EP1934187A1 - Derives de benzimidazoles et benzothiazoles et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de kinases notamment de met - Google Patents

Derives de benzimidazoles et benzothiazoles et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de kinases notamment de met

Info

Publication number
EP1934187A1
EP1934187A1 EP06808199A EP06808199A EP1934187A1 EP 1934187 A1 EP1934187 A1 EP 1934187A1 EP 06808199 A EP06808199 A EP 06808199A EP 06808199 A EP06808199 A EP 06808199A EP 1934187 A1 EP1934187 A1 EP 1934187A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
amino
products
benzothiazol
carbamoyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP06808199A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Conception Nemecek
François CLERC
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharma SA
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer SA
Aventis Pharma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer SA, Aventis Pharma SA filed Critical Rhone Poulenc Rorer SA
Publication of EP1934187A1 publication Critical patent/EP1934187A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D235/32—Benzimidazole-2-carbamic acids, unsubstituted or substituted; Esters thereof; Thio-analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to novel benzimidazole and benzothiazole derivatives, process for their preparation, novel intermediates obtained, their use as medicaments, the pharmaceutical compositions containing them and the novel use of such benzimidazole and benzothiazole derivatives.
  • the present invention relates more particularly to novel sulfonic ester derivatives of benzimidazoles and benzothiazoles.
  • the present invention relates to novel derivatives with inhibitory effects vis-à-vis protein kinases.
  • the products according to the present invention can thus notably be used for the prevention or the treatment of diseases that can be modulated by the inhibition of protein kinases.
  • the products according to the present invention exhibit in particular an anticancer activity, via the modulation of the activity of proteins, in particular kinases.
  • the present invention thus relates to the use of these derivatives as kinase inhibiting agents and more particularly as anticancer agents.
  • the present invention also relates to the use of said derivatives for the preparation of a medicament for the treatment of humans.
  • most of the commercial compounds used in chemotherapy are cytotoxic drugs that pose significant problems of side effects and tolerance by patients. These effects could be limited insofar as the drugs used act selectively on cancer cells, excluding healthy cells.
  • One of the solutions to limit the undesirable effects of chemotherapy may therefore consist of the use of drugs acting on metabolic pathways or constitutive elements of these pathways, mainly expressed in cancer cells, and which would be little or no expression in healthy cells.
  • Such protein kinases belong in particular to the following group: AuroraA, AuroraB, members of the family of CDKs (CDK1, 2,4,5,7,9), RON, Tie2, members of the family of VEGFRs (VEGFR1 or flt -1, VEGFR2 or KDR or flk-1, VEGFR3), FGFRs (FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5), MET as well as mutants of the MET protein, EGFR, Fak, IGF-1 R. PDGFR. More particularly, the protein kinase MET is mentioned.
  • Protein kinases are a family of enzymes that catalyze the phosphorylation of hydroxy groups of protein-specific residues such as tyrosine, serine or threonine residues. Such phosphorylations can greatly alter the function of proteins: thus, protein kinases play an important role in the regulation of a wide variety of cellular processes, including metabolism, cell proliferation, cell adhesion and motility, Cell differentiation or cell survival, with some protein kinases playing a central role in the initiation, development, and completion of cell cycle events.
  • angiogenesis is the process in which new vessels are formed from already existing vessels. If necessary, the vascular system has the potential to generate a network of new vessels to maintain the proper functioning of tissues and organs.
  • Angiogenesis is a complex multi-step process that includes activation, migration, proliferation and survival of endothelial cells.
  • angiogenesis In adults, angiogenesis is quite limited, appearing mainly only in repair processes after wounding or vascularization of the endometrium (Merenmies et al., CeII Growth & Differentiation, 8, 3-10, 1997). Non-controlled angiogenesis is found, however, in certain pathologies such as retinopathy, psoriasis, rheumatoid arthritis, diabetes, muscle degeneration, or cancers (solid tumors) (Folkman, Nature Med., 1, 27-31, 1995).
  • VEGF-R2 vascular endothelial growth factor receptor 2
  • FLK-1 kinase insert domain receptor
  • FGF-R fibroblast growth factor receptor
  • Tie-2 vascular endothelial growth factor receptor 2
  • VEGFRs vascular endothelial growth factor receptors
  • the VEGFR family includes VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (KDR) and VEGFR3 (Flt4).
  • the VEGF-R2 receptor which is expressed only in endothelial cells, binds to the VEGF angiogenic growth factor, and thereby mediates a transduction signal via the activation of its intracellular kinase domain.
  • the direct inhibition of the kinase activity of VEGF-R2 makes it possible to reduce the angiogenesis phenomenon in the presence of exogenous VEGF (Strawn et al., Cancer Research, 56, 3540-3545, 1996), a process demonstrated in particular by using mutants of VEGF-R2 (Millauer et al., Cancer Research, 56, 1615-1620, 1996).
  • VEGF-R2 receptor appears to have no other function in the adult than that related to the angiogenic activity of VEGF.
  • a selective inhibitor of the kinase activity of VEGF-R2 should demonstrate little toxicity.
  • VEGF expression contributes to the survival of tumor cells after chemo- and radiotherapeutics highlighting the potential synergy of KDR inhibitors with other agents (Lee CG., Heijn M. et al., (2000), Cancer Research, 60 (19), 5565-70).
  • Inhibitors of angiogenesis could thus be used in the first line against the emergence or re-growth of malignant tumors.
  • VEGFR-2 VEGFR-2
  • cyclin dependent kinases as well as Aurora-2 (or Aurora-A).
  • CDKs cyclin-dependent kinases
  • endogenous inhibitors of CDKs that are activated family of INK4 and KIP / CIP
  • INK4 and KIP / CIP endogenous inhibitors of CDKs
  • Cyclin E activates the CDK2 kinase which then acts to phosphorylate the pRb protein (retinoblastoma protein) resulting in commitment to irreversible cell division and transition to the S phase (PL Toogood, Medicinal Research Reviews (2001), 21 (6)).
  • the CDK2 and CDK3 kinase are required for progression in G1 phase and S phase entry.
  • When complexing with cyclin E they maintain the hyperphosphorylation of pRb to help the progression of the G1 phase in S.
  • Cyclin A CDK2 plays a role in the inactivation of E2F and is necessary for the realization of the S phase (TD Davies et al (2001) Structure 9 , 389-3).
  • the CDK1 / cyclin B complex regulates cell cycle progression between the G2 phase and the M phase.
  • the downregulation of the CDK1 / Cyclin B complex prevents normal cells from entering S phase before the G2 phase has been correctly and completely performed.
  • CAKs cyclin-dependent kinases
  • This kinase named aurora2, STK15 or BTAK belongs to the family of serine / threonine kinases. Bischoff et al. have shown that Aurora2 is oncogenic, and is amplified in human colorectal cancers (EMBO J, 1998, 17, 3052-3065). This has also been exemplified in cancers involving epithelial tumors such as breast cancer.
  • the present invention also relates to molecules that inhibit the tyrosine kinase activity of different kinases and most particularly inhibit the activity of MET.
  • MET or Hepatocyte Growth Factor Receptor
  • HGF Hepatocyte Growth Factor
  • MET is a receptor with tyrosine kinase activity expressed in particular by epithelial and endothelial cells.
  • HGF Hepatocyte Growth Factor
  • HGF is described as the specific ligand of MET.
  • HGF is secreted by the mesenchymal cells and activates the MET receptor that moderates. As a consequence, the receptor autophosphorylates on tyrosines of catalytic domain Y1230, Y1234 and Y1235.
  • MET stimulation by HGF induces proliferation, scattering (or dispersion), cell motility, resistance to apoptosis, invasion and angiogenesis.
  • MET like HGF, are found to be overexpressed in many human tumors and a wide variety of cancers. MET is also found amplified in gastric tumors and glioblastomas. Numerous point mutations of the MET gene have also been described in tumors, in particular in the kinase domain, but also in the juxtamembrane domain and the SEMA domain. Overexpression, amplification or mutations cause constitutive activation of the receptor and deregulation of its functions.
  • the present invention thus relates to novel inhibitors of protein kinases as defined above, in particular having an anti-proliferative activity.
  • the present invention thus relates in particular to new inhibitors of protein kinases as defined above, which can be used for an anti-proliferative and anti-metastatic treatment, in particular in oncology.
  • the present invention also relates to novel protein kinase inhibitors as defined above, which can be used for antiangiogenic treatment, in particular in oncology.
  • A represents NH or S
  • R1 and R2 which are identical or different, are chosen from hydrogen atom, NH2 radical, halogen atoms and alkyl radicals optionally substituted by one or more halogen atoms, and R3 represents a hydrogen atom or is chosen from the values of R1 and R2, it being understood that at least one of R1, R2 and R3 does not represent hydrogen,
  • R represents:
  • R4 and R5 are such that one of R4 and R5 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and the other of
  • R4 and R5 represents a cycloalkyl radical or an alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from the hydroxyl, alkoxy, heteroaryl, heterocycloalkyl, NR6R7, optionally substituted phenyl, phenyl-NR6R7 and CONR6R7 radicals with R6 and R7, which are identical; or different, represent a hydrogen atom, an alkyl radical or an optionally substituted phenyl radical or else R6 and R7 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic radical optionally containing one or more other heteroatoms chosen (s) from O, S, N and NH, this radical including the optional NH it contains being optionally substituted; or else R4 and R5 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic radical optionally containing one or more other heteroatoms chosen from O, S, N and NH, this radical including the possible NH that it contains, being optional
  • R1, R2 and R3 represent the values defined above and R represents: a cycloalkyl radical or an optionally substituted alkyl radical; by an optionally substituted pyridyl, NR6R7 or heterocycloalkyl radical,
  • R4 and R5 are such that one of R4 and R5 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and the other of
  • R4 and R5 represents a cycloalkyl radical or an alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl radicals; alkoxy; pyridyl; heterocycloalkyl; NR6R7; phenyl; phenyl-NR6R7 and CONR6R7 with R6 and R7, which may be identical or different, represent a hydrogen atom, an alkyl radical or an optionally substituted phenyl radical or else R6 and R7 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic radical optionally containing one or more other heteroatoms chosen from O, S, N and NH, this radical including the optional NH it contains being optionally substituted; or R4 and R5 together with the nitrogen atom to which they are bonded form a cyclic radical optionally containing one or more other heteroatoms chosen from O, S, N and NH, this radical including the possible NH that it contains, being optionally substituted, all the
  • A represents NH or S
  • R 1 and R 2 which are identical or different, are chosen from halogen atoms and alkyl radicals optionally substituted with one or more halogen atoms and R 3 represents a hydrogen atom or is chosen from the values of R 1 and R 2,
  • R represents the radical NR4R5 in which R4 and R5 are such that one of R4 and R5 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and the other of R4 and R5 represents an alkyl radical optionally substituted with one or more radicals; identical or different chosen among the radicals hydroxyl, alkoxy and NR6R7 with R6 and R7, identical or different, represent hydrogen or alkyl, or R6 and R7 together with the nitrogen atom to which they are attached form a cyclic radical optionally containing one or more other heteroatoms selected (s) from O, S, N and NH, this radical including the optional NH it contains being optionally substituted; or else R4 and R5 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic radical optionally containing one or more other heteroatoms chosen from O, S, N and NH, this radical including the possible NH that it contains being optionally substituted;
  • alkyl radical denotes the linear and, if appropriate, branched radicals, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl and also heptyl, octyl and nonyl; and decyl and their linear or branched positional isomers: alkyl radicals containing from 1 to 6 carbon atoms and more particularly alkyl radicals containing from 1 to 4 carbon atoms of the above list are preferred; the term “alkoxy radical” denotes the linear and, if appropriate, branched, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, linear butoxy, secondary or tertiary, pentoxy or hexoxy radicals, as well as their linear or branched positional isomers: alkoxy radicals containing 1 to
  • mineral bases such as, for example, one equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium or organic bases such as, for example, methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, N, N-dimethylethanolamine, tris (hydroxymethyl) amino methane, ethanolamine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine, morpholine, benzylamine, procaine, lysine, arginine, histidine, N-methylglucamine,
  • the alkyl radicals to form alkoxycarbonyl groups such as, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl, these alkyl radicals being able to be substituted by radicals chosen for example from the atoms of halogen, hydroxyl, alkoxy, acyl, acyloxy, alkylthio, amino or aryl radicals such as, for example, in chloromethyl, hydroxypropyl, methoxymethyl, propionyloxymethyl, methylthiomethyl, dimethylaminoethyl, benzyl or phenethyl groups.
  • alkoxycarbonyl groups such as, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl
  • these alkyl radicals being able to be substituted by radicals chosen for example from the atoms of halogen, hydroxyl
  • the addition salts with the inorganic or organic acids of the products of formula (I) can be, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, propionic, acetic, trifluoroacetic, formic acids, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, ascorbic, alkylmonosulphonic acids such as, for example, methanesulfonic acid, ethanesulphonic acid, propanesulphonic acid, alkylsulphonic acids such as, for example, methanedisulfonic acid, alpha, beta-ethanedisulfonic acid, arylmonosulfonic acids such as benzenesulphonic acid and aryldisulphonic acids.
  • stereoisomerism can be defined in its broad sense as the isomerism of compounds having the same developed formulas, but whose different groups are arranged differently in space, such as in particular in monosubstituted cyclohexanes whose substituent can be in axial or equatorial position, and the different possible rotational conformations of the ethane derivatives.
  • stereoisomerism due to the different spatial arrangements of fixed substituents, either on double bonds or on rings, often called geometric isomerism or cis-trans isomerism.
  • stereoisomers is used in the present application in its broadest sense and therefore relates to all of the compounds indicated above.
  • the subject of the present invention is thus the products of formula (I) in which R1 and R2, which are identical or different, are chosen from fluorine or chlorine atoms and alkyl radicals, and R3 represents a hydrogen atom or an optionally alkyl radical. substituted by one or more fluorine atoms, the radicals A and R being chosen from the values defined for these radicals, all the alkyl and alkoxy radicals containing from 1 to 4 carbon atoms, said products of formula (I) being under all the racemic isomeric forms, enantiomers and diastereoisomers, as well as addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).
  • R1 and R2 which are identical or different, are chosen from fluorine or chlorine atoms and the methyl radical
  • R3 represents a hydrogen atom, a methyl radical or CF3, the radicals A and R being chosen from the values defined for these radicals; , all the alkyl and alkoxy radicals containing from 1 to 4 carbon atoms, said products of formula (I) being in all the possible isomeric forms racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as the addition salts with the mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).
  • R represents the radical NR4R5 in which R4 and R5 are such that one of R4 and R5 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and the other of R4 and R5 represents an alkyl radical substituted with one or more identical radicals; or different, selected from hydroxyl, alkoxy and NR6R7 radicals with R6 and R7, identical or different, represent hydrogen or alkyl or R6 and R7 form with the nitrogen atom to which they are attached a cyclic radical optionally containing one or more other heteroatoms selected from O, S, N and NH, this radical including the optional NH it contains being optionally substituted;
  • radicals A, R 1, R 2 and R 3 being chosen from the values defined for these radicals, all the alkyl and alkoxy radicals containing from 1 to 4 carbon atoms, said products of formula (I) being in all possible racemic isomeric forms, enantiomers and diastereoisomers, as well as addition salts with inorganic and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).
  • the cyclic radicals that can be formed on the one hand R4 and R5 with the nitrogen atom to which they are bonded and on the other hand R6 and R7 with the nitrogen atom to which they are attached, are optionally substituted with one or several radicals chosen from those indicated above for the possible substituents of heterocycloalkyl radicals, ie one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, oxo and alkoxy radicals, NH2; NHaIk, N (alk) 2, and the radicals alkyl, CH2-heterocycloalkyl, CH2-phenyl and CO-phenyl, such that in the latter radicals the alkyl, heterocycloalkyl and phenyl radicals are themselves optionally substituted by one or more radicals chosen among the halogen atoms and the hydroxyl, oxo, alkyl and alkoxy radicals containing from 1 to 4 carbon atoms, NH2; NHaIk and N (alk)
  • the cyclic radicals that can be formed on the one hand R4 and R5 with the nitrogen atom to which they are bonded and on the other hand R6 and R7 with the nitrogen atom to which they are bonded, are in particular optionally substituted by a or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and alkyl, hydroxyl, alkoxy, CH 2 -pyrrolidinyl, CH 2 -phenyl and phenyl radicals, in which the alkyl, pyrrolidinyl and phenyl radicals are themselves optionally substituted with one or several identical or different radicals chosen from halogen atoms and alkyl, hydroxyl, oxo and alkoxy radicals.
  • R as defined above represents the radical NR4R5 and that this radical is not cyclized
  • the present invention relates in particular to the products of formula (I) as defined above in which R4 and R5 are such that one of R4 and R5 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and the other of R4 and R5 represents a cycloalkyl radical or an alkyl radical optionally substituted by a radical chosen from hydroxyl radicals; alkoxy; pyridyl; heterocycloalkyl; NR6R7; phenyl; phenyl- NR6R7 and CONR6R7, as defined above or hereinafter.
  • heterocycloalkyl radicals as defined above represent, in particular, the azepanyl, morpholinyl and pyrrolidinyl, piperidyl and piperazinyl radicals themselves optionally substituted, as defined above or hereinafter.
  • heteroaryl radicals represent in particular the pyridyl radical
  • such an amine ring may be chosen in particular from pyrrolidinyl radicals, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, morpholino or piperazinyl, these radicals themselves being optionally substituted as indicated above or hereafter: for example by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and alkyl radicals, hydroxyl, alkoxy and phenyl, the alkyl or phenyl radicals themselves being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and alkyl, hydroxyl and alkoxy radicals.
  • the NR4R5 or NR6R7 ring may more particularly be chosen from pyrrolidinyl, morpholino or piperazinyl radicals optionally substituted on the second nitrogen atom by an alkyl or phenyl radical, themselves optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from among the atoms of halogen and the alkyl, hydroxyl and alkoxy radicals.
  • the present invention particularly relates to the products of formula (I) as defined above in which A, R1, R2 and R3 represent the values defined above and R represents:
  • a cycloalkyl radical or an alkyl radical optionally substituted by a pyridyl, morpholinyl or piperidyl radical optionally substituted by CO-phenyl with phenyl itself optionally substituted,
  • R4 and R5 are such that one of R4 and R5 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and the other of R4 and R5 represents a cycloalkyl radical or an alkyl radical optionally substituted with a radical chosen from hydroxyl radicals; alkoxy; pyridyl; NHaIk; N (alk) 2; Nalkphenyl; azepanyl; morpholinyl; pyrrolidinyl; piperidyl; piperazinyl; CO-piperazinyl; phenyl; phenyl substituted with morpholinyl, N (alk) 2 or piperazinyl; - or R4 and R5 form with the nitrogen atom to which they are attached a pyrrolidinyl radical; all the above pyrrolidinyl, piperidyl and piperazinyl radicals being optionally substituted with 1 or 2 CH3, CH2-pyrrolidinyl CH2-phen
  • R represents the radical NHalkyl with alkyl containing 1 to 2 carbon atoms substituted by an alkoxy or morpholino radical, the radicals A, R1, R2 and R3 being chosen from the values defined for these radicals, said products of formula (I ) being in all possible isomeric forms racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as the addition salts with the mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).
  • the subject of the present invention is in particular the products of formula (I) in which A represents NH, the radicals R1, R2, R3 and R being chosen from all the values defined for these radicals above or below, said products of formula (I) being in all possible isomeric forms racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).
  • the subject of the present invention is in particular the products of formula (I) as defined above in which A represents S, the radicals R1, R2, R3 and R being chosen from all the values defined for these radicals above or below. below, said products of formula (I) being in all the possible racemic isomeric forms, enantiomers and diastereoisomers, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I) .
  • the subject of the present invention is in particular the products of formula (I) as defined above in which R1 and R2, which are identical or different, represent a chlorine atom or a methyl radical, the radicals R3, A and R being chosen from the values defined above for these radicals.
  • the subject of the present invention is in particular the products of formula (I) as defined above in which R1 and R2 both represent a chlorine atom, the radicals R3, A and R being chosen from the values defined above for these radicals.
  • the subject of the present invention is in particular the products of formula (I) as defined above in which R1 and R2 both represent a fluorine atom and R represents the NR4R5 radical in which R4 and R5 are such that one of R4 and R5 represent a hydrogen atom or an alkyl radical and the other of R4 and R5 represents a substituted alkyl radical as defined above, the radicals R3 and A being chosen from the values defined above for these radicals; .
  • the subject of the present invention is particularly the products of formula (I) as defined above, corresponding to the following formulas: 2 - ( ⁇ [2- (4-benzylpiperazin-1-yl) 2,6-dichlorobenzenesulphonate) ethyl] carbamoyl ⁇ amino) -1,3-benzothiazol-6-yl 2 - ⁇ [(3-Morpholin-4-ylpropyl) carbamoyl] amino ⁇ -1,3-benzothiazol-6-yl 2,6-dichlorobenzenesulfonate
  • the subject of the present invention is particularly the products of formula (I) as defined above, corresponding to the following formulas: 2 - ⁇ [(2-methoxyethyl) carbamoyl] amino ⁇ -1H-benzimidazol-5-yl 2,6-dichlorobenzenesulfonate
  • the products of formula (I) as defined above according to the present invention may be prepared according to the usual methods known to those skilled in the art.
  • the products of formula (I) as defined above according to the present invention may be prepared according to the methods described in Schemes 1 and 2 below.
  • the present invention thus also relates to a process, according to Scheme 1 above, for the preparation of the products of formula (I) as defined above, characterized in that a compound of formula (A) is reacted :
  • R 1 ', R 2' and R 3 ' have the meanings given above for R 1, R 2 and R 3, respectively, in which the optionally reactive functions are optionally protected,
  • products of formulas (Ia) thus obtained which can be products of formula (I) in which A represents NH and that, to obtain or of other products of formula (I), it is possible to subject, if desired and necessary, to one or more of the following transformation reactions, in any order: a) an esterification reaction of acid function, b) an ester function saponification reaction in acid function, c) a reduction reaction of the free or esterified carboxy function as a function of alcohol, d) an alkoxy functional conversion reaction with hydroxyl function, or also an alkoxy-functional hydroxyl function, ⁇ ) an elimination reaction of the protective groups that can carry the protected reactive functions, f) a salification reaction with a mineral or organic acid or a base to obtain the corresponding salt, g) a doubling reaction of the racemic forms in split products, said products of formula (I) thus obtained being in all possible isomeric forms racemic, enantiomers and diastereoisomers.
  • the compounds of the present invention of general formula (Ia) can thus be prepared by reaction between benzimidazoles of general formula (A) and a sulphonyl chloride of formula (B) in the presence of a base such as sodium hydroxide aqueous.
  • benzimidazole derivatives of general formula (A) can be prepared in particular as described in patent WO03028721 A2.
  • the present invention thus also relates to a method, according to scheme 2 above, for the preparation of the products of formula (I) as defined above: characterized in that the compound of formula (D) is reacted ):
  • products of formulas (Ib) which may be products of formula (I) in which A represents S and that, to obtain or of other products of formula (I), it is possible to subject, if desired and necessary, to one or more of the following transformation reactions, in any order:
  • the compounds of the general formula (Ib) can be prepared from 6-ethoxy-1,3-benzothiazol-2-amine (commercial compound).
  • 2-Amino-1,3-benzothiazol-6-ol (C) can be obtained by cleavage of ⁇ -ethoxy-1,3-benzothiazol-2-amine, in an acidic medium, preferably in a mixture of acetic acid / aqueous hydrobromic acid.
  • ester derivatives of (6-hydroxy-benzothiazol-2-yl) -carbamic acid ie the carbamates of general formula (D) can be obtained, after treatment with an aqueous solution of potassium hydroxide, of a mixture of derivatives of 2-methoxycarbonylamino-benzothiazol-6-yl-carbonic acid (E) and ester derivatives of (6-hydroxy-benzothiazol-2-yl) -carbamic acid (D), therefore a mixture of general formula (E) and (D) ..
  • the mixture of compounds (E) and (D) can be obtained by reaction of an alkyl chloroformate in the presence of a base such as pyridine at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the compounds of general formula (F) are obtained by reaction between the carbamic derivative of general formula (D) and an amine (R "as defined in general formula (I)) in the presence of an aprotic solvent such as methyl-pyrrolidin-2-one
  • the reaction can be carried out at a temperature ranging from 90 to 150 ° C. in a tube sealed in the microwave.
  • the sulphonato esters of formula (Ib) are obtained by reaction between the compounds of general formula (F) and a sulphonyl chloride of formula (B) (R 1, R 2, R 3 as defined in general formula (I) in the presence of a base such as aqueous sodium hydroxide
  • a base such as aqueous sodium hydroxide
  • the products of formula (I) as defined above according to the present invention may also be prepared according to the methods described in Schemes 1a and 2a below.
  • Figure 1a is divided below into two parts: Figure 1aa and Figure 1ab for clarity in its presentation
  • Figure 2a is divided below into two parts, Figure 2aa and Figure 2ab, for clarity in its presentation.
  • the present invention thus also relates to a process, according to Scheme 1a above, for the preparation of the products of formula (Ia) and (Ia ') as defined above, characterized in that one reacts either a product of formula (H) or a product of formula (J)
  • R1 ', R2' and R3 ' have the meanings given above.
  • the compound of formula (L) can also be obtained by reduction of the compound of formula (I).
  • COOX represents a protective group of NH2
  • the compound of formula (M) may give, by deprotection of the COOX group, a product of formula (P):
  • This compound of formula (P) may be reacted with an acid of formula (G 1 ): R'COOH (G ') in which R' has the meanings indicated above for R in which the optionally reactive functions are optionally protected,
  • the product of formula (M) may also react with an amine of formula (G):
  • the products of formula (Ia ') can also be obtained from a compound of formula (J) on which a compound of formula (K) is reacted to obtain a product of formula (N):
  • COOX has the meanings indicated above.
  • the product of formula (N) can then react with an amine of formula (G): to obtain a product of formula (O):
  • the product of formula (O) can then react with a compound of formula (B): to obtain a product of formula (Ia ').
  • the products of formula (J) can be obtained for example by reduction in an autoclave of a 4-amino-3-nitro phenol of formula (H) in the presence of hydrogen under an atmosphere of several bars and a catalyst such as for example palladium on carbon, in a protic solvent such as methanol.
  • the products of formula (I) can be obtained by reaction of a 4-amino-3-nitro phenol of formula (H) and a sulphonyl chloride of formula (B) in the presence of a base such as sodium hydroxide aqueous or triethylamine in a solvent such as acetone at a temperature of 20 0 C.
  • a base such as sodium hydroxide aqueous or triethylamine
  • a solvent such as acetone
  • benzimidazoles of general formula (Ia ') can be obtained for example:
  • the ureas of formulas (O) can be obtained from carbamates of formula (N) in the presence of amines NHR4R5 and an aprotic solvent such as 1-methyl-pyrrolidin-2-one.
  • the reaction is carried out at a temperature ranging from 90 ° C. to 150 ° C. in a tube sealed in the microwave.
  • the carbamates of formula (N) can be prepared in particular as described in patent WO03028721A2, from a 3,4-diamino phenol of formula (J) and a thiopseudo urea of formula (K) in the presence of acid acetic acid and in a protic solvent such as methanol, at a temperature in the region of 65 ° C.
  • the benzimidazoles of general formula (la) can be obtained for example by coupling a 2-amino benzimidazole of formula (P) with an acid R'COOH for which R 'has the meanings indicated above for R in which possibly reactive functions are possibly protected.
  • the benzimidazoles of formula (Ia) can be obtained by coupling under the conditions, for example, described by Bach T. et al. (Synlett,
  • N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate in a solvent such as dimethylformamide and in the presence of a base such as diisopropylethylamine at a temperature in the region of 20 ° C.
  • a base such as diisopropylethylamine
  • deprotection can be effected, for example, with trifluoroacetic acid in dichloromethane.
  • Benzimidazoles of formula (P) can be obtained by deprotection benzimidazole of formula (M) in conventional conditions described by Greene and Wuts in Protective Group in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley-Interscience, 1999.
  • the deprotection may be effected, for example, with trifluoroacetic acid in dichloromethane.
  • the present invention thus also relates to a method, according to Scheme 2a above, for the preparation of the products of formula (Ib) and (Ib ') as defined above, characterized in that the compound is reacted of formula (D '):
  • R4 'and R5' have the meanings indicated above for R4 and R5 in which the optionally reactive functions are optionally protected
  • R1 ⁇ R2 ', R3', R4 'and R5 ! have the meanings given above,
  • R4 'and R5 1 have the meanings given above.
  • the benzothiazoles of the general formula (Ib) can be prepared from 2-amino-benzothiazol-6-ol (C)
  • the compounds of general formula (E ') can be obtained by reacting an excess of alkyl chloroformate with the compound of formula (C), for example in the presence of a base such as pyridine at a temperature in the region of 20 ° C. .
  • ester derivatives of (6-hydroxy-benzothiazol-2-yl) -carbamic acid of general formula (D ') can be obtained, after treatment of the ester of 2-methoxycarbonylamino-benzothiazole acid.
  • 6-ylcarboxylic acid (E ') with for example an aqueous solution of potassium hydroxide.
  • the compounds of general formula (F) can be obtained by reaction between the carbamic derivative of general formula (D ') and an amine (G) in the presence of an aprotic solvent such as 1-methyl-pyrrolidin-2-one.
  • the reaction can be carried out at a temperature ranging from 90 to 150 ° C. in a tube sealed in the microwave.
  • the benzothiazoles of formula (Ib) can be obtained by reaction between the compounds of general formula (F) and a sulphonyl chloride of formula (B) (R1, R2, R3 as defined in general formula (I)) in presence of a base such as aqueous sodium hydroxide or triethylamine in a solvent such as acetone at a temperature in the region of 20 ° C.
  • a base such as aqueous sodium hydroxide or triethylamine
  • a solvent such as acetone
  • the benzothiazoles of formula (Ib) can also be obtained, for example, by reaction between a compound of general formula (R) and an amine (G) in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the benzothiazoles of formula (R) can be obtained by reaction between a compound of general formula (Q) and an excess of aryl chloroformate in the presence of a base such as sodium hydrogencarbonate in a solvent such as tetrahydrofuran at a temperature close to 20 0 C.
  • a base such as sodium hydrogencarbonate
  • a solvent such as tetrahydrofuran
  • the benzothiazoles of formula (Q) can be obtained by reaction of 2-aminobenzothiazole of formula (C) and a sulfonyl chloride of formula (B) in the presence of a base such as aqueous sodium hydroxide or triethylamine in a solvent as for example acetone at a temperature in the region of 20 ° C.
  • a base such as aqueous sodium hydroxide or triethylamine in a solvent as for example acetone
  • benzothiazoles of general formula (Ib ') can be obtained for example by coupling a 2-aminobenzothiazole of formula (Q) with an acid R'COOH or by reaction with an acid chloride R'COCI for which R 'has the meanings indicated above for R in which the possibly reactive functions can be optionally protected.
  • the benzothiazoles of general formula (Ib ') can be obtained from 2-aminobenzothiazole of formula (Q): by coupling under the conditions, for example, described by Bach T. et al. (Synlett, 2002, (8), 1302-1304) in the presence of 1 O- (7- azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate, in a solvent such as dimethylformamide and the presence of a base like diisopropylethylamine at a temperature of 20 0 C.
  • the potentially reactive functions are then optionally deprotected under standard conditions described by Greene and Wuts in Protective Group in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley-Interscience, 1999 More particularly, in the case where the protecting group is tert-butoxycarbonyl (BOC), the deprotection may be effected, for example, with trifluoroacetic acid in dichloromethane.
  • BOC tert-butoxycarbonyl
  • the starting materials of formula B, G, G ', G ", H and K are known and can be obtained commercially: the starting materials can also be prepared according to the usual methods known to those skilled in the art, by example from commercial products.
  • the hydroxyl groups may be protected, for example, by alkyl radicals such as tert-butyl, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, methoxymethyl, tetrahydropyranyl, benzyl or acetyl,
  • amino groups may be protected for example by the acetyl, trityl, benzyl, tert-butoxycarbonyl, BOC, benzyloxycarbonyl, phthalimido or other radicals known in peptide chemistry,
  • esters formed with easily cleavable esters such as benzyl or tert-butyl esters or esters known in peptide chemistry.
  • the saponification reaction can be carried out according to the usual methods known to those skilled in the art, such as, for example, in a solvent such as than methanol or ethanol, dioxane or dimethoxyethane, in the presence of soda or potassium hydroxide.
  • a solvent such as than methanol or ethanol, dioxane or dimethoxyethane, in the presence of soda or potassium hydroxide.
  • the optional free or esterified carboxy functions of the products described above may, if desired, be reduced in alcohol function by the methods known to those skilled in the art: the optional esterified carboxy functions may, if desired, be reduced depending on the alcohol by the methods known to those skilled in the art and in particular by lithium hydride and aluminum in a solvent such as for example tetrahydrofuran or dioxane or ethyl ether.
  • the optional alkoxy functions, such as in particular methoxy, of the products described above may, if desired, be converted into hydroxyl function under the usual conditions known to those skilled in the art, for example by boron tribromide in a solvent such as For example, methylene chloride, with hydrobromide or pyridine hydrochloride or with hydrobromic or hydrochloric acid in water or trifluoroacetic acid under reflux.
  • a solvent such as For example, methylene chloride, with hydrobromide or pyridine hydrochloride or with hydrobromic or hydrochloric acid in water or trifluoroacetic acid under reflux.
  • the phthalimido group can be removed by hydrazine.
  • the products described above can, if desired, be the subject of salification reactions, for example by a mineral or organic acid or by a inorganic or organic base according to the usual methods known to those skilled in the art: such a salification reaction can be carried out for example in the presence of hydrochloric acid for example or tartaric acid, citric or methanesulfonic acid in an alcohol such that for example ethanol or methanol.
  • hydrochloric acid for example or tartaric acid, citric or methanesulfonic acid in an alcohol such that for example ethanol or methanol.
  • the products of the present invention are especially useful for tumor therapy.
  • the products of the invention can also increase the therapeutic effects of commonly used anti-tumor agents.
  • the subject of the invention is, as medicaments, the products corresponding to the following formulas:
  • the subject of the invention is, as medicaments, the products corresponding to the following formulas: 2 - ⁇ [(2-methoxyethyl) carbamoyl] amino ⁇ -1H-benzimidazol-5-yl 2,6-dichlorobenzenesulfonate
  • the subject of the invention is, as medicaments, the products corresponding to the following formulas:
  • the subject of the invention is particularly suitable, as medicaments, the products corresponding to the following formulas: 2- [3 (2-Morpholin-4-yl-ethyl) -ureido 2,6-dichloro-benzenesulfonate] benzothiazol-6-yl
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one of the products of formula (I) as defined above or a pharmaceutically acceptable salt of this product or a prodrug of this product and, where appropriate, optionally, a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the invention thus extends to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one of the drugs as defined above.
  • compositions of the present invention may also, if appropriate, contain active principles of other antimitotic drugs such as in particular those based on taxol, cisplatin, intercalating agents of DNA and others.
  • compositions may be administered orally, parenterally or locally by topical application to the skin and mucous membranes or by intravenous or intramuscular injection.
  • compositions may be solid or liquid and may be in any of the pharmaceutical forms commonly used in human medicine, such as, for example, simple or coated tablets, pills, lozenges, capsules, drops, granules, injectable preparations, ointments, creams or gels; they are prepared according to the usual methods.
  • the active ingredient can be incorporated into the excipients usually employed in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or not, the fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersing or emulsifying agents, preservatives.
  • the usual dosage, variable according to the product used, the subject treated and the condition in question, may be, for example, from 0.05 to 5 g per day in the adult, or preferably from 0.1 to 2 g. per day.
  • the subject of the present invention is also the use of the products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of these products for the preparation of a medicament intended for inhibiting the activity of a protein kinase.
  • the subject of the present invention is also the use of products of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament intended for the treatment or prevention of a disease characterized by the dysregulation of a protein kinase.
  • Such a medicament may especially be intended for the treatment or prevention of a disease in a mammal.
  • the present invention also relates to the use defined above in which the protein kinase is a protein tyrosine kinase.
  • the subject of the present invention is also the use defined above in which the protein kinase is chosen from the following group: AuroraA, AuroraB, the members of the CDK family (CDK1, 2,4,5,7,9) , RON, Tie2, members of the VEGFR family (VEGFR1 or flt-1, VEGFR2 or KDR or flk-1, VEGFR3), FGFRs (FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5), MET, and mutants of MET protein, EGFR, Fak, IGF-1 R, PDGFR.
  • the present invention also particularly relates to the use defined above in which the protein kinase is MET.
  • the present invention also relates to the use defined above in which the protein kinase is in a cell culture.
  • the present invention also relates to the use defined above in which the protein kinase is in a mammal.
  • the present invention particularly relates to the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament for the prevention or treatment of diseases related to uncontrolled proliferation.
  • the present invention particularly relates to the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of a disease selected from the following group: disorders proliferation of blood vessels, fibrotic disorders, mesangial cell proliferation disorders, metabolic disorders, allergies, asthma, thrombosis, nervous system diseases, retinopathy, psoriasis, rheumatoid arthritis, diabetes, muscle degeneration and cancers.
  • the present invention more particularly relates to the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of a disease selected from the following group: disorders of the proliferation of blood vessels, fibrotic disorders, mesangial cell proliferation disorders, retinopathy, psoriasis, rheumatoid arthritis, diabetes, muscle degeneration and cancers.
  • a disease selected from the following group: disorders of the proliferation of blood vessels, fibrotic disorders, mesangial cell proliferation disorders, retinopathy, psoriasis, rheumatoid arthritis, diabetes, muscle degeneration and cancers.
  • the present invention thus particularly relates to the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of diseases in oncology and in particular for treatment of cancers.
  • a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of diseases in oncology and in particular for treatment of cancers.
  • cancers one is interested in the treatment of solid or liquid tumors, in the treatment of cancers resistant to cytotoxic agents.
  • the products of the present invention cited can in particular be used for the treatment of primary tumors and / or metastases, in particular in gastric, hepatic, renal, ovarian, colon, prostate, lung (NSCLC and SCLC) cancers, glioblastomas, thyroid, bladder, breast, melanoma, lymphoid or myeloid hematopoietic tumors, sarcomas, brain, larynx, lymphatic system cancers, bone cancers and pancreas.
  • the subject of the present invention is also the use of the products of formula (I) as defined above for the preparation of medicaments intended for the chemotherapy of cancers.
  • Such drugs for cancer chemotherapy may be used alone or in combination.
  • the products of the present application can in particular be administered alone or in combination with chemotherapy or radiotherapy or in combination with other therapeutic agents, for example.
  • Such therapeutic agents may be commonly used anti-tumor agents.
  • kinase inhibitors there may be mentioned butyrolactone, flavopiridol and 2 (2-hydroxyethylamino) -6-benzylamino-9-methylpurine called olomucin.
  • Mass spectra were made either in electronic impact (IE, 70 eV Finnigan apparatus SSQ7000) or in chemical ionization (IC, reactant gas: ammonia, Finnigan SSQ7000 apparatus). Electrospray (ES +) spectra were performed on a Platform II (Micromass) device.
  • Example 1 2 - ⁇ [(2-Methoxyethyl) carbamoyl] amino ⁇ -1 H -benzimidazol-5-yl 2,6-dichlorobenzenesulfonate
  • the 2 - ⁇ [(2-methoxyethyl) carbamoyl] amino ⁇ -1H-benzimidazol-5-yl 2,6-dichlorobenzenesulfonate can be prepared in the following manner:
  • 2-chloro-6-methylbenzenesulfonate can be prepared as in Example 1 but from 175 mg of 1- (5- hydroxy-1H-benzimidazol-2-yl) -3- (2- methoxyethyl) urea, 17.5 cm3 of 0.1 N aqueous sodium hydroxide solution and 173 mg of 2-chloro-6-methylbenzenesulfonyl chloride.
  • the 2 - ⁇ [(2-methoxyethyl) carbamoyl] amino ⁇ -1H-benzimidazol-5-yl 2,6-dichloro-4- (trifluoromethyl) benzenesulfonate can be prepared as in Example 1 but from 200 mg 1- (5-hydroxy-1H-benzimidazol-2-yl) -3- (2-methoxyethyl) urea, 16cm3 of 0.1N aqueous sodium hydroxide solution and 276mg of chloride of 2, 6-dichloro-4-trifluoromethylbenzenesulfonyl.
  • the 2 - ⁇ [(2-morpholin-4-ylethyl) carbamoyl] amino ⁇ -1 H -benzimidazol-5-yl 2,6-dichlorobenzenesulfonate can be prepared as in Example 1 but from 250 mg of 1- ( 5-hydroxy-1H-benzimidazol-2-yl) -3- (2-morpholin-4-ylethyl) urea, 20.5 cc of 0.1 N aqueous sodium hydroxide solution and 221 mg of 2,6-dichloro-benzenesulfonyl chloride.
  • 2-Amino-1,3-benzothiazol-6-ol can be prepared as follows: To a solution of 7 g of 6-ethoxy-1,3-benzothiazol-2-amine (commercial) in 65 cm 3 of glacial acetic acid is added 130 cm 3 of a solution of 48% hydrobromic acid in water. The solution is refluxed for about 20 hours. After concentration to dryness under reduced pressure (13 kPa), the residue is taken up in 50 cm3 of water, the pH of the solution is brought to the vicinity of 8 by addition of solid sodium hydrogen carbonate.
  • the mixture is extracted with four times 250 cm 3 of ethyl acetate, the combined organic phases are washed with three times 20 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. (13 kPa).
  • the solid obtained is taken up in 20 cm3 of dichloromethane, drained, washed with three times 10 cm3 of dichloromethane then three times 20 cm3 of diethyl ether, dried under reduced pressure (13 kPa) on phosphorus pentoxide.
  • Example 7 2 - ⁇ [(2-Morpholin-4-ylethyl) carbamoyl] amino ⁇ -1,3-benzothiazol-6-yl 2,6-difluorobenzenesulfonate
  • the 2 - ⁇ [(2-morpholin-4-ylethyl) carbamoyl] amino ⁇ -1,3-benzothiazol-6-yl 2,6-difluorobenzenesulfonate can be prepared as in Example 6a) but from 330 mg of 1- (6-hydroxy-1,3-benzothiazol-2-yl) -3- (2-methoxyethyl) urea and 239 mg of 2,6-dichloro-benzenesulfonyl chloride in 25.6 cc of an aqueous solution of 0.1 N sodium hydroxide After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (94/6 by volume)], 460 mg of 2,6-difluorobenzenesulphonate of 2 - ⁇ [(2-morpholine) 4-ylethyl) carbamoyl] amino ⁇ -1,3 benzothiazol-6-yl in the form of a white powder
  • Example 8 2 - ⁇ [(2-Methoxyethyl) carbamoyl] amino ⁇ -1,3-benzothiazol-6-yl 2,6-difluorobenzenesulfonate a) 2 - ⁇ [(2-methoxyethyl) 2,6-difluorobenzenesulfonate) carbamoyl] amino ⁇ -1,3-benzothiazol-6-yl can be prepared as in Example 6 a) but from 300 mg of 1- (6-hydroxy-1,3-benzothiazol-2-yl) -3 - (2-methoxyethyl) urea and 262 mg of 2,6-dichloro-benzenesulphonyl chloride in 28 cm3 of 0.1 N aqueous sodium hydroxide solution.
  • Example 10 2- (f trifluoromethyl) benzenesulfonate of 2 - ⁇ [(2-morpholin-4-ylethyl) carbamoyl] amino ⁇ -1H-benzimidazol-5-yl
  • 2- (trifluoromethyl) benzenesulfonate of 2 - ⁇ [( 2-morpholin-4-ethyl) carbamoyl] amino ⁇ -1H-benzimidazol-5-yl may be prepared as in Example 9 but from
  • EXAMPLE 11 2 - ⁇ [(2-Morpholin-4-ylethyl) carbamoyl] amino ⁇ -1H-benzimidazol-5-yl 2-chloro-6-methylbenzenesulfonate 2-chloro-6-methylbenzenesulfonate 2 - [[ (2-Morpholin-4-ylethyl) carbamoyl] amino ⁇ -1H-benzimidazol-5-yl can be prepared as in Example 9 but starting from 200 mg of 1- (5-hydroxy-1H-benzimidazol-2-yl) -3- (2-morpholin-4-ylethyl) urea in 13 cm 3 of aqueous solution of sodium hydroxide.
  • Example 12 2 - [(Cyclopropylcarbamoyl) amino] -1H-benzimidazol-5-yl 2,6-dichlorobenzenesulfonate a) 2 - [(Cyclopropylcarbamoyl) amino] -1H-benzimidazol-5-dichlorobenzene sulfonate -yl can be prepared as follows:
  • 1-Cyclopropyl-3- (5-hydroxy-1H-benzimidazol-2-yl) urea can be prepared in the following manner: In a microwave reactor with a capacity of 20cm 3 , place 3g methyl (5-hydroxy-1H-benzoimidazol-2-yl) carbamate in 15 cm 3 of 1-methyl-2-pyrrolidinone and 4.19 g of cyclopropylamine. After hermetic closure of the reactor, it is placed for 25 minutes at 130 ° C. in the microwave cavity. The reaction medium is evaporated to dryness under reduced pressure (0.2 to 0.4 kPa) with a bath temperature of 85 ° C.
  • the residue is taken up in 100 cm 3 of water, concreted, drained and washed with three times 80 cm 3 of water.
  • the cake is taken up in 30 cm 3 of a dichloromethane / methanol mixture (90/10 by volume) and the insoluble filtered. This operation is repeated ten times.
  • the filtrates are evaporated to dryness under reduced pressure (2 kPa) and at a bath temperature of 50 ° C.
  • Example 13 2 [(2- (1-Benzylpiperidin-4-yl) ethyl] carbamoyl] amino) -1H-benzimidazol-5-yl 2,6-dichlorobenzenesulfonate a) 2,6-Dichlorobenzenesulfonate 2 - ( ⁇ [2- (1-Benzylpiperidin-4-yl) ethyl] carbamoyl ⁇ amino) -1H-benzimidazol-5-yl may be prepared as follows:
  • the 2- ( ⁇ [2- (4-benzylpiperazin-1-yl) ethyl] carbamoyl ⁇ amino) -1H-benzimidazol-5-yl 2,6-dichlorobenzenesulfonate can be prepared as in Example 13a but from 300 mg of 2 - [(methoxycarbonyl) amino] -1H-benzimidazol-5-yl 2,6-dichlorobenzenesulfonate in 4.5 cm 3 of 1-methyl-2-pyrrolidinone and 500 mg of 2- (4-benzylpiperazin-1) yl) ethanamine.
  • Example 15 2 - ⁇ [(Pyridin-2-ylmethyl) carbamoyl] amino ⁇ -1H-benzimidazol-5-yl 2,6-dichlorobenzenesulfonate
  • the 2 - ⁇ [(pyridin-2-ylmethyl) carbamoyl] amino ⁇ -1H-benzimidazol-5-yl 2,6-dichlorobenzenesulfonate can be prepared as in Example 13a but from 200 mg of 2,6-dichlorobenzenesulphonate. dichlorobenzenesulfonate 2-
  • the 2 - ⁇ [(pyridin-3-ylmethyl) carbamoyl] amino ⁇ -1H-benzimidazol-5-yl 2,6-dichlorobenzenesulfonate can be prepared as in Example 13a but from 200 mg of 2 - [(methoxycarbonyl) amino] -1H-benzimidazol-5-yl) dichlorobenzenesulfonate in 6 cm 3 of 1-methyl-2-pyrrolidinone and 260 mg of 1-pyridin-3-ylmethanamine and for 25 minutes at 130 ° C.
  • Example 17 2 - ⁇ [(Pyridin-4-ylmethyl) carbamoyl] amino ⁇ -1H-benzimidazol-5-yl 2,6-dichlorobenzenesulfonate
  • the 2 - ⁇ [(pyridin-4-ylmethyl) carbamoyl] amino ⁇ -1H-benzimidazol-5-yl 2,6-dichlorobenzenesulfonate can be prepared as in Example 13a but from 200 mg of 2,6-dichlorobenzene sulfonate.
  • the 2 - [(benzylcarbamoyl) amino] -1H-benzimidazol-5-yl 2,6-dichlorobenzenesulphonate can be prepared as in Example 13a but from 200 mg of 2,6-dichlorobenzenesulphonate of 2-
  • the 2 - ⁇ [(2-pyridin-3-ylethyl) carbamoyl] amino ⁇ -1H-benzimidazol-5-yl 2,6-dichlorobenzenesulfonate can be prepared as in Example 13a but from 200 mg of 2, 2 - [(methoxycarbonyl) amino] -1H-benzimidazol-5-yl 6-dichlorobenzenesulfonate in 6 cm 3 of 1-methyl-2-pyrrolidinone and 147 mg of 2-pyridin-3-ylethanamine and for 25 minutes at 130 ° C.
  • the 2- ( ⁇ [2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl] carbamoyl ⁇ amino) -1H-benzimidazol-5-yl 2,6-dichlorobenzenesulfonate can be prepared as in Example 13a but from 200 mg of 2 - [(methoxycarbonyl) amino] -1H-benzimidazol-5-yl 2,6-dichlorobenzenesulfonate in 6 cm 3 of 1-methyl-2-pyrrolidinone and 172 mg of 2- (4-methylpiperazin-1-yl) Ethanamine and for 25 minutes at 130 ° C.
  • Example 21 a) 2 - ⁇ [(2-piperazin-1-ylethyl) carbamoyl] amino ⁇ -1H-benzimidazol-5-yl 2,6-dichlorobenzenesulfonate a) 2 - ⁇ [(2-piperazin-1-ylethyl) carbamoyl] amino ⁇ -1H-benzimidazol-5-yl 2,6-dichlorobenzenesulfonate may be prepared in the following manner:
  • Example 22 2 - ⁇ [(2-Piperidin-4-ylethyl) carbamoyl] amino ⁇ -1H-benzimidazol-5-yl 2,6-dichlorobenzenesulfonate a) 2,6-Dichlorobenzenesulfonate of 2 - ⁇ [2- piperidin-4-ylethyl) carbamoyl] amino ⁇ -1H-benzimidazol-5-yl can be prepared as in Example 21a but from 250 mg of 4- (2 - ⁇ [(5 - ⁇ [2,6 (dichlorophenyl) sulfonyl] oxy] -1H-benzimidazol-2-yl) carbamoyl] amino ⁇ ethyl) piperidine-1-tert-butylcarboxylate in 50 cm 3 of dichloromethane and 835 mg of trifluoroacetic acid.
  • the 2 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] -1H-benzimidazol-5-yl 2,6-dichlorobenzenesulfonate can be as in Example 13b but from 900 mg of 2,6-dichlorobenzenesulphonate of diaminophenyl in 25cm 3 of methanol, 162mg of acetic acid and 784mg of di-tert-butyl [(Z) - (methylthio) methylylidene] biscarbamate.
  • Example 24 2 - [(Cyclopropylcarbonyl) amino] -1H-benzimidazol-5-yl 2,6-dichlorobenzenesulfonate a) 2 - [(Cyclopropylcarbonyl) amino] -1H-benzimidazol-5-dichlorobenzene sulfonate -yl can be prepared as follows:
  • the mixture is left stirring overnight at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the reaction medium is diluted with 50 cm 3 of water, the insoluble matter is filtered off, washed with three times 5 cm 3 of water, drained and dried under a stream of water. air.
  • the solid obtained is concretized in 10 cm 3 of a mixture of diethyl ether and acetonitrile (7/3 by volume), then wrung out, washed three times with 2 cm 3 of diethyl ether and dried under reduced pressure on phosphorus pentaoxide.
  • the aqueous phase is extracted with five times 60 cm 3 of dichloromethane, the combined organic phases are dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2 kPa).
  • the resin obtained is crystallized in 5 cm 3 of pentane, the solid obtained is drained and then washed with three times 2 cm 3 of pentane and dried under reduced pressure on phosphorus pentaoxide.
  • Example 25 2 - [(3-Pyridin-3-ylpropanoyl) amino] -1H-benzimidazol-5-yl 2,6-dichlorobenzenesulfonate
  • the 2 - [(3-pyridin-3-ylpropanoyl) amino] -1H-benzimidazol-5-yl 2,6-dichlorobenzenesulfonate can be prepared as in Example 24 but from a solution of 468 mg of V - [(dimethylamino) (3H- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylene] - N -methylmethanaminium hexafluorophosphate in 5 cm 3 of dimethylformamide, 159 mg of diisopropylethylamine and 186 mg of 3-pyridin-3-ylpropanoic acid and 220 mg of 2-amino-1H-benzimidazol-5-yl 2,6-dichlorobenzene sulfonate.
  • reaction medium After stirring overnight, the reaction medium is diluted with 150 cm 3 of water and extracted with 3 times 30 cm 3 of ethyl acetate. The organic phases are combined, dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is recrystallized from refluxing 3 cm 3 of acetonitrile, the medium is placed in a water bath at a temperature in the region of 5 ° C., the precipitate is drained, washed with twice 1 cm 3 of acetonitrile and three times 2 cm 3 of diethyl ether. The solid is dried under reduced pressure on phosphorus pentoxide.
  • Example 26 2 - ⁇ [3- (1-Benzoylpiperidin-4-yl) propanoyl] amino ⁇ -1H-benzimidazol-5-yl 2,6-dichlorobenzenesulfonate
  • the 2 - ⁇ [3- (1-benzoylpiperidine-4-yl) propanoyl] amino ⁇ -1H-benzimidazol-5-yl 2,6-dichlorobenzenesulfonate can be prepared as in Example 24 but from a solution 468 mg of ⁇ - [(dimethylamino) (3H- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylene] - ⁇ -methylmethanaminium hexafluorophosphate in 10 cm 3 of dimethylformamide, 159 mg of diisopropylethylamine and 321 mg of 3- (1-benzoylpiperidin-4-yl) propanoic acid and 220 mg of 2-amino-1H-benzimidazol-5-yl 2,6-dichlorobenzene sulfonate.
  • Example 28 2 - [(4-Piperidin-4-ylbutanoyl) amino] -1H-benzimidazol-5-yl) 2,6-dichlorobenzenesulfonate a) 2 - [(4-Piperidin-4) 2,6-dichlorobenzenesulfonate -ylbutanoyl) amino] -1H-benzimidazol-5-yl may be prepared as in Example 21a but from 190 mg of 4- ⁇ 4 - [(5 - ⁇ [(2,6-dichlorophenyl) sulfonyl] oxy 1 tert-butyl 4-H-benzimidazol-2-yl) amino] -4-oxobutyl ⁇ piperidine-1-carboxylate, 50 cm 3 of dichloromethane and 532 mg of trifluoroacetic acid.
  • Example 29 2 - [(Cyclopropylcarbonyl) amino] -1H-benzimidazol-5-yl 2,6-difluorobenzenesulfonate a) 2 - [(Cyclopropylcarbonyl) amino] -1H-benzimidazol-5-difluorobenzenesulfonate -yl can be prepared as in Example 24 but from 468 mg of N - [(dimethylamino) (3H- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy hexafluorophosphate ) Methylene] - N-methylmethanaminium in 5 cm 3 of dimethylformamide, 159 mg of diisopropylethylamine and 106 mg of cyclopropanecarboxylic acid and 200 mg of 2-amino-1H-benzimidazol-5-yl 2,6-difluorobenzenesulfonate After flash chromatography on si
  • 2-Amino-1H-benzimidazol-5-yl 2,6-difluorobenzenesulfonate can be prepared as in Example 21a but from 930mg of 2 - [(tert-butoxycarbonyl) 2,6-difluorobenzenesulphonate) amino] -1 H -benzimidazol-5-yl, 20 cm 3 of dichloromethane and 3 g of trifluoroacetic acid.
  • 3,4-Diamino-phenol can be prepared as described by A; Schmidt et al in Organic and Biomolecular Chemistry, 2003, 1 (23), 4342.
  • Example 30 2 - ⁇ [(Pyridin-2-ylmethyl) carbamoyl] amino ⁇ -1,3-benzothiazol-6-yl 2,6-dichlorobenzenesulfonate a) 2 - ⁇ [(pyridine) 2,6-dichlorobenzenesulphonate 2-ylmethyl) carbamoyl] amino ⁇ -1,3-benzothiazol-6-yl may be prepared as in Example 9 but from 415 mg of 1- (6-hydroxy-1,3-benzothiazol-2-yl) 3- (pyridin-2-ylmethyl) urea in 34.5 cm 3 of an aqueous solution 0.1 N sodium hydroxide and 678 mg of 2,6-dichlorobenzenesulfonyl chloride.
  • Methyl 6-hydroxy-2-imino-1,3-benzothiazole-3 (2H) -carboxylate can be prepared in the following manner:
  • Methyl 2-imino-6 - [(methoxycarbonyl) oxy] -1,3-benzothiazole-3 (2H) -carboxylate can be prepared in the following manner:
  • Example 31 2 - [(Cyclopropylcarbamoyl) amino] -1,3-benzothiazol-6-yl 2,6-dichlorobenzenesulfonate a) 2 - [(Cyclopropylcarbamoyl) amino] -1,3-benzothiazol 2,6-dichlorobenzenesulfonate 6-yl can be prepared as in Example 9 but from 144 mg of 1-cyclopropyl-3- (6-hydroxy-1,3-benzothiazol-2-yl) urea in 14.5 cm 3 of a solution aqueous sodium hydroxide 0.1 N and 284 mg of 2,6-dichloro-benzenesulfonyl chloride.
  • Example 32 2 - ⁇ [(2-Methoxyethyl) carbamoyl] amino ⁇ -1,3-benzothiazol-6-yl 2,6-dichlorobenzenesulfonate
  • the 2 - ⁇ [(2-methoxyethyl) carbamoyl] amino ⁇ -1,3-benzothiazol-6-yl 2,6-dichlorobenzenesulfonate can be prepared as in Example 9 but from 300 mg of 1-6-hydroxy -1, 3-benzothiazol-2-yl-3- (2-methoxyethyl) in 22,4cm 3 of an aqueous solution of sodium hydroxide 0.1N and chloride of 303mg of 2,6-dichloro-benzenesulfonyl chloride .
  • Example 33 2 - ( ⁇ [2- (1-Benzylpiperidin-4-yl) ethyl] carbamoyl ⁇ amino) -1,3-benzothiazol-6-yl 2,6-dichlorobenzenesulfonate a) 2,6-dichlorobenzenesulfonate 2 - ( ⁇ [2- (1-Benzylpiperidin-4-yl) ethyl] carbamoyl ⁇ amino) -1,3-benzothiazol-6-yl may be prepared as in Example 9 but from 410 mg of 1- [ 2- (1-Benzylpiperidin-4-yl) ethyl] -3- (6-hydroxy-1,3-benzothiazol-2-yl) urea in 25 cm 3 of 0.1 N aqueous sodium hydroxide solution and 490 mg of 2,6-dichlorobenzenesulfonyl chloride.
  • the precipitate formed is drained, washed with twice 5 cm 3 of water and dried under reduced pressure.
  • flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (90/10 by volume)]
  • the solid obtained is crystallized in 10 cm 3 of diisopropyl ether, drained, washed with twice 2 cm 3 of diisopropyl ether and dried under reduced pressure.
  • Example 34 2 - ( ⁇ [2- (4-Benzylpiperazin-1-yl) ethyl] carbamoyl ⁇ amino) -1,3-benzothiazol-6-yl 2,6-dichloro-benzenesulfonate a) 2,6-Dichlorobenzenesulfonate 2 - ( ⁇ [2- (4-Benzylpiperazin-1-yl) ethyl] carbamoyl ⁇ amino) -1,3-benzothiazol-6-yl can be prepared as in Example 9 but from 421 mg of 1- [2- (4-Benzylpiperazin-1-yl) ethyl] -3- (6-hydroxy-1,3-benzothiazol-2-yl) urea in 25.5 cm 3 of an aqueous solution of sodium hydroxide 0.1 N and 502 mg of 2,6-dichlorobenzenesulfonyl chloride.
  • the precipitate formed is drained, washed with twice 5 cm 3 of water and dried under a stream of air.
  • flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (90/10 by volume)]
  • the solid obtained is concreted in 10 cm 3 of diisopropyl ether, drained, washed with twice 5 cm 3 of diisopropyl ether and dried under reduced pressure.
  • Example 35 2 - ⁇ [(2-Piperidin-4-ylethyl) carbamoyl] amino ⁇ -1,3-benzothiazol-6-yl 2,6-dichlorobenzenesulfonate as Trifuroacetic Acid Salt a) 2,6 2 - ⁇ [(2-piperidin-4-ylethyl) carbamoyl] amino ⁇ -1,3-benzothiazol-6-yl dichlorobenzenesulfonate in the form of trifuroacetic acid salt can be prepared as in Example 21a but from 120 mg of 4- (2 - ⁇ [(6 - ⁇ [(2,6-dichlorophenyl) sulfonyl] oxy ⁇ -1,3-benzothiazol-2-yl) carbamoyl] amino ⁇ ethyl) piperidine-1-carboxylate of tert butyl in 5 cm 3 of dichloromethane and 0.174 cm 3 of trifluoroacetic acid.
  • Example 36 2 - ⁇ [(2-piperazin-1-ylethyl) carbamoyl] amino ⁇ -1,3-benzothiazol-6-yl 2,6-dichlorobenzenesulfonate a) 2,6-dichlorobenzenesulfonate of 2 - ⁇ [( 2-piperazin-1-ylethyl) carbamoyl] amino ⁇ -1,3-benzothiazol-6-yl can be prepared as in Example 21a but from 307 mg of 4- (2 - ⁇ [(6 - ⁇ [(( 2,6 dichIorophényI) sulfonyl] oxy ⁇ -1, 3-benzothiazol-2-yl) carbamoyl] amino ⁇ ethyl) piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester in 5 cm 3 of dicholométhane and 0,443cm 3 of trifluoroacetic acid.
  • Example 37 2 - ⁇ [(2-Methoxyethyl) carbamoyl] amino ⁇ -1,3-benzothiazol-6-yl 2-chloro-6-methylbenzenesulfonate
  • Example 38 2 - ⁇ [(2-Morpholin-4-ylethyl) carbamoyl] amino ⁇ -1,3-benzothiazol-6-yl 2-chloro-6-methylbenzenesulfonate
  • Example 40 2 - ⁇ [(2-Morpholin-4-ylethyl) carbamoyl] amino ⁇ -1,3-benzothiazol-6-yl 2-chlorobenzenesulfonate 2 - ⁇ [(2-Morpholin-4) 2-chlorobenzenesulfonate Ylethyl) carbamoyl] amino ⁇ -1,3-benzothiazol-6-yl can be prepared as in Example 9 but from 245 mg of 1- (6-hydroxy-1,3-benzothiazol-2-yl) -3 - (2-morpholin-4-ylethyl) urea in 7.6 cm 3 of an aqueous solution of sodium hydroxide 0.1N and 0,114cm 3-chlorobenzenesulfonyl chloride, 2.
  • Example 41 2 - [(Cyclopropylcarbonyl) amino] -1,3-benzothiazol-6-yl 2,6-difluorobenzenesulfonate a) 2 - [(Cyclopropylcarbonyl) amino] -1,3-benzothiazol 2,6-difluorobenzenesulfonate 6-yl can be prepared in the following manner: 218 mg of 1H-benzotriazol-1-ol are introduced into a tricolor, 308 mg of ⁇ - [3- (dimethylamino) propyl] - ⁇ -ethylcarbodiimide hydrochloride and 151 mg of cyclopropanecarboxylic acid in 10 cm 3 of DMF.
  • Example 42 2 - [(Cyclopropylcarbonyl) amino] -1,3-benzothiazol-6-yl 2,6-dichlorobenzenesulfonate a) 2 - [(Cyclopropylcarbonyl) amino] -1,3-benzothiazol 2,6-dichlorobenzenesulfonate 6-yl can be prepared as in Example 41a but from 450 mg of 2,6-dichlorobenzenesulfonate of 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl of 20cm 3 of DMF, 178 mg of 1H-benzotriazol 1-ol, 253 mg of ⁇ - [3- (dimethylamino) propyl] - ⁇ -ethylcarbodiimide hydrochloride and 207 mg of cyclopropanecarboxylic acid.
  • 2-Amino-1,3-benzothiazol-6-yl 2,6-dichlorobenzenesulfonate can be prepared as in Example 41b but from 1 g of 2-amino-1,3-benzothiazol-6- ol, 66cm 3 of an aqueous solution of sodium hydroxide 0.1 N and 1, 48g of 2,6-dichloro-benzenesulfonyl chloride.
  • 2.06 g of 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl 2,6-dichlorobenzenesulphonate are obtained in the form of a brown solid, the characteristics of which are as follows: Melting point: melting at 198.degree. -Kôfler)
  • Example 43 2 - [(3-Pyridin-3-ylpropanoyl) amino] -1,3-benzothiazol-6-yl 2,6-dichlorobenzenesulfonate 2 - [(3-Pyridin-3-ylpropanoyl) amino 2,6-dichlorobenzenesulfonate ] -1,3-benzothiazol-6-yl can be prepared as in Example 41a but from 375mg of 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl 2,6-dichlorobenzenesulfonate of 20cm 3 DMF , 148 mg of 1H-benzotriazol-1-ol, 211 mg of ⁇ - [3- (dimethylamino) propyl] - ⁇ -ethylcarbodiimide hydrochloride and 302 mg of 3-pyridin-3-ylpropanoic acid.
  • Example 44 2 - [(3-Morpholin-4-ylpropanoyl) amino] -1,3-benzothiazol-6-yl 2,6-dichlorobenzenesulfonate 2 - [(3-Morpholin-4) 2,6-dichlorobenzenesulfonate ylpropanoyl) amino] -1,3-benzothiazol-6-yl can be prepared as in Example 41a but from 440 mg of 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl 2,6-dichlorobenzenesulfonate of 10cm 3 DMF, 174mg 1H-benzotriazol-1-ol, 247mg ⁇ - [3- (dimethylamino) propyl] - ⁇ -ethylcarbodiimide hydrochloride and 562mg 3-morpholin-4-ylpropanoic acid.
  • the 2 - [(pyridin-3-ylacetyl) amino] -1,3-benzothiazol-6-yl 2,6-dichlorobenzenesulphonate can be prepared as in Example 41a but from 375 mg of 2,6-dichlorobenzene sulphonate.
  • Example 46 2 - [(Methoxycarbonyl) amino] -1,3-benzothiazol-6-yl 2,6-dichlorobenzenesulfonate 2 - [(Methoxycarbonyl) amino] -1,3-benzothiazol-6-dichlorobenzenesulfonate It can be prepared in the following manner: To a solution of 1 g of 2,6-dichlorobenzene sulphonate of 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl in 25 cm 3 of pyridine is added 0.308 cm 3 of methyl chloroformate. The solution is stirred at a temperature in the region of 20 ° C. for one night.
  • Example 47 2 - [(3-Piperidin-4-ylpropanoyl) amino] -1,3-benzothiazol-6-yl 2,6-dichlorobenzenesulfonate a) 2 - [(3-Piperidin) 2,6-dichlorobenzenesulfonate 4-ylpropanoyl) amino] -1,3-benzothiazol-6-yl can be prepared as in Example 21a but from 324 mg of 4- ⁇ 3 - [(6 - ⁇ [(2,6-dichlorophenyl) sulfonyl) ] oxy ⁇ -1,3-benzothiazol-2-yl) amino] -3-oxopropyl ⁇ piperidine-1-tert-butylcarboxylate in 10 cm 3 of dichloromethane and 0.49 cm 3 of trifluoroacetic acid.
  • Example 48 2 - [(4-Piperidin-4-ylbutanoyl) amino] -1,3-benzothiazol-6-yl 2,6-dichlorobenzenesulfonate a) 2 - [(4-Piperidin) 2,6-dichlorobenzenesulfonate 4-ylbutanoyl) amino] -1,3-benzothiazol-6-yl can be prepared as in Example 21a but from 837 mg of 4- ⁇ 4 - [(6 - ⁇ [(2,6-dichlorophenyl) sulfonyl) ] oxy ⁇ -1, 3- benzothiazol-2-yl) amino] -4-oxobutyl ⁇ piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester in 10 cm 3 of dichloromethane and 1, 22cm 3 of trifluoroacetic acid.
  • the beige solid obtained is concreted in 10 cm 3 of diethyl ether, drained, washed with three times 5 cm 3 of diethyl ether and dried under reduced pressure. 157 mg of 2 - [(4-piperidin-4-ylbutanoyl) amino] -1,3-benzothiazol-6-yl 2,6-dichlorobenzenesulphonate are obtained in the form of a beige solid, the characteristics of which are as follows: melting: melting at 114 ° C. (Banc-Kofler) 1H NMR spectrum at 400MHz: 1.10 (m, 2H); 1, 22 (m, 2H); 1.40 (m spread, 1H); from 1.
  • Example 49 2 - [(Cyclopropylcarbonyl) amino] -1,3-benzothiazol-6-yl 2-chloro-6-methylbenzenesulfonate a) 2 - [(Cyclopropylcarbonyl) amino] -1-chloro-6-methylbenzenesulfonate 3-Benzothiazol-6-yl can be prepared as in Example 41a but from 450 mg of 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl 2-chloro-6-methylbenzenesulfonate with 20 cm 3 of DMF, 189 mg of 1 H-benzotriazol-1-ol, 267 mg of ⁇ - [3- (dimethylamino) propyl] - ⁇ -ethylcarbodiimide hydrochloride and 219 mg of cyclopropanecarboxylic acid.
  • 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl 2-chloro-6-methylbenzenesulfonate can be prepared as in Example 41b but from 800 mg of 2-amino-benzothiazol-6-ol, 53 cm 3 of 0.1 N aqueous sodium hydroxide solution and 1.08 g of 2-chloro-6-methyl-benzenesulfonyl chloride. The precipitate obtained is filtered and washed three times with 5 cm 3 of water and dried under a stream of air.
  • Example 50 2 - [(Cyclopropylcarbonyl) amino] -1,3-benzothiazol-6-yl 2,4,6-trichlorobenzene sulfonate a) 2 - [(Cyclopropylcarbonyl) amino] 2,4,6-trichlorobenzenesulfonate 3-Benzothiazol-6-yl can be prepared as Example 41a but from
  • 1,3-benzothiazol-6-ol 26 cm 3 of 0.1 N aqueous sodium hydroxide solution and 675 mg of 2,4,6-trichlorobenzenesulfonyl chloride.
  • Example 51 2 - ⁇ [(2-Morpholin-4-ylethyl) carbamoyl] amino ⁇ -1,3-benzothiazol-6-yl 2,4-difluoro-6-bromobenzenesulfonate
  • the 2 - ⁇ [(2-morpholin-4-ylethyl) carbamoyl] amino ⁇ -1,3-benzothiazol-6-yl 2,4-difluoro-6-bromobenzenesulfonate can be prepared as in Example 6a but from 375 mg of 1- (6-hydroxy-1,3-benzothiazol-2-yl) -3- (2-morpholin-4-ylethyl) urea in 11.6 cm 3 of an aqueous solution 0.1 N sodium hydroxide and 372 mg of 2,4-difluoro-6-bromobenzenesulfonyl chloride.
  • Examples 52 to 79 a The derivatives of Examples 52 to 79 were prepared in parallel synthesis as follows:
  • Example 60 1 H NMR Spectrum - 400 MHz - BRUKER AVANCE DRX-400 Spectrometer - solvent dimethylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) 2.50 ppm - temperature 303K:
  • Example 64 1 H NMR Spectrum - 400 MHz - BRUKER AVANCE DRX-400 spectrometer - solvent dimethylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) 2.50 ppm - temperature 303K:
  • Example 67 1 H NMR Spectrum - 500 MHz - BRUKER AVANCE DRX-500 Spectrometer - solvent dimethylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) 2.50 ppm - temperature 298K:
  • Example 68 1 H NMR Spectrum - 500 MHz - BRUKER AVANCE DRX-500 Spectrometer - solvent dimethylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) 2.50 ppm - temperature 298K:
  • Example 71 1 H NMR Spectrum - 500 MHz - BRUKER AVANCE DRX-500 Spectrometer - solvent dimethylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) 2.50 ppm - temperature 298K:
  • Example 74 1 H NMR Spectrum - 500 MHz - BRUKER AVANCE DRX-500 Spectrometer - solvent dimethylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) 2.50 ppm - temperature 298K:
  • Example 79 1 H NMR Spectrum - 400 MHz - BRUKER AVANCE DRX-400 Spectrometer - solvent dimethylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) 2.50 ppm - temperature 303K:
  • c-MET 5nM final is incubated in the presence of the test molecule (for a final concentration range of 0.17 nM to 10 ⁇ M, final DMSO 3%) in 10 mM MOPS buffer pH 7.4 , 1mM DTT, Tween 20 0.01%.
  • the reaction is initiated by the substrate solution to obtain the final concentrations of poly- (GAT) 1 ⁇ g / ml, 10 ⁇ M ATP and 5mM MgCl 2.
  • the cells are treated the day after seeding with the products at 6 concentrations in duplicate for 1 h. At least 3 control wells are treated with the same amount of final DMSO.
  • Lysis buffer 1OmM Tris-HCl pH 7.4, 10OmM NaCl, 1 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1% Triton X-100, 10% glycerol, 0.1% SDS, 0.5% deoxycholate, 2OmM NaF, 2 mM Na3VO4, 1 mM PMSF and anti protease cocktail.
  • ELISA PhosphoMET BioSource Kit KHO0281 In each well of the kit plate, add 70 ⁇ l of kit dilution buffer + 30 ⁇ l of cell lysate or 30 ⁇ l of lysis buffer for the blanks. Incubate for 2h with gentle shaking at room temperature.
  • kit wash buffer Incubate with 100 ⁇ l of anti-phospho MET antibody for 1 h at room temperature.
  • kit wash buffer Put 100 ⁇ l of chromogen and incubate 30 minutes in the dark at room temperature.
  • the cells are inoculated into 96-well Cytostar plates at 180 ⁇ l for 4 hours at 37 ° C. and 5% CO 2: the HCT116 cells at a rate of
  • the products are added under 10 ⁇ l in 20-fold concentrated solution according to the dilution method cited for I 1 ELISA.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

L'invention concerne les nouveaux produits de formule (I) à titre de médicaments notamment comme inhibiteurs de protéins Limases telles que Met.

Description

NOUVEAUX DERIVES DE BENZI M I DAZOLES ET BENZOTHIAZOLES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION, LEUR APPLICATION A TITRE DE MEDICAMENTS, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET NOUVELLE UTILISATION NOTAMMENT COMME INHIBITEURS DE CMet
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de benzimidazoles et benzothiazoles, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et la nouvelle utilisation de tels dérivés de benzimidazoles et benzothiazoles.
La présente invention concerne plus particulièrement de nouveaux dérivés esters sulfoniques de benzimidazoles et benzothiazoles.
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés dotés d'effets inhibiteurs vis-à-vis de protéines kinases. Les produits selon la présente invention peuvent ainsi notamment être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies pouvant être modulées par l'inhibition de protéines kinases.
Les produits selon la présente invention présentent notamment une activité anticancéreuse, via la modulation de l'activité de protéines, en particulier des kinases.
La présente invention concerne ainsi l'utilisation de ces dérivés comme agents d'inhibition des kinases et plus particulièrement comme agent anticancéreux.
La présente invention concerne également l'utilisation desdits dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'homme. A ce jour, la plupart des composés commerciaux utilisés en chimiothérapie sont des cytotoxiques qui posent des problèmes importants d'effets secondaires et de tolérance par les patients. Ces effets pourraient être limités dans la mesure où les médicaments utilisés agissent sélectivement sur les cellules cancéreuses, à l'exclusion des cellules saines. Une des solutions pour limiter les effets indésirables d'une chimiothérapie peut donc consister en l'utilisation de médicaments agissant sur des voies métaboliques ou des éléments constitutifs de ces voies, exprimés majoritairement dans les cellules cancéreuses, et qui ne seraient pas ou peu exprimés dans les cellules saines.
De telles protéines kinases appartiennent notamment au groupe suivant: AuroraA, AuroraB, les membres de la famille des CDKs (CDK1 ,2,4,5,7,9), RON, Tie2, les membres de la famille des VEGFRs (VEGFR1 ou flt-1 , VEGFR2 ou KDR ou flk-1 ,VEGFR3), des FGFRs (FGFR1 , FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5), MET ainsi que des mutants de la protéine MET, EGFR, Fak, IGF-1 R. PDGFR. On cite plus particulièrement la protéine kinase MET.
Les protéines kinase sont une famille d'enzymes qui catalysent la phosphorylation de groupes hydroxy de résidus spécifiques de protéines tels que des résidus tyrosine, serine ou thréonine. De telles phosphorylations peuvent largement modifier la fonction des protéines : ainsi, les protéines kinases jouent un rôle important dans la régulation d'une grande variété de processus cellulaires, incluant notamment le métabolisme, la prolifération cellulaire, l'adhésion et la motilité cellulaire, la différentiation cellulaire ou la survie cellulaire, certaines protéines kinases jouant un rôle central dans l'initiation, le développement et l'achèvement des événements du cycle cellulaire.
Parmi les différentes fonctions cellulaires dans lesquelles l'activité d'une protéine kinase est impliquée, certains processus représentent des cibles attractives pour traiter certaines maladies. Comme exemple, on peut citer notamment l'angiogénèse et le contrôle du cycle cellulaire et ainsi que celui de la prolifération cellulaire, dans lesquels les protéines kinases peuvent jouer un rôle essentiel. Ces processus sont notamment essentiels pour la croissance des tumeurs solides ainsi que d'autres maladies : notamment des molécules inhibitrices de telles kinases sont susceptibles de limiter des proliférations cellulaires non désirées telles que celles observées dans les cancers, et peuvent intervenir dans la prévention, la régulation ou le traitement de maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer ou encore l'apoptose neuronale. L'angiogénèse est le processus dans lequel de nouveaux vaisseaux sont formés à partir de vaisseaux déjà existant. En cas de nécessité, le système vasculaire a le potentiel de générer un réseau de nouveaux vaisseaux afin de maintenir le fonctionnement correct des tissus et organes.
L'angiogénèse est un processus complexe en plusieurs étapes qui incluent activation, migration, prolifération et survie de cellules endothéliales.
Chez l'adulte, l'angiogénèse est assez limitée, n'apparaissant principalement que dans les processus de réparation après une blessure ou de la vascularisation de l'endomètre (Merenmies et col., CeII Growth & Differentiation, 8, 3-10, 1997). L'angiogénèse non contrôlée est retrouvée en revanche dans certaines pathologies telles que rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, Ie diabète, dégénération musculaire, ou cancers (tumeurs solides) (Folkman, Nature Med., 1 , 27-31 , 1995). Les protéines kinases dont on a pu montrer l'implication dans le processus d'angiogénèse incluent trois membres de la famille des récepteurs à tyrosine kinase des facteurs de croissance (growth factor receptor tyrosine kinase): VEGF-R2 (vascular endothelial growth factor receptor 2) dénommé aussi KDR, FLK-1 (kinase insert domain receptor), FGF-R (fibroblast growth factor receptor) et TEK (dénommé aussi Tie-2).
En conjonction avec d'autres systèmes, les récepteurs de facteurs de croissance vasculaire endothéliale (VEGFRs) transmettent des signaux impliqués pour la migration, la prolifération et la survie de cellules endotheliales. La famille VEGFR inclut VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (KDR) et VEGFR3 (Flt4).
Le récepteur VEGF-R2, qui est exprimé uniquement dans les cellules endotheliales, se lie au facteur de croissance angiogénique VEGF, et sert ainsi de médiateur à un signal transductionnel via I'activation de son domaine kinase intracellulaire. Ainsi, l'inhibition directe de l'activité kinase de VEGF-R2 permet de réduire le phénomène d'angiogénèse en présence de VEGF exogène (Strawn et col., Cancer Research, 56, 3540-3545, 1996), processus démontré notamment à l'aide de mutants de VEGF-R2 (Millauer et col., Cancer Research, 56, 1615-1620, 1996). Le récepteur VEGF-R2 semble n'avoir aucune autre fonction chez l'adulte que celle liée à l'activité angiogénique du VEGF. Ainsi un inhibiteur sélectif de l'activité kinase du VEGF-R2 ne devrait démontrer que peu de toxicité. En plus de ce rôle central dans le processus dynamique angiogénique, des résultats récents suggèrent que l'expression de VEGF contribue à la survie de cellules tumorales après des chimio- et radio- thérapies soulignant la synergie potentielle d'inhibiteurs de KDR avec d'autres agents (Lee CG. , Heijn M. et al., (2000), Cancer Research, 60 (19), 5565-70). Des inhibiteurs de I'angiogénèse pourraient ainsi être utilisés en première ligne contre l'émergence ou la re-croissance de tumeurs malignes.
L'inhibition ou la régulation de VEGFR-2 (KDR) fournit donc un nouveau mécanisme d'action puissant pour le traitement d'un grand nombre de tumeurs solides Parmi les kinases pour lesquelles une modulation de l'activité est recherchée, on peut citer les kinases cycline dépendantes ainsi que Aurora-2 (ou Aurora- A).
La progression du cycle cellulaire est souvent gérée par des kinases cycline dépendantes (CDKs) qui sont activées par une interaction avec des protéines appartenant à la famille des cyclines, activation qui se termine par la phosphorylation de substrats et finalement par la division cellulaire. En De plus les inhibiteurs endogènes des CDKs qui sont activés (famille des INK4 et des KIP/CIP) régulent de façon négative l'activité des CDKs. La croissance des cellules normales est due à une balance entre les activateurs des CDKs (les cyclines) et les inhibiteurs endogènes des CDKs. Dans plusieurs types de cancers, l'expression ou l'activité aberrante de plusieurs de ces régulateurs du cycle cellulaire a été décrite.
La cycline E active la kinase CDK2 qui agit ensuite pour phosphoryler la protéine pRb (protéine du rétinoblastome) résultant en un engagement dans la division cellulaire irréversible et une transition vers la phase S (PL Toogood, Médicinal Research Reviews (2001 ), 21 (6) ; 487-498. La kinase CDK2 et peut être CDK3 sont nécessaires pour la progression dans la phase G1 et l'entrée en phase S. Lors de la formation de complexe avec la cycline E, elles maintiennent l'hyperphosphorylation de pRb pour aider la progression de la phase G1 en phase S. Dans les complexes avec la Cycline A, CDK2 joue un rôle dans l'inactivation de E2F et est nécessaire pour la réalisation de la phase S (TD. Davies et al. (2001) Structure 9, 389-3).
Le complexe CDK1 /cycline B régule la progression du cycle cellulaire entre la phase G2 et la phase M. La régulation négative du complexe CDK1 /Cycline B empêche les cellules normales d'entrer en phase S avant que la phase G2 ait été correctement et complètement réalisée. (K.K. Roy and E.A. Sausville Current Pharmaceutical Design, 2001 , 7, 1669-1687).
Un niveau de régulation de l'activité des CDKs existe. Les activateurs de cycline dépendantes kinases (CAK) ont une action positive de régulation des CDKs. CAK phosphoryle les CDKs sur le résidu thréonine pour rendre l'enzyme cible totalement active.
La présence de défauts dans les molécules intervenant sur le cycle cellulaire entraîne l'activation des CDKs et la progression du cycle, il est normal de vouloir inhiber l'activité des enzymes CDKs pour bloquer la croissance cellulaire des cellules cancéreuses. De nombreuses protéines impliquées dans la ségrégation des chromosomes et l'assemblage du fuseau ont été identifiées dans la levure et la drosophile. La désorganisation de ces protéines conduit à la non-ségrégation des chromosomes et à des fuseaux monopolaires ou désorganisés. Parmi ces protéines, certaines kinases, dont Aurora et IpH , provenant respectivement de drosophile et de S. cerevisiae, sont nécessaires pour la ségrégation des chromosomes et la séparation du centrosome. Un analogue humain de IpH de levure a été récemment clone et caractérisé par différents laboratoires. Cette kinase, nommée aurora2, STK15 ou BTAK appartient à la famille des kinases à sérine/thréonine. Bischoff et al. ont montré que Aurora2 est oncogène, et est amplifié dans les cancers colorectaux humains (EMBO J, 1998, 17, 3052-3065). Cela a également été exemplifié dans des cancers impliquant des tumeurs épithéliales telles que le cancer du sein.
La présente invention concerne aussi des molécules inhibant l'activité tyrosine kinase de différentes kinases et tout particulièrement inhibant l'activité de MET.
Dans la partie pharmacologique ci-après, il est montré dans des tests biochimiques et sur des lignées cellulaires , que les produits de la présente demande inhibent ainsi notamment l'activité d'autophosphorylation de MET et la prolifération des cellules.
MET, ou Hepatocyte Growth Factor Receptor, est un récepteur à activité tyrosine kinase exprimé en particulier par les cellules épithéliales et endothéliales. Le HGF, Hepatocyte Growth Factor, est décrit comme le ligand spécifique de MET. Le HGF est sécrété par les cellules mésenchymales et active le récepteur MET qui s'homodimérise. Par voie de conséquence, le récepteur s'autophosphoryle sur les tyrosines du domaine catalytique Y1230, Y1234 et Y1235.
La stimulation de MET par le HGF induit la prolifération, le scattering (ou dispersion), la motilité cellulaire, la résistance à l'apoptose, l'invasion et l'angiogénèse. MET de même que le HGF, sont retrouvés surexprimés dans de nombreuses tumeurs humaines et une grande variété de cancers. MET est aussi retrouvé amplifié dans des tumeurs gastriques et glioblastomes. De nombreuses mutations ponctuelles du gène MET ont aussi été décrites dans des tumeurs, en particulier dans le domaine kinase mais aussi dans le domaine juxtamembranaire et le SEMA domain. Surexpression, amplification ou mutations provoquent l'activation constitutive du récepteur et une dérégulation de ses fonctions.
La présente invention concerne ainsi de nouveaux inhibiteurs de protéines kinases telles que définies ci-dessus, ayant notamment une activité anti- proliférative.
La présente invention concerne ainsi notamment de nouveaux inhibiteurs de protéines kinases telles que définies ci-dessus, pouvant être utilisés pour un traitement anti-prolifératif, et anti-métastatique notamment en oncologie. La présente invention concerne également de nouveaux inhibiteurs de protéines kinases telles que définies ci-dessus, pouvant être utilisés pour un traitement anti- angiogénique, notamment en oncologie.
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I):
dans laquelle
A représente NH ou S;
R1 et R2 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, Ie radical NH2, les atomes d'halogène et les radicaux alkyle éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, et R3 représente un atome d'hydrogène ou est choisi parmi les valeurs de R1 et R2, étant entendu que l'un au moins de R1 , R2 et R3 ne représente pas hydrogène,
R représente :
- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical phényle, hétéroaryle, NR6R7 ou hétérocycloalkyle eux- mêmes éventuellement substitués,
- un radical alcoxy, O-phényle ou O-CH2-phényle, avec phényle éventuellement substitué,
- ou le radical NR4R5 dans lequel R4 et R5 sont tels que l'un de R4 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de
R4 et R5 représente un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR6R7, phényle éventuellement substitué, phényle- NR6R7 et CONR6R7 avec R6 et R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical phényle éventuellement substitué ou bien R6 et R7 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; ou bien R4 et R5 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué , tous les radicaux cycloalkyle et hétérocycloalkyle renfermant de 3 à 7 chaînons, tous les radicaux hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHaIk, N(alk)2 θt les radicaux alkyle, CH2- hétérocycloalkyle, CH2-phényle et CO-phényle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle et phényle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2; NHaIk et N(alk)2, tous les radicaux alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus dans laquelle A, R1 , R2 et R3 représentent les valeurs définies ci-dessus et R représente : - un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical pyridyle, NR6R7 ou hétérocycloalkyle éventuellement substitués,
- un radical alcoxy,
- ou le radical NR4R5 dans lequel R4 et R5 sont tels que l'un de R4 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de
R4 et R5 représente un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle ; alcoxy ; pyridyle ; hétérocycloalkyle; NR6R7 ; phényle; phényle-NR6R7 et CONR6R7 avec R6 et R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical phényle éventuellement substitué ou bien R6 et R7 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; ou bien R4 et R5 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué, tous les radicaux cycloalkyle et hétérocycloalkyle renfermant de 3 à 7 chaînons, tous les radicaux hétérocycloalkyle et phényle ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHaIk, N(alk)2, et les radicaux alkyle, CH2-pyrrolidinyle, CH2-phényle et CO-phényle dans lesquels les radicaux alkyle, pyrrolidinyle et phényle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2; NHaIk et N(alk)2, tous les radicaux alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle
• A représente NH ou S;
• R1 et R2 identiques ou différents sont choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène et R3 représente un atome d'hydrogène ou est choisi parmi les valeurs de R1 et R2,
• R représente le radical NR4R5 dans lequel R4 et R5 sont tels que l'un de R4 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R4 et R5 représente un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy et NR6R7 avec R6 et R7, identiques ou différents, représentent hydrogène ou alkyle, ou bien R6 et R7 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué; ou bien R4 et R5 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué;
• tous les radicaux alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit :
- le terme radical alkyle désigne les radicaux, linéaires et le cas échéant ramifiés, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle et également heptyle, octyle, nonyle et décyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkyles renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et plus particulièrement les radicaux alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ; - le terme radical alcoxy désigne les radicaux linéaires et le cas échéant ramifiés, méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ; - le terme atome d'halogène désigne les atomes de chlore, de brome, d'iode ou de fluor et de préférence l'atome de chlore, de brome ou de fluor. Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, par exemple :
- parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, Péthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine,
- parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxyméthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthylaminoéthyle, benzyle ou phénéthyle. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques. On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cis- trans. Le terme stéréoisomères est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus.
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) dans laquelle R1 et R2 identiques ou différents sont choisis parmi les atomes de fluor ou de chlore et les radicaux alkyle, et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, les radicaux A et R étant choisis parmi les valeurs définies pour ces radicaux, tous les radicaux alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) dans laquelle
R1 et R2 identiques ou différents sont choisis parmi les atomes de fluor ou de chlore et le radical méthyle, et R3 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou CF3, les radicaux A et R étant choisis parmi les valeurs définies pour ces radicaux, tous les radicaux alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) dans laquelle
R représente le radical NR4R5 dans lequel R4 et R5 sont tels que l'un de R4 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R4 et R5 représente un radical alkyle substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux hydroxyle , alcoxy et NR6R7 avec R6 et R7, identiques ou différents, représentent hydrogène ou alkyle ou bien R6 et R7 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué;
Les radicaux A, R1 , R2 et R3 étant choisis parmi les valeurs définies pour ces radicaux, tous les radicaux alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Les radicaux cycliques que peuvent former d'une part R4 et R5 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés et d'autre part R6 et R7 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, sont éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi ceux indiqués ci-dessus pour les éventuels substituants des radicaux hétérocycloalkyle càd un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHaIk, N(alk)2, et les radicaux alkyle, CH2- hétérocycloalkyle, CH2- phényle et CO-phényle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle et phényle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2; NHaIk et N(alk)2,
Les radicaux cycliques que peuvent former d'une part R4 et R5 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés et d'autre part R6 et R7 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, sont notamment éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, CH2-pyrrolidinyle, CH2- phényle et phényle, dans lesquels les radicaux alkyle, pyrrolidinyle et phényle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, oxo et alcoxy .
Lorsque R tel que défini ci-dessus représente le radical NR4R5 et que ce radical n'est pas cyclisé, la présente invention concerne notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels R4 et R5 sont tels que l'un de R4 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R4 et R5 représente un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle ; alcoxy ; pyridyle ; hétérocycloalkyle; NR6R7 ; phényle; phényle- NR6R7 et CONR6R7, tels que définis ci-dessus ou ci-après.
Les radicaux hétérocycloalkyle tels que définis ci-dessus représentent notamment les radicaux azépanyle, morpholinyle et pyrrolidinyle, pipéridyle, et pipérazinyle eux-mêmes éventuellement substitués, tels que définis ci- dessus ou ci-après.
Les radicaux hétéroaryle représentent notamment le radical pyridyle
Lorsque NR4R5 ou NR6R7 forme un cycle comme défini ci-dessus, un tel cycle aminé peut être choisi notamment parmi les radicaux pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, morpholino ou pipérazinyle, ces radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci- dessus ou ci-après : par exemple par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy et phényle, les radicaux alkyle ou phényle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle et alcoxy .
Le cycle NR4R5 ou NR6R7 peut plus particulièrement être choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, morpholino ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle et alcoxy. .La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle A, R1 , R2 et R3 représentent les valeurs définies ci-dessus et R représente :
- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical pyridyle, morpholinyle ou pipéridyle éventuellement substitué par CO-phényle avec phényle lui-même éventuellement substitué,
- un radical alcoxy,
- ou le radical NR4R5 dans lequel R4 et R5 sont tels que l'un de R4 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R4 et R5 représente un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle ; alcoxy ; pyridyle ; NHaIk ; N(alk)2 ; Nalkphényle ; azepanyl ; morpholinyle ; pyrrolidinyle; pipéridyle; pipérazinyle ; CO- piperazinyle; phényle; phényle substitué par morpholinyle, N(alk)2 ou pipérazinyle ; - ou bien R4 et R5 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidinyle; tous les radicaux pyrrolidinyle, pipéridyle et pipérazinyle ci-dessus étant éventuellement substitués par 1 ou 2 CH3, CH2-pyrrolidinyle CH2-phényle ou CO-phényle ; tous les radicaux pyrrolidinyle ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par oxo, tous les radicaux phényle ci-dessus étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle et alcoxy. tous les radicaux alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) dans laquelle
• R représente le radical NHalkyle avec alkyle renfermant de 1 à 2 atomes de carbone substitué par un radical alcoxy ou morpholino, • Les radicaux A, R1 , R2 et R3 étant choisis parmi les valeurs définies pour ces radicaux, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) dans lesquels A représente NH, les radicaux R1 , R2, R3 et R étant choisis parmi toutes les valeurs définies pour ces radicaux ci-dessus ou ci-dessous, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels A représente S, les radicaux R1 , R2, R3 et R étant choisis parmi toutes les valeurs définies pour ces radicaux ci- dessus ou ci-dessous, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle R1 et R2 identiques ou différents représentent un atome de chlore ou un radical méthyle, les radicaux R3, A et R étant choisis parmi les valeurs définies ci-dessus pour ces radicaux. La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle R1 et R2 représentent tous deux un atome de chlore, les radicaux R3, A et R étant choisis parmi les valeurs définies ci-dessus pour ces radicaux.
La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle R1 et R2 représentent tous deux un atome de fluor et R représente le radical NR4R5 dans lequel R4 et R5 sont tels que l'un de R4 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R4 et R5 représente un radical alkyle substitué tel que défini ci-dessus, les radicaux R3 et A étant choisis parmi les valeurs définies ci-dessus pour ces radicaux.
La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus répondant aux formules suivantes : - le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[2-(4-benzylpipérazin-1-yl)éthyl] carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle - le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(3-morpholin-4-ylpropyl) carbamoyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-pyrrolidin-1 -yléthyl) carbamoyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle - le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(3-pyrrolidin-1- ylpropyl)carbamoyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthyl]carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[2-(1-méthylpyrrolidin-2- yl)éthyl]carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[3-(diméthylamino)propyl] carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[2-(2,6-diméthylpipéridin-1-yl)éthyl] carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle - le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-pipéridin-1- yIéthyl)carbamoyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle
- le 2,6-dichlorobenzènesuIfonate de 2-({[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl] carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[3-(4-benzylpipérazin-1-yl)propyl] carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[3-(4-méthylpipérazin-1-yl)propyl] carbamoyI}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle
- le 2,6-dichlorobenzènesuIfonate de 2-[(méthylcarbamoyI)amino]-1 ,3- benzothiazol-6-yle - le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-azépan-1- yléthyl)carbamoyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant aux formules suivantes : - le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-méthoxyéthyl)carbamoyl]amino}- 1 H-benzimidazol-5-yle
- le 2-chloro-6-méthylbθnzènesulfonate de 2-{[(2-méthoxyéthyl) carbamoyl] amino}-1 H-benzimidazol-5-yle - le 2,4,6-triméthylbenzènesulfonate de 2-{[(2-méthoxyéthyl) carbamoyl] amino}-1 H-benzimidazol-5-yle
- le 2,6-dichloro-4-(trifluorométhyl)benzènesulfonate de 2-{[(2-méthoxyéthyl) carbamoyl]amino}-1 H-benzimidazol-5-yle
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-morpholin-4-yléthyl)carbamoyl] amino}-1H-benzimidazol-5-yle
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-morpholin-4-yléthyl)carbamoyl] amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle
- le 2,6-difluorobenzènesulfonate de 2-{[(2-morpholin-4-yléthyl)carbamoyl] amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle - le 2,6-difluorobenzènesulfonate de 2-{[(2-méthoxyéthyl)carbamoyl]amino}- 1 ,3-benzothiazoI-6-yle ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant aux formules suivantes :
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-méthoxyéthyl)carbamoyl]amino}- 1 H-benzimidazol-5-yle
- le 2-chloro-6-méthylbenzènesulfonate de 2-{[(2-méthoxyéthyl)carbamoyl] amino}-1 H-benzimidazol-5-yle - le 2,6-dichloro-4-(trifluorométhyl)benzènesulfonate de 2-{[(2-méthoxyéthyl) carbamoyl]amino}-1 H-benzimidazol-5-y!e
- le 2,6-dichlorobenzènesuIfonate de 2-{[(2-morpholin-4-yléthyl)carbamoyl] amino}-1 H-benzimidazol-5-yle - Ie 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-morpholin-4-yléthyl)carbamoyl] amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2~({[2-(4-benzylpipérazin-1-yl)éthyl] carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle - le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(3-morpholin-4-ylpropyl) carbamoyl] amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)carbamoyl] amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl] carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[2-( 1 -méthyl py rrol id i n-2-yl )éthyl] carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[3-(diméthylamino)propyl] carbamoyI}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle - le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-azépan-1-yIéthyl)carbamoyl] amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant aux formules suivantes :
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-méthoxyéthyl)carbamoyl]amino}- 1 H-benzimidazol-5-yle
- le 2-chloro-6-méthyIbenzènesulfonate de 2-{[(2-méthoxyéthyl)carbamoyl] amino}-1 H-benzimidazoI-5-yle - le 2,6-dichloro-4-(trifluorométhyl)benzènesulfonate de 2-{[(2-méthoxyéthyl) carbamoyl]amino}-1 H-benzimidazol-5-yIe
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-morpholin-4-yléthyl)carbamoyl] amino}-1 H-benzimidazol-5-yle - le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[2-(4-benzylpipérazin-1-yl)éthyl] carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-ylΘ
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(3-morpholin-4-ylpropyl) carbamoyl] amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle - le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)carbamoyl] amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl] carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[2-(1-méthylpyrrolidin-2-yl)éthyl] carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[3-(diméthylamino)propyl] carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant aux formules suivantes :
- le 2,6-dichloro-benzenesulfonate de 2-[3(2-morpholin-4-yl-ethyl)-ureido]- benzothiazol-6-yle
- le 2,6-dichlorobenzènesuIfonate de 2-({[2-(4-benzylpipérazin-1-yl)éthyl] carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(3-morpholin-4-ylpropyl) carbamoyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle
- Ie 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)carbamoyl] amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques dudit produit de formule (I).
Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus selon la présente invention peuvent être préparés selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus selon la présente invention peuvent être préparés selon les procédés décrits dans les schémas 1 et 2 ci-dessous.
Schéma 1
Schéma 2
La présente invention a ainsi également pour objet un procédé, selon le schéma 1 ci-dessus, de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (A) :
(A) dans lequel R' a la signification indiquée ci-dessus pour R dans laquelle les fonctions éventuellement réactives sont éventuellement protégées,
avec un composé de formule (B) :
dans lequel R1', R2' et R3' ont les significations indiquées ci-dessus respectivement pour R1 , R2 et R3 dans lesquelles les fonctions éventuellement réactives sont éventuellement protégées,
pour obtenir un produit de formule (la) :
dans laquelle R1', R2', R3' et R' ont les significations indiquées ci-dessus,
produits de formules (la) ainsi obtenus qui peuvent être des produits de formule (I) dans lesquels A représente NH et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (I), l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque : a) une réaction d'estérification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, d) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, Θ) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, f) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, g) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
Les composés de la présente invention de formule générale (la) peuvent ainsi être préparés par réaction entre des benzimidazoles de formule générale (A) et un chlorure de sulfonyle de formule (B) en présence d'une base telle que l'hydroxyde de sodium aqueux.
Les dérivés benzimidazoles de formule générale (A) peuvent être préparés notamment comme décrit dans le brevet WO03028721 A2.
La présente invention a ainsi également pour objet un procédé, selon le schéma 2 ci-dessus, de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus: caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé de formule (D):
dans lequel COOX représente un groupe protecteur de NH2,
avec une aminé de formule (G) : H-NR4'R5' (G)
dans laquelle R4' et R5' ont les significations indiquées ci-dessus pour R4 et R5 dans lesquelles les fonctions éventuellement réactives sont éventuellement protégées, pour obtenir un composé de formule (F) :
dans laquelle R4' et R5' ont les significations indiquées ci-dessus,
composé de formule F que l'on fait réagir avec le composé de formule (B) tel que défini ci-dessus
pour obtenir un produit de formule (Ib) :
dans laquelle RV, R2!, R3\ R4' et R5' ont les significations indiquées ci- dessus,
produits de formules (Ib) ainsi obtenus qui peuvent être des produits de formule (I) dans lesquels A représente S et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (I), l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque :
a) une réaction d'estérification de fonction acide,
b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide,
c) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, d) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy,
e) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées,
f) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant,
g) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés,
lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
Dans le schéma ci-dessus 2, les composés de formule générale (Ib) peuvent être préparés à partir de 6-éthoxy-1 ,3-benzothiazol-2-amine (composé commercial).
Le 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-ol (C) peut être obtenu par clivage duβ- éthoxy-1 ,3-benzothiazol-2-amine, en milieu acide préférentiellement dans un mélange acide acétique/acide bromhydrique aqueux.
Les dérivés esters de l'acide(6-hydroxy-benzothiazoI-2-yl)-carbamique soit les carbamates de formule générale (D) peuvent être obtenus, après traitement avec une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium, d'un mélange de dérivés esters de l'acide 2-méthoxycarbonylamino-benzothiazol- 6-yl-carbonique (E) et de dérivés esters de l'acide (6-hydroxy-benzothiazol-2- yl)-carbamique (D), donc mélange de dérivés de formule générale (E) et (D)..
Le mélange des composés (E) et (D) peut être obtenu par réaction d'un chloroformiate d'alkyle en présence d'une base telle la pyridine à une température voisine de 2O0C. Les composés de formule générale (F) sont obtenus par réaction entre le dérivé carbamique de formule générale (D) et une aminé (R" tel que défini dans la formule générale (I)) en présence d'un solvant aprotique tel la 1- méthyl-pyrrolidin-2-one. La réaction peut être effectuée à une température variant de 90 à 1500C en tube scellé au micro-ondes.
Les sulfono-esters de formule (Ib) sont obtenus par réaction entre les composés de formule générale (F) et un chlorure de sulfonyle de formule (B) (R1 , R2, R3 tels que définis dans la formule générale (I) en présence d'une base telle que l'hydroxyde de sodium aqueux. Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus selon la présente invention peuvent également être préparés selon les procédés décrits dans les schémas 1a et 2a ci-dessous.
Le Schéma 1a est scindé ci-dessous en deux parties Schéma 1aa et Schéma 1ab pour plus de clarté dans sa présentation
Schéma 1aa
Schéma 1ab
10 Le Schéma 2a est scindé ci-dessous en deux parties Schéma 2aa et Schéma 2ab pour plus de clarté dans sa présentation
Schéma 2aa
Schéma 2ab
La présente invention a ainsi également pour objet un procédé, selon le schéma 1a ci-dessus, de préparation des produits de formule (la) et (Ia') tels que définis ci-dessus caractérisé en ce que l'on fait réagir soit un produit de formule (H) ou un produit de formule (J)
avec un composé de formule (B) :
(B) dans lequel R1\ R2' et R3' ont les significations indiquées ci-dessus respectivement pour R1 , R2 et R3 dans lesquelles les fonctions éventuellement réactives sont éventuellement protégées, pour obtenir respectivement un produit de formule (I) ou bien (L) :
dans lequel R1 ', R2' et R3' ont les significations indiquées ci-dessus.
Le composé de formule (L) peut, également, être obtenu par réduction du composé de formule (I).
On fait ensuite réagir un produit de formule (L) avec un composé de formule (K) :
dans lequel COOX représente un groupe protecteur de NH2
pour obtenir un produit de formule (M) :
dans lequel R1 !, R2' et R3' ont les significations indiquées ci-dessus
Le composé de formule (M) peut donner par déprotection du groupement COOX un produit de formule (P) :
dans lequel R1', R2' et R3' ont les significations indiquées ci-dessus
Ce composé de formule (P) peut réagir avec un acide de formule (G1) : R'COOH (G') dans lequel R' a les significations indiquées ci-dessus pour R dans lesquelles les fonctions éventuellement réactives sont éventuellement protégées,
pour obtenir un composé de formule (la) :
dans laquelle R', R'1 , R'2, R'3! ont les significations indiquées ci-dessus,
Le produit de formule (M) peut également réagir avec une aminé de formule (G) :
H-NR4'R5' (G) dans laquelle R4' et R5! ont les significations indiquées ci- dessus pour R4 et R5 dans lesquelles les fonctions éventuellement réactives sont éventuellement protégées,
pour obtenir un composé de formule (Ia') :
dans laquelle R'1 , R2, R'3 ,R4' et R5' ont les significations indiquées ci- dessus,
Les produits de formule (Ia') peuvent également être obtenus à partir d'un composé de formule (J) sur lequel on fait réagir un composé de formule (K) pour obtenir un produit de formule (N) :
dans lequel COOX a les significations indiquées ci-dessus.
Le produit de formule (N) peut ensuite réagir avec une aminé de formule (G) : pour obtenir un produit de formule (O) :
dans laquelle R4' et R5! ont les significations indiquées ci-dessus.
Le produit de formule (O) peut ensuite réagir avec un composé de formule (B) : pour obtenir un produit de formule (Ia').
Les produits de formules (la) et (Ia') ainsi obtenus qui peuvent être des produits de formule (I) dans lesquels A représente NH et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (I), l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations de a (a) à (g), dans un ordre quelconque , tels que définis ci-dessus.
Plus particulièrement, les dianilines de formule générale (L) peuvent être obtenues par exemple :
- par réaction d'un 3,4-diamino phénol de formule (J) et un chlorure de sulfonyle de formule (B) (R1 , R2, R3 tels que définis dans la formule générale (IA) en présence d'une base telle l'hydroxyde de sodium aqueux ou la triéthylamine dans un solvant comme par exemple l'acétone à une température voisine de 2O0C.
Les produits de formule (J) peuvent être obtenus par exemple par réduction dans un autoclave d'un 4-amino-3-nitro phénol de formule (H) en présence d'hydrogène sous une atmosphère de plusieurs bars et d'un catalyseur tel que par exemple le palladium sur charbon, dans un solvant protique tel le méthanol.
- par réduction d'un 4-amino-3-nitrobenzène sulfonate ester de formule (I) par exemple en présence de fer en poudre et d'acide acétique, dans un solvant protique tel le méthanol, a une température voisine de
65°C. Les produits de formule (I) peuvent être obtenus par réaction d'un 4-amino-3-nitro phénol de formule (H) et un chlorure de sulfonyle de formule (B) en présence d'une base telle l'hydroxyde de sodium aqueux ou la triéthylamine dans un solvant comme par exemple l'acétone à une température voisine de 200C .
Plus particulièrement, les benzimidazoles de formule générale (Ia') peuvent être obtenus par exemple :
- par réaction d'une aminé NHR4R5 (avec R4 et R5 tels que définis ci- dessus) sur un carbamate de formule (M) en présence d'un solvant aprotique tel la 1-méthyl-pyrrolidin-2-one. La réaction est effectuée à une température variant de 900C à 150°C en tube scellé au microondes.
Les carbamates de formule (M) peuvent être obtenus notamment comme décrit dans le brevet WO03028721A2, par cyclisation des produits de formule (L) en présence d'une pseudothiourée de formule
(K) en présence d'acide acétique et dans un solvant protique tel le méthanol, à une température voisine de 65°C.
- par réaction d'une urée de formule (O) et un chlorure de sulfonyle de formule (B) en présence d'une base telle l'hydroxyde de sodium aqueux ou la triéthylamine dans un solvant comme par exemple l'acétone à une température voisine de 200C .
Les urées de formules (O) peuvent être obtenues à partir de carbamates de formule (N) en présence d'aminés NHR4R5 et d'un solvant aprotique tel la 1-méthyl-pyrrolidin-2-one. La réaction est effectuée à une température variant de 900C à 15O0C en tube scellé au micro-ondes.
Les carbamates de formule (N) peuvent être préparés notamment comme décrit dans le brevet WO03028721A2, à partir d'un 3,4- diamino phénol de formule (J) et d'une thiopseudo urée de formule (K) en présence d'acide acétique et dans un solvant protique tel le méthanol, à une température voisine de 650C.
Plus particulièrement, les benzimidazoles de formule générale (la) peuvent être obtenus par exemple par couplage d'un 2-amino benzimidazole de formule (P) avec un acide R'COOH pour lequel R' a les significations indiquées ci-dessus pour R dans lesquelles les fonctions éventuellement réactives sont éventuellement protégées.
Les benzimidazoles de formule (la) peuvent être obtenus par couplage dans les conditions, par exemple, décrites par Bach T. et coll. ( Synlett,
2002, (8), 1302-1304) en présence d' O-(7-azabenzotriazoI-1-yl)-N, N, N',
N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate , dans un solvant tel la diméthylformamide et en présence d'une base telle la diisopropyléthylamine à une température voisine de 2O0C. Les fonctions éventuellement réactives sont ensuite éventuellement déprotégées dans les conditions classiques décrites par Greene et Wuts dans Protective
Group in Organic Synthesis, 3eme édition, Wiley-lnterscience, 1999. Plus particulièrement, dans le cas où le groupement protecteur est un ter- butoxycarbonyl (BOC), la déprotection peut s'effectuer, par exemple, avec de l'acide trifluoroacétique dans Ie dichlorométhane. Les benzimidazoles de formule (P) peuvent être obtenus par déprotection des benzimidazoles de formule (M) dans les conditions classiques décrites par Greene et Wuts dans Protective Group in Organic Synthesis, 3eme édition, Wiley-lnterscience, 1999. Plus particulièrement, dans le cas où le groupement protecteur est un ter-butoxycarbonyl (BOC), la déprotection peut s'effectuer, par exemple, avec de l'acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane.
La présente invention a ainsi également pour objet un procédé, selon le schéma 2a ci-dessus, de préparation des produits de formule (Ib) et (Ib') tels que définis ci-dessus caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé de formule (D'):
dans lequel COOX représente un groupe protecteur de NH2,
avec une aminé de formule (G) : H-NR4Η5' (G)
dans laquelle R4' et R5' ont les significations indiquées ci-dessus pour R4 et R5 dans lesquelles les fonctions éventuellement réactives sont éventuellement protégées,
pour obtenir un composé de formule (F) :
dans laquelle R4' et R5' ont les significations indiquées ci-dessus,
composé de formule F que l'on fait réagir avec le composé de formule (B) tel que défini ci-dessus pour obtenir un produit de formule (Ib) :
dans laquelle R1\ R2', R3', R4' et R5! ont les significations indiquées ci- dessus,
Les produits de formule (Ib) et (Ib') peuvent également être obtenus par réaction de l'aminobenzothiazole de formule (C) avec des composés de formule (B)
pour obtenir des produits de formule (Q) :
dans laquelle R1\ R2\ et R3' ont les significations indiquées ci-dessus
Les produits de formule (Q ) peuvent ensuite réagir soit :
- avec un acide de formule (G') ou bien de un chlorure d'acide de formule (G") pour obtenir les produits de formule (Ib')
- avec un chloroformiate d'aryle pour obtenir les produits de formule (R) :
dans lequel COOX représente un groupe protecteur de NH2,
Les produits de formule (R) peuvent ensuite réagir avec une aminé de formule (G) : H-NR4Η5' (G) ) pour obtenir les produits de formule (Ib)
dans laquelle R4' et R51 ont les significations indiquées ci-dessus.
Les produits de formules (Ib) et (Ib') ainsi obtenus qui peuvent être des produits de formule (I) dans lesquels A représente S et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (I), l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations de (a) à (g), dans un ordre quelconque, tels que définis ci-dessus.
Dans le schéma ci-dessus 2a, les benzothiazoles de formule générale (Ib) peuvent être préparés à partir du 2-amino-benzothiazol-6-ol (C)
Les composés de formule générale (E') peuvent être obtenus par réaction d'un excès de chloroformiate d'alkyle sur le composé de formule (C) par exemple en présence d'une base telle la pyridine à une température voisine de 200C.
Plus particulièrement, les dérivés esters de l'acide (6-hydroxy-benzothiazol-2- yl)-carbamique de formule générale (D') peuvent être obtenus, après traitement de l'ester de l'acide 2-méthoxycarbonylamino-benzothiazol-6-yl- carbonique (E') avec par exemple une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium.
Les composés de formule générale (F) peuvent être obtenus par réaction entre le dérivé carbamique de formule générale (D') et une aminé (G) en présence d'un solvant aprotique tel la 1-méthyl-pyrrolidin-2-one. La réaction peut être effectuée à une température variant de 90 à 15O0C en tube scellé au micro ondes.
Les benzothiazoles de formule (Ib) .peuvent être obtenus par réaction entre les composés de formule générale (F) et un chlorure de sulfonyle de formule (B) (R1 , R2, R3 tels que définis dans la formule générale (I) ) en présence d'une base telle que l'hydroxyde de sodium aqueux ou la triéthylamine dans un solvant comme par exemple l'acétone à une température voisine de 200C.
Les benzothiazoles de formule (Ib) peuvent également être obtenus, par exemple, par réaction entre un composé de formule générale (R) et une aminé (G) en présence d'un solvant tel le tétrahydrofuranne à une température voisine de 200C.
Les benzothiazoles de formule (R) peuvent être obtenus par réaction entre un composé de formule générale (Q) et un excès de chloroformiate d'aryle en présence d'une base telle l'hydrogénocarbonate de sodium dans un solvant tel le tétrahydrofuranne à une température voisine de 200C.
Les benzothiazoles de formule (Q) peuvent être obtenus par réaction du 2- aminobenzothiazole de formule (C) et un chlorure de sulfonyle de formule (B) en présence d'une base telle l'hydroxyde de sodium aqueux ou la triéthylamine dans un solvant comme par exemple l'acétone à une température voisine de 200C.
Plus particulièrement, les benzothiazoles de formule générale (Ib') peuvent être obtenus par exemple par couplage d'un 2-aminobenzothiazole de formule (Q) avec un acide R'COOH ou par réaction avec un chlorure d'acide R'COCI pour lesquels R' a les significations indiquées ci-dessus pour R dans lesquelles les fonctions éventuellement réactives peuvent être éventuellement protégées.
Les benzothiazoles de formule générale (Ib') peuvent être obtenus à partir de 2-aminobenzothiazoIe de formule (Q) : - par couplage dans les conditions, par exemple, décrites par Bach T. et coll. ( Synlett, 2002, (8), 1302-1304) en présence d1 O-(7- azabenzotriazol-1-yl)-N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate , dans un solvant tel la diméthylformamide et en présence d'une base telle la diisopropyléthylamine à une température voisine de 200C. Les fonctions éventuellement réactives sont ensuite éventuellement déprotégées dans les conditions classiques décrites par Greene et Wuts dans Protective Group in Organic Synthesis, 3eme édition, Wiley-lnterscience, 1999. Plus particulièrement, dans le cas où le groupement protecteur est un ter-butoxycarbonyl (BOC), la déprotection peut s'effectuer, par exemple, avec de l'acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane.
- par réaction avec un chlorure d'acide R'COCI en présence, par exemple d'un solvant tel la pyridine à une température voisine de 200C.
Parmi les produits de départ de formule B, G, G', G", H et K certains sont connus et peuvent être obtenus commercialement : les produits de départ peuvent aussi être préparés selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, par exemple à partir de produits commerciaux.
La partie expérimentale ci-après donne des exemples de tels produits de départ.
Ainsi les diverses fonctions réactives que peuvent porter certains composés des réactions définies ci-dessus peuvent, si nécessaire, être protégées par les groupements protecteurs appropriés.
La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée : - les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydropyrannyle, benzyle ou acétyle,
- les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyle, trityle, benzyle, tert-butoxycarbonyle, BOC, benzyloxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans Ia chimie des peptides,
Les fonctions acide peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou ter butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides.
On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables dans les manuels connus de l'homme du métier et par exemple dans le brevet BF 2 499 995.
Les réactions a) à g) peuvent être réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que, par exemple, celles indiquées ci- après.
a) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
b) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique.
La réaction de saponification peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple dans un solvant tel que le méthanol ou Péthanol, le dioxane ou le diméthoxyéthane, en présence de soude ou de potasse.
c) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits ci- dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier : les éventuelles fonctions carboxy estérifié peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme du métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxane ou l'éther éthylique.
Les éventuelles fonctions carboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool notamment par de l'hydrure de bore.
d) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide trifluoro acétique au reflux.
e) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique.
Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydrazine.
f) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier : une telle réaction de salification peut être réalisée par exemple en présence d'acide chlorhydrique par exemple ou encore d'acide tartrique, citrique ou méthane sulfonique, dans un alcool tel que par exemple l'éthanol ou le méthanol .
g) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques notamment en raison de leurs propriétés inhibitrices de kinases ainsi qu'il est indiqué ci-dessus.
Les produits de la présente invention sont notamment utiles pour la thérapie de tumeurs. Les produits de l'invention peuvent également ainsi augmenter les effets thérapeutiques d'agents anti-tumoraux couramment utilisés.
Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits répondant aux formules suivantes :
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[2-(4-benzylpipérazin-1-yl)éthyl] carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(3-morpholin-4-ylpropyl) carbamoyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle - le 2,6-dichlorobenzènesuIfonate de 2-{[(2-pyrroIidin-1 -yléthyl) carbamoyl] amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)carbamoyl] amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle - le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl] carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle
- le 2,6-dichIorobenzènesulfonate de 2-({[2-(1-méthylpyrrolidin-2-yl)éthyl] carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yIe
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[3-(diméthylamino)propyl] carbamoyl}annino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[2-(2,6-diméthylpipéridin-1-yl)éthyl] carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-pipéridin-1-yléthyl)carbamoyI] amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle - le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl] carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[3-(4-benzyIpipérazin-1-yI)propyl] carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle
- le 2,6-dichlorobenzènesuIfonate de 2-({[3-(4-méthylpipérazin-1-yl)propyl] carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-[(méthylcarbamoyl)amino]-1 ,3- benzothiazol-6-yle
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-azépan-1-yléthyl)carbamoyl] amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits répondant aux formules suivantes : - le 2,6-dichlorobenzènesulfonatθ de 2-{[(2-méthoxyéthyl)carbamoyl]amino}- 1 H-benzimidazoI-5-yle
- le 2-chloro-6-méthylbenzènesulfonate de 2-{[(2-méthoxyéthyl) carbamoyl] amino}-1 H-benzimidazol-5-yle - le 2,4,6-triméthylbenzènesulfonate de 2-{[(2-méthoxyéthyl) carbamoyl] amino}-1 H-benzimidazol-5-yle
- le 2,6-dichloro-4-(trifluorométhyl)benzènesulfonate de 2-{[(2-méthoxyéthyl) carbamoyl]amino}-1 H-benzimidazol-5-yle
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-morpholin-4-yléthyl)carbamoyl] amino}-1 H-benzimidazol-5-yle
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-morpholin-4-yléthyl)carbamoyI] amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle
- le 2,6-difluorobenzènesulfonate de 2-{[(2-morpholin-4-yléthyl)carbamoyI] amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle - le 2,6-difluorobenzènesulfonate de 2-{[(2-méthoxyéthyl)carbamoyl]amino}~ 1 ,3-benzothiazol-6-yle ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits répondant aux formules suivantes :
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-méthoxyéthyl)carbamoyl]amino}- 1 H-benzimidazol-5-yle
- le 2-chloro-6-méthylbenzènesulfonate de 2-{[(2-méthoxyéthyl)carbamoyl] amino}-1 H-benzimidazol-5-yle
- le 2,6-dichloro-4-(trifluorométhyl)benzènesulfonate de 2-{[(2-méthoxyéthyl) carbamoyl]amino}-1 H-benzimidazol-5-yle - le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-morpholin-4-yléthyl)carbamoyl] amino}-1 H-benzimidazol-5-yle
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-morpholin-4-yléthyl)carbamoyl] amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle - le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[2-(4-benzylpipérazin-1-yl)éthyl] carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(3-morpholin-4-ylpropyl) carbamoyl] amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)carbamoyl] amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl] carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yIe
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[2-(1-méthylpyrrolidin-2-yI)éthyl] carbamoyI}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle - le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[3-(diméthylamino)propyl] carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yIe
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-azépan-1-yléthyl)carbamoyl] amino}-1 ,3-benzothiazoI-6-yle ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits répondant aux formules suivantes :
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-méthoxyéthyl)carbamoyl]amino}- 1 H-benzimidazol-5-yle
- le 2-chloro-6-méthylbenzènesulfonate de 2-{[(2-méthoxyéthyl)carbamoyl] amino}-1 H-benzimidazol-5-yle
- le 2,6-dichloro-4-(trifluorométhyl)benzènesulfonate de 2-{[(2-méthoxyéthyl) carbamoyl]amino}-1 H-benzimidazol-5-yle - le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-morpholin-4-yléthyl)carbamoyl] amino}-1 H-benzimidazol-5-yle
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[2-(4-benzylpipérazin-1-yl)éthyl] carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle - le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(3-morpholin-4-ylpropyl) carbamoyl] amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)carbamoyl] amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl] carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[2-(1-méthylpyrrolidin-2-yl)éthyl] carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[3-(diméthylamino)propyl] carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits répondant aux formules suivantes : - le 2,6-dichloro-benzenesulfonate de 2-[3(2-morpholin-4-yI-ethyl)-ureido]- benzothiazol-6-yle
- le 2,6-dichIorobenzènesulfonate de 2-({[2-(4-benzylpipérazin-1-yl)éthyl] carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(3-morpholin-4-ylpropyl) carbamoyl] amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)carbamoyl] amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables dudit produit de formule (I). L'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et, le cas échéant, un support pharmaceutiquement acceptable.
L'invention s'étend ainsi aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus.
De telles compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent également, le cas échéant, renfermer des principes actifs d'autres médicaments antimitotiques tels que notamment ceux à base de taxol, cis- platine, les agents intercalants de l'ADN et autres.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intra- musculaire.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les pilules, les tablettes, les gélules, les gouttes, les granulés, les préparations injectables, les pommades, les crèmes ou les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 0,05 à 5 g par jour chez l'adulte, ou de préférence de 0,1 à 2 g par jour. La présente invention a également pour objet l'utilisation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits pour la préparation d'un médicament destiné à l'inhibition de l'activité d'une protéine kinase. La présente invention a également pour objet l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie caractérisée par le dérèglement de l'activité d'une protéine kinase.
Un tel médicament peut notamment être destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie chez un mammifère.
La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est une protéine tyrosine kinase.
La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est choisie dans le groupe suivant : AuroraA, AuroraB, les membres de la famille des CDKs (CDK1 ,2,4,5,7,9), RON, Tie2, les membres de la famille des VEGFRs (VEGFR1 ou flt-1 , VEGFR2 ou KDR ou flk-1 ,VEGFR3), des FGFRs (FGFR1 , FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5), MET ainsi que des mutants de la protéine MET, EGFR, Fak, IGF-1 R, PDGFR. La présente invention a particulièrement également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est MET.
La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est dans une culture cellulaire.
La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est dans un mammifère.
La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies liées à une prolifération non contrôlée. La présente invention a particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules 'mesangial', désordres métaboliques, allergies, asthmes, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence musculaire et cancers.
La présente invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules 'mesangial', rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence musculaire et cancers.
La présente invention a ainsi tout particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de maladies en oncologie et notamment destiné au traitement de cancers. Parmi ces cancers, on s'intéresse au traitement de tumeurs solides ou liquides, au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques
Les produits de la présente invention cités peuvent notamment être utilisés pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans les mélanomes, dans les tumeurs hématopoiétiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du .cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas. La présente invention a aussi pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers.
De tels médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers peuvent être utilisés seuls ou en en association.
Les produits de la présente demande peuvent notamment être administrés seuls ou en association avec de la chimiothérapie ou de la radiothérapie ou encore en association par exemple avec d'autres agents thérapeutiques.
De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux couramment utilisés.
Comme inhibiteurs de kinases, on peut citer Ia butyrolactone, le flavopiridol et la 2(2-hydroxyéthylamino)-6-benzylamino-9-méthylpurine appelée olomucine.
Les exemples suivants qui sont des produits de formule (I) illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Partie expérimentale Four micro-onde utilisé : Biotage, lnitiator EXP-EU, 300W max, 2450MHz
Les spectres de RMN 1 H à 400 MHz et 1 H à 300 MHz ont été effectués sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 ou BRUKER AVANCE DPX-300 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) dans le solvant diméthylsulfoxide-d6(DMSO-d6) référencé à 2,5ppm à la température de 303K.
Les spectres de Masse ont été réalisés, soit en impact électronique (IE; 70 eV; appareil Finnigan SSQ7000), soit en ionisation chimique (IC; gaz réactant: ammoniac; appareil Finnigan SSQ7000). Les spectres en électrospray (ES+) ont été réalisés sur un appareil Platform II (Micromass).
Exemple 1: 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2- méthoxyéthyl)carbamoyl]amino}-1 H-benzimidazol-5-yle Le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-méthoxyéthyl)carbamoyl]amino}- 1 H-benzimidazol-5-yle peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 175mg de 1~(5-hydroxy-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(2- méthoxyéthyl)urée dans 15cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1 N, sont ajoutés 189mg de chlorure de 2,6-dichloro- benzènesulfonyle finement broyés. La suspension est agitée environ 20 heures à une température voisine de 200C puis additionnée de 10cm3 d'eau et refroidie aux environs de 5°C pendant environ 15 minutes. Le précipité est essoré, lavé par trois fois 2 cm3 d'eau, séché sous pression réduite (13 kPa) sur pentaoxyde de phosphore. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol/acétonitrile (95/3/2 en volumes)], on obtient 65mg de 2,6-dichIorobenzènesulfonate de 2-{[(2- méthoxyéthyl)carbamoyl]amino}-1 H-benzimidazol-5-yle sous forme d'une poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion : fondant à 1710C (Banc-Kôfler)
- Spectre de RMN 1H à 400MHz: 3,28 (s, 3H) ; 3,34 (m partiellement masqué, 2H) ; 3,42 (t, J = 5,5 Hz, 2H) ; 6,75 (d large, J = 8,5 Hz, 1H) ; de 6,95 à 7,22 (m étalé, 2H) ; 7,30 (m large, 1H) ; de 7,68 à 7,79 (m, 3H) ; 9,93 (m étalé, 1 H) ; 11 ,75 (m étalé, 1 H). - Spectre de masse : LCMS : m/z 459 : [M+H]+(pic de base), m/z 917 : [2M+H]+, m/z 384 : [M+H]+ - NHC2H4OCH3
La 1-(5-hydroxy-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(2-méthoxyéthyl)urée est préparée comme décrit dans le brevet WO03028721 A2.
Exemple 2: 2-chloro-6-méthylbenzènesulfonate de 2-{[(2-méthoxyéthyl) carbamoyl]amino}-1 H-benzimidazol-5-yle
Le 2-chloro-6-méthylbenzènesulfonate de 2-{[(2-méthoxyéthyl)carbamoyl] amino}-1 H-benzimidazol-5-yle peut être préparé comme dans l'exemple 1 mais à partir de 175mg de1-(5-hydroxy-1H-benzimidazol-2-yl)-3-(2- méthoxyéthyl)urée, de 17,5cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1 N et de 173mg de chlorure de 2-chloro-6-méthyl- benzènesulfonyle. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (96/4 en volumes)], on obtient 45mg de 2-chloro- 6-méthylbenzènesulfonate de 2-{[(2-méthoxyéthyl)carbamoyl]amino}-1 H- benzimidazol-5-yle sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : point de fusion : fondant à 138°C (Banc-Kôfler)
Spectre de RMN 1 H à 400MHz: 2,42 (s, 3H) ; 3,28 (s, 3H) ; 3,33 (m partiellement masqué, 2H) ; 3,41 (t, J = 5,5 Hz, 2H) ; 6,70 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; de 6,91 à 7,31 (m étalé, 2H) ; 7,27 (d large J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,40 (d large, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,60 (t, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,66 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 9,90 (m étalé, 1 H) ; 11 ,75 (m étalé, 1 H).
Spectre de masse : LCMS : m/z 439 : [M+H]+ Cl : m/z 439 : [M+H]+
Exemple 3: 2,4,6-triméthylbenzènesulfonate de 2-{[(2-méthoxyéthyI) carbamoyl]amino}-1H-benzimidazol-5-yle
Le 2,4,6-triméthylbenzènesulfonate de 2-{[(2-méthoxyéthyI)carbamoyl] amino}-1 H-benzimidazol-5-yle peut être préparé de la manière suivante:
A une suspension de 200mg de 1-(5-hydroxy-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(2- méthoxyéthyl)urée dans 50cm3 d'acétone, sont ajoutés 0,162 cm3 de triéthylamine et 192mg de chlorure de 2,4,6-trimethyl-benzènesulfonyle. Après environ 20 heures d'agitation à une température voisine de 200C, 95mg de chlorure de 2,4,6-trimethyI-benzènesulfonyle et 0,08cm3 de triéthylamine sont ajoutés. Après 3 heures d'agitation supplémentaires à la même température, 95mg de chlorure de 2,4,6-trimethyl-benzènesulfonyle sont ajoutés et la suspension agitée environ 20 heures. Après concentration à sec sous pression réduite (13kPa), le résidu est repris par 50cm3 d'eau et extrait par trois fois 40cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 134mg d'une résine qui est concrétée dans 7cm3 d'oxyde de diisopropyle et 7cm3 d'oxyde de diéthyle. Après filtration et séchage sous pression réduite(13 kPa) sur pentaoxyde de phosphore, on obtient 123mg de 2,4,6- triméthylbenzènesulfonate de 2-{[(2-méthoxyéthyl)carbamoyl]amino}-1 H- benzimidazol-5-yle sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion : fondant à 1400C puis 162°C (Banc-Kôfler)
- Spectre de RMN 1H à 300MHz : 2,29 (s, 3H) ; 2,44 (s, 6H) ; de 3,22 à 3,39 (m partiellement masqué, 5H) ; 3,42 (t, J = 5,5 Hz, 2H) ; 6,60 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 6,93 (m étalé, 1 H) ; 7,12 (s, 2H) ; 7,25 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 9,90 (m étalé, 1 H) ; 11 ,75 (m étalé, 1 H)
- Spectre de masse : LCMS: m/z 433 : [M+H]+(pic de base) m/z 865 : [2M+H]+, m/z 431 : [M-H]-, m/z 863 : [2M-H]-
Exemple 4: 2,6-dichloro-4-(trifluorométhyl)benzènesulfonate de 2-{[(2- méthoxyéthyl)carbamoyl]amino}-1 H-benzimidazol-5-yle
Le 2,6-dichloro-4-(trifluorométhyl)benzènesulfonate de 2-{[(2- méthoxyéthyl)carbamoyl]amino}-1 H-benzimidazol-5-yle peut être préparé comme dans l'exemple 1 mais à partir de 200mg de1-(5-hydroxy-1 H- benzimidazol-2-yl)-3-(2-méthoxyéthyl)urée, de 16cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1 N et de 276mg de chlorure de 2,6-dichloro-4- trifluorométhyl-benzènesulfonyle. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 45mg de 2,6-dichloro-4-(trifluorométhyl)benzènesulfonate de 2-{[(2- méthoxyéthyl)carbamoyl]amino}-1 H-benzimidazol-5-yIe sous forme d'une résine dont les caractéristiques sont les suivantes : .
57
- Rf CCM silice = 0,15 [éluant: dichlorométhanθ/méthanol (95/5 en volumes)
- Spectre de RMN 1H à 400MHz: 3,29 (s, 3H) ; 3,33 (m partiellement masqué, 2H) ; 3,42 (t, J = 5,5 Hz, 2H) ; 6,79 (m large, 1 H) ; de 7,06 à 7,20 (m étalé, 2H) ; 7,32 (m large, 1 H) ; 8,23 (s, 2H) ; 9,95 (m étalé, 1 H) ; de 11 ,7 à 11 ,8 (m étalé, 1 H)
- Spectre de masse : LCMS: m/z 527 [M+H]+ (pic de base), m/z 1053 : [2M+H]+, m/z 525 : [M-H]-, m/z 1051 : [2M-H]- (pic de base).
Exemple 5: 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-morpholin-4-yléthyl) carbamoyl]amino}-1 H-benzimidazol-5-yle
Le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-morpholin-4-yléthyl)carbamoyl] amino}-1 H-benzimidazol-5-yle peut être préparé comme dans l'exemple 1 mais à partir de 250mg de1-(5-hydroxy-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(2-morpholin- 4-yléthyl)urée, de 20,5cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1 N et de 221 mg de chlorure de 2,6-dichloro-benzènesulfonyle. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (92/8 en volumes)], on obtient 114mg de 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2- {[(2-morpholin-4-yIéthyl)carbamoyl]amino}-1 H-benzimidazol-5-yle sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion : fondant à 149°C (Banc-Kôfler)
- Spectre de RMN 1H à 400MHz: De 2,33 à 2,46 (m, 6H) ; de 3,22 à 3,38 (m masqué, 2H) ; 3,60 (m, 4H) ; 6,75 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1H) ; 7,08 (m étalé, 1 H) ; 7,29 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; de 7,67 à 7,79 (m, 3H) ; 10,0 (m étalé, 1 H) ; 11 ,75 (m étalé, 1 H) - Spectre de masse : LCMS : m/z 514 : [M+H]+, m/z 512: [M-H]- El : m/z 100(pic de base) : C4H8NO-CH2+ , m/z 146 : C6H3CI2
La 1-(5-hydroxy-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée est préparée comme décrit dans le brevet WO03028721 A2. Exemple 6: 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-morpholin-4-yIéthyl) carbamoyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle a) Le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-morpholin-4-yléthyl)carbamoyl] amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 260mg de 1-(6~hydroxy-1 ,3-benzothiazol-2-yl)-3-(2- morpholin-4-yléthyl)urée dans 19,4cm3d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1 N, sont ajoutés 209mg de chlorure de 2,6-dichloro- benzènesulfonyle finement broyés. Après environ 5 heures d'agitation à une température voisine de 2O0C, 70mg de chlorure de 2,6-dichloro- benzènesulfonyle supplémentaires sont additionnés. Après environ 18 heures d'agitation à la même température, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (13kPa) jusqu'environ un volume de 5cm3. La suspension obtenue est refroidie pendant une heure environ à une température voisine de 5°C. Le solide est essoré, lavé par trois fois 2cm3 d'eau préalablement refroidie à environ 5°C, séché sous pression réduite(13 kPa) sur pentaoxyde de phosphore. On obtient ainsi 216mg de 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2- {[(2-morpholin-4-yléthyl)carbamoyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'une poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes : point de fusion : fondant à 130 à 135°C (Banc-Kôfler)
Spectre de RMN 1 H à 300MHz : De 2,33 à 2,47 (m, 6H) ; de 3,22 à 3,38 (m masqué, 2H) ; 3,59 (m, 4H) ; 6,79 (t large, J = 5,5 Hz, 1H) ; 7,01 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1H) ; 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; de 7,69 à 7,81 (m, 4H) ; 10,95 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : LCMS: m/z 531 : [M+H]+, m/z 529 : [M-H]- b) 1 -(6-hydroxy-1 ,3-benzothiazol-2-yl)-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée
La 1-(6-hydroxy-1 ,3-benzothiazol-2-yl)-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée peut être préparée de la manière suivante : Dans un tube de 10cm3, 200mg de (6-hydroxy-1 ,3-benzothiazol-2- yl)carbamate de méthyle sont mis en suspension dans 6cm3 de 1-méthyl- pyrrolidin-2-one et additionnés de 580mg de 2-morpholin-4-yl-éthylamine. Après fermeture, le tube est placé dans le four à micro-ondes à une température voisine de 15O0C pendant environ 25 minutes. Après concentration à sec sous pression réduite, le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)]. On obtient ainsi 270mg de 1- (6-hydroxy-1 ,3-benzothiazol-2-yl)-3-(2-morpholin~4-yléthyI)urée sous forme d'une résine dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Rf CCM silice = 0,23 [éluant: dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)]
- Spectre de masse : El : m/z 322 [M+.] , m/z 100(pic de base) : C4H8NO- CH2+ m/z 166 : [M+.] - CONH(CH2)2-morpholine.
LCMS: m/z 323 [M+H]+(pic de base) , m/z 167 : [M+H]+ - CONH(CH2)2- C4H8NO m/z 157 : C4H8NO(CH2)2NHCO+-morpholine , m/z 321 : [M-H]- , m/z 643 : [2M-H c) (6-hydroxy-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de méthyle Le (6-hydroxy-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de méthyle peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 3g de 2-amino-1 ,3-benzothiazoI-6-ol dans 50cm3 de pyridine, sont ajoutés, goutte à goutte en maintenant la température au voisinage de 25°C, 1 ,7g de chloroformiate de méthyle. Après environ 3 heures d'agitation après la fin de la coulée au voisinage de 25°C, 0,37g de chloroformiate de méthyle est ajouté. Après 18 heures d'agitation à la même température, 1 ,7g de chloroformiate de méthyle sont de nouveau ajoutés et le mélange agité 2 heures supplémentaires. Le mélange réactionnel est versé sur 100cm3 d'eau et agité pendant environ 15 minutes. Le précipité est essoré et lavé par trois fois 30cm3 d'eau, séché sous pression réduite (13kPa) sur pentaoxyde de phosphore.
On obtient ainsi 3,5g d'un mélange de carbonate de 2- [(méthoxycarbonyl)amino]-1 ,3-benzothiazol-6-yle et de méthyle et de (6- hydroxy-1 ,3-benzothiazol-2-yI)carbamate de méthyle dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de masse : LCMS : m/z 225 : [M+H]+(pic de base) , m/z 193 : [M+H]+ -OCH3
+ 50% disubstitué : m/z 283 : [M+H]+(pic de base) , m/z 251 : MH+- OCH3 Ce mélange est mis en solution dans 140cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 5N et agitée à une température voisine de 200C pendant environ 18 heures puis est refroidie à environ 5°C. Après ajustement du pH à environ 5-6 par addition d'acide acétique glacial, la suspension obtenue est maintenue au voisinage de 00C pendant environ 30minutes. Le solide est essoré, lavé par trois fois 5cm3 d'eau préalablement refroidie au voisinage de 50C et séché sous pression réduite (13kPa) sur pentaoxyde de phosphore. On obtient ainsi 2,66g de(6-hydroxy-1 ,3-benzothiazol-2- yl)carbamate de méthyle sous forme d'une poudre rase dont les caractéristiques sont les suivantes : point de fusion: fondant à 2560C (Banc-Kόfler)
Spectre de RMN 1 H à 400MHz: 3,74 (s, 3H) ; 6,83 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1H) ; 7,24 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 9,46 (s large, 1 H) ; 11 ,3 (m étalé, 1 H)
Spectre de masse : El : m/z 224 : [M+.](pic de base) , m/z 192 : [M+H]+ - OCH3 d) 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-ol
Le 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-ol peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 7g de 6-éthoxy-1 ,3-benzothiazol-2-amine (commercial) dans 65cm3 d'acide acétique glacial, sont ajoutés 130cm3 d'une solution d'acide bromhydrique à 48% dans l'eau. La solution est portée au reflux pendant environ 20 heures. Après concentration à sec sous pression réduite (13kPa), le résidu est repris par 50cm3 d'eau, le pH de la solution est ramené au voisinage de 8 par addition d'hydrogénocarbonate de sodium solide. Le mélange est extrait par quatre fois 250cm3 d'acétate d'éthyle, les phases organiques rassemblées sont lavées par trois fois 20cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite(13kPa). Le solide obtenu est repris par 20cm3 de dichlorométhane, essoré, lavé par trois fois 10cm3 de dichlorométhane puis trois fois 20cm3 d'oxyde de diéthyle, séché sous pression réduite (13kPa) sur pentaoxyde de phosphore. On obtient ainsi 5,3g de 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-ol sous forme d'une poudre rosé dont les caractéristiques sont les suivantes : point de fusion: fondant à 235-2400C (Banc-Kόfler)
Spectre de RMN 1 H à 300MHz: 6,64 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,01 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 7,05 (s large, 2H) ; 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 9,07 (s large, 1 H)
Spectre de masse : IE : m/z 166 : [M+.](pic de base)
Exemple 7: 2,6-difluorobenzènesulfonate de 2-{[(2-morpholin~4-yléthyl) carbamoyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle
Le 2,6-difluorobenzènesulfonate de 2-{[(2-morpholin-4-yléthyl)carbamoyl] amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle peut être préparé comme dans l'exemple 6 a) mais à partir de 330mg de 1-(6-hydroxy-1 ,3-benzothiazol-2-yI)-3-(2- méthoxyéthyl)urée et de 239mg de chlorure de 2,6-dichloro-benzènesulfonyle dans 25,6cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1 N. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (94/6 en volumes)], on obtient 460mg de 2,6- difluorobenzènesulfonate de 2-{[(2-morpholin-4-yléthyl)carbamoyl]amino}-1 ,3- benzothiazol-6-yle sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : point de fusion : fondant à 195°C (Banc-Kôfler)
- Spectre RMN 1 H à 400 MHz : 2,41 (m, 6H) ; 3,27 (m partiellement masqué, 2H) ; 3,59 (m, 4H) ; 6,76 (t large, J = 5,5 Hz, 1 H) ; 7,05 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz,
1H) ; 7,42 (t large, J = 9,0 Hz, 2H) ; 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,79 (d, J = 2,5 Hz1 1 H) ; 7,93 (tt, J = 6,0 et 9,0 Hz, 1 H) ; 10,9 (m étalé, 1 H) .
Exemple 8: 2,6-difluorobenzènesulfonate de 2-{[(2-méthoxyéthyl) carbamoyl] amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle a) Le 2,6-difluorobenzènesulfonate de 2-{[(2-méthoxyéthyl)carbamoyl]amino}- 1 ,3-benzothiazoI-6-yle peut être préparé comme dans l'exemple 6 a) mais à partir de 300mg de 1-(6-hydroxy-1 ,3-benzothiazol-2-yl)-3-(2- méthoxyéthyl)urée et de 262mg de chlorure de 2,6-dichloro-benzènesulfonyle dans 28cm3d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1 N. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 331 mg de 2,6-difluorobenzènesulfonate de 2- {[(2-méthoxyéthyl)carbamoyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'une résine beige dont les caractéristiques sont les suivantes : point de fusion : fondant à 145°C (Banc-Kόfler)
- Spectre RMN 1 H à 300 MHz : 3,28 (s, 3H) ; 3,32 (m partiellement masqué, 2H) ; 3,41 (m, 2H) ; 6,84 (t large, J = 5,5, Hz, 1H) ; 7,06 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1H) ; 7,42 (t large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; 7,80 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 7,92 (tt, J = 6,0 et 8,5 Hz, 1H) ; 10,8 (m étalé, 1 H). b) 1 -(6-hydroxy-1 ,3-benzothiazol-2-yl)-3-(2-méthoxyéthyl)urée
Le 1-(6-hydroxy-1 ,3-benzothiazol-2-yl)-3-(2-méthoxyéthyl)urée peut être préparé comme dans l'exemple 6 b) mais à partir de 500mg de, (6-hydroxy- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de méthyle de 1 ,68g de 2-methoxy- ethylamine, dans 10 cm3 de 1-méthyl-pyrrolidin-2-one. On obtient ainsi 300mg de 1-(6-hydroxy-1 ,3-benzothiazol-2-yI)-3-(2-méthoxyéthyl)urée sous forme d'une poudre grise dont les caractéristiques sont les suivantes : point de fusion : fondant à 2250C (Banc-Kôfler)
- Spectre RMN 1 H à 400 MHz :3,28 (s, 3H) ; 3,32 (m partiellement masqué, 2H) ; 3,41 (t, J = 5,5 Hz, 2H) ; 6,79 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 6,81 (t large partiellement masqué, J = 5,5 Hz, 1 H) ; 7,18 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 9,35 (s large, 1 H) ; 10,4 (s large, 1 H) .
Exemple 9 : 2,6-difluorobenzènesulfonate de 2-{[(2-morpholin-4-yléthyl) carbamoyl]amino}-1 H-benzimidazol-5-yle
Le 2,6-difluorobenzènesulfonate de 2-{[(2-morpholin-4-yléthyl)carbamoyl] amino}-1 H-benzimidazol-5-yle peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 250mg de 1-(5-hydroxy-1 H-benzimidazole-2-yl)-3-(2- morpholin-4-yléthyl)urée dans 16,4cm3 de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1 N sont ajoutés 191mg de chlorure de 2,6-difluoro- benzènesulfonyle. La solution est agitée 24 heures à une température voisine de 200C. Après addition de 40mg de chlorure de 2,6-difluoro- benzènesulfonyle le mélange est agité 5 heures à une température voisine de 200C. Le milieu réactionnel est placé dans un bain de glace puis le précipité est essoré, lavé par trois fois 5cm3 d'eau glacée et séché sous pression réduite sur pentaoxyde de phosphore. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (93/7 en volumes)], on obtient 167mg de 2,6-difluorobenzènesulfonate de 2-{[(2-morpholin~4- yléthyl)carbamoyl]amino}-1 H-benzimidazol-5-yle sous forme d'une poudre jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : fondant à 190-1920C (Banc-Kôfler)
Spectre de RMN 1 H à 400MHz : 2,41 (m, 6H) ; 3,28 (m partiellement masqué, 2H) ; 3,59 (m, 4H) ; 6,75 (dd, J = 2,0 et 8,5 Hz, 1 H) ; de 6,98 à 7,35 (m étalé, 3H) ; 7,41 (t, J = 9,0 Hz, 2H) ; 7,90 (m, 1 H) ; 10,05 (m étalé, 1 H) ; 11 ,75 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : MS (Cl) : m/z 482 : [MH]+
Exemple 10 : 2-(ftrifluorométhvl)benzènesulfonate de 2-{[(2-morpholin-4- yléthyl)carbamoyl]amino}-1 H-benzimidazol-5-yle Le 2-(trifluorométhyl)benzènesulfonate de 2-{[(2-morphoIin-4- léthyl)carbamoyl]amino}-1 H-benzimidazol-5-yle peut être préparé comme dans l'exemple 9 mais à partir de
250mg 1 -(5-hydroxy-1 H-benzimidazole-2-yl)-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée dans 13,5cm3 de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1 N et 335mg de chlorure de 2-trifluorométhyl-benzènesulfonyIe. Après 5 jours d'agitation à une température voisine de 2O0C, le milieu réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite (2kPa). Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], le produit obtenu est concrète dans 5cm3 d'oxyde de diisopropyle puis filtré, lavé par trois fois 3cm3 d'oxyde de diisopropyle et séché sous pression réduite sur pentaoxyde de phosphore. On obtient 128mg de 2- (trifluorométhyl)benzènesulfonate de 2-{[(2-morpholin-4- yléthyl)carbamoyl]amino}-1 H-benzimidazol-5-yle sous forme d'une poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : fondant à 140-1450C (Banc-Kόfler)
Spectre de RMN 1 H à 400MHz : de 2,36 à 2,45 (m, 6H) ; 3,28 (m partiellement masqué, 2H) ; 3,58 (m, 4H) ; 6,65 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1H) ; 6,98 (m étalé, 1 H) ; 7,27 (m large, 2H) ; 7,86 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; de 7,97 à 8,04 (m, 2H) ; 8,18 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 10,05 (m étalé, 1 H) ; 11 ,7 (m étalé, 1 H)
Spectre de masse : MS (ES+) : m/z = 514 [MH+]
Exemple 11 : 2-chloro-6-méthylbenzènesulfonate de 2-{[(2-morpholin-4- yIéthyI)carbamoyI]amino}-1 H-benzimidazol-5-yle Le 2-chloro-6-méthylbenzènesulfonate de 2-{[(2-morpholin-4- yléthyl)carbamoyl]amino}-1 H-benzimidazol-5-yle peut être préparé comme dans l'exemple 9 mais à partir de 200mg de 1-(5-hydroxy-1 H-benzimidazole- 2-yl)-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée dans 13cm3 de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1 N et 162mg de chlorure de 2-chloro-6-méthyl- benzènesulfonyle. Après 3 jours d'agitation à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel est plongé dans un bain de glace et le précipité essoré, lavé par quatre fois 5cm3 d'eau et séché sous pression réduite sur pentaoxyde de phosphore. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], le produit obtenu est concrète dans 5cm3 d'oxyde de diisopropyle puis essoré, lavé par trois fois 2cm3 d'oxyde de diisopropyle et séché sous pression réduite sur pentaoxyde de phosphore. On obtient 63mg de 2-chloro-6-méthylbenzènesulfonate de 2- {[(2-morpholin-4-yIéthyI)carbamoyl]amino}-1 H-benzimidazol-5-yle sous forme d'une poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : fondant à 168°C (Banc-Kôfler) Spectre de RMN 1 H à 300MHz : 2,40 (m, 6H) ; 2,42 (s, 3H) ; 3,28 (m partiellement masqué, 2H) ; 3,59 (m, 4H) ; 6,71 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,04 (m étalé, 1 H) ; 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,31 (m étalé, 1 H) ; 7,39 (d large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,60 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,65 (dd, J = 2,0 et 7,5Hz, 1 H) ; 10,0 (m étalé, 1 H) ; 11 ,7 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : MS (ES+) : m/z = 494 [MH+]
Exemple 12 : 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-[(cyclopropylcarbamoyl) amino]-1 H-benzimidazol-5-yle a) Le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-[(cyclopropyIcarbamoyl)amino]-1 H- benzimidazol-5-yle peut être préparé de la manière suivante :
A une suspension de 300mg de 1-cycIopropyl-3-(5-hydroxy-1 H-benzimidazol- 2-yl)urée dans 100cm3 d'acétone sont ajoutés 186mg de triéthylamine et 349mg de chlorure de 2,6-dichloro-benzènesulfonyle. Après une nuit d'agitation à une température voisine de 200C, sont ajoutés 90mg de chlorure de 2,6-dichIoro-benzènesulfonyle et on laisse sous agitation 24 heures supplémentaires. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite (2kPa). Le résidu est repris par 50cm3 d'eau puis extrait par trois fois 40cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées, sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite (0,5kPa). Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (96,5/3,5 en volumes)], le produit obtenu est concrète dans 10cm3 d'oxyde de diéthyle puis filtré, lavé par trois fois 5cm3 d'oxyde de diéthyle et séché sous pression réduite sur pentaoxyde de phosphore. On obtient 130mg de 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2- [(cyclopropylcarbamoyl)amino]-1 H-benzimidazol-5-yle sous forme d'une poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : fondant à 160-1650C (Banc-Kôfler)
Spectre de RMN 1 H à 400MHz : 0,47 (m, 2H) ; 0,68 (m, 2H) ; 2,62 (m, 1 H) ; 6,75 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,09 (m étalé, 1 H) ; 7,24 (m étalé, 1H) ; 7,30 (d large, J = 8,5 Hz, 1 H) ; de 7,68 à 7,79 (m, 3H) ; 9,82 (m étalé, 1 H) ; 11 ,75 (m étalé, 1 H)
Spectre de masse : MS (ES+) : m/z = 441 [MH+]
b) La 1-cyclopropyl-3-(5-hydroxy-1 H-benzimidazol-2-yl)urée peut être préparée de la manière suivante : Dans un réacteur pour micro-ondes d'une capacité de 20cm3, on place 3g de (5-hydroxy-1 H-benzoimidazol-2-yl)-carbamate de méthyle dans 15cm3 de 1- méthyl-2-pyrrolidinone et 4,19g de cyclopropylamine. Après fermeture hermétique du réacteur, celui-ci est placé 25 minutes à 1300C dans la cavité micro-ondes. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite (0,2 à 0,4kPa) avec une température de bain de 85°C. Le résidu est repris par 100cm3 d'eau, concrète, essoré et lavé par trois fois 80cm3 d'eau. Le gâteau est repris par 30cm3 d'un mélange dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes) et l'insoluble filtré. Cette opération est répétée dix fois. Les filtrats sont évaporés à sec sous pression réduite (2kPa) et à une température de bain de 500C. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], on obtient 300mg de 1- cyclopropyl-3-(5-hydroxy-1H-benzimidazol-2-yl)urée sous forme de cristaux crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : fondant à 32O0C
Spectre de RMN 1 H à 300MHz : 0,47 (m, 2H) ; 0,67 (m, 2H) ; 2,62 (m, 1 H) ; 6,48 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 6,74 (m large, 1 H) ; 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,51 (m étalé, 1 H) ; 8,78 (m large, 1 H) ; 9,57 (m très étalé, 1H) ; 12,65 (m très étalé, 1 H)
Spectre de masse : MS (ES+) : m/z = 233 [MH+] c) Le (5-hydroxy-1 H-benzoimidazol-2-yl)-carbamate de méthyle a été préparé comme décrit dans le brevet US 6900235 .
Exemple 13 : 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2~({[2-(1-benzylpipéridin-4- yl)éthyl]carbamoyl}amino)~1 H-benzimidazol-5-yle a) Le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[2-(1-benzyIpipéridin-4- yl)éthyl]carbamoyI}amino)-1 H-benzimidazol-5-yle peut être préparé de la manière suivante :
Dans un réacteur pour micro-ondes, on place 300mg de 2,6- dichlorobenzènesulfonate de 2-[(méthoxycarbonyl)amino]-1 H-benzimidazol-5- yle dans 5cm3 de 1-méthyl-2-pyrrolidinone et 787mg de 2~(1-benzylpipéridin- 4-yl)éthanamine. Après fermeture hermétique du réacteur, celui-ci est placé 20 minutes à 12O0C dans la cavité micro-ondes. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite (0,2kPa) avec une température de bain de 850C. Le résidu est repris par 50cm3 d'eau, puis extrait par trois fois 40cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite (2kPa). Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], le produit obtenu est concrète dans 5cm3 d'oxyde de diisopropyle , filtré, lavé par deux fois 2cm3 d'oxyde de diisopropyle et séché sous pression réduite sur pentaoxyde de phosphore. On obtient 193mg de 2,6-dichlorobenzènesuIfonate de 2-({[2-(1- benzylpipéridin-4-yl)éthyl]carbamoyl}amino)-1 H-benzimidazol-5-ylθ sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : fondant à 1300C (Banc-Kôfler)
Spectre de RMN 1 H à 400MHz : 1 ,16 (m, 2H) ; 1 ,28 (m, 1 H) ; 1 ,41 (m, 2H) ; 1 ,64 (m, 2H) ; 1,88 (m, 2H) ; 2,77 (m, 2H) ; 3,19 (q, J = 7,0 Hz, 2H) ; 3,42 (s, 2H) ; 6,75 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,08 (m large, 2H) ; de 7,18 à 7,34 (m, 6H) ; de 7,68 à 7,77 (m, 3H) ; 9,90 (m étalé, 1 H) ; 11 ,7 (m étalé, 1 Hj Spectre de masse : MS (ES+) : m/z = 602 [MH+]
b) Le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-[(méthoxycarbonyl)amino]-1 H- benzimidazol-5-yle peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 5,5g de 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 3,4- diaminophényle dans un mélange de 153cm3 de méthanol et 991 mg d'acide acétique pur sont ajoutés 3,4g de [(Z)- (méthylthio)méthylylidène]biscarbamate de diméthyle. Le mélange est porté au reflux 4 heures. Après retour à une température voisine de 20°C, le précipité est essoré, lavé par trois fois 10cm3 de méthanol et séché sous pression réduite sur potasse. On obtient 5,8g de 2,6- dichlorobenzènesulfonate de 2-[(méthoxycarbonyl)amino]-1 H-benzimidazol-5- yle sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
Point de fusion : fondant à 2610C (Banc-Kôfier) Spectre de masse : MS (El) : m/z = 415 [M+]
c) Le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 3,4-diaminophényle peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 2g de 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 4-amino-3- nitrophényle dans 85cm3 de méthanol et 33cm3 d'acide acétique pur, sont ajoutés 2,25g de fer en poudre. Le milieu réactionnel est porté au reflux durant trois heures. L'insoluble est filtré et lavé par trois fois 10cm3 de méthanol préalablement chauffé. Le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite (2kPa) à une température de bain de 5O0C. Le résidu est repris par 50cm3 d'eau puis amené à pH 8-9 avec de l'hydrogénocarbonate de sodium et extrait par cinq fois 80cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite (2kPa). Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 900mg de 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 3,4-diaminophényle sous forme de cristaux orangés dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : fondant à 1000C (Banc-Kôfler) Spectre de masse : MS (El) : m/z = 332 [M+]
d) Le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 4-amino-3-nitrophényle peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 3,14g de 4-amino-3-nitro-phénol dans 50cm3 d'acétone, sont ajoutés 5g de chlorure de 2,6-dichloro-benzènesulfonyle. On laisse sous agitation cinq minutes puis place le milieu réactionnel dans un bain d'eau glacée afin de ne pas dépasser 300C lors de l'ajout des 2,9cm3 de triéthylamine . On observe la formation d'un précipité et laisse sous agitation durant vingt quatre heures à une température voisine de 200C. Sont ajoutés 500mg de chlorure de 2,6-dichloro-benzènesulfonyle puis après deux heures d'agitation, l'insoluble est filtré, lavé par trois fois 30cm3 d'acétone et mis de côté*. Le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite (2kPa) et le résidu est repris par 11 de dichlorométhane puis lavé par trois fois 40cm3 d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec sous pression réduite (2kPa). On obtient 3,28g de 2,6- dichlorobenzènesulfonate de 4-amino-3-nitrophényle sous forme de cristaux orangés dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : fondant à 1800C (Banc-Kôfler) Spectre de masse : MS : ES- : m/z = 361 [MH-] L'insoluble est repris par 50cm3 d'eau, filtré à nouveau, lavé par trois fois 30cm3 d'eau, essoré et séché sous pression réduite sur pentaoxyde de phosphore. On obtient 3,72g de 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 4-amino-3- nitrophényle sous forme de poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
Point de fusion : fondant à 180°C(Banc-Kôfler) Spectre de masse : MS : ES- : m/z = 361 [MH-]
Exemple 14 : 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[2-(4-benzylpipérazin-1- yl)éthyl]carbamoyl}amino)-1 H-benzimidazol-5-yle
Le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[2-(4-benzylpipérazin-1- yl)éthyl]carbamoyl}amino)-1H-benzimidazol-5-yle peut être préparé comme dans l'exemple 13a mais à partir de 300mg de 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-[(méthoxycarbonyl)amino]-1 H-benzimidazol-5-yle dans 4,5cm3 de 1- méthyl-2-pyrrolidinone et 500mg de 2-(4-benzylpipérazin-1-yl)éthanamine.
Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)] Ie produit obtenu est recristallisé à chaud dans 15cm3 d'acétonitrile et essoré à une température voisine de 2O0C, lavé par deux fois 2cm3 d'acétonitrile et trois fois 4cm3 d'oxyde de diéthyle puis séché sous pression réduite sur pentaoxyde de phosphore. On obtient 241 mg de 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[2-(4- benzylpipérazin-1-yl)éthyl]carbamoyl}amino)-1 H-benzimidazol-5-yle sous forme d'une poudre à reflets violacés dont les caractéristiques sont les suivantes :
Point de fusion : fondant à 190°C-192°C (Banc-Kôfler)
Spectre de RMN 1 H à 400MHz : de 2,34 à 2,47 (m large, 10H) ; 3,26 (m partiellement masqué, 2H) ; 3,47 (s, 2H) ; 6,74 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1 H) ;
7,09 (m étalé, 1 H) ; de 7,20 à 7,35 (m, 7H) ; de 7,68 à 7,78 (m, 3H) ; 10,0 (m très étalé, 1H) ; 11,75 (m très étalé, 1H)
Spectre de masse MS (ES+) : m/z = 937 [MH+]
Exemple 15 : 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(pyridin-2- ylméthyl)carbamoyl]amino}-1 H-benzimidazol-5-yle Le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(pyridin-2-ylméthyl)carbamoyl]amino}- 1 H-benzimidazol-5-yle peut être préparé comme dans l'exemple 13a mais à partir de 200mg de 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-
[(méthoxycarbonyl)amino]-1 H-benzimidazol-5-yle dans 7cm3 de 1-méthyl-2- pyrrolidinone et 260mg de 1-pyridin-2-ylméthanamine et pendant 25 minutes à 1300C. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], le solide obtenu est concrète dans 10cm3 d'oxyde de diisopropyle, essoré, lavé par trois fois 5cm3 d'oxyde de diisopropyle puis séché sous pression réduite sur pentaoxyde de phosphore. On obtient 160mg de 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2- {[(pyridin-2-ylméthyl)carbamoyl]amino}-1 H-benzimidazol-5-yle sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : fondant à 204°C(Banc-Kόfler) Spectre de RMN 1 H à 300MHz : 4,49 (d, J = 5,5 Hz, 2H) ; 6,73 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,07 (s large, 1 H) ; de 7,24 à 7,31 (m, 2H) ; 7,37 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; de 7,67 à 7,81 (m, 4H) ; 7,93 (m étalé, 1 H) ; 8,53 (d large, J = 5,5 Hz, 1H) ; 10,1 (m étalé, 1H) ; 11,85 (m étalé, 1H) Spectre de masse MS (ES+) : m/z = 492 [MH+]
Exemple 16 : 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(pyridin-3-ylméthyl) carbamoyl]amino}-1 H-benzimidazol-5-y!e
Le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(pyridin-3-ylméthyl)carbamoyl]amino}- 1 H-benzimidazol-5-yle peut être préparé comme dans l'exemple 13a mais à partir de 200mg de 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2- [(méthoxycarbonyI)amino]-1H-benzimidazol-5-yIe dans 6cm3 de 1-méthyl-2- pyrrolidinone et 260mg de 1-pyridin-3-ylméthanamine et pendant 25 minutes à 1300C. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)] le solide obtenu est concrète dans 10cm3 d'oxyde de diisopropyle, essoré, lavé par trois fois 5cm3 d'oxyde de diisopropyle et séché sous pression réduite sur pentaoxyde de phosphore. On obtient 169mg de 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(pyridin-3- ylméthyl)carbamoyl]amino}-1 H-benzimidazol-5-yle sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : fondant à 21O0C (Banc-Kôfler)
Spectre de RMN 1 H à 400MHz : 4,41 (d, J = 6,0 Hz1 2H) ; 6,75 (dd, J =2,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,09 (s large, 1 H) ; 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,38 (dd, J = 5,0 et 8,0 Hz, 1 H) ; de 7,68 à 7,76 (m, 5H) ; 8,46 (dd, J = 2,0 et 5,0 Hz, 1 H) ; 8,55 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 10,15 (m étalé, 1H) ; 11 ,7 (m étalé, 1H) Spectre de masse MS (ES+) : m/z = 492 [MH+]
Exemple 17 : 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(pyridin-4-yIméthyl) carbamoyl]amino}-1 H-benzimidazol-5-yle
Le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(pyridin-4-ylméthyl)carbamoyl]amino}- 1 H-benzimidazol-5-yle peut être préparé comme dans l'exemple 13a mais à partir de 200mg de 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2- [(méthoxycarbonyl)amino]-1 H-benzimidazol-5-yle dans 7cm3 de 1-méthyl-2- pyrrolidinone et 260mg de 1-pyridin-4-ylméthanamine et pendant 25 minutes à 13O0C. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)] le solide obtenu est concrète dans 10cm3 d'oxyde de diisopropyle, essoré, lavé par trois fois 5cm3 d'oxyde de diisopropyle et séché sous pression réduite sur pentaoxyde de phosphore. On obtient 175mg de 2,6-dichIorobenzènesulfonate de 2-{[(pyridin-4- ylméthyl)carbamoyl]amino}-1 H-benzimidazol-5-yle sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : fondant à 165-1700C (Banc-Kôfler) Spectre de RMN 1 H à 400MHz : 4,42 (d, J = 6,0 Hz, 2H) ; 6,75 (dd, J =2,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,08 (s large, 1 H) ; de 7,26 à 7,32 (m, 3H) ; de 7,66 à 7,78 (m, 3H) ; 7,85 (m étalé, 1 H) ; 8,50 (d large, J = 5,5 Hz1 2H) ; 10,35 (m étalé, 1 H) ; 11 ,7 (m étalé, 1 H) Spectre de masse MS (ES+) : m/z = 492 [MH+] Exemple 18 : 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2~[(benzylcarbamoyl)amino]- 1 H-benzimidazol-5-yle
Le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-[(benzylcarbamoyl)amino]-1 H- benzimidazol-5-yle peut être préparé comme dans l'exemple 13a mais à partir de 200mg de 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-
[(méthoxycarbonyl)amino]-1 H-benzimidazol-5-yle dans 10cm3 de 1-méthyl-2- pyrrolidinone et 0,114cm3 de benzylamine et pendant 25 minutes à 1300C. On obtient 181mg de 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2- [(benzylcarbamoyl)amino]-1 H-benzimidazol-5-yle sous forme d'une poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : fondant à 195°C (Banc-Kôfler)
Spectre de RMN 1 H à 400MHz : 4,39 (d, J = 6,0 Hz, 2H) ; 6,74 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,09 (s large, 1 H) ; de 7,20 à 7,39 (m, 6H) ; de 7,60 à 7,80 (m, 4H) ; 10,1 (m étalé, 1 H) ; 11 ,8 (m étalé, 1 H) Spectre de masse MS (ES+) : m/z = 491 [MH+]
Exemple 19 : 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-py rid i n-3-yI éthyl ) carbamoyl]amino}-1 H-benzimidazol-5-yle
Le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-pyridin-3- yléthyl)carbamoyl]amino}-1 H-benzimidazol-5-yle peut être préparé comme dans l'exemple 13a mais à partir de 200mg de 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-[(méthoxycarbonyl)amino]-1 H-benzimidazol-5-yIe dans 6cm3 de 1- méthyl-2-pyrrolidinone et 147mg de 2-pyridin-3-yléthanamine et pendant 25 minutes à 1300C. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], le solide obtenu est concrète dans 3cm3 d'acétonitrile, essoré, lavé par deux fois 0,5cm3 d'acétonitrile puis par trois fois 5cm3 d'oxyde de diisopropyle et séché à sec sous pression réduite. On obtient 132mg de 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-pyridin- 3-yléthyI)carbamoyl]amino}-1H-benzimidazol-5-yle sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : fondant à 131°C (Banc-Kôfler) Spectre de RMN 1H à 400MHz : 2,82 (t, J = 6,5 Hz, 2H) ; 3,44 (q, J = 6,5 Hz, 2H) ; 6,74 (d large, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,07 (m étalé, 1 H) ; de 7,25 à 7,35 (m, 3H) ; de 7,64 à 7,78 (m, 4H) ; 8,43 (d large, J = 5,5 Hz, 1 H) ; 8,47 (s large, 1 H) ; 9,97 (m étalé, 1 H) ; 11 ,8 (m étalé, 1 H) Spectre de masse MS (ES+) : m/z = 506 [MH+]
Exemple 20 : 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthyl]carbamoyl}amino)-1 H-benzimidazol-5-yle
Le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthyl]carbamoyl}amino)-1H-benzimidazol-5-yle peut être préparé comme dans l'exemple 13a mais à partir de 200mg de 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-[(méthoxycarbonyl)amino]-1 H-benzimidazol-5-yle dans 6cm3 de 1- méthyl-2-pyrroIidinone et 172mg de 2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthanamine et pendant 25 minutes à 1300C. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanoi (80/20 en volumes)], le solide obtenu est concrète dans 10cm3 d'oxyde de diisopropyle, essoré, lavé par deux fois 3cm3 d'oxyde de diisopropyle et séché à sec sous pression réduite sur pentaoxyde de phosphore. On obtient 196mg de 2,6- dichlorobenzènesulfonate de 2~({[2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthyl]carbamoyl}amino)-1 H-benzimidazol-5-yle sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : fondant à 18O0C (Banc-Kôfler)
Spectre de RMN 1 H à 400MHz : 2,16 (s, 3H) ; de 2,22 à 2,54 (m partiellement masqué, 10H) ; 3,27 (m partiellement masqué, 2H) ; 6,75 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,08 (m large, 1 H) ; 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; 7,34 (m étalé, 1 H) ; de 7,67 à 7,79 (m, 3H) ; 10,0 (m étalé, 1 H) ; 11 ,8 (m étalé, 1 H) Spectre de masse MS (ES+) : m/z = 527 [MH+]
Exemple 21 : a) 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-pipérazin-1- yléthyl)carbamoyl]amino}-1 H-benzimidazol-5-yle a) Le 2,6-dichlorobenzènθsulfonatθ de 2-{[(2-pipérazin-1- yléthyl)carbamoyl]amino}-1 H-benzimidazol-5-yle peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 340mg de 4-(2-{[(5-{[(2,6-dichlorophényl)sulfonyl]oxy}-1H- benzimidazol-2-yl)carbamoyl]amino}éthyI)pipérazine-1-carboxylate de tert- butyle dans 60cm3 de dichlorométhane sont ajoutés 631 mg d'acide trifluoroacétique. On laisse sous agitation 24 heures à une température voisine de 200C puis sont ajoutés 590mg d'acide trifluoroacétique. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation durant trois jours puis évaporé à sec sous pression réduite (2kPa). Le résidu est repris par 25cm3 d'eau, amené à pH 9 avec du carbonate de potassium puis extrait par trois fois 50cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite (2kPa). Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant xhloroforme/méthanol/ammoniaque aqueuse à 28% (12/6/0,5 en volumes)], la résine obtenue est concrétée dans 25cm3 d'oxyde de diisopropyle, filtrée, lavée par trois fois 2cm3 d'oxyde de diisopropyle puis séchée sous pression réduite sur pentaoxyde de phosphore. On obtient 165mg de 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-pipérazin-1- yléthyl)carbamoyl]amino}-1 H-benzimidazol-5-yle sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : fondant à 145°C-150°C (Banc-Kofler) Spectre de RMN 1 H à 300MHz : 2,34 (m, 4H) ; 2,39 (t, J = 6,5 Hz, 2H) ; 2,71 (m, 4H) ; 3,26 (m partiellement masqué, 2H) ; 6,75 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1H) ; 7,09 (m large, 1H) ; 7,21 (m étalé, 1H) ; 7,29 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; de 7,66 à 7,79 (m, 3H) ; 9,98 (m très étalé, 1 H) Spectre de masse MS (ES+) : m/z =513 [MH+]
b) Le 4-(2-{[(5-{[(2,6-dichlorophényl)suIfonyl]oxy}-1 H-benzimidazol-2- yl)carbamoyl]amino}éthyl) pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle peut être préparé comme dans l'exemple 13a mais à partir de 300mg de 2,6- dichlorobenzènesulfonate de 2-[(méthoxycarbonyl)amino]-1 H-benzimidazol-5- yle dans 8cm3 de 1-méthyl-2-pyrrolidinone et 827mg de 4-(2- aminoéthyl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (92,5/7,5 en volumes)], la résine orangée obtenue est concrétée dans 20cm3 d'oxyde de diisopropyle, le solide est essoré, lavé par trois fois 5cm3 d'oxyde de diisopropyle et séché sous pression réduite sur pentaoxyde de phosphore. On obtient 353mg de 4-(2-{[(5-{[(2,6-dichlorophényl)sulfonyl]oxy}-1 H- benzimidazol-2-yl)carbamoyl]amino}éthyl)pipérazine-1 -carboxylate de tert- butyle sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
Rf CCM silice≈ 0,307 [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)] Spectre de masse MS (ES+) : m/z = 613 [MH+]
Exemple 22 : 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-pipéridin-4-yléthyl) carbamoyl]amino}-1H-benzimidazol-5-yle a) Le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-pipéridin-4- yléthyl)carbamoyl]amino}-1 H-benzimidazol-5-yle peut être préparé comme dans l'exemple 21a mais à partir de 250mg de 4-(2-{[(5-{[(2,6- dichlorophényl)sulfonyl]oxy}-1 H-benzimidazol-2- yl)carbamoyl]amino}éthyl)pipéridine-1 -carboxylate de tert-butyle dans 50cm3 de dichlorométhane et 835mg d'acide trifluoroacétique. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : chloroforme/méthanol/ammoniaque aqueuse à 28% (12/3/0,5 en volumes)], Ia résine obtenue est concrétée dans 8cm3 de dichlorométhane, le solide essoré, lavé par deux fois 3cm3 de dichlorométhane et séché sous pression réduite sur pentaoxyde de phosphore. On obtient 143mg de 2,6- dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-pipéridin~4-yléthyl)carbamoyl]amino}-1 H- benzimidazol-5-yle sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
Point de fusion : fondant à 165°C (Banc-Kôfler) Spectre de RMN 1H à 400MHz : 1 ,02 (m, 2H) ; 1 ,38 (m, 3H) ; 1,61 (m, 2H) ; 2,43 (dt, J = 2,5 et 12,0 Hz, 2H) ; 2,91 (m, 2H) ; 3,20 (q, J = 6,5 Hz, 2H) ; 6,73 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,07 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,30 (m étalé, 1 H) ; de 7,68 à 7,78 (m, 3H) ; 9,70 (m très étalé, 1 H) Spectre de masse MS (ES+) : m/z = 512 [MH+]
b) Le 4-(2-{[(5-{[(2,6-dichlorophényl)sulfonyl]oxy}-1 H-benzimidazol-2- yl)carbamoyl]amino}éthyl) pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle peut être préparé comme dans l'exemple 13a mais à partir de 300mg de 2,6- dichlorobenzènesulfonate de 2-[(méthoxycarbonyl)amino]-1 H-benzimidazol-5- yle dans 8cm3 de 1-méthyl-2~pyrrolidinone et 823mg de 4-(2- aminoéthyl)pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], le produit obtenu est purifié sur colonne de silice [éluant : Gradient dichlorométhane/méthanol de 98/2 à 95/5 en volumes]. On obtient 93mg de 4-(2-{[(5-{[(2,6-dichlorophényl)sulfonyl]oxy}-1 H-benzimidazol-2- yl)carbamoyl]amino}éthyl)pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Rf CCM silice≈ 0,416 [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)] Spectre de masse MS (ES+) : m/z =612 [MH+]
Exemple 23 : 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-[(tert-butoxycarbonyl) amino]-1 H-benzimidazol-5-yle
Le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-1 H- benzimidazol-5-yle peut être comme dans l'exemple 13b mais à partir de 900mg de 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 3,4-diaminophényle dans 25cm3 de méthanol, 162mg d'acide acétique et 784mg de [(Z)- (méthylthio)méthylylidène]biscarbamate de di-ter-butyle. Après trois heures de reflux la solution est refroidie, évaporée à sec sous pression réduite (2kPa) et le résidu repris par 60cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium puis extrait par trois fois 50cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées par trois fois 20cm3 d'eau puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane], le solide obtenu est recristallisé dans 5cm3 d'acétonitrile à chaud. Le mélange est alors placé dans un bain d'eau à une température voisine de 50C puis le précipité filtré, lavé par trois fois 2cm3 d'acétonitrile et séché sous pression réduite. On obtient 193mg de 2,6- dichlorobenzènesulfonate de 2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-1 H- benzimidazol-5-yle sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
Point de fusion : fondant à 2050C (Banc-Kόfler)
Spectre de RMN 1H à 400MHz : 1,51 (s, 9H) ; 6,79 (dd, J = 2,0 et 8,5 Hz, 1H) ; 7,10 (m étalé, 1H) ; 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; de 7,68 à 7,78 (m, 3H) ; 11 ,05 (m très étalé, 1 H) ; 11 ,95 (m très étalé, 1 H) Spectre de masse MS (ES+) : m/z = 458 [MH+]
Exemple 24 : 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-[(cyclopropylcarbonyl) amino]-1 H-benzimidazol-5-yle a) Le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]~1 H- benzimidazol-5-yle peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 468mg d'hexafluorophosphate de Λ/-[(diméthylamino)(3H- [1 , 2, 3]triazolo[4, 5-b]pyridin-3-yloxy)méthylène]-/V-méthylméthanaminium dans 5cm3 de diméthylformamide sont ajoutés 159mg de diisopropyléthylamine et 106mg d'acide cyclopropanecarboxylique. Après une heure d'agitation du milieu réactionnel à une température voisine de 2O0C, sont ajoutés 220mg de 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-amino-1H- benzimidazol-5-yle. On laisse sous agitation une nuit à une température voisine de 200C. Le milieu réactionnel est dilué avec 50cm3 d'eau, l'insoluble est filtré, lavé par trois fois 5cm3 d'eau , essoré et séché sous courant d'air. Le solide obtenu est concrète dans 10cm3 d'un mélange d'oxyde de diéthyle et d'acétonitrile (7/3 en volumes), puis essoré, lavé par trois fois 2cm3 d'oxyde de diéthyle et séché sous pression réduite sur pentaoxyde de phosphore. On obtient 98mg de 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2- [(cyclopropylcarbonyl)amino]-1 H-benzimidazol-5-yle sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : fondant à 2420C (Banc-Kôfler)
Spectre de RMN 1 H à 400MHz : de 0,86 à 0,96 (m, 4H) ; 1 ,96 (m, 1 H) ; 6,80 (d large, J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,17 (m large, 1H) ; 7,37 (d large, J = 9,0 Hz, 1 H) ; de 7,68 à 7,79 (m, 3H) ; 11 ,9 (m étalé, 1H) ; 12,15 (m étalé, 1H) Spectre de masse MS (ES+) : m/z = 426 [MH+]
b) Le 2,6-dichlorobenzènesuIfonate de 2-amino-1 H-benzimidazol-5-yle peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 250mg de 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-[(tert- butoxycarbonyl)amino]-1 H-benzimidazol-5-yle dans 20cm3 de dichlorométhane sont ajoutés 746mg d'acide trifluoroacétique. Après une nuit d'agitation à une température voisine de 200C, sont ajoutés 746mg d'acide trifluoroacétique. Après 24 heures d'agitation, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2kPa) puis repris par 40cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium. La phase aqueuse est extraite par cinq fois 60cm3 de dichlorométhane, les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2kPa). Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], la résine obtenue est concrétée dans 5cm3 de pentane, le solide obtenu est essoré puis lavé par trois fois 2cm3 de pentane et séché sous pression réduite sur pentaoxyde de phosphore. On obtient 80mg de 2,6- dichlorobenzènesulfonate de 2-amino-1 H-benzimidazol-5-yle sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : fondant à 235°C(Banc-Kôfler) Spectre de RMN 1 H à 400MHz : 6,32 (s, 2H) ; 6,56 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 6,79 (m étalé, 1 H) ; 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; de 7,67 à 7,77 (m, 3H) ; 10,8 (m étalé, 1 H)
Spectre de masse MS (ES+) : m/z = 358 [MH+]
Exemple 25 : 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-[(3-pyridin-3-ylpropanoyl) amino]-1 H-benzimidazoI-5-yle
Le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-[(3-pyridin-3-ylpropanoyl)amino]-1 H- benzimidazol-5-yle peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir d'une solution de 468mg d'hexafluorophosphate de /V-[(diméthylamino)(3H-[1 , 2, 3]triazolo[4, 5-b]pyridin-3-yloxy)méthylène]-/V-méthylméthanaminium dans 5cm3 de diméthylformamide, de 159mg de diisopropyléthylamine et 186mg d'acide 3-pyridin-3-ylpropanoïque et de 220mg de 2,6- dichlorobenzènesulfonate de 2-amino-1 H-benzimidazol-5-yle. Après une nuit d'agitation le milieu réactionnel est dilué dans 150cm3 d'eau et extrait par trois fois 30cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite. Le résidu est recristallisé dans 3cm3 d'acétonitrile au reflux, le milieu est placé dans un bain d'eau à une température voisine de 5°C, le précipité est essoré, lavé par deux fois 1cm3 d'acétonitrile et par trois fois 2cm3 d'oxyde de diéthyle. Le solide est séché sous pression réduite sur pentaoxyde de phosphore. On obtient 235mg de 2,6- dichlorobenzènesulfonate de 2-[(3-pyridin-3-ylpropanoyl)amino]-1 H- benzimidazol-5-yle sous forme d'une poudre blanche dont les caratéristiques sont les suivantes :
Point de fusion : fondant à 188°C (Banc-Kôfler)
Spectre de RMN 1 H à 400MHz : nous observons un dédoublement 50% - 50% de tautomères avec : 2,80 (t, J = 7,0 Hz, 2H) ; 2,96 (t, J = 7,0 Hz, 2H) ; 6,80 (d large, J = 9,0 Hz, 0,5H) ; 6,83 (d large, J = 9,0 Hz, 0,5H) ; 7,11 (s large, 0,5H) ; 7,24 (s large, 0,5H) ; 7,31 (dd, J = 5,0 et 8,0 Hz, 1 H) ; 7,36 (d, J = 9,0 Hz, 0,5H) ; 7,40 (d, J = 9,0 Hz, 0,5H) ; 7,67 (td, J = 2,0 et 8,0 Hz, 1 H) ; de 7,69 à 7,79 (m, 3H) ; 8,40 (dd, J = 2,0 et 5,0 Hz, 1 H) ; 8,49 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 11 ,6 (m large, 1 H) ; 12,15 (s large, 0,5H) ; 12,25 (s large, 0,5H) Spectre de masse MS (ES+) : m/z = 491 [MH+]
Exemple 26 : 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[3-(1-benzoylpipéridin-4- yl)propanoyl]amino}-1H-benzimidazol-5-yle
Le 2,6-dichlorobenzènesuIfonate de 2-{[3-(1-benzoylpipéridin~4~ yl)propanoyl]amino}-1H-benzimidazol-5-yle peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir d'une solution de 468mg d'hexafluorophosphate de Λ/-[(diméthylamino)(3H-[1 , 2, 3]triazolo[4, 5-jb]pyridin-3-yloxy)méthylène]- Λ/-méthylméthanaminium dans 10cm3 de diméthylformamide, de 159mg de diisopropyléthylamine et 321 mg d'acide 3-(1-benzoylpipéridin-4- yl)propanoïque et de 220mg de 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-amino- 1 H-benzimidazol-5-yle. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant dichloromethane/methanol (95/5 en volumes)], la résine est concrétée dans 5cm3 d'acétonitrile glacé, essorée, lavée par trois fois 2cm3 d'acétonitrile et trois fois 5cm3 d'oxyde de diisopropyle puis séché sous pression réduite sur pentaoxyde de phosphore. On obtient 166mg de 2,6- dichlorobenzènesulfonate de 2-{[3-(1 -benzoylpipéridin-4-yl)propanoyl]amino}~ 1 H-benzimidazol-5-yle sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : fondant à 135°C (Banc-Kόfler)
Spectre de RMN 1 H à 400MHz : 1 ,11 (m large, 2H) ; de 1 ,47 à 1 ,84 (m, 5H) ; 2,47 (m partiellement masqué, 2H) ; 2,73 (m, étalé, 1 H) ; 2,97 (m étalé, 1 H) ; 3,54 (m étalé, 1 H) ; 4,45 (m étalé, 1 H) ; 6,81 (d large, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,17 (s large, 1 H) ; de 7,31 à 7,46 (m, 6H) ; de 7,68 à 7,79 (m, 3H) ; 11 ,6 (m étalé, 1 H) ; 12,2 (m étalé, 1 H)
Spectre de masse MS (ES+) : m/z = 601 [MH+] L' acide 3-(1-benzoylpipéridin-4-yl)propanoïque peut être préparé comme décrit dans le brevet EP0602242A1. Exemple 27 : 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-[(3-pipéridin-4-ylpropanoyl) amino]-1 H-benzimidazol-5-yle a) Le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-[(3-pipéridin-4-ylpropanoyl)amino]- 1 H-benzimidazol-5-yle peut être préparé comme dans l'exemple 21a mais à partir de 330mg de 4-{3-[(5-{[(2,6-dichlorophényl)sulfonyl]oxy}-1 H- benzimidazol-2-yl)amino]-3-oxopropyl}pipéridine-1 -carboxylate de tert-butyle, 40cm3 de dichlorométhane et 755mg d'acide trifluoroacétique. Après avoir amené le milieu réactionnel à pH 8-9 avec du carbonate de potassium, le précipité est filtré puis concrète dans 5cm3 d'acétate d'éthyle, essoré et lavé par trois fois 1cm3 d'acétate d'éthyle. On obtient 91 mg de 2,6- dichlorobenzènesulfonate de 2-[(3-pipéridin-4-ylpropanoyl)amino]-1 H- benzimidazoI-5-yle sous forme d'une poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : fondant à 1350C (Banc-Kôfler) Spectre de RMN 1 H à 400MHz : 1 ,02 (m, 2H) ; 1 ,33 (m, 1 H) ; 1 ,53 (q, J = 7,0 Hz, 2H) ; 1 ,61 (m, 2H) ; de 2,39 à 2,52 (m partiellement masqué, 4H) ; 2,94 (m, 2H) ; 6,82 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,17 (m étalé, 1 H) ; 7,39 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; de 7,68 à 7,79 (m, 3H) ; 11 ,5 (m très étalé, 2H) Spectre de masse MS (ES+) : m/z = 497 [MH+]
b) Le 4-{3-[(5-{[(2,6-dichlorophényl)sulfonyl]oxy}-1 H-benzimidazol-2- yl)amino]-3-oxopropyl}pipéridine-1 -carboxylate de tert-butyle peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 468mg d'hexafluorophosphate de Λ/-[(diméthyIamino)(3H-[1 , 2, 3]triazolo[4, 5- jb]pyridin-3-yloxy)méthylène]-/V-méthylméthanaminium dans 5cm3 de diméthylformamide, de 159mg de diisopropyléthylamine et 316mg d'acide 3- [1-(tert-butoxycarbonyl)pipéridin-4-yl]propanoïque et de 220mg de 2,6- dichlorobenzènesulfonate de 2-amino-1 H-benzimidazol-5-yle. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (97/3 en volumes)], on obtient 336mg de 4-{3-[(5-{[(2,6- dichlorophényl)sulfonyl]oxy}-1 H-benzimidazol-2-yl)amino]-3- oxopropyl}pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle sous forme d'une meringue translucide dont les caractéristiques sont les suivantes : Rf CCM silice= 0,215 [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)] Spectre de masse MS (ES+) : m/z =597 [MH+]
Exemple 28 : 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-[(4-pipéridin-4-ylbutanoyl) amino]-1 H-benzimidazol-5-yIe a) Le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-[(4-pipéridin-4-ylbutanoyl)amino]- 1 H-benzimidazol-5-yle peut être préparé comme dans l'exemple 21a mais à partir de 190mg de 4-{4-[(5-{[(2,6-dichlorophényl)sulfonyl]oxy}-1 H- benzimidazol-2-yl)amino]-4-oxobutyl}pipéridine-1 -carboxylate de tert-butyle, 50cm3 de dichlorométhane et 532mg d'acide trifluoroacétique. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : chloroforme/méthanol/ammoniaque aqueuse à 28% (12/3/0,5 en volumes)], on obtient un solide qui est concrète dans 5cm3 d'oxyde de diisopropyle essoré, lavé par trois fois 2cm3 d'oxyde de diisopropyle et séché sous pression réduite sur pentaoxyde de phosphore. On obtient 67mg de 2,6- dichlorobenzènesulfonate de 2-[(4-pipéridin-4-ylbutanoyl)amino]-1 H- benzimidazol-5-yle sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de RMN 1 H à 400MHz : 0,98 (m, 2H) ; de 1 ,14 à 1 ,35 (m, 3H) ; de 1 ,53 à 1 ,69 (m, 4H) ; de 2,36 à 2,54 (m partiellement masqué, 4H) ; 2,91 (m, 2H) ; 6,82 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1H) ; 7,17 (s large, 1 H) ; 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; de 7,68 à 7,79 (m, 3H) ; 11 ,2 (m très étalé, 1 H) Spectre de masse MS (ES+) : m/z = 511 [MH+]
b) Le 4-{4-[(5-{[(2,6-dichlorophényl)sulfonyl]oxy}-1 H-benzimidazol-2- yl)amino]-4-oxobutyl}pipéridine-1 -carboxylate de tert-butyle peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 424mg d'hexafluorophosphate de Λ/-[(diméthylamino)(3H-[1 , 2, 3]triazolo[4, 5-b]pyridin-3-yloxy)méthylène]-Λ/- méthylméthanaminium dans 20cm3 de diméthylformamide, de 144mg de diisopropyléthylamine et 303mg d'acide 4-[1-(tert-butoxycarbonyl)pipéridin-4- yl]butanoïque et de 200mg de 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-amino-1 H- benzimidazol-5-yle. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 196mg de 4-{4-[(5-{[(2,6-dichlorophényl)sulfonyl]oxy}-1 H-benzimidazol-2-yl)amino]-4- oxobutyl}pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle sous forme d'une résine à reflets jaunes dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de RMN 1 H à 400MHz : 0,92 (m, 2H) ; 1 ,22 (m, 2H) ; 1 ,38 (s, 9H) ; 1 ,39 (m partiellement masqué, 1 H) ; 1 ,63 (m, 4H) ; 2,41 (t, J = 6,5 Hz, 2H) ; 2,65 (m étalé, 2H) ; 3,90 (m, 2H) ; 6,80 (d large, J = 9,0 Hz, 1 H ) ; 7,15 (m étalé, 1H) ; 7,37 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; de 7,67 à 7,79 (m 3H) ; 11 ,5 (m étalé, 1 H) ; 12,2 (m étalé, 1 H) Spectre de masse MS (ES+) ; m/z =611 [MH+]
Exemple 29 : 2,6-difluorobenzènesulfonate de 2-[(cyclopropylcarbonyl) amino]-1 H-benzimidazol-5-yle a) Le 2,6-difluorobenzènesulfonate de 2-[(cyclopropyIcarbonyl)amino]-1 H- benzimidazol-5-yle peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 468mg d'hexafluorophosphate de A/-[(diméthylamino)(3H-[1 , 2, 3]triazolo[4, 5-jb]pyridin-3-yloxy)méthylène]-/V-méthyIméthanaminium dans 5cm3 de diméthylformamide, de 159mg de diisopropyléthylamine et 106mg d'acide cyclopropanecarboxylique et de 200mg de 2,6- difluorobenzènesulfonate de 2-amino-1 H-benzimidazol-5-yle Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichloromethane/methanol (95/5 en volumes)], le solide obtenu est concrète dans 5cm3 d'oxyde de diéthyle puis essoré, lavé par trois fois 2cm3 d'oxyde de diéthyle et séché sous pressione réduite sur pentaoxyde de phosphore. On obtient 135mg de 2,6-difluorobenzènesulfonate de 2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-1 H- benzimidazol-5-yle sous forme de cristaux de couleur crème dont les caractéristiques sont les suivantes :
Point de fusion : fondant à 174°C (Banc-Kôfler) Spectre de RMN 1H à 400MHz : nous observons un dédoublement 50% - 50% de tautomères avec : de 0,91 (m, 4H) ; 1 ,96 (m, 1 H) ; 6,80 (m large, 1 H) ; 7,14 (m large, 0,5H) ; 7,23 (m large, 0,5H) ; de 7,35 à 7,44 (m, 3H) ; 7,91 (m, 1 H) ; 11 ,9 (s large, 1 H) ; de 12,1 à 12,25 (m étalé, 1 H) Spectre de masse MS (ES+) : m/z = 394 [MH+]
b) Le 2,6-difluorobenzènesulfonate de 2-amino-1 H-benzimidazol-5-yle peut être préparé comme dans l'exemple 21a mais à partir de 930mg de 2,6- difluorobenzènesulfonate de 2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-1 H-benzimidazol- 5-yle, 20cm3 de dichlorométhane et 3g d'acide trifluoroacétique. Après recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient 163mg de 2,6- difluorobenzènesulfonate de 2-amino-1 H-benzimidazol-5-yle sous forme d'une poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : fondant à 215°C (Banc-Kôfler) Spectre de RMN 1 H à 300MHz : 6,35 (s, 2H) ; 6,54 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 6,79 (m étalé, 1H) ; 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 7,39 (t, J = 9,0 Hz, 2H) ; 7,89 (m, 1 H) ; 10,9 (m étalé, 1 H) Spectre de masse MS (Cl) : m/z = 326 [MH+]
c) Le 2,6-difluorobenzènesulfonate de 2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-1 H- benzimidazoI-5-yle peut être préparé comme dans l'exemple 13b mais à partir de 900mg de 2,6-difluorobenzènesulfonate de 3,4-diaminophényle, de 14cm3 de méthanol, 180mg d'acide acétique et 1 ,044g de [(Z)- (méthylthio)méthylylidène]biscarbamate de di-ferî-butyle. Après 4 heures de reflux, le mélange est concentré à sec sous pression réduite (2kPa). Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 656mg de 2,6- difluorobenzènesulfonate de 2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-1 H-benzimidazol- 5-yle sous forme d'une résine orangée dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de RMN 1 H à 300MHz : 1 ,51 (s, 9H) ; 6,79 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz,
1 H) ; 7,11 (m large, 1 H) ; 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,40 (t, J = 9,0 Hz, 2H) ;
7,90 (m, 1 H) ; 11 ,05 (m large, 1 H) ; 12,0 (m large, 1 H)
Spectre de masse MS (ES+) : m/z = 461 [MH+]
d) Le 2,6-difluorobenzènesulfonate de 3,4-diaminophényle peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 2g de 3,4-diamino-phénol dans 150cm3 d'acétone sont ajoutés 2,264cm3 de triéthylamine et 3,425g de chlorure de 2,6-difluoro- benzènesulfonyle. Le milieu réactionnel est mis sous agitation à une température voisine de 200C pendant une nuit. L'insoluble est filtré, rincé par trois fois 50cm3 d'acétone et le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite
(3,5kPa). Le résidu est repris par 300cm3 de dichlorométhane et lavé par trois fois 50cm3 d'eau, séché sur sulfate de magnésium, filtré et évaporé à sec sous pression réduite. Après flash chromatographie sur colonne de silice
[éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 650mg de
2,6-difluorobenzènesulfonate de 3,4-diaminophényle sous forme d'une résine noire dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de RMN 1 H à 300MHz : 4,57 (s large, 2H) ; 4,77 (s large, 2H) ; 6,02 (dd, J = 3,0 et 8,5 Hz, 1 H) ; 6,33 (d, J = 3,0 Hz, 1 H) ; 6,37 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ;
7,38 (t, J = 9,0 Hz, 2H) ; 7,87 (m, 1 H)
Spectre de masse MS (ES+) : m/z = 301 [MH+]
Le 3,4-diamino-phénol peut être préparé comme décrit par A ; Schmidt et coll dans Organic and Biomolecular Chemistry, 2003, 1 (23), 4342.
Exemple 30 : 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(pyridin-2-ylméthyl) carbamoyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle a) Le 2,6-dichIorobenzènesulfonate de 2-{[(pyridin-2- ylméthyl)carbamoyl]amino}-1,3-benzothiazol-6-yle peut être préparé comme dans l'exemple 9 mais à partir de 415mg de 1-(6-hydroxy-1 ,3-benzothiazol-2- yl)-3-(pyridin-2-ylméthyl)urée dans 34,5cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1 N et de 678mg de chlorure de 2,6-dichloro- benzènesulfonyle. Après une nuit d'agitation à une température voisine de 2O0C, le précipité est essoré, lavé par deux fois 5cm3 d'eau et séché sous pression réduite. On obtient 511mg de 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2- {[(pyridin-2-ylméthyl)carbamoyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'un solide couleur sable dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : fondant à 118°C (Banc-Kôfler)
Spectre de RMN 1 H à 400MHz : 4,51 (d, J = 5,5 Hz, 2H) ; 7,05 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; de 7,18 à 7,44 (m, 3H) ; 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; de 7,70 à 7,87 (m, 5H) ; 8,55 (d large, J = 5,5 Hz, 1 H) ; 11 ,1 (m large, 1 H) Spectre de masse : MS (ES+) : m/z = 509 [MH+]
b) La 1-(6-hydroxy-1 ,3-benzothiazol-2-yl)-3-(pyridin-2~ylméthyl)urée peut être préparée comme dans l'exemple 13a mais à partir de 400mg de 6-hydroxy- 2-imino-1 ,3-benzothiazole-3(2H)-carboxylate de méthyle dans 6cm3 de 1- méthyl-2-pyrrolidinone et 960mg de 1-pyridin-2-ylméthanamine. Après 25 minutes à une température de 1500C dans la cavité micro-ondes, le mélange est évaporé à sec sous pression réduite. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)] on obtient 415mg de 1-(6-hydroxy-1 ,3-benzothiazol-2-yl)-3-(pyridin-2- ylméthyl)urée sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
Rf CCM silice= 0,34 [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)] Spectre de masse : MS (El) : m/z = 300 [M+0]
c) Le 6-hydroxy-2-imino-1 ,3-benzothiazole-3(2H)-carboxylate de méthyle peut être préparé de Ia manière suivante :
Dans un tricol on place 956mg de 2-imino-6-[(méthoxycarbonyl)oxy]-1 ,3- benzothiazole-3(2H)-carboxylate de méthyle dans 38cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 5N. La solution est agitée à une température voisine de 20°C durant 5 heures. Le milieu réactionnel est placé dans un bain à O0C puis est ajouté goutte à goutte de l'acide acétique jusqu'à pH 5-6. Le précipité est essoré puis lavé par deux fois 5cm3 d'eau. Le solide est repris par 10cm3 d'eau, mis sous agitation durant deux heures puis essoré et lavé par deux fois 2cm3 d'eau et séché sous courant d'air. On obtient 270mg de 6-hydroxy-2-imino-1 ,3-benzothiazoIe-3(2H)-carboxylate de méthyle sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse : MS (El) : m/z = 224 [M+°]
d) Le 2-imino-6-[(méthoxycarbonyl)oxy]-1 ,3-benzothiazole-3(2H)-carboxylate de méthyle peut être préparé de la manière suivante :
Dans un tricol est introduit 1g de 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-ol dans 15cm3 de pyridine. Est ajouté goutte à goutte 1 ,02cm3 de chloroformiate de méthyle en veillant à ne pas dépasser la température de 25°C. Après cinq heures d'agitation est ajouté 0,5cm3 de chloroformiate de méthyle. Le milieu réactionnel est agité à une température voisine de 200C durant une nuit. Sont ajoutés 30cm3 d'eau puis le précipité est essoré, lavé par trois fois 5cm3 d'eau puis séché sur pentaoxyde de phosphore. On obtient 956mg de 2-imino-6- [(méthoxycarbonyl)oxy]-1 ,3-benzothiazole-3(2H)-carboxylate de méthyle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Rf CCM silice≈ 0,53 [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)] Spectre de masse : MS (ES+) : m/z = 283 [MH+]
Exemple 31 : 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-[(cyclopropylcarbamoyl) amino]-1 ,3-benzothiazol-6-yle a) Le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-[(cyclopropylcarbamoyl)amino]-1 ,3~ benzothiazol-6-yle peut être préparé comme dans l'exemple 9 mais à partir de 144mg de 1-cyclopropyl-3-(6-hydroxy-1,3-benzothiazol-2-yl)urée dans 14,5cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1 N et 284mg de chlorure de 2,6-dichloro-benzènesulfonyIe. Après filtration du milieu réactionnel, le précipité est lavé par deux fois 5cm3 d'eau et séché sous pression réduite. On obtient 229mg de 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2- [(cyclopropylcarbamoyl)amino]-1 ,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : fondant à 128°C (Banc-Kofler) Spectre de RMN 1 H à 400MHz : 1 ,48 (m, 2H) ; 1 ,68 (m, 2H) ; 2,61 (m, 1 H) ; 6,93 (s large, 1 H) ; 7,04 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; de 7,70 à 7,79 (m, 3H) ; 7,81 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 10,65 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : MS (ES+) : m/z = 458 [MH+]
b) La 1-cyclopropyl-3-(6-hydroxy-1 ,3-benzothiazol-2-yl)urée peut être préparée comme dans l'exemple 13a mais à partir de 260mg de 6-hydroxy- 2-imino-1 ,3-benzothiazole-3(2H)-carboxylate de méthyle dans 6cm3 de 1- méthyl-2-pyrrolidinone et 330mg de cyclopropylamine et pendant 25minutes à une température de 1500C dans la cavité micro-ondes. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlmorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 144mg de 1-cyclopropyl-3-(6-hydroxy-1 ,3- benzothiazol-2-yl)urée sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Rf CCM silice= 0,29 [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)] Spectre de masse : MS (ES+) : m/z = 250 [MH+]
Exemple 32 : 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-méthoxyéthyl) carbamoyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle
Le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-méthoxyéthyl)carbamoyl]amino}- 1 ,3-benzothiazol-6-yle peut être préparé comme dans l'exemple 9 mais à partir de 300mg de 1-6-hydroxy-1 ,3-benzothiazol-2-yl-3-(2-méthoxyéthyl) dans 22,4cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1 N et de 303mg de chlorure de 2,6-dichloro-benzènesulfonyle. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlmorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], le produit obtenu est concrète dans 10cm3 d'oxyde de diisopropyle, essoré puis lavé par trois fois 3cm3 d'oxyde de diisopropyle et séché sur pentaoxyde de phosphore. On obtient 315mg de 2,6- dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-méthoxyéthyl)carbamoyl]amino}-1 ,3- benzothiazol-6-yle sous forme d'une poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : fondant à 2100C (Banc-Kôfler)
Spectre de RMN 1 H à 300MHz : 3,28 (s, 3H) ; 3,32 (m partiellement masqué, 2H) ; 3,40 (m, 2H) ; 6,83 (t large, J = 6,0 Hz, 1 H) ; 7,04 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; de 7,69 à 7,78 (m, 3H) ; 7,80 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 10,75 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : MS (ES+) : m/z =630 [MH+]
Exemple 33 : 2,6-dichIorobenzènesulfonate de 2-({[2-(1-benzyIpipéridin~4- yl)éthyl]carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle a) Le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[2-(1-benzylpipéridin-4- yl)éthyl]carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle peut être préparé comme dans l'exemple 9 mais à partir de 410mg de 1-[2-(1-benzylpipéridin-4- yl)éthyl]-3-(6-hydroxy-1 ,3-benzothiazol-2-yl)urée dans 25cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1 N et de 490mg de chlorure de 2,6- dichloro-benzènesulfonyle. Le précipité formé est essoré, lavé par deux fois 5cm3 d'eau et séché sous pression réduite. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], le solide obtenu est concrète dans 10cm3 d'oxyde de diisopropyle, essoré, lavé par deux fois 2cm3 d'oxyde de diisopropyle et séché sous pression réduite. On obtient 338mg de 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[2-(1- benzylpipéridin-4-yl)éthyl]carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'un solide vert dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : fondant à 1050C (Banc-Kόfler)
Spectre de RMN 1 H à 400MHz : de 1 ,11 à 1 ,45 (m étalé, 5H) ; 1 ,67 (m, 2H) ; 1 ,91 (m, étalé, 1 H) ; 2,50 (m masqué, 1 H) ; 2,82 (m étalé, 2H) ; 3,17 (q, J = 6,5 Hz, 2H) ; de 3,23 à 3,64 (m étalé partiellement masqué, 2H) ; 6,70 (m large, 1 H) ; 7,03 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz1 1 H) ; de 7,22 à 7,37 (m étalé, 5H) ; 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; de 7,70 à 7,81 (m, 4H) ; 10,75 (m large, 1 H) Spectre de masse : MS (ES+) : m/z = 619 [MH+]
b) La 1-[2-(1-benzylpipéridin-4-yl)éthyl]-3-(6-hydroxy-1 ,3-benzothiazol-2- yl)urée peut être préparée comme dans l'exemple 13a mais à partir de 300mg de 6-hydroxy-2-imino-1 ,3-benzothiazole-3(2H)-carboxylate de méthyle dans 6cm3 de 1-méthyl-2-pyrrolidinone et 1,46g de 2-(1-benzylpipéridin-4- yl)éthanamine. Après 25minutes à une température de 1500C dans Ia cavité micro-ondes, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 410mg de 1-[2-(1- benzylpipéridin-4-yl)éthyl]-3-(6-hydroxy-1 ,3-benzothiazol-2-yl)urée sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : Rf CCM silice≈ 0,14 [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)] Spectre de masse : MS (ES+) : m/z = 411 [MH+]
Exemple 34 : 2,6-dichIorobenzènesulfonate de 2-({[2-(4~benzylpipérazin-1- yl)éthyl]carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle a) Le 2,6-dichlorobenzènesuIfonate de 2-({[2-(4-benzylpipérazin-1- yl)éthyl]carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-y!e peut être préparé comme dans l'exemple 9 mais à partir de 421 mg de 1-[2-(4-benzylpipérazin-1- yl)éthyl]-3-(6-hydroxy-1 ,3-benzothiazol-2-yl)urée dans 25,5cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1 N et de 502mg de chlorure de 2,6- dichloro-benzènesulfonyle. Le précipité formé est essoré, lavé par deux fois 5cm3 d'eau et séché sous courant d'air. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], le solide obtenu est concrète dans 10cm3 d'oxyde de diisopropyle, essoré, lavé par deux fois 5cm3 d'oxyde de diisopropyle et séché sous pression réduite. On obtient 311 mg de 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[2-(4- benzylpipérazin-1 -yl)éthyl]carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-δ-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : fondant à 1020C (Banc-Kôfler)
Spectre de RMN 1 H à 400MHz : de 2,33 à 2,46 (m, 10H) ; 3,25 (q, J = 6,5 Hz, 2H) ; 3,46 (s, 2H) ; 6,78 (m large, 1 H) ; 7,02 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; de 7,20 à 7,33 (m, 5H) ; 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; de 7,70 à 7,80 (m, 4H) ; 11 ,05 (m très étalé, 1 H) Spectre de masse : MS (ES+) : m/z = 620 [MH+]
b) La 1-[2-(4-benzylpipérazin-1-yl)éthyl]-3-(6-hydroxy-1 ,3-benzothiazol-2- yl)urée peut être préparée comme dans l'exemple 13a mais à partir de 300mg de 6-hydroxy-2-imino-1 ,3-benzothiazole-3(2H)-carboxylate de méthyle dans 6cm3 de 1-méthyl-2-pyrrolidinone et 440mg de 2-(4-benzylpipérazin-1- yl)éthanamine. Après 25minutes à une température de 150°C dans la cavité micro-ondes, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], on obtient 421 mg de 1-[2-(4- benzylpipérazin-1 -yl)éthyl]-3-(6-hydroxy-1 ,3-benzothiazol-2-yl)urée sous forme d'une laque jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : Rf CCM silice= 0,14 [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)] Spectre de masse : MS (ES+) : m/z = 412 [MH+]
Exemple 35 : 2,6-dichIorobenzènesulfonate de 2-{[(2-pipéridin-4- yléthyI)carbamoyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle sous forme de sel d'acide trifluroacétique a) Le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-pipéridin-4- yléthyl)carbamoyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle sous forme de sel d'acide trifluroacétique peut être préparé comme dans l'exemple 21a mais à partir de 120mg de 4-(2-{[(6-{[(2,6-dichlorophényl)sulfonyl]oxy}-1 ,3-benzothiazol-2- yl)carbamoyl]amino}éthyl)pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle dans 5cm3 de dichlorométhane et 0,174cm3 d'acide trifluoroacétique. On obtient 25mg d'un sel d'acide trifluroacétique du 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2- pipéridin-4-yléthyl)carbamoyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'un solide blanc dont les acractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : fondant à 2400C (Banc-Kôfler) Spectre de RMN 1 H à 400MHz : de 1 ,20 (m, 2H) ; 1 ,41 (m, 2H) ; 1 ,50 (m, 1H) ; 1 ,78 (m, 2H) ; 2,73 (m, 2H) ; 3,18 (m, 2H) ; 6,77 (t large, J = 5,5 Hz, 1 H) ; 7,03 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; de 7,70 à 7,82 (m, 4H) ; 8,76 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : MS (ES+) : m/z = 529 [MH+]
b) Le 4-(2-{[(6-{[(2,6-dichlorophényl)sulfonyl]oxy}-1 ,3-benzothiazol-2- yl)carbamoyi]amino}éthyl) pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle peut être préparé comme dans l'exemple 9 mais à partir de 230mg de 4-(2-{[(6- hydroxy-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamoyl]amino}éthyl)pipéridine-1- carboxylate de tert-butyle dans 5,5cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1 N et de 149mg de chlorure de 2,6-dichloro-benzènesulfonyle. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 120mg de 4-(2-{[(6- {[(2,6-dichlorophényl)sulfonyl]oxy}-1 ,3-benzothiazol-2- yl)carbamoyl]amino}éthyl)pipéridine-1 -carboxylate de tert-butyle sous forme d'une laque incolore dont les caractéristiques sont les suivantes : Rf CCM silice= 0,44 [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)] Spectre de masse : MS (ES+) : m/z = 629 [MH+]
c) Le 4-(2-{[(6-hydroxy-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamoyl]amino}éthyl) pipéridine-1 -carboxylate de tert-butyle peut être préparé comme dans l'exemple 13a mais à partir de 400mg de 6-hydroxy-2-imino-1 ,3- benzothiazole-3(2H)-carboxylate de méthyle dans 6cm3 de 1-méthyl~2- pyrrolidinone et 1 ,6g de 4-(2-aminoéthyl)pipéridine-1 -carboxylate de tert- butyle. Après 25 minutes à une température de 1500C dans la cavité microondes, le mélange est évaporé à sec sous pression réduite. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)] on obtient 230mg de 4-(2-{[(6-hydroxy-1 ,3-benzothiazol~2- yl)carbamoyl]amino}éthyl)pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle sous forme d'une laque jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : Rf CCM silice≈ 0,39 [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)] Spectre de masse : MS (ES+) : m/z = 421 [MH+]
Exemple 36 : 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-pipérazin-1- yléthyl)carbamoyI]amino}-1,3-benzothiazol-6-yle a) Le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-pipérazin-1- yléthyl)carbamoyI]amino}-1,3-benzothiazol-6-yle peut être préparé comme dans l'exemple 21a mais à partir de 307mg de 4-(2-{[(6-{[(2,6- dichIorophényI)sulfonyl]oxy}-1 ,3-benzothiazol-2- yl)carbamoyl]amino}éthyl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle dans 5cm3 de dicholométhane et 0,443cm3 d'acide trifluoroacétique. Après traitements, le résidu est concrète dans 5cm3 d'oxyde de diisopropyle puis essoré, lavé par deux fois 2cm3 d'oxyde de diisopropyle et séché sous pression réduite. On obtient 120mg de 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-pipérazin-1- yléthyl)carbamoyl]amino}-1 ,3-benzothiazoI-6-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : fondant à 158°C (Banc-Kôfler)
Spectre de RMN 1 H à 300MHz : 2,32 (m, 4H) ; 2,38 (t, J = 6,5 Hz, 2H) ; 2,71 (m, 4H) ; 3,25 (m partiellement masqué, 2H) ; 6,75 (m large, 1 H) ; 7,03 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1H) ; 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; de 7,69 à 7,80 (m, 4H) Spectre de masse : MS (ES+) : m/z = 530 [MH+]
b) Le 4-(2-{[(6-{[(2,6-dichlorophényl)sulfonyl]oxy}-1 ,3-benzothiazol-2~ yl)carbamoyl]amino}éthyl) pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle peut être préparé comme dans l'exemple 9 mais à partir de 589mg de 4-(2-{[(6- hydroxy-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamoyl]amino}éthyl)pipérazine-1 - carboxylate de tert-butyle dans 14cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1 N et de 377mg de chlorure de 2,6-dichloro-benzènesulfonyle. Le précipité formé est essoré, lavé par deux fois 5cm3 d'eau et séché sous courant d'air. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 229mg de 4-(2-{[(6- {[(2,6-dichlorophényl)sulfonyl]oxy}-1 ,3-benzothiazol-2- yl)carbamoyl]amino}éthyl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : Rf CCM silice= 0,45 [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)] Spectre de masse : MS (ES+) : m/z = 630 [MH+]
c) Le 4-(2-{[(6-hydroxy-1 ,3-benzothiazoI-2-yl)carbamoyl]amino}éthyl) pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle peut être préparé comme dans l'exemple 13a mais à partir de 500mg de 6-hydroxy-2-imino-1 ,3- benzothiazole-3(2H)-carboxylate de méthyle dans 6cm3 de 1-méthyl-2- pyrrolidinone et 2g de 4-(2-aminoéthyl)pipérazine-1-carboxylate de tert- butyle pendant 25 minutes à 15O0C dans la cavité micro-ondes. Après flash chromatographie [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 589mg de 4-(2-{[(6-hydroxy-1 ,3-benzothiazol-2- yl)carbamoyl]amino}éthyl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle sous forme d'une meringue jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
Rf CCM silice≈ 0,166 [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)] Spectre de masse : MS (ES+) : m/z = 422 [MH+]
Exemple 37 : 2-chloro-6-méthylbenzènesulfonate de 2-{[(2-méthoxyéthyl) carbamoyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yIe
Le 2-chloro-6-méthylbenzènesulfonate de 2-{[(2-méthoxyéthyl)carbamoyl] amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle peut être préparé comme dans l'exemple 9 mais à partir de 300mg de 1-6-hydroxy~1 ,3-benzothiazol-2-yl-3-(2- méthoxyéthyl), 22,44cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1 N et de 278mg de chlorure de 2-chloro-6-méthylbenzènesulfonyle. Après flash chromatographie [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], le solide obtenu est concrète dans 10cm3 d'oxyde de d'iisopropyle, essoré, lavé par trois fois 3cm3 d'oxyde de diisopropyle et séché sur pentaoxyde de phosphore. On obtient 235mg de 2-chloro-6-méthylbenzènesulfonate de 2- {[(2-méthoxyéthyl)carbamoyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'une poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes :
Point de fusion : fondant à 187°C et à plus de 2600C (Banc-Kôfler) Spectre de RMN 1 H à 300MHz : 2,46 (s, 3H) ; 3,28 (s, 3H) ; 3,33 (m partiellement masqué, 2H) ; 3,40 (m, 2H) ; 6,84 (t large, J = 6,0 Hz, 1 H) ; 6,98 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1H) ; 7,43 (dd, J = 2,5 et 7,5 Hz, 1H) ; 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; de 7,59 à 7,71 (m, 2H) ; 7,74 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 10,75 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : MS (ES+) : m/z = 240 [MH+]
Exemple 38 : 2-chloro-6-méthylbenzènesulfonate de 2-{[(2-morpholin-4- yléthyl)carbamoyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle
Le 2-chloro-6-méthylbenzènesulfonate de 2-{[(2-morpholin-4- yléthyl)carbamoyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle peut être préparé comme dans l'exemple 9 mais à partir de 234mg de 1-(6-hydroxy-1 ,3-benzothiazol-2- yl)-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée dans 18,1cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1 N et de 329mg de chlorure de 2-chloro-6- méthylbenzènesulfonyle. Après recristallisation dans de l'acétonitrile, on obtient 196mg de 2-chloro-6-méthylbenzènesulfonate de 2-{[(2-morpholin~4- yléthyl)carbamoyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : fondant à 1310C (Banc-Kôfler)
Spectre de RMN 1 H à 400MHz : de 2,36 à 2,44 (m large, 6H) ; 2,46 (s, 3H) ; 3,27 (m partiellement masqué, 2H) ; 3,59 (m, 4H) ; 6,77 (m large, 1 H) ; 6,97 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz1 1H) ; 7,43 (d large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; 7,63 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,67 (d large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,74 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 10,95 (m étalé, 1 H)
Spectre de masse : MS (ES+) : m/z = 240 [MH+] Exemple 39 : 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-morpholin-4- yléthyl)carbamoyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle
Le 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-morpholin~4- yléthyl)carbamoyl]amino}-1 ,3-benzothiazoI-6-yle peut être préparé comme dans l'exemple 9 mais à partir de 500mg de 1-(6-hydroxy-1 ,3-benzothiazol-2- yl)-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée dans 15,5cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1 N et de 445mg de chlorure de 2-amino-4,6- dichlorobenzènesulfonyle. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], le solide obtenu est concrète dans 5cm3 d'oxyde de diisopropyle, essoré, lavé par deux fois 2cm3 d'oxyde de diisopropyle puis séché sous pression réduite à une température de 35°C. On obtient 110mg de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonate de 2- {[(2-morpholin-4-yléthyl)carbamoyl]amino}-1 ,3-benzothiazoI-6-yle sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : fondant à 128°C (Banc-Kôfler)
Spectre de RMN 1 H à 400MHz : 2,40 (m, 6H) ; 3,27 (m partiellement masqué, 2H) ; 3,59 (m, 4H) ; 6,75 (s large, 2H) ; 6,82 (m large, 1 H) ; 6,87 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 6,92 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 7,04 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,78 (s large, 1 H) ; 11 ,1 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : MS (ES+) : m/z = 546 [MH+]
Exemple 40 : 2-chlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-morphoIin-4-yléthyl) carbamoyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle Le 2-chlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-morpholin-4-yléthyl)carbamoyl]amino}- 1 ,3-benzothiazol-6-yle peut être préparé comme dans l'exemple 9 mais à partir de 245mg de 1-(6-hydroxy-1 ,3-benzothiazol-2-yl)-3-(2-morpholin-4- yléthyl)urée dans 7,6cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1 N et de 0,114cm3 de chlorure de 2-chlorobenzènesulfonyle. On obtient 126mg de 2-chlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-morpholin-4- yléthyI)carbamoyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : fondant à 1000C (Banc-Kofler)
Spectre de RMN 1 H à 300MHz : 2,40 (m, 6H) ; 3,27 (m partiellement masqué, 2H) ; 3,59 (m, 4H) ; 6,77 (t large, J = 5,5 Hz, 1 H) ; 6,98 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; de 7,48 à 7,58 (m, 2H) ; 7,74 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 7,81 (dt, J = 1 ,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; de 7,86 à 7,93 (m, 2H) ; 11 ,0 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : MS (ES+) : m/z = 497 [MH+]
Exemple 41 : 2,6-difluorobenzènesulfonate de 2-[(cyclopropylcarbonyl) amino]-1 ,3-benzothiazol-6-yle a) Le 2,6-difluorobenzènesulfonate de 2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-1 ,3- benzothiazol-6-yle peut être préparé de la manière suivante : On introduit dans un tricol 217 mg de 1H-benzotriazol-1-ol, 308 mg de Λ/-[3- (diméthyIamino)propyl]-Λ/'-éthylcarbodiimide chlorhydrate et 151mg d'acide cyclopropanecarboxylique dans 10cm3 de DMF. La solution est agitée pendant environ 1 heure à une température voisine de 20°C. A cette solution sont ajoutés 500 mg de 2,6-difIuorobenzènesulfonate de 2-amino~1 ,3- benzothiazol-6-yle dans 10 cm3 de DMF. Après environ 20 heures d'agitation à une température voisine de 200C, on ajoute 75 mg d'acide cyclopropanecarboxylique et laisse sous agitation pour 24 heures supplémentaires. Après concentration à sec sous pression réduite, le résidu est repris dans 50 cm3 d'eau et extrait par trois fois 50cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite (2kPa) à une température de bain de 500C. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/acétonitrile/méthanol (95/4/1 en volumes)], on obtient 213 mg d'un solide qui est chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/acétonitrile (95/5 en volumes)], on obtient alors 143 mg de 2,6-difluorobenzènesulfonate de 2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]- 1 ,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : fondant à 1450C (Banc-Kôfler)
Spectre de RMN 1 H à 400MHz : de 0,92 à 0,98 (m, 4H) ; 1 ,99 (m, 1 H) ; 7,14 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,42 (t, J = 9,0 Hz, 2H) ; 7,72 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; 7,89 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 7,93 (m, 1 H) ; 12,7 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : Cl : m/z 411 : [M+H]+
b) Le 2,6-difluorobenzènesulfonate de 2-amino-1 ,3- benzothiazol-6-yle peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 1g de 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-ol dans 66cm3 de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1 N sont ajoutés 1 ,279g de chlorure de 2,6-difluoro-benzènesulfonyle. La solution est agitée 5 jours à une température voisine de 200C. Après addition de 10cm3 d'eau, le précipité est essoré puis lavé par deux fois 3cm3 d'eau glacée et séché sous pression réduite sur pentaoxyde de phosphore. On obtient 2,1g de 2,6- difluorobenzènesulfonate de 2-amino-1 ,3- benzothiazol-6-yle sous forme d'une poudre rosée dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : fondant à 1790C (Banc-Kôfler) Spectre de masse : El : m/z =342 [M+]
Exemple 42 : 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-[(cyclopropylcarbonyl) amino]-1 ,3-benzothiazol-6-yle a) Le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-1 ,3- benzothiazol-6-yle peut être préparé comme dans l'exemple 41a mais à partir de 450mg de 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6- yle de 20cm3 de DMF, de 178mg de 1H-benzotriazol-1-ol, de 253mg de Λ/-[3- (diméthylamino)propyl]-Λ/-éthyIcarbodiimide chlorhydrate et de 207mg d'acide cyclopropanecarboxylique. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant :dichlorométhane], on obtient un solide blanc qui est repris par 10cm3 d'oxyde de diisopropyle puis essoré, lavé par deux fois 2cm3 d'oxyde de diisopropyle et séché sous pression réduite. On obtient 108mg de 2,6- dichlorobenzènesulfonate de 2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-1 ,3- benzothiazol-6-yle sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : fondant à 245°C (Banc-Kôfler)
Spectre de RMN 1H à 300MHz : de 0,92 à 0,99 (m, 4H) ; 1 ,99 (m, 1 H) ; 7,12 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,70 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; de 7,73 à 7,81 (m, 3H) ; 7,88 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 10,75 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : Cl : m/z = 443 [MH+]
b) Le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6~yle peut être préparé comme dans l'exemple 41 b mais à partir de 1g de 2-amino-1 ,3- benzothiazol-6-ol, de 66cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1 N et de 1 ,48g de chlorure 2,6-dichloro-benzènesulfonyle. On obtient 2,06g de 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'un solide brun dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : fondant à 198°C (Banc-Kôfler)
Spectre de RMN 1 H à 300MHz : 6,87 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,58 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 7,66 (s large, 2H) ; de 7,68 à 7,79 (m, 3H)
Spectre de masse : El : m/z = 374 [M+]
Exemple 43 ; 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-[(3-pyridin-3- ylpropanoyl)amino]-1 ,3-benzothiazol-6-yle Le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-[(3-pyridin-3-ylpropanoyl)amino]-1 ,3- benzothiazol-6-yle peut être préparé comme dans l'exemple 41a mais à partir de 375mg de 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2~amino-1 ,3-benzothiazol-6- yle de 20cm3 de DMF, de 148mg de 1H-benzotriazol-1-ol, de 211mg de Λ/-[3- (diméthylamino)propyl]-Λ/-éthylcarbodiimide chlorhydrate et de 302mg d'acide 3-pyridin-3-ylpropanoïque. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant :dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient un solide blanc qui est repris par 10cm3 d'oxyde de diéthyle puis essoré, lavé par deux fois 2cm3 d'oxyde de diéthyle et séché sous pression réduite. On obtient 60mg de 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-[(3-pyridin-3-ylpropanoyl)amino]- 1 ,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
Point de fusion : fondant à 2400C (Banc-Kôfler)
Spectre de RMN 1 H à 400MHz : 2,83 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,96 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,10 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,31 (dd, J= 5,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; de 7,64 à 7,80 (m, 5H) ; 7,89 (d, J = 2,5 Hz1 1 H) ; 8,39 (dd, J = 2,0 et 5,0 Hz, 1 H) ; 8,48 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 12,5 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : ES+ : m/z = 508 [MH+]
Exemple 44 : 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-[(3-morpholin-4- ylpropanoyl)amino]-1 ,3-benzothiazol-6-yle Le 2,6-dichIorobenzènesuIfonate de 2-[(3-morpholin-4-ylpropanoyl)amino]- 1 ,3-benzothiazol-6-yle peut être préparé comme dans l'exemple 41a mais à partir de 440mg de 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-amino-1 ,3- benzothiazol-6-yle de 10cm3 de DMF, de 174mg de 1 H-benzotriazol-1-ol, de 247mg de Λ/-[3-(diméthylamino)propyl]-Λ/-éthylcarbodiimide chlorhydrate et de 562mg d'acide 3-morpholin-4-ylpropanoïque. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient un solide blanc qui est repris par 5cm3 d'oxyde de diéthyle puis essoré, lavé par deux fois 2cm3 d'oxyde de diéthyle et séché sous pression réduite. On obtient 124mg de 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-[(3- morpholin-4-ylpropanoyl)amino]-1 ,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : fondant à 179°C (Banc-Kόfler)
Spectre de RMN 1 H à 300MHz : 2,39 (m, 4H) ; 2,65 (s, 4H) ; 3,55 (m, 4H) ; 7,11 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,69 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; de 7,70 à 7,80 (m, 3H) ; 7,87 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 12,3 (m très étalé, 1 H) Spectre de masse : ES+ : m/z = 516 [MH+] Exemple 45 : 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-[(pyridin~3-ylacétyl)amino]- 1 ,3-benzothiazol-6-yle
Le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-[(pyridin-3-ylacétyl)amino]-1 ,3- benzothiazol-6-yle peut être préparé comme dans l'exemple 41a mais à partir de 375mg de 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6- yle de 20cm3 de DMF, de 149mg de I H-benzotriazol-1-ol, de 211 mg Λ/-[3- (diméthylamino)propyl]-Λ/-éthylcarbodiimide chlorhydrate et de 274mg de d'acide pyridin-3-yl-acetique. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant :dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient un solide blanc qui est repris par 10cm3 d'oxyde de diisopropyle puis essoré et lavé par deux fois 2cm3 d'oxyde de diisopropyle. On obtient 330mg de 2,6- dichlorobenzènesulfonate de 2-[(pyridin-3-ylacétyl)amino]-1 ,3-benzothiazol-6- yle sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
Point de fusion : fondant à 218°C (Banc-Kôfler)
Spectre de RMN 1 H à 300MHz : 3,90 (s, 2H) ; 7,13 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,37 (dd, J = 5,0 et 8,0 Hz, 1 H) ; de 7,69 à 7,80 (m, 5H) ; 7,90 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 8,48 (dd, J = 2,0 et 5,0 Hz, 1H) ; 8,53 (d large, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 12,75 (m étalé, 1H)
Spectre de masse : ES+ : m/z = 494 [MH+]
Exemple 46 : 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-[(méthoxycarbonyl)amino]- 1 ,3-benzothiazol-6-yle Le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-[(méthoxycarbonyl)amino]-1 ,3- benzothiazol-6-yle peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 1g de 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-amino-1 ,3- benzothiazol-6-yle dans 25cm3 de pyridine on ajoute 0,308cm3 de chloroformiate de méthyle. La solution est agitée à une température voisine de 200C pour une nuit. Après addition de 0,62cm3 de chloroformiate de méthyle le mélange est agité durant 72 heures à une température voisine de 200C. On additionne 50cm3 d'eau, le précipité formé est essoré puis lavé par trois fois 10cm3 d'eau et séché sous pression réduite. On obtient 785mg de 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-[(méthoxycarbonyl)amino]-1 ,3- benzothiazol-6-yle sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
Point de fusion : supérieur à 26O0C (Banc-Kôfler)
Spectre de RMN à 400MHz : 3,78 (s, 3H) ; 7,09 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,66 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; de 7,71 à 7,80 (m, 3H) ; 7,89 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 12,2 (m large, 1H) Spectre de masse : ES+ : m/z = 433 [MH+]
Exemple 47 : 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-[(3-pipéridin-4- ylpropanoyl)amino]-1 ,3-benzothiazol-6-yle a) Le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-[(3-pipéridin-4-ylpropanoyl)amino]- 1 ,3-benzothiazol-6-yle peut être préparé comme dans l'exemple 21a mais à partir de 324mg de 4-{3-[(6-{[(2,6-dichlorophényl)sulfonyl]oxy}-1 ,3~ benzothiazol-2-yl)amino]-3-oxopropyl}pipéridine-1 -carboxylate de tert-butyle dans 10cm3 de dichlorométhane et 0,49cm3 d'acide trifluoroacétique. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : clhoroforme/méthanol/ammoniaque aqueuse à 28% (12/3/0,5 en volume)], le solide obtenu est concrète dans 5cm3 d'oxyde de diéthyle puis essoré, lavé par deux fois 3cm3 d'oxyde de diéthyle et séché sous pression réduite. On obtient 87mg de 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-[(3-pipéridin-4- ylpropanoyl)amino]-1 ,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Point de fusion : fondant à 134°C (Banc-Kόfler)
Spectre de RMN à 400MHz : 1 ,03 (m, 2H) ; 1 ,33 (m, 1 H) ; 1 ,54 (m, 2H) ; 1 ,61 (m, 2H) ; de 2,42 à 2,54 (m partiellement masqué, 4H) ; 2,95 (m, 2H) ; 7,10 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,67 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; de 7,71 à 7,80 (m, 3H) ; 7,85 (d, J = 2,5 Hz, 1 H)
Spectre de masse : ES+ : m/z = 514 [MH+] b) Le 4-{3-[(6-{[(2,6-dichlorophényl)sulfonyl]oxy}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)amino]- 3-oxopropyl}pipéridine-1-carboxylatθ de tert-butyle peut être préparé comme dans l'exemple 41a mais à partir de 720mg de 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yle de 20cm3 de DMF, de 285mg de 1 H- benzotriazol-1-ol, de 403mg de Λ/-[3-(diméthylamino)propyl]-Λ/- éthylcarbodiimide chlorhydrate et de 1g d'acide 3-[1-(terf- butoxycarbonyl)pipéridin-4-yl]propanoïque. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant :dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 324mg de 4-{3-[(6-{[(2,6-dichlorophényl)sulfonyl]oxy}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)amino]-3-oxopropyl}pipéridine-1 -carboxylate de tert-butyle sous forme d'une poudre beige rosée dont les caractéristiques sont les suivantes : Rf CCM silice= 0,64 [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)] Spectre de masse : ES+ : m/z = 614 [MH+] ; m/z = 558 [MH+] - terbutyl (pic de base)
Exemple 48 : 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-[(4-pipéridin-4- ylbutanoyl)amino]-1 ,3-benzothiazol-6-yle a) Le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-[(4-pipéridin-4~ylbutanoyl)amino]- 1 ,3-benzothiazol-6-yle peut être préparé comme dans l'exemple 21a mais à partir de 837mg de 4-{4-[(6-{[(2,6-dichlorophényl)sulfonyl]oxy}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)amino]-4-oxobutyl}pipéridine-1 -carboxylate de tert-butyle dans 10cm3 de dichlorométhane et 1 ,22cm3 d'acide trifluoroacétique. Le solide beige obtenu est concrète dans 10cm3 d'oxyde de diéthyle, essoré, lavé par trois fois 5cm3 d'oxyde de diéthyle et séché sous pression réduite. On obtient 157mg de 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-[(4-pipéridin-4- ylbutanoyl)amino]-1 ,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : fondant à 1140C (Banc-Kôfler) Spectre de RMN 1 H à 400MHz : 1 ,10 (m, 2H) ; 1 ,22 (m, 2H) ; 1 ,40 (m étalé, 1 H) ; de 1 ,56 à 1 ,76 (m, 4H) ; 2,47 (m partiellement masqué, 2H) ; 2,63 (m, 2H) ; 3,08 (m, 2H) ; 7,11 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,70 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; de 7,72 à 7,81 (m, 3H) ; 7,90 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) Spectre de masse : ES+ : m/z = 528 [MH+]
b) Le 4-{4-[(6-{[(2,6-dichlorophényl)sulfonyl]oxy}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)amino]- 4-oxobutyl}pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle peut être préparé comme dans l'exemple 41a mais à partir de 800mg de 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yle, de 15cm3 de DMF, de 317mg de 1 H- benzotriazol-1-ol, de 448mg de Λ/-[3-(diméthylamino)propyl]-/V- éthylcarbodiimide chlorhydrate et de 1 ,15g d'acide 4-[1-(tert- butoxycarbonyl)pipéridin-4-yl]butanoïque. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 837mg de 4-{4-[(6-{[(2,6-dichlorophényl)sulfonyl]oxy}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)amino]-4-oxobutyl}pipéridine-1 -carboxylate de tert-butyle sous forme d'une meringue beige dont les caractéristiques sont les suivantes Rf CCM silice= 0,52 [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)]
Spectre de masse : ES+ : m/z = 628 [MH+]
Exemple 49 : 2-chloro-6-méthylbenzènesulfonate de 2-[(cyclopropylcarbonyl) amino]-1 ,3-benzothiazol-6-yle a) Le 2-chloro-6-méthylbenzènesulfonate de 2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]- 1 ,3-benzothiazol-6-yle peut être préparé comme dans l'exemple 41a mais à partir de 450mg de 2-chloro-6-méthylbenzènesulfonate de 2-amino-1 ,3- benzothiazol-6-yle de 20cm3 de DMF, de 189mg de 1 H-benzotriazol-1-ol, de 267mg de Λ/-[3-(diméthylamino)propyl]-Λ/-éthylcarbodiimide chlorhydrate et de 219mg d'acide cyclopropanecarboxylique. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient un solide qui est repris par 10cm3 d'oxyde de diéthyle puis essoré, lavé par deux fois 2cm3 d'oxyde de diéthyle et séché sous pression réduite. On obtient 115mg de 2-chloro-6-méthylbenzènesulfonate de 2- [(cyclopropylcarbonyl)amino]-1 ,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : fondant à 1280C (Banc-Kôfler)
Spectre de RMN 1 H à 400MHz : de 0,90 à 0,98 (m, 4H) ; 1 ,98 (m, 1 H) ; 2,47 (s, 3H) ; 7,05 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,43 (dd, J = 2,0 et 7,5 Hz, 1 H) ; 7,63 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,67 (dd, J = 2,0 et 7,5 Hz, 1 H) ; 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; 7,82 (dd, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 12,7 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : ES+ : m/z = 423 [MH+]
b) Le 2-chloro-6-méthylbenzènesulfonate de 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yle peut être préparé comme dans l'exemple 41 b mais à partir de 800mg de 2- amino-benzothiazol-6-ol , 53cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1 N et 1 ,08g de chlorure de 2-chloro-6-méthyl-benzènesulfonyIe. Le précipité obtenu est filtré et lavé par trois fois 5cm3 d'eau et séché sous courant d'air. On obtient 1 ,34g de 2-chloro-6-méthyIbenzènesulfonate de 2- amino-1 ,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'un solide brun clair dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : fondant à 2000C (Banc-Kôfler)
Spectre de RMN 1 H à 400MHz : 2,46 (s, 3H) ; 6,83 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,24 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; 7,42 (d large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,54 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 7,62 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,65 (dd, J = 1,5 et 7,5 Hz, 1H) ; 7,70 (s large, 2H) Spectre de masse : El : m/z = 354 [M+]
Exemple 50 : 2,4,6-trichlorobenzènesulfonate de 2-[(cyclopropylcarbonyl) amino]-1 ,3-benzothiazol-6-yle a) Le 2,4,6-trichlorobenzènesulfonate de 2-[(cycIopropylcarbonyl)amino]-1 ,3- benzothiazol-6-yle peut être préparé comme l'exemple 41a mais à partir de
63mg de 1 H-benzotriazol-1-ol, de 89,5mg de Λ/-[3-(diméthylamino)propyl]-Λ/- éthylcarbodiimide chlorhydrate, de 0,067cm3 d'acide cyclopropanecarboxylique et de 174mg de 2,4,6-trichlorobenzènesulfonate de 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yle solubilisés dans 15cm3 de DMF. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (99/1 en volumes)], on obtient 74mg de 2,4,6-trichlorobenzènesulfonate de 2- [(cyclopropylcarbonyl)amino]-1 ,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'une meringue beige dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : fondant à 1840C (Banc-Kôfler)
Spectre de RMN 1 H à 400MHz : de 0,89 à 0,97 (m large, 4H) ; 1,97 (m, 1 H) ; 7,13 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,69 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; 7,86 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 8,03 (s, 2H) ; 12,65 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : ES+ : m/z = 628 [MH+]
b) Le 2,4,6-trichlorobenzènesulfonate de 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yle peut être préparé comme dans l'exemple 41b mais à partir de 400mg de 2-amino-
1 , 3-benzothiazol-6-ol, de 26cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1 N et de 675mg de chlorure de 2,4,6-trichloro-benzènesulfonyle.
Après flash chromatographie [éluant dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)] on obtient 174mg de 2,4,6-trichlorobenzènesulfonate de 2-amino- 1 ,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'une laque incolore dont les caractéristiques sont les suivantes :
Rf CCM silice≈ 0,36 [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)]
Spectre de masse : El : m/z =408 [M+]
Exemple 51 : 2,4-difluoro-6-bromobenzènesulfonate de 2-{[(2-morpholin-4- yléthyl)carbamoyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle
Le 2,4-difluoro-6-bromobenzènesulfonate de 2-{[(2-morpholin-4- yléthyl)carbamoyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle peut être préparé comme dans l'exemple 6a mais à partir de 375mg de 1-(6-hydroxy-1 ,3-benzothiazol- 2-yl)-3-(2-morphoIin-4-yléthyl)urée dans 11 ,6cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1 N et de 372mg de chlorure de 2,4-difluoro-6- bromobenzènesulfonyle.
Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/15 en volumes)], le solide obtenu est concrète dans 10cm3 d'oxyde de diisopropyle, essoré, lavé par deux fois 5cm3 d'oxyde de diisopropyle et séché sous pression réduite. On obtient 348mg de 2,4- difluoro-6-bromobenzènesulfonate de 2-{[(2-morpholin-4- yléthyl)carbamoyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : fondant à 1030C (Banc-Kόfler)
Spectre de R.M.N 1H 400 MHz : 2,40 (m : 6H) ; de 3,20 à 3,35 (m partiellement masqué : 2H) ; 3,59 (m : 4H) ; 6,76 (m : 1H) ; 7.05 (dd, J = 3 et 9 Hz, 1 H) ; 7,57 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 7,70 (m : 1 H) ; 7,77 (d, J = 3 Hz : 1 H) ; 7,93 (d large, J = 9 Hz : 1 H) ; de 10,50 à 10,70 (m étalé : 1H). Spectre de masse : MS : 577(+)=(M+H)(+)
Exemples 52 à 79 a) Les dérivés des exemples 52 à 79 ont été préparés en synthèse parallèle de la manière suivante:
Dans un Stem, on place dans chaque tube sous agitation, une solution de 100mg de 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-[(phénoxycarbonyl)amino]-1 ,3- benzothiazol-6-yle dans 1 cm3 de tétrahydrofuranne. A chaque tube, on ajoute 1 équivalent d'aminé et 0,279cm3 de triéthylamine dans les cas 66 et 79 ; puis le mélange est agité environ 18 heures à une température voisine de 200C.
Dans chaque tube, on ajoute 5cm3 de dichlorométhane et 3cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium aqueuse 0,1 N. Après agitation pendant environ 2minutes, la phase aqueuse est prélevée ; 3cm3 d'eau sont ajoutés et après 2minutes d'agitation, la phase aqueuse est prélevée et cette opération est répétée une nouvelle fois. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Les résidus sont purifiés par flash chromatographie sur colonne de silice et les composés suivants sont obtenus :
b) Le 2,6-dichIorobenzènesulfonate de 2-[(phénoxycarbonyI)amino]-1 ,3- benzothiazol-6-yle peut être préparé de la manière suivante :
Une solution de 2g de 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-amino-1 ,3- benzothiazol-6-yle, 3,34g de chloroformiate de phényle, de 1 ,79g d'hydrogénocarbonate de sodium dans 40cm3 de tétrahydrofuranne et 4 cm3 d'eau est agitée pendant environ ΘOheures à une température voisine de
2O0C.
Après concentration à sec du mélange réactionnel, le résidu est repris par
20cm3 d'eau. Le solide est essoré et lavé par deux fois 5cm3 d'eau, puis séché à l'étuve à 500C.
On obtient ainsi 2,5g de 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-
[(phénoxycarbonyl)amino]-1 ,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'un solide brun dont les caractéristiques sont les suivantes :
Rf CCM silice≈ 0,77 [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)]
Spectre de masse : 495(+)=(M+H)(+) (2 Cl présent)
Les résultats obtenus en RMN pour les produits des exemples 52 à 79 sont indiqués comme suit : Exemple 52 :
Spectre RMN 1 H - 500 MHz - spectromètre BRUKER AVANCE DRX-500 - solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - température 298K :
2,20 (s, 3H) ; 2,42 (m, 4H) ; 3,09 (m, 4H) ; 4,24 (d, J = 6,0 Hz, 2H) ; 6,90 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ; 7,02 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,10 (m large, 1 H) ; 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ; 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; de 7,71 à 7,81 (m, 4H) ; 10,9 (m étalé, 1 H) .
Exemple 53 :
Spectre RMN 1 H - 500 MHz - spectromètre BRUKER AVANCE DRX-500 - solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - température 298K :
1 ,61 (m, 2H) ; 2,29 (t, J = 6,5 Hz, 2H) ; 2,33 (m, 4H) ; 3,18 (q, J = 6,5 Hz, 2H) ; 3,57 (m, 4H) ; 6,77 (m large, 1 H) ; 7,02 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; de 7,71 à 7,81(m, 4H) ; 10,9 (s large, 1 H) .
Exemple 54 :
Spectre RMN 1 H - 500 MHz - spectromètre BRUKER AVANCE DRX-500 - solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - température 298K :
1 ,70 (m, 2H) ; 2,52 (m partiellement masqué, 2H) ; 2,86 (s, 3H) ; 3,19 (q, J = 6,5 Hz, 2H) ; 6,58 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 6,69 (d, J = 7,5 Hz, 2H) ; 6,81 (m large, 1 H) ; 7,03 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,15 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; de 7,71 à 7,82 (m, 4H) ; 10,85 (s large, 1 H)
Exemple 55 :
Spectre RMN 1 H - 500 MHz - spectromètre BRUKER AVANCE DRX-500 - solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - température 298K :
Pour ce lot, tous les signaux sont larges avec : 1 ,20 (m, 2H) ; 1 ,48 (m, 1 H) ; 1 ,53 (m, 2H) ; 1 ,85 (m, 2H) ; 2,36 (m, 2H) ; 2,52 (m partiellement masqué, 2H) ; 2,84 (m, 2H) ; 3,22 (q, J = 6,5 Hz, 2H) ; 6,67 (m étalé, 1 H) ; 6,99 (m large, 1 H) ; 7,16 (m, 3H) ; 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,51 (m étalé, 1 H) ; de 7,69 à 7,80 (m, 4H) ; 10,95 (m étalé, 1 H)
Exemple 56 :
Spectre RMN 1 H - 500 MHz - spectromètre BRUKER AVANCE DRX-500 - solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - température 298K :
1 ,71 (m, 4H) ; 2,51 (m partiellement masqué, 6H) ; 3,30 (m partiellement masqué, 2H) ; 6,82 (m large, 1 H) ; 7,02 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; de 7,71 à 7,79 (m, 3H) ; 7,81 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 10,85 (m étalé, 1 H) .
Exemple 57 :
Spectre RMN 1 H - 500 MHz - spectromètre BRUKER AVANCE DRX-500 - solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - température 298K :
De 1 ,55 à 2,17 (m, 8H) ; de 2,38 à 2,68 (m partiellement masqué, 4H) ; de 2,86 à 3,01 (m, 3H) ; 3,69 (m, 1 H) ; 3,98 (m, 1 H) ; 6,97 (d large, J = 9,0 Hz, 1 H) ; 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; de 7,70 à 7,79 (m, 4H)
Exemple 58 :
Spectre RMN 1 H - 500 MHz - spectromètre BRUKER AVANCE DRX-500 - solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - température 298K :
De 1 ,53 à 2,16 (m, 8H) ; de 2,40 à 2,70 (m partiellement masqué, 4H) ; de 2,85 à 3,04 (m, 3H) ; 3,66 (m, 1 H) ; 3,98 (m, 1 H) ; 6,97 (d large, J = 9,0 Hz, 1 H) ; 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; de 7,70 à 7,79 (m, 4H). Exemple 59 :
Spectre RMN 1 H - 400 MHz - spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 - solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - température 303K :
1 ,62 (m, 2H) ; 1 ,68 (m, 4H) ; 2,42 (m, 6H) ; 3,20 (q, J = 6,5 Hz, 2H) ; 6,77 (m large, 1 H) ; 7,03 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; de 7,70 à 7,79 (m, 4H) ; 10,8 (m étalé, 1 H) .
Exemple 60 : Spectre RMN 1 H - 400 MHz - spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 - solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - température 303K :
2,15 (s, 3H) ; de 2,25 à 2,54 (m partiellement masqué, 10H) ; 3,24 (m partiellement masqué, 2H) ; 6,72 (m large, 1 H) ; 7,02 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; de 7,70 à 7,79 (m, 4H) ; 11 ,0 (m étalé, 1 H) .
Exemple 61 :
Spectre RMN 1 H - 400 MHz - spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 - solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - température 303K :
1 ,42 (m, 2H) ; 1 ,61 (m, 2H) ; 1,75 (m, 1 H) ; 1 ,88 (m, 1 H) ; 2,04 (m, 2H) ; 2,20 (s, 3H) ; 2,95 (m, 1 H) ; 3,18 (q, J = 6,5 Hz, 2H) ; 6,80 (m large, 1 H) ; 7,02 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; de 7,69 à 7,80 (m, 4H) ; 10,85 (m étalé, 1 H) .
Exemple 62 :
Spectre RMN 1H - 400 MHz - spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 - solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - température 303K : 1 ,59 (m, 2H) ; 2,13 (s, 6H) ; 2,24 (t, J = 6,5 Hz, 2H) ; 3,18 (q, J = 6,5 Hz, 2H) ; 6,84 (m large, 1 H) ; 7,03 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; de 7,69 à 7,80 (m, 4H) ; 10,85 (m étalé, 1 H) .
Exemple 63 :
Spectre RMN 1 H - 400 MHz - spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 - solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - température 303K :
1 ,08 (d, J = 6,5 Hz, 6H) ; 1 ,12 (m, 2H) ; 1 ,26 (m, 1 H) ; 1 ,50 (m, 2H) ; 1 ,58 (m, 1 H) ; 2,45 (m, 2H) ; 2,64 (t, J = 6,5 Hz, 2H) ; 3,15 (q, J = 6,5 Hz, 2H) ; 6,73 (m large, 1 H) ; 7,03 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; de 7,69 à 7,79 (m, 4H) ; 10,95 (m étalé, 1 H) .
Exemple 64 : Spectre RMN 1 H - 400 MHz - spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 - solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - température 303K :
1 ,39 (m, 2H) ; 1 ,51 (m, 4H) ; 2,36 (m, 6H) ; 3,25 (q, J = 6,5 Hz, 2H) ; 6,73 (m étalé, 1 H) ; 7,02 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; de 7,71 à 7,82 (m, 4H) ; 10,95 (m étalé, 1 H) .
Exemple 65 :
Spectre RMN 1 H - 500 MHz - spectromètre BRUKER AVANCE DRX-500 - solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - température 298K :
1 ,63 (m, 2H) ; 1 ,91 (m, 2H) ; 2,22 (t, J = 6,5 Hz, 2H) ; 2,52 (m partiellement masqué, 2H) ; 3,11 (q, J = 6,5 Hz, 2H) ; 3,20 (t, J = 6,5 Hz, 2H) ; 6,79 (m large, 1 H) ; 7,02 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; de 7,71 à 7,80 (m, 4H) ; 10,95 (m étalé, 1 H) Exemple 66 :
Spectre RMN 1 H - 500 MHz - spectromètre BRUKER AVANCE DRX-500 - solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - température 298K :
2,86 (s, 6H) ; 4,22 (d, J = 6,0 Hz, 2H) ; 6,69 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ; 7,00 (d large, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,04 (m large, 1 H) ; 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ; 7,52 (d large, J = 9,0 Hz, 1H) ; de 7,70 à 7,80 (m, 4H) ; 10,85 (m étalé, 1 H)
Exemple 67 : Spectre RMN 1 H - 500 MHz - spectromètre BRUKER AVANCE DRX-500 - solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - température 298K :
1 ,58 (m, 2H) ; de 2,19 à 2,56 (m étalé partiellement masqué, 8H) ; 2,26 (t, J = 6, Hz, 2H) ; 3,15 (q, J = 6,5 Hz, 2H) ; 3,57 (s, 2H) ; 6,75 (m large, 1 H) ; 7,01 (dd large J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) , 7,21 (t, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,32 (d large, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,3 (m, 1 H) ; 7,53 (d large, J = 9,0 Hz, 1 H) ; de 7,70 à 7,79 (m, 4H) ; 10,85 (m étalé 1 H) .
Exemple 68 : Spectre RMN 1 H - 500 MHz - spectromètre BRUKER AVANCE DRX-500 - solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - température 298K :
1 ,58 (m, 2H) ; de 2,19 à 2,55 (m étalé partiellement masqué, 8H) ; 2,29 (t, J = 6, Hz, 2H) ; 3,17 (q, J = 6,5 Hz, 2H) ; 3,44 (s, 2H) ; 6,72 (m large, 1 H) ; 7,02 (dd, J 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) , de 7,21 à 7,36 (m, 5H) ; 7,57 (d large, J = 9,0 Hz1 1 H) ; de 7,7 à 7,82 (m, 4H) ; 10,8 (m étalé, 1H) .
Exemple 69 :
Spectre RMN 1 H - 500 MHz - spectromètre BRUKER AVANCE DRX-500 - solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - température 298K : 1,60 (m, 2H) ; de 2,05 à 2,70 (m étalé partiellement masqué, 8H) ; 2,13 (s, 3H) ; 2,28 (t, J = 6,5 Hz, 2H) ; 3,16 (q, J = 6,5 Hz, 2H) ; 6,75 (m large, 1H) ; 7,02 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1H) , 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; de 7,70 à 7,81 (m, 4H); 10,9 (m étalé, 1H).
Exemple 70 :
Spectre RMN 1H - 500 MHz - spectromètre BRUKER AVANCE DRX-500 - solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - température 298K :
3,06 (m, 4H) ; 3,72 (m, 4H) ; 4,25 (d, J = 6,0 Hz, 2H) ; 6,91 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ; 6,98 (d large, J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,11 (m étalé, 1H) ; 7,17 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ; 7,50 (m étalé, 1H) ; de 7,70 à 7,79 (m, 4H) ; 10,9 (m étalé, 1H) .
Exemple 71 : Spectre RMN 1H - 500 MHz - spectromètre BRUKER AVANCE DRX-500 - solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - température 298K :
2,71 (d, J = 5,0 Hz, 3H) ; 6,62 (m étalé, 1H) ; 7,02 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1H) ; 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; de 7,71 à 7,81 (m, 4H) ; 10,95 (m étalé, 1H) .
Exemple 72 :
Spectre RMN 1H - 500 MHz - spectromètre BRUKER AVANCE DRX-500 - solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - température 298K :
De 1,36 à 1,65 (m, 10H) ; 1,83 (m, 2H) ; 3,72 (m, 1H) ; 6,74 (d large, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,01 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1H) ; 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; de 7,71 à 7,81 (m, 4H); 10,6 (m étalé, 1H) . Exemple 73 :
Spectre RMN 1H - 500 MHz - spectromètre BRUKER AVANCE DRX-500 - solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - température 298K :
1 ,40 (m, 2H) ; 1 ,55 (m, 2H) ; 1 ,64 (m, 2H) ; 1 ,87 (m, 2H) ; 3,98 (m, 1 H) ; 6,76 (d large, J = 6,5 Hz, 1H) ; 7,02 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1H) ; 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; de 7,71 à 7,82 (m, 4H) ; 10,5 (m étalé, 1H) .
Exemple 74 : Spectre RMN 1H - 500 MHz - spectromètre BRUKER AVANCE DRX-500 - solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - température 298K :
1,13 (d, J = 6,5 Hz, 6H) ; 3,81 (m, 1H) ; 6,81 (d large, J = 7,0 Hz, 1H) ; 7,02 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1H) ; 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; de 7,70 à 7,81 (m, 4H) ; 10,5 (m étalé, 1H).
Exemple 75 :
Spectre RMN 1H - 500 MHz - spectromètre BRUKER AVANCE DRX-500 - solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - température 298K :
1,62 (m, 2H) ; 1,91 (m, 2H) ; 2,21 (m, 2H) ; 4,16 (m, 1H) ; 6,98 (m étalé, 1H) ; 7,01 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1H) ; 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; de 7,70 à 7,80 (m, 4H); 10,7 (m étalé, 1H).
Exemple 76 :
Spectre RMN 1H - 500 MHz - spectromètre BRUKER AVANCE DRX-500 - solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - température 298K :
De 1,50 à 1,68 (m, 8H) ; de 2,46 à 2,69 (m large partiellement masqué, 6H) ; 3,22 (m large, 2H) ; 6,70 (m large, 1 H) ; 7,03 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; de 7,71 à 7,79 (m, 3H) ; 7,81 (s large, 1 H) ; 11 ,05 (m étalé, 1 H)
Exemple 77 :
Spectre RMN 1 H - 500 MHz - spectromètre BRUKER AVANCE DRX-500 - solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - température 298K :
2,98 (s, 6H) ; 7,04 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,53 (m étalé, 1 H) ; de 7,70 à 7,81 (m, 4H) ; 11 ,25 (m étalé, 1 H)
Exemple 78 :
Spectre RMN 1 H - 400 MHz - spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 - solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - température 303K :
4,40 (d, J = 6,5 Hz, 2H) ; 7,03 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,35 (m étalé masqué, 1 H) ; 7,36 (dd, J = 5,0 et 8,0 Hz, 1 H) ; 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; de 7,70 à 7,79 (m, 5H) ; 8,46 (dd, J = 1,5 et 5,0 Hz, 1H) ; 8,53 (d large, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 11 ,0 (m étalé, 1 H)
Exemple 79 : Spectre RMN 1 H - 400 MHz - spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 - solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) 2,50 ppm - température 303K :
De 2,31 à 2,43 (m, 4H) ; 3,36 à 3,52 (m, 6H) ; 4,05 (d, J = 5,0 Hz, 2H) ; 6,88 (m étalé, 1 H) ; 6,99 (d large, J = 9,0 Hz, 1 H) ; 7,26 (m, 1 H) ; 7,33 (m, 4H) ; 7,52 (m étalé, 1 H) ; de 7,69 à 7,79 (m, 4H) ; 11 ,1 (m étalé, 1 H) .
Partie pharmacologique :
Protocoles expérimentaux
A) Essai HTRF Met en format 96 puits
Dans un volume final de 50μl de réaction enzymatique, c-MET 5nM final est incubé en présence de la molécule à tester (pour une gamme concentration finale de 0,17 nM à 10 μM, DMSO 3% final) en tampon MOPS 1OmM pH 7.4 , DTT 1 mM, Tween 20 0.01 %. La réaction est initiée par la solution substrats pour obtenir les concentrations finales de poly-(GAT) 1 μg/ml, ATP 10μM et MgCI2 5mM. Après une incubation de 10 min à température ambiante, la réaction est arrêtée par un mix de 30 μl pour obtenir une solution finale d' Hepes 5OmM pH 7.5, fluorure de potassium 50OmM, BSA 0,1% et EDTA 133mM en présence de 80ng Streptavidine 61 SAXLB Cis-Bio Int. et 18ng anti-Phosphotyrosine Mab PT66-Europium Cryptate par puits. Après 2 heures d! incubation à température ambiante, la lecture est faite à 2 longueur d' ondes 620nm et 665 nm sur un lecteur pour la technique TRACE / HTRF et le % d' inhibition est calculé d' après les ratios 665/620.
B) Inhibition de l'autophosphorylation de MET ; technique ELISA (pppY1230,1234,1235) a) Lysats cellulaires : Ensemencer les cellules MKN45 en plaque 96 puits (CeII coat BD polylysine) à 20 000 cellules/puits sous 200μl en milieu RPMI + 10%SVF + 1 % L-glutamine. Laisser adhérer 24h à l'incubateur.
Les cellules sont traitées le lendemain de l'ensemencement avec les produits à 6 concentrations en duplicate pendant 1 h. Au moins 3 puits contrôles sont traités avec la même quantité de DMSO finale.
Dilution des produits : Stock à 1OmM dans le DMSO pur - Gamme de 1OmM à 30μM avec un pas de 3 en DMSO pur - Dilutions intermédiaires au 1/50 dans du milieu de culture puis prélèvement de 10μl ajoutés directement aux cellules (200μl) : gamme finale de 10000 à 3OnM.
A la fin de l'incubation, éliminer délicatement le surnageant et faire un rinçage avec 200μl de PBS. Puis mettre 100μl de tampon de lyse directement dans les puits sur la glace et incuber à 40C pendant 30minutes. Tampon de lyse : 1OmM Tris.HCI pH7.4, 10OmM NaCI1 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1 % Triton X- 100, 10% glycerol, 0.1% SDS, 0.5% deoxycholate, 2OmM NaF, 2mM Na3VO4, 1 mM PMSF et cocktail anti protéases.
Les 100μl de lysats sont transférés dans une plaque en polypropylène fond en V et l'ELISA est réalisé de suite ou la plaque est congelée à -800C. b) ELISA PhosphoMET BioSource Kit KHO0281 Dans chaque puits de la plaque du kit, ajouter 70μl de tampon de dilution du kit + 30μl_ de lysat cellulaire ou 30μl de tampon de lyse pour les blancs. Incuber pendant 2h sous agitation douce à température ambiante.
Rincer 4 fois les puits avec 400μI de tampon de lavage du kit. Incuber avec 100μl d'Anticorps anti-phospho MET pendant 1 h à température ambiante.
Rincer 4 fois les puits avec 400μl de tampon de lavage du kit. Incuber avec 100 μl d'Anticorps anti-lapin HRP pendant 30 minutes à température ambiante (sauf pour les puits chromogen seul).
Rincer 4 fois les puits avec 400μl de tampon de lavage du kit. Mettre 100μl_ de chromogen et incuber 30minutes dans le noir à température ambiante.
Arrêter la réaction avec 100μl de solution stop. Lire sans tarder à 45OnM 0,1 seconde au Wallac Victor plate reader. c) Mesure de la prolifération cellulaire par puise de 14C-thymidine
Les cellules sont ensemencées dans des plaques Cytostar 96 puits sous 180μl pendant 4 heures à 37°C et 5% CO2 : Les cellules HCT116 à raison de
2500 cellules par puits dans du milieu DMEM + 10% sérum de veau fœtal +
1 % de L-Glutamine et les cellules MKN45 à raison de 7500 cellules par puits dans du milieu RPMI + 10% sérum de veau fœtal + 1 % de L-GIutamine.
Après ces 4 heures d'incubation, les produits sont ajoutés sous 10μl en solution 20 fois concentrée selon la méthode de dilution citée pour I1ELISA.
Les produits sont testés à 10 concentrations en duplicate de 1000OnM à
0,3nM avec un pas de 3.
Après 72h de traitement, ajouter 10μl de 14C-thymidine à 10μCi/ml pour obtenir 0,1 μCi par puits. L'incorporation de 14C-thymidine est mesurée sur un Micro-Beta (Perkin-Elmer) après 24 heures de puise et 96h de traitement.
Toutes les étapes de l'essai sont automatisées sur les stations BIOMEK 2000 ou TECAN.

Claims

REVENDICATIONS
1 - Produits de formule (I):
dans laquelle A représente NH ou S;
R1 et R2 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, le radical NH2, les atomes d'halogène et les radicaux alkyle éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, et R3 représente un atome d'hydrogène ou est choisi parmi les valeurs de R1 et R2, étant entendu que l'un au moins de R1 , R2 et R3 ne représente pas hydrogène,
R représente :
- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical phényle, hétéroaryle, NR6R7 ou hétérocycloalkyle eux- mêmes éventuellement substitués,
- un radical alcoxy, O-phényle ou O-CH2-phényle, avec phényle éventuellement substitué,
- ou le radical NR4R5 dans lequel R4 et R5 sont tels que l'un de R4 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de
R4 et R5 représente un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR6R7, phényle éventuellement substitué, phényle- NR6R7 et CONR6R7 avec R6 et R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical phényle éventuellement substitué ou bien R6 et R7 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; ou bien R4 et R5 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O1 S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué , tous les radicaux cycloalkyle et hétérocycloalkyle renfermant de 3 à 7 chaînons, tous les radicaux hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHaIk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, CH2- hétérocycloalkyle, CH2-phényIe et CO-phényle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle et phényle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2; NHaIk et N(alk)2, tous les radicaux alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
2 - Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1 dans laquelle A, R1 , R2 et R3 représentent les valeurs définies à la revendication 1 et R représente : - un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical pyridyle, NR6R7 ou hétérocycloalkyle éventuellement substitués,
- un radical alcoxy, - ou le radical NR4R5 dans lequel R4 et R5 sont tels que l'un de R4 et
R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R4 et R5 représente un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle ; alcoxy ; pyridyle ; hétérocycloalkyle; NR6R7 ; phényle; phényle-NR6R7 et CONR6R7 avec R6 et R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical phényle éventuellement substitué ou bien R6 et R7 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; ou bien R4 et R5 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué, tous les radicaux cycloalkyle et hétérocycloalkyle renfermant de 3 à 7 chaînons, tous les radicaux hétérocycloalkyle et phényle ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHaIk, N(alk)2, et les radicaux alkyle, CH2-pyrrolidinyle, CH2-phényIe et CO-phényle dans lesquels les radicaux alkyle, pyrrolidinyle et phényle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2; NHaIk et N(alk)2, tous les radicaux alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
3- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 ou 2 dans laquelle
A représente NH ou S;
R1 et R2 identiques ou différents sont choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, et R3 représente un atome d'hydrogène ou est choisi parmi les valeurs de R1 et R2,
R représente le radical NR4R5 dans lequel R4 et R5 sont tels que l'un de R4 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R4 et R5 représente un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy et NR6R7 avec R6 et R7, identiques ou différents, représentent hydrogène ou alkyle ou bien R6 et R7 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué; ou bien R4 et R5 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué; tous les radicaux alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
4- Produits de formule (I) selon l'une quelconque des revendications dans laquelle R1 et R2 identiques ou différents sont choisis parmi les atomes de fluor ou de chlore et les radicaux alkyle, et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, les radicaux A et R étant choisis parmi les valeurs définies pour ces radicaux à l'une quelconque des autres revendications, tous les radicaux alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 5- Produits de formule (I) selon l'une quelconque des revendications dans laquelle :
R1 et R2 identiques ou différents sont choisis parmi les atomes de fluor ou de chlore et le radical méthyle, et R3 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou CF3, les radicaux A et R étant choisis parmi les valeurs définies pour ces radicaux à l'une quelconque des autres revendications, tous les radicaux alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
6 - Produits de formule (I) selon l'une quelconque des revendications dans laquelle R représente le radical NR4R5 dans lequel R4 et R5 sont tels que l'un de R4 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R4 et R5 représente un radical alkyle substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy et NR6R7 avec R6 et R7, identiques ou différents, représentent hydrogène ou alkyle ou bien R6 et R7 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué; les radicaux A, R1 , R2 et R3 étant choisis parmi les valeurs définies pour ces radicaux à l'une quelconque des autres revendications, tous les radicaux alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
7 Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1 ou 2 dans laquelle A, R1 , R2 et R3 représentent les valeurs définies à l'une quelconque des revendications précédentes et R représente : - un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical pyridyle, morpholinyle ou pipéridyle éventuellement substitué par CO-phényle avec phényle lui-même éventuellement substitué,
- un radical alcoxy, - ou le radical NR4R5 dans lequel R4 et R5 sont tels que l'un de R4 et
R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R4 et R5 représente un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle ; alcoxy ; pyridyle ; NHaIk ; N(alk)2 ; Nalkphényle ; azepanyl ; morpholinyle ; pyrrolidinyle; pipéridyle; pipérazinyle ; CO- piperazinyle; phényle; phényle substitué par morpholinyle, N(alk)2 ou pipérazinyle ;
- ou bien R4 et R5 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidinyle; tous les radicaux pyrrolidinyle, pipéridyle et pipérazinyle ci-dessus étant éventuellement substitués par 1 ou 2 CH3, CH2-pyrrolidinyle CH2-phényle ou CO-phényle ; tous les radicaux pyrrolidinyle ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par oxo, tous les radicaux phényle ci-dessus étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle et alcoxy. tous les radicaux alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
8- Produits de formule (I) selon l'une quelconque des revendications dans laquelle
R représente le radical NHalkyle avec alkyle renfermant de 1 à 2 atomes de carbone substitué par un radical alcoxy ou morpholino,
Les radicaux A, R1 , R2 et R3 étant choisis parmi les valeurs définies pour ces radicaux à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 9 - Produits de formule (I) selon l'une quelconque des revendications dans laquelle
A représente NH,
Les radicaux R1 , R2, R3 et R étant choisis parmi les valeurs définies pour ces radicaux à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 10- Produits de formule (I) selon l'une quelconque des revendications dans laquelle
A représente S,
Les radicaux R1 , R2, R3 et R étant choisis parmi les valeurs définies pour ces radicaux à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
11) Produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 10, répondant aux formules suivantes :
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[2-(4-benzyipipérazin-1-yl)éthyl] carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(3-morpholin-4-ylpropyl) carbamoyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle - le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-pyrrolidin-1 -yléthyl) carbamoyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yIe le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(3-pyrrolidin-1- ylpropyl)carbamoyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle le 2,6-dichlorobenzènesuIfonatθ de 2-({[2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthyl]carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle
IΘ 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[2-(1-méthylpyrrolidin-2- yl)éthyl]carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle - le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[3-(diméthylamino)propyl] carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[2-(2,6-diméthylpipéridin-1-yl)éthyl] carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-pipéridin-1- yléthyl)carbamoyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle
- Ie 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl] carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[3-(4-benzylpipérazin-1-yl)propyl] carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle - le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[3-(4-méthylpipérazin-1-yl)propyl] carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-[(méthylcarbamoyl)amino]-1 ,3- benzothiazol-6-yle le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-azépan-1- yléthyl)carbamoyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yIe ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
12) - Produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 10, répondant aux formules suivantes : - le 2,6-dichloro-benzenesulfonic acid 2-[3-(2-methoxy-ethyl)-ureido]-1 H- benzimidazol-5-yl ester
- le 2-Chloro-6-methyl-benzenesulfonic acid 2-[3-(2-methoxy-ethyl)-ureido]- 1 H-benzimidazol-5-yl ester
- le 2,4,6-TrimethyI-benzenesulfonic acid 2-[3-(2-methoxy-ethyl)-ureido]-1 H- benzimidazol-5-yl ester - le 2,6-Dichloro-4-trifluoromethyl-benzenesulfonic acid 2-[3-(2-methoxy- ethyl)-ureido]-1 H-benzimidazol-5-yl ester
- le 2,6-Dichloro-benzenesulfonic acid 2-[3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-ureido]- 1 H-benzimidazol-5-yl ester - le 2,6-dichloro-benzenesulfonic acid 2-[3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-ureido]- benzothiazol-6-yl ester
- le 2,6-Difluoro-benzenesulfonic acid 2-[3-(2-morpholin-4-yl~ethyI)-ureido]- benzothiazol-6-yl ester le 2,6-Difluoro-benzenesulfonic acid 2-[3-(2-methoxy-ethyl)-ureido]~ benzothiazol-6-yl ester ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
13) - Produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 10, répondant aux formules suivantes : - Ie 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2~méthoxyéthyl)carbamoyl]amino}- 1 H-benzimidazol-5-yle le 2-chloro-6-méthylbenzènesulfonate de 2-{[(2- méthoxyéthyl)carbamoyl]amino}-1 H-benzimidazol-5-yle le 2,6-dichloro-4-(trifIuorométhyl)benzènesulfonate de 2-{[(2- méthoxyéthyl)carbamoyl]amino}-1 H-benzimidazoI-5-yle le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-morpholin-4- yléthyl)carbamoyl]amino}-1H-benzimidazol-5-yle le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-morpholin-4- yléthyl)carbamoyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle - Ie 2,6-dichIorobenzènesulfonate de 2-({[2-(4-benzylpipérazin-1-yI)éthyl] carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazoI-6-yle le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(3-morphoIin-4-ylpropyl) carbamoyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle le 2,6-dichlorobenzènesuifonate de 2-{[(3-pyrrolidin-1- ylpropyl)carbamoyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthyl]carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle - le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[2-(1-méthylpyrrolidin-2- yl)éthyl]carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[3-(diméthylamino)propyl] carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazoI-6-yle le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-azépan-1- yléthyl)carbamoyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
14 - Produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 10, répondant aux formules suivantes :
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2~{[(2-méthoxyéthyl)carbamoyl]amino}- 1 H-benzimidazol-5-yle le 2-chloro-6-méthylbenzènesulfonate de 2-{[(2- méthoxyéthyI)carbamoyl]amino}-1 H-benzimidazol-5-yle le 2,6-dichloro-4-(trifluorométhyl)benzènesulfonate de 2-{[(2- méthoxyéthyl)carbamoyl]amino}-1 H-benzimidazol-5-yle le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(2-morpholin-4- yléthyl)carbamoyl]amino}-1H-benzimidazol-5-yle
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[2-(4-benzylpipérazin-1-yl)éthyl] carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazoI-6-yle - le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(3-morpholin-4-ylpropyl) carbamoyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(3-pyrrolidin-1- ylpropyl)carbamoyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[2-(4-méthylpipérazin-1~ yl)éthyl]carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[2-(1-méthylpyrrolidin-2- yl)éthyl]carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle - le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[3-(diméthylamino)propyl] carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
15 - Produit de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 10 7, répondant aux formules suivantes :
- le 2,6-dichloro-benzenesulfonate de 2-[3(2-morpholin-4-yl-ethyl)-ureido]- benzothiazol-6-yle
- le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-({[2-(4-benzylpipérazin-1-yl)éthyl] carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle - le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(3-morpholin-4-ylpropyl) carbamoyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle le 2,6-dichlorobenzènesulfonate de 2-{[(3-pyrrolidin-1- ylpropyI)carbamoyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques dudit produit de formule (I).
16) Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (A) :
dans lequel R' a la signification indiquée à la revendication 1 pour R dans laquelle les fonctions éventuellement réactives sont éventuellement protégées, avec un composé de formule (B)
dans lequel R1', R2' et R3' ont les significations indiquées à la revendication 1 respectivement pour R1 , R2 et R3 dans lesquelles les fonctions éventuellement réactives sont éventuellement protégées, pour obtenir un produit de formule (la) :
dans laquelle R1!, R2!, R3' et R' ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formules (la) ainsi obtenus qui peuvent être des produits de formule (I) dans lesquels A représente NH et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (I), l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque : a) une réaction d'estérification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, d) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, e) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, f) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, g) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
17) - Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé de formule (D):
dans lequel COOX représente un groupe protecteur de NH2, avec une aminé de formule (G) : H-NR4'R5' (G) dans laquelle R4' et R5! ont les significations indiquées à la revendication 1 pour R4 et R5 dans lesquelles les fonctions éventuellement réactives sont éventuellement protégées, pour obtenir un composé de formule (F) :
dans laquelle R4! et R5' ont les significations indiquées ci-dessus, composé de formule F que l'on fait réagir avec un composé de formule (B)
dans lequel R1 ', R2' et R3' ont les significations indiquées à Ia revendication 1 respectivement pour R1 , R2 et R3 dans lesquelles les fonctions éventuellement réactives sont éventuellement protégées, pour obtenir un produit de formule (Ib) :
dans laquelle RT, R2', R3', R4! et R5' ont les significations indiquées ci- dessus, produits de formules (Ib) ainsi obtenus qui peuvent être des produits de formule (I) dans lesquels A représente S et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (I), l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque : a) une réaction d'estérification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, d) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, e) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, f) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir Ie sel correspondant, g) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
18) - A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 10, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
19) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 11 à 15, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). 20) Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 15 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et un support pharmaceutiquement acceptable. 21) Utilisation des produits de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 15 ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits pour la préparation d'un médicament destiné à l'inhibition de l'activité d'une protéine kinase choisie dans le groupe suivant : AuroraA, AuroraB, les membres de la famille des CDKs (CDK1 ,2,4,5,7,9), RON, Tie2, les membres de la famille des VEGFRs (VEGFR1 ou flt-1 , VEGFR2 ou KDR ou flk-1 ,VEGFR3), des FGFRs (FGFR1 , FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5), MET ainsi que des mutants de la protéine MET, EGFR, Fak, IGF-1 R, PDGFR. 22) Utilisation telle que définie à la revendication 21 dans laquelle la protéine kinase est MET.
23) Utilisation telle que définie à la revendication 21 dans laquelle la protéine kinase est dans une culture cellulaire. 24) Utilisation telle que définie à Ia revendication 17 dans laquelle la protéine kinase est dans un mammifère.
25) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 15 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules 'mesangial', désordres métaboliques, allergies, asthmes, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence musculaire et cancers. 26) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 15 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules 'mesangial', rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence musculaire et cancers..
27) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 15 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de cancers.
28) Utilisation selon la revendication 27 destinée au traitement de tumeurs solides ou liquides.
29) Utilisation selon la revendication 27 ou 28 destinée au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques.
30) Utilisation selon la revendication 27 ou 28 destinée au traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas.
31 ) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 15, pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers.
32) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 15, pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers seul ou en en association.
33) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 15 comme inhibiteurs de kinases.
34) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 15 comme inhibiteurs de MET.
EP06808199A 2005-09-27 2006-09-25 Derives de benzimidazoles et benzothiazoles et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de kinases notamment de met Withdrawn EP1934187A1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0509850A FR2891273B1 (fr) 2005-09-27 2005-09-27 NOUVEAUX DERIVES BENZIMIDAZOLES ET BENZOTHIAZOLES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION PHARMACEUTIQUE NOTAMMENT COMME INHIBITEURS DE CMet
PCT/FR2006/002183 WO2007036630A1 (fr) 2005-09-27 2006-09-25 Derives de benzimidazoles et benzothiazoles et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de kinases notamment de met

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1934187A1 true EP1934187A1 (fr) 2008-06-25

Family

ID=35911217

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP06808199A Withdrawn EP1934187A1 (fr) 2005-09-27 2006-09-25 Derives de benzimidazoles et benzothiazoles et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de kinases notamment de met

Country Status (20)

Country Link
US (1) US8110571B2 (fr)
EP (1) EP1934187A1 (fr)
JP (1) JP2009510033A (fr)
KR (1) KR20080050438A (fr)
CN (1) CN101273019A (fr)
AR (1) AR056528A1 (fr)
AU (1) AU2006296468B2 (fr)
BR (1) BRPI0616754A2 (fr)
CA (1) CA2620857A1 (fr)
EA (1) EA014315B1 (fr)
FR (1) FR2891273B1 (fr)
IL (1) IL189961A0 (fr)
MA (1) MA29922B1 (fr)
NO (1) NO20081944L (fr)
NZ (1) NZ566568A (fr)
SG (1) SG165381A1 (fr)
TW (1) TW200745048A (fr)
UY (1) UY29814A1 (fr)
WO (1) WO2007036630A1 (fr)
ZA (1) ZA200802447B (fr)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2868421B1 (fr) 2004-04-01 2008-08-01 Aventis Pharma Sa Nouveaux benzothiazoles et leur utilisation comme medicaments
FR2922550B1 (fr) * 2007-10-19 2009-11-27 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 6-aryl/heteroalkyloxy benzothiazole et benzimidazole, application comme medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de cmet
CN102639700A (zh) 2009-09-30 2012-08-15 哈佛大学校长及研究员协会 通过调节自噬增强基因产物调节自噬的方法
KR20160024639A (ko) 2014-08-26 2016-03-07 삼성전자주식회사 c-Met 표적 치료제의 저항성 또는 효능 예측을 위한 바이오마커 PDGF
CN114364798A (zh) 2019-03-21 2022-04-15 欧恩科斯欧公司 用于治疗癌症的Dbait分子与激酶抑制剂的组合
WO2021089791A1 (fr) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Méthodes pour le traitement de cancers qui ont acquis une résistance aux inhibiteurs de kinase
WO2021148581A1 (fr) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Nouvelle molécule dbait et son utilisation

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2541752A1 (de) * 1975-09-19 1977-03-24 Hoechst Ag Anthelminthisch wirksame 2-carbalkoxyamino-5(6)-phenyl-sulfonyloxy- benzimidazole und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5914027B2 (ja) * 1976-02-27 1984-04-02 ヘキスト・アクチ−エンゲゼルシヤフト ２−カルボアルコキシアミノ−５（６）−フエニルスルホニルオキシ−ベンズイミダゾ−ル化合物
DE3247615A1 (de) * 1982-12-23 1984-07-05 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Substituierte phenylsulfonyloxybenzimidazolcarbaminate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
FR2751649B1 (fr) * 1996-07-26 1998-08-28 Adir Nouveaux derives de benzimidazole, de benzoxazole et de benzothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB9900752D0 (en) * 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
CN1422262A (zh) * 2000-02-07 2003-06-04 艾博特股份有限两合公司 2－苯并噻唑基脲衍生物及其作为蛋白激酶抑制剂的应用
US6693125B2 (en) * 2001-01-24 2004-02-17 Combinatorx Incorporated Combinations of drugs (e.g., a benzimidazole and pentamidine) for the treatment of neoplastic disorders
US20050038022A1 (en) * 2001-03-26 2005-02-17 Unisearch Limited Method for treatment of cancer and compositions for use therein
EP1298125A1 (fr) * 2001-09-26 2003-04-02 Aventis Pharma S.A. Benzimidazoles substitués et leur usage comme traitement du cancer
FR2868421B1 (fr) * 2004-04-01 2008-08-01 Aventis Pharma Sa Nouveaux benzothiazoles et leur utilisation comme medicaments

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2007036630A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
TW200745048A (en) 2007-12-16
FR2891273B1 (fr) 2007-11-23
UY29814A1 (es) 2007-04-30
AU2006296468A1 (en) 2007-04-05
SG165381A1 (en) 2010-10-28
US20080194555A1 (en) 2008-08-14
NO20081944L (no) 2008-06-19
FR2891273A1 (fr) 2007-03-30
KR20080050438A (ko) 2008-06-05
MA29922B1 (fr) 2008-11-03
BRPI0616754A2 (pt) 2011-06-28
ZA200802447B (en) 2009-08-26
CN101273019A (zh) 2008-09-24
IL189961A0 (en) 2008-08-07
AR056528A1 (es) 2007-10-10
EA014315B1 (ru) 2010-10-29
US8110571B2 (en) 2012-02-07
WO2007036630A1 (fr) 2007-04-05
CA2620857A1 (fr) 2007-04-05
NZ566568A (en) 2012-05-25
EA200800947A1 (ru) 2009-02-27
AU2006296468B2 (en) 2012-10-18
JP2009510033A (ja) 2009-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2178881B1 (fr) Nouveaux derives de 6-triazolopyridazine-sulfanyl benzothiazole et benzimidazole, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de met
EP1934187A1 (fr) Derives de benzimidazoles et benzothiazoles et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de kinases notamment de met
EP2310366A2 (fr) NOUVEAUX DERIVES TRIAZOLO(4,3-a)PYRIDINE,LEUR PROCEDE DE PREPARATION,LEUR APPLICATION A TITRE DE MEDICAMENTS,COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET NOUVELLE UTILISATION NOTAMMENT COMME INHIBITEURS DE MET
CA2730749A1 (fr) Nouveaux derives imidazo[1,2-a]pyridine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment commeinhibiteurs de met
FR2922550A1 (fr) Nouveaux derives de 6-aryl/heteroalkyloxy benzothiazole et benzimidazole, application comme medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de cmet
CA2730964A1 (fr) Nouveaux derives imidazo[1,2-a]pyrimidine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de met
FR2941952A1 (fr) Derives de 6-(6-substitue-triazolopyridazine-sulfanyl) 5-fluoro-benzothiazoles et 5-fluoro-benzimidazoles : preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met.
WO2010089508A1 (fr) Derives de 6-(6-nh-substitue-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles et benzimidazoles : preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met
WO2010089507A1 (fr) Derives de 6-(6-o-substitue-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles et benzimidazoles : preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met
FR2919870A1 (fr) Nouveaux derives de 6-triazolopyridazine-sulfanyl benzothiazole et benzothiazole et benzimidazole, procede, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation comme inhibiteurs de cmet
FR2941949A1 (fr) Derives de 6-(6-o-cycloalkyl ou 6-nh-cycloalkyl- triazolopyridazine-sulfanyl)benzothiazoles et benzimidazoles preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met.
FR2929613A1 (fr) Nouveaux derives de 6-triazolopyridazine-sulfanyl benzothiazole et benzimidazole,leur preparation,comme medicaments et utilisation notamment comme inhibiteurs de met
FR2958292A1 (fr) Derives de 6-(alkyl- ou cycloalkyl-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles: preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met
FR2933981A1 (fr) NOUVEAUX DERIVES IMIDAZO°1,2-a!PYRIDINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION, LEUR APPLICATION A TITRE DE MEDICAMENTS, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET NOUVELLE UTILISATION NOTAMMENT COMME INHIBITEURS DE MET

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20080428

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LI LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL BA HR MK RS

17Q First examination report despatched

Effective date: 20081031

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20130702