SK5712003A3 - Novel aminotriazolone compounds, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same - Google Patents

Novel aminotriazolone compounds, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same Download PDF

Info

Publication number
SK5712003A3
SK5712003A3 SK571-2003A SK5712003A SK5712003A3 SK 5712003 A3 SK5712003 A3 SK 5712003A3 SK 5712003 A SK5712003 A SK 5712003A SK 5712003 A3 SK5712003 A3 SK 5712003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
amino
formula
dihydro
substituted
Prior art date
Application number
SK571-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Luc Fauchere
Jean-Claude Ortuno
Nigel Levens
Susana Chamorro
Jean Albert Boutin
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of SK5712003A3 publication Critical patent/SK5712003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových aminotriazolónových zlúčenín, spôsobov ich prípravy a farmaceutických prípravkov s ich obsahom.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú novú štruktúru a sú používané pri liečení patologických stavov súvisiacich s neuropeptidom Y (NPY).
Doterajší stav techniky
Neuropeptid Y (NPY) je peptid s 36 aminokyselinovými zvyškami príbuzný s peptidom YY (PYY) a pankreatickým polypeptidom (PP). NPY, pôvodne izolovaný z prasačích mozgov {Proc. Natl. Acad. Sci., 1982, 79, 5485), je široko rozšírený u cicavcov v centrálnom a periférnom nervovom systéme. Tento neurotransmiter sa vyskytuje vo vysokých koncentráciách v nervových vláknach mozgu a tiež v srdci, sympatických gangliách, krvných cievach a hladkých svaloch chámovodu a gastrointestinálneho traktu. Je zodpovedný za rôzne fyziologické účinky, ktoré sú vykonávané špecifickými (Y) receptormi. Novšia forma heterogénnej skupiny, 6 podtypov, z ktorých boli doposiaľ identifikované: Yi až Yô (Pharmacological Reviews, 1998, 50, 143). NPY sa podieľa na stravovacom chovaní, silne stimuluje príjem potravy {Proc. Natl. Acad. Sci., 1985, 82, 3940) alebo má regulačnú úlohu na HPA (hypotalamickú-pituitárnu-adrenálnu) axis (J. of Neuroendocrinol., 1995, 7, 273). Tiež má anxiolytické a sedatívne vlastnosti {Neuropsypharmacology, 1993, 8, 357) a silnú vazokonstrikčnú schopnosť {Eur. J. Pharmacol., 1984, 85, 519), ktorá indukuje zvýšenie krvného tlaku a taktiež má účinok na denný rytmus {Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 1995, 19, 349).
Do súčasnosti boli opísané rôzne ligandy pre NPY receptory. Napríklad boli opísané cyklické peptidové zlúčeniny (WO 9400486), aminokyselinové zlúčeniny arginínu (WO 9417035) a nepeptidové zlúčeniny (WO 9827063).
Podstata vynálezu
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu okrem faktu, že sú nové, majú tiež in vivo inhibičné účinky na príjem potravy a prírastok hmotnosti. Tento účinok sa prejavuje prostredníctvom väzby na NPY receptory. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu bude teda možné použiť pri ošetrení patologických stavov, ktoré vyžadujú ligandy NPY receptorov, najmä potom pri ošetrení patologických stavov súvisiacich s poruchami stravovacích návykov alebo poruchou energetickej bilancie, ako sú napr. diabetes, obezita, bulímia a mentálna anorexia, a tiež pri ošetrení arteriálnej hypertenzie, úzkosti, depresie, epilepsie, sexuálnych dysfunkcií a porúch spánku.
Podrobnejšie sa predložený vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (I):
K
(D kde:
substituenty Ri a R2 reprezentujú každý nezávisle jeden od druhého atóm vodíka alebo nesubstituovanú alebo substituovanú alkylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú alkenylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú alkinylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú arylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú heteroarylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú cykloalkylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú heterocykloalkylovú skupinu, a malo by byť zreteľné, že aspoň jedna zo skupín Ri a R2 je iná ako atóm vodíka.
substituent R3 reprezentuje atóm vodíka alebo nesubstituovaná alebo substituovanú alkylovú skupinu, nesubstituovaná alebo substituovanú alkenylovú skupinu, nesubstituovaná alebo substituovanú alkinylovú skupinu, nesubstituovaná alebo substituovanú arylovú skupinu, nesubstituovaná alebo substituovanú heteroarylovú skupinu, nesubstituovaná alebo substituovanú cykloalkylovú skupinu alebo nesubstituovaná alebo substituovanú heterocykloalkylovú skupinu, substituent R4 reprezentuje skupinu všeobecného vzorca (II):
kde W reprezentuje väzbu alebo alkylénový reťazec obsahujúci od 1 do 6 atómov uhlíka a B reprezentuje mono- alebo poly-cyklickú, aromatickú alebo nearomatickú skupinu obsahujúcu od 3 do 10 atómov v kruhu, ktoré môžu zahrnovať od 1 do 3 heteroatómov vybraných z kyslíka, síry a dusíka a obsahujúcu aspoň jednu oxoskupinu, -COR (kde substituent R reprezentuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu alebo dialkylaminoskupinu) alebo hydroxysubstituent, a ktorá môže obsahovať jedno alebo viac nenasýtení a/alebo jeden alebo viac substituentov (okrem oxoskupiny, COR alebo hydroxyskupiny definovanej vyššie) vybraných z alkylovej skupiny, alkoxyskupiny, arylovej skupiny, arylalkylovej skupiny alebo atómov halogénu, substituent R5 reprezentuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,
A reprezentuje skupinu vybranú z -A2-, -A1-A2-, -A2-Ai- a -A1-A2-A1-, kde Aj je alkylénová skupina, alkenylénová skupina alebo alkinylénová skupina a A2 reprezentuje nesubstituovaná alebo substituovanú fenylénovú skupinu, nesubstituovaná alebo substituovanú naftylénovú skupinu, nesubstituovaná alebo substituovanú cykloalkylénovú skupinu, nesubstituovaná alebo substituovanú heteroarylénovú skupinu alebo nesubstituovaná alebo substituovanú heterocykloalkylénovú skupinu,
V reprezentuje väzbu alebo skupinu -CH2-, -CO-, -CS-, -CH2-NH- alebo -CH=N-, alebo V a substituent R3 spoločne so skupinami -A- a -N-R4 ich nesúc, vytvárajú skupinu -A-CH=N-R4, a malo by byť zreteľné, že
- termín „alkylová skupina“ sa vzťahuje na lineárnu alebo rozvetvenú skupinu majúcu od 1 do 6 atómov uhlíka,
- termín „alkylénová skupina“ sa vzťahuje na lineárny alebo rozvetvený bivalentný radikál obsahujúci od 1 do 6 atómov uhlíka, termín „alkenylová skupina“ sa vzťahuje na lineárnu alebo rozvetvenú skupinu obsahujúcu od 2 do 6 atómov uhlíka a od 1 do 3 dvojitých väzieb, termín „alkenylénová skupina“ sa vzťahuje na lineárny alebo rozvetvený bivalentný radikál obsahujúci od 2 do 6 atómov uhlíka a od 1 do 3 dvojitých väzieb,
- termín „alkinylová skupina“ sa vzťahuje na lineárnu alebo rozvetvenú skupinu obsahujúcu od 2 do 6 atómov uhlíka a od 1 do 3 trojitých väzieb,
- termín „alkinylénová skupina“ sa vzťahuje na lineárny alebo rozvetvený bivalentný radikál obsahujúci od 2 do 6 atómov uhlíka a od 1 do 3 trojitých väzieb,
- termín „arylová skupina“ sa vzťahuje na fenylovú, naftylovú, bifenylovú, dihydronaftylovú alebo tetrahydronaftylovú skupinu, termín „heteroarylová skupina“ sa vzťahuje na nenasýtenú alebo čiastočne nenasýtenú mono- alebo bi-cyklickú skupinu majúcu od 5 do 11 členov v kruhu obsahujúcu od 1 do 4 heteroatómov vybraných z dusíka, kyslíka a síry,
- termíny „fenylén“ a „naftylén“ sa vzťahujú na bivalentné fenylové, respektíve naftylové radikály,
- termín „heteroarylénová skupina“ sa vzťahuje na bivalentný heteroarylový radikál, heteroarylová skupinu definovanú vyššie, termín „heterocykloalkylová skupina“ sa vzťahuje na nasýtenú monoalebo bicyklickú skupinu majúcu od 4 do 11 členov v kruhu a obsahujúcu od 1 do 4 heteroatómov vybraných z dusíka, kyslíka a síry, termín „heterocykloalkylénová skupina“ sa vzťahuje na nasýtený monoalebo bicyklický bivalentný radikál majúci od 4 do 11 členov v kruhu a obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov vybraných z dusíka, kyslíka a síry, termín „cykloalkylová skupina“ sa vzťahuje na nasýtenú cyklickú skupinu obsahujúcu od 3 do 8 atómov uhlíka, termín „cykloalkylénová skupina“ sa vzťahuje na nasýtenú bivalentnú cyklickú skupinu obsahujúcu od 3 do 8 atómov uhlíka, vyjadrenie „substituovaný“ aplikované na termíny „arylová skupina“ alebo heteroarylová skupina“ znamená, že tieto skupiny· sú substituované na svojej cyklickej časti s od 1 do 5 identickými alebo rôznymi substituentmi vybranými z lineárnej alebo rozvetvenej (Ci-Côjalkylovej skupiny, z lineárnej alebo rozvetvenej (Ci-Côjalkoxyskupiny, halogénu, hydroxýskupiny, lineárnej alebo rozvetvenej (Ci-Côjperhalogénalkylovej skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny (nesubstituovanej alebo substituovanej jednou alebo dvoma skupinami vybranými z lineárnej alebo rozvetvenej (Ci-Cójalkylovej skupiny, arylovej a heteroarylovej skupiny), lineárnej alebo rozvetvenej (Ci-Cójacylovej skupiny, aminokarbonylovej skupiny (prípadne substituovanej na atóme dusíka jednou alebo dvoma lineárnymi alebo rozvetvenými (Ci-Cójalkylovými skupinami), lineárnej alebo rozvetvenej (Ci-Cójacylaminoskupiny, lineárnej alebo rozvetvenej (Ci-Có)alkoxykarbonylovej skupiny, formyiovej skupiny, karboxyskupiny, sulfoskupiny, sulfinoskupiny, sulfamoylovej skupiny, nitrilovej skupiny, lineárnej alebo rozvetvenej (Ci-Côj-aminoalkylovej skupiny (prípadne substituovanej na atóme dusíka jednou alebo dvoma lineárnymi alebo rozvetvenými (Ci-Cé)alkylovými skupinami), lineárnej alebo rozvetvenej (CjC6)-tioalkylovej skupiny (prípadne substituovanej na atóme síry lineárnou alebo rozvetvenou (Ci-Cg)alkylovou skupinou) a hydroxyalkylovej skupiny (prípadne substituovanej na atóme kyslíka lineárnou alebo rozvetvenou (CiCé)alkylovou skupinou), vyjadrenie „substituovaný“ aplikované na termíny „alkylová skupina“, ,alkenylová skupina“ alebo „alkinylová skupina“ znamená, že tieto skupiny môžu byť substituované jednou z hydroxyskupiny, nesubstituovanej skupiny, nesubstituovanej alebo alebo viac skupinami vybranými alebo substituovanej cykloalkylovej substituovanej arylovej skupiny, nesubstituovanej alebo substituovanej heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo substituovanej heterocykloalkylovej skupiny a atómov halogénu, vyjadrenie „substituovaný“ aplikované na termíny „fenylén“, „naftylén“ alebo „heteroarylénová skupina“ znamená, že tieto skupiny sú substituované od 1 do 3 identickými alebo rôznymi skupinami vybranými z lineárnej alebo rozvetvenej (Ci-Cójalkylovej skupiny, z lineárnej alebo rozvetvenej (CiCô)alkoxyskupiny, halogénu, hydroxyskupiny, lineárnej alebo rozvetvenej (CiCôjperhalogénalkylovej skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny (nesubstituovanej alebo substituovanej jednou alebo dvoma skupinami vybranými z lineárnej alebo rozvetvenej (Ci-Cô)alkylovej skupiny, arylovej a heteroarylovej skupiny), lineárnej alebo rozvetvenej (Ci-Ce)acylovej skupiny, formylovej skupiny, karboxyskupiny, lineárnej alebo rozvetvenej (Ci-Cg)alkoxykarbonylovej skupiny, aminokarbonylovej skupiny (prípadne substituovanej na dusíku jednou alebo dvoma (Ci-Cójalkylovými skupinami), lineárnej alebo rozvetvenej (Ci-C6)-acylaminoskupiny a nitrilu, ich enantioméry, diastereoizoméry a ich prijateľnou kyselinou alebo bázou.
adičné soli s farmaceutický
Podrobnejšie sa predložený vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde A reprezentuje fenylénovú skupinu, ešte lepšie nesubstituovanú fenylénovú skupinu.
Výhodné skupiny Ri a R2 sú atóm vodíka a arylová skupina, napr. pyridylová alebo fenylová skupina, pričom sú tieto skupiny nesubstituovaná alebo substituované.
Podrobnejšie sa vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde substituenty R3 a R5 reprezentujú atóm vodíka.
Výhodné skupiny R4 sú skupiny všeobecného vzorca (II ):
H m o
kde n je 0, 1, 2 alebo 3 a X reprezentuje atóm kyslíka alebo síry a v tomto prípade reprezentuje Y skupinu CH2, alebo X reprezentuje skupinu NH a v tomto prípade Y reprezentuje skupinu CH2 alebo atóm kyslíka.
Ďalšie výhodné skupiny R4 sú skupiny všeobecného vzorca (II):
(H11) kde m je 0, 1 alebo 2 a Z reprezentuje hydroxyskupinu alebo aminoskupinu a C reprezentuje prípadne substituovaný, aromatický 6- členný kruh, ktorý môže obsahovať od 1 do 3 atómov dusíka.
Výhodne sa predložený vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde V reprezentuje skupinu CO alebo CH2.
Podrobnejšie sa predložený vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktorými sú:
7V-[(37?)-2-oxotetrahydro-3-furanyl]-4-({5-oxo-l-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-4,5dihydro-1//-1,2,4-triazol-3-yl}amino)benzamid
4-{[l-(3-metylfenyl)-5-oxo-4,5-di hydro-1//-l,2,4-triazol-3-yl] amino }-/V-[(3/?)2-oxotetrahydro-3-furanyl]benzamid
4-{ [1-(3-metyl fény l)-5-oxo-4,5-dihy dro- 1/7-1,2,4-triazol-3-y 1] amino}-TV-[(37?)2-oxotetrahydro-3-tienyl]benzamid trifluóracetát 4-{[l-(3-chlórfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-17/-l,2,4-triazol-3yl] amino}-TV-[(37?)-2-oxotetrahydro-3-tienyl]benzamidu
4-{ [1-(3-chlór fenyl)-5-oxo-4,5-dihy dro-17/-l,2,4-triazol-3-yl] amino }-JV-[(37?)2-oxotetrahydro-3-furanyl]benzamid
4-{ [ 1-(4-chlórfeny l)-5-oxo-4,5-dihy dro-1/7-1,2,4-triazo 1-3-yljami no}-TV-[(3/?)2-oxotetrahydro-3-furanyl]benzamid trifluóracetát 3-[(4-{[l-(3-metyl fény l)-5-oxo-4,5-dihy dro-177-1,2,4-triazol-3yl]amino}benzyl)amino]-2-azepanónu.
Ďalšie výhodné zlúčeniny sú nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I):
7/-[(l/?,21S')-2-hydroxy-2,3-dihydro-17/-indén-l-yl]-4-[(5-oxo-l-fenyl-4,5dihydro-l//-l,2,4-triazol-3-yl)amino]benzamid
N-[( 1/?, 2S)-2-hy droxy-2,3-dihy dro-1/7-indén-1-y 1]-4-{[ l-(3-metyl fény l)-5-oxo4,5-dihy dro-17/-1,2,4-triazol-3-yljami no} b enzami d
4-{ [l-(3-chlórfenyl)-5-oxo-4,5-dihy dro-1/7-1,2,4-triazo 1-3-yljamino }-JV[(l/?,2<S')-l-hydroxy-2,3-dihydro-l/7-indén-2-yljbenzamid trifluóracetát 2-(3-chlórfenyl)-5-[4-({[(ló',2/?)-2-hydroxy-2,3-dihydro-17/indén-1-y 1] amino}-mety l)anil ino]-2,4-dihydro-377-1,2,4-triazo 1-3-ónu trifluóracetát 2-(3-chlórfenyl)-5-[4-({ [(l/?,2ó')-2-hydroxy-2,3-dihydro-17/indén-l-yl]amino}-metyl)anilino]-2,4-dihydro-3/7-l,2,4-triazol-3-ónu.
Enantioméry a diastereoizoméry a adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo bázou výhodných zlúčenín podľa predloženého vynálezu sú neoddeliteľnou súčasťou vynálezu.
Predložený vynález sa tiež týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktorý sa vyznačuje tým, že ako východisková látka sa používa zlúčenina všeobecného vzorca (III):
kde substituenty Ri, R2, R5 a A sú definované vyššie, ktorá sa hydrolyzuje v bázickom prostredí za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IV):
(IV) kde substituenty Ri, R2, R5 a A sú definované vyššie, > s touto zlúčeninou sa nechá kondenzovať v prítomnosti kondenzačnéhó činidla amín všeobecného vzorca NHR'3R4 (kde substituent R4 je definovaný vyššie a substituent R'3 môže mať akékoľvek z významov substituenta R3, ale nemôže vytvárať ďalšiu väzbu spoločne s V) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I/a), čo je zvláštny prípad zlúčenín všeobecného vzorca (I):
Λ-JJ &
w r5 o kde substituenty Ri, R2, Ró, R4, Rs a A sú definované vyššie, pričom táto zlúčenina sa podrobí tionačnému činidlu, napr. Lawessonovmu činidlu, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I/b), čo je zvláštny prípad zlúčeniny všeobecného vzorca (I):
íY'x (Ľb)
R, s kde substituenty Ri, R2, R'3, R4, Rs a A sú definované vyššie, alebo sa podrobí redukčnému činidlu za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I/c), čo je zvláštny prípad zlúčenín všeobecného vzorca (I):
kde substituenty Ri, R2, R'3, R4, Rs a A sú definované vyššie, > alebo zlúčenina všeobecného vzorca (IV), s ktorou sa nechá v prítomnosti kopulačného činidla kondenzovať yV,(9-dimetylhydroxylamín, sa následne redukuje v prítomnosti redukčného činidla za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (V):
s touto zlúčeninou sa nechá kondenzovať zlúčenina všeobecného vzorca R4NH2, kde substituent R4 je definovaný vyššie, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I/d), čo je zvláštny prípad zlúčenín všeobecného vzorca (I):
kde substituenty Ri, R2, R4, R5 a A sú definované vyššie, ktorá sa môže redukovať za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I/c'), čo je zvláštny prípad zlúčenín všeobecného vzorca (I/c):
kde substituenty Ri, R2, R4, R5 a A sú definované vyššie, alebo sa s touto zlúčeninou nechá kondenzovať hydrazín všeobecného vzorca H2N-NR'3R4, kde substituenty R'3 a R4 sú definované vyššie,
- za neredukčných podmienok za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I/e), čo je zvláštny prípad zlúčenín všeobecného vzorca (I):
Ο, /
R> N N zR's (Re)
R,
R, kde substituenty Ri, R2, R'3, R4, R5 a A sú definované vyššie,
- alebo v prítomnosti redukčného činidla za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I/f), čo je zvláštny prípad zlúčenín všeobecného vzorca (I):
kde substituenty Ri, R2, R'3, R4, R5 a A sú definované vyššie, súhrn zlúčenín (I/a) až (I/f) vytvárajúcich zlúčeninu všeobecného vzorca (I), ktorá môže byť purifikovaná, pokiaľ je potrebné, štandardnými purifikačnými technikami, separovaná, kde je to možné, na svoje izoméry (enantioméry a/alebo diastereoizoméry) štandardnými separačnými technikami a konvertovaná, kde je treba, na svoje adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo bázou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sú ľahko dostupné odbornej verejnosti pomocou štandardných chemických reakcií alebo spôsobmi opísanými v literatúre.
Najmä potom zlúčeniny všeobecného vzorca (III) môžu byť pripravené zo zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) ako východiskovej látky:
r5~hn/A'Y'°x^
O (VD kde A je definované vyššie, ktorá sa ďalej kondenzuje v bázickom prostredí s izotiokyanátom všeobecného vzorca (VII):
R
O (VH) kde substituent Ra reprezentuje lineárnu alebo Ce)alkoxy skupinu, rozvetvenú (Ciza vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII):
R.
N'
H r5 o (vm) kde A a substituent Ra sú definované vyššie, ktorá sa kondenzuje v prítomnosti kopulačného činidla a trifenylfosfínu s alkoholom všeobecného vzorca RbOH (kde substituent Rb reprezentuje skupinu Ri alebo R2 vyjmúc atóm vodíka) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IX):
(IX) kde A, Ra a Rb sú definované vyššie, zlúčeniny (VIII) a (IX) sa podrobia pôsobeniu hydrazínu všeobecného vzorca R1NH-NHR2 (kde substituenty Ri a R2 sú definované vyššie) v prítomnosti kopulačného činidla za vzniku, po spontánnej cyklizácii alebo cyklizácii v kyslom prostredí, zlúčeniny všeobecného vzorca (III).
Predložený vynález sa týka tiež farmaceutických prípravkov obsahujúcich ako aktívnu zložku aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I), samotnú alebo v kombinácii s jedným alebo viacerými inertnými, netoxickými, farmaceutický prijateľnými excipientmi alebo činidlami.
Medzi farmaceutické prípravky podľa predloženého vynálezu môžu byť uvedené tie, ktoré sú vhodné na perorálne, parenterálne, nazálne alebo transdermálne podanie, tablety alebo dražé, sublingválne tablety, želatínové kapsuly, pastilky, čapíky, krémy, masti, dermálne gély, atď.
Použiteľné dávkovanie bude závisieť od veku a hmotnosti pacienta, charakteru a sily poruchy a od spôsobu podania, ktorý môže byť perorálny, nazálny, rektálny alebo parenterálny. Všeobecne sa jednotková dávka bude pohybovať v rozmedzí od 0,05 do 500 mg na 24 hodín pre 1 až 3 podania.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady majú ilustratívny charakter a predložený vynález nemajú nijako limitovať.
Štruktúry opísaných zlúčenín boli potvrdené štandardnými spektroskopickými a spektrometrickými technikami.
Napríklad zlúčenina označená (15*,2/?*) bude označovať racemickú zmes 2 diastereoizomérov majúcich absolútne konfigurácie (15,2R) a (17?,25).
Napríklad zlúčenina označená (15*,25*) bude označovať racemickú zmes 2 diastereoizomérov majúcich absolútne konfigurácie (15,25) a (1Ä,2Ä).
Príklad 1:
Trifluóracetát 4-[(l-cyklohexyl-5-oxo-4,5-dihydro-l//-l,2,4-triazol-3yl)amino]-7<-[(35)-2-oxotetrahydro-3-furanyl]benzamidu
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 43 a v kroku B sa nahradí 3-(trifluórmetyl)-fenylhydrazín cyklohexyl hy draží nom.
MS: ESI-MS: MH+ = 386
Príklad 2:
4-[ (1-Cyklohexyl-5-oxo-4,5-dihydro-l//-1,2,4-triazo 1-3-y 1) ami no]-V{[(ló'*,2/í*)-2-hydroxycyklohexyl]metyl}benzamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 1 a v kroku D sa nahradí R(+)-aamino-butyrolaktón (lÄ*,2ó'*)-2-(aminometyl)cyklohexanolom.
MS: ESI-MS: MH+ = 414
Príklad 3:
4-[(l-Cyklohexyl-5-oxo-4,5-dihydro-l//-l,2,4-triazol-3-yl)amino]-//{[(l/?*,2/?*)-2-hydroxycyklohexyl]metyl}benzamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 1 a v kroku D sa nahradí R(+)-aamino-butyrolaktón (l/?*,2/?*)-2-(aminometyl)cyklohexanolom.
MS: ESI-MS: MH+= 414
Príklad 4:
4-[(5-Oxo-1-fény 1-4,5-dihy dro-1//-1,2,4-triazol-3-yI)amino]-/V-[(3Ä)-2oxotetrahydro-3-furanyl]benzamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 43 a v kroku B sa nahradí 3-(trifluórmetyl)-fenylhydrazín fény lhy draží nom.
MS: ESI-MS: MH+ = 378
Príklad 5:
Etyl-(l/?*,25'*)-2-({4-[(5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-l//-l,2,4-triazol-3yl)amino]benzoyl]amino)cyklohexánkarboxylát
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 4 a v kroku D sa nahradí R(+)-a amino-butyrolaktón etyl-(lÄ*,21S’*)-2-aminocyklohexánkarboxylátom.
MS: ESI-MS: MH+= 473.
Príklad 6:
Etyl-(l/?*,27?*)-2-({4-[(5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-17/-l,2,4-triazol-3-yl)amino]benzoyl}amino)cyklohexánkarboxylát
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 4 a v kroku D sa nahradí R(+)-a amino-butyrolaktón etyl-(17?*,27?*)-2-aminocyklohexánkarboxylátom.
MS: ESI-MS: MH+= 450
Príklad 7:
?7-(2-oxo-3-azepanyl)-4-[(5-oxo- l-fenyl-4,5-dihydro-17/- 1,2,4-triazol-3yl)ami no] benzamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 4 a v kroku D sa nahradí R(+)-ct amino-butyrolaktón 3-amino-2-azepanónom.
MS: ESI-MS: MH+ = 407
Príklad 8:
jV-[(lÄ,2ó’)-2-hydroxy-2,3-dihydro-l//-indén-l-yl]-4-[(5-oxo-l-fenyl-4,5dihydro-l//-l ,2,4-triazo 1-3-y l)ami no] benzamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 4 a v kroku D sa nahradí R(+)-aamino-butyrolaktón (17^,2^)-l-amino-2,3-dihydro-177-indén-2-olo m.
MS: ESI-MS: MH+ = 428
Príklad 9:
#-[(17?,2ó')-2-hydroxy-2,3-dihydro-l/f-indén-l-yl]-3-[(5-oxo-l-fenyl-4,5dihydro-177-l,2,4-triazol-3-yl)amino]benzamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 43 a v kroku A sa nahradí etyl-(4aminobenzoát) etyl-(3-aminobenzoátom), v kroku B sa nahradí 3-(trifluórmetyl)-fenylhydrazín fenylhydrazínom a v kroku D sa nahradí R(+)α-amino-butyrolaktón (17?,2ó')-l-amino-2,3-dihydro-17/-indén-2-olom.
MS: ESI-MS: MH+ = 428.
Príklad 10:
Aľ-[(15,2A)-2-hydroxy-2,3-dihydro-l/7’-indén-l-yl]-3-[(5-oxo-l-fenyl-4,5dihydro-177-l,2,4-triazol-3-yl)amino]benzamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 9 a v kroku D sa nahradí (17^,25)l-amino-2,3-dihydro-l/7-indén-2-ol (15,27?)-1 -amino-2,3-dihydro- 177-indén-2olom.
Príklad 11:
4-{[5-oxo-l-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-177-l,2,4-triazol-3-yl]amino}-A-[(37?)-2oxotetrahydro-3-furanyl]benzamid-hydrochlorid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 43 a v kroku B sa nahradí
3-(trifluórmetyl)-fenylhydrazín 2-hydrazinopyridínom.
MS: ESI-MS: MH+= 381.
Príklad 12:
4-{[5-oxo-l-(4-pyridyl)-4,5-dihydro-177-l ,2,4-triazol-3-yl]amino}-77-[(37?)-2oxotetrahydro-3-furanyl]benzamid-hydrochlorid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 11 a v kroku B sa nahradí 2-hydrazinopyridín 4-hydrazinopyridínom.
Príklad 13:
Trifluóracetát 4-{[5-oxo-l-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-l/7-l,2,4-triazol-3yl]amino}-7ľ-[(37?)-2-oxotetrahydro-3-tienyl]benzamidu
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 11 a v kroku D sa nahradí R(+)-ocamino-butyrolaktón (3Ä)-3-aminodihydro-2(377)-tiofenónom.
MS: ESI-MS: Míľ = 397.
Príklad 14:
Trifluóracetát 77-[(15*,2ó'*)-2-hydroxycyklohexyl]-4-{[5-oxo-l-(2-pyridyl)-4,5dihydro-l//-l,2,4-triazol-3-yl]amino}benzamidu
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 13 a v kroku D sa nahradí (37?)-3 aminodihydro-2(377)-tiofenón (l5*,25*)-2-aminocyklohexanolom.
MS: ESI-MS: MH+ = 395.
Príklad 1 5:
Trifluóracetát 7V-{[(17?*,2/?*)-2-hydroxycyklohexyl]metyl}-4-{(5-oxo-l-(2 pyr idy 1)-4,5-dihy dro-177- l,2,4-triazol-3-yl]amino}benzamidu
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 13 a v kroku D sa nahradí (37?)-3 aminodihydro-2(377)-tiofenón (17?*,27?*)-2-(aminometyl)cyklohexanolom.
MS: ESI-MS: MH+ = 409.
Príklad 16:
7V-{[(l£*,2Ä*)-2-hydroxycyklohexyl]metyl}-4-{[5-oxo-l-(2-pyridyl)-4,5dihydro-l//-l,2,4-triazol-3-yl]amino]benzamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 13 a v kroku D sa nahradí (3Ä)-3aminodihydro-2(3//)-tiofenón (ló'*,2/?*)-2-(aminometyl)cyklohexanolom.
Príklad 17:
Trifluóracetát ľV-(2-oxo-3-azepanyl)-4-{[5-oxo-l-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-lŕ/l,2,4-triazol-3-yl]amino}benzamidu
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 13 a v kroku D sa nahradí (37?)-3aminodihydro-2(3/7)-tiofenón 3-amino-2-azepanónom.
MS: ESI-MS: MH+ = 408.
Príklad 18:
4-{ [l-(3-Metylfeny l)-5-oxo-4,5-dihydro-1//-1,2,4-triazol-3 -y 1] amino }-N-[(3R)2- oxotetrahydro-3-furanyl]benzamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 43 a v kroku B sa nahradí
3- (trifluórmetyI)-fenylhydrazín 1 -(3-metylfenyl)hydrazínom.
MS: ESI-MS: MH+ = 394.
Príklad 19:
4-{ [ 1-(3-Mety 1 fény l)-5-oxo-4,5-dihy dro- i H-1,2,4-triazol-3-yl]amino}-jV-[(3Ä)2-oxotetrahydro-3-tienyl] benzamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 18 a v kroku D sa nahradí R(+)-aamino-butyrolaktón (3Ä)-3-aminodihydro-2(3//)-tiofenónom.
MS: ESI-MS: MH+ = 410.
Príklad 20:
Trifluóracetát TV-[(lS*,25*)-2-hydroxycyklohexyl]-4-{[l-(3-metylfenyl)-5-oxo4,5-dihydro-l//-l,2,4-triazol-3-yl]amino}benzamidu
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 18 a v kroku D sa nahradí R(+)-aamino-butyrolaktón (15’*,2ó'*)-2-aminocyklohexanolom.
MS: ESI-MS: MH+ = 408.
Príklad 21:
4-{[l-(3-Metyl fény l)-5-oxo-4,5-dihydro-1/7-1,2,4-triazol-3-yl jarní no)-/7-(2oxo-3-azepanyl)benzamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 18 a v kroku D sa nahradí R(+)-aamino-butyrolaktón 3-amino-2-azepanónom.
MS: ESI-MS: MH+ = 421.
Príklad 22:
jV-[(lÄ,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-l//-indén-l-yl]-4-{[l-(3-metylfenyl)-5-oxo4,5-dihydro-1/7-1,2,4-triazol-3-y ljaminojbenzamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 18 a v kroku D sa nahradí R(+)-ctamino-butyrolaktón (17?,2S)-l-amino-2,3-dihydro- l/7-indén-2-olom.
MS: ESI-MS: MH+ = 442.
Príklad 23:
4-{[ 1 -(3,5-Dimetylfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l/7-l,2,4-triazol-3-yl]-amino}-7V[(lÄ,25)-2-hydroxy-2,3-dihydro-l//-indén-l-yl]benzamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 22 a v kroku B sa nahradí l-(3metylfenyl)-hydrazín l-(3,5-dimetylfenyl)hydrazínom.
MS: ESI-MS: MH+ = 455.
Príklad 24:
jV-[( lÄ,2ó')-2-hydroxy-2,3-dihydro-l//-indén-1-yl]-4-{[ 1-(4-izopropylfenyl)-5oxo-4,5-dihydro-lH-l ,2,4-triazol-3-yl]amino}benzamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 22 a v kroku B sa nahradí l-(3metylfenyl)-hydrazín l-(4-izopropylfenyI)hydrazínom.
MS: ESI-MS: MH+ = 470.
Príklad 25:
4-{[l-(4-Metoxyfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l//-l,2,4-triazol-3-yl]amino}-jV[(37?)-2-oxotetrahydŕo-3-furanyl]benzamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 43 a v kroku B sa nahradí 3-(trifluórmetyl)-fenylhydrazín l-(4-metoxyfenyl)hydrazínom.
MS: ESI-MS: MH+= 410.
Príklad 26:
4-{ [l-(4-Metoxy fény l)-5-oxo-4,5-dihydro-1//-1,2,4-triazol-3-yl]amino}-jV-(2oxo-3-azepanyl)benzamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 25 a v kroku D sa nahradí R(+)-aamino-butyrolaktón 3-amino-2-azepanónom.
MS: ESI-MS: MH+ = 437.
Príklad 27:
77-[(17?,25)-l-hydroxy-2,3-dihydro-l/7-indén-2-yl]-4-{[l-(3-metoxyfenyl)-5oxo-4,5-dihydro-17/-l,2,4-triazol-3-yl]amino}benzamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 43 a v kroku B sa nahradí 3-(trifluórmetyl)-fenylhydrazín l-(3-metoxyfenyl)hydrazínom, v kroku D sa nahradí R(+)-a-amino-butyrolaktón (17?,25)-1 -amino-2,3-dihydro- 177-indén-2olom.
MS: ESI-MS: M-H- - 456.
Príklad 28:
4-{[l-(4-Fluórfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-177-l,2,4-triazol-3-yl]amino}-7V[(17?,25)-2-hydroxy-2,3-dihydro-177-indén-l-yl]benzamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 43 a v kroku B sa nahradí 3-(trifluórmetyl)-fenylhydrazín l-(4-fluórfenyl)hydrazínom, v kroku D sa nahradí R(+)-oc-amino-butyrolaktón (17?, 25)-1 -amino-2,3-dihydro-177-indén-2olom.
MS: ESI-MS: MH+ = 446.
Príklad 29:
Trifluóracetát 4-{[l-(3-Chlórfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-177-l,2,4-triazol-3yl]amino}-/V-[(37?)-2-oxotetrahydro-3-tienyl]benzamidu
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 43 a v kroku B sa nahradí 3-(trifluórmetyl)-fenylhydrazín l-(3-chlórfenyl)hydrazínom a v kroku D sa nahradí R(+)-a-aminobutyrolaktón (3Ä)-3-aminodihydro-2(37/)-tiofenónom.
MS: ESI-MS: M-H = 428.
Príklad 30:
4-{[l-(3-Chlórfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-177-l,2,4-triazol-3-yl] amino}-#-[(37?)2-oxotetrahydro-3-furanyl]benzamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 29 a v kroku D sa nahradí (3R)-3aminodihydro-2(377)-tiofenón R(+)-a-aminobutyrolaktónom.
MS: ESI-MS: MH+ = 414.
Príklad 3 1:
#-[(liS'*,27?*)-2-(aminokarbonyl)cyklopentyl]-4-{[l-(3-chlórfenyl)-5-oxo-4,5dihydro-l/ŕ-1,2,4-triazol-3-yl]amino}benzamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 29 a v kroku D sa nahradí (37?)-3amino dihydro-2(3/7)-tiofenón (15’*,27?*)-2-aminocyklopentánkarboxamidom. MS. ESI-MS. M-H = 439
Príklad 32:
4-{[ 1 -(3-Chlórfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l/7-l,2,4-triazol-3-yl]amino}-7V-(2oxo-3-azepanyl)benzamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 29 a v kroku D sa nahradí (37?)-3aminodihydro-2(37/)-tiofenón 3-amino-2-azepanónom.
MS: ESI-MS: MH+ = 441
Príklad 33:
4-{ [1-(3-Chlórfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-\H- l,2,4-triazol-3-yl]amino}-7V[(1Ä, 25)-1 -hydroxy-2,3-dihydro-l//-indén-2-yl]benzamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 29 a v kroku D sa nahradí (3/?)-3aminodihydro-2(3//)-tiofenón (l/?,25)-l-amino-2,3-dihydro-l//-indén-2-olom. MS: ESI-MS: MH+ - 460
Príklad 34:
4-{[l-(4-Chlórfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l//-l,2,4-triazol-3-yl]amino}-7V-[(3/?)2- oxotetrahydro-3-furanyl] benzamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 43 a v kroku B sa nahradí
3- (trifluórmetyl)-fenylhydrazín l-(4-chlórfenyl)hydražínom.
MS: ESI-MS: MH+ = 414
Príklad 35:
4-{ [1-(4-Chlórfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1//-1,2,4-triazol-3-yl]amino}-/V{[(l5*,2/?*)-2-hydroxycyklohexyl]metyl}benzamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 34 a v kroku D sa nahradí R(+)-aamino-butyrolaktón (15*,2Ä*)-2-(aminometyl)cyklohexanolom.
MS: ESI-MS: MH+ = 442
Príklad 36:
4-{[l-(4-Chlórfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l//-l ,2,4-triazol-3-yl]amino }-jV{[(1 Ä*, 27? *)-2-hydroxy cyklohexyl] metyl} benzamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 34 a v kroku D sa nahradí R(+)-aamino-butyrolaktón (lÄ*,2Ä*)-2-(aminometyl)cyklohexanolom.
MS: ESI-MS: MH+ = 442
Príklad 37:
Etyl-(15*,25*)-2-[(4-{[l-(4-chlórfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l//-l,2,4-triazol-3y 1] ami no} benzoyl) amino ] cyklohexánkarboxy lát
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 34 a v kroku D sa nahradí R(+)-aamino-butyrolaktón etyl-(15*, 25*)-2-amino cyklohexánkarboxy lát om.
MS: ESI-MS: M-H- = 482
Príklad 38:
Etyl-(lÄ*,25*)-2-[(4-{ [l-(4-chlórfeny l)-5-oxo-4,5-dihydro-1//-1,2,4-triazo 1-3yl] ami no} benzoyl) amino] cyklohexánkarboxy lát
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 34 a v kroku D sa nahradí R(+)-aamino-butyrolaktón etyl-(lA*,25*)-2-aminocyklohexánkarboxylátom.
Príklad 39:
4-({[l -(3-Chlórfenyl)-5-oxo-4,5-dlhy dro-1//-1,2,4-triazol-3-yl]-amino] metyl)7V-[(l/?,25)-2-hydroxy-2,3-dihydro-l//-indén-l-yl]benzamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 43 a v kroku A sa nahradí etyl-(4aminobenzoát) etyl-(4-(aminometyl)benzoátom), v kroku B sa nahradí 3-(trifluórmetyl)-fenylhydrazín l-(3-chlórfenyl)hydrazínom a v kroku D sa nahradí R(+)-a-amino-butyrolaktón (1 R,2S)-1 -amino-2,3-dihydro- l//-indén-2olom.
MS: ESI-MS: MH+ = 476
Príklad 40:
4-({[ 1-(3-Chlórfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-177-1,2,4-triazol-3-yl]amino} metyl)77-[(15,27?)-2-hydroxy-2,3-dihydro-177-indén-l-yl]benzamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 39 a v kroku D sa nahradí (17?,25)-1-amino-2,3-dihydro-177-indén-2-ol (1 S, 27?)-1-amino-2,3-dihydro-177indén-2-olom.
MS: ESI-MS: MH+ = 476
Príklad 41:
4-{[l-(3,5-Dichlórfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-177-l,2,4-triazol-3-yl]amino}-77[(17?, 25)-2-hy droxy-2,3-dihydro-177-indén-1-y ljbenzamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 43 a v kroku B sa nahradí 3-(trifluórmetyl)-fenylhydrazín l-(3,5-dichlórfenyl)hydrazínom a v kroku D sa nahradí R(+)-a-amino-butyrolaktón (17?,25)-1 -amino-2,3-dihydro- 177-indén-2olom.
Príklad 42:
jV-(2-oxo-3-azetidinyl)-4-({5-oxo-l-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-4,5-dihydro-177l,2,4-triazol-3-yl}amino)benzamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 43 a v kroku D sa nahradí R(+)-aamino-butyrolaktón 3-amino-2-azetidinónom.
Príklad 43:
JV-[(37?)-2-oxotetrahydro-3-furanyl]-4-({5-oxo-l-[3-(trifluórmetyl)-fenyl]-4,5dihydro-177-l,2,4-triazol-3-yl) amino)benzamid
Krok A ety 1-(4-(( [(etoxykarbony l)ami no] karbotioyl }amino)benzoát)
Do roztoku etyl-(4-aminobenzoátu) (38,2 g) v CH3CN (250 ml) sa pridá etoxykarbonyl-izotiokyanát (30 ml) a diizopropyletylamín (44,3 ml). Po 12 hodinách miešania pri izbovej teplote sa vzniknutý precipitát odfiltruje a premyje CH3CN a EtiO, suší vo vákuu, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
Krok B: etyl-(4-( {5-oxo-1 -[3-(trifluórmetyl) fenyl]-4,5-dihydro- iH-1,2,4triazol-3-yl}amino)benzoát)
Do roztoku produktu podľa kroku A (49,45 g) v dimetylformamide (300 ml) sa postupne pridá 3-(trifluórmetyl)fenylhydrazín (24 ml), EDCI (63,8 g) a diizopropyletylamín (32 ml). Reakčná zmes sa mieša počas 4 hodín pri izbovej teplote, naleje sa do 10% vodnej HCI (2 1) a produkt sa extrahuje etylacetátom (4x). Organická fáza sa premyje 10% vodným roztokom HCI (2x) a vodou nasýtenou NaCl. Organická fáza sa suší nad MgSO4, filtruje a odparuje do sucha. Získaný produkt sa rozpustí v 10% roztoku trifluóroctovej kyseliny v dioxáne a zahrieva pri teplote 50°C cez noc. Organická fáza sa koncentruje a získaný pevný podiel sa odfiltruje, premyje etyléterom (3x) a suší vo vákuu, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
Krok C: 4-({5-oxo-l-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-4,5-dihydro-l77-l ,2,4-triazol-3yl}amino)benzoová kyselina
Do roztoku produktu podľa kroku B (33 g) v zmesi metanolu a tetrahydrofuránu (500 ml/500 ml) sa pridá roztok hydroxidu lítneho (24,9 g) vo vode (100 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 50°C počas 12 hodín a koncentruje. Vodná fáza sa okyslí koncentrovanou HCI. Vzniknutý precipitát sa odfiltruje a potom premyje vodou a suší vo vákuu, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
Krok D: JV-[(3/?)-2-oxotetrahydro-3-furanyl]-4-({ 5-oxo-1 -[3-(trifluórmetyl)fenyl]-4,5-dihydro-l//-l,2,4-triazol-3-yl}amino)benzamid
Do roztoku zlúčeniny podľa kroku C (2,65 g) v dimetylformamide (20 ml) sa pridá l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochlorid (EDCI) (2,08 g), azabenzotriazol (198 mg), diizopropyletylamín (1,27 ml) a R(+)-aaminobutyrolaktón (1 g). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa naleje do 10% vodnej HCI (150 ml). Vzniknutý precipitát sa odfiltruje a premyje vodou, suší vo vákuu a purifikuje zrýchlenou chromatografiou („flash chromatography“) (CH2CI2 90/EtOH 10). Získaný produkt sa vytrepáva v dimetylsulfoxide, naleje do 10% vodnej HCI (150 ml), odfiltruje a premyje vodou a suší vo vákuu, čím sa získa požadovaná zlúčenina. MS: ESI-MS: MH+ = 448.
Príklad 44:
2V-(2-oxotetrahydro-3-furanyl)-4-({5-oxo-l-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-4,5dihydro-l//-l ,2,4-triazol-3-yl}amino)benzamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 43 a v kroku D sa nahradí R(+)-ctaminobutyrolaktón a-aminobutyrolaktónom.
MS: ESI-MS: MH+ = 448.
Príklad 45:
2V-[(3ô’)-2-oxotetrahydro-3-furanyl]-4-({5-oxo-l-[3-(trifluórmetyI)fenyl]-4,5dihydro-l//-l ,2,4-triazol-3-yl}amino)benzamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 43 a v kroku D sa nahradí R(+)-aaminobutyrolaktón ^(-j-a-aminobutyrolaktónom.
MS: ESI-MS: MH+ = 448.
Príklad 46:
7\7-[(35)-2-oxotetrahydro-3-tienyl]-4-({5-oxo-l-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-4,5dihydro-l/7-l,2,4-triazol-3-yl}amino)benzamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 43 a v kroku D sa nahradí R(+)-a aminobutyrolaktón (35)-3-aminodihydro-2(37/)-tiofenónom.
MS: ESI-MS: MH+ - 464.
Príklad 47:
//-(2-oxo-3-pyrolidinyl)-4-({5-oxo-l-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-4,5-dihydro-l/fl,2,4-triazol-3-yl}amino)benzamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 43 a v kroku D sa nahradí R(+)-a aminobutyrolaktón 3-amino-2-pyrolidinónom.
Príklad 48
77-[(4Ä)-3-oxoizoxazolidinyl]-4-({ 5-oxo-l-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-4,5-dihydro l//-l,2,4-triazol-3-yl]amino)benzamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 43 a v kroku D sa nahradí R(+)-ct aminobutyrolaktón (Ä)-4-amino-3-izoxazolidinón'om.
Príklad 49 /V-(2-oxo-3-piperidinyl)-4-({5-oxo-l-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-4,5-dihydro-l//l,2,4-triazol-3-yl }amino)benzamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 43 a v kroku D sa nahradí R(+)-a aminobutyrolaktón 3-amino-2-piperidinónom.
Príklad 50:
2V-(2-oxo-3-azepanyl)-4-({5-oxo-l-[3-(trÍfluórmetyl)fenyl]-4,5-dihydro-l//l,2,4-triazol-3-yl }amino)benzamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 43 a v kroku D sa nahradí R(+)-a aminobutyrolaktón 3-amino-2-azepanónom.
Príklad 51:
/V-[(lÄ,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-indén-1 -yl]-4-({5-oxo-l-[3(trifluórmetyl)fenyl]-4,5-dihydro-l//-l ,2,4-triazol-3-yl }amino)benzamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 43 a v kroku D sa nahradí R(+)-a aminobutyrolaktón (lÄ,25)-l-amino-2,3-dihydro-l/Z-indén-2-oIom.
MS: ESI-MS: M-H= 494
Príklad 52:
V-[(l5,2Ä)-2-hydroxy-2,3-dihydro-l/7-indén-l-yl]-4-({5-oxo-l-[3(trifluórmetyl)fenyl]-4,5-dihydro-l//-l,2,4-triazol-3-yl}amino)benzamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 43 a v kroku D sa nahradí R(+)-oc aminobutyrolaktón (15,2Ä)-l-amino-2,3-dihydro-I/f-indén-2-oIom.
MS: ESI-MS: M-H = 494
Príklad 53:
V-(3-hydroxy-2-pyridyl)-4-({5-oxo-l-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-4,5-dihydro-l//l,2,4-triazol-3-yl} amino)benzamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 43 a v kroku D sa nahradí R(+)-a aminobutyrolaktón 2-amino-3-pyridinolom.
MS; ESI-MS: MH+ = 457
Príklad 54:
7/-(5-Chlór-2-hydroxy fény 1)-4-( {5-oxo-1-[3-(trifluór mety l)fenyl]-4,5-dihydrol//-l,2,4-triazol-3-yl }amino)benzamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 43 a v kroku D sa nahradí R(+)-aaminobutyrolaktón 2-amino-4-chlórfenolom.
MS: ESI-MS: MH+ = 490
Príklad 55:
4-{Metyl[l-(3-metylfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l//-l,2,4-triazol-3-yl]amino}-7ý[(37?)-2-oxotetrahydro-3-furanyl]benzamid
Postupuje sa podľa spôsobu z krokov A a B príkladu 43, produkt pripravený podľa kroku B sa podrobí metylácii za štandardných podmienok, čím sa získa etyl-(4-(metyl{5-oxo-l-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-4,5-dihydro-l//l,2,4-triazol-3-yl}amino)benzoát), následne sa postupuje podľa krokov C a D príkladu 43.
Príklad 56:
7V-[(17?,25')-2-hydroxy-2,3-dihydro-l//-indén-l-yl]-4-{[l-(3-nitrofenyl)-5-oxo4,5-dihydro-l//-l,2,4-triazol-3-yl]amino}benzamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 43 a v kroku B sa nahradí 3-(trifluórmetyl)-fenyihydrazín 1 -(3-nitrofenyl)hydrazínom, v kroku D sa nahradí R(+)-a-aminobutyrolaktón (17^,25)-1 -amino-2,3-dihydro-l//-indén-2olom.
Príklad 57:
4-( {1-[4-( Amino sulfonyl) fenyl]-5-oxo-4,5-dlhy dro-1/7-l,2,4-triazol-3yl}amino)-/7-[(17?,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-l//-indén-l-yl]benzamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 43 a v kroku B sa nahradí 3-(trifluórmetyl)-fenylhydrazín 4-hydrazinobenzénsulfónamidom, v kroku D sa nahradí R(+)-a-aminobutyrolaktón (1/^,25)-l-amino-2,3-dihydro-l/7-indén-2olom.
MS: ESI-MS: M-H= 505
Príklad 58:
4-{3-[4-({[(lÄ,25)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1/7-indén-1-yl] amino }karbonyl)anilino]-5-oxo-4,5-dihydro-iH-1,2,4-triazol- 1-yl [benzénsulfónová kyselina
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 43 a v kroku B sa nahradí 3-(trifluórmetyl)-fenylhydrazín 4-hydrazinobenzénsulfónovou kyselinou, v kroku D sa nahradí R(+)-a-aminobutyrolaktón (l/?,2.S')-l-amino-2,3-dihydrol//-indén-2-olom.
Príklad 59:
/7-[(lA,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-l//-indén-l-yl]-4-({ 5-oxo-1-[5(trifluórmetyl)-2-py r idýl]-4,5-dihydro-1/7-1,2,4-triazol-3-yl}amino)benzamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 43 a v kroku B sa nahradí 3-(trifluórmetyl)-fenylhydrazín 2-hydrazino-5-(trifluórmetyl)pyridínom, v kroku D sa nahradí R(+)-oc-aminobutyrolaktón (17?,2ó')-l-amino-2,3-dihydrol/7-indén-2-olom.
MS: ESI-MS: MH+ - 497
Príklad 60:
7V-[(IR, 25)-2-hydroxy-2,3-dihydro- l//-indén-l-yl]-4-{[l-(2-naftyl)-5-oxo-4,5dihydro- 127-l,2,4-triazol-3-yl]amino}benzamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 43 a v kroku B sa nahradí
3-(trifluórmetyl)-fenylhydrazín l-(2-naftyl)hydrazínom, v kroku D sa nahradí R(+)-a-aminobutyrolaktón (17č,2S)-l-amino-2,3-dihydro-l//-indén-2-olom.
Príklad 61:
77-[(17?,21S')-2-hydroxy-2,3-dihydro- 177-indén-l-yl]-4-{[5-oxo-1 -(2-chinolinyl)4,5-dihydro-177-l,2,4-triazol-3-yl]amino}benzamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 43 a v kroku B sa nahradí 3-(trifluórmetyl)-fenylhydrazín 2-hydrazinochinolínom a v kroku D sa nahradí R(+)-cx-aminobutyrolaktón (17?,2S)~ 1 -amino-2,3-dihydro-l/Z-indén-2-οlom.
Príklad 62:
4-{[l-(l,3-Benzotiazol-2-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-l/Z-l,2,4-triazol-3-yl]amino}7V-[(17?,2iS’)-2-hydroxy-2,3-dihydro-l77-indén-l-yI]benzamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 43 a v kroku B sa nahradí 3-(trifluórmetyl)-fenylhydrazín 2-hydrazino-l,3-benzotiazolom a v kroku D sa nahradí R(+)-a-aminobutyroIaktón (17^,25)-1-amino-2,3-dihydro-177-ind én-2olom.
MS: ESI-MS: M-H= 483
Príklad 63:
5-[4-({[(lS,2/?)-2-hydroxy-2,3-dihydro-l//-indén-l-yl]amino}metyl)anilino]-2fenyl-2,4-dihydro-37/-l,2,4-triazol-3-ón
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 76 a v kroku A sa nahradí 4-({5oxo-1 -[3-(trifluórmetyl)fenyl]-4,5-dihydro- \H-1,2,4-triazol-3-yl} amino)benzoová kyselina (pripravená v kroku C príkladu 43) 4-[(5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro177-l,2,4-triazol-3-yl)amino]benzoovou kyselinou (pripravená v kroku C príkladu 4) a v kroku C sa nahradí R(+)-a-aminobutyrolaktón (l5,27?)-l-amino2,3-dihydro-l//-indén-2-olom.
MS: ESI-MS: MH+ - 414
Príklad 64:
Trifluóracetát 5-[4-({[(17?,25)-2-hydroxy-2,3-dihydro-177-indén-lyl] am i no} mety l)anilino]-2-fenyl-2,4-dihydr 0-377-1,2,4-triazol-3-ónu
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 63 a v kroku C sa nahradí (l1S',27?)-l-amino-2,3-dihydro-177-indén-2-ol (lÄ^Ó'j-l-amino-Z^-dihydro-lHindén-2-olom.
MS: ESI-MS: MH+ = 414
Príklad 65:
Trifluóracetát (17?*, 25*)-2-[(4-{ [l-(3-mety lfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-177-1,2,4triazo 1-3-y 1] amino} benzyl) amino] cyklopentánkarboxamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 76 a v kroku A sa nahradí 4-({5oxo-l-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-4,5-dihydro-177-1,2,4-triazol-3-yl} amino)benzoová kyselina (pripravená v kroku C príkladu 43) 4-{[l-(3-metylfenyl)-5-oxo4,5-dihydro-177-1,2,4-triazol-3-yI]amino}benzoovou kyselinou (pripravená v kroku C príkladu 18) a v kroku C sa nahradí R(+)-a-aminobutyrolaktón (17?*,2iS'*)-2-aminocyklopentánkarboxamidom.
MS: ESI-MS: MH+= 407
Príklad 66:
Trifluóracetát 5 - [4-( {[(1 Ä *, 2/? *)-2-hy droxy cyklohexyl] amino} metyl) ani lino]2-(3-metyIfenyl)-2,4-dihydro-3//-l,2,4-triazol-3-ónu
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 65 a v kroku C sa nahradí (lÄ*,25*)-2-aminocyklopentánkarboxamid (lÄ*,2Ä*)-2-aminocyklohexanolom. MS: ESI-MS: MH+ = 394
Príklad 67:
Trifluóracetát 3-[(4-{ [ l-(3-metylfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-177- l,2,4-triazol-3y 1] amino }benzyl)amino]-2-azepanónu
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 65 a v kroku C sa nahradí (17?*,25*)-2-aminocyklopentánkarboxamid 3-amino-2-azepanónom.
MS: ESI-MS: MH+= 407
Príklad 68:
5-{4-[(5-Acetyl-2-hydroxyanilino)metyl]anilino}-2-(3-metylfenyl)-2,4dihydro-377-l,2,4-triazol-3-ón
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 65 a v kroku C sa nahradí (17?*,2ó'*)-2-aminocyklopentánkarboxamid l-(3-amino-4-hydroxyfenyl)etanpnom.
MS: ESI-MS: MH+ = 430
Príklad 69:
5-{4-[(5-Chlór-2-hydroxyanilino)metyl]anilino}-2-(3-metyl fény l)-2,4-dihydro3 H-1,2,4-triazol-3-ón
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 65 a v kroku C sa nahradí (lR*,25*)-2-aminocyklopentánkarboxamid 2-amino-4-chlórfenolom.
MS: ESI-MS: MH+ = 422
Príklad 70:
Trifluóracetát 5-[4-({[(lÄ,25)-2-hydroxy-2,3-dihydro-l//-indén-ly 1] amino} mety l)anilino]-2-(3-mety lfeny l)-2,4-dihy dro-3/Ζ-1,2,4-triazol-3-ónu
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 65 a v kroku C sa nahradí (15*,25*)-2-aminocyklopentánkarboxamid (1Ä, 25)-1-ami no-2,3-di hydro-l/findén-2-olom.
MS: ESI-MS: MH+ = 428
Príklad 71:
Trifluóracetát 3-[(4-{[l-(3-chlórfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lZ/-l,2,4-triazol-3yl]-amino }benzyl)ami no]-2-azepanónu
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 76 a v kroku A sa nahradí 4-({5oxo-l-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-4,5-dihydro-l//-l,2,4-triazol-3-yl)amino)benzoová kyselina (pripravená v kroku C príkladu 43) 4-{[l-(3-chlórfenyl)-5-oxo4,5-dihydro-l//-l,2,4-triazol-3-yl]amino}-benzoovou kyselinou (pripravená v kroku C príkladu 29) a v kroku C sa nahradí se R(+)-a-aminobutyrolaktón 3amino-2-azepanónom.
MS: ESI-MS: MH+ = 427
Príklad 72:
Trifluóracetát 2-(3-chlórfenyl)-5-[4-({ [(l5,2Ä)-2-hydroxy-2,3-dihydro- 1Hindén-l-yl]amino}metyl)anilino]-2,4-dihydro-3Z/-l,2,4-triazol-3-ónu
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 71 a v kroku C sa nahradí 3-amino-2-azepanón (15,27?)- l-amino-2,3-dihydro- 17/-indén-2-olom.
MS: ESI-MS: MH+ = 448
Príklad 73:
Trifluóracetát 2-(3-chlórfenyl)-5-[4-({[(l7?,25)-2-hydroxy-2,3-dihydro-177indén-l-yl]amino]metyl)anilino]-2,4-dihydro-377-l ,2,4-triazol-3-ónu
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 71 a v kroku C sa nahradí 3-amino-2-azepanón (17?,25)-l-amino-2,3-dihydro- 177-indén-2-olom.
MS: ESI-MS: MH+ = 448
Príklad 74:
Trifluóracetát 2-(4-chlórfenyl)-5-{4-[(2-hydroxyanilino)metyl]anilino}-2,4dihydro-377-1,2,4-triazol-3-ónu
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 76 a v kroku A sa nahradí 4-({5oxo-1 -[3-(trifluórmetyl) fenyl]-4,5-dihydro-177-1,2,4-triazol-3-y 1} amino) benzoová kyselina (pripravená v kroku C príkladu 43) 4-{[l-(4-chlórfenyl)-5-oxo4,5-dihydro-177-l,2,4-triazol-3-yl]amino}-benzoovou kyselinou (pripravená v kroku C príkladu 34) a v kroku C sa nahradí R(+)-a-aminobutyrolaktón 2-aminofenolom.
MS: ESI-MS: MH+ = 408
Príklad 75:
Trifluóracetát 5-[4-({benzyl[(l5*,25*)-2-hydroxycyklohexyl]amino}metyl)anilino]-2-(4-chlórfenyl)-2,4-dihydro-377-l,2,4-triazol-3-ónu
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 74 a v kroku C sa nahradí 2-aminofenol (ló'*,2lS'*)-2-(benzylamino)cyklohexanolom.
MS: ESI-MS: MH+= 504
Príklad 76:
5-[4-({[(37?)-2-oxotetrahydro-3-furanyl]amino}metyl)anilino]-2-[3(trifluór mety l)fenyl]-2,4-dihydro-377-l,2,4-triazo 1-3-ón-hydrochlorid
Krok A: A-metoxy-7V-metyl-4-({5-oxo-l-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-4,5-dihydro1/7-1,2,4-triazol-3-yl)amino)benzamid
Do roztoku produktu pripraveného v kroku C príkladu 43 (12,2 g) v dimetylformamide (100 ml) sa pridá EDCI (9,63 g), azabenzotriazol (4,57 g), diizopropyletylamín (8,7 ml) a 77,0-dimetylhydroxylamín-hydrochlorid (4,9 g). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote a potom sa naleje do 10% vodnej HCI (150 ml). Vzniknutý precipitát sa odfiltruje, premyje vodou a suší vo vákuu, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
Krok B\ 4-({5-oxo-l-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-4,5-dihydro- l/7-l,2,4-triazol-3yl}amino)benzaldehyd
Do roztoku hydridohlinitanu lítneho (1 M) v tetrahydrofuráne (50 ml) sa pridá po kvapkách roztok zlúčeniny pripravenej v kroku A v tetrahydrofuráne (100 ml) v inertnej atmosfére a pri teplote -40°C. Po 1 hodinovom miešaní pri teplote -40°C sa reakčná zmes mieša pri teplote 0°C, dokým východisková látka úplne nevymizne a následne sa reakčná zmes ochladí na teplotu -10°C a prebytok redukčného činidla sa zháša pomalým pridaním vody. Očakávaný produkt sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, suší nad síranom horečnatým, filtruje a odparuje vo vákuu, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
Krok C: 5-[4-({[(3Ä)-2-oxotetrahydro-3-furanyl] amino] mety l)anilino]-2-[3(trifluór metyl) fenyl]-2,4-di hydr o-3/7-1,2,4-tr iazo 1-3-ó n-h y dro chlór i d
Do roztoku produktu pripraveného v kroku B (2 g) v dichlórmetáne (20 ml) sa pridá R(+)-a-aminobutyrolaktón (870 mg) a borohydrid sodný (2,43 g) pri izbovej teplote a reakčná zmes sa potom mieša pri izbovej teplote, dokým východisková látka kompletne nezreaguje. Reakčná zmes sa potom koncentruje a vytrepáva v etylacetáte a prebytok redukčného činidla sa zháša pridaním nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa premyje vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, suší nad síranom horečnatým, filtruje a odparuje vo vákuu. Získaný zvyšok sa vytrepáva v 4M roztoku HCI v dioxáne, odparuje do sucha a suší vo vákuu, trituruje v etylacetáte, filtruje a suší vo vákuu, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS: ESI-MS: MH+ = 434.
Príklad 77:
5-[4-({[(4Ä)-3-oxoizoxazolidinyl]amino}metyl)anilino]-2-[3(trifluórmetyl)fenyl]-2,4-dihydro-377- l,2,4-triazol-3-ón-hydrochlorid
Postupuje sa podľa príkladu 76 a v kroku C sa nahradí R(+)-aaminobutyrolaktón (Ä)-4-amino-3-izoxazolidinónom.
MS: ESI-MS: MH+ = 435.
Príklad 78:
3-{[4-({5-Oxo-l-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-4,5-dihydro-l//-l,2,4-triazol-3yl]amino)benzyl]-amino}-2-azepanón
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 76 a v kroku C sa nahradí R(+)-aaminobutyrolaktón 3-amino-2-azepanónom.
MS: ESI-MS: MH+ = 461.
Príklad 79:
Trifluóracetát (17?*,2ó'*)-2-{ [4-({5-oxo-l-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-4,5-dihydro l/7-l,2,4-triazol-3-yl}amino)benzyl]amino}cyklopentánkarboxamidu
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 76 a v kroku C sa nahradí R(+)-a aminobutyrolaktón (17?*,25*)-2-aminocyklopentánkarboxamidom.
MS: ESI-MS: MH+ = 461.
Príklad 80:
Trifluóracetát 5-[4-({ [(17?*, 27?* )-2-hydroxy cyklohexyl] amino} metyl) ani lino]
2-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-2,4-dihydro-3/7-l ,2,4-triazol-3-ónu
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 76 a v kroku C sa nahradí R(+)-a aminobutyrolaktón (17?*,27?*)-2-aminocyklohexanolom.
MS: ESI-MS: MH+ = 448.
Príklad 81:
Trifluóracetát (17?*,2ó'*)-2-{ [4-({5-oxo-l-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-4,5-dihydro 17/-1,2,4-triazol-3-y l}amino)benzyl] amino }cyklohexánkarboxamidu
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 76 a v kroku C sa nahradí R(+)-a aminobutyrolaktón (17?*,2ó'*)-2-aminocyklohexánkarboxamidom.
MS: ESI-MS: MH+ = 475.
Príklad 82:
Trifluóracetát 5-(4-{[(3-hydroxy-2-pyridyl)amino]metyl }anilino)-2-[3 (trifluórmetyl)fenyl]-2,4-dihydro-3/7-l ,2,4-triazol-3-ónu
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 76 a v kroku C sa nahradí R(+)-aaminobutyrolaktón 2-amino-3-pyridinolom.
MS: ESI-MS: MH+ = 443.
Príklad 83:
Trifluóracetát 5-[4-({[(lR,2Á)-2-hydroxy-2,3-dihydro-17/-indén-l-yl]amino} metyl) anilino]-2-[3-(trifluórmetyl)feny l]-2,4-dihydr o-3H-1,2,4-triazol3-ónu
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 76 a v kroku C sa nahradí R(+)-aaminobutyrolaktón (lR,2ó')-l-amino-2,3-dihydro-l//-indén-2-olom.
MS: ESI-MS: MH+ = 482.
Príklad 84:
Trifluóracetát 5-[4-({benzyl-[(l .S'*,25'*)-2-hydroxy cyklohexyl] ami no} metyl) anilino ]-2-[3-(trifluór mety l)fenyl]-2,4-dihydro-3/í-l ,2,4-triazol-3-ónu
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 76 a v kroku C sa nahradí R(+)-aaminobutyrolaktón (lÓ'*,25*)-2-(benzylamino)cyklohexanolom.
MS: ESI-MS: MH+ = 538
Farmakologická štúdia
Príklad A:
Meranie účinku látok na príjem potravy u potkanov kmeňa Wistar, ktorým nebola podávaná strava počas 24 hodín
Produkty podľa predloženého vynálezu boli testované in vivo na potkanoch kmeňa Wistar. Potkany boli na dobu 24 hodín podrobené hladovke s cieľom stanovenia vplyvu látok na príjem potravy. Používané zvieratá boli samce potkanov kmeňa Wistar (vážiace 275-300 g).
Potkany boli umiestnené do jednotlivých klietok vybavených mriežkovanou podlahou a s voľným vstupom k potrave a tekutine. Zvieratá boli udržované vo zverincoch v regulovaných podmienkach zahrnujúcich teplotu, vlhkosť a svetlo počas 6 dní pred uskutočnením testov. Experimenty boli nasledujúce:
- D - 1 v čase T = 0: Potkanom nebola podávaná strava
- D 0 v čase T = 0: Zvieratá boli ošetrené testovanou zlúčeninou, kontrolná skupina obdržala nosič (10% DMSO + 10% Solutol HS 15)
- D 0 v čase T = 1 hodina po ošetrení: Znovuzavedenie potravy, nádoby na potravu v každej klietke boli naplnené potravou a pred tým než boli vymenené, boli zvážené
- D 0 v čase T = 2 hodiny po ošetrení: Prvé meranie príjmu potravy
- D 0 v čase T = 3, 4, 5 a 7 hodín po ošetrení: Kumulatívne meranie príjmu potravy
Testované zlúčeniny boli tesne pred použitím rozpustené v 10% DMSO + 10% Solutolu HS 15, ako funkcie ich rozpustnosti, a sú podávané intraperitoneálne (IP) v dávke 5 alebo 7,5 mg/kg a v objeme 2,0 ml/kg.
Výsledky:
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú veľmi dobrú percentuálnu inhibiciu príjmu potravy: percentuálna inhibícia príjmu potravy v ošetrovanej skupine vzhľadom ku kontrolnej skupine, ktorej bol podávaný nosič, bola vypočítaná pre každý časový úsek (2, 3, 4, 5 alebo 7 hodín po ošetrení) a analyzovaná prostredníctvom jednofaktorového (faktor: liečenie) ANOVA testu.
Príklad B:
Meranie in vitro afinity pre NPY receptory ...·
Schopnosť zlúčenín podľa predloženého vynálezu väzby na NPY receptory bola meraná na rôznych bunečných líniách, každá exprimujúca jeden zo študovaných receptorových subtypov. Experimenty zahrnujúce kompetitívnu väzbu boli uskutočňované pomocou peptidu [125I]-PYY ako rádioligandu v koncentráciách v rozmedzí od 15 do 65 pM. Nešpecifická frakcia bola meraná v prítomnosti 1 μΜ NPY. Bunky boli inkubované počas doby od 1 do 2 hodín v závislosti od línií a pred meraním bola rádioaktivita zbieraná po filtrácii cez GF/C filtr premytý 0,1% PEI.
Výsledky:
Výsledky sú vyjadrené ako hodnota IC50· Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú schopné výrazne vytesňovať referenčný ligand: hodnoty IC50 sa pohybujú v rozmedzí od niekoľkých nanomólov do stoviek nanomólov.
Príklad C:
Štúdia akútnej toxicity
Akútna toxicita bola stanovená po perorálnom podaní zvyšujúcich sa dávok testovanej zlúčeniny skupinám zvierat, kde každá skupina zahrnovala 8 myší (26 ± 6 gramov). Zvieratá boli sledované v priebehu prvého dňa v pravidelných intervaloch a denne počas dvoch týždňov po ošetrení.
Toxicita zlúčenín podľa predloženého vynálezu bola veľmi nízka.
Príklad D:
Farmaceutický prípravok
Formulácia na prípravu 1000 tabliet, kde každá obsahuje dávku 10 mg y-[(3Ä)-2-oxotetrahydro-3-furanyl]-4-({ 5-oxo-1 -[3-(trifluórmetyl)-fenyl]-4,5dihydro-l//-l,2,4-triazol-3-yl}amino)benzamidu (zlúčenina podľa príkladu 43)
Zlúčenina podľa príkladu 43 10 g
Hydroxypropylcelulóza 2 g
Pšeničný škrob 10 g
Laktóza 100 g
Stearát horečnatý 3 g
Mastenec 3 g

Claims (10)

1. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I):
N— A-V-N-R4
R, kde:
substituenty Ri a R2 reprezentujú každý nezávisle jeden od druhého atóm vodíka alebo nesubstituovanú alebo substituovanú alkylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú alkenylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú alkinylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú arylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú heteroarylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú cykloalkylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú heterocykloalkylovú skupinu, a malo by byť zreteľné, že aspoň jedna zo skupín Ri a R2 je iná ako atóm vodíka, substituent R3 reprezentuje atóm vodíka alebo nesubstituovanú alebo substituovanú alkylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú alkenylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú alkinylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú arylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú heteroarylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú cykloalkylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú heterocykloalkylovú skupinu, substituent R4 reprezentuje skupinu všeobecného vzorca (II):
kde W reprezentuje väzbu alebo alkylénový reťazec obsahujúci od 1 do 6 atómov uhlíka a B reprezentuje mono- alebo poly-cyklickú, aromatickú alebo nearomatickú skupinu obsahujúcu od 3 do 10 atómov v kruhu, ktorý môže zahrnovať od 1 do 3 heteroatómov vybraných z kyslíka, síry a dusíka, a obsahujúcu aspoň jednu oxoskupinu, -COR (kde substituent R reprezentuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu alebo dialkylaminoskupinu) alebo hydroxysubstituent, a ktorá môže obsahovať jedno alebo viac nenasýtení a/alebo jeden alebo viac substituentov (okrem oxoskupiny, COR alebo hydroxyskupiny definovanej vyššie) vybraných z alkylovej skupiny, alkoxyskupiny, arylovej skupiny, arylalkylovej skupiny alebo atómov halogénu, substituent R5 reprezentuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,
A reprezentuje skupinu vybranú z -A2-, -A1-A2-, -A2-A1- a -A1-A2-A1-, kde Ai je alkylénová skupina, alkenylénová skupina alebo alkinylová skupina a A2 reprezentuje nesubstituovaná alebo substituovanú fenylénovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú naftylénovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú cykloalkylénovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú heteroarylénovú skupinu alebo nesubstituovanú alebo substituovanú heterocykloalkylénovú skupinu,
V reprezentuje väzbu alebo skupinu -CH2-, -CO-, -CS-, -CH2-NH- alebo -CH=N-, alebo V a substituent R3 spoločne so skupinami -A- a -N-R4 ich nesúc vytvárajú skupinu -A-CH=N-R4, a malo by byť zreteľné, že
- termín „alkylová skupina“ sa vzťahuje na lineárnu alebo rozvetvenú skupinu majúcu od 1 do 6 atómov uhlíka,
- termín „alkylénová skupina“ sa vzťahuje na lineárny alebo rozvetvený bivalentný radikál obsahujúci od 1 do 6 atómov uhlíka, termín „alkenylová skupina“ sa vzťahuje na lineárnu alebo rozvetvenú skupinu obsahujúcu od 2 do 6 atómov uhlíka a od 1 do 3 dvojitých väzieb, termín „alkenylénová skupina“ sa vzťahuje na lineárny alebo rozvetvený bivalentný radikál obsahujúci od 2 do 6 atómov uhlíka a od 1 do 3 dvojitých väzieb, termín „alkinylová skupina“ sa vzťahuje na lineárnu alebo rozvetvenú skupinu obsahujúcu od 2 do 6 atómov uhlíka a od 1 do 3 trojitých väzieb, termín „alkinylénová skupina“ sa vzťahuje na lineárny alebo rozvetvený bivalentný radikál obsahujúci od 2 do 6 atómov uhlíka a od 1 do 3 trojitých väzieb, termín „arylová skupina“ sa vzťahuje na fenylovú, naftylovú, bifenylovú, dihydronaftylovú alebo tetrahydronaftylovú skupinu, termín „heteroarylová skupina“ sa vzťahuje na nenasýtenú alebo čiastočne nenasýtenú mono- alebo bi-cyklickú skupinu majúcu od 5 do 11 členov v kruhu obsahujúcu od 1 do 4 heteroatómov vybraných z dusíka, kyslíka a síry, termíny „fenylén“ a „naftylén“ sa vzťahujú na bivalentné fenylové, respektíve naftylové radikály, termín „heteroarylénová skupina“ sa vzťahuje na bivalentný heteroarylový radikál, heteroarylová skupinu definovanú vyššie, termín „heterocykloalkylová skupina“ sa vzťahuje na nasýtenú mono- alebo bi-cyklickú skupinu majúcu od 4 do 11 členov v kruhu a obsahujúcu od 1 do 4 heteroatómov vybraných z dusíka, kyslíka a síry, termín „heterocykloalkylénová skupina“ sa vzťahuje na nasýtený mono- alebo bi-cyklický bivalentný radikál majúci od 4 do 11 členov v kruhu a obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov vybraných z dusíka, kyslíka a síry,
- termín „cykloalkylovú skupina“ sa vzťahuje na nasýtenú cyklickú skupinu obsahujúcu od 3 do 8 atómov uhlíka,
- termín „cykloalkylénová skupina“ sa vzťahuje na nasýtenú bivalentnú cyklickú skupinu obsahujúcu od 3 do 8 atómov uhlíka, vyjadrenie „substituovaný“ aplikované na termíny „arylová skupina“ alebo heteroarylová skupina“ znamená, že tieto skupiny sú substituované na svojej cyklickej časti s od 1 do 5 identickými alebo rôznymi substituentmi vybranými z lineárnej alebo rozvetvenej (CiCôjalkylovej skupiny, z lineárnej alebo rozvetvenej (Ci-Ce)alkoxyskupiny, halogénu, hydroxyskupiny, lineárnej alebo rozvetvenej (CiCe)perhalogénalkylovej skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny (nesubstituovanej alebo substituovanej jednou alebo dvoma skupinami vybranými z lineárnej alebo rozvetvenej (Ci-Có)alkylovej skupiny, arylovej a heteroarylovej skupiny), lineárnej alebo rozvetvenej (CiCe)acylovej skupiny, aminokarbonylovej skupiny (prípadne substituovanej na atóme dusíka jednou alebo dvoma lineárnymi alebo rozvetvenými (Ci-C6)alkylovými skupinami), lineárnej alebo rozvetvenej (Ci-Cójacylaminoskupiny, lineárnej alebo rozvetvenej (Ci-Cé)alkoxykarbonylovej skupiny, formylovej skupiny, karboxyskupiny, sulfoskupiny, sulfinoskupiny, sulfamoylovej skupiny, nitrilovej skupiny, lineárnej alebo rozvetvenej (Ci-Céj-amino-alkylovej skupiny (prípadne substituovanej na atóme dusíka jednou alebo dvoma lineárnymi alebo rozvetvenými (Ci-Côjalkylovými skupinami), lineárnej alebo rozvetvenej (Ci-Có)-tioalkylovej skupiny (prípadne substituovanej na atóme síry lineárnou alebo rozvetvenou (Cj-Côjalkylovou skupinou) a hydroxyalkylovej skupiny (prípadne substituovanej na atóme kyslíka lineárnou alebo rozvetvenou (Ci-Ce)alkylovou skupinou), vyjadrenie „substituovaný“ aplikované na termíny „alkylová skupina“, „alkenylová skupina“ alebo „alkinylovú skupina“ znamená, že tieto skupiny môžu byť substituované jednou alebo viac skupinami vybranými z hydroxyskupiny, nesubstituovanej alebo substituovanej cykloalkylovej skupiny, nesubstituovanej alebo substituovanej arylovej skupiny, nesubstituovanej alebo substituovanej heteroarylovej skupiny, nesubstituovanej alebo substituovanej heterocykloalkylovej skupiny a atómov halogénu, vyjadrenie „substituovaný“ aplikované na termíny „fenylén“, „naftylén“ alebo „heteroarylénová skupina“ znamená, že tieto skupiny sú substituované s od 1 do 3 identickými alebo rôznymi skupinami vybranými z lineárnej alebo rozvetvenej (Ci-Cgjalkylovej skupiny, z lineárnej alebo rozvetvenej (Ci-Cč)alkoxyskupiny, halogénu, hydroxyskupiny, lineárnej alebo rozvetvenej (Ci-Côjperhalogénalkylovej skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny (nesubstituovanej alebo substituovanej jednou alebo dvoma skupinami vybranými z lineárnej alebo rozvetvenej (Ci-Côjalkylovej skupiny, arylovej a heteroarylovej skupiny), lineárnej alebo rozvetvenej (Ci-Côjacylovej skupiny, formylovej skupiny, karboxyskupiny, lineárnej alebo rozvetvenej (CiCójalkoxy-karbonylovej skupiny, aminokarbonylovej skupiny (prípadne substituovanej na dusíku jednou alebo dvoma (Ci-Côjalkylovými skupinami), lineárnej alebo rozvetvenej (Ci-Céj-acylaminoskupiny a nitrilu, ich enantioméry, diastereoizoméry a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo bázou.
2. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde A reprezentuje fenylénovú skupinu, ich enantioméry, diastereoizoméry a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo bázou.
3. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 a 2, kde substituent Ri reprezentuje atóm vodíka a substituent R2 reprezentuje arylovú
4.
4.
skupinu, ich enantioméry, diastereoizoméry a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo bázou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde substituent R4 reprezentuje skupinu všeobecného vzorca (Iľ) nv (IT) kde n je 0, 1, 2 alebo 3 a X reprezentuje atóm kyslíka alebo síry a v tomto prípade reprezentuje Y skupinu CH2, alebo X reprezentuje skupinu NH a v tomto prípade Y reprezentuje skupinu CH2 alebo atóm kyslíka, ich enantioméry, diastereoizoméry a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo bázou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde substituent R4 reprezentuje skupinu všeobecného vzorca (II):
kde m je 0, 1 alebo 2 a Z reprezentuje hydroxyskupinu alebo aminoskupinu a C reprezentuje prípadne substituovaný, aromatický 6-členný kruh, ktorý môže obsahovať od 1 do 3 atómov dusíka, ich enantioméry, diastereoizoméry a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo bázou.
6. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde V reprezentuje skupinu CO alebo CH2, ich enantioméry, diastereoizoméry a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo bázou.
7. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 a 6, ktorými sú:
7V-[(37?)-2-oxotetrahydro-3-furanyl]-4-({5-oxo-l-[3-(trifluórmetyl)fenyl]4,5-dihydro-l/Z- l,2,4-triazol-3-yl }amino)benzamid
4-{[l-(3-metylfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l7/-l,2,4-triazol-3-yl]amino}-A<[(37?)-2-oxotetrahydro-3-furanyl]benzamid
4-{[l-(3-metylfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l//-l,2,4-triazol-3-yl]amino}-Ar[(37?)-2-oxotetrahydro-3-tienyl]benzamid trifluóracetát 4-{ [l-(3-chlórfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l//-l,2,4-triazol-3yl] amino} -N- [(3Ä)-2-oxotetrahydro-3-tienyl] benzamidu
4-{[l-(3-chlórfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-17/-l,2,4-triazol-3-yl]amino}-Y[(3Ä)-2-oxotetrahydro-3-furanyl]benzamid
4-{[l-(4-chlórfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l77- l,2,4-triazol-3-yl]amino}-7V[(37?)-2-oxotetrahydro-3-furanyl]benzamid trifluóracetát 3 - [(4-{ [1-(3-metylfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l/Z-1,2,4triazol-3-yl] amino} benzy l)amino]-2-azepanónu a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou.
8. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, 5 a 6, ktorými sú:
Ar-[(lÄ,2.S')-2-hydroxy-2,3-dihydro-l//-indén-l -y 1]-4-[(5-oxo-1-fény 1-4,5dihydro- 17/-l,2,4-triazol-3-yl)amino]benzamid
77-[(17?,25)-2-hydroxy-2,3-dihydro-177-indén- 1-yl]-4-{ [ 1-(3-mety lfeny 1)5-oxo-4,5-dlhy dro-177- l,2,4-triazol-3-yl]amino}benzamid
4-{[l-(3-chlórfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-177-l,2,4-triazol-3-yl]amino}-77[(17?,25)-l-hydroxy-2,3 -dihydro-177-indén-2-yl]benzamid trifluóracetát 2-(3-chlórfenyl)-5-[4-({[(l 5,27?)-2-hydroxy-2,3-dihydrol/7-indén-l-yl]amino}-metyl)anilino]-2,4-dihydro-377-l ,2,4-triazol-3-ónu trifluóracetát 2-(3-chlórfenyl)-5 - [4-( {[(17?,25)-2-hy droxy-2,3-dihydro177-indén-l-yl]amino}-metyl)anilino]-2,4-dihydro-377-l,2,4-triazol-3-ónu a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou.
9. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ako východisková zlúčenina sa použije zlúčenina všeobecného vzorca (III):
kde substituenty Ri, R2, Rs a A sú definované vyššie, ktorá sa hydrolyzuje v bázickom prostredí za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IV):
R5 O kde substituenty Ri, R2, Rs a A sú definované vyššie, > s touto zlúčeninou sa nechá kondenzovať v prítomnosti kondenzačného činidla amín všeobecného vzorca NHR'3R4 (kde substituent R4 je definovaný vyššie a substituent R'3 môže mať akýkoľvek z významov substituenta R3, ale nemôže vytvárať ďalšiu väzbu spoločne s V) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I/a), čo je zvláštny prípad zlúčenín všeobecného vzorca (I):
R5 O kde substituenty Ri, R2, R'3) R4, R5 a A sú definované vyššie, pričom táto zlúčenina sa podrobí tionačnému činidlu, napr. Lawessonovmu činidlu za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I/b), čo je zvláštny prípad zlúčeniny všeobecného vzorca (I):
Ri nR2 N^ X W
R5 S kde substituenty Ri, R2, R'3, R4, R5 a A sú definované vyššie, alebo sa táto zlúčenina podrobí redukčnému činidlu za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I/c), čo je zvláštny prípad zlúčenín všeobecného vzorca (I):
kde substituenty Rj, R2, R'3, R4, R5 a A sú definované vyššie, > alebo zlúčenina všeobecného vzorca (IV), s ktorou sa nechá v prítomnosti kopulačného činidla kondenzovať A,(3-dimetylhydroxylamín, sa následne redukuje v prítomnosti redukčného činidla za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (V):
O, kde substituenty Rj, R2, R5 a A sú definované vyššie, s touto zlúčeninou sa nechá kondenzovať zlúčenina všeobecného vzorca R4NH2, kde substituent R4 je definovaný vyššie, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I/d), čo je zvláštny prípad zlúčenín všeobecného vzorca (I):
Q kde substituenty Ri, R2, R4, R5 a A sú definované vyššie, ktorá sa môže redukovať za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I/c'), čo je zvláštny prípad zlúčenín všeobecného vzorca (I/c):
(I/C) kde substituenty Ri, R2, R4, R5 a A sú definované vyššie, alebo sa s touto zlúčeninou nechá kondenzovať hydrazín všeobecného vzorca H2N-NR/3R4, kde substituenty R'3 a R4 sú definované vyššie,
- za neredukčných podmienok za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I/e), čo je zvláštny prípad zlúčenín všeobecného vzorca (I):
kde substituent Ri, R2, R'3, R4, R5 a A sú definované vyššie, alebo v prítomnosti redukčného činidla za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I/F), čo je zvláštny prípad zlúčenín všeobecného vzorca (I):
kde substituenty Ri, R2, R'3, R4, Rs a A sú definované vyššie, súhrn zlúčenín (I/a) až (I/f) vytvára zlúčeninu všeobecného vzorca (I), ktorá môže byť purifikovaná, pokiaľ je potrebné, štandardnými purifikačnými technikami, separovaná, kde je to možné, na svoje izoméry (enantioméry a/alebo diastereoizoméry) štandardnými separačnými technikami a konvertovaná, kde je potrebné, na svoje adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo bázou.
10. Farmaceutické prípravky, vyznačujúce sa tým, že zahrnujú ako aktívnu zložku aspoň jednu zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 a to samotnú alebo v kombinácii s jedným alebo viacerými inertnými, netoxickými, farmaceutický prijateľnými excipientmi alebo nosičmi.
11. Farmaceutické prípravky podľa nároku 10, vyznačujúce sa tým, že zahrnujú aspoň jednu aktívnu zložku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 na použitie ako ligandu receptorov neuropeptidu Y pri liečení patologických stavov súvisiacich s poruchami stravovacích návykov alebo poruchou energetickej rovnováhy, takých ako diabetes, obezita, bulímia a mentálna anorexia, a tiež pri liečení arteriálnej hypertenzie, úzkosti, depresie, epilepsie, sexuálnych dysfunkcií a porúch spánku.
SK571-2003A 2000-10-13 2001-10-11 Novel aminotriazolone compounds, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same SK5712003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0013125A FR2815346B1 (fr) 2000-10-13 2000-10-13 Nouveaux composes aminotriazolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PCT/FR2001/003133 WO2002030923A1 (fr) 2000-10-13 2001-10-11 Nouveaux composes aminotriazolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK5712003A3 true SK5712003A3 (en) 2003-11-04

Family

ID=8855314

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK571-2003A SK5712003A3 (en) 2000-10-13 2001-10-11 Novel aminotriazolone compounds, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20040029875A1 (sk)
EP (1) EP1324998A1 (sk)
JP (1) JP2004515475A (sk)
KR (1) KR20030036929A (sk)
CN (1) CN1468233A (sk)
AR (1) AR031726A1 (sk)
AU (1) AU2002210632A1 (sk)
BR (1) BR0114632A (sk)
CA (1) CA2424802A1 (sk)
CZ (1) CZ20031290A3 (sk)
EA (1) EA200300458A1 (sk)
FR (1) FR2815346B1 (sk)
HU (1) HUP0302408A2 (sk)
MX (1) MXPA03002956A (sk)
NO (1) NO20031643L (sk)
PL (1) PL360090A1 (sk)
SK (1) SK5712003A3 (sk)
WO (1) WO2002030923A1 (sk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2567179T3 (es) * 2007-01-31 2016-04-20 Basf Se Colorantes catiónicos
KR101897881B1 (ko) 2008-01-04 2018-09-12 인텔리카인, 엘엘씨 특정 화학 물질, 조성물 및 방법
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
KR100971811B1 (ko) * 2008-03-27 2010-07-22 엘에스전선 주식회사 커넥터가 구비된 광복합 전력케이블 접속함
ES2637113T3 (es) 2011-01-10 2017-10-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Procedimientos para preparar isoquinolinonas y formas sólidas de isoquinolinonas
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
RU2651150C2 (ru) 2013-02-05 2018-04-18 Басф Се Способ получения борсодержащего цеолитного материала, содержащего каркасную структуру mww
US20150320755A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
EP3474856B1 (en) 2016-06-24 2022-09-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2435521C3 (de) * 1974-07-24 1982-01-21 L. & C. Steinmüller GmbH, 5270 Gummersbach Selbsttragendes Beton-Stahl-Verbundelement zur Auskleidung von Behältern
ES520031A0 (es) * 1982-02-24 1984-04-01 Glaxo Group Ltd Un procedimiento para prepararacion de derivados del triazol.
KR910006579A (ko) * 1989-09-07 1991-04-29 미야자끼 아끼라 트러스 및 이것에 의하여 강화된 콘크리트 부품 슬라브
DE4326465A1 (de) * 1993-01-20 1995-02-09 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1998027063A1 (fr) * 1996-12-16 1998-06-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'aminopyrazole
PE20000127A1 (es) * 1997-12-22 2000-03-14 Novartis Ag Derivado de bencenosulfonamida

Also Published As

Publication number Publication date
EA200300458A1 (ru) 2003-08-28
AU2002210632A1 (en) 2002-04-22
NO20031643D0 (no) 2003-04-10
KR20030036929A (ko) 2003-05-09
US20040029875A1 (en) 2004-02-12
FR2815346A1 (fr) 2002-04-19
FR2815346B1 (fr) 2004-02-20
BR0114632A (pt) 2004-02-17
NO20031643L (no) 2003-04-10
HUP0302408A2 (hu) 2003-12-29
WO2002030923A1 (fr) 2002-04-18
JP2004515475A (ja) 2004-05-27
PL360090A1 (en) 2004-09-06
CN1468233A (zh) 2004-01-14
MXPA03002956A (es) 2004-12-13
AR031726A1 (es) 2003-10-01
CA2424802A1 (fr) 2002-04-18
EP1324998A1 (fr) 2003-07-09
CZ20031290A3 (cs) 2003-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1044970B1 (fr) Nouveaux composés aminotriazoles, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1183245B1 (en) Selective npy (y5) antagonists
EP1432700B1 (en) Spiro-hydantoin compounds useful as anti-inflammatory agents
RU2146253C1 (ru) Производные 4-фениламинотиазола, способы их получения и фармацевтическая композиция
EP1720544A1 (fr) Nouveaux derives azabicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPH08505862A (ja) アミノ酸誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製方法
BG60937B2 (bg) Тетрахидронафталени и съдържащи ги лекарствени средства
EP1790641A1 (en) Triazole derivative or salt thereof
JP2004523583A5 (sk)
JPH072851A (ja) ５員複素環化合物、それらの調製方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物
US20040162278A1 (en) Triazole compounds useful in therapy
SK5712003A3 (en) Novel aminotriazolone compounds, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
US7449462B2 (en) Triazole derivatives which inhibit vasopressin antagonistic activity
EP1242389B1 (fr) Nouveaux derives amino substitues ramifies du 3-amino-1-phenyl-1h[1,2,4]triazole, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
Wang et al. Synthesis of 2-thiohydantoins as somatostatin subtype 4 receptor ligands
CA2557642A1 (en) Ion channel modulators
WO2022200162A1 (en) Novel potassium channel inhibitors
AU2776500A (en) New aminotriazole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them