CA2692702A1 - Derives de tri-amino-pyrimidine cyclobutenedione comme inhibiteurs de phosphatase cdc25 - Google Patents
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Abstract
La présente invention a pour objet des dérivés tri-amino-pyrimidine de formule générale (I) dans laquelle Y, R3, W, R4a, R5a, R4b, R5b, n et m sont variables. Ces composés présentent une activité inhibitrice des phosphatases CDC25 et sont donc susceptibles d'être utilisés comme médicaments dans les pathologies dans lesquelles les CDC25 sont impliquées. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant lesdits produits et leur utilisation pour la préparation d'un médicament.
Description
DERIVES DE TRI-AMINO-PYRIMIDINE CYCLOBUTENEDIONE COMME
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de tri-amino-pyrimidine. Ces composés présentent une activité inhibitrice des phosphatases CDC25 et sont donc susceptibles d'être utilisés comme médicaments dans les pathologies dans lesquelles les CDC25 sont impliquées. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant lesdits produits et leur utilisation pour la préparation d'un médicament.
Le contrôle de la transition entre les différentes phases du cycle cellulaire durant la mitose ou de la méiose est assuré par un ensemble de protéines dont les activités enzymatiques sont associées à des états différents de phosphorylation. Ces états sont contrôlés par deux grandes classes d'enzymes : les kinases et les phosphatases.
La synchronisation des différentes phases du cycle cellulaire permet ainsi la réorganisation de l'architecture cellulaire à chaque cycle dans l'ensemble du monde vivant (microorganismes, levures, vertébrés, plantes). Parmi les kinases, les kinases dépendantes des cyclines (CDKs) jouent un rôle majeur dans ce contrôle du cycle cellulaire. L'activité enzymatique de ces différentes CDKs est contrôlée par deux autres familles d'enzymes qui travaillent en opposition (Jessus et Ozon, Prog. Cell Cycle Res.
(1995), 1, 215-228). La première regroupe des kinases telles que Weel et Mik1 qui désactivent les CDKs en phosphorylant certains acides aminés (Den Haese et coll., Mol.
Biol. Ceil (1995), 6, 371-385). La seconde regroupe des phosphatases telles que CDC25 qui activent les CDKs en déphosphorylant des résidus tyrosine et thréonine de CDKs (Gould et coll., Science (1990), 250, 1573-1576).
Les phosphatases sont classifiées en 3 groupes : les sérines/thréonines phosphatases (PPases), les tyrosines phosphatases (PTPases) et les phosphatases à double spécificité (DSPases). Ces phosphatases jouent un rôle important dans la régulation de nombreuses fonctions cellulaires.
En ce qui concerne les phosphatases CDC25 humaines, 3 gènes (CDC25-A, CDC25-B
et CDC25-C) codent pour les protéines CDC25. De plus, des variants issus de splicing alternatif du gène CDC25B ont été identifiés : il s'agit de CDC25B1, CDC25B2 et CDC25B3 (Baldin et coll., Oncogene (1997), 14, 2485-2495).
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de tri-amino-pyrimidine. Ces composés présentent une activité inhibitrice des phosphatases CDC25 et sont donc susceptibles d'être utilisés comme médicaments dans les pathologies dans lesquelles les CDC25 sont impliquées. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant lesdits produits et leur utilisation pour la préparation d'un médicament.
Le contrôle de la transition entre les différentes phases du cycle cellulaire durant la mitose ou de la méiose est assuré par un ensemble de protéines dont les activités enzymatiques sont associées à des états différents de phosphorylation. Ces états sont contrôlés par deux grandes classes d'enzymes : les kinases et les phosphatases.
La synchronisation des différentes phases du cycle cellulaire permet ainsi la réorganisation de l'architecture cellulaire à chaque cycle dans l'ensemble du monde vivant (microorganismes, levures, vertébrés, plantes). Parmi les kinases, les kinases dépendantes des cyclines (CDKs) jouent un rôle majeur dans ce contrôle du cycle cellulaire. L'activité enzymatique de ces différentes CDKs est contrôlée par deux autres familles d'enzymes qui travaillent en opposition (Jessus et Ozon, Prog. Cell Cycle Res.
(1995), 1, 215-228). La première regroupe des kinases telles que Weel et Mik1 qui désactivent les CDKs en phosphorylant certains acides aminés (Den Haese et coll., Mol.
Biol. Ceil (1995), 6, 371-385). La seconde regroupe des phosphatases telles que CDC25 qui activent les CDKs en déphosphorylant des résidus tyrosine et thréonine de CDKs (Gould et coll., Science (1990), 250, 1573-1576).
Les phosphatases sont classifiées en 3 groupes : les sérines/thréonines phosphatases (PPases), les tyrosines phosphatases (PTPases) et les phosphatases à double spécificité (DSPases). Ces phosphatases jouent un rôle important dans la régulation de nombreuses fonctions cellulaires.
En ce qui concerne les phosphatases CDC25 humaines, 3 gènes (CDC25-A, CDC25-B
et CDC25-C) codent pour les protéines CDC25. De plus, des variants issus de splicing alternatif du gène CDC25B ont été identifiés : il s'agit de CDC25B1, CDC25B2 et CDC25B3 (Baldin et coll., Oncogene (1997), 14, 2485-2495).
-2-Le rôle des phosphatases CDC25 dans l'oncogénèse est maintenant mieux connu et les mécanismes d'action de ces phosphatases sont illustrés en particulier dans les références suivantes : Galaktionov et coll., Science (1995), 269, 1575-1577 ;
Galaktionov et coll., Nature (1996), 382, 511-517 ; et Mailand et coll., Science (2000), 288, 1425-1429.
La surexpression des différentes formes de CDC25 est maintenant rapportée dans de nombreuses séries de tumeurs humaines, par exemple :
- Cancer du sein : cf. Cangi et coll., Résumé 2984, AACR meeting San Francisco, 2000) ;
- Lymphomes : cf. Hernandez et coll., lnt. J. Cancer (2000), 89, 148-152 et Hernandez et coll., Cancer Res. (1998), 58, 1762-1767 ;
- Cancers du cou et de la tête : cf. Gasparotto et coll., Cancer Res. (1997), 57, 2366-2368 ;
- Cancers du pancréas: cf. Junchao Guo et coll., Oncogene (2004), 23, 71-81.
Par ailleurs, le groupe de E. Sausville rapporte une corrélation inverse entre le niveau d'expression de CDC25-B dans un panel de 60 lignées et leurs sensibilités aux inhibiteurs de CDK, suggérant que la présence de CDC25 puisse apporter une résistance à certains agents antitumoraux et plus particulièrement aux inhibiteurs de CDK (Hose et coll., Proceedings of AACR, Abstract 3571, San Francisco, 2000).
Parmi d'autres cibles, on recherche donc à présent des composés capables d'inhiber les phosphatases CDC25 afin de les utiliser notamment comme agents anti-cancéreux.
Les phosphatases CDC25 jouent également un rôle dans les maladies neurodégénératives (cf. Zhou et coll., Cell Mol. Life Sci. (1999), 56(9-10), 788-806 ; Ding et coll., Am. J. Pathol. (2000), 157(6), 1983-90; Vincent et coll., Neuroscience (2001), 105(3), 639-50) de sorte que l'on peut aussi envisager d'utiliser des composés possédant une activité d'inhibition de ces phosphatases pour traiter ces maladies.
Par ailleurs, les phosphatases CDC25 jouent un rôle dans des désordres /
maladies tels que le rejet de greffes d'organes ou encore certaines maladies auto-immunes.
Dans ces désordres / maladies, l'activation non appropriée des lymphocytes et des monocytes /
macrophages est impliquée. Or les médicaments immunosuppresseurs connus à ce jour ont des effets secondaires qui pourraient être diminués ou modifiés par des produits
Galaktionov et coll., Nature (1996), 382, 511-517 ; et Mailand et coll., Science (2000), 288, 1425-1429.
La surexpression des différentes formes de CDC25 est maintenant rapportée dans de nombreuses séries de tumeurs humaines, par exemple :
- Cancer du sein : cf. Cangi et coll., Résumé 2984, AACR meeting San Francisco, 2000) ;
- Lymphomes : cf. Hernandez et coll., lnt. J. Cancer (2000), 89, 148-152 et Hernandez et coll., Cancer Res. (1998), 58, 1762-1767 ;
- Cancers du cou et de la tête : cf. Gasparotto et coll., Cancer Res. (1997), 57, 2366-2368 ;
- Cancers du pancréas: cf. Junchao Guo et coll., Oncogene (2004), 23, 71-81.
Par ailleurs, le groupe de E. Sausville rapporte une corrélation inverse entre le niveau d'expression de CDC25-B dans un panel de 60 lignées et leurs sensibilités aux inhibiteurs de CDK, suggérant que la présence de CDC25 puisse apporter une résistance à certains agents antitumoraux et plus particulièrement aux inhibiteurs de CDK (Hose et coll., Proceedings of AACR, Abstract 3571, San Francisco, 2000).
Parmi d'autres cibles, on recherche donc à présent des composés capables d'inhiber les phosphatases CDC25 afin de les utiliser notamment comme agents anti-cancéreux.
Les phosphatases CDC25 jouent également un rôle dans les maladies neurodégénératives (cf. Zhou et coll., Cell Mol. Life Sci. (1999), 56(9-10), 788-806 ; Ding et coll., Am. J. Pathol. (2000), 157(6), 1983-90; Vincent et coll., Neuroscience (2001), 105(3), 639-50) de sorte que l'on peut aussi envisager d'utiliser des composés possédant une activité d'inhibition de ces phosphatases pour traiter ces maladies.
Par ailleurs, les phosphatases CDC25 jouent un rôle dans des désordres /
maladies tels que le rejet de greffes d'organes ou encore certaines maladies auto-immunes.
Dans ces désordres / maladies, l'activation non appropriée des lymphocytes et des monocytes /
macrophages est impliquée. Or les médicaments immunosuppresseurs connus à ce jour ont des effets secondaires qui pourraient être diminués ou modifiés par des produits
-3-ciblant spécifiquement les voies de signalisation dans les cellules hérriatopoïétiques qui initient et maintiennent l'inflammation de sorte que l'on peut aussi envisager d'utiliser des composés possédant une activité d'inhibition de ces phosphatases pour traiter.ces maladies.
La Demanderesse a découvert que les composés dérivés du type tri-amino-pyrimidine de la formule générale (I) décrits ci-après présentent une activité
inhibitrice des phosphatases CDC25. Compte tenu de ce qui précède, ces composés sont susceptibles d'être utilisés comme médicaments, en particulier dans le traitement et / ou la prévention des maladies ou désordres suivants :
= l'inhibition de la prolifération tumorale seule ou en combinaison avec d'autres traitements ;
= les cancers ;
= l'inhibition de la prolifération des cellules normales seule ou en combinaison avec d'autres traitements ;
= les maladies neurodégénératives ;
= la prévention de l'alopécie spontanée ;
= la prévention de l'alopécie induite par des produits exogènes ;
= la prévention de l'alopécie radio-induite ;
= la prévention de l'apoptose spontanée ou induite des cellules normales ;
= la prévention de la méiose et / ou la fécondation ;
= la prévention de la maturation des ovocytes ;
= les maladies auto-immunes ;
= les rejets de greffe ;
= les allergies ;
= toutes les maladies / tous les désordres correspondant à des utilisations rapportées pour les inhibiteurs de CDKs, et notamment les maladies prolifératives non tumorales (par exemple : angiogénèse, psoriasis ou resténose), maladies
La Demanderesse a découvert que les composés dérivés du type tri-amino-pyrimidine de la formule générale (I) décrits ci-après présentent une activité
inhibitrice des phosphatases CDC25. Compte tenu de ce qui précède, ces composés sont susceptibles d'être utilisés comme médicaments, en particulier dans le traitement et / ou la prévention des maladies ou désordres suivants :
= l'inhibition de la prolifération tumorale seule ou en combinaison avec d'autres traitements ;
= les cancers ;
= l'inhibition de la prolifération des cellules normales seule ou en combinaison avec d'autres traitements ;
= les maladies neurodégénératives ;
= la prévention de l'alopécie spontanée ;
= la prévention de l'alopécie induite par des produits exogènes ;
= la prévention de l'alopécie radio-induite ;
= la prévention de l'apoptose spontanée ou induite des cellules normales ;
= la prévention de la méiose et / ou la fécondation ;
= la prévention de la maturation des ovocytes ;
= les maladies auto-immunes ;
= les rejets de greffe ;
= les allergies ;
= toutes les maladies / tous les désordres correspondant à des utilisations rapportées pour les inhibiteurs de CDKs, et notamment les maladies prolifératives non tumorales (par exemple : angiogénèse, psoriasis ou resténose), maladies
-4-prolifératives tumorales, les maladies parasitaires (prolifération de protozoaires), infections virales, maladies neurodégénératives, myopathies ; et / ou = toutes les maladies / tous les désordres correspondant à des applications cliniques de la vitamine K et de ses dérivés.
Par ailleurs, les composés de la présente invention sont également, du fait de leurs propriétés d'inhibition des phosphatases CDC25, susceptibles d'être utilisés pour inhiber ou prévenir la prolifération des microorganismes, notamment des levures.
Ainsi l'invention concerne tout d'abord un composé de formule générale (I) R5b R4b Y
N
R5a~ ~(~ 4 N N N" ~ ^ W" `mN
R4a R3 R3 0 (I) sous forme racémique, d'énantiomère ou toute combinaison de ces formes, dans lequel :
Y représente indépendamment un radical NR1 R2 ou OR13 ;
W représente indépendamment -NR6- ou -CR6R7-;
R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
n et m sont des nombres entiers compris entre 0 et 4 inclus ;
R4a et R5a représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou bien forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycloalkyle ;
R4b et R5b représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou bien forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycloalkyle ;
R1, R2 et R13 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, ou un radical choisi parmi :
Par ailleurs, les composés de la présente invention sont également, du fait de leurs propriétés d'inhibition des phosphatases CDC25, susceptibles d'être utilisés pour inhiber ou prévenir la prolifération des microorganismes, notamment des levures.
Ainsi l'invention concerne tout d'abord un composé de formule générale (I) R5b R4b Y
N
R5a~ ~(~ 4 N N N" ~ ^ W" `mN
R4a R3 R3 0 (I) sous forme racémique, d'énantiomère ou toute combinaison de ces formes, dans lequel :
Y représente indépendamment un radical NR1 R2 ou OR13 ;
W représente indépendamment -NR6- ou -CR6R7-;
R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
n et m sont des nombres entiers compris entre 0 et 4 inclus ;
R4a et R5a représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou bien forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycloalkyle ;
R4b et R5b représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou bien forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycloalkyle ;
R1, R2 et R13 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, ou un radical choisi parmi :
-5-- alkyle, - arylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ;
- hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi : halo, hydroxy, cyano, nitro, alkyle, alkoxy, haloalkyle, haloalkoxy ;
- aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi : halo, hydroxy, cyano, nitro, alkyle, alkoxy, haloalkyle, haloalkoxy, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, -NH-(C=O)-R14, -(C=O)-R14 ou -(CH2)P NR14-(C=O)-O-R15 dans lequel p représente un nombre entier compris entre 1 et 3 inclus ; ou O~O ()~ q - un radical de formule dans lequel q représente 1 ou 2;
ou bien R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycloalkyle ;
R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R14 et R15 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Par alkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, ou hexyle, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone.
Par alkylamino ou dialkylamino, on entend au sens de la présente invention un radical amino substitué par un ou deux radicaux alkyle tel que défini précédemment comme par exemple méthylamino, diméthylamino, méthyléthylamino, éthylamino ou diéthylamino.
Par aminoalkyle, alkylaminoalkyle ou dialkylaminoalkyle, on entend un radical alkyle tel que défini précédemment substitué par un radical amino, ou par un radical alkylamino ou dialkylamino tels que définis précédemment comme par exemple diméthylaminoéthyle ou diéthylaminoéthyle.
- hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi : halo, hydroxy, cyano, nitro, alkyle, alkoxy, haloalkyle, haloalkoxy ;
- aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi : halo, hydroxy, cyano, nitro, alkyle, alkoxy, haloalkyle, haloalkoxy, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, -NH-(C=O)-R14, -(C=O)-R14 ou -(CH2)P NR14-(C=O)-O-R15 dans lequel p représente un nombre entier compris entre 1 et 3 inclus ; ou O~O ()~ q - un radical de formule dans lequel q représente 1 ou 2;
ou bien R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycloalkyle ;
R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R14 et R15 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Par alkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, ou hexyle, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone.
Par alkylamino ou dialkylamino, on entend au sens de la présente invention un radical amino substitué par un ou deux radicaux alkyle tel que défini précédemment comme par exemple méthylamino, diméthylamino, méthyléthylamino, éthylamino ou diéthylamino.
Par aminoalkyle, alkylaminoalkyle ou dialkylaminoalkyle, on entend un radical alkyle tel que défini précédemment substitué par un radical amino, ou par un radical alkylamino ou dialkylamino tels que définis précédemment comme par exemple diméthylaminoéthyle ou diéthylaminoéthyle.
-6-Par alkoxy (ou alcoxy), on entend au sens de la présente invention un radical -O-alkyle dans lequel le radical alkyle est tel que précédemment défini, comme par exemple le radical méthoxy ou éthoxy.
Par haloalkyle (ou halogénoalkyle), on entend un radical alkyle tel que défini précédemment substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène identiques ou différents comme par exemple le trifluorométhyle ou pentafluoroéthyle.
Par haloalkoxy (ou haloalkyloxy ou halogénoalkoxy), on entend un radical -O-(haloalkyle) dans lequel le radical haloalkyle est tel que précédemment défini, comme par exemple le radical trifluorométhoxy.
Par cycloalkyle (ou carbocycle non aromatique) lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical cyclique carboné saturé comprenant 3 à 7 chaînons tel que le cyclopropyle, le cyclobutyle, le cyclopentyle, le cyclohexyle ou le cycloheptyle et de préférence le cyclopentyle, cyclohexyle, et cycloheptyle.
Par hétérocycloalkyle (ou hétérocyle) au sens de la présente invention, on entend un cycle ayant de 3 à 6 chaînons et comprenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, N et S comme par exemple un radical azéridinyl, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle, tétrahydrofurane.
Par aryle (ou carbocycle aromatique), on entend un système carbocyclique insaturé
comprenant au moins un cycle aromatique, et de préference un radical choisi parmi phényle, naphtyle et fluorényle.
Par arylalkyle, on entend un radical alkyle tel que défini précédemment substitué par un radical aryle tel que défini précédemment comme par exemple le radical benzyle ou le radical phénéthyle.
Par hétéroaryle au sens de la présente invention, on entend un cycle insaturé
aromatique comprenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi N, O et S tels que pyridinyle, pyrimidinyle, furyle, thiènyle oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, pyrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, triazolyle, tétrazolyle et tout particulièrement tétrazolyle et pyridinyle.
Par sel d'un composé, on entend les sels d'addition dudit composé avec un acide organique ou inorganique ou, le cas échéant, avec une base, et notamment les sels pharmaceutiquement acceptables dudit composé.
Par haloalkyle (ou halogénoalkyle), on entend un radical alkyle tel que défini précédemment substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène identiques ou différents comme par exemple le trifluorométhyle ou pentafluoroéthyle.
Par haloalkoxy (ou haloalkyloxy ou halogénoalkoxy), on entend un radical -O-(haloalkyle) dans lequel le radical haloalkyle est tel que précédemment défini, comme par exemple le radical trifluorométhoxy.
Par cycloalkyle (ou carbocycle non aromatique) lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical cyclique carboné saturé comprenant 3 à 7 chaînons tel que le cyclopropyle, le cyclobutyle, le cyclopentyle, le cyclohexyle ou le cycloheptyle et de préférence le cyclopentyle, cyclohexyle, et cycloheptyle.
Par hétérocycloalkyle (ou hétérocyle) au sens de la présente invention, on entend un cycle ayant de 3 à 6 chaînons et comprenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, N et S comme par exemple un radical azéridinyl, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle, tétrahydrofurane.
Par aryle (ou carbocycle aromatique), on entend un système carbocyclique insaturé
comprenant au moins un cycle aromatique, et de préference un radical choisi parmi phényle, naphtyle et fluorényle.
Par arylalkyle, on entend un radical alkyle tel que défini précédemment substitué par un radical aryle tel que défini précédemment comme par exemple le radical benzyle ou le radical phénéthyle.
Par hétéroaryle au sens de la présente invention, on entend un cycle insaturé
aromatique comprenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi N, O et S tels que pyridinyle, pyrimidinyle, furyle, thiènyle oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, pyrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, triazolyle, tétrazolyle et tout particulièrement tétrazolyle et pyridinyle.
Par sel d'un composé, on entend les sels d'addition dudit composé avec un acide organique ou inorganique ou, le cas échéant, avec une base, et notamment les sels pharmaceutiquement acceptables dudit composé.
-7-Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend notamment des sels d'addition d'acides inorganiques tels que chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate et nitrate ou d'acides organiques tels que acétate, maléate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, méthanesulfonate, p-toluènesulfonate, pamoate et stéarate. Entrent également dans le champ de la présente invention, lorsqu'ils sont utilisables, les sels formés à partir de bases telles que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. Pour d'autres exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut se référer à"Salt selection for basic drugs", Int. J.
Pharm. (1986), 33, 201-217.
La présente invention a de préférence pour objet un composé (I) tel que défini ci-dessus dans lequel R4a, R5a, R4b et R5b sont tels que les groupements -NR4aR5a et -NR4bR5b sont identiques.
De préférence également, la présente invention a pour objet un composé (I) tel que défini ci-dessus dans lequel R4a, R5a, R4b et R5b sont tels que les groupements -NR4aR5a et -NR4bR5b sont différents.
Préférentiellement, la présente invention a pour objet un composé (I) tel que défini ci-dessus et dans lequel :
Y représente indépendamment un radical NR1 R2 ou OR13 ;
W représente indépendamment -NR6- ou -CR6R7-;
R3 représente un atome d'hydrogène ;
n et m sont des nombres entiers compris entre 0 et 2 inclus ;
R4a et R5a représentent un radical alkyle ou bien forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycloalkyle ;
R4b et R5b représentent un radical alkyle ou bien forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycloalkyle ;
R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, ou un radical choisi parmi:
- alkyle ;
Pharm. (1986), 33, 201-217.
La présente invention a de préférence pour objet un composé (I) tel que défini ci-dessus dans lequel R4a, R5a, R4b et R5b sont tels que les groupements -NR4aR5a et -NR4bR5b sont identiques.
De préférence également, la présente invention a pour objet un composé (I) tel que défini ci-dessus dans lequel R4a, R5a, R4b et R5b sont tels que les groupements -NR4aR5a et -NR4bR5b sont différents.
Préférentiellement, la présente invention a pour objet un composé (I) tel que défini ci-dessus et dans lequel :
Y représente indépendamment un radical NR1 R2 ou OR13 ;
W représente indépendamment -NR6- ou -CR6R7-;
R3 représente un atome d'hydrogène ;
n et m sont des nombres entiers compris entre 0 et 2 inclus ;
R4a et R5a représentent un radical alkyle ou bien forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycloalkyle ;
R4b et R5b représentent un radical alkyle ou bien forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycloalkyle ;
R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, ou un radical choisi parmi:
- alkyle ;
8 PCT/FR2008/001006 - arylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ;
- hétéroaryle ;
- aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi : halo, hydroxy, cyano, nitro, alkyle, alkoxy, haloalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, -NH-(C=O)-R14, -(C=O)-R14 ou -(CH2)P NR14-(C=O)-O-R15 dans lequel p représente un nombre entier compris entre 1 et 2 inclus ; ou (D~O (% )q - un radical de formule dans lequel q représente 1 ou 2;
ou bien R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycloalkyle ;
R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle;
R13 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R14 et R15 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle.
De manière plus préférentielle, l'invention concerne un composé (I) tel que défini ci-dessus dans lequel :
Y représente un radical NR1 R2 ;
W représente -CR6R7-;
R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, ou un radical choisi parmi:
- alkyle, - arylalkyle éventuellement substitué par un atome d'halogène ;
- aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi : halo, cyano, nitro, alkyle, alkoxy, haloalkyle, aryle, -(C=O)-R14 ou -(CH2)P NR14-(C=O)-O-R15 dans lequel p représente un nombre entier compris entre 1 et 2 inclus ; ou
- hétéroaryle ;
- aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi : halo, hydroxy, cyano, nitro, alkyle, alkoxy, haloalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, -NH-(C=O)-R14, -(C=O)-R14 ou -(CH2)P NR14-(C=O)-O-R15 dans lequel p représente un nombre entier compris entre 1 et 2 inclus ; ou (D~O (% )q - un radical de formule dans lequel q représente 1 ou 2;
ou bien R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycloalkyle ;
R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle;
R13 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R14 et R15 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle.
De manière plus préférentielle, l'invention concerne un composé (I) tel que défini ci-dessus dans lequel :
Y représente un radical NR1 R2 ;
W représente -CR6R7-;
R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, ou un radical choisi parmi:
- alkyle, - arylalkyle éventuellement substitué par un atome d'halogène ;
- aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi : halo, cyano, nitro, alkyle, alkoxy, haloalkyle, aryle, -(C=O)-R14 ou -(CH2)P NR14-(C=O)-O-R15 dans lequel p représente un nombre entier compris entre 1 et 2 inclus ; ou
-9-( ( q - un radical de formule Co dans lequel q représente 1;
R6 et R7 représentent un atome d'hydrogène ;
et encore plus préférentiellement un composé (I) dans lequel :
R4a et R5a représentent un radical alkyle ou bien forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycloalkyle choisi parmi la pyrrolidine et la piperidine ;
R4b et R5b représentent un radical alkyle ou bien forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycloalkyle choisi parmi la pyrrolidine et la piperidine ;
R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, ou un radical choisi parmi alkyle, benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, benzodioxole, ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi halo, cyano, nitro, alkyle, alkoxy, trifluorométhyle, phényle, -(C=0)-R14 ou -(CH2)P NR14-(C=O)-O-R15 dans lequel p représente un nombre entier compris entre 1 et 2 inclus ;
De manière très préférentielle, l'invention concerne un composé (I) tel que défini ci-dessus dans lequel Y représente NR1 R2, W représente -CR6R7-, R1 représente un atome d'hydrogène et R2 un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi : halo, cyano, nitro, alkyle, alkoxy, haloalkyle, phényle ; et encore plus préférentiellement, R2 représente un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents.
De manière préférentielle également, dans les composés (I) selon l'invention, m et n ne représentent jamais 0 en même temps.
Très préférentiellement, l'invention concerne un composé (I) tel que défini ci-dessus dans lequel W représente -CR6R7-, R6 et R7 représentent respectivement un atome d'hydrogène, n représente un nombre entier choisi parmi 1 et 2, et m représente un nombre entier choisi parmi 0, 1 et 2.
Dans le composé (I) tel que défini ci-dessus, selon un mode préféré de réalisation, le terme alkyle des radicaux alkyle, alkoxy, haloalkyle, haloalkoxy, aminoalkyle,
R6 et R7 représentent un atome d'hydrogène ;
et encore plus préférentiellement un composé (I) dans lequel :
R4a et R5a représentent un radical alkyle ou bien forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycloalkyle choisi parmi la pyrrolidine et la piperidine ;
R4b et R5b représentent un radical alkyle ou bien forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycloalkyle choisi parmi la pyrrolidine et la piperidine ;
R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, ou un radical choisi parmi alkyle, benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, benzodioxole, ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi halo, cyano, nitro, alkyle, alkoxy, trifluorométhyle, phényle, -(C=0)-R14 ou -(CH2)P NR14-(C=O)-O-R15 dans lequel p représente un nombre entier compris entre 1 et 2 inclus ;
De manière très préférentielle, l'invention concerne un composé (I) tel que défini ci-dessus dans lequel Y représente NR1 R2, W représente -CR6R7-, R1 représente un atome d'hydrogène et R2 un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi : halo, cyano, nitro, alkyle, alkoxy, haloalkyle, phényle ; et encore plus préférentiellement, R2 représente un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents.
De manière préférentielle également, dans les composés (I) selon l'invention, m et n ne représentent jamais 0 en même temps.
Très préférentiellement, l'invention concerne un composé (I) tel que défini ci-dessus dans lequel W représente -CR6R7-, R6 et R7 représentent respectivement un atome d'hydrogène, n représente un nombre entier choisi parmi 1 et 2, et m représente un nombre entier choisi parmi 0, 1 et 2.
Dans le composé (I) tel que défini ci-dessus, selon un mode préféré de réalisation, le terme alkyle des radicaux alkyle, alkoxy, haloalkyle, haloalkoxy, aminoalkyle,
-10-alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, aralkyle représente un radical choisi parmi méthyle, éthyle, propyle, isopropryle, butyle, isobutyle, et tertiobutyle.
Dans le composé (I) tel que défini ci-dessus, selon un autre mode préféré de réalisation, le terme aryle des radicaux aryle et aralkyle représente le radical phényle.
Dans le composé (I) tel que défini ci-dessus, selon un autre mode préféré de réalisation, le terme hétérocycloalkyle représente un radical choisi parmi pyrrolidino, piperidino, morpholino, et azetidino ; et très préférentiellement un radical pyrrolidino.
Dans le composé (I) tel que défini ci-dessus, selon un autre mode préféré de réalisation, le terme cycloalkyle représente un radical choisi parmi cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle.
Dans le composé (I) tel que défini ci-dessus, selon un autre mode préféré de réalisation, le terme hétéroaryle représente le radical pyridinyle, pyrolyle, imidazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thiazolyle, oxazolyle, thienyle, furyle ; et très préférentiellement un radical tétrazolyle ou pyridinyle.
Parallèlement, la présente invention a pour objet les composés de formule générale (I') ci-dessous R51\NR49 Y' N
R4~ ~~ln' , WI71' O
N N N~C 7~W ~L J~N
R5' R3' R39 p (I') sous forme racémique, d'énantiomère ou toute combinaison de ces formes, dans laquelle :
W' représente indépendamment NR6' ou CR6'R7' étant entendu que R6' et R7' représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié en C, à C6;
R3' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié
en C, à C6 ;
soit R4' R5' forment ensemble un hétérocycle comprenant l'atome d'azote ;
Dans le composé (I) tel que défini ci-dessus, selon un autre mode préféré de réalisation, le terme aryle des radicaux aryle et aralkyle représente le radical phényle.
Dans le composé (I) tel que défini ci-dessus, selon un autre mode préféré de réalisation, le terme hétérocycloalkyle représente un radical choisi parmi pyrrolidino, piperidino, morpholino, et azetidino ; et très préférentiellement un radical pyrrolidino.
Dans le composé (I) tel que défini ci-dessus, selon un autre mode préféré de réalisation, le terme cycloalkyle représente un radical choisi parmi cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle.
Dans le composé (I) tel que défini ci-dessus, selon un autre mode préféré de réalisation, le terme hétéroaryle représente le radical pyridinyle, pyrolyle, imidazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thiazolyle, oxazolyle, thienyle, furyle ; et très préférentiellement un radical tétrazolyle ou pyridinyle.
Parallèlement, la présente invention a pour objet les composés de formule générale (I') ci-dessous R51\NR49 Y' N
R4~ ~~ln' , WI71' O
N N N~C 7~W ~L J~N
R5' R3' R39 p (I') sous forme racémique, d'énantiomère ou toute combinaison de ces formes, dans laquelle :
W' représente indépendamment NR6' ou CR6'R7' étant entendu que R6' et R7' représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié en C, à C6;
R3' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié
en C, à C6 ;
soit R4' R5' forment ensemble un hétérocycle comprenant l'atome d'azote ;
-11-soit R4' et R5' représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié en C, à C6;
n' ou m' est un nombre entier compris entre 0 et 4 inclus ;
Y' représente soit un radical NR,'R2' ou bien un radical OR,' ;
R,' et R2' représentent indépendamment soit un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié en C, à C6, un radical benzyle éventuellement substitué
par un atome d'halogène, ou un radical benzodioxole ;
ou bien R,' ou R2' représente indépendamment un radical R$' R9 * Rio, R12' Ri l' dans lequel R8', R9', R,o', Rõ' ou R12' représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical OH, CN, NO2, -OCF3, CF3, un radical aminoalkyle, un radical alcoxy, un radical alkyle linéaire ou ramifié en C, à
C6, un radical phényle, un radical tétrazole, un radical NH-(C=O)-R3', un radical (-C=O)-R3', un radical -(CH2)p-NR3'-(C=O)-O-R3', un radical -(CH2)P-NR3'-R3', ou un radical carbocycle non aromatique ;
avec p' étant un nombre entier compris entre 1 et 3 inclus ou bien R,' et R2' peuvent former ensemble un hétérocycle comprenant l'atome d'azote ;
ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
De préférence, le composé selon l'invention possède des radicaux R4' et R5' qui forment ensemble un hétérocycle comprenant l'atome d'azote, et plus particulièrement qui forment un radical pyrrolidine.
De préférence, le composé selon l'invention possède un radical R3' qui représente un atome d'hydrogène.
De préférence, le composé selon l'invention est tel que n' ou m' est un nombre entier égal à 1 ou à 2.
n' ou m' est un nombre entier compris entre 0 et 4 inclus ;
Y' représente soit un radical NR,'R2' ou bien un radical OR,' ;
R,' et R2' représentent indépendamment soit un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié en C, à C6, un radical benzyle éventuellement substitué
par un atome d'halogène, ou un radical benzodioxole ;
ou bien R,' ou R2' représente indépendamment un radical R$' R9 * Rio, R12' Ri l' dans lequel R8', R9', R,o', Rõ' ou R12' représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical OH, CN, NO2, -OCF3, CF3, un radical aminoalkyle, un radical alcoxy, un radical alkyle linéaire ou ramifié en C, à
C6, un radical phényle, un radical tétrazole, un radical NH-(C=O)-R3', un radical (-C=O)-R3', un radical -(CH2)p-NR3'-(C=O)-O-R3', un radical -(CH2)P-NR3'-R3', ou un radical carbocycle non aromatique ;
avec p' étant un nombre entier compris entre 1 et 3 inclus ou bien R,' et R2' peuvent former ensemble un hétérocycle comprenant l'atome d'azote ;
ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
De préférence, le composé selon l'invention possède des radicaux R4' et R5' qui forment ensemble un hétérocycle comprenant l'atome d'azote, et plus particulièrement qui forment un radical pyrrolidine.
De préférence, le composé selon l'invention possède un radical R3' qui représente un atome d'hydrogène.
De préférence, le composé selon l'invention est tel que n' ou m' est un nombre entier égal à 1 ou à 2.
-12-De préférence, le composé selon l'invention possède un radical Y' qui représente un radical NR,'R2' avec R2' représentant un atome d'hydrogène.
De préférence, lorsque R,' et R2' forment ensemble un hétérocycle comprenant l'atome d'azote, alors l'hétérocycle est de préférence un radical morpholine ou pipéridine.
De préférence, le composé selon l'invention possède un radical W' qui représente un radical CR6'R7' avec R6' et R,' représentant chacun un atome d'hydrogène.
De préférence, le composé selon l'invention possède un radical Y' qui représente un radical NR,'R2' avec R,' représentant un atome d'hydrogène et R2' représentant un radical R$' R9 * Rio, R12' R11' dans lequel R8', R9', R,o', Rõ' ou R12' est défini ci-dessus.
Selon une variante, l'invention concerne un composé répondant à la formule générale (I') dans laquelle W' représente CR6'R,' ; R6' et R,' représentent un atome d'hydrogène ; n' ou m' est un nombre entier compris entre 0 et 2 inclus, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Selon cette variante, de préférence, R4' et R5' forment ensemble un hétérocycle comprenant l'atome d'azote, et plus particulièrement un radical pyrrolidine.
Selon cette variante, de préférence, R3' représente un atome d'hydrogène.
Selon cette variante, de préférence, n' est un nombre entier égal à 1 et m' représente 0.
Selon cette variante, de préférence, Y' représente un radical NR,'R2' avec R2' représentant un atome d'hydrogène et plus particulièrement lorsque R,' représente un radical R8' R9 * Rio, R12' Ri i'
De préférence, lorsque R,' et R2' forment ensemble un hétérocycle comprenant l'atome d'azote, alors l'hétérocycle est de préférence un radical morpholine ou pipéridine.
De préférence, le composé selon l'invention possède un radical W' qui représente un radical CR6'R7' avec R6' et R,' représentant chacun un atome d'hydrogène.
De préférence, le composé selon l'invention possède un radical Y' qui représente un radical NR,'R2' avec R,' représentant un atome d'hydrogène et R2' représentant un radical R$' R9 * Rio, R12' R11' dans lequel R8', R9', R,o', Rõ' ou R12' est défini ci-dessus.
Selon une variante, l'invention concerne un composé répondant à la formule générale (I') dans laquelle W' représente CR6'R,' ; R6' et R,' représentent un atome d'hydrogène ; n' ou m' est un nombre entier compris entre 0 et 2 inclus, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Selon cette variante, de préférence, R4' et R5' forment ensemble un hétérocycle comprenant l'atome d'azote, et plus particulièrement un radical pyrrolidine.
Selon cette variante, de préférence, R3' représente un atome d'hydrogène.
Selon cette variante, de préférence, n' est un nombre entier égal à 1 et m' représente 0.
Selon cette variante, de préférence, Y' représente un radical NR,'R2' avec R2' représentant un atome d'hydrogène et plus particulièrement lorsque R,' représente un radical R8' R9 * Rio, R12' Ri i'
-13-Selon cette variante, de préférence, R8', R9', R,o', Rõ' et R12' représentent indépendamment et préférentiellement soit un ou des atomes d'hydrogène, soit un ou des atomes d'halogène, soit un ou des radicaux CF3, NO2, ou encore un radical phényle.
La terminologie utilisée pour la nomenclature des composés ci-dessus, des exemples et plus généralement dans l'ensemble du texte est la terminologie anglaise IUPAC.
Par ailleurs, certains des composés de formule générale (I) ou (I') peuvent se présenter sous la forme d'énantiomères. La présente invention inclut les deux formes énantiomères et toutes combinaisons de ces formes, y compris les mélanges racémiques "R, S". Dans un souci de simplicité, lorsque aucune configuration spécifique n'est indiquée dans les formules de structure, il faut comprendre que les deux formes énantiomères et leurs mélanges sont représentés.
L'invention a préférentiellement pour objet un composé tel que défini ci-dessus choisi parmi les composés suivants :
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-piperidin-1-ylcyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-(butylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino) cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-morpholin-4-ylcyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-[(4-chlorobenzyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} amino) cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl} amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl} amino)-4-hydroxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}
(methyl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
La terminologie utilisée pour la nomenclature des composés ci-dessus, des exemples et plus généralement dans l'ensemble du texte est la terminologie anglaise IUPAC.
Par ailleurs, certains des composés de formule générale (I) ou (I') peuvent se présenter sous la forme d'énantiomères. La présente invention inclut les deux formes énantiomères et toutes combinaisons de ces formes, y compris les mélanges racémiques "R, S". Dans un souci de simplicité, lorsque aucune configuration spécifique n'est indiquée dans les formules de structure, il faut comprendre que les deux formes énantiomères et leurs mélanges sont représentés.
L'invention a préférentiellement pour objet un composé tel que défini ci-dessus choisi parmi les composés suivants :
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-piperidin-1-ylcyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-(butylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino) cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-morpholin-4-ylcyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-[(4-chlorobenzyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} amino) cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl} amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl} amino)-4-hydroxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}
(methyl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-14-- 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yi)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1;2-dione ;
- 3-{[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yI)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-(biphenyl-4-ylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}
amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-{[3-(1 H-tetrazol-5-yI)phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- N-(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}phenyl)acetamide ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-[(3,5-difluorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yI)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-[(2-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]
ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-[(3-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]
ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-methoxyphenyl) amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-[(4-acetylphenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yI)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(3-methoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- tert-butyl (4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yi)amino]ethyl}amino)-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}benzyl)methylcarbamate ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-({4-[(methylamino)methyl]phenyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-{[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yI)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-(biphenyl-4-ylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}
amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-{[3-(1 H-tetrazol-5-yI)phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- N-(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}phenyl)acetamide ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-[(3,5-difluorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yI)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-[(2-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]
ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-[(3-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]
ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-methoxyphenyl) amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-[(4-acetylphenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yI)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(3-methoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- tert-butyl (4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yi)amino]ethyl}amino)-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}benzyl)methylcarbamate ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-({4-[(methylamino)methyl]phenyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-15-- 3-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yI)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-propylphenyl) amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- tert-butyl(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-3,4-dioxocyclobut-l-en-1-yl]amino}benzyl)carbamate ;
- 3-(1,3-benzodioxol-5-ylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yI)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-hydroxyphenyl) amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-{[4-(aminomethyl)phenyl]amino}-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yI)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- tert-butyl[2-(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}phenyl)ethyl]carbamate ;
- 3-{[4-(2-aminoethyl)phenyl]amino}-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yI)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-fluorophenyl) amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-{[4-(trifluoromethyl) phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-cyanophenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-nitrophenyl) amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-anilino-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-[(4-chloro-3-fluorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yI)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-propylphenyl) amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- tert-butyl(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-3,4-dioxocyclobut-l-en-1-yl]amino}benzyl)carbamate ;
- 3-(1,3-benzodioxol-5-ylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yI)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-hydroxyphenyl) amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-{[4-(aminomethyl)phenyl]amino}-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yI)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- tert-butyl[2-(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}phenyl)ethyl]carbamate ;
- 3-{[4-(2-aminoethyl)phenyl]amino}-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yI)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-fluorophenyl) amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-{[4-(trifluoromethyl) phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-cyanophenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-nitrophenyl) amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-anilino-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-[(4-chloro-3-fluorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yI)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-16-- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-(pyridin-3-ylamino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-[(2-{[2-(diethylamino)-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl]amino}ethyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
ou un de ses sels.
L'invention a très préférentiellement pour objet un composé tel que défini ci-dessus choisi parmi les composés suivants :
- 3-[(4-chlorobenzyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} amino) cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]
ethyl}amino) cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-(biphenyl-4-ylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} amino) cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-[(3,5-difiuorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}
amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-methoxyphenyl) amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-[(4-acetylphenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yI)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- tert-butyl(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}benzyl)methylcarbamate ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-propylphenyl) amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- tert-butyl(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}benzyl)carbamate ;
- 3-(1,3-benzodioxol-5-ylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}
amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-[(2-{[2-(diethylamino)-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl]amino}ethyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
ou un de ses sels.
L'invention a très préférentiellement pour objet un composé tel que défini ci-dessus choisi parmi les composés suivants :
- 3-[(4-chlorobenzyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} amino) cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]
ethyl}amino) cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-(biphenyl-4-ylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} amino) cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-[(3,5-difiuorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}
amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-methoxyphenyl) amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-[(4-acetylphenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yI)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- tert-butyl(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}benzyl)methylcarbamate ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-propylphenyl) amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- tert-butyl(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}benzyl)carbamate ;
- 3-(1,3-benzodioxol-5-ylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}
amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-17-- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-fluorophenyl) amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-{[4-(trifluoromethyl) phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-cyanophenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-nitrophenyl) amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-[(4-chloro-3-fluorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-[(2-{[2-(diethylamino)-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl]amino}ethyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
ou un de ses sels, et encore plus préférentiellement le composé 3-[(4-chlorophenyl) amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione.
Suivant les définitions précédentes des groupes variables R3, R4a, R5a, R4b, R5b, Y, m, n, et W, les composés selon l'invention peuvent être préparés selon les différentes procédures décrites ci-dessous.
1) Préparation de l'intermédiaire de formule (IV) :
L'intermédiaire de formule générale (IV) peut être synthétisé de deux façons selon la nature des groupements R4a, R5a, R4b, R5b:
a) Lorsque les groupements -NR4aR5a et -NR4bR5b, sont différents, les amines HNR4aR5a et HNR4bR5b réagissent successivement pour obtènir le composé de formule générale IV selon le schéma réactionnel A suivant :
R5b R4a R5b z\ /N z' zY N N~ ~N N N~
N~/~ I R5bR4bNH I I R4b R5aR4aNH R5a Y I R4b --~ N~ -- N~
z"
z" z"
(II) (III) (IV) schéma A
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-{[4-(trifluoromethyl) phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-cyanophenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-nitrophenyl) amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-[(4-chloro-3-fluorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-[(2-{[2-(diethylamino)-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl]amino}ethyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
ou un de ses sels, et encore plus préférentiellement le composé 3-[(4-chlorophenyl) amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione.
Suivant les définitions précédentes des groupes variables R3, R4a, R5a, R4b, R5b, Y, m, n, et W, les composés selon l'invention peuvent être préparés selon les différentes procédures décrites ci-dessous.
1) Préparation de l'intermédiaire de formule (IV) :
L'intermédiaire de formule générale (IV) peut être synthétisé de deux façons selon la nature des groupements R4a, R5a, R4b, R5b:
a) Lorsque les groupements -NR4aR5a et -NR4bR5b, sont différents, les amines HNR4aR5a et HNR4bR5b réagissent successivement pour obtènir le composé de formule générale IV selon le schéma réactionnel A suivant :
R5b R4a R5b z\ /N z' zY N N~ ~N N N~
N~/~ I R5bR4bNH I I R4b R5aR4aNH R5a Y I R4b --~ N~ -- N~
z"
z" z"
(II) (III) (IV) schéma A
-18-z, z' et z" représentent indépendamment un atome d'halogène et de préférence un atome de chlore.
Les dérivés di-aminopyrimidine de formule générale (IV) peuvent être préparés en deux étapes de synthèse en faisant réagir par exemple le composé (II) avec l'amine de formule générale R5bR4bNH dans lequel R4b et R5b sont tels que définis précédemment, à une température comprise entre -5 C et 5 C (de préférence 0 C), dans un solvant inerte tel que par exemple le tetrahydrofurane. Le composé
(III) ainsi obtenu réagit avec l'amine de formule générale R5aR4aNH dans lequel R4a et R5a sont tels que définis précédemment, à une température comprise entre 500 C et 70 C
(de préférence 65 C) dans un solvant polaire et inerte tel que le tetrahydrofurane.
b) Lorsque le groupement -NR4aR5a est identique au groupement -NR4bR5b, la même amine HNR4aR5a ou HNR4bR5b permet d'obtenir le composé IV selon le schéma réactionnel B suivant :
R4a R5b z\I/N z / N N N
N Y R5aR4aNH R5a ~ y ~
I R4b zil o N
R5bR4bNH zil (II) (IV) schéma B
z, z' et z" représentent indépendamment un atome d'halogène et de préférence un atome de chlore.
Les dérivés di-aminopyrimidine de formule générale (IV) peuvent être préparés selon la méthode décrite par Bundy et collaborateurs dans Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 35, 4161-4163 en faisant réagir par exemple le composé (II) avec l'amine de formule générale R5aR4aNH ou R5bR4bNH dans lequel R4a, R5a, R4b et R5b sont tels que définis précédemment, à une température comprise entre -5 C et 5 C (de préférence 0 C), dans un solvant inerte tel que par exemple le tetrahydrofurane.
Dans le cas particulier où R4a, R5a, R4b et R5b représentent tous les quatre un radical méthyle et dans le cas particulier où les groupements -NR4aR5a et NR4bR5b représentent un groupement éthylamino, les conditions de préparation des dérivés de formule (IV) sont telles que décrites par Atri et collaborateurs dans Journal of Medicinal Chemistry, 1984, 27, 1621-1629. La réaction s'effectue à une température comprise
Les dérivés di-aminopyrimidine de formule générale (IV) peuvent être préparés en deux étapes de synthèse en faisant réagir par exemple le composé (II) avec l'amine de formule générale R5bR4bNH dans lequel R4b et R5b sont tels que définis précédemment, à une température comprise entre -5 C et 5 C (de préférence 0 C), dans un solvant inerte tel que par exemple le tetrahydrofurane. Le composé
(III) ainsi obtenu réagit avec l'amine de formule générale R5aR4aNH dans lequel R4a et R5a sont tels que définis précédemment, à une température comprise entre 500 C et 70 C
(de préférence 65 C) dans un solvant polaire et inerte tel que le tetrahydrofurane.
b) Lorsque le groupement -NR4aR5a est identique au groupement -NR4bR5b, la même amine HNR4aR5a ou HNR4bR5b permet d'obtenir le composé IV selon le schéma réactionnel B suivant :
R4a R5b z\I/N z / N N N
N Y R5aR4aNH R5a ~ y ~
I R4b zil o N
R5bR4bNH zil (II) (IV) schéma B
z, z' et z" représentent indépendamment un atome d'halogène et de préférence un atome de chlore.
Les dérivés di-aminopyrimidine de formule générale (IV) peuvent être préparés selon la méthode décrite par Bundy et collaborateurs dans Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 35, 4161-4163 en faisant réagir par exemple le composé (II) avec l'amine de formule générale R5aR4aNH ou R5bR4bNH dans lequel R4a, R5a, R4b et R5b sont tels que définis précédemment, à une température comprise entre -5 C et 5 C (de préférence 0 C), dans un solvant inerte tel que par exemple le tetrahydrofurane.
Dans le cas particulier où R4a, R5a, R4b et R5b représentent tous les quatre un radical méthyle et dans le cas particulier où les groupements -NR4aR5a et NR4bR5b représentent un groupement éthylamino, les conditions de préparation des dérivés de formule (IV) sont telles que décrites par Atri et collaborateurs dans Journal of Medicinal Chemistry, 1984, 27, 1621-1629. La réaction s'effectue à une température comprise
-19-entre 300 C et 50 C (de préférence 40 C) dans un solvant polaire et inerte tel que par exemple l'éthanol.
2) Préparation de l'intermédiaire de formule (VI) :
R5b, N Il R4b R5b N' R4b R5a ~ ~ \N~~ ~" W L Jm`N R5a f_1 N N z" H M H ~N N R W~[ mNH
R4a R4a 3 (IV) (VI) schéma C
Comme décrit dans le schéma C ci-dessus, les composés de formule générale (VI) dans laquelle R3, R4a, R5a, R4b, R5b, W, n et m sont tels que définis précédemment, peuvent être obtenus, par exemple, par chauffage à une température comprise entre 150 C et 250 C (de préférence 190 C) ou par traitement aux micro-ondes, du composé de formule (IV) avec un large excès du composé diamine (V).
3) Préparation des composés de formule (I) :
R5b R4b Y
f~~ ~~
R5a 0 ~N N N"~ ~^'W" ` m'N
R4a Rs R3 0 (I) Selon la nature du groupement Y, la préparation des composés de formule générale (I) peut connaître plusieurs variantes pour aboutir respectivement aux composés de formule (I) dans lesquels Y= OR13 (la), Y= OH (Ib) et Y= NR1 R2 (Ic) tels que décrits ci-dessous.
2) Préparation de l'intermédiaire de formule (VI) :
R5b, N Il R4b R5b N' R4b R5a ~ ~ \N~~ ~" W L Jm`N R5a f_1 N N z" H M H ~N N R W~[ mNH
R4a R4a 3 (IV) (VI) schéma C
Comme décrit dans le schéma C ci-dessus, les composés de formule générale (VI) dans laquelle R3, R4a, R5a, R4b, R5b, W, n et m sont tels que définis précédemment, peuvent être obtenus, par exemple, par chauffage à une température comprise entre 150 C et 250 C (de préférence 190 C) ou par traitement aux micro-ondes, du composé de formule (IV) avec un large excès du composé diamine (V).
3) Préparation des composés de formule (I) :
R5b R4b Y
f~~ ~~
R5a 0 ~N N N"~ ~^'W" ` m'N
R4a Rs R3 0 (I) Selon la nature du groupement Y, la préparation des composés de formule générale (I) peut connaître plusieurs variantes pour aboutir respectivement aux composés de formule (I) dans lesquels Y= OR13 (la), Y= OH (Ib) et Y= NR1 R2 (Ic) tels que décrits ci-dessous.
-20-3a) Préparation des composés de formule (la) et (Ib) :
R5b R4b R5b R4b \N/ R13'0 0 'R13 N/ O R13 ~
NII N ~
R5a., NN Nn W-f ,N O O- R5a~1Ni'l'N N"~ ~'W `mN O
R4a R3 R3 (VII) R4a R3 R3 O
(VI) (la) HA
R5b ' R4b OH
N ~
R5a ~ ~ O
~N N N~ "- W~ lm~N
R4a R3 3 O
(Ib) schéma E
Les dérivés de formule générale (la) dans laquelle R3, R4a, R5a, R4b, R5b, R13, W, n, et m sont tels que définis précédemment, peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le schéma E en faisant réagir le composé (VI) intermédiaire avec le dérivé
cyclobut-3-ene-1,2-dione de formule générale (VII) à une température comprise entre C et 30 C (de préférence 20 C) dans un solvant polaire et inerte tel que par exemple le méthanol. Le composé (Ib) peut être obtenu par une réaction d'hydrolyse 10 acide du composé (la) en utilisant par exemple un acide minéral de formule HA tel que l'acide chlorhydrique dilué à une température comprise entre 50 C et 70 C
(de préférence 65 C) dans un solvant polaire et inerte tel que le méthanol.
3b) Préparation du composé de formule (Ic) :
Les composés de formule générale (Ic) peuvent être préparés selon deux voies de synthèse :
Voie de synthèse I
R5b R4b R5b R4b ~N~ R13 RZ \N~ R1,_ N.R2 O
R5a 0 R1 R58 ~ ~ O
A1~~ 1 N \
1 , ' N N N~l"~W mN (VIII N N N ^W mN
R4a R3 R3 ) R4a R3 143 0 (la) (Ic) schéma F
R5b R4b R5b R4b \N/ R13'0 0 'R13 N/ O R13 ~
NII N ~
R5a., NN Nn W-f ,N O O- R5a~1Ni'l'N N"~ ~'W `mN O
R4a R3 R3 (VII) R4a R3 R3 O
(VI) (la) HA
R5b ' R4b OH
N ~
R5a ~ ~ O
~N N N~ "- W~ lm~N
R4a R3 3 O
(Ib) schéma E
Les dérivés de formule générale (la) dans laquelle R3, R4a, R5a, R4b, R5b, R13, W, n, et m sont tels que définis précédemment, peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le schéma E en faisant réagir le composé (VI) intermédiaire avec le dérivé
cyclobut-3-ene-1,2-dione de formule générale (VII) à une température comprise entre C et 30 C (de préférence 20 C) dans un solvant polaire et inerte tel que par exemple le méthanol. Le composé (Ib) peut être obtenu par une réaction d'hydrolyse 10 acide du composé (la) en utilisant par exemple un acide minéral de formule HA tel que l'acide chlorhydrique dilué à une température comprise entre 50 C et 70 C
(de préférence 65 C) dans un solvant polaire et inerte tel que le méthanol.
3b) Préparation du composé de formule (Ic) :
Les composés de formule générale (Ic) peuvent être préparés selon deux voies de synthèse :
Voie de synthèse I
R5b R4b R5b R4b ~N~ R13 RZ \N~ R1,_ N.R2 O
R5a 0 R1 R58 ~ ~ O
A1~~ 1 N \
1 , ' N N N~l"~W mN (VIII N N N ^W mN
R4a R3 R3 ) R4a R3 143 0 (la) (Ic) schéma F
-21 -Les dérivés de formule générale (Ic) dans laquelle R1, R2, R4a, R5a, R4b, R5b, W, n et m sont tels que définis précédemment, peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le schéma F en faisant réagir le composé (la) tel que défini ci-dessus avec l'amine de formule générale (VIII) à une température comprise entre 100 C et 30 C (de préférence 20 C) dans un solvant polaire et inerte tel que par exemple l'éthanol.
Voie de synthèse Il R5b R4b N~ R5b R4b l ~N~ R1,_ R2 R5a ~ N~
~1 AN- N N N " W~ L Jm NH - R5a ~ 0 R4a R3 R13 0 NR1R2 N N"~ ^ W" m N
(VI) X (IX) R4a R (IC) R3 O
O O
(VIII) îR1R2 R13' 0 O, O" _O
(VII) schéma G
Comme décrit dans le schéma G ci-dessus, les composés de formule générale (Ic) dans laquelle R1, R2, R3, R4a, R5a, R4b, R5b, W, n et m sont tels que définis précédemment, peuvent être obtenus en chauffant dans un solvant polaire tel que l'éthanol à une température comprise entre 50 C et 70 C (de préférence 60 C), le dérivé aminocyclobut-3-ene-1,2-dione de formule générale (IX) avec le dérivé
intermédiaire de formule générale (VI).
Le dérivé cyclique à quatre chaînons de formule (IX) peut être obtenu en faisant réagir le dérivé amine de formule générale (VIII) et le dérivé cyclobut-3-ene-1,2-dione de formule (VII) en chauffant au reflux d'un solvant polaire comme par exemple l'éthanol, à
une température comprise entre 70 C et 90 C (de préférence 80 C).
Cette seconde voie de synthèse est préférentiellement utilisée dans les cas où
l'un des radicaux R1 ou R2 est un radical aromatique.
Lorsque le radical aromatique porte un substituant de type aminoalkyle ou alkylaminoalkyle, le composé est obtenu à partir du composé correspondant dont la fonction amine est protégée par un groupement de type tert-butylcarbamate selon des méthodes bien connues de l'homme du métier.
Voie de synthèse Il R5b R4b N~ R5b R4b l ~N~ R1,_ R2 R5a ~ N~
~1 AN- N N N " W~ L Jm NH - R5a ~ 0 R4a R3 R13 0 NR1R2 N N"~ ^ W" m N
(VI) X (IX) R4a R (IC) R3 O
O O
(VIII) îR1R2 R13' 0 O, O" _O
(VII) schéma G
Comme décrit dans le schéma G ci-dessus, les composés de formule générale (Ic) dans laquelle R1, R2, R3, R4a, R5a, R4b, R5b, W, n et m sont tels que définis précédemment, peuvent être obtenus en chauffant dans un solvant polaire tel que l'éthanol à une température comprise entre 50 C et 70 C (de préférence 60 C), le dérivé aminocyclobut-3-ene-1,2-dione de formule générale (IX) avec le dérivé
intermédiaire de formule générale (VI).
Le dérivé cyclique à quatre chaînons de formule (IX) peut être obtenu en faisant réagir le dérivé amine de formule générale (VIII) et le dérivé cyclobut-3-ene-1,2-dione de formule (VII) en chauffant au reflux d'un solvant polaire comme par exemple l'éthanol, à
une température comprise entre 70 C et 90 C (de préférence 80 C).
Cette seconde voie de synthèse est préférentiellement utilisée dans les cas où
l'un des radicaux R1 ou R2 est un radical aromatique.
Lorsque le radical aromatique porte un substituant de type aminoalkyle ou alkylaminoalkyle, le composé est obtenu à partir du composé correspondant dont la fonction amine est protégée par un groupement de type tert-butylcarbamate selon des méthodes bien connues de l'homme du métier.
-22-La présente invention a également pour objet un composé industriel, intermédiaire de synthèse, choisi parmi les composés suivants :
- 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-{[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-(biphenyl-4-ylamino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-methoxy-4-{[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- N-{4-[(2-methoxy-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl)amino]phenyl}acetamide ;
- 3-methoxy-4-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-[(3,5-difluorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-[(2-chlorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-[(3-chlorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-methoxy-4-[(4-methoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-[(4-acetylphenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- tert-butyl{4-[(2-methoxy-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl)amino]benzyl}
methylcarbamate ;
- 3-[(4-cyctohexylphenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-methoxy-4-[(4-propylphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- tert-butyl {4-[(2-methoxy-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl)amino]benzyl}
carbamate ;
- 3-(1,3-benzodioxol-5-ylamino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-[(4-hydroxyphenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- tert-butyl(2-{4-[(2-methoxy-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl)amino]phenyl}ethyl) carbamate ;
- 3-methoxy-4-{[4-(trifluoromethyl)phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 4-[(2-methoxy-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl)amino]benzonitrile ;
- 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-{[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-(biphenyl-4-ylamino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-methoxy-4-{[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- N-{4-[(2-methoxy-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl)amino]phenyl}acetamide ;
- 3-methoxy-4-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-[(3,5-difluorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-[(2-chlorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-[(3-chlorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-methoxy-4-[(4-methoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-[(4-acetylphenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- tert-butyl{4-[(2-methoxy-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl)amino]benzyl}
methylcarbamate ;
- 3-[(4-cyctohexylphenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-methoxy-4-[(4-propylphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- tert-butyl {4-[(2-methoxy-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl)amino]benzyl}
carbamate ;
- 3-(1,3-benzodioxol-5-ylamino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-[(4-hydroxyphenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- tert-butyl(2-{4-[(2-methoxy-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl)amino]phenyl}ethyl) carbamate ;
- 3-methoxy-4-{[4-(trifluoromethyl)phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 4-[(2-methoxy-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl)amino]benzonitrile ;
-23-- 3-methoxy-4-[(4-nitrophenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-[(4-chloro-3-fluorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-l,2-dione ;
- 3-methoxy-4-(pyridin-3-ylamino)cyclobut-3-ene-1,2-dione.
L'invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus à partir des composés de formule générale (VI) R5b R4b N
N ~
R5a ~ ~
N N~ 1ri\W m NH
R4a R3 R3 (VI) dans lequel R3, R4a, R5a, R4b, R5b, W, m et n sont tels que définis ci-dessus et selon lequel :
a) soit on fait réagir le composé de formule générale (VI) tel que défini ci-dessus avec un composé de formule générale (VII) R13'0 x O, R13 O O
(VII) dans lequel R13 est tel que défini précédemment pour obtenir le composé de formule générale (I) dans lequel Y représente OR13 ;
et on peut faire réagir le composé de formule générale (I) dans lequel Y
représente OR13 et R13 représente un radical alkyle :
- soit avec un acide minéral pour former le composé de formule générale (I) dans lequel Y représente OR13 et R13 représente un atome d'hydrogène ;
- soit avec une amine de formule générale HNRIR2 dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment pour former le composé de formule générale (I) dans lequel Y représente NR1 R2 ;
b) soit on fait réagir le composé de formule générale (VI) tel que défini ci-dessus avec un composé de formule générale (IX)
- 3-[(4-chloro-3-fluorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-l,2-dione ;
- 3-methoxy-4-(pyridin-3-ylamino)cyclobut-3-ene-1,2-dione.
L'invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus à partir des composés de formule générale (VI) R5b R4b N
N ~
R5a ~ ~
N N~ 1ri\W m NH
R4a R3 R3 (VI) dans lequel R3, R4a, R5a, R4b, R5b, W, m et n sont tels que définis ci-dessus et selon lequel :
a) soit on fait réagir le composé de formule générale (VI) tel que défini ci-dessus avec un composé de formule générale (VII) R13'0 x O, R13 O O
(VII) dans lequel R13 est tel que défini précédemment pour obtenir le composé de formule générale (I) dans lequel Y représente OR13 ;
et on peut faire réagir le composé de formule générale (I) dans lequel Y
représente OR13 et R13 représente un radical alkyle :
- soit avec un acide minéral pour former le composé de formule générale (I) dans lequel Y représente OR13 et R13 représente un atome d'hydrogène ;
- soit avec une amine de formule générale HNRIR2 dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment pour former le composé de formule générale (I) dans lequel Y représente NR1 R2 ;
b) soit on fait réagir le composé de formule générale (VI) tel que défini ci-dessus avec un composé de formule générale (IX)
-24-R13p NR1R2 O %~_ (IX) p dans lequel R1, R2 et R13 sont tels que définis ci-dessus pour obtenir le composé de formule générale (I) dans lequel Y représente NR1 R2.
La présente invention a également pour objet un composé de formule générale (I) ou (I') telle que définie ci-dessus ou son sel, pour son utilisation comme substance thérapeutiquement active.
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, un composé de formule générale (I) ou (I') telle que définie ci-dessus, ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention a également pour objet à titre de médicament, un composé
de formule générale (I) ou (I') telle que définie ci-dessus, ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé.
La présente invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) ou (I') telle que définie ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, pour préparer un médicament destiné à traiter ou prévenir une maladie ou un désordre choisi parmi les maladies suivantes ou les désordres suivants : le cancer, les maladies prolifératives tumorales, les maladies prolifératives non tumorales, les maladies neurodégénératives, les maladies parasitaires, les infections virales, l'alopécie spontanée, l'alopécie induite par des produits exogènes, l'alopécie radio-induite, les maladies auto-immunes, les rejets de greffes, les maladies inflammatoires ou les allergies.
Plus particulièrement, la présente invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) ou (I') telle que définie ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables d'un tel composé, pour préparer un médicament destiné à traiter ou prévenir les cancers.
Encore plus particulièrement, la présente invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) ou (I') telle que définie ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables d'un tel composé, pour préparer un médicament destiné à traiter ou prévenir le cancer, ledit cancer étant choisi parmi les cancers du colon, du rectum, de l'estomac, des poumons, du pancréas, du rein, des testicules, du
La présente invention a également pour objet un composé de formule générale (I) ou (I') telle que définie ci-dessus ou son sel, pour son utilisation comme substance thérapeutiquement active.
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, un composé de formule générale (I) ou (I') telle que définie ci-dessus, ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention a également pour objet à titre de médicament, un composé
de formule générale (I) ou (I') telle que définie ci-dessus, ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé.
La présente invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) ou (I') telle que définie ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, pour préparer un médicament destiné à traiter ou prévenir une maladie ou un désordre choisi parmi les maladies suivantes ou les désordres suivants : le cancer, les maladies prolifératives tumorales, les maladies prolifératives non tumorales, les maladies neurodégénératives, les maladies parasitaires, les infections virales, l'alopécie spontanée, l'alopécie induite par des produits exogènes, l'alopécie radio-induite, les maladies auto-immunes, les rejets de greffes, les maladies inflammatoires ou les allergies.
Plus particulièrement, la présente invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) ou (I') telle que définie ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables d'un tel composé, pour préparer un médicament destiné à traiter ou prévenir les cancers.
Encore plus particulièrement, la présente invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) ou (I') telle que définie ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables d'un tel composé, pour préparer un médicament destiné à traiter ou prévenir le cancer, ledit cancer étant choisi parmi les cancers du colon, du rectum, de l'estomac, des poumons, du pancréas, du rein, des testicules, du
-25-sein, de l'utérus, de l'ovaire, de la prostate, de la peau, des os, de la mcelle épinière, du cou, de la langue, de la tête ainsi que les sarcomes, les carcinomes, les fibroadénomes, les neuroblastomes, les leucémies, les mélanomes.
La présente invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) ou (I') telle que définie ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, pour traiter ou prévenir une maladie ou un désordre choisi parmi les maladies suivantes ou les désordres suivants :
les cancers, les maladies prolifératives tumorales, les maladies prolifératives non tumorales, les maladies neurodégénératives, les maladies parasitaires, les infections virales, l'alopécie spontanée, l'alopécie induite par des produits exogènes, l'alopécie radio-induite, les maladies auto-immunes, les rejets de greffes, les maladies inflammatoires ou les allergies.
Plus particulièrement, la présente invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) ou (l') telle que définie ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables d'un tel composé, pour traiter ou prévenir les cancers.
Encore plus particulièrement, la présente invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) ou (I') telle que définie ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables d'un tel composé, pour traiter ou prévenir le cancer, ledit cancer étant, choisi parmi les cancers du colon, du rectum, de l'estomac, des poumons, du pancréas, du rein, des testicules, du sein, de l'utérus, de l'ovaire, de la prostate, de la peau, des os, de la mcelle épinière, du cou, de la langue, de la tête ainsi que les sarcomes, les carcinomes, les fibroadénomes, les neuroblastomes, les leucémies, les mélanomes.
Le composé de formule générale (I) ou (I') ou son sel utilisé selon l'invention peut être sous forme d'un solide, par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des gélules, des liposomes ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire.
Le composé de formule générale (I) ou (I') ou son sel utilisé selon l'invention ou l'association selon l'invention peut aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau.
La présente invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) ou (I') telle que définie ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, pour traiter ou prévenir une maladie ou un désordre choisi parmi les maladies suivantes ou les désordres suivants :
les cancers, les maladies prolifératives tumorales, les maladies prolifératives non tumorales, les maladies neurodégénératives, les maladies parasitaires, les infections virales, l'alopécie spontanée, l'alopécie induite par des produits exogènes, l'alopécie radio-induite, les maladies auto-immunes, les rejets de greffes, les maladies inflammatoires ou les allergies.
Plus particulièrement, la présente invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) ou (l') telle que définie ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables d'un tel composé, pour traiter ou prévenir les cancers.
Encore plus particulièrement, la présente invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) ou (I') telle que définie ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables d'un tel composé, pour traiter ou prévenir le cancer, ledit cancer étant, choisi parmi les cancers du colon, du rectum, de l'estomac, des poumons, du pancréas, du rein, des testicules, du sein, de l'utérus, de l'ovaire, de la prostate, de la peau, des os, de la mcelle épinière, du cou, de la langue, de la tête ainsi que les sarcomes, les carcinomes, les fibroadénomes, les neuroblastomes, les leucémies, les mélanomes.
Le composé de formule générale (I) ou (I') ou son sel utilisé selon l'invention peut être sous forme d'un solide, par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des gélules, des liposomes ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire.
Le composé de formule générale (I) ou (I') ou son sel utilisé selon l'invention ou l'association selon l'invention peut aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau.
-26-L'administration d'un composé de formule générale (I) ou (I') ou son sel utilisé selon l'invention ou l'association selon l'invention pourra se faire par voie topique, orale, parentérale, par injection intramusculaire, sous-cutanée etc.
La dose d'un produit selon la présente invention, à prévoir pour le traitement des maladies ou troubles mentionnés ci-dessus, varie suivant le mode d'administration, l'âge et le poids corporel du sujet à traiter ainsi que l'état de ce dernier, et il en sera décidé en définitive par le médecin ou le vétérinaire traitant. Une telle quantité
déterminéé par le médecin ou le vétérinaire traitant est appelée ici "quantité thérapeutiquement efficace".
A titre indicatif, la dose d'administration envisagée pour un médicament selon l'invention est comprise entre 0,1 mg et 10 g suivant le type de composé actif utilisé.
Partie expérimentale Les analyses RMN des exemples 1 à 38 ont été réalisées sur un spectromètre Bruker-Avance Il de 400 Mhz.
Les composés sont caractérisés par leur pic moléculaire (MH+) déterminé par spectrométrie de masse (SM), un spectromètre de masse simple quadripôle (Micromass, modèle Platform) équipé d'une source d'électrospray est utilisé
avec une résolution de 0,8 da à 50 % de vallée. Pour les exemples 1 à 38 ci-après, les conditions d'élution correspondant aux résultats indiqués sont les suivantes : élution avec le mélange acétonitrile-eau-acide trifluoroacétique 50-950-0,2 (A) pendant 1 minute puis passage du mélange (A) à un mélange acétonitrile-eau 950-50 (B) par un gradient linéaire sur une période de 7,5 minutes, puis élution avec le mélange B pur pendant 2 minutes.
Suivant les définitions précédentes des groupes variables R3, R4a, R5a, R4b, R5b, Y, m, n, et W, les composés selon l'invention peuvent être préparés selon les différentes procédures décrites ci-dessus.
Les exemples sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention.
La dose d'un produit selon la présente invention, à prévoir pour le traitement des maladies ou troubles mentionnés ci-dessus, varie suivant le mode d'administration, l'âge et le poids corporel du sujet à traiter ainsi que l'état de ce dernier, et il en sera décidé en définitive par le médecin ou le vétérinaire traitant. Une telle quantité
déterminéé par le médecin ou le vétérinaire traitant est appelée ici "quantité thérapeutiquement efficace".
A titre indicatif, la dose d'administration envisagée pour un médicament selon l'invention est comprise entre 0,1 mg et 10 g suivant le type de composé actif utilisé.
Partie expérimentale Les analyses RMN des exemples 1 à 38 ont été réalisées sur un spectromètre Bruker-Avance Il de 400 Mhz.
Les composés sont caractérisés par leur pic moléculaire (MH+) déterminé par spectrométrie de masse (SM), un spectromètre de masse simple quadripôle (Micromass, modèle Platform) équipé d'une source d'électrospray est utilisé
avec une résolution de 0,8 da à 50 % de vallée. Pour les exemples 1 à 38 ci-après, les conditions d'élution correspondant aux résultats indiqués sont les suivantes : élution avec le mélange acétonitrile-eau-acide trifluoroacétique 50-950-0,2 (A) pendant 1 minute puis passage du mélange (A) à un mélange acétonitrile-eau 950-50 (B) par un gradient linéaire sur une période de 7,5 minutes, puis élution avec le mélange B pur pendant 2 minutes.
Suivant les définitions précédentes des groupes variables R3, R4a, R5a, R4b, R5b, Y, m, n, et W, les composés selon l'invention peuvent être préparés selon les différentes procédures décrites ci-dessus.
Les exemples sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention.
-27-Exemple 1 : 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione 1-1) 4-chloro-2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidine On ajoute le composé 2,4,6-trichloropyrimidine (30 g, 164 mmol) dans une solution contenant de la pyrrolidine (44 ml, 524 mmol) dans 60 ml de tétrahydrofurane à
la température de 0 C. On agite pendant 2 heures à cette température puis on agite pendant 12 heures à 23 C. On ajoute ensuite 15 ml de pyridine puis on laisse sous agitation, une demi-journée. On rajoute 60 ml d'eau puis on réalise une extraction avec 3 x 30 ml de dichlorométhane. On verse la phase organique ainsi obtenue dans de l'eau glacée puis on neutralise avec une solution saturée en bicarbonate de sodium puis avec une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium puis on évapore le solvant à l'évaporateur rotatif. L'huile ainsi obtenue est déposée sur une colonne de chromatographie de type Biotage contenant de la silice (éluant : acétate d'éthyle-heptane: 0-100 à 5-95) et on obtient un solide sous forme d'une poudre blanche. Le rendement de la réaction est 66 %.
RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 1,84-1,87 (m, 8H) ; 3-3,39 (m, 8H) ; 5,74 (s, 1 H) MH+ expérimental = 253,20; M théorique = 252,12 Point de fusion : 84-86 C
1-2) N-(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)ethane-1,2-diamine Dans un tube en verre scellé adapté au chauffage micro-ondes, on chauffe à 190 C
dans un four à micro-ondes (Biotage, Emrys Optimiser) pendant 3600 secondes, le composé 4-chloro-2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidine tel que préparé au paragraphe 1-1) (0,4 g, 1,58 mmol) et de l'éthylènediamine (1,5 ml, 20 mmol). Une fois la réaction terminée, on rajoute 20 ml d'eau puis on réalise une extraction à l'acétate d'éthyle. On lave avec 3 x 20 ml d'eau puis on sèche la phase organique sur sulfate de sodium. On évapore à sec puis on rajoute environ 10 ml d'heptane à l'huile obtenue. On agite puis on filtre sur verre fritté le solide obtenu. On obtient un solide sous forme de poudre blanche. Le rendement de la réaction est de 70 %.
RMN-'H (S ppm, CDCI3) : 1,87-1,94 (m, 8H) ; 2,80-2,90 (m, 2H) ; 3,40-3,60 (m, 12H) ;
4,60-4,65 (sé, 1 H) ; 4,80 (s, 1 H) MH+ expérimental = 277,30 ; M théorique = 276,38
la température de 0 C. On agite pendant 2 heures à cette température puis on agite pendant 12 heures à 23 C. On ajoute ensuite 15 ml de pyridine puis on laisse sous agitation, une demi-journée. On rajoute 60 ml d'eau puis on réalise une extraction avec 3 x 30 ml de dichlorométhane. On verse la phase organique ainsi obtenue dans de l'eau glacée puis on neutralise avec une solution saturée en bicarbonate de sodium puis avec une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium puis on évapore le solvant à l'évaporateur rotatif. L'huile ainsi obtenue est déposée sur une colonne de chromatographie de type Biotage contenant de la silice (éluant : acétate d'éthyle-heptane: 0-100 à 5-95) et on obtient un solide sous forme d'une poudre blanche. Le rendement de la réaction est 66 %.
RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 1,84-1,87 (m, 8H) ; 3-3,39 (m, 8H) ; 5,74 (s, 1 H) MH+ expérimental = 253,20; M théorique = 252,12 Point de fusion : 84-86 C
1-2) N-(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)ethane-1,2-diamine Dans un tube en verre scellé adapté au chauffage micro-ondes, on chauffe à 190 C
dans un four à micro-ondes (Biotage, Emrys Optimiser) pendant 3600 secondes, le composé 4-chloro-2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidine tel que préparé au paragraphe 1-1) (0,4 g, 1,58 mmol) et de l'éthylènediamine (1,5 ml, 20 mmol). Une fois la réaction terminée, on rajoute 20 ml d'eau puis on réalise une extraction à l'acétate d'éthyle. On lave avec 3 x 20 ml d'eau puis on sèche la phase organique sur sulfate de sodium. On évapore à sec puis on rajoute environ 10 ml d'heptane à l'huile obtenue. On agite puis on filtre sur verre fritté le solide obtenu. On obtient un solide sous forme de poudre blanche. Le rendement de la réaction est de 70 %.
RMN-'H (S ppm, CDCI3) : 1,87-1,94 (m, 8H) ; 2,80-2,90 (m, 2H) ; 3,40-3,60 (m, 12H) ;
4,60-4,65 (sé, 1 H) ; 4,80 (s, 1 H) MH+ expérimental = 277,30 ; M théorique = 276,38
-28-1-3) 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione Un mélange contenant de la N-(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)ethane-1,2-diamine telle que préparée au paragraphe 1-2) (0,46 g, 1,16 mmol) et du 3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (0,5 g, 3,52 mmol) dans 7 ml de méthanol est agité à 23 C
pendant 3 heures. Après évaporation du solvant à l'évaporateur rotatif, l'huile résiduelle est chromatographiée sur colonne de silice de type Biotage (éluant :
dichlorométhane-methanol-amoniaque : 96-3-1) et on obtient un solide sous forme d'une poudre orange.
On triture cette poudre dans un minimum d'éther puis on filtre sur fritté. On lave à
l'éther. Après séchage, on obtient un solide sous forme d'une poudre de couleur marron clair. Le rendement de la réaction est de 53 %.
RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 1,64-1,68 (m, 8H) ; 3,40-3,60 (m, 10H) ; 3,81-3,83 (m, 2H) 4,32-4,77 (m, 5H) ; 8,20 (m, 1 H) MH+ expérimental = 387,35; M théorique = 386,21 Point de fusion : 116-118 C
Exemple 2 : 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-piperidin-1-ylcyclobut-3-ene-1,2-dione Un mélange contenant de la 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione telle que préparée à
l'exemple 1(0,1 g, 0,26 mmol) et de la pipéridine (0,022 g, 0,26 mmol) dans 5 ml d'éthanol est agité à 23 C pendant 3 heures. On filtre sur fritté le solide formé et on lave à l'éther. Après séchage, on obtient un solide sous forme d'une poudre de couleur beige. Le rendement de la réaction est de 70 %.
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,54-1,62 (m, 6H) ; 1,90-1,94 (m, 8H) ; 3,39-3,50 (m, 12H) 3,68-3,71 (m, 2H) ; 3,90-3,94 (m, 2H) ; 4,52 (sé, 1 H) ; 4,76 (s, 1 H) ; 6,83 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 440,39; M théorique = 439,27 Point de fusion : >250 C
pendant 3 heures. Après évaporation du solvant à l'évaporateur rotatif, l'huile résiduelle est chromatographiée sur colonne de silice de type Biotage (éluant :
dichlorométhane-methanol-amoniaque : 96-3-1) et on obtient un solide sous forme d'une poudre orange.
On triture cette poudre dans un minimum d'éther puis on filtre sur fritté. On lave à
l'éther. Après séchage, on obtient un solide sous forme d'une poudre de couleur marron clair. Le rendement de la réaction est de 53 %.
RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 1,64-1,68 (m, 8H) ; 3,40-3,60 (m, 10H) ; 3,81-3,83 (m, 2H) 4,32-4,77 (m, 5H) ; 8,20 (m, 1 H) MH+ expérimental = 387,35; M théorique = 386,21 Point de fusion : 116-118 C
Exemple 2 : 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-piperidin-1-ylcyclobut-3-ene-1,2-dione Un mélange contenant de la 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione telle que préparée à
l'exemple 1(0,1 g, 0,26 mmol) et de la pipéridine (0,022 g, 0,26 mmol) dans 5 ml d'éthanol est agité à 23 C pendant 3 heures. On filtre sur fritté le solide formé et on lave à l'éther. Après séchage, on obtient un solide sous forme d'une poudre de couleur beige. Le rendement de la réaction est de 70 %.
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,54-1,62 (m, 6H) ; 1,90-1,94 (m, 8H) ; 3,39-3,50 (m, 12H) 3,68-3,71 (m, 2H) ; 3,90-3,94 (m, 2H) ; 4,52 (sé, 1 H) ; 4,76 (s, 1 H) ; 6,83 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 440,39; M théorique = 439,27 Point de fusion : >250 C
-29-Exemple 3 : 3-(butylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yI)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione Le composé de l'exemple 3 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 2, à partir du composé de l'exemple 1, par réaction avec la butylamine.
RMN-'H (8 ppm, CDCI3) : 0,86-0,89 (m, 3H) ; 1,20-1,27 (m, 4H) ; 1,93 (m, 8H) 3,40-3,54 (m, 12H) ; 3,81-3,83 (m, 2H) ; 4,30 (sé, 1H) ; 4,78 (s, 1H) ; 5,50 (sé, 1H) 7,00 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 428,36; M théorique = 427,27 Point de fusion : 246-248 C
Exemple 4 : 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-morpholin-4-ylcyclobut-3-ene-1,2-dione Le composé de l'exemple 4 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 2, à partir du composé de l'exemple 1, par réaction avec la morpholine.
RMN-'H (â ppm, CDCI3) : 1,91-1,94 (m, 8H) ; 3,39-3,93 (m, 20H) ; 4,50 (sé, 1H) 4,77 (s, 1 H) ; 7,30 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 442,36; M théorique = 441,25 Point de fusion : 242-244 C
Exemple 5: 3-[(4-chlorobenzyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yI)amino]ethyl}amino)cyclobut-3=ene-1,2-dione Le composé de l'exemple 5 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 2, à partir du composé de l'exemple 1, par réaction avec la 4-chlorobenzylamine.
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,57 (m, 8H) ; 1,81-1,94 (m, 4H) ; 3,40-3,50 (m, 12H) 4,58 (sé, 1 H) ; 4,74 (s, 1 H) ; 7,11 (m, 1 H) ; 7,30 (sé, 5H) MH+ expérimental = 496,26; M théorique = 495,21 Point de fusion : 246-248 C
RMN-'H (8 ppm, CDCI3) : 0,86-0,89 (m, 3H) ; 1,20-1,27 (m, 4H) ; 1,93 (m, 8H) 3,40-3,54 (m, 12H) ; 3,81-3,83 (m, 2H) ; 4,30 (sé, 1H) ; 4,78 (s, 1H) ; 5,50 (sé, 1H) 7,00 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 428,36; M théorique = 427,27 Point de fusion : 246-248 C
Exemple 4 : 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-morpholin-4-ylcyclobut-3-ene-1,2-dione Le composé de l'exemple 4 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 2, à partir du composé de l'exemple 1, par réaction avec la morpholine.
RMN-'H (â ppm, CDCI3) : 1,91-1,94 (m, 8H) ; 3,39-3,93 (m, 20H) ; 4,50 (sé, 1H) 4,77 (s, 1 H) ; 7,30 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 442,36; M théorique = 441,25 Point de fusion : 242-244 C
Exemple 5: 3-[(4-chlorobenzyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yI)amino]ethyl}amino)cyclobut-3=ene-1,2-dione Le composé de l'exemple 5 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 2, à partir du composé de l'exemple 1, par réaction avec la 4-chlorobenzylamine.
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,57 (m, 8H) ; 1,81-1,94 (m, 4H) ; 3,40-3,50 (m, 12H) 4,58 (sé, 1 H) ; 4,74 (s, 1 H) ; 7,11 (m, 1 H) ; 7,30 (sé, 5H) MH+ expérimental = 496,26; M théorique = 495,21 Point de fusion : 246-248 C
-30-Exemple 6: 3-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione Ce composé est préparé selon une méthode analogue à l'exemple 1 décrit précédemment. On obtient un solide sous forme de poudre jaune pâle. Le rendement de la réaction est de 33 %.
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,81-1,85 (m, 8H) ; 2,12-2,20 (m, 4H) ; 2,53-2,59 (m, 4H) 3,11 (m, 2H) ; 3,34-3,61 (m, 10H) ; 4,26-4,34 (m, 3H) ; 4,60 (s, 1 H) ; 5,33 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 444,37; M théorique = 443,26 Point de fusion : 132-134 C
Exemple 7 : 3-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}amino)-4-hydroxycyclobut-3-ene-1,2-dione De l'acide chlorhydrique de concentration 1 N (2,8 ml) est ajouté à 23 C sur le composé
3-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione tel que préparé à l'exemple 6 (0,206 g, 0,46 mmol) dans 12 ml de méthanol. Le milieu réactionnel est chauffé à 65 C pendant 5 heures.
Après évaporation à l'évaporateur rotatif du solvant du milieu réactionnel, on reprend l'huile résiduelle dans de l'éther. On évapore à nouveau et cette opération est répétée deux fois. On filtre sur fritté le solide formé et on lave à l'éther. Après séchage, on obtient un solide sous forme de gomme de couleur vert foncé.
MH+ expérimental = 430,33; M théorique = 429,25 Exemple 8 : 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione 8-1) N-{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}-N-methylethane-1,2-diamine Dans un tube en verre scellé adapté au chauffage micro-ondes, on chauffe à 190 C
dans un four à micro-ondes (Biotage, Emrys Optimiser) pendant 3600 secondes le composé 4-chloro-2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidine tel que préparé au paragraphe (1-1) (0,8 g, 3,2 mmol) et du N-méthyl éthylènediamine (3,3 ml, 26 mmol). Une fois la réaction
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,81-1,85 (m, 8H) ; 2,12-2,20 (m, 4H) ; 2,53-2,59 (m, 4H) 3,11 (m, 2H) ; 3,34-3,61 (m, 10H) ; 4,26-4,34 (m, 3H) ; 4,60 (s, 1 H) ; 5,33 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 444,37; M théorique = 443,26 Point de fusion : 132-134 C
Exemple 7 : 3-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}amino)-4-hydroxycyclobut-3-ene-1,2-dione De l'acide chlorhydrique de concentration 1 N (2,8 ml) est ajouté à 23 C sur le composé
3-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione tel que préparé à l'exemple 6 (0,206 g, 0,46 mmol) dans 12 ml de méthanol. Le milieu réactionnel est chauffé à 65 C pendant 5 heures.
Après évaporation à l'évaporateur rotatif du solvant du milieu réactionnel, on reprend l'huile résiduelle dans de l'éther. On évapore à nouveau et cette opération est répétée deux fois. On filtre sur fritté le solide formé et on lave à l'éther. Après séchage, on obtient un solide sous forme de gomme de couleur vert foncé.
MH+ expérimental = 430,33; M théorique = 429,25 Exemple 8 : 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione 8-1) N-{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}-N-methylethane-1,2-diamine Dans un tube en verre scellé adapté au chauffage micro-ondes, on chauffe à 190 C
dans un four à micro-ondes (Biotage, Emrys Optimiser) pendant 3600 secondes le composé 4-chloro-2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidine tel que préparé au paragraphe (1-1) (0,8 g, 3,2 mmol) et du N-méthyl éthylènediamine (3,3 ml, 26 mmol). Une fois la réaction
-31-terminée, on rajoute 20 ml d'eau puis on réalise une extraction à l'acétate d'éthyle. On lave avec 3 x 20 ml d'eau puis on sèche la phase organique sur sulfate de sodium. On évapore à sec puis on rajoute environ 10 ml d'heptane à l'huile obtenue. On agite puis on filtre sur verre fritté le solide obtenu. On obtient un solide sous forme de poudre blanche. Le rendement de la réaction est de 69 %.
RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 1,61 (sé, 2H) ; 1,87-1,94 (m, 8H) ; 2,23-2,25 (m, 3H) 2,43-2,46 (m, 2H) ; 2,58-2,61 (m, 2H) ; 2,76-2,79 (m, 2H) ; 3,28-3,30 (m, 2H) ;
3,42-3,54 (m, 8H) ; 4,75 (s, 1 H) ; 4,80-4,85 (m , 1 H) MH+ expérimental = 334,35; M théorique = 333,26 Point de fusion : 67-69 C
8-2) 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione Un mélange contenant de la 3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (0,78 g, 5,5 mmol) et du 4-chloroaniline (0,23 g, 1,8 mmoi) dans 10 ml de méthanol est agité à 65 C
pendant 2 heures. On filtre sur verre fritté le solide ainsi formé et on lave à l'éther isopropylique. Après séchage, on obtient un solide sous forme d'une poudre jaune pâle.
Le rendement de la réaction est de 70 %.
Le composé 8-2 ainsi obtenu va permettre de réaliser le composé final 8-3 ci-dessous en faisant réagir le composé 8-1) ci-dessus avec ledit composé 8-2.
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 4,37 (s, 3H) ; 7,37-7,42 (m, 4H) ; 10,81 (sé, 1H) MH+ expérimental = 238,04; M théorique = 237,02 8-3) 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yi)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione Un mélange contenant de la N-{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}-N-methylethane-1,2-diamine telle que préparée au paragraphe (8-1) (0,089 g, 0,32 mmol) et du 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (8-2) (0,094 g, 0,32 mmol) dans 7 ml de dichlorométhane est agité à 23 C pendant 16 heures.
On filtre sur verre fritté le solide ainsi formé et on lave à l'éther. Après séchage, on obtient un solide sous forme d'une poudre de couleur beige rosé. Le rendement de la réaction est de 64 %.
RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 1,61 (sé, 2H) ; 1,87-1,94 (m, 8H) ; 2,23-2,25 (m, 3H) 2,43-2,46 (m, 2H) ; 2,58-2,61 (m, 2H) ; 2,76-2,79 (m, 2H) ; 3,28-3,30 (m, 2H) ;
3,42-3,54 (m, 8H) ; 4,75 (s, 1 H) ; 4,80-4,85 (m , 1 H) MH+ expérimental = 334,35; M théorique = 333,26 Point de fusion : 67-69 C
8-2) 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione Un mélange contenant de la 3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (0,78 g, 5,5 mmol) et du 4-chloroaniline (0,23 g, 1,8 mmoi) dans 10 ml de méthanol est agité à 65 C
pendant 2 heures. On filtre sur verre fritté le solide ainsi formé et on lave à l'éther isopropylique. Après séchage, on obtient un solide sous forme d'une poudre jaune pâle.
Le rendement de la réaction est de 70 %.
Le composé 8-2 ainsi obtenu va permettre de réaliser le composé final 8-3 ci-dessous en faisant réagir le composé 8-1) ci-dessus avec ledit composé 8-2.
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 4,37 (s, 3H) ; 7,37-7,42 (m, 4H) ; 10,81 (sé, 1H) MH+ expérimental = 238,04; M théorique = 237,02 8-3) 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yi)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione Un mélange contenant de la N-{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}-N-methylethane-1,2-diamine telle que préparée au paragraphe (8-1) (0,089 g, 0,32 mmol) et du 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (8-2) (0,094 g, 0,32 mmol) dans 7 ml de dichlorométhane est agité à 23 C pendant 16 heures.
On filtre sur verre fritté le solide ainsi formé et on lave à l'éther. Après séchage, on obtient un solide sous forme d'une poudre de couleur beige rosé. Le rendement de la réaction est de 64 %.
-32-RMN-'H (S ppm,CDCl3) : 1,85-1,93 (m, 8H) ; 2,27 (s, 3H) ; 2,63-2,69 (m, 4H) 2,8-3,0 (m, 2H) ; 3,17 (sé, 2H) ; 3,42-3,49 (m, 8H) ; 3,86 (sé, 2H) ; 4,69 (s, 1H) 5,53 (sé, 1H) ; 7,19-7,38 (m, 4H) MH+ expérimental = 539,17; M théorique = 538,26 Point de fusion : 144-146 C
Exemple 9: 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione Un mélange contenant de la N-(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)ethane-1,2-diamine telle que préparée au paragraphe 1-2) (0,095 g, 0,34 mmol) et du 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (0,082 g, 0,34 mmol) tel que préparé au paragraphe (8-2) dans 8 ml d'éthanol est agité à 23 C pendant 16 heures. On filtre sur fritté le solide formé et on lave à l'éther. Après séchage, on obtient un solide sous forme d'une poudre de couleur beige. Le rendement de la réaction est de 35 %.
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,78-1,83 (m, 8H) ; 3,27-3,40 (m, 10H) ; 3,72-3,74 (m, 2H) 4,78 (s, 1 H) ; 6,26 (sé, 1 H) ; 7,34-7,38 (m, 4H) ; 7,67 (sé, 1 H) ; 9,74 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 482,19 ; M théorique = 481,20 Point de fusion : 251-253 C
Divers sels de l'exemple 9 peuvent être préparés, tels que le chlorhydrate (exemple 9a), le sulfate (exemple 9b), le phosphate (exemple 9c) et le maléate (exemple 9d) décrits ci-dessous.
Exemple 9a : 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione hydrochloride La 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}
amino) cyclobut-3-ene-1,2-dione (0,1 g, 0,21 mmol) telle que préparée à
l'exemple 9 est agitée dans 100 ml d'acétone. A 23 C on ajoute à cette solution, une solution d'acide chlorhydrique 1M dans l'éther (1 ml, 2,1 mmol) puis on agite pendant 2 heures à cette température. On filtre sur fritté le solide obtenu en lavant à l'acétone puis à l'eau. Après séchage, on obtient une poudre blanche.
Exemple 9: 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione Un mélange contenant de la N-(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)ethane-1,2-diamine telle que préparée au paragraphe 1-2) (0,095 g, 0,34 mmol) et du 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (0,082 g, 0,34 mmol) tel que préparé au paragraphe (8-2) dans 8 ml d'éthanol est agité à 23 C pendant 16 heures. On filtre sur fritté le solide formé et on lave à l'éther. Après séchage, on obtient un solide sous forme d'une poudre de couleur beige. Le rendement de la réaction est de 35 %.
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,78-1,83 (m, 8H) ; 3,27-3,40 (m, 10H) ; 3,72-3,74 (m, 2H) 4,78 (s, 1 H) ; 6,26 (sé, 1 H) ; 7,34-7,38 (m, 4H) ; 7,67 (sé, 1 H) ; 9,74 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 482,19 ; M théorique = 481,20 Point de fusion : 251-253 C
Divers sels de l'exemple 9 peuvent être préparés, tels que le chlorhydrate (exemple 9a), le sulfate (exemple 9b), le phosphate (exemple 9c) et le maléate (exemple 9d) décrits ci-dessous.
Exemple 9a : 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione hydrochloride La 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}
amino) cyclobut-3-ene-1,2-dione (0,1 g, 0,21 mmol) telle que préparée à
l'exemple 9 est agitée dans 100 ml d'acétone. A 23 C on ajoute à cette solution, une solution d'acide chlorhydrique 1M dans l'éther (1 ml, 2,1 mmol) puis on agite pendant 2 heures à cette température. On filtre sur fritté le solide obtenu en lavant à l'acétone puis à l'eau. Après séchage, on obtient une poudre blanche.
-33-RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,79-1,92 (m, 8H) ; 3,30-3,48 (m, 10H) ; 3,72-3,74 (m, 2H) 5,25 (s, 1H) ; 7,1 (sé, 1H) ; 7,34-7,46 (m, 4H) ; 8,55 (sé, 1H) ; 10,60 (sé, 1H) 10,85 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 481,20; M théorique = 482,18 Point de fusion : > 370 C
Exemple 9b : 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione sulfate La 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}
amino) cyclobut-3-ene-1,2-dione (0,1 g, 0,21 mmol) telle que préparée à
l'exemple 9 est agitée dans 100 ml d'acétone. A 23 C on ajoute à cette solution, une solution d'acide sulfurique concentrée (98 %) (0,12 ml, 2,1 mmol) puis on agite pendant 10 heures à
cette température. On filtre sur fritté le solide obtenu en lavant à l'acétone puis à l'eau.
Après séchage, on obtient une poudre blanche.
RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 1,91-2,07 (m, 8H) ; 3,36-3,47 (m, 11H) ; 3,72-3,74 (m, 2H) 5,20 (s, 1 H) ; 6,77 (sé, 1 H) ; 7,37-7,80 (m, 4H) ; 9,79 (sé, 1 H) ; 10-10,8 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 481,20 ; M théorique = 482,16 Point de fusion : 263-266 C
Exemple 9c: 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione phosphate La 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}
amino) cyclobut-3-ene-1,2-dione (0,1 g, 0,21 mmol) telle que préparée à
l'exemple 9 est agitée dans 100 ml d'acétone. A 23 C on ajoute à cette solution, une solution d'acide phosphorique à 85 % (0,14 ml, 2,1 mmol) puis on agite pendant 10 heures à
cette température. On filtre sur fritté le solide obtenu en lavant à l'acétone puis à l'eau. Après séchage, on obtient une poudre jaune.
RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 1,83-2,07 (m, 8H) ; 3,32-3,40 (m, 11H) ; 3,72-3,74 (m, 2H) 4,91 (s, 1 H) ; 6,82 (sé, 1 H) ; 7,37-7,44 (m, 3H) ; 8-8,5 (sé, 1 H) ; 10-10,5 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 481,20; M théorique = 482,19 Point de fusion : 275-278 C
Exemple 9b : 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione sulfate La 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}
amino) cyclobut-3-ene-1,2-dione (0,1 g, 0,21 mmol) telle que préparée à
l'exemple 9 est agitée dans 100 ml d'acétone. A 23 C on ajoute à cette solution, une solution d'acide sulfurique concentrée (98 %) (0,12 ml, 2,1 mmol) puis on agite pendant 10 heures à
cette température. On filtre sur fritté le solide obtenu en lavant à l'acétone puis à l'eau.
Après séchage, on obtient une poudre blanche.
RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 1,91-2,07 (m, 8H) ; 3,36-3,47 (m, 11H) ; 3,72-3,74 (m, 2H) 5,20 (s, 1 H) ; 6,77 (sé, 1 H) ; 7,37-7,80 (m, 4H) ; 9,79 (sé, 1 H) ; 10-10,8 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 481,20 ; M théorique = 482,16 Point de fusion : 263-266 C
Exemple 9c: 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione phosphate La 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}
amino) cyclobut-3-ene-1,2-dione (0,1 g, 0,21 mmol) telle que préparée à
l'exemple 9 est agitée dans 100 ml d'acétone. A 23 C on ajoute à cette solution, une solution d'acide phosphorique à 85 % (0,14 ml, 2,1 mmol) puis on agite pendant 10 heures à
cette température. On filtre sur fritté le solide obtenu en lavant à l'acétone puis à l'eau. Après séchage, on obtient une poudre jaune.
RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 1,83-2,07 (m, 8H) ; 3,32-3,40 (m, 11H) ; 3,72-3,74 (m, 2H) 4,91 (s, 1 H) ; 6,82 (sé, 1 H) ; 7,37-7,44 (m, 3H) ; 8-8,5 (sé, 1 H) ; 10-10,5 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 481,20; M théorique = 482,19 Point de fusion : 275-278 C
-34-Exemple 9d : 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione maleate La 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}
amino) cyclobut-3-ene-1,2-dione (0,1 g, 0,21 mmol) telle que préparée à
l'exemple 9 est agitée dans 100 ml de méthanol. A 23 C on ajoute à cette solution, de l'acide maléique (0,48 mg, 0,42 mmol) puis on agite pendant 10 heures à cette température. On filtre sur fritté le solide obtenu en lavant à l'eau. Après séchage, on obtient une poudre jaune.
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,90 (m, 8H) ; 3,36-3,46 (m, 10H) ; 3,75 (s, 2H) ; 5,12 (s, 1 H) ; 6,05 (s, 2H) ; 6,70 (sé, 1 H) ; 7,37-7,480 (m, 5H) ; 9,78 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 481,20; M théorique = 482,17 Point de fusion : 248-250 C
Exemple 10: 3-{[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione 10-1) 3-{[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione L'intermédiaire 10-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
MH+ expérimental = 306,19; M théorique = 305,01 10-2) 3-{[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione Le composé de l'exemple 10 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 10-1) ci-dessus.
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,76-1,81 (m, 8H) ; 3,25-3,46 (m, 10H) ; 3,63-3,77 (m, 2H) ;
4,77 (s, 1 H) ; 6,27 (sé, 1 H) ; 7,53-7,70 (m, 3H) ; 7,98 (s, 1 H) ; 9,98 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 550,25; M théorique = 549,19 Point de fusion : 216-218 C
amino) cyclobut-3-ene-1,2-dione (0,1 g, 0,21 mmol) telle que préparée à
l'exemple 9 est agitée dans 100 ml de méthanol. A 23 C on ajoute à cette solution, de l'acide maléique (0,48 mg, 0,42 mmol) puis on agite pendant 10 heures à cette température. On filtre sur fritté le solide obtenu en lavant à l'eau. Après séchage, on obtient une poudre jaune.
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,90 (m, 8H) ; 3,36-3,46 (m, 10H) ; 3,75 (s, 2H) ; 5,12 (s, 1 H) ; 6,05 (s, 2H) ; 6,70 (sé, 1 H) ; 7,37-7,480 (m, 5H) ; 9,78 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 481,20; M théorique = 482,17 Point de fusion : 248-250 C
Exemple 10: 3-{[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione 10-1) 3-{[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione L'intermédiaire 10-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
MH+ expérimental = 306,19; M théorique = 305,01 10-2) 3-{[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione Le composé de l'exemple 10 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 10-1) ci-dessus.
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,76-1,81 (m, 8H) ; 3,25-3,46 (m, 10H) ; 3,63-3,77 (m, 2H) ;
4,77 (s, 1 H) ; 6,27 (sé, 1 H) ; 7,53-7,70 (m, 3H) ; 7,98 (s, 1 H) ; 9,98 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 550,25; M théorique = 549,19 Point de fusion : 216-218 C
-35-Exemple 11 : 3-(biphenyl-4-ylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yI)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione 11-1) 3-(biphenyl-4-ylamino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione L'intermédiaire 11-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 4,40 (s, 3H) ; 7,33-7,35 (m 1H) ; 7,42-7,46 (m, 4H) 7,64-7,67 (m, 4H) ; 10,82 (s, 1 H) MH+ expérimental = 280,20; M théorique = 279,09 11-2) 3-(biphenyl-4-ylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}
amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione Le composé de l'exemple 11 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 11-1) ci-dessus.
RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 1,78-1,82 (m, 8H) ; 3,27-3,41 (m, 10H) ; 3,74-3,75 (m, 2H) 4,80 (s, 1 H) ; 6,26 (sé, 1 H) ; 7,32-7,64 (m, 10H) ; 9,74 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 524,41 ; M théorique = 523,27 Exemple 12: 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-yipyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-{[3-(1 H-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1,2-dione 12-1) 3-methoxy-4-{[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1,2-dione L'intermédiaire 12-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 3,1-3,3 (sé, 1H) ; 4,39 (s, 3H) ; 7,57-7,61 (m 2H) 7,73-7,74 (m, 1 H) ; 8,04 (s, 1 H) ; 10.96 (s, 1 H) MH+ expérimental = 272,19; M théorique = 271,07 12-2) 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-{[3-(1 H-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1,2-dione Le composé de l'exemple 12 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 12-1) ci-dessus.
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 4,40 (s, 3H) ; 7,33-7,35 (m 1H) ; 7,42-7,46 (m, 4H) 7,64-7,67 (m, 4H) ; 10,82 (s, 1 H) MH+ expérimental = 280,20; M théorique = 279,09 11-2) 3-(biphenyl-4-ylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}
amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione Le composé de l'exemple 11 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 11-1) ci-dessus.
RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 1,78-1,82 (m, 8H) ; 3,27-3,41 (m, 10H) ; 3,74-3,75 (m, 2H) 4,80 (s, 1 H) ; 6,26 (sé, 1 H) ; 7,32-7,64 (m, 10H) ; 9,74 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 524,41 ; M théorique = 523,27 Exemple 12: 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-yipyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-{[3-(1 H-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1,2-dione 12-1) 3-methoxy-4-{[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1,2-dione L'intermédiaire 12-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 3,1-3,3 (sé, 1H) ; 4,39 (s, 3H) ; 7,57-7,61 (m 2H) 7,73-7,74 (m, 1 H) ; 8,04 (s, 1 H) ; 10.96 (s, 1 H) MH+ expérimental = 272,19; M théorique = 271,07 12-2) 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-{[3-(1 H-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1,2-dione Le composé de l'exemple 12 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 12-1) ci-dessus.
-36-RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,59 (m, 8H) ; 3,08-3,24 (m, 11H) ; 3,52-3,54 (m, 2H) 4,78 (s, 1 H) ; 6,26 (sé, 1 H) ; 7,39-7,359 (m, 5H) ; 9,74 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 516,37; M théorique = 515,25 Exemple 13: N-(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}phenyl)acetamide 13-1) N-{4-[(2-methoxy-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl)amino]phenyl}acetamide L'intermédiaire 13-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 2,02 (s, 3H) ; 4,36 (s, 3H) ; 7,23-7,53 (m 4H) ; 9,91 (s, 1H) 10.67 (s, 1H) MH+ expérimental = 261,22 ; M théorique = 260,08 13-2) N-(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}phenyl)acetamide Le composé de l'exemple 13 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 13-1) ci-dessus.
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,78-1,84 (m, 8H) ; 2,01 (s, 3H) ; 3,27-3,41 (m, 10H) 3,72-3,73 (m, 2H) ; 4,78 (s, 1 H) ; 6,25 (sé, 1 H) ; 7,30-7,53 (m, 5H) ; 9,50 (sé, 1 H) 9,86 (s, 1 H) MH+ expérimental = 505,40; M théorique = 504,26 Point de fusion : 263-265 C
Exemple 14: 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione 14-1) 3-methoxy-4-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione L'intermédiaire 14-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 3,61 (s, 3H) ; 3,75 (s, 6H) ; 4,38 (s, 3H) ; 6,72 (s, 2H) 10,64 (s, 1 H) MH+ expérimental = 294,22; M théorique = 293,09
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 2,02 (s, 3H) ; 4,36 (s, 3H) ; 7,23-7,53 (m 4H) ; 9,91 (s, 1H) 10.67 (s, 1H) MH+ expérimental = 261,22 ; M théorique = 260,08 13-2) N-(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}phenyl)acetamide Le composé de l'exemple 13 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 13-1) ci-dessus.
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,78-1,84 (m, 8H) ; 2,01 (s, 3H) ; 3,27-3,41 (m, 10H) 3,72-3,73 (m, 2H) ; 4,78 (s, 1 H) ; 6,25 (sé, 1 H) ; 7,30-7,53 (m, 5H) ; 9,50 (sé, 1 H) 9,86 (s, 1 H) MH+ expérimental = 505,40; M théorique = 504,26 Point de fusion : 263-265 C
Exemple 14: 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione 14-1) 3-methoxy-4-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione L'intermédiaire 14-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 3,61 (s, 3H) ; 3,75 (s, 6H) ; 4,38 (s, 3H) ; 6,72 (s, 2H) 10,64 (s, 1 H) MH+ expérimental = 294,22; M théorique = 293,09
-37-14-2) 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione Le composé de l'exemple 14 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 14-1) ci-dessus.
RMN-'H (S ppm, CDCI3) : 1,78-1,83 (m, 8H) ; 2-3 (mé, 2H) ; 3,27-3,40 (m, 10H) 3,50 (sé, 9H) ; 3,72-3,74 (m, 2H) ; 4,78 (s, 1 H) ; 6,26 (sé, 1 H) ; 7,34-7,38 (m, 3H) MH+ expérimental = 538,28 ; M théorique = 537,27 Point de fusion : 154-156 C
Exemple 15 : 3-[(3,5-difl uorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione 15-1) 3-[(3,5-difluorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione L'intermédiaire 15-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
RMN-'H (â ppm, DMSO) : 4,40 (s, 3H) ; 6,90-6,96 (t, 1 H) ; 7,09-7,14 (m, 2H) ;
10,94 (s, 1H) MH+ expérimental = 240,23; M théorique = 239,04 15-2) 3-[(3,5-difluorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione Le composé de l'exemple 15 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 15-1) ci-dessus.
RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 1,72-1,78 (m, 8H) ; 3,20-3,34 (m, 10H) ; 3,67 (m, 2H) 4,72 (s, 1 H) ; 6,18 (sé, 1 H) ; 6,73-7,09 (m, 3H) ; 7,70 (sé, 1 H) ; 9,83 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 484,34; M théorique = 483,22 Point de fusion : 192-194 C
RMN-'H (S ppm, CDCI3) : 1,78-1,83 (m, 8H) ; 2-3 (mé, 2H) ; 3,27-3,40 (m, 10H) 3,50 (sé, 9H) ; 3,72-3,74 (m, 2H) ; 4,78 (s, 1 H) ; 6,26 (sé, 1 H) ; 7,34-7,38 (m, 3H) MH+ expérimental = 538,28 ; M théorique = 537,27 Point de fusion : 154-156 C
Exemple 15 : 3-[(3,5-difl uorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione 15-1) 3-[(3,5-difluorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione L'intermédiaire 15-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
RMN-'H (â ppm, DMSO) : 4,40 (s, 3H) ; 6,90-6,96 (t, 1 H) ; 7,09-7,14 (m, 2H) ;
10,94 (s, 1H) MH+ expérimental = 240,23; M théorique = 239,04 15-2) 3-[(3,5-difluorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione Le composé de l'exemple 15 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 15-1) ci-dessus.
RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 1,72-1,78 (m, 8H) ; 3,20-3,34 (m, 10H) ; 3,67 (m, 2H) 4,72 (s, 1 H) ; 6,18 (sé, 1 H) ; 6,73-7,09 (m, 3H) ; 7,70 (sé, 1 H) ; 9,83 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 484,34; M théorique = 483,22 Point de fusion : 192-194 C
-38-Exemple 16: 3-[(2-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione 16-1) 3-[(2-chlorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione L'intermédiaire 16-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
MH+ expérimental = 238,16 ; M théorique = 237,02 16-2) 3-[(2-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione Le composé de l'exemple 16 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 16-1) ci-dessus.
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,78-1,83 (m, 8H) ; 3,24-3,34 (m, 10H) ; 3,69-3,71 (m, 2H) 4,78 (sé, 1 H) ; 6,26 (sé, 1 H) ; 7,00-7,55 (m, 4H) ; 8,37 (sé, 1 H) ; 9,24 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 482,34; M théorique = 481,20 Point de fusion : 179-181 C
Exemple 17: 3-[(3-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione 17-1) 3-[(3-chlorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione L'intermédiaire 17-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
MH+ expérimental = 238,16 ; M théorique = 237,02 17-2) 3-[(3-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione Le composé de l'exemple 17 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 17-1) ci-dessus.
RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 1,77-1,82 (m, 8H) ; 3,26-3,44 (m, 10H) ; 3,72-3,74 (m, 2H) 4,77 (s, 1 H) ; 6,24 (sé, 1 H) ; 7,02-7,69 (m, 5H) ; 9,74 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 482,34; M théorique = 481,20
MH+ expérimental = 238,16 ; M théorique = 237,02 16-2) 3-[(2-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione Le composé de l'exemple 16 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 16-1) ci-dessus.
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,78-1,83 (m, 8H) ; 3,24-3,34 (m, 10H) ; 3,69-3,71 (m, 2H) 4,78 (sé, 1 H) ; 6,26 (sé, 1 H) ; 7,00-7,55 (m, 4H) ; 8,37 (sé, 1 H) ; 9,24 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 482,34; M théorique = 481,20 Point de fusion : 179-181 C
Exemple 17: 3-[(3-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione 17-1) 3-[(3-chlorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione L'intermédiaire 17-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
MH+ expérimental = 238,16 ; M théorique = 237,02 17-2) 3-[(3-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione Le composé de l'exemple 17 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 17-1) ci-dessus.
RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 1,77-1,82 (m, 8H) ; 3,26-3,44 (m, 10H) ; 3,72-3,74 (m, 2H) 4,77 (s, 1 H) ; 6,24 (sé, 1 H) ; 7,02-7,69 (m, 5H) ; 9,74 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 482,34; M théorique = 481,20
-39-Point de fusion : 209-211 C
Exemple 18 : 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-methoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione 18-1) 3-methoxy-4-[(4-methoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione L'intermédiaire 18-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 3,73 (s, 3H) ; 4,34 (s, 3H) ; 6,90-6,94 (d, 2H) ; 7,24 (sé, 2H) ;
10,64 (s, 1 H) MH+ expérimental = 234,11 ; M théorique = 233,07 18-2) 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-methoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione Le composé de l'exemple 18 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 18-1) ci-dessus.
RMN-'H (8 ppm, CDCI3) :1,5 (sé, 3H) ; 1,74-1,84 (m, 8H) ; 3,27-3,40 (m, 10H) ;
3,65 (s, 3H) ; 3,72-3,74 (m, 2H) ; 4,70 (s, 1 H) ; 6,66 (m, 2H) ; 6,80-6,90 (m, 2H) MH+ expérimental = 478,23; M théorique = 477,25 Point de fusion : 235-237 C
Exemple 19 : 3-[(4-acetylphenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione 19-1) 3-[(4-acetylphenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione L'intermédiaire 19-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
MH+ expérimental = 246,24; M théorique = 245,07 19-2) 3-[(4-acetylphenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione Le composé de l'exemple 19 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 19-1) ci-dessus.
Exemple 18 : 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-methoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione 18-1) 3-methoxy-4-[(4-methoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione L'intermédiaire 18-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 3,73 (s, 3H) ; 4,34 (s, 3H) ; 6,90-6,94 (d, 2H) ; 7,24 (sé, 2H) ;
10,64 (s, 1 H) MH+ expérimental = 234,11 ; M théorique = 233,07 18-2) 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-methoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione Le composé de l'exemple 18 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 18-1) ci-dessus.
RMN-'H (8 ppm, CDCI3) :1,5 (sé, 3H) ; 1,74-1,84 (m, 8H) ; 3,27-3,40 (m, 10H) ;
3,65 (s, 3H) ; 3,72-3,74 (m, 2H) ; 4,70 (s, 1 H) ; 6,66 (m, 2H) ; 6,80-6,90 (m, 2H) MH+ expérimental = 478,23; M théorique = 477,25 Point de fusion : 235-237 C
Exemple 19 : 3-[(4-acetylphenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione 19-1) 3-[(4-acetylphenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione L'intermédiaire 19-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
MH+ expérimental = 246,24; M théorique = 245,07 19-2) 3-[(4-acetylphenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione Le composé de l'exemple 19 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 19-1) ci-dessus.
-40-RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,88-1,97 (m, 8H) ; 3,23-3,50 (m, 13H) ; 3,81-3,82 (m, 2H) ;
4,94 (s, 1 H) ; 6,52 (sé, 1 H) ; 7,56-7,58 (m, 2H) ; 7,97-8,01 (m, 3H) ; 10,19 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 490,13; M théorique = 489,25 Point de fusion : 186-188 C
Exemple 20: 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(3-methoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione 20-1) 3-methoxy-4-[(3-methoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione L'intermédiaire 20-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
MH+ expérimental = 234,20; M théorique = 233,07 20-2) 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(3-methoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione Le composé de l'exemple 20 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 20-1) ci-dessus.
RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 1,72-1,78 (m, 8H) ; 3,21-3,34 (m, 10H) ; 3,68 (s, 5H) ;
4,73 (s, 1 H) ; 6,20-7,63 (m, 6H) ; 9,57 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 478,20 ; M théorique = 477,25 Point de fusion : 205-207 C
Exemple 21 : tert-butyl (4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yI)amino]ethyl}amino)-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}benzyl)methylcarbamate 21-1) tert-butyl {4-[(2-methoxy-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl)amino]benzyl}
methylcarbamate L'intermédiaire 21-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
RMN-'H (8 ppm,CDCI3) : 1,41 (s, 9H) ; 2,74 (s, 3H) ; 4,30 (s, 2H) ; 4,43 (s, 3H) 7,17-7,19 (d, 4H) ; 7,80 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 347,24; M théorique = 346,15
4,94 (s, 1 H) ; 6,52 (sé, 1 H) ; 7,56-7,58 (m, 2H) ; 7,97-8,01 (m, 3H) ; 10,19 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 490,13; M théorique = 489,25 Point de fusion : 186-188 C
Exemple 20: 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(3-methoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione 20-1) 3-methoxy-4-[(3-methoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione L'intermédiaire 20-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
MH+ expérimental = 234,20; M théorique = 233,07 20-2) 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(3-methoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione Le composé de l'exemple 20 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 20-1) ci-dessus.
RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 1,72-1,78 (m, 8H) ; 3,21-3,34 (m, 10H) ; 3,68 (s, 5H) ;
4,73 (s, 1 H) ; 6,20-7,63 (m, 6H) ; 9,57 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 478,20 ; M théorique = 477,25 Point de fusion : 205-207 C
Exemple 21 : tert-butyl (4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yI)amino]ethyl}amino)-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}benzyl)methylcarbamate 21-1) tert-butyl {4-[(2-methoxy-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl)amino]benzyl}
methylcarbamate L'intermédiaire 21-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
RMN-'H (8 ppm,CDCI3) : 1,41 (s, 9H) ; 2,74 (s, 3H) ; 4,30 (s, 2H) ; 4,43 (s, 3H) 7,17-7,19 (d, 4H) ; 7,80 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 347,24; M théorique = 346,15
-41 -21-2) tert-butyl(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-3,4-dioxocyclobut-l-en-1-yl]amino}benzyl)methylcarbamate Le composé de l'exemple 21 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 21-1) ci-dessus.
RMN-'H (â ppm, CDCI3) : 1,38 (s, 9H) ; 1,73-1,85 (m, 8H) ; 2,0-2,2 (mé, 2H) ;
2,70 (s, 3H) ; 3,32-3,34 (m, 8H) ; 3,47 (m, 2H) ; 3,81 (m, 2H) ; 4,25 (s, 2H) ; 4,70 (s, 1 H) 7,05-7,20 (m, 4H) MH+ expérimental = 591,26; M théorique = 590,33 Exemple 22: 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-({4-[(methylamino)methyl]phenyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione hydrochloride On additionne une solution d'acide chlorhydrique 1 N dilué dans l'éther (0,7 ml, 0,66 mmol) à une solution contenant le composé tert-butyl (4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}benzyl)methylcarbamate (0,05 g, 0,12 mmol) isolé à l'exemple 21 dans 5 ml d'éthanol. On agite une heure à température ambiante puis on évapore au rotavapor le solvant et l'excès d'acide. On rajoute de l'éther puis on filtre le solide obtenu.
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,77-1,93 (m, 8H) ; 2,51 (s, 3H) ; 3,38-3,48 (m, 10H) 3,72 (sé, 2H) ; 4,02 (s, 2H) ; 5,23 (s, 1H) ; 7,30-7,55 (m, 5H) ; 8,83 (m, 2 H) ; 11,94 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 491,31 ; M théorique = 490,28 Point de fusion : >260 C
Exemple 23: 3-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione 23-1) 3-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione L'intermédiaire 23-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
RMN-'H (S ppm,CDCI3) : 1,16-1,34 (m, 5H) ;1,67-1,80 (m, 5H) ; 2,40-2,42 (q, 1H) 4,43 (s, 3H) ; 7,13 (s, 4H) ; 7,80 (sé, 1 H)
RMN-'H (â ppm, CDCI3) : 1,38 (s, 9H) ; 1,73-1,85 (m, 8H) ; 2,0-2,2 (mé, 2H) ;
2,70 (s, 3H) ; 3,32-3,34 (m, 8H) ; 3,47 (m, 2H) ; 3,81 (m, 2H) ; 4,25 (s, 2H) ; 4,70 (s, 1 H) 7,05-7,20 (m, 4H) MH+ expérimental = 591,26; M théorique = 590,33 Exemple 22: 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-({4-[(methylamino)methyl]phenyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione hydrochloride On additionne une solution d'acide chlorhydrique 1 N dilué dans l'éther (0,7 ml, 0,66 mmol) à une solution contenant le composé tert-butyl (4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}benzyl)methylcarbamate (0,05 g, 0,12 mmol) isolé à l'exemple 21 dans 5 ml d'éthanol. On agite une heure à température ambiante puis on évapore au rotavapor le solvant et l'excès d'acide. On rajoute de l'éther puis on filtre le solide obtenu.
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,77-1,93 (m, 8H) ; 2,51 (s, 3H) ; 3,38-3,48 (m, 10H) 3,72 (sé, 2H) ; 4,02 (s, 2H) ; 5,23 (s, 1H) ; 7,30-7,55 (m, 5H) ; 8,83 (m, 2 H) ; 11,94 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 491,31 ; M théorique = 490,28 Point de fusion : >260 C
Exemple 23: 3-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione 23-1) 3-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione L'intermédiaire 23-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
RMN-'H (S ppm,CDCI3) : 1,16-1,34 (m, 5H) ;1,67-1,80 (m, 5H) ; 2,40-2,42 (q, 1H) 4,43 (s, 3H) ; 7,13 (s, 4H) ; 7,80 (sé, 1 H)
-42-MH+ expérimental = 286,18; M théorique = 285,14 23-2) 3-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione Le composé de l'exemple 23 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 23-1) ci-dessus.
RMN-'H (S ppm, CDCI3) : 1,17-1,29 (m, 8H) ; 1,68-1,83 (m, 13H) ; 2,30 (m, 1H) 3,31-3,46 (m, 10H) ; 3,82 (s, 2H) ; 4,69 (s, 1H) ; 7,00-7,19 (m, 4H) MH+ expérimental = 530,29 ; M théorique = 529,32 Point de fusion : 218-220 C
Exemple 24: 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-propylphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione 24-1) 3-methoxy-4-[(4-propylphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione L'intermédiaire 24-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
RMN-'H (S ppm,CDCI3) : 0,87 (t, 3H) ; 1,51-1,61 (m, 2H) ; 2,48-2,52 (t, 2 H) ;
4,42 (s, 3H) ; 7,09-7,14 (m, 4H) ; 7,70-7,90 (sé, 1H) MH+ expérimental = 246,15; M théorique = 245,11 24-2) 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-propylphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione Le composé de l'exemple 24 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 24-1) ci-dessus.
RMN-'H (8 ppm,CDCl3) : 0,85 (t, 3H) ; 1,47-1,53 (m, 2H) ; 1,73-1,85 (m, 11 H) ; 2,42 (t, 2H) ; 3,31-3,48 (m, 10H) ; 3,82 (m, 2H) ; 4,69 (s, 1H) ; 6,94-6,98 (m, 4H) MH+ expérimental = 490,27 ; M théorique = 489,29
RMN-'H (S ppm, CDCI3) : 1,17-1,29 (m, 8H) ; 1,68-1,83 (m, 13H) ; 2,30 (m, 1H) 3,31-3,46 (m, 10H) ; 3,82 (s, 2H) ; 4,69 (s, 1H) ; 7,00-7,19 (m, 4H) MH+ expérimental = 530,29 ; M théorique = 529,32 Point de fusion : 218-220 C
Exemple 24: 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-propylphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione 24-1) 3-methoxy-4-[(4-propylphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione L'intermédiaire 24-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
RMN-'H (S ppm,CDCI3) : 0,87 (t, 3H) ; 1,51-1,61 (m, 2H) ; 2,48-2,52 (t, 2 H) ;
4,42 (s, 3H) ; 7,09-7,14 (m, 4H) ; 7,70-7,90 (sé, 1H) MH+ expérimental = 246,15; M théorique = 245,11 24-2) 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-propylphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione Le composé de l'exemple 24 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 24-1) ci-dessus.
RMN-'H (8 ppm,CDCl3) : 0,85 (t, 3H) ; 1,47-1,53 (m, 2H) ; 1,73-1,85 (m, 11 H) ; 2,42 (t, 2H) ; 3,31-3,48 (m, 10H) ; 3,82 (m, 2H) ; 4,69 (s, 1H) ; 6,94-6,98 (m, 4H) MH+ expérimental = 490,27 ; M théorique = 489,29
-43-Exemple 25: tert-butyl (4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}benzyl)carbamate 25-1) tert-butyl {4-[(2-methoxy-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl)amino]benzyl}
carbamate L'intermédiaire 25-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
MH+ expérimental = 333,18 ; M théorique = 332,14 25-2) tert-butyl (4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}benzyl)carbamate Le composé de l'exemple 25 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 25-1) ci-dessus.
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,32 (s, 9H) '1,71-1,79 (m, 8H) ; 3,21-3,36 (m, 10H) 3,66 (m, 2H) ; 3,99 (m, 2H) ; 4,2 (m, 1 H) ; 4,73 (s, 1 H) ; 6,20 (sé, 1 H) ;
7,09-7,26 (m, 4H) ; 7,70 (sé, 1 H) ; 9,60 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 577,25; M théorique = 576,32 Point de fusion : 176-180 C
Exemple 26 : 3-(1,3-benzodioxol-5-ylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione 26-1) 3-(1,3-benzodioxol-5-ylamino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione L'intermédiaire 26-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
MH+ expérimental = 248,10 ; M théorique = 247,05 26-2) 3-(1,3-benzodioxol-5-ylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione Le composé de l'exemple 26 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 26-1) ci-dessus.
carbamate L'intermédiaire 25-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
MH+ expérimental = 333,18 ; M théorique = 332,14 25-2) tert-butyl (4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}benzyl)carbamate Le composé de l'exemple 25 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 25-1) ci-dessus.
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,32 (s, 9H) '1,71-1,79 (m, 8H) ; 3,21-3,36 (m, 10H) 3,66 (m, 2H) ; 3,99 (m, 2H) ; 4,2 (m, 1 H) ; 4,73 (s, 1 H) ; 6,20 (sé, 1 H) ;
7,09-7,26 (m, 4H) ; 7,70 (sé, 1 H) ; 9,60 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 577,25; M théorique = 576,32 Point de fusion : 176-180 C
Exemple 26 : 3-(1,3-benzodioxol-5-ylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione 26-1) 3-(1,3-benzodioxol-5-ylamino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione L'intermédiaire 26-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
MH+ expérimental = 248,10 ; M théorique = 247,05 26-2) 3-(1,3-benzodioxol-5-ylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione Le composé de l'exemple 26 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 26-1) ci-dessus.
-44-RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,77-1,84 (m, 8H) ; 3,27-3,40 (m, 10H) ; 3,71 (m, 2H) 4,78 (s, 1 H) ; 5,93 (s, 2H) ; 6,25 (m, 1 H) ; 6,67-7,20 (m, 3H) ; 7,70 (sé, 1 H) ; 9,60 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 492,22; M théorique = 491,23 Point de fusion : 180-190 C
Exemple 27: 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-hydroxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione 27-1) 3-[(4-hydroxyphenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione L'intermédiaire 27-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 4,33 (s, 3H) ; 6,70-6,74 (d, 2H) ; 7,12 (sé, 2H) ; 9,36 (sé, 1H) ;
10,52 (sé, 1H) MH+ expérimental = 220,10 ; M théorique = 219,05 27-2) 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-hydroxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione Le composé de l'exemple 27 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 27-1) ci-dessus.
RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 1,78-1,84 (m, 8H) ; 3,27-3,46 (m, 10H) ; 3,71-3,73 (m, 2H) 4,78 (s, 1H) ; 6,25 (m, 1H) ; 6,68-6,73 (m, 2H) ; 7,16-7,18 (m, 2H) ; 7,70 (sé, 1 H) 9,60 (sé, 2H) MH+ expérimental = 464,22; M théorique = 463,23 Point de fusion : >260 C
Exemple 28 : 3-{[4-(aminomethyl)phenyl]amino}-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione hydrochloride Le composé est synthétisé à partir de l'exemple 25 selon une méthode décrite à
l'exemple 22.
Exemple 27: 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-hydroxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione 27-1) 3-[(4-hydroxyphenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione L'intermédiaire 27-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 4,33 (s, 3H) ; 6,70-6,74 (d, 2H) ; 7,12 (sé, 2H) ; 9,36 (sé, 1H) ;
10,52 (sé, 1H) MH+ expérimental = 220,10 ; M théorique = 219,05 27-2) 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-hydroxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione Le composé de l'exemple 27 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 27-1) ci-dessus.
RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 1,78-1,84 (m, 8H) ; 3,27-3,46 (m, 10H) ; 3,71-3,73 (m, 2H) 4,78 (s, 1H) ; 6,25 (m, 1H) ; 6,68-6,73 (m, 2H) ; 7,16-7,18 (m, 2H) ; 7,70 (sé, 1 H) 9,60 (sé, 2H) MH+ expérimental = 464,22; M théorique = 463,23 Point de fusion : >260 C
Exemple 28 : 3-{[4-(aminomethyl)phenyl]amino}-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione hydrochloride Le composé est synthétisé à partir de l'exemple 25 selon une méthode décrite à
l'exemple 22.
-45-RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,73-1,87 (m, 8H) ; 3,27-3,46 (m, 8H) ; 3,64-3,67 (m, 2H) 3,86-3,90 (m, 2H) ; 5,717 (s, 1 H) ; 6,25 (m, 1 H) ; 7,35-7,49 (m, 4H) ; 8,20 (sé, 3H) 8,98 (sé, 1 H) ; 11,01-11,15 (m, 2H) MH+ expérimental = 477,21 ; M théorique = 476,26 Point de fusion : 224-226 C
Exemple 29: tert-butyl [2-(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}phenyl)ethyl]carbamate 29-1) tert-butyl (2-{4-[(2-methoxy-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl)amino]phenyl}ethyl) carbamate L'intermédiaire 29-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
MH+ expérimental = 347,19; M théorique = 346,15 29-2) tert-butyl [2-(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}phenyl)ethyl]carbamate Le composé de l'exemple 29 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 29-1) ci-dessus.
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,31 (s, 9H) ; 1,73-1,78 (m, 8H) ; 2,55-2,59 (m, 2H) 3,02-3,05 (m, 2H) ; 3,21-3,34 (m, 10H) ; 3,67-3,69 (m, 2H) ; 4,74 (s, 1 H) ;
6,25 (sé, 1 H) ;
6,77 (sé, 1 H) ; 7,06 (m, 2H) ; 7,24 (m, 2H) ; 7,80 (sé, 1 H) ; 9,7 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 591,22; M théorique = 590,33 Point de fusion : 216-218 C
Exemple 30: 3-{[4-(2-aminoethyl)phenyl]amino}-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione hydrochloride Le composé est synthétisé à partir de l'exemple 29 selon une méthode décrite à
l'exemple 22.
Exemple 29: tert-butyl [2-(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}phenyl)ethyl]carbamate 29-1) tert-butyl (2-{4-[(2-methoxy-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl)amino]phenyl}ethyl) carbamate L'intermédiaire 29-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
MH+ expérimental = 347,19; M théorique = 346,15 29-2) tert-butyl [2-(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}phenyl)ethyl]carbamate Le composé de l'exemple 29 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 29-1) ci-dessus.
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,31 (s, 9H) ; 1,73-1,78 (m, 8H) ; 2,55-2,59 (m, 2H) 3,02-3,05 (m, 2H) ; 3,21-3,34 (m, 10H) ; 3,67-3,69 (m, 2H) ; 4,74 (s, 1 H) ;
6,25 (sé, 1 H) ;
6,77 (sé, 1 H) ; 7,06 (m, 2H) ; 7,24 (m, 2H) ; 7,80 (sé, 1 H) ; 9,7 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 591,22; M théorique = 590,33 Point de fusion : 216-218 C
Exemple 30: 3-{[4-(2-aminoethyl)phenyl]amino}-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione hydrochloride Le composé est synthétisé à partir de l'exemple 29 selon une méthode décrite à
l'exemple 22.
-46-RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 1,72-1,86 (m, 8H) ; 2,74-2,78 (m, 2H) ; 2,91-2,95 (m, 2H) ;
3,35-3,40 (m, 11 H) ; 3,63-3,66 (m, 2H) ; 5,19 (s, 1 H) ; 7,13-7,15 (m, 2H) ;
7,40-7,45 (m, 2H) ; 7,88 (sé, 3H) ; 8,80 (sé, 1 H) ; 10,8 (m, 2H) MH+ expérimental = 491,22; M théorique = 490,28 Point de fusion : 250-252 C
Exemple 31 : 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-fluorophenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione 31-1) 3-[(4-fluorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione L'intermédiaire 31-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 4,36 (s, 3H) ; 7,17-7,35 (m, 4H) ; 10,73 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 222,10 ; M théorique = 221,05 31-2) 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-fluorophenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione Le composé de l'exemple 31 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 31-1) ci-dessus.
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,78-1,84 (m, 8H) ; 3,26-3,40 (m, 10H) ; 3,71-3,73 (m, 2H) ;
4,81 (sé, 1 H) ; 6,25 (sé, 1 H) ; 7,13-7,40 (m, 4H) ; 7,80 (sé, 1 H) ; 9,80 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 466,21 ; M théorique = 465,23 Point de fusion : 241-243 C
Exemple 32 : 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-{[4-(trifluoromethyl)phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1,2-dione 32-1) 3-methoxy-4-{[4-(trifluoromethyl)phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1,2-dione L'intermédiaire 32-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
RMN-'H (â ppm, DMSO) : 4,40 (s, 3H) ; 7,54-7,56 (d, 2H) ; 7,70-7,72 (d, 2H) ;
10,99 (s, 1 H)
3,35-3,40 (m, 11 H) ; 3,63-3,66 (m, 2H) ; 5,19 (s, 1 H) ; 7,13-7,15 (m, 2H) ;
7,40-7,45 (m, 2H) ; 7,88 (sé, 3H) ; 8,80 (sé, 1 H) ; 10,8 (m, 2H) MH+ expérimental = 491,22; M théorique = 490,28 Point de fusion : 250-252 C
Exemple 31 : 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-fluorophenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione 31-1) 3-[(4-fluorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione L'intermédiaire 31-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 4,36 (s, 3H) ; 7,17-7,35 (m, 4H) ; 10,73 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 222,10 ; M théorique = 221,05 31-2) 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-fluorophenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione Le composé de l'exemple 31 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 31-1) ci-dessus.
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,78-1,84 (m, 8H) ; 3,26-3,40 (m, 10H) ; 3,71-3,73 (m, 2H) ;
4,81 (sé, 1 H) ; 6,25 (sé, 1 H) ; 7,13-7,40 (m, 4H) ; 7,80 (sé, 1 H) ; 9,80 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 466,21 ; M théorique = 465,23 Point de fusion : 241-243 C
Exemple 32 : 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-{[4-(trifluoromethyl)phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1,2-dione 32-1) 3-methoxy-4-{[4-(trifluoromethyl)phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1,2-dione L'intermédiaire 32-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
RMN-'H (â ppm, DMSO) : 4,40 (s, 3H) ; 7,54-7,56 (d, 2H) ; 7,70-7,72 (d, 2H) ;
10,99 (s, 1 H)
-47-MH+ expérimental = 272,03; M théorique = 271,05 32-2) 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-{[4-(trifluoromethyl)phenyl]amino}cyc1 obut-3-ene-1,2-dione Le composé de l'exemple 32 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 32-1) ci-dessus.
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,77-1,84 (m, 8H) ; 3,27-3,41 (m, 10H) ; 3,71-3,73 (m, 2H) 4,79 (s, 1 H) ; 6,25 (sé, 1 H) ; 7,53-7,83 (m, 5H) ; 9,94 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 516,20; M théorique = 515,23 Point de fusion :>250 C
Exemple 33 : 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-cyanophenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione 33-1) 4-[(2-methoxy-3,4-dioxocyclobut-1 -en-1 -yl)amino]benzonitrile L'intermédiaire 33-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 4,40 (s, 3H) ; 7,54-7,56 (d, 2H) ; 7,79-7,82 (d, 2H) ;
11,05 (s, 1 H) MH+ expérimental = 229,12; M théorique = 228,05 33-2) 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-cyanophenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione Le composé de l'exemple 33 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 33-1) ci-dessus.
RMN-'H (â ppm, DMSO) : 1,78-1,84 (m, 8H) ; 3,27-3,44 (m, 10H) ; 3,71-3,73 (m, 2H) 4,80 (s, 1 H) ; 6,29 (sé, 1 H) ; 7,52-7,91 (m, 5H) ; 10,01 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 473,21 ; M théorique = 472,23 Point de fusion : >250 C
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,77-1,84 (m, 8H) ; 3,27-3,41 (m, 10H) ; 3,71-3,73 (m, 2H) 4,79 (s, 1 H) ; 6,25 (sé, 1 H) ; 7,53-7,83 (m, 5H) ; 9,94 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 516,20; M théorique = 515,23 Point de fusion :>250 C
Exemple 33 : 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-cyanophenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione 33-1) 4-[(2-methoxy-3,4-dioxocyclobut-1 -en-1 -yl)amino]benzonitrile L'intermédiaire 33-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 4,40 (s, 3H) ; 7,54-7,56 (d, 2H) ; 7,79-7,82 (d, 2H) ;
11,05 (s, 1 H) MH+ expérimental = 229,12; M théorique = 228,05 33-2) 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-cyanophenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione Le composé de l'exemple 33 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 33-1) ci-dessus.
RMN-'H (â ppm, DMSO) : 1,78-1,84 (m, 8H) ; 3,27-3,44 (m, 10H) ; 3,71-3,73 (m, 2H) 4,80 (s, 1 H) ; 6,29 (sé, 1 H) ; 7,52-7,91 (m, 5H) ; 10,01 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 473,21 ; M théorique = 472,23 Point de fusion : >250 C
-48-Exemple 34 : 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-nitrophenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione 34-1) 3-methoxy-4-[(4-nitrophenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione L'intermédiaire 34-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 4,41 (s, 3H) ; 7,56-7,59 (d, 2H) ; 8,21-8,23 (d, 2H) ;
11,21 (s, 1 H) MH+ expérimental = 249,05; M théorique = 248,04 34-2) 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-nitrophenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione Le composé de l'exemple 34 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 34-1) ci-dessus.
RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 1,83-1,89 (m, 8H) ; 3,33-3,49 (m, 10H) ; 3,81-3,83 (m, 2H) ;
4,85 (s, 1 H) ; 6,34 (sé, 1 H) ; 7,59-8,26 (m, 5H) ; 10,40 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 493,22 ; M théorique = 492,22 Exemple 35 : 3-anilino-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione 35-1) 3-methoxy-4-(phenylamino)cyclobut-3-ene-1,2-dione L'intermédiaire 35-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
RMN-'H (â ppm, DMSO) : 4,37 (s, 3H) ; 7,08-7,7,12 (m, 1H) ; 7,34-7,35 (m, 4H) 10,72 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 204,14; M théorique = 203,06 35-2) 3-anilino-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yI)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione Le composé de l'exemple 35 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 35-1) ci-dessus.
RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 4,41 (s, 3H) ; 7,56-7,59 (d, 2H) ; 8,21-8,23 (d, 2H) ;
11,21 (s, 1 H) MH+ expérimental = 249,05; M théorique = 248,04 34-2) 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-nitrophenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione Le composé de l'exemple 34 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 34-1) ci-dessus.
RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 1,83-1,89 (m, 8H) ; 3,33-3,49 (m, 10H) ; 3,81-3,83 (m, 2H) ;
4,85 (s, 1 H) ; 6,34 (sé, 1 H) ; 7,59-8,26 (m, 5H) ; 10,40 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 493,22 ; M théorique = 492,22 Exemple 35 : 3-anilino-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione 35-1) 3-methoxy-4-(phenylamino)cyclobut-3-ene-1,2-dione L'intermédiaire 35-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
RMN-'H (â ppm, DMSO) : 4,37 (s, 3H) ; 7,08-7,7,12 (m, 1H) ; 7,34-7,35 (m, 4H) 10,72 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 204,14; M théorique = 203,06 35-2) 3-anilino-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yI)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione Le composé de l'exemple 35 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 35-1) ci-dessus.
-49-RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,77-1,84 (m, 8H) ; 3,27-3,42 (m, 10H) ; 3,72-3,74 (m, 2H) 4,79 (s, 1 H) ; 6,26 (sé, 1 H) ; 6,98-7,41 (m, 5H) ; 7,80 (sé, 1 H) ; 9,80 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 448,20; M théorique = 447,24 Exemple 36: 3-[(4-chloro-3-fluorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione 36-1) 3-[(4-chloro-3-fluorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione L'intermédiaire 36-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 4,39 (s, 3H) ; 7,19-7,22 (m, 1H) ; 7,43-7,46 (dd, 1H) 7,53-7,57 (m, 1 H) ; 10,92 (s, 1 H) MH+ expérimental = 256,07 ; M théorique = 255,01 36-2) 3-[(4-chloro-3-fl uorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yi)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione Le composé de l'exemple 36 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 36-1) ci-dessus.
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,78-1,84 (m, 8H) ; 3,27-3,44 (m, 10H) ; 3,71-3,73 (m, 2H) 4,80 (s, 1 H) ; 6,29 (sé, 1 H) ; 7,52-7,91 (m, 4H) ; 10,00 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 500,14; M théorique = 499,19 Exemple 37 : 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-(pyridin-3-ylamino)cyclobut-3-ene-1,2-dione 37-1) 3-methoxy-4-(pyridin-3-ylamino)cyclobut-3-ene-1,2-dione L'intermédiaire 37-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
RMN-'H (b ppm, DMSO) : 4,41 (s, 3H) ; 7,56-7,59 (d, 2H) ; 8,21-8,23 (d, 2H) ;
11,21 (s, 1 H) MH+ expérimental = 205,14; M théorique = 204,05
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 4,39 (s, 3H) ; 7,19-7,22 (m, 1H) ; 7,43-7,46 (dd, 1H) 7,53-7,57 (m, 1 H) ; 10,92 (s, 1 H) MH+ expérimental = 256,07 ; M théorique = 255,01 36-2) 3-[(4-chloro-3-fl uorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yi)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione Le composé de l'exemple 36 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 36-1) ci-dessus.
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,78-1,84 (m, 8H) ; 3,27-3,44 (m, 10H) ; 3,71-3,73 (m, 2H) 4,80 (s, 1 H) ; 6,29 (sé, 1 H) ; 7,52-7,91 (m, 4H) ; 10,00 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 500,14; M théorique = 499,19 Exemple 37 : 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-(pyridin-3-ylamino)cyclobut-3-ene-1,2-dione 37-1) 3-methoxy-4-(pyridin-3-ylamino)cyclobut-3-ene-1,2-dione L'intermédiaire 37-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
RMN-'H (b ppm, DMSO) : 4,41 (s, 3H) ; 7,56-7,59 (d, 2H) ; 8,21-8,23 (d, 2H) ;
11,21 (s, 1 H) MH+ expérimental = 205,14; M théorique = 204,05
-50-37-2) 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-(pyridin-3-ylamino)cyclobut-3-ene-1,2-dione Le composé de l'exemple 37 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 37-1) ci-dessus.
MH+ expérimental = 449,21 ; M théorique = 448,23 Exemple 38 : 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-[(2-{[2-(diethylamino)-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl]amino}ethyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione 38-1) 2,4-dichloro-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidine On ajoute le composé pyrrolidine (0,956 ml, 12 mmol) dilué dans 8 ml de tétrahydrofurane à une solution contenant de la 2,4,6-trichloropyrimidine (2 g, 12 mmol) et la triéthylamine (1,95 ml, 14 mmol) dans 10 ml de tétrahydrofurane à la température de 0 C. On agite pendant 0,5 heure à cette température puis on agite pendant 5 heures à 23 C. On ajoute ensuite 50 ml d'eau puis on réalise une extraction avec 2 x 30 ml d'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium puis on évapore le solvant à l'évaporateur rotatif. L'huile ainsi obtenue est déposée sur une colonne de chromatographie de type Biotage contenant de la silice (éluant : acétate d'éthyle-heptane : 15-85 à 25-75) et on obtient un solide sous forme d'une poudre blanche. Le rendement de la réaction est 60 %.
RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 1,85-1,99 (m, 4H) ; 3,34-3,49 (m, 4H) ; 6,64 (s, 1H) MH+ expérimental = 218,00; M théorique = 217,02 38-2) 4-chloro-N,N-diethyl-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-2-amine On ajoute le composé diéthylamine (0,5 ml, 7 mmol) à une solution contenant de la 2,4-dichloro-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidine (1,5 g, 7 mmol) et la triéthylamine (1,15 ml, 8 mmol) dans 60 ml de tétrahydrofurane à la température de 23 C. On chauffe pendant 2 heures à 60 C puis on rajoute 0,3 ml de triéthylamine et on agite pendant 10 heures à
23 C. On ajoute ensuite 50 ml d'eau puis on réalise une extraction avec 2 x 30 ml d'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium puis on évapore le solvant à l'évaporateur rotatif. L'huile ainsi obtenue est déposée sur une colonne de chromatographie de type Biotage contenant de la silice (éluant : acétate d'éthyle-
MH+ expérimental = 449,21 ; M théorique = 448,23 Exemple 38 : 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-[(2-{[2-(diethylamino)-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl]amino}ethyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione 38-1) 2,4-dichloro-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidine On ajoute le composé pyrrolidine (0,956 ml, 12 mmol) dilué dans 8 ml de tétrahydrofurane à une solution contenant de la 2,4,6-trichloropyrimidine (2 g, 12 mmol) et la triéthylamine (1,95 ml, 14 mmol) dans 10 ml de tétrahydrofurane à la température de 0 C. On agite pendant 0,5 heure à cette température puis on agite pendant 5 heures à 23 C. On ajoute ensuite 50 ml d'eau puis on réalise une extraction avec 2 x 30 ml d'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium puis on évapore le solvant à l'évaporateur rotatif. L'huile ainsi obtenue est déposée sur une colonne de chromatographie de type Biotage contenant de la silice (éluant : acétate d'éthyle-heptane : 15-85 à 25-75) et on obtient un solide sous forme d'une poudre blanche. Le rendement de la réaction est 60 %.
RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 1,85-1,99 (m, 4H) ; 3,34-3,49 (m, 4H) ; 6,64 (s, 1H) MH+ expérimental = 218,00; M théorique = 217,02 38-2) 4-chloro-N,N-diethyl-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-2-amine On ajoute le composé diéthylamine (0,5 ml, 7 mmol) à une solution contenant de la 2,4-dichloro-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidine (1,5 g, 7 mmol) et la triéthylamine (1,15 ml, 8 mmol) dans 60 ml de tétrahydrofurane à la température de 23 C. On chauffe pendant 2 heures à 60 C puis on rajoute 0,3 ml de triéthylamine et on agite pendant 10 heures à
23 C. On ajoute ensuite 50 ml d'eau puis on réalise une extraction avec 2 x 30 ml d'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium puis on évapore le solvant à l'évaporateur rotatif. L'huile ainsi obtenue est déposée sur une colonne de chromatographie de type Biotage contenant de la silice (éluant : acétate d'éthyle-
-51-heptane : 1-4) et on obtient un solide sous forme d'une poudre blanche. Le rendement de la réaction est 21 %.
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,08 (t, 6H) ; 1,88 (m, 4H) ; 3,27-3,50 (m, 8H) ; 5,73 (s, 1H) MH+ expérimental = 255,17; M théorique = 254,13 38-3) N -(2-aminoethyl)-NZ,NZ-diethyl-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidine-2,4-diamine Dans un tube en verre scellé adapté au chauffage micro-ondes, on chauffe à 190 C
dans un four à micro-ondes (Biotage, Emrys Optimiser) pendant 3600 secondes le composé 4-chloro-N,N-diethyl-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-2-amine tel que préparé au paragraphe 38-2) (0,36 g, 1,4 mmol) et de l'éthylènediamine (0,76 ml, 11 mmol). Une fois la réaction terminée, on rajoute 20 ml d'eau puis on réalise une extraction à
l'acétate d'éthyle. On lave avec 3 x 20 ml d'eau puis on sèche la phase organique sur sulfate de sodium. On évapore à sec jusqu'à obtention d'une huile brune. Le rendement de la réaction est de 80 %.
MH+ expérimental = 279,19; M théorique = 278,20 38-4) 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-[(2-{[2-(diethylamino)-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl]amino}ethyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione Un mélange contenant de la N4-(2-aminoethyl)-N2,N2-diethyl-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidine-2,4-diamine telle que préparée au paragraphe 38-3) (0,31 g, 1,1 mmol) et du 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (0,27 g, 1,1 mmol) tel que préparé au paragraphe 8-2) dans 8 ml de méthanol est chauffé à 60 C pendant 2 heures. Une fois la réaction terminée, on filtre sur fritté le solide formé
et on lave au méthanol. Après séchage, on obtient un solide sous forme d'une poudre de couleur orange.
MH+ expérimental = 484,20; M théorique = 483,21 Etude pharmacologigue des composés selon l'invention :
Protoçoles des tests i) Mesure de l'activité phosphatase de l'enzyme recombinante CDC25C purifiée :
L'activité phosphatase de la protéine MBP-CDC25C est évaluée par la déphosphorylation du 3-O-méthylfluorescéine-phosphate (OMFP) en
RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,08 (t, 6H) ; 1,88 (m, 4H) ; 3,27-3,50 (m, 8H) ; 5,73 (s, 1H) MH+ expérimental = 255,17; M théorique = 254,13 38-3) N -(2-aminoethyl)-NZ,NZ-diethyl-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidine-2,4-diamine Dans un tube en verre scellé adapté au chauffage micro-ondes, on chauffe à 190 C
dans un four à micro-ondes (Biotage, Emrys Optimiser) pendant 3600 secondes le composé 4-chloro-N,N-diethyl-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-2-amine tel que préparé au paragraphe 38-2) (0,36 g, 1,4 mmol) et de l'éthylènediamine (0,76 ml, 11 mmol). Une fois la réaction terminée, on rajoute 20 ml d'eau puis on réalise une extraction à
l'acétate d'éthyle. On lave avec 3 x 20 ml d'eau puis on sèche la phase organique sur sulfate de sodium. On évapore à sec jusqu'à obtention d'une huile brune. Le rendement de la réaction est de 80 %.
MH+ expérimental = 279,19; M théorique = 278,20 38-4) 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-[(2-{[2-(diethylamino)-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl]amino}ethyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione Un mélange contenant de la N4-(2-aminoethyl)-N2,N2-diethyl-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidine-2,4-diamine telle que préparée au paragraphe 38-3) (0,31 g, 1,1 mmol) et du 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (0,27 g, 1,1 mmol) tel que préparé au paragraphe 8-2) dans 8 ml de méthanol est chauffé à 60 C pendant 2 heures. Une fois la réaction terminée, on filtre sur fritté le solide formé
et on lave au méthanol. Après séchage, on obtient un solide sous forme d'une poudre de couleur orange.
MH+ expérimental = 484,20; M théorique = 483,21 Etude pharmacologigue des composés selon l'invention :
Protoçoles des tests i) Mesure de l'activité phosphatase de l'enzyme recombinante CDC25C purifiée :
L'activité phosphatase de la protéine MBP-CDC25C est évaluée par la déphosphorylation du 3-O-méthylfluorescéine-phosphate (OMFP) en
-52-3-O-méthylfluorescéine (OMF) avec une détermination de la fluorescence à 475 nm du produit de la réaction. Cet essai permet d'identifier des inhibiteurs de l'enzyme recombinante CDC25. La préparation de la protéine de fusion MBP-CDC25C est décrite dans la demande de brevet PCT publiée sous le numéro WO 01/44467.
La réaction est réalisée en format de plaque 384 puits sous un volume final de 50 NI. La protéine MBP-CDC25C (préparée comme décrit ci-dessus) est conservée dans le tampon d'élution suivant : 20 mM Tris-HCI pH 7,4; 250 mM NaCI ; 1 mM EDTA ; 1 mM
de dithiothréitol (DTT) ; 10 mM maltose. Elle est diluée à la concentration de 60 pM
dans le tampon de réaction suivant : 50 mM Tris-HCI pH 8,2 ; 50 mM NaCI ; 1 mM
DTT ;
20 % glycérol. La mesure du bruit de fond est effectuée avec le tampon sans addition de l'enzyme. Les produits sont testés à des concentrations décroissantes à partir de 40 pM.
La réaction est initiée par l'ajout d'une solution OMFP à 500 pM finale (préparée extemporanément à partir d'une solution stock 12,5 mM dans du DMSO 100 %
(Sigma #M2629). Après 4 heures à 30 C dans une plaque 384 puits à usage unique, la fluorescence mesurée à DO 475 nm est lue à l'aide d'un lecteur de plaque Victor2 (EGG-Wallac). La détermination de la concentration inhibant de 50 % la réaction enzymatique est calculée à partir de trois expériences indépendantes. Seules les valeurs contenues dans la partie linéaire de la sigmoïde sont retenues pour l'analyse de régression linéaire.
ii) Caractérisation de l'activité anti-proliférative :
A titre d'exemple, on étudiera l'effet d'un traitement sur deux lignées de cellules humaines Mia-Paca2 et DU145 par les composés des exemples décrits précédemment.
Les lignées cellulaires DU145 (cellules humaines de cancer de la prostate) et Mia-PaCa2 (cellules humaines de cancer du pancréas) ont été acquises auprès de American Tissue Culture Collection (Rockville, Maryland, USA). Les cellules placées dans 80 NI de milieu Eagle modifié de Dulbecco (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France) complété avec 10 % de sérum foetal de veau inactivé par chauffage (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France), 50 000 unités/1 de pénicilline et 50 mg/l streptomycine (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France), et 2 mM de glutamine (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France) ont été ensemencées sur une plaque de 96 puits au jour 0. Les cellules ont été
traitées au jour 1 pendant 96 heures avec des concentrations croissantes de chacun des composés à tester jusqu'à 10 pM. A la fin de cette période, la quantification de la prolifération cellulaire est évaluée par test colorimétrique en se basant sur le clivage du sel de tétrazolium WST1 par les déhydrogénases mitochondriales dans les cellules viables conduisant à la formation de formazan (Boehringer Mannheim, Meylan, France).
Ces
La réaction est réalisée en format de plaque 384 puits sous un volume final de 50 NI. La protéine MBP-CDC25C (préparée comme décrit ci-dessus) est conservée dans le tampon d'élution suivant : 20 mM Tris-HCI pH 7,4; 250 mM NaCI ; 1 mM EDTA ; 1 mM
de dithiothréitol (DTT) ; 10 mM maltose. Elle est diluée à la concentration de 60 pM
dans le tampon de réaction suivant : 50 mM Tris-HCI pH 8,2 ; 50 mM NaCI ; 1 mM
DTT ;
20 % glycérol. La mesure du bruit de fond est effectuée avec le tampon sans addition de l'enzyme. Les produits sont testés à des concentrations décroissantes à partir de 40 pM.
La réaction est initiée par l'ajout d'une solution OMFP à 500 pM finale (préparée extemporanément à partir d'une solution stock 12,5 mM dans du DMSO 100 %
(Sigma #M2629). Après 4 heures à 30 C dans une plaque 384 puits à usage unique, la fluorescence mesurée à DO 475 nm est lue à l'aide d'un lecteur de plaque Victor2 (EGG-Wallac). La détermination de la concentration inhibant de 50 % la réaction enzymatique est calculée à partir de trois expériences indépendantes. Seules les valeurs contenues dans la partie linéaire de la sigmoïde sont retenues pour l'analyse de régression linéaire.
ii) Caractérisation de l'activité anti-proliférative :
A titre d'exemple, on étudiera l'effet d'un traitement sur deux lignées de cellules humaines Mia-Paca2 et DU145 par les composés des exemples décrits précédemment.
Les lignées cellulaires DU145 (cellules humaines de cancer de la prostate) et Mia-PaCa2 (cellules humaines de cancer du pancréas) ont été acquises auprès de American Tissue Culture Collection (Rockville, Maryland, USA). Les cellules placées dans 80 NI de milieu Eagle modifié de Dulbecco (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France) complété avec 10 % de sérum foetal de veau inactivé par chauffage (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France), 50 000 unités/1 de pénicilline et 50 mg/l streptomycine (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France), et 2 mM de glutamine (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France) ont été ensemencées sur une plaque de 96 puits au jour 0. Les cellules ont été
traitées au jour 1 pendant 96 heures avec des concentrations croissantes de chacun des composés à tester jusqu'à 10 pM. A la fin de cette période, la quantification de la prolifération cellulaire est évaluée par test colorimétrique en se basant sur le clivage du sel de tétrazolium WST1 par les déhydrogénases mitochondriales dans les cellules viables conduisant à la formation de formazan (Boehringer Mannheim, Meylan, France).
Ces
-53-tests sont effectués en double avec 8 déterminations par concentration testée.
Pour chaque composé à tester, les valeurs incluses dans la partie linéaire de la sigmoïde ont été retenues pour une analyse en régression linéaire et utilisées pour estimer la concentration inhibitrice C150. Les produits sont solubilisés dans le diméthylsulfoxide (DMSO) à 10-2 M et utilisés en culture avec 0,1 % DMSO en final.
Résultats des tests :
-----------=-----------------------a) Les composés des exemples suivants présentent sur l'activité phosphatase de l'enzyme recombinante CDC25-C purifiée une C150 inférieure ou égale à:
- 15 000 nM : exemples 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36.
- 5000 nM : exemples 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36 - 1000 nM : exemples 3, 5, 9, 15, 16, 18, 19, 21, 24, 25, 26, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36.
b) Les composés des exemples suivants présentent sur la prolifération cellulaire des lignées Mia-Paca2 une C150 inférieure ou égale à:
- 10 000 nM : exemples : 5, 8, 9, 10, 11, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36;
- 2000 nM : exemples : 9, 11, 15, 32, 34, 36.
c) Les composés des exemples suivants présentent sur la prolifération cellulaire des lignées DU-145 une CI50 inférieure ou égale à:
- 10 000 nM : exemples : 5, 8, 9, 10, 11, 15, 17, 18, 19, 20, 21, 23, 24, 25, 26, 29, 31, 32, 33, 34, 36 ;
- 5000 nM : exemples : 9, 10, 11, 15, 17, 24, 32, 34, 36 ;
- 2000 nM : exemple : 9.
Pour chaque composé à tester, les valeurs incluses dans la partie linéaire de la sigmoïde ont été retenues pour une analyse en régression linéaire et utilisées pour estimer la concentration inhibitrice C150. Les produits sont solubilisés dans le diméthylsulfoxide (DMSO) à 10-2 M et utilisés en culture avec 0,1 % DMSO en final.
Résultats des tests :
-----------=-----------------------a) Les composés des exemples suivants présentent sur l'activité phosphatase de l'enzyme recombinante CDC25-C purifiée une C150 inférieure ou égale à:
- 15 000 nM : exemples 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36.
- 5000 nM : exemples 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36 - 1000 nM : exemples 3, 5, 9, 15, 16, 18, 19, 21, 24, 25, 26, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36.
b) Les composés des exemples suivants présentent sur la prolifération cellulaire des lignées Mia-Paca2 une C150 inférieure ou égale à:
- 10 000 nM : exemples : 5, 8, 9, 10, 11, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36;
- 2000 nM : exemples : 9, 11, 15, 32, 34, 36.
c) Les composés des exemples suivants présentent sur la prolifération cellulaire des lignées DU-145 une CI50 inférieure ou égale à:
- 10 000 nM : exemples : 5, 8, 9, 10, 11, 15, 17, 18, 19, 20, 21, 23, 24, 25, 26, 29, 31, 32, 33, 34, 36 ;
- 5000 nM : exemples : 9, 10, 11, 15, 17, 24, 32, 34, 36 ;
- 2000 nM : exemple : 9.
Claims (26)
1. Composé de formule générale (I) sous forme racémique, d'énantiomère ou toute combinaison de ces formes, dans laquelle :
Y représente indépendamment un radical NR1R2 ou OR13 ;
W représente indépendamment -NR6- ou -CR6R7-, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
n et m sont des nombres entiers compris entre 0 et 4 inclus ;
R4a et R5a représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou bien forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycloalkyle ;
R4b et R5b représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou bien forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycloalkyle ;
R1, R2 et R13 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, ou un radical choisi parmi :
- alkyle ;
- arylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ;
- hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi : halo, hydroxy, cyano, nitro, alkyle, alkoxy, haloalkyle, haloalkoxy ;
- aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi : halo, hydroxy, cyano, nitro, alkyle, alkoxy, haloalkyle, haloalkoxy, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, -NH-(C=O)-R14, -(C=O)-R14 ou -(CH2)p-NR14-(C=O)-O-R15 dans lequel p représente un nombre entier compris entre 1 et 3 inclus ; ou - un radical de formule dans lequel q représente 1 ou 2;
ou bien R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycloalkyle ;
R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R14 et R15 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Y représente indépendamment un radical NR1R2 ou OR13 ;
W représente indépendamment -NR6- ou -CR6R7-, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
n et m sont des nombres entiers compris entre 0 et 4 inclus ;
R4a et R5a représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou bien forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycloalkyle ;
R4b et R5b représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou bien forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycloalkyle ;
R1, R2 et R13 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, ou un radical choisi parmi :
- alkyle ;
- arylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ;
- hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi : halo, hydroxy, cyano, nitro, alkyle, alkoxy, haloalkyle, haloalkoxy ;
- aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi : halo, hydroxy, cyano, nitro, alkyle, alkoxy, haloalkyle, haloalkoxy, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, -NH-(C=O)-R14, -(C=O)-R14 ou -(CH2)p-NR14-(C=O)-O-R15 dans lequel p représente un nombre entier compris entre 1 et 3 inclus ; ou - un radical de formule dans lequel q représente 1 ou 2;
ou bien R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycloalkyle ;
R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R14 et R15 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
2. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que R4a, R5a, R4b et R5b sont tels que les groupements -NR4aR5a et -NR4bR5b sont identiques.
3. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que R4a, R5a, R4b et R5b sont tels que les groupements -NR4aR5a et -NR4bR5b sont différents.
4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que :
Y représente indépendamment un radical NR1R2 ou OR13 ;
W représente indépendamment -NR6- ou -CR6R7-;
R3 représente un atome d'hydrogène ;
n et m sont des nombres entiers compris entre 0 et 2 inclus ;
R4a et R5a représentent un radical alkyle ou bien forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycloalkyle ;
R4b et R5b représentent un radical alkyle ou bien forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycloalkyle ;
R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, ou un radical choisi parmi:
- alkyle ;
- arylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ;
- hétéroaryle ;
- aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi : halo, hydroxy, cyano, nitro, alkyle, alkoxy, haloalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, -NH-(C=O)-R14, -(C=O)-R14 ou -(CH2)p-NR14-(C=O)-O-R15 dans lequel p représente un nombre entier compris entre 1 et 2 inclus ; ou - un radical de formule dans lequel q représente 1 ou 2;
ou bien R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycloalkyle ;
R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R13 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R14 et R15 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle.
Y représente indépendamment un radical NR1R2 ou OR13 ;
W représente indépendamment -NR6- ou -CR6R7-;
R3 représente un atome d'hydrogène ;
n et m sont des nombres entiers compris entre 0 et 2 inclus ;
R4a et R5a représentent un radical alkyle ou bien forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycloalkyle ;
R4b et R5b représentent un radical alkyle ou bien forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycloalkyle ;
R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, ou un radical choisi parmi:
- alkyle ;
- arylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ;
- hétéroaryle ;
- aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi : halo, hydroxy, cyano, nitro, alkyle, alkoxy, haloalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, -NH-(C=O)-R14, -(C=O)-R14 ou -(CH2)p-NR14-(C=O)-O-R15 dans lequel p représente un nombre entier compris entre 1 et 2 inclus ; ou - un radical de formule dans lequel q représente 1 ou 2;
ou bien R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycloalkyle ;
R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R13 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R14 et R15 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle.
5. Composé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que Y représente un radical NR1R2;
W représente -CR6R7-;
R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, ou un radical choisi parmi:
- alkyle, - arylalkyle éventuellement substitué par un atome d'halogène ;
- aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi : halo, cyano, nitro, alkyle, alkoxy, haloalkyle, aryle, -(C=O)-R14 ou -(CH2)p-NR14-(C=O)-O-R15 dans lequel p représente un nombre entier compris entre 1 et 2 inclus ; ou - un radical de formule dans lequel q représente 1;
R6 et R7 représentent un atome d'hydrogène.
W représente -CR6R7-;
R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, ou un radical choisi parmi:
- alkyle, - arylalkyle éventuellement substitué par un atome d'halogène ;
- aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi : halo, cyano, nitro, alkyle, alkoxy, haloalkyle, aryle, -(C=O)-R14 ou -(CH2)p-NR14-(C=O)-O-R15 dans lequel p représente un nombre entier compris entre 1 et 2 inclus ; ou - un radical de formule dans lequel q représente 1;
R6 et R7 représentent un atome d'hydrogène.
6. Composé selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que:
R4a et R5a représentent un radical alkyle ou bien forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycloalkyle choisi parmi la pyrrolidine et la piperidine ;
R4b et R5b représentent un radical alkyle ou bien forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycloalkyle choisi parmi la pyrrolidine et la piperidine ;
R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, ou un radical choisi parmi alkyle, benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, benzodioxole, ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi halo, cyano, nitro, alkyle, alkoxy, trifluorométhyle, phényle, -(C=O)-R14 ou -(CH2)p-NR14-(C=O)-O-R15 dans lequel p représente un nombre entier compris entre 1 et 2 inclus.
R4a et R5a représentent un radical alkyle ou bien forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycloalkyle choisi parmi la pyrrolidine et la piperidine ;
R4b et R5b représentent un radical alkyle ou bien forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycloalkyle choisi parmi la pyrrolidine et la piperidine ;
R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, ou un radical choisi parmi alkyle, benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, benzodioxole, ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi halo, cyano, nitro, alkyle, alkoxy, trifluorométhyle, phényle, -(C=O)-R14 ou -(CH2)p-NR14-(C=O)-O-R15 dans lequel p représente un nombre entier compris entre 1 et 2 inclus.
7. Composé selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que Y
représente NR1R2, W représente -CR6R7-, R1 représente un atome d'hydrogène et R2 un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi : halo, cyano, nitro, alkyle, alkoxy, haloalkyle, phényle.
représente NR1R2, W représente -CR6R7-, R1 représente un atome d'hydrogène et R2 un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi : halo, cyano, nitro, alkyle, alkoxy, haloalkyle, phényle.
8. Composé selon la revendication 7 caractérisé en ce que R2 représente un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents.
9. Composé selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisé en ce que W
représente -CR6R7-, R6 et R7 représentent respectivement un atome d'hydrogène, n représente un nombre entier choisi parmi 1 et 2, et m représente un nombre entier choisi parmi 0, 1 et 2.
représente -CR6R7-, R6 et R7 représentent respectivement un atome d'hydrogène, n représente un nombre entier choisi parmi 1 et 2, et m représente un nombre entier choisi parmi 0, 1 et 2.
10. Composé selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisé en ce que le terme alkyle des radicaux alkyle, alkoxy, haloalkyle, haloalkoxy, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, aralkyle représente un radical choisi parmi méthyle, éthyle, propyle, isopropryle, butyle, isobutyle, et tertiobutyle.
11. Composé selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisé en ce que le terme aryle des radicaux aryle et aralkyle représente le radical phényle.
12. Composé selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisé en ce que le terme hétérocycloalkyle représente un radical choisi parmi pyrrolidino, piperidino, morpholino, et azetidino.
13. Composé selon la revendication 12 caractérisé en ce que le terme hétérocycloalkyle représente un radical pyrrolidino.
14. Composé selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisé en ce que le terme cycloalkyle représente un radical choisi parmi cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle.
15. Composé selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisé en ce que le terme hétéroaryle représente le radical pyridinyle, pyrolyle, imidazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thiazolyle, oxazolyle, thienyle, furyle.
16. Composé selon la revendication 15 caractérisé en ce que le terme hétéroaryle représente le radical tétrazolyle ou pyridinyle.
17. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que ledit composé est choisi parmi les composés suivants :
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-piperidin-1-ylcyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-(butylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino) cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-morpholin-4-ylcyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-[(4-chlorobenzyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}
amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione;
- 3-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}
amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione;
-3-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}
amino)-4-hydroxycyclobut-3-ene-1,2-dione;
-3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}
(methyl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione;
-3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-{[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-(biphenyl-4-ylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}
amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-{[3-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1,2-dione;
-N-(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}phenyl)acetamide ;
-3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-[(3,5-difluorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-[(2-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]
ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-[(3-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]
ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-methoxyphenyl) amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-[(4-acetylphenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(3-methoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-tert-butyl(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}benzyl)methylcarbamate ;
-3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-({4-[(methylamino)methyl]phenyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-propylphenyl) amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-tert-butyl(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}benzyl)carbamate ;
-3-(1,3-benzodioxol-5-ylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl }amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-hydroxyphenyl) amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-{[4-(aminomethyl)phenyl]amino}-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-tert-butyl[2-(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}phenyl)ethyl]carbamate ;
-3-{[4-(2-aminoethyl)phenyl]amino}-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-fluorophenyl) amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-{[4-(trifluoromethyl) phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-cyanophenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-nitrophenyl) amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-anilino-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-[(4-chloro-3-fluorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-(pyridin-3-ylamino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-[(2-{[2-(diethylamino)-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl]amino}ethyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
ou un de ses sels.
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-piperidin-1-ylcyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-(butylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino) cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-morpholin-4-ylcyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-[(4-chlorobenzyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}
amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione;
- 3-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}
amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione;
-3-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}
amino)-4-hydroxycyclobut-3-ene-1,2-dione;
-3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}
(methyl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione;
-3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-{[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-(biphenyl-4-ylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}
amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-{[3-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1,2-dione;
-N-(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}phenyl)acetamide ;
-3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-[(3,5-difluorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-[(2-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]
ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-[(3-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]
ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-methoxyphenyl) amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-[(4-acetylphenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(3-methoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-tert-butyl(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}benzyl)methylcarbamate ;
-3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-({4-[(methylamino)methyl]phenyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-propylphenyl) amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-tert-butyl(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}benzyl)carbamate ;
-3-(1,3-benzodioxol-5-ylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl }amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-hydroxyphenyl) amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-{[4-(aminomethyl)phenyl]amino}-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-tert-butyl[2-(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}phenyl)ethyl]carbamate ;
-3-{[4-(2-aminoethyl)phenyl]amino}-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-fluorophenyl) amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-{[4-(trifluoromethyl) phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-cyanophenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-nitrophenyl) amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-anilino-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-[(4-chloro-3-fluorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-(pyridin-3-ylamino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-[(2-{[2-(diethylamino)-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl]amino}ethyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
ou un de ses sels.
18. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que ledit composé est choisi parmi les composés suivants :
-3-[(4-chlorobenzyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}
amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]
ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-(biphenyl-4-ylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}
amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-[(3,5-difluorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}
amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-methoxyphenyl) amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-[(4-acetylphenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- tert-butyl(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}benzyl)methylcarbamate ;
-3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-propylphenyl) amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-tert-butyl(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}benzyl)carbamate ;
-3-(1,3-benzodioxol-5-ylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]
ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-fluorophenyl) amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-{[4-(trifluoromethyl) phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-cyanophenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-nitrophenyl) amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-[(4-chloro-3-fluorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-[(2-{[2-(diethylamino)-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl]amino}ethyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
ou un de ses sels.
-3-[(4-chlorobenzyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}
amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]
ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-(biphenyl-4-ylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}
amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-[(3,5-difluorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}
amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-methoxyphenyl) amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-[(4-acetylphenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- tert-butyl(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}benzyl)methylcarbamate ;
-3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-propylphenyl) amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-tert-butyl(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}benzyl)carbamate ;
-3-(1,3-benzodioxol-5-ylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]
ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-fluorophenyl) amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-{[4-(trifluoromethyl) phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-cyanophenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-nitrophenyl) amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-[(4-chloro-3-fluorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-[(2-{[2-(diethylamino)-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl]amino}ethyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
ou un de ses sels.
19. Composé selon la revendication 18 caractérisé en ce que ledit composé est le composé suivant ou un de ses sels :
-3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione.
-3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione.
20. Composé industriel, intermédiaire de synthèse, choisi parmi les composés suivants :
-3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-{[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-(biphenyl-4-ylamino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-methoxy-4-{[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1,2-dione;
-N-{4-[(2-methoxy-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl)amino]phenyl}acetamide ;
-3-methoxy-4-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-[(3,5-difluorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-[(2-chlorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-[(3-chlorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-methoxy-4-[(4-methoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-[(4-acetylphenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-tert-butyl{4-[(2-methoxy-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl)amino]benzyl}
methylcarbamate ;
-3-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-methoxy-4-[(4-propylphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-tert-butyl{4-[(2-methoxy-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl)amino]benzyl}carbamate ;
-3-(1,3-benzodioxol-5-ylamino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-[(4-hydroxyphenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-tert-butyl(2-{4-[(2-methoxy-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl)amino]phenyl}ethyl) carbamate ;
-3-methoxy-4-{[4-(trifluoromethyl)phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-4-[(2-methoxy-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl)amino]benzonitrile ;
- 3-methoxy-4-[(4-nitrophenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-[(4-chloro-3-fluorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-methoxy-4-(pyridin-3-ylamino)cyclobut-3-ene-1,2-dione.
-3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-{[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-(biphenyl-4-ylamino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-methoxy-4-{[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1,2-dione;
-N-{4-[(2-methoxy-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl)amino]phenyl}acetamide ;
-3-methoxy-4-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-[(3,5-difluorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-[(2-chlorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-[(3-chlorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-methoxy-4-[(4-methoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-[(4-acetylphenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-tert-butyl{4-[(2-methoxy-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl)amino]benzyl}
methylcarbamate ;
-3-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-methoxy-4-[(4-propylphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-tert-butyl{4-[(2-methoxy-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl)amino]benzyl}carbamate ;
-3-(1,3-benzodioxol-5-ylamino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-3-[(4-hydroxyphenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-tert-butyl(2-{4-[(2-methoxy-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl)amino]phenyl}ethyl) carbamate ;
-3-methoxy-4-{[4-(trifluoromethyl)phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
-4-[(2-methoxy-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl)amino]benzonitrile ;
- 3-methoxy-4-[(4-nitrophenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-[(4-chloro-3-fluorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-methoxy-4-(pyridin-3-ylamino)cyclobut-3-ene-1,2-dione.
21. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 à partir des composés de formule générale (VI) dans lequel R3, R4a, R5a, R4b, R5b, W, m et n sont tels que définis à la revendication 1 et caractérisé en ce que :
a) soit on fait réagir le composé de formule générale (VI) tel que défini ci-dessus avec un composé de formule générale (VII) dans lequel R13 est tel que défini à la revendication 1 pour obtenir le composé de formule générale (I) dans lequel Y représente OR13 ;
et on peut faire réagir le composé de formule générale (I) ainsi obtenu dans lequel Y
représente OR13 et R13 représente un radical alkyle :
- soit avec un acide minéral pour former le composé de formule générale (I) dans lequel Y représente OR13 et R13 représente un atome d'hydrogène ;
- soit avec une amine de formule générale HNR1R2 dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis à la revendication 1 pour former le composé de formule générale (I) dans lequel Y représente NR1R2 ;
b) soit on fait réagir le composé de formule générale (VI) tel que défini ci-dessus avec un composé de formule générale (IX) dans lequel R1, R2 et R13 sont tels que définis à la revendication 1 pour obtenir le composé de formule générale (I) dans lequel Y représente NR1R2.
a) soit on fait réagir le composé de formule générale (VI) tel que défini ci-dessus avec un composé de formule générale (VII) dans lequel R13 est tel que défini à la revendication 1 pour obtenir le composé de formule générale (I) dans lequel Y représente OR13 ;
et on peut faire réagir le composé de formule générale (I) ainsi obtenu dans lequel Y
représente OR13 et R13 représente un radical alkyle :
- soit avec un acide minéral pour former le composé de formule générale (I) dans lequel Y représente OR13 et R13 représente un atome d'hydrogène ;
- soit avec une amine de formule générale HNR1R2 dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis à la revendication 1 pour former le composé de formule générale (I) dans lequel Y représente NR1R2 ;
b) soit on fait réagir le composé de formule générale (VI) tel que défini ci-dessus avec un composé de formule générale (IX) dans lequel R1, R2 et R13 sont tels que définis à la revendication 1 pour obtenir le composé de formule générale (I) dans lequel Y représente NR1R2.
22. Composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, un composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 19 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
23. A titre de médicament, un composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 19 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé.
24. Utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 19 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, pour préparer un médicament destiné à traiter ou prévenir une maladie ou un désordre choisi parmi les maladies suivantes ou les désordres suivants : le cancer, les maladies prolifératives tumorales, les maladies prolifératives non tumorales, les maladies neurodégénératives, les maladies parasitaires, les infections virales, l'alopécie spontanée, l'alopécie induite par des produits exogènes, l'alopécie radio-induite, les maladies auto-immunes, les rejets de greffes, les maladies inflammatoires ou les allergies.
25. Utilisation selon la revendication 24, caractérisée en ce que le médicament préparé est destiné à traiter ou prévenir les cancers.
26. Utilisation selon la revendication 25, caractérisée en ce que les cancers destinés à
être traités ou prévenus sont choisis parmi les cancers du colon, du rectum, de l'estomac, des poumons, du pancréas, du rein, des testicules, du sein, de l'utérus, de l'ovaire, de la prostate, de la peau, des os, de la moelle épinière, du cou, de la langue, de la tête ainsi que les sarcomes, les carcinomes, les fibroadénomes, les neuroblastomes, les leucémies, les mélanomes.
être traités ou prévenus sont choisis parmi les cancers du colon, du rectum, de l'estomac, des poumons, du pancréas, du rein, des testicules, du sein, de l'utérus, de l'ovaire, de la prostate, de la peau, des os, de la moelle épinière, du cou, de la langue, de la tête ainsi que les sarcomes, les carcinomes, les fibroadénomes, les neuroblastomes, les leucémies, les mélanomes.
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