WO2010130900A2 - Derives de tri-amino-pyrimidine comme inhibiteurs de phosphatases cdc25 - Google Patents

Derives de tri-amino-pyrimidine comme inhibiteurs de phosphatases cdc25 Download PDF

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Abstract

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de triamino-pyrimidine de formule (I) dans laquelle Rl, R2, L, R3, R4a, R5a, R4b, R5b sont des variables. Ces produits ont une activité inhibitrice de phosphatases Cdc25. L'invention concerne également un procédé de synthèse de ces composés ainsi que des compositions thérapeutiques contenant ces produits et leur utilisation comme médicament.

Description

DERIVES DE TRI-AMINO-PYRIMIDINE COMME imiim iuuKd υ&
PHOSPHATASES CDC25
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de triamino-pyrimidine. Ces produits ont une activité inhibitrice de phosphatases Cdc25. L'invention concerne également un procédé de synthèse de ces composés ainsi que des compositions thérapeutiques contenant ces produits et leur utilisation comme médicament.
Le contrôle de la transition entre les différentes phases du cycle cellulaire durant la mitose ou de la méiose est assuré par un ensemble de protéines dont les activités enzymatiques sont associées à des états différents de phosphorylation. Ces états sont contrôlés par deux grandes classes d'enzymes : les kinases et les phosphatases.
La synchronisation des différentes phases du cycle cellulaire permet ainsi la réorganisation de l'architecture cellulaire à chaque cycle dans l'ensemble du monde vivant (microorganismes, levures, vertébrés, plantes). Parmi les kinases, les kinases dépendantes des cyclines (CDKs) jouent un rôle majeur dans ce contrôle du cycle cellulaire. L'activité enzymatique de ces différentes CDKs est contrôlée par deux autres familles d'enzymes qui travaillent en opposition (Jessus et Ozon, Prog. CeIl Cycle Res. (1995), 1, 215-228). La première regroupe des kinases telles que Weel et Mikl qui désactivent les CDKs en phosphorylant certains acides aminés (Den Haese et coll., Mol. Biol. CeIl (1995), 6, 371-385). La seconde regroupe des phosphatases telles que Cdc25 qui activent les CDKs en déphosphorylant des résidus tyrosine et thréonine de CDKs (Gould et coll., Science (1990), 250, 1573-1576).
Les phosphatases sont classifiées en 3 groupes : les sérines/thréonines phosphatases (PPases), les tyrosines phosphatases (PTPases) et les phosphatases à double spécificité (DSPases). Ces phosphatases jouent un rôle important dans la régulation de nombreuses fonctions cellulaires.
En ce qui concerne les phosphatases Cdc25 humaines, 3 gènes (Cdc25-A, Cdc25-B et Cdc25-C) codent pour les protéines Cdc25. De plus, des variants issus de splicing alternatif du gène Cdc25B ont été identifiés : il s'agit de Cdc25Bl, Cdc25B2 et Cdc25B3 (Baldin et coll., Oncogene (1997), 14 , 2485-2495). Le rôle des phosphatases Cdc25 dans l'oncogénèse est maintenant mieux connu et les mécanismes d'action de ces phosphatases sont illustrés en particulier dans les références
FEUILLE DE REMPLACEMENT {Règle 26) suivantes : Galaktionov et coll., Science (1995), 269, 1575-1577 ; Galaktionov et coll., Nature (1996), 382, 511-517 ; et Mailand et coll., Science (2000), 288, 1425-1429.
La surexpression des différentes formes de Cdc25 est maintenant rapportée dans de nombreuses séries de tumeurs humaines, par exemple : - Cancer du sein : cf. Cangi et coll., Résumé 2984, AACR meeting San Francisco, 2000) ;
- Lymphomes : cf. Hernandez et coll., Int. J. Cancer (2000), 89, 148-152 et Hernandez et coll., Cancer Res. (1998), 58, 1762-1767 ;
- Cancers du cou et de la tête : cf. Gasparotto et coll., Cancer Res. (1997), 57, 2366-2368 ;
- Cancers du pancréas : cf. Junchao Guo et coll., Oncogene (2004), 23, 71-81.
Par ailleurs, le groupe de E. Sausville rapporte une corrélation inverse entre le niveau d'expression de Cdc25-B dans un panel de 60 lignées et leurs sensibilités aux inhibiteurs de CDK, suggérant que la présence de Cdc25 puisse apporter une résistance à certains agents antitumoraux et plus particulièrement aux inhibiteurs de CDK (Hose et coll., Proceedings ofAACR, Abstract 3571, San Francisco, 2000).
Parmi d'autres cibles, on recherche donc à présent des composés capables d'inhiber les phosphatases Cdc25 afin de les utiliser notamment comme agents anti-cancéreux.
Les phosphatases Cdc25 jouent également un rôle dans les maladies neurodégénératives (cf. Zhou et coll., CeIl Mol. Life ScL (1999), 56(9-10), 788-806 ; Ding et coll., Am. J. Pathol. (2000), 157(6), 1983-90 ; Vincent et coll., Neuroscience (2001), 105(3), 639-50) de sorte que l'on peut aussi envisager d'utiliser des composés possédant une activité d'inhibition de ces phosphatases pour traiter ces maladies.
Un autre problème auquel s'adresse l'invention est la recherche de médicaments destinés à prévenir ou traiter le rejet de greffes d'organes ou encore à traiter des maladies auto-immunes. Dans ces désordres et/ou maladies, l'activation non appropriée des lymphocytes et des monocytes/macrophages est impliquée. Or les médicaments immunosuppresseurs connus à ce jour ont des effets secondaires qui pourraient être diminués ou modifiés par des produits ciblant spécifiquement les voies de signalisation dans les cellules hématopoïétiques qui initient et maintiennent l'inflammation. Les dérivés de triamino-pyrimidine tels que définis ci-après sont de nouveaux inhibiteurs de phosphatases Cdc25. Ils sont susceptibles d'être utilisés comme médicaments, en particulier dans le traitement et / ou la prévention des maladies ou désordres suivants : • l'inhibition de la prolifération tumorale, seule ou en combinaison avec d'autres traitements ;
• les cancers ;
• l'inhibition de la prolifération des cellules normales, seule ou en combinaison avec d'autres traitements ; • les maladies neurodégénératives ;
• la prévention de l'alopécie spontanée ;
• la prévention de l'alopécie induite par des produits exogènes ;
• la prévention de l'alopécie radio-induite ;
• la prévention de l'apoptose spontanée ou induite des cellules normales ; • la prévention de la méiose et / ou la fécondation ;
• la prévention de la maturation des ovocytes ;
• toutes les maladies et/ou tous les désordres correspondant à des utilisations rapportées pour les inhibiteurs de CDKs, et notamment les maladies prolifératives non tumorales (par exemple : angiogénèse, psoriasis ou resténose), maladies prolifératives tumorales, les maladies parasitaires (prolifération de protozoaires), infections virales, maladies neurodégénératives, myopathies ; et / ou
• toutes les maladies et/ou tous les désordres correspondant à des applications cliniques de la vitamine K et de ses dérivés.
Par ailleurs, les composés de la présente invention sont également, du fait de leurs propriétés d'inhibition des phosphatases Cdc25, susceptibles d'être utilisés pour inhiber ou prévenir la prolifération des microorganismes, notamment des levures. L'un des avantages de ces composés consiste en leur faible toxicité sur les cellules saines. Ainsi, la présente invention a pour objet un composé de formule générale (I)
Figure imgf000005_0001
sous forme racémique, d'énantiomère ou toute combinaison de ces formes, dans laquelle :
Rl représente l'un des radicaux suivants :
- aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino,
- aralkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino, - hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino,
- hétéroarylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino, un radical de formule :
Figure imgf000006_0001
R5a
un radical de formule -COR8; un radical de formule
Figure imgf000006_0002
R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino ;
L représente un linker hydrocarboné comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes ;
R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R4a, R4b, R5a et R5b représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle ou dialkylaminoalkyle ; ou bien R4a et R5a et/ou R4b et R5b forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un radical hétérocycloalkyle ;
R8 représente l'un des radicaux suivants :
- aryle substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino,
- aralkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino,
- hétéroarylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino,
- alkyle comportant de 1 à 15 atomes de carbone,
- hétéroarylthioalkyle,
- un radical de formule :
Figure imgf000007_0001
représente un atome d'hydrogène ou l'un des radicaux suivants :
• alkyle, cycloalkyle, ou cycloalkylalkyle,
• cyano,
• aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi halo, alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy, hydroxy, nitro, cyano, -SO2NHRlO ou -NR10R11, un radical de formule :
Figure imgf000007_0002
dans lequel r représente 1 ou 2, • -(CH2)p-(CO)m-NR12R13,
• -(CH2)p-(CO)m-OR12 ;
X représente un atome d'oxygène ou de soufre ;
R12 et R13 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, ou un radical choisi parmi :
• alkyle, haloalkyle, alkoxyalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle,
• aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi halo, alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy, hydroxy, nitro, cyano, -SO2NHRlO ou -NRlORl 1,
• un radical de formule :
Figure imgf000008_0001
dans lequel r représente 1 ou 2, ou bien R12 et R13 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un radical hétérocycloalkyle ou un radical de formule
Figure imgf000008_0002
m et p représentent indépendamment 0 ou 1 étant entendu que m et p ne sont pas 0 en même temps ;
RIO et RI l représentent indépendamment un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle, ou bien RIO et RI l forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un radical hétérocycloalkyle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé ; étant entendu que R2 ne représente un radical hétéroaryle que si Rl représente lui aussi ce même radical hétéroaryle. Par alkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 18 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, ou hexyle. Par alkylamino ou dialkylamino, on entend au sens de la présente invention un radical amino substitué par un ou deux radicaux alkyle tel que défini précédemment. Par aminosulfonyle, alkylaminosulfonyle ou dialkylaminosulfonyle, on entend un radical sulfonyle (-SO2-) substitué par un radical amino, alkylamino ou dialkylamino tels que définis précédemment. Par radical halo on entend un atome d'halogène tel que le fluor, le chlore, le brome ou l'iode.
Par haloalkyle, on entend un radical alkyle tel que défini précédemment substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène identiques ou différents comme par exemple le trifiuorométhyle ou pentafluoroéthyle. Par alkoxy, on entend, au sens de la présente invention, un radical -O-alkyle dans lequel le radical alkyle est tel que précédemment défini, comme par exemple le radical méthoxy ou éthoxy.
Par haloalkyloxy, on entend un radical -O-(haloalkyle) dans lequel le radical haloalkyle est tel que précédemment défini, comme par exemple le radical trifluorométhoxy. Par cycloalkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical cyclique carboné saturé comprenant 3 à 6 chaînons tel que le cyclopropyle, le cyclobutyle, le cyclopentyle ou le cyclohexyle et de préférence le cyclopentyle et le cyclohexyle.
Par cycloalkylalkyle, on entend un radical alkyle substitué par un cycloalkyle tel que défini ci-dessus.
Le radical alkyle des groupements alkoxy et alkoxycarbonyle est tel que défini précédemment.
Par hétérocycloalkyle au sens de la présente invention, on entend un cycle ayant de 3 à
6 chaînons et comprenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, N et S comme par exemple un radical azéridinyl, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle, pipérazinyle ; ces radicaux étant potentiellement eux-mêmes substitués par un groupement alkyle ou aralkyle.
Par aryle, on entend un système carbocyclique insaturé comprenant au moins un cycle aromatique, et de préférence un radical choisi parmi phényle, naphtyle et fluorényle.
Par arylalkyle, on entend un radical alkyle tel que défini précédemment substitué par un radical aryle tel que défini précédemment comme par exemple le radical benzyle ou le radical phénéthyle.
Par hétéroaryle au sens de la présente invention, on entend un cycle insaturé aromatique comprenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi N, O et S tels que furyle, thiènyle, purinyle, benzothiazolyle, isoxazolyle, benzothiadiazolyle, pyridinyle, oxazolyle, pyrazolyle, pyrimidinyle ou quinoxalyle et de préférence, le radical hétéroaryle représente un radical pyridinyle, pyrimidinyle, purinyle, ou benzothiazolyle.
Par hétéroarylalkyle, on entend un radical alkyle substitué par un hétéroaryle tel que défini ci-dessus comme par exemple le radical furylméthyle.
Par hétéroarylthioalkyle, on entend au sens de la présente invention un radical hétéroaryl-S-alkyle- dans lequel les radicaux hétéroaryle et alkyle sont tels que définis précédemment comme par exemple le radical pyrimidinylthiométhyle.
Par linker hydrocarboné, on entend une chaîne comportant des atomes de carbone et d'hydrogène, et potentiellement, des atomes d'halogène, des cycles aromatiques ou non, et des hétéroatomes, liant les deux radicaux auxquels elle est liée par des liaisons covalentes. De préférence le linker comporte de 1 à 15 atomes de carbone. De préférence le linker comporte un atome d'azote.
Par sel d'un composé, on entend les sels d'addition dudit composé avec un acide organique ou inorganique et notamment les sels pharmaceutiquement acceptables dudit composé.
Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend notamment des sels d'addition d'acides inorganiques tels que chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate et nitrate ou d'acides organiques tels que acétate, maléate, fiimarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, méthanesulfonate, p-toluènesulfonate, pamoate et stéarate ; de préférence, le chlorhydrate. Pour d'autres exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut se référer à "Sait sélection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217. Dans certains cas, les composés selon la présente invention peuvent comporter des atomes de carbone asymétriques. Par conséquent, les composés selon la présente invention ont deux formes énantiomères possibles, c'est-à-dire les configurations "R" et "S". La présente invention inclut les deux formes énantiomères et toutes combinaisons de ces formes, y compris les mélanges racémiques "RS". Dans un souci de simplicité, lorsqu'aucune configuration spécifique n'est indiquée dans les formules de structure, il faut comprendre que les deux formes énantiomères et leurs mélanges sont représentés.
Préférentiellement, l'invention a pour objet un composé tel que défini ci-dessus dans lequel L représente un groupe de formule : [CH2]n- W—[CH2]q
W représente -NR6-, -CR6R7-, un atome d'oxygène ou un atome de soufre ;
R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; n ou q sont des nombres entiers compris entre 0 et 6 inclus étant entendu que n et q ne sont pas 0 en même temps ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. De préférence, n et q sont des nombres entiers compris entre 1 et 4 inclus, de façon préférentielle, n et q sont compris entre 1 et 2 inclus. De façon encore plus préférentielle, n et q sont égaux et valent 2.
Préférentiellement également, L représente un linker hydrocarboné comportant éventuellement un atome d'azote. Préférentiellement également, l'invention a pour objet un composé tel que défini ci- dessus dans lequel Rl représente un radical de formule :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle X et R9 sont tels que définis ci dessus, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
De manière préférentielle, l'invention a pour objet un composé tel que défini ci-dessus, dans lequel R9 représente un atome d'hydrogène ou l'un des radicaux suivants :
• alkyle, cycloalkyle, ou cycloalkylalkyle,
• aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi halo, alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy, hydroxy, nitro, cyano,
X représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
De manière préférentielle, l'invention a pour objet un composé tel que défini ci-dessus dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
Préférentiellement, l'invention a pour objet un composé tel que défini ci-dessus dans lequel Rl ne représente pas un radical -COR8 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
Préférentiellement également, l'invention a pour objet un composé tel que défini ci- dessus dans lequel Rl représente un radical -COR8 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
De manière préférentielle, l'invention a pour objet un composé tel que défini ci-dessus dans lequel R4a et R5a, et R4b et R5b, forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un radical hétérocycloalkyle ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. Préférentiellement, l'invention a pour objet un composé tel que défini ci-dessus dans lequel W représente -NR6-. De préférence, R6 représente un radical alkyle.
Préférentiellement également, l'invention a pour objet un composé tel que défini ci- dessus dans lequel W représente -CR6R7-. De préférence, R6 représente un radical alkyle.
Préférentiellement, l'invention a pour objet un composé tel que défini ci-dessus dans lequel Rl représente l'un des radicaux suivants :
- aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino,
- hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino, un radical de formule : b
Figure imgf000013_0001
un radical de formule -COR8; un radical de formule :
Figure imgf000013_0002
R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino ;
W représente -NR6-, -CR6R7- ;
R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; n ou q sont des nombres entiers compris entre 0 et 6 inclus étant entendu que n et q ne sont pas 0 en même temps ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R4a, R4b, R5a et R5b représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aminoalkyle, alkylaminoalkyle ou dialkylaminoalkyle ; ou bien R4a et R5a et/ou R4b et R5b forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un radical hétérocycloalkyle ; R8 représente l'un des radicaux suivants :
- aryle substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino, - alkyle comportant de 1 à 15 atomes de carbone,
- hétéroarylthioalkyle,
- un radical de formule :
Figure imgf000014_0001
R9 représente un atome d'hydrogène ou l'un des radicaux suivants : • alkyle, cycloalkyle, ou cycloalkylalkyle, • aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi halo, alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy, hydroxy, nitro, cyano, -SO2NHRlO ou -NRlORl 1, RIO et Rl 1 sont tels que définis ci-dessus,
X représente un atome d'oxygène ou de soufre ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
Plus préférentiellement, l'invention a pour objet un composé tel que défini ci-dessus dans lequel Rl représente l'un des radicaux suivants : - aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino,
- hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino, un radical de formule :
Figure imgf000015_0001
- un radical de formule -COR8 ;
- un radical de formule :
Figure imgf000016_0001
R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical hétéroaryle ;
W représente -NR6-, -CR6R7- ; R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; n ou q sont des nombres entiers compris entre 0 et 6 inclus étant entendu que n et q ne sont pas 0 en même temps ;
R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R4a et R5a, et R4b et R5b, forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un radical hétérocycloalkyle ;
R8 représente l'un des radicaux suivants :
- aryle substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino,
- alkyle comportant de 1 à 15 atomes de carbone,
- hétéroarylthioalkyle,
- un radical de formule :
Figure imgf000016_0002
R9 représente un atome d'hydrogène ou l'un des radicaux suivants : • alkyle, cycloalkyle, ou cycloalkylalkyle, • aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi halo, alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy, hydroxy, nitro, X représente un atome d'oxygène ou de soufre ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
De manière préférentielle, l'invention a pour objet un composé tel que défini ci-dessus dans lequel Rl représente l'un des radicaux suivants :
- aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino,
- hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino, un radical de formule :
Figure imgf000017_0001
- un radical de formule -COR8 ; - un radical de formule :
Figure imgf000017_0002
R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical hétéroaryle ;
W représente -NR6-, -CR6R7-,
R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; n ou q sont des nombres entiers compris entre 0 et 6 inclus étant entendu que n et q ne sont pas 0 en même temps ;
R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R4a et R5a, et R4b et R5b, forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un radical hétérocycloalkyle ; R8 représente l'un des radicaux suivants :
- aryle substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino, - alkyle comportant de 1 à 15 atomes de carbone,
- hétéroarylthioalkyle,
- un radical de formule :
Figure imgf000018_0001
R9 représente un atome d'hydrogène ou l'un des radicaux suivants : • alkyle
• aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi halo, alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy, hydroxy, nitro,
X représente un atome d'oxygène ou de soufre ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
De manière plus préférentielle, l'invention a pour objet un composé tel que défini ci- dessus dans lequel Rl représente l'un des radicaux suivants : - aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle,
- hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, un radical de formule :
Figure imgf000019_0001
un radical de formule -COR8 ; un radical de formule :
Figure imgf000019_0002
De préférence, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical hétéroaryle.
De préférence, W représente -NR6-, -CR6R7-.
De préférence, R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle. De préférence, n ou q sont des nombres entiers compris entre 0 et 6 inclus étant entendu que n et q ne sont pas 0 en même temps.
De préférence, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle.
De préférence, R4a et R5a, et R4b et R5b, forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un radical hétérocycloalkyle.
De préférence, R8 représente l'un des radicaux suivants :
- aryle substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, - alkyle comportant de 1 à 15 atomes de carbone,
- hétéroarylthioalkyle,
- un radical de formule :
Figure imgf000020_0001
De préférence, R9 représente un atome d'hydrogène ou l'un des radicaux suivants : • alkyle
• aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi halo, alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy, hydroxy, nitro.
De préférence, X représente un atome d'oxygène ou de soufre. De manière plus préférée, X représente un atome de soufre. De manière également préférée, X représente un atome d'oxygène.
Préférentiellement, l'invention a pour objet un composé tel que défini ci-dessus dans lequel Rl représente l'un des radicaux suivants :
- aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, nitro, - hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, aralkyle, un radical de formule :
Figure imgf000021_0001
un radical de formule -COR8 ; un radical de formule :
Figure imgf000021_0002
De préférence, R2 représente un atome d'hydrogène, ou un radical hétéroaryle. De préférence, W représente -NR6-, -CR6R7-. De préférence, R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle.
De préférence, n ou q sont des nombres entiers compris entre 0 et 6 inclus étant entendu que n et q ne sont pas 0 en même temps.
De préférence, R3 représente un atome d'hydrogène. De préférence, R4a et R5a, et R4b et R5b, forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un radical hétérocycloalkyle.
De préférence, R8 représente l'un des radicaux suivants :
- aryle substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, - alkyle comportant de 1 à 15 atomes de carbone,
- hétéroarylthioalkyle,
- un radical de formule :
Figure imgf000022_0001
De préférence, R9 représente l'un des radicaux suivants :
• alkyle
• aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi halo, alkyle, haloalkyle.
De préférence, X représente un atome d'oxygène ou de soufre. De manière préférentielle, Rl représente l'un des radicaux suivants :
- aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino, - aralkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino,
- hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino,
- hétéroarylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino, un radical de formule : 5b
Figure imgf000023_0001
- un radical de formule -COR8; dans laquelle R8 est tel que défini ci-dessus ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
De manière plus préférentielle, l'invention a pour objet un composé tel que défini ci- dessus dans lequel, Rl représente l'un des radicaux suivants
- aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino, - hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino, un radical de formule : 5b
Figure imgf000023_0002
- un radical de formule -COR8 ; R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino ;
W représente -NR6-, -CR6R7- ;
R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; n ou q sont des nombres entiers compris entre 0 et 6 inclus étant entendu que n et q ne sont pas 0 en même temps ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R4a, R4b, R5a et R5b représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aminoalkyle, alkylaminoalkyle ou dialkylaminoalkyle ; ou bien R4a et R5a et/ou R4b et R5b forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un radical hétérocycloalkyle ; R8 représente l'un des radicaux suivants :
- aryle substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino, - alkyle comportant de 1 à 15 atomes de carbone,
- hétéroarylthioalkyle,
- un radical de formule :
Figure imgf000024_0001
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. De manière encore plus préférentielle, l'invention a pour objet un composé tel que défini ci-dessus dans lequel,
Rl représente l'un des radicaux suivants :
- aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino,
- hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino, un radical de formule : 5b
Figure imgf000025_0001
- un radical de formule -COR8 ; R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical hétéroaryle ;
W représente -NR6-, -CR6R7- ;
R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; n ou q sont des nombres entiers compris entre 0 et 6 inclus étant entendu que n et q ne sont pas 0 en même temps ;
R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R4a et R5a, et R4b et R5b, forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un radical hétérocycloalkyle ;
R8 représente l'un des radicaux suivants : - aryle substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino,
- alkyle comportant de 1 à 15 atomes de carbone,
- hétéroarylthioalkyle,
- un radical de formule :
Figure imgf000026_0001
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. De manière plus préférentielle encore, l'invention a pour objet un composé tel que défini ci-dessus dans lequel,
Rl représente l'un des radicaux suivants :
- aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino,
- hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino, un radical de formule : b
Figure imgf000026_0002
- un radical de formule -COR8 ;
R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical hétéroaryle ;
W représente -NR6-, -CR6R7- ; R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; n ou q sont des nombres entiers compris entre 0 et 6 inclus étant entendu que n et q ne sont pas 0 en même temps ;
R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R4a et R5a, et R4b et R5b, forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un radical hétérocycloalkyle ;
R8 représente l'un des radicaux suivants :
- aryle substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino,
- alkyle comportant de 1 à 15 atomes de carbone,
- hétéroarylthioalkyle,
- un radical de formule :
Figure imgf000027_0001
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
De manière très préférentielle, l'invention a pour objet un composé tel que défini ci- dessus dans lequel,
Rl représente l'un des radicaux suivants : - aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle,
- hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, un radical de formule b
Figure imgf000028_0001
- un radical de formule -COR8 ; R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical hétéroaryle ;
W représente -NR6-, -CR6R7- ;
R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; n ou q sont des nombres entiers compris entre 0 et 6 inclus étant entendu que n et q ne sont pas 0 en même temps ;
R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R4a et R5a, et R4b et R5b, forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un radical hétérocycloalkyle ;
R8 représente l'un des radicaux suivants : - aryle substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle,
- alkyle comportant de 1 à 15 atomes de carbone,
- hétéroarylthioalkyle, un radical de formule
Figure imgf000029_0001
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
Très préférentiellement, l'invention a pour objet un composé tel que défini ci-dessus dans lequel,
Rl représente l'un des radicaux suivants :
- aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, nitro,
- hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, aralkyle, un radical de formule : b
Figure imgf000029_0002
- un radical de formule -COR8 ;
R2 représente un atome d'hydrogène, ou un radical hétéroaryle ; W représente -NR6-, -CR6R7- ;
R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; n ou q sont des nombres entiers compris entre 0 et 6 inclus étant entendu que n et q ne sont pas 0 en même temps ;
R3 représente un atome d'hydrogène ; R4a et R5a, et R4b et R5b, forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un radical hétérocycloalkyle ; R8 représente l'un des radicaux suivants :
- aryle substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle,
- alkyle comportant de 1 à 15 atomes de carbone,
- hétéroarylthioalkyle,
- un radical de formule :
Figure imgf000030_0001
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. Encore plus préférentiellement, l'invention a pour objet un composé tel que défini ci- dessus dans lequel l'une ou plusieurs des propositions suivantes est satisfaite :
- le terme hétérocycloalkyle désigne une pyrrolidine ou une pipéridine,
- le terme aryle représente le radical phényle,
- le terme aralkyle représente le radical benzyle, - le terme hétéroaryle représente un radical pyridinyle, pyrimidinyle, purinyle, ou benzothiazolyle, et
- le groupement hétéroarylthioalkyle est le groupement pyrimidinylthiométhyle, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
De préférence, l'invention a pour objet un composé tel que défini ci-dessus dans lequel l'une ou plusieurs des propositions suivantes est satisfaite :
- le terme hétérocycloalkyle désigne une pyrrolidine ou une pipéridine,
- le terme aryle représente le radical phényle.
De manière particulière, l'invention a pour objet un composé de formule générale (I) choisi parmi l'un des composés suivants : N'-(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)-N-methyl-N-[2-(pyrimidin- 2-ylamino)ethyl]ethane- 1 ,2-diamine ;
Ν- {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} -Ν-methyl-Ν',Ν'-dipyridin- 2-ylethane-l,2-diamine ; N'-(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)-N-methyl-N-[2-(pyridin- 2-ylamino)ethyl]ethane-l ,2-diamine ;
N'-(4-tert-butylphenyl)-N- {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} -N- methylethane-l,2-diamine ;
N'-(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)-N-methyl-N- {2- [(4-nitrophenyl)amino]ethyl}ethane-l,2-diamine ;
N'-(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)-N-methyl-N-[2-(7H-purin- 6-ylamino)ethyl]ethane- 1 ,2-diamine ;
N'-(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)-N-methyl-N-(2-{[4- (trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino} ethyl)ethane- 1 ,2-diamine ; N- {2-[ {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} (methyl)amino]ethyl} - 2-(pyrimidin-2-ylsulfanyl)acetamide ;
N-{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}-2-(pyrimidin- 2-ylsulfanyl)acetamide ;
N'-(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)-N-methyl-N- {2-[(5-nitropyrimidin- 2-yl)amino]ethyl}ethane-l,2-diamine ;
N'-(6-chloropyrimidin-4-yl)-N- {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} - N-methylethane-l,2-diamine ;
N- {2-[ {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} (methyl)amino]ethyl} - 4-nitrobenzamide ; N- {2-[ {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} (methyl)amino] ethyl} - 3-(trifluoromethyl)benzamide ;
N- {2-[ {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} (methyl)amino] ethyl} - 3,5-bis(trifluoromethyl)benzamide ; N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino] ethyl}hexadecanamide ;
N- {2-[ {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} (methyl)amino] ethyl}-4-octylbenzamide ; N- {2-[ {2-[(2,6-dipyrτolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} (methyl)amino] ethyl} - 3-fluoro-4-nitrobenzamide ;
N- {2-[ {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} (methyl)amino] ethyl} - 4-nitro-3-(trifluoromethyl)benzamide ;
N- {2-[ {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} (methyl)amino] ethyl} - 4-fluoro-3-nitrobenzamide ;
Methyl 4-( {2-[ {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}carbamoyl)-2-nitrobenzoate ;
4-butoxy-N- { 2- [ { 2- [(2 ,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-y l)amino] ethyl } (methyl) amino] ethyl }benzamide ; N- {2-[ {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino] ethyl } (methyl)amino] ethyl} - 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-carboxamide ;
N- {2-[ {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} (methyl)amino] ethyl} - 2,3,4,5,6-pentafluorobenzamide ;
4-(dipropylsulfamoyl)-N- {2-[ {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin- 4-yl)amino] ethyl } (methyl)amino] ethyl } benzamide ;
4-cyano-N- {2-[ {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino] ethyl} (methyl)amino]ethyl}benzamide ;
N'-l,3-benzothiazol-2-yl-N-{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}-N- methylethane-l,2-diamine ; N,N'-bis(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)pentane- 1 ,5-diamine ;
N'-(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)-N- {2- [(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}-N-methylethane-l,2-diamine ; N'-(9-benzyl-9H-purin-6-yl)-N-{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}- N-methylethane-l,2-diamine ;
N'-(7-benzyl-7H-purin-6-yl)-N- {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} - N-methylethane-l,2-diamine ; N'-(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)-N-methyl-N- {2-[(9-methyl-9H-purin- 6-yl)amino]ethyl} ethane- 1 ,2-diamine ;
N6- {2-[ {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} (methyl)amino]ethyl} - 7H-purine-2,6-diamine ; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. De manière plus particulière, l'invention a pour objet un composé de formule générale (I) choisi parmi l'un des composés suivants :
N'-(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)-N-methyl-N-[2-(pyrimidin- 2-ylamino)ethyl]ethane- 1 ,2-diamine ;
Ν- {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} -Ν-methyl-Ν',Ν'-dipyridin- 2-ylethane-l,2-diamine ;
N'-(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)-N-methyl-N-[2-(pyridin- 2-ylamino)ethyl]ethane- 1 ,2-diamine ;
N'-(4-tert-butylphenyl)-N- {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} -N- methylethane-l,2-diamine ; N'-(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)-N-methyl-N- {2-[(4- nitrophenyl)amino]ethyl} ethane- 1 ,2-diamine ;
N'-(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)-N-methyl-N-[2-(7H-purin- 6-ylamino)ethyl]ethane- 1 ,2-diamine ;
N'-(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)-N-methyl-N-(2- { [4- (trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino} ethyl)ethane- 1 ,2-diamine ;
N- {2-[ {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} (methyl)amino]ethyl} - 2-(pyrimidin-2-ylsulfanyl)acetamide ; N- {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} -2-(pyrimidin- 2-ylsulfanyl)acetamide ;
N'-(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)-N-methyl-N- {2-[(5-nitropyrimidin- 2-yl)amino]ethyl} ethane- 1 ,2-diamine ; N'-(6-chloropyrimidin-4-yl)-N- {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} - N-methylethane- 1 ,2-diamine ;
N- {2-[ {2-[(2,6-dipyrτolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} (methyl)amino] ethyl }- 4-nitrobenzamide ;
N- {2-[ {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} (methyl)amino] ethyl} - 3-(trifluoromethyl)benzamide ;
N- {2-[ {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} (methyl)amino] ethyl} - 3,5-bis(trifluoromethyl)benzamide ;
N- {2-[ {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} (methyl)amino] ethyl }hexadecanamide ; N- {2-[ {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino] ethyl } (methyl)amino] ethyl} - 4-octylbenzamide ;
N- {2-[ {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} (methyl)amino] ethyl} - 3-fluoro-4-nitrobenzamide ;
N- {2-[ {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} (methyl)amino] ethyl} - 4-nitro-3-(trifluoromethyl)benzamide ;
N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino] ethyl} - 4-fluoro-3-nitrobenzamide ;
Methyl 4-( {2-[ {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-
4-yl)amino] ethyl} (methyl)amino] ethyl} carbamoyl)-2-nitrobenzoate ; 4-butoxy-N- {2-[ {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} (methyl) amino] ethyl }benzamide ;
N- {2-[ {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} (methyl)amino] ethyl} - 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-carboxamide ; N- {2-[ {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} (methyl)amino] ethyl} - 2,3,4,5,6-pentafluorobenzamide ;
4-(dipropylsulfamoyl)-N- {2-[ {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin- 4-yl)amino] ethyl } (methyl)amino] ethyl } benzamide ; 4-cyano-N- {2-[ {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino] ethyl} (methyl)amino] ethyl} benzamide ;
N'- 1 ,3-benzothiazol-2-yl-N- {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino] ethyl} -N- methylethane-l,2-diamine ;
N,N'-bis(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)pentane- 1 ,5-diamine ; N'-(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)-N- {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}-N-methylethane-l,2-diamine ;
N'-(9-benzyl-9H-purin-6-yl)-N- {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} - N-methylethane- 1 ,2-diamine ;
N'-(7-benzyl-7H-purin-6-yl)-N- {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} - N-methylethane- 1,2-diamine ;
N'-(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)-N-methyl-N- {2-[(9-methyl-9H-purin- 6-yl)amino] ethyl} ethane- 1 ,2-diamine ;
N6- {2-[ {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino] ethyl } (methyl)amino] ethyl } - 7H-purine-2,6-diamine ; 5-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-
4-yl)amino] ethyl } (methy l)amino] ethyl } amino)-2-methyl-2 ,3 -dihydro- l,3-benzothiazole-4,7-dione ; et
2-(2,5-difluorophenyl)-6-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin- 4-yl)amino] ethyl } (methy l)amino] ethyl } amino)- 1 ,3 -benzoxazole-4, 7-dione ; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables
De manière particulière, l'invention a pour objet un composé de formule générale (I) choisi parmi l'un des composés suivants : 5-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-
4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}amino)-2-methyl-2,3-dihydro- l,3-benzothiazole-4,7-dione ; et
2-(2,5-difluorophenyl)-6-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl} (methyl)amino]ethyl} amino)- 1 ,3-beήzoxazole-4,7-dione ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
De préférence, le composé de formule (I) est le 5-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin- l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}amino)-2-methyl-2,3- dihydro- 1 ,3-benzothiazole-4,7-dione. Selon la nature des variables Rl, R2, L, R3, R4a, R4b, R5a et R5b les composés de formule générale (I) selon l'invention peuvent correspondre aux composés de formules (Ia), (Ib), (Ic), (Id) ou (Ie) et ils peuvent être préparés selon les méthodes décrites ci- dessous.
Les réactifs utilisés dont la synthèse n'est pas décrite ci-dessous sont soit disponibles dans le commerce, soit synthétisés à partir de ces derniers selon des techniques connues de l'homme de l'art.
La synthèse passe par un intermédiaire clef de formule générale (IV),
Figure imgf000036_0001
qui peut être synthétisé de deux façons selon la nature des groupements R4a, R5a, R4b, R5b : a) Lorsque les groupements -NR4aR5a et -NR4bR5b, sont différents, les aminés HNR4aR5a et HNR4bR5b réagissent successivement pour obtenir le composé de formule générale (IV) selon le schéma réactionnel Al suivant, dans lequel Z, Z' et Z" représentent un atome d'halogène et de préférence un atome de chlore.
Figure imgf000037_0001
(H) (III) (IV)
schéma Al
Ainsi, les dérivés di-aminopyrimidine de formule générale (IV) peuvent être préparés en deux étapes de synthèse en faisant réagir par exemple le composé (II) avec le composé aminé de formule générale R5bR4bNH dans lequel R4b et R5b ont été définis précédemment, à une température comprise entre -5°C et 5°C (de préférence 00C), dans un solvant inerte tel que par exemple le tetrahydrofurane. Le composé (III) ainsi obtenu réagit avec le composé aminé de formule générale R5aR4aNH dans lequel R4a et R5a ont été définis précédemment, à une température comprise entre 500C et 700C (de préférence 650C) dans un solvant polaire et inerte tel que le tetrahydrofurane. b) Lorsque le groupement -NR4aR5a est identique au groupement -NR4bR5b, la même aminé HNR4aR5a ou HNR4bR5b permet d'obtenir le composé de formule générale (IV) selon le schéma réactionnel A2 suivant dans lequel z, z' et z" représentent un atome d'halogène et de préférence un atome de chlore.
Figure imgf000037_0002
schéma A2
Ainsi, les dérivés di-aminopyrimidine de formule générale (IV) peuvent être préparés selon la méthode décrite par Bundy et collaborateurs dans Journal of Médicinal Chemistry, 1995, 35, 4161-4163 en faisant réagir par exemple le composé (II) avec le composé aminé de formule générale R5aR4aNH ou R5bR4bNH dans lequel R4a, R5a, R4b et R5b ont été définis précédemment, à une température comprise entre -5°C et 50C (de préférence O0C), dans un solvant inerte tel que par exemple le tetrahydrofurane. Dans le cas particulier où R4a, R5a, R4b et R5b représentent tous les quatre un radical méthyle et dans le cas particulier où les groupements -NR4aR5a et NR4bR5b représentent un groupement éthylamino, les conditions de préparation des dérivés de formule (IV) sont telles que décrites par Atri et collaborateurs dans Journal of Médicinal Chemistry, 1984, 27, 1621-1629. La réaction s'effectue à une température comprise entre 300C et 500C (de préférence 400C) dans un solvant polaire et inerte tel que par exemple l'éthanol.
Préparation des intermédiaires de formule générale (I int) dans laquelle Rl représente un hydrogène :
Figure imgf000038_0001
schéma B
Comme décrit dans le schéma B ci-dessus, les composés de formule générale (I int) dans laquelle R2, R3, R4a, R4b, R5a, R5b, W, n et q sont tels que définis précédemment et Rl représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus, par exemple, par chauffage à une température comprise entre 1500C et 2500C (de préférence 1900C) ou par traitement aux micro-ondes, du composé de formule (IV) dans lequel z" représente un atome d'halogène et de préférence un atome de chlore, avec un large excès du composé diamine (V).
Préparation du composé de formule générale (I) dans laquelle Rl représente un radical aryle, aralkyle. hétéroaryle. hétéroarylalkyle (composé de formule générale (Ia)) :
Figure imgf000038_0002
(I int) (la) schéma C Comme décrit dans le schéma C ci-dessus, les composés de formule générale (Ia) dans laquelle R2, R3, R4a, R4b, R5a, R5b, W, n, et q sont tels que définis précédemment, et Rl représente un radical aryle, aralkyle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle peuvent être obtenus par exemple, en faisant réagir le composé de formule générale (VI) dans laquelle Z' représente un atome d'halogène et de préférence un atome de chlore ou un atome de brome, sur le composé de formule (I int) en présence d'un piègeur d'acide minéral comme un composé aminé tertiaire tel que la triéthylamine à une température comprise entre 200C et 800C dans un solvant tel que par exemple, le dichlorométhane, le tétrahydrofurane ou l'éthanol selon des méthodes connues de l'homme du métier. Ces mêmes composés de formule générale (Ia) peuvent également être préparés dans des conditions similaires à celles de la réaction d'Ullmann-Goldberg, en faisant réagir un composé halogène de formule générale (VI) dans laquelle Z' représente un atome d'halogène et de préférence un atome d'iode sur le composé (I int) en présence d'un catalyseur au cuivre, de préférence l'iodure de cuivre et d'une base organique, de préférence l'acétate de sodium. La réaction s'effectue à une température comprise entre 600C et 800C dans un solvant polaire tel que par exemple le DMF ou le DMSO, comme décrit par Okano et collaborateurs dans Organic Letters, 2003, 5, 26, 4987-4990.
Dans le cas particulier où R2 et Rl représentent respectivement un atome d'hydrogène et un radical pyridyl, les conditions de préparation des dérivés de formule (Ia) sont telles que décrites selon la méthode de Buchwald par Usui et collaborateurs dans Bioorganic & Médicinal Chemistry Letters, 2006, 16, 3249-3254. La réaction s'effectue en présence d'un catalyseur au palladium, de préférence le tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (0), d'un ligand, de préférence le 2,2'- bis(diphénylphosphino)-l,l'-binaphtyl et d'une base organique tel que le tertbutylate de sodium. La réaction s'effectue à une température comprise entre 600C et 8O0C (de préférence à 700C) dans un solvant apolaire et inerte tel que par exemple le toluène. Préparation du composé de formule générale (I) dans laquelle Rl représente -COR8 (composé de formule générale (Ib)) :
Figure imgf000040_0001
(I int) (Ib) schéma D Comme décrit dans le schéma D ci-dessus, les composés de formule générale (Ib) dans laquelle R2, R3, R4a, R4b, R5a, R5b, W, n et q sont tels que définis précédemment et Rl représente un radical -COR8 peuvent être obtenus par exemple, en condensant le composé halogénure d'acyle de formule générale (VII) dans laquelle z" représente un atome d'halogène et de préférence un atome de chlore, sur le composé de formule (I int) en présence d'un piègeur d'acide minéral comme un composé aminé tertiaire tel que la triéthylamine ou la diisopropylethylamine à une température comprise entre 1O0C et 300C (de préférence 200C) dans un solvant inerte tel que par exemple, le dichlorométhane ou l'éther éthylique selon des méthodes connues de l'homme du métier. Alternativement, ces mêmes composés de formule générale (Ib) peuvent être préparés dans des conditions similaires aux couplages peptidiques, en faisant réagir l'acide carboxylique de formule générale (VIII) sur le composé (I int) à une température comprise entre 100C et 3O0C (de préférence 200C) dans un solvant inerte tel que par exemple le dichlorométhane ou le 1 ,2-dichlorométhane, comme décrit dans le schéma E ci-dessous.
Figure imgf000040_0002
(I int) (Ib) schéma E Préparation des composés de formule générale (I) dans laquelle Rl représente
Figure imgf000041_0001
(composé de formule générale (Ic)):
Figure imgf000041_0002
schéma F Comme décrit dans le schéma F ci-dessus, les composés de formule générale (I) dans laquelle R9, R2, R3, R4a, R4b, R5a, R5b, W, X , n et q sont tels que définis précédemment peuvent être obtenus, par exemple, par chauffage à une température comprise entre 600C et 800C (de préférence 600C) dans un solvant protique polaire tel que par exemple l'éthanol du composé de formule générale I int dans laquelle R2, R3, R4a, R4b, R5a, R5b, R6, W, n et q sont tels que définis précédemment avec le composé de formule générale (XI) dans laquelle R9 et X sont tels que définis précédemment.
Préparation des intermédiaires de formule générale (XI) :
Selon la nature de R9 telle que définie ci-dessus, les composés de formule générale (XI) sont synthétisés comme décrit dans les demandes de brevet WO 2003/055868, WO 2005/000843 ou WO 2006/051202.
Ainsi l'invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule générale (Ic) tel que défini ci-dessus, à partir du composé de formule générale (I int),
Figure imgf000042_0001
(I int) dans lequel R2, R3, R4a, R5a, R4b, R5b, W, n et q sont tels que définis ci-dessus et avec lequel on fait réagir un composé de formule générale (XI),
Figure imgf000042_0002
(Xl) dans laquelle X et R9 sont tels que définis ci-dessus.
Préparation du composé de formule générale (I) dans laquelle R2 et Rl représentent tous les deux un radical hétéroaryle identique (et de préférence un radical pyridyl), (Id) :
Figure imgf000042_0003
(I int) (Id) R2 = H v schéma G
Décrites dans le schéma G dans lequel Het représente un radical hétéroaryle, les conditions de préparation des dérivés de formule (Id) à partir des composés de formule générale (I int) dans laquelle R2 est un hydrogène, sont telles que décrites par Usui et collaborateurs dans Bioorganic & Médicinal Chemistry Letters, 2006, 16, 3249-3254 selon la méthode de Buchwald. La réaction s'effectue en présence d'un catalyseur au palladium, de préférence le tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (0), d'un ligand, de préférence le 2,2'-bis(diphénylphosphino)-l,l'-binaphtyl et d'une base organique telle que le tertbutylate de sodium. La réaction s'effectue à une température comprise entre 600C et 800C (de préférence à 700C) dans un solvant apolaire et inerte tel que par exemple le toluène.
Préparation du composé de formule générale (I) dans laquelle Rl représente un radical diaminopyrimidine (composé de formule générale (Ie)) :
Figure imgf000043_0001
schéma H Comme décrit dans le schéma H ci-dessus, les composés de formule générale (Ie) dans laquelle R2, R3, R4a, R4b, R5a, R5b, W, n et q sont tels que définis précédemment et Rl représente un radical diaminopyrimidine, peuvent être obtenus, par exemple, par chauffage à une température comprise entre 1500C et 2500C (de préférence 1900C) ou par traitement aux micro-ondes, du composé de formule (IV) dans lequel z" représente un atome d'halogène et de préférence un atome de chlore, avec un demi équivalent du composé diamine de formule générale (IX).
Ainsi l'invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus,
- soit à partir du composé de formule générale (I int)
Figure imgf000043_0002
(I in*) dans lequel R2, R3, R4a, R5a, R4b, R5b, W, n et q sont tels que définis ci-dessus et avec lequel on fait réagir : a) soit un composé de formule générale Rl-Z' (VI) dans laquelle Z' représente un atome d'halogène et Rl représente un radical aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle pour conduire au composé de formule générale (Ia),
Figure imgf000044_0001
(la) composé de formule générale (I) dans laquelle Rl représente un radical aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle ; b) soit un composé de formule générale R8COZ" (VII) ou R8COOH (VIII) dans lequel R8 est tel que défini ci-dessus et Z" représente un atome d'halogène pour conduire au composé de formule générale (Ib)
Figure imgf000044_0002
<lb> composé de formule générale (I) dans laquelle Rl représente -COR8 ; c) soit un composé de formule générale (XI),
Figure imgf000044_0003
dans lequel X et R9 sont tels que définis ci-dessus pour conduire au composé de formule générale (Ic)
Figure imgf000045_0001
dans lequel R2, R3, R4a, R5a, R4b, R5b, R9, W, n et q sont tels que définis ci-dessus ;- soit à partir du composé de formule générale (I int) dans lequel R3, R4a, R5a, R4b, R5b, W, n et q sont tels que définis ci-dessus et R2 est un atome d'hydrogène, avec lequel on fait réagir un composé de formule générale Het- Z' (VI Het) dans laquelle Het et Z' représentent respectivement un hétéroayle et un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule générale (Id),
Figure imgf000045_0002
(Id) composé de formule générale (I) dans laquelle R2 et Rl représentent tous les deux un radical hétéroaryle identique ;
- soit à partir de l'intermédiaire de formule générale (IV)
R4a R5b
Figure imgf000045_0003
(IV) dans laquelle R4a, R5a, R4b, R5b sont tels que définis ci-dessus et Z" représente un atome d'halogène, avec lequel on fait réagir un composé de formule générale (VII)
Figure imgf000045_0004
(VIl) dans lequel W, R2, R3, n et q sont tels que définis précédemment pour conduire au composé de formule générale (Ie)
Figure imgf000046_0001
composé de formule générale (I) dans laquelle Rl représente un radical diaminopyrimidine .
Les composés de formule générale (I) selon la présente invention possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques : ils ont une activité inhibitrice de phosphatase Cdc25. Ils peuvent donc être utilisés dans différentes applications thérapeutiques.
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, un composé de formule générale (I) telle que définie ci-dessus, ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. La présente invention a également pour objet à titre de médicament, un composé de formule générale (I) telle que définie ci-dessus, ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé.
La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un composé de formule générale (I) telle que définie ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables d'un tel composé, pour préparer un médicament destiné à traiter ou prévenir une maladie ou un désordre choisi parmi les maladies suivantes ou les désordres suivants : les cancers, les maladies prolifératives tumorales, les maladies prolifératives non tumorales, les maladies neurodégénératives, les maladies parasitaires, les infections virales, l'alopécie spontanée, l'alopécie induite par des produits exogènes, l'alopécie radio-induite, les maladies auto-immunes, les rejets de greffes, les maladies inflammatoires ou les allergies. De préférence, la présente invention concerne l'utilisation d'un composé de formule générale (I) telle que définie ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables d'un tel composé, pour préparer un médicament destiné à traiter ou prévenir les cancers. De manière très préférentielle la présente invention concerne l'utilisation d'un composé de formule générale (I) telle que définie ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables d'un tel composé, pour préparer un médicament destiné à traiter ou prévenir le cancer, ledit cancer étant choisi parmi les cancers du colon, du rectum, de l'estomac, des poumons, du pancréas, du rein, des testicules, du sein, de l'utérus, de l'ovaire, de la prostate, de la peau, des os, de la mœlle épinière, du cou, de la langue, de la tête ainsi que les sarcomes, les carcinomes, les fïbroadénomes, les neuroblastomes, les leucémies, les mélanomes.
Le composé de formule générale (I) ou son sel utilisé selon l'invention peut être sous forme d'un solide, par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des gélules, des liposomes ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire.
Le composé de formule générale (I) ou son sel utilisé selon l'invention peut aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau.
L'administration d'un composé de formule générale (I) ou son sel utilisé selon l'invention ou l'association selon l'invention pourra se faire par voie topique, orale, parentérale, par injection intramusculaire, sous-cutanée etc.
La dose d'un produit selon la présente invention, à prévoir pour le traitement des maladies ou troubles mentionnés ci-dessus, varie suivant le mode d'administration, l'âge et le poids corporel du sujet à traiter ainsi que l'état de ce dernier, et il en sera décidé en définitive par le médecin ou le vétérinaire traitant. Une telle quantité déterminée par le médecin ou le vétérinaire traitant est appelée ici "quantité thérapeutiquement efficace". A titre indicatif, la dose d'administration envisagée pour un médicament selon l'invention est comprise entre 0,1 mg et 10 g suivant le type de composé actif utilisé.
PARTIE EXPERIMENTALE Les analyses RMN des exemples 1 à 32 ont été réalisées sur un spectromètre Bruker- Avance II de 400 MHz.
Les composés sont caractérisés par leur pic moléculaire (MH+) déterminé par spectrométrie de masse (SM), un spectromètre de masse simple quadripôle (Micromass, modèle Platform) équipé d'une source d' électrospray est utilisé avec une résolution de 0,8 da à 50% de vallée. Pour les exemples 1 à 34 ci-après, les conditions d'élution correspondant aux résultats indiqués sont les suivantes : élution avec le mélange acétonitrile-eau-acide trifluoroacétique 50-950-0,2 (A) pendant 1 minute puis passage du mélange (A) à un mélange acétonitrile-eau 950-50 (B) par un gradient linéaire sur une période de 7,5 minutes, puis élution avec le mélange B pur pendant 2 minutes. Suivant les définitions précédentes des variables Rl, L, R2, R3, R4a, R5a, R5a et R5b les composés selon l'invention peuvent être préparés selon les différentes procédures décrites précédemment.
Les exemples sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention. La terminologie utilisée pour la nomenclature des composés ci-dessous et des exemples est la terminologie IUPAC.
Exemple 1 : Chlorhydrate de J/V?-(2.,6-dipyrrolidiii-l-ylpyrimidin-4-v0-yV- methyl-AM2-(pyrimidin-2-ylamino)ethyllethane-l,2-diamine
Le composé N-(2-aminoethyl)-N'-(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)-N- methylethane-l,2-diamine (0,275g ; 0,00082mol), préparé selon le mode opératoire décrit dans la demande de brevet WO 2008/152223, et le composé 2-chloropyrimidine (0,113g ; 0,00099mol) sont dissous dans 10 ml d'éthanol à température ambiante. La triéthylamine (0,138ml ; 0,00099mol) est ajoutée puis le mélange réactionnel est chauffé durant 4 heures, ramené à température ambiante puis l'éthanol est évaporé. Le résidu est repris dans l'eau et l'acétate d'éthyle puis la phase aqueuse est extraite 3 fois à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée en chlorure de sodium puis sèchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant à l'évaporateur rotatif, l'huile résiduelle est chromatographiée sur colonne de silice (éluant : dichloromethane-methanol-amoniaque 7N : 80-20-5) afin d'obtenir une huile jaune. Cette huile est diluée dans de l'éther (10ml), puis une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther (2N) (1,2ml ; 0,004mol) est ajoutée, le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures puis le solvant et l'excès d'acide sont évaporés. 10 ml d'éther diéthylique sont ajoutés puis le solide est filtré sur fritte. Après séchage sous vide à 650C, un solide est obtenu sous forme d'une poudre de couleur marron clair, avec un rendement de 10%.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,87-1,92 (m, 8H) ; 2,86 (s, 3H) ; 3,30-3,70 (m, 16H) ; 5,26 (s, IH) ; 6,69 (si, IH) ; 7,60 (si, IH) ; 8,11 (si, IH) ; 8,35 (d, 2H) ; 11,08 (si, IH) ; 11,75 (si, IH).
MH+ expérimental = 412,23 ; M théorique = 411,29
Exemples 2 et 3 : Chlorhydrate de N-{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)aminolethyl}-N-methyl-N',N'-dipyridin-2-ylethane-l,2-diamine et chlorhydrate de N'-(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)-N-methyl-N-[2-(pyridin-2- ylaniino)ethyl]ethane-l,2-diamine
Le composé N-(2-aminoethyl)-N'-(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)-N- methylethane-l,2-diamine (0,3g ; 0,0009mol), préparé selon le mode opératoire décrit dans la demande de brevet WO 2008/152223, le composé 2-bromopyridine (86μl ; 0,0009 mol), le 2,2'-bis(diphenylphosphino)-l,l'-binaphtyl (22mg ; 0,04mmol), le Pd2(DBA)3 (16mg ; 0,02mol) et le tert-butylate de sodium (0,121g ; l,3mmol) sont dissous dans 10ml de toluène anhydre préalablement dégazé. Le mélange réactionnel est chauffé à 700C pendant 2 heures, ramené à température ambiante puis le toluène est évaporé. Le résidu est repris dans l'eau et l'acétate d'éthyle puis la phase aqueuse est extraite 3 fois à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée en chlorure de sodium puis sèchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant à l'évaporateur rotatif, l'huile résiduelle est chromatographiée sur colonne de silice (éluant : tetrahydrofurane-methanol : 95-5) afin d'isoler deux composés (1) et (2), traités puis salifiés selon un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1.
Composé (1) = Exemple 2 : Chlorhydrate de N-{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}-N-methyl-N',N'-dipyridin-2-ylethane-l,2-diamine RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,87-1,92 (m, 8H) ; 2,93 (s, 3H) ; 3,34-3,72 (m, 14H) 4,53 (si, 2H) ; 5,21 (s, IH) ; 7,07 (dd, 2H) ; 7,21 (dd, 2H) ; 7,44 (t, 2H) ; 8,25 (si, IH) ; 8,38 (d, 2H) ; 11,32 (si, IH) ; 11,79 (si, IH).
MH+ expérimental = 488,28 ; M théorique = 487,32
Composé (2) = Exemple 3 : Chlorhydrate de N'-(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin- 4-yl)-N-methyl-N-[2-(pyridin-2-ylamino)ethyl]ethane-l,2-diamine
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,74-1,92 (m, 8H) ; 2,86 (s, 3H) ; 3,32-3,91 (m, 16H) ; 5,29 (si, IH) ; 6,86-6,90 (m, IH) ; 7,12 (d, IH) ; 7,87-7,93 (m, 2H) ; 8,09 (si, IH) ; 9,16 (si, IH) ; 11,33 (si, IH) ; 11,73 (si, IH).
MH+ expérimental = 411,27 ; M théorique = 410,29
Exemple 4 : N>-(4-tert-butylphenyl)-N-{2-K2,6-diDyrrolidin-l-ylpyrimidin- 4-yl)aminolethvU-N-methylethane-l,2-diamine
Le composé N-(2-aminoethyl)-N'-(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)-N- methylethane- 1 ,2-diamine (0,2g ; 0,0006mol), préparé selon le mode opératoire décrit dans la demande de brevet WO 2008/152223, et le composé l-tert-butyl-4-iodobenzene (89μl ; 0,0005mol) sont dissous dans un mélange contenant Piodure cuivreux (95 mg, 0.05 mmol) et l'acétate de césium (0,24g ; 0,00125mol) dans 3ml de diméthylformamide anhydre préalablement dégazé. Le mélange réactionnel est chauffé à 600C pendant 1,5 heure, ramené à température ambiante puis le solvant est évaporé. Le résidu est repris avec une solution d'ammoniaque à 20% et de l'acétate d'éthyle puis la phase aqueuse est extraite 3 fois à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée en chlorure de sodium puis sèchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant à l'évaporateur rotatif, l'huile résiduelle est chromatographiée sur colonne de silice (éluant : dichloromethane-methanol amoniaque 7N : 98-2 à 95-5) pour obtenir une huile jaune avec un rendement de 21%. RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,19 (s, 9H) ; 1,76-1,84 (m, 8H) ; 2,24 (s, 3H) ; 2,48- 2,55 (m, 4H) ; 3,04 (m, 2H) ; 3,25-3,38 (m, 10H) ; 4,74 (si, IH) ; 5,05 (si, IH) ; 5,92 (si, IH) ; 6,48 (d, 2H) ; 7,05 (d, 2H).
MH+ expérimental = 466,34 ; M théorique = 465,36
Exemple 5 : Chlorhydrate de N'-(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)-N-' niethyl-N-{2-K4-nitrophenyl)aniino|ethyl}ethane-l,2-dianiine
Le composé 5 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 4 en utilisant comme réactif de départ le l-iodo-4-nitrobenzene en remplacement de la 2-chloropyrimidine. RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,85-1,93 (m, 8H) ; 2,86 (s, 3H) ; 3,27-3,73 (m, 16H) ; 5,22 (s, IH) ; 6,72 (d, 2H) ; 7,56 (si, IH) ; 7,94-8,02 (m, 3H) ; 11,17 (si, IH) ; 11,65 (si, IH).
MH+ expérimental = 455,23 ; M théorique = 454,28 Point de fusion : 136-148°C
Exemple 6 : N'-(2.6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-vn-N-methyl-N-[2-(7H- purin-6-ylamino)ethyl|ethane-l,2-diamine
Le composé 6 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1 en utilisant comme réactif de départ le 6-chloropurine en remplacement de la 2-chloropyrimidine. RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,75-1,83 (m, 8H) ; 2,27 (s, 3H) ; 2,49-2,64 (m, 4H) ; 3,58- 3,60 (m, 12H) ; 4,69 (s, IH) ; 5,88 (se, IH) ; 7,34 (se, IH) ; 8,05 (s, IH) ; 8,17 (s, IH) ; 12,87 (s, IH).
MH+ expérimental = 452,37 ; M théorique = 451,29 Point de fusion : 110-1200C Exemple 7 : Chlorhydrate de N'-(2,6-dipyrro--din-l-vIpyrimidin-4-v0-N- methyl-N-(2-{ [4-(trifluoromethvDpyrimidin-2-yll amino} eth yl)ethane-l,2-diamine
Le composé 7 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1 en utilisant comme réactif de départ le 4- (trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine en remplacement de la 2-chloropyrimidine.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,84-1,94 (m, 8H) ; 2,86 (s, 3H) ; 3,25-3,72 (m, 16H) ; 5,27 (s, IH) ; 7,04 (d, IH) ; 8,04 (si, IH) ; 8,13 (si, IH) ; 8,63 (d, IH) ; 11,14 (si, IH) ; 11,79 (si, IH).
MH+ expérimental = 480,19 ; M théorique = 479,27 Point de fusion : 139-148°C
Exemple 8 : Chlorhydrate de N-{2-[(2-K2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)aminolethylKmethvπaminolethvU-2-(pyrimidin-2-ylsulfanyl)acetamide
Le composé N-(2-aminoethyl)-N'-(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)-N- methylethane-l,2-diamine (0,2g ; 0,0006mol), préparé selon le mode opératoire décrit dans la demande de brevet WO 2008/152223, le composé 2- (carboxymethylthio)pyrimidine (0,112g ; 0,00072mol), le chlorhydrate de l-ethyl-3-[3- dimethylaminopropyl]carbodiimide (0,162g ; 0,00072mol), le composé hydroxybenzotriazole (0,23g ; 0,00072mol) et la triéthylamine (0,334ml ; 0,0014mol) sont dissous dans 10ml de dichlorométhane anhydre. Le mélange réactionnel est agité à 23°C pendant 6 heures puis de l'eau et du dichlorométhane sont ajoutés. La phase aqueuse est extraite 3 fois au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution saturée en chlorure de sodium puis sèchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant à l'évaporateur rotatif, l'huile résiduelle est chromatographiée sur colonne de silice (éluant : dichloromethane-methanol amoniaque 7N : 97-3 à 95-5) afin d'obtenir une huile jaune. Cette huile est diluée dans du dichlorométhane (5ml) puis une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther (2N) (ImI ; 0,003mol) est ajoutée et le mélange est agité pendant 1 heure. Le solvant et l'excès d'acide sont évaporés. 10ml d'éther diéthylique sont ajoutés puis le solide est filtré sur fritte. Après séchage sous vide, le composé est obtenu sous forme d'une poudre de couleur jaune. RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,84-1,94 (m, 8H) ; 2,81 (s, 3H) ; 3,13-3,73 (m, 16H) ; 3,90 (s, 2H) ; 5,31 (s, IH) ; 7,21 (t, IH) ; 8,0 (tl, IH) ; 8,49 (tl, IH) ; 8,61 (d, 2H) ; 11,03 (si, IH); 11,68 (si, IH).
MH+ expérimental = 486,24 ; M théorique = 485,27 Point de fusion : 122-126°C
Exemple 9 : Chlorhydrate de N-{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin- 4-yl)aminolethyl}-2-(pyrimidin-2-ylsulfanyl)acetamide
Le composé 9 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 8 en utilisant comme réactif de départ le N-(2,6-dipyrrolidin-l- ylpyrimidin-4-yl)ethane-l,2-diamine en remplacement de la N-(2-aminoethyl)-N'-(2,6- dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)-N-methylethane- 1 ,2-diamine.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,84-1,92 (m, 8H) ; 3,24-3,47 (m, 12H) ; 3,85 (s, 2H) ; 5,09 (s, IH) ; 7,18 (t, IH) ; 7,86 (si, IH) ; 8,33 (si, IH) ; 8,59 (d, 2H) ; 11,60 (si, IH).
MH+ expérimental = 429,12 ; M théorique = 428,21 Point de fusion : 80-840C
Exemple 10 : Chlorhydrate de N'-(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-vO-N- methyl-N-{2-[(5-nitropyrimidin-2-yl)aminolethyl}ethane-l,2-diamine
Le composé 10 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1 en utilisant comme réactif de départ le 2-chloro-5-nitropyrimidine en remplacement de la 2-chloropyrimidine et comme solvant de réaction, le tétrahydrofurane .
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,85-1,92 (m, 8H) ; 2,86 (s, 3H) ; 3,26-3,82 (m, 16H) ; 5,26 (s, IH) ; 8,16 (si, IH) ; 8,91 (si, IH) ; 9,05 (d, 2H) ; 11,35 (si, IH) ; 11,79 (si, IH).
MH+ expérimental = 457,21 ; M théorique = 456,27 Point de fusion : 161 - 1730C Exemple 11 : Chlorhydrate de N'-(6-ehloropyrimidin-4-vn-N-{2-K2.6- dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-vπaminolethvU-N-methylethane-l,2-diaιnine
Le composé 1 1 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1 en utilisant comme réactif de départ le 4,6-dichloropyrimidine en remplacement de la 2-chloropyrimidine et comme solvant de réaction, le tétrahydrofurane .
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,87-1,93 (m, 8H) ; 2,85 (s, 3H) ; 3,31-3,74 (m, 16H) ; 4,82 (si, IH) ; 5,27 (s, IH) ; 6,60 (si, IH) ; 8,10 (si, IH) ; 8,28 (si, 2H) ; 11,11 (si, IH) ; 1 1,73 (si, IH). MH+ expérimental = 446,20 ; M théorique = 445,25 Point de fusion : 155-162°C
Exemple 12 : N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- vDaminol ethyl} (methyl)aminol ethvU-4-nitrobenzamide Le composé 12 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 8 en utilisant comme réactif de départ l'acide 4-nitrobenzoique en remplacement de la 2-(carboxymethylthio)pyrimidine.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,76-1,84 (m, 8H) ; 2,26 (s, 3H) ; 2,31-2,42 (m, 4H); 3,24- 3,40 (m, 12H) ; 4,68 (s, IH) ; 5,79 (si, IH) ; 8,00 (d, 2H) ; 8,25 (d, 2H) ; 8,64 (tl, IH). MH+ expérimental = 483,19 ; M théorique = 482,28 Point de fusion : 156-160°C
Exemple 13 : Chlorhydrate de N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin- 4-vOaminolethylHmethvDaminol ethyl}-3-(trifluoroniethvDbenzamide
Le composé 13 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 8 en utilisant comme réactif de départ l'acide 3-(trifluoromethyl)benzoique en remplacement de la 2-(carboxymethylthio)pyrimidine. RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,74-1,84 (m, 8H) ; 2,81 (s, 3H) ; 3,17-3,68 (m, 16H) ; 5,19 (s, IH) ; 7,64 (t, IH) ; 7,84 (d, IH) ; 7,91 (si, IH) ; 8,15-8,17 (m, 2H) ; 9,06 (tl, IH) ; 10,90 (si, IH) ; 11,54 (si, IH).
MH+ expérimental = 506,19 ; M théorique = 505,28 Point de fusion : 131-145°C
Exemple 14 : Chlorhydrate de N-{2-[{2-K2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}(niethyl)aminol ethvU-3,5-bisftrifluoromethyl)benzamide
Le composé 14 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 8 en utilisant comme réactif de départ l'acide 3,5- bis(trifluoromethyl)benzoique en remplacement de la 2-(carboxymethylthio)pyrimidine.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,83-1,91 (m, 8H) ; 2,89 (s, 3H) ; 3,25-3,75 (m, 16H) ; 5,28 (s, IH) ; 8,05 (si, IH) ; 8,32 (s, IH) ; 8,56 (s, 2H) ; 9,42 (tl, IH) ; 11,13 (si, IH) ; 11,68 (si, IH).
MH+ expérimental = 574,15 ; M théorique = 573,26 Point de fusion : 131-1450C
Exemple 15 : N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin- 4-yl)amino|ethyl}(methyl)aniino| ethyllhexadecanamide
Le composé 15 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 8 en utilisant comme réactif de départ l'acide palmitique en remplacement de la 2-(carboxymethylthio)pyrimidine.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 0,83 (si, 3H) ; 1,22 (m, 24H) ; 1,43 (si, 2H); 1,80-1,83 (m, 8H) ; 1,99 (t, 2H) ; 2,19 (s, 3H) ; 2,37 (tl, 2H) ; 2,43-2,45 (m, 2H) ; 3,1-3,37 (m, 12H) ; 4,75 (s, IH) ; 5,83 (si, IH) ; 7,58 (si, IH).
MH+ expérimental = 572,36 ; M théorique = 571,49 Point de fusion : 97- 1000C Exemple 16 : N-{2-[{2-[(2.6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin- 4-vDaminolethylKmethvPamino] ethyl}-4-octylbenzamide
Le composé 16 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 8 en utilisant comme réactif de départ l'acide 4-octylbenzoique en remplacement de la 2-(carboxymethylthio)pyrimidine.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 0,85 (t, 3H) ; 1,23-1,26 (m, 10H) ; 1,55 (t, 2H); 1,77-1,84 (m, 8H) ; 2,28 (si, 3H) ; 2,57-2,61 (m, 6H) ; 3,26-3,37 (m, 12H) ; 4,74 (s, IH) ; 5,91 (si, IH) ; 7,22 (d, 2H) ; 7,71 (d, 2H) ; 8,23 (si, IH).
MH+ expérimental =550,31 ; M théorique = 549,42 Point de fusion : 65-670C
Exemple 17 : N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin- 4-vDamino|ethylHmethyl)amino| ethyI}-3-fluoro-4-nitrobenzamide
Le composé 17 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 8 en utilisant comme réactif de départ l'acide 3-fluoro-4- nitrobenzoique en remplacement de la 2-(carboxymethylthio)pyrimidine.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,86-1,90 (m, 8H) ; 2,49 (s, 3H) ; 3,29-3,50 (m, 16H) ; 4,79 (s, IH) ; 7,84 (d, IH) ; 7,94 (d, IH) ; 8,19 (t, IH) ; 9,04 (si, IH) ; 11,22 (si, IH).
MH+ expérimental = 501,20 ; M théorique = 500,27 Point de fusion : 180-1820C (décomposition)
Exemple 18 : Chlorhydrate de N-|2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyriinidin- 4-yl)aπiinolethylHmethyl)amino| ethvU-4-nitro-3-(trifluoromethvDbenzamide
Le composé 18 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 8 en utilisant comme réactif de départ l'acide 4-nitro-3- (trifloromethyl)benzoique en remplacement de la 2-(carboxymethylthio)pyrimidine. RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,82-1,97 (m, 8H) ; 2,88 (s, 3H) ; 3,24-3,46 (m, 12H) ; 3,70-3,76 (m, 4H) ; 5,26 (s, IH) ; 7,96 (si, IH) ; 8,26 (d, IH) ; 8,46 (d, IH) ; 8,48 (s, IH) ; 9,41 (tl, IH) ; 11,04 (si, IH) ; 11,59 (si, IH).
MH+ expérimental = 551,17 ; M théorique = 550,26 Point de fusion : 133-135°C
Exemple 19 : Chlorhydrate de N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin- 4-yl)aminolethylKmethyl)aminol ethvU-4-fluoro-3-nitrobenzamide
Le composé 19 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 8 en utilisant comme réactif de départ l'acide 4-fluoro-3- nitrobenzoique en remplacement de la 2-(carboxymethylthio)pyrimidine.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,82-1,87 (m, 8H) ; 2,88 (s, 3H) ; 3,26-3,45 (m, 12H); 3,68-3,74 (m, 4H) ; 5,22 (s, IH) ; 7,71 (dd, IH) ; 7,97 (si, IH) ; 8,36-8,39 (m, IH) ; 8,66 (d, IH) ; 9,25 (tl, IH) ; 10,97 (si, IH) ; 11,58 (si, IH). MH+ expérimental = 501 , 16 ; M théorique = 500,58 Point de fusion : 121-136°C
Exemple 20 : Chlorhydrate de methyl 4-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin- l-ylpyrimidin-4-vπaminolethylKmethyl)aminolethvUcarbamoyl)-2-nitrobenzoate
Le composé 20 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 8 en utilisant comme réactif de départ le l-methyl-2- nitroterephtalate en remplacement de la 2-(carboxymethylthio)pyrimidine.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,81-1,86 (m, 8H) ; 2,88 (s, 3H) ; 3,24-3,45 (m, 12H); 3,68-3,75 (m, 4H) ; 3,87 (s, 3H) ; 5,23 (s, IH) ; 7,95 (d, IH) ; 8,00 (si, IH) ; 8,35 (d, IH) ; 8,55 (s, IH) ; 9,32 (tl, IH) ; 10,99 (si, IH) ; 11,61 (si, IH). MH+ expérimental = 541 , 19 ; M théorique = 540,28 Point de fusion : 121-136°C
Exemple 21 : 4-butoxy-N-{2-[l2-[(2.6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin- 4-yl)aminolethyl} (methyl) aminolethyllbenzamide
Le composé 21 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 8 en utilisant comme réactif de départ l'acide 4-butoxybenzoique en remplacement de la 2-(carboxymethylthio)pyrimidine. RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 0,93 (t, 3H) ; 1,38-1,47 (m, 2H) ; 1,66-1,70 (m, 2H) ; 1,71- 1,84 (m, 8H) ; 2,24 (s, 3H) ; 2,31-2,66 (m, 4H) ; 3,24-3,37 (m, 12H); 3,99 (m, 2H) ; 4,71 (s, IH) ; 5,85 (si, IH) ; 6,92 (d, 2H) ; 7,76 (d, 2H) ; 8,14 (t, IH).
MH+ expérimental = 510,24 ; M théorique = 409,35 Point de fusion : 99- 101 °C
Exemple 22 : N-{2-[ {2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin- 4-vI)aminolethvU(methyl)aminol ethyl}-5.,5.,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydronaphthaiene-2-carboxamide
Le composé 22 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 8 en utilisant comme réactif de départ l'acide 5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphtalenecarboxylique en remplacement de la 2- (carboxymethylthio)pyrimidine.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,25 (s, 12H) ; 1,64 (s, 4H) ; 1,77-1,84 (m, 8H) ; 2,27 (s, 3H) ; 2,49-2,54 (m, 4H) ; 3,25-3,40 (m, 12H) ; 4,75 (s, IH) ; 5,90 (si, IH) ; 7,34 (d, IH) ; 7,54 (d, IH) ;7,77 (s, IH) ; 8,26 (tl, IH).
MH+ expérimental = 548,28 ; M théorique = 547,40 Point de fusion : 141-146°C (décomposition)
Exemple 23 : N-(2-[!2-|(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin- 4-yl)aniino|ethylHmethyl)aniinol ethyl}-2,3,4,5.6-pentafluorobenzamide Le composé 23 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 8 en utilisant comme réactif de départ l'acide pentafluorobenzoique en remplacement de la 2-(carboxymethylthio)pyrimidine.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,71 (m, 8H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,59 (m, 4H) ; 3,29-3,38 (m, 12H); 4,82 (si, IH) ; 8,97 (si, IH) ; 11,38 (si, IH). MH+ expérimental = 528, 14 ; M théorique = 527,24 Point de fusion : 182-195°C (décomposition) Exemple 24 : Chlorhydrate de 4-(dipropylsulfamoyl)-N-{2-K2-K2,6- dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)aniinolethylKmethyl)aniinolethyl}benzaniide
Le composé 24 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 8 en utilisant comme réactif de départ l'acide 4-(dipropylsulfamoyl) benzoique en remplacement de la 2-(carboxymethylthio)pyrimidine.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 0,73 (t, 6H) ; 1,41 (t, 4H) ; 1,74-1,79 (m, 8H) ; 2,81 (s, 3H) ; 2,94-2,98 (m, 4H) ; 3,18-3,40 (m, 12H) ; 3,60-3,69 (m, 4H) ; 5,21 (s, IH) ; 7,78 (d, 2H) ; 7,98 (si, IH) ; 8,03 (d, 2H) ; 9,05 (si, IH) ; 10,96 (si, IH) ; 11,61 (si, IH).
MH+ expérimental = 601,21 ; M théorique = 600,36 Point de fusion : 130- 144°C
Exemple 25 : Chlorhydrate de 4-cvano-N-f2-K2-[(2,6-dipyrrolidin- l-ylpyrimidin-4-vOaminol ethyl} (methvDaminolethvUbenzamide Le composé 25 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 8 en utilisant comme réactif de départ l'acide 4-cyanobenzoique en remplacement de la 2-(carboxymethylthio)pyrimidine.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,84-1,97 (m, 8H) ; 2,88 (s, 3H) ; 3,26-3,46 (m, 12H) ; 3,67-3,73 (m, 4H) ; 5,23 (s, IH) ; 7,93 (d, 2H) ; 7,98 (si, IH) ; 8,07 (d, 2H) ; 9,20 (si, IH) ; 11,00 (si, IH) ; 11,61 (si, IH).
MH+ expérimental = 463,17 ; M théorique = 462,29 Point de fusion : 131-1680C
Exemple 26 : N'-l,3-benzothiazol-2-yl-N-{2-[(2<6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin- 4-yl)aminolethyl}-N-methylethane-l,2-diamine Le composé 26 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1 en utilisant comme réactif de départ le 2-bromo-l,3 benzothiazole en remplacement de la 2-chloropyrimidine. RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,82 (m, 8H) ; 2,49-2,53 (m, 4H) ; 2,53 (s, 3H) ; 3,34-3,40 (m, 12H) ; 4,78 (si, IH) ; 7,00 (dd, IH) ; 7,20 (dd, IH) ; 7,35 (d, IH) ; 7,64 (d, IH) ; 7,98 (si, IH) ; 8,29 (si, IH).
MH+ expérimental = 467,23 ; M théorique = 466,26
Exemple 27 : N,N'-bis(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yr)pentane-l,5-diamine
Le composé 4-chloro-2,6-dipyrτolidin-l-ylpyrimidine (Ig ; 0,004mol), préparé selon le mode opératoire décrit dans la demande de brevet WO 2008/152223, le composé 1,5- diaminopentane (0,118ml ; 0,001 mol) et le composé triéthylamine (0,56ml ; 0,004mol) sont dissous dans un tube en verre scellé adapté au chauffage par micro-ondes. Le mélange est chauffé durant 1 heure à 19O0C dans un four à micro-ondes (Biotage, Emrys Optimiser), puis repris dans l'eau et l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite 3 fois à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution d'acide citrique IM. puis la phase aqueuse est neutralisée avec une solution saturée en bicarbonate de sodium et extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis le solvant est éliminé à l'évaporateur rotatif. L'huile obtenue se solidifie avec le temps pour former le composé solide sous forme d'une poudre de couleur rosé avec un rendement de 10%.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,19-1,30 (m, 2H) ; 1,41-1,48 (m, 4H) ; 1,73-1,84 (m, 16 H) ; 3,07-3,30 (m, 20H) ; 4,64 (s, 2H) ; 5,93 (si, 2H) MH+ expérimental = 535,30 ; M théorique = 534,75 Point de fusion : 65-78°C
Exemple 28 : N'-(2,6-dipyrr()lidin-l-ylpyrimidin-4-vD-N-{2-[(2.,6-dipyrrolidin- l-ylpyrimidin-4-vDaminolethvU-N-methylethane-l.,2-diamine
Le composé 28 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 27 en utilisant comme réactif de départ le N-(2-aminoethyl)-N- methylethane-l,2-diamine en remplacement du composé 1,5- diaminopentane.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,70-1,90 (m, 16 H) ; 2,5-2,8 (m, 3H) ; 3,1-3,4 (m, 24H) ; 4,64 (s, 2H) ; 6,3 (si, 2H)
MH+ expérimental = 550,34 ; M théorique = 549,40 Point de fusion : 138-14O0C
Exemple 29 : N'-re-benzyl^H-purin-ό-vn-N-te-fα.ό-dipyrrolidin- l-ylpyrimidin-4-yl)aminolethyl}-N-methylethane-l,2-diamine
Le composé 29 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1 en utilisant comme réactif de départ le 9-benzyl-6-chloro-9H- purine préparé tel que décrit dans Journal of Médicinal Chemistry (2005), 48(3), 710- 722, en remplacement de la 2-chloropyrimidine.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,73-1,83 (m, 8H) ; 2,24 (s, 3H) ; 2,49-2,63 (m, 4H) ; 3,24- 3,57 (m, 12H) ; 4,70 (s, IH) ; 5,36 (s, 2H) ; 5,87 (se, IH) ; 7,25-7,34 (m, 5H) ; 7,49 (se, IH) ; 8,21 (se, IH) ; 8,23 (s, IH).
MH+ expérimental = 542,43; M théorique = 541,34 Point de fusion : 78-80°C
Exemple 30 : N'-(7-benzyl-7H-purin-6-ylVN-{2-iï2.6-dipyrroIidin- l-ylpyrimidin-4-yl)aminolethyl|-N-methylethane-l,2-diamine Le composé 30 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1 en utilisant comme réactif de départ le 7-benzyl-6-chloro-7H- purine préparé tel que décrit dans Journal of Médicinal Chemistry (2005), 48(3), 710- 722, en remplacement de la 2-chloropyrimidine.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,75-1,84 (m, 8H) ; 2,18 (s, 3H) ; 2,49-2,63 (m, 4H) ; 3,22- 3,46 (m, 12H) ; 4,69 (s, IH) ; 5,56 (s, 2H) ; 5,87 (se, IH) ; 6,2 (se, IH) ; 7,10-7,34 (m, 5H) ; 8,24 (s, IH) ; 8,39 (se, IH)
MH+ expérimental = 542,39 ; M théorique = 541,34 Point de fusion :80°C
Exemple 31 : N'-(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)-N-methyl-N-{2- [(9-methyl-9H-purin-6-yl)aminolethvUethane-l,2-diamine
Le composé 31 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1 en utilisant comme réactif de départ le 6-chloro-9-methyl-9H- purine préparé tel que décrit dans Bioorganic & Médicinal Chemistry (2004), 12(1), 139-149, en remplacement de la 2-chloropyrimidine.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,76-1,84 (m, 8H) ; 2,21 (s, 3H) ; 2,49-2,63 (m, 4H) ; 3,24- 3,57 (m, 12H) ; 3,71 (s, 3H) ; 4,70 (s, IH) ; 5,87 (se, IH) ; 7,42 (se, IH) ; 8,06 (s, IH) ; 8,21 (se, IH)
MH+ expérimental = 465,31 ; M théorique = 466,36 Point de fusion : 85-900C
Exemple 32 : N6-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin- 4-vDaminol ethyll (methvDaminol ethvU-7H-purine-2,6-diamine
Le composé 32 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1 en utilisant comme réactif de départ le 6-chloro-7H-purin-2- amine en remplacement de la 2-chloropyrimidine.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,75-1,83 (m, 8H) ; 2,27 (s, 3H) ; 2,49-2,64 (m, 4H) ; 3,58- 3,60 (m, 12H) ; 4,15 (m, 2H) ; 4,69 (s, IH) ; 5,88 (se, IH) ; 7,34 (se, IH) ; 8,05 (s, IH) ; 12,87 (s, IH). MH+ expérimental = 465,31 ; M théorique = 466,30 Point de fusion : 1200C
Exemple 33 : 5-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin- 4-yl)aminol ethyl} (methyl)aminol ethvU amino)-2-methyl-2,3-dihydro- l,3-benzothiazole-4,7-dione Le composé N-(2-aminoethyl)-N'-(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)-N- methylethane-l,2-diamine (0,133g ; 0,0004mol), préparé selon le mode opératoire décrit dans la demande de brevet WO 2008/152223, et le composé 5-methoxy-2-methy 1-1,3 - benzothiazole-4,7-dione (0,084g ; 0,0004mol) préparé selon le mode opératoire décrit dans la demande de brevet WO 2003/055868 sont dissous dans 20 ml d'éthanol à température ambiante. Le mélange réactionnel est chauffé durant 30 minutes au reflux puis ramené à température ambiante. Après évaporation du solvant à l'évaporateur rotatif, l'huile résiduelle est chromatographiée sur colonne de silice (éluant : dichloromethane-methanol-amoniaque 7N : 90-10 à 80-20) afin d'obtenir une poudre noirâtre. Après séchage sous vide à 50°C, le solide obtenu est sous forme d'une poudre de couleur noir violette, avec un rendement de 32%.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,80-1,95 (m, 8H) ; 2,86 (s, 6H) ; 3,20-3,40 (m, 16H) ; 4,70 (se, IH) ; 5,46 (s, IH) ; 7,40 (se, IH) ; 11 (se, IH) MH+ expérimental = 511 , 16 ; M théorique = 510,25 Point de fusion : 89-94°C
Exemple 34 : chlorhydrate de 2-(2,5-difluorophenv0-6-({2-[ {2-
[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)aminolethylUmethv.)aminolethvUamino)- l,3-benzoxazole-4,7-dione Le composé 34 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 33 en utilisant comme réactif de départ le 2-(2,4-difluorophenyl)- 6-methoxy-2,3-dihydro-l,3-benzoxazole-4,7-dione préparé selon le mode opératoire décrit dans la demande de brevet WO 2005/000843 en remplacement du 5-methoxy-2- methyl-l,3-benzothiazole-4,7-dione. RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,70-1,90 (m, 8H) ; 2,86 (s, 3H) ; 3,27-3,73 (m, 16H) ; 5,14 (s, IH) ; 5,48 (s, IH) ; 7,3-7,9 (m 5H) ; 11,18 (se, IH) ; 11,58 (si, IH).
MH+ expérimental = 593,11 ; M théorique = 592,27
ETUDE DES COMPOSES SELON L'INVENTION : A- Etude pharmacologique Protocoles des tests i) Mesure de l'activité phosphatase de l'enzyme recombinante Cdc25C purifiée :
L'activité phosphatase de la protéine MBP-Cdc25C est évaluée par la déphosphorylation du 3-O-méthylfluorescéine-phosphate (OMFP) en 3-O-méthylfluorescéine (OMF) avec une détermination de la fluorescence à 475 nm du produit de la réaction. Cet essai permet d'identifier des inhibiteurs de l'enzyme recombinante Cdc25. La préparation de la protéine de fusion MBP-Cdc25C est décrite dans la demande de brevet PCT WO 01/44467.
La réaction est réalisée en format de plaque 384 puits sous un volume final de 50 μl. La protéine MBP-Cdc25C (préparée comme décrit ci-dessus) est conservée dans le tampon d'élution suivant : 20 mM Tris-HCl pH 7,4 ; 250 mM NaCl ; ImM EDTA ; 1 mM de dithiothréitol (DTT) ; 10 mM maltose. Elle est diluée à la concentration de 60 μM dans le tampon de réaction suivant : 50 mM Tris-HCl pH 8,2 ; 50 mM NaCl ; 1 mM DTT ; 20% glycérol. La mesure du bruit de fond est effectuée avec le tampon sans addition de l'enzyme. Les produits sont testés à des concentrations décroissantes à partir de 40 μM. La réaction est initiée par l'ajout d'une solution OMFP à 500 μM finale (préparée extemporanément à partir d'une solution stock 12,5 mM dans du DMSO 100% (Sigma #M2629)). Après 4 heures à 30 0C dans une plaque 384 puits à usage unique, la fluorescence mesurée à DO 475 nm est lue à l'aide d'un lecteur de plaque Victor2 (EGG-Wallac). La détermination de la concentration inhibant de 50% la réaction enzymatique est calculée à partir de trois expériences indépendantes. Seules les valeurs contenues dans la partie linéaire de la sigmoïde sont retenues pour l'analyse de régression linéaire. ii) Caractérisation de l'activité anti-proliférative :
A titre d'exemple, on étudiera l'effet d'un traitement sur deux lignées de cellules humaines Mia-Paca2 et DU 145 par les composés des exemples décrits précédemment. Les lignées cellulaires DU 145 (cellules humaines de cancer de la prostate) et Mia-PaCa2 (cellules humaines de cancer du pancréas) ont été acquises auprès de American Tissue Culture Collection (Rockville, Maryland, USA). Les cellules placées dans 80 μl de milieu Eagle modifié de Dulbecco (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France) complété avec 10% de sérum foetal de veau inactivé par chauffage (Gibco-Brl, Cergy- Pontoise, France), 50000 unités/1 de pénicilline et 50 mg/1 streptomycine (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France), et 2 mM de glutamine (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France) ont été ensemencées sur une plaque de 96 puits au jour 0. Les cellules ont été traitées au jour 1 pendant 96 heures avec des concentrations croissantes de chacun des composés à tester jusqu'à 10 μM. A la fin de cette période, la quantification de la prolifération cellulaire est évaluée par test colorimétrique en se basant sur le clivage du sel de tétrazolium WSTl par les déhydrogénases mitochondriales dans les cellules viables conduisant à la formation de formazan (Boehringer Mannheim, Meylan, France). Ces tests sont effectués en double avec 8 déterminations par concentration testée. Pour chaque composé à tester, les valeurs incluses dans la partie linéaire de la sigmoïde ont été retenues pour une analyse en régression linéaire et utilisées pour estimer la concentration inhibitrice CI50. Les produits sont solubilisés dans le diméthylsulfoxide (DMSO) à 10-2 M et utilisés en culture avec 0,1% DMSO en final.
Résultats des tests :
Résultats sur l'enzyme CDC25 Les composés des exemples présentés ci-dessus présentent une CI50 inférieure ou égale à 40 μM sur l'activité de l'enzyme recombinante Cdc25-C purifiée.
Parmi ces composés, les exemples 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33 et 34 présentent une CI50 inférieure ou égale à 10 μM. Parmi ces derniers, les exemples 2, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33 et 34 présentent une CI50 inférieure ou égale à 2000 nM.
Parmi ces derniers, les exemples 6, 11, 17, 21, 27, 28, 29, 30, 31, 33 et 34 présentent une CI50 inférieure ou égale à 1000 nM.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule générale (I)
Figure imgf000066_0001
sous forme racémique, d'énantiomère ou toute combinaison de ces formes, dans laquelle :
Rl représente l'un des radicaux suivants :
- aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle, les radicaux aryle, aralkyle, hétéroaryle et hétéroarylalkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino, un radical de formule :
Figure imgf000066_0002
- un radical de formule -COR8;
- un radical de formule :
Figure imgf000067_0001
R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino ;
L représente un linker hydrocarboné comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes ;
R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; R4a, R4b, R5a et R5b représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle ou dialkylaminoalkyle ; ou bien R4a et R5a et/ou R4b et R5b forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un radical hétérocycloalkyle ;
R8 représente l'un des radicaux suivants : - aryle substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino,
- aralkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino,
- hétéroarylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino, alkyle comportant de 1 à 15 atomes de carbone,
- hétéroarylthioalkyle,
- un radical de formule :
Figure imgf000068_0001
R9 représente un atome d'hydrogène ou l'un des radicaux suivants :
• alkyle, cycloalkyle, ou cycloalkylalkyle,
• cyano,
• aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi halo, alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy, hydroxy, nitro, cyano, -SO2NHRlO ou -NR10R11,
• un radical de formule :
Figure imgf000068_0002
dans lequel r représente 1 ou 2,
• -(CH2)p-(CO)m-NR12R13, • -(CH2)P-(CO)1n-ORU ;
X représente un atome d'oxygène ou de soufre ;
R12 et R13 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, ou un radical choisi parmi :
• alkyle, haloalkyle, alkoxyalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, • aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi halo, alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy, hydroxy, nitro, cyano, -SO2NHRlO ou -NR10R11, un radical de formule :
Figure imgf000069_0001
dans lequel r représente 1 ou 2, ou bien R12 et R13 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un radical hétérocycloalkyle ou un radical de formule
Figure imgf000069_0002
m et p représentent indépendamment 0 ou 1 étant entendu que m et p ne sont pas 0 en même temps ; RIO et RI l représentent indépendamment un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle, ou bien RIO et RI l forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un radical hétérocycloalkyle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé ; étant entendu que R2 ne représente un radical hétéroaryle que si Rl représente lui aussi ce même radical hétéroaryle.
2. Composé selon la revendication 1, dans laquelle L représente un groupe de formule : [CH2]n- W— [CH2]q
W représente -NR6-, -CR6R7-, un atome d'oxygène ou un atome de soufre ; R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; n ou q sont des nombres entiers compris entre 0 et 6 inclus étant entendu que n et q ne sont pas 0 en même temps ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
3. Composé selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle Rl représente l'un des radicaux suivants :
- aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino,
- aralkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino,
- hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino, - hétéroarylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino, un radical de formule : b
Figure imgf000070_0001
- un radical de formule -COR8; dans laquelle R8 est tel que défini dans la revendication 1 ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
4. Composé selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle Rl représente un radical de formule :
Figure imgf000071_0001
dans laquelle X et R9 sont tels que définis dans la revendication 1, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
5. Composé selon la revendication 4, dans lequel R9 représente un atome d'hydrogène ou l'un des radicaux suivants :
• alkyle, cycloalkyle, ou cycloalkylalkyle,
• aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi halo, alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy, hydroxy, nitro, cyano,
X représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
6. Composé selon l'une des revendications 1 à 5, dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
7. Composé selon l'une des revendications 1 à 6 dans lequel Rl ne représente pas un radical -COR8 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
8. Composé selon l'une des revendications 1 à 3 ou 6 dans lequel Rl représente un radical -COR8 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
9. Composé selon l'une des revendications 1 à 8 dans lequel R4a et R5a, et R4b et R5b, forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un radical hétérocycloalkyle ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
10. Composé selon l'une des revendications 2 à 9 dans lequel W représente -NR6- ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
11. Composé selon l'une des revendications 2 à 9 dans lequel W représente -CR6R7- ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
12. Composé selon l'une des revendications 1 à 2 dans lequel, Rl représente l'un des radicaux suivants : - aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino,
- hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino, un radical de formule :
Figure imgf000072_0001
- un radical de formule -COR8;
- un radical de formule :
Figure imgf000072_0002
R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino ;
W représente -NR6-, -CR6R7- ;
R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; n ou q sont des nombres entiers compris entre 0 et 6 inclus étant entendu que n et q ne sont pas 0 en même temps ;
R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R4a, R4b, R5a et R5b représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aminoalkyle, alkylaminoalkyle ou dialkylaminoalkyle ; ou bien R4a et R5a et/ou R4b et R5b forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un radical hétérocycloalkyle ;
R8 représente l'un des radicaux suivants :
- aryle substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino,
- alkyle comportant de 1 à 15 atomes de carbone,
- hétéroarylthioalkyle,
- un radical de formule :
Figure imgf000073_0001
R9 représente un atome d'hydrogène ou l'un des radicaux suivants :
• alkyle, cycloalkyle, ou cycloalkylalkyle,
• aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi halo, alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy, hydroxy, nitro, cyano, -SO2NHR 10 ou -NR 1 OR 11 , RIO et Rl 1 sont tels que définis dans la revendication 1,
X représente un atome d'oxygène ou de soufre ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
13. Composé selon l'une des revendications 1 à 2 ou 12 dans lequel, Rl représente l'un des radicaux suivants :
- aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino, - hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino, un radical de formule : 5b
Figure imgf000074_0001
- un radical de formule -COR8 ;
- un radical de formule :
Figure imgf000074_0002
R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical hétéroaryle ; W représente -NR6-, -CR6R7- ;
R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; n ou q sont des nombres entiers compris entre 0 et 6 inclus étant entendu que n et q ne sont pas 0 en même temps ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R4a et R5a, et R4b et R5b, forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un radical hétérocycloalkyle ;
R8 représente l'un des radicaux suivants :
- aryle substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino,
- alkyle comportant de 1 à 15 atomes de carbone,
- hétéroarylthioalkyle, - un radical de formule :
Figure imgf000075_0001
R9 représente un atome d'hydrogène ou l'un des radicaux suivants :
• alkyle, cycloalkyle, ou cycloalkylalkyle,
• aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi halo, alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy, hydroxy, nitro,
X représente un atome d'oxygène ou de soufre ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
14. Composé selon l'une des revendications 1 à 2 ou 12 à 13 dans lequel, Rl représente l'un des radicaux suivants :
- aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino,
- hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino, un radical de formule :
Figure imgf000076_0001
R5a
un radical de formule -COR8 ; un radical de formule :
Figure imgf000076_0002
R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical hétéroaryle ;
W représente -NR6-, -CR6R7-,
R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; n ou q sont des nombres entiers compris entre 0 et 6 inclus étant entendu que n et q ne sont pas 0 en même temps ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R4a et R5a, et R4b et R5b, forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un radical hétérocycloalkyle ;
R8 représente l'un des radicaux suivants : - aryle substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino,
- alkyle comportant de 1 à 15 atomes de carbone, - hétéroarylthioalkyle,
- un radical de formule :
Figure imgf000077_0001
R9 représente un atome d'hydrogène ou l'un des radicaux suivants : • alkyle • aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi halo, alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy, hydroxy, nitro,
X représente un atome d'oxygène ou de soufre ;
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
15. Composé selon l'une des revendications I à 2 ou l2 à l4 dans lequel, Rl représente l'un des radicaux suivants : - aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle,
- hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, un radical de formule : 5b
Figure imgf000078_0001
un radical de formule -COR8 ; un radical de formule :
Figure imgf000078_0002
R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical hétéroaryle ;
W représente -NR6-, -CR6R7- ; R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; n ou q sont des nombres entiers compris entre 0 et 6 inclus étant entendu que n et q ne sont pas 0 en même temps ;
R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R4a et R5a, et R4b et R5b, forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un radical hétérocycloalkyle ; R8 représente l'un des radicaux suivants :
- aryle substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle,
- alkyle comportant de 1 à 15 atomes de carbone,
- hétéroarylthioalkyle,
- un radical de formule :
Figure imgf000079_0001
R9 représente un atome d'hydrogène ou l'un des radicaux suivants : • alkyle
• aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi halo, alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy, hydroxy, nitro,
X représente un atome d'oxygène ou de soufre ;
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
16. Composé selon l'une des revendications I à 2 ou l2 à l5 dans lequel, Rl représente l'un des radicaux suivants :
- aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, nitro,
- hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, aralkyle, un radical de formule :
Figure imgf000080_0001
un radical de formule -COR8 ; un radical de formule :
Figure imgf000080_0002
R2 représente un atome d'hydrogène, ou un radical hétéroaryle ; W représente -NR6-, -CR6R7- ; R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; n ou q sont des nombres entiers compris entre 0 et 6 inclus étant entendu que n et q ne sont pas 0 en même temps ; R3 représente un atome d'hydrogène ;
R4a et R5a, et R4b et R5b, forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un radical hétérocycloalkyle ;
R8 représente l'un des radicaux suivants :
- aryle substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle,
- alkyle comportant de 1 à 15 atomes de carbone,
- hétéroarylthioalkyle,
- un radical de formule :
Figure imgf000081_0001
R9 représente l'un des radicaux suivants :
• alkyle
• aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi halo, alkyle, haloalkyle,
X représente un atome d'oxygène ou de soufre ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
17. Composé selon l'une des revendications 1 à 16 dans lequel l'une ou plusieurs des propositions suivantes est satisfaite : - le terme hétérocycloalkyle désigne une pyrrolidine ou une pipéridine,
- le terme aryle représente le radical phényle,
- le terme aralkyle représente le radical benzyle,
- le terme hétéroaryle représente un radical pyridinyle, pyrimidinyle, purinyle, ou benzothiazolyle, et - le groupement hétéroarylthioalkyle est le groupement pyrimidinylthiométhyle, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
18. Composé selon la revendication 17 dans lequel l'une ou plusieurs des propositions suivantes est satisfaite :
- le terme hétérocycloalkyle désigne une pyrrolidine ou une pipéridine, - le terme aryle représente le radical phényle ; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
19. Composé de formule générale (I) choisi parmi l'un des composés suivants : N'-(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)-N-methyl-N-[2-(pyrimidin- 2-ylamino)ethyl]ethane- 1 ,2-diamine ;
Ν-{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}-Ν-methyl-Ν',Ν'-dipyridin- 2-ylethane-l,2-diamine ; N'-(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)-N-methyl-N-[2-(pyridin- 2-ylamino)ethyl]ethane- 1 ,2-diamine ;
N'-(4-tert-butylphenyl)-N-{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}-N- methylethane-l,2-diamine ;
N'-(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)-N-methyl-N- {2- [(4-nitrophenyl)amino]ethyl}ethane-l,2-diamine ;
N'-(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)-N-methyl-N-[2-(7H-purin- 6-ylamino)ethyl]ethane- 1 ,2-diamine ;
N'-(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)-N-methyl-N-(2-
{ [4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino} ethyl)ethane- 1 ,2-diamine ; N- {2-[ {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} (methyl)amino]ethyl} - 2-(pyrimidin-2-ylsulfanyl)acetamide ;
N- {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} -2-(pyrimidin- 2-ylsulfanyl)acetamide ;
N'-(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)-N-methyl-N- {2-[(5-nitropyrimidin- 2-yl)amino]ethyl}ethane-l,2-diamine ;
N'-(6-chloropyrimidin-4-yl)-N-{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}- N-methylethane-l,2-diamine ;
N- {2-[ {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} (methyl)amino]ethyl} - 4-nitrobenzamide ; N- {2-[ {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} (methyl)amino] ethyl} - 3-(trifluoromethyl)benzamide ;
N- {2-[ {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} (methyl)amino] ethyl}-3,5-bis(trifluoromethyl)benzamide ; N- {2-[ {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} (methyl)amino] ethyl}hexadecanamide ;
N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino] ethyl} - 4-octylbenzamide ; N- {2-[ {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} (methyl)amino] ethyl} - 3-fluoro-4-nitrobenzamide ;
N- {2-[ {2-[(2,6-dipyrrolidin-l -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} (methyl)amino] ethyl} - 4-nitro-3 -(trifluoromethyl)benzamide ;
N-{2-[{2-[(2,6-dipyπOlidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino] ethyl}- 4-fluoro-3-nitrobenzamide ;
Methyl 4-( {2-[ {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-
4-yl)amino] ethyl } (methyl)amino] ethyl } carbamoy l)-2-nitrobenzoate ;
4-butoxy-N- {2-[ {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} (methyl) amino]ethyl}benzamide ; N- {2-[ {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} (methyl)amino] ethyl} - 5,5,8, 8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-carboxamide ;
N- {2-[ {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino] ethyl} - 2,3,4,5,6-pentafluorobenzamide ;
4-(dipropylsulfamoyl)-N- {2-[ {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin- 4-yl)amino] ethyl }(methyl)amino] ethyl }benzamide ;
4-cyano-N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino] ethyl} (methyl)amino]ethyl}benzamide ;
Nl-l,3-benzothiazol-2-yl-N-{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}-N- methylethane-l,2-diamine ; N,N'-bis(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)pentane- 1 ,5-diamine ;
N'-(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)-N- {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin- 4-yl)amino] ethyl } -N-methylethane- 1 ,2-diamine ; N'-(9-benzyl-9H-purin-6-yl)-N- {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} - N-methylethane-l,2-diamine ;
N'-(7-benzyl-7H-purin-6-yl)-N- {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} - N-methylethane-l,2-diamine ; N'-(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)-N-methyl-N- {2-[(9-methyl-9H-purin- 6-yl)amino]ethyl} ethane- 1 ,2-diamine ;
N6- {2-[ {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} (methyl)amino]ethyl} - 7H-purine-2,6-diamine ; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
20. Composé de formule générale (I) choisi parmi :
5-( {2-[ {2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-
4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}amino)-2-methyl-2,3-dihydro- l,3-benzothiazole-4,7-dione ; et
2-(2,5-difluorophenyl)-6-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}amino)-l,3-benzoxazole-4,7-dione ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
21. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) tel que défini à la revendication 2, dans lequel ce composé est préparé :
- soit à partir du composé de formule générale (I int)
Figure imgf000084_0001
(I int) dans lequel R2, R3, R4a, R5a, R4b, R5b, W, n et q sont tels que définis à la revendication 1 ou 2 et avec lequel on fait réagir : a) soit un composé de formule générale Rl-Z' (VI) dans laquelle Z' représente un atome d'halogène et Rl représente un radical aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle pour conduire au composé de formule générale (Ia),
Figure imgf000085_0001
(la) composé de formule générale (I) dans laquelle Rl représente un radical aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle ; b) soit un composé de formule générale R8COZ" (VII) ou R8COOH (VIII) dans lequel R8 est tel que défini à la revendication 1 et Z" représente un atome d'halogène pour conduire au composé de formule générale (Ib)
Figure imgf000085_0002
W composé de formule générale (I) dans laquelle Rl représente -COR8 ; c) soit un composé de formule générale (XI),
Figure imgf000085_0003
(Xl) dans lequel X et R9 sont tels que définis à la revendication 1 pour conduire au composé de formule générale (Ic)
Figure imgf000086_0001
dans lequel R2, R3, R4a, R5a, R4b, R5b, R9, W, n et q sont tels que définis ci-dessus ;- soit à partir du composé de formule générale (I int) dans lequel R3, R4a, R5a, R4b, R5b, W, n et q sont tels que définis à la revendication 1 et R2 est un atome d'hydrogène, avec lequel on fait réagir un composé de formule générale Het- Z' (VI Het) dans laquelle Het et Z' représentent respectivement un hétéroaryle et un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule générale (Id),
R5b R4b
R4a R3 Het
(Id) composé de formule générale (I) dans laquelle R2 et Rl représentent tous les deux un radical hétéroaryle identique ;
- soit à partir de l'intermédiaire de formule générale (IV)
Figure imgf000086_0002
(IV) dans laquelle R4a, R5a, R4b, R5b sont tels que définis à la revendication 1 et Z" représente un atome d'halogène, avec lequel on fait réagir un composé de formule générale (VII)
Figure imgf000086_0003
(VII) dans lequel W, R2, R3, n et q sont tels que définis à la revendication 1 pour conduire au composé de formule générale (Ie)
Figure imgf000087_0001
composé de formule générale (I) dans laquelle Rl représente un radical diaminopyrimidine.
22. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 21, dans lequel ce composé est préparé :
- soit à partir du composé de formule générale (I int)
Figure imgf000087_0002
(I int) dans lequel R2, R3, R4a, R5a, R4b, R5b, W, n et q sont tels que définis à la revendication 1 ou 2 et avec lequel on fait réagir : a) soit un composé de formule générale Rl-Z' (VI) dans laquelle Z' représente un atome d'halogène et Rl représente un radical aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle pour conduire au composé de formule générale (Ia),
R5b R4b
R4a R3 R2 (la) composé de formule générale (I) dans laquelle Rl représente un radical aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle ; b) soit un composé de formule générale R8COZ" (VII) ou R8COOH (VIII) dans lequel R8 est tel que défini à la revendication 1 et Z" représente un atome d'halogène pour conduire au composé de formule générale (Ib)
Figure imgf000088_0001
(Ib) composé de formule générale (I) dans laquelle Rl représente -COR8 ;
- soit à partir du composé de formule générale (I int) dans lequel R3, R4a, R5a, R4b, R5b, W, n et q sont tels que définis à la revendication 1 et R2 est un atome d'hydrogène, avec lequel on fait réagir un composé de formule générale Het- Z' (VI Het) dans laquelle Het et Z' représentent respectivement un hétéroayle et un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule générale (Id),
Figure imgf000088_0002
(Id) composé de formule générale (I) dans laquelle R2 et Rl représentent tous les deux un radical hétéroaryle identique ;
- soit à partir de l'intermédiaire de formule générale (IV)
Figure imgf000088_0003
(|V) dans laquelle R4a, R5a, R4b, R5b sont tels que définis à la revendication 1 et Z" représente un atome d'halogène, avec lequel on fait réagir un composé de formule générale (VII)
Figure imgf000089_0001
(VIl) dans lequel W, R2, R3, n et q sont tels que définis à la revendication 1 pour conduire au composé de formule générale (Ie)
Figure imgf000089_0002
composé de formule générale (I) dans laquelle Rl représente un radical diaminopyrimidine
23. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 21, dans lequel le composé est préparé à partir du composé de formule générale (I int)
Figure imgf000089_0003
(I int) dans lequel R2, R3, R4a, R5a, R4b, R5b, W, n et q sont tels que définis à la revendication 1 ou 2 et avec lequel on fait réagir un composé de formule générale (XI),
Figure imgf000089_0004
(Xl) dans lequel X et R9 sont tels que définis à la revendication 4 pour conduire au composé de formule générale (Ic)
Figure imgf000090_0001
dans lequel R2, R3, R4a, R5a, R4b, R5b, R9, X, W, n et q sont tels que définis ci- dessus.
24. Composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, un composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 20 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
25. A titre de médicament, un composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 20 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé.
26. Utilisation d'un composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 20 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, pour préparer un médicament destiné à traiter ou prévenir une maladie ou un désordre choisi parmi les maladies suivantes ou les désordres suivants : les cancers, les maladies prolifératives tumorales, les maladies prolifératives non tumorales, les maladies neurodégénératives, les maladies parasitaires, les infections virales, l'alopécie spontanée, l'alopécie induite par des produits exogènes, l'alopécie radio-induite, les maladies auto-immunes, les rejets de greffes, les maladies inflammatoires ou les allergies.
27. Utilisation selon la revendication 26, caractérisée en ce que le médicament préparé est destiné à traiter ou prévenir les cancers.
28. Utilisation selon la revendication 27, caractérisée en ce que les cancers destinés à être traités ou prévenus sont choisis parmi les cancers du colon, du rectum, de l'estomac, des poumons, du pancréas, du rein, des testicules, du sein, de l'utérus, de l'ovaire, de la prostate, de la peau, des os, de la moelle épinière, du cou, de la langue, de la tête ainsi que les sarcomes, les carcinomes, les fibroadénomes, les neuroblastomes, les leucémies, les mélanomes.
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