CZ20031290A3 - Nové aminotriazolonové slučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky je obsahující - Google Patents

Nové aminotriazolonové slučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky je obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ20031290A3
CZ20031290A3 CZ20031290A CZ20031290A CZ20031290A3 CZ 20031290 A3 CZ20031290 A3 CZ 20031290A3 CZ 20031290 A CZ20031290 A CZ 20031290A CZ 20031290 A CZ20031290 A CZ 20031290A CZ 20031290 A3 CZ20031290 A3 CZ 20031290A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
dihydro
formula
amino
substituted
Prior art date
Application number
CZ20031290A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean Luc Fauchere
Jean-Claude Ortuno
Nigel Levens
Susana Chamorro
Jean Albert Boutin
Original Assignee
Les Laboratoires Servier
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Les Laboratoires Servier filed Critical Les Laboratoires Servier
Publication of CZ20031290A3 publication Critical patent/CZ20031290A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Předložený vynález se týká nových aminotriazolonových sloučenin, způsobů jejich přípravy a farmaceutických přípravků je obsahujících.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají novou strukturu a jsou používány při léčení patologických stavů souvisejících s neuropeptidem Y (NPY).
Dosavadní stav techniky
Neuropeptid Y (NPY) je peptid o 36 aminokyselinových zbytcích příbuzný - . s peptidem YY (PYY) a pankreatickým polypeptidem (PP). NPY, původně izolovaný z prasečích mozků (Proč. Nati. Acad. Sci., 1982, 79, 5485), je široce rozšířen u savců v centrálním a periferním nervovém systému. Tento neurotransmiter se vyskytuje ve vysokých koncentracích v nervových vláknech mozku a také srdci, sympatických gangliích, krevních cévách a hladkých svalech chámovodu a gastrointestinálního traktu. Je
—.-..A______ ___odpovědný za různé fyziologické účinky, které jsou vykonávány specifickými (Y) receptory. Novější forma heterogenní skupiny, 6 podtypů, ze kterých byly doposud identifikovány: Yj až Yó (Pharmacological Reviews, 1998, 50, 143). NPY se podílí na stravovacím chování, silně stimuluje příjem potravy (Proč. Nati. Acad. Sci., 1985, 82,
J ' 1 3940) nebo má regulační úlohu na HPA (hypothalamická-pituitámí-adrenální) axis (J. of j Neuroendocrinol., 1995, 7, 273). Také má anxiolytické a sedativní vlastnosti *7, (Neuropsypharmacologý, 1993, 8, 357) a silnou vazokonstrikční schopnost (Eur. J.
Pharmacol., 1984, 85, 519), která indukuje zvýšení krevního tlaku a také má účinek na denní rytmus (Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 1995, 19, 349).
Do současnosti byly popsány různé ligandy pro NPY receptory. Například byly popsány cyklické peptidové sloučeniny (WO 9400486), aminokyselinové sloučeniny argininu (WO 9417035) a nepeptidové sloučeniny (WO 9827063).
’<?
Kromě faktu, že sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou nové, mají také in vivo inhibiční účinky na příjem potravy a přírůstek na hmotnosti. Tento účinek se projevuje prostřednictvím vazby na NPY receptory. Sloučeniny podle předloženého vynálezu bude tedy možné použít při ošetření patologických stavů, které vyžadují ligandy NPY receptorů, zejména pak při ošetření patologických stavů souvisejících s poruchami stravovacích návyků nebo poruchou energetické bilance, např. diabetes, obezita, bulimie a mentální anorexie, a také při ošetření arteriální hypertenze, úzkosti, deprese, epilepsie, sexuálních dysfunkcí a poruchách spánku.
Podrobněji se předložený vynález týká sloučenin obecného vzorce (I):
i ř, >ť í
R,
N—A-V-N-R, *3 kde:
substituenty Ri a R2 reprezentují každý nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou alkenylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou alkynylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou arylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou heteroarylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou cykloalkylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou heterocykloalkylovou skupinu, a mělo by být zřetelné, že alespoň jedna ze skupin Ri a R2 je jiná než atom vodíku, substituent R3 reprezentuje atom vodíku nebo nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou alkenylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou alkynylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou arylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou heteroarylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou cykloalkylovou skupinu nebo nesubstituovanou nebo substituovanou heterocykloalkylovou skupinu, substituent R4 reprezentuje skupinu obecného vzorce (II):
l·'
(l (Π) kde W reprezentuje vazbu nebo alkylenový řetězec obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku a B reprezentuje mono- nebo poly-cyklickou, aromatickou nebo nearomatickou skupinu obsahující od 3 do 10 atomů v kruhu, které mohou zahrnovat od 1 do 3 heteroatomů vybraných z kyslíku, síry a dusíku a obsahující alespoň jednu oxoskupinu, -COR (kde substituent R reprezentuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu) nebo hydroxysubstituent, a která může obsahovat jeden nebo více nenasycení a/nebo jeden nebo více substituentů (kromě oxoskupiny, COR nebo hydroxyskupiny definované výše) vybrané zalkylové skupiny, alkoxyskupiny, arylové skupiny, arylalkylové skupiny nebo atomů halogenu.
substituent R5 reprezentuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
A reprezentuje skupinu vybranou z -A2-, -A1-A2-, -A2-A1- a -A1-A2-A1-, kde Ai je alky lenová skupina, alkenylenová skupina nebo alkynylenová skupina a A2 reprezentuje nesubstituovanou nebo substituovanou fenylenovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou naftylenovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou cykloalkylenovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou heteroarylenovou skupinu nebo nesubstituovanou nebo substituovanou heterocykloalkylenovou skupinu,V reprezentuje vazbu nebo skupinu -CH2-, -CO-, -CS-, -CH2-NH- nebo -CH-N-, nebo
V a substituent R3 společně se skupinami -A- a -N-R4 je nesoucí, vytvářejí skupinu -ACH-N-R4, a mělo by být zřetelné, že
- termín „alkylová skupina“ se vztahuje na lineární nebo rozvětvenou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku,
- termín „alkylenová skupina“ se vztahuje na lineární nebo rozvětvený bivalením radikál obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, termín „alkenylová skupina“ se vztahuje na lineární nebo rozvětvenou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku a od 1 do 3 dvojných vazeb,
ti-
&
•·<ί
- termín „alkenylenová skupina“ se vztahuje na lineární nebo rozvětvený bivalentní radikál obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku a od 1 do 3 dvojných vazeb, termín „alkynylová skupina“ se vztahuje na lineární nebo rozvětvenou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku a od 1 do 3 trojných vazeb,
- termín „alkynylenová skupina“ se vztahuje na lineární nebo rozvětvený bivalentní radikál obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku a od 1 do 3 trojných vazeb,
- termín „arylová skupina“ se vztahuje na fenylovou, naftylovou, bifenylovou, dihydronaftylovou nebo tetrahydronaftylovou skupinu,
- termín „heteroarylová skupina“ se vztahuje na nenasycenou nebo částečně nenasycenou mono- nebo bi-cyklickou skupinu mající od 5 do 11 členů v kruhu obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných z dusíku, kyslíku a síry,
- termíny „fenylen“ a „naftylen“ se vztahují na bivalentní fenylové, respektive naftylové radikály,
- termín „heteroarylenová skupina“ se vztahuje na bivalentní heteroarylový radikál, heteroarylovou skupinu definovanou výše,
- termín „heterocykloalkylová skupina“ se vztahuje na nasycenou mono- nebo bicyklickou skupinu mající od 4 do 11 členů v kruhu a obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných z dusíku, kyslíku a síry,
- termín „heterocykloalkylenová skupina“ se vztahuje na nasycenou mono- nebo bicyklický bivalentní radikál mající od 4 do 11 členů v kruhu a obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných z dusíku, kyslíku a síry,
- termín „cykloalkylová skupina“ se vztahuje na nasycenou cyklickou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku,
- termín „cykloalkylenová skupina“ se vztahuje na nasycenou bivalentní cyklickou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, vyjádření „substituovaný“ aplikované na termíny „arylová skupina“ nebo heteroarylová skupina“ znamená, že tyto skupiny jsou substituované na své cyklické části od 1 do 5 identickými nebo různými substituenty vybranými z lineární nebo rozvětvené (Ci-Cójalkylové skupiny, z lineární nebo rozvětvené (Ci-Cé)alkoxyskupiny, halogenu, hydroxy skupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-Cé)perhalogenalkylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny (nesubstituované nebo substituované jedním nebo dvěma skupinami vybranými z lineární nebo rozvětvené (Cj-Céjalkylově skupiny, ary lově a
···· ·· · ·· · heteroarylové skupiny), lineární nebo rozvětvené (Ci-C6)acylové skupiny, aminokarbonylové skupiny (případně substituované na atomu dusíku jednou nebo dvěma lineárními nebo rozvětvenými (Ci-Céjalkylovými skupinami), lineární nebo rozvětvené (Ci-Céjacylaminoskupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-Cójalkoxy-karbonylové skupiny, formylové skupiny, karboxyskupiny, sulfoskupiny, sulfinoskupiny, sulfamoylové skupiny, ? nitrilové skupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-Cój-amino-alkylové skupiny (případně substituované na atomu dusíku jednou nebo dvěma lineárními nebo rozvětvenými (CiCójalkylovými skupinami), lineární nebo rozvětvené (Cj-C^j-thioalkylové skupiny (případně substituované na atomu síry lineární nebo rozvětvenou (Ci-Có)alkylovou skupinou) a hydroxyalkylové skupiny (případně substituovaná na atomu kyslíku lineární nebo rozvětvenou (Ci-Cójalkylovou skupinou), vyjádření „substituovaný“ aplikované na termíny „alkylová skupina“, „alkenylová skupina“ nebo „alkynylová skupina“ znamená, že tyto skupiny mohou být substituovány jednou nebo více skupinami vybranými z hydroxyskupiny, nesubstituované nebo substituované cykloalkylové skupiny, nesubstituované nebo substituované arylové skupiny, nesubstituované nebo substituované heteroarylové skupiny, nesubstituované nebo substituované heterocykloalkylové skupiny a atomů halogenu,
- vyjádření „substituovaný“ aplikované na termíny „fenylen“, „naftylen“ nebo „heteroarylenová skupina“ znamená, že tyto skupiny jsou substituované od 1 do 3 identickými nebo různými skupinami vybranými z lineární nebo rozvětvené (CjCýjalkylové skupiny, z lineární nebo rozvětvené (Ci-Cg)alkoxyskupiny, halogenu, * hydroxyskupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-Cójperhalogenalkylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny (nesubstituované nebo substituované jednou nebo dvěma skupinami vybranými z lineární nebo rozvětvené (Ci-Cýjalkylové skupiny, arylové a heteroarylové skupiny), lineární nebo rozvětvené (Ci-Cójacylové skupiny, formylové
I skupiny, karboxyskupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-Cé)alkoxy-karbonylové skupiny, í
,? aminokarbonylové skupiny (případně substituované na dusíku jednou nebo dvěma (Cií ' Cójalkylovými skupinami), lineární nebo rozvětvené (Ci-C6)-acylaminoskupiny a nitrilu.
ΐ jejich enantiomery, diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou i
l kyselinou nebo baží.
Podrobněji se předložený vynález týká sloučenin obecného vzorce (I), kde A reprezentuje feny lenovou skupinu, ještě lépe nesubstituovanou fenylenovou skupinu.
Výhodné skupiny Ri a R2 jsou atom vodíku a arylová skupina, např. pyridylová e nebo fenylová skupiny, přičemž jsou tyto skupiny nesubstituované nebo substituované.
Podrobněji se vynález týká sloučenin obecného vzorce (I), kde substituenty R3 a R5 reprezentují atom vodíku.
Výhodné skupiny R4 jsou skupiny obecného vzorce (II'):
O kde n je 0, 1, 2 nebo 3 a X reprezentuje atom kyslíku nebo síry a v tomto případě reprezentuje Y skupinu CH2, nebo X reprezentuje skupinu NH a v tomto případě Y reprezentuje skupinu CH2 nebo atom kyslíku.
kde m je 0,1 nebo 2 a Z reprezentuje hydroxyskupinu nebo aminoskupinu a C reprezentuje případně substituovaný, aromatický 6-ti členný kruh, který může obsahovat od 1 do 3 atomů dusíku.
ifc.
í
Výhodně se předložený vynález týká sloučenin obecného vzorce (I), kde V reprezentuje skupinu CO nebo CH2.
Podrobněji se předložený vynález týká sloučenin obecného vzorce (I), jenž jsou: V-[(3Á)-2-oxotetrahydro-3-furanyl]-4-( {5-oxo-1 -[3-(trifluormethyl)fenyl]-4,5-dihydro-1H1,2,4-triazol-3-yl) amino)benzamid i
(4 (
Er
Pl
1' li t:
t.
• ·’· ·· ···· ·· ···· ·· · · · · · · '· · • · ····· ·· · • · · · · · ·· · « ·· · · ····· ··· ···· ·· ··· ·· ··
4-{[l-(3-methylfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l//-l,2,4-triazol-3-yl]amino}-?/-[(32?)-2oxotetrahydro-3-furanyl]benzamid
4-{ [1 -(3-methylfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro- XH-1,2,4-triazol-3-yl]amino}-A/-[(37?)-2oxotetrahydro-3-thienyl]benzamid trifluoracetát 4-{[l-(3-chlorfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l//-l,2,4-triazol-3-yl]amino}-V[(37?)-2-oxotetrahydro-3-thienyI]benzamidu
4- {[ 1 -(3 -chlorfenyl)-5 -oxo-4,5-dihydro-1 Η-1,2,4-triazol-3 -yl] amino } -N- [(37ř)-2oxotetrahydro-3 -furanyl]benzamid
4-{[l-(4-chlorfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-17/-l,2,4-triazol-3-yl]amino}-jV-[(3Á)-2oxotetrahydro-3-furanyl]benzamid trifluoracetát 3 -[(4- {[ 1 -(3 -methylfenyl)-5 -oxo-4,5-dihydro-1 Η-1,2,4-triazol-3 yljamino } benzyl)amino] -2-azepanonu
Další výhodné sloučeniny jsou následující sloučeniny obecného vzorce (I): 7V-[(17?,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-177-inden-l-yl]-4-[(5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-l/71,2,4-triazol-3-yl)amino]benzamid /V-[(17?,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-l/7-inden-l-yl]-4-{[l-(3-methylfenyl)-5-oxo-4,5dihydro-1 Η-1,2,4-triazol-3 -yl] amino } benzamid
4-{[l-(3-chlorfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-3-yl]amino}-/V-[(17?,2S)-lhydroxy-2,3-díhydro- l/ÍTindén^-ylJhenzamid _ ..... _ ; _......._ _ trifluoracetát 2-(3-chlorfenyl)-5-[4-({[(15',27?)-2-hydroxy-2,3-dihydro-l/7-inden-lyl]amino}-methyl)anilino]-2,4-dihydro-37/-l,2,4-triazol-3-onu trifluoracetát 2-(3-chlorfenyl)-5-[4-({[(17ř,25)-2-hydroxy-2,3-dihydro-l//-inden-lyl]amino}-methyl)anilino]-2,4-dihydro-377-l,2,4-triazol-3-onu
Enantiomery a diastereoizomery a adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo baží výhodných sloučenin podle předloženého vynálezu jsou nedílnou součástí vynálezu.
y Předložený vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce (I), í vyznačující se tím, že jako výchozí látka se používá sloučenina obecného vzorce (III):
r
r.
í
O (m) kde substituenty R(, R2, R5 a A jsou definovány výše, která se hydrolyzuje v bazickém prostředí za vzniku sloučeniny obecného vzorce (IV): O.
' ??
.A OH Ri N r, γ y (IV) r5 o kde substituenty Ri, Ř2, R5 a A jsou definovány výše, > s touto sloučeninou se nechá kondezovat v přítomnosti kondezačního činidla amin obecného vzorce NHRýlU (kde substituent R4 je definován výše a substituent R'3 může mít jakékoliv z významů substituentu R3, ale nemůže vytvářet další vazbu společně s V) za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/a), což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce (I):
/¼ IJ·, R· n'r/n' (I/a)
R5 O kde substituenty Ri, R2, Rý, R4, R5 a A jsou definovány výše, přičemž tato sloučenina se podrobí thionačnímu činidlu, např. Lawessonovu činidlu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/b), což je zvláštní případ sloučeniny obecného vzorce (I):
c* » ···· ·· ···· • « · · · *··· · · ·
o.
X-ř?
'a\/Ns 1 nk v γ r4 r5 s kde substituenty Rj, R2, R'3, R4, R5 a A jsou definovány výše, nebo se podrobí redukčnímu činidlu za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/c), což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce (I):
O /
R<
(I/c) kde substituenty Rb R2, R'3, R4, R5 a A jsou definovány výše, > nebo se s touto sloučeninou nechá v přítomnosti kopulačního činidla kondenzovat sloučenina obecného vzorce (IV), ΛζΟ-dimethylhydroxylamin, a která se následně redukuje v přítomnosti redukčního činidla za vzniku sloučeniny obecného vzorce
.....(V):....................._ ...... .....-...................-.........-.....-..........- ......
(V) kde substituenty Ri, R2, R5 a A jsou definovány výše, nebo se s touto sloučeninou nechá kondenzovat sloučenina obecného vzorce R4NH2, kde substituent R4 je definován výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/d), což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce (I):
λ-řf (I/d) ·« ♦··« • · * · · • · » ··· » » · 4 • 9 ·«
Rc kde substituenty Ri, R2, R4, R5 a A jsou definovány výše, která se může redukovat za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/c'), což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce (I/c):
Q (VC)
R, kde substituenty Rb R2, R4, R5 a A jsou definovány výše, nebo se s touto sloučeninou nechá kondenzovat hydrazin obecného vzorce H2NNR 3R4, kde substituenty R'3 a R4 jsou definovány výše, za neredukčních podmínek za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/e), což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce (I): o λτ?
R<
R, kde substituenty Ri, R2, R'3, R4, R5 a A jsou definovány výše, nebo v přítomnosti redukčního činidla za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/f), což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce (I):
í
R<
H ' 3 (Ví) • 99 ·* <999 99 9999 • 9 99 ©·· 9 * © · 9 t 999 * 9 ·
9 99 « · ·· · ©
99 9 999«
999 9999 «9 999 99 99 kde substituenty Rj, R2, R'3, R4, R5 a A jsou definovány výše, souhrn sloučenin (I/a) až (I/f) vytvářejících sloučeninu obecného vzorce (I), která může být purifikována, pokud je třeba, standardními purifikačními technikami, separována, kde je to možné, na své izomery (enantiomery a/nebo diastereoizomery) standardními separačními technikami a konvertována, kde je třeba, na své adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
Sloučeniny obecného vzorce (III) jsou snadno dostupné odborné veřejnosti pomocí standardních chemických reakcí nebo způsoby popsanými v literatuře.
Zejména pak sloučeniny obecného vzorce (III) mohou být připraveny ze sloučeniny obecného vzorce (VI) jako výchozí látky:
A.
R-HN' 'γ' O (VI) kde A je definováno výše, která se dále kondenzuje v bazickém prostředí s izothiokyanátem obecného vzorce (VII):
----------θ-----------------(vn) kde substituent Ra reprezentuje lineární nebo rozvětvenou (Ci-Có)alkoxyskupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (VIII):
(vm) kde A a substituent Ra jsou definovány výše, která se kondenzuje v přítomnosti kopulačního činidla a trifenylfosfinu s alkoholem obecného vzorce RbOH (kde substituent Rb reprezentuje skupinu Ri nebo R2 vyjma atomu vodíku) za vzniku sloučeniny obecného vzorce (IX):
(IX)
R„
Rc kde A, Ra a Rb jsou definovány výše, sloučeniny (VID) a (IX) se podrobí působení hydrazinu obecného vzorce RiNH-NHR2 (kde substituenty Ri a R2 jsou definovány výše) v přítomnosti kopulačního činidla za vzniku, po spontánní cyklizaci nebo cyklizaci v kyselém prostředí, sloučeniny obecného vzorce (III).
Předložený vynález se týká také farmaceutických přípravků obsahujících jako aktivní složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce (I), samotnou nebo v kombinaci s jedním nebo více inertními, netoxickými, farmaceuticky přijatelnými excipienty nebo činidly.
Mezi farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu mohou být uvedeny ty, které jsou vhodné pro perorální, parenterální, nazální nebo transdermální.podání, tablety nebo dražé, sublingvální tablety, želatinové kapsle, pastilky, čípky, krémy, masti, dermální gely, atd.
Použitelné dávkování bude záviset na věku a hmotnosti pacienta, charakteru a síle poruchy a způsobu podání, jenž může být perorální, nazální, rektální nebo parenterální. ř- Obecně se jednotková dávka bude pohybovat v rozmezí od 0,05 do 500 mg na 24 hodin pro 1 až 3 podání.
<·
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady mají ilustrativní charakter a předložený vynález nemají nikterak limitovat.
Struktury popsaných sloučenin byly potvrzeny standardními spektroskopickými a spektrometrickými technikami.
5
Sí
Například sloučenina označená (1S*,2R*) bude označovat racemickou směs 2 diastereoizomerů majících absolutní konfigurace (15,27?) a (17?,25).
Například sloučenina označená (15* ,25*) bude označovat racemickou směs 2 diastereoizomerů majících absolutní konfigurace (15,25) a (17?,27?).
Příklad 1:
Trifluoracetát 4-[(l-cykIohexyl-5-oxo-4,5-dihydro-177-l,2,4-triazol-3-yl)amino]-7V-[(35)-2oxotetrahydro-3 -furanyljbenzamidu
Postupuje se podle způsobu z příkladu 43 a v kroku B se nahradí 3-(trifluormethyl)fenylhydrazin cyklohexylhydrazinem.
MS: ESI-MS: MH+= 386
Příklad 2:
4-[(l-Cyclohexyl-5-oxo-4,5-dihydro-l/7-l,2,4-triazol-3-yl)amino]-/V-{[(15*,27?*)-2hydroxycyklohexyljmethyl} benzamid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 1 a v kroku D se nahradí R(+)-a-aminobutyrolakton (17?* ,25* )-2 -(aminomethy l)cyklohexanolem.
MS: ESI-MS: MH+ ~ 414 --------- ------- '....................
Příklad 3:
4-[(l-Cyclohexyl-5-oxo-4,5-dihydro-l/7-l,2,4-triazol-3-yl)amino]-/V-{[(17?*,2/?*)-2hydroxycyklohexyljmethyl} benzamid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 1 a v kroku D se nahradí R(+)-a-aminobutyrolakton (17?*,27?*)-2-(aminomethyl)cyklohexanolem.
MS: ESI-MS: MH+= 414
Příklad 4:
4-[(5-Oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-177-l,2,4-triazol-3-yl)aminoj-7V-[(37?)-2-oxotetrahydro-3furanyljbenzamid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 43 a v kroku B se nahradí 3-(trífluormethyl)fenylhydrazin fenylhydrazinem.
MS: ESI-MS: MH+ = 378
Příklad 5:
<Si í
Ethyl-(17ř*,21S'*)-2-({4-[(5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-17/-l,2,4-triazol-3yl)amino]benzoyl]amino)cyklohexan-karboxylát
Postupuje se podle způsobu z příkladu 4 a v kroku D se nahradí R(+)-a-aminobutyrolakton ethyl-(17?*,2iS'*)-2-aminocyklohexankarboxylátem.
MS: ESI-MS: MH+= 473.
Příklad 6:
Ethyl-(lÁ*,2Á*)-2-({4-[(5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-17/-l,2,4-triazol-3-yl)aminojbenzoyl} aminojcyklohexankarboxylát
Postupuje se podle způsobu z příkladu 4 a v kroku Ď se nahradí R(+)-a-aminobutyrolakton ethyl-(17?*,27?*)-2-aminocyklohexankarboxylátem.
MS: ESI-MS: MH+= 450
Příklad 7:
jV-(2-oxo-3-azepanyl)-4-[(5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-l/M,2,4-triazol-3yl)amino]benzamid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 4 a v kroku D se nahradí R(+)-a-aminobutyrolakton 3-amino-2-azepanonem.
MS: ESI-MS: MH+ = 407
Příklad 8:
7V-[(lR,2ó)-2-hydroxy-2,3-dihydro-l//-inden-l-yl]-4-[(5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-l//1,2,4-triazol-3 -yl)amino]benzamid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 4 a v kroku D se nahradí R(+)-a-aminobutyrolakton (1 R,2S)-1 -amino-2,3 -dihydro-1 //-inden-2-olem.
1' h
MS: ESI-MS: MH+ = 428
Příklad 9:
jV-[( 17?,25)-2-hydroxy-2,3 -dihydro-1 //-inden-1 -yl]-3- [(5 -oxo-1 -fenyl-4,5 -dihydro-1H1,2,4-triazol-3-yl)arnino]benzamid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 43 a v kroku A se nahradí ethyl-(4aminobenzoát) ethyl-(3-aminobenzoátem), v kroku B se nahradí 3-(trifluormethyl)fenylhydrazin fenylhydrazinem a v kroku D se nahradí R(+)-a-amino-butyrolakton (1 R,2S)-1 -amino-2,3 -dihydro-1 //-inden-2-olem.
MS: ESI-MS: MH+ = 428
Příklad 10:
/7-((15,2/ř)-2-hydroxy-2,3-dihydro-l//-inden-l-yl]-3-[(5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-l//l,2,4-triazol-3-yl)amino]benzamid.
Postupuje se podle způsobu z příkladu 9 a v kroku D se nahradí (1/ř,25)-1-amino2,3-dihydro-l//-inden-2-ol (15,27?)-1-amino-2,3-dihydro-l//-inden-2-olem.
Přikladli:
4- {[5-oxo-1 -(2-pyridyl)-4,5-dihydro-1H- l,2,4-triazol-3-yl]amino} -N-[(3K)-2oxotetrahydro-3-furanyl]benzamid-hydrochlorid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 43 a v kroku B se nahradí 3-(trifluormethyl)fenylhydrazin 2-hydrazinopyridinem.
MS: ESI-MS: MH+= 381
Příklad 12:
4-{[5-oxo-l-(4-pyridyl)-4,5-dihydro-17/-l,2,4-triazol-3-yl]amino}-7V-[(37?)-2oxotetrahydro-3-furanyl]benzamid-hydrochlorid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 11 a v kroku B se nahradí
2-hydrazinopyridin 4-hydrazinopyridinem.
''.ísCte“ • · · · · · ·· · · · · • · · · · ··· ···· ·· ··· ·· ··
Příklad 13:
Trifluoracetát 4- {[5 -oxo-1 -(2-pyridyl)-4,5-dihydro-1 Η-1,2,4-triazol-3-yl]amino } -N- [(37?)2-oxotetrahydro-3-thienyl]benzamidu
Postupuje se podle způsobu z příkladu 11 a v kroku D se nahradí R(+)-a-aminobutyrolakton (37?)-3-aminodihydro-2(377)-thiofenonem.
MS: ESI-MS: MH+ = 397
Příklad 14:
Trifluoracetát 7V-[(15*,2.S'*)-2-hydroxycyklohexyl]-4-{[5-oxo-l-(2-pyridyl)-4,5-dihydro1 Η-1,2,4-triazol-3 -yl] amino} benzamidu
Postupuje se podle způsobu z příkladu 13 a v kroku D se nahradí (37?)-3aminodihydro-2(377)-thiofenon (15'*,25'*)-2-aminocyklohexanolem.
MS: ESI-MS: MH+ = 395
Příklad 15:
Trifluoracetát N-{[(17?*,27?*)-2-hydroxycyklohexyl]methyl}-4-{(5-oxo-1 -(2-pyridyl)-4,5dihydro-1/7-1,2,4-triazol-3 -yl] amino } benzamidu
Postupuje se podle způsobu z příkladu 13 a v kroku D se nahradí (377)-3aminodihydro-2(377)-thiofenon (17?*,27?*)-2-(aminomethyl)cyklohexanolem.
MS: ESI-MS: MH+ = 409
Příklad 16:
TV- {[(1S* ,27?*)-2-hydroxycyklohexy ljmethyl} -4- {[5 -oxo-1 -(2-pyridyl)-4,5 -dihydro-1H1,2,4-triazol-3-yl]amino]benzamid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 13 a v kroku D se nahradí (37?)-3aminodihydro-2(377)-thiofenon (1S1* ,27?*)-2-(aminomethyl)cyklohexanolem.
k-
Příklad 17:
t·’ γ· h'' g Trifluoracetát 7V-(2-oxo-3-azepanyl)-4- {[5 -oxo-1 -(2-pyridyl)-4,5 -dihydro-1 Η-1,2,4-triazol? 3-yl]amino}benzamidu *
Í Postupuje se podle způsobu z příkladu 13 a v kroku D se nahradí (37?)-3aminodihydro-2(3//)-thiofenon 3 -amino-2-azepanonem.
MS: ESI-MS: MH+ = 408
Příklad 18:
4-{[l-(3-Methylfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-177-l,2,4-triazol-3-yl]amino}-A-[(37?)-2oxotetrahydro-3-furanyl]benzamid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 43 a v kroku B se nahradí 3-(trifluormethyl)fenylhydrazin l-(3-methylfenyl)hydrazinem.
í; MS: ESI-MS: MH+= 394
Příklad 19:
S j; 4-{[l-(3-Methylfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l//-l,2,4-triazol-3-yl]amino}-JV-[(37?)-2jtA, í oxotetrahydro-3-thienyl]benzamid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 18 a v kroku 1) se nahradí R(+)-a-aminobutyrolakton (37?)-3 -aminodihydro-2(3//)-thiofenonem.
MS: ESI-MS: MH+ = 410 ? Příklad 20:
Trifluoracetát /V-[(ló'*,2ó'*)-2-hydroxycyklohexyl]-4-{[l-(3-methylfenyl)-5-oxo-4,5dihydro-1 Η-1,2,4-triazol-3 -yljamino} benzamidu
Postupuje se podle způsobu z příkladu 18 a v kroku D se nahradí R(+)-a-amínoI butyrolakton (lS*,2S*)-2-aminocyklohexanolem.
I MS: ESI-MS: MH+ = 408
I «· ·< ···· ·· ···· « 9 9 9 9 9 9 9 · · 9 9 9 9 9 · © 9 • 9 «9 9 «999
999 9999 99 999 99 99 <ί
fc
Příklad 21:
4-{[l-(3-Methy]fenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l//-l,2,4-triazol-3-yl]amino)-N-(2-oxo-3azepanyl)benzamid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 18 a v kroku D se nahradí R(+)-a-aminobutyrolakton 3-amino-2-azepanonem.
MS: ESI-MS: MH+ = 421
Příklad 22:
Ν- [(17?,2S)-2-hydroxy-2,3 -dihydro-1 //-inden-1 -yl]-4- {[ 1 -(3 -methylfenyl)-5 -oxo-4,5dihydro-1 Η-1,2,4-triazol-3-yl]amino]benzamid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 18 a v kroku D se nahradí R(+)-a-aminobutyrolakton (1 R,2S)~ 1 -amino-2,3-dihydro-1 H-inden-2-olem.
MS: ESI-MS: MH+ = 442
Příklad 23:
4-{[ 1 -(3,5-Dimethy lfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1 Η-1,2,4-triazol-3 -yl]-amino} -Ν- [(1 R,2S)-2hydroxy-2,3 -dihydro-1 H-inden-1 -yljbenzamid ~ Postupuje se podle způsobu z příkladu 22 a v kroku B se nahradí 1-(3-methyl fenyl)hydrazin l-(3,5-dimethylfenyl)hydrazinem.
MS: ESI-MS: MH+ = 455
Příklad 24:
7V-[( 17?,25)-2-hydroxy-2,3 -dihydro-1 H-inden-1 -yl] -4- {[ 1 -(4-isopropylfenyl)-5 -oxo-4,5dihydro-1 Η-1,2,4-triazol-3 -yl] amino } benzamid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 22 a v kroku B se nahradí l-(3-methylfenyl)hydrazin 1 -(4-isopropylfenyl)hydrazinem.
MS: ESI-MS: MH+ = 470 • 9 • 9
Příklad 25:
t í 4-{[l-(4-Methoxyfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l/ř-l,2,4-triazol-3-yl]amino}-/V-[(3J?)-2| oxotetrahydro-3-furanyl]benzamid í Postupuje se podle způsobu z příkladu 43 a v kroku B se nahradí 3-(trifluormethyl)fenylhydrazin 1 -(4-methoxyfenyl)hydrazinem.
MS: ESI-MS: MH+= 410
Příklad 26:
í 4- {[ 1 -(4-Methoxyfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1 Η-1,2,4-triazol-3 -yljamino} - 7V-(2-oxo-3 > azepanyl)benzamid
I Postupuje se podle způsobu z příkladu 25 a v kroku D se nahradí R(+)-a-aminobutyrolakton 3-amino-2-azepanonem.
|· MS: ESI-MS: MH+= 437 f
ř
I Příklad 27:
I
A/-[(lÁ,2S)-l-hydroxy-2,3-dihydro-17f-inden-2-yl]-4-{[l-(3-methoxyfenyl)-5-oxo-4,5f dihydro-177-l,2,4-triazol-3-yl]amino}benzamid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 43 a v kroku B se nahradí 3-(trifiuormethyl)fenylhydrazin l-(3-methoxyfenyl)hydrazinem, v kroku D se nahradí R(+)-a-amino| butyrolakton (1 R,2S)-1 -amino-2,3-dihydro-lH-inden-2-olem.
MS: ESI-MS: M-H- = 456
IP
Příklad 28:
4-{[l-(4-Fluorfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-17/-l,2,4-triazol-3-yl]amino}-JV-[(17ř,25)-2hydroxy-2,3 -dihydro-1 H-inden-1 -yljbenzamid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 43 a v kroku B se nahradí 3-(trifluormethyl)fenylhydrazin l-(4-fluorfenyl)hydrazinem, v kroku D se nahradí R(+)-a-aminobutyrolakton (1 R,2S)-1 -amino-2,3 -dihydro-177-inden-2-olem.
MS: ESI-MS: MIŘ = 446
4» ·» tftt ·· ···· • · 9 9 9 99 ♦ · · • 4 *444· · · 4 • 4 44 4 4944 ·»· »444 44 ··· ·· ··
Příklad 29:
Trifluoracetát 4-{[l-(3-Chlorfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-17/-l,2,4-triazol-3-yl]amino}-7V[(37?)-2-oxotetrahydro-3 -thienyljbenzamidu
Postupuje se podle způsobu z příkladu 43 a v kroku B se nahradí 3-(trifluormethyl)fenylhydrazin l-(3-chlorfenyl)hydrazinem a v kroku D se nahradí R(+)-aaminobutyrolakton (37?)-3-aminodihydro-2(3//)-thiofenonem.
MS: ESI-MS: M-H = 428
Příklad 30:
4-{[ 1-(3-Chlorfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1/7-1,2,4-triazol-3-yljamino}-7V-[(3R)-2oxotetrahydro-3 -furanyljbenzamid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 29 a v kroku D se nahradí (37?)-3aminodihydro-2(3/í)-thiofenon R(+)-a-aminobutyrolaktonem.
MS: ESI-MS: MH+= 414
'Λ' t?
Příklad 31:
V-[(15*,27?*)-2-(aminokarbonyl)cyklopentyl]-4-{[l-(3-chlorfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l/71,2,4-triazol-3-yl]amino}benzamid--------------------- -------------.. _ - ____________________________
Postupuje se podle způsobu z příkladu 29 a v kroku D se nahradí (3R)-3aminodihydro-2(3H)-thiofenon (1S* ,2R* )-2-aminocyklopentankarboxamidem.
MS: ESI-MS: M-H = 439
Příklad 32:
4- {[ 1 -(3-Chlorfenyl)-5 -oxo-4,5-dihydro-1 Η-1,2,4-triazol-3 -yljamino}-V-(2-oxo-3 azepanyljbenzamid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 29 a v kroku D se nahradí (37?)-3aminodihydro-2(3H)-thiofenon 3 -amino-2-azepanonem.
MS: ESI-MS: MH+= 441 • ·· · (· (» • · · ···<
fc
Příklad 33:
4-{[l-(3-Chlorfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l//-l,2,4-triazol-3-yl]amino}-jV-[(lJ?,2S)-lhydroxy-2,3 -dihydro-1 //-inden-2-yl]benzamid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 29 a v kroku D se nahradí (3R)-3aminodihydro-2(3//)-thiofenon (17?,2S)-l-amino-2,3-dihydro-l//-inden-2-olem.
MS: ESI-MS: MH+ = 460
Příklad 34:
4-{[l-(4-Chlorfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-3-yl]amino}-Y-[(37?)-2oxotetrahydro-3 -furanyljbenzamid
Postupuje še podle způsobu z příkladu 43 a v kroku B se nahradí 3-(trifluormethyl)fenylhydrazin 1 -(4-chlorfenyl)hydrazinem.
MS: ESI-MS: MH+= 414
Příklad 35:
4- {[ 1 -(4-Chlorfenyl)-5-oxo-4,5 -dihydro-1 Η-1,2,4-triazol-3 -yljamino} -N- {[(1S* ,2R*)-2hydroxycyklohexyljmethy 1} benzamid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 34 a v kroku D se nahradí R(+)-oc-aminobutyrolakton (lS\2Á*)-2-(aminornethyl)cyklohexanolem.
MS: ESI-MS: MH+ = 442
Příklad 36:
4- {[ 1 -(4-Chlorfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1 H-l ,2,4-triazol-3 -yljamino} -N- {[(1R * ,27?*)-2hydroxycyklohexyljmethyl} benzamid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 34 a v kroku D se nahradí R(+)-ct-aminobutyrolakton (17ř*,2Á*)-2-(aminomethyl)cyklohexanolem.
MS: ESI-MS: MH+ = 442
ř
I i
s r
Příklad 37:
Ethyl-(lS*,25*)-2-[(4-{[l-(4-chlorfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l//-l,2,4-triazol-3yl] amino} benzoyl)amino] cyklohexankarboxylát
Postupuje se podle způsobu z příkladu 34 a v kroku D se nahradí R(+)-a-aminobutyrolakton ethyl-( 1S* ,2S*)-2-aminocyklohexankarboxylátem.
MS: ESI-MS: M-H- = 482
Příklad 38:
Ethyl-( 1R* ,25*)-2-[(4-{[ 1 -(4-chlorfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1 HA,2,4-triazol-3 yl] amino} benzo yl)amino]cyklohexankarboxy lát
Postupuje se podle způsobu z příkladu 34 a v kroku D se nahradí R(+)-a-aminobutyrolakton ethyl-(17?*,25'*)-2-aminocyklohexankarboxylátem.
Příklad 39:
4-({[l-(3-Chlorfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-177-l,2,4-triazol-3-yl]-amino]methyl)-7V[(17?,25)-2-hydroxy-2,3-dihydro-177-inden-l-yljbenzamid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 43 a v kroku A se nahradí ethyl-(4aminobenzoát)--------ethyl-(4-(aminomethyl)benzoátem),—v-------kroku. _ B se..... nahradí
3- (trifluormethyl)-fenylhydrazin l-(3-chlorfenyl)hydrazinem a v kroku D se nahradí R(+)α-amino-butyrolakton (1 R,2S)-1 -amino-2,3 -dihydro-177-inden-2-olem.
MS: ESI-MS: MH+ = 476
Příklad 40:
4- ({[l-(3-Chlorfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l/7-l,2,4-triazol-3-yl]amino}methyl)-A-[(15',27?)2-hydroxy-2,3-dihydro-177-inden-1 -yljbenzamid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 39 a v kroku D se nahradí (17?,2S)-1-amino2,3 -dihydro- 1 TT-inden-2-ol (1 S,27?)-1 -amino-2,3-dihydro-177-inden-2-olem.
MS: ESI-MS: MH* = 476
A - ‘ Aé,?·.
• ♦ · · · · */· • ··♦ i
I;
t·
Příklad 41:
4-{[l-(3,5-Dichlorfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l/M ,2,4-triazol-3-yl]amino}-7V-[(17?, 25)-2hydroxy-2,3-dihydro-1 77-inden-1 -yljbenzamid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 43 a v kroku B se nahradí 3-(trifluormethyl)fenylhydrazin l-(3,5-dichlorfenyl)hydrazinem a v kroku D se nahradí R(+)-a-aminobutyrolakton (17?, 25)-1 -amino-2,3 -dihydro-177-inden-2-olem.
Příklad 42:
Ar-(2-oxo-3-azetidinyl)-4-({5-oxo-l-[3-(trifluormethyl)fenyl]-4,5-dihydro-177-l,2,4-triazol3-yl} amino)benzamid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 43 a v kroku D se nahradí R(+)-oc-aminobutyrolakton 3-amino-2-azetidinonem.
Příklad 43:
|·.-
A-[(37?)-2-oxotetrahydro-3-ťuranyl]-4-({5-oxo-l-[3-(trifluormethyl)-fenyl]-4,5-dihydro1 Η-1,2,4-triazol-3 -yl} amino)benzamid
Krok A ethyl-(4-( {[(ethoxykarbonyl)amino]karbothioyl}amino)benzoát)
Ρ)θ - foztójj^ etiyyi-^-.aniinobenzoátu)—(38,-2— gj—v-CHsCN - (25.0.. ml) . se přidá ethoxykarbonyl-izothiokyanát (30 ml) a diizopropylethylamin (44,3 ml). Po 12 hodinách míchání při pokojové teplotě se vzniklý precipitát odfiltruje a promyje CH3CN a Et2O, suší za vakua, čímž se získá požadovaná sloučenina.
Krok B: ethy 1-(4-( {5 -oxo-1 -[3 -(trifluormethyl)fenyl]-4,5-dihydro-177-1,2,4-triazol-3 yl} amino)benzoát)
Do roztoku produkt podle kroku A (49,45 g) v dimethylformamidu (300 ml) se postupně přidá 3-(trifluormethyl)fenylhydrazin (24 ml), EDCI (63,8 g) a diizopropylethylamin (32 ml). Reakčni směs se míchá po dobu 4 hodin pň pokojové teplotě, nalije do 10% vodné HC1 (2 1) a produkt se extrahuje ethylacetátem (4x). Organická fáze se promyje 10% vodným roztokem HC1 (2x) a vodou nasycenou NaCl. Organická fáze se suší nad MgSO4, filtruje a odpařuje do sucha. Získaný produkt se
IV ·· 4444 • f9 · ·« ···· • · · '4 '· 4 4 · 4 4 444 '4 (4 4 4 '9
4 4 4 4
444«4444 44 >4 4 4 rozpustí v 10% roztoku trífluoroctové kyseliny v dioxanu a zahřívá při teplotě 50°C přes noc. Organická fáze se koncentruje a obdržený pevný podíl se odfiltruje, promyje ethyletherem (3x) a suší za vakua, čímž se získá požadovaná sloučenina.
Krok C: 4-({5-oxo-l-[3-(trifluormethyl)fenyl]-4,5-dihydro-17f-l,2,4-triazol-3yl}amino)benzoová kyselina t-
<?/
Do roztoku produktu podle kroku B (33 g) ve směsi methanolu a tetrahydrofuranu (500 ml/500 ml) se přidá roztok hydroxidu lithného (24,9 g) ve vodě (100 ml). Reakční směs se míchá při teplotě 50°C po dobu 12 hodin a koncentruje. Vodná fáze se okyselí koncentrovanou HCl. Vzniklý precipitát se odfiltruje a pak promyje vodou a suší za vakua, čímž se získá požadovaná sloučenina.
Krok D: V-[(3R)-2-oxotetrahydro-3-furanyl]-4-({5-oxo-l-[3-(trifluormethyl)-fenyl]-4,5dihydro-lH-l,2,4-triazol-3-yl}amino)benzamid
Do roztoku sloučeniny podle kroku C (2,65 g) v dimethylformamidu (20 ml) se přidá l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (EDCI) (2,08 g), azabenzotriazol (198 mg), diizopropylethylamin (1,27 ml) a R(+)-a-aminobutyrolakton (1 -gjr-Reakční-směs-se-míchá-přes- noc při pokojové teplotě._Reakční směs se nalije do 10% vodné HCl (150 ml). Vzniklý precipitát se odfiltruje a promyje vodou, suší za vakua a purifikuje zrychlenou chromatografií („flash chromatography“) (CH2CI2 90/EtOH 10). Obdržený produkt se vytřepává v dimethylsulfoxidu, nalije do 10% vodné HCl (150 ml), odfiltruje a promyje vodou a suší za vakua, čímž se získá požadovaná sloučenina.
MS: ESI-MS: MH+ = 448
Příklad 44:
V-(2-oxotetrahydro-3-furanyl)-4-( {5-oxo-1 - [3 -(trifluormethyl)fenyl] -4,5-dihydro-\H1,2,4-triazol-3-yl} amino)benzamid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 43 a v kroku D se nahradí R(+)-aaminobutyrolakton a-aminobutyrolaktonem.
MS: ESI-MS: MH+ = 448 <»
• · «· ··«·
99 99 • * 0 · · · • · 999 9 9 9 • · 9 9 9 9 · · « 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9 9
ΤΙ jí*.
Příklad 45:
7V-[(35)-2-oxotetrahydro-3 -furanyl] -4-( {5-oxo-1 - [3 -(trifluormethyl)fenyl]-4,5-dihydro-1H1,2,4-triazol-3-yl} amino)benzamid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 43 a v kroku D se nahradí R(+)-aaminobutyrolakton 5*(-)-a-aminobutyrolaktonem.
MS: ESI-MS: MH+ = 448
Příklad 46:
V-[(3Sj-2-oxotetrahydro-3-thienyl]-4-({5-oxo-l-[3-(trifluormethyl)fenyl]-4,5-dihydro-17/1,2,4-triazol-3 -yl} amino)benzamid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 43 a v kroku D se nahradí R(+)-aaminobutyrolakton (35)-3-aminodihydro-2(377)-thiofenonem.
MS: ESI-MS: MH+ = 464
Příklad 47:
jV-(2-oxo-3-pyrrolidinyl)-4-({ 5-oxo-l-[3-(trifluormethyl)fenyl]-4,5-dihydro-1/7-1,2,4triazol-3 -yl} amino)benzamid p0SlUpUje se -podle—způsobu—z-pfíkladu-43- ay--kroku_D...se._nahradí _R(+)r.Qt aminobutyrolakton 3-amino-2-pyrrolidinonem.
Příklad 48:
N- [(47?)-3 -oxoisoxazolidinyl] -4-( {5 -oxo-1 - [3 -(trifluormethyl)fenyl] -4,5 -dihydro-1 Η-1,2,4triazol-3-yl] amino)benzamid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 43 a v kroku D se nahradí R(+)-aaminobutyrolakton (7?)-4-amino-3-isoxazolidinonem.
Příklad 49:
V-(2-oxo-3-piperidinyl)-4-( {5-oxo-1 -[3-(trifluormethyl)fenyl]-4,5-dihydro-1 Η-1,2,4triazol-3-yl)amino)benzamid ·>
9 99·9 » · · » 9 999
9999
I » 4
Postupuje se podle způsobu z příkladu 43 a v kroku D se nahradí R(+)-ocaminobutyrolakton 3-amino-2-piperidinonem.
Příklad 50:
7V-(2-oxo-3-azepanyl)-4-({5-oxo-l-[3-(trifluormethyl)fenyl]-4,5-dihydro-lř/-l,2,4-triazol3 -yl} amino)benzamid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 43 a v kroku D se nahradí R(+)-aaminobutyrolakton 3 -amino-2-azepanonem.
Příklad 51:
V-[(lR,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-4-({5-oxo-l-[3-(trifluormethyl)fenyl]4,5-dihydro- \H-1,2,4-triazol-3-yl} amino)benzamid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 43 a v kroku D se nahradí R(+)-aaminobutyrolakton (lÁ,2S)-l-amino-2,3-dihydro-lH-inden-2-olem.
MS: ESI-MS: M-H= 494
Přiklad 52:
A'-|(15',2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-l//-indeh-l-yl]-4-({5-oxo-l-[3-(trifluormethyl)fenyll4,5-dihydro-l//-l,2,4-triazol-3-yl}amino)benzamid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 43 a v kroku D se nahradí R(+)-aaminobutyrolakton (1 S,2K)-1 -amino-2,3 -dihydro-1 //-inden-2-olem.
MS: ESI-MS: M-H = 494
Příklad 53:
V-(3-hydroxy-2-pyridyl)-4-({5-oxo-l-[3-(trifluormethyl)fenyl]-4,5-dihydro-l/í-l,2,4triazol-3 -yl} amino)benzamid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 43 a v kroku D se nahradí R(+)-aaminobutyrolakton 2-amino-3 -pyridinolem.
MS: ESI-MS: MH+ = 457
Α». š.
·· ·«©« rPříklad 54:
; jV-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)-4-({5-oxo-l-[3-(trifluormethyl)fenyl]-4,5-dihydro-177-l,2,4triazol-3-yl} amino)benzamid r Postupuje se podle způsobu z příkladu 43 a v kroku D se nahradí R(+)-aaminobutyrolakton 2-amino-4-chlorfenolem.
MS: ESI-MS: MH+ = 490
Příklad 55:
4-{Methyl[l-(3-methylfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l//-l,2,4-triazol-3-yl]amino}-jV-[(3J?)-2oxotetrahydro-3-furanyl]benzamid
Postupuje se podle způsobu z kroků A a B příkladu 43, produkt připravený podle kroku B se podrobí methylaci za standardních podmínek, čímž se získá ethyl-(4(methyl { 5-oxo-1 -[3 -(trifluormethyl)fenyl]-4,5 -dihydro-1 Η-1,2,4-triazol-3 yl}amino)benzoát), poté se postupuje podle kroků C a D příkladu 43.
Příklad 56:
/V-[(17?,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-177-inden-l-yl]-4-{[l-(3-nitrofenyl)-5-oxo-4,5-dihydro177-1,2,4-triazol-3-yl]amino}benzamid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 43 a v kroku B se nahradí 3-(trifluormethyl)fenylhydrazin l-(3-nitrofenyl)hydrazinem, v kroku D se nahradí R(+)-aaminobutyrolakton (1 R,2S)-1 -amino-2,3 -dihydro-177-inden-2-olem.
js
Příklad 57:
4-({l-[4-(Aminosulfonyl)fenyl]-5-oxo-4,5-dihydro-l/7-l,2,4-triazol-3-yl}amino)-jV[(17?,25)-2-hydroxy-2,3-dihydro-177-inden-1-yljbenzamid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 43 a v kroku B se nahradí 3-(trifluormethyl)fenylhydrazin 4-hydrazinobenzensulfonamidem, v kroku D se nahradí R(+)-ocaminobutyrolakton (17?,2S)-1 -amino-2,3-dihydro- 177-inden-2-olem.
MS: ESI-MS: M-H= 505
Příklad 58:
4-{3-[4-({[(17?,2iS)-2-hydroxy-2,3-dihydro-177-inden-l-yl]amino}karbonyl)anilino]-5-oxo4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl}benzensulfonová kyselina
Postupuje se podle způsobu z příkladu 43 a v kroku B se nahradí 3-(trifluormethyl)fenylhydrazin 4-hydrazinobenzensulfonovou kyselinou, v kroku D se nahradí R(+)-aaminobutyrolakton (17?,25)-l-amino-2,3-dihydro-177-inden-2-olem.
Příklad 59:
7V-[( 17?,25)-2-hydroxy-2,3-dihydro-172-inden-1 -yl]-4-( {5-oxo-1 -[5-(trifluormethyl)-2-
pyridyl]-4,5-dihydro-17/-1,2,4-triazol-3-yl}amino)benzamid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 43 a v kroku B se nahradí 3-(triíluormethyl)fenylhydrazin 2-hýdrazino-5-(trifluormethyl)pyridinem, v kroku D se nahradí R(+)-aaminobutyrolakton (17?,25')-l-amino-2,3-dihydro-l//-inden-2-olem.
MS: ESI-MS: MH+= 497
Příklad 60:
7V-[( 17?,25)-2-hydroxy-2,3-dihydro-177-inden-1 -yl] -4- {[ 1 -(2-naftyl)-5-oxo-4,5-dihydro-\Hl,2,4-triazol-3-yl]amino}benzamid_________________________________________
Postupuje se podle způsobu z příkladu 43 a v kroku B se nahradí 3-(trifluormethyl)fenylhydrazin l-(2-naftyl)hydrazinem, v kroku D se nahradí R(+)-a-aminobutyrolakton (17?,25)-l-amino-2,3-dihydro-l//-inden-2-olem.
Příklad 61 /V-[(17?,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-l//-inden-l-yl]-4-{[5-oxo-l-(2-chmolinyl)-4,5dihydro-\H-1,2,4-triazol-3 -yl] aminojbenzamid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 43 a v kroku B se nahradí 3-(trifluormethyl)fenylhydrazin 2-hydrazinochinolinem a v kroku D se nahradí R(+)-a-aminobutyrolakton (17?,25)-1 -amino-2,3-dihydro- l/7-inden-2-olem
• ·· t·
* * · • • • • »
• * • • • · · « fr •
• · «· ·· « « · • • ··· A • · » • · • *
ií.
X >'·
Příklad 62:
4-{[l-(l,3-Benzothiazol-2-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-177-l,2,4-triazol-3-yl]amino}-A[(17?,2S)-2-hydroxy-2,3 -dihydro-1 77-inden-1 -yl]benzamid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 43 a v kroku B se nahradí 3-(trifluormethyl)fenylhydrazin 2-hydrazino-l,3-benzothiazolem a v kroku D se nahradí R(+)-aaminobutyrolakton (1R, 25)-1 -amino-2,3 -dihydro-1 77-inden-2-olem.
MS: ESI-MS: M-H= 483
Příklad 63:
5-[4-({[(lS',27?)-2-hydroxy-2,3-dihydro-l//-inden-l-yl]amino}methyl)anilino]-2-fenyl-2,4dihydro-377-1,2,4-triazol-3-on
Postupuje se podle způsobu z příkladu 76 a v kroku A se nahradí 4-({5-oxo-l-[3(trifluormethyl)fenyl] -4,5-dihydro-1 Η-1,2,4-triazol-3 -yl} amino)benzoová kyselina (připravená v kroku C příkladu 43) 4-[(5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-177-l,2,4-triazol-3yl)amino]benzoovou kyselinou (připravená v kroku C příkladu 4) a v kroku C se nahradí R(+)-a-aminobutyrolakton (1S, 2/?)-1-amino-2,3-dihydro-l/7-inden-2-olem.
MS: ESI-MS: MH+= 414
--------- --------- Příklad 64:----------------- ------------------------------ -------------------------Trifluoracetát 5-[4-( {[(1Á,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-l 77-inden-1yl]amino}methyl)anilino]-2-fenyl-2,4-dihydro-3/7-1,2,4-triazol-3-onu í*‘:
Postupuje se podle způsobu z příkladu 63 a v kroku C se nahradí (\S,2K)- 1-amino¢., 2,3-dihydro-177-inden-2-ol (17?,2S)-1 -amino-2,3-dihydro-lH-inden-2-olem.
MS: ESI-MS: MH+= 414 i
í
Příklad 65:
Trifluoracetát (17?*,25*)-2-[(4-{[1 -(3-methylfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l//-1,2,4-triazol-3yl] amino} benzyl)amino] cyklopentankarboxamid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 76 a v kroku A se nahradí 4-({5-oxo-l-[3(trifluormethyl)fenyl]-4,5-dihydro-\H-1,2,4-triazol-3-yl} amino)benzoová kyselina
iy i'
99 • · · «
9
9 • ·
99* ··♦·
Ir
I’ i
•9 999· • 9 * • 9 ···
9 9 • · · «99
9999
(připravená v kroku C příkladu 43) 4-{[l-(3-methylfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-17Z-l,2,4triazol-3-yl]amino}benzoovou kyselinou (připravená v kroku C příkladu 18) a v kroku C se nahradí R(+)-a-aminobutyrolakton (17?*,25*)-2-aminocyklopentankarboxamidem.
MS: ESI-MS: MH+= 407 í·
Příklad 66:
Trifluoracetát 5-[4-({[(17?*,27?*)-2-hydroxycyklohexyl]amino}methyl)anilino]-2-(3methylfenyl)-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-onu
Postupuje se podle způsobu z příkladu 65 a v kroku C se nahradí (17?*,2S*)-2aminocyklopentankarboxamid (17?*,27?*)-2-aminocyklohexanolem.
MS: ESI-MS: MH+ = 394
Příklad 67:
Trifluoracetát 3-[(4-{[l-(3-methylfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l//-l,2,4-triazol-3yl] amino } benzyl)amino] -2-azepanonu
Postupuje se podle způsobu z příkladu 65 a v kroku C se nahradí (17?*,25*)-2aminocyklopentankarboxamid 3-amino-2-azepanonem.
MS: ESI-MS: MH+= 407
ř
Příklad 68:
- {4- [(5 - Acetyl-2-hydroxyanilino)methyl] anilino} -2-(3 -methylfeny l)-2,4-dihydro-377l,2,4-triazol-3-on
Postupuje se podle způsobu z příkladu 65 a v kroku C se nahradí (17?*,25*)-2aminocyklopentankarboxamid 1 -(3-amino-4-hydroxyfenyl)ethanonem.
MS: ESI-MS: MH+= 430
Příklad 69:
5-{4-[(5-Chlor-2-hydroxyanilino)methyl]anilino}-2-(3-methylfenyl)-2,4-dihydro-37/l,2,4-triazol-3-on
·· ©· © © © • · · • © © · © · · ··· ···· ·· ···· • · • ··· ·· ···© • · © • © ··· ♦ · · • · · • · © • · · · ·© 99
Postupuje se podle způsobu z příkladu 65 a v kroku C se nahradí (l/?*,25*)-2aminocyklopentankarboxamid 2-amino-4-chlorfenolem.
MS: ESI-MS: MH+ = 422
Příklad 70:
Trifluoracetát 5-[4-({[(17?,25)-2-hydroxy-2,3-dihydro-l//-inden-lyl]amino}methyl)anilino]-2-(3-methylfenyl)-2,4-dihydro-3//-l,2,4-triazol-3-onu
Postupuje se podle způsobu z příkladu 65 a v kroku C se nahradí (lR*,2S*)-2aminocyklopentankarboxamid (177,25)-1 -amino-2,3-dihydro-177-inden-2-olem.
MS: ESI-MS: MH+ = 428
Příklad 71:
ί·
Trifluoracetát 3-[(4-{[l-(3-chlorfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-17/-l,2,4-triazol-3-yl]amino} benzyl)amino] -2-azepanonu
Postupuje se podle způsobu z příkladu 76 a v kroku A se nahradí 4-({5-oxo-l-[3(trifluormethyl)fenyl]-4,5-dihydro-1/7-1,2,4-triazol-3-yl)amino)benzoová kyselina (připravená v kroku C příkladu 43) 4-{[l-(3-chlorfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l/7-l,2,4triazol-3-yl]amino}-benzoovou kyselinou (připravená v kroku C příkladu 29) a v kroku C
------- —se nahradí se R(-)-a-aminobutyrolakton 3-amino-2-azepanonem. .................... — — MS: ESI-MS: MH+ = 427
Příklad 72:
Trifluoracetát 2-(3-chlorfenyl)-5-[4-({[(15,27?)-2-hydroxy-2,3-dihydro-l//-inden-lyl]amino}methyl)anilino]-2,4-dihydro-3Z/-l,2,4-triazol-3-onu
Postupuje se podle způsobu z příkladu 71 a v kroku C se nahradí 3-amino-2 azepanon (15',27?)-l-amino-2,3-dihydro-l//-inden-2-olem.
MS: ESI-MS: MH+ = 448 i
···· ··· ·· · • · ····· ·· · ·· ·· · ···· ······· · · ··· ·« ··
Příklad 73:
Trifluoracetát 2-(3-chlorfenyl)-5-[4-({[(17?,25)-2-hydroxy-2,3-dihydro-l//-inden-lyl]amino]methyl)anilino]-2,4-dihydiO-3H-1,2,4-triazol-3-onu
Postupuje se podle způsobu z příkladu 71 a v kroku C se nahradí 3-amino-2azepanon (1R, 2S)-1 -amino-2,3-dihydro-1 //-inden-2-olem.
MS: ESI-MS: MH+ = 448
Příklad 74:
Trifluoracetát 2-(4-chlorfenyl)-5- {4-[(2-hydroxyanilino)methyl]anilino} -2,4-dihydro-3//1,2,4-triazol-3-onu
Postupuje se podle způsobu z příkladu 76 a v kroku A se nahradí 4-({5-oxo-l-[3(trifluormethyl)fenyl]-4,5-dihydro-17/-l,2,4-triazol-3-yl}amino)benzoová kyselina (připravená v kroku C příkladu 43) 4-{[.l-(4-chlorfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l//-l,2,4triazol-3-yl]amino}-benzoovou kyselinu (připravená v kroku C příkladu 34) a v kroku C se nahradí R(+)-a-aminobutyrolakton 2-aminofenolem.
MS: ESI-MS: MH+ = 408
Příklad 75:
Trifluoracetát 5 - [4-( { benzyl [(1S* ,2S* )-2-hydroxycyklohexy 1] amino} methyl)anilino] -2-(4chlorfenyl)-2,4-dihydro-3//-l ,2,4-triazol-3-onu
Postupuje se podle způsobu z příkladu 74 a v kroku C se nahradí 2-aminofenol (1S* ,2S* )-2-(benzy lamino)cyklohexanolem.
MS: ESI-MS: MH+= 504
Příklad 76:
5-[4-({[(3/?)-2-oxotetrahydro-3-furanyl]amino}methyl)anilino]-2-[3(trifluormethyl)fenyl]-2,4-dihydro-3//-l,2,4-triazol-3-on-hydrochIorid
Krok A: A-methoxy-A-methyl-4-({5-oxo-l -[3-(trifluormethyl)fenyl]-4,5-dihydro-1 Η-1,2,4triazol-3-yl)amino)benzamid
A·33
Do roztoku produktu připraveného v kroku C příkladu 43 (12,2 g) v dimethylformamidu (100 ml) se přidá EDCI (9,63 g), azabenzotriazol (4,57 g), diizopropylethylamin (8,7 ml) a 7V,č?-dimethylhydroxylamin-hydrochlorid (4,9 g). Reakční směs se míchá přes noc při pokojové teplotě a pak se nalije do 10% vodné HC1 (150 ml). Vzniklý precipitát se odfiltruje, promyje vodou a suší za vakua, čímž se získá požadovaná sloučenina.
Krok B: 4-( {5-oxo-l -[3-(trifluormethyl)fenyl]-4,5-dihydro-177-1,2,4-triazol-3yl} amino)benzaldehyd
I;
í' g:?.
Do roztoku hydridohlinitanu lithného (1 M) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá po kapkách roztok sloučeniny připravený v kroku A v tetrahydrofuranu (100 ml) za inertních atmosféry a při teplotě -40°C. Po 1 hodinovém míchání při teplotě -40°C se reakční směs míchá při teplotě 0°C, dokud výchozí látka zcela nevymizí a poté se reakční směs ochladí na teplotu -10°C a přebytek redukčního činidla se zháší pomalým přidáním vody. Očekávaný produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým, filtruje a odpařuje za vakua, čímž se získá požadovaná sloučenina.
Krok C: 5-[4-({[(37?)-2-oxotetrahydro-3-furanyl]amino]methyl)anilino]-2-[3(trifluormethyl)fenyl]-2,4-dihydro-377-l,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
Do roztoku produktu připraveného v kroku B (2 g) v dichlormethanu (20 ml) se přidá R(+)-a-aminobutyrolakton (870 mg) a borohydrid sodný (2,43 g) při pokojové teplotě a reakční směs se pak míchá při pokojové teplotě, dokud výchozí látka kompletně nezreaguje. Reakční směs se pak koncentruje a vytřepává v ethylacetátu a přebytek redukčního činidla se zháší přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým, filtruje a odpařuje za vakua. Obdržený zbytek se vytřepává v 4M roztoku HC1 v dioxanu, odpařuje do sucha a suší za vakua, trituruje v ethylacetátu, filtruje a suší za vakua, čímž se získá požadovaná sloučenina.
MS: ESI-MS: MH+ = 434 • · · ·
Příklad 77:
fe
5-[4-({[(4/?)-3-oxoisoxazolidinyl]amino}methyl)anilino]-2-[3-(trifluonnethyl)fenyl]-2,4dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
Postupuje se podle příkladu 76 a v kroku C se nahradí R(+)-a-aminobutyrolakton (7?)-4-amino-3-isoxazolidinonem.
MS: ESI-MS: MH+ = 435 i
Příklad 78:
- {[4-( {5-Oxo-1 - [3 -(trifluormethyl)fenyl] -4,5-dihydro-1 Η-1,2,4-triazol-3yl} amino)benzyl] -amino} -2-azepanon
Postupuje se podle způsobu z příkladu 76 a v kroku C se nahradí R(+)-aaminobutyrolakton 3 -amino-2-azepanonem.
MS: ESI-MS: MH+ = 461
Příklad 79:
Trifluoracetát (17?*,25*)-2-{[4-({5-oxo-l-[3-(trifluormethyl)fenyl]-4,5-dihydro-17/-l,2,4triazol-3 -yl} amino)benzy 1] amino} cyklopentankarboxamidu — Postupuje se podle způsobu z příkladu 76 a v kroku C se nahradí R(+)-aaminobutyrolakton (IR* ,25* )-2-aminocyklopentankarboxamidem.
MS: ESI-MS: MH+ = 461
Příklad 80:
Trifluoracetát 5-[4-({[(17?*,27?*)-2-hydroxycyklohexyl]amino}methyl)anilino]-2-[3(trifluormethyl)fenyl] -2,4-dihydro-377-1,2,4-triazol-3 -onu
Postupuje se podle způsobu z příkladu 76 a v kroku C se nahradí R(+)-aaminobutyrolakton (17? * ,27? * )-2-aminocyklohexanolem.
MS: ESI-MS: MH+ = 448 • · · ·
Příklad 81:
Trifluoracetát (17?*,2S*)-2-{[4-({5-oxo-1 -[3-(trifluormethyl)fenyl]-4,5-dihydro-177-1,2,4triazol-3 -yl} amino)benzyl] amino} cyklohexankarboxamidu
Postupuje se podle způsobu z příkladu 76 a v kroku C se nahradí R(+)-aaminobutyrolakton (17?*,2S*)-2-aminocyklohexankarboxamidem.
MS: ESI-MS: MH+= 475
Příklad 82:
Trifluoracetát 5-(4-{[(3-hydroxy-2-pyridyl)amino]methyl}anilino)-2-[3(triflúormethyl)fenyl]-2,4-dihydro-377-l ,2,4-triazol-3-onu
Postupuje se podle způsobu z příkladu 76 a v kroku C se nahradí R(+)-aaminobutyrolakton 2-amino-3 -pyridinolem.
MS: ESI-MS: MH+= 443
Příklad 83:
Trifluoracetát 5-[4-({[(17?,25)-2-hydroxy-2,3-dihydro-177-inden-l-yl]amino}methyl)anilino]-2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-2,4-dihydro-377-l,2,4-triazol-3-onu ___________Postupuje se podle způsobu z příkladu __76. _a__v_*kroku _C__.se _nahradí__R(+)raaminobutyrolakton (1R, 25)-1 -amino-2,3 -dihydro-177-inden-2-olem.
MS: ESI-MS: MH+ = 482
Příklad 84:
T rifluoracetát 5 - [4-( {benzyl- [(1S* ,2S* )-2-hydroxy cyklohexyl] amino} methyl)anilino] -2[3-(trifluormethyl)fenyl]-2,4-dihydro-377-1,2,4-triazol-3-onu
Postupuje se podle způsobu z příkladu 76 a v kroku C se nahradí R(+)-aaminobutyrolakton (lS'*,2S'*)-2-(benzylamino)cyklohexanolem.
MS: ESI-MS: MH+ = 538 • · • · ·'·
Farmakologická studie jfe Měření účinku látek na příjem potravy u potkanů kmene Wistar, kterým nebyla fe | podávána strava po dobu 24 hodin
Λ
Produkty podle předloženého vynálezu byly testovány in vivo na potkanech kmene Wistar. Potkani byly na dobu 24 hodin podrobeny hladovce za účelem stanovení vlivu i látek na příjem potravy. Používaná zvířata byla potkaní samci kmene Wistar (vážící 275I 300 g).
£
I·’
Potkani byly umístněny do jednotlivých klecí vybavených mřížkovanou podlahou a s volným vstupem ke stravě a tekutině. Zvířata byla udržována ve zvěřincích za regulovaných podmínek zahrnujících teplotu, vlhkost a světlo po dobu 6 dnů před provedením testů. Experimenty byly následující:
D - 1 v čase T = 0: Potkanům nebyla podávána strava
- D 0 v čase T = 0: Zvířata byla ošetřena testovanou sloučeninou, kontrolní skupina obdržela nosič (10% DMSO + 10% Solutol HS 15)
- D 0 v čase T = 1 hodina po ošetření: Znovuzavedení potravy, nádoby na potravu v každé kleci byly naplněny potravou a před tím než byly
.......-------vyměněny zváženy.......... — ---------------------- ........- -- .........- D 0 v čase T = 2 hodiny po ošetření: První měření příjmu potravy
- D 0 v čase T = 3, 4, 5 a 7 hodin po ošetření: Kumulativní měření příjmu potravy
Testované sloučeniny byly těsně před použitím rozpuštěny v 10% DMSO + 10% Solutolu HS 15, jako funkce jejich rozpustnosti, a jsou podávány intraperitoneálně (IP) v dávce 5 nebo 7,5 mg/kg a v objemu 2,0 ml/kg.
Výsledky:
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají velmi dobrou procentuální inhibici příjmu potravy: procentuální inhibice příjmu potravy v ošetřované skupině vzhledem ke kontrolní skupině, které byl podáván nosič, byla vypočtena pro každý časový úsek (2, 3, 4, * 4 · · • » » · ··· 4 · · • · · 4 4 4 * 4 * · • * ·· *··*· ·*· **·* ·· ··· ·· ·· nebo 7 hodin po ošetření) a analyzována prostřednictvím jednofaktorového (faktor: léčení) ANOVA testu.
íF'
Příklad B:
Měření in vitro afinity pro NPY receptory
Schopnost sloučenin podle předloženého vynálezu vazby na NPY receptory byla měřena na různých buněčných liniích, každá exprimující jeden ze studovaných receptorových subtypů. Experimenty zahrnující kompeptitivní vazbu byly prováděny za pomoci peptidu [I25I]-PYY jako radioligandu v koncentracích v rozmezí od 15 do 65 pM. Nespecifická frakce byla měřena v přítomnosti 1 μΜ NPY. Buňky byly inkubovány po dobu od 1 do 2 hodin v závislosti na liniích a před měřením byla radioaktivita sbírána po filtraci přes GF/C filtr promytý 0,1% PEI.
Výsledky:
Výsledky jsou vyjádřeny jako hodnota IC50. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou schopné výrazně vytěsňovat referentní ligand: hodnoty IC50 se pohybují v rozmezí od několika nanomolů do stovek nanomolů.
PříkladC: _
Studie akutní toxicity
Akutní toxicita byla stanovena po perorálním podání zvyšujících se dávek testované sloučeniny skupinám zvířat, kde každá skupina zahrnovala 8 myší (26 ± 6 gramů). Zvířata byla v průběhu prvního dne v pravidelných intervalech sledována a denně po dobu dvou týdnů po ošetření.
Toxicita sloučenin podle předloženého vynálezu byla velmi nízká.
Příklad D:
Farmaceutický přípravek • · · · • ·· ·
1'
Ji.
ív
L·
• · ··«·· · · · • · · · · · ··· · ·· · · · · · · · ······· ·· ··· ·· ··
Formulace pro přípravu 1000 tablet, kde každá obsahuje dávku 10 mg N-[(3R)-2oxotetrahydro-3-furanyl]-4-({5-oxo-l-[3-(trifluormethyl)-fenyl]-4,5-dihydro-17/-l,2,4triazol-3-yl}amino)benzamidu (sloučenina podle příkladu 43)
Sloučenina podle příkladu 43 lOg
Hydroxypropylcelulosa 2 g
Pšeničný škrob 10 g
Laktosa 100 g
Stearát hořečnatý 3 g
Talek 3 g
i5 ·'♦ · · · f 1/ SJ005 - 1M0

Claims (11)

1. Sloučeniny obecného vzorce (I):
N o^^n-a-v-n-r,
R,
0) ii kde:
substituenty Ri a R2 reprezentují každý nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou alkenylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou alkynylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou arylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou heteroarylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou cykloalkylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou heterocykloalkylovou skupinu, a mělo by být zřetelné, že alespoň jedna ze skupin Rj a R2 je jiná než atom vodíku, substituent R3 reprezentuje atom vodíku nebo nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou' skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou alkenylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou alkynylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou arylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou heteroarylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou cykloalkylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou heterocykloalkylovou skupinu, substituent R4 reprezentuje skupinu obecného vzorce (II):
kde W reprezentuje vazbu nebo alkylenový řetězec obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku a B reprezentuje mono- nebo poly-cyklickou, aromatickou nebo nearomatickou skupinu obsahující od 3 do 10 atomů v kruhu, který může zahrnovat od 1 do 3 heteroatomů vybraných z kyslíku, síry a dusíku, a obsahující alespoň jednu oxoskupinu, -COR (kde i
substituent R reprezentuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, alkoxy skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu) nebo hydroxysubstituent, a která může obsahovat jeden nebo více nenasycení a/nebo jeden nebo více substituentů (kromě oxoskupiny, COR nebo hydroxyskupiny definované výše) vybrané z alkylové skupiny, alkoxyskupiny, arylové skupiny, arylalkylové skupiny nebo atomů halogenu.
í fc·
F, substituent R5 reprezentuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
A reprezentuje skupinu vybranou z -Α2-, -Ai-A2-, -A2-Ai- a -Ar-A2-Ai-, kde Ai je alkylenová skupina, alkenylenová skupina nebo alkynylová skupina a A2 reprezentuje nesubstituovanou nebo substituovanou fenylenovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou naftylenovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou cykloalkylenovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou heteroarylenovou skupinu nebo nesubstituovanou nebo substituovanou heterocykloalkylenovou skupinu,
V reprezentuje vazbu nebo skupinu -CH2-, -CO-, -CS-, -CH2-NH- nebo -CH=N-, nebo
V a substituent R3 společně se skupinami -A- a -N-R4 je nesoucí vytváří skupinu -ACH=N-R4, a mělo by být zřetelné, že ___ _ _________________________________________________________________ termín „alkylová skupina“ se vztahuje na lineární nebo rozvětvenou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku,
- termín „alkylenová skupina“ se vztahuje na lineární nebo rozvětvený bivalentní radikál obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku,
- termín „alkenylová skupina“ se vztahuje na lineární nebo rozvětvenou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku a od 1 do 3 dvojných vazeb,
- termín „alkenylenová skupina“ se vztahuje na lineární nebo rozvětvený bivalentní radikál obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku a od 1 do 3 dvojných vazeb,
- termín „alkynylová skupina“ se vztahuje na lineární nebo rozvětvenou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku a od 1 do 3 trojných vazeb,
- termín „alkynylenová skupina“ se vztahuje na lineární nebo rozvětvený bivalením radikál obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku a od 1 do 3 trojných vazeb, f;
1'
SG
- termín „arylová skupina“ se vztahuje na fenylovou, naftylovou, bifenylovou, dihydronaftylovou nebo tetrahydronaftylovou skupinu,
- termín „heteroarylová skupina“ se vztahuje na nenasycenou nebo částečně nenasycenou mono- nebo bi-cyklickou skupinu mající od 5 do 11 členů v kruhu obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných z dusíku, kyslíku a síry,
- termíny „fenylen“ a „naftylen“ se vztahují na bivalentní fenylové, respektive naftylové radikály,
- termín „heteroarylenová skupina“ se vztahuje na bivalentní heteroarylový radikál, heteroarylovou skupinu definovanou výše, termín „heterocykloalkylová skupina“ se vztahuje na nasycenou mono- nebo bicyklickou skupinu mající od 4 do 11 členů v kruhu a obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných z dusíku, kyslíku a síry,
- termín „heterocykloalkylenová skupina“ se vztahuje na nasycenou mono- nebo bicyklický bivalentní radikál mající od 4 do 11 členů v kruhu a obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných z dusíku, kyslíku a síry,
- termín „cykloalkylová skupina“ se vztahuje na nasycenou cyklickou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku,
- termín „cykloalkylenová skupina“ se vztahuje na nasycenou bivalentní cyklickou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, vyjádření „substituovaný“ aplikované na termíny „arylová skupina“ nebo heteroarylová skupina“ znamená, že tyto skupiny jsou substituované na své cyklické části od 1 do 5 identickými nebo různými substituenty vybranými z lineární nebo rozvětvené (Ci-Cé)alkylové skupiny, z lineární nebo rozvětvené (Ci-Cgjalkoxyskupiny, halogenu, hydroxyskupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-Cé)perhalogenalkylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny (nesubstituované nebo substituované jedním nebo dvěma skupinami vybranými z lineární nebo rozvětvené (Cj-Cójalkylové skupiny, arylové a heteroarylové skupiny), lineární nebo rozvětvené (Ci-Cójacylové skupiny, aminokarbonylové skupiny (případně substituované na atomu dusíku jednou nebo dvěma lineárními nebo rozvětvenými (Ci-Céjalkylovými skupinami), lineární nebo rozvětvené (Ci-C6)acylaminoskupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-Cé)alkoxy-karbonylové skupiny, formylové skupiny, karboxyskupiny, sulfoskupiny, sulfinoskupiny, sulfamoylové skupiny, nitrilové skupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-Cój-amino-alkylové skupiny (případně substituované na atomu dusíku jednou nebo dvěma lineárními nebo rozvětvenými (CiCójalkylovými skupinami), lineární nebo rozvětvené (Ci-Céj-thioalkyloVé skupiny (případně substituované na atomu síry lineární nebo rozvětvenou (Ci-Cé)alkylovou skupinou) a hydroxyalkylové skupiny (případně substituovaná na atomu kyslíku lineární nebo rozvětvenou (Ci-Céjalkylovou skupinou), vyjádření „substituovaný“ aplikované na termíny „alkylová skupina“, „alkenylová skupina“ nebo „alkynylová skupina“ znamená, že tyto skupiny mohou být substituovány jednou nebo více skupinami vybranými z hydroxyskupiny, nesubstituované nebo substituované cykloalkylové skupiny, nesubstituované nebo substituované arylové skupiny, nesubstituované nebo substituované heteroarylové skupiny, nesubstituované nebo substituované heterocykloalkylové skupiny a atomů halogenu, vyjádření „substituovaný“ aplikované na termíny „fenylen“, „naftylen“ nebo „heteroarylenová skupina“ znamená, že tyto skupiny jsou substituované od 1 do 3 identickými nebo různými skupinami vybranými z lineární nebo rozvětvené (CiCéjalkylové skupiny, z lineární nebo rozvětvené (Ci-Cň)alkoxyskupiny, halogenu, hydroxyskupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-Cójperhalogenalkylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny (nesubstituované nebo substituované jednou nebo dvěma skupinami vybranými z lineární nebo rozvětvené (Ci-Cójalkylové skupiny, arylové a heteroarylové skupiny), lineární nebo rozvětvené (Ci-Cójacylové skupiny, formylové skupiny, karboxyskupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-C6)alkoxy-karbonylové skupiny, aminokarbonylové skupiny (případně substituované na dusíku jednou nebo dvěma (CiCéjalkylovými skupinami), lineární nebo rozvětvené (Ci-C6)-acylaminoskupiny a nitrilu.
jejich enantiomery, diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo baží.
2. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde A reprezentuje fenylenovou skupinu, jejich enantiomery, diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo baží.
3. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároků 1 a 2, kde substituent Rj reprezentuje atom vodíku a substituent R2 reprezentuje arylovou skupinu, jejich enantiomery, diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bázi.
4. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde substituent R4 reprezentuje skupinu obecného vzorce (ΙΓ)
O kde n je 0, 1, 2 nebo 3 a X reprezentuje atom kyslíku nebo síry a v tomto případě reprezentuje Y skupinu CH2, nebo X reprezentuje skupinu NH a v tomto případě Y reprezentuje skupinu CH2 nebo atom kyslíku, jejich enantiomery, diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo baží.
5. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde substituent R4 reprezentuje skupinu obecného vzorce (II'):
kde m je 0,1 nebo 2 a Z reprezentuje hydroxyskupinu nebo aminoskupinu a C reprezentuje případně substituovaný, aromatický 6-ti členný kruh, který může obsahovat od 1 do 3 atomů dusíku, jejich enantiomery, diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo baží.
6. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde V reprezentuje skupinu CO nebo CH2, jejich enantiomery, diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
7. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 a 6, jenž jsou: 7V-[(37?)-2-oxotetrahydro-3-furanyl]-4-({5-oxo-l-[3-(trifluormethyl)fenyl]-4,5-dihydro-l//1,2,4-triazol-3-yl} amino)benzamid
9 999 9
9 9 ·99·
9 9 9 '· 9 9 · 9
9 9 9 '9 · ·
9 9 9 9 9,
99 9999
9 9 9
9 · ·
9 · 9 • 9 9 · *
4- {[ 1 -(3-methylfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro- 1H-1,2,4-triazol-3-yl]amino}-V-[(37?)-2oxotetrahydro-3-furany ljbenzamid
4-{[l-(3-methylfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-3-yl]amino}-V-[(3/?)-2oxotetrahydro-3-thienyl]benzamid trifluoracetát 4- {[ 1 -(3-chlorfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-\H-1,2,4-triazol-3-yl]amino} -N[(37?)-2-oxotetrahydro-3-thienyl]benzamidu
4- {[ 1 -(3 -chlorfenyl)-5 -oxo-4,5 -dihydro-1 Η-1,2,4-triazol-3 -yl] amino } - N- [(3 7?)-2oxotetrahydro-3 -furany ljbenzamid
4-{[l-(4-chlorfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-3-yl]amino}-yV-[(3Á)-2oxotetrahydro-3-fůranyl]benzamid trifluoracetát 3-[(4-{[l-(3-methylfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l//-l,2,4-triazol-3yljamino} benzyl)amino]-2-azepanonu a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou.
8. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, 5 a 6, jenž jsou: JV-[(17?,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-l//-inden-l-ylj-4-[(5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydroÍH-1,2,4-triazol-3-yl)aminojbenzamid
V-[(12?,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-l//-inden-l-yl]-4-{[l-(3-methylfenyl)-5-oxo-4,5dihydro-1 Η-1,2,4-triazol-3-yl]amino}benzamid
4- {-[ 1-(3 -ehlorfenyl)-5 -oxo-4,5-dihydro-1 Η-1,2,4_-triazol-3-yl]amino} -N-[( 1 A\2.ST)-1 hydroxy-2,3 -dihydro-1 /í-inden-2-yl]benzamid trifluoracetát 2-(3 -chlorfenyl)-5-[4-({ [(1 S,2Á)-2-hydroxy-2,3 -dihydro-1 Tí-inden-1 yl]amino}-methyl)anilino]-2,4-dihydro-3//-l,2,4-triazol-3-onu trifluoracetát 2-(3-chlorfenyl)-5-[4-({[(lÁ,25')-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-lyl]amino}-methyl)anilino]-2,4-dihydro-377-l,2,4-triazol-3-onu a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou.
9. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I) podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako výchozí sloučenina se použije sloučenina obecného vzorce (III):
• .» λ/ β «4
Rs O kde substituenty Rb R2, Rs a A jsou definovány výše, která se hydrolyzuje v bazickém prostředí za vzniku sloučeniny obecného vzorce (IV):
/A. .OH v AT w
R5 o kde substituenty Rb R2, Rs a A jsou definovány výše, > s touto sloučeninou se nechá kondezovat v přítomnosti kondezačního činidla amin obecného vzorce NHR'3R4 (kde substituent R4 je definován výše a substituent R'3 může mít jakýkoliv z významů substituentu R3, ale nemůže vytvářet další vazbu společně s V) za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/a), což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce (I):
O, (Va) r5 o kde substituenty Ri, R2, R'3, R+ Rs a A jsou definovány výše, přičemž tato sloučenina se podrobí thionačnímu činidlu, např. Lawessonovu činidlu za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/b), což je zvláštní případ sloučeniny obecného vzorce (I):
• · · · · · • 9 · · « © » ·
4 · *··
O,
Λ7? *3
A N R· «XT Y *4 (I/b) r5 s kde substituenty Rb R2, R'3, R4, R5 a A jsou definovány výše, nebo se tato sloučenina podrobí redukčnímu činidlu za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/c), což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce (I):
O
R„ (I/c) kde substituenty Rb R2, R'3, R4, Rs a A jsou definovány výše, > nebo se s touto sloučeninou nechá v přítomnosti kopulačního činidla kondenzovat sloučenina obecného vzorce (IV), V,O-dimethylhydroxylamin, a která se následně redukuje v přítomnosti redukčního činidla za vzniku sloučeniny obecného vzorce ' '(V):......
O.
rMyayh r5 o kde substituenty Rb R2, R5 a A jsou definovány výše, (V) nebo se s touto sloučeninou nechá kondenzovat sloučenina obecného vzorce R4NH2, kde substituent R4 je definován výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/d), což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce (I):
• © · · © · ’· • V» ©·«« • © • ··· © © « © t ♦ ···· • © • · • • · • · « » * · ©« « · • · © · · • · • ©
Á-JÍ
R^, (Rd)
R<
kde substituenty Rb R2, R4, R5 a A jsou definovány výše, která se může redukovat za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/c'), což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce (I/c):
O, (Vď) kde substituenty Ri? R2, R4, R5 a A jsou definovány výše, nebo se s touto sloučeninou nechá kondenzovat hydrazin obecného vzorce H2NNRSR4, kde substituenty R'3 a R4 jsou definovány výše,
- za neredukčních podmínek za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/e), což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce (I): - - - -......
Q λτ?
*2 |
Re
R<
kde substituent Rj, R2, R'3, R4, R5 a A jsou definovány výše, nebo v přítomnosti redukčního činidla za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/f), což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce (I):
k R< nr/Y
Re
A. ZR3 (Vf)
R„ kde substituenty Ri, R2, R'3, R4, R5 a A jsou definovány výše,
I β 0« ·· *000 0· 0000 • · 0 · 0·0 *0 0 • 0 · · <00 · 0 0
0 0 00 0 0000 00.0 0000 00 <00 00 0·
Ι· souhrn sloučenin (I/a) až (I/f) vytvářejících sloučeninu obecného vzorce (I), která může být purifikována, pokud je třeba, standardními purifikačními technikami, separována, kde je to možné, na své izomery (enantiomery a/nebo diastereoizomery) standardními separačními technikami a konvertována, kde je třeba, na své adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
10. Farmaceutické přípravky, vyznačující se tím, že zahrnují jako aktivní složku alespoň jednu sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 a to samotnou nebo v kombinaci s jedním nebo více inertními, netoxickými, farmaceuticky přijatelnými excipienty nebo nosiči.
11. Farmaceutické přípravky podle nároku 10, vyznačující se tím, že zahrnují alespoň jednu aktivní složku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 pro použití jako ligandu receptorů neuropeptidu Y při léčení patologických stavů souvisejících s poruchami stravovacích návyků nebo poruchou energetické rovnováhy, např. diabetes, obezita, bulimie a mentální anorexie, a také při léčení arteriální hypertenze, úzkosti, deprese, epilepsie, sexuálních dysfunkcí a poruchách spánku.
CZ20031290A 2000-10-13 2001-10-11 Nové aminotriazolonové slučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky je obsahující CZ20031290A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0013125A FR2815346B1 (fr) 2000-10-13 2000-10-13 Nouveaux composes aminotriazolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031290A3 true CZ20031290A3 (cs) 2003-08-13

Family

ID=8855314

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031290A CZ20031290A3 (cs) 2000-10-13 2001-10-11 Nové aminotriazolonové slučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky je obsahující

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20040029875A1 (cs)
EP (1) EP1324998A1 (cs)
JP (1) JP2004515475A (cs)
KR (1) KR20030036929A (cs)
CN (1) CN1468233A (cs)
AR (1) AR031726A1 (cs)
AU (1) AU2002210632A1 (cs)
BR (1) BR0114632A (cs)
CA (1) CA2424802A1 (cs)
CZ (1) CZ20031290A3 (cs)
EA (1) EA200300458A1 (cs)
FR (1) FR2815346B1 (cs)
HU (1) HUP0302408A2 (cs)
MX (1) MXPA03002956A (cs)
NO (1) NO20031643L (cs)
PL (1) PL360090A1 (cs)
SK (1) SK5712003A3 (cs)
WO (1) WO2002030923A1 (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5362585B2 (ja) * 2007-01-31 2013-12-11 チバ ホールディング インコーポレーテッド カチオン性染料
US8703777B2 (en) 2008-01-04 2014-04-22 Intellikine Llc Certain chemical entities, compositions and methods
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
KR100971811B1 (ko) * 2008-03-27 2010-07-22 엘에스전선 주식회사 커넥터가 구비된 광복합 전력케이블 접속함
JP2014501790A (ja) 2011-01-10 2014-01-23 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド イソキノリノンの調製方法及びイソキノリノンの固体形態
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
RU2651150C2 (ru) 2013-02-05 2018-04-18 Басф Се Способ получения борсодержащего цеолитного материала, содержащего каркасную структуру mww
US20150320755A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
SG10201912456RA (en) 2016-06-24 2020-02-27 Infinity Pharmaceuticals Inc Combination therapies

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2435521C3 (de) * 1974-07-24 1982-01-21 L. & C. Steinmüller GmbH, 5270 Gummersbach Selbsttragendes Beton-Stahl-Verbundelement zur Auskleidung von Behältern
ES8407030A1 (es) * 1982-02-24 1984-04-01 Glaxo Group Ltd Un procedimiento para prepararacion de derivados del triazol.
KR910006579A (ko) * 1989-09-07 1991-04-29 미야자끼 아끼라 트러스 및 이것에 의하여 강화된 콘크리트 부품 슬라브
DE4326465A1 (de) * 1993-01-20 1995-02-09 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU7738198A (en) * 1996-12-15 1998-07-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyrazole derivatives
PE20000127A1 (es) * 1997-12-22 2000-03-14 Novartis Ag Derivado de bencenosulfonamida

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0302408A2 (hu) 2003-12-29
AR031726A1 (es) 2003-10-01
CA2424802A1 (fr) 2002-04-18
WO2002030923A1 (fr) 2002-04-18
EP1324998A1 (fr) 2003-07-09
NO20031643D0 (no) 2003-04-10
US20040029875A1 (en) 2004-02-12
SK5712003A3 (en) 2003-11-04
MXPA03002956A (es) 2004-12-13
CN1468233A (zh) 2004-01-14
JP2004515475A (ja) 2004-05-27
FR2815346B1 (fr) 2004-02-20
BR0114632A (pt) 2004-02-17
KR20030036929A (ko) 2003-05-09
EA200300458A1 (ru) 2003-08-28
PL360090A1 (en) 2004-09-06
NO20031643L (no) 2003-04-10
FR2815346A1 (fr) 2002-04-19
AU2002210632A1 (en) 2002-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6245916B1 (en) Aminotriazole compounds
AU2007318092B2 (en) Calcium receptor modulating agents
EA003603B1 (ru) N-[(замещенное пятичленное ди- или триазадиненасыщенное кольцо) карбонил] гуанидиновые производные для лечения ишемии
HUE027263T2 (en) 1,2,4-thiazolidin-3-one derivatives and their use in the treatment of cancer
JPS6348271B2 (cs)
CZ20031290A3 (cs) Nové aminotriazolonové slučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky je obsahující
EP0491525A1 (en) Benzamide and sulfonamide hypoglycemic agents
KR100705525B1 (ko) 치환되고 분지화된3-아미노-1-페닐-1ｈ-〔1,2,4〕트리아졸의 신규한 아미노유도체, 이의 제조 방법, 및 이를 포함하는 제약 조성물
JP2012533518A (ja) グリシントランスポーター阻害物質
CA2557642A1 (en) Ion channel modulators
AU761586B2 (en) New aminotriazole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FI90076C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-pyridyl- och 5-tienyl-2,4-dialkyl-3h-1,2,4-triazol-3-tion-derivat
WO2000046220A1 (fr) Derives de triazoles et tetrazoles, et leur utilisation en therapeutique
MXPA06008355A (en) Triazole derivatives which inhibit vasopressin antagonistic activity