JP2009510033A - 新規ベンゾイミダゾール及びベンゾチアゾール誘導体、その調製方法、薬物としてのその使用、薬剤組成物、並びに特にｃ−ｍｅｔ阻害剤としての新規使用 - Google Patents

新規ベンゾイミダゾール及びベンゾチアゾール誘導体、その調製方法、薬物としてのその使用、薬剤組成物、並びに特にｃ−ｍｅｔ阻害剤としての新規使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、医薬品としての、特にＭｅｔ阻害剤としての式（Ｉ）の新規生成物に関連し、
Figure 2009510033

［式中、ＡはＮＨ又はＳであり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はＨ、ＮＨ２、Ｈａｌ又はＡｌｋであり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１個は水素以外であり、Ｒは特にシクロアルキル、アルキル、アルコキシ又はＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４はＨ又はＡｌｋであり、Ｒ５は、ヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＮＲ６Ｒ７、フェニル、フェニル−ＮＲ６Ｒ７及びＣＯＮＲ６Ｒ７で置換されていてもよい、シクロアルキル又はアルキルであり、Ｒ６及びＲ７はＨ又はＡｌｋ又はフェニルであり、並びにＲ６とＲ７はＨと一緒に環式基を形成してもよく、Ｒ４とＲ５もＮと一緒に環式基を形成してもよく、上記ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及びフェニル基のすべては置換されていてもよい。］前記生成物は、全異性体及びその塩である。

Description

本発明は、新規ベンゾイミダゾール及びベンゾチアゾール誘導体、その調製方法、得られる新規中間体、医薬品としてのその使用、それらを含む薬剤組成物、並びにかかるベンゾイミダゾール及びベンゾチアゾール誘導体の新規使用に関する。
本発明は、より詳細には、ベンゾイミダゾール及びベンゾチアゾールの新規スルホン酸エステル誘導体に関する。
本発明の一主題は、プロテインキナーゼに対して阻害効果を有する新規誘導体である。したがって、本発明による生成物は、プロテインキナーゼを阻害することによって調節し得る疾患の予防又は治療に特に使用することができる。
本発明による生成物は、タンパク質、特にキナーゼの活性を調節することによって、特に抗癌活性を示す。
したがって、本発明は、キナーゼ阻害剤としての、より詳細には抗癌剤としての、これらの誘導体の使用に関する。
本発明は、ヒトの治療用医薬品を調製するための前記誘導体の使用にも関する。
現在まで、化学療法に使用される市販化合物の大部分は細胞傷害性であり、副作用、及び患者の耐容能の主要な問題を提起している。
これらの作用は、使用する医薬品が、正常細胞を除外するように、癌細胞に選択的に働く場合に、制限することができる。したがって、化学療法の有害作用を制限する解決策の１つは、癌細胞では優勢に発現され、正常細胞では控えめに発現される、又は発現されない、代謝経路、又は代謝経路の構成要素に作用する医薬品を使用することであり得る。
かかるプロテインキナーゼは、特に以下の群に属する：オーロラＡ、オーロラＢ、ＣＤＫファミリーのメンバー（ＣＤＫ１、２、４、５、７及び９）、ＲＯＮ、Ｔｉｅ２、ＶＥＧＦＲファミリーのメンバー（ＶＥＧＦＲ１又はｆｌｔ−１、ＶＥＧＦＲ２又はＫＤＲ又はｆｌｋ−１、及びＶＥＧＦＲ３）、ＦＧＦＲ（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４及びＦＧＦＲ５）、ＭＥＴ、及びタンパク質ＭＥＴ、ＥＧＦＲ、Ｆａｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＰＤＧＦＲの変異体。
より具体的には、プロテインキナーゼＭＥＴが挙げられる。
プロテインキナーゼは、チロシン、セリン、トレオニン残基など、タンパク質の特定の残基のヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素ファミリーである。かかるリン酸化は、タンパク質の官能基を主として修飾し得る。したがって、プロテインキナーゼは、特に、代謝、細胞増殖、細胞接着及び運動、細胞分化又は細胞生存を含めて、多種多様な細胞プロセスの制御に重要な役割を果たす。ある種のプロテインキナーゼは、細胞周期現象の開始、発達及び完了に中心的役割を果たす。
プロテインキナーゼの活性が関与する種々の細胞機能のうち、いくつかのプロセスは、ある種の疾患の魅力的な治療標的である。例として、プロテインキナーゼが重要な役割を果たし得る、血管新生、細胞周期の制御、及び細胞増殖の制御が特に挙げられる。これらのプロセスは、固形腫ようの成長、及び他の疾患に特に重要である。特に、かかるキナーゼを阻害する分子は、癌において認められる細胞増殖などの望ましくない細胞増殖を制限することができ、アルツハイマー病、ニューロンのアポトーシスなどの神経変性疾患の防止、制御又は治療にある役割を果たし得る。
血管新生は、既存の血管から新しい血管が形成されるプロセスである。必要に応じて、脈管系は、組織及び器官の正しい機能を維持するように、新しい血管網を生成する能力を有する。
血管新生は、内皮細胞の活性化、移動、増殖及び生存を含む、複雑な多段階のプロセスである。
成体においては、血管新生はかなり制限されており、傷害後の修復プロセス、又は子宮内膜の血管新生プロセスにおいてのみ主に出現する（Ｍｅｒｅｎｍｉｅｓ ａｎｄ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ ＆ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ， ８， ３−１０， １９９７）。しかし、網膜症、乾せん、リウマチ様関節炎、糖尿病、筋肉変性、癌（固形腫よう）などのある種の病態においては、抑制されない血管新生が見られる（Ｆｏｌｋｍａｎ， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．， １， ２７−３１， １９９５）。血管新生プロセスにおける関与を実証することができたキナーゼタンパク質としては、成長因子受容体チロシンキナーゼファミリーの３メンバー、すなわち、ＶＥＧＦ−Ｒ２（ＫＤＲ、キナーゼ挿入ドメイン受容体又はＦＬＫ−１としても知られる血管内皮増殖因子受容体２）、ＦＧＦ−Ｒ（線維芽細胞成長因子受容体）及び（Ｔｉｅ−２としても知られる）ＴＥＫが挙げられる。
他の系と併せて、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）は、内皮細胞の移動、増殖及び生存に関与するシグナルを伝達する。ＶＥＧＦＲファミリーとしては、ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ）、ＶＥＧＦＲ３（Ｆｌｔ４）などが挙げられる。
受容体ＶＥＧＦ−Ｒ２は、内皮細胞においてのみ発現され、血管新生増殖因子ＶＥＧＦと結合し、かくしてその細胞内キナーゼドメインが活性化することによって、伝達シグナル媒介物質として役立つ。したがって、ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性を直接阻害すると、外因性ＶＥＧＦの存在下で血管新生現象を抑制することができる（Ｓｔｒａｗｎ ａｎｄ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ５６， ３５４０−３５４５， １９９６）。このプロセスは、特にＶＥＧＦ−Ｒ２変異体を用いて実証された（Ｍｉｌｌａｕｅｒ ａｎｄ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ５６， １６１５−１６２０， １９９６）。ＶＥＧＦＲ−２受容体は、成体においては、ＶＥＧＦの血管形成活性に関連した機能以外の機能を持たないと考えられる。したがって、ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性の選択的阻害剤は、ほとんど毒性を示さないはずである。
動力学的血管形成プロセスにおけるこの中心的役割に加えて、最近の結果によれば、ＶＥＧＦの発現が、化学療法及び放射線治療後の腫よう細胞の生存に寄与しており、ＫＤＲ阻害剤と他の薬剤との潜在的相乗作用の重要性を示している（Ｌｅｅ Ｃ．Ｇ．， Ｈｅｉｊｎ Ｍ． ａｎｄ ａｌ．， （２０００）， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ６０（１９）， ５５６５−７０）。
したがって、血管新生阻害剤は、悪性腫ようの発生又は再増殖に対する第一の治療として使用することができる。
したがって、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ）の阻害又は制御は、多数の固形腫ようの治療に対する新しい強力な作用機序をもたらすものである。
活性の調節が望まれるキナーゼとしては、サイクリン依存性キナーゼ、オーロラ２（又はオーロラＡ）などが挙げられる。
細胞周期の進行は、サイクリンファミリーに属するタンパク質との相互作用によって活性化されるサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）によって支配されることが多い。この活性化は、基質のリン酸化、及び最後に細胞分裂によって終結する。また、活性化された内因性ＣＤＫ阻害因子（ＩＮＫ４及びＫＩＰ／ＣＩＰファミリー）は、ＣＤＫの活性をネガティブに制御する。正常細胞の成長は、ＣＤＫ活性化因子（サイクリン）と内因性ＣＤＫ阻害因子とのバランスによる。幾つかのタイプの癌においては、これらの細胞周期制御因子の幾つかの異常な活性又は発現が記述されている。
サイクリンＥは、キナーゼＣＤＫ２を活性化し、次いでキナーゼＣＤＫ２は、タンパク質ｐＲｂ（網膜芽細胞腫タンパク質）をリン酸化するように作用し、不可逆な細胞分裂、及びＳ期への移行に関与する（ＰＬ Ｔｏｏｇｏｏｄ， Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ（２００１）， ２１（６）；４８７−４９８。キナーゼＣＤＫ２、及び場合によってはＣＤＫ３は、Ｇ１期における進行、及びＳ期への移行に必要である。サイクリンＥとの複合体の形成中に、キナーゼＣＤＫ２及びＣＤＫ３は、ｐＲｂの過剰リン酸化を維持して、Ｇ１期からＳ期への進行を助ける。サイクリンＡとの複合体においては、ＣＤＫ２は、Ｅ２Ｆの不活性化にある役割を果たし、Ｓ期の生成に必要である（Ｔ．Ｄ． Ｄａｖｉｅｓ ａｎｄ ａｌ． （２００１） Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ９， ３８９−３）。
ＣＤＫ１／サイクリンＢ複合体は、Ｇ２期とＭ期の間の細胞周期の進行を制御する。ＣＤＫ１／サイクリンＢ複合体のネガティブな制御によって、Ｇ２期が正確かつ完全に実行される前に正常細胞がＳ期に移行するのを阻止する（Ｋ．Ｋ． Ｒｏｙ ａｎｄ Ｅ．Ａ． Ｓａｕｓｖｉｌｌｅ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ， ２００１， ７， １６６９−１６８７）。
ＣＤＫ活性の制御レベルが存在する。サイクリン依存性キナーゼ活性化因子（ＣＡＫ）は、ＣＤＫに対してポジティブな制御作用を有する。ＣＡＫは、トレオニン残基上のＣＤＫをリン酸化して、標的酵素を十分に活性化する。
細胞周期に関与する分子に欠陥が存在すると、ＣＤＫが活性化され、細胞周期が進行する。癌細胞の増殖を阻止するためには、ＣＤＫ酵素の活性を阻害したいと望むのが普通である。
染色体分配、及び紡錘体の構築に関与する多数のタンパク質が、酵母及びショウジョウバエにおいて特定された。これらのタンパク質が崩壊すると、染色体の分配が欠如し、紡錘体が単極化し、又は崩壊する。これらのタンパク質のうち、それぞれショウジョウバエ及びＳ．セレビシエ（ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）から生じるオーロラ及びＩｐｌ１を含めて、ある種のキナーゼは、染色体の分配、及び中心体の分離に必要である。酵母Ｉｐｌ１のヒト類似体は、最近、様々な研究室によってクローン化され、特徴付けられた。このキナーゼは、オーロラ２、ＳＴＫ１５又はＢＴＡＫとしても知られ、セリン／トレオニンキナーゼファミリーに属する。Ｂｉｓｃｈｏｆｆ ａｎｄ ａｌ．は、オーロラ２が発癌性であり、ヒト結腸直腸癌において増幅されることを示した（ＥＭＢＯ Ｊ， １９９８， １７， ３０５２−３０６５）。これは、乳癌などの上皮性腫ようを含む癌においても例証された。
本発明は、種々のキナーゼのチロシンキナーゼ活性を阻害する分子にも関し、最も詳細には、ＭＥＴの活性を阻害する分子にも関する。
下記薬理セクションでは、したがって、本願の生成物が、ＭＥＴの自己リン酸化活性、及び細胞増殖を特に阻害することを生化学試験において、及び細胞系について示す。
ＭＥＴ、すなわち肝細胞増殖因子受容体は、特に上皮細胞及び内皮細胞によって発現される、チロシン（ｔｙｏｓｉｎｅ）キナーゼ活性を有する受容体である。ＨＧＦ、すなわち肝細胞増殖因子は、ＭＥＴの特異的リガンドとして記述される。ＨＧＦは、間葉細胞によって分泌され、ＭＥＴ受容体を活性化し、ＭＥＴ受容体はホモ２量体化する。その結果、ＭＥＴ受容体は、触媒作用領域Ｙ１２３０、Ｙ１２３４及びＹ１２３５のチロシン上で自己リン酸化する。
ＨＧＦでＭＥＴを刺激すると、細胞増殖、散乱及び運動、並びにアポトーシス抵抗性、浸潤及び血管新生が誘発される。
ＭＥＴ及び同様にＨＧＦは、多数のヒト腫よう、及び多種多様な癌において過剰発現されることが判明した。ＭＥＴは、胃腫よう及びグリア芽細胞腫において増幅されることも判明した。ＭＥＴ遺伝子の多数の点変異も、腫ようにおいて、特にキナーゼドメインにおいて、また、膜近傍ドメイン及びＳＥＭＡドメインにおいて、記述された。過剰発現、増幅又は変異は、受容体を恒常的に活性化し、その機能の調節を解除する。
したがって、本発明は、特に抗増殖活性を有する、上記新規プロテインキナーゼ阻害剤に関する。
したがって、本発明は、特に腫よう学において、増殖抑制治療及び転移抑制治療に使用することができる、上記新規プロテインキナーゼ阻害剤に特に関係する。
本発明は、特に腫よう学において、抗血管新生治療に使用することができる、上記新規プロテインキナーゼ阻害剤にも特に関係する。
したがって、本発明の一主題は式（Ｉ）の生成物である。
Figure 2009510033
 式中、
ＡはＮＨ又はＳであり、
Ｒ１とＲ２は、同一であっても、異なっていてもよく、水素原子、ＮＨ２基、ハロゲン原子、及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基から選択され、
Ｒ３は水素原子であり、又はＲ１及びＲ２の値から選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１個は水素ではないと理解され、
Ｒは、
− それ自体置換されていてもよい、フェニル、ヘテロアリール、ＮＲ６Ｒ７又はヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい、シクロアルキル基又はアルキル基、
− アルコキシ、Ｏ−フェニル又はＯ−ＣＨ２−フェニル基（フェニルは置換されていてもよい。）、
− 又はＮＲ４Ｒ５基（Ｒ４及びＲ５は、Ｒ４とＲ５の一方が水素原子又はアルキル基であり、Ｒ４とＲ５の他方が、ヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＮＲ６Ｒ７、置換されていてもよいフェニル、フェニル−ＮＲ６Ｒ７、及びＣＯＮＲ６Ｒ７基から選択される、同一であっても、異なっていてもよい１個以上の基で置換されていてもよい、シクロアルキル基又はアルキル基（Ｒ６とＲ７は、同一であっても、異なっていてもよく、水素原子、アルキル基、又は置換されていてもよいフェニル基であり、或いはＲ６とＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を含んでいてもよい環式基を形成し、この環式基は、それが含む可能なＮＨを含めて、置換されていてもよい。）であるような基であり、或いは、Ｒ４とＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を含んでいてもよい環式基を形成し、この環式基は、それが含む可能なＮＨを含めて、置換されていてもよい。）
である。
シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基はすべて３から７員であり、
上記ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及びフェニル基はすべて、ハロゲン原子、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＮＨ２；ＮＨａｌｋ、Ｎ（ａｌｋ）２基並びにアルキル、ＣＨ２−ヘテロシクロアルキル、ＣＨ２−フェニル及びＣＯ−フェニル基（これらの基においては、アルキル、ヘテロシクロアルキル及びフェニル基はそれ自体、ハロゲン原子並びにヒドロキシル、オキソ、１から４個の炭素原子を含むアルキル及びアルコキシ、ＮＨ２；ＮＨａｌｋ及びＮ（ａｌｋ）２基から選択される１個以上の基で置換されていてもよい。）から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
アルキル及びアルコキシ基はすべて１から６個の炭素原子を含む。
前記式（Ｉ）の生成物は、可能なラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体であり、前記式（Ｉ）の生成物と無機及び有機酸との付加塩、又は無機及び有機塩基との付加塩でもある。
したがって、本発明の一主題は、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記値であり、Ｒが、
− 置換されていてもよい、ピリジル、ＮＲ６Ｒ７又はヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい、シクロアルキル基又はアルキル基、
− アルコキシ基、
− 又はＮＲ４Ｒ５基（Ｒ４及びＲ５は、Ｒ４とＲ５の一方が水素原子又はアルキル基であり、Ｒ４とＲ５の他方が、ヒドロキシル、アルコキシ、ピリジル、ヘテロシクロアルキル、ＮＲ６Ｒ７、フェニル、フェニル−ＮＲ６Ｒ７及びＣＯＮＲ６Ｒ７基から選択される、同一であっても、異なっていてもよい１個以上の基で置換されていてもよい、シクロアルキル基又はアルキル基（Ｒ６とＲ７は、同一であっても、異なっていてもよく、水素原子、アルキル基、又は置換されていてもよいフェニル基であり、或いはＲ６とＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を含んでいてもよい環式基を形成し、この環式基は、それが含む可能なＮＨを含めて、置換されていてもよい。）であるような基であり、或いは、Ｒ４とＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を含んでいてもよい環式基を形成し、この環式基は、それが含む可能なＮＨを含めて、置換されていてもよい。）
であって、
シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基はすべて３から７員であり、
上記ヘテロシクロアルキル及びフェニル基はすべて、ハロゲン原子、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＮＨ２；ＮＨａｌｋ及びＮ（ａｌｋ）２基、並びにアルキル、ＣＨ２−ピロリジニル、ＣＨ２−フェニル及びＣＯ−フェニル基（アルキル、ピロリジニル及びフェニル基はそれ自体、ハロゲン原子並びにヒドロキシル、オキソ、１から４個の炭素原子を含むアルキル及びアルコキシ、ＮＨ２；ＮＨａｌｋ及びＮ（ａｌｋ）２基から選択される１個以上の基で置換されていてもよい。）から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
アルキル及びアルコキシ基はすべて１から６個の炭素原子を含む、
上記式（Ｉ）の生成物である。前記式（Ｉ）の生成物は、可能なラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体であり、前記式（Ｉ）の生成物と無機及び有機酸との付加塩、又は無機及び有機塩基との付加塩でもある。
したがって、本発明の一主題は、
・ ＡがＮＨ又はＳであり、
・ Ｒ１とＲ２が、同一であっても、異なっていてもよく、ハロゲン原子、及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基から選択され、Ｒ３が水素原子であり、又はＲ１及びＲ２の値から選択され、
・ Ｒが、ＮＲ４Ｒ５基（Ｒ４及びＲ５は、Ｒ４とＲ５の一方が水素原子又はアルキル基であり、Ｒ４とＲ５の他方が、ヒドロキシル、アルコキシ及びＮＲ６Ｒ７基から選択される、同一であっても、異なっていてもよい１個以上の基で置換されていてもよいアルキル基（Ｒ６とＲ７は、同一であっても、異なっていてもよく、水素又はアルキルであり、或いはＲ６とＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を含んでいてもよい環式基を形成し、この環式基は、それが含む可能なＮＨを含めて、置換されていてもよい。）であるような基であり、或いは、Ｒ４とＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を含んでいてもよい環式基を形成し、この環式基は、それが含む可能なＮＨを含めて、置換されていてもよい。）であって、
・ アルキル及びアルコキシ基はすべて１から６個の炭素原子を含む、
上記式（Ｉ）の生成物である。前記式（Ｉ）の生成物は、可能なラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体であり、前記式（Ｉ）の生成物と無機及び有機酸との付加塩、又は無機及び有機塩基との付加塩でもある。
式（Ｉ）の生成物において、また、以下の文において、
− 「アルキル基」という用語は、線状及び必要に応じて分枝状の、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシル基を表し、線状又は分枝状のその位置異性体も表す。上記リストから選択される１から６個の炭素原子を含むアルキル基、より具体的には、１から４個の炭素原子を含むアルキル基が好ましい。
− 「アルコキシ基」という用語は、線状及び必要に応じて分枝状の、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、線状、第二級若しくは第三級ブトキシ、ペントキシ又はヘキソキシ基を表し、線状又は分枝状のその位置異性体も表す。上記リストから選択される１から４個の炭素原子を含むアルコキシ基が好ましい。
− 「ハロゲン原子」という用語は、塩素、臭素、ヨウ素又はフッ素原子を表し、好ましくは塩素、臭素又はフッ素原子を表す。
式（Ｉ）の生成物のカルボキシル基は、当業者に公知である種々の基を用いて塩化又はエステル化し得る。その例としては、以下のものが挙げられる。
− 塩化化合物では、無機塩基、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム若しくはアンモニウムの一等価物、又は有機塩基、例えばメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン及びＮ−メチルグルカミンが挙げられ、
− エステル化化合物では、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルを形成するアルキル基が挙げられ、これらのアルキル基は、例えば、ハロゲン原子並びにヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アミノ及びアリール基から選択される基、例えばクロロメチル、ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、メチルチオメチル、ジメチルアミノエチル、ベンジル及びフェネチル基から選択される基で場合によっては置換されている。
式（Ｉ）の生成物の無機又は有機酸との付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸又はアスコルビン酸、アルキルモノスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、アルキルジスルホン酸、例えばメタンジスルホン酸、α，β−エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などのアリールモノスルホン酸、及びアリールジスルホン酸と一緒に形成される塩であり得る。
立体異性は、特にその置換基がアキシアル位又はエクアトリアル位であり得る一置換シクロヘキサンの場合、エタン誘導体の種々の可能な回転コンホメーションの場合などにおいて、同じ構造式を有するが、種々の基が空間に異なって配列される、化合物の異性として、最も広い意味で定義し得ると想起することができる。しかし、二重結合上又は環上に固定された置換基の種々の空間的配置のために、別のタイプの立体異性が存在する。この立体異性は、幾何異性又はシス−トランス異性と称することが多い。「立体異性体」という用語は、本願では、その最も広い意味で使用され、したがって上記化合物の全部に関係する。
したがって、本発明の一主題は、
Ｒ１とＲ２が、同一であっても、異なっていてもよく、フッ素又は塩素原子及びアルキル基から選択され、Ｒ３が水素原子であり、又は１個以上のフッ素原子で置換されていてもよいアルキル基であり、
Ａ及びＲ基が、これらの基に対して定義された値から選択され、
アルキル及びアルコキシ基はすべて、１から４個の炭素原子を含む、
式（Ｉ）の生成物である。前記式（Ｉ）の生成物は、可能なラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体であり、前記式（Ｉ）の生成物と無機及び有機酸との付加塩、又は無機及び有機塩基との付加塩でもある。
したがって、本発明の一主題は、
Ｒ１とＲ２が、同一であっても、異なっていてもよく、フッ素又は塩素原子及びメチル基から選択され、Ｒ３が水素原子、メチル基又はＣＦ３であり、
Ａ及びＲ基が、これらの基に対して定義された値から選択され、
アルキル及びアルコキシ基はすべて、１から４個の炭素原子を含む、
式（Ｉ）の生成物である。前記式（Ｉ）の生成物は、可能なラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体であり、前記式（Ｉ）の生成物と無機及び有機酸との付加塩、又は無機及び有機塩基との付加塩でもある。
したがって、本発明の一主題は、
Ｒが、ＮＲ４Ｒ５基（Ｒ４及びＲ５は、Ｒ４とＲ５の一方が水素原子又はアルキル基であり、Ｒ４とＲ５の他方が、ヒドロキシル、アルコキシ及びＮＲ６Ｒ７基から選択される、同一であっても、異なっていてもよい１個以上の基で置換されたアルキル基（Ｒ６とＲ７は、同一であっても、異なっていてもよく、水素又はアルキルであり、或いはＲ６とＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を含んでいてもよい環式基を形成し、この環式基は、それが含む可能なＮＨを含めて、置換されていてもよい。）であるような基である。）であり、
Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３基が、これらの基に対して定義された値から選択され、
アルキル及びアルコキシ基はすべて、１から４個の炭素原子を含む、
式（Ｉ）の生成物である。前記式（Ｉ）の生成物は、可能なラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体であり、前記式（Ｉ）の生成物と無機及び有機酸との付加塩、又は無機及び有機塩基との付加塩でもある。
一方では、Ｒ４とＲ５が、これらが結合している窒素原子と一緒に形成し得る環式基であって、一方では、Ｒ６とＲ７が、これらが結合している窒素原子と一緒に形成し得る環式基は、ヘテロシクロアルキル基の可能な置換基に対して上で示した基から選択される１個以上の基、すなわちハロゲン原子、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＮＨ２；ＮＨａｌｋ及びＮ（ａｌｋ）２基、並びにアルキル、ＣＨ２−ヘテロシクロアルキル、ＣＨ２−フェニル及びＣＯ−フェニル基（これらの基においては、アルキル、ヘテロシクロアルキル及びフェニル基はそれ自体、ハロゲン原子並びにヒドロキシル、オキソ、１から４個の炭素原子を含むアルキル及びアルコキシ、ＮＨ２；ＮＨａｌｋ及びＮ（ａｌｋ）２基から選択される１個以上の基で置換されていてもよい。）から選択される１個以上の基で置換されていてもよい。
一方では、Ｒ４とＲ５が、これらが結合している窒素原子と一緒に形成し得る環式基であって、一方では、Ｒ６とＲ７が、これらが結合している窒素原子と一緒に形成し得る環式基は、ハロゲン原子並びにアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２−ピロリジニル、ＣＨ２−フェニル及びフェニル基（アルキル、ピロリジニル及びフェニル基はそれ自体、ハロゲン原子並びにアルキル、ヒドロキシル、オキソ及びアルコキシ基から選択される、同一であっても、異なっていてもよい１個以上の基で置換されていてもよい。）から選択される、同一であっても、異なっていてもよい１個以上の基で特に置換されていてもよい。
上記ＲがＮＲ４Ｒ５基であるとき、かつこの基が環化していないときには、本発明は、上記又は下記のとおり、Ｒ４及びＲ５が、Ｒ４とＲ５の一方が水素原子又はアルキル基であり、Ｒ４とＲ５の他方がヒドロキシル、アルコキシ、ピリジル、ヘテロシクロアルキル、ＮＲ６Ｒ７、フェニル、フェニル−ＮＲ６Ｒ７及びＣＯＮＲ６Ｒ７基から選択される基で置換されていてもよい、シクロアルキル基又はアルキル基であるような基である、上記式（Ｉ）の生成物に特に関係する。
上記ヘテロシクロアルキル基は、特に、上記又は下記のとおり、それ自体置換されていてもよい、アゼパニル、モルホリニル及びピロリジニル基並びにピペリジル及びピペラジニル基である。
ヘテロアリール基は、特にピリジル基である。
ＮＲ４Ｒ５又はＮＲ６Ｒ７が上記環を形成するときには、かかるアミノ環は、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、モルホリノ及びピペラジニル基から特に選択され得る。これらの基自体は、例えば、ハロゲン原子並びにアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ及びフェニル基（アルキル又はフェニル基はそれ自体、ハロゲン原子並びにアルキル、ヒドロキシル及びアルコキシ基から選択される、同一であっても、異なっていてもよい１個以上の基で置換されていてもよい。）から選択される、同一であっても、異なっていてもよい１個以上の基で、上記又は下記のとおり置換されていてもよい。
環ＮＲ４Ｒ５又はＮＲ６Ｒ７は、より具体的には、第２の窒素原子上でアルキル又はフェニル基で置換されていてもよい、ピロリジニル、モルホリノ又はピペラジニル基から選択され得る。アルキル又はフェニル基はそれ自体、ハロゲン原子並びにアルキル、ヒドロキシル及びアルコキシ基から選択される、同一であっても、異なっていてもよい１個以上の基で置換されていてもよい。
本発明の一主題は、特に、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記値であり、Ｒが、
− フェニル自体が置換されていてもよいＣＯ−フェニルで置換されていてもよい、ピリジル、モルホリニル又はピペリジル基で置換されていてもよい、シクロアルキル基又はアルキル基、
− アルコキシ基、
− 又はＮＲ４Ｒ５基（Ｒ４及びＲ５は、Ｒ４とＲ５の一方が水素原子又はアルキル基であり、Ｒ４とＲ５の他方が、ヒドロキシル；アルコキシ；ピリジル；ＮＨａｌｋ；Ｎ（ａｌｋ）２；Ｎａｌｋフェニル；アゼパニル；モルホリニル；ピロリジニル；ピペリジル；ピペラジニル；ＣＯ−ピペラジニル；フェニル；モルホリニル、Ｎ（ａｌｋ）２又はピペラジニル基で置換されたフェニルから選択される基で置換されていてもよい、シクロアルキル基又はアルキル基であるような基である。）、
であり、
− 又はＲ４とＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジニル基を形成し、
上記ピロリジニル、ピペリジル及びピペラジニル基はすべて、１又は２個のＣＨ３、ＣＨ２−ピロリジニル、ＣＨ２−フェニル又はＣＯ−フェニルで置換されていてもよく、
上記ピロリジニル基はすべて、オキソで置換されていてもよく、
上記フェニル基自体は、ハロゲン原子並びにアルキル、ヒドロキシル及びアルコキシ基から選択される、同一であっても、異なっていてもよい１個以上の基で置換されていてもよく、
アルキル及びアルコキシ基はすべて、１から４個の炭素原子を含む、
上記式（Ｉ）の生成物である。前記式（Ｉ）の生成物は、可能なラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体であり、前記式（Ｉ）の生成物と無機及び有機酸との付加塩、又は無機及び有機塩基との付加塩でもある。
したがって、本発明の一主題は、
・ Ｒが、ＮＨアルキル基（アルキルは、アルコキシ又はモルホリノ基で置換された１又は２個の炭素原子を含む。）であり、
・ Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３基が、これらの基に対して定義された値から選択される、
式（Ｉ）の生成物である。前記式（Ｉ）の生成物は、可能なラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体であり、前記式（Ｉ）の生成物と無機及び有機酸との付加塩、又は無機及び有機塩基との付加塩でもある。
本発明の一主題は、特に、ＡがＮＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ基がこれらの基に対して上又は下で定義する全部の値から選択される、式（Ｉ）の生成物である。前記式（Ｉ）の生成物は、任意の可能なラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体であり、前記式（Ｉ）の生成物と無機及び有機酸との付加塩、又は無機及び有機塩基との付加塩でもある。
本発明の一主題は、特に、ＡがＳであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ基がこれらの基に対して上又は下で定義する全部の値から選択される、上記式（Ｉ）の生成物である。前記式（Ｉ）の生成物は、任意の可能なラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体であり、前記式（Ｉ）の生成物と無機及び有機酸との付加塩、又は無機及び有機塩基との付加塩でもある。
本発明の一主題は、特に、Ｒ１とＲ２が、同一であっても、異なっていてもよく、塩素原子又はメチル基であり、Ｒ３、Ａ及びＲ基がこれらの基に対する上記値から選択される、上記式（Ｉ）の生成物である。
本発明の一主題は、特に、Ｒ１とＲ２がどちらも塩素原子であり、Ｒ３、Ａ及びＲ基がこれらの基に対する上記値から選択される、上記式（Ｉ）の生成物である。
本発明の一主題は、特に、Ｒ１とＲ２がどちらもフッ素原子であり、ＲがＮＲ４Ｒ５基（Ｒ４及びＲ５は、Ｒ４とＲ５の一方が水素原子又はアルキル基であり、Ｒ４とＲ５の他方が上記置換アルキル基であるような基である。）であり、Ｒ３及びＡ基がこれらの基に対する上記値から選択される、上記式（Ｉ）の生成物である。
本発明の一主題は、最も具体的には、以下の式に対応する上記式（Ｉ）の生成物、並びに前記式（Ｉ）の生成物と無機及び有機酸との付加塩、又は無機及び有機塩基との付加塩である。
− ２−（｛［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−｛［（３−モルホリン−４−イルプロピル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−｛［（２−ピロリジン−１−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−｛［（３−ピロリジン−１−イルプロピル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−（｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−（｛［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−（｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−（｛［２−（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−｛［（２−ピペリジン−１−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−（｛［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−（｛［３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロピル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−（｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−［（メチルカルバモイル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−｛［（２−アゼパン−１−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート。
本発明の一主題は、特に、以下の式に対応する上記式（Ｉ）の生成物、並びに前記式（Ｉ）の生成物と無機及び有機酸との付加塩、又は無機及び有機塩基との付加塩である。
− ２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホナート
− ２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，４，６−トリメチルベンゼンスルホナート
− ２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホナート
− ２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジフルオロベンゼンスルホナート
− ２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジフルオロベンゼンスルホナート。
本発明の一主題は、特に、以下の式に対応する上記式（Ｉ）の生成物、並びに前記式（Ｉ）の生成物と無機及び有機酸との付加塩、又は無機及び有機塩基との付加塩である。
− ２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホナート
− ２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホナート
− ２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−（｛［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−｛［（３−モルホリン−４−イルプロピル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−｛［（３−ピロリジン−１−イルプロピル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−（｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−（｛［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−（｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−｛［（２−アゼパン−１−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート。
本発明の一主題は、特に、以下の式に対応する上記式（Ｉ）の生成物、並びに前記式（Ｉ）の生成物と無機及び有機酸との付加塩、又は無機及び有機塩基との付加塩である。
− ２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホナート
− ２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホナート
− ２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−（｛［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−｛［（３−モルホリン−４−イルプロピル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−｛［（３−ピロリジン−１−イルプロピル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−（｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−（｛［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−（｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート。
本発明の一主題は、特に、以下の式に対応する上記式（Ｉ）の生成物、並びに前記式（Ｉ）の生成物と無機及び有機酸との付加塩、又は無機及び有機塩基との付加塩である。
− ２−［３（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ウレイド］−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−（｛［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−｛［（３−モルホリン−４−イルプロピル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−｛［（３−ピロリジン−１−イルプロピル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート。
本発明による上記式（Ｉ）の生成物は、当業者に公知である通常の方法によって調製することができる。
本発明による上記式（Ｉ）の生成物は、下記スキーム１及び２に記載のプロセスによって調製することができる。
Figure 2009510033
Figure 2009510033
したがって、本発明の一主題は、式（Ａ）の化合物が、
Figure 2009510033
 （式中、Ｒ’は、Ｒに対して上記した意味を有し、潜在的に反応性である官能基は保護されていてもよい。）
式（Ｂ）の化合物と反応して、
Figure 2009510033
 （式中、Ｒ１’、Ｒ２’及びＲ３’は、それぞれＲ１、Ｒ２及びＲ３に対して上記した意味を有し、潜在的に反応性である官能基は保護されていてもよい。）
式（Ｉａ）の生成物が得られ、
Figure 2009510033
 （式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ’は上記意味を有する。）
こうして得られた式（Ｉａ）の生成物は、ＡがＮＨである式（Ｉ）の生成物であり得、式（Ｉ）の生成物、又は式（Ｉ）の他の生成物を得るために、所望であれば、また、必要に応じて、以下の転化反応、すなわち、
ａ）酸官能基のエステル化反応、
ｂ）エステル官能基から酸官能基への鹸化反応、
ｃ）遊離又はエステル型カルボキシル官能基からアルコール官能基への還元反応、
ｄ）アルコキシ官能基からヒドロキシル官能基への転化反応、又はヒドロキシル官能基からアルコキシ官能基への転化反応、
ｅ）保護された反応性官能基が有し得る保護基を除去する反応、
ｆ）対応する塩を得るための、無機若しくは有機酸との、又は塩基との塩化反応、
ｇ）ラセミ体を分割された生成物として分割する反応
の１つ以上に、任意の順序で供し得る
ことを特徴とする、上記スキーム１によって、上記式（Ｉ）の生成物を調製するプロセスでもある。こうして得られた式（Ｉ）の生成物は、任意の可能なラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体である。
したがって、一般式（Ｉａ）の本発明の化合物は、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基の存在下で、一般式（Ａ）のベンゾイミダゾールと式（Ｂ）の塩化スルホニルとの反応によって調製することができる。
一般式（Ａ）のベンゾイミダゾール誘導体は、特に国際公開第０３０２８ ７２１号Ａ２に記載のように調製することができる。
したがって、本発明の一主題は、式（Ｄ）の化合物が、
Figure 2009510033
 （式中、ＣＯＯＸはＮＨ２保護基である。）
式（Ｇ）のアミンと反応して： Ｈ−ＮＲ４’Ｒ５’（Ｇ）
（式中、Ｒ４’及びＲ５’は、それぞれＲ４及びＲ５に対して上記した意味を有し、潜在的に反応性である官能基は保護されていてもよい。）
式（Ｆ）の化合物が得られ、
Figure 2009510033
 （式中、Ｒ４’及びＲ５’は上記意味を有する。）
式Ｆの化合物は、上記式（Ｂ）の化合物と反応して、
式（Ｉｂ）の生成物が得られ、
Figure 2009510033
 （式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’は上記意味を有する。）
こうして得られた式（Ｉｂ）の生成物は、ＡがＳである式（Ｉ）の生成物であり得、式（Ｉ）の生成物、又は式（Ｉ）の他の生成物を得るために、所望であれば、また、必要に応じて、以下の転化反応、すなわち、
ａ）酸官能基のエステル化反応、
ｂ）エステル官能基から酸官能基への鹸化反応、
ｃ）遊離又はエステル型カルボキシル官能基からアルコール官能基への還元反応、
ｄ）アルコキシ官能基からヒドロキシル官能基への転化反応、又はヒドロキシル官能基からアルコキシ官能基への転化反応、
ｅ）保護された反応性官能基が有し得る保護基を除去する反応、
ｆ）対応する塩を得るための、無機若しくは有機酸との、又は塩基との塩化反応、
ｇ）ラセミ体を分割された生成物として分割する反応
の１つ以上に、任意の順序で供し得ることを特徴とする、上記スキーム２によって、上記式（Ｉ）の生成物を調製するプロセスでもある。こうして得られた式（Ｉ）の生成物は、任意の可能なラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体である。
上記スキーム２においては、一般式（Ｉｂ）の化合物を６−エトキシ−１，３−ベンゾチアゾル−２−アミン（市販化合物）から調製することができる。
２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾル−６−オール（Ｃ）は、６−エトキシ−１，３−ベンゾチアゾル−２−アミンを酸性媒体中で、優先的には酢酸／臭化水素酸水溶液混合物中で、開裂させることによって得ることができる。
（６−ヒドロキシ−ベンゾチアゾル−２−イル）カルバミン酸のエステル誘導体、すなわち一般式（Ｄ）のカルバミン酸エステルは、２−メトキシカルボニルアミノベンゾチアゾル−６−イル炭酸（Ｅ）のエステル誘導体と（６−ヒドロキシベンゾチアゾル−２−イル）カルバミン酸（Ｄ）のエステル誘導体との混合物、すなわち一般式（Ｅ）と（Ｄ）の誘導体の混合物から、水酸化カリウム水溶液で処理後に得ることができる。
化合物（Ｅ）と（Ｄ）の混合物は、クロロギ酸アルキルをピリジンなどの塩基の存在下で温度２０℃で反応させることによって得ることができる。
一般式（Ｆ）の化合物は、１−メチルピロリジン−２−オンなどの非プロトン溶媒の存在下で、一般式（Ｄ）のカルバミン酸誘導体とアミン（一般式（Ｉ）において定義されるＲ”）との反応によって得られる。この反応は、密封マイクロ波管中で温度９０から１５０℃で実施することができる。
式（Ｉｂ）のスルホノエステルは、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基の存在下で一般式（Ｆ）の化合物と式（Ｂ）の塩化スルホニルとの反応によって得られる（一般式（Ｉ）において定義されるＲ１、Ｒ２及びＲ３。
本発明による上記式（Ｉ）の生成物は、下記スキーム１ａ及び２ａに記載のプロセスによって調製することもできる。
より明確に示すために、スキーム１ａを以下のスキーム１ａａとスキーム１ａｂの２つに分割する。
Figure 2009510033
Figure 2009510033
より明確に示すために、スキーム２ａを以下のスキーム２ａａとスキーム２ａｂの２つに分割する。
Figure 2009510033
Figure 2009510033
したがって、本発明の一主題は、式（Ｈ）の生成物又は式（Ｊ）の生成物を、
Figure 2009510033
式（Ｂ）の化合物と反応させて、
Figure 2009510033
 （式中、Ｒ１’、Ｒ２’及びＲ３’は、それぞれＲ１、Ｒ２及びＲ３に対して上記した意味を有し、潜在的に反応性である官能基は保護されていてもよい。）
それぞれ、式（Ｉ）又は（Ｌ）の生成物を得る
ことを特徴とする、上記スキーム１ａによって、上記式（Ｉａ）及び（Ｉａ’）の生成物を調製するプロセスでもある。
Figure 2009510033
 （式中、Ｒ１’、Ｒ２’及びＲ３’は上記意味を有する。）
式（Ｌ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を還元して得ることもできる。
次いで、式（Ｌ）の生成物を式（Ｋ）の化合物と反応させて、
Figure 2009510033
 （式中、ＣＯＯＸはＮＨ２保護基である。）
式（Ｍ）の生成物を得る。
Figure 2009510033
 （式中、Ｒ１’、Ｒ２’及びＲ３’は上記意味を有する。）
式（Ｍ）の化合物は、ＣＯＯＸ基を脱保護すると、式（Ｐ）の生成物を生成し得る。
Figure 2009510033
 （式中、Ｒ１’、Ｒ２’及びＲ３’は上記意味を有する。）
この式（Ｐ）の化合物は、式（Ｇ’）の酸と反応して： Ｒ’ＣＯＯＨ（Ｇ’）（式中、Ｒ’は、Ｒに対して上記した意味を有し、潜在的に反応性である官能基は保護されていてもよい。）
式（Ｉａ）の化合物を生成し得る。
Figure 2009510033
 （式中、Ｒ’、Ｒ’１、Ｒ’２及びＲ’３’は上記意味を有する。）
式（Ｍ）の生成物も、式（Ｇ）のアミンと反応して： Ｈ−ＮＲ４’Ｒ５’（Ｇ）（式中、Ｒ４’及びＲ５’は、Ｒ４及びＲ５に対して上記した意味を有し、潜在的に反応性である官能基は保護されていてもよい。）
式（Ｉａ’）の化合物を生成し得る。
Figure 2009510033
 （式中、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ’３、Ｒ４’及びＲ５’は上記意味を有する。）
式（Ｉａ’）の生成物は式（Ｊ）の化合物から得ることもできる。式（Ｊ）の化合物を式（Ｋ）の化合物と反応させて式（Ｎ）の生成物を得る。
Figure 2009510033
 （ＣＯＯＸは上記の意味を有する。）
次いで、式（Ｎ）の生成物を式（Ｇ）のアミンと反応させて、式（Ｏ）の生成物を得ることができる。
Figure 2009510033
 （式中、Ｒ４’及びＲ５’は上記意味を有する。）
次いで、式（Ｏ）の生成物を式（Ｂ）の化合物と反応させて、式（Ｉａ’）の生成物を得ることができる。
こうして得られた式（Ｉａ）及び（Ｉａ’）の生成物は、ＡがＮＨである式（Ｉ）の生成物であり得、式（Ｉ）の生成物、又は式（Ｉ）の他の生成物を得るために、所望であれば、また、必要に応じて、上記のとおり、転化反応（ａ）から（ｇ）の１つ以上に、任意の順序で供し得る。
より具体的には、一般式（Ｌ）のジアニリンを、例えば、以下によって得ることができる。
− 式（Ｊ）の３，４−ジアミノフェノールと式（Ｂ）の塩化スルホニル（一般式（ＩＡ）において定義されるＲ１、Ｒ２及びＲ３を、水酸化ナトリウム水溶液、又は溶媒、例えばアセトン中のトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、温度２０℃で反応させることによって。
式（Ｊ）の生成物は、例えば、オートクレーブ中で、数バールの雰囲気下の水素、及び触媒、例えばチャコール担持パラジウムの存在下で、メタノールなどのプロトン性溶媒中で、式（Ｈ）の４−アミノ−３−ニトロフェノールを還元することによって得ることができる。
− 例えば鉄粉及び酢酸の存在下で、メタノールなどのプロトン性溶媒中で、温度６５℃で、式（Ｉ）の４−アミノ−３−ニトロベンゼンスルホン酸エステルを還元することによって。式（Ｉ）の生成物は、式（Ｈ）の４−アミノ−３−ニトロフェノールと式（Ｂ）の塩化スルホニルを、水酸化ナトリウム水溶液、溶媒、例えばアセトン中のトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、温度２０℃で反応させることによって得ることができる。
より具体的には、一般式（Ｉａ’）のベンゾイミダゾールを、例えば、以下によって得ることができる。
− （上記Ｒ４及びＲ５を有する）アミンＮＨＲ４Ｒ５を式（Ｍ）のカルバミン酸エステルと、１−メチルピロリジン−２−オンなどの非プロトン溶媒の存在下で、反応させることによって。反応は、密封マイクロ波管中で温度９０℃から１５０℃で実施される。
式（Ｍ）のカルバミン酸エステルは、特に、国際公開第０３／０２８ ７２１号Ａ２に記載のように、酢酸の存在下の式（Ｋ）のシュードチオ尿素の存在下で、メタノールなどのプロトン性溶媒中で、温度６５℃で、式（Ｌ）の生成物を環化することによって得ることができる。
− 式（Ｏ）の尿素と式（Ｂ）の塩化スルホニルを、水酸化ナトリウム水溶液、溶媒、例えばアセトン中のトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、温度２０℃で反応させることによって得ることができる。
式（Ｏ）の尿素は、アミンＮＨＲ４Ｒ５、及び１−メチルピロリジン−２−オンなどの非プロトン溶媒の存在下で、式（Ｎ）のカルバミン酸エステルから得ることができる。反応は、密封マイクロ波管中で温度９０℃から１５０℃で実施される。式（Ｎ）のカルバミン酸エステルは、特に、国際公開第０３／０２８ ７２１号Ａ２に記載のように、酢酸の存在下で、メタノールなどのプロトン性溶媒中で、温度６５℃で、式（Ｊ）の３，４−ジアミノフェノール及び式（Ｋ）のチオシュード尿素（ｔｈｉｏｐｓｅｕｄｏｕｒｅａ）から出発して調製することができる。
より具体的には、一般式（Ｉａ）のベンゾイミダゾールは、例えば、式（Ｐ）の２−アミノベンゾイミダゾールと酸Ｒ’ＣＯＯＨ（Ｒ’はＲに対して上記した意味を有する。）とのカップリングによって得ることができる。潜在的に反応性である官能基は、保護されていてもよい。
式（Ｉａ）のベンゾイミダゾールは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートの存在下で、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、温度２０℃で、例えば、Ｂａｃｈ Ｔ． ａｎｄ ａｌ．（Ｓｙｎｌｅｔｔ， ２００２， （８）， １３０２−１３０４）によって記述された条件下で、カップリングによって得ることができる。次いで、潜在的に反応性である官能基を、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， １９９９によって記述された標準条件下で、脱保護してもよい。より具体的には、保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）であるときには、例えば、トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液を用いて、脱保護することができる。
式（Ｐ）のベンゾイミダゾールは、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， １９９９によって記述された標準条件下で、式（Ｍ）のベンゾイミダゾールを脱保護することによって得ることができる。より具体的には、保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）であるときには、例えば、トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液を用いて、脱保護することができる。
したがって、本発明の一主題は、式（Ｄ’）の化合物が、
Figure 2009510033
 （式中、ＣＯＯＸはＮＨ２保護基である。）
式（Ｇ）のアミンと反応して： Ｈ−ＮＲ４’Ｒ５’（Ｇ）
（式中、Ｒ４’及びＲ５’は、それぞれＲ４及びＲ５に対して上記した意味を有し、潜在的に反応性である官能基は保護されていてもよい。）
式（Ｆ）の化合物が得られ、
Figure 2009510033
 （式中、Ｒ４’及びＲ５’は上記意味を有する。）
式Ｆの化合物は、上記式（Ｂ）の化合物と反応して、
式（Ｉｂ）の生成物が得られる
ことを特徴とする、上記スキーム２ａによる、上記式（Ｉｂ）及び（Ｉｂ’）の生成物を調製するプロセスである。
Figure 2009510033
 （式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’は上記意味を有する。）
式（Ｉｂ）及び（Ｉｂ’）の生成物は、式（Ｃ）のアミノベンゾチアゾールを式（Ｂ）の化合物と反応させて、
Figure 2009510033
式（Ｑ）の生成物を得る
ことによって得ることもできる。
Figure 2009510033
 （式中、Ｒ１’、Ｒ２’及びＲ３’は上記意味を有する。）
次いで、式（Ｑ）の生成物を、
− 式（Ｇ’）の酸又は式（Ｇ”）の酸塩化物と反応させて、式（Ｉｂ’）の生成物を得ることができ、
− クロロギ酸アリールと反応させて、式（Ｒ）の生成物を得ることができる。
Figure 2009510033
 （式中、ＣＯＯＸはＮＨ２保護基である。）
次いで、式（Ｒ）の生成物を式（Ｇ）のアミン： Ｈ−ＮＲ４’Ｒ５’（Ｇ））と反応させて、式（Ｉｂ）（式中、Ｒ４’及びＲ５’は上記意味を有する。）の生成物を得ることができる。
こうして得られた式（Ｉｂ）及び（Ｉｂ’）の生成物は、ＡがＳである式（Ｉ）の生成物であり得、式（Ｉ）の生成物、又は式（Ｉ）の他の生成物を得るために、所望であれば、また、必要に応じて、上記のとおり、転化反応（ａ）から（ｇ）の１つ以上に、任意の順序で供し得る。
上記スキーム２ａにおいては、一般式（Ｉｂ）のベンゾチアゾールは、２−アミノベンゾチアゾル−６−オール（Ｃ）から調製することができる。
一般式（Ｅ’）の化合物は、過剰のクロロギ酸アルキルを式（Ｃ）の化合物と、例えばピリジンなどの塩基の存在下で、温度２０℃で反応させることによって得ることができる。
より具体的には、一般式（Ｄ’）の（６−ヒドロキシベンゾチアゾル−２−イル）カルバミン酸のエステル誘導体は、２−メトキシカルボニルアミノベンゾチアゾル−６−イル炭酸（Ｅ’）のエステルを、例えば水酸化カリウム水溶液で処理した後に得ることができる。
一般式（Ｆ）の化合物は、１−メチルピロリジン−２−オンなどの非プロトン溶媒の存在下で、一般式（Ｄ’）のカルバミン酸誘導体とアミン（Ｇ）との反応によって得ることができる。反応は、密封マイクロ波管中で温度９０から１５０℃で実施することができる。
式（Ｉｂ）のベンゾチアゾールは、水酸化ナトリウム水溶液、溶媒、例えばアセトン中のトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、温度２０℃で、一般式（Ｆ）の化合物と式（Ｂ）の塩化スルホニルとの反応によって得ることができる（一般式（Ｉ）において定義されるＲ１、Ｒ２及びＲ３）。
式（Ｉｂ）のベンゾチアゾールは、例えば、テトラヒドロフランなどの溶媒の存在下で、温度２０℃で、一般式（Ｒ）の化合物とアミン（Ｇ）との反応によって得ることもできる。
式（Ｒ）のベンゾチアゾールは、炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下で、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、温度２０℃で、一般式（Ｑ）の化合物と過剰のクロロギ酸アリールとの反応によって得ることができる。
式（Ｑ）のベンゾチアゾールは、式（Ｃ）の２−アミノベンゾチアゾールと式（Ｂ）の塩化スルホニルを、水酸化ナトリウム水溶液、溶媒、例えばアセトン中のトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、温度２０℃で反応させることによって得ることができる。
より具体的には、一般式（Ｉｂ’）のベンゾチアゾールは、例えば、式（Ｑ）の２−アミノベンゾチアゾールと酸Ｒ’ＣＯＯＨのカップリングによって、又は酸塩化物Ｒ’ＣＯＣｌ（Ｒ’はＲに対して上記した意味を有する。）との反応によって、得ることができる。潜在的に反応性である官能基は、保護されていてもよい。
一般式（Ｉｂ’）のベンゾチアゾールは、式（Ｑ）の２−アミノベンゾチアゾールから以下のとおりに得ることができる。
− Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートの存在下で、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、温度２０℃で、例えば、Ｂａｃｈ Ｔ． ａｎｄ ａｌ．（Ｓｙｎｌｅｔｔ， ２００２， （８）， １３０２−１３０４）によって記述された条件下でのカップリング、次いで、潜在的に反応性である官能基を、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， １９９９によって記述された標準条件下で、脱保護してもよい。より具体的には、保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）であるときには、
− 例えばピリジンなどの溶媒の存在下で、温度２０℃で、酸塩化物Ｒ’ＣＯＣｌとの反応によって。
例えば、トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液を用いて、脱保護することができる。
ａ）上記生成物は、必要に応じて、可能なカルボキシル官能基が、当業者に公知である通常の方法によって実施することができるエステル化反応を受け得る。
ｂ）上記生成物のエステル官能基から酸官能基への可能な転化は、必要に応じて、当業者に公知である通常の条件下で、特に酸又はアルカリ加水分解によって、例えばアルコール性媒体、例えばメタノール中の水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、或いは塩酸又は硫酸を用いて、実施することができる。
鹸化反応は、当業者に公知である通常の方法によって、例えばメタノール又はエタノール、ジオキサン又はジメトキシエタンなどの溶媒中で、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下で、実施することができる。
ｃ）上記生成物中の可能な遊離又はエステル型カルボキシル官能基は、必要に応じて、当業者に公知の方法によって、アルコール官能基に還元することができる。可能なエステル型カルボキシル官能基は、必要に応じて、当業者に公知の方法によって、特に溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン又はエチルエーテル中の水素化アルミニウムリチウムを用いて、アルコール官能基に還元することができる。
上記生成物中の可能な遊離カルボキシル官能基は、必要に応じて、特に水素化ホウ素を用いて、アルコール官能基に還元することができる。
ｄ）上記生成物中の特にメトキシなどの可能なアルコキシ官能基は、必要に応じて、当業者に公知である通常の条件下で、例えば塩化メチレンなどの溶媒中の例えば三臭化ホウ素を用いて、ピリジン塩酸塩又は臭化水素酸塩を用いて、或いは臭化水素酸水溶液、塩酸水溶液又はトリフルオロ酢酸を用いて還流させながら、ヒドロキシル基に転化することができる。
ｅ）保護基、例えば上記保護基の除去は、当業者に公知である通常の条件下で、特に塩酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸などの酸を用いて実施される酸加水分解によって、或いは接触水素化によって、実施することができる。
フタルイミド基はヒドラジンを用いて除去することができる。
ｆ）上記生成物は、必要に応じて、例えば無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基を用いて、当業者に公知である通常の方法によって塩化反応を受け得る。かかる塩化反応は、例えば、塩酸或いは酒石酸、クエン酸又はメタンスルホン酸の存在下で、アルコール、例えばエタノール又はメタノール中で実施することができる。
ｇ）上記生成物の可能な光学活性体は、当業者に公知である通常の方法によって、ラセミ混合物を分割することによって調製することができる。
上記式（Ｉ）の生成物及びその酸付加塩は、特に上述したキナーゼ阻害特性のために、有益な薬理学的諸性質を示す。
本発明の生成物は、腫ようの治療に特に有用である。
したがって、本発明の生成物は、一般に使用される抗腫よう薬の治療効果も増大させ得る。
これらの諸性質は、その治療上の使用を正当化するものである。本発明の主題は、特に、医薬品としての、上記式（Ｉ）の生成物である。前記式（Ｉ）の生成物は、任意の可能なラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体であり、薬剤として許容される無機及び有機酸、又は薬剤として許容される無機及び有機塩基と前記式（Ｉ）の生成物との付加塩でもある。
本発明の主題は、最も具体的には、医薬品としての、以下の式に対応する生成物、並びに前記式（Ｉ）の生成物と薬剤として許容される無機及び有機酸との付加塩、又は薬剤として許容される無機及び有機塩基との付加塩である。
− ２−（｛［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−｛［（３−モルホリン−４−イルプロピル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−｛［（２−ピロリジン−１−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−｛［（３−ピロリジン−１−イルプロピル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−（｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−（｛［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−（｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−（｛［２−（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−｛［（２−ピペリジン−１−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−（｛［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−（｛［３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロピル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−（｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−［（メチルカルバモイル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−｛［（２−アゼパン−１−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート。
本発明の主題は、最も具体的には、医薬品としての、以下の式に対応する生成物、並びに前記式（Ｉ）の生成物と薬剤として許容される無機及び有機酸との付加塩、又は薬剤として許容される無機及び有機塩基との付加塩である。
− ２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホナート
− ２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，４，６−トリメチルベンゼンスルホナート
− ２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホナート
− ２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジフルオロベンゼンスルホナート
− ２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジフルオロベンゼンスルホナート。
本発明の主題は、最も具体的には、医薬品としての、以下の式に対応する生成物、並びに前記式（Ｉ）の生成物と薬剤として許容される無機及び有機酸との付加塩、又は薬剤として許容される無機及び有機塩基との付加塩である。
− ２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホナート
− ２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホナート
− ２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−（｛［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−｛［（３−モルホリン−４−イルプロピル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−｛［（３−ピロリジン−１−イルプロピル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−（｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−（｛［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−（｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−｛［（２−アゼパン−１−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート。
本発明の主題は、最も具体的には、医薬品としての、以下の式に対応する生成物、並びに前記式（Ｉ）の生成物と薬剤として許容される無機及び有機酸との付加塩、又は薬剤として許容される無機及び有機塩基との付加塩である。
− ２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホナート
− ２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホナート
− ２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−（｛［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−｛［（３−モルホリン−４−イルプロピル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−｛［（３−ピロリジン−１−イルプロピル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−（｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−（｛［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−（｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート。
本発明の主題は、最も具体的には、医薬品としての、以下の式に対応する生成物、並びに前記式（Ｉ）の生成物と薬剤として許容される無機及び有機酸との付加塩、又は薬剤として許容される無機及び有機塩基との付加塩である。
− ２−［３（２−モルホリン−４−イル−エチル）ウレイド］ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−（｛［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−｛［（３−モルホリン−４−イルプロピル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
− ２−｛［（３−ピロリジン−１−イルプロピル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート。
本発明は、上記式（Ｉ）の生成物の少なくとも１種類、又は薬剤として許容されるこの生成物の塩、又はこの生成物のプロドラッグと、必要に応じて、薬剤として許容される担体とを有効成分として含む、薬剤組成物にも関する。
したがって、本発明は、上記医薬品の少なくとも１種類を有効成分として含む、薬剤組成物を包含する。
本発明のかかる薬剤組成物は、必要に応じて、特にｔａｘｏｌ、シスプラチン、ＤＮＡ挿入剤などに基づく有効成分など、他の抗有糸分裂薬の有効成分も含み得る。
これらの薬剤組成物は、皮膚及び粘膜への局所適用によって、又は静脈内若しくは筋肉内注射によって、頬経路、非経口経路又は局所経路を介して、投与することができる。
これらの組成物は、固体又は液体であり得、ヒトの医薬品に一般に使用される任意の剤形、例えば単なる錠剤若しくは糖衣錠剤、丸剤、舐剤、ゲルカプセル剤、点滴薬、顆粒剤、注射製剤、ポマード剤、クリーム剤又はゲル剤であり得る。これらは、通常の方法によって調製される。有効成分は、タルク、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂、水系又は非水系ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪性物質、パラフィン誘導体、グリコール、種々の湿潤剤、分散剤又は乳化剤、保存剤など、これらの薬剤組成物に通常使用される賦形剤に混合することができる。
常用量は、使用する生成物、治療する個体、及び検討される愁訴に応じて決まる変数であり、例えば、０．０５から５ｇ／日／成体、又は好ましくは０．１から２ｇ／日であり得る。
本発明の一主題は、プロテインキナーゼの活性を阻害する医薬品を調製するための、上記式（Ｉ）の生成物、又は薬剤として許容されるこれらの生成物の塩の使用でもある。
本発明の一主題は、プロテインキナーゼの活性の調節解除を特徴とする疾患を治療又は予防する医薬品を調製するための、上記式（Ｉ）の生成物の使用でもある。
かかる医薬品は、特に、ほ乳動物における疾患の治療又は予防用であり得る。
本発明の一主題は、プロテインキナーゼがタンパク質チロシンキナーゼである、上記使用でもある。
本発明の一主題は、プロテインキナーゼが以下の群から選択される、上記使用でもある。
オーロラＡ、オーロラＢ、ＣＤＫファミリーのメンバー（ＣＤＫ１、２、４、５、７、９）、ＲＯＮ、Ｔｉｅ２、ＶＥＧＦＲファミリーのメンバー（ＶＥＧＦＲ１又はｆｌｔ−１、ＶＥＧＦＲ２又はＫＤＲ又はｆｌｋ−１、ＶＥＧＦＲ３）、ＦＧＦＲ（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５）、ＭＥＴ、及びタンパク質ＭＥＴ、ＥＧＦＲ、Ｆａｋ、ＩＧＦ−１Ｒ又はＰＤＧＦＲの変異体。
本発明の一主題は、特に、プロテインキナーゼがＭＥＴである、上記使用でもある。
本発明の一主題は、プロテインキナーゼが細胞培養物中に存在する、上記使用でもある。
本発明の一主題は、プロテインキナーゼがほ乳動物中に存在する、上記使用でもある。
本発明の一主題は、特に、抑制されない増殖に関連した疾患を予防又は治療する医薬品の調製のための上記式（Ｉ）の生成物の使用である。
本発明の一主題は、特に、以下の群から選択される疾患を治療又は予防する医薬品の調製のための、上記式（Ｉ）の生成物の使用である：血管増殖性障害、線維症、「メサンギウム」細胞増殖障害、代謝障害、アレルギー、ぜん息、血栓症、神経系疾患、網膜症、乾せん、リウマチ様関節炎、糖尿病、筋肉変性及び癌。
本発明の一主題は、より具体的には、以下の群から選択される疾患を治療又は予防する医薬品の調製のための、上記式（Ｉ）の生成物の使用である：血管増殖性障害、線維症、「メサンギウム」細胞増殖障害、網膜症、乾せん、リウマチ様関節炎、糖尿病、筋肉変性及び癌。
したがって、本発明の一主題は、最も具体的には、腫よう学における疾患の治療又は予防、特に癌の治療のための医薬品を調製するための、上記式（Ｉ）の生成物の使用である。
これらの癌のうち、固形又は液状腫ようの治療、及び細胞毒性薬に耐性のある癌の治療が対象となる。
上記本発明の生成物は、特に、胃癌、肝臓癌、腎臓癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌及び肺（ＮＳＣＬＣ及びＳＣＬＣ）癌、グリア芽細胞腫、甲状腺癌、ぼうこう癌又は乳癌、黒色腫、骨髄球性若しくはリンパ様造血器腫よう、肉腫、脳腫よう、喉頭癌又はリンパ系癌、骨癌及びすい癌における原発腫よう及び／又は転移の治療に、特に使用することができる。
本発明の一主題は、癌化学療法用医薬品の調製のための、上記式（Ｉ）の生成物の使用でもある。
かかる癌化学療法用医薬品は、単独で、又は組み合わせて、使用することができる。
本願の生成物は、特に、単独で、又は化学療法若しくは放射線治療と組み合わせて、又は例えば他の治療薬と組み合わせて、投与することができる。
かかる治療薬は、一般に使用される抗腫よう薬であり得る。
キナーゼ阻害剤としては、ブチロラクトン、フラボピリドール、オロムチン（ｏｌｏｍｕｃｉｎｅ）としても知られる２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−ベンジルアミノ−９−メチルプリンなどが挙げられる。
以下の実施例は、式（Ｉ）の生成物であり、本発明を説明するものであるが、本発明を限定するものではない。
実験セクション
使用したマイクロ波加熱炉：
Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ−ＥＵ、最大３００Ｗ、２４５０ＭＨｚ
４００ＭＨｚにおける１Ｈ ＮＭＲスペクトル及び３００ＭＨｚにおける１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ−４００又はＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＰＸ−３００分光計を用いて、２．５ｐｐｍを基準としたｄ６−ジメチルスルホキシド（ｄ６−ＤＭＳＯ）溶媒中での化学シフト（δ ｐｐｍ）によって温度３０３Ｋで得た。
質量スペクトルを電子衝撃（Ｅｌ；７０ｅＶ；Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＳＳＱ７０００装置）又は化学イオン化（ＣＩ；反応ガス：アンモニア；Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＳＳＱ７０００装置）によって得た。エレクトロスプレー（ＥＳ＋）スペクトルをＰｌａｔｆｏｒｍ ＩＩ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）装置を用いて得た。
（実施例１）
２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナートは、以下の方法で調製することができる。
０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１５ｃｍ３中の１−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−３−（２−メトキシエチル）尿素１７５ｍｇの溶液に、微粉砕２，６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド１８９ｍｇを添加する。懸濁液を温度２０℃で約２０時間撹拌し、次いで、水１０ｃｍ３を添加し、混合物を約５℃に約１５分間冷却する。沈殿を吸引ろ過し、水２ｃｍ３で３回洗浄し、五酸化リンを用いて減圧（１３ｋＰａ）脱水する。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル（９５／３／２（体積））］後、２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート６５ｍｇをクリーム色の粉末の形で得る。その特性は以下のとおりである。
− 融点：１７１℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
− １Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：３．２８（ｓ、３Ｈ）；３．３４（部分的に遮蔽 ｍ、２Ｈ）；３．４２（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）；６．７５（ブロード ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９５から７．２２（ブロード ｍ、２Ｈ）；７．３０（ブロード ｍ、１Ｈ）；７．６８から７．７９（ｍ、３Ｈ）；９．９３（ブロード ｍ、１Ｈ）；１１．７５（ブロード ｍ、１Ｈ）。
− 質量スペクトル：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４５９：［Ｍ＋Ｈ］＋（基準ピーク）、ｍ／ｚ ９１７：［２Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ ３８４：［Ｍ＋Ｈ］＋−ＮＨＣ２Ｈ４ＯＣＨ３
１−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−３−（２−メトキシエチル）尿素は、国際公開第０３／０２８ ７２１号Ａ２に記載のように調製される。
（実施例２）
２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホナート
２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホナートは、実施例１と同様に、ただし１−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−３−（２−メトキシエチル）尿素１７５ｍｇ、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１７．５ｃｍ３及び２−クロロ−６−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド１７３ｍｇから出発して調製することができる。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９６／４（体積））］後、２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホナート４５ｍｇを固体の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：１３８℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：２．４２（ｓ、３Ｈ）；３．２８（ｓ、３Ｈ）；３．３３（部分的に遮蔽 ｍ、２Ｈ）；３．４１（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）；６．７０（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１から７．３１（ブロード ｍ、２Ｈ）；７．２７（ブロード ｄ Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４０（ブロード ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６６（ブロード ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．９０（ブロード ｍ、１Ｈ）；１１．７５（ブロード ｍ、１Ｈ）。
質量スペクトル：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４３９：［Ｍ＋Ｈ］＋
ＣＩ：ｍ／ｚ ４３９：［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例３）
２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，４，６−トリメチルベンゼンスルホナート
２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，４，６−トリメチルベンゼンスルホナートは、以下の方法で調製することができる。
１−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−３−（２−メトキシエチル）尿素２００ｍｇのアセトン５０ｃｍ３懸濁液に、トリエチルアミン０．１６２ｃｍ３及び２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルクロリド１９２ｍｇを添加する。温度２０℃で約２０時間撹拌後、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルクロリド９５ｍｇ及びトリエチルアミン０．０８ｃｍ３を添加する。同じ温度で更に３時間撹拌後、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルクロリド９５ｍｇを添加し、懸濁液を約２０時間撹拌する。減圧（１３ｋＰａ）下で濃縮乾固後、残渣を水５０ｃｍ３に取り、酢酸エチル４０ｃｍ３で３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮する。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９５／５（体積））］後、樹脂１３４ｍｇを得る。この樹脂をジイソプロピルエーテル７ｃｍ３及びジエチルエーテル７ｃｍ３中で固化させる。ろ過、及び五酸化リンを用いて減圧（１３ｋＰａ）脱水した後、２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，４，６−トリメチルベンゼンスルホナート１２３ｍｇを固体の形で得る。その特性は以下のとおりである。
− 融点：１４０℃、次いで１６２℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
− １Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）：２．２９（ｓ、３Ｈ）；２．４４（ｓ、６Ｈ）；３．２２から３．３９（部分的に遮蔽 ｍ、５Ｈ）；３．４２（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）；６．６０（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９３（ブロード ｍ、１Ｈ）；７．１２（ｓ、２Ｈ）；７．２５（ブロード ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；９．９０（ブロード ｍ、１Ｈ）；１１．７５（ブロード ｍ、１Ｈ）
− 質量スペクトル：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４３３：［Ｍ＋Ｈ］＋（基準ピーク）ｍ／ｚ ８６５：［２Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ ４３１：［Ｍ−Ｈ］−、ｍ／ｚ ８６３：［２Ｍ−Ｈ］−
（実施例４）
２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホナート
２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホナートは、実施例１と同様に、ただし１−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−３−（２−メトキシエチル）尿素２００ｍｇ、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１６ｃｍ３及び２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド２７６ｍｇから出発して調製することができる。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９５／５（体積））］後、２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホナート４５ｍｇを樹脂の形で得る。その特性は以下のとおりである。
− Ｒｆ ＴＬＣシリカ＝０．１５［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９５／５（体積））
− １Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：３．２９（ｓ、３Ｈ）；３．３３（部分的に遮蔽 ｍ、２Ｈ）；３．４２（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）；６．７９（ブロード ｍ、１Ｈ）；７．０６から７．２０（ブロード ｍ、２Ｈ）；７．３２（ブロード ｍ、１Ｈ）；８．２３（ｓ、２Ｈ）；９．９５（ブロード ｍ、１Ｈ）；１１．７から１１．８（ブロード ｍ、１Ｈ）
− 質量スペクトル：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５２７［Ｍ＋Ｈ］＋（基準ピーク）、ｍ／ｚ １０５３：［２Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ ５２５：［Ｍ−Ｈ］−、ｍ／ｚ １０５１：［２Ｍ−Ｈ］−（基準ピーク）。
（実施例５）
２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナートは、実施例１と同様に、ただし１−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素２５０ｍｇ、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０．５ｃｍ３及び２，６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド２２１ｍｇから出発して調製することができる。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９２／８（体積））］後、２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート１１４ｍｇを白色粉末の形で得る。その特性は以下のとおりである。
− 融点：１４９℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
− １Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：２．３３から２．４６（ｍ、６Ｈ）；３．２２から３．３８（遮蔽 ｍ、２Ｈ）；３．６０（ｍ、４Ｈ）；６．７５（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．０８（ブロード ｍ、１Ｈ）；７．２９（ブロード ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．６７から７．７９（ｍ、３Ｈ）；１０．０（ブロード ｍ、１Ｈ）；１１．７５（ブロード ｍ、１Ｈ）
− 質量スペクトル：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５１４：［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ ５１２：［Ｍ−Ｈ］−
ＥＩ：ｍ／ｚ １００（基準ピーク）：Ｃ４Ｈ８ＮＯ−ＣＨ２＋、ｍ／ｚ １４６：Ｃ６Ｈ３Ｃｌ２
１−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素は、国際公開第０３／０２８ ７２１号Ａ２に記載のように調製される。
（実施例６）
２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
ａ）２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナートは、以下の方法で調製することができる。
０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１９．４ｃｍ３中の１−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素２６０ｍｇの溶液に、微粉砕２，６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド２０９ｍｇを添加する。温度２０℃で約５時間撹拌後、２，６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド７０ｍｇを更に添加する。同じ温度で約１８時間撹拌後、反応混合物を体積約５ｃｍ３に減圧（１３ｋＰａ）濃縮する。得られた懸濁液を温度５℃で約１時間冷却する。固体を吸引ろ過し、約５℃に予冷した水２ｃｍ３で３回洗浄し、五酸化リンを用いて減圧（１３ｋＰａ）脱水する。こうして、２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート２１６ｍｇをクリーム色の粉末の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：１３０から１３５℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）：２．３３から２．４７（ｍ、６Ｈ）；３．２２から３．３８（遮蔽 ｍ、２Ｈ）；３．５９（ｍ、４Ｈ）；６．７９（ブロード ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．０１（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６９から７．８１（ｍ、４Ｈ）；１０．９５（ブロード ｍ、１Ｈ）
質量スペクトル：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５３１：［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ ５２９：［Ｍ−Ｈ］−
ｂ）１−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素
１−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素は、以下の方法で調製することができる。
１０ｃｍ３管中で、メチル（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）カルバマート２００ｍｇを１−メチル−ピロリジン−２−オン６ｃｍ３に懸濁させ、２−モルホリン−４−イルエチルアミン５８０ｍｇを添加する。閉じた後、管をマイクロ波加熱炉中に温度１５０℃で約２５分間置く。減圧下で濃縮乾固後、得られた残渣をシリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９５／５（体積））］によって精製する。こうして、１−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素２７０ｍｇを樹脂の形で得る。その特性は以下のとおりである。
− Ｒｆ ＴＬＣシリカ＝０．２３［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９０／１０（体積））］
− 質量スペクトル：ＥＩ：ｍ／ｚ ３２２［Ｍ＋．］、ｍ／ｚ １００（基準ピーク）：Ｃ４Ｈ８ＮＯ−ＣＨ２＋ ｍ／ｚ １６６：［Ｍ＋．］− ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２−モルホリン
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋（基準ピーク）、ｍ／ｚ １６７：［Ｍ＋Ｈ］＋−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｃ４Ｈ８ＮＯ ｍ／ｚ １５７： Ｃ４Ｈ８ＮＯ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯ＋−モルホリン、ｍ／ｚ ３２１：［Ｍ−Ｈ］−、ｍ／ｚ ６４３：［２Ｍ−Ｈ
ｃ）メチル（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）カルバマート
メチル（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）カルバマートは、以下の方法で調製することができる。
温度２５℃を維持しながら、２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾル−６−オール３ｇのピリジン５０ｃｍ３溶液にクロロギ酸メチル１．７ｇを滴下する。添加終了後２５℃で約３時間撹拌後、クロロギ酸メチル０．３７ｇを添加する。同じ温度で１８時間撹拌後、クロロギ酸メチル１．７ｇを更に添加し、混合物を更に２時間撹拌する。反応混合物を水１００ｃｍ３に注ぎ、約１５分間撹拌する。沈殿を吸引ろ過し、水３０ｃｍ３で３回洗浄し、五酸化リンを用いて減圧（１３ｋＰａ）脱水する。
こうして、メチル２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾル−６−イルカルボナートとメチル（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）カルバマートの混合物３．５ｇを得る。その特性は以下のとおりである。
− 質量スペクトル：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２２５：［Ｍ＋Ｈ］＋（基準ピーク）、ｍ／ｚ １９３：［Ｍ＋Ｈ］＋−ＯＣＨ３
＋５０％二置換：ｍ／ｚ ２８３：［Ｍ＋Ｈ］＋（基準ピーク）、ｍ／ｚ ２５１：ＭＨ＋−ＯＣＨ３
この混合物を５Ｎ水酸化カリウム水溶液１４０ｃｍ３に溶解させ、温度２０℃で約１８時間撹拌し、次いで約５℃に冷却する。氷酢酸を添加してｐＨを約５−６に調節後、得られた懸濁液を０℃で約３０分間維持する。固体を吸引ろ過し、約５℃に予冷した水５ｃｍ３で３回洗浄し、五酸化リンを用いて減圧（１３ｋＰａ）脱水する。こうして、メチル（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）カルバマート２．６６ｇをピンク色の粉末の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：２５６℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：３．７４（ｓ、３Ｈ）；６．８３（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．２４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；９．４６（ブロード ｓ、１Ｈ）；１１．３（ブロード ｍ、１Ｈ）
質量スペクトル：ＥＩ：ｍ／ｚ ２２４：［Ｍ＋．］（基準ピーク）、ｍ／ｚ １９２：［Ｍ＋Ｈ］＋−ＯＣＨ３
ｄ）２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾル−６−オール
２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾル−６−オールは、以下の方法で調製することができる。
６−エトキシ−１，３−ベンゾチアゾル−２−アミン（市販品）７ｇの氷酢酸６５ｃｍ３溶液に、４８％臭化水素酸水溶液１３０ｃｍ３を添加する。溶液を約２０時間還流させる。減圧（１３ｋＰａ）下で濃縮乾固後、残渣を水５０ｃｍ３に取り、固体炭酸水素ナトリウムを添加して溶液のｐＨを約８にする。混合物を酢酸エチル２５０ｃｍ３で４回抽出し、混合有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液２０ｃｍ３で３回洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧（１３ｋＰａ）下で濃縮乾固させる。得られた固体をジクロロメタン２０ｃｍ３に取り、吸引ろ過し、ジクロロメタン１０ｃｍ３で３回洗浄し、次いでジエチルエーテル２０ｃｍ３で３回洗浄し、五酸化リンを用いて減圧（１３ｋＰａ）脱水する。こうして、２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾル−６−オール５．３ｇをピンク色の粉末の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：２３５−２４０℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）：６．６４（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．０１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．０５（ブロード ｓ、２Ｈ）；７．１２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；９．０７（ブロード ｓ、１Ｈ）
質量スペクトル：ＩＥ：ｍ／ｚ １６６：［Ｍ＋．］（基準ピーク）
（実施例７）
２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジフルオロベンゼンスルホナート
２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジフルオロベンゼンスルホナートは、実施例６ａ）と同様に、ただし０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２５．６ｃｍ３中の１−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−３−（２−メトキシエチル）尿素３３０ｍｇと２，６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド２３９ｍｇから出発して調製することができる。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９４／６（体積））］後、２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジフルオロベンゼンスルホナート４６０ｍｇを白色粉末の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：１９５℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
− １Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：２．４１（ｍ、６Ｈ）；３．２７（部分的に遮蔽 ｍ、２Ｈ）；３．５９（ｍ、４Ｈ）；６．７６（ブロード ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．０５（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．４２（ブロード ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．５７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．９３（ｔｔ、Ｊ＝６．０及び９．０Ｈｚ、１Ｈ）；１０．９（ブロード ｍ、１Ｈ）。
（実施例８）
２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジフルオロベンゼンスルホナート
ａ）２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジフルオロベンゼンスルホナートは、実施例６ａ）と同様に、ただし０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２８ｃｍ３中の１−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−３−（２−メトキシエチル）尿素３００ｍｇと２，６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド２６２ｍｇから出発して調製することができる。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９５／５（体積））］後、ベージュ色の樹脂の形の２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジフルオロベンゼンスルホナート３３１ｍｇ。その特性は以下のとおりである。
融点：１４５℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
− １Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）：３．２８（ｓ、３Ｈ）；３．３２（部分的に遮蔽 ｍ、２Ｈ）；３．４１（ｍ、２Ｈ）；６．８４（ブロード ｔ、Ｊ＝５．５，Ｈｚ、１Ｈ）；７．０６（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．４２（ブロード ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．５８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．８０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．９２（ｔｔ、Ｊ＝６．０及び８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１０．８（ブロード ｍ、１Ｈ）。
ｂ）１−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−３−（２−メトキシエチル）尿素
１−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−３−（２−メトキシエチル）尿素は、実施例６ｂ）と同様に、ただしメチル（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）カルバマート５００ｍｇと２−メトキシエチルアミン１．６８ｇの１−メチルピロリジン−２−オン１０ｃｍ３溶液から出発して調製することができる。こうして、１−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−３−（２−メトキシエチル）尿素３００ｍｇを灰色の粉末の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：２２５℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
− １Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：３．２８（ｓ、３Ｈ）；３．３２（部分的に遮蔽 ｍ、２Ｈ）；３．４１（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）；６．７９（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８１（部分的に遮蔽 ブロード ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．１８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；９．３５（ブロード ｓ、１Ｈ）；１０．４（ブロード ｓ、１Ｈ）。
（実施例９）
２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジフルオロベンゼンスルホナート
２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジフルオロベンゼンスルホナートは、以下の方法で調製することができる。
０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１６．４ｃｍ３中の１−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素２５０ｍｇの溶液に、２，６−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド１９１ｍｇを添加する。溶液を温度２０℃で２４時間撹拌する。２，６−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド４０ｍｇを添加後、混合物を温度２０℃で５時間撹拌する。反応媒体を氷浴中に置き、次いで沈殿を吸引ろ過し、氷冷水５ｃｍ３で３回洗浄し、五酸化リンを用いて減圧脱水する。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９３／７（体積））］後、２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジフルオロベンゼンスルホナート１６７ｍｇを淡黄色粉末の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：１９０−１９２℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：２．４１（ｍ、６Ｈ）；３．２８（部分的に遮蔽 ｍ、２Ｈ）；３．５９（ｍ、４Ｈ）；６．７５（ｄｄ、Ｊ＝２．０及び８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９８から７．３５（ブロード ｍ、３Ｈ）；７．４１（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．９０（ｍ、１Ｈ）；１０．０５（ブロード ｍ、１Ｈ）；１１．７５（ブロード ｍ、１Ｈ）
質量スペクトル：ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ ４８２：［ＭＨ］＋
（実施例１０）
２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホナート
２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホナートは、実施例９と同様に、ただし０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１３．５ｃｍ３中の１−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素２５０ｍｇ、及び２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド３３５ｍｇから出発して調製することができる。温度２０℃で５日間撹拌後、反応媒体を減圧（２ｋＰａ）下で蒸発乾固させる。シリカフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９０／１０（体積））］後、得られた生成物をジイソプロピルエーテル５ｃｍ３中で固化させ、次いでろ過し、ジイソプロピルエーテル３ｃｍ３で３回洗浄し、五酸化リンを用いて減圧脱水する。２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホナート１２８ｍｇをクリーム色の粉末の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：１４０−１４５℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：２．３６から２．４５（ｍ、６Ｈ）；３．２８（部分的に遮蔽 ｍ、２Ｈ）；３．５８（ｍ、４Ｈ）；６．６５（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び９．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．９８（ブロード ｍ、１Ｈ）；７．２７（ブロード ｍ、２Ｈ）；７．８６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．９７から８．０４（ｍ、２Ｈ）；８．１８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；１０．０５（ブロード ｍ、１Ｈ）；１１．７（ブロード ｍ、１Ｈ）
質量スペクトル：ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５１４［ＭＨ＋］
（実施例１１）
２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホナート
２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホナートは、実施例９と同様に、ただし０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１３ｃｍ３中の１−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素２００ｍｇ、及び２−クロロ−６−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド１６２ｍｇから出発して調製することができる。温度２０℃で３日間撹拌後、反応媒体を氷浴に浸漬し、沈殿を吸引ろ過し、水５ｃｍ３で４回洗浄し、五酸化リンを用いて減圧脱水する。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９５／５（体積））］後、得られた生成物をジイソプロピルエーテル５ｃｍ３中で固化させ、次いで吸引ろ過し、ジイソプロピルエーテル２ｃｍ３で３回洗浄し、五酸化リンを用いて減圧脱水する。２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホナート６３ｍｇをクリーム色の粉末の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：１６８℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）：２．４０（ｍ、６Ｈ）；２．４２（ｓ、３Ｈ）；３．２８（部分的に遮蔽 ｍ、２Ｈ）；３．５９（ｍ、４Ｈ）；６．７１（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．０４（ブロード ｍ、１Ｈ）；７．２７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３１（ブロード ｍ、１Ｈ）；７．３９（ブロード ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６５（ｄｄ、Ｊ＝２．０及び７．５Ｈｚ、１Ｈ）；１０．０（ブロード ｍ、１Ｈ）；１１．７（ブロード ｍ、１Ｈ）
質量スペクトル：ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４９４［ＭＨ＋］
（実施例１２）
２−［（シクロプロピルカルバモイル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
ａ）２−［（シクロプロピルカルバモイル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナートは、以下の方法で調製することができる。
１−シクロプロピル−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）尿素３００ｍｇのアセトン１００ｃｍ３懸濁液に、トリエチルアミン１８６ｍｇ及び２，６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド３４９ｍｇを添加する。温度２０℃で終夜撹拌後、２，６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド９０ｍｇを添加し、混合物を更に２４時間撹拌する。反応媒体を減圧（２ｋＰａ）下で蒸発乾固させる。残渣を水５０ｃｍ３に取り、次いで酢酸エチル４０ｃｍ３で３回抽出する。混合有機相を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧（０．５ｋＰａ）下で蒸発乾固させる。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９６．５／３．５（体積））］後、得られた生成物をジエチルエーテル１０ｃｍ３中で固化させ、次いでろ過し、ジエチルエーテル５ｃｍ３で３回洗浄し、五酸化リンを用いて減圧脱水する。２−［（シクロプロピルカルバモイル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート１３０ｍｇをクリーム色の粉末の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：１６０−１６５℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：０．４７（ｍ、２Ｈ）；０．６８（ｍ、２Ｈ）；２．６２（ｍ、１Ｈ）；６．７５（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．０９（ブロード ｍ、１Ｈ）；７．２４（ブロード ｍ、１Ｈ）；７．３０（ブロード ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６８から７．７９（ｍ、３Ｈ）；９．８２（ブロード ｍ、１Ｈ）；１１．７５（ブロード ｍ、１Ｈ）
質量スペクトル：ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４４１［ＭＨ＋］
ｂ）１−シクロプロピル−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）尿素は、以下の方法で調製することができる。
メチル（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）カルバマート３ｇを、２０ｃｍ３マイクロ波反応器中の１−メチル−２−ピロリジノン１５ｃｍ３及びシクロプロピルアミン４．１９ｇに添加する。反応物（ｒｅａｃｔｉｏｎ）を密封後、マイクロ波空洞中に１３０℃で２５分間置く。反応媒体を減圧（０．２から０．４ｋＰａ）下で浴温８５℃で蒸発乾固させる。残渣を水１００ｃｍ３に取り、固化させ、吸引ろ過し、水８０ｃｍ３で３回洗浄する。ケーキをジクロロメタン／メタノール混合物（９０／１０（体積））３０ｃｍ３に取り、不溶材料をろ過する。この操作を１０回繰り返す。ろ液を減圧（２ｋＰａ）下で浴温５０℃で蒸発乾固させる。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９０／１０（体積））］後、１−シクロプロピル−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）尿素３００ｍｇをクリーム色の結晶の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：３２０℃で融解
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）：０．４７（ｍ、２Ｈ）；０．６７（ｍ、２Ｈ）；２．６２（ｍ、１Ｈ）；６．４８（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．７４（ブロード ｍ、１Ｈ）；７．１０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５１（ブロード ｍ、１Ｈ）；８．７８（ブロード ｍ、１Ｈ）；９．５７（極めてブロード ｍ、１Ｈ）；１２，６５（極めてブロード ｍ、１Ｈ）
質量スペクトル：ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２３３［ＭＨ＋］
ｃ）メチル（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）カルバマートを米国特許第６ ９００ ２３５号に記載のように調製した。
（実施例１３）
２−（｛［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
ａ）２−（｛［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナートは、以下の方法で調製することができる。
２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート３００ｍｇを、マイクロ波反応器中の１−メチル−２−ピロリジノン５ｃｍ３及び２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エタンアミン７８７ｍｇに添加する。反応器を密閉後、マイクロ波空洞中に１２０℃で２０分間置く。反応媒体を減圧（０．２ｋＰａ）下で浴温８５℃で蒸発乾固させる。残渣を水５０ｃｍ３に取り、次いで酢酸エチル４０ｃｍ３で３回抽出する。混合有機相を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧（２ｋＰａ）蒸発させる。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９５／５（体積））］後、得られた生成物をジイソプロピルエーテル５ｃｍ３中で固化させ、ろ過し、ジイソプロピルエーテル２ｃｍ３で２回洗浄し、五酸化リンを用いて減圧脱水する。２−（｛［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート１９３ｍｇを白色粉末の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：１３０℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：１．１６（ｍ、２Ｈ）；１．２８（ｍ、１Ｈ）；１．４１（ｍ、２Ｈ）；１．６４（ｍ、２Ｈ）；１．８８（ｍ、２Ｈ）；２．７７（ｍ、２Ｈ）；３．１９（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；３．４２（ｓ、２Ｈ）；６．７５（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．０８（ブロード ｍ、２Ｈ）；７．１８から７．３４（ｍ、６Ｈ）；７．６８から７．７７（ｍ、３Ｈ）；９，９０（ブロード ｍ、１Ｈ）；１１．７（ブロード ｍ、１Ｈ）
質量スペクトル：ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６０２［ＭＨ＋］
ｂ）２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナートは、以下の方法で調製することができる。
メタノール１５３ｃｍ３と純粋な酢酸９９１ｍｇとの混合物中の３，４−ジアミノフェニル２，６−ジクロロベンゼンスルホナート５．５ｇの溶液に、ジメチル［（Ｚ）−（メチルチオ）メチルイリデン］ビスカルバマート３．４ｇを添加する。混合物を４時間還流させる。温度２０℃に冷却後、沈殿を吸引ろ過し、メタノール１０ｃｍ３で３回洗浄し、水酸化カリウムを用いて減圧脱水する。２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート５．８ｇを白色粉末の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：２６１℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
質量スペクトル：ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４１５［Ｍ＋］
ｃ）３，４−ジアミノフェニル２，６−ジクロロベンゼンスルホナートは、以下の方法で調製することができる。
４−アミノ−３−ニトロフェニル２，６−ジクロロベンゼンスルホナート２ｇのメタノール８５ｃｍ３と純粋な酢酸３３ｃｍ３の溶液に鉄粉２．２５ｇを添加する。反応媒体を３時間還流させる。不溶材料をろ過し、予熱したメタノール１０ｃｍ３で３回洗浄する。ろ液を減圧（２ｋＰａ）下で浴温５０℃で蒸発乾固させる。残渣を水５０ｃｍ３に取り、次いで炭酸水素ナトリウムを用いてｐＨ８−９にし、ジクロロメタン８０ｃｍ３で５回抽出する。混合有機相を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧（２ｋＰａ）下で蒸発乾固させる。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９８／２（体積））］後、３，４−ジアミノフェニル２，６−ジクロロベンゼンスルホナート９００ｍｇをオレンジ色の結晶の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：１００℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
質量スペクトル：ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋］
ｄ）４−アミノ−３−ニトロフェニル２，６−ジクロロベンゼンスルホナートは、以下の方法で調製することができる。
４−アミノ−３−ニトロフェノール３．１４ｇのアセトン５０ｃｍ３溶液に、２，６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド５ｇを添加する。反応媒体を５分間撹拌し、次いで３０℃を超えないように氷水浴に入れながら、トリエチルアミン２．９ｃｍ３を添加する。沈殿の形成が観察され、混合物を温度２０℃で２４時間撹拌する。２，６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド５００ｍｇを添加し、２時間撹拌後、不溶材料をろ過し、アセトン３０ｃｍ３で３回洗浄し、放置する＊。ろ液を減圧（２ｋＰａ）下で蒸発乾固させ、残渣をジクロロメタン１Ｌに取り、次いで水４０ｃｍ３で３回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧（２ｋＰａ）下で蒸発乾固させる。４−アミノ−３−ニトロフェニル２，６−ジクロロベンゼンスルホナート３．２８ｇをオレンジ色の結晶の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：１８０℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
質量スペクトル：ＭＳ：ＥＳ−：ｍ／ｚ＝３６１［ＭＨ−］
不溶材料を水５０ｃｍ３に取り、再度ろ過し、水３０ｃｍ３で３回洗浄し、吸引ろ過し、五酸化リンを用いて減圧脱水する。４−アミノ−３−ニトロフェニル２，６−ジクロロベンゼンスルホナート３．７２ｇを黄色粉末の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：１８０℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
質量スペクトル：ＭＳ：ＥＳ−：ｍ／ｚ＝３６１［ＭＨ−］
（実施例１４）
２−（｛［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
２−（｛［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナートは、実施例１３ａと同様に、ただし２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート３００ｍｇの１−メチル−２−ピロリジノン４．５ｃｍ３溶液及び２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エタンアミン５００ｍｇから出発して調製することができる。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９５／５（体積））］後、得られた生成物を、アセトニトリル１５ｃｍ３から温かいうちに再結晶させ、温度２０℃で吸引ろ過し、アセトニトリル２ｃｍ３で２回洗浄し、ジエチルエーテル４ｃｍ３で３回洗浄し、次いで五酸化リンを用いて減圧脱水する。２−（｛［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート２４１ｍｇを紫色の粉末の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：１９０℃−１９２℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：２．３４から２．４７（ブロード ｍ、１０Ｈ）；３．２６（部分的に遮蔽 ｍ、２Ｈ）；３．４７（ｓ、２Ｈ）；６．７４（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．０９（ブロード ｍ、１Ｈ）；７．２０から７．３５（ｍ、７Ｈ）；７．６８から７．７８（ｍ、３Ｈ）；１０．０（極めてブロード ｍ、１Ｈ）；１１．７５（極めてブロード ｍ、１Ｈ）
質量スペクトルＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝９３７［ＭＨ＋］
（実施例１５）
２−｛［（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
２−｛［（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナートは、実施例１３ａと同様に、ただし２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート２００ｍｇの１−メチル−２−ピロリジノン７ｃｍ３溶液及び１−ピリジン−２−イルメタンアミン２６０ｍｇから出発して１３０℃で２５分間調製することができる。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９５／５（体積））］後、得られた固体をジイソプロピルエーテル１０ｃｍ３中で固化させ、吸引ろ過し、ジイソプロピルエーテル５ｃｍ３で３回洗浄し、次いで五酸化リンを用いて減圧脱水する。２−｛［（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート１６０ｍｇを白色粉末の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：２０４℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）：４．４９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）；６．７３（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．０７（ブロード ｓ、１Ｈ）；７．２４から７．３１（ｍ、２Ｈ）；７．３７（ブロード ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６７から７．８１（ｍ、４Ｈ）；７．９３（ブロード ｍ、１Ｈ）；８．５３（ブロード ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；１０．１（ブロード ｍ、１Ｈ）；１１．８５（ブロード ｍ、１Ｈ）
質量スペクトルＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４９２［ＭＨ＋］
（実施例１６）
２−｛［（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
２−｛［（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナートは、実施例１３ａと同様に、ただし２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート２００ｍｇの１−メチル−２−ピロリジノン６ｃｍ３溶液及び１−ピリジン−３−イルメタンアミン２６０ｍｇから出発して１３０℃で２５分間調製することができる。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９０／１０（体積））］後、得られた固体をジイソプロピルエーテル１０ｃｍ３中で固化させ、吸引ろ過し、ジイソプロピルエーテル５ｃｍ３で３回洗浄し、五酸化リンを用いて減圧脱水する。２−｛［（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート１６９ｍｇを白色粉末の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：２１０℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：４．４１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）；６．７５（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．０９（ブロード ｓ、１Ｈ）；７．２９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３８（ｄｄ、Ｊ＝５．０及び８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６８から７．７６（ｍ、５Ｈ）；８．４６（ｄｄ、Ｊ＝２．０及び５．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．５５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；１０．１５（ブロード ｍ、１Ｈ）；１１．７（ブロード ｍ、１Ｈ）
質量スペクトルＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４９２［ＭＨ＋］
（実施例１７）
２−｛［（ピリジン−４−イルメチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
２−｛［（ピリジン−４−イルメチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナートは、実施例１３ａと同様に、ただし２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート２００ｍｇの１−メチル−２−ピロリジノン７ｃｍ３溶液及び１−ピリジン−４−イルメタンアミン２６０ｍｇから出発して１３０℃で２５分間調製することができる。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９５／５（体積））］後、得られた固体をジイソプロピルエーテル１０ｃｍ３中で固化させ、吸引ろ過し、ジイソプロピルエーテル５ｃｍ３で３回洗浄し、五酸化リンを用いて減圧脱水する。２−｛［（ピリジン−４−イルメチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート１７５ｍｇを白色粉末の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：１６５−１７０℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：４．４２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）；６．７５（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．０８（ブロード ｓ、１Ｈ）；７．２６から７．３２（ｍ、３Ｈ）；７．６６から７．７８（ｍ、３Ｈ）；７．８５（ブロード ｍ、１Ｈ）；８．５０（ブロード ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）；１０．３５（ブロード ｍ、１Ｈ）；１１．７（ブロード ｍ、１Ｈ）
質量スペクトルＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４９２［ＭＨ＋］
（実施例１８）
２−［（ベンジルカルバモイル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
２−［（ベンジルカルバモイル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナートは、実施例１３ａと同様に、ただし２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート２００ｍｇの１−メチル−２−ピロリジノン１０ｃｍ３溶液及びベンジルアミン０．１１４ｃｍ３から出発して１３０℃で２５分間調製することができる。２−［（ベンジルカルバモイル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート１８１ｍｇをクリーム色の粉末の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：１９５℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：４．３９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）；６．７４（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．０９（ブロード ｓ、１Ｈ）；７．２０から７．３９（ｍ、６Ｈ）；７．６０から７．８０（ｍ、４Ｈ）；１０．１（ブロード ｍ、１Ｈ）；１１．８（ブロード ｍ、１Ｈ）
質量スペクトルＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４９１［ＭＨ＋］
（実施例１９）
２−｛［（２−ピリジン−３−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
２−｛［（２−ピリジン−３−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナートは、実施例１３ａと同様に、ただし２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート２００ｍｇの１−メチル−２−ピロリジノン６ｃｍ３溶液及び２−ピリジン−３−イルエタンアミン１４７ｍｇから出発して１３０℃で２５分間調製することができる。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９５／５（体積））］後、得られた固体をアセトニトリル３ｃｍ３中で固化させ、吸引ろ過し、アセトニトリル０．５ｃｍ３で２回洗浄し、次いでジイソプロピルエーテル５ｃｍ３で３回洗浄し、減圧下で蒸発乾固させる。２−｛［（２−ピリジン−３−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート１３２ｍｇを白色粉末の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：１３１℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：２．８２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；３．４４（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；６．７４（ブロード ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．０７（ブロード ｍ、１Ｈ）；７．２５から７．３５（ｍ、３Ｈ）；７．６４から７．７８（ｍ、４Ｈ）；８．４３（ブロード ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．４７（ブロード ｓ、１Ｈ）；９．９７（ブロード ｍ、１Ｈ）；１１．８（ブロード ｍ、１Ｈ）
質量スペクトルＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５０６［ＭＨ＋］
（実施例２０）
２−（｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
２−（｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナートは、実施例１３ａと同様に、ただし２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート２００ｍｇの１−メチル−２−ピロリジノン６ｃｍ３溶液及び２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミン１７２ｍｇから出発して１３０℃で２５分間調製することができる。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（８０／２０（体積））］後、得られた固体をジイソプロピルエーテル１０ｃｍ３中で固化させ、吸引ろ過し、ジイソプロピルエーテル３ｃｍ３で２回洗浄し、五酸化リンを用いて減圧下で蒸発乾固させる。２−（｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート１９６ｍｇを白色粉末の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：１８０℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：２．１６（ｓ、３Ｈ）；２．２２から２．５４（部分的に遮蔽 ｍ、１０Ｈ）；３．２７（部分的に遮蔽 ｍ、２Ｈ）；６．７５（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．０８（ブロード ｍ、１Ｈ）；７．２８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．３４（ブロード ｍ、１Ｈ）；７．６７から７．７９（ｍ、３Ｈ）；１０．０（ブロード ｍ、１Ｈ）；１１．８（ブロード ｍ、１Ｈ）
質量スペクトルＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５２７［ＭＨ＋］
（実施例２１）
ａ）２−｛［（２−ピペラジン−１−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
ａ）２−｛［（２−ピペラジン−１−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナートは、以下の方法で調製することができる。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛［（５−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］オキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）カルバモイル］アミノ｝エチル）ピペラジン−１−カルボキシラート３４０ｍｇのジクロロメタン６０ｃｍ３溶液に、トリフルオロ酢酸６３１ｍｇを添加する。混合物を温度２０℃で２４時間撹拌し、次いでトリフルオロ酢酸５９０ｍｇを添加する。反応媒体を３日間撹拌し、次いで減圧（２ｋＰａ）下で蒸発乾固させる。残渣を水２５ｃｍ３に取り、炭酸カリウムを用いてｐＨを９にし、次いで酢酸エチル５０ｃｍ３で３回抽出する。混合有機相を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧（２ｋＰａ）下で蒸発乾固させる。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：クロロホルム／メタノール／２８％アンモニア水（１２／６／０．５（体積））］後、得られた樹脂をジイソプロピルエーテル２５ｃｍ３中で固化させ、ろ過し、ジイソプロピルエーテル２ｃｍ３で３回洗浄し、次いで五酸化リンを用いて減圧脱水する。２−｛［（２−ピペラジン−１−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート１６５ｍｇを白色粉末の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：１４５℃−１５０℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）：２．３４（ｍ、４Ｈ）；２．３９（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；２．７１（ｍ、４Ｈ）；３．２６（部分的に遮蔽 ｍ、２Ｈ）；６．７５（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．０９（ブロード ｍ、１Ｈ）；７．２１（ブロード ｍ、１Ｈ）；７．２９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６６から７．７９（ｍ、３Ｈ）；９．９８（極めてブロード ｍ、１Ｈ）
質量スペクトルＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５１３［ＭＨ＋］
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛［（５−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］オキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）カルバモイル］アミノ｝エチル）ピペラジン−１−カルボキシラートは、実施例１３ａと同様に、ただし２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート３００ｍｇの１−メチル−２−ピロリジノン８ｃｍ３溶液及びｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−カルボキシラート８２７ｍｇから出発して調製することができる。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９２．５／７．５（体積））］後、得られたオレンジ色の樹脂をジイソプロピルエーテル２０ｃｍ３中で固化させ、固体を吸引ろ過し、ジイソプロピルエーテル５ｃｍ３で３回洗浄し、五酸化リンを用いて減圧脱水する。ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛［（５−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］オキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）カルバモイル］アミノ｝エチル）ピペラジン−１−カルボキシラート３５３ｍｇを白色粉末の形で得る。その特性は以下のとおりである。
Ｒｆ ＴＬＣシリカ＝０．３０７［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９０／１０（体積））］
質量スペクトルＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６１３［ＭＨ＋］
（実施例２２）
２−｛［（２−ピペリジン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
ａ）２−｛［（２−ピペリジン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナートは、実施例２１ａと同様に、ただしｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛［（５−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］オキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）カルバモイル］アミノ｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート２５０ｍｇのジクロロメタン５０ｃｍ３溶液及びトリフルオロ酢酸８３５ｍｇから出発して調製することができる。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：クロロホルム／メタノール／２８％アンモニア水（１２／３／０．５（体積））］後、得られた樹脂をジクロロメタン８ｃｍ３中で固化させ、固体を吸引ろ過し、ジクロロメタン３ｃｍ３で２回洗浄し、五酸化リンを用いて減圧脱水する。２−｛［（２−ピペリジン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート１４３ｍｇを白色粉末の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：１６５℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：１．０２（ｍ、２Ｈ）；１．３８（ｍ、３Ｈ）；１．６１（ｍ、２Ｈ）；２．４３（ｄｔ、Ｊ＝２．５及び１２．０Ｈｚ、２Ｈ）；２．９１（ｍ、２Ｈ）；３．２０（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；６．７３（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．０７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３０（ブロード ｍ、１Ｈ）；７．６８から７．７８（ｍ、３Ｈ）；９．７０（極めてブロード ｍ、１Ｈ）
質量スペクトルＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５１２［ＭＨ＋］
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛［（５−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］オキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）カルバモイル］アミノ｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシラートは、実施例１３ａと同様に、ただし２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート３００ｍｇの１−メチル−２−ピロリジノン８ｃｍ３溶液及びｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート８２３ｍｇから出発して調製することができる。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９５／５（体積））］後、得られた生成物をシリカカラム［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール勾配９８／２から９５／５（体積）］によって精製する。ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛［（５−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］オキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）カルバモイル］アミノ｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート９３ｍｇを白色固体の形で得る。その特性は以下のとおりである。
Ｒｆ ＴＬＣシリカ＝０．４１６［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９０／１０（体積））］
質量スペクトルＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６１２［ＭＨ＋］
（実施例２３）
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナートは、実施例１３ｂと同様に、ただし３，４−ジアミノフェニル２，６−ジクロロベンゼンスルホナート９００ｍｇのメタノール２５ｃｍ３溶液、酢酸１６２ｍｇ、及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｚ）−（メチルチオ）メチルイリデン］ビスカルバマート７８４ｍｇから出発して調製することができる。３時間還流後、溶液を冷却し、減圧（２ｋＰａ）下で蒸発乾固させ、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液６０ｃｍ３に取り、次いでジクロロメタン５０ｃｍ３で３回抽出する。混合有機相を水２０ｃｍ３で３回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧下で蒸発乾固させる。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン］後、得られた固体を熱いアセトニトリル５ｃｍ３から再結晶させる。次いで、混合物を温度５℃の水浴に入れ、次いで沈殿をろ過し、アセトニトリル２ｃｍ３で３回洗浄し、減圧脱水する。２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル１９３ｍｇを白色粉末の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：２０５℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：１．５１（ｓ、９Ｈ）；６．７９（ｄｄ、Ｊ＝２．０及び８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７，１０（ブロード ｍ、１Ｈ）；７．３３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６８から７．７８（ｍ、３Ｈ）；１１．０５（極めてブロード ｍ、１Ｈ）；１１．９５（極めてブロード ｍ、１Ｈ）
質量スペクトルＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４５８［ＭＨ＋］
（実施例２４）
２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
ａ）２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナートは、以下の方法で調製することができる。
Ｎ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファート４６８ｍｇのジメチルホルムアミド５ｃｍ３溶液にジイソプロピルエチルアミン１５９ｍｇ及びシクロプロパンカルボン酸１０６ｍｇを添加する。反応媒体を温度２０℃で１時間撹拌後、２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート２２０ｍｇを得る。混合物を温度２０℃で終夜撹拌する。反応媒体を水５０ｃｍ３で希釈し、不溶材料をろ過し、水５ｃｍ３で３回洗浄し、吸引ろ過し、風乾する。得られた固体をジエチルエーテルとアセトニトリルの混合物（７／３（体積））１０ｃｍ３中で固化させ、次いで吸引ろ過し、ジエチルエーテル２ｃｍ３で３回洗浄し、五酸化リンを用いて減圧脱水する。２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート９８ｍｇを白色粉末の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：２４２℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：０．８６から０．９６（ｍ、４Ｈ）；１．９６（ｍ、１Ｈ）；６．８０（ブロード ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．１７（ブロード ｍ、１Ｈ）；７．３７（ブロード ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６８から７．７９（ｍ、３Ｈ）；１１．９（ブロード ｍ、１Ｈ）；１２．１５（ブロード ｍ、１Ｈ）
質量スペクトルＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４２６［ＭＨ＋］
ｂ）２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナートは、以下の方法で調製することができる。
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート２５０ｍｇのジクロロメタン２０ｃｍ３溶液にトリフルオロ酢酸７４６ｍｇを添加する。温度２０℃で終夜撹拌後、トリフルオロ酢酸７４６ｍｇを添加する。２４時間撹拌後、反応媒体を減圧（２ｋＰａ）下で濃縮乾固させ、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液４０ｃｍ３に取る。水相をジクロロメタン６０ｃｍ３で５回抽出し、混合有機相を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧（２ｋＰａ）下で濃縮乾固させる。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９０／１０（体積））］後、得られた樹脂をペンタン５ｃｍ３中で固化させ、得られた固体を吸引ろ過し、次いでペンタン２ｃｍ３で３回洗浄し、五酸化リンを用いて減圧脱水する。２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート８０ｍｇをベージュ色の粉末の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：２３５℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：６．３２（ｓ、２Ｈ）；６．５６（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．７９（ブロード ｍ、１Ｈ）；７．００（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６７から７．７７（ｍ、３Ｈ）；１０．８（ブロード ｍ、１Ｈ）
質量スペクトルＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３５８［ＭＨ＋］
（実施例２５）
２−［（３−ピリジン−３−イルプロパノイル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
２−［（３−ピリジン−３−イルプロパノイル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナートは、実施例２４と同様に、ただしＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファート４６８ｍｇのジメチルホルムアミド５ｃｍ３溶液、ジイソプロピルエチルアミン１５９ｍｇ、３−ピリジン−３−イルプロパン酸１８６ｍｇ、及び２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート２２０ｍｇから出発して調製することができる。終夜撹拌後、反応媒体を水１５０ｃｍ３で希釈し、酢酸エチル３０ｃｍ３で３回抽出する。各有機相を混合し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧下で蒸発乾固させる。還流するアセトニトリル３ｃｍ３から残渣を再結晶させ、媒体を温度５℃の水浴に入れ、沈殿を吸引ろ過し、アセトニトリル１ｃｍ３で２回洗浄し、ジエチルエーテル２ｃｍ３で３回洗浄する。固体を五酸化リンを用いて減圧脱水する。２−［（３−ピリジン−３−イルプロパノイル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート２３５ｍｇを白色粉末の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：１８８℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：本発明者らは、以下の互変異性体の５０％−５０％分割を観測する：２．８０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；２．９６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；６．８０（ブロード ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、０．５Ｈ）；６．８３（ブロード ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、０．５Ｈ）；７．１１（ブロード ｓ、０．５Ｈ）；７．２４（ブロード ｓ、０．５Ｈ）；７．３１（ｄｄ、Ｊ＝５．０及び８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．３６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、０．５Ｈ）；７．４０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、０．５Ｈ）；７．６７（ｔｄ、Ｊ＝２．０及び８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６９から７．７９（ｍ、３Ｈ）；８．４０（ｄｄ、Ｊ＝２．０及び５．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．４９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；１１．６（ブロード ｍ、１Ｈ）；１２．１５（ブロード ｓ、０．５Ｈ）；１２．２５（ブロード ｓ、０．５Ｈ）
質量スペクトルＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４９１［ＭＨ＋］
（実施例２６）
２−｛［３−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）プロパノイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
２−｛［３−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）プロパノイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナートは、実施例２４と同様に、ただしＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファート４６８ｍｇのジメチルホルムアミド１０ｃｍ３溶液、ジイソプロピルエチルアミン１５９ｍｇ、３−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）プロパン酸３２１ｍｇ、及び２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート２２０ｍｇから出発して調製することができる。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９５／５（体積））］後、樹脂を氷冷アセトニトリル５ｃｍ３中で固化させ、吸引ろ過し、アセトニトリル２ｃｍ３で３回洗浄し、ジイソプロピルエーテル５ｃｍ３で３回洗浄し、次いで五酸化リンを用いて減圧脱水する。２−｛［３−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）プロパノイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート１６６ｍｇを白色粉末の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：１３５℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：１．１１（ブロード ｍ、２Ｈ）；１．４７から１．８４（ｍ、５Ｈ）；２．４７（部分的に遮蔽 ｍ、２Ｈ）；２．７３（ブロード ｍ、１Ｈ）；２．９７（ブロード ｍ、１Ｈ）；３．５４（ブロード ｍ、１Ｈ）；４．４５（ブロード ｍ、１Ｈ）；６．８１（ブロード ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．１７（ブロード ｓ、１Ｈ）；７．３１から７．４６（ｍ、６Ｈ）；７．６８から７．７９（ｍ、３Ｈ）；１１．６（ブロード ｍ、１Ｈ）；１２．２（ブロード ｍ、１Ｈ）
質量スペクトルＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６０１［ＭＨ＋］
３−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）プロパン酸は、特許ＥＰ ０ ６０２ ２４２ Ａ１に記載のように調製することができる。
（実施例２７）
２−［（３−ピペリジン−４−イルプロパノイル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
ａ）２−［（３−ピペリジン−４−イルプロパノイル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナートは、実施例２１ａと同様に、ただしｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（５−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］オキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート３３０ｍｇ、ジクロロメタン４０ｃｍ３及びトリフルオロ酢酸７５５ｍｇから出発して調製することができる。炭酸カリウムを用いて反応媒体をｐＨ８−９にした後、沈殿をろ過し、次いで酢酸エチル５ｃｍ３中で固化させ、吸引ろ過し、酢酸エチル１ｃｍ３で３回洗浄する。２−［（３−ピペリジン−４−イルプロパノイル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート９１ｍｇをクリーム色の粉末の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：１３５℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：１．０２（ｍ、２Ｈ）；１．３３（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；１．６１（ｍ、２Ｈ）；２．３９から２．５２（部分的に遮蔽 ｍ、４Ｈ）；２．９４（ｍ、２Ｈ）；６．８２（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．１７（ブロード ｍ、１Ｈ）；７．３９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６８から７．７９（ｍ、３Ｈ）；１１．５（極めてブロード ｍ、２Ｈ）
質量スペクトルＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４９７［ＭＨ＋］
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（５−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］オキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートは、実施例２４と同様に、ただしＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファート４６８ｍｇのジメチルホルムアミド５ｃｍ３溶液、ジイソプロピルエチルアミン１５９ｍｇ、及び３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパン酸３１６ｍｇ、及び２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート２２０ｍｇから出発して調製することができる。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９７／３（体積））］後、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（５−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］オキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート３３６ｍｇを半透明発泡体の形で得る。その特性は以下のとおりである。
Ｒｆ ＴＬＣシリカ＝０．２１５［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９５／５（体積））］
質量スペクトルＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５９７［ＭＨ＋］
（実施例２８）
２−［（４−ピペリジン−４−イルブタノイル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
ａ）２−［（４−ピペリジン−４−イルブタノイル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナートは、実施例２１ａと同様に、ただしｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［（５−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］オキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート１９０ｍｇ、ジクロロメタン５０ｃｍ３及びトリフルオロ酢酸５３２ｍｇから出発して調製することができる。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：クロロホルム／メタノール／２８％アンモニア水（１２／３／０．５（体積））］後、固体を得る。固体をジイソプロピルエーテル５ｃｍ３中で固化させ、吸引ろ過し、ジイソプロピルエーテル２ｃｍ３で３回洗浄し、五酸化リンを用いて減圧脱水する。２−［（４−ピペリジン−４−イルブタノイル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート６７ｍｇを白色粉末の形で得る。その特性は以下のとおりである。
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：０．９８（ｍ、２Ｈ）；１．１４から１．３５（ｍ、３Ｈ）；１．５３から１．６９（ｍ、４Ｈ）；２．３６から２．５４（部分的に遮蔽 ｍ、４Ｈ）；２．９１（ｍ、２Ｈ）；６．８２（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び８，５Ｈｚ、１Ｈ）；７．１７（ブロード ｓ、１Ｈ）；７．３８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６８から７．７９（ｍ、３Ｈ）；１１．２（極めてブロード ｍ、１Ｈ）
質量スペクトルＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５１１［ＭＨ＋］
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［（５−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］オキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートは、実施例２４と同様に、ただしＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファート４２４ｍｇのジメチルホルムアミド２０ｃｍ３溶液、ジイソプロピルエチルアミン１４４ｍｇ、４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］ブタン酸３０３ｍｇ、及び２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート２００ｍｇから出発して調製することができる。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９８／２（体積））］後、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［（５−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］オキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート１９６ｍｇを黄色樹脂の形で得る。その特性は以下のとおりである。
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：０．９２（ｍ、２Ｈ）；１．２２（ｍ、２Ｈ）；１．３８（ｓ、９Ｈ）；１．３９（部分的に遮蔽 ｍ、１Ｈ）；１．６３（ｍ、４Ｈ）；２．４１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；２．６５（ブロード ｍ、２Ｈ）；３．９０（ｍ、２Ｈ）；６．８０（ブロード ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．１５（ブロード ｍ、１Ｈ）；７．３７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６７から７．７９（ｍ ３Ｈ）；１１．５（ブロード ｍ、１Ｈ）；１２．２（ブロード ｍ、１Ｈ）
質量スペクトルＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６１１［ＭＨ＋］
（実施例２９）
２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジフルオロベンゼンスルホナート
ａ）２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジフルオロベンゼンスルホナートは、実施例２４と同様に、ただしＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファート４６８ｍｇのジメチルホルムアミド５ｃｍ３溶液、ジイソプロピルエチルアミン１５９ｍｇ、シクロプロパンカルボン酸１０６ｍｇ、及び２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジフルオロベンゼンスルホナート２００ｍｇから出発して調製することができる。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９５／５（体積））］後、得られた固体をジエチルエーテル５ｃｍ３中で固化させ、次いで吸引ろ過し、ジエチルエーテル２ｃｍ３で３回洗浄し、五酸化リンを用いて減圧脱水する。２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジフルオロベンゼンスルホナート１３５ｍｇをクリーム色の結晶の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：１７４℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：本発明者らは、以下の互変異性体の５０％−５０％分割を観測する：０．９１から（ｍ、４Ｈ）；１．９６（ｍ、１Ｈ）；６．８０（ブロード ｍ、１Ｈ）；７．１４（ブロード ｍ、０．５Ｈ）；７．２３（ブロード ｍ、０．５Ｈ）；７．３５から７．４４（ｍ、３Ｈ）；７．９１（ｍ、１Ｈ）；１１．９（ブロード ｓ、１Ｈ）；１２．１から１２．２５（ブロード ｍ、１Ｈ）
質量スペクトルＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３９４［ＭＨ＋］
ｂ）２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジフルオロベンゼンスルホナートは、実施例２１ａと同様に、ただし２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジフルオロベンゼンスルホナート９３０ｍｇ、ジクロロメタン２０ｃｍ３及びトリフルオロ酢酸３ｇから出発して調製することができる。アセトニトリルから再結晶後、２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジフルオロベンゼンスルホナート１６３ｍｇをクリーム色の粉末の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：２１５℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）：６．３５（ｓ、２Ｈ）；６．５４（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．７９（ブロード ｍ、１Ｈ）；７．００（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３９（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．８９（ｍ、１Ｈ）；１０．９（ブロード ｍ、１Ｈ）
質量スペクトルＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝３２６［ＭＨ＋］
ｃ）２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジフルオロベンゼンスルホナートは、実施例１３ｂと同様に、ただし３，４−ジアミノフェニル２，６−ジフルオロベンゼンスルホナート９００ｍｇ、メタノール１４ｃｍ３、酢酸１８０ｍｇ及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｚ）−（メチルチオ）メチルイリデン］ビスカルバマート１．０４４ｇから出発して調製することができる。４時間還流後、混合物を減圧（２ｋＰａ）下で濃縮乾固させる。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９５／５（体積））］後、２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジフルオロベンゼンスルホナート６５６ｍｇをオレンジ色の樹脂の形で得る。その特性は以下のとおりである。
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）：１．５１（ｓ、９Ｈ）；６．７９（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．１１（ブロード ｍ、１Ｈ）；７．３５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４０（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．９０（ｍ、１Ｈ）；１１．０５（ブロード ｍ、１Ｈ）；１２．０（ブロード ｍ、１Ｈ）
質量スペクトルＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４６１［ＭＨ＋］
ｄ）３，４−ジアミノフェニル２，６−ジフルオロベンゼンスルホナートは、以下の方法で調製することができる。
３，４−ジアミノフェノール２ｇのアセトン１５０ｃｍ３溶液に、トリエチルアミン２．２６４ｃｍ３及び２，６−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド３．４２５ｇを添加する。反応媒体を温度２０℃で終夜撹拌する。不溶材料をろ過し、アセトン５０ｃｍ３で３回リンスし、ろ液を減圧（３．５ｋＰａ）下で蒸発乾固させる。残渣をジクロロメタン３００ｃｍ３に取り、水５０ｃｍ３で３回洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧下で蒸発乾固させる。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９５／５（体積））］後、３，４−ジアミノフェニル２，６−ジフルオロベンゼンスルホナート６５０ｍｇを黒色樹脂の形で得る。その特性は以下のとおりである。
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）：４．５７（ブロード ｓ、２Ｈ）；４．７７（ブロード ｓ、２Ｈ）；６．０２（ｄｄ、Ｊ＝３．０及び８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．３３（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．３７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３８（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．８７（ｍ、１Ｈ）
質量スペクトルＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３０１［ＭＨ＋］
３，４−ジアミノフェノールは、Ａ． Ｓｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ． Ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２００３， １（２３）， ４３４２に記載のとおりに調製することができる。
（実施例３０）
２−｛［（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
ａ）２−｛［（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナートは、実施例９と同様に、ただし０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３４．５ｃｍ３中の１−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−３−（ピリジン−２−イルメチル）尿素４１５ｍｇ、及び２，６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド６７８ｍｇから出発して調製することができる。温度２０℃で終夜撹拌後、沈殿を吸引ろ過し、水５ｃｍ３で２回洗浄し、減圧脱水する。２−｛［（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート５１１ｍｇを砂色の固体の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：１１８℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：４．５１（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．０５（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．１８から７．４４（ｍ、３Ｈ）；７．６０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７０から７．８７（ｍ、５Ｈ）；８．５５（ブロード ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；１１．１（ブロード ｍ、１Ｈ）
質量スペクトル：ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５０９［ＭＨ＋］
ｂ）１−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−３−（ピリジン−２−イルメチル）尿素は、実施例１３ａと同様に、ただしメチル６−ヒドロキシ−２−イミノ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−カルボキシラート４００ｍｇの１−メチル−２−ピロリジノン６ｃｍ３溶液、及び１−ピリジン−２−イルメタンアミン９６０ｍｇから出発して調製することができる。マイクロ波空洞中で温度１５０℃で２５分間後、混合物を減圧下で蒸発乾固させる。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９５／５（体積））］後、１−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−３−（ピリジン−２−イルメチル）尿素４１５ｍｇを黄色固体の形で得る。その特性は以下のとおりである。
Ｒｆ ＴＬＣシリカ＝０．３４［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９５／５（体積））］
質量スペクトル：ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３００［Ｍ＋°］
ｃ）メチル６−ヒドロキシ−２−イミノ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−カルボキシラートは、以下の方法で調製することができる。
メチル２−イミノ−６−［（メトキシカルボニル）オキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−カルボキシラート９５６ｍｇを、三口フラスコ中の５Ｎ水酸化カリウム水溶液３８ｃｍ３に添加する。溶液を温度２０℃で５時間撹拌する。反応媒体を０℃の浴中に入れ、次いでｐＨ５−６まで酢酸を滴下する。沈殿を吸引ろ過し、次いで水５ｃｍ３で２回洗浄する。固体を水１０ｃｍ３に取り、２時間撹拌し、次いで吸引ろ過し、水２ｃｍ３で２回洗浄し、風乾する。メチル６−ヒドロキシ−２−イミノ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−カルボキシラート２７０ｍｇを白色粉末の形で得る。その特性は以下のとおりである。
質量スペクトル：ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２２４［Ｍ＋°］
ｄ）メチル２−イミノ−６−［（メトキシカルボニル）オキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−カルボキシラートは、以下の方法で調製することができる。
２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾル−６−オール１ｇを三口フラスコ中のピリジン１５ｃｍ３に導入する。温度が２５℃を超えないように注意しながら、クロロギ酸メチル１．０２ｃｍ３を滴下する。５時間撹拌後、クロロギ酸メチル０．５ｃｍ３を添加する。反応媒体を温度２０℃で終夜撹拌する。水３０ｃｍ３を添加し、次いで沈殿を吸引ろ過し、水５ｃｍ３で３回洗浄し、次いで五酸化リンを用いて脱水する。メチル２−イミノ−６−［（メトキシカルボニル）オキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−カルボキシラート９５６ｍｇを白色固体の形で得る。その特性は以下のとおりである。
Ｒｆ ＴＬＣシリカ＝０．５３［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９０／１０（体積））］
質量スペクトル：ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２８３［ＭＨ＋］
（実施例３１）
２−［（シクロプロピルカルバモイル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
ａ）２−［（シクロプロピルカルバモイル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナートは、実施例９と同様に、ただし０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１４．５ｃｍ３中の１−シクロプロピル−３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）尿素１４４ｍｇ、及び２，６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド２８４ｍｇから出発して調製することができる。反応媒体をろ過後、沈殿を水５ｃｍ３で２回洗浄し、減圧脱水する。２−［（シクロプロピルカルバモイル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート２２９ｍｇを白色固体の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：１２８℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：１．４８（ｍ、２Ｈ）；１．６８（ｍ、２Ｈ）；２．６１（ｍ、１Ｈ）；６．９３（ブロード ｓ、１Ｈ）；７．０４（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７０から７．７９（ｍ、３Ｈ）；７．８１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；１０．６５（ブロード ｍ、１Ｈ）
質量スペクトル：ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４５８［ＭＨ＋］
ｂ）１−シクロプロピル−３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）尿素は、実施例１３ａと同様に、ただしメチル６−ヒドロキシ−２−イミノ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−カルボキシラート２６０ｍｇの１−メチル−２−ピロリジノン６ｃｍ３溶液、及びシクロプロピルアミン３３０ｍｇから出発して、マイクロ波空洞中で温度１５０℃で２５分間調製することができる。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロ（ｄｉｃｈｌｍｏｒｏ）メタン／メタノール（９５／５（体積））］後、１−シクロプロピル−３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）尿素１４４ｍｇを白色固体の形で得る。その特性は以下のとおりである。
Ｒｆ ＴＬＣシリカ＝０．２９［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９０／１０（体積））］
質量スペクトル：ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２５０［ＭＨ＋］
（実施例３２）
２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナートは、実施例９と同様に、ただし０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２２．４ｃｍ３中の１−６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル−３−（２−メトキシエチル）３００ｍｇ、及び２，６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド３０３ｍｇから出発して調製することができる。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロ（ｄｉｃｈｌｍｏｒｏ）メタン／メタノール（９５／５（体積））］後、得られた生成物をジイソプロピルエーテル１０ｃｍ３中で固化させ、吸引ろ過し、次いでジイソプロピルエーテル３ｃｍ３で３回洗浄し、五酸化リンを用いて脱水する。２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート３１５ｍｇをクリーム色の粉末の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：２１０℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）：３．２８（ｓ、３Ｈ）；３．３２（部分的に遮蔽 ｍ、２Ｈ）；３．４０（ｍ、２Ｈ）；６．８３（ブロード ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．０４（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６９から７．７８（ｍ、３Ｈ）；７．８０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；１０．７５（ブロード ｍ、１Ｈ）
質量スペクトル：ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６３０［ＭＨ＋］
（実施例３３）
２−（｛［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
ａ）２−（｛［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナートは、実施例９と同様に、ただし０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２５ｃｍ３中の１−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）尿素４１０ｍｇ、及び２，６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド４９０ｍｇから出発して調製することができる。形成された沈殿を吸引ろ過し、水５ｃｍ３で２回洗浄し、減圧脱水する。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９０／１０（体積））］後、得られた固体をジイソプロピルエーテル１０ｃｍ３中で固化させ、吸引ろ過し、ジイソプロピルエーテル２ｃｍ３で２回洗浄し、減圧脱水する。２−（｛［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート３３８ｍｇを緑色固体の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：１０５℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：１．１１から１．４５（ブロード ｍ、５Ｈ）；１．６７（ｍ、２Ｈ）；１．９１（ブロード ｍ、１Ｈ）；２．５０（遮蔽 ｍ、１Ｈ）；２．８２（ブロード ｍ、２Ｈ）；３．１７（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；３．２３から３．６４（部分的に遮蔽 ブロード ｍ、２Ｈ）；６．７０（ブロード ｍ、１Ｈ）；７．０３（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．２２から７．３７（ブロード ｍ、５Ｈ）；７．５７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７０から７．８１（ｍ、４Ｈ）；１０．７５（ブロード ｍ、１Ｈ）
質量スペクトル：ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６１９［ＭＨ＋］
ｂ）１−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）尿素は、実施例１３ａと同様に、ただしメチル６−ヒドロキシ−２−イミノ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−カルボキシラート３００ｍｇの１−メチル−２−ピロリジノン６ｃｍ３溶液、及び２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エタンアミン１．４６ｇから出発して調製することができる。マイクロ波空洞中で温度１５０℃で２５分間後、反応媒体を減圧下で濃縮乾固させる。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９５／５（体積））］後、１−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）尿素４１０ｍｇをベージュ色の固体の形で得る。その特性は以下のとおりである。
Ｒｆ ＴＬＣシリカ＝０．１４［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９０／１０（体積））］
質量スペクトル：ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４１１［ＭＨ＋］
（実施例３４）
２−（｛［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
ａ）２−（｛［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナートは、実施例９と同様に、ただし０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２５．５ｃｍ３中の１−［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル］−３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）尿素４２１ｍｇ、及び２，６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド５０２ｍｇから出発して調製することができる。形成された沈殿を吸引ろ過し、水５ｃｍ３で２回洗浄し、風乾する。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９０／１０（体積））］後、得られた固体をジイソプロピルエーテル１０ｃｍ３中で固化させ、吸引ろ過し、ジイソプロピルエーテル５ｃｍ３で２回洗浄し、減圧脱水する。２−（｛［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート３１１ｍｇを白色固体の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：１０２℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：２．３３から２．４６（ｍ、１０Ｈ）；３．２５（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；３．４６（ｓ、２Ｈ）；６．７８（ブロード ｍ、１Ｈ）；７．０２（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．２０から７．３３（ｍ、５Ｈ）；７．５４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７０から７．８０（ｍ、４Ｈ）；１１．０５（極めてブロード ｍ、１Ｈ）
質量スペクトル：ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６２０［ＭＨ＋］
ｂ）１−［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル］−３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）尿素は、実施例１３ａと同様に、ただしメチル６−ヒドロキシ−２−イミノ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−カルボキシラート３００ｍｇの１−メチル−２−ピロリジノン６ｃｍ３溶液、及び２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エタンアミン４４０ｍｇから出発して調製することができる。マイクロ波空洞中で温度１５０℃で２５分間後、反応媒体を減圧下で濃縮乾固させる。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９０／１０（体積））］後、１−［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル］−３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）尿素４２１ｍｇを黄色ラッカーの形で得る。その特性は以下のとおりである。
Ｒｆ ＴＬＣシリカ＝０，１４［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９０／１０（体積））］
質量スペクトル：ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４１２［ＭＨ＋］
（実施例３５）
２−｛［（２−ピペリジン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナートのトリフルオロ酢酸塩
ａ）２−｛［（２−ピペリジン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナートのトリフルオロ酢酸塩は、実施例２１ａと同様に、ただしｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛［（６−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］オキシ｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）カルバモイル］アミノ｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート１２０ｍｇのジクロロメタン５ｃｍ３溶液、及びトリフルオロ酢酸０．１７４ｃｍ３から出発して調製することができる。２−｛［（２−ピペリジン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナートのトリフルオロ酢酸塩２５ｍｇを白色固体の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：２４０℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：１．２０（ｍ、２Ｈ）；１．４１（ｍ、２Ｈ）；１．５０（ｍ、１Ｈ）；１．７８（ｍ、２Ｈ）；２．７３（ｍ、２Ｈ）；３．１８（ｍ、２Ｈ）；６．７７（ブロード ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．０３（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７０から７．８２（ｍ、４Ｈ）；８．７６（ブロード ｍ、１Ｈ）
質量スペクトル：ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５２９［ＭＨ＋］
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛［（６−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］オキシ｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）カルバモイル］アミノ｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシラートは、実施例９と同様に、ただし０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５．５ｃｍ３中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛［（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）カルバモイル］アミノ｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート２３０ｍｇ、及び２，６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド１４９ｍｇから出発して調製することができる。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９５／５（体積））］後、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛［（６−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］オキシ｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）カルバモイル］アミノ｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート１２０ｍｇを無色ラッカーの形で得る。その特性は以下のとおりである。
Ｒｆ ＴＬＣシリカ＝０．４４［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９０／１０（体積））］
質量スペクトル：ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６２９［ＭＨ＋］
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛［（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）カルバモイル］アミノ｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシラートは、実施例１３ａと同様に、ただしメチル６−ヒドロキシ−２−イミノ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−カルボキシラート４００ｍｇの１−メチル−２−ピロリジノン６ｃｍ３溶液、及びｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート１．６ｇから出発して調製することができる。マイクロ波空洞中で温度１５０℃で２５分間後、混合物を減圧下で蒸発乾固させる。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９５／５（体積））］後、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛［（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）カルバモイル］アミノ｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート２３０ｍｇを黄色ラッカーの形で得る。その特性は以下のとおりである。
Ｒｆ ＴＬＣシリカ＝０．３９［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９０／１０（体積））］
質量スペクトル：ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４２１［ＭＨ＋］
（実施例３６）
２−｛［（２−ピペラジン−１−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
ａ）２−｛［（２−ピペラジン−１−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナートは、実施例２１ａと同様に、ただしｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛［（６−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］オキシ｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）カルバモイル］アミノ｝エチル）ピペラジン−１−カルボキシラート３０７ｍｇのジクロロ（ｄｉｃｈｏｌｏ）メタン５ｃｍ３溶液、及びトリフルオロ酢酸０．４４３ｃｍ３から出発して調製することができる。処理後、残渣をジイソプロピルエーテル５ｃｍ３中で固化させ、次いで吸引ろ過し、ジイソプロピルエーテル２ｃｍ３で２回洗浄し、減圧脱水する。２−｛［（２−ピペラジン−１−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート１２０ｍｇを白色固体の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：１５８℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）：２．３２（ｍ、４Ｈ）；２．３８（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；２．７１（ｍ、４Ｈ）；３．２５（部分的に遮蔽 ｍ、２Ｈ）；６．７５（ブロード ｍ、１Ｈ）；７．０３（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６９から７．８０（ｍ、４Ｈ）
質量スペクトル：ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５３０［ＭＨ＋］
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛［（６−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］オキシ｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）カルバモイル］アミノ｝エチル）ピペラジン−１−カルボキシラートは、実施例９と同様に、ただし０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１４ｃｍ３中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛［（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）カルバモイル］アミノ｝エチル）ピペラジン−１−カルボキシラート５８９ｍｇ、及び２，６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド３７７ｍｇから出発して調製することができる。形成された沈殿を吸引ろ過し、水５ｃｍ３で２回洗浄し、風乾する。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９５／５（体積））］後、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛［（６−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］オキシ｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）カルバモイル］アミノ｝エチル）ピペラジン−１−カルボキシラート２２９ｍｇをベージュ色の固体の形で得る。その特性は以下のとおりである。
Ｒｆ ＴＬＣシリカ＝０，４５［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９０／１０（体積））］
質量スペクトル：ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６３０［ＭＨ＋］
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛［（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）カルバモイル］アミノ｝エチル）ピペラジン−１−カルボキシラートは、実施例１３ａと同様に、ただしメチル６−ヒドロキシ−２−イミノ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−カルボキシラート５００ｍｇの１−メチル−２−ピロリジノン６ｃｍ３溶液、及びｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−カルボキシラート２ｇから出発して、マイクロ波空洞中で１５０℃で２５分間調製することができる。フラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９５／５（体積））］後、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛［（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）カルバモイル］アミノ｝エチル）ピペラジン−１−カルボキシラート５８９ｍｇを淡黄色発泡体の形で得る。その特性は以下のとおりである。
Ｒｆ ＴＬＣシリカ＝０．１６６［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９０／１０（体積））］
質量スペクトル：ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４２２［ＭＨ＋］
（実施例３７）
２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホナート
２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホナートは、実施例９と同様に、ただし１−６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル−３−（２−メトキシエチル）３００ｍｇ、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２２．４４ｃｍ３及び２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホニルクロリド２７８ｍｇから出発して調製することができる。フラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９５／５（体積））］後、得られた固体をジイソプロピルエーテル１０ｃｍ３中で固化させ、吸引ろ過し、ジイソプロピルエーテル３ｃｍ３で３回洗浄し、五酸化リンを用いて脱水する．２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホナート２３５ｍｇをクリーム色の粉末の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：１８７℃で、及び２６０℃を超える温度で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）：２．４６（ｓ、３Ｈ）；３．２８（ｓ、３Ｈ）；３．３３（部分的に遮蔽 ｍ、２Ｈ）；３．４０（ｍ、２Ｈ）；６．８４（ブロード ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．９８（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．４３（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５９から７．７１（ｍ、２Ｈ）；７．７４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；１０．７５（ブロード ｍ、１Ｈ）
質量スペクトル：ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２４０［ＭＨ＋］
（実施例３８）
２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホナート
２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホナートは、実施例９と同様に、ただし０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１８．１ｃｍ３中の１−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素２３４ｍｇ、及び２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホニルクロリド３２９ｍｇから出発して調製することができる。アセトニトリルから再結晶後、２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホナート１９６ｍｇをベージュ色の固体の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：１３１℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：２．３６から２．４４（ブロード ｍ、６Ｈ）；２．４６（ｓ、３Ｈ）；３．２７（部分的に遮蔽 ｍ、２Ｈ）；３．５９（ｍ、４Ｈ）；６．７７（ブロード ｍ、１Ｈ）；６．９７（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．４３（ブロード ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６７（ブロード ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；１０．９５（ブロード ｍ、１Ｈ）
質量スペクトル：ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２４０［ＭＨ＋］
（実施例３９）
２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２−アミノ−４，６−ジクロロベンゼンスルホナート
２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２−アミノ−４，６−ジクロロベンゼンスルホナートは、実施例９と同様に、ただし０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１５．５ｃｍ３中の１−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素５００ｍｇ、及び２−アミノ−４，６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド４４５ｍｇから出発して調製することができる。シリカカラムのフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９５／５（体積））］後、得られた固体をジイソプロピルエーテル５ｃｍ３中で固化させ、吸引ろ過し、ジイソプロピルエーテル２ｃｍ３で２回洗浄し、次いで温度３５℃で減圧脱水する。２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２−アミノ−４，６−ジクロロベンゼンスルホナート１１０ｍｇをベージュ色の固体の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：１２８℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：２．４０（ｍ、６Ｈ）；３．２７（部分的に遮蔽 ｍ、２Ｈ）；３．５９（ｍ、４Ｈ）；６．７５（ブロード ｓ、２Ｈ）；６．８２（ブロード ｍ、１Ｈ）；６．８７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．０４（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７８（ブロード ｓ、１Ｈ）；１１．１（ブロード ｍ、１Ｈ）
質量スペクトル：ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５４６［ＭＨ＋］
（実施例４０）
２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２−クロロベンゼンスルホナート
２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２−クロロベンゼンスルホナートは、実施例９と同様に、ただし０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７．６ｃｍ３中の１−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素２４５ｍｇ、及び２−クロロベンゼンスルホニルクロリド０．１１４ｃｍ３から出発して調製することができる。２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２−クロロベンゼンスルホナート１２６ｍｇを白色固体の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：１００℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）：２．４０（ｍ、６Ｈ）；３．２７（部分的に遮蔽 ｍ、２Ｈ）；３．５９（ｍ、４Ｈ）；６．７７（ブロード ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９８（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４８から７．５８（ｍ、２Ｈ）；７．７４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８１（ｄｔ、Ｊ＝１．５及び７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８６から７．９３（ｍ、２Ｈ）；１１．０（ブロード ｍ、１Ｈ）
質量スペクトル：ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４９７［ＭＨ＋］
（実施例４１）
２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジフルオロベンゼンスルホナート
ａ）２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジフルオロベンゼンスルホナートは、以下の方法で調製することができる。
１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−オール２１７ｍｇ、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩３０８ｍｇ及びシクロプロパンカルボン酸１５１ｍｇを、三口フラスコ中のＤＭＦ １０ｃｍ３に導入する。溶液を温度２０℃で約１時間撹拌する。２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジフルオロベンゼンスルホナート５００ｍｇのＤＭＦ １０ｃｍ３溶液をこの溶液に添加する。温度２０℃で約２０時間撹拌後、シクロプロパンカルボン酸７５ｍｇを添加し、混合物を更に２４時間撹拌する。減圧下で濃縮乾固後、残渣を水５０ｃｍ３に取り、ジクロロメタン５０ｃｍ３で３回抽出する。各有機相を混合し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、浴温５０℃で減圧（２ｋＰａ）濃縮する。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／アセトニトリル／メタノール（９５／４／１（体積））］後、固体２１３ｍｇを得る。この固体をシリカカラムクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／アセトニトリル（９５／５（体積））］で分離して、２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジフルオロベンゼンスルホナート１４３ｍｇを白色粉末の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：１４５℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：０．９２から０．９８（ｍ、４Ｈ）；１．９９（ｍ、１Ｈ）；７．１４（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．４２（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．７２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．８９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．９３（ｍ、１Ｈ）；１２．７（ブロード ｍ、１Ｈ）
質量スペクトル：ＣＩ：ｍ／ｚ ４１１：［Ｍ＋Ｈ］＋
ｂ）２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジフルオロベンゼンスルホナートは、以下の方法で調製することができる。
０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６６ｃｍ３中の２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾル−６−オール１ｇの溶液に、２，６−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド１．２７９ｇを添加する。溶液を温度２０℃で５日間撹拌する。水１０ｃｍ３を添加後、沈殿を吸引ろ過し、次いで氷冷水３ｃｍ３で２回洗浄し、五酸化リンを用いて減圧脱水する。２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジフルオロベンゼンスルホナート２．１ｇをピンク色の粉末の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：１７９℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
質量スペクトル：ＥＩ：ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋］
（実施例４２）
２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
ａ）２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナートは、実施例４１ａと同様に、ただし２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート４５０ｍｇ、ＤＭＦ ２０ｃｍ３、１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−オール１７８ｍｇ、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩２５３ｍｇ及びシクロプロパンカルボン酸２０７ｍｇから出発して調製することができる。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン］後、白色固体を得る。この固体をジイソプロピルエーテル１０ｃｍ３に取り、次いで吸引ろ過し、ジイソプロピルエーテル２ｃｍ３で２回洗浄し、減圧脱水する。２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート１０８ｍｇを白色粉末の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：２４５℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）：０．９２から０．９９（ｍ、４Ｈ）；１．９９（ｍ、１Ｈ）；７．１２（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７３から７．８１（ｍ、３Ｈ）；７．８８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；１０．７５（ブロード ｍ、１Ｈ）
質量スペクトル：ＣＩ：ｍ／ｚ＝４４３［ＭＨ＋］
ｂ）２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナートは、実施例４１ｂと同様に、ただし２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾル−６−オール１ｇ、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６６ｃｍ３及び２，６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド１．４８ｇから出発して調製することができる。２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート２．０６ｇを褐色固体の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：１９８℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）：６．８７（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．２６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６６（ブロード ｓ、２Ｈ）；７．６８から７．７９（ｍ、３Ｈ）
質量スペクトル：ＥＩ：ｍ／ｚ＝３７４［Ｍ＋］
（実施例４３）
２−［（３−ピリジン−３−イルプロパノイル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
２−［（３−ピリジン−３−イルプロパノイル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナートは、実施例４１ａと同様に、ただし２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート３７５ｍｇ、ＤＭＦ ２０ｃｍ３、１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−オール１４８ｍｇ、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩２１１ｍｇ及び３−ピリジン−３−イルプロパン酸３０２ｍｇから出発して調製することができる。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９５／５（体積））］後、白色固体を得る。この固体をジエチルエーテル１０ｃｍ３に取り、次いで吸引ろ過し、ジエチルエーテル２ｃｍ３で２回洗浄し、減圧脱水する。２−［（３−ピリジン−３−イルプロパノイル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート６０ｍｇを白色粉末の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：２４０℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：２．８３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；２．９６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．１０（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．３１（ｄｄ、Ｊ＝５．５及び８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６４から７．８０（ｍ、５Ｈ）；７．８９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．３９（ｄｄ、Ｊ＝２．０及び５．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．４８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；１２．５（ブロード ｍ、１Ｈ）
質量スペクトル：ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５０８［ＭＨ＋］
（実施例４４）
２−［（３−モルホリン−４−イルプロパノイル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
２−［（３−モルホリン−４−イルプロパノイル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナートは、実施例４１ａと同様に、ただし２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート４４０ｍｇ、ＤＭＦ １０ｃｍ３、１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−オール１７４ｍｇ、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩２４７ｍｇ及び３−モルホリン−４−イルプロパン酸５６２ｍｇから出発して調製することができる。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９５／５（体積））］後、白色固体を得る。この固体をジエチルエーテル５ｃｍ３に取り、次いで吸引ろ過し、ジエチルエーテル２ｃｍ３で２回洗浄し、減圧脱水する。２−［（３−モルホリン−４−イルプロパノイル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート１２４ｍｇを白色粉末の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：１７９℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）：２．３９（ｍ、４Ｈ）；２．６５（ｓ、４Ｈ）；３．５５（ｍ、４Ｈ）；７．１１（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７０から７．８０（ｍ、３Ｈ）；７．８７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；１２．３（極めてブロード ｍ、１Ｈ）
質量スペクトル：ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５１６［ＭＨ＋］
（実施例４５）
２−［（ピリジン−３−イルアセチル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
２−［（ピリジン−３−イルアセチル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナートは、実施例４１ａと同様に、ただし２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート３７５ｍｇ、ＤＭＦ ２０ｃｍ３、１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−オール１４９ｍｇ、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩２１１ｍｇ及びピリジン−３−酢酸２７４ｍｇから出発して調製することができる。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９５／５（体積））］後、白色固体を得る。この固体をジイソプロピルエーテル１０ｃｍ３に取り、次いで吸引ろ過し、ジイソプロピルエーテル２ｃｍ３で２回洗浄する。２−［（ピリジン−３−イルアセチル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート３３０ｍｇをベージュ色の粉末の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：２１８℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）：３．９０（ｓ、２Ｈ）；７．１３（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．３７（ｄｄ、Ｊ＝５．０及び８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６９から７．８０（ｍ、５Ｈ）；７．９０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．４８（ｄｄ、Ｊ＝２．０及び５．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．５３（ブロード ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；１２．７５（ブロード ｍ、１Ｈ）
質量スペクトル：ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４９４［ＭＨ＋］
（実施例４６）
２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナートは、以下の方法で調製することができる。
２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート１ｇのピリジン２５ｃｍ３溶液にクロロギ酸メチル０．３０８ｃｍ３を添加する。溶液を温度２０℃で終夜撹拌する。クロロギ酸メチル０．６２ｃｍ３添加後、混合物を温度２０℃で７２時間撹拌する。水５０ｃｍ３を添加し、形成された沈殿を吸引ろ過し、次いで水１０ｃｍ３で３回洗浄し、減圧脱水する。２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート７８５ｍｇをベージュ色の粉末の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：２６０℃を超える（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：３．７８（ｓ、３Ｈ）；７．０９（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７１から７．８０（ｍ、３Ｈ）；７．８９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；１２．２（ブロード ｍ、１Ｈ）
質量スペクトル：ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４３３［ＭＨ＋］
（実施例４７）
２−［（３−ピペリジン−４−イルプロパノイル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
ａ）２−［（３−ピペリジン−４−イルプロパノイル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナートは、実施例２１ａと同様に、ただしｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（６−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］オキシ｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート３２４ｍｇのジクロロメタン１０ｃｍ３溶液、及びトリフルオロ酢酸０．４９ｃｍ３から出発して調製することができる。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：クロロホルム／メタノール／２８％アンモニア水（１２／３／０．５（体積））］後、得られた固体をジエチルエーテル５ｃｍ３中で固化させ、次いで吸引ろ過し、ジエチルエーテル３ｃｍ３で２回洗浄し、減圧脱水する。２−［（３−ピペリジン−４−イルプロパノイル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート８７ｍｇを白色固体の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：１３４℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：１．０３（ｍ、２Ｈ）；１．３３（ｍ、１Ｈ）；１．５４（ｍ、２Ｈ）；１．６１（ｍ、２Ｈ）；２．４２から２．５４（部分的に遮蔽 ｍ、４Ｈ）；２．９５（ｍ、２Ｈ）；７．１０（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７１から７．８０（ｍ、３Ｈ）；７．８５（ｄ、Ｊ＝２，５Ｈｚ、１Ｈ）
質量スペクトル：ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５１４［ＭＨ＋］
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（６−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］オキシ｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートは、実施例４１ａと同様に、ただし２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート７２０ｍｇ、ＤＭＦ ２０ｃｍ３、１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−オール２８５ｍｇ、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩４０３ｍｇ及び３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパン酸１ｇから出発して調製することができる。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９８／２（体積））］後、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（６−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］オキシ｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート３２４ｍｇをピンク−ベージュ粉末の形で得る。その特性は以下のとおりである。
Ｒｆ ＴＬＣシリカ＝０．６４［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９０／１０（体積））］
質量スペクトル：ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝６１４［ＭＨ＋］；ｍ／ｚ＝５５８［ＭＨ＋］−ｔｅｒブチル（基準ピーク）
（実施例４８）
２−［（４−ピペリジン−４−イルブタノイル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
ａ）２−［（４−ピペリジン−４−イルブタノイル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナートは、実施例２１ａと同様に、ただしｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［（６−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］オキシ｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート８３７ｍｇのジクロロメタン１０ｃｍ３溶液、及びトリフルオロ酢酸１．２２ｃｍ３から出発して調製することができる。得られたベージュ色の固体をジエチルエーテル１０ｃｍ３中で固化させ、吸引ろ過し、ジエチルエーテル５ｃｍ３で３回洗浄し、減圧脱水する。２−［（４−ピペリジン−４−イルブタノイル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート１５７ｍｇをベージュ色の固体の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：１１４℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：１．１０（ｍ、２Ｈ）；１．２２（ｍ、２Ｈ）；１．４０（ブロード ｍ、１Ｈ）；１．５６から１．７６（ｍ、４Ｈ）；２．４７（部分的に遮蔽 ｍ、２Ｈ）；２．６３（ｍ、２Ｈ）；３．０８（ｍ、２Ｈ）；７．１１（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７２から７．８１（ｍ、３Ｈ）；７．９０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）
質量スペクトル：ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５２８［ＭＨ＋］
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［（６−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］オキシ｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートは、実施例４１ａと同様に、ただし２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート８００ｍｇ、ＤＭＦ １５ｃｍ３、１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−オール３１７ｍｇ、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩４４８ｍｇ及び４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］ブタン酸１．１５ｇから出発して調製することができる。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９８／２（体積））］後、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［（６−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］オキシ｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート８３７ｍｇをベージュ色の発泡体の形で得る。その特性は以下のとおりである。
Ｒｆ ＴＬＣシリカ＝０．５２［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９０／１０（体積））］
質量スペクトル：ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝６２８［ＭＨ＋］
（実施例４９）
２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホナート
ａ）２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホナートは、実施例４１ａと同様に、ただし２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホナート４５０ｍｇ、ＤＭＦ ２０ｃｍ３、１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−オール１８９ｍｇ、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩２６７ｍｇ及びシクロプロパンカルボン酸２１９ｍｇから出発して調製することができる。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９８／２（体積））］後、固体を得る。この固体をジエチルエーテル１０ｃｍ３に取り、次いで吸引ろ過し、ジエチルエーテル２ｃｍ３で２回洗浄し、減圧脱水する。
２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホナート１１５ｍｇをベージュ色の固体の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：１２８℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：０．９０から０．９８（ｍ、４Ｈ）；１．９８（ｍ、１Ｈ）；２．４７（ｓ、３Ｈ）；７．０５（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．４３（ｄｄ、Ｊ＝２．０及び７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６７（ｄｄ、Ｊ＝２．０及び７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．８２（ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；１２．７（ブロード ｍ、１Ｈ）
質量スペクトル：ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４２３［ＭＨ＋］
ｂ）２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホナートは、実施例４１ｂと同様に、ただし２−アミノベンゾチアゾル−６−オール８００ｍｇ、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５３ｃｍ３及び２−クロロ−６−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド１．０８ｇから出発して調製することができる。得られた沈殿をろ過し、水５ｃｍ３で３回洗浄し、風乾する。２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホナート１．３４ｇを淡褐色固体の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：２００℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：２．４６（ｓ、３Ｈ）；６．８３（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．２４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．４２（ブロード ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６５（ｄｄ、Ｊ＝１．５及び７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７０（ブロード ｓ、２Ｈ）
質量スペクトル：ＥＩ：ｍ／ｚ＝３５４［Ｍ＋］
（実施例５０）
２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，４，６−トリクロロベンゼンスルホナート
ａ）２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，４，６−トリクロロベンゼンスルホナートは、実施例４１ａと同様に、ただし１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−オール６３ｍｇ、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩８９．５ｍｇ、シクロプロパンカルボン酸０．０６７ｃｍ３、及びＤＭＦ １５ｃｍ３に溶解させた２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，４，６−トリクロロベンゼンスルホナート１７４ｍｇから出発して調製することができる。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９９／１（体積））］後、２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，４，６−トリクロロベンゼンスルホナート７４ｍｇをベージュ色の発泡体の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：１８４℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：０．８９から０．９７（ブロード ｍ、４Ｈ）；１．９７（ｍ、１Ｈ）；７．１３（ｄｄ、Ｊ＝２．５及び９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．８６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．０３（ｓ、２Ｈ）；１２．６５（ブロード ｍ、１Ｈ）
質量スペクトル：ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝６２８［ＭＨ＋］
ｂ）２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，４，６−トリクロロベンゼンスルホナートは、実施例４１ｂと同様に、ただし２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾル−６−オール４００ｍｇ、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２６ｃｍ３及び２，４，６−トリクロロベンゼンスルホニルクロリド６７５ｍｇから出発して調製することができる。フラッシュクロマトグラフィー［溶離剤ジクロロメタン／メタノール（９５／５（体積））］後、２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，４，６−トリクロロベンゼンスルホナート１７４ｍｇを無色ラッカーの形で得る。その特性は以下のとおりである。
Ｒｆ ＴＬＣシリカ＝０．３６［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９０／１０（体積））］
質量スペクトル：ＥＩ：ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋］
（実施例５１）
２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，４−ジフルオロ−６−ブロモベンゼンスルホナート
２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，４−ジフルオロ−６−ブロモベンゼンスルホナートは、実施例６ａと同様に、ただし０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１１．６ｃｍ３中の１−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素３７５ｍｇ、及び２，４−ジフルオロ−６−ブロモベンゼンスルホニルクロリド３７２ｍｇから出発して調製することができる。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９５／１５（体積））］後、得られた固体をジイソプロピルエーテル１０ｃｍ３中で固化させ、吸引ろ過し、ジイソプロピルエーテル５ｃｍ３で２回洗浄し、減圧脱水する。２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，４−ジフルオロ−６−ブロモベンゼンスルホナート３４８ｍｇを白色固体の形で得る。その特性は以下のとおりである。
融点：１０３℃で融解（Ｋｏｆｌｅｒブロック）
４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲスペクトル：２．４０（ｍ：６Ｈ）；３．２０から３．３５（部分的に遮蔽 ｍ：２Ｈ）；３．５９（ｍ：４Ｈ）；６．７６（ｍ：１Ｈ）；７．０５（ｄｄ、Ｊ＝３及び９Ｈｚ、１Ｈ）；７．５７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；７．７０（ｍ：１Ｈ）；７．７７（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ：１Ｈ）；７．９３（ブロード ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；１０．５０から１０．７０（ブロード ｍ：１Ｈ）。
質量スペクトル：ＭＳ：ＸＸＸ
（実施例５２から７９）
ａ）実施例５２から７９の誘導体を以下の方法でパラレル合成によって調製した。
２−［（フェノキシカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート１００ｍｇのテトラヒドロフラン１ｃｍ３溶液を撹拌しながらＳｔｅｍの各管に仕込む。６６及び７９の場合、各管にアミン１当量及びトリエチルアミン０．２７９ｃｍ３を添加する。次いで、混合物を温度２０℃で約１８時間撹拌する。
Figure 2009510033
Figure 2009510033
ジクロロメタン５ｃｍ３及び０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３ｃｍ３を各管に添加する。約２分間撹拌後、水相を除去する。水３ｃｍ３を添加し、２分間撹拌後、水相を除去する。この操作を繰り返す。有機相を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮する。シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、以下の化合物を得る。
Figure 2009510033
Figure 2009510033
Figure 2009510033
Figure 2009510033
ｂ）２−［（フェノキシカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナートは、以下の方法で調製することができる。
２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート２ｇ、クロロギ酸フェニル３．３４ｇ、炭酸水素ナトリウム１．７９ｇのテトラヒドロフラン４０ｃｍ３溶液及び水４ｃｍ３の溶液を、温度２０℃で約６０時間撹拌する。
反応混合物を濃縮乾固後、残渣を水２０ｃｍ３に取る。固体を吸引ろ過し、水５ｃｍ３で２回洗浄し、次いで５０℃の乾燥器で乾燥させる。
こうして、２−［（フェノキシカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート２．５ｇを褐色固体の形で得る。その特性は以下のとおりである。
Ｒｆ ＴＬＣシリカ＝０．７７［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９５／５（体積））］
質量スペクトル：ＸＸＸ
実施例５２から７９の生成物に対して得られたＮＭＲ結果を以下に示す。
Figure 2009510033
Figure 2009510033
Figure 2009510033
Figure 2009510033
Figure 2009510033
Figure 2009510033
Figure 2009510033
Figure 2009510033
薬理セクション：
実験プロトコル
Ａ）９６ウェル形式のＨＴＲＦ Ｍｅｔ試験
ｃ−ＭＥＴ ５ｎＭ最終を、最終体積５０μｌの酵素反応において、１０ｍＭ ｐＨ７．４ ＭＯＰＳ緩衝剤、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ ２０中で、試験分子の存在下でインキュベートする（最終濃度範囲０．１７ｎＭから１０μＭ、３％ＤＭＳＯ最終）。基質溶液を用いて反応を開始して、１μｇ／ｍｌ ｐｏｌｙ−（ＧＡＴ）、１０μＭ ＡＴＰ及び５ｍＭ ＭｇＣｌ２の最終濃度を得る。室温で１０分間インキュベート後、混合物３０μｌを用いて反応を停止して、１ウェル当たりＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ ６１ＳＡＸＬＢ Ｃｉｓ−Ｂｉｏ Ｉｎｔ． ８０ｎｇ及びａｎｔｉ−Ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｍａｂ ＰＴ６６−Ｅｕｒｏｐｉｕｍ Ｃｒｙｐｔａｔｅ １８ｎｇの存在下で、５０ｍＭ ｐＨ７．５ Ｈｅｐｅｓ、５００ｍＭフッ化カリウム、０．１％ＢＳＡ及び１３３ｍＭ ＥＤＴＡの最終溶液を得る。室温で２時間インキュベート後、ＴＲＡＣＥ／ＨＴＲＦ技術用のリーダーを用いて２波長、すなわち、６２０ｎｍ及び６６５ｎｍで読み取り、阻害％を６６５／６２０比から計算する。
Ｂ）ＭＥＴの自己リン酸化の阻害；ＥＬＩＳＡ技術（ｐｐｐＹ１２３０、１２３４、１２３５）
ａ）細胞溶解物：ＭＫＮ４５細胞を９６ウェルプレート（Ｃｅｌｌ ｃｏａｔ ＢＤ ｐｏｌｙｌｙｓｉｎｅ）のＲＰＭＩ培地＋１０％ＦＣＳ＋１％Ｌ−グルタミンに２００００細胞／ウェルで２００μｌ接種する。インキュベーター中で２４時間放置して付着させる。
接種翌日に、６通りの濃度の２つ組の生成物を用いて、細胞を１時間処理する。少なくとも３つの対照ウェルを同じ量の最終ＤＭＳＯで処理する。
生成物希釈：純粋なＤＭＳＯ中に１０ｍＭで保存する − 純粋なＤＭＳＯとして３刻みで１０ｍＭから３０μＭの範囲 − 中間１／５０培地希釈、次いで細胞（２００μｌ）に直接添加された１０μｌを除去：最終範囲１０ ０００から３０ｎＭ
インキュベーションの最後に、上清を慎重に除去し、ＰＢＳ ２００μｌでリンスする。次に、溶解緩衝剤１００μｌを氷上のウェルに直接仕込み、４℃で３０分間インキュベートする。溶解緩衝剤：１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１０％グリセリン、０．１％ＳＤＳ、０．５％デオキシコレート、２０ｍＭ ＮａＦ、２ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ ＰＭＳＦ及び抗プロテアーゼカクテル。
溶解物１００μｌをＶ底ポリプロピレンプレートに移し、即座にＥＬＩＳＡを実施し、又はプレートを−８０℃で凍結した。
ｂ）ＰｈｏｓｐｈｏＭＥＴ ＥＬＩＳＡ ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ Ｋｉｔ ＫＨＯ０２８１
キットプレートの各ウェルに、キット希釈緩衝剤７０μｌ＋細胞溶解物３０μＬ又はブランク用溶解緩衝剤３０μｌを添加する。静かに撹拌しながら、室温で２時間インキュベートする。
キット洗浄緩衝剤４００μｌでウェルを４回リンスする。抗ホスホＭＥＴ抗体１００μｌと一緒に室温で１時間インキュベートする。
キット洗浄緩衝剤４００μｌでウェルを４回リンスする。抗ウサギＨＲＰ抗体１００μｌと一緒に室温で３０分間インキュベートする（色素原のみのウェルを除く。）。
キット洗浄緩衝剤４００μｌでウェルを４回リンスする。色素原１００μＬを導入し、暗所で室温で３０分間インキュベートする。
停止溶液１００μｌを用いて反応を停止させる。遅滞なく、Ｗａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒプレートリーダーを用いて４５０ｎＭで０．１秒間読み取る。
ｃ）１４Ｃ−チミジンパルスによる細胞増殖の測定
細胞１８０μｌを９６ウェルＣｙｔｏｓｔａｒプレートに３７℃及び５％ＣＯ２で４時間接種する。ＤＭＥＭ培地＋１０％ウシ胎仔血清＋１％Ｌ−グルタミン中に２５００細胞／ウェルの割合でＨＣＴ１１６細胞、及びＲＰＭＩ培地＋１０％ウシ胎仔血清＋１％Ｌ−グルタミン中に７５００細胞／ウェルの割合でＭＫＮ４５細胞。これらの４時間のインキュベーション後、ＥＬＩＳＡの場合の希釈法に従って２０倍濃縮溶液として生成物１０μｌを添加する。生成物を１０ ０００ｎＭから０．３ｎＭまで３刻みで１０通りの濃度で２つ組で試験する。
７２時間処理後、１４Ｃ−チミジン１０μｌを１０μＣｉ／ｍｌで添加して、０．１μＣｉ／ウェルとする。パルスの２４時間及び処理の９６時間後に、１４Ｃ−チミジンの取り込みをＭｉｃｒｏ−Ｂｅｔａ装置（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）によって測定する。
試験の前段階は、ＢＩＯＭＥＫ ２０００又はＴＥＣＡＮステーションによって自動化されている。

Claims (34)

  1. 式（Ｉ）の生成物（前記式（Ｉ）の生成物は、可能なラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体であり、並びに前記式（Ｉ）の生成物と無機及び有機酸との付加塩、又は無機及び有機塩基との付加塩でもある。）
    Figure 2009510033
     （式中、
    ＡはＮＨ又はＳであり、
    Ｒ１とＲ２は、同一であっても、異なっていてもよく、水素原子、ＮＨ２基、ハロゲン原子、及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基から選択され、及び
    Ｒ３は水素原子であり、又はＲ１及びＲ２の値から選択され、
    Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１個は水素ではないと理解され、
    Ｒは、
    − それ自体置換されていてもよい、フェニル、ヘテロアリール、ＮＲ６Ｒ７又はヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい、シクロアルキル基又はアルキル基、
    − アルコキシ、Ｏ−フェニル又はＯ−ＣＨ２−フェニル基（フェニルは置換されていてもよい。）、
    − 又はＮＲ４Ｒ５基（Ｒ４及びＲ５は、Ｒ４とＲ５の一方が水素原子又はアルキル基であり、及びＲ４とＲ５の他方が、ヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＮＲ６Ｒ７、置換されていてもよいフェニル、フェニル−ＮＲ６Ｒ７、及びＣＯＮＲ６Ｒ７基から選択される、同一であっても、異なっていてもよい１個以上の基で置換されていてもよい、シクロアルキル基又はアルキル基（Ｒ６とＲ７は、同一であっても、異なっていてもよく、水素原子、アルキル基、又は置換されていてもよいフェニル基であり、或いはＲ６とＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を含んでいてもよい環式基を形成し、この環式基は、それが含む可能なＮＨを含めて、置換されていてもよい。）であるような基であり、或いは、Ｒ４とＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を含んでいてもよい環式基を形成し、この環式基は、それが含む可能なＮＨを含めて、置換されていてもよい。）
    であって、
    シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基はすべて３から７員であり、
    上記ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及びフェニル基はすべて、ハロゲン原子、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＮＨ２；ＮＨａｌｋ、Ｎ（ａｌｋ）２基並びにアルキル、ＣＨ２−ヘテロシクロアルキル、ＣＨ２−フェニル及びＣＯ−フェニル基（これらの基においては、アルキル、ヘテロシクロアルキル及びフェニル基はそれ自体、ハロゲン原子並びにヒドロキシル、オキソ、１から４個の炭素原子を含むアルキル及びアルコキシ、ＮＨ２；ＮＨａｌｋ及びＮ（ａｌｋ）２基から選択される１個以上の基で置換されていてもよい。）から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
    アルキル及びアルコキシ基はすべて１から６個の炭素原子を含む。）。
  2. Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が請求項１に記載の値であり、Ｒが、
    − 置換されていてもよい、ピリジル、ＮＲ６Ｒ７又はヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい、シクロアルキル基又はアルキル基、
    − アルコキシ基、
    − 又はＮＲ４Ｒ５基（Ｒ４及びＲ５は、Ｒ４とＲ５の一方が水素原子又はアルキル基であり、及びＲ４とＲ５の他方が、ヒドロキシル、アルコキシ、ピリジル、ヘテロシクロアルキル、ＮＲ６Ｒ７、フェニル、フェニル−ＮＲ６Ｒ７及びＣＯＮＲ６Ｒ７基から選択される、同一であっても、異なっていてもよい１個以上の基で置換されていてもよい、シクロアルキル基又はアルキル基（Ｒ６とＲ７は、同一であっても、異なっていてもよく、水素原子、アルキル基、又は置換されていてもよいフェニル基であり、或いはＲ６とＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を含んでいてもよい環式基を形成し、この環式基は、それが含む可能なＮＨを含めて、置換されていてもよい。）であるような基であり、或いは、Ｒ４とＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を含んでいてもよい環式基を形成し、この環式基は、それが含む可能なＮＨを含めて、置換されていてもよい。）
    であって、
    シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基はすべて３から７員であり、
    上記ヘテロシクロアルキル及びフェニル基はすべて、ハロゲン原子、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＮＨ２；ＮＨａｌｋ及びＮ（ａｌｋ）２基、並びにアルキル、ＣＨ２−ピロリジニル、ＣＨ２−フェニル及びＣＯ−フェニル基（アルキル、ピロリジニル及びフェニル基はそれ自体、ハロゲン原子並びにヒドロキシル、オキソ、１から４個の炭素原子を含むアルキル及びアルコキシ、ＮＨ２；ＮＨａｌｋ及びＮ（ａｌｋ）２基から選択される１個以上の基で置換されていてもよい。）から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
    アルキル及びアルコキシ基はすべて１から６個の炭素原子を含む、
    請求項１に記載の式（Ｉ）の生成物（前記式（Ｉ）の生成物は、可能なラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体であり、並びに前記式（Ｉ）の生成物と無機及び有機酸との付加塩、又は無機及び有機塩基との付加塩でもある。）。
  3. ＡがＮＨ又はＳであり、
    Ｒ１とＲ２が、同一であっても、異なっていてもよく、ハロゲン原子、及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基から選択され、及びＲ３が水素原子であり、又はＲ１及びＲ２の値から選択され、
    − Ｒが、ＮＲ４Ｒ５基（Ｒ４及びＲ５は、Ｒ４とＲ５の一方が水素原子又はアルキル基であり、Ｒ４とＲ５の他方が、ヒドロキシル、アルコキシ及びＮＲ６Ｒ７基から選択される、同一であっても、異なっていてもよい１個以上の基で置換されていてもよいアルキル基（Ｒ６とＲ７は、同一であっても、異なっていてもよく、水素又はアルキルであり、或いはＲ６とＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を含んでいてもよい環式基を形成し、この環式基は、それが含む可能なＮＨを含めて、置換されていてもよい。）であるような基であり、或いは、Ｒ４とＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を含んでいてもよい環式基を形成し、この環式基は、それが含む可能なＮＨを含めて、置換されていてもよい。）であって、
    アルキル及びアルコキシ基はすべて１から６個の炭素原子を含む、
    請求項１及び２のどちらかに記載の式（Ｉ）の生成物（前記式（Ｉ）の生成物は、可能なラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体であり、前記式（Ｉ）の生成物と無機及び有機酸との付加塩、又は無機及び有機塩基との付加塩でもある。）。
  4. Ｒ１とＲ２が、同一であっても、異なっていてもよく、フッ素又は塩素原子及びアルキル基から選択され、及びＲ３が水素原子であり、又は１個以上のフッ素原子で置換されていてもよいアルキル基であり、
    Ａ及びＲ基が、他の請求項のいずれか一項に定義されたこれらの基の値から選択され、
    アルキル及びアルコキシ基はすべて、１から４個の炭素原子を含む、
    請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物（前記式（Ｉ）の生成物は、可能なラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体であり、並びに前記式（Ｉ）の生成物と無機及び有機酸との付加塩、又は無機及び有機塩基との付加塩でもある。）。
  5. Ｒ１とＲ２が、同一であっても、異なっていてもよく、フッ素又は塩素原子及びメチル基から選択され、及びＲ３が水素原子、メチル基又はＣＦ３であり、
    Ａ及びＲ基が、他の請求項のいずれか一項に定義されたこれらの基の値から選択され、
    アルキル及びアルコキシ基はすべて、１から４個の炭素原子を含む、
    請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物（前記式（Ｉ）の生成物は、可能なラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体であり、並びに前記式（Ｉ）の生成物と無機及び有機酸との付加塩、又は無機及び有機塩基との付加塩でもある。）。
  6. Ｒが、ＮＲ４Ｒ５基（Ｒ４及びＲ５は、Ｒ４とＲ５の一方が水素原子又はアルキル基であり、及びＲ４とＲ５の他方が、ヒドロキシル、アルコキシ及びＮＲ６Ｒ７基から選択される、同一であっても、異なっていてもよい１個以上の基で置換されたアルキル基（Ｒ６とＲ７は、同一であっても、異なっていてもよく、水素又はアルキルであり、或いはＲ６とＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を含んでいてもよい環式基を形成し、この環式基は、それが含む可能なＮＨを含めて、置換されていてもよい。）であるような基である。）であり、
    Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３基が、他の請求項のいずれか一項に定義されたこれらの基の値から選択され、
    アルキル及びアルコキシ基はすべて、１から４個の炭素原子を含む、
    請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物（前記式（Ｉ）の生成物は、可能なラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体であり、並びに前記式（Ｉ）の生成物と無機及び有機酸との付加塩、又は無機及び有機塩基との付加塩でもある。）。
  7. Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が請求項１から６のいずれか一項に記載の値であり、Ｒが、
    − フェニル自体が置換されていてもよいＣＯ−フェニルで置換されていてもよい、ピリジル、モルホリニル又はピペリジル基で置換されていてもよい、シクロアルキル基又はアルキル基、
    − アルコキシ基、
    − 又はＮＲ４Ｒ５基（Ｒ４及びＲ５は、Ｒ４とＲ５の一方が水素原子又はアルキル基であり、及びＲ４とＲ５の他方が、ヒドロキシル；アルコキシ；ピリジル；ＮＨａｌｋ；Ｎ（ａｌｋ）２；Ｎａｌｋフェニル；アゼパニル；モルホリニル；ピロリジニル；ピペリジル；ピペラジニル；ＣＯ−ピペラジニル；フェニル；モルホリニル、Ｎ（ａｌｋ）２又はピペラジニル基で置換されたフェニルから選択される基で置換されていてもよい、シクロアルキル基又はアルキル基であるような基である。）、
    であり、
    − 又はＲ４とＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジニル基を形成し、
    上記ピロリジニル、ピペリジル及びピペラジニル基はすべて、１又は２個のＣＨ３、ＣＨ２−ピロリジニル、ＣＨ２−フェニル又はＣＯ−フェニルで置換されていてもよく、
    上記ピロリジニル基はすべて、オキソで置換されていてもよく、
    上記フェニル基自体は、ハロゲン原子並びにアルキル、ヒドロキシル及びアルコキシ基から選択される、同一であっても、異なっていてもよい１個以上の基で置換されていてもよく、
    アルキル及びアルコキシ基はすべて、１から４個の炭素原子を含む、
    請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の生成物（前記式（Ｉ）の生成物は、可能なラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体であり、並びに前記式（Ｉ）の生成物と無機及び有機酸との付加塩、又は無機及び有機塩基との付加塩でもある。）。
  8. Ｒが、ＮＨアルキル基（アルキルは、アルコキシ又はモルホリノ基で置換された１又は２個の炭素原子を含む。）であり、
    Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３基が、他の請求項のいずれか一項に定義されたこれらの基の値から選択される、
    請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物（前記式（Ｉ）の生成物は、可能なラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体であり、並びに前記式（Ｉ）の生成物と無機及び有機酸との付加塩、又は無機及び有機塩基との付加塩でもある。）。
  9. ＡがＮＨであり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ基が、他の請求項のいずれか一項に定義されたこれらの基の値から選択される、
    請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物（前記式（Ｉ）の生成物は、可能なラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体であり、前記式（Ｉ）の生成物と無機及び有機酸との付加塩、又は無機及び有機塩基との付加塩でもある。）。
  10. ＡがＳであり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ基が、他の請求項のいずれか一項に定義されたこれらの基の値から選択される、
    請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物（前記式（Ｉ）の生成物は、可能なラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体であり、並びに前記式（Ｉ）の生成物と無機及び有機酸との付加塩、又は無機及び有機塩基との付加塩でもある。）。
  11. 以下の式に対応する、請求項１から１０に記載の式（Ｉ）の生成物、並びに前記式（Ｉ）の生成物と無機及び有機酸との付加塩、又は無機及び有機塩基との付加塩：
    − ２−（｛［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
    − ２−｛［（３−モルホリン−４−イルプロピル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
    − ２−｛［（２−ピロリジン−１−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
    − ２−｛［（３−ピロリジン−１−イルプロピル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
    − ２−（｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
    − ２−（｛［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
    − ２−（｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
    − ２−（｛［２−（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
    − ２−｛［（２−ピペリジン−１−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
    − ２−（｛［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
    − ２−（｛［３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロピル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
    − ２−（｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
    − ２−［（メチルカルバモイル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
    − ２−｛［（２−アゼパン−１−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート。
  12. 以下の式に対応する、請求項１から１０に記載の式（Ｉ）の生成物、並びに前記式（Ｉ）の生成物と無機及び有機酸との付加塩、又は無機及び有機塩基との付加塩：
    − ２−［３−（２−メトキシエチル）ウレイド］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
    − ２−［３−（２−メトキシエチル）ウレイド］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホナート
    − ２−［３−（２−メトキシエチル）ウレイド］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，４，６−トリメチルベンゼンスルホナート
    − ２−［３−（２−メトキシエチル）ウレイド］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホナート
    − ２−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）ウレイド］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
    − ２−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）ウレイド］−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
    − ２−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）ウレイド］−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジフルオロベンゼンスルホナート
    − ２−［３−（２−メトキシエチル）ウレイド］−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジフルオロベンゼンスルホナート。
  13. 以下の式に対応する、請求項１から１０に記載の式（Ｉ）の生成物、並びに前記式（Ｉ）の生成物と無機及び有機酸との付加塩、又は無機及び有機塩基との付加塩：
    − ２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
    − ２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホナート
    − ２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホナート
    − ２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
    − ２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
    − ２−（｛［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
    − ２−｛［（３−モルホリン−４−イルプロピル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
    − ２−｛［（３−ピロリジン−１−イルプロピル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
    − ２−（｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
    − ２−（｛［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
    − ２−（｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
    − ２−｛［（２−アゼパン−１−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート。
  14. 以下の式に対応する、請求項１から１０に記載の式（Ｉ）の生成物、並びに前記式（Ｉ）の生成物と無機及び有機酸との付加塩、又は無機及び有機塩基との付加塩：
    − ２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
    − ２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホナート
    − ２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホナート
    − ２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
    − ２−（｛［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
    − ２−｛［（３−モルホリン−４−イルプロピル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
    − ２−｛［（３−ピロリジン−１−イルプロピル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
    − ２−（｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
    − ２−（｛［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
    − ２−（｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート。
  15. 以下の式に対応する、請求項１から１０ ７に記載の式（Ｉ）の生成物、並びに前記式（Ｉ）の生成物と無機及び有機酸との付加塩、又は無機及び有機塩基との付加塩：
    − ２−［３（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ウレイド］−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
    − ２−（｛［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
    − ２−｛［（３−モルホリン−４−イルプロピル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート
    − ２−｛［（３−ピロリジン−１−イルプロピル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル ２，６−ジクロロベンゼンスルホナート。
  16. 請求項１に記載の式（Ｉ）の生成物の調製方法であり、
    式（Ａ）の化合物が、
    Figure 2009510033
     （式中、Ｒ’は、請求項１においてＲに対して示した意味を有し、潜在的に反応性である官能基は保護されていてもよい。）
    式（Ｂ）の化合物と反応して、
    Figure 2009510033
     （式中、Ｒ１’、Ｒ２’及びＲ３’は、請求項１においてそれぞれＲ１、Ｒ２及びＲ３に対して示した意味を有し、潜在的に反応性である官能基は保護されていてもよい。）
    式（Ｉａ）の生成物が得られ、
    Figure 2009510033
     （式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ’は上記意味を有する。）
    こうして得られた式（Ｉａ）の生成物は、ＡがＮＨである式（Ｉ）の生成物であり得及び、式（Ｉ）の生成物、又は式（Ｉ）の他の生成物を得るために、所望であれば、また、必要に応じて、以下の転化反応、
    ａ）酸官能基のエステル化反応、
    ｂ）エステル官能基から酸官能基への鹸化反応、
    ｃ）遊離又はエステル型カルボキシル官能基からアルコール官能基への還元反応、
    ｄ）アルコキシ官能基からヒドロキシル官能基への転化反応、又はヒドロキシル官能基からアルコキシ官能基への転化反応、
    ｅ）保護された反応性官能基が有し得る保護基を除去する反応、
    ｆ）対応する塩を得るための、無機若しくは有機酸との、又は塩基との塩化反応、
    ｇ）ラセミ体を分割された生成物として分割する反応
    の１つ以上に、任意の順序で供し得、
    こうして得られた前記式（Ｉ）の生成物が、任意の可能なラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体である
    ことを特徴とする、方法。
  17. 請求項１に記載の式（Ｉ）の生成物の調製方法であり、
    式（Ｄ）の化合物が、
    Figure 2009510033
     （式中、ＣＯＯＸはＮＨ２保護基である。）
    式（Ｇ）のアミンと反応して： Ｈ−ＮＲ４’Ｒ５’（Ｇ）
    （式中、Ｒ４’及びＲ５’は、請求項１においてそれぞれＲ４及びＲ５に対して示した意味を有し、潜在的に反応性である官能基は保護されていてもよい。）
    式（Ｆ）の化合物が得られ、
    Figure 2009510033
     （式中、Ｒ４’及びＲ５’は上記意味を有する。）
    式Ｆの化合物は、式（Ｂ）の化合物と反応して、
    Figure 2009510033
     （式中、Ｒ１’、Ｒ２’及びＲ３’は、請求項１においてそれぞれＲ１、Ｒ２及びＲ３に対して示した意味を有し、潜在的に反応性である官能基は保護されていてもよい。）
    式（Ｉｂ）の生成物が得られ、
    Figure 2009510033
     （式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’は上記意味を有する。）
    こうして得られた式（Ｉｂ）の生成物は、ＡがＳである式（Ｉ）の生成物であり得、及び式（Ｉ）の生成物、又は式（Ｉ）の他の生成物を得るために、所望であれば、また、必要に応じて、以下の転化反応、
    ａ）酸官能基のエステル化反応、
    ｂ）エステル官能基から酸官能基への鹸化反応、
    ｃ）遊離又はエステル型カルボキシル官能基からアルコール官能基への還元反応、
    ｄ）アルコキシ官能基からヒドロキシル官能基への転化反応、又はヒドロキシル官能基からアルコキシ官能基への転化反応、
    ｅ）保護された反応性官能基が有し得る保護基を除去する反応、
    ｆ）対応する塩を得るための、無機若しくは有機酸との、又は塩基との塩化反応、
    ｇ）ラセミ体を分割された生成物として分割する反応
    の１つ以上に、任意の順序で供し得、
    こうして得られた前記式（Ｉ）の生成物が、任意の可能なラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体である
    ことを特徴とする、方法。
  18. 医薬品としての、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物、並びに前記式（Ｉ）の生成物と、薬剤として許容される無機及び有機酸との、又は薬剤として許容される無機及び有機塩基との付加塩。
  19. 医薬品としての、請求項１１から１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物、並びに前記式（Ｉ）の生成物と、薬剤として許容される無機及び有機酸との、又は薬剤として許容される無機及び有機塩基との付加塩。
  20. 有効成分として請求項１から１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物の少なくとも１種類、又は薬剤として許容されるこの生成物の塩、又はこの生成物のプロドラッグ、及び薬剤として許容される担体とを含む、薬剤組成物。
  21. 以下の群から選択されるプロテインキナーゼの活性を阻害する医薬品の調製のための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物、又は薬剤として許容されるこれらの生成物の塩の使用：オーロラＡ、オーロラＢ、ＣＤＫファミリーのメンバー（ＣＤＫ１、２、４、５、７及び９）、ＲＯＮ、Ｔｉｅ２、ＶＥＧＦＲファミリーのメンバー（ＶＥＧＦＲ１又はｆｌｔ−１、ＶＥＧＦＲ２又はＫＤＲ又はｆｌｋ−１、及びＶＥＧＦＲ３）、ＦＧＦＲ（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４及びＦＧＦＲ５）、ＭＥＴ、及びタンパク質ＭＥＴ、ＥＧＦＲ、Ｆａｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＰＤＧＦＲの変異体。
  22. プロテインキナーゼがＭＥＴである、請求項２１に記載の使用。
  23. プロテインキナーゼが細胞培養物中に存在する、請求項２１に記載の使用。
  24. プロテインキナーゼがほ乳動物中に存在する、請求項１７に記載の使用。
  25. 以下の群から選択される疾患を治療又は予防する医薬品の調製のための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物の使用：血管増殖性障害、線維症、「メサンギウム」細胞増殖障害、代謝障害、アレルギー、ぜん息、血栓症、神経系疾患、網膜症、乾せん、リウマチ様関節炎、糖尿病、筋肉変性及び癌。
  26. 以下の群から選択される疾患を治療又は予防する医薬品の調製のための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物の使用：血管増殖性障害、線維症、「メサンギウム」細胞増殖障害、網膜症、乾せん、リウマチ様関節炎、糖尿病、筋肉変性及び癌。
  27. 癌治療用医薬品の調製のための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
  28. 固形又は液状腫ようを治療するための、請求項２７に記載の使用。
  29. 細胞毒性薬に耐性のある癌を治療するための、請求項２７又は２８に記載の使用。
  30. 特に胃癌、肝臓癌、腎臓癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌及び肺（ＮＳＣＬＣ及びＳＣＬＣ）癌、グリア芽細胞腫、甲状腺癌、ぼうこう癌又は乳癌、黒色腫、骨髄球性若しくはリンパ様造血器腫よう、肉腫、脳腫よう、喉頭癌又はリンパ系癌、並びに骨癌及びすい癌における原発腫よう及び／又は転移を治療するための、請求項２７又は２８に記載の使用。
  31. 癌化学療法用医薬品の調製のための、請求項１から１５に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
  32. 癌化学療法用医薬品の調製のための、請求項１から１５に記載の式（Ｉ）の生成物の単独での、又は組み合わせての、使用。
  33. キナーゼ阻害剤としての、請求項１から１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
  34. ＭＥＴ阻害剤としての、請求項１から１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
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