞれのケージに置く
＆＃２２２；処置後Ｔ＝２時間の時点のＤ０：食事摂取量の最初の測定
＆＃２２２；処置後Ｔ＝３、４、５及び７時間の時点のＤ０：食事摂取量の累積測定。
【０１５４】
試験化合物を使用直前に、その可溶性の作用として、１０％ＤＭＳＯ＋１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ １５に溶解し、用量５又は７．５ｍｇ／ｋｇ、容量２．０ｍｌ／ｋｇで腹膜内（ＩＰ）投与した。
【０１５５】
結果：
本発明の化合物は、食事摂取に対する非常に良好な抑制率を示した。担体からなる食事摂取対照に対する、処置群の食事摂取の抑制率を、時間の各時点（処置２、３、４、５、又は７時間後）において計算し、一因子（因子：処置）ＡＮＯＶＡ試験により分析した。
【０１５６】
実施例Ｂ：ＮＰＹ受容体のインビトロ親和性の測定
本発明の化合物のＮＰＹ受容体への結合能力を、試験された受容体サブタイプのうちの１つをそれぞれ発現する種々の細胞株で測定した。ペプチド〔１２５Ｉ〕−ＰＹＹをラジオリガンドとして１５〜６５ｐＭの範囲の濃度で使用して、競合結合実験を実施した。非特異的画分をＮＰＹ １μＭの濃度の存在下で測定した。細胞を株に応じて１〜２時間の範囲でインキュベートし、放射能を、測定する前に０．１％ＰＥＩで処理したＧＦ／Ｃフィルタ上で濾過して収集した。
【０１５７】
結果：
結果をＩＣ５０で表した。本発明の化合物は、基準リガンドを著しく置換する能力があると思われる。ＩＣ５０値は、数ナノモルから数百ナノモルまで異なった。
【０１５８】
実施例Ｃ：急性毒性試験
試験化合物の用量を増加させ、それぞれ８匹のマウス（２６±６ｇ）からなる群に経口投与した後、急性毒性を評価した。処置した後、動物を最初の日は一定間隔で、２週間は毎日観察した。
【０１５９】
本発明の化合物の毒性は非常に低いと思われる。
【０１６０】
実施例Ｄ：医薬組成物
それぞれＮ−〔（３Ｒ）−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル〕−４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）ベンズアミド（実施例４３）１０ｍｇの用量を含む調製物１０００錠の配合
実施例４３の化合物 １０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
小麦デンプン １０ｇ
乳糖 １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ｇ
タルク ３ｇ
本発明は、新規なアミノトリアゾロン化合物、それらの調製方法、及びそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、新規な構造を有し、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）に関連する病態の処置に使用される。
【０００３】
ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）は、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）及び膵臓ポリペプチド（ＰＰ）に関連する３６個のアミノ酸からなるペプチドである。元々、豚の脳から単離され（Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， １９８２， ７９， ５４８５）、ＮＰＹは、哺乳類の中枢神経系及び末梢神経系に広く分布している。この神経伝達物質は、脳及び心臓の神経繊維、交感神経系の神経節、精管及び消化管の血管及び平滑筋中に高濃度に存在する。これは、特定の（Ｙ）受容体によって行われるさまざまな生理作用の原因となる。後者は異質な群を形成し、現在までにその６つのサブタイプ：Ｙ１〜Ｙ６（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ， １９９８， ５０， １４３）が同定されている。ＮＰＹは、摂食行動に関与し、摂食を強く刺激し（Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， １９８５， ８２， ３９４０）、又はＨＰＡ（視床下部−脳下垂体−副腎）軸を調節する役割を担う（Ｊ． ｏｆ Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．， １９９５， ７， ２７３）。ＮＰＹは、さらに抗不安及び鎮静特性（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １９９３， ８， ３５７）、及び血圧上昇を誘発する強い血管収縮能力（Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９８４， ８５， ５１９）を示し、概日リズム（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ， １９９５， １９， ３４９）にも効果を及ぼす。
【０００４】
最近、さまざまなＮＰＹ受容体リガンドについて記述されている。例えば、環状ペプチド化合物（国際公開公報第９４００４８６号）、アルギニンのアミノ酸化合物（国際公開公報第９４１７０３５号）及び非ペプチド化合物（国際公開公報第９８２７０６３号）を挙げることができる。
【０００５】
本発明の化合物が新規であるということに加え、それらが摂食及び体重増加に対してインビボの抑制作用を示すことが明らかになっている。その効果は、ＮＰＹ受容体に結合することにより示される。このように、本発明の化合物は、ＮＰＹの受容体のリガンドを必要とする病態の処置に、特に、糖尿病、肥満症、過食症及び神経性食欲不振のような摂食行動障害又はエネルギー均衡障害に関連する病態の処置、更に動脈性高血圧症、不安症、うつ、てんかん、性的機能不全及び睡眠障害の処置にも使用することができる。
【０００６】
より詳しくは、本発明は式（Ｉ）：
【０００７】
【化１５】
｛式中：
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ互いに独立に、水素原子、あるいは非置換もしくは置換アルキル基、非置換もしくは置換アルケニル基、非置換もしくは置換アルキニル基、非置換もしくは置換アリール基、非置換もしくは置換ヘテロアリール基、非置換もしくは置換シクロアルキル基、又は非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル基を表すが、Ｒ１基及びＲ２基の少なくとも１つが水素原子以外であることが理解され、
Ｒ３は、水素原子、あるいは非置換もしくは置換アルキル基、非置換もしくは置換アルケニル基、非置換もしくは置換アルキニル基、非置換もしくは置換アリール基、非置換もしくは置換ヘテロアリール基、非置換もしくは置換シクロアルキル基、又は非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル基を表し、
Ｒ４は、式（ＩＩ）：
【０００９】
【化１６】
〔式中、Ｗは、結合、又は１〜６個の炭素原子を含むアルキレン鎖を表し、Ｂは、単環又は多環の、芳香族又は非芳香族である基を表し、この基は、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでもよい３〜１０個の環原子を含み、かつ少なくとも１個のオキソ基、−ＣＯＲ基（ここで、Ｒは、水素原子又はアルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基を表す）又はヒドロキシ置換基を含み、そしてこの環は、１個以上の不飽和、及び／又はアルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル及びハロゲン原子から選択される１個以上の置換基（上記で定義したオキソ基、ＣＯＲ基又はヒドロキシ基に加えて）を含んでもよい〕
の基を表し、
Ｒ５は、水素原子又はアルキル基を表し、
Ａは、−Ａ２−、−Ａ１−Ａ２−、−Ａ２−Ａ１−及び−Ａ１−Ａ２−Ａ１−から選択される基（ここで、Ａ１は、アルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレン基であり、そしてＡ２は、非置換もしくは置換フェニレン基、非置換もしくは置換ナフチレン基、非置換もしくは置換シクロアルキレン基、非置換もしくは置換ヘテロアリーレン基、又は非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキレン基を表す）を表し、
Ｖは、結合又は−ＣＨ２−基、−ＣＯ−基、−ＣＳ−基、−ＣＨ２−ＮＨ−基もしくは−ＣＨ＝Ｎ−基を表し、あるいはＶとＲ３は、それらを担持する−Ａ−基及び−Ｎ−Ｒ４基と一緒になって−Ａ−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ４基を形成し、
「アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖基を意味し、
「アルキレン」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖二価基を意味し、
「アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子及び１〜３個の二重結合を含む直鎖又は分岐鎖基を意味し、
「アルケニレン」という用語は、２〜６個の炭素原子及び１〜３個の二重結合を含む直鎖又は分岐鎖二価基を意味し、
「アルキニル」という用語は、２〜６個の炭素原子及び１〜３個の三重結合を含む直鎖又は分岐鎖基を意味し、
「アルキニレン」という用語は、２〜６個の炭素原子及び１〜３個の三重結合を含む直鎖又は分岐鎖二価基を意味し、
「アリール」という用語は、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、ジヒドロナフチル基又はテトラヒドロナフチル基を意味し、
「ヘテロアリール」という用語は、５〜１１個の環員を有し、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、不飽和又は部分的に不飽和の単環式又は二環式基を意味し、
「フェニレン」及び「ナフチレン」という用語は、それぞれ二価のフェニル及びナフチル基を意味し、
「ヘテロアリーレン」という用語は、二価ヘテロアリール基を意味するが、ヘテロアリールは上記のものと同義であり、
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、４〜１１個の環員を有し、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、飽和単環式又は二環式基を意味し、
「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、４〜１１個の環員を有し、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、飽和単環式又は二環式の二価基を意味し、
「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を含む、飽和環式基を意味し、
「シクロアルキレン」という用語は、３〜８個の炭素原子を含む、飽和二価環式基を意味し、
「アリール」又は「ヘテロアリール」という用語に適用される「置換」という表現は、それらの基がそれらの環状部分上で、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）−ペルハロアルキル、ニトロ、アミノ〔非置換か、又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される１個もしくは２個の基により置換されている〕、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アミノカルボニル〔場合により、窒素原子上で、１個又は２個の直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により置換されている〕、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−カルボニル、ホルミル、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、スルファモイル、ニトリル、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）−アミノ−アルキル〔場合により、窒素原子上で、１個又は２個の直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により置換されている〕、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）−チオアルキル〔場合により、硫黄原子上で、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により置換されている〕、及びヒドロキシアルキル〔場合により、酸素原子上で、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により置換されている〕から選択される１〜５個までの同一又は異なる置換基で置換されていることを意味し、
「アルキル」、「アルケニル」又は「アルキニル」という用語に適用される「置換」という表現は、それらの基が、ヒドロキシ、非置換又は置換シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、非置換又は置換ヘテロシクロアルキル及びハロゲン原子から選択される、１個以上の基により置換されてもよいことを意味し、
「フェニレン」、「ナフチレン」又は「ヘテロアリーレン」という用語に適用される「置換」という表現は、それらの基が、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ペルハロアルキル、ニトロ、アミノ〔非置換か、又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される１個もしくは２個の基により置換されている〕、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、ホルミル、カルボキシ、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−カルボニル、アミノカルボニル〔場合により、窒素原子上で、１個又は２個の直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により置換されている〕、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ及びニトリルから選択される１〜３個の同一又は異なる基により置換されていることを意味する｝
の化合物、及びそれらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、ならびにその薬学的に許容されうる酸又は塩基との付加塩に関する。
【００１１】
より詳しくは、本発明は、Ａが、フェニレン基を表し、より詳しくは、非置換フェニレン基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１２】
好ましいＲ１基及びＲ２基は、水素原子及びアリール基、例えばピリジルもしくはフェニルであって、それらの基は非置換又は置換されている。
【００１３】
本発明は、より詳しくは、Ｒ３及びＲ５が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１４】
好ましいＲ４基は、式（ＩＩ′）：
【００１５】
【化１７】
〔式中、ｎは０、１、２又は３であり、そしてＸは酸素又は硫黄原子を表し（その場合、ＹはＣＨ２基を表す）、又はＸはＮＨ基を表し（その場合、ＹはＣＨ２基又は酸素原子を表す）〕
の基である。
【００１７】
他の好ましいＲ４基は、式（ＩＩ″）：
【００１８】
【化１８】
（式中、ｍは０、１又は２であり、Ｚはヒドロキシ基又はアミノ基を表し、そしてＣは、場合により置換されている、１〜３個の窒素原子を含むことができる芳香族の６員環を表す）
の基である。
【００２０】
有利には、本発明は、ＶがＣＯ基又はＣＨ２基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２１】
より詳しくは、本発明は、
Ｎ−〔（３Ｒ）−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル〕−４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）ベンズアミド、
４−｛〔１−（３−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−〔（３Ｒ）−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル〕ベンズアミド、
４−｛〔１−（３−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−〔（３Ｒ）−２−オキソテトラヒドロ−３−チエニル〕ベンズアミド、
４−｛〔１−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−〔（３Ｒ）−２−オキソテトラヒドロ−３−チエニル〕ベンズアミドトリフルオロアセタート、
４−｛〔１−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−〔（３Ｒ）−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル〕ベンズアミド、
４−｛〔１−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−〔（３Ｒ）−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル〕ベンズアミド、又は
３−〔（４−｛〔１−（３−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝ベンジル）アミノ〕−２−アゼパノントリフルオロアセタート
である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２２】
他の好ましい化合物は、式（Ｉ）の下記化合物：
Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕−４−〔（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ〕ベンズアミド、
Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕−４−｛〔１−（３−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝ベンズアミド、
４−｛〔１−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル〕ベンズアミド、
２−（３−クロロフェニル）−５−〔４−（｛〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕アミノ｝メチル）アニリノ〕−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オントリフルオロアセタート、又は
２−（３−クロロフェニル）−５−〔４−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝アミノ）メチル〕アニリノ〕−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オントリフルオロアセタート
である。
【００２３】
本発明の好ましい化合物の、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、及び薬学的に許容されうる酸又は塩基との付加塩は、本発明の不可欠な部分を構成する。
【００２４】
本発明は、更に式（Ｉ）の化合物の調製方法に関し、式（ＩＩＩ）：
【００２５】
【化１９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＡは、前記と同義である）
の化合物を出発物質として使用し、
それを塩基性媒質中で加水分解し、式（ＩＶ）：
【００２７】
【化２０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＡは、前記と同義である）
の化合物を得て、
（１）それに、カップリング剤の存在下で、式ＮＨＲ′３Ｒ４のアミン（ここで、Ｒ４は前記と同義であり、そしてＲ′３は、Ｒ３のいずれかの意味を有することができるが、Ｖと一緒に更なる結合を形成することはできない）を縮合させ、式（Ｉ）の化合物の特定のケースである式（Ｉ／ａ）：
【００２９】
【化２１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ′３、Ｒ４、Ｒ５及びＡは、前記と同義である）
の化合物を得て、
（ｉ）それをローソン試薬などのチオン化剤に付して、式（Ｉ）の化合物の特定のケースである式（Ｉ／ｂ）：
【００３１】
【化２２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ′３、Ｒ４、Ｒ５及びＡは、前記と同義である）
の化合物を得るか、
（ｉｉ）又は式（Ｉ／ａ）の化合物を還元剤に付して、式（Ｉ）の化合物の特定のケースである式（Ｉ／ｃ）：
【００３３】
【化２３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ′３、Ｒ４、Ｒ５及びＡは、前記と同義である）
の化合物を得るか、
（２）あるいは式（ＩＶ）の化合物に、カップリング剤の存在下で、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンを縮合させ、それを次に還元剤の存在下で還元し、式（Ｖ）：
【００３５】
【化２４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＡは、前記と同義である）
の化合物を得て、
（ｉ）それに、式Ｒ４ＮＨ２（ここで、Ｒ４は、前記と同義である）の化合物を縮合させ、式（Ｉ）の化合物の特定のケースである式（Ｉ／ｄ）：
【００３７】
【化２５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＡは、前記と同義である）
の化合物を得て、
それを還元し、式（Ｉ／ｃ）の化合物の特定のケースである式（Ｉ／ｃ′）：
【００３９】
【化２６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＡは、前記と同義である）
の化合物を得てもよく、
（ｉｉ）又は式（Ｖ）の化合物に、式Ｈ２Ｎ−ＮＲ′３Ｒ４（ここで、Ｒ′３及びＲ４は、前記と同義である）のヒドラジンを縮合させ、
− 非還元条件下で、式（Ｉ）の化合物の特定のケースである式（Ｉ／ｅ）：
【００４１】
【化２７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ′３、Ｒ４、Ｒ５及びＡは、前記と同義である）
の化合物を得るか、
− もしくは還元剤の存在下で、式（Ｉ）の化合物の特定のケースである式（Ｉ／ｆ）：
【００４３】
【化２８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ′３、Ｒ４、Ｒ５及びＡは、前記と同義である）
の化合物を得て、
式（Ｉ）の化合物を構成する化合物（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｆ）は、全体として、所望であれば、従来の精製技術にしたがって精製してもよく、適用可能であれば、従来の分離技術にしたがってその異性体（エナンチオマー及び／又はジアステレオ異性体）に分離してもよく、そして適当であれば、その薬学的に許容されうる酸又は塩基との付加塩に転換することを特徴とする調製方法に関する。
【００４５】
式（ＩＩＩ）の化合物は、当業者には、従来の化学反応又は文献に記載の方法によって容易に入手できる。
【００４６】
特に、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）：
【００４７】
【化２９】
（式中、Ａは前記と同義である）
の化合物から出発して、
それに、塩基性媒質中で、式（ＶＩＩ）：
【００４９】
【化３０】
（式中、Ｒａは、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を表す）
のイソチオシアナートを縮合させ、
式（ＶＩＩＩ）：
【００５１】
【化３１】
（式中、Ａ及びＲａは、前記と同義である）
の化合物を得て、
それに、カップリング剤とトリフェニルホスフィンの存在下で、式ＲｂＯＨ（ここで、Ｒｂは、Ｒ１基又はＲ２基を表すが、水素原子は除く）のアルコールを縮合させ、式（ＩＸ）：
【００５３】
【化３２】
（式中、Ａ、Ｒａ及びＲｂは、前記と同義である）
の化合物を得る方法であって、
化合物（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）は、全体として、カップリング剤の存在下で、式Ｒ１ＮＨ−ＮＨＲ２（ここで、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である）のヒドラジンの作用に付すことにより、自発的環化又は酸性媒質中で環化した後、式（ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００５５】
本発明は、活性成分として、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つを、単独で、又は１つ以上の不活性で非毒性の薬学的に許容されうる賦形剤もしくは担体との組合せで含む医薬組成物にも関する。
【００５６】
本発明の医薬組成物のうち、更に詳しくは、経口投与、非経口投与、経鼻投与又は経皮投与の、錠剤もしくは糖衣錠、舌下錠剤、ゼラチンカプセル、トローチ、坐薬、クリーム、軟膏、真皮ゲルその他に適しているものを挙げることができる。
【００５７】
有用な用量は、患者の年齢及び体重、障害の性質及び重篤度、ならびに投与経路（経口、経鼻、経直腸又は非経口でもよい）によって異なる。一般的に、１〜３回投与の処置で、単位用量は、２４時間当たり０．０５〜５００ｍｇである。
【００５８】
以下の例は本発明を説明するが、いかなる形であれ、本発明を限定するものではない。
【００５９】
記述される化合物の構造は、従来の分光学的及び分光計技術によって確証済みである。
【００６０】
化合物（１Ｓ＊，２Ｒ＊）は、例えば、絶対配置（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）を有する２つのジアステレオ異性体のラセミ混合物であると理解される。
【００６１】
実施例１：４−〔（１−シクロヘキシル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ〕−Ｎ−〔（３Ｓ）−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル〕ベンズアミドトリフルオロアセタート
手順は、実施例４３と同様であるが、工程Ｂの３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジンをシクロヘキシルヒドラジンに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３８６
【００６２】
実施例２：４−〔（１−シクロヘキシル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ〕−Ｎ−｛〔（１Ｓ＊，２Ｒ＊）−２−ヒドロキシシクロヘキシル〕メチル｝ベンズアミド
手順は、実施例１と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（アミノメチル）シクロヘキサノールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４１４
【００６３】
実施例３：４−〔（１−シクロヘキシル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ〕−Ｎ−｛〔（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−ヒドロキシシクロヘキシル〕メチル｝ベンズアミド
手順は、実施例１と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（アミノメチル）シクロヘキサノールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４１４
【００６４】
実施例４：４−〔（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ〕−Ｎ−〔（３Ｒ）−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル〕ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程Ｂの３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジンをフェニルヒドラジンに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３７８
【００６５】
実施例５：エチル（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（｛４−〔（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ〕ベンゾイル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキシラート
手順は、実施例４と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノ−ブチロラクトンをエチル（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−アミノシクロヘキサンカルボシキラートに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４７３
【００６６】
実施例６：エチル（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（｛４−〔（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ〕ベンゾイル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキシラート
手順は、実施例４と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノ−ブチロラクトンをエチル（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−アミノシクロヘキサンカルボシキラートに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４５０
【００６７】
実施例７：Ｎ−（２−オキソ−３−アゼパニル）−４−〔（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ〕ベンズアミド
手順は、実施例４と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを３−アミノ２−アゼパノンに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４０７
【００６８】
実施例８：Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕−４−〔（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ〕ベンズアミド
手順は、実施例４と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４２８
【００６９】
実施例９：Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕−３−〔（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ〕ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程Ａの４−アミノ安息香酸エチルを３−アミノ安息香酸エチルに代え、工程Ｂの３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジンをフェニルヒドラジンに代え、及び工程ＤのＲ（＋）−α−アミノ−ブチロラクトンを（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４２８
【００７０】
実施例１０：Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕−３−〔（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ〕ベンズアミド
手順は、実施例９と同様であるが、工程Ｄの（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールを（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに代えた。
【００７１】
実施例１１：４−｛〔５−オキソ−１−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−〔（３Ｒ）−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル〕ベンズアミドヒドロクロリド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程Ｂの３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジンを２−ヒドラジノピリジンに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３８１
【００７２】
実施例１２：４−｛〔５−オキソ−１−（４−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−〔（３Ｒ）−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル〕ベンズアミドヒドロクロリド
手順は、実施例１１と同様であるが、工程Ｂの２−ヒドラジノピリジンを４−ヒドラジノピリジンに代えた。
【００７３】
実施例１３：４−｛〔５−オキソ−１−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−〔（３Ｒ）−２−オキソテトラヒドロ−３−チエニル〕ベンズアミドトリフルオロアセタート
手順は、実施例１１と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノ−ブチロラクトンを（３Ｒ）−３−アミノジヒドロ−２（３Ｈ）−チオフェノンに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３９７
【００７４】
実施例１４：Ｎ−〔（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−ヒドロキシシクロヘキシル〕−４−｛〔５−オキソ−１−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝ベンズアミドトリフルオロアセタート
手順は、実施例１３と同様であるが、工程Ｄの（３Ｒ）−３−アミノジヒドロ−２（３Ｈ）−チオフェノンを（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−アミノシクロヘキサノールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３９５
【００７５】
実施例１５：Ｎ−｛〔（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−ヒドロキシシクロヘキシル〕メチル｝−４−｛〔５−オキソ−１−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝ベンズアミドトリフルオロアセタート
手順は、実施例１３と同様であるが、工程Ｄの（３Ｒ）−３−アミノジヒドロ−２（３Ｈ）−チオフェノンを（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（アミノメチル）シクロヘキサノールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４０９
【００７６】
実施例１６：Ｎ−｛〔（１Ｓ＊，２Ｒ＊）−２−ヒドロキシシクロヘキシル〕メチル｝−４−｛〔５−オキソ−１−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝ベンズアミド
手順は、実施例１３と同様であるが、工程Ｄの（３Ｒ）−３−アミノジヒドロ−２（３Ｈ）−チオフェノンを（１Ｓ＊，２Ｒ＊）−２−（アミノメチル）シクロヘキサノールに代えた。
【００７７】
実施例１７：Ｎ−（２−オキソ−３−アゼパニル）−４−｛〔５−オキソ−１−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝ベンズアミドトリフルオロアセタート
手順は、実施例１３と同様であるが、工程Ｄの（３Ｒ）−３−アミノジヒドロ−２（３Ｈ）−チオフェノンを３−アミノ−２−アゼパノンに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４０８
【００７８】
実施例１８：４−｛〔１−（３−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−〔（３Ｒ）−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル〕ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程Ｂの３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジンを１−（３−メチルフェニル）ヒドラジンに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３９４
【００７９】
実施例１９：４−｛〔１−（３−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−〔（３Ｒ）−２−オキソテトラヒドロ−３−チエニル〕ベンズアミド
手順は、実施例１８と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノ−ブチロラクトンを（３Ｒ）−３−アミノジヒドロ−２（３Ｈ）−チオフェノンに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４１０
【００８０】
実施例２０：Ｎ−〔（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−ヒドロキシシクロヘキシル〕−４−｛〔１−（３−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝ベンズアミドトリフルオロアセタート
手順は、実施例１８と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノ−ブチロラクトンを（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−アミノシクロヘキサノールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４０８
【００８１】
実施例２１：４−｛〔１−（３−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−（２−オキソ−３−アゼパニル）ベンズアミド
手順は、実施例１８と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノ−ブチロラクトンを３−アミノ２−アゼパノンに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４２１
【００８２】
実施例２２：Ｎ：−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕−４−｛〔１−（３−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝ベンズアミド
手順は、実施例１８と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノ−ブチロラクトンを（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４４２
【００８３】
実施例２３：４−｛〔１−（３，５−ジメチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕ベンズアミド
手順は、実施例２２と同様であるが、工程Ｂの１−（３−メチルフェニル）ヒドラジンを１−（３，５−ジメチルフェニル）ヒドラジンに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４５５
【００８４】
実施例２４：Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕−４−｛〔１−（４−イソプロピル−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝ベンズアミド
手順は、実施例２２と同様であるが、工程Ｂの１−（３−メチルフェニル）ヒドラジンを１−（４−イソプロピルフェニル）ヒドラジンに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４７０
【００８５】
実施例２５：４−｛〔１−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−〔（３Ｒ）−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル〕ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程Ｂの３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジンを１−（４−メトキシフェニル）ヒドラジンに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４１０
【００８６】
実施例２６：４−｛〔１−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−（２−オキソ−３−アゼパニル）ベンズアミド
手順は、実施例２５と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを３−アミノ−２−アゼパノンに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４３７
【００８７】
実施例２７：Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル〕−４−｛〔１−（３−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程Ｂの３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジンを１−（３−メトキシフェニル）ヒドラジンに代え、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノ−ブチロラクトンを（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝４５６
【００８８】
実施例２８：４−｛〔１−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程Ｂの３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジンを１−（４−フルオロフェニル）ヒドラジンに代え、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノ−ブチロラクトンを（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４４６
【００８９】
実施例２９：４−｛〔１−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−〔（３Ｒ）−２−オキソテトラヒドロ−３−チエニル〕ベンズアミドトリフルオロアセタート
手順は、実施例４３と同様であるが、工程Ｂの３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジンを１−（３−クロロフェニル）ヒドラジンに代え、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを（３Ｒ）−３−アミノジヒドロ−２（３Ｈ）−チオフェノンに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝４２８
【００９０】
実施例３０：４−｛〔１−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−〔（３Ｒ）−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル〕ベンズアミド
手順は、実施例２９と同様であるが、工程Ｄの（３Ｒ）−３−アミノジヒドロ−２（３Ｈ）−チオフェノンをＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４１４
【００９１】
実施例３１：Ｎ−〔（１Ｓ＊，２Ｒ＊）−２−（アミノカルボニル）シクロペンチル〕−４−｛〔１−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝ベンズアミド
手順は、実施例２９と同様であるが、工程Ｄの（３Ｒ）−３−アミノジヒドロ−２（３Ｈ）−チオフェノンを（１Ｓ＊，２Ｒ＊）−２−アミノシクロペンタンカルボキシアミドに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝４３９
【００９２】
実施例３２：４−｛〔１−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−（２−オキソ−３−アゼパニル）ベンズアミド
手順は、実施例２９と同様であるが、工程Ｄの（３Ｒ）−３−アミノジヒドロ−２（３Ｈ）−チオフェノンを３−アミノ２−アゼパノンに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４４１
【００９３】
実施例３３：４−｛〔１−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル〕ベンズアミド
手順は、実施例２９と同様であるが、工程Ｄの（３Ｒ）−３−アミノジヒドロ−２（３Ｈ）−チオフェノンを（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４６０
【００９４】
実施例３４：４−｛〔１−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−〔（３Ｒ）−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル〕ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程Ｂの３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジンを１−（４−クロロフェニル）ヒドラジンに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４１４
【００９５】
実施例３５：４−｛〔１−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−｛〔（１Ｓ＊，２Ｒ＊）−２−ヒドロキシシクロヘキシル〕メチル｝ベンズアミド
手順は、実施例３４と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを（１Ｓ＊，２Ｒ＊）−２−（アミノメチル）シクロヘキサノールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４４２
【００９６】
実施例３６：４−｛〔１−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−｛〔（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−ヒドロキシシクロヘキシル〕メチル｝ベンズアミド
手順は、実施例３４と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノ−ブチロラクトンを（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（アミノメチル）シクロヘキサノールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４４２
【００９７】
実施例３７：エチル（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−〔（４−｛〔１−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝ベンゾイル）アミノ〕シクロヘキサンカルボキシラート
手順は、実施例３４と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノ−ブチロラクトンをエチル（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−アミノシクロヘキサンカルボシキラートに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝４８２
【００９８】
実施例３８：エチル（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−〔（４−｛〔１−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝ベンゾイル）アミノ〕シクロヘキサンカルボキシラート
手順は、実施例３４と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノ−ブチロラクトンをエチル（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−アミノシクロヘキサンカルボシキラートに代えた。
【００９９】
実施例３９：４−（｛〔１−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝メチル）−Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程Ａの４−アミノ安息香酸エチルをエチル４−（アミノメチル）ベンゾアートに代え、工程Ｂの３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジンを１−（３−クロロフェニル）ヒドラジンに代え、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノ−ブチロラクトンを（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４７６
【０１００】
実施例４０：４−（｛〔１−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝メチル）−Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕ベンズアミド
手順は、実施例３９と同様であるが、工程Ｄの（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールを（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４７６
【０１０１】
実施例４１：４−｛〔１−（３，５−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程Ｂの３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジンを１−（３，５−ジクロロフェニル）ヒドラジンに代え、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノ−ブチロラクトンを（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに代えた。
【０１０２】
実施例４２：Ｎ−（２−オキソ−３−アゼチジニル）−４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを３−アミノ２−アゼチジノンに代えた。
【０１０３】
実施例４３：Ｎ−〔（３Ｒ）−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル〕−４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）ベンズアミド
【０１０４】
工程Ａ：エチル４−（｛〔（エトキシカルボニル）アミノ〕カルボチオイル｝アミノ）ベンゾアート
ＣＨ３ＣＮ（２５０ｍｌ）中の４−アミノ安息香酸エチル（３８．２ｇ）の溶液に、エトキシカルボニルイソチオシアナート（３０ｍｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（４４．３ｍｌ）を加えた。周囲温度で１２時間撹拌した後、生じた沈殿物を濾別し、ＣＨ３ＣＮそしてＥｔ２Ｏで洗浄し、次に真空で乾燥して、標題化合物を得た。
【０１０５】
工程Ｂ：エチル４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）ベンゾアート
ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）中の、工程Ａで得られた生成物（４９．４５ｇ）の溶液に、３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（２４ｍｌ）、ＥＤＣＩ（６３．８ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（３２ｍｌ）を連続して加えた。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液（２Ｌ）に注ぎ入れ、生成物を酢酸エチル（４回）で抽出した。有機相を、１０％ＨＣｌ溶液（２回）、及びＮａＣｌを飽和させた水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。得られた生成物を、ジオキサン中のトリフルオロ酢酸の１０％溶液に溶解し、５０℃で一晩加熱した。有機層を濃縮し、得られた固体を濾別し、エチルエーテル（３回）で洗浄し、次に真空で乾燥して、標題化合物を得た。
【０１０６】
工程Ｃ：４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）安息香酸
メタノール／テトラヒドロフラン（５００ｍｌ／５００ｍｌ）の混合物中の、工程Ｂで得られた生成物（３３ｇ）の溶液に、水（１００ｍｌ）中の水酸化リチウム（２４．９ｇ）の溶液を加えた。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌し、次に濃縮し、水相を濃縮ＨＣｌで酸性化した。生じた沈殿物を濾別し、次に水で洗浄し、真空で乾燥して、標題化合物を得た。
【０１０７】
工程Ｄ：Ｎ−〔（３Ｒ）−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル〕−４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）ベンズアミド
ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の、工程Ｃで得られた化合物（２．６５ｇ）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）（２．０８ｇ）、アザベンゾトリアゾール（１９８ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．２７ｍｌ）及びＲ（＋）−α−アミノブチロラクトン（１ｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液（１５０ｍｌ）に注ぎ入れた。生じた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空で乾燥し、順相フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２ ９０／ＥｔＯＨ １０）により精製した。得られた生成物をジメチルスルホキシドにとり、１０％ＨＣｌ水溶液（１５０ｍｌ）に注ぎ入れ、濾別し、水で洗浄し、次に真空で乾燥して、標題化合物を得た。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４４８
【０１０８】
実施例４４：Ｎ−（２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）−４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンをα−アミノブチロラクトンに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４４８
【０１０９】
実施例４５：Ｎ−〔（３Ｓ）−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル〕−４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンをＳ（−）−α−アミノブチロラクトンに代えた。
質量分析ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４４８
【０１１０】
実施例４６：Ｎ−〔（３Ｓ）−２−オキソテトラヒドロ−３−チエニル〕−４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）−フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを（３Ｓ）−３−アミノジヒドロ−２（３Ｈ）−チオフェノンに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４６４
【０１１１】
実施例４７：Ｎ−（２−オキソ−３−ピロリジニル）−４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを３−アミノ−２−ピロリジノンに代えた。
【０１１２】
実施例４８：Ｎ−〔（４Ｒ）−３−オキソイソオキサゾリジニル〕−４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを（Ｒ）−４−アミノ−３−イソオキサゾリジノンに代えた。
【０１１３】
実施例４９：Ｎ−（２−オキソ−３−ピペリジル）−４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを３−アミノ−２−ピペリジノンに代えた。
【０１１４】
実施例５０：Ｎ−（２−オキソ−３−アゼパニル）−４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを３−アミノ−２−アゼパノンに代えた。
【０１１５】
実施例５１：Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕−４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）−ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝４９４
【０１１６】
実施例５２：Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕−４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝４９４
【０１１７】
実施例５３：Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）−４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを２−アミノ−３−ピリジノールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４５７
【０１１８】
実施例５４：Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを２−アミノ−４−クロロフェノールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４９０
【０１１９】
実施例５５：４−｛メチル〔１−（３−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−〔（３Ｒ）−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル〕ベンズアミド
手順は、実施例４３の工程Ａ及びＢにしたがい、工程Ｂで得られた生成物を従来の条件下でメチル化させることにより、エチル４−（メチル｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）ベンゾアートを得た；次に実施例４３の工程Ｃ及びＤの手順にしたがった。
【０１２０】
実施例５６：Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕−４−｛〔１−（３−ニトロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程Ｂの３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジンを１−（３−ニトロフェニル）ヒドラジンに代え、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに代えた。
【０１２１】
実施例５７：４−（｛１−〔４−（アミノスルホニル）フェニル〕−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）−Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程Ｂの３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジンを４−ヒドラジノベンゼンスルホンアミドに代え、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝５０５
【０１２２】
実施例５８：４−｛３−〔４−（｛〔（ｌＲ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕アミノ｝カルボニル）アニリノ〕−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝ベンゼン−スルホン酸
手順は、実施例４３と同様であるが、工程Ｂの３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジンを４−ヒドラジノベンゼンスルホン酸に代え、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに代えた。
【０１２３】
実施例５９：Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕−４−（｛５−オキソ−１−〔５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程Ｂの３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジンを２−ヒドラジノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンに代え、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４９７
【０１２４】
実施例６０：Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕−４−｛〔１−（２−ナフチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程Ｂの３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジンを１−（２−ナフチル）ヒドラジンに代え、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに代えた。
【０１２５】
実施例６１：Ｎ−〔（ｌＲ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕−４−｛〔５−オキソ−１−（２−キノリル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程Ｂの３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジンを２−ヒドラジノキノリンに代え、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに代えた。
【０１２６】
実施例６２：４−｛〔１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕ベンズアミド
手順は、実施例４３と同様であるが、工程Ｂの３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジンを２−ヒドラジノ−１，３−ベンゾチアゾールに代え、工程ＤのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝４８３
【０１２７】
実施例６３：５−〔４−（｛〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕アミノ｝メチル）アニリノ〕−２−フェニル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
手順は、実施例７６と同様であるが、工程Ａの４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）安息香酸（実施例４３の工程Ｃで得た）を４−〔（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ〕安息香酸（実施例４の工程Ｃで得た）に代え、工程ＣのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４１４
【０１２８】
実施例６４：５−〔４−（｛〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕アミノ｝メチル）アニリノ〕−２−フェニル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オントリフルオロアセタート
手順は、実施例６３と同様であるが、工程Ｃの（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールを（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４１４
【０１２９】
実施例６５：（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−〔（４−｛〔１−（３−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝ベンジル）アミノ〕シクロペンタンカルボキシアミドトリフルオロアセタート
手順は、実施例７６と同様であるが、工程Ａの４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）安息香酸（実施例４３の工程Ｃで得た）を４−｛〔１−（３−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−安息香酸（実施例１８の工程Ｃで得た）に代え、工程ＣのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−アミノシクロペンタンカルボキシアミドに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４０７
【０１３０】
実施例６６：５−〔４−（｛〔（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−ヒドロキシシクロヘキシル〕アミノ｝メチル）アニリノ〕−２−（３−メチルフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オントリフルオロアセタート
手順は、実施例６５と同様であるが、工程Ｃの（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−アミノシクロペンタンカルボキシアミドを（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−アミノシクロヘキサノールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３９４
【０１３１】
実施例６７：３−〔（４−｛〔１−（３−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝ベンジル）アミノ〕−２−アゼパノントリフルオロアセタート
手順は、実施例６５と同様であるが、工程Ｃの（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−アミノシクロペンタンカルボキシアミドを３−アミノ−２−アゼパノンに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４０７
【０１３２】
実施例６８：５−｛４−〔（５−アセチル−２−ヒドロキシアニリノ）メチル〕アニリノ｝−２−（３−メチルフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
手順は、実施例６５と同様であるが、工程Ｃの（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−アミノシクロペンタンカルボキシアミドを１−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）エタノンに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４３０
【０１３３】
実施例６９：５−｛４−〔（５−クロロ−２−ヒドロキシアニリノ）メチル〕アニリノ｝−２−（３−メチルフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
手順は、実施例６５と同様であるが、工程Ｃの（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−アミノシクロペンタン（カルボキシアミド）を２−アミノ４−クロロフェノールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４２２
【０１３４】
実施例７０：５−〔４−（｛〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕アミノ｝メチル）アニリノ〕−２−（３−メチルフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オントリフルオロアセタート
手順は、実施例６５と同様であるが、工程Ｃの（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−アミノシクロペンタンカルボキシアミドを（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４２８
【０１３５】
実施例７１：３−〔（４−｛〔１−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝ベンジル）アミノ〕−２−アゼパノントリフルオロアセタート
手順は、実施例７６と同様であるが、工程Ａの４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）安息香酸（実施例４３の工程Ｃで得た）を４−｛〔１−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−安息香酸（実施例２９の工程Ｃで得た）に代え、工程ＣのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを３−アミノ−２−アゼパノンに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４２７
【０１３６】
実施例７２：２−（３−クロロフェニル）−５−〔４−（｛〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕アミノ｝メチル）アニリノ〕−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オントリフルオロアセタート
手順は、実施例７１と同様であるが、工程Ｃの３−アミノ−２−アゼパノンを（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４４８
【０１３７】
実施例７３：２−（３−クロロフェニル）−５−〔４−（｛〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕アミノ｝メチル）アニリノ〕−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オントリフルオロアセタート
手順は、実施例７１と同様であるが、工程Ｃの３−アミノ−２−アゼパノンを（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４４８
【０１３８】
実施例７４：２−（４−クロロフェニル）−５−｛４−〔（２−ヒドロキシアニリノ）メチル〕アニリノ｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オントリフルオロアセタート
手順は、実施例７６と同様であるが、工程Ａの４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）安息香酸（実施例４３の工程Ｃで得た）を４−｛〔１−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−安息香酸（実施例３４の工程Ｃで得た）に代え、工程ＣのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを２−アミノフェノールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４０８
【０１３９】
実施例７５：５−〔４−（｛ベンジル−〔（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−ヒドロキシシクロヘキシル〕アミノ｝メチル）アニリノ〕−２−（４−クロロフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オントリフルオロアセタート
手順は、実施例７４と同様であるが、工程Ｃの２−アミノフェノールを（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−（ベンジルアミノ）シクロヘキサノールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝５０４
【０１４０】
実施例７６：５−〔４−（｛〔（３Ｒ）−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル〕アミノ｝メチル）アニリノ〕−２−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンヒドロクロリド
【０１４１】
工程Ａ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）ベンズアミド
ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の、実施例４３の工程Ｃで得られた生成物（１２．２ｇ）の溶液に、ＥＤＣＩ（９．６３ｇ）、アザベンゾトリアゾール（４．５７ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（８．７ｍｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（４．９ｇ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に１０％ＨＣｌ水溶液（１５０ｍｌ）に注ぎ入れた。生じた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、次に真空で乾燥して、標題化合物を得た。
【０１４２】
工程Ｂ：４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）ベンズアルデヒド
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム（１Ｍ）溶液に、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の、工程Ａで得た化合物の溶液を、不活性雰囲気下で−４０℃で滴加した。−４０℃で１時間撹拌した後、出発物質が完全に消失するまで、反応混合物を０℃にし、次に−１０℃に冷却し、過剰の還元剤を、水をゆっくり加えることにより消滅させた。予期した生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した；それを硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させて、標題化合物を得た。
【０１４３】
工程Ｃ：５−〔４−（｛〔（３Ｒ）−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル〕アミノ｝メチル）アニリノ〕−２−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンヒドロクロリド
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の、工程Ｂで得られた生成物（２ｇ）の溶液に、Ｒ（＋）−α−アミノブチロラクトン（８７０ｍｇ）及び水素化ホウ素ナトリウム（２．４３ｇ）を、周囲温度で加え、次に出発物質が完全に消失するまで反応混合物を周囲温度で撹拌した。次に反応混合物を濃縮し、酢酸エチルにとり、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることにより、過剰の還元剤を消滅させた。有機相を水で洗浄し、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した；それを次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残渣をジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ溶液にとり、蒸発させて乾燥した；真空で乾燥し、それを次に酢酸エチル中で粉砕し、濾過し、真空で乾燥して、標題化合物を得た。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４３４
【０１４４】
実施例７７：５−〔４−（｛〔（４Ｒ）−３−オキソイソオキサゾリジニル〕アミノ｝メチル）アニリノ〕−２−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンヒドロクロリド
手順は、実施例７６と同様であるが、工程ＣのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを（Ｒ）−４−アミノ−３−イソオキサゾリジノンに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４３５
【０１４５】
実施例７８：３−｛〔４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）ベンジル〕アミノ｝−２−アゼパノン
手順は、実施例７６と同様であるが、工程ＣのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを３−アミノ−２−アゼパノンに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４６１
【０１４６】
実施例７９：（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−｛〔４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）ベンジル〕アミノ｝シクロペンタンカルボキシアミドトリフルオロアセタート
手順は、実施例７６と同様であるが、工程ＣのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−アミノシクロペンタンカルボキシアミドに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４６１
【０１４７】
実施例８０：５−〔４−（｛〔（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−ヒドロキシシクロヘキシル〕アミノ｝メチル）アニリノ〕−２−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オントリフルオロアセタート
手順は、実施例７６と同様であるが、工程ＣのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−アミノシクロヘキサノールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４４８
【０１４８】
実施例８１：（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−｛〔４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）ベンジル〕アミノ｝シクロヘキサンカルボキシアミドトリフルオロアセタート
手順は、実施例７６と同様であるが、工程ＣのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−アミノシクロヘキサンカルボキシアミドに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４７５
【０１４９】
実施例８２：５−（４−｛〔（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）アミノ〕メチル｝アニリノ）−２−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オントリフルオロアセタート
手順は、実施例７６と同様であるが、工程ＣのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを２−アミノ−３−ピリジノールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４４３
【０１５０】
実施例８３：５−〔４−（｛〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕アミノ｝メチル）−アニリノ〕−２−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オントリフルオロアセタート
手順は、実施例７６と同様であるが、工程ＣのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４８２
【０１５１】
実施例８４：５−〔４−（｛ベンジル−〔（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−ヒドロキシシクロヘキシル〕アミノ｝メチル）アニリノ〕−２−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オントリフルオロアセタート
手順は、実施例７６と同様であるが、工程ＣのＲ（＋）−α−アミノブチロラクトンを（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−（ベンジルアミノ）シクロヘキサノールに代えた。
質量分析：ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋＝５３８
【０１５２】
薬理学的試験
実施例Ａ：２４時間絶食させたＷｉｓｔａｒラットにおける食事摂取量に対する効果の測定
本発明の生成物を、食事摂取量に対するその影響力を評価するために、２４時間食事制限に付したＷｉｓｔａｒラットにおいてインビボで試験した。使用した動物は雄Ｗｉｓｔａｒラット（２７５〜３００ｇ）であった。
【０１５３】
ラットを、格子床を備え、食事及び液体を自由に取ることのできる個別のケージに入れた。動物を、試験を実施する前に、温度、湿度及び光が制御された条件下の動物区域に６日間飼育した。試験は下記のように要約される。
＆＃２２２；Ｔ＝０時点のＤ−１：朝からラットを絶食させる
＆＃２２２；Ｔ＝０時点のＤ０：動物を試験化合物で処置し、対照群には担体（１０％ＤＭＳＯ＋１０％ Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ １５）を与える
＆＃２２２；処置後Ｔ＝１時間の時点のＤ０：食事の再投入、皿を食事で充填し、その重量を測定し、それぞれのケージに置く
＆＃２２２；処置後Ｔ＝２時間の時点のＤ０：食事摂取量の最初の測定
＆＃２２２；処置後Ｔ＝３、４、５及び７時間の時点のＤ０：食事摂取量の累積測定。
【０１５４】
試験化合物を使用直前に、その可溶性の作用として、１０％ＤＭＳＯ＋１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ １５に溶解し、用量５又は７．５ｍｇ／ｋｇ、容量２．０ｍｌ／ｋｇで腹膜内（ＩＰ）投与した。
【０１５５】
結果：
本発明の化合物は、食事摂取に対する非常に良好な抑制率を示した。担体からなる食事摂取対照に対する、処置群の食事摂取の抑制率を、時間の各時点（処置２、３、４、５、又は７時間後）において計算し、一因子（因子：処置）ＡＮＯＶＡ試験により分析した。
【０１５６】
実施例Ｂ：ＮＰＹ受容体のインビトロ親和性の測定
本発明の化合物のＮＰＹ受容体への結合能力を、試験された受容体サブタイプのうちの１つをそれぞれ発現する種々の細胞株で測定した。ペプチド〔１２５Ｉ〕−ＰＹＹをラジオリガンドとして１５〜６５ｐＭの範囲の濃度で使用して、競合結合実験を実施した。非特異的画分をＮＰＹ １μＭの濃度の存在下で測定した。細胞を株に応じて１〜２時間の範囲でインキュベートし、放射能を、測定する前に０．１％ＰＥＩで処理したＧＦ／Ｃフィルタ上で濾過して収集した。
【０１５７】
結果：
結果をＩＣ５０で表した。本発明の化合物は、基準リガンドを著しく置換する能力があると思われる。ＩＣ５０値は、数ナノモルから数百ナノモルまで異なった。
【０１５８】
実施例Ｃ：急性毒性試験
試験化合物の用量を増加させ、それぞれ８匹のマウス（２６±６ｇ）からなる群に経口投与した後、急性毒性を評価した。処置した後、動物を最初の日は一定間隔で、２週間は毎日観察した。
【０１５９】
本発明の化合物の毒性は非常に低いと思われる。
【０１６０】
実施例Ｄ：医薬組成物
それぞれＮ−〔（３Ｒ）−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル〕−４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）ベンズアミド（実施例４３）１０ｍｇの用量を含む調製物１０００錠の配合
実施例４３の化合物 １０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
小麦デンプン １０ｇ
乳糖 １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ｇ
タルク ３ｇ
Claims (11)
- 式（Ｉ）：
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ互いに独立に、水素原子、あるいは非置換もしくは置換アルキル基、非置換もしくは置換アルケニル基、非置換もしくは置換アルキニル基、非置換もしくは置換アリール基、非置換もしくは置換ヘテロアリール基、非置換もしくは置換シクロアルキル基、又は非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル基を表すが、Ｒ１基及びＲ２基の少なくとも１つが水素原子以外であることが理解され、
Ｒ３は、水素原子、あるいは非置換もしくは置換アルキル基、非置換もしくは置換アルケニル基、非置換もしくは置換アルキニル基、非置換もしくは置換アリール基、非置換もしくは置換ヘテロアリール基、非置換もしくは置換シクロアルキル基、又は非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル基を表し、
Ｒ４は、式（ＩＩ）：
の基を表し、
Ｒ５は、水素原子又はアルキル基を表し、
Ａは、−Ａ２−、−Ａ１−Ａ２−、−Ａ２−Ａ１−及び−Ａ１−Ａ２−Ａ１−から選択される基（ここで、Ａ１は、アルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレン基であり、そしてＡ２は、非置換もしくは置換フェニレン基、非置換もしくは置換ナフチレン基、非置換もしくは置換シクロアルキレン基、非置換もしくは置換ヘテロアリーレン基、又は非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキレン基を表す）を表し、
Ｖは、結合又は−ＣＨ２−基、−ＣＯ−基、−ＣＳ−基、−ＣＨ２−ＮＨ−基もしくは−ＣＨ＝Ｎ−基を表し、あるいはＶとＲ３は、それらを担持する−Ａ−基及び−Ｎ−Ｒ４基と一緒になって−Ａ−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ４基を形成し、
「アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖基を意味し、
「アルキレン」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖二価基を意味し、
「アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子及び１〜３個の二重結合を含む直鎖又は分岐鎖基を意味し、
「アルケニレン」という用語は、２〜６個の炭素原子及び１〜３個の二重結合を含む直鎖又は分岐鎖二価基を意味し、
「アルキニル」という用語は、２〜６個の炭素原子及び１〜３個の三重結合を含む直鎖又は分岐鎖基を意味し、
「アルキニレン」という用語は、２〜６個の炭素原子及び１〜３個の三重結合を含む直鎖又は分岐鎖二価基を意味し、
「アリール」という用語は、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、ジヒドロナフチル基又はテトラヒドロナフチル基を意味し、
「ヘテロアリール」という用語は、５〜１１個の環員を有し、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、不飽和又は部分的に不飽和の単環式又は二環式基を意味し、
「フェニレン」及び「ナフチレン」という用語は、それぞれ二価のフェニル及びナフチル基を意味し、
「ヘテロアリーレン」という用語は、二価ヘテロアリール基を意味するが、ヘテロアリールは上記のものと同義であり、
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、４〜１１個の環員を有し、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、飽和単環式又は二環式基を意味し、
「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、４〜１１個の環員を有し、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、飽和単環式又は二環式の二価基を意味し、
「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を含む、飽和環式基を意味し、
「シクロアルキレン」という用語は、３〜８個の炭素原子を含む、飽和二価環式基を意味し、
「アリール」又は「ヘテロアリール」という用語に適用される「置換」という表現は、それらの基がそれらの環状部分上で、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）−ペルハロアルキル、ニトロ、アミノ〔非置換か、又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される１個もしくは２個の基により置換されている〕、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アミノカルボニル〔場合により、窒素原子上で、１個又は２個の直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により置換されている〕、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−カルボニル、ホルミル、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、スルファモイル、ニトリル、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）−アミノ−アルキル〔場合により、窒素原子上で、１個又は２個の直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により置換されている〕、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）−チオアルキル〔場合により、硫黄原子上で、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により置換されている〕、及びヒドロキシアルキル〔場合により、酸素原子上で、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により置換されている〕から選択される１〜５個までの同一又は異なる置換基で置換されていることを意味し、
「アルキル」、「アルケニル」又は「アルキニル」という用語に適用される「置換」という表現は、それらの基が、ヒドロキシ、非置換又は置換シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、非置換又は置換ヘテロシクロアルキル及びハロゲン原子から選択される、１個以上の基により置換されてもよいことを意味し、
「フェニレン」、「ナフチレン」又は「ヘテロアリーレン」という用語に適用される「置換」という表現は、それらの基が、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ペルハロアルキル、ニトロ、アミノ〔非置換か、又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される１個もしくは２個の基により置換されている〕、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、ホルミル、カルボキシ、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−カルボニル、アミノカルボニル〔場合により、窒素原子上で、１個又は２個の直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により置換されている〕、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ及びニトリルから選択される１〜３個の同一又は異なる基により置換されていることを意味する｝
の化合物、及びそれらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、並びにその薬学的に許容されうる酸又は塩基との付加塩。 - Ａがフェニレン基を表す請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、及びその薬学的に許容されうる酸又は塩基との付加塩。
- Ｒ１が水素原子を表し、Ｒ２がアリール基を表す、請求項１及び２記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、及びその薬学的に許容されうる酸又は塩基との付加塩。
- Ｒ４が、式（ＩＩ′）：
の基を表す、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、及びその薬学的に許容されうる酸又は塩基との付加塩。 - Ｒ４が、式（ＩＩ″）：
の基を表す、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、及びその薬学的に許容されうる酸又は塩基との付加塩。 - ＶがＣＯ基又はＣＨ２基を表す請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、及びその薬学的に許容されうる酸又は塩基との付加塩。
- Ｎ−〔（３Ｒ）−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル〕−４−（｛５−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）ベンズアミド、
４−｛〔１−（３−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−〔（３Ｒ）−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル〕ベンズアミド、
４−｛〔１−（３−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−〔（３Ｒ）−２−オキソテトラヒドロ−３−チエニル〕ベンズアミド、
４−｛〔１−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−〔（３Ｒ）−２−オキソテトラヒドロ−３−チエニル〕ベンズアミドトリフルオロアセタート、
４−｛〔１−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−〔（３Ｒ）−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル〕ベンズアミド、
４−｛〔１−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−〔（３Ｒ）−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル〕ベンズアミド、又は
３−〔（４−｛〔１−（３−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝ベンジル）アミノ〕−２−アゼパノントリフルオロアセタート
である、請求項１〜４及び６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容されうる酸との付加塩。 - Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕−４−〔（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ〕ベンズアミド、
Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕−４−｛〔１−（３−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝ベンズアミド、
４−｛〔１−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル〕ベンズアミド、
２−（３−クロロフェニル）−５−〔４−（｛〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕アミノ｝メチル）アニリノ〕−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オントリフルオロアセタート、又は
２−（３−クロロフェニル）−５−〔４−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕アミノ｝メチル）アニリノ〕−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オントリフルオロアセタート
である、請求項１〜３、５及び６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容されうる酸との付加塩。 - 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式（ＩＩＩ）：
の化合物を出発物質として使用し、
それを塩基性媒質中で加水分解し、式（ＩＶ）：
の化合物を得て、
（１）それに、カップリング剤の存在下で、式ＮＨＲ′３Ｒ４のアミン（ここで、Ｒ４は前記と同義であり、そしてＲ′３は、Ｒ３のいずれかの意味を有することができるが、Ｖと一緒に更なる結合を形成することはできない）を縮合させ、式（Ｉ）の化合物の特定のケースである式（Ｉ／ａ）：
の化合物を得て、
（ｉ）それをローソン試薬などのチオン化剤に付して、式（Ｉ）の化合物の特定のケースである式（Ｉ／ｂ）：
の化合物を得るか、
（ｉｉ）又は式（Ｉ／ａ）の化合物を還元剤に付して、式（Ｉ）の化合物の特定のケースである式（Ｉ／ｃ）：
の化合物を得るか、
（２）あるいは式（ＩＶ）の化合物に、カップリング剤の存在下で、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンを縮合させ、それを次に還元剤の存在下で還元し、式（Ｖ）：
の化合物を得て、
（ｉ）それに、式Ｒ４ＮＨ２（ここで、Ｒ４は、前記と同義である）の化合物を縮合させ、式（Ｉ）の化合物の特定のケースである式（Ｉ／ｄ）：
の化合物を得て、
それを還元し、式（Ｉ／ｃ）の化合物の特定のケースである式（Ｉ／ｃ′）：
の化合物を得てもよく、
（ｉｉ）又は式（Ｖ）の化合物に、式Ｈ２Ｎ−ＮＲ′３Ｒ４（ここで、Ｒ′３及びＲ４は、前記と同義である）のヒドラジンを縮合させ、
− 非還元条件下で、式（Ｉ）の化合物の特定のケースである式（Ｉ／ｅ）：
の化合物を得るか、
− もしくは還元剤の存在下で、式（Ｉ）の化合物の特定のケースである式（Ｉ／ｆ）：
の化合物を得て、
式（Ｉ）の化合物を構成する化合物（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｆ）は、全体として、所望であれば、従来の精製技術にしたがって精製してもよく、適用可能であれば、従来の分離技術にしたがってその異性体（エナンチオマー及び／又はジアステレオ異性体）に分離してもよく、そして適当であれば、その薬学的に許容されうる酸又は塩基との付加塩に転換することを特徴とする方法。 - 活性成分として、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物の少なくとも１つを、単独で、又は１つ以上の不活性で非毒性の薬学的に許容されうる賦形剤もしくは担体との組合せで含む医薬組成物。
- 糖尿病、肥満、過食症及び神経性食欲不振のような摂食行動障害又はエネルギー均衡障害に関連する病態の処置、あるいは動脈性高血圧症、不安症、うつ、てんかん、性的機能不全及び睡眠障害の処置において、ニューロペプチドＹの受容体のリガンドとして使用するための、請求項１〜８のいずれか１項記載の活性成分を少なくとも１つ含む、請求項１０記載の医薬組成物。
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