WO2002030923A1 - Nouveaux composes aminotriazolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Nouveaux composes aminotriazolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent Download PDF

Info

Publication number
WO2002030923A1
WO2002030923A1 PCT/FR2001/003133 FR0103133W WO0230923A1 WO 2002030923 A1 WO2002030923 A1 WO 2002030923A1 FR 0103133 W FR0103133 W FR 0103133W WO 0230923 A1 WO0230923 A1 WO 0230923A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
amino
dihydro
substituted
formula
group
Prior art date
Application number
PCT/FR2001/003133
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Luc Fauchere
Jean-Claude Ortuno
Nigel Levens
Susana Chamorro
Jean Albert Boutin
Original Assignee
Les Laboratoires Servier
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to AU2002210632A priority Critical patent/AU2002210632A1/en
Application filed by Les Laboratoires Servier filed Critical Les Laboratoires Servier
Priority to KR10-2003-7005208A priority patent/KR20030036929A/ko
Priority to MXPA03002956A priority patent/MXPA03002956A/es
Priority to SK571-2003A priority patent/SK5712003A3/sk
Priority to US10/399,098 priority patent/US20040029875A1/en
Priority to EP01978526A priority patent/EP1324998A1/fr
Priority to HU0302408A priority patent/HUP0302408A2/hu
Priority to CA002424802A priority patent/CA2424802A1/fr
Priority to JP2002534309A priority patent/JP2004515475A/ja
Priority to BR0114632-7A priority patent/BR0114632A/pt
Priority to EA200300458A priority patent/EA200300458A1/ru
Publication of WO2002030923A1 publication Critical patent/WO2002030923A1/fr
Priority to NO20031643A priority patent/NO20031643L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to new aminotriazolone compounds, their preparation process and the pharmaceutical compositions containing them.
  • the compounds of the present invention have an original structure and find their use in the treatment of pathologies linked to neuropeptide Y (NPY).
  • Neuropeptide Y is a peptide of 36 amino acids, close to peptide YY (PYY) and pancreatic polypeptides (PP). Originally isolated from the pig brain (Proc. Natl. Acad. Sci., 1982, 79, 5485), NPY is widely distributed in mammals in the central and peripheral nervous system. This neurotransmitter is present in high concentrations in the nerve fibers of the brain, but also of the heart, sympathetic ganglia, blood vessels and smooth muscles of the vas deferens and the gastrointestinal tract. It is responsible for various physiological effects which are exerted via specific receptors (Y).
  • Y specific receptors
  • NPY neuropeptide-N-phenylcholine
  • NPY neuropeptide-N-phenylcholine
  • HPA axis Hide-Pituitary - Adrenal
  • It also has anxiolytic and sedative properties (Neuropsychopharmacology, 1993, 8, 357), a strong vasoconstrictor power (Eur. J. PharmacoL, 1984, 85, 519) which induces an increase in blood pressure, and also has an effect on the circadian rhythm (Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 1995, 19, 349).
  • NPY receptor ligands have been described recently.
  • the compounds of the invention apart from the fact that they are new, have shown an inhibitory action in vivo on food gain and weight gain. This effect is exerted via a bond with NPY receptors.
  • the compounds of the invention may therefore be used in the treatment of pathologies requiring a ligand for NPY receptors, in particular in the treatment of pathologies linked to eating behavior or energy balance disorders, such as diabetes, obesity, bulimia, anorexia nervosa, but also in the treatment of high blood pressure, anxiety, depression, epilepsy, sexual dysfunctions and sleep disorders.
  • the present invention relates more particularly to the compounds of formula (I):
  • R 1 and R 2 independently of one another, represent a hydrogen atom or an unsubstituted or substituted alkyl, unsubstituted or substituted alkenyl, unsubstituted or substituted alkynyl, unsubstituted or substituted aryl, heteroaryl unsubstituted or substituted, unsubstituted or substituted cycloalkyl, or unsubstituted or substituted heterocycloalkyl, it being understood that at least one of the groups R 1 and R 2 is different from a hydrogen atom,
  • R 3 represents a hydrogen atom or an unsubstituted or substituted alkyl group, unsubstituted or substituted alkenyl, unsubstituted or substituted alkynyl, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, unsubstituted or substituted cycloalkyl or unsubstituted heterocycloalkyl substituted or substituted, • i represents a group of formula (II):
  • W represents a bond or an alkylene chain containing from 1 to 6 carbon atoms
  • B represents a mono or polycyclic group, aromatic or not, containing 3 to 10 vertices, which can contain from 1 to 3 heteroatoms chosen from oxygen, sulfur and nitrogen, and containing at least one oxo substituent, -COR (in which R represents a hydrogen atom or an alkyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino) or hydroxy group, and which may contain one or more unsaturations as well as a or several substituents (in addition to the oxo, COR or hydroxy group defined above) chosen from alkyl, alkoxy, aryl, arylalkyl, and halogen atoms,
  • R 5 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • A represents a group chosen from -A 2 -, -A ⁇ -A 2 -, -A 2 -A ⁇ - or -A ⁇ -A 2 -Ai- in which Ai is an alkylene, alkenylene or alkynylene group, and A 2 represents an unsubstituted or substituted phenylene group, unsubstituted or substituted naphthylene, unsubstituted or substituted cycloalkylene, unsubstituted or substituted heteroarylene or unsubstituted or substituted heterocycloalkylene,
  • alkyl designates a linear or branched group of 1 to 6 carbon atoms
  • alkylene denotes a bivalent linear or branched radical containing from 1 to 6 carbon atoms
  • alkenyl denotes a linear or branched group containing from 2 to 6 carbon atoms and from 1 to 3 double bonds
  • alkenylene designates a bivalent radical, linear or branched, containing from 2 to 6 carbon atoms and 1 to 3 double bonds
  • alkynyl designates a linear or branched group containing from 2 to 6 carbon atoms and from 1 to 3 triple bonds
  • alkynylene designates a linear or branched bivalent radical containing from 2 to 6 carbon atoms and from 1 to 3 triple bonds
  • aryl denotes a phenyl, naphthyl, biphenyl, dihydronapthyl or tetrahydronapthyl group
  • heteroaryl designates an unsaturated or partially unsaturated mono or bicyclic group containing from 5 to 11 links, containing from 1 to 4 heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen and sulfur,
  • phenylene and naphthylene respectively denote bivalent phenyl and naphthyl radicals
  • heteroarylene denotes a bivalent heteroaryl radical as defined above
  • heterocycloalkyl designates a saturated mono or bicyclic group containing from 4 to 11 links, containing from 1 to 4 heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen and sulfur,
  • heterocycloalkylene denotes a bivalent mono or bicyclic saturated radical containing from 4 to 11 links, containing from 1 to 4 heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen and sulfur,
  • cycloalkyl designates a saturated cyclic group containing from 3 to 8 carbon atoms
  • cycloalkylene designates a saturated cyclic bivalent group containing from 3 to 8 carbon atoms
  • substituted assigned to the terms aryl, or heteroaryl, means that these groups are substituted on their cyclic part by 1 to 5 substituents, identical or different, chosen from linear or branched (-) alkyl, alkoxy (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, halogen, hydroxy, perhaloalkyl (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, nitro, amino (unsubstituted or substituted by one or two groups chosen from alkyl (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, aryl and heteroaryl) , linear or branched acyl (C ⁇ -C 6 ), aminocarbonyl (optionally substituted on the nitrogen atom by one or two groups alkyl (Ci-C 6) linear or branched), acylamino (Ci-C 6) linear or branched alkoxycarbonyl (C ⁇ -C6) linear or branched, formyl, carboxy, sulpho, sulphin
  • substituted assigned to the terms alkyl, alkenyl or alkynyl means that these groups may be substituted by one or more chosen groups hydroxy, unsubstituted or substituted cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, unsubstituted heterocycloalkyl or substituted or halogen atoms,
  • substituted assigned to the terms phenylene, naphthylene or heteroarylene means that these groups are substituted by one to three identical or different groups, chosen from linear or branched (C ⁇ -C 6 ) alkyl, alkoxy (C ! -C 6 ) linear or branched, halogen, hydroxy, perhaloalkyl (-C ⁇ ) linear or branched, nitro, amino
  • the invention relates to the compounds of formula (I) for which A represents a phenylene group and more particularly an unsubstituted phenylene group.
  • R 1 and R are the hydrogen atom and the aryl group, for example pyridyl or phenyl, these groups being unsubstituted or substituted.
  • the invention relates more particularly to the compounds of formula (I) for which R 3 and R 5 represent a hydrogen atom.
  • the preferred R groups are the groups of formula (H '):
  • n 0, 1, 2 or 3
  • X represents an oxygen or sulfur atom and in this case Y represents a CH 2 group, or X represents an NH group and in this case Y represents a CH 2 group or an oxygen atom.
  • R 4 groups are the groups of formula (II "):
  • n 0, 1 or 2
  • Z represents a hydroxy or amino group
  • C represents a 6-membered aromatic ring, optionally substituted and possibly containing from 1 to 3 nitrogen atoms.
  • the invention relates to the compounds of formula (I) for which V represents a CO or CH group.
  • the invention relates to the compounds of formula (I) which are: N - [(3R) -2-oxotetrahydro-3-furanyl] -4 - ( ⁇ 5-oxo-l- [3- (trifluoromethyl) phenyl ] -4,5- dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl ⁇ amino) benzamide / 4- ⁇ [1 - (3-Methylphenyl) -5-oxo-4,5-dihydro- 1H- 1,2,4-triazol-3-yl] amino ⁇ -N - [(3R) -2- oxotetrahydro-3-furanyljbenzamide / 4 - ⁇ [1- (3-Methylphenyl) -5-oxo-4,5- dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl] amino ⁇ -N - [(3R) -2- oxotetrahydro-3-thi
  • the present invention also relates to the process for preparing the compounds of formula (I) characterized in that the compound of formula (III) is used as starting material:
  • R a represents a linear or branched alkoxy group (C ⁇ -C 6 ),
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one compound of formula (I), alone or in combination with one or more inert non-toxic, pharmaceutically acceptable excipients or vehicles.
  • compositions according to the invention there may be mentioned more particularly those which are suitable for oral, parenteral, nasal, transdermal administration, simple or coated tablets, sublingual tablets, capsules, tablets, suppositories, creams, ointments , dermal gels, etc.
  • the useful dosage varies according to the age and weight of the patient, the nature and severity of the condition and the route of administration. This can be oral, nasal, rectal or parenteral. In general, the unit dosage ranges from 0.05 to 500 mg for a treatment in 1 to 3 doses per 24 hours.
  • Example 1 4 - [(1-cyclohexyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl) amino] -N - [(3S) -2-oxotetrahydro trifluoroacetate -3-furanyl] benzamide
  • the procedure is as in Example 43, replacing in Step B 3- (trifluoromethyl) - phenylhydrazine with cyclohexylhydrazine.
  • Mass spectrum: ESI-MS: MH + 386
  • Example 3 4 - [(1-Cyclohexyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazoI-3-yl) ammo] -N- ⁇ [(1R *, 2R *) - 2-hydroxycyclohexyl] methyl ⁇ benzamide
  • Example 8 N - [(1R, 2S) -2-hydroxy-2,3-dihydro-lfi-indèn-1-yl] -4 - [(5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-1H -l, 2,4-triazol-3-yl) amino] benzamide
  • Example 10 N - [(1S, 2R) -2-hydroxy-2,3-dihydro-III? -Inden-1-yl] -3 - [(5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro- lH-l, 2,4-triazol-3-yl) amino] benzamide
  • the procedure is as in Example 9, replacing in stage D the (1R, 2S) -1-amino-2,3-dihydro-1H-inden-2-ol with the (1S, 2R) -l-amino-2 , 3-dihydro-lH-inden-2-ol
  • Example 18 4 - ⁇ [1- (3-Methylphenyl) -5-oxo-4,5-dihydro-lfl-1,2,4-triazol-3-yl] amino ⁇ - N - [(3R) -2 -oxotétrahydro-3-furanyl] benzamide
  • Example 19 4 - ⁇ [1- (3-Methylphenyl) -5-oxo-4,5-dihydro-li ⁇ -1,2,4-triazol-3-yl] amino ⁇ - N - [(3R) -2 -oxotétrahydro-3-thienyl] benzamide
  • Example 21 4 - ⁇ [1- (3-Methylphenyl) -5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl] amino ⁇ - N- (2-oxo-3 -azépanyl) benzamide
  • Example 23 4 - ⁇ [1- (3,5-Dimethylphenyl) -5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl] amino ⁇ -N - [(1R, 2S) -2-hydroxy-2,3-dihydro-ljh-inden-l-yl] benzamide
  • Example 25 4 - ⁇ [1- (4-Methoxyphenyl) -5-oxo-4,5-dihydro-1JEr-1,2,4-triazol-3-yl] amino ⁇ -N - [(3R) -2 -oxotétrahydro-3-furanyl] benzamide
  • Example 43 The procedure is as in Example 43, replacing 3- (trifluoromethyl) - phenylhydrazine in stage B with 1- (4-methoxyphenyl) hydrazine.
  • Example 26 4 - ⁇ [1- (4-Methoxyphenyl) -5-oxo-4,5-dihydro-li ⁇ -1,2,4-triazol-3-yl] amino ⁇ -N- (2-oxo-3 -azépanyl) benzamide
  • Example 43 The procedure is as in Example 43, replacing 3- (trifluoromethyl) - phenylhydrazine in stage B with l- (3-methoxyphenyl) hydrazine, and replacing R (+) - ⁇ -amino-butyrolactone in stage D (1R, 2S) -1 amino-2,3-dihydro-1H-inden-2-ol.
  • Example 43 The procedure is as in Example 43, replacing 3- (trifluoromethyl) - phenylhydrazine in stage B with 1- (4-fluorophenyl) hydrazine, and replacing R (+) - ⁇ -amino-butyrolactone in stage D (1R, 2S) -1 amino-2,3-dihydro-1H-inden-2-ol.
  • Example 30 4 - ⁇ [1- (3-Chlorophenyl) -5-oxo-4,5-dihydro-1H r -l, 2,4-triazol-3-yl] amino ⁇ - N - [(3R) - 2-oxotetrahydro-3-furanyl] benzamide
  • Example 32 4 - ⁇ [1- (3-Chlorophenyl) -5-oxo-4,5-dihydro-1 J Hl, 2,4-triazol-3-yl] amino ⁇ - N- (2-oxo-3 -azépanyl) benzamide
  • the procedure is as in Example 29, replacing in stage D the (3R) -3-aminodihydro- 2 (3H) -thiophenone with 3-amino-2-azepanone.
  • Mass spectrum: ESI-MS: M ⁇ + 441
  • Example 33 4 - ⁇ [1- (3-Chlorophenyl) -5-oxo-4,5-dihydro-l Tl, 2,4-triazol-3-yl] amino ⁇ - N ⁇ [(1R, 25) - l-hydroxy-2,3-dihydro-l -inden-2-yl] benzamide
  • Example 34 4 - ⁇ [1- (4-Chlorophenyl) -5-oxo-4,5-dihydro-lfi-1,2,4-triazol-3-yl] amino ⁇ - N - [(3R) -2 -oxotétrahydro-3-furanyl] benzamide
  • Example 35 4 - ⁇ [1- (4-Chlorophenyl) -5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl] amino ⁇ - N- ⁇ [(1S *, 2R *) - 2-hydroxycyclohexyl] methyl ⁇ benzamide
  • Example 36 4 - ⁇ [1- (4-Chlorophenyl) -5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl] amino ⁇ - N - ⁇ [(1R *, 2R *) - 2-hydroxycyclohexyl] methyl ⁇ benzamide
  • Example 38 (1R *, 2S *) - 2 - [(4 - ⁇ [1- (4-chlorophenyl) -5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4- triazol ⁇ 3-yl ] amino ⁇ benzoyl) amino] ethyl cyclohexanecarboxylate
  • Example 39 4 - ( ⁇ [1- (3-ChlorophenyI) -5-oxo-4,5-dihydro-li ⁇ -1,2,4-triazol-3-yI] amino ⁇ methyl) -N - [(1R 5 2S) -2-hydroxy-2,3-dihydro-1 J H-inden-1-yl] benzamide
  • Example 43 The procedure is as in Example 43, replacing ethyl 4-aminobenzoate in stage A with ethyl 4- (aminomethyl) benzoate, replacing 3- (trifluoromethyl) -phenylhydrazine in stage B with l- ( 3-chlorophenyl) hydrazine, and replacing in stage D the R (+) - ⁇ -amino-butyrolactone by the (1R, 2S) -l-amino-2,3-dihydro-1H-inden-
  • Example 40 4 - ( ⁇ [1- (3-Chlorophenyl) -5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl] amino ⁇ methyl) -N - [(15 , 2R) -2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl] benzamide
  • Example 41 4 - ⁇ [1- (3,5-Dichlorophenyl) -5-oxo-4,5-dihydro-1 J Hl, 2,4-triazol ⁇ 3-yl] amino ⁇ -N - [(1R, 2S) -2-hydroxy-2,3-dihydro-1 J H-inden-1-yl] benzamide
  • the procedure is as in Example 43, replacing 3- (trifluoromethyl) - phenylhydrazine in stage B with l- (3,5-dichlorophenyl) hydrazine, and replacing R (+) - ⁇ -amino- in stage D butyrolactone with (1R, 2S) -1-amino-2,3-dihydro-1H-inden-2-ol.
  • Stage B 4 - ( ⁇ 5-Oxo-l- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5-dihydro-l ⁇ .-1,2,4-triazol-3-yljamino) ethyl benzoate
  • the product obtained is dissolved in a solution of trifluoroacetic acid at 10% in dioxane and heated at 50 ° C overnight.
  • the sentence organic is concentrated and the solid obtained is filtered and washed with ethyl ether (3 times) then dried under vacuum to yield the title product.
  • Stage C 4 - ( ⁇ 5-oxo-l- [3- (trtfluoromethyl) phenyl] -4,5-dihydro-l * ⁇ -1,2,4-triazol -3-yl ⁇ amino) benzoic acid
  • Example 48 N - [(4R) -3-oxoisoxazolidinyl] -4 - ( ⁇ 5-oxo-l- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -
  • Example 50 N ⁇ (2-oxo-3-azepanyl) -4 - ( ⁇ 5-oxo-l- [3- (trifluoromethyl) phenyl] ⁇ 4,5 ⁇ dihydro-1H-1,2,4-triazol- 3-yl ⁇ amino) benzamide
  • Example 43 The procedure is as in Example 43, replacing the R (+) - ⁇ -aminobutyrolactone in stage D with 3-amino-2-azepanone.
  • Example 52 N - [(lS, 2R) -2-hydroxy-2,3-dihydro-l ⁇ -indèn-l-yl] -4 - ( ⁇ 5-oxo-l- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5-dihydro-1 / M, 2,4-triazol-3-yl ⁇ amino) benzamide
  • Example 54 N- (5-chloro-2-hydroxyphenyl) -4 - ( ⁇ 5-oxo-l- [3- (trifluoromethyl) phenyl] - 4,5-dihydro-l-1,2,4-triazol- 3-yl ⁇ amino) benzamide
  • the procedure is as in Example 43, replacing R (+) - ⁇ -aminobutyrolactone in stage D with 2-amino-4-chlorophenol.
  • Mass spectrum: ESI-MS: MH + 490
  • Example 55 4- ⁇ Methyl [1- (3-methylphenyl) -5-oxo-4,5-dmydro-l # -l, 2,4-triazol-3-yl] amino ⁇ -N- [(3R) -2-oxotetrahydro-3-furanyl] benzamide
  • Example 43 The procedure is as in Example 43, replacing 3- (trifluoromethyl) - phenylhydrazine in stage B with l- (3-nitrophenyl) hydrazine, and replacing R (+) - ⁇ - aminobutyrolactone in stage D with ( lR, 2S) -l-amino-2,3-dihydro-lH-inden-2-ol.
  • Example 57 4 - ( ⁇ l- [4- (AminosuIfonyI) phenyI] -5-oxo-4,5-dihydro-1 / M, 2,4-triazoI-3- yl ⁇ amino) -N - [(1R , 2S) -2-hydroxy-2,3-dihydro-lfl-inden-l-yl] benzamide
  • EXAMPLE 58 Acid of 4- ⁇ 3- [4 - ( ⁇ [(1R, 2S) -2-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino ⁇ carbonyI) anilino] -5-oxo -4,5-dihydro-lJ7-l, 2,4-triazol-l-yl ⁇ benzenesulfonic
  • the procedure is as in Example 43, replacing 3- (trifluoromethyl) - phenylhydrazine in stage B with 4-hydrazinobenzenesulfonic acid, and replacing R (+) - ⁇ -aminobutyrolactone in stage D with (1R, 2S ) -l-amino-2,3-dihydro-lH-inden-2-ol.
  • Example 60 N - [(1R, 2S) -2-hydroxy-2,3-dihydro-1 J fiT-inden-1-yl] -4 - ⁇ [1- (2-naphthyl) -5- oxo-4 , 5-dihydro-lH-l, 2,4-triazol-3-yl] amino ⁇ benzamide
  • Example 43 The procedure is as in Example 43, replacing 3- (trifluoromethyl) - phenylhydrazine in stage B with l- (2-naphthyl) hydrazine, and replacing R (+) - ⁇ - aminobutyrolactone in stage D with ( lR, 2S) -l-amino-2,3-dihydro-lH-inden-2-ol.
  • Example 43 The procedure is as in Example 43, replacing 3- (trifluoromethyl) - phenylhydrazine in stage B with 2-hydrazinoquinoline, and replacing R (+) - ⁇ - aminobutyrolactone in stage D with (1R, 2S) - 1-2,3-amino-dihydro-1H-inden-2-ol.
  • Example 62 4 - ⁇ [1- (1,3-Benzothiazol-2-yl) -5-oxo-4,5-dihydro-1 J Hl, 2,4-triazol-3-yl] amino ⁇ -N- [(1R, 2-hydroxy-2,3-dihydro-liI-mdèn-l-yI] benzamide
  • the procedure is as in Example 43, replacing 3- (trifluoromethyl) - phenylhydrazine in stage B with 2-hydrazino-1,3-benzothiazole, and replacing in R stage D (+) - -aminobutyrolactone with ( lR, 2S) -l-amino-2,3-dihydro-lH-inden-2-ol.
  • Mass spectrum: ESI-MS: M- ⁇ 483
  • Example 63 5- [4 - ( ⁇ [(lS, 2R) -2 ⁇ hydroxy-2,3-dihydro-lIMndèn-l-yl] amino ⁇ methyl) anilino] -2-phenyl-2,4-dihydro- 3fl-l, 2,4-triazol-3-one
  • Example 76 The procedure is as in Example 76, replacing in step A the acid 4 - ( ⁇ 5-oxo-l- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5-dihydro- IH- 1,2,4-triazol -3-yl ⁇ amino) benzoic acid (obtained in stage C of Example 43) with 4 - [(5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-1H-1,2,4-) acid triazol-3-yl) amino] benzoic (obtained in stage C of Example 4) and by replacing in stage C the
  • Example 64 5- [4 - ( ⁇ [(1R, 2S) -2-hydroxy-2,3-dihydro-1 T-inden-1-yl] amino ⁇ methyl) anilino] -2-phenyl-2 trifluoroacetate , 4-dihydro-3H-l, 2,4-triazoI-3-one
  • Example 65 Trifluoroacetate of (1R *, 2S *) - 2 - [(4 - ⁇ [1- (3-methylphenyl) -5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3 -yl] amino ⁇ benzyI) amino] cyclopentanecarboxamide
  • Example 76 The procedure is as in Example 76, replacing in step A the acid 4 - ( ⁇ 5-oxo-l- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol -3-yl ⁇ amino) benzoic acid (obtained in stage C of Example 43) with 4 - ⁇ [1- (3-methylphenyl) -5-oxo-4,5-dihydro-1H-1 acid, 2,4-triazol-3-yl] amino ⁇ benzoic (obtained in Stage C of Example 18) and replacing in Stage C the R (+) - -aminobutyrolactone with (1R *, 2S *) - 2 - aminocyclopentanecarboxamide.
  • Example 70 5- [4 - ( ⁇ [(1R, 25) -2-hydroxy-2,3-dihydro-lfl-inden-1-yl] amino ⁇ methyl) anilino] -2- (3-methylphenyl) trifluoroacetate ) -2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one
  • the procedure is as in Example 65, replacing in stage C the (1R *, 2S *) - 2-aminocyclopentanecarboxamide with the (1R, 2S) -l-amino-2,3-dihydro-1H-inden-2-ol .
  • Mass spectrum: ESI-MS: M ⁇ + 428
  • Example 76 The procedure is as in Example 76, replacing in step A the acid 4 - ( ⁇ 5-oxo-l- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol -3-yl ⁇ amino) benzoic acid (obtained in stage C of Example 43) with 4 - ⁇ [1- (3-chlorophenyl) -5-oxo-4,5-dihydro-1H- 1 acid, 2,4-triazol-3-yl] amino ⁇ benzoic (obtained in stage C of Example 29) and replacing in stage C the R (+) - ⁇ -aminobutyrolactone by 3-amino-2-azepanone.
  • Example 72 2- (3-Chlorophenyl) -5- [4 - ( ⁇ [(1S, 2R) -2-hydroxy-2,3-dihydro-lif-inden-1-yI] amino ⁇ methyl) aniino trifluoroacetate ] -2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one
  • Example 73 2- (3-Chlorophenyl) -5- [4 - ( ⁇ [(1R, 25) -2-hydroxy-2,3-dihydro-li ⁇ -inden-1-yl] amino ⁇ methyl) anilino trifluoroacetate ] -2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one
  • Example 74 2- (4-Chlorophenyl) -5- ⁇ 4 - [(2-hydroxyanilino) methyl] anilino ⁇ -2,4-dihydro-3J2-1,2,4-triazol-3-one trifluoroacetate
  • the procedure is as in Example 76, replacing in step A the acid 4 - ( ⁇ 5-oxo-l- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol -3-yl ⁇ amino) benzoic acid (obtained in stage C of Example 43) with 4 - ⁇ [1- (4-chlorophenyl) -5-oxo-4,5-dihydro-1H- 1 acid, 2,4-triazol-3-yl] amino ⁇ benzoic (obtained in stage C of Example 34) and replacing in stage C the R (+) - ⁇ -aminobutyrolactone with 2-aminophenol.
  • Example 75 5- [4 - ( ⁇ benzyI [(lS *, 2S *) - 2-hydroxycyclohexyl] amino ⁇ methyl) anilino] -2- (4-chlorophenyl) -2,4-dihydro-3H-1 trifluoroacetate , 2,4-triazol- 3-one
  • Example 76 5- [4 - ( ⁇ [(3R) -2-oxotetrahydro-3-furanyl] amino ⁇ methyl) anilino] hydrochloride -2- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -2,4-dihydro-3H -1,4,4-triazol-3- one
  • Stage B 4 ⁇ ( ⁇ 5-Oxo-l- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl ⁇ amino) benzaldehyde
  • IM lithium aluminum hydride
  • tetrahydrofuran 50 ml
  • a solution in tetrahydrofuran 100 ml of the compound obtained in stage A under an inert atmosphere and at - 40 ° C.
  • reaction medium After one hour of stirring at -40 ° C, the reaction medium is brought to 0 ° C until complete disappearance of the starting product, then cooled to -10 ° C and the excess of reducing agent is destroyed by slow addition d 'water.
  • the expected product is extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water, then washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated in vacuo to yield the title product.
  • Stage C 5- [4 - ( ⁇ [(3R) -2-Oxotetrahydro-3-furanyl] amino ⁇ methyl) anilino] hydrochloride -2- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -2,4-dihydro-3H -1,4,4-triazol-3-one
  • Example 77 5- [4 - ( ⁇ [(4R) -3-oxoisoxazolidinyl] amino ⁇ methyl) anilino] -2- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -2,4-dihydro-3H-1,2 hydrochloride , 4-triazol-3-one
  • Example 79 Trifluoroacetate of (lR *, 2S *) - 2 - ⁇ [4 - ( ⁇ 5-oxo-l- [3- (trifluoromethyl) phenyl) -4,5-dihydro-lfl-1,2,4- triazol-3-yl ⁇ amino) benzyl] amino ⁇ cyclopentanecarboxamide
  • Example 80 5- [4 - ( ⁇ [(1R *, 2R *) - 2-hydroxycyclohexyl] amino ⁇ methyl) anilino] -2- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -2,4-dihydro-3fl trifluoroacetate -1,4,4-triazoI-3-one
  • Example 81 Trifluoroacetate of (1R * 2S *) - 2 - ⁇ [4 - ( ⁇ 5-oxo-l- [3- (trifluoromethyl) phenyl) -4,5-dihydro-lfl-1,2,4-triazol -3-yl ⁇ amino) benzyl] amino ⁇ cyclohexanecarboxamide
  • Example 82 Trifluoroacetate of 5- (4 - ⁇ [(3 ⁇ hydroxy-2-pyridinyl) ammo] methyl ⁇ anilino) -2- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -2,4-dihydro-3 J - ⁇ - l, 2,4-triazol-3- one
  • Example 83 5- [4 - ( ⁇ [(1R, 25) -2-hydroxy-2,3-dihydro-lfl-inden-1-yl] amino ⁇ methyl) anilino] trifluoroacetate] -2- [3- ( trifluoromethyl) phenyl] -2,4-dihydro-3J ⁇ -1, 2,4-triazol-3-one
  • Example 84 5- [4 - ( ⁇ benzyl [(15 , *, 2S *) - 2-hydroxycyclohexyl] amino ⁇ methyl) anilino] -2- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -2,4-dihydro trifluoroacetate -3fl- l, 2,4-triazol-3-one
  • the products of the invention were treated in vivo in the Wistar rat subjected to a food restriction of 24 hours, in order to evaluate their influence on food intake.
  • the animals used are male Wistar rats (275-300 g).
  • Rats are distributed individually in cages with mesh floors and free access to food and drink. The animals are kept at the pet store under controlled temperature, humidity and light conditions for a period of 6 days before carrying out the treatments.
  • the synopsis of the experiments is as follows:
  • the tested products are dissolved immediately in 10% DMSO + Solutol HS 15 at 10%), depending on their solubility, and are administered intraperitoneally (IP), at a dose of 5 or 7.5 mg / kg and at a volume of 2.0 ml / kg.
  • IP intraperitoneally
  • the compounds of the invention show a very good percentage of inhibition of food intake: the percentage of inhibition of food intake of the batch treated relative to the Food intake vehicle control is calculated for each time (2, 3, 4, 5 or 7 hours after treatment) and analyzed with a single factor ANONA test (treatment factor).
  • the capacity of the compounds of the invention to bind to ⁇ PY receptors was measured on different cell lines each expressing one of the receptor subtypes studied.
  • Competitive binding experiments were carried out using the peptide [IJ-PYY as radioligand at concentrations varying from 15 to 65 pM.
  • the non-specific fraction is measured in the presence of a concentration of 1 ⁇ M of ⁇ PY.
  • the cells are incubated for a period varying from 1 to 2 hours depending on the lines, and the radioactivity is collected after filtration on a GF / C filter treated with 0.1% PEI, before being measured.
  • IC 50 The results are expressed in IC 50 . It appears that the compounds of the invention are capable of displacing the reference ligand significantly: the IC 50 vary from a few nanomoles to a few hundred nanomoles.
  • the acute toxicity was assessed after oral administration to groups of 8 mice (26 ⁇ 6 grams) of increasing doses of product to be studied. The animals were observed at regular intervals during the first day and daily during the two weeks following the treatment.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Composé de formule (I), dans laquelle: R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, alkényle, alkynyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle; R4 représente un groupement de formule (II), dans laquelle B représente un groupement mono ou polycyclique, aromatique ou non, contenant 3 à 10 sommets, pouvant contenir de 1 à 3 hétéroatomes, R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, A représente un groupement choisi parmi -A2-, -A1-A2, -A2-A1- ou -A1-A2-A1-; V représente une liaison ou un groupement -CH2-, -CO-, -CS-, -CH2-NH- ou -CH=N-, ou V et R3 forment ensemble avec les groupements -A- et -N-R4 qui les portent un groupement -A-CH=N-R4, et leur utilisation dans le traitement des pathologies liées au neuropeptide Y (NPY).

Description

NOUVEAUX COMPOSES AMINOTRIAZOLONES,
LEUR PROCEDE DE PREPARATION
ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux composés aminotriazolones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Les composés de la présente invention possèdent une structure originale et trouvent leur utilisation dans le traitement des pathologies liées au neuropeptide Y (NPY).
Le Neuropeptide Y (NPY) est un peptide de 36 acides aminés, proche du peptide YY (PYY) et des polypeptides pancréatiques (PP). A l'origine isolé du cerveau de porc (Proc. Natl. Acad. Sci., 1982, 79, 5485), le NPY est largement distribué chez les mammifères au niveau du système nerveux central et périphérique. Ce neurotransmetteur est présent en fortes concentrations dans les fibres nerveuses du cerveau, mais aussi du cœur, des ganglions sympathiques, des vaisseaux sanguins et des muscles lisses du vas deferens et du tractus gastrointestinal. Il est responsable d'effets physiologiques divers qui s'exercent par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques (Y). Ces derniers forment un groupe hétérogène dont 6 sous-types ont été identifiés jusqu'à aujourd'hui : YÎ à Y6 (Pharmacological Reviews, 1998, 50, 143). Le NPY est impliqué dans le comportement alimentaire, en stimulant fortement la prise de nourriture (Proc. Natl. Acad. Sci., 1985, 82, 3940), ou en exerçant un rôle de régulateur sur l'axe HP A (Hypothalamique-Pituitaire- Surrénal) (J. of Neuroendocrinol., 1995, 7, 273). Il présente également des propriétés anxiolytiques et sédatives (Neuropsychopharmacology, 1993, 8, 357), un fort pouvoir vasoconstricteur (Eur. J. PharmacoL, 1984, 85, 519) qui induit une augmentation de la pression sanguine, et possède aussi un effet sur le rythme circadien (Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 1995, 19, 349).
Différents ligands des récepteurs NPY ont été décrits récemment. A titre d'exemple on peut citer des composés peptidiques cycliques (WO 9400486), des aminoacides dérivés de l'arginine (WO 9417035) ou des composés non peptidiques (WO 9827063). Les composés de l'invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, ont montré une action inhibitrice in vivo sur la prise de nourriture et la prise de poids. Cet effet s'exerce par l'intermédiaire d'une liaison avec les récepteurs du NPY. Les composés de l'invention pourront donc être utilisés dans le traitement des pathologies nécessitant un ligand des récepteurs du NPY, en particulier dans le traitement des pathologies liées à des troubles du comportement alimentaire ou de la balance énergétique, telles que le diabète, l'obésité, la boulimie, l'anorexie mentale, mais également dans le traitement de l'hypertension artérielle, de l'anxiété, des dépressions, de l'épilepsie, des dysfonctionnements sexuels et des troubles du sommeil.
La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle :
• Rî et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle non substitué ou substitué, alkényle non substitué ou substitué, alkynyle non substitué ou substitué, aryle non substitué ou substitué, hétéroaryle non substitué ou substitué, cycloalkyle non substitué ou substitué, ou hétérocycloalkyle non substitué ou substitué, étant entendu que l'un au moins des groupements Ri et R2 est différent d'un atome d'hydrogène,
• R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle non substitué ou substitué, alkényle non substitué ou substitué, alkynyle non substitué ou substitué, aryle non substitué ou substitué, hétéroaryle non substitué ou substitué, cycloalkyle non substitué ou substitué ou hétérocycloalkyle non substitué ou substitué, • i représente un groupement de formule (II) :
Figure imgf000005_0001
dans laquelle W représente une liaison ou une chaine alkylène contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et B représente un groupement mono ou polycyclique , aromatique ou non, contenant 3 à 10 sommets, pouvant contenir de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote, et contenant au moins un substituant oxo,-COR (dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino) ou hydroxy, et pouvant contenir une ou plusieurs insaturations ainsi qu'un ou plusieurs substituants (en plus du groupement oxo, COR ou hydroxy défini précédemment) choisis parmi alkyle, alkoxy, aryle, arylalkyle, et atomes d'halogène,
• R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle,
• A représente un groupement choisi parmi -A2-, -Aι-A2-, -A2-Aι- ou -Aι-A2-Ai- dans lesquels Ai est un groupement alkylène, alkénylène ou alkynylène, et A2 représente un groupement phénylène non substitué ou substitué, naphtylène non substitué ou substitué, cycloalkylène non substitué ou substitué, hétéroarylène non substitué ou substitué ou hétérocycloalkylène non substitué ou substitué,
• N représente une liaison ou un groupement -CH2-, -CO-, -CS-, -CH2-ΝH- ou -CH=N-, ou V et R forment ensemble avec les groupements -A- et -N-R4 qui les portent un groupement -A-CH=N-R4,
étant entendu que,
- le terme alkyle désigne un groupement linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone,
- le terme alkylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, - le terme alkényle désigne un groupement linéaire ou ramifié contenant de 2 à 6 atomes de carbone et de 1 à 3 double liaisons,
- le terme alkénylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 2 à 6 atomes de carbone et de 1 à 3 double liaisons,
- le terme alkynyle désigne un groupement linéaire ou ramifié contenant de 2 à 6 atomes de carbone et de 1 à 3 triple liaisons,
- le terme alkynylène désigne un radical bivalent linéaire ou ramifié contenant de 2 à 6 atomes de carbones et de 1 à 3 triple liaisons,
- le terme aryle désigne un groupement phényle, napthyle, biphényle, dihydronapthyle, ou tétrahydronapthyle,
- le terme hétéroaryle désigne un groupement mono ou bicyclique insaturé ou partiellement insaturé contenant de 5 à 11 chaînons, contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre,
- les termes phénylène et naphtylène désignent respectivement des radicaux phényle et naphtyle bivalents,
- le terme hétéroarylène désigne un radical bivalent hétéroaryle tel que défini précédemment, - le terme hétérocycloalkyle désigne un groupement mono ou bicyclique saturé contenant de 4 à 11 chainons, contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre,
- le terme hétérocycloalkylène désigne un radical bivalent mono ou bicyclique saturé contenant de 4 à 11 chaînons, contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre,
- le terme cycloalkyle désigne un groupement cyclique saturé contenant de 3 à 8 atomes de carbone,
- le terme cycloalkylène désigne un groupement bivalent cyclique saturé contenant de 3 à 8 atomes de carbone,
l'expression "substitué" affectée aux termes aryle, ou hétéroaryle, signifie que ces groupements sont substitués sur leur partie cyclique par 1 à 5 substituants, identiques ou différents, choisis parmi alkyle ( - ) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, halogène, hydroxy, perhalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, nitro, amino (non substitué ou substitué par un ou deux groupements choisis parmi alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryle et hétéroaryle), acyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aminocarbonyle (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié), acylamino (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxycarbonyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, formyle, carboxy, sulfo, sulfino, sulfamoyle, nitrile, aminoalkyle (CÎ-CÔ) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), thioalkyle (CÎ-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué sur l'atome de soufre par un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié), ou hydroxyalkyle (éventuellement substitué sur l'atome d'oxygène par un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié),
l'expression "substitué" affectée aux termes alkyle, alkényle ou alkynyle signifie que ces groupements peuvent être substitués par un ou plusieurs groupements choisis hydroxy, cycloalkyle non substitué ou substitué, aryle non substitué ou substitué, hétéroaryle non substitué ou substitué, hétérocycloalkyle non substitué ou substitué ou atomes d'halogène,
l'expression " substitué" affectée aux termes phénylène, naphtylène ou hétéroarylène signifie que ces groupements sont substitués par un à trois groupements identiques ou différents, choisis parmi alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C!-C6) linéaire ou ramifié, halogène, hydroxy, perhalogénoalkyle ( -Cβ) linéaire ou ramifié, nitro, amino
(non substitué ou substitué par un ou deux groupements choisis parmi alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryle et hétéroaryle), acyle (C}-C6) linéaire ou ramifié, formyle, carboxy, alkoxycarbonyle (CrC6) linéaire ou ramifié, aminocarbonyle (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle (CrC6) linéaire ou ramifié), acylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou nitrile,
leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels A représente un groupement phénylène et plus particulièrement un groupement phénylène non substitué.
Les groupements R\ et R préférés sont l'atome d'hydrogène et le groupement aryle comme par exemple pyridyle ou phényle, ces groupements étant non substitués ou substitués. L'invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) pour lesquels R3 et R5 représentent un atome d'hydrogène.
Les groupements R préférés sont les groupements de formule (H') :
Figure imgf000008_0001
dans laquelle n vaut 0, 1, 2 ou 3, et X représente un atome d'oxygène ou de soufre et dans ce cas Y représente un groupement CH2, ou X représente un groupement NH et dans ce cas Y représente un groupement CH2 ou un atome d'oxygène.
D'autres groupements R4 préférés sont les groupements de formule (II") :
Figure imgf000008_0002
dans laquelle m vaut 0, 1 ou 2, et Z représente un groupement hydroxy ou amino et C représente un cycle aromatique à 6 chaînons, éventuellement substitué et pouvant contenir de 1 à 3 atomes d'azote.
Avantageusement, l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels V représente un groupement CO ou CH .
Plus préférentiellement, l'invention concerne les composés de formule (I) qui sont : N-[(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]-4-({5-oxo-l-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4,5- dihydro-lH-l,2,4-triazol-3-yl}amino)benzamide / 4- {[ 1 -(3-Méthylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro- 1H- 1 ,2,4-triazol-3-yl] amino} -N-[(3R)-2- oxotétrahydro-3 -furanyljbenzamide / 4-{[l-(3-Méthylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-3-yl]amino}-N-[(3R)-2- oxotétrahydro-3 -thiènyljbenzamide / Trifluoroacétate de 4-{[l-(3-chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-3- yl]amino}-N-[(3R)-2-oxotétrahydro-3-thiènyl]benzamide X 4-{[l-(3-Chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-3-yl]amino}-N-[(3R)-2- oxotétrahydro-3 -furanyljbenzamide 4-{[l-(4-Chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-3-yl]amino}-N-[(3R)-2- oxotétrahydro-3-furanyl]benzamide X Trifluoroacétate de 3-[(4-{[l-(3-méthylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-
3 -yl] amino } benzyl)amino] -2-azépanone
D'autres composés préférés sont les composés de formule (I) suivants : y N-[(lR,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-indèn-l-yl]-4-[(5-oxo-l-ρhényl-4,5-dihydro- lH-l,2,4-triazol-3-yl)amino]benzamide N-[(lR,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-indèn-l-yl]-4-{[l-(3-méthylphényl)-5-oxo-
4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-3-yl]amino}benzamide y 4-{[l-(3-Chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-3-yl]amino}-N-[(lR,2S)- l-hydroxy-2,3-dihydro-lH-indèn-2-yl]benzamide y Trifluoroacétate de 2-(3-chloroρhényl)-5-[4-({[(lS,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH- indèn- 1 -yl] amino } méthyl)anilino] -2,4-dihydro-3H- 1 ,2,4-triazol-3 -one y Trifluoroacétate de 2-(3-chlorophényl)-5-[4-({[(lR,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH- indèn- 1 -yl] amino } méthyl)anilino] -2,4-dihydro-3H- 1 ,2,4-triazol-3 -one
Les énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention.
La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (III) :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle Ri, R2, R5 et A sont tels que définis précédemment, que l'on saponifie en milieu basique pour conduire au composé de formule (IN):
Figure imgf000010_0001
dans laquelle Ri, R , R5 et A sont tels que définis précédemment,
sur lequel on condense, en présence d'un agent de couplage, une aminé de formule (dans laquelle R4 est tel que défini précédemment et R'3 peut prendre toutes les valeurs de R3 mais ne peut pas former avec V une liaison supplémentaire), pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000010_0002
dans laquelle Ri, R2, R'3, R4, R5 et A sont tels que définis précédemment,
• que l'on soumet à un agent de thionation comme le réactif de Lawesson pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000010_0003
dans laquelle Ri, R2, R'3, R , R5 et A sont tels que définis précédemment,
• ou que l'on soumet à un agent de réduction pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle Ri, R2, R'3, Rt, R5 et A sont tels que définis précédemment,
ou composé de formule (IV) sur lequel on condense en présence d'un agent de couplage la N, O-diméthylhydroxylamine puis que l'on réduit en présence d'un agent de réduction pour conduire au composé de formule (N) :
Figure imgf000011_0002
dans laquelle Ri, R2, R5 et A sont tels que définis précédemment,
• sur lequel on condense un composé de formule R4NH2 où i est tel que défini précédemment, pour conduire au composé de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000011_0003
dans laquelle Ri, R2, R , R5 et A sont tels que définis précédemment,
que l'on peut réduire pour obtenir le composé de formule (17c'), cas particulier des composés de formule (I/c) :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle Ri, R2, Rt, R5 et A sont tels que définis précédemment,
ou sur lequel on condense une hydrazine de formule H2N-NR'3R4 dans laquelle R'3 et i sont définis comme précédemment,
- dans des conditions non réductrices pour conduire au composé de formule (I e), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000012_0002
dans laquelle Ri, R2, R'3, R4, R5 et A sont tels que définis précédemment,
- ou en présence d'un agent réducteur pour conduire au composé de formule (I/f), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000012_0003
dans laquelle Ri, R2, R'3, j, R5 et A sont tels que définis précédemment,
l'ensemble des composés (I/a) à (I f) formant le composé de formule (I) qui peut être purifié si on le désire par une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères (énantiomères et/ou diastéréoisomères) selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, le cas échéant, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule (III) sont aisément accessibles à l'homme du métier selon des réactions classiques de chimie ou selon des méthodes décrites dans la littérature.
En particulier, les composés de formule (III) peuvent être obtenus à partir du composé de formule (NI) :
Figure imgf000013_0001
dans laquelle A est tel que défini précédemment,
que l'on condense en milieu basique sur un isothiocyanate de formule (VII) :
R a\ / S
O π (vu)
dans laquelle Ra représente un groupement alkoxy(Cι-C6) linéaire ou ramifié,
pour obtenir le composé de formule (NUI) :
Figure imgf000013_0002
dans laquelle A et Ra sont définis comme précédemment,
sur lequel on condense, en présence d'un agent de couplage et de triphénylphosphine, un alcool de formule Rt>OH (dans lequel Rb représente un groupement Ri ou R2 à l'exception de l'atome d'hydrogène) pour obtenir le composé de formule (IX) :
Figure imgf000013_0003
dans laquelle A, Ra et R sont définis comme précédemment,
l'ensemble des composés (NUI) et (IX) étant soumis à l'action d'une hydrazine de formule RιΝH-ΝHR2 (où Ri et R sont tels que définis précédemment) en présence d'un agent de couplage pour conduire, après cyclisation spontanée ou en milieu acide au composé de formule (III).
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I), seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour radministration orale, parenterale, nasale, transdermique, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc..
La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration. Celle-ci peut être orale, nasale, rectale ou parenterale. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 0,05 et 500 mg pour un traitement en 1 à 3 prises par 24 heures.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon.
Les structures des composés décrits ont été confirmées par les techniques spectroscopiques et spectrométriques usuelles.
Par composé (1S*,2R*) par exemple, on entend un mélange racémique de 2 diastéréoisomères de configuration absolues (1S,2R) et (1R,2S).
Par composé (1S*,2S*) par exemple, on entend un mélange racémique de
2 diastéréoisomères de configuration absolues (1S,2S) et (1R,2R).
Exemple 1 : Trifluoroacétate de 4-[(l-cyclohéxyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- 3-yl)amino]-N-[(3S)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)- phénylhydrazine par la cyclohexylhydrazine. Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 386
Exemple 2 : 4-[(l-Cyclohexyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-3-yl)amino]-N- { [(1S *,2R *)-2-hy droxy cy clohexyl] méthyl}b enzamide
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D la R(+)-α-amino- butyrolactone par le (lR*,2S*)-2-(aminométhyl)cyclohexanol. Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 414
Exemple 3 : 4-[(l-Cyclohexyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazoI-3-yl)ammo]-N- {[(lR*,2R*)-2-hydroxycyclohexyl]méthyl}benzamide
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D la R(+)-α-amino- butyrolactone par le (lR*,2R*)-2-(aminométhyl)cyclohexanol. Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 414
Exemple 4 : 4-[(5-Oxo-l-phényl-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-3-yl)amino]-N-[(3R)-2- oxotétrahydro-3-furanyI]benzamide
On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)- phénylhydrazine par la phénylhydrazine. Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 378
Exemple 5 : (lR*,2S*)-2-({4-[(5-oxo-l-phényl-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-3-yl) amino]benzoyl} amino) cyclohexanecarboxylate d'éthyle
On procède comme dans l'Exemple 4 en remplaçant au stade D la R(+)-α-amino- butyrolactone par le (lR*,2S*)-2-aminocyclohexanecarboxylate d'éthyle. Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 473 Exemple 6 : (lR*,2R*)-2-({4-[(5-oxo-l-phényl-4,5-dihydro-lfl-l,2,4-triazol-3-yl) amino]benzoyl}amino)cyclohexanecarboxylate d'éthyle
On procède comme dans l'Exemple 4 en remplaçant au stade D la R(+)-α-amino- butyrolactone par le (lR*,2R*)-2-aminocyclohexanecarboxylate d'éthyle. Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 450
Exemple 7 : N-(2-oxo-3-azépanyl)-4-[(5-oxo-l-phényl-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazoI- 3-yl)amino]benzamide
On procède comme dans l'Exemple 4 en remplaçant au stade D la R(+)-α-amino- butyrolactone par la 3-amino-2-azépanone. Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 407
Exemple 8 : N-[(lR,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lfi-indèn-l-yl]-4-[(5-oxo-l-phényl- 4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-3-yl)amino]benzamide
On procède comme dans l'Exemple 4 en remplaçant au stade D la R(+)-α-amino- butyrolactone par le (lR,2S)-l-amino-2,3-dihydro-lH-indèn-2-ol. Spectre de masse : ESI-MS : MΗ+= 428
Exemple 9 : N-[(lR,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lJ-ï-mdèn-l-yl]-3-[(5-oxo-l-phényl- 4,5-dihydro-lJH-l,2,4-triazol-3-yl)amino]benzamide
On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade A le 4-aminobenzoate d'éthyle par le 3-aminobenzoate d'éthyle, en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)- phénylhydrazine par la phénylhydrazine, et en remplaçant au stade D la R(+)-α-amino- butyrolactone par le (lR,2S)-l-amino-2,3-dihydro-lH-indèn-2-ol. Spectre de masse : ESI-MS : MΗ+= 428
Exemple 10 : N-[(lS,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lI?-indèn-l-yl]-3-[(5-oxo-l-phényl- 4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-3-yl)amino]benzamide On procède comme dans l'Exemple 9 en remplaçant au stade D le (lR,2S)-l-amino-2,3- dihydro-lH-indèn-2-ol par le (lS,2R)-l-amino-2,3-dihydro-lH-indèn-2-ol
Exemple 11 : Chlorhydrate de 4-{[5-oxo-l-(2-pyridinyl)-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- 3-yl]amino}-N-[(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]benzamide
On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)- phénylhydrazine par la 2-hydrazinopyridine. Spectre de masse : ESI-MS : MΗ+= 381
Exemple 12 : Chlorhydrate de 4-{[5-oxo-l-(4-pyridinyl)-4,5-dihydro-liï-l,2,4-triazol- 3-yl]amino}-N-[(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]benzamide
On procède comme dans l'Exemple 11 en remplaçant au stade B la 2-hydrazinopyridine par la 4-hydrazinopyridine.
Exemple 13 : Trifluoroacétate de 4-{[5-oxo-l-(2-pyridinyl)-4,5-dihydro-lH-l,2,4- triazol-3-yl]amino}-N-[(3R)-2-oxotétrahydro-3-thiènyl]benzamide
On procède comme dans l'Exemple 11 en remplaçant au stade D la R(+)-α-amino- butyrolactone par la (3R)-3-aminodihydro-2(3H)-thiophénone.
Spectre de masse : ESI-MS : MΗ+= 397
Exemple 14 : Trifluoroacétate de N-[(1S* 2S*)-2-hydroxycyclohéxyl]-4-{[5-oxo-l-(2- pyridinyl)-4,5-dihydro-lH-l ,2,4-triazol-3-yl] amino}benzamide
On procède comme dans l'Exemple 13 en remplaçant au stade D la (3R)-3-aminodihydro- 2(3H)-thiophénone par le (lS*,2S*)-2-aminocyclohexanol.
Spectre de masse : ESI-MS : MΗ+= 395
Exemple 15 : Trifluoroacétate de N-{[(lR*,2R*)-2-hydroxycyclohexyl]méthyl}-4-{[5- oxo-l-(2-pyridinyl)-4,5-dihydro-lJÏ-l,2,4-triazol-3-yl]ammo}benzamide On procède comme dans l'Exemple 13 en remplaçant au stade D la (3R)-3-aminodihydro- 2(3H)-thiophénone par le (lR*,2R*)-2-(aminométhyl)cyclohexanol. Spectre de masse : ESI-MS : MΗ+= 409
Exemple 16 : N-{[(1S* 2R*)-2-hydroxycyclohexyl]méthyl}-4-{[5-oxo-l-(2-pyridinyl)- 4,5-dihydro-lJ3-l,2,4-triazol-3-yl] aminojbenzamide
On procède comme dans l'Exemple 13 en remplaçant au stade D la (3R)-3-aminodihydro- 2(3H)-thiophénone par le (lS*,2R*)-2-(aminométhyl)cyclohexanol.
Exemple 17 : Trifluoroacétate de N-(2~oxo-3-azépanyl)-4-{[5-oxo-l-(2-pyridmyl)-4,5- dihydro-lH-1 ,2,4-triazol-3-yl] amino}benzamide
On procède comme dans l'Exemple 13 en remplaçant au stade D la (3R)-3-aminodihydro-
2(3H)-thiophénone par la 3-amino-2-azépanone. Spectre de masse : ESI-MS : MΗ+= 408
Exemple 18 : 4-{[l-(3-Méthylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-lfl-l,2,4-triazol-3-yl]amino}- N-[(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]benzamide
On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)- phénylhydrazine par la l-(3-méthylphényl)hydrazine. Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 394
Exemple 19 : 4-{[l-(3-Méthylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-liï-l,2,4-triazol-3-yl]amino}- N-[(3R)-2-oxotétrahydro-3-thiènyl]benzamide
On procède comme dans l'Exemple* 18 en remplaçant au stade D la R(+)-α-amino- butyrolactone par la (3R)-3-aminodihydro-2(3H)-thiophénone. Spectre de masse : ESI-MS : MΗ+= 410 Exemple 20 : Trifluoroacétate de N~[(lS* 2S*)-2-hydroxycyclohexyI]-4-{[l-(3- méthylphényI)~5-oxo-4,5-dihydro-lHr-l ,2,4-triazol-3-yI] amino} benzamide
On procède comme dans l'Exemple 18 en remplaçant au stade D la R(+)-α-amino- butyrolactone par le (lS*,2S*)-2-aminocyclohexanol. Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 408
Exemple 21 : 4-{[l-(3-Méthylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-3-yl]amino}- N-(2-oxo-3-azépanyl)benzamide
On procède comme dans l'Exemple 18 en remplaçant au stade D la R(+)-α-amino- butyrolactone par la 3-amino-2-azépanone.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 421
Exemple 22 : N-[(lR,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-indèn-l-yl]-4-{[l-(3- méthylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-lJ-3-l ,2,4-triazol-3-yl] amino} benzamide
On procède comme dans l'Exemple 18 en remplaçant au stade D la R(+)-α-amino- butyrolactone par le (lR,2S)-l-amino-2,3-dihydro-lH-indèn-2-ol. Spectre de masse : ESI-MS : MΗ+= 442
Exemple 23 : 4-{[l-(3,5-Diméthylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-3-yl] amino}-N-[(lR,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-ljH-indèn-l-yl]benzamide
On procède comme dans l'Exemple 22 en remplaçant au stade B la l-(3-méthylphényl)- hydrazine par la l-(3,5-dimethylphényl)hydrazine. Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 455 Exemple 24 : N-[(lR,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-indèn-l-yl]-4-{[l-(4- isopropylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-liM,2,4-triazol-3-yl]amino} benzamide
On procède comme dans l'Exemple 22 en remplaçant au stade B la l-(3-méthylphényl)- hydrazine par la l-(4-isopropylphényl)hydrazine.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 470
Exemple 25 : 4-{[l-(4-Méthoxyphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-lJEr-l,2,4-triazol-3-yl] amino}-N-[(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]benzamide
On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)- phénylhydrazine par la l-(4-méthoxyphényl)hydrazine.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 410
Exemple 26 : 4-{[l-(4-Méthoxyphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-liï-l,2,4-triazol-3-yl] amino}-N-(2-oxo-3-azépanyl)benzamide
On procède comme dans l'Exemple 25 en remplaçant au stade D la R(+)- -amino- butyrolactone par la 3-amino-2-azépanone.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 437
Exemple 27 : N-[(lR,2S)-l-hydroxy-2 dihydro-l -inden-2-yI]-4-{[l-(3- méthoxyphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l ,2,4-triazol-3-yl] amino} benzamide
On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)- phénylhydrazine par la l-(3-méthoxyphényl)hydrazine, et en remplaçant au stade D la R(+)-α-amino-butyrolactone par le (lR,2S)-l-amino-2,3-dihydro-lH-indèn-2-ol. Spectre de masse : ESI-MS : M-Η"= 456 Exemple 28 : 4-{[l-(4-Fluorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-lJH-l,2,4-triazol-3-yl]amino}- N-[(lR,25)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lJ-î-indèn-l-yl]benzamide
On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)- phénylhydrazine par la l-(4-fluorophényl)hydrazine, et en remplaçant au stade D la R(+)- α-amino-butyrolactone par le (lR,2S)-l-amino-2,3-dihydro-lH-indèn-2-ol.
Spectre de masse : ESI-MS : MΗ+= 446
Exemple 29 : Trifluoroacétate de 4-{[l-(3-chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4- triazoI-3-yl]amino}-N-[(3R)-2-oxotétrahydro-3-thiènyl]benzamide
On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)- phénylhydrazine par la l-(3-chlorophényl)hydrazine, et en remplaçant au stade D la
R(+)-α-aminobutyrolactone par la (3R)-3-aminodihydro-2(3H)-thiophénone. Spectre de masse : ESI-MS : M-Η= 428
Exemple 30 : 4-{[l-(3-Chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-lHr-l,2,4-triazol-3-yl]amino}- N-[(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]benzamide
On procède comme dans l'Exemple 29 en remplaçant au stade D la (3R)-3-aminodihydro-
2(3H)-thiophénone par la R(+)-α-aminobutyrolactone. Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 414
Exemple 31 : N-[(1S* 2R*)-2-(aminocarbonyï)cycIopentyl]-4-{[l-(3-chlorophényl)-5- oxo-4,5-dihydro-lJfiT-l,2,4-triazol-3-yl]amino}benzamide
On procède comme dans l'Exemple 29 en remplaçant au stade D la (3R)-3-aminodihydro-
2(3H)-thiophénone par la (lS*,2R*)-2-aminocyclopentanecarboxamide. Spectre de masse : ESI-MS : M-Η= 439
Exemple 32 : 4-{[l-(3-Chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-lJH-l,2,4-triazol-3-yl]amino}- N-(2-oxo-3-azépanyl)benzamide On procède comme dans l'Exemple 29 en remplaçant au stade D la (3R)-3-aminodihydro- 2(3H)-thiophénone par la 3-amino-2-azépanone. Spectre de masse : ESI-MS : MΗ+= 441
Exemple 33 : 4-{[l-(3-Chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-l T-l,2,4-triazol-3-yl]amino}- N~[(lR,25)-l-hydroxy-2,3-dihydro-l -inden-2-yl]benzamide
On procède comme dans l'Exemple 29 en remplaçant au stade D la (3R)-3-aminodihydro- 2(3H)-thiophénone par le (lR,2S)-l-amino-2,3-dihydro-lH-indèn-2-ol Spectre de masse : ESI-MS : MΗ+= 460
Exemple 34 : 4-{[l-(4-Chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-lfi-l,2,4-triazol-3-yl]amino}- N-[(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]benzamide
On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)- phénylhydrazine par la l-(4-chlorophényl)hydrazine. Spectre de masse : ESI-MS : Mî = 414
Exemple 35 : 4-{[l-(4-Chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-3-yl]amino}- N-{ [(1S*,2R *)-2-hydroxycyclohexyl] méthyl}benzamide
On procède comme dans l'Exemple 34 en remplaçant au stade D la R(+)-α-amino- butyrolactone par la (lS*,2R*)-2-(aminométhyl)cyclohexanol. Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 442
Exemple 36 : 4-{[l-(4-Chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-3-yl]amino}- N-{[(lR*,2R*)-2-hydroxycyclohexyl]méthyl}benzamide
On procède comme dans l'Exemple 34 en remplaçant au stade D la R(+)-α-amino- butyrolactone par la (lR*,2R*)-2-(aminométhyl)cyclohexanol. Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 442 Exemple 37 : (lS*,2S*)-2-[(4-{[l-(4-chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4- triazol-3-yl]amino}benzoyl)amino]cyclohexanecarboxylate d'éthyle
On procède comme dans l'Exemple 34 en remplaçant au stade D la R(+)-α-amino- butyrolactone par le (lS*,2S*)-2-aminocyclohexanecarboxylate d'éthyle. Spectre de masse : ESI-MS : M-H"= 482
Exemple 38 : (lR*,2S*)-2-[(4-{[l-(4-chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4- triazol~3-yl]amino}benzoyl)amino]cyclohexanecarboxylate d'éthyle
On procède comme dans l'Exemple 34 en remplaçant au stade D la R(+)-α-amino- butyrolactone par le (lR*,2S*)-2-aminocyclohexanecarboxylate d'éthyle.
Exemple 39 : 4-({[l-(3-ChlorophényI)-5-oxo-4,5-dihydro-liï-l,2,4-triazol-3-yI] amino} méthyl)-N-[(lR52S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lJH-indèn-l-yl]benzamide
On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade A le 4-aminobenzoate d'éthyle par le 4-(aminométhyl)benzoate d'éthyle, en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)-phénylhydrazine par la l-(3-chlorophényl)hydrazine, et en remplaçant au stade D la R(+)-α-amino-butyrolactone par le (lR,2S)-l-amino-2,3-dihydro-lH-indèn-
2-ol. Spectre de masse : ESI-MS : MΗ+= 476
Exemple 40 : 4-({[l-(3-Chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-3-yl] amino} méthyl)-N-[(15,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-indèn-l-yl]benzamide
On procède comme dans l'Exemple 39 en remplaçant au stade D le (lR,2S)-l-amino-2,3- dihydro-lH-indèn-2-ol par le (lS,2R)-l-amino-2,3-dihydro-lH-indèn-2-ol. Spectre de masse : ESI-MS : MΗ+= 476
Exemple 41 : 4-{[l-(3,5-Dichlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-lJH-l,2,4-triazol~3-yl] amino}-N-[(lR,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lJH-indèn-l-yl]benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)- phénylhydrazine par la l-(3,5-dichlorophényl)hydrazine, et en remplaçant au stade D la R(+)-α-amino-butyrolactone par le (lR,2S)-l-amino-2,3-dihydro-lH-indèn-2-ol.
Exemple 42 : N-(2-oxo-3-azétidinyl)-4-({5-oxo-l-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4,5- dihydro-lH-l,2,4-triazol-3~yl}amino)benzamide
On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade D la R(+)-α-amino- butyrolactone par la 3-amino-2-azétidinone.
Exemple 43 : N-[(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]-4-({5-oxo-l-[3-(trifluorométhyl) phényI]-4,5-dihydro-lfZ-l,2,4-triazol-3-yI}amino)benzamide
Stade A : 4-({[(Ethoxycarbonyl)amino]carbothioyl}amino)benzoate d'éthyle
A une solution 4-aminobenzoate d'éthyle (38,2 g) dans CΗ3CN (250 ml) sont ajoutés l'éthoxycarbonylisothiocyanate (30 ml) et la diisopropyléthylamine (44,3 ml). Après 12 heures d'agitation à température ambiante, le précipité formé est filtré et lavé avec CH3CN, avec Et2O puis séché sous vide pour conduire au produit du titre.
Stade B : 4-({5-Oxo-l-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4,5-dihydro-lΗ.-l,2,4-triazol-3- yljamino) benzoate d'éthyle
A une solution du produit obtenu au stade A (49,45 g) dans le diméthylformamide (300 ml) sont ajoutés successivement la 3-(trifluorométhyl)phénylhydrazine (24 ml), l'EDCI (63,8 g) et la diisopropyléthylamine (32 ml). La réaction est agitée pendant 4 heures à température ambiante. Le milieu reactionnel est jeté dans HCl 10% aqueux (2 L) et le produit est extrait à l'acétate d'éthyle (4 fois). La phase organique est lavée avec une solution à 10% d'HCl (2 fois) et à l'eau saturée en NaCl. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée à sec. Le produit obtenu est dissout dans une solution d'acide trifluoroacétique à 10% dans le dioxane et chauffé à 50°C pendant une nuit. La phase organique est concentrée et le solide obtenu est filtré et lavé à l'éther éthylique (3 fois) puis séché sous vide pour conduire au produit du titre.
Stade C : Acide 4-({5-oxo-l-[3-(trtfluorométhyl)phényl]-4,5-dihydro-l*Α-l,2,4-triazol -3-yl}amino)benzoïque
A une solution du produit obtenu au stade B (33 g) dans un mélange méthanol/tétrahydrofurane (500 ml/500 ml) est ajoutée une solution d'hydroxyde de lithium (24,9 g) dans l'eau (100 ml). Le mélange reactionnel est agité à 50°C pendant 12 heures, puis concentré et la phase aqueuse est acidifiée avec HCl concentré. Le précipité formé est filtré puis lavé à l'eau et séché sous vide pour conduire au produit du titre.
Stade D : N-[(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]-4-({5-oxo-l-[3-(trifluorométhyl) phénylJ-4, 5-dihydro-lïl-l, 2, 4-triazol-3-yl}amino)benzamide
A une solution du composé obtenu au stade C (2,65 g) dans le diméthylformamide (20 ml) sont ajoutés le chlorhydrate de l-(3-diméthylaminoprpyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) (2,08 g), l'azabenzotriazole (198 mg), la diisopropyléthylamine (1,27 ml) et la R(+)-α- aminobutyrolactone (1 g). La réaction est agitée pendant la nuit à température ambiante. Le milieu reactionnel est jeté dans HCl 10% aqueux (150 ml). Le précipité formé est filtré et lavé à l'eau, séché sous vide et purifié par flash chromatographie phase normale (CH2C12 90/ EtOH 10). Le produit obtenu est repris dans le diméthylsulfoxyde et jeté dans HCl 10% aqueux (150 ml), filtré et lavé à l'eau puis séché sous vide pour conduire au produit titre. Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 448
Exemple 44 : N-(2-oxotétrahydro-3-furanyl)-4-({5-oxo-l-[3-(trifluorométhyl)phényI]- 4,5-dihydro-lfl-l,2,4-triazol-3-yl}amino)benzamide
On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade D la R(+)-α- aminobutyrolactone par l'α-aminobutyrolactone. Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 448 Exemple 45 : N-[(3S)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]-4-({5-oxo-l-[3-(trifluorométhyl) phényl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-3-yl}amino)benzamide
On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade D la R(+)- - aminobutyrolactone par la S(-)-α-aminobutyrolactone. Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 448
Exemple 46 : N-[(3S)-2-oxotétrahydro-3-thiènyl]-4-({5-oxo-l-[3-(trifluorométhyl) phényl]-4,5-dihydro-li3-l,2,4-triazol-3-yl}amino)benzamide
On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade D la R(+)-α- aminobutyrolactone par la (5S)-3-aminodihydro-2(3H)-thiophénone. Spectre de masse : ESI-MS : MΗ+= 464
Exemple 47 : N-(2-oxo-3-pyrrolidinyl)-4-({5-oxo~l-[3-(trifluorométhyI)phényl]-4,5- dihydro-lfl-1 ,2,4-triazol-3-yl} amino)benzamide
On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade D la R(+)-α- aminobutyrolactone par la 3-amino-2-pyrrolidinone.
Exemple 48 : N-[(4R)-3-oxoisoxazolidinyl]-4-({5-oxo-l-[3-(trifluorométhyl)phényl]-
4,5-dihydro-lH-l ,2,4-triazol-3-yl} amino)benzamide
On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade D la R(+)-α- aminobutyrolactone par la (R)-4-amino-3-isoxazolidinone.
Exemple 49 : N-(2-oxo-3-pipéridinyI)-4-({5-oxo-l-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4,5- dihydro-liZ-l,2,4-triazol-3-yI}amino)benzamide
On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade D la R(+)-α- aminobutyrolactone par la 3-amino-2-pipéridinone. Exemple 50 : N~(2-oxo-3-azepanyl)-4-({5-oxo-l-[3-(trifluorométhyl)phényl]~4,5~ dihydro-lH-1 ,2,4-triazol-3-yl} amino)benzamide
On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade D la R(+)-α- aminobutyrolactone par la 3-amino-2-azépanone.
Exemple 51 : N~[(lR,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-l#-indèn-l-yl]-4-({5-oxo-l-[3-
(trifluorométhyl)phényl]-4,5-dihydro-l/ ,2,4-triazol-3-yI} amino) benzamide
On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade D la R(+)- - aminobutyrolactone par le (lR,2S)-l-amino-2,3-dihydro-lH-indèn-2-ol. Spectre de masse : ESI-MS : M-Η= 494
Exemple 52 : N-[(lS,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-l^-indèn-l-yl]-4-({5-oxo-l-[3- (trifluorométhyl)phényl]-4,5-dihydro-l/M,2,4-triazol-3-yl}amino) benzamide
On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade D la R(+)-α- aminobutyrolactone par le (lS,2R)-l-amino-2,3-dihydro-lH-indèn-2-ol.
Spectre de masse : ESI-MS : M-Η= 494
Exemple 53 : N-(3-hydroxy-2-pyridinyI)-4-({5-oxo-l-[3-(trifluorométhyl)phényI]-4,5- dihydro-1/M ,2,4-triazoI-3-yI} amino)benzamide
On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade D la R(+)-α- aminobutyrolactone par le 2-amino-3-pyridinol.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 457
Exemple 54 : N-(5-chloro-2-hydroxyphényl)-4-({5-oxo-l-[3-(trifluorométhyl)phényl]- 4,5-dihydro-l -l,2,4-triazol-3-yl}amino)benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade D la R(+)-α- aminobutyrolactone par le 2-amino-4-chlorophénol. Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 490
Exemple 55 : 4-{Méthyl[l-(3-méthylphényl)-5-oxo-4,5-dmydro-l#-l,2,4-triazol-3-yl] amino}-N- [(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl] benzamide
On procède comme dans les stades A et B de l'Exemple 43, le produit obtenu au stade B étant soumis à une méthylation dans des conditions classiques pour obtenir le 4-(méthyl{5- oxo-1 -[3-(trifluorométhyl)phényl]-4,5-dihydro- 1H- 1 ,2,4-triazol-3-yl} amino)benzoate d'éthyle, puis on procède comme dans les stades C et D de l'Exemple 43.
Exemple 56 : N-[(lR,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-liï-indèn-l-yl]-4-{[l-(3-nitrophényl)
-5-oxo-4,5-dihydro-lH~l,2,4-triazol-3-yl]amino}benzamide
On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)- phénylhydrazine par la l-(3-nitrophényl)hydrazine, et en remplaçant au stade D la R(+)-α- aminobutyrolactone par le (lR,2S)-l-amino-2,3-dihydro-lH-indèn-2-ol.
Exemple 57 : 4-({l-[4-(AminosuIfonyI)phényI]-5-oxo-4,5-dihydro-l/M,2,4-triazoI-3- yl}amino)-N-[(lR,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lfl-indèn-l-yI]benzamide
On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)- phénylhydrazine par la 4-hydrazinobenzènesulfonamide, et en remplaçant au stade D la R(+)-α-aminobutyrolactone par le (lR,2S)-l-amino-2,3-dihydro-lH-indèn-2-ol. Spectre de masse : ESI-MS : M-Η= 505
Exemple 58 : Acide de 4-{3-[4-({[(lR,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-indèn-l-yl] amino}carbonyI)anilino]-5-oxo-4,5-dihydro-lJ7-l,2,4-triazol-l-yl} benzènesulfonique On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)- phénylhydrazine par l'acide 4-hydrazinobenzènesulfonique, et en remplaçant au stade D la R(+)-α-aminobutyrolactone par le (lR,2S)-l-amino-2,3-dihydro-lH-indèn-2-ol.
Exemple 59 : N-[(lR,25 2-hydroxy-2,3-dihydro-lJH-indèn-l-yl]-4-({5-oxo-l-[5- (trifluorométhyl)-2-pyridinyl]-4,5-dihydro-lfl-l,2,4-triazol-3-yl} amino) benzamide
On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)- phénylhydrazine par la 2-hydrazino-5-(trifluoromethyl)pyridine, et en remplaçant au stade D la R(+)-α-aminobutyrolactone par le (lR,2S)-l-amino-2,3-dihydro-lH-indèn-2-ol. Spectre de masse : ESI-MS : MΗ+= 497
Exemple 60 : N-[(lR,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lJfiT-indèn-l-yl]-4-{[l-(2-naphthyl)-5- oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-3-yl]amino}benzamide
On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)- phénylhydrazine par la l-(2-naphthyl)hydrazine, et en remplaçant au stade D la R(+)-α- aminobutyrolactone par le (lR,2S)-l-amino-2,3-dihydro-lH-indèn-2-ol.
Exemple 61 : N-[(lR,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-indèn-l-yl]-4-{[5-oxo-l-(2- quinolinyl)-4,5-dihydro-l H-\ ,2,4-triazol-3-yl] aminojbenzamide
On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)- phénylhydrazine par la 2-hydrazinoquinoline, et en remplaçant au stade D la R(+)-α- aminobutyrolactone par le ( 1R,2S)- 1 -amino-2,3 -dihydro- lH-indèn-2-ol.
Exemple 62 : 4-{[l-(l,3-Benzothiazol-2-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-lJH-l,2,4-triazol-3-yl] amino}-N-[(lR,25 2-hydroxy-2,3-dihydro-liI-mdèn-l-yI]benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)- phénylhydrazine par la 2-hydrazino-l,3-benzothiazole, et en remplaçant au stade D la R(+)- -aminobutyrolactone par le (lR,2S)-l-amino-2,3-dihydro-lH-indèn-2-ol. Spectre de masse : ESI-MS : M-Η= 483
Exemple 63 : 5-[4-({[(lS,2R)-2~hydroxy-2,3-dihydro-lIMndèn-l-yl]amino}méthyl) anilino]-2-phényl-2,4-dihydro-3fl-l,2,4-triazol-3-one
On procède comme dans l'Exemple 76 en remplaçant au stade A l'acide 4-({5-oxo-l-[3- (trifluorométhyl)phényl]-4,5-dihydro- IH- 1 ,2,4-triazol-3-yl} amino)benzoïque (obtenu dans le stade C de l'Exemple 43) par l'acide 4-[(5-oxo-l-phényl-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-3- yl)amino]benzoïque (obtenu dans le stade C de l'Exemple 4) et en remplaçant au stade C la
R(+)-α-aminobutyrolactone par le (lS,2R)-l-amino-2,3-dihydro-lH-indèn-2-ol. Spectre de masse : ESI-MS : MΗ+= 414
Exemple 64 : Trifluoroacétate de 5-[4-({[(lR,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-l T-indèn-l- yl]amino}méthyl)anilino]-2-phényl-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazoI-3-one
On procède comme dans l'Exemple 63 en remplaçant au stade C le (lS,2R)-l-amino-2,3- dihydro-lH-indèn-2-ol par le (lR,2S)-l-amino-2,3-dihydro-lH-indèn-2-ol. Spectre de masse : ESI-MS : MΗ+= 414
Exemple 65 : Trifluoroacétate de (lR*,2S*)-2-[(4-{[l-(3-méthyIphényl)-5-oxo-4,5- dihydro-lH-l,2,4-triazol-3-yl]amino}benzyI)amino] cyclopentanecarboxamide
On procède comme dans l'Exemple 76 en remplaçant au stade A l'acide 4-({5-oxo-l- [3-(trifluorométhyl)phényl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-3-yl}amino)benzoïque (obtenu dans le stade C de l'Exemple 43) par l'acide 4-{[l-(3-methylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro- lH-l,2,4-triazol-3-yl]amino}benzoïque (obtenu dans le stade C de l'Exemple 18) et en remplaçant au stade C la R(+)- -aminobutyrolactone par la (lR*,2S*)-2- aminocyclopentanecarboxamide. Spectre de masse : ESI-MS : MΗ+= 407 Exemple 66 : Trifluoroacétate de 5-[4-({[(lR* 2R*)-2-hydroxycyclohéxyl] amino} méthyl)anilino]-2-(3-méthylphényl)-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-one
On procède comme dans l'Exemple 65 en remplaçant au stade C (lR*,2S*)-2- aminocyclopentanecarboxamide par le (lR*,2R*)-2-aminocyclohexanol. Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 394
Exemple 67 : Trifluoroacétate de 3-[(4-{[l-(3-méthylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-li?- l,2,4-triazol-3-yl]amino}benzyl)amino]-2-azépanone
On procède comme dans l'Exemple 65 en remplaçant au stade C le (lR*,2S*)-2- aminocyclopentanecarboxamide par la 3-amino-2-azépanone. Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 407
Exemple 68 : 5-{4-[(5~AcétyI-2-hydroxyanilino)méthyl]aniIino}-2-(3-méthylphényl)- 2,4-dihydro-3JH-l,2,4-triazol-3-one
On procède comme dans l'Exemple 65 en remplaçant au stade C le (lR*,2S*)-2- aminocyclopentanecarboxamide par la l-(3-amino-4-hydroxyphényl)éthanone. Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 430
Exemple 69 : 5-{4-[(5-ChIoro-2-hydroxyanilino)méthyl]anilino}-2-(3-méthylphényl)- 2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-one
On procède comme dans l'Exemple 65 en remplaçant au stade C le (lR*,2S*)-2- aminocyclopentanecarboxamide par le 2-amino-4-chlorophénol. Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 422
Exemple 70 : Trifluoroacétate de 5-[4-({[(lR,25)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lfl-indèn-l- yl]amino}méthyl)anilino]-2-(3-méthylphényl)-2,4-dihydro-3H-l,2,4- triazol-3-one On procède comme dans l'Exemple 65 en remplaçant au stade C le (lR*,2S*)-2- aminocyclopentanecarboxamide par le (lR,2S)-l-amino-2,3-dihydro-lH-indèn-2-ol. Spectre de masse : ESI-MS : MΗ+= 428
Exemple 71 : Trifluoroacétate de 3-[(4-{[l-(3-chlorophényl)-5-oxo-4,5~dihydro-lH- l,2,4-triazol-3-yl]amino}benzyl)amino]-2-azépanone
On procède comme dans l'Exemple 76 en remplaçant au stade A l'acide 4-({5-oxo-l-[3- (trifluorométhyl)phényl]-4,5-dihydro-lH-l ,2,4-triazol-3-yl} amino)benzoïque (obtenu dans le stade C de l'Exemple 43) par l'acide 4-{[l-(3-chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH- l,2,4-triazol-3-yl]amino}benzoïque (obtenu dans le stade C de l'Exemple 29) et en remplaçant au stade C la R(+)-α-aminobutyrolactone par la 3-amino-2-azépanone.
Spectre de masse : ESI-MS : MΗ+= 427
Exemple 72 : Trifluoroacétate de 2-(3-chlorophényl)-5-[4-({[(lS,2R)-2-hydroxy-2,3- dihydro-lif-indèn-l-yI]amino}méthyl)aniIino]-2,4-dihydro-3H-l,2,4- triazol-3-one
On procède comme dans l'Exemple 71 en remplaçant au stade C la 3-amino-2-azépanone par le (lS,2R)-l-amino-2,3-dihydro-lH-indèn-2-ol. Spectre de masse : ESI-MS : MΗ+= 448
Exemple 73 : Trifluoroacétate de 2-(3-chlorophényl)-5-[4-({[(lR,25)-2-hydroxy-2,3- dihydro-liï-indèn-l-yl]amino}méthyl)anilino]-2,4-dihydro-3H-l,2,4- triazol-3-one
On procède comme dans l'Exemple 71 en remplaçant au stade C la 3-amino-2-azépanone par le (lR,2S)-l-amino-2,3-dihydro-lH-indèn-2-ol. Spectre de masse : ESI-MS : MΗ+= 448
Exemple 74 : Trifluoroacétate de 2-(4-chlorophényl)-5-{4-[(2-hydroxyanilino)méthyl] anilino}-2,4-dihydro-3J2-l,2,4-triazol-3-one On procède comme dans l'Exemple 76 en remplaçant au stade A l'acide 4-({5-oxo-l-[3- (trifluorométhyl)phényl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-3-yl}amino)benzoïque (obtenu dans le stade C de l'Exemple 43) par l'acide 4-{[l-(4-chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH- l,2,4-triazol-3-yl]amino}benzoïque (obtenu dans le stade C de l'Exemple 34) et en remplaçant au stade C la R(+)-α-aminobutyrolactone par le 2-aminophénol. Spectre de masse : ESI-MS :
Figure imgf000033_0001
408
Exemple 75 : Trifluoroacétate de 5-[4-({benzyI[(lS*,2S*)-2-hydroxycyclohéxyl] amino}méthyl)anilino]-2-(4-chlorophényl)-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol- 3-one
On procède comme dans l'Exemple 74 en remplaçant au stade C le 2-aminophénol par le
(lS*,2S*)-2-(benzylamino)cyclohexanol. Spectre de masse : ESI-MS : MΗ+= 504
Exemple 76 : Chlorhydrate de 5-[4-({[(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]amino}méthyl) anilino]-2-[3-(trifluorométhyl)phényl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3- one
Stade A : N-Méthoxy-N-méthyl-4-({5-oxo-l-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4,5-dihydro- 1H-1, 2, 4-triazol-3-yl}amino)benzamide
A une solution du produit obtenu dans le stade C de l'Exemple 43 (12,2 g) dans le diméthylformamide (100 ml) sont ajoutés l'EDCI (9,63 g), l'azabenzotriazole (4,57 g), la diisopropyléthylamine (8,7 ml) et le chlorhydrate de la N,0-diméthylhydroxylamine
(4,9 g). La réaction est agitée pendant la nuit à température ambiante puis le milieu reactionnel est jeté dans HCl 10% aqueux (150 ml). Le précipité formé est filtré et lavé à l'eau puis séché sous vide pour conduire au produit du titre.
Stade B : 4~({5-Oxo-l-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-3-yl} amino)benzaldehyde A une solution d'hydrure de lithium et d'aluminium (IM) dans le tétrahydrofurane (50 ml) est ajouté, goutte à goutte, une solution dans le tétrahydrofurane (100 ml) du composé obtenu au stade A sous atmosphère inerte et à -40°C. Après une heure d'agitation à -40°C, le milieu reactionnel est porté à 0°C jusqu'à disparition complète du produit de départ, puis refroidi à -10°C et l'excès de réducteur est détruit par addition lente d'eau. Le produit attendu est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, puis lavée avec une solution aqueuse de chlorure de sodium saturée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous vide pour conduire au produit du titre.
Stade C : Chlorhydrate de 5-[4-({[(3R)-2-Oxotétrahydro-3-furanyl]amino}méthyl) anilino] -2-[3-(trifluorométhyl)phényl] -2,4-dihydro-3H-l ,2,4-triazol-3-one
A une solution du produit obtenu au stade B (2 g) dans le dichloroméfhane (20 ml) sont ajoutés la R(+)-α-aminobutyrolactone (870 mg) et le borohydrure de sodium (2,43 g) à température ambiante puis la réaction est agitée à température ambiante jusqu'à disparition complète du produit de départ. Le milieu reactionnel est ensuite concentré puis repris dans l'acétate d'éthyle et l'excès de réducteur est détruit par addition d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est lavée à l'eau, puis avec une solution aqueuse de chlorure de sodium saturée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous vide. Le résidu obtenu est repris dans une solution de HCl 4M dans le dioxane, évaporé à sec et séché sous vide, puis trituré dans l'acétate d'éthyle, filtré et séché sous vide pour conduire au produit du titre.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 434
Exemple 77 : Chlorhydrate de 5-[4-({[(4R)-3-oxoisoxazolidinyl]amino}méthyl)anilino] -2-[3-(trifluorométhyl)phényl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-one
On procède comme dans l'Exemple 76 en remplaçant au stade C la R(+)-α- aminobutyrolactone par la (R)-4-amino-3-isoxazolidinone.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 435 Exemple 78 : 3-{[4-({5-Oxo-l-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4- triazol-3-yl}amino)benzyl]amino}-2-azépanone
On procède comme dans l'Exemple 76 en remplaçant au stade C la R(+)-α- aminobutyrolactone par la 3-amino-2-azépanone. Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 461
Exemple 79 : Trifluoroacétate de (lR*,2S*)-2-{[4-({5-oxo-l-[3-(trifluorométhyl) phényl]-4,5-dihydro-lfl-l,2,4-triazol-3-yl}amino)benzyl] amino} cyclopentanecarboxamide
On procède comme dans l'Exemple 76 en remplaçant au stade C la R(+)-α- aminobutyrolactone par la (1R *,2S*)-2-aminocyclopentanecarboxamide.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 461
Exemple 80 : Trifluoroacétate de 5-[4-({[(lR*,2R*)-2-hydroxycyclohéxyl]amino} méthyl)anilino]-2-[3-(trifluorométhyl)phényl]-2,4-dihydro-3fl-l,2,4- triazoI-3-one
On procède comme dans l'Exemple 76 en remplaçant au stade C la R(+)-α- aminobutyrolactone par le (lR*,2R*)-2-aminocyclohexanol. Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 448
Exemple 81 : Trifluoroacétate de (1R* 2S*)-2-{[4-({5-oxo-l-[3-(trifluorométhyl) phényl]-4,5-dihydro-lfl-l,2,4-triazol-3-yl}amino)benzyl] amino} cyclohexanecarboxamide
On procède comme dans l'Exemple 76 en remplaçant au stade C la R(+)-α- aminobutyrolactone par le (lR*,2S*)-2-aminocyclohexanecarboxamide. Svectre de masse : ESI-MS : MH+= 475 Exemple 82 : Trifluoroacétate de 5-(4-{[(3~hydroxy-2-pyridinyl)ammo]méthyl} anilino)-2-[3-(trifluorométhyl)phényl]-2,4-dihydro-3J-ï-l,2,4-triazol-3- one
On procède comme dans l'Exemple 76 en remplaçant au stade C la R(+)-α- aminobutyrolactone par le 2-amino-3-pyridinol.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 443
Exemple 83 : Trifluoroacétate de 5-[4-({[(lR,25)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lfl-indèn-l- yl]amino}méthyl)anilino]-2-[3-(trifluorométhyl)phényl]-2,4-dihydro-3Jï -1 ,2,4-triazol-3-one
On procède comme dans l'Exemple 76 en remplaçant au stade C la R(+)-α- aminobutyrolactone par le (lR,2S)-l-amino-2,3-dihydro-lH-indèn-2-ol. Spectre de masse : ESI-MS : MΗ4^- 482
Exemple 84 : Trifluoroacétate de 5-[4-({benzyl[(15,*,2S*)-2-hydroxycyclohéxyl] amino}méthyl)anilino]-2-[3-(trifluorométhyl)phényl]-2,4-dihydro-3fl- l,2,4-triazol-3-one
On procède comme dans l'Exemple 76 en remplaçant au stade C la R(+)-α- aminobutyrolactone par le (lS*,2S*)-2-(benzylamino)cyclohexanol. Spectre de masse : ESI-MS : MΗ+= 538
ETUDE PHARMACOLOGIQUE
EXEMPLE A ; Mesure de l'effet sur la prise alimentaire chez le rat Wistar mis à jeun pendant 24 heures
Les produits de l'invention ont été traités in vivo chez le rat Wistar soumis à une restriction alimentaire de 24 heures, afin d'évaluer leur influence sur la prise alimentaire. Les animaux utilisés sont des rats Wistar mâles (275-300 g).
Les rats sont distribués individuellement dans des cages équipées d'un sol grillagé et d'un accès libre à la boisson et à la nourriture. Les animaux sont gardés à l'animalerie dans des conditions de température, humidité et lumière contrôlées pendant une période de 6 jours avant de réaliser les traitements . Le synoptique des expériences est le suivant :
=> J - 1 à temps T=0: Mise à jeun des rats le matin
= J 0 à temps T=0: Traitement des animaux avec le produit en étude, le lot contrôle recevant le véhicule (DMSO à 10% + Solutol HS 15 à 10%) = J 0 à temps T=l heure après traitement: Remise de la nourriture, les gamelles étant remplies de nourriture et pesées avant de les remettre dans chaque cage
= J 0 à temps T=2 heures après traitement: Première mesure de la prise alimentaire => J 0 à temps T=3, 4, 5 et 7 heures après traitement : Mesure cumulée de la prise alimentaire.
Les produits testés sont mis en solution extemporanément dans le DMSO à 10% + Solutol HS 15 à 10%), en fonction de leur solubilité, et sont administrés par voie intrapéritonéale (IP), à une dose de 5 ou 7,5 mg/kg et à un volume de 2,0 ml/kg.
Résultats :
Les composés de l'invention montrent un très bon pourcentage d'inhibition de la prise alimentaire : le pourcentage d'inhibition de la prise alimentaire du lot traité par rapport à la prise alimentaire contrôle du véhicule est calculé pour chaque temps (2, 3, 4, 5 ou 7 heures après le traitement) et analysé avec un test de ANONA à un seul facteur (facteur traitement).
EXEMPLE B : Mesure de l'affinité in vitro aux récepteurs du ΝPY
La capacité des composés de l'invention à se lier aux récepteurs du ΝPY a été mesurée sur différentes lignées cellulaires exprimant chacune un des sous-types réceptoriels étudiés. Des expériences de liaison compétitive ont été réalisées en utilisant comme radioligand le peptide [ IJ-PYY à des concentrations variant de 15 à 65 pM. La fraction non spécifique est mesurée en présence d'une concentration de 1 μM de ΝPY. Les cellules sont incubées pendant une période variant de 1 à 2 heures suivant les lignées, et la radioactivité est recueillie après filtration sur filtre GF/C traité par du PEI à 0,1 %, avant d'être mesurée.
Rés l a ? :
Les résultats sont exprimés en IC50. Il apparaît que les composés de l'invention sont capables de déplacer de façon importante le ligand de référence : les IC50 varient de quelques nanomoles à quelques centaines de nanomoles.
EXEMPLE C : Etude de la toxicité aiguë
La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 ± 6 grammes) de doses croissantes de produit à étudier. Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement.
Il apparaît que les composés de l'invention sont très peu toxiques. EXEMPLE D : Composition pharmaceutique
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg de N-[(3R)-2-oxotétrahydro- 3-furanyl]-4-({5-oxo-l-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-3-yl} amino)benzamide (Exemple 43)
Composé de l'exemple 43 10 g
Ηydroxypropylcellulose 2 g
Amidon de blé 10 g
Lactose 100 g
Stéarate de magnésium 3 g Talc 3 g

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés de formule (I) :
Figure imgf000040_0001
dans laquelle :
• Ri et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle non substitué ou substitué, alkényle non substitué ou substitué, alkynyle non substitué ou substitué, aryle non substitué ou substitué, hétéroaryle non substitué ou substitué, cycloalkyle non substitué ou substitué, ou hétérocycloalkyle non substitué ou substitué, étant entendu que l'un au moins des groupements Ri et R2 est différent d'un atome d'hydrogène,
• R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle non substitué ou substitué, alkényle non substitué ou substitué, alkynyle non substitué ou substitué, aryle non substitué ou substitué, hétéroaryle non substitué ou substitué, cycloalkyle non substitué ou substitué ou hétérocycloalkyle non substitué ou substitué,
• R4 représente un groupement de formule (II) :
Figure imgf000040_0002
dans laquelle W représente une liaison ou une chaine alkylène contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et B représente un groupement mono ou polycyclique , aromatique ou non, contenant 3 à 10 sommets, pouvant contenir de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote, et contenant au moins un substituant oxo -COR (dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino) ou hydroxy, et pouvant contenir une ou plusieurs insaturations ainsi qu'un ou plusieurs substituants (en plus du groupement oxo, COR ou hydroxy défini précédemment) choisis parmi alkyle, alkoxy, hydroxy, aryle, arylalkyle, et atomes d'halogène,
• R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle,
• A représente un groupement choisi parmi -A2-, -Aι~A2-, -A2-Aι- ou -A!-A2-Aι- dans lesquels Ai est un groupement alkylène, alkénylène ou alkynylène, et A2 représente un groupement phénylène non substitué ou substitué, naphtylène non substitué ou substitué, cycloalkylène non substitué ou substitué, hétéroarylène non substitué ou substitué ou hétérocycloalkylène non substitué ou substitué,
• N représente une liaison ou un groupement -CH2-, -CO-, -CS-, -CH2-ΝH- ou -CH=N-, ou V et R forment ensemble avec les groupements -A- et -N-R4 qui les portent un groupement -A-CH=N-R4,
étant entendu que,
- le terme alkyle désigne un groupement linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone,
- le terme alkylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone,
- le terme alkényle désigne un groupement linéaire ou ramifié contenant de 2 à 6 atomes de carbone et de 1 à 3 double liaisons,
- le terme alkénylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 2 à 6 atomes de carbone et de 1 à 3 double liaisons,
- le terme alkynyle désigne un groupement linéaire ou ramifié contenant de 2 à 6 atomes de carbone et de 1 à 3 triple liaisons, - le terme alkynylène désigne un radical bivalent linéaire ou ramifié contenant de 2 à 6 atomes de carbones et de 1 à 3 triple liaisons,
- le terme aryle désigne un groupement phényle, napthyle, biphényle, dihydronapthyle, ou tétrahydronapthyle, - le terme hétéroaryle désigne un groupement mono ou bicyclique insaturé ou partiellement insaturé contenant de 5 à 11 chaînons, contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre,
- les termes phénylène et naphtylène désignent respectivement des radicaux phényle et naphtyle bivalents,
- le terme hétéroarylène désigne un radical bivalent hétéroaryle tel que défini précédemment,
- le terme hétérocycloalkyle désigne un groupement mono ou bicyclique saturé contenant de 4 à 11 chaînons, contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre,
- le terme hétérocycloalkylène désigne un radical bivalent mono ou bicyclique saturé contenant de 4 à 11 chaînons, contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre,
- le terme cycloalkyle désigne un groupement cyclique saturé contenant de 3 à 8 atomes de carbone,
- le terme cycloalkylène désigne un groupement bivalent cyclique saturé contenant de 3 à 8 atomes de carbone,
l'expression "substitué" affectée aux termes aryle, ou hétéroaryle, signifie que ces groupements sont substitués sur leur partie cyclique par 1 à 5 substituants, identiques ou différents, choisis parmi alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, halogène, hydroxy, perhalogénoalkyle (Cι-C ) linéaire ou ramifié, nitro, amino (non substitué ou substitué par un ou deux groupements choisis parmi alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryle et hétéroaryle), acyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aminocarbonyle (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), acylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkoxycarbonyle
(Cι-C6) linéaire ou ramifié, formyle, carboxy, sulfo, sulfino, sulfamoyle, nitrile, aminoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), thioalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué sur l'atome de soufre par un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), ou hydroxyalkyle (éventuellement substitué sur l'atome d'oxygène par un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), l'expression "substitué" affectée aux termes alkyle, alkényle ou alkynyle signifie que ces groupements peuvent être substitués par un ou plusieurs groupements choisis hydroxy, cycloalkyle non substitué ou substitué, aryle non substitué ou substitué, hétéroaryle non substitué ou substitué, hétérocycloalkyle non substitué ou substitué ou atomes d'halogène,
l'expression " substitué" affectée aux termes phénylène, naphtylène ou hétéroarylène signifie que ces groupements sont substitués par un à trois groupements identiques ou différents, choisis parmi alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, halogène, hydroxy, perhalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, nitro, amino (non substitué ou substitué par un ou deux groupements choisis parmi alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryle et hétéroaryle), acyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, formyle, carboxy, alkoxycarbonyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aminocarbonyle (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), acylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou nitrile,
leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels A représente un groupement phénylène, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
3. Composés de formule (I) selon les revendications 1 et 2 pour lesquels Ri représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupement aryle, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
4. Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 3 pour lesquels i représente un groupement de formule (II') :
Figure imgf000043_0001
dans laquelle n vaut 0, 1, 2 ou 3, et X représente un atome d'oxygène ou de soufre et dans ce cas Y représente un groupement CH2, ou X représente un groupement NH et dans ce cas Y représente un groupement CH2 ou un atome d'oxygène, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
5. Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 3 pour lesquels i représente un groupement (II") :
Figure imgf000044_0001
dans laquelle m vaut 0, 1 ou 2, et Z représente un groupement hydroxy ou amino et C représente un cycle aromatique à 6 chaînons, éventuellement substitué et pouvant contenir de 1 à 3 atomes d'azote.
6. Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 5 pour lesquels V représente un groupement CO ou CH2.
7. Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 4 et 6 qui sont : y N-[(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]-4-({5-oxo-l-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4,5- dihydro- IH- 1 ,2,4-triazol-3-yl} amino)benzamide y 4-{[l-(3-Méthylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-3-yl]ammo}-N-[(3R)-2- oxotétrahydro-3 -furanyl]benzamide y 4-{[l-(3-Méthylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-3-yl]amino}-N-[(3R)-2- oxotétrahydro-3-thiènyl]benzamide y Trifluoroacétate de 4-{[l-(3-chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-3- yl]amino}-N-[(3R)-2-oxotétrahydro-3-thiènyl]benzamide y 4-{[l-(3-Chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-3-yl]amino}-N-[(3R)-2- oxotétrahydro-3 -furanyljbenzamide y 4-{[l-(4-Chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-3-yl]amino}-N-[(3R)-2- oxotétrahydro-3-furanyl]benzamide y Trifluoroacétate de 3-[(4-{[l-(3-méthylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-
3 -yl] amino } benzyl)amino] -2-azépanone ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
8. Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 3, 5 et 6 qui sont : y N-[(lR,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-indèn-l-yl]-4-[(5-oxo-l-phényl-4,5-dihydro-
1H- 1 ,2,4-triazol-3-yl)amino]benzamide y N-[(lR,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-indèn-l-yl]-4-{[l-(3-méthylphényl)-5-oxo-
4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-3-yl]amino}benzamide y 4-{[l-(3-Chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-3-yl]amino}-N-[(lR,2S)-
1 -hydroxy-2,3-dihydro- lH-indèn-2-yl]benzamide y Trifluoroacétate de 2-(3-chlorophényl)-5-[4-({[(lS,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH- indèn- 1 -yl] amino} méthyl)anilino] -2,4-dihydro-3H- 1 ,2,4-triazol-3 -one y Trifluoroacétate de 2-(3-chlorophényl)-5-[4-({[(lR,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH- indèn- 1 -yl] amino } méthyl)anilino] -2,4-dihydro-3H- 1 ,2,4-triazol-3 -one ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
9. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (III) :
Figure imgf000045_0001
dans laquelle Ri, R2, R5 et A sont tels que définis précédemment,
que l'on saponifie en milieu basique pour conduire au composé de formule (IV):
Figure imgf000045_0002
dans laquelle Ri, R2, R5 et A sont tels que définis précédemment, sur lequel on condense, en présence d'un agent de couplage, une aminé de formule NHR's i (dans laquelle i est tel que défini précédemment et R' peut prendre toutes les valeurs de R3 mais ne peut pas former avec N une liaison supplémentaire), pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000046_0001
dans laquelle Ri, R2, R'3, i, R5 et A sont tels que définis précédemment,
que l'on soumet à un agent de thionation comme le réactif de Lawesson pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000046_0002
dans laquelle Ri, R2, R'3, , R5 et A sont tels que définis précédemment,
• ou que l'on soumet à un agent de réduction pour conduire au composé de formule (î/c), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000046_0003
dans laquelle Rls R2, R'3, Ri, R5 et A sont tels que définis précédemment,
ou composé de formule (IN) sur lequel on condense en présence d'un agent de couplage la N,O-diméthylhydroxylamine puis que l'on réduit en présence d'un agent de réduction pour conduire au composé de formule (N) :
Figure imgf000047_0001
dans laquelle Ri, R , R5 et A sont tels que définis précédemment,
sur lequel on condense un composé de formule R4NH2 où i est tel que défini précédemment, pour conduire au composé de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000047_0002
dans laquelle Ri, R2, i, R5 et A sont tels que définis précédemment,
que l'on peut réduire pour obtenir le composé de formule (I/c'), cas particulier des composés de formule (I/c) :
Figure imgf000047_0003
dans laquelle Ri, R2, Ri, R5 et A sont tels que définis précédemment,
• ou sur lequel on condense une hydrazine de formule H2N-NR'3R4 dans laquelle R'3 et Rj sont définis comme précédemment,
- dans des conditions non réductrices pour conduire au composé de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000048_0001
dans laquelle Ri, R2, R' , Ri, R5 et A sont tels que définis précédemment,
ou en présence d'un agent réducteur pour conduire au composé de formule (I/f), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000048_0002
dans laquelle Ri, R2, R'3, R4, R5 et A sont tels que définis précédemment,
l'ensemble des composés (I/a) à (Vf) formant le composé de formule (I) qui peut être purifié si on le désire par une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères (énantiomères et/ou diastéréoisomères) selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, le cas échéant, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
10. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
11. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 10 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 utiles comme ligand des récepteurs du Neuropeptide Y dans le traitement des pathologies liées à des troubles du comportement alimentaire ou de la balance énergétique, telles que le diabète, l'obésité, la boulimie, l'anorexie nerveuse, ou bien dans le traitement de l'hypertension artérielle, de l'anxiété, des dépressions de l'épilepsie, des dysfonctionnements sexuels et des troubles du sommeil.
PCT/FR2001/003133 2000-10-13 2001-10-11 Nouveaux composes aminotriazolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent WO2002030923A1 (fr)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01978526A EP1324998A1 (fr) 2000-10-13 2001-10-11 Nouveaux composes aminotriazolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
KR10-2003-7005208A KR20030036929A (ko) 2000-10-13 2001-10-11 신규한 아미노트리아졸론, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물
MXPA03002956A MXPA03002956A (es) 2000-10-13 2001-10-11 Compuestos de aminotriazolona, un procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que contienen a los mismos.
SK571-2003A SK5712003A3 (en) 2000-10-13 2001-10-11 Novel aminotriazolone compounds, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
US10/399,098 US20040029875A1 (en) 2000-10-13 2001-10-11 Novel aminotriazolone compounds, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
AU2002210632A AU2002210632A1 (en) 2000-10-13 2001-10-11 Novel aminotriazolone compounds, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
HU0302408A HUP0302408A2 (hu) 2000-10-13 2001-10-11 Új aminotriazolon-vegyületek, eljárás ezek előállítására és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
BR0114632-7A BR0114632A (pt) 2000-10-13 2001-10-11 Compostos aminotriazolonas, o respectivo processo de preparo e as composições farmacêuticas que os contêm
JP2002534309A JP2004515475A (ja) 2000-10-13 2001-10-11 新規なアミノトリアゾロン化合物、それらの調製方法、及びそれらを含む医薬組成物
CA002424802A CA2424802A1 (fr) 2000-10-13 2001-10-11 Nouveaux composes aminotriazolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EA200300458A EA200300458A1 (ru) 2000-10-13 2001-10-11 Новые соединения аминотриазолона, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
NO20031643A NO20031643L (no) 2000-10-13 2003-04-10 Nye aminotriazolonforbindelser, fremgangsmåte for deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0013125A FR2815346B1 (fr) 2000-10-13 2000-10-13 Nouveaux composes aminotriazolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR00/13125 2000-10-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2002030923A1 true WO2002030923A1 (fr) 2002-04-18

Family

ID=8855314

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2001/003133 WO2002030923A1 (fr) 2000-10-13 2001-10-11 Nouveaux composes aminotriazolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20040029875A1 (fr)
EP (1) EP1324998A1 (fr)
JP (1) JP2004515475A (fr)
KR (1) KR20030036929A (fr)
CN (1) CN1468233A (fr)
AR (1) AR031726A1 (fr)
AU (1) AU2002210632A1 (fr)
BR (1) BR0114632A (fr)
CA (1) CA2424802A1 (fr)
CZ (1) CZ20031290A3 (fr)
EA (1) EA200300458A1 (fr)
FR (1) FR2815346B1 (fr)
HU (1) HUP0302408A2 (fr)
MX (1) MXPA03002956A (fr)
NO (1) NO20031643L (fr)
PL (1) PL360090A1 (fr)
SK (1) SK5712003A3 (fr)
WO (1) WO2002030923A1 (fr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2567179T3 (es) * 2007-01-31 2016-04-20 Basf Se Colorantes catiónicos
CN101965336B (zh) 2008-01-04 2015-06-17 英特利凯恩有限责任公司 某些化学实体、组合物和方法
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
KR100971811B1 (ko) * 2008-03-27 2010-07-22 엘에스전선 주식회사 커넥터가 구비된 광복합 전력케이블 접속함
TWI674262B (zh) 2011-01-10 2019-10-11 美商英菲尼提製藥股份有限公司 製備異喹啉酮之方法及異喹啉酮之固體形式
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
EP2953897B1 (fr) * 2013-02-05 2021-07-21 Basf Se Procédé de préparation d'un matériau zéolithique contenant du bore à structure mww
US20150320755A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
UA125216C2 (uk) 2016-06-24 2022-02-02 Інфініті Фармасьютікалз, Інк. Комбінована терапія

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2116178A (en) * 1982-02-24 1983-09-21 Glaxo Group Ltd Heterocyclic derivatives
WO1994017035A1 (fr) * 1993-01-20 1994-08-04 Dr. Karl Thomae Gmbh Derives d'amino-acides, medicaments contenant ces composes et procede permettant de les preparer
WO1998027063A1 (fr) * 1996-12-16 1998-06-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'aminopyrazole
WO1999032466A1 (fr) * 1997-12-22 1999-07-01 Novartis Ag Derives de benzenesulfonamide substitues et leur utilisation pharmaceutique

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2435521C3 (de) * 1974-07-24 1982-01-21 L. & C. Steinmüller GmbH, 5270 Gummersbach Selbsttragendes Beton-Stahl-Verbundelement zur Auskleidung von Behältern
KR910006579A (ko) * 1989-09-07 1991-04-29 미야자끼 아끼라 트러스 및 이것에 의하여 강화된 콘크리트 부품 슬라브

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2116178A (en) * 1982-02-24 1983-09-21 Glaxo Group Ltd Heterocyclic derivatives
WO1994017035A1 (fr) * 1993-01-20 1994-08-04 Dr. Karl Thomae Gmbh Derives d'amino-acides, medicaments contenant ces composes et procede permettant de les preparer
WO1998027063A1 (fr) * 1996-12-16 1998-06-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'aminopyrazole
EP0945440A1 (fr) * 1996-12-16 1999-09-29 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'aminopyrazole
WO1999032466A1 (fr) * 1997-12-22 1999-07-01 Novartis Ag Derives de benzenesulfonamide substitues et leur utilisation pharmaceutique

Also Published As

Publication number Publication date
CN1468233A (zh) 2004-01-14
NO20031643D0 (no) 2003-04-10
CA2424802A1 (fr) 2002-04-18
US20040029875A1 (en) 2004-02-12
BR0114632A (pt) 2004-02-17
CZ20031290A3 (cs) 2003-08-13
EP1324998A1 (fr) 2003-07-09
NO20031643L (no) 2003-04-10
MXPA03002956A (es) 2004-12-13
EA200300458A1 (ru) 2003-08-28
JP2004515475A (ja) 2004-05-27
KR20030036929A (ko) 2003-05-09
HUP0302408A2 (hu) 2003-12-29
FR2815346A1 (fr) 2002-04-19
AU2002210632A1 (en) 2002-04-22
AR031726A1 (es) 2003-10-01
FR2815346B1 (fr) 2004-02-20
PL360090A1 (en) 2004-09-06
SK5712003A3 (en) 2003-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1044970B1 (fr) Nouveaux composés aminotriazoles, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1720544B1 (fr) Nouveaux derives azabicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP4620464B2 (ja) ドーパミン−ベータ−ヒドロキシラーゼの末梢選択的阻害剤としてのイミダゾール誘導体、及びこれらの用途
US5538988A (en) Benzocycloalkylazolethione derivatives
FR2673427A1 (fr) Derives heterocycliques diazotes n-substitues par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
JPH09512269A (ja) ベンゾシクロアルキルアゾールチオン誘導体
FR2552759A1 (fr) Composes de la 1,2,4-triazolone et leur application pharmacologique
FR2840302A1 (fr) Derives d'isoindolones, procede de preparation et intermediaire de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
WO2002030923A1 (fr) Nouveaux composes aminotriazolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2796380A1 (fr) Nouveaux derives d'aminothiazoles, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
CA2398772C (fr) Nouveaux derives amino substitues ramifies du 3-amino-1-phenyl-1h[1,2 4]triazole, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP1007524B1 (fr) Derives d'indole comme agonistes de 5-ht1b et 5-ht1d
FR2688781A1 (fr) Imidazolines n-substituees par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
CA2443403C (fr) Derives d'heterocycles a 5 chainons et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de la mao et/ou peroxydation lipidique, leur preparation et leur application comme medicaments
CH655104A5 (fr) Derives heterocycliques triazoliques, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les comportant.
FR2842524A1 (fr) Compositions pharmaceutiques contenant un derive de 3-guanidinocarbonyl-1-heteroaryl-pyrrole, leur procede de preparation a titre de medicaments
FR2499991A1 (fr) Nouveaux 2,1,3-benzothiadiazoles et 2,1,3-benzoxadiazoles, leur preparation et leur application comme medicaments
CA2692702A1 (fr) Derives de tri-amino-pyrimidine cyclobutenedione comme inhibiteurs de phosphatase cdc25
EP1486502A1 (fr) Dérivés de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0659184B1 (fr) (amino-3 phenyl)-1 ethanesulfonate d'hydroquinine optiquement actif, sa preparation et son utilisation
FR2835254A1 (fr) Derives de thiazoles dans le traitement de maladies neurologiques
KR20120038014A (ko) 이미다졸 유도체 및 그의 도파민-베타-하이드록실라제의 말초 신경 선택적 억제제로서의 용도
OA12285A (en) 4,5-Dihydro-thiazo-2-ylamine derivatives and theiruse as no synthase inhibitors.
BE837569A (fr) Nouvelles perhalogenoalcoylamidines substituees comme stimulants cardiaques
BE892084A (fr) Nouveaux 2,1,3-benzothiadiazoles et 2,1,3-benzoxadiazoles, leur preparation et leur application comme medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PH PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2001978526

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 524850

Country of ref document: NZ

Ref document number: 200302243

Country of ref document: ZA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/2003/002956

Country of ref document: MX

Ref document number: 2424802

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 018170587

Country of ref document: CN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2002210632

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10399098

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020037005208

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2002534309

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PV2003-1290

Country of ref document: CZ

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020037005208

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 5712003

Country of ref document: SK

Ref document number: 200300458

Country of ref document: EA

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2001978526

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: PV2003-1290

Country of ref document: CZ

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWR Wipo information: refused in national office

Ref document number: PV2003-1290

Country of ref document: CZ

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 2001978526

Country of ref document: EP

WWR Wipo information: refused in national office

Ref document number: 1020037005208

Country of ref document: KR