EA014315B1 - НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛОВ И БЕНЗОТИАЗОЛОВ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И НОВОЕ ПРИМЕНЕНИЕ, В ЧАСТНОСТИ, В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Cmet - Google Patents

НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛОВ И БЕНЗОТИАЗОЛОВ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И НОВОЕ ПРИМЕНЕНИЕ, В ЧАСТНОСТИ, В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Cmet Download PDF

Info

Publication number
EA014315B1
EA014315B1 EA200800947A EA200800947A EA014315B1 EA 014315 B1 EA014315 B1 EA 014315B1 EA 200800947 A EA200800947 A EA 200800947A EA 200800947 A EA200800947 A EA 200800947A EA 014315 B1 EA014315 B1 EA 014315B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
amino
dichlorobenzenesulfonate
carbamoyl
compounds
Prior art date
Application number
EA200800947A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200800947A1 (ru
Inventor
Консепсьон Немесек
Франсуа Клерк
Original Assignee
Авентис Фарма С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Авентис Фарма С.А. filed Critical Авентис Фарма С.А.
Publication of EA200800947A1 publication Critical patent/EA200800947A1/ru
Publication of EA014315B1 publication Critical patent/EA014315B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D235/32—Benzimidazole-2-carbamic acids, unsubstituted or substituted; Esters thereof; Thio-analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым продуктам формулы (I), используемым в качестве лекарственных средств, в частности в качестве ингибиторов протеинкиназ, таких как МЕТ.

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным, обладающим ингибирующей активностью в отношении протеинкиназ. Продукты согласно настоящему изобретению могут быть, в частности, использованы для профилактики или лечения заболеваний, которые могут модулироваться путем ингибирования протеинкиназ.
Продукты согласно изобретению обладают, в частности, противораковой активностью, опосредованной через модуляцию активности протеинов, в частности каназ.
Настоящее изобретение относится, таким образом, в применению указанных производных в качестве агентов ингибирования киназ, в частности в качестве противораковых агентов.
Настоящее изобретение относится также к применению указанных производных для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения человека.
В настоящее время большинство соединений, выпускаемых в продажу и используемых в химиотерапии, являются цитотоксическими соединениями, которые создают серьезные проблемы побочных эффектов и их переносимости пациентами. Эти эффекты могут быть лимитированы, поскольку используемые лекарственные средства действуют селективно на раковые клетки, исключая здоровые клетки. Одно из решений для ограничения нежелательных эффектов химиотерапии может заключаться в использовании лекарственных средств, действующих на метаболические пути или конститутивные элементы этих путей, которые экспрессировались бы большей частью в раковых клетках и не экспрессировались или незначительно эксперссировались в здоровых клетках.
Указанные протеинкиназы относятся, в частности, к следующей группе: АигогаА, АигогаВ, члены семейства СЭКк (СЭК1, 2, 4, 5, 7, 9), ΚΟΝ, Т1е2, члены семейства УЕСБКк (УЕОЕК1 или ίίΐ-1, УЕОЕК2 или ΚΌΒ или Бк-1, УЕ6ЕК3), семейства ЕОЕКк (ЕОЕК1, ЕОЕК2, ЕОЕК3, ЕОЕК4, ЕОЕК5), МЕТ, а также мутанты протеина МЕТ, БОБК, Бак, ЮЕ-1К, ΡΌΟΕΚ.
Более конкретно можно назвать протеинкиназу МЕТ. Протеинкиназы составляют семейство ферментов, которые катализируют фосфорилирование гидроксигрупп специфических остатков протеинов, таких как остатки тирозина, серина или треонина. Такие реакции фосфорилирования могут в широких пределах модифицировать функцию протеинов: так, протеинкиназы играют огромную роль в регуляции большого числа разнообразных клеточных процессов, включая, в частности, метаболизм, пролиферацию клеток, адгезию и подвижность клеток, дифференцировку клеток или продолжительность жизни клеток, причем некоторые протеинкиназы играют основную роль в инициации, развитии и прекращении событий клеточного цикла.
Среди различных клеточных функций, в которых задействована активность протеинкиназы, некоторые процессы представляют собой привлекательные мишени для лечения определенных болезней. Например, можно назвать такие процессы как, в частности, ангиогенез и контроль клеточного цикла, а также контроль пролиферации клеток, в которых протеинкиназы играют существенную роль. Эти процессы существенны, в частности, при росте солидных опухолей, а также при других заболеваниях: в частности, ингибирующие молекулы таких киназ способны ограничивать нежелательные клеточные пролиферации, такие, которые наблюдаются при раках, и могут участвовать в предотвращении, регуляции или лечении нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера или нейрональный апоптоз.
Ангиогенез является процессом, в котором новые сосуды формируются из уже существующих сосудов. При необходимости, сосудистая система имеет потенциальные возможности генерировать сеть новых сосудов для поддержания правильной функции тканей и органов.
Ангиогенез является сложным и многоступенчатым процессом, который включает активацию, миграцию, пролиферацию и жизнеспособность эндотелиальных клеток.
У взрослых ангиогенез довольно ограничен и проявляется главным образом только в процессах заживления ран или в процессе васкуляризации эндометрия (Метеит1ек и сотр., Се11 Сго\\111 & Э|ГГегепиаБои, 8, 3-10, 1997). И, напротив, неконтролируемый ангиогенез обнаруживается при некоторых патологиях, таких как ретинопатия, псориаз, ревматоидный артрит, диабет, мышечная дегенерация или рак (солидные опухоли) (Бо1ктаи, №11иге Меб., 1, 27-31, 1995). Протеинкиназы, для которых доказана возможность участия в процессе ангиогенеза, включают три представителя семейства тирозинкиназных рецепторов факторов роста (цго\уП1 Гае1от тееер1от 1утокше Шпаке): УЕСЕ-К2 (уакси1ат еибо1йеБа1 дго\\111 Гае1от гесерЮг 2) (рецептор 2 фактора роста эндотелия сосудов), называемый также КЭК, БЬК-1 (Шпаке шкет! боташ гесер!ог) (рецептор встроенного домена киназы), ЕСЕ-К (БЬтоЫак! дго\\111 Гас!ог гесер!ог) (рецептор фактора роста фибробластов) и ТЕК (называемый также Т1е-2).
В сочетании с другими системами рецепторы факторов роста эндотелиальных сосудов (УЕОЕКк) участвуют в передаче сигналов, действующих при миграции, пролиферации и влияющих на жизнеспособность эндотелиальных клеток. Семейство УЕОЕК включат УЕОЕК-1 (Ей-1), УЕОЕК-2 (КОК),
- 1 014315
УЕСРР3 (Είΐ-4).
Рецептор УЕСР-К2, который экспрессируется только в эндотелиальных клетках, связывается с ангиогенным фактором роста УЕСР и служит, таким образом, медиатором передачи сигнала посредством активации собственного внутриклеточного домена киназы. Таким образом, прямое ингибирование активности УЕСР-В2 в отношении киназы позволяет снизить явление ангиогенеза в присутствии эксогенного УЕСР (81га^п и сотр., Сапсег Кезеагсй, 56, 3540-3545, 1996), этот процесс подтвержден, в частности, с помощью мутантов УЕСЕ-К2 (МШаиег и сотр., Сапсег Везеагсй, 56, 1615-1620, 1996). Рецептор УЕСРР2, по-видимому, не имеет какой-либо другой функции у взрослых, кроме функции, связанной с ангиогенной активностью УЕСР. Таким образом, селективный ингибитор активности УЕСР-В2 в отношении киназы должен проявлять только слабую токсичность.
Помимо этой главной функции в динамическом процессе ангиогенеза последние данные позволяют предположить, что экспрессия УЕСР способствует жизнеспособности опухолевых клеток после химио- и радиотерапевтического лечения, подчеркивая потенциальный синергический эффект ингибиторов КЭВ с другими агентами (Ьее С.С., Неуп М. и сотр., (2000), Сапсег Везеагсй, 60 (19), 5565-70).
Ингибиторы ангиогенеза могут быть использованы в первую очередь против появления или повторного роста злокачественных опухолей.
Ингибирование или регуляция УЕСР-Р2 (КЭВ) предлагает, таким образом, новый мощный механизм лечения большого числа солидных опухолей.
Среди киназ, в отношении которых исследовалась модуляция активности, можно назвать циклинзависимые киназы, такие как Аигога-2 (или Аигога-А).
Развитие клеточного цикла часто управляется циклинзависимыми киназами (СИК), которые активируются взаимодействием с протеинами, принадлежащими семейству циклинов, и эта активация заканчивается фосфорилированием субстратов и, в конце концов, делением клеток. Кроме того, активированные эндогенные ингибиторы СИК (семейство ΙΝΚ4 и К1Р/С1Р) отрицательно регулируют активность СЭКз. Рост нормальных клеток обусловлен балансом между активаторами СИК (циклинами) и эндогенными ингибиторами СИК. Для некоторых типов раков описана аномальная экспрессия или активность нескольких из этих регуляторов клеточного цикла.
Циклин Е активирует киназу ССК2, которая затем индуциирует фосфорилирование белка рРЬ (белок ретинобластомы), приводящее в результате к началу необратимого деления клеток и переходу в фазу 8 (РЬ Тоодооё, Меё1ста1 Везеагсй Ие\зе\\ъ (2001), 21(6); 487-498). Киназа СИК2 и, возможно, СИК3 необходимы для развития фазы С1 и перехода в фазу 8. Во время образования комплекса с циклином Е киназы поддерживают гиперфосфорилирование рРЬ для того, чтобы способствовать переходу фазы С1 в фазу 8. В комплексах с циклином А киназа СИК2 играет определенную роль в инактивации Е2Р и является необходимой для завершения фазы 8 (ТИ. Иау1е8 и сотр. (2001) 81гис1иге 9, 389-3).
Комплекс СИК1/циклин В регулирует развитие клеточного цикла между фазой С2 и фазой М. Отрицательная регуляция комплекса СИК1/циклин В мешает нормальным клеткам вхождению в фазу 8 до того, как фаза С2 будет корректно и полностью завершена (К.К. Роу апё Е.А. 8аизуШе Сштеп! Рйагтасеийса1 Иеадп, 2001, 7, 1669-1687).
Существует уровень регуляции активности СИК. Активаторы циклинзависимых киназ (САК) вызывают положительную регуляцию СИК. САК фосфорилируют СИК по остатку треонина, превращая целевой фермент в полностью активную мишень.
Поскольку наличие дефектов в молекулах, воздействующих на клеточные циклы, влечет за собой активацию СИК и влияет на динамику цикла, то естественно желание ингибировать активность ферментов СЭКз для блокирования роста раковых клеток.
Многочисленные протеины, задействованные в сегрегации хромосом и сборке пучка, были идентифицированы в дрожжах и дрозофиле. Дезорганизация этих протеинов приводит к несегрегации хромосом и к монополярным или дезорганизованным пучкам. Среди этих протеинов некоторые киназы, в частности, Аигога и 1р11, происходящие соответственно из дрозофилы и 8.сегеу131ае, являются необходимыми для сегрегации хромосом и выделения центросомы. Недавно был клонирован и охарактеризован несколькими лабораториями человеческий аналог 1р11 дрожжей. Эта киназа, называемая аигога2, 8ТК15 и ВТАК, относится к семейству серин/треоининкиназ. Авторами В1зсйоГГ и сотр. было показано, что Аигога2 является онкогенной и амплифицируется в колоректальных злокачественных опухолях человека (ЕМВО 1, 1998, 17, 3052-3065). Это также подтверждается в случае рака, включая злокачественные эпителиальные опухоли, такие как рак молочной железы.
Настоящее изобретение относится также к молекулам, ингибирующим активность тирозинкиназы для различных киназ, в частности ингибирующих активность МЕТ.
В фармакологической части, описанной ниже, биохимические тесты показывают на линиях клеток, что продукты согласно настоящей заявки ингибируют, в частности, активность аутофосфорилирования МЕТ и пролиферацию клеток.
МЕТ или Нера1осу1е Сго\\111 Рас1ог РесерЮг (рецептор фактора роста гепатоцитов) является рецептором с активностью тирозинкиназы, экспрессируемым, в частности, эпителиальными и эндотелиальными клетками. НСР, Нера1осу1е Сго\\111 Рас1ог (фактор рости гепатоцита) описан в качестве специфическо
- 2 014315 го лиганда МЕТ. НОЕ секретируется мезенхимальными клетками и активирует рецептор МЕТ, который гомодимеризуется. Следовательно, рецептор аутофосфорилируется по тирозинам каталитического домена Υ1230, Υ1234 и Υ1235.
Стимуляция МЕТ с помощью НОЕ индуцирует пролиферацию, рассеяние (диспергирование), клеточную подвижность, устойчивость к апоптозу, инвазию и ангиогенез. МЕТ, так же как и НОЕ, оказываются гиперэкспрессируемыми в многочисленных опухолях человека и в большом количестве различных раковых опухолей. МЕТ также способен амплифицироваться в опухолях желудка и в глиобластомах. Многочисленные точечные мутации гена МЕТ были также описаны в опухолях, в частности в киназном домене, а также в близлежащем мембранном домене и в домене 8ЕМА. Гиперэкспрессия, амплификация или мутации вызывают конститутивную активацию рецептора и нарушение регуляции его функций.
Настоящее изобретение относится также к новым ингибиторам протеинкиназ, которые определены выше, имеющим, в частности, антипролиферативную активность.
Настоящее изобретение относится также к новым ингибиторам протеинкиназ, которые определены выше, в частности к таким, которые могут быть использованы для антипролиферативного и антиметастатического лечения, в частности, в области онкологии.
Настоящее изобретение относится также к новым ингибиторам протеинкиназ, которые определены выше, в частности к таким, которые могут быть использованы для антиангиогенного лечения, в частности, в области онкологии.
Таким образом, объектом настоящего изобретения являются продукты формулы (I)
в которой
А обозначает ΝΗ или 8;
К1 и К2, одинаковые или разные, выбирают из атомов водорода, радикала ΝΗ2, атомов галогена и алкильных радикалов, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена,
КЗ обозначает атом водорода или выбран из значений К1 и К2, причем по меньшей мере один из К1, К2 и К3 не является водородом,
К обозначает циклоалкил или алкил, необязательно замещенный фенилом, гетероарилом, ΝΚ6Κ7 или гетероциклоалкилом, которые сами необязательно замещены, алкокси, О-фенил или О-СН2-фенил, где фенил необязательно замещен, или радикал ΝΚ4Κ5, в котором К4 и К5 имеют такие значения, при которых один из К4 и К5 обозначает атом водорода или алкил, а другой из К4 и К5 обозначает циклоалкил или алкил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами, одинаковыми или разными, выбираемыми из гидроксила, алкокси, гетероарила, гетероциклоалкила, ΝΚ6Κ7, фенила, необязательно замещенного, фенилΝΚ6Κ7 и ΟΟΝΚ6Κ7, где К6 и К7, одинаковые или разные, обозначают атом водорода, алкил или фенил, необязательно замещенный, или же К6 и К7 образуют с атомом азота, с которым они соединены, циклический радикал, необязательно содержащий один или несколько других гетероатомов, выбираемый(ые) из О, 8, N и ΝΗ, причем этот радикал, включая возможно содержащийся в нем ΝΗ, необязательно замещен; или же К4 и К5 образуют с атомом азота, с которым они соединены, циклический радикал, необязательно содержащий один или несколько других гетероатомов, выбираемый(ые) из О, 8, N и ΝΗ, причем этот радикал, включая возможно содержащийся в нем ΝΗ, необязательно замещен;
при этом все циклоалкильные и гетероциклоалкильные радикалы содержат 3-7 звеньев, все гетероциклоалкильные, гетероарильные и фенильные радикалы, указанные выше, необязательно замещены одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена, гидроксила, оксо, алкокси, ΝΗ2; ΝΗ-алкила, ^алкил)2 и алкила, СН2-гетероциклоалкила, СН2-фенила и СО-фенила, причем в указанных последних радикалах алкил, гетероциклоалкил и фенил сами необязательно замещены одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена и гидроксила, оксо, алкила и алкокси, содержащих 1-4 атома углерода, ΝΗ2, ΝΗ-алкила и Ν( алкил);, все алкильные и алкоксильные радикалы содержат 1-6 атомов углерода, причем указанные продукты формулы (I) находятся во всех возможных изомерных формах, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных, а также аддитивные соли указанных продуктов формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основания ми.
Настоящее изобретение относится также к продуктам формулы (I), которые определены выше, в которой А, К1, К2 и К3 имеют значения, указанные выше, и К обозначает циклоалкил или алкил, необязательно замещенный пиридилом, ΝΚ6Κ7 или гетероциклоалкилом, необязательно замещенным,
- 3 014315 алкокси, или радикал ΝΚ4Κ5, в котором К4 и К5 имеют такие значения, при которых один из К4 и К5 обозначает атом водорода или алкил, а другой из К4 и К5 обозначает циклоалкил или алкил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами, одинаковыми или разными, выбираемыми из гидроксила; алкокси; пиридила; гетероциклоалкила; ΝΚ6Κ7; фенила; фенил-ЯК6К7 и ΟΘΝΚ6Κ7, где Кб и К7, одинаковые или разные, обозначают атом водорода, алкил или фенил, необязательно замещенный, или же Кб и К7 образуют с атомом азота, с которым они соединены, циклический радикал, необязательно содержащий один или несколько других гетероатомов, выбираемый(ые) из О, 8, N и ΝΗ, причем этот радикал, включая возможно содержащийся в нем ΝΗ, необязательно замещен; или же К4 и К5 образуют с атомом азота, с которым они соединены, циклический радикал, необязательно содержащий один или несколько других гетероатомов, выбираемый(ые) из О, 8, Ν и ΝΗ, причем этот радикал, включая возможно содержащийся в нем ΝΗ, необязательно замещен;
при этом все циклоалкилы и гетероциклоалкилы содержат 3-7 звеньев, все гетероциклоалкилы и фенилы, указанные выше, необязательно замещены одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена, гидроксила, оксо, алкокси, ΝΗ2; ΝΗ-алкила, Малкил)2 и алкила, СН2-пирролидинила, СН2-фенила и СО-фенила, в которых алкил, пирролидинил и фенил сами необязательно замещены одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена и гидроксила, оксо, алкила и алкокси, содержащих 1-4 атома углерода, ΝΗ2; ΝΗ-алкила и ^алкил)2, все алкилы и алкокси содержат 1-6 атомов углерода, причем указанные продукты формулы (I) находятся во всех возможных изомерных формах, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных, а также аддитивные соли указанных продуктов формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.
Таким образом, объектом настоящего изобретения являются продукты формулы (I), которые определены выше, в которой
А обозначает ΝΗ или 8;
К1 и К2, одинаковые или разные, выбирают из атомов галогена и алкильных радикалов, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена, и КЗ обозначает атом водорода или выбран из значений К1 и К2,
К обозначает радикал ΝΚ4Κ5, в котором К4 и К5 имеют такие значения, при которых один из К4 и К5 обозначает атом водорода или алкильный радикал, а другой из К4 и К5 обозначает алкильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами, одинаковыми или разными, выбираемыми из гидроксила, алкокси и ΝΚ6Κ7, где Кб и К7, одинаковые или разные, обозначают водород или алкил, или же К6 и К7 образуют с атомом азота, с которым они соединены, циклический радикал, необязательно содержащий один или несколько других гетероатомов, выбираемый(ые) из О, 8, Ν и ΝΗ, причем этот радикал, включая возможно содержащийся в нем ΝΗ, необязательно замещен; или же К4 и К5 образуют с атомом азота, с которым они соединены, циклический радикал, необязательно содержащий один или несколько других гетероатомов, выбираемый(ые) из О, 8, Ν и ΝΗ, причем этот радикал, включая возможно содержащийся в нем ΝΗ, необязательно замещен;
при этом все алкилы и алкокси содержат 1-6 атомов углерода, причем указанные продукты формулы (I) находятся во всех возможных изомерных формах, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных, а также аддитивные соли указанных продуктов формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.
В продуктах формулы (I) и в последующем тексте термин алкил обозначает линейные и, в случае необходимости, разветвленные метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил, а также гептил, октил, нонил и децил, а также их изомеры положения, линейные или разветвленные; предпочтительны алкилы, содержащие 1-6 атомов углерода, более конкретно алкилы, содержащие 1-4 атома углерода, из вышеуказанного списка;
термин алкокси обозначает линейные и, в случае необходимости, разветвленные метокси, этокси, пропокси, изопропокси, линейный вторичный или третичный бутокси, пентокси или гексокси, а также их изомеры положения, линейные или разветвленные; предпочтительны радикалы алкокси, содержащие 1-4 атома углерода, из указанного выше списка;
термин атом галогена обозначает атомы хлора, брома, иода или фтора, предпочтительны атомы хлора, брома или фтора.
Карбокси-радикал или радикалы продуктов формулы (I) могут быть переведены в соль или этерифицированы при помощи различных групп, известных специалисту, среди которых можно назвать, например, среди солеобразующих соединений: минеральные основания, такие как, например, эквивалент натрия, калия, лития, кальция, магния или аммония, или органические основания, такие как, например, метиламин, пропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, Ν,Ν-диметилэтаноламин, трис(гидроксиметил)аминометан, этаноламин, пиридин, пиколин, дициклогексиламин, морфолин, бензиламин, прокаин, лизин, аргинин, гистидин, Ν-метилглюкамин,
- 4 014315 среди этерифицирующих соединений: алкильные радикалы для образования алкоксикарбонильных групп, таких как, например, метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная или бенилоксикарбонильная, причем эти алкильные радикалы могут быть замещены радикалами, выбираемыми, например, из атомов галогена, гидроксила, алкокси, ацила, ацилокси, алкилтио, амино или арила, например, в хлорметильной, гидроксипропильной, метоксиметильной, пропионилоксиметильной, метилтиометильной, диметиламиноэтильной, бензильной или фенэтильной группах.
Аддитивными солями продуктов формулы (I) с минеральными или органическими кислотами могут быть, например, соли, образованные с хлористо-водородной, бромисто-водородной, иодистоводородной, азотной, серной, фосфорной, пропионовой, уксусной, трифторуксусной, муравьиной, бензойной, малеиновой, фумаровой, сукциновой, винной, лимонной, оксалиновой, глиоксиловой, аспарагиновой, аскарбиновой кислотами, с алкилмоносульфоновыми кислотами, такими как, например, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пропансульфоновая кислота, с алкилдисульфоновыми кислотами, такими как, например, метандисульфоновая кислота, α-, β-этандисульфоновая кислота, с арилмоносульфоновыми кислотами, такими как бензолсульфоновая кислота, и с арилдисульфоновыми кислотами.
Можно напомнить, что стереоизомерия может определяться в широком смысле, как, например, изомерия соединений, имеющих одни и те же структурные формулы, но различные группы которых поразному расположены в пространстве, такие как, в частности, в монозамещенных циклогексанах, заместители которых могут находиться в аксиальном или экваториальном положении, и различные возможные ротационные конформации производных этана. Однако существует другой тип стереоизомерии, обусловленный пространственным расположением различных заместителей, соединенных либо с двойными связями, либо с циклами, который называется геометрической изомерией или цис-транс-изомерией. Термин стереоизомеры используется в настоящей заявке в самом широком смысле и относится к совокупности соединений, указанных выше.
Таким образом, объектом настоящего изобретения являются продукты формулы (I), в которой
В1 и В2, одинаковые или разные, выбирают из атомов фтора или хлора и алкильных радикалов, В3 обозначает атом водорода или алкильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора, а радикалы А и В выбирают из значений, указанных для этих радикалов, при этом все алкилы и алкокси содержат 1-4 атома углерода, причем указанные продукты формулы (I) находятся во всех возможных изомерных формах, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных, а также аддитивные соли продуктов формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.
Таким образом, объектом настоящего изобретения являются продукты формулы (I), в которой
В1 и В2, одинаковые или разные, выбирают из атомов фтора или хлора и метила, В3 обозначает атом водорода, метил или СР3, а радикалы А и В выбирают из значений, указанных для этих радикалов, при этом все алкилы и алкокси содержат 1-4 атома углерода, причем указанные продукты формулы (I) находятся во всех возможных изомерных формах, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных, а также аддитивные соли продуктов формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.
Таким образом, объектом настоящего изобретения являются продукты формулы (I), в которой
В обозначает радикал ΝΡ4Ρ5. в котором В4 и В5 имеют такие значения, при которых один из В4 и В5 обозначает атом водорода или алкил, а другой из В4 и В5 обозначает алкил, замещенный одним или несколькими радикалами, одинаковыми или разными, выбираемыми из гидроксила, алкокси и NВ6В7, где В6 и В7, одинаковые или разные, обозначают водород или алкил, или же В6 и В7 образуют с атомом азота, с которым они соединены, циклический радикал, необязательно содержащий один или несколько других гетероатомов, выбираемый(ые) из О, 8, N и ΝΗ, причем этот радикал, включая возможно содержащийся в нем ΝΗ, необязательно замещен;
при этом радикалы А, В1, В2 и В3 выбирают из значений, указанных для этих радикалов;
все алкилы и алкокси содержат 1-4 атома углерода, причем указанные продукты формулы (I) находятся во всех возможных изомерных формах, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных, а также аддитивные соли продуктов формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.
Циклические радикалы, которые могут образовывать, с одной стороны, радикалы В4 и В5 с атомом азота, с которым они соединены, и, с другой стороны, радикалы В6 и В7 с атомом азота, с которым они соединены, необязательно замещены одним или несколькими радикалами, выбираемыми из радикалов, указанных выше в отношении возможных заместителей гетероциклоалкильных радикалов, т.е. одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена, гидроксила, оксо, алкокси, ΝΗ2, ΝΗалкила, Малкил)2 и алкила, СН2-гетероциклоалкила, СН2-фенила и СО-фенила, причем в этих последних радикалах алкил, гетероциклоалкил и фенил сами необязательно замещены одним или несколькими ра
- 5 014315 дикалами, выбираемыми из атомов галогена и гидроксила, оксо, алкила и алкокси, содержащих 1-4 атома углерода, ΝΗ2; ΝΗ-алкила и Малкил)2.
Циклические радикалы, которые могут образовывать, с одной стороны, радикалы К4 и К5 с атомом азота, с которым они соединены, и, с другой стороны, радикалы Кб и К7 с атомом азота, с которым они соединены, являются, в частности, необязательно замещенными одним или несколькими радикалами, одинаковыми или разными, выбираемыми из атомов галогена и алкила, гидроксила, алкокси, СН2пирролидинила, СН2-фенила и фенила, в которых алкил, пирролидинил и фенил сами необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или разными, выбираемыми из атомов галогена и алкила, гидроксила, оксо и алкокси.
Когда К, который определен выше, обозначает радикал ΝΚ4Κ5 и этот радикал не является циклическим, то настоящее изобретение относится, в частности, к продуктам формулы (I), определенным выше, в которых К4 и К5 имеют такие значения, при которых один из К4 и К5 обозначает атом водорода или алкил, а другой из К4 и К5 обозначает циклоалкил или алкил, необязательно замещенный радикалом, выбираемым из гидроксила; алкокси; пиридила; гетероциклоалкила; ΝΚ6Κ7; фенила; фенил^Кб>К7 и ί.ΌΝΚ6Κ7. которые определены выше или ниже.
Гетероциклоалкильные радикалы, которые определены выше, обозначают, в частности, азепанил, морфолинил и пирролидинил, пиперидил и пиперазинил, которые сами необязательно замещены, так, как описано выше или ниже.
Гетероарильные радикалы обозначают, в частности, пиридил.
Когда ΝΚ4Κ5 или ΝΚ6Κ7 образуют цикл, который определен выше, то этот аминоцикл может быть выбран, в частности, из пирролидинила, пиразолидинила, пиразолинила, пиперидила, морфолино или пиперазинила, причем эти радикалы сами необязательно замещены как указано выше или ниже: например, одним или несколькими радикалами, одинаковыми или разными, выбираемыми из атомов галогена и алкила, гидроксила, алкокси и фенила, при этом алкил или фенил сами необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или разными, выбираемыми из атомов галогена и алкила, гидроксила и алкокси.
Цикл ΝΚ4Κ5 или ΝΚ6Κ7 может быть, в частности, выбран из пирролидинила, морфолино или пиперазинила, необязательно замещенного на втором атоме азота алкильным или фенильным радикалом, которые сами необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или разными, выбираемыми из атомов галогена и алкила, гидроксила и алкокси.
Более конкретно, объектом изобретения являются продукты формулы (I), описанные выше, в которой А, К1, К2 и КЗ имеют значения, указанные выше, и К обозначает циклоалкил или алкил, необязательно замещенный пиридилом, морфолинилом или пиперидилом, необязательно замещенным СО-фенилом, где фенил сам необязательно замещен, алкокси, или радикал ΝΚ4Κ5, в котором К4 и К5 имеют такие значения, при которых один из К4 и К5 обозначает атом водорода или алкил, а другой из К4 и К5 обозначает циклоалкил или алкил, необязательно замещенный радикалом, выбираемым из гидроксила; алкокси; пиридила; ΝΗ-алкила; Малкил)2; Nалкфенила; азепанила; морфолинила; пирролидинила; пиперидила; пиперазинила; СО-пиперазинила; фенила; фенила, замещенного морфолинилом, Малкилом)2 или пиперазинилом;
или же К4 и К5 образуют с атомом азота, с которым они соединены, пирролидинил;
при этом все указанные выше радикалы: пирролидинил; пиперидил; пиперазинил необязательно замещены 1 или 2 группами, выбранными из СНЗ, СН2-пирролидинила, СН2-фенила или СО-фенила;
все пирролидиниловые радикалы, указанные выше, кроме того, необязательно замещены группой оксо, все фенильные радикалы, указанные выше, сами необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или разными, выбираемыми из атомов галогена и алкила, гидроксила и алкокси;
все алкилы и алкокси содержат 1-4 атома углерода, причем указанные продукты формулы (I) находятся во всех возможных изомерных формах, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных, а также аддитивные соли продуктов формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.
Таким образом, настоящее изобретение относится к продуктам формулы (I), в которой
К обозначает ΝΗ-алкил, где алкил, содержащий 1-2 атома углерода, замещен алкокси или морфолино, радикалы А, К1, К2 и КЗ выбраны из значений, указанных для этих радикалов, причем указанные продукты формулы (I) находятся во всех возможных изомерных формах, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных, а также аддитивные соли продуктов формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.
В частности, объектом настоящего изобретения являются продукты формулы (I), в которой А обозначает ΝΗ, радикалы К1, К2, КЗ и К выбраны из значений, указанных выше или ниже для этих радикалов, причем указанные продукты формулы (I) находятся во всех возможных изомерных формах, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных, а также аддитивные соли продуктов формулы (I) с мине ральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.
В частности, объектом настоящего изобретения являются продукты формулы (I), которые определены выше, в которых А обозначает 8, радикалы К1, К2, КЗ и К выбраны из любых значений, указанных выше или ниже для этих радикалов, причем указанные продукты формулы (I) находятся во всех возможных изомерных формах, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных, а также аддитивные соли продуктов формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.
В частности, объектом настоящего изобретения являются продукты формулы (I), которые определены выше, в которой К1 и К2, одинаковые или разные, обозначают атом хлора или метил, а радикалы К3, А и К выбраны из значений, указанных выше для этих радикалов.
В частности, объектом настоящего изобретения являются продукты формулы (I), описанной выше, в которой К1 и К2 обозначают оба атом хлора, а радикалы КЗ, А и К выбраны из значений, указанных выше для этих радикалов.
В частности, объектом настоящего изобретения являются продукты формулы (I), описанной выше, в которой К1 и К2 обозначают оба атом фтора и К обозначает радикал ΝΒ4Β5. в котором К4 и К5 имеют такие значения, при которых один из К4 и К5 обозначает атом водорода или алкильный радикал, а другой из К4 и К5 обозначает замещенный алкильный радикал, который определен выше, а радикалы КЗ и А выбраны из значений, указанных выше для этих радикалов.
Более конкретно, объектом настоящего изобретения являются продукты формулы (I), описанной выше, соответствующие следующим наименованиям:
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-({ [2-(4-бензилпиперазин-1-ил)этил]карбамоил}амино)-1,3-бензотиазол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-{[(3 -морфолин-4-илпропил)карбамоил]амино }-1,3-бензотиазол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-{ [(2-пирролидин-1-илэтил)карбамоил]амино }-1,3-бензотиазол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-{ [(3 -пирролидин-1-илпропил)карбамоил] амино }-1,3-бензотиазол-6ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-({ [2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]карбамоил}амино)-1,3-бензотиазол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-({ [2-( 1 -метилпирролидин-2-ил)этил]карбамоил}амино)-1,3-бензотиазол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-({ [3 -(диметиламино)пропил]карбамоил}амино)-1,3-бензотиазол-6- ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-({ [2-(2,6-диметилпиперидин-1-ил)этил]карбамоил}амино)-1,3-бензотиазол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-{ [(2-пиперидин-1-илэтил)карбамоил]амино }-1,3-бензотиазол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-({[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил]карбамоил}амино)-1,3-бензо-
тиазол-6-ила, 2,6-дихлорбензолсульфонат тиазол-6-ила, 2,6-дихлорбензолсульфонат тиазол-6-ила, 2-({ [3 -(4-бензилпиперазин-1-ил)пропил]карбамоил}амино)-1,3-бензо- 2-({ [3 -(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]карбамоил}амино)-1,3-бензо-
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-[(метилкарбамоил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-{ [(2-азепан-1 -илэтил)карбамоил] амино }-1,3-бензотиазол-6-ила, а также аддитивные соли указанных продуктов формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.
В частности, объектом настоящего изобретения являются продукты формулы (I), описанной выше, соответствующие следующим наименованиям:
2.6- дихлорбензолсульфонат 2-{[(2-метоксиэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила, 2-хлор-6-метилбензолсульфонат 2-{[(2-метоксиэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила,
2.4.6- триметилбензолсульфонат 2-{[(2-метоксиэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила,
2.6- дихлор-4-(трифторметил)бензолсульфонат 2-{[(2-метоксиэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила,
2.6- дихлорбензолсульфонат 2-{[(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила,
2.6- дихлорбензолсульфонат 2-{[(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил]амино}-1,3-бензотиазол-6-ила,
2.6- дифторбензолсульфонат 2-{[(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил]амино}-1,3-бензотиазол-6-ила,
2,6-дифторбензолсульфонат 2-{[(2-метоксиэтил)карбамоил]амино }-1,3-бензотиазол-6-ила, а также аддитивные соли указанных продуктов формулы (I) с минеральными и органическими ки слотами или с минеральными и органическими основаниями.
В частности, объектом настоящего изобретения являются продукты формулы (I), описанной выше, соответствующие следующим наименованиям:
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-{[(2-метоксиэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила, 2-хлор-6-метилбензолсульфонат 2-{[(2-метоксиэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила,
- 7 014315
2.6- дихлор-4-(трифторметил)бензолсульфонат 2-{[(2-метоксиэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила,
2.6- дихлорбензолсульфонат 2-{[(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-{[(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил]амино}-1,3-бензотиазол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-({ [2-(4-бензилпиперазин-1-ил)этил]карбамоил}амино)-1,3-бензоти- азол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-{[(3 -морфолин-4-илпропил)карбамоил]амино }-1,3-бензотиазол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-{[(3-пирролидин-1-илпропил)карбамоил]амино }-1,3-бензотиазол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-({ [2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]карбамоил}амино)-1,3-бензоти- азол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-({ [2-( 1 -метилпирролидин-2-ил)этил]карбамоил}амино)-1,3-бензотиазол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-({[3-(диметиламино)пропил]карбамоил}амино)-1,3-бензотиазол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-{ [(2-азепан-1 -илэтил)карбамоил] амино }-1,3-бензотиазол-6-ила, а также аддитивные соли указанных продуктов формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.
В частности, объектом настоящего изобретения являются продукты формулы (I), описанной выше, соответствующие следующим наименованиям:
2.6- дихлорбензолсульфонат 2-{[(2-метоксиэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила,
2-хлор-6-метилбензолсульфонат 2-{[(2-метоксиэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила,
2.6- дихлор-4-(трифторметил)бензолсульфонат 2-{[(2-метоксиэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила,
2.6- дихлорбензолсульфонат 2-{[(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-({ [2-(4-бензилпиперазин-1-ил)этил]карбамоил}амино)-1,3-бензотиазол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-{[(3 -морфолин-4-илпропил)карбамоил]амино }-1,3-бензотиазол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-{[(3-пирролидин-1-илпропил)карбамоил]амино }-1,3-бензотиазол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-({ [2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]карбамоил}амино)-1,3-бензотиазол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-({ [2-( 1 -метилпирролидин-2-ил)этил]карбамоил}амино)-1,3-бензотиазол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-({[3-(диметиламино)пропил]карбамоил}амино)-1,3-бензотиазол-6-ила, а также аддитивные соли указанных продуктов формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.
В частности, объектом настоящего изобретения являются продукты формулы (I), описанной выше, соответствующие следующим наименованиям:
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-[3-(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]бензотиазол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-({ [2-(4-бензилпиперазин-1-ил)этил]карбамоил}амино)-1,3-бензоти- азол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-{[(3 -морфолин-4-илпропил)карбамоил]амино }-1,3-бензотиазол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-{[(3-пирролидин-1-илпропил)карбамоил]амино }-1,3-бензотиазол-6-ила, а также аддитивные соли указанных продуктов формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.
Продукты формулы (I), которые определены выше согласно изобретению, могут быть получены в соответствии с обычными способами, известными специалисту.
Продукты формулы (I), которые определены выше согласно изобретению, могут быть получены в соответствии со способами, представленными на следующих схемах 1 и 2.
- 8 014315
Схема 1
Схема 2
Таким образом, в соответствии с представленной выше схемой 1, объектом настоящего изобретения является также способ получения продуктов формулы (I), которые определены выше, отличающийся тем, что подвергают взаимодействию соединение формулы (А)
в которой К' имеет значения, указанные выше для К, в которых возможные реакционноспособные группы необязательно защищены, с соединением формулы (В)
в которой К1' , К2' и К3' имеют значения, указанные выше соответственно для К1, К2 и К3, в которых возможные реакционноспособные группы необязательно защищены, с получением продукта формулы (1а)
О в которой К1' , К2', К3' и К' имеют значения, указанные выше, полученные продукты формулы (1а) могут быть продуктами формулы (I), в которых А обозначает ΝΗ, и для получения других продуктов формулы (I) их подвергают, при желании и при необходимости, одной или нескольким следующим реакциям превращения, осуществляемым в любом порядке:
а) реакции этерификации кислотной группы,
б) реакции омыления сложноэфирной группы до кислотной группы,
в) реакции восстановления свободной или этерифицированной карбоксигруппы до спиртовой группы,
г) реакции превращения алкоксигруппы в гидроксильную группу или же гидроксильной группы в алкоксигруппу,
д) реакции удаления защитных групп, которые могут нести защищенные реакционноспособные группы,
е) реакции образования соли обработкой минеральной или органической кислотой или основанием для получения соответствующей соли,
ж) реакции расщепления рацемических форм до получения расщепленных продуктов, причем полученные таким образом продукты формулы (I) находятся во всех возможных изомерных формах рацемической, энантиомерной и диастереоизомерной.
- 9 014315
Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению общей формулы (1а) могут быть получены в результате реакции между бензимидазолами общей формулы (А) и сульфонилхлоридом формулы (В) в присутствии основания, такого как водный раствор гидроксида натрия.
Производные бензимидазолов общей формулы (А) могут быть получены, в частности, как описано в патенте ^О 03028721 А2.
Таким образом, в соответствии с представленной выше схемой 2, объектом настоящего изобретения является также способ получения продуктов формулы (I), которые определены выше, отличающийся тем, что соединение формулы (Ώ)
О в которой СООХ обозначает защитную группу для ΝΗ2, подвергают взаимодействию с амином формулы (О)
Η-ΝΚ4Έ.5' (О), в которой К4' и К5' имеют значения, указанные выше для К4 и К5, в которых возможные реакционноспособные группы необязательно защищены, с получением соединения формулы (Т)
в которой К4' и К5' имеют указанные выше значения, затем соединение формулы Т подвергают взаимодействию с соединением формулы (В), описанным выше, с получением продукта формулы (1Ь)
в которой К1', К2' , К3', К4' и К5' имеют указанные выше значения, полученные таким образом продукты формулы (1Ь) могут представлять собой продукты формулы (I), в которых А обозначает 8, и для получения других продуктов формулы (I) их подвергают, при желании и при необходимости, одной или нескольким следующим реакциям превращения, осуществляемым в любом порядке:
а) реакции этерификации кислотной группы,
б) реакции омыления сложноэфирной до кислотной группы,
в) реакции восстановления свободной или этерифицированной карбоксигруппы до спиртовой группы,
г) реакции превращения алкоксигруппы в гидроксильную группу или же гидроксильной группы в алкоксигруппу,
д) реакции удаления защитных групп, которые могут нести защищенные реакционноспособные группы,
е) реакции образования соли обработкой минеральной или органической кислотой или основанием для получения соответствующей соли,
ж) реакции расщепления рацемических форм до получения расщепленных продуктов, причем полученные таким образом продукты формулы (I) находятся во всех возможных изомерных формах, рацемической, энантиомерной и диастереоизомерной.
Следуя представленной выше схеме 2 соединения общей формулы (!Ь) можно получить, исходя из 6-этокси-1,3-бензотиазол-2-амина (доступного в продаже).
Соединение 2-амино-1,3-бензотиазол-6-ол (С) может быть получено путем расщепления 6-этокси1,3-бензотиазол-2-амина в кислотной среде, предпочтительно в смеси уксусная кислота/водный раствор бромисто-водородной кислоты.
Эфирные производные (6-гидроксибензотиазол-2-ил)карбаминовой кислоты, т.е. карбаматы общей формулы (Ώ), могут быть получены после обработки водным раствором гидроксида калия смеси эфирных производных 2-метоксикарбониламинобензотиазол-6-илкарбоновой кислоты (Е) и эфирных производных (6-гидроксибензотиазол-2-ил)карбаминовой кислоты (Ώ), т.е. смеси производных общей формулы (Е) и (Ό).
Смесь соединений (Е) и (Ώ) может быть получена взаимодействием алкилхлорформиата в присут
- 10 014315 ствии основания, такого как пиридин, при температуре около 20°С.
Соединения общей формулы (Е) получают взаимодействием между карбаминовым производным общей формулы (Ώ) и амином (К имеет определение, данное для общей формулы (I)) в присутствии апротоного растворителя, такого как 1-метилпирролидин-2-он. Реакцию можно осуществить при температуре в интервале от 90 до 150°С в герметически закрытой трубке в микроволновой печи.
Сложные сульфоэфиры формулы (Пэ) получают путем взаимодействия соединений общей формулы (Е) с сульфонилхлоридом формулы (В) (К1, К2, К3 имеют определения, данные для общей формулы (I)) в присутствии основания, такого как водный раствор гидроксида натрия.
Продукты формулы (I), которые определены выше согласно изобретению, могут быть также получены в соответствии со способами, описанными на схемах 1 а и 2а, представленных ниже.
Для большей ясности схема 1а разделена ниже на две части: схему 1аа и схему 1аЬ.
Для большей ясности схема 2а разделена ниже на две части: схему 2аа и схему 2аЬ.
- 11 014315
Схема 2аа
О
Схема 2аЬ
Таким образом, в соответствии с представленной выше схемой 1а, объектом настоящего изобретения является также способ получения продуктов формулы (1а) и (1а'), которые определены выше, отличающийся тем, что подвергают взаимодействию или продукт формулы (Н) или продукт формулы (I)
с соединением формулы (В)
- 12 014315
в котором К1', К2' и К3' имеют значения, указанные выше соответственно для К1, К2 и К3, в которых возможные реакционноспособные группы необязательно защищены, для получения, соответственно, продукта формулы (I) или (Ь)
в котором К1', К2' и К3' имеют значения, указанные выше.
Соединение формулы (Ь) может быть также получено путем восстановления соединения формулы (I).
Затем продукт формулы (Ь) подвергают взаимодействию с соединением формулы (К)
в котором СООХ обозначает защитную группу для ΝΗ2, с получением продукта формулы (М)
в котором К1', К2' и К3' имеют значения, указанные выше. Из соединения формулы (М) путем снятия защитной группы СООХ можно получить продукт формулы (Р)
в котором К1', К2' и К3' имеют значения, указанные выше.
Указанное соединение формулы (Р) можно ввести в реакцию с кислотой формулы (О'):
К'СООН (О'), в которой К' имеет значения, указанные для К, в которых возможные реакционноспособные группы необязательно защищены, чтобы получить соединение формулы (За)
в которой К', К'1, К'2 и К'3 имеют значения, указанные выше.
Продукт формулы (М) можно также ввести в реакцию с амином формулы (О)
Η-ΝΚ4'Κ5' (О), в которой К4' и К5' имеют значения, указанные выше для К4 и К5, в которых возможные реакционноспособные группы необязательно защищены, для получения соединения формулы (За')
- 13 014315
в которой Κ'1, Κ'2, Κ'3, Κ'4 и Κ'5 имеют значения, указанные выше.
Продукты формулы (1а') можно также получить из соединения формулы (.1), которое подвергают взаимодействию с соединением формулы (К) для получения продукта формулы (Ν)
О в которой СООХ имеет указанные выше значения. Продукт формулы (Ν) вводят затем во взаимодействие с амином формулы (О) с получением продукта формулы (О)
в которой Κ'4 и Κ'5 имеют указанные выше значения. Затем продукт формулы (О) можно ввести во взаимодействие с соединением формулы (В) для получения продукта формулы (1а').
Полученные таким образом продукты формул (1а) и (1а') могут представлять собой продукты формулы (I), в которых А обозначает ΝΗ, и для получения других продуктов формулы (I) их подвергают, при желании и при необходимости, одной или нескольким реакциям превращения (а)-(ж), указанным выше, осуществляемым в любом порядке.
Более конкретно, дианилины общей формулы (Б) можно получить, например, путем взаимодействия 3,4-диаминофенола формулы (!) с сульфонилхлоридом формулы (В) (Κ1, Κ2, Κ3 имеют определения, данные для общей формулы (ΙΑ)) в присутствии основания, такого как водный раствор гидроксида натрия или триэтиламин, в растворителе, таком как, например, ацетон, при температуре около 20°С.
Продукты формулы (!) могут быть получены, например, путем восстановления, осуществляемого в автоклаве, 4-амино-3-нитрофенола формулы (Н) в присутствии водорода при давлении несколько бар и катализатора, такого как, например, палладий-на-угле, в протонном растворителе, таком как метанол, путем восстановления сложного 4-амино-3-нитробензолсульфонового эфира формулы (I), например, в присутствии железа в виде порошка и уксусной кислоты, в протонном растворителе, таком как метанол, при температуре около 65°С. Продукты формулы (I) могут быть получены в результате реакции
4-амино-3-нитрофенола формулы (Н) с сульфонилхлоридом формулы (В) в присутствии основания, такого как водный раствор гидроксида натрия или триэтиламин, в растворителе, таком как, например, ацетон, при температуре около 20 °С.
Более конкретно, бензимидазолы общей формулы (За') могут быть получены, например, путем взаимодействия амина ΝΗΚ4Κ5 (где Κ4 и Κ5 определены выше) с карбаматом формулы (М) в присутствии апротонного растворителя, такого как 1-метилпирролидин-2-он. Реакцию осуществляют при температуре в интервале 90-150°С в герметично закрытой трубке в микроволновой печи.
Карбаматы формулы (М) могут быть получены, в частности, так, как описано в \БО 03028721 Α2, путем циклизации продуктов формулы (Б) в присутствии псевдотиомочевины формулы (К), в присутствии уксусной кислоты и в протонном растворителе, таком как метанол, при температуре около 65°С, путем взаимодействия мочевины формулы (О) и сульфонилхлорида формулы (В) в присутствии основания, такого как водный раствор гидроксида натрия или триэтаноламин, в растворителе, таком как, например, ацетон, при температуре около 20°С.
Мочевины формулы (О) могут быть получены из карбаматов формулы (Ν) в присутствии аминов ΝΗΚ4Κ5 и апротонного растворителя, такого как 1-метилпирролидин-2-он. Реакцию осуществляют при температуре в интервале 90-150°С в герметично закрытой трубке в микроволновой печи.
Карбаматы формулы (Ν) могут быть получены, в частности, так, как описано в \БО 03028721 Α2, исходя из 3,4-диаминофенола формулы (1) и псевдотиомочевины формулы (К) в присутствии уксусной кислоты, в протонном растворителе, таком как метанол, при температуре около 65°С.
Более конкретно, бензимидазолы общей формулы (За) могут быть получены, например, путем сочетания 2-аминобензимидазола формулы (Р) с кислотой К'СООН, в которой Κ' имеет значения, указанные Бензимидазолы формулы (За) могут быть получены методом сочетания, осуществляемого в условиях,
- 14 014315 описанных, например, Ваей Т. и сотр. (8уп1ей, 2002, (8), 1302-1304) в присутствии О-(7-азабензотриазол1-ил)-ННИ,И-тетраметилуронийгексафторфосфата, в растворителе, таком как диметилформамид, и в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, при температуре около 20°С. Возможные реакционноспособные группы затем необязательно освобождают от защитных групп в классических условиях, описанных Огеепе и \Уи18 в Рго1есйуе Огоир ίη Огдаше 8уп1йе818, 3ете ебйюп, \УПеу-1п1ег8Слепее, 1999. Более конкретно, в случае, когда защитной группой является трет-бутоксикарбонил (ВОС), снятие защиты может осуществляться, например, с помощью трифторуксусной кислоты в дихлорметане.
Бензимидазолы формулы (Р) могут быть получены путем снятия защиты с бензимидазолов формулы (М) в классических условиях, описанных Огеепе и \Уи18 в Рго1ее11уе Огоир ίη Огдаше 8уп1йе818, 3ете ебйюп, \Υί 1 еу-Ι п!ег8С1 епее, 1999. Более конкретно, в случае, когда защитной группой является третбутоксикарбонил (ВОС), снятие защиты может осуществляться, например, с помощью трифторуксусной кислоты в дихлорметане.
Таким образом, в соответствии с представленной выше схемой 2а, объектом настоящего изобретения является также способ получения продуктов формулы (1Ь) и (1Ь'), которые определены выше, отличающийся тем, что соединение формулы (Ό')
в которой СООХ обозначает защитную группу для ΝΗ2, подвергают взаимодействию с амином формулы (О)
Η-ΝΚ4Έ5' (О), в которой К4' и К5' имеют значения, указанные выше для К4 и К5, в которых возможные реакционноспособные группы необязательно защищены, для получения соединения формулы (Г)
в которой Кд' и К5' имеют значения, указанные выше, затем соединение формулы Г подвергают взаимодействию с соединением формулы (В), определен-
в которой К'1, К'2, К3', Кд' и К5' имеют значения, указанные выше.
Продукты формулы (1Ь) и (1Ь') могут быть также получены в результате реакции аминобензотиазола
в которой К'1, К'2 и К3' имеют значения, указанные выше. Продукты формулы (О) подвергают затем взаимодействию либо с кислотой формулы (О') или же с хлорангидридом кислоты формулы (О) с получением продуктов формулы (1Ь'), с арилхлорформиатом с получением продуктов формулы (К)
- 15 014315
в которых СООХ обозначает защитную группу для ΝΗ2, затем продукты формулы (К) можно ввести в реакцию с амином формулы (О)
Η-ΝΚ4'Κ5' (О) с получением продуктов формулы (1Ь), в которой К'4 и К'5 имеют значения, указанные выше.
Полученные таким образом продукты формул (1Ь) и (1Ь') могут представлять собой продукты формулы (I), в которых А обозначает 8, и для получения других продуктов формулы (I) их подвергают, при желании и при необходимости, одной или нескольким реакциям превращения (а)-(ж), осуществляемым в любом порядке, представленным выше.
На представленной выше схеме 2а бензотиазолы общей формулы (1Ь) могут быть получены из 2аминобензотиазол-6-ола (С).
Соединения общей формулы (Е') можно получить в результате реакции алкилхлорформиата, взятого в избытке, с соединением формулы (С), например, в присутствии основания, такого как пиридин, при температуре около 20°С.
Более конкретно, эфирные производные (6-гидроксибензотиазол-2-ил)карбаминовой кислоты общей формулы (Ό') могут быть получены в результате обработки сложного эфира 2метоксикарбониламинобензотиазол-6-илкарбоновой кислоты (Е'), например, водным раствором гидро ксида калия.
Соединения общей формулы (Б) могут быть получены взаимодействием между производным карбаминовой кислоты общей формулы (Ό') и амином (О) в присутствии апротонного растворителя, такого как 1-метилпирролидин-2-он. Реакция может быть осуществлена при температуре в интервале 90-150°С в герметически закрытой трубке в микроволновой печи.
Бензотиазолы формулы (1Ь) могут быть получены взаимодействием между соединениями общей формулы (Б) и сульфонилхлоридом формулы (В) (К1, К2, КЗ имеют определения, данные для общей формулы (I)) в присутствии основания, такого как водный раствор гидроксида натрия или триэтаноламин, в растворителе, таком как, например, ацетон, при температуре около 20°С.
Бензотиазолы формулы (1Ь) могут быть также получены, например, взаимодействием между соединением общей формулы (К) и амином (О) в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран, при температуре около 20°С.
Бензотиазолы формулы (К) могут быть получены взаимодействием между соединением общей формулы (0) и избытком арилхлорформиата в присутствии основания, такого как гидрокарбонат натрия, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре около 20°С.
Бензотиазолы формулы (0) могут быть получены взаимодействием 2-аминобензотиазола формулы (С) и сульфонилхлорида формулы (В) в присутствии основания, такого как водный раствор гидроксида натрия или триэтиламин, в растворителе, таком как, например, ацетон, при температуре около 20°С.
Более конкретно, бензотиазолы общей формулы (1Ь') могут быть получены, например, сочетанием 2-аминобензотиазола формулы (Ц) с кислотой К'СООН или с хлорангидридом кислоты К'СОС1, в которых К' имеет значения, указанные выше для К, в которых возможные реакционноспособные группы необязательно защищены.
Бензотиазолы общей формулы (1Ь') могут быть получены из 2-аминобензотиазола формулы (Ц): реакцией сочетания, осуществляемой в условиях, описанных, например, БаеЬ Т. и сотр. (8уп1ей, 2002, (8), 1302-1304) в присутствии О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^НХ,Х-тетраметилуронийгексафторфосфата, в растворителе, таком как диметилформамид, и в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, при температуре около 20°С. Возможные реакционноспособные группы затем необязательно освобождают от защитных групп в классических условиях, описанных Огеепе и ^Щ8 в Рго!ееНуе Огоир ΐη Огдаше 8уЩйе818, Зете ебШоп, ^11еу-1п1ег8С1епее, 1999. Более конкретно, в случае, когда защитной группой является трет-бутоксикарбонил (ВОС), снятие защиты может осуществляться, например, с помощью трифторуксусной кислоты в дихлорметане, взаимодействием с хлорангидридом кислоты К'СОС1 в присутствии, например, растворителя, такого как пиридин, при температуре около 20°С.
Некоторые из исходных продуктов формулы В, О, О', О, Н и К являются известными продуктами и доступны в продаже: исходные продукты могут быть также получены обычными и известными специалисту способами, например, исходя из продуктов, доступных в продаже.
В экспериментальной части, представленной ниже, приведены примеры таких исходных продуктов.
Таким образом, различные реакционноспособные группы, которые могут нести некоторые соединения, участвующие в реакциях, описанных выше, могут быть, при необходимости, защищены соответ- 16 014315 ствующими защитными группами.
Ниже приводится следующий список, не являющийся ограничительным, примеров способов защиты реакционных групп:
гидроксильные группы могут быть защищены, например, алкильными радикалами, такими как трет-бутил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, метоксиметил, тетрагидропиранил, бензил или ацетил, аминогруппы могут быть защищены, например, ацетильным, тритильным, бензильным, третбутоксикарбонильным, ВОС, бензилоксикарбонильным, фталимидо радикалами или другими радикалами, известными в химии пептидов.
Кислотные группы могут быть защищены, например, в виде сложных эфиров, образующихся с легко расщепляемыми сложными эфирами, такими как бензиловые или трет-бутиловые сложные эфиры, или сложные эфиры, известные в химии пептидов.
Список различных используемых защитных групп можно найти в руководствах, известных специалисту, и, например, в патенте ВЕ 2499995.
Реакции а)-ж) можно осуществить в обычных и известных специалисту условиях, таких как, например, условия, описанные ниже.
а) Продукты, описанные выше, можно, при желании, подвергнуть реакции этерификации с возможными карбоксильными группами, которую можно осуществить в соответствии с обычными способами, известными специалисту.
б) Реакции превращения эфирных групп в кислотную группу в продуктах, описанных выше, могут быть, при желании, осуществлены в обычных условиях, известных специалисту, в частности, путем кислого или щелочного гидролиза, например, с помощью гидроксида натрия или калия в спиртовой среде, такой как, например, среда метанола, или с помощью хлористо-водородной или серной кислоты.
Реакцию омыления можно осуществить в соответствии с обычными и известными специалисту способами, как, например, в растворителе, таком как метанол или этанол, диоксан или диметоксиэтан, в присутствии гидроксида натрия или калия.
в) Возможные карбоксильные группы, свободные или этерифицированные, в продуктах, описанных выше, могут быть, при желании, восстановлены до спиртовой группы способами, известными специалисту: возможные этерифицированные карбоксильные группы могут быть, при желании, восстановлены до спиртовой группы способами, известными специалисту и, в частности, с помощью литийалюминийгидрида в растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или диоксан или этиловый эфир.
В продуктах, описанных выше, возможные свободные карбоксильные группы могут быть, при желании, восстановлены до спиртовой группы, в частности, с помощью гидрида бора.
г) Возможные алкоксигруппы, такие как, в частности, метокси, в продуктах, описанных выше, при желании могут быть превращены в гидроксильную группу в обычных и известных специалисту условиях, например, при помощи трибромида бора в растворителе, таком как, например, метиленхлорид, при помощи гидробромида или гидрохлорида пиридина или же бромисто-водородной или хлористоводородной кислотой в воде или трифторуксусной кислоте при температуре кипения с обратным холодильником.
д) Удаление защитных групп, таких, например, которые перечислены выше, может быть осуществлено в обычных и известных специалисту условиях, в частности, путем кислого гидролиза, осуществляемого с помощью кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, бензолсульфоновая или паратолуолсульфоновая, муравьиная или трифторуксусная кислоты, или же путем каталитического гидрирования.
Фталимидные группы могут быть удалены с помощью гидразина.
е) Продукты, описанные выше, можно, при желании, подвергнуть реакциям солеобразования, например, с помощью минеральной или органической кислоты или минерального или органического основания в соответствии с обычными и известными специалисту способами: такую реакцию солеобразования можно осуществить, например, в присутствии хлористо-водородной кислоты, или же винной, лимонной или метансульфоновой кислоты, в спирте, таком как, например, этанол или метанол.
ж) Возможные оптически активные формы продуктов, описанных выше, можно получить путем расщепления рацематов в соответствии с обычными и известными специалисту способами.
Продукты формулы (I), которые определены выше, а также их аддитивные соли с кислотами обладают интересными фармакологическими свойствами, которые обусловлены, в частности, способностью этих продуктов ингибировать киназы, на что указывалось выше.
Продукты согласно настоящему изобретению пригодны, в частности, в области опухолевой терапии.
Таким образом, продукты согласно изобретению могут усиливать терапевтический эффект при применении широко используемых противоопухолевых агентов.
Эти свойства обосновывают применение этих продуктов в терапии, следовательно, более конкретно, изобретение относится к продуктам формулы (I), которые определены выше, причем указанные продукты формулы (I) находятся во всех возможных изомерных формах, рацемических, энантиомерных и
- 17 014315 диастереоизомерных, а также к аддитивным солям указанных продуктов формулы (I) с фармацевтически приемлемыми минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими осно ваниями в качестве лекарственных средств.
Более конкретно, изобретение относится к продуктам, соответствующим следующим наименованиям:
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-({ [2-(4-бензилпиперазин-1-ил)этил]карбамоил}амино)-1,3-бензотиазол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-{[(3 -морфолин-4-илпропил)карбамоил]амино }-1,3-бензотиазол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-{ [(2-пирролидин-1-илэтил)карбамоил]амино }-1,3-бензотиазол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-{[(3-пирролидин-1-илпропил)карбамоил]амино}-1,3-бензотиазол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат азол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат тиазол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-({[3-(диметиламино)пропил]карбамоил}амино)-1,3-бензотиазол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-({ [2-(2,6-диметилпиперидин-1-ил)этил]карбамоил}амино)-1,3бензотиазол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-{ [(2-пиперидин-1-илэтил)карбамоил]амино }-1,3-бензотиазол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат тиазол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат тиазол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат тиазол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-[(метилкарбамоил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-{ [(2-азепан-1 -илэтил)карбамоил] амино }-1,3-бензотиазол-6-ила, а также к аддитивным солям указанных продуктов формулы (I) с фармацевтически приемлемыми
2-({ [2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]карбамоил}амино)-1,3-бензоти2-({ [2-( 1 -метилпирролидин-1-ил)этил]карбамоил}амино)-1,3-бензо2-({[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил]карбамоил}амино)-1,3-бензо2-({ [3 -(4-бензилпиперазин-1-ил)пропил]карбамоил}амино)-1,3-бензо2-({ [3 -(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]карбамоил}амино)-1,3-бензоминеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями в каче стве лекарственных средств.
Более конкретно, изобретение относится к продуктам, соответствующим следующим наименованиям:
2.6- дихлорбензолсульфонат 2-{[(2-метоксиэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила,
2-хлор-6-метилбензолсульфонат 2-{[(2-метоксиэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила,
2.4.6- триметилбензолсульфонат 2-{[(2-метоксиэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила,
2.6- дихлор-4-(трифторметил)бензолсульфонат 2-{[(2-метоксиэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила,
2.6- дихлорбензолсульфонат 2-{[(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила,
2.6- дихлорбензолсульфонат 2-{[(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил]амино}-1,3-бензотиазол-6-ила,
2.6- дифторбензолсульфонат 2-{[(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил]амино}-1,3-бензотиазол-6-ила,
2,6-дифторбензолсульфонат 2-{[(2-метоксиэтил)карбамоил]амино }-1,3-бензотиазол-6-ила, а также к аддитивным солям указанных продуктов формулы (I) с фармацевтически приемлемыми минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями в каче стве лекарственных средств.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к продуктам, соответствующим следующим на именованиям:
2.6- дихлорбензолсульфонат 2-{[(2-метоксиэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила, 2-хлор-6-метилбензолсульфонат 2-{[(2-метоксиэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила,
2.6- дихлор-4-(трифторметил)бензолсульфонат 2-{[(2-метоксиэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила,
2.6- дихлорбензолсульфонат 2-{[(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-{[(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил]амино}-1,3-бензотиазол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-({ [2-(4-бензилпиперазин-1-ил)этил]карбамоил}амино)-1,3-бензотиазол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-{[(3 -морфолин-4-илпропил)карбамоил]амино }-1,3-бензотиазол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-{[(3-пирролидин-1-илпропил)карбамоил]амино }-1,3-бензотиазол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-({ [2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]карбамоил}амино)-1,3-бензоти- азол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-({ [2-( 1 -метилпирролидин-2-ил)этил]карбамоил}амино)-1,3-бензотиазол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-({[3-(диметиламино)пропил]карбамоил}амино)-1,3-бензотиазол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-{ [(2-азепан-1 -илэтил)карбамоил] амино }-1,3-бензотиазол-6-ила, а также к аддитивным солям указанных продуктов формулы (I) с фармацевтически приемлемыми минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями в каче стве лекарственных средств.
- 18 014315
Более конкретно, настоящее изобретение относится к продуктам, соответствующим следующим наименованиям:
2.6- дихлорбензолсульфонат 2-{[(2-метоксиэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила,
2-хлор-6-метилбензолсульфонат 2-{[(2-метоксиэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила,
2.6- дихлор-4-(трифторметил)бензолсульфонат 2-{[(2-метоксиэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила,
2.6- дихлорбензолсульфонат 2-{[(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-({ [2-(4-бензилпиперазин-1-ил)этил]карбамоил}амино)-1,3-бензотиазол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-{[(3 -морфолин-4-илпропил)карбамоил]амино }-1,3-бензотиазол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-{[(3-пирролидин-1-илпропил)карбамоил]амино }-1,3-бензотиазол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-({ [2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]карбамоил}амино)-1,3-бензотиазол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-({ [2-( 1 -метилпирролидин-2-ил)этил]карбамоил}амино)-1,3-бензо- тиазол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-({[3-(диметиламино)пропил]карбамоил}амино)-1,3-бензотиазол-6-ила, а также к аддитивным солям указанных продуктов формулы (I) с фармацевтически приемлемыми минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями в качестве лекарственных средств.
Более кокретно, настоящее изобретение относится к продуктам, соответствующим следующим наименованиям:
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-[3-(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]бензотиазол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-({[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)этил]карбамоил}амино)-1,3-бензотиазол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-{[(3 -морфолин-4-илпропил)карбамоил]амино }-1,3-бензотиазол-6-ила,
2,6-дихлорбензолсульфонат 2-{[(3-пирролидин-1-илпропил)карбамоил]амино }-1,3-бензотиазол-6-ила, а также к аддитивным солям указанных продуктов формулы (I) с фармацевтически приемлемыми минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями в качестве лекарственных средств.
Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего начала по меньшей мере один из продуктов формулы (I), таких, которые определены выше, или одну фармацевтически приемлемую соль этого продукта или одно пролекарство этого продукта и, при необходимости, фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего начала по меньшей мере одно из лекарственных средств, которые определены выше.
Названные фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут, также, при необходимости, содержать действующие начала других антимитотических лекарственных средств, таких как, в частности, лекарственные средства на основе таксола, цис-платины, противораковые агенты на основе ДНК и другие.
Эти фармацевтические композиции могут вводиться через рот, парентеральным путем, или местным путем в виде топического нанесения на кожу и слизистые, или путем внутривенной или внутримышечной инъекции.
Эти композиции могут быть твердыми или жидкими и находиться во всех обычных фармацевтических формах, используемых в медицине, как, например, в форме простых или дражированных таблеток, пилюль, лепешек, желатиновых капсул, капель, гранул, препаратов для инъекций, мазей, кремов или гелей; композиции готовят в соответствии с практикуемыми способами. Активное начало может быть введено в эксципиенты, обычно используемые для фармацевтических композиций, такие как тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные или неводные носители, жировые вещества животного или растительного происхождения, производные парафинов, гликоли, различные смачивающие агенты, диспергаторы или эмульгаторы, консерванты.
Приемлемая дозировка, варьирующая в зависимости от используемого продукта, пациента и конкретного заболевания, может составлять, например, от 0,05 до 5 г в день для взрослого, предпочтительно от 0,1 до 2 г в день.
Настоящее изобретение относится также к применению продуктов формулы (I), которые определены выше, или фармацевтически приемлемых солей этих продуктов для получения лекарственного средства, предназначенного для ингибирования активности протеинкиназы.
Настоящее изобретение относится также к применению продуктов формулы (I), которые определены выше, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики заболевания, характеризующегося нарушением активности протеинкиназы.
Такое лекарственное средство предназначено, в частности, для лечения или профилактики заболевания у млекопитающего.
Настоящее изобретение относится также к применению, указанному выше, при котором протеин
- 19 014315 киназа является тирозинкиназой.
Настоящее изобретение относится также к применению, указанному выше, при котором протеинкиназа выбрана из следующей группы: АигогаА, АигогаВ, представители семейства СИКк (СЭКЕ 2, 4, 5, 7, 9), ΒΟΝ, Т1е2, представители семейства УЕОРВк (УЕОРВ1 или ίϊΐ-1, УЕОРВ2 или КОВ или Г1к-1, УЕОРВ3), РОРВк (РОРВ1, РОРВ2, РОРВ3, РОРВ4, РОРВ5), МЕТ, а также мутанты протеина МЕТ, ЕОРВ, Рак, ЮР-1В, РООРВ.
В частности, настоящее изобретение относится к применению, указанному выше, при котором протеинкиназа представляет собой МЕТ.
Настоящее изобретение относится также к применению, указанному выше, при котором протеинкиназа находится в клеточной культуре.
Настоящее изобретение относится также к применению, указанному выше, при котором протеинкиназа находится в организме млекопитающего.
Настоящее изобретение относится, в частности, к применению продукта формулы (I), который определен выше, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения заболеваний, связанных с неконтролируемой пролиферацией.
Настоящее изобретение относится, в частности, к применению продукта формулы (I), который определен выше, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики заболевания, выбранного из следующей группы: нарушения пролиферации кровеносных сосудов, фиброзные нарушения, нарушения пролиферации мезангиальных клеток, метаболические, аллергические, астматические, тромбозные нарушения, заболевания нервной системы, ретинопатия, псориаз, ревматоидный артрит, диабет, мышечная дегенерация или рак.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к применению продукта формулы (I), который определен выше, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики заболевания, выбранного из следующей группы: нарушения пролиферации кровеносных сосудов, фиброзные нарушения, нарушения пролиферации мезангиальных клеток, ретинопатия, псориаз, ревматоидный артрит, диабет, мышечная дегенерация или рак.
Более конкретно, настоящее изобретение относится, таким образом, к применению продукта формулы (I), который определен выше, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики онкологических заболеваний, в частности, предназначенного для лечения рака.
Среди различных видов рака представляет интерес лечение солидных опухолей или лейкозов, лечение рака, устойчивого к цитотоксическим агентам.
Упомянутые продукты согласно настоящему изобретению могут быть использованы, в частности, для лечения первичных опухолей и/или метастаз, в частности, в случае раков желудка, печени, почек, яичников, прямой кишки, простаты, легких (Ν8ί.Έί.' и 8СЬС), глиобластом, раков щитовидной железы, мочевого пузыря, молочной железы, меланомы, лимфоидных или миелоидных гематопоэтических опухолей, а также сарком, опухолей мозга, гортани, лимфатической системы, рака костей и поджелудочной железы.
Настоящее изобретение относится также к применению продуктов формулы (I), описанной выше, для получения лекарственных средств, предназначенных для химиотерапевтического лечения рака.
Такие лекарственные средства, предназначенные для химиотерапевтического лечения, могут применяться индивидуально или в комбинации.
В частности, продукты, описанные в настоящей заявке, могут вводиться отдельно или в сочетании с химиотерапией или радиотерапией или же в сочетании, например, с другими терапевтическими агентами.
Такими терапевтическими агентами могут быть обычно используемые противоопухолевые агенты.
В качестве ингибиторов киназ можно назвать бутиролактон, флавопиридол и 2-(2гидроксиэтиламино)-6-бензиламино-9-метилпурин, называемый оломуцином.
Следующие примеры, в которых представлены продукты формулы (I), иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его.
Экспериментальная часть
Используемая микроволновая печь: Вю1аде, задающее устройство ЕХР-ЕИ, 300 Вт макс., 2450 МГц.
Спектры ЯМР 1Н при 400 МГц и 1Н при 300 МГц регистрировали на спектрометре ВВИКЕВ АVАNСЕ ΌΒΧ-400 или ВВИКЕВ АVАNСЕ ΌΚΧ-300 с химическими сдвигами (δ в ч./млн) в растворителе диметилсульфоксид-б6 (ДМСО-б6), при эталоне 2,5 ч./млн и при температуре 303 К.
Масс-спектры снимали либо при электронном ударе (ГЕ; 70еУ; прибор Р1ип1даи 8807000), либо при химической ионизации (ЧС; газ-реагент: аммиак; прибор Р1пшдап 8807000). Спектры при электрораспылении (Е8+) регистрировали на приборе Р1а)Гогт II (Мютотакк).
Пример 1. 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-{[(2-метоксиэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5ила.
2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-{[(2-метоксиэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила может быть получен следующим образом.
К раствору 175 мг 1-(5-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-3-(2-метоксиэтил)мочевины в 15 см3 0,1Ν
- 20 014315 водного раствора гидроксида натрия прибавляют 189 мг тонкоизмельченного 2,6-дихлорбензолсульфонилхлорида. Суспензию перемешивают приблизительно 20 ч при температуре около 20°С, затем добавляют 10 см3 воды и охлаждают до температуры около 5°С в течение 15 мин. Выпавший осадок центрифугируют, промывают три раза с помощью 2 см3 воды, сушат при пониженном давлении (13 кПа) над пентаоксидом фосфора. После флеш-хроматографии на колонке из оксида кремния [элюент: дихлорметан/метанол/ацетонитрил (95/3/2 об.)], получают 65 мг 2,6-дихлорбензолсульфоната 2{[(2-метоксиэтил) карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила в виде порошка кремового цвета, имеющего следующие характеристики:
температура плавления: 171°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 400 МГц: 3,28 (с, 3Н); 3,34 (м частично экранирован, 2Н); 3,42 (т, 1=5,5 Гц, 2Н);
6.75 (д шир. 1=8,5 Гц, 1Н); 6,95-7,22 (м ушир. 2Н); 7,30 (м шир. 1Н); 7,68-7,79 (м,3Н); 9,93 (м ушир. 1Н);
11.75 (м ушир. 1Н).
Масс-спектрометрия: ЬСМ8: т/ζ 459: [М+Н]+ (основной пик), т/ζ 917: [2М+Н]+, т/ζ 384: [М+Н]+ -Н1НС2Н4ОСН3.
1- (5-Гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-3-(2-метоксиэтил)мочевину получают согласно способу, описанному в патенте АО 03028721 А2.
Пример 2. 2-Хлор-6-метилбензолсульфонат 2-{[(2-метоксиэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила.
2- Хлор-6-метилбензолсульфонат 2-{[(2-метоксиэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила может быть получен согласно способу, описанному в примере 1, но исходя из 175 мг 1-(5-гидрокси-1Нбензимидазол-2-ил)-3-(2-метоксиэтил)мочевины, 17,5 см3 0,1Ν водного раствора гидроксида натрия и 173 мг 2-хлор-6-метилбензолсульфонилхлорида. После флеш-хроматографии на колонке из оксида кремния [элюент: дихлорметан/метанол (96/4 об.)], получают 45 мг 2-хлор-6-метилбензолсульфоната 2-{[(2метоксиэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила в виде твердого вещества, имеющего следующие характеристики:
температура плавления: 138°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 400 МГц: 2,42 (с, 3Н); 3,28 (с,3Н); 3,33 (м частично экранирован, 2Н); 3,41 (т, 1=5,5 Гц, 2Н); 6,70 (дд, 1=2,5 и 8,5 Гц, 1Н); 6,91-7,31 (м ушир. 2Н); 7,27 (д шир. 1=8,5 Гц, 1Н); 7,40 (д шир. 1=8,0 Гц, 1Н); 7,60 (т, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,66 (д шир., 1=8,0 Гц, 1Н); 9,90 (м ушир., 1Н); 11,75 (м ушир., 1Н).
Масс-спектрометрия: ЬСМ8: т/ζ 439: [М+Н]+
С1: т/ζ 439: [М+Н]+.
Пример 3. 2,4,6-Триметилбензолсульфонат 2-{[(2-метоксиэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила.
2.4.6- Триметилбензолсульфонат 2-{[(2-метоксиэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила может быть получен следующим образом.
К раствору 200 мг 1-(5-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-3-(2-метоксиэтил)мочевины в 50 см3 ацетона прибавляют 0,162 см3 триэтиламина и 192 мг 2,4,6-триметилбензолсульфонилхлорида. После перемешивания около 20 ч при температуре около 20°С добавляют 95 мг 2,4,6-триметилбензолсульфонилхлорида и 0,08 см3 триэтиламина. После дополнительного перемешивания в течение 3 ч при той же температуре добавляют 95 мг 2,4,6-триметилбензолсульфонилхлорида и суспензию перемешивают около 20 ч. После концентрирования досуха при пониженном давлении (13 кПа) остаток обрабатывают 50 см3 воды и экстрагируют три раза с помощью 40 см3 этилацетата. Органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. После флешхроматографии на колонке из оксида кремния [элюент: дихлорметан/метанол (95/5 об.)], получают 134 мг смолы, которую загущают в 7 см3 диизопропилового эфира и 7 см3 диэтилового эфира. После фильтрации и сушки при пониженном давлении (13 кПа) над петнаоксидом фосфора получают 123 мг 2,4,6триметилбензолсульфоната 2-{[(2-метоксиэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила в виде твердого вещества, имеющего следующие характеристики:
температура плавления: 140°С, затем 162°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 300 МГц: 2,29 (с, 3Н) ; 2,44 (с, 6Н); 3,22-3,39 (м частично экранирован, 5Н); 3,42 (т, 1=5,5 Гц, 2Н); 6,60 (дд, 1=2,5 и 8,5Гц, 1Н); 6,93 (м ушир., 1Н); 7,12 (с, 2Н); 7,25 (д шир., 1=8,5 Гц, 2Н); 9,90 (м ушир., 1Н); 11,75 (м ушир., 1Н).
Масс-спектрометрия: ЬСМ8: т/ζ 433: [М+Н]+ (основной пик) т/ζ 865: [2М+Н]+, т/ζ 431: [М-Н]-, т/ζ 863: [2М-Н]-.
Пример 4. 2,6-Дихлор-4-(трифторметил)бензолсульфонат 2-{[(2-метоксиэтил)карбамоил]амино}1Н-бензимидазол-5-ила.
2.6- Дихлор-4-(трифторметил)бензолсульфонат 2-{[(2-метоксиэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила может быть получен согласно способу, описанному в примере 1, но исходя из 200 мг 1-(5гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-3-(2-метоксиэтил)мочевины, 16 см3 0,1Ν водного раствора гидроксида натрия и 276 мг 2,6-дихлор-4-(трифторметил)бензолсульфонилхлорида. После флеш-хроматографии на колонке из оксида кремния [элюент: дихлорметан/метанол (95/5 об.)], получают 45 мг 2,6-дихлор-4(трифторметил)бензолсульфоната 2-{[(2-метоксиэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила в виде
- 21 014315 смолистого вещества, имеющего следующие характеристики:
Κί ССМ диоксид кремния = 0,15 [элюент: дихлорметан/метанол (95/5 об.)], спектр ЯМР 1Н при 400 МГц: 3,29 (с, 3Н); 3,33 (м частично экранирован, 2Н); 3,42 (т, .1=5,5 Гц, 2Н); 6,79 (м шир.,1Н); 7,06-7,20 (м ушир., 2Н); 7,32 (м шир.,1Н); 8,23 (с, 2Н); 9,95 (м ушир., Н); 11,75-11,8 (м ушир., 1Н).
Масс-спектрометрия: ЬСМ8: т/ζ 527 [М+Н]+ (основной пик), т/ζ 1053: [2М+Н]+, т/ζ 523: [М-Н]-, т/ζ 1051: [2М-Н]- (основной пик).
Пример 5. 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-{[(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила.
2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-{[(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила может быть получен согласно способу, описанному в примере 1, но исходя из 250 мг 1-(5-гидрокси-1Нбензимидазол-2-ил)-3-(2-морфолин-4-илэтил)мочевины, 20,5 см3 0,1Ν водного раствора гидроксида натрия и 221 мг 2,6-дихлорбензолсульфонилхлорида. После флеш-хроматографии на колонке из оксида кремния [элюент: дихлорметан/метанол (92/8 об.)], получают 114 мг 2,6-дихлорбензолсульфоната 2-{[(2морфолин-4-илэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила в виде порошка белого цвета, имеющего следующие характеристики:
температура плавления: 149°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 400 МГц: 2,33-2,46 (м,6Н); 3,22-3,38 (м экранирован, 2Н); 3,60 (м, 4Н); 6,75 (дд, .12,5 и 8,5 Гц, 1Н); 7,08 (м ушир., 1Н); 7,29 (д шир., > 8,5 Гц,2Н); 7,67-7,79 (м, 3Н); 10,0 (м ушир., 1Н);
11,75 (м ушир., 1Н).
Масс-спектрометрия: ЬСМ8: т/ζ 514: [М+Н]+, т/ζ 512: [М-Н]-.
ЕР т/ζ 100 (основной пик): Ο|Η8ΝΘ-ί'Ή;+. т/ζ 146: СбН3С12.
1-(5-Гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-3-(2-морфолин-4-илэтил)мочевину получают согласно способу, описанному в патенте \¥О 03028721 А2.
Пример 6. 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-{[(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил]амино}-1,3-бензотиазол-6-ила.
а) 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-{[(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил]амино}-1,3-бензотиазол-6-ила может быть получен следующим образом.
К раствору 260 мг 1-(6-гидрокси-1,3-бензотиазол-2-ил)-3-(2-морфолин-4-илэтил)мочевины в 19,4 см3 0,1Ν водного раствора гидроксида натрия добавляют 209 мг тонко измельченного 2,6дихлорбензолсульфонилхлорида. После перемешивания около 5 ч при температуре около 20°С прибавляют дополнительно 70 мг 2,6-дихлорбензолсульфонилхлорида. После перемешивания около 18 ч при этой же температуре реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении (13 кПа) до достижения объема 5 см3.
Полученную суспензию охлаждают в течение 1 ч до температуры около 5°С. Твердое вещество центрифугируют, промывают три раза с помощью 2 см3 воды, предварительно охлажденной до температуры около 5°С, сушат при пониженном давлении (13 кПа) над пентаоксидом фосфора. Таким образом получают 216 мг 2,6-дихлорбензолсульфоната 2-{[(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил]амино}-1,3бензотиазол-6-ила в виде порошка кремового цвета, который имеет следующие характеристики:
температура плавления: 130-135°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 300 МГц: 2,33-2,47 (м, 6Н); 3,22-2,38 (м экранирован, 2Н); 3,59 (м, 4Н); 6,79 (т шир., Л=5,5 Гц, 1Н); 7,01 (дд, ^=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,56 (д, ^=9,0 Гц, 1Н); 7,69-7,81 (м, 4Н); 10,95 (м ушир., 1Н).
Масс-спектрометрия: ЬСМ8: т/ζ 531: [М+Н]+, т/ζ 529: [М-Н]-.
б) 1-(6-Гидрокси-1,3-бензотиазол-2-ил)-3-(2-морфолин-4-илэтил)мочевина.
1-(6-Гидрокси-1,3-бензотиазол-2-ил)-3-(2-морфолин-4-илэтил)мочевина может быть получена следующим образом.
В трубке объемом 10 см3 суспензируют 200 мг метил-(6-гидрокси-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамата в 6 см3 1-метилпирролидин-2-она и прибавляют 580 мг 2-морфолин-4-илэтиламина. Трубку закрывают и помещают в микроволновую печь при температуре около 150°С в течение 25 мин. После концентрирования досуха при пониженном давлении полученный остаток очищают с помощью флеш-хроматографии на колонке из диоксида кремния [элюент: дихлорметан/метанол (95/5 об.)]. Таким образом получают 270 мг 1-(6-гидрокси-1,3-бензотиазол-2-ил)-3-(2-морфолин-4-илэтил)мочевины в виде смолистого вещества, которое имеет следующие характеристики:
Κί ССМ диоксид кремния = 0,23 [элюент: дихлорметан/метанол (90/10 об.)], масс-спектрометрия: ЕЕ т/ζ 322 [М+], т/ζ 100 (основной пик): С^^О-СН2+. т/ζ 166: [М+.] -СОNН(СН2)2-морфолин. ЬСМ8: т/ζ 323: [М+Н]+ (основной пик), т/ζ 167: [М+Н]+ ^ΟΝΗ^Η2)2-^Η8ΝΟ, т/ζ 157: С4Н!8ЫО(СН2)2МНСО+ морфолин, т/ζ 321: [М-Н]-, т/ζ 643: [2М-Н]-.
в) Метил-(6-гидрокси-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамат.
Метил-(6-гидрокси-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамат может быть получен следующим образом.
К раствору 3 г 2-амино-1,3-бензотиазол-6-ола в 50 см3 пиридина, поддерживая температуру около
- 22 014315
25°С, добавляют по каплям 1,7 г метилхлорформиата. После приблизительно 3 ч перемешивания в конце прикапывания добавляют 0,37 г метилхлорформиата при температуре около 25°С. Перемешивают 18 ч при этой же температуре, снова добавляют 1,7 г метилхлорформиата и смесь перемешивают дополнительно еще 2 ч. Реакционную смесь выливают в 100 см3 воды и перемешивают около 15 мин. Выпавший осадок центрифугируют и промывают 3 раза 30 см3 воды, сушат при пониженном давлении (13 кПа) над пентаоксидом фосфора.
Получают 3,5 мг смеси метил-2-[(метоксикарбонил)амино]-1,3-бензотиазол-6-илкарбоната и метил(6-гидрокси-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамата, которая имеет следующие характеристики:
масс-спектрометрия: ЬСМ8: т/ζ 225: [М+Н]+ (основной пик), т/ζ 193: [М+Н]+ -ОСН3 +50% двузамещенного: т/ζ 283:[М+Н]+ (основной пик), т/ζ 251: МН+ -ОСН3.
Полученную смесь растворяют в 140 см3 5Ν водного раствора гидроксида калия и перемешивают при температуре около 20°С в течение около 18 ч, затем охлаждают приблизительно до 5°С. После доведения рН среды до 5-6 добавлением ледяной уксусной кислоты полученную суспензию выдерживают при температуре около 0°С в течение около 30 мин. Твердый продукт центрифугируют, промывают три раза с помощью 5 см3 воды, предварительно охлажденной до температуры около 5°С, и сушат при пониженном давлении (13 кПа) над пентаоксидом фосфора. Таким образом получают 2,66 г метил-(6гидрокси-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамата в виде порошка розового цвета, который имеет следующие характеристики:
температура плавления: 256°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 400 МГц: 3,74 (с, 3Н); 6,83 (дд, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,24 (д, 1=2,5 Гц, 1Н); 7,47 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 9,46 (с шир., 1Н); 11,3 (м ушир., 1Н).
Масс-спектрометрия: ЕГ т/ζ 224: [М+.] (основной пик), т/ζ 192: [М+Н]+ -ОСН3.
г) 2-Амино-1,3-бензотиазол-6-ол.
2-Амино-1,3-бензотиазол-6-ол может быть получен следующим образом.
К раствору 7 г 6-этокси-1,3-бензотиазол-2-амина (доступного в продаже) в 65 см3 ледяной уксусной кислоты прибавляют 130 см3 48% раствора бромисто-водородной кислоты в воде. Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. После концентрирования досуха при пониженном давлении (13 кПа) остаток обрабатывают с помощью 50 см3 воды, доводят рН раствора приблизительно до 8 добавлением твердого гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагируют четыре раза с помощью 250 см3 этилацетата, объединенные органические фазы промывают трижды с помощью 20 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (13 кПа). Полученный твердый продукт обрабатывают 20 см3 дихлорметана, центрифугируют, промывают три раза 10 см3 дихлорметана, затем три раза 20 см3 диэтилового эфира, сушат при пониженном давлении (13 кПа) над пентаоксидом фосфора. Таким образом получают 5,3 г 2-амино-1,3бензотиазол-6-ола в виде порошка розового цвета, который имеет следующие характеристики:
температура плавления: 235-240°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 300 МГц: 6,64 (дд, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,01 (д, 1=2,5 Гц, 1Н); 7,05 (с шир., 2Н); 7,12 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 9,07 (с шир., 1Н).
Масс-спектрометрия: ЕЕ т/ζ 166: [М+.] (основной пик).
Пример 7. 2,6-Дифторбензолсульфонат 2-{[(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил]амино}-1,3-бензотиазол-6-ила.
а) 2,6-Дифторбензолсульфонат 2-{[(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил]амино}-1,3-бензотиазол-6-ила может быть получен согласно способу, описанному в примере 6а), но исходя из 330 мг 1-(6-гидрокси-1,3бензотиазол-2-ил)-3-(2-метоксиэтил)мочевины и 239 мг 2,6-дихлорбензолсульфонилхлорида в 25,6 см3 0,1Ν водного раствора гидроксида натрия. После флеш-хроматографии на колонке из диоксида кремния [элюент: дихлорметан/метанол (94/6 об.)] получают 460 мг 2,6-дифторбензолсульфонат 2-{[(2-морфолин4-илэтил)карбамоил]амино}-1,3-бензотиазол-6-ила в виде порошка белого цвета, который имеет следующие характеристики:
температура плавления: 195°С (по Кофлеру),
Спектр ЯМР 1Н при 400 МГц: 2,41 (м, 6Н); 3,27 (м частично экранирован, 2Н); 3,59 (м, 4Н); 6,76 (т шир., 1=5,5 Гц, 1Н); 7,05 (дд, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,42 (т шир., 1=9,0 Гц, 2Н); 7,57 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 7,79 (д, 1=2,5 Гц, 1Н); 7,93 (тт, 1=6,0 и 9,0 Гц, 1Н); 10,9 (м ушир., 1Н).
Пример 8. 2,6-Дифторбензолсульфонат 2-{[(2-метоксиэтил)карбамоил]амино}-1,3-бензотиазол-6ила.
а) 2,6-Дифторбензолсульфонат 2-{[(2-метоксиэтил)карбамоил]амино}-1,3-бензотиазол-6-ила может быть получен, как описано в примере 6а), но исходя из 300 мг 1-(6-гидрокси-1,3-бензотиазол-2-ил)-3-(2метоксиэтил)мочевины и 262 мг 2,6-дихлорбензолсульфонилхлорида в 28 см3 0,1Ν водного раствора гидроксида натрия. После флеш-хроматографии на колонке из диоксида кремния [элюент: дихлорметан/метанол (95/5 об.)] получают 331 мг 2,6-дифторбензолсульфоната 2-{[(2-метоксиэтил)карбамоил]амино}-1,3бензотиазол-6-ила в виде смолы бежевого цвета, которая имеет следующие характеристики:
температура плавления: 145°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 300 МГц: 3,28 (с, 3Н); 3,32 (м частично экранирован, 2Н); 3,41 (м, 2Н); 6,84 (т
- 23 014315 шир., 1=5,5 Гц, 1Н); 7,06 (дд, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,42 (т шир., 1=8,5 Гц, 2Н); 7,58 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 7,80 (д, 1=2,5 Гц, 1Н); 7,92 (тт, 1=6,0 и 8,5 Гц, 1Н); 10,8 (м ушир., 1Н).
б) 1-(6-Г идрокси-1,3-бензотиазол-2-ил)-3 -(2-метоксиэтил)мочевина.
1- (6-Гидрокси-1,3-бензотиазол-2-ил)-3-(2-метоксиэтил)мочевина может быть получена, как описано в примере 6б), но исходя из 500 мг метил-(6-гидрокси-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамата и 1,68 г 2метоксиэтиламина в 10 см3 1-метилпирролидин-2-она. Таким образом, получают 300 мг 1-(6-гидрокси1,3-бензотиазол-2-ил)-3-(2-метоксиэтил)мочевины в виде порошка серого цвета, который имеет следующие характеристики:
температура плавления: 225°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 400 МГц: 3,28 (с, 3Н); 3,32 (м частично экранирован, 2Н); 3,41 (т, 1=5,5 Гц, 2Н); 6,79 (дд, 1=2,5 и 8,5 Гц, 1Н); 6,81 (т шир. частично экранирован, 1=5,5 Гц, 1Н); 7,18 (д, 1=2,5 Гц, 1Н); 7,40 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 9,35 (с шир., 1Н); 10,4 (с шир., 1Н).
Пример 9. 2,6-Дифторбензолсульфонат 2-{[(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила.
2,6-Дифторбензолсульфонат 2-{[(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила может быть получен следующим образом.
К раствору 250 мг 1-(5-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-3-(2-морфолин-4-илэтил)мочевины в 16,4 см3 0,1Ν водного раствора гидроксида натрия добавляют 191 мг 2,6-дифторбензолсульфонилхлорида. Раствор перемешивают 24 ч при температуре около 20°С. После добавления 40 мг 2,6дифторбензолсульфонилхлорида смесь перемешивают 5 ч при температуре около 20°С. Реакционную среду помещают в ледяную баню, затем выпавший осадок центрифугируют, промывают три раза 5 см3 ледяной воды и сушат при пониженном давлении над пентаоксидом фосфора. После флешхроматографии на колонке из диоксида кремния [элюент: дихлорметан/метанол (93/7 об.)] получают 167 мг 2,6-дифторбензолсульфоната 2-{[(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил]амино}-1,3-бензимидазол-5-ила в виде порошка бледно-желтого цвета, который имеет следующие характеристики:
температура плавления: 190-192°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 400 МГц: 2,41 (м, 6Н); 3,28 (м частично экранирован, 2Н); 3,59 (м, 4Н); 6,75 (дд, 1=2,0 и 8,5 Гц, 1Н); 6,98-7,35 (м ушир., 3Н); 7,41 (т, 1=9,0 Гц, 2Н); 7,90 (м, 1Н); 10,05 (м ушир., 1Н), 11,75 (м ушир., 1Н).
Масс-спектрометрия: М§ (С1): 482: [МН]+.
Пример 10. 2-(Трифторметил)бензолсульфонат 2-{[(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил]амино}-1Нбензимидазол-5-ила.
2- (Трифторметил)бензолсульфонат 2-{[(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила может быть получен, как описано в примере 9, но исходя из 250 мг 1-(5-гидрокси-1Нбензимидазол-2-ил)-3-(2-морфолин-4-илэтил)мочевины в 13,5 см3 0,1Ν водного раствора гидроксида натрия и 335 мг 2-трифторметилбензолсульфонилхлорида. После 5 суток перемешивания при температуре около 20°С реакционную среду выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа). После флешхроматографии на колонке из диоксида кремния [элюент: дихлорметан/метанол (90/10 об.)] полученный продукт загущают в 5 см3 диизопропилового эфира, затем фильтруют, промывают три раза 3 см3 диизопропилового эфира и сушат при пониженном давлении над пентаоксидом фосфора. Получают 128 мг 2(трифторметил)бензолсульфоната 2-{[(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила в виде порошка кремового цвета, который имеет следующие характеристики:
температура плавления: 140-145°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 400 МГц: 2,36-2,45 (м, 6Н); 3,28 (м частично экранирован, 2Н); 3,58 (м, 4Н); 6,65 (дд, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 6,98 (м ушир., 1Н); 7,27 (м шир., 2Н); 7,86 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,97-8,04 (м, 2Н); 8,18 (д, 1=2,5 Гц, 1Н); 10,05 (м ушир., 1Н), 11,7 (м ушир., 1Н).
Масс-спектрометрия: М§ (Е§+): ш/х=514 [МН+].
Пример 11. 2-Хлор-6-метилбензолсульфонат 2-{[(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил]амино}-1Нбензимидазол-5-ила.
2-Хлор-6-метилбензолсульфонат 2-{[(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5ила может быть получен, как описано в примере 9, но исходя из 200 мг 1-(5-гидрокси-1Н-бензимидазол2-ил)-3-(2-морфолин-4-илэтил)мочевины в 13 см3 0,1Ν водного раствора гидроксида натрия и 162 мг 2хлор-6-метилбензолсульфонилхлорида. После 3 суток перемешивания при температуре около 20°С реакционную среду помещают в ледяную баню и образовавшийся осадок центрифугируют, промывают четыре раза 5 см3 воды и сушат при пониженном давлении над пентаоксидом фосфора. После флешхроматографии на колонке из диоксида кремния [элюент: дихлорметан/метанол (95/5 об.)] полученный продукт загущают в 5 см3 диизопропилового эфира, затем центрифугируют, промывают три раза 2 см3 диизопропилового эфира и сушат при пониженном давлении над пентаоксидом фосфора. Получают 63 мг 2-хлор-6-метилбензолсульфоната 2-{ [(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5ила в виде порошка кремового цвета, который имеет следующие характеристики:
температура плавления: 168°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 300 МГц: 2,40 (м, 6Н); 2,42 (с, 3Н); 3,28 (м частично экранирован, 2Н); 3,59 (м,
- 24 014315
4Н); 6,71 (дд, 1=2,5 и 8,5 Гц, 1Н); 7,04 (м ушир., 1Н); 7,27 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,31 (м ушир., 1Н); 7,39 (д шир., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,60 (т, 1=7,5 Гц, 1Η); 7,65 (дд, 1=2,0 и 7,5 Гц, 1Н); 10,0 (м ушир., 1Н), 11,7 (м ушир., 1Н).
Масс-спектрометрия: М8 (Е8+): ш/х=494 [МН+].
Пример 12. 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-[(циклопропилкарбамоил)амино]-1Н-бензимидазол-5ила.
а) 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-[(циклопропилкарбамоил)амино]-1Н-бензимидазол-5-ила может быть получен следующим образом.
К суспензии 300 мг 1-циклопропил-3-(5-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)мочевины в 100 см3 ацетона прибавляют 186 мг триэтиламина и 349 мг 2,6-дихлорбензолсульфонилхлорида. После перемешивания в течение ночи при температуре около 20°С прибавляют 90 мг 2,6-дихлорбензолсульфонилхлорида и продолжают перемешивают еще в течение 24 ч. Реакционную среду выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа). Остаток обрабатывают 50 см3 воды и затем экстрагируют три раза 40 см3 этилацетата. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении (0,5 кПа). После флеш-хроматографии на колонке из диоксида кремния [элюент: дихлорметан/метанол (96,5/3,5 об.)] полученный продукт загущают в 10 см3 диэтилового эфира, затем фильтруют, промывают три раза 5 см3 диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении над пентаоксидом фосфора. Получают 130 мг 2,6-дихлорбензолсульфоната 2-[(циклопропилкарбамоил)амино]-1Н-бензимидазол-5-ила в виде порошка кремового цвета, который имеет следующие характеристики: температура плавления: 160-165°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 400 МГц: 0,47 (м, 2Н); 0,68 (м, 2Н); 2,62 (м, 1Н); 6,75 (дд, 1=2,5 и 8,5 Гц, 1Н); 7,09 (м ушир., 1Н); 7,24 (м ушир.,1Н); 7,30 (д шир., 1=8,5 Гц, 1Н); 7,68-7,79 (м, 3Н); 9,82 (м ушир., 1Н),
11,75 (м ушир., 1Н).
Масс-спектрометрия: М8 (Е8+): ш/х=441 [МН+].
б) 1-Циклопропил-3-(5-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)мочевина может быть получена следующим образом.
В реактор, предназначенный для микроволновой печи, емкостью 20 см3 помещают 3 г метил-(5гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)карбамата в 15 см3 1-метил-2-пирролидинона и 4,19 г циклопропиламина. Герметично закрывают реактор и помещают его на 25 мин при 130°С в емкость микроволновой печи. Реакционную среду выпаривают досуха при пониженном давлении (0,2-0,4 кПа) с температурой бани 85°С. Остаток обрабатывают 100 см3 воды, загущают, центрифугируют и промывают три раза 80 см3 воды. Фильтровальную лепешку обрабатывают 30 см3 смеси дихлорметан/метанол (90/10 об.) и нерастворимую часть фильтруют. Эту операцию повторяют десять раз. Фильтраты выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа) и при температуре бани 50°С. После флеш-хроматографии на колонке из диоксида кремния [элюент: дихлорметан/метанол (90/10 об.)] получают 300 мг 1-циклопролил-3-(5-гидрокси1 Н-бензимидазол-2-ил)мочевины в виде кристаллов кремового цвета, которые имеют следующие характеристики:
температура плавления: 320°С, спектр ЯМР 1Н при 300 МГц: 0,47 (м, 2Н); 0,67 (м, 2Н); 2,62 (м, 1Н); 6,48 (дд, 1=2,5 и 8,5 Гц, 1Н); 6,74 (м шир., 1Н); 7,10 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,51 (м ушир., 1Н); 8,78 (м шир., 1Н); 9,57 (м очень ушир., 1Н), 12,65 (м очень ушир., 1Н).
Масс-спектрометрия: М8 (Е8+): ш/х=233 [МН+].
в) Метил-(5-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)карбамат был получен согласно способу, описанному в патенте И8 6900235.
Пример 13. 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-({[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]карбамоил}амино)1Н-бензимидазол-5-ила.
а) 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-({ [2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]карбамоил}амино)-1Нбензимидазол-5-ила может быть получен следующим образом.
В реактор, предназначенный для микроволновой печи, помещают 300 мг 2,6-дихлорбензолсульфоната 2-[(метоксикарбонил)амино]-1Н-бензимидазол-5-ила в 5 см3 1-метил-2-пирролидинона и 787 мг 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этанамина. Герметично закрывают реактор и помещают на 20 мин при 120°С в емкость микроволновой печи. Реакционную среду выпаривают досуха при пониженном давлении (0,2 кПа) с температурой бани 85°С. Остаток обрабатывают 50 см3 воды, затем экстрагируют три раза 40 см3 этилацетата. Органические фазы объединяют и сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа). После флеш-хроматографии на колонке из диоксида кремния [элюент: дихлорметан/метанол (95/5 об.)] полученный продукт загущают в 5 см3 диизопропилового эфира, фильтруют, промывают два раза 2 см3 диизопропилового эфира и сушат при пониженном давлении над пентаоксидом фосфора. Получают 193 мг 2,6-дихлорбензолсульфоната 2-({[2-(1бензилпиперидин-4-ил)этил]карбамоил}амино)-1Н-бензимидазол-5-ила в виде порошка белого цвета, который имеет следующие характеристики:
температура плавления: 130°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 400 МГц: 1,16 (м, 2Н); 1,28 (м, 1Н); 1,41 (м, 2Н); 1,64 (м, 2Н); 1,88 (м, 2Н); 2,77
- 25 014315 (м, 2Н); 3,19 (к, 1=7,0 Гц, 2Н); 3,42 (с, 2Н); 6,75 (дд, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,08 (м шир., 2Н); 7,18-7,34 (м, 6Н); 7,68-7,77 (м, 3Н); 9,90 (м ушир., 1Н), 11,7 (м ушир., 1Н).
Масс-спектрометрия: М8 (Е8+): т/х=602 [МН+].
б) 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-[(метоксикарбонил)амино]-1Н-бензимидазол-5-ила может быть получен следующим образом.
К раствору 5,5 г 2,6-дихлорбензолсульфоната 3,4-диаминофенила в смеси 153 см3 метанола и 991 мг чистой уксусной кислоты прибавляют 3,4 г диметил-[(2)-(метилтио)метилиден]бис-карбамата. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. После снижения температуры до температуры около 20°С осадок центрифугируют, промывают три раза 10 см3 метанола и сушат при пониженном давлении над гидроксидом калия. Получают 5,8 г 2,6-дихлорбензолсульфоната 2-[(метоксикарбонил)амино]-1Нбензимидазол-5-ила в виде порошка белого цвета, который имеет следующие характеристики:
температура плавления: 261°С (по Кофлеру),
Масс-спектрометрия: М8 (Е1): т/х=415 [М+].
в) 2,6-Дихлорбензолсульфонат 3,4-диаминофенила может быть получен следующим образом.
К раствору 2 г 2,6-дихлорбензолсульфоната 4-амино-3-нитрофенила в 85 см3 метанола и 33 см3 чистой уксусной кислоты прибавляют 2,25 г железа в виде порошка. Реакционную среду кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Нерастворимые вещества отфильтровывают и промывают три раза 10 см3 предварительно нагретого метанола. Фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа) и при температуре бани 50°С. Остаток обрабатывают 50 см3 воды, затем доводят рН до 8-9 добавлением гидрокарбоната натрия и экстрагируют пять раз 80 см3 дихлорметана. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа). После флеш-хроматографии на колонке из диоксида кремния [элюент: дихлорметан/метанол (98/2 об.)] получают 900 мг 2,6-дихлорбензолсульфоната 3,4-диаминофенила в виде кристаллов оранжевого цвета, которые имеют следующие характеристики:
температура плавления: 100°С (по Кофлеру),
Масс-спектрометрия: М8 (Е1): т/х=332 [М+].
г) 2,6-Дихлорбензолсульфонат 4-амино-3-нитрофенила может быть получен следующим образом.
К раствору 3,14 г 4-амино-3-нитрофенола в 50 см3 ацетона прибавляют 5 г 2,6дихлорбензолсульфонилхлорида. Оставляют при перемешивании в течение 5 мин, затем помещают реакционную среду в баню с ледяной водой для того, чтобы температура не превышала 30°С во время добавления 2,9 см3 триэтиламина. Происходит образование осадка, который перемешивают в течение 24 ч при температуре около 20°С. Добавляют 500 мг 2,6-дихлорбензолсульфонилхлорида, затем после 2 ч перемешивания нерастворившуюся часть фильтруют, промывают три раза 30 см3 ацетона и отставляют. Фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа) и остаток обрабатывают 1 л дихлорметана, затем промывают три раза 40 см3 воды. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа). Получают 3,28 г 2,6дихлорбензолсульфоната 4-амино-3-нитрофенила в виде кристаллов оранжевого цвета, которые имеют следующие характеристики:
температура плавления: 180°С (по Кофлеру), масс-спектрометрия: М8 (Е8-): т/х=361 [МН-].
Нерастворившуюся часть обрабатывают 50 см3 воды, снова фильтруют, промывают три раза 30 см3 воды, центрифугируют и сушат при пониженном давлении над пентаоксидом фосфора. Получают 3,72 г
2,6-дихлорбензолсульфоната 4-амино-3-нитрофенила в виде порошка желтого цвета, который имеет следующие характеристики:
температура плавления: 180°С (по Кофлеру), масс-спектрометрия: М8 (Е8-): т/х=361 [МН-].
Пример 14. 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-({[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)этил]карбамоил}амино)1Н-бензимидазол-5-ила.
2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-({[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)этил]карбамоил}амино)-1Н-бензимидазол-5-ила может быть получен, как описано в примере 13а), но исходя из 300 мг 2,6дихлорбензолсульфоната 2-[(метоксикарбонил)амино]-1Н-бензимидазол-5-ила в 4,5 см3 1-метил-2пирролидинона и 500 мг 2-(4-бензилпиперазин-1-ил)этанамина. После флеш-хроматографии на колонке из диоксида кремния [элюент: дихлорметан/метанол (95/5 об.)] полученный продукт перекристаллизовывают при нагревании из 15 см3 ацетонитрила и центрифугируют при температуре около 20°С, промывают два раза 2 см3 ацетонитрила и три раза 4 см3 диэтилового эфира, затем сушат при пониженном давлении над пентаоксидом фосфора. Получают 241 мг 2,6-дихлорбензолсульфоната 2-({[2-(4бензилпиперазин-1-ил)этил]карбамоил}амино)-1Н-бензимидазол-5-ила в виде порошка с фиолетовым оттенком, который имеет следующие характеристики:
температура плавления: 190-192°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 400 МГц: 2,34-2,47 (м шир., 10Н); 3,26 (м частично экранирован, 2Н); 3,47 (с, 2Н); 6,74 (дд, 1=2,5 и 8,5 Гц, 1Н); 7,09 (м ушир., 1Н); 7,20-7,35 (м, 7Н); 7,68-7,78 (м, 3Н); 10,0 (м очень ушир., 1Н), 11,75 (м очень ушир., 1Н).
- 26 014315
Масс-спектрометрия: М8 (Е8+) : т/х=937 [ΜΗ+].
Пример 15. 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила.
2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-{[(пиридин-2-илметил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила может быть получен, как описано в примере 13а), но исходят из 200 мг 2,6-дихлорбензолсульфоната 2[(метоксикарбонил)амино]-1Н-бензимидазол-5-ила в 7 см3 1-метил-2-пирролидинона и 260 мг 1пиридин-2-илметанамина, осуществляя реакцию в течение 25 мин при 130°С. После флешхроматографии на колонке из диоксида кремния [элюент: дихлорметан/метанол (95/5 об.)] полученное твердое вещество загущают в 10 см3 диизопропилового эфира, центрифугируют, промывают три раза 5 см3 диизопропилового эфира, затем сушат при пониженном давлении над пентаоксидом фосфора. Получают 160 мг 2,6-дихлорбензолсульфоната 2-{[(пиридин-2-илметил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-
5-ила в виде порошка белого цвета, который имеет следующие характеристики:
температура плавления: 204°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 300 МГц: 4,49 (д, 1=5,5 Гц, 2Н); 6,73 (дд, й=2,5 и 8,5 Гц, 1Н); 7,07 (с шир., 1Н); 7,24-7,31 (м, 2Н); 7,37 (д шир., й=8,0 Гц, 1Н); 7,67-7,81 (м,4Н); 7,93 (м ушир., 1Н); 8,53 (д шир., 1=5,5 Гц, 1Н); 10,1 (м ушир., 1Н), 11,85 (м ушир., 1Н).
Масс-спектрометрия: М8 (Е8+): т/х=492 [ΜΗ+].
Пример 16. 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила.
2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила может быть получен, как описано в примере 13а), но исходят из 200 мг 2,6-дихлорбензолсульфоната 2[(метоксикарбонил)амино]-1Н-бензимидазол-5-ила в 6 см3 1-метил-2-пирролидинона и 260 мг 1пиридин-3-илметанамина, осуществляя реакцию в течение 25 мин при 130°С. После флешхроматографии на колонке из диоксида кремния [элюент: дихлорметан/метанол (90/10 об.)] полученное твердое вещество загущают в 10 см3 диизопропилового эфира, центрифугируют, промывают три раза 5 см3 диизопропилового эфира, затем сушат при пониженном давлении над пентаоксидом фосфора. Получают 169 мг 2,6-дихлорбензолсульфоната 2-{[(пиридин-3-илметил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол5-ила в виде порошка белого цвета, который имеет следующие характеристики:
температура плавления: 210°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 400 МГц: 4,41 (д, й=6, 0 Гц, 2Н); 6,75 (дд, й=2,5 и 8,5 Гц, 1Н); 7,09 (с шир., 1Н); 7,29 (д, 1=8,5 Гц,1Н); 7,38 (дд, 1=5,0 и 8,0 Гц, 1Н); 7,68-7,76 (м,5Н); 8,46 (дд, й=2,0 и 5,0 Гц, 1Н); 8,55 (д, й=2,5 Гц, 1Н); 10,15 (м ушир., 1Н), 11,7 (м ушир., 1Н).
Масс-спектрометрия: М8 (Е8+): т/х=492 [ΜΗ+].
Пример 17. 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-{[(пиридин-4-илметил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила.
2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-{[(пиридин-4-илметил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила может быть получен, как описано в примере 13а), но исходят из 200 мг 2,6-дихлорбензолсульфоната 2[(метоксикарбонил)амино]-1Н-бензимидазол-5-ила в 7 см3 1-метил-2-пирролидинона и 260 мг 1пиридин-4-илметанамина, осуществляя реакцию в течение 25 мин при 130°С. После флешхроматографии на колонке из диоксида кремния [элюент: дихлорметан/метанол (95/5 об.)] полученное твердое вещество загущают в 10 см3 диизопропилового эфира, центрифугируют, промывают три раза 5 см3 диизопропилового эфира, затем сушат при пониженном давлении над пентаоксидом фосфора. Получают 175 мг 2,6-дихлорбензолсульфоната 2-{[(пиридин-4-илметил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол5-ила в виде порошка белого цвета, который имеет следующие характеристики:
температура плавления: 165-170°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 400 МГц: 4,42 (д, й=6,0 Гц, 2Н); 6,75 (дд, й=2,5 и 8,5 Гц, 1Н); 7,08 (с шир., 1Н); 7,26-7,32 (м, 3Н); 7,66-7,78 (м, 3Н); 7,85 (м ушир., 1Н); 8,50 (д шир., 1=5,5 Гц, 2Н); 10,35 (м ушир., 1Н), 11,7 (м ушир., 1Н).
Масс-спектрометрия: М8 (Е8+): т/х=492 [ΜΗ+].
Пример 18. 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-[(бензилкарбамоил)амино]-1Н-бензимидазол-5-ила.
2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-[(бензилкарбамоил)амино]-1Н-бензимидазол-5-ила может быть получен, как описано в примере 13а), но исходят из 200 мг 2,6-дихлорбензолсульфоната 2[(метоксикарбонил)амино]-1Н-бензимидазол-5-ила в 10 см3 1-метил-2-пирролидинона и 0,114 см3 бензиламина, осуществляя реакцию в течение 25 мин при 130°С. Получают 181 мг 2,6дихлорбензолсульфоната 2-[(бензилкарбамоил)амино]-1Н-бензимидазол-5-ила в виде порошка кремового цвета, который имеет следующие характеристики:
температура плавления: 195°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 400 МГц: 4,39 (д, й=6,0 Гц, 2Н); 6,74 (дд, й=2,5 и 8,5 Гц, 1Н); 7,09 (с шир., 1Н); 7,20-7,39 (м, 6Н); 7,60-7,80 (м, 4Н); 10,1 (м ушир., 1Н), 11,8 (м ушир., 1Н).
Масс-спектрометрия: М8 (Е8+): т/х=491 [МИ+].
Пример 19. 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-{[(2-пиридин-3-илэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила.
- 27 014315
2,б-Дихлорбензолсульфонат 2-{[(2-пиридин-3-илэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила может быть получен, как описано в примере 13а), но исходят из 200 мг 2,б-дихлорбензолсульфоната 2[(метоксикарбонил)амино]-1Н-бензимидазол-5-ила в б см3 1-метил-2-пирролидинона и 147 мг 2пиридин-3-илэтанамина, осуществляя реакцию в течение 25 мин при 130°С. После флеш-хроматографии на колонке из диоксида кремния [элюент: дихлорметан/метанол (95/5 об.)] полученное твердое вещество загущают в 3 см3 ацетонитрила, центрифугируют, промывают два раза 0,5 см3 ацетонитрила, затем три раза 5 см3 диизопропилового эфира и сушат при пониженном давлении. Получают 132 мг 2,бдихлорбензолсульфоната 2-{[(2-пиридин-3-илэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила в виде порошка белого цвета, который имеет следующие характеристики:
температура плавления: 131°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 400 МГц: 2,82 (т, 1=б,5 Гц, 2Н); 3,44 (к, 1=б,5 Гц, 2Н); б,74 (д шир., 1=8,5 Гц, 1Н); 7,07 (м ушир., 1Н); 7,25-7,35 (м, 3Н); 7,б4-7,78 (м, 4Н); 8,43 (д шир., 1=5,5 Гц, 1Н); 8,47 (с шир., 1Н); 9,97 (м ушир., 1Н); 11,8 (м ушир., 1Н).
Масс-спектрометрия: М8 (Е8+): т/х=50б [ΜΗ+].
Пример 20. 2,б-Дихлорбензолсульфонат 2-({[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]карбамоил}амино)1Н-бензимидазол-5-ила.
2,б-Дихлорбензолсульфонат 2-({[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]карбамоил}амино)-1Н-бензимидазол-5-ила может быть получен, как описано в примере 13а), но исходят из 200 мг 2,бдихлорбензолсульфоната 2-[(метоксикарбонил)амино]-1Н-бензимидазол-5-ила в б см3 1-метил-2пирролидинона и 172 мг 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанамина, осуществляя реакцию в течение 25 мин при 130°С. После флеш-хроматографии на колонке из диоксида кремния [элюент: дихлорметан/метанол (80/20 об.)] полученное твердое вещество загущают в 10 см3 диизопропилового эфира, центрифугируют, промывают два раза 3 см3 диизопропилового эфира, затем сушат досуха при пониженном давлении над пентаоксидом фосфора. Получают 19б мг 2,б-дихлорбензолсульфоната 2-({[2-(4-метилпиперазин-1ил)этил]карбамоил}амино)-1Н-бензимидазол-5-ила в виде порошка белого цвета, который имеет следующие характеристики:
температура плавления: 180°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 400 МГц: 2,1б (с, 3Н); 2,22-2,54 (м частично экранирован, 10Н); 3,27 (м частично экранирован, 2Н); б,75 (дд, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,08 (м шир., 1Н); 7,28 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 7,34 (м, ушир., 1Н); 7,б7-7,79 (м, 3Н); 10,0 (м ушир., 1Н), 11,8 (м ушир., 1Н).
Масс-спектрометрия: М8 (Е8+): ш/х=527 [ΜΗ+].
Пример 21.
а) 2,б-Дихлорбензолсульфонат 2-{[(2-пиперазин-1-илэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5ила.
а) 2,б-Дихлорбензолсульфонат 2-{[(2-пиперазин-1-илэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5ила может быть получен следующим образом.
К раствору 340 мг трет-бутил-4-(2-{[(5-{[(2,б-дихлорфенил)сульфонил]окси}-1Н-бензимидазол-2ил)карбамоил]амино}этил)пиперазин-1-карбоксилата в б0 см3 дихлорметана добавляют б31 мг трифторуксусной кислоты. Оставляют при перемешивании в течение 24 ч при температуре около 20°С, затем добавляют 590 мг трифторуксусной кислоты. Реакционную среду оставляют при перемешивании в течение трех суток, затем выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа). Остаток обрабатывают 25 см3 воды, доводят рН до 9 добавлением карбоната калия, затем экстрагируют три раза 50 см3 этилацетата. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа). После флеш-хроматографии на колонке из диоксида кремния [элюент: хлороформ/метанол/28%-й водный раствор аммиака (12/б/0,5 об.)] полученную смолу загущают в 25 см3 диизопропилового эфира, центрифугируют, промывают три раза 2 см3 диизопропилового эфира, затем сушат при пониженном давлении над пентаоксидом фосфора. Получают 1б5 мг 2,бдихлорбензолсульфоната 2-{[(2-пиперазин-1-илэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила в виде порошка белого цвета, который имеет следующие характеристики:
температура плавления: 145-150°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 300 МГц: 2,34 (м, 4Н); 2,39 (т, Л=б,5 Гц, 2Н); 2,71 (м, 4Н); 3,2б (м частично экранирован, 2Н); б,75 (дд, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,09 (м шир., 1Н); 7,21 (м ушир., 1Н); 7,29 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 7,бб-7,79 (м, 3Н); 9,98 (м очень ушир., 1Н).
Масс-спектрометрия: М8 (Е8+): ш/х=513 [ΜΗ+].
б) трет-Бутил-4-(2-{[(5-{[(2,б-дихлорфенил)сульфонил]окси}-1Н-бензимидазол-2-ил)карбамоил] амино}этил)пиперазин-1-карбоксилат может быть получен, как описано в примере 13а), но исходя из 300 мг 2,б-дихлорбензолсульфоната 2-[(метоксикарбонил)амино]-1Н-бензимидазол-5-ила в 8 см3 1-метил-2пирролидинона и 827 мг трет-бутил-4-(2-аминоэтил)пиперазин-1-карбоксилата. После флешхроматографии на колонке из диоксида кремния [элюент: дихлорметан/метанол (92,5/7,5 об.)] полученную смолу оранжевого цвета загущают в 20 см3 диизопропилового эфира, твердый продукт центрифугируют, промывают три раза 5 см3 диизопропилового эфира, затем сушат при пониженном давлении над пентаоксидом фосфора. Получают 353 мг трет-бутил-4-(2-{[(5-{[(2,б-дихлорфенил)сульфонил]окси}-1Н
- 28 014315 бензимидазол-2-ил)карбамоил]амино}этил)пиперазин-1-карбоксилата в виде порошка белого цвета, который имеет следующие характеристики:
ΚΓ ССМ диоксид кремния=0,307 [элюент: дихлорметан/метанол (90/10 об.)]
Масс-спектрометрия: М8 (Е8+): т/х=613 [МН+].
Пример 22. 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-{[(2-пиперидин-4-илэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила.
а) 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-{[(2-пиперидин-4-илэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5ила может быть получен, как описано в примере 21а, но исходя из 250 мг трет-бутил-4-(2-{[(5-{[(2,6дихлорфенил)сульфонил]окси}-1Н-бензимидазол-2-ил)карбамоил]амино}этил)пиперазин-1-карбоксилата в 50 см3 дихлорметана и 835 мг трифторуксусной кислоты. После флеш-хроматографии на колонке из диоксида кремния [элюент: хлороформ/метанол/28%-й водный раствор аммиака (12/3/0,5 об.)] полученную смолу загущают в 8 см3 дихлорметана, твердое вещество центрифугируют, промывают два раза 3 см3 дихлорметана и сушат при пониженном давлении над пентаоксидом фосфора. Получают 143 мг 2,6дихлорбензолсульфоната 2-{[(2-пиперидин-4-илэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила в виде порошка белого цвета, который имеет следующие характеристики:
температура плавления: 165°С (по. Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 400 МГц: 1,02 (м, 2Н); 1,38 (м, 3Н); 1,61 (м, 2Н); 2,43 (дт, 1=2,5 и 12,0 Гц, 2Н); 2,91 (м, 4Н); 3,20 (к, 1=6,5 Гц, 2Н); 6,73 (дд, 1=2,5 и 8,5 Гц, 1Н); 7,07 (д, 1=2,5 Гц, 1Н); 7,27 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,30 (м ушир., 1Н); 7,68-7,78 (м, 3Н); 9,70 (м очень ушир., 1Н).
Масс-спектрометрия: М8 (Е8+): ш/х=512 [МН+].
б) трет-Бутил-4-(2-{[(5-{[(2,6-дихлорфенил)сульфонил]окси}-1Н-бензимидазол-2-ил)карбамоил] амино }этил)пиперидин-1-карбоксилат может быть получен, как описано в примере 13а, но исходя из 300 мг 2,6-дихлорбензолсульфоната 2-[(метоксикарбонил)амино]-1Н-бензимидазол-5-ила в 8 см3 1-метил-2пирролидинона и 823 мг трет-бутил-4-(2-аминоэтил)пиперидин-1-карбоксилата. После флешхроматографии на колонке из диоксида кремния [элюент: дихлорметан/метанол (95/5 об.)] полученный продукт очищают на колонке из диоксида кремния [элюент: градиент дихлорметан/метанол от 98/2 до 95/5 об.]. Получают 93 мг трет-бутил-4-(2-{[(5-{[(2,6-дихлорфенил)сульфонил]окси}-1Н-бензимидазол-
2-ил)карбамоил]амино}этил)пиперидин-1-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета, который имеет следующие характеристики:
ΚΓ ССМ диоксид кремния=0,416 [элюент: дихлорметан/метанол (90/10 об.)].
Масс-спектрометрия: М8 (Е8+): ш/х=612 [МН+].
Пример 23. 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1Н-бензимидазол-5-ила.
2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1Н-бензимидазол-5-ила может быть получен, как описано в примере 13б, но исходя из 900 мг 2,6-дихлорбензолсульфоната 3,4диаминофенила в 25 см3 метанола, 162 мг уксусной кислоты и 784 мг ди-трет-бутил-[(2)(метилтио)метилиден]бис-карбамата. После кипячения с обратным холодильником в течение 3 ч раствор охлаждают, выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа) и остаток обрабатывают 60 см3 насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, затем экстрагируют три раза 50 см3 дихлорметана. Объединенные органические фазы промывают три раза 20 см3 воды, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. После флеш-хроматографии на колонке из диоксида кремния [элюент: дихлорметан] полученный продукт перекристаллизовывают при нагревании из 5 см3 ацетонитрила. Затем смесь помещают в водяную баню с температурой около 5°С, затем образовавшийся осадок фильтруют, промывают три раза 2 см3 ацетонитрила и сушат при пониженном давлении. Получают 193 мг 2,6-дихлорбензолсульфоната 2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1Н-бензимидазол5-ила в виде порошка белого цвета, который имеет следующие характеристики:
температура плавления: 205°С (по Кофлеру),
Спектр ЯМР 1Н при 400 МГц: 1,51 (с, 9Н); 6,79 (дд, 1=2,5 и 8,5 Гц,1Н); 7,10 (м ушир., 1Н); 7,33 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,68-7,78 (м, 3Н); 11,05 (м очень ушир., 1Н); 11,95 (м очень ушир., 1Н).
Масс-спектрометрия: М8 (Е8+): ш/х=458 [МН+].
Пример 24. 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-[(циклопропилкарбонил)амино]-1Н-бензимидазол-5-ила.
а) 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-[(циклопропилкарбонил)амино]-1Н-бензимидазол-5-ила может быть получен следующим образом.
К раствору 468 мг №[(диметиламино)(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-илокси)метилен]-Ыметилметанаминий-гексафторфосфата в 5 см3 диметилформамида добавляют 159 мг диизопропилэтиламина и 106 мг циклопропанкарбоновой кислоты. После перемешивания реакционной среды в течение 1 ч при температуре около 20°С добавляют 220 мг 2,6-дихлорбензолсульфоната 2-амино-1Н-бензимидазол5-ила. Оставляют при перемешивании в течение ночи при температуре около 20°С. Реакционную среду разбавляют с помощью 50 см3 воды, нерастворившуюся часть фильтруют, промывают три раза 5 см3 воды, центрифугируют и сушат потоком воздуха. Полученный твердый продукт загущают в 10 см3 смеси диэтилового эфира с ацетонитрилом (7/3 об.), затем центрифугируют, промывают три раза 2 см3 диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении над пентаоксидом фосфора. Получают 98 мг 2,6дихлорбензолсульфоната 2-[(циклопропилкарбонил)амино]-1Н-бензимидазол-5-ила в виде порошка бе
- 29 014315 лого цвета, который имеет следующие характеристики:
температура плавления: 242°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 400 МГц: 0,86-0,96 (м, 4Н); 1,96 (м, 1Н); 6,80 (д шир., 1=9,0 Гц,1Н); 7,17 (м шир., 1Н); 7,37 (д шир., 1=9,0 Гц, 1Н); 7,68-7,79 (м, ЗН); 11,9 (м ушир., 1Н); 12,15 (м ушир., 1Н).
Масс-спектрометрия: М8 (Е8+): ш/х=426 [МН+].
б) 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-амино-1Н-бензимидазол-5-ила может быть получен следующим образом.
К раствору 250 мг 2,6-дихлорбензолсульфоната 2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1Нбензимидазол-5-ила в 20 см3 дихлорметана добавляют 746 мг трифторуксусной кислоты. После перемешивания в течение ночи при температуре около 20°С снова добавляют 746 мг трифторуксусной кислоты. После перемешивания в течение 24 ч реакционную среду концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа), затем обрабатывают 40 см3 насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Водную фазу экстрагируют пять раз при помощи 60 см3 дихлорметана, объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). После флеш-хроматографии на колонке из диоксида кремния [элюент: дихлорметан/метанол (90/10 об.)] полученную смолу загущают в 5 см3 пентана, полученный твердый продукт центрифугируют, затем промывают три раза 2 см3 пентана и сушат при пониженном давлении над пентаоксидом фосфора. Получают 80 мг 2,6-дихлорбензолсульфоната 2-амино-1Н-бензимидазол-5-ила в виде порошка бежевого цвета, который имеет следующие характеристики:
температура плавления: 235°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 400 МГц: 6,32 (с, 2Н); 6,56 (дд, 1=2,5 и 8,5 Гц, 1Н); 6,79 (м ушир., 1Н); 7,00 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,67-7,77 (м, 3Н); 10,8 (м ушир., 1Н).
Масс-спектрометрия: М8 (Е8+): ш/х=358 [МН+].
Пример 25. 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-[(3-пиридин-3-илпропаноил)амино]-1Н-бензимидазол-5ила.
2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-[(3-пиридин-3-илпропаноил)амино]-1Н-бензимидазол-5-ила может быть получен, как описано в примере 24, но исходя из раствора 468 мг №[(диметиламино)(3Н[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-илокси)метилен]-№метилметанаминий-гексафторфосфата в 5 см3 диметилформамида, 159 мг диизопропилэтиламина и 186 мг 3-пиридин-3-илпропановой кислоты и 220 мг 2,6дихлорбензолсульфоната 2-амино-1Н-бензимидазол-5-ила. После перемешивания в течение ночи реакционную среду разбавляют с помощью 150 см3 воды и экстрагируют три раза 30 см3 этилацетата. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из 3 см3 ацетонитрила при кипячении с обратным холодильником, реакционную среду помещают в водяную баню с температурой около 5°С, образовавшийся осадок центрифугируют, промывают два раза 1 см3 ацетонитрила и три раза 2 см3 диэтилового эфира. Твердый продукт сушат при пониженном давлении над пентаоксидом фосфора. Получают 235 мг
2,6-дихлорбензолсульфоната 2-[(3-пиридин-3-илпропаноил)амино]-1Н-бензимидазол-5-ила в виде порошка белого цвета, который имеет следующие характеристики:
температура плавления: 188°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 400 МГц: наблюдается расщепление 50%-50% таутомеров, показывающие: 2,80 (Т, 1=7,0 Гц, 2Н); 2,96 (т, 1=7,0 Гц, 2Н); 6,80 (д шир. 1= 9,0 Гц, 0,5Н); 6,83 (д шир., 1=9,0 Гц, 0,5Н); 7,11 (с шир., 0,5Н); 7,24 (с шир., 0,5Н); 7,31 (дд, 1=5,0 и 8,5 Гц, 1Н); 7,36 (д, 1=9,0 Гц, 0,5Н); 7,40 (д, 1=9,0 Гц, 0,5Н); 7,67 (тд, 1=2,0 и 8,0 Гц, 1Н); 7,69-7,79 (м, 3Н); 8,40 (дд, 1=2,0 и 5,0 Гц, 1Н); 8,49 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 11,6 (м шир., 1Н); 12,15 (с шир., 0,5Н); 12,25 (с шир., 0,5Н).
Масс-спектрометрия: М8 (Е8+): ш/х=491 [МН+].
Пример 26. 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-{[3-(1-бензоилпиперидин-4-ил)пропаноил]амино}-1Нбензимидазол-5-ила.
2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-{[3-(1-бензоилпиперидин-4-ил)пропаноил]амино}-1Н-бензимидазол5-ила может быть получен, как описано в примере 24, но исходя из раствора 468 мг №[(диметиламино) (3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-илокси)метилен]-№метилметанаминий-гексафторфосфата в 10 см3 диметилформамида, 159 мг диизопропилэтиламина и 321 мг 3-(1-бензоилпиперидин-4-ил)пропановой кислоты и 220 мг 2,6-дихлорбензолсульфоната 2-амино-1Н-бензимидазол-5-ила. После флешхроматографии на колонке из диоксида кремния [элюент: дихлорметан/метанол (95/5 об.)] полученную смолу загущают в 5 см3 ледяного ацетонитрила, центрифугируют, промывают три раза 2 см3 ацетонитрила и три раза 5 см3 диизопропилового эфира, затем сушат при пониженном давлении над пентаоксидом фосфора. Получают 166 мг 2,6-дихлорбензолсульфоната 2-{[3-(1-бензоилпиперидин-4-ил)пропаноил] амино }-1Н-бензимидазол-5-ила в виде порошка белого цвета, который имеет следующие характеристики:
температура плавления: 135°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 400 МГц: 1,11 (м шир., 2Н); 1,47-1,84 (м, 5Н); 2,47 (м частично экранирован, 2Η); 2,73 (м ушир., 1Н); 2,97 (м ушир., 1Н); 3,54 (м ушир., 1Н); 4,45 (м ушир., 1Н); 6,81 (д шир., 1=8,5 Гц, 1Н); 7,17 (с шир., 1Н); 7,31-7,46 (м, 6Н); 7,68-7,79 (м, 3Н); 11,6 (м ушир., 1Н); 12,2 (м ушир., 1Н).
Масс-спектрометрия: М8 (Е8+): т/х=601 [МН+].
- 30 014315
3-(1-Бензоилпиперидин-4-ил)пропановую кислоту можно получить, как описано в патенте ЕР 0602242 А1.
Пример 27. 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-[(3-пиперидин-4-илпропаноил)амино]-1Н-бензимидазол5-ила.
а) 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-[(3-пиперидин-4-илпропаноил)амино]-1Н-бензимидазол-5-ила может быть получен, как описано в примере 21а, но исходя из 330 мг трет-бутил-4-{3-[(5-{[(2,6дихлорфенил)сульфонил]окси}-1Н-бензимидазол-2-ил)амино]-3 -оксопропил}пиперидин-1-карбоксилата, 40 см3 дихлорметана и 755 мг трифторуксусной кислоты. После доведения рН среды до 8-9 добавлением карбоната калия, образовавшийся осадок фильтруют, затем загущают в 5 см3 этилацетата, центрифугируют и промывают три раза 1 см3 этилацетата. Получают 91 мг 2,6-дихлорбензолсульфоната 2-[(3пиперидин-4-илпропаноил)амино]-1Н-бензимидазол-5-ила в виде порошка кремового цвета, который имеет следующие характеристики:
температура плавления: 135°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 400 МГц: 1,02 (м, 2Н); 1,33 (м, 1Н); 1,53 (к, 1=7,0, 2Η); 1,61 (т, 2Н); 2,39-2,52 (м частично экранирован, 4Н); 2,94 (м, 2Н); 6,82 (дд, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,17 (м ушир., 1Н); 7,39 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 7,68-7,79 (м, 3Н); 11,5 (м очень ушир., 2Н).
Масс-спектрометрия: М8 (Е8+): т/х=497 [МН+].
б) трет-Бутил-4-{3-[(5-{[(2,6-дихлорфенил)сульфонил]окси}-1Н-бензимидазол-2-ил)амино]-3-оксопропил}пиперидин-1-карбоксилат может быть получен, как описано в примере 24, но исходя из 468 мг №[(диметиламино)(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-илокси)метилен]-№метилметанаминий-гексафторфосфата в 5 см3 диметилформамида, 159 мг диизопропилэтиламина и 316 мг 3-[1-(третбутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]пропановой кислоты и 220 мг 2,6-дихлорбензолсульфоната 2-амино1Н-бензимидазол-5-ила. После флеш-хроматографии на колонке из диоксида кремния [элюент: дихлорметан/метанол (97/3 об.)] получают 336 мг трет-бутил-4-{3-[(5-{[(2,6-дихлорфенил)сульфонил]окси}-1Нбензимидазол-2-ил)амино]-3-оксопропил}пиперидин-1-карбоксилат в виде прозрачной меренги, которая имеет следующие характеристики:
КГ ССМ диоксид кремния = 0,215 [элюент: дихлорметан/метанол (95/5 об.)]
Масс-спектрометрия: М8 (Е8+): т/х=597 [МН+].
Пример 28. 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-[(4-пиперидин-4-илбутаноил)амино]-1Н-бензимидазол-5ила.
а) 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-[(4-пиперидин-4-илбутаноил)амино]-1Н-бензимидазол-5-ила может быть получен, как описано в примере 21а, но исходя из 190 мг трет-бутил-4-{4-[(5-{[(2,6дихлорфенил)сульфонил]окси}-1Н-бензимидазол-2-ил)амино]-4-оксобутил}пиперидин-1-карбоксилата, 50 см3 дихлорметана и 532 мг трифторуксусной кислоты. После флеш-хроматографии на колонке из диоксида кремния [элюент: хлороформ/метанол/28%-й водный раствор аммиака (12/3/0,5 об.)] получают твердый продукт, который загущают в 5 см3 диизопропилового эфира, центрифугируют, промывают три раза 2 см3 диизопропилового эфира и сушат при пониженном давлении над пентаоксидом фосфора. Получают 67 мг 2,6-дихлорбензолсульфоната 2-[(4-пиперидин-4-илбутаноил)амино]-1Н-бензимидазол-5ила в виде порошка белого цвета, который имеет следующие характеристики:
спектр ЯМР 1Н при 400 МГц: 0,98 (м, 2Н); 1,14-1,35 (м, 3Н); 1,53-1,69 (м, 4Η); 2,36-2,54 (м частично экранирован, 4Н); 2,91 (м, 2Н); 6,82 (дд, 1=2,5 и 8,5 Гц, 1Н); 7,17 (с ушир., 1Н); 7,38 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,68-7,79 (м, 3Н); 11,2 (м очень ушир., 1Н).
Масс-спектрометрия: М8 (Е8+): т/х=511 [МШ].
б) трет-Бутил-4-{4-[(5-{[(2,6-дихлорфенил)сульфонил]окси}-1Н-бензимидазол-2-ил)амино]-4-оксобутил}пиперидин-1-карбоксилат может быть получен, как описано в примере 24, но исходя из раствора 424 мг №[(диметиламино)(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-илокси)метилен]-№метилметанаминийгексафторфосфата в 20 см3 диметилформамида, 144 мг диизопропилэтиламина и 303 мг 4-[1-(третбутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]бутановой кислоты и 200 мг 2,6-дихлорбензолсульфоната 2-амино-1Нбензимидазол-5-ила. После флеш-хроматографии на колонке из диоксида кремния [элюент: дихлорметан/метанол (98/2 об.)] получают 196 мг трет-бутил-4-{4-[(5-{[(2,6-дихлорфенил)сульфонил]окси}-1Нбензимидазол-2-ил)амино]-4-оксобутил}пиперидин-1-карбоксилата в виде смолы с желтым оттенком, которая имеет следующие характеристики:
спектр ЯМР 1Н при 400 МГц: 0,92 (м, 2Н); 1,22 (м, 2Н); 1,38 (с, 9Н); 1,39 (м частично экранирован, 1Н); 1,63 (м, 4Н); 2,41 (т, 1=6,5 Гц, 2Н); 2,65 (м ушир., 2Н); 3,90 (м, 2Н); 6,80 (д шир., 1=9,0 Гц, 1Н); 7,15 (м ушир., 1Н); 7,37 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 7,67-7,79 (м, 3Н); 11,5 (м ушир., 1Н); 12,2 (м ушир., 1Н).
Масс-спектрометрия: М8 (Е8+): т/х=611 [МШ].
Пример 29. 2,6-Дифторбензолсульфонат 2-[(циклопропилкарбонил)амино]-1Н-бензимидазол-5-ила.
а) 2,6-Дифторбензолсульфонат 2-[(циклопропилкарбонил)амино]-1Н-бензимидазол-5-ила может быть получен, как описано в примере 24, но исходя из 468 мг №[(диметиламино)(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-3-илокси)метилен]-№метилметанаминий-гексафторфосфата в 5 см3 диметилформамида, 159 мг диизопропилэтиламина и 106 мг циклопропанкарбоновой кислоты, и 200 мг 2,6-дифторбензолсульфоната 2-амино-1Н-бензимидазол-5-ила. После флеш-хроматографии на колонке из диоксида
- 31 014315 кремния [элюент: дихлорметан/метанол (95/5 об.)] полученный твердый продукт загущают в 5 см3 диэтилового эфира, затем центрифугируют, промывают три раза 2 см3 диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении над пентаоксидом фосфора. Получают 135 мг 2,6-дифторбензолсульфоната 2[(циклопропилкарбонил)амино]-1Н-бензимидазол-5-ила в виде кристаллов кремового цвета, который имеет следующие характеристики:
температура плавления: 174°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 400 МГц: наблюдается расщепление 50%-50% таутомеров, показывающих 0,91 (м, 4Н); 1,96 (м, 1Н); 6,80 (м шир., 1Н); 7,14 (м шир., 0,5Н); 7,23 (м шир., 0,5Н); 7,35-7,44 (м, 3Н); 7,91 (м, 1Н); 11,9 (с шир., 1Н); 12,1-12,25 (м ушир., 1Н).
Масс-спектрометрия: М8 (Е8+): ш/х=394 [МН+].
б) 2,6-Дифторбензолсульфонат 2-амино-1Н-бензимидазол-5-ила может быть получен, как описано в примере 21а, но исходя из 930 мг 2,6-дифторбензолсульфоната 2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1Нбензимидазол-5-ила, 20 см3 дихлорметана и 3 г трифторуксусной кислоты. После перекристаллизации из ацетонитрила получают 163 мг 2,6-дифторбензолсульфоната 2-амино-1Н-бензимидазол-5-ила в виде порошка кремового цвета, который имеет следующие характеристики:
температура плавления: 215°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 300 МГц: 6,35 (с, 2Н); 6,54 (дд, 1=2,5 и 8,5 Гц, 1Н); 6,79 (м ушир., 1Н); 7,00 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,39 (т, 1=9,0 Гц, 2Н); 7,89 (м, 1Н); 10,9 (м ушир., 1Н).
Масс-спектрометрия: М8 (С1): ιη/ζ=326 [МН+].
в) 2,6-Дифторбензолсульфонат 2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1Н-бензимидазол-5-ила может быть получен, как описано в примере 136, но исходя их 900 мг 2,6-дифторбензолсульфоната 3,4диаминофенила, 14 см3 метанола, 180 мг уксусной кислоты и 1,044 г ди-трет-бутил-[(2)(метилтио)метилиден]бис-карбамата. После кипячения с обратным холодильником в течение 4 ч смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). После флеш-хроматографии на колонке из диоксида кремния [элюент: дихлорметан/метанол (95/5 об.)] получают 656 мг 2,6-дифторбензолсульфоната 2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1Н-бензимидазол-5-ила в виде смолы оранжевого цвета, который имеет следующие характеристики:
спектр ЯМР 1Н при 300 МГц: 1,51 (с, 9Н); 6,79 (дд, 1=2,5 и 8,5 Гц, 1Н); 7,11 (м шир., 1Н); 7,35 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,40 (т, 1=9,0 Гц, 2Н); 7,90 (м, 1Н); 11,05 (м шир., 1Н); 12,0 (м шир., 1Н).
Масс-спектрометрия: М8 (Е8+): ιη/ζ=461 [МН+].
г) 2,6-Дифторбензолсульфонат 3,4-диаминофенила может быть получен следующим образом.
К раствору 2 г 3,4-диаминофенола в 150 см3 ацетона прибавляют 2,264 см3 триэтиламина и 3,425 г
2,6-дифторбензолсульфонилхлорида. Реакционную среду перемешивают при температуре около 20°С в течение ночи. Нерастворившуюся часть фильтруют, промывают три раза 50 см3 ацетона и фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении (3,5 кПа). Остаток обрабатывают 300 см3 дихлорметана и промывают три раза 50 см3 воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. После флеш-хроматографии на колонке из диоксида кремния [элюент: дихлорметан/метанол (95/5 об.)] получают 650 мг 2,6-дифторбензолсульфоната 3,4-диаминофенила в виде смолы черного цвета, который имеет следующие характеристики:
спектр ЯМР 1Н при 300 МГц: 4,57 (с шир., 2Н); 4,77 (с шир., 2Н); 6,02 (дд, 1=3,0 и 8,5 Гц, 1Н); 6,33 (д, 1=3,0 Гц,1Н); 6,37 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,38 (т, 1=9,0 Гц, 2Н); 7,87 (м, 1Н).
Масс-спектрометрия: М8 (Е8+): ιη/ζ=301 [МН+].
3,4-Диаминофенол может быть получен согласно способу, описанному А. 8с11Ш1ё1 и сотр. в Отдалю апё Вюто1еси1аг Сйет181ту, 2003, 1(23), 4342.
Пример 30. 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-{[(пиридин-2-илметил)карбамоил]амино}-1,3-бензотиазол-6-ила.
а) 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-{[(пиридин-2-илметил)карбамоил]амино}-1,3-бензотиазол-6-ила может быть получен, как описано в примере 9, но исходя из 415 мг 1-(6-гидрокси-1,3-бензотиазол-2-ил)3-(пиридин-2-илметил)мочевины в 34,5 см3 0,1Ν водного раствора гидроксида натрия и 678 мг 2,6дихлорбензолсульфонилхлорида. После перемешивания в течение ночи при температуре около 20°С осадок центрифугируют, промывают два раза 5 см3 воды и сушат при пониженном давлении. Получают 511 мг 2,6-дихлорбензолсульфоната 2-{[(пиридин-2-илметил)карбамоил]амино}-1,3-бензотиазол-6-ила в виде твердого вещества песочного цвета, которое имеет следующие характеристики:
температура плавления: 118°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 400 МГц: 4,51 (д, 1=5,5 Гц, 2Н); 7,05 (дд, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,18-7,44 (м, 3Н); 7,60 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 7,70-7,87 (м, 5Н); 8,55 (д шир., 1=5,5 Гц, 1Н); 11,1 (м шир., 1Н).
Масс-спектрометрия: М8 (Е8+): ιη/ζ=509 [МН+].
б) 1-(6-Гидрокси-1,3-бензотиазол-2-ил)-3-(пиридин-2-илметил)мочевина может быть получена, как описано в примере 13а, но исходя из 400 мг метил-6-гидрокси-2-имино-1,3-бензотиазол-3(2Н)карбоксилата в 6 см3 1-метил-2-пирролидинона и 960 мг 1-пиридин-2-илметанамина. После выдерживания в течение 25 мин в микроволновой печи при температуре 150°С смесь выпаривают досуха при пониженном давлении. После флеш-хроматографии на колонке из диоксида кремния [элюент: дихлорме
- 32 014315 тан/метанол (95/5 об.)] получают 415 мг 1-(6-гидрокси-1,3-бензотиазол-2-ил)-3-(пиридин-2илметил)мочевины в виде твердого вещества желтого цвета, которое имеет следующие характеристики:
К£ ССМ диоксид кремния = 0,34 [элюент: дихлорметан/метанол (95/5 об.)]
Масс-спектрометрия: М8 (ΕΣ): т/х=509 [М+].
в) Метил-6-гидрокси-2-имино-1,3-бензотиазол-3(2Н)-карбоксилат может быть получен следующим образом.
В трехгорлую колбу помещают 956 мг метил-2-имино-6-[(метоксикарбонил)окси]-1,3-бензотиазол3(2Н)-карбоксилата в 38 см3 5Ν водного раствора гидроксида калия. Раствор перемешивают при температуре около 20°С в течение 5 ч. Реакционную среду помещают в баню с температурой 0°С, затем добавляют по каплям уксусную кислоту до получения рН 5-6. Осадок центрифугируют, затем промывают два раза 5 см3 воды. Твердый продукт обрабатывают 10 см3 воды, перемешивают в течение 2 ч, затем центрифугируют и промывают два раза 2 см2 воды и сушат в потоке воздуха. Получают 270 мг метил-6гидрокси-2-имино-1,3-бензотиазол-3(2Н)-карбоксилата в виде порошка белого цвета, который имеет следующие характеристики:
масс-спектрометрия: М8 (ΕΣ): ш/х=224 [М+].
г) Метил-2-имино-6-[(метоксикарбонил)окси]-1,3-бензотиазол-3(2Н)-карбоксилат может быть получен следующим образом.
В трехгорлую колбу вводят 1 г 2-амино-1,3-бензотиазол-6-ола в 15 см3 пиридина. Добавляют по каплям 1,02 см3 метилхлорформиата, не допуская, чтобы температура поднялась выше 25°С. После перемешивания в течение 5 ч добавляют 0,5 см3 метилхлорформиата. Реакционную среду перемешивают при температуре около 20°С в течение ночи. Добавляют 30 см3 воды, центрифугируют образовавшийся осадок, промывают три раза 5 см3 воды, затем сушат над пентаоксидом фосфора. Получают 956 мг метил-2имино-6-[(метоксикарбонил)окси]-1,3-бензотиазол-3(2Н)-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета, которое имеет следующие характеристики:
К£ ССМ диоксид кремния = 0,53 [элюент: дихлорметан/метанол (90/10 об.)]
Масс-спектрометрия: М8 (Е8+): ш/х=283 [МН+].
Пример 31. 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-[(циклопропилкарбамоил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ила.
а) 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-[(циклопропилкарбамоил)]амино]-1,3-бензотиазол-6-ила может быть получен, как описано в примере 9, но исходя из 144 мг 1-циклопропил-3-(6-гидрокси-1,3бензотиазол-2-ил)мочевины в 14,5 см3 0,1Ν водного раствора гидроксида натрия и 284 мг 2,6дихлорбензолсульфонилхлорида. После фильтрации реакционной среды осадок промывают два раза 5 см3 воды и сушат при пониженном давлении. Получают 229 мг 2,6-дихлорбензолсульфоната 2[(циклопропилкарбамоил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ила в виде твердого вещества белого цвета, которое имеет следующие характеристики:
температура плавления: 128°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 400 МГц: 1,48 (м, 2Н); 1,68 (м, 2Н); 2,61 (м, 1Н); 6,93 (с шир., 1Н); 7,04 (дд, Σ=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,58 (д, Σ=9,0 Гц, 1Н); 7,70-7,79 (м, 3Н); 7,81 (д, Σ=2,5 Гц, 1Н); 10,65 (м ушир., 1Н).
Масс-спектрометрия: М8 (Е8+): ш/х=458 [МН+].
б) 1-Циклопропил-3-(6-гидрокси-1,3-бензотиазол-2-ил)мочевина может быть получена, как описано в примере 13а, но исходя из 260 мг метил-6-гидрокси-2-имино-1,3-бензотиазол-3 (2Н)-карбоксилата в 6 см3 1-метил-2-пирролидинона и 330 мг циклопропиламина и после выдерживания смеси в микроволновой печи в течение 25 мин при температуре 150°С. После флеш-хроматографии на колонке из диоксида кремния [элюент: дихлорметан/метанол (95/5 об.)] получают 144 мг 1-циклопропил-3-(6-гидрокси-1,3бензотиазол-2-ил) мочевины в виде твердого вещества белого цвета, которое имеет следующие характеристики:
К£ ССМ диоксид кремния = 0,29 [элюент: дихлорметан/метанол (90/10 об.)]
Масс-спектрометрия: М8 (Е8+): т/х=250 [МН+].
Пример 32. 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-{[(2-метоксиэтил)карбамоил]амино}-1,3-бензотиазол-6ила.
2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-{ [(2-метоксиэтил)карбамоил]амино}-1,3-бензотиазол-6-ила может быть получен, как описано в примере 9, но исходя из 300 мг 1-(6-гидрокси-1,3-бензотиазол-2-ил)-3-(2метоксиэтила) в 22,4 см3 0,1Ν водного раствора гидроксида натрия и 303 мг 2,6- дихлорбензолсульфонилхлорида. После флеш-хроматографии на колонке из диоксида кремния [элюент: дихлорметан/метанол (95/5 об.)] полученный продукт загущают в 10 см3 диизопропилового эфира, центрифугируют, затем промывают три раза 3 см3 диизопропилового эфира, сушат над пентаоксидом фосфора.
Получают 315 мг 2,6-дихлорбензолсульфоната 2-{[(2-метоксиэтил)карбамоил]амино}-1,3бензотиазол-6-ила в виде порошка кремового цвета, который имеет следующие характеристики:
температура плавления: 210°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 300 МГц: 3,28 (с, 3Н); 3,32 (м частично экранирован, 2Н); 3,40 (м, 2Н); 6,83 (т шир., Σ=6,0 Гц, 1Н); 7,04 (дд, Σ=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,57 (д, Σ=9,0 Гц, 1Н); 7,69-7,78 (м, 3Н); 7,80 (д, Σ=2,5 Гц, 1Н); 10,75 (м ушир., 1Н).
- 33 014315
Масс-спектрометрия: МБ (ЕБ+): т/х=630 [МН+].
Пример 33. 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-({[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]карбамоил}амино)1,3-бензотиазол-6-ила.
а) 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-({ [2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]карбамоил}амино)-1,3бензотиазол-6-ила может быть получен, как описано в примере 9, но исходя из 410 мг 1-[2-(1бензилпиперидин-4-ил)этил]-3-(6-гидрокси-1,3-бензотиазол-2-ил)мочевины в 25 см3 0,1Ν водного раствора гидроксида натрия и 490 мг 2,6-дихлорбензолсульфонилхлорида. Образовавшийся осадок центрифугируют, промывают два раза 5 см3 воды и сушат при пониженном давлении. После флешхроматографии на колонке из диоксида кремния [элюент: дихлорметан/метанол (90/10 об.)] полученный твердый продукт загущают в 10 см3 диизопропилового эфира, центрифугируют, затем промывают два раза 2 см3 диизопропилового эфира и сушат при пониженном давлении. Получают 338 мг 2,6дихлорбензолсульфоната 2-({ [2-( 1-бензилпиперидин-4-ил)этил]карбамоил}амино)-1,3-бензотиазол-6-ила в виде твердого вещества зеленого цвета, которое имеет следующие характеристики:
температура плавления: 105°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 400 МГц: 1,11-1,45 (м ушир., 5Н); 1,67 (м, 2Н); 1,91 (м ушир., 1Н); 2,50 (м экранирован, 1Н); 2,82 (м ушир., 2Н); 3,17 (к, 1=6,5 Гц, 2Н); 3,23-3,64 (м ушир., частично экранирован, 2Н); 6,70 (м шир., 1Н); 7,03 (дд, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,22-7,37 (м ушир., 5Н); 7,57 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 7,70-7,81 (м, 4Н); 10,75 (м шир., 1Н).
Масс-спектрометрия: МБ (ЕБ+): ш/х=619 [МН+].
б) 1-[2-(1-Бензилпиперидин-4-ил)этил]-3-(6-гидрокси-1,3-бензотиазол-2-ил)мочевина может быть получена, как описано в примере 13а, но исходя из 300 мг метил-6-гидрокси-2-имино-1,3-бензотиазол3(2Н)-карбоксилата в 6 см3 1-метил-2-пирролидинона и 1,46 г 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этанамина. После выдерживания смеси в микроволновой печи в течение 25 мин при температуре 150°С реакционную среду концентрируют досуха при пониженном давлении. После флеш-хроматографии на колонке из диоксида кремния [элюент: дихлорметан/метанол (95/5 об.)] получают 410 мг 1-[2-(4-бензилпиперидин-
4-ил)этил]-3-(6-гидрокси-1,3-бензотиазол-2-ил)мочевины в виде твердого вещества бежевого цвета, которое имеет следующие характеристики:
Κί ССМ диоксид кремния = 0,14 [элюент: дихлорметан/метанол (90/10 об.)]
Масс-спектрометрия: МБ (ЕБ+): т/х=410 [МН+].
Пример 34. 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-({[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)этил]карбамоил}амино)1,3-бензотиазол-6-ила.
а) 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-({[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)этил]карбамоил}амино)-1,3-бензотиазол-6-ила может быть получен, как в примере 9, но исходя из 421 мг 1-[2-(4-бензилпиперазин-1ил)этил]-3-(6-гидрокси-1,3-бензотиазол-2-ил)мочевины в 25,5 см3 0,1Ν водного раствора гидроксида натрия и 502 мг 2,6-дихлорбензолсульфонилхлорида. Образовавшийся осадок центрифугируют, промывают два раза 5 см3 воды и сушат в потоке воздуха. После флеш-хроматографии на колонке из диоксида кремния [элюент: дихлорметан/метанол (90/10 об.)] полученный твердый продукт загущают в 10 см3 диизопропилового эфира, центрифугируют, затем промывают два раза 5 см3 диизопропилового эфира и сушат при пониженном давлении. Получают 311 мг 2,6-дихлорбензолсульфоната 2-({[2-(4бензилпиперазин-1-ил)этил]карбамоил}амино)-1,3-бензотиазол-6-ила в виде твердого вещества белого цвета, которое имеет следующие характеристики:
температура плавления: 102°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 400 МГц: 2,33-2,46 (м, 10Н); 3,25 (к, 1=6,5 Гц, 2Н); 3,46 (с, 2Н); 6,78 (м шир., 1Н); 7,02 (дд, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,20-7,33 (м, 5Н); 7,54 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 7,70-7,80 (м, 4Н); 10,05 (м очень ушир., 1Н).
Масс-спектрометрия: МБ (ЕБ+): т/х=620 [МН+].
б) 1-[2-(4-Бензилпиперазин-1-ил)этил]-3-(6-гидрокси-1,3-бензотиазол-2-ил)мочевина может быть получена, как в примере 13а, но исходя из 300 мг метил-6-гидрокси-2-имино-1,3-бензотиазол-3(2Н)карбоксилата в 6 см3 1-метил-2-пирролидинона и 440 мг 2-(4-бензилпиперазин-1-ил)этанамина. После выдерживания смеси в микроволновой печи в течение 25 мин при температуре 150°С реакционную среду концентрируют досуха при пониженном давлении. После флеш-хроматографии на колонке из диоксида кремния [элюент: дихлорметан/метанол (90/10 об.)] получают 421 мг 1-[2-(4-бензилпиперазин-1ил)этил]-3-(6-гидрокси-1,3-бензотиазол-2-ил)мочевины в виде смолистого вещества желтого цвета, которое имеет следующие характеристики:
Κί ССМ диоксид кремния = 0,14 [элюент: дихлорметан/метанол (90/10 об.)].
Масс-спектрометрия: МБ (ЕБ+): т/х=412 [МН+].
Пример 35. 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-{[(2-пиперидин-4-илэтил)карбамоил]амино}-1,3бензотиазол-6-ила в виде соли с трифторуксусной кислотой.
а) 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-{ [(2-пиперидин-4-илэтил)карбамоил]амино}-1,3-бензотиазол-6ила в виде соли с трифторуксусной кислотой может быть получен, как в примере 21а, но исходя из 120 мг трет-бутил-4-(2-{[(6-{[(2,6-дихлорфенил)сульфонил]окси}-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамоил]амино} этил)пиперидин-1-карбоксилата в 5 см3 дихлорметана и 0,174 см3 трифторуксусной кислоты. Получают
- 34 014315 мг соли 2,6-дихлорбензолсульфоната 2-{[(2-пиперидин-4-илэтил)карбамоил]амино}-1,3-бензотиазол-
6-ила с трифторуксусной кислотой в виде твердого продукта белого цвета, который имеет следующие характеристики:
температура плавления: 240°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 400 МГц: 1,20 (м, 2Н); 1,41 (м, 2Н); 1,50 (м, 1Н); 1,78 (м, 2Н); 2,73 (м, 2Н); 3,18 (м, 2Н); 6,77 (т шир., 3 5,5 Гц, 1Н); 7,03 (дд, ^=2,5 и 8,5 Гц, 1Н); 7,57 (д, .)8,5 Гц, 1Н); 7,70-7,82 (м, 4Н); 8,76 (м ушир., 1Н).
Масс-спектрометрия: М8 (Е8+): ш/х=529 [МН+].
б) трет-Бутил-4-(2-{[(6-{ [(2,6-дихлорфенил)сульфонил]окси}-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамоил] амино }этил)пиперидин-1-карбоксилат может быть получен, как в примере 9, но исходя из 230 мг третбутил-4-(2-{[(6-гидрокси-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамоил]амино}этил)пиперидин-1-карбоксилата в 5,5 см3 0,1Ν водного раствора гидроксида натрия и 149 мг 2,6-дихлорбензолсульфонилхлорида. После флешхроматографии на колонке из диоксида кремния [элюент: дихлорметан/метанол (95/5 об.)] получают 120 мг трет-бутил-4-(2-{[(6-{[(2,6-дихлорфенил)сульфонил]окси}-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамоил]амино} этил)пиперидин-1-карбоксилата в виде бесцветного смолистого вещества, которое имеет следующие характеристики:
Κί ССМ диоксид кремния = 0,4 4 [элюент: дихлорметан/метанол (90/10 об.)].
Масс-спектрометрия: М8 (Е8+): тА=629 [МН+].
в) трет-Бутил-4-(2-{ [(6-гидрокси-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамоил]амино }этил)пиперидин-1-карбоксилат может быть получен, как в примере 13а, но исходя из 400 мг метил-6-гидрокси-2-имино-1,3бензотиазол-3(2Н)-карбоксилата в 6 см3 1-метил-2-пирролидинона и 1,6 г трет-бутил-4-(2аминоэтил)пиперидин-1-карбоксилата. После выдерживания в микроволновой печи в течение 25 мин при температуре 150°С смесь выпаривают досуха при пониженном давлении. После флеш-хроматографии на колонке из диоксида кремния [элюент: дихлорметан/метанол (95/5 об.)] получают 230 мг трет-бутил-4(2-{[(6-гидрокси-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамоил]амино}этил)пиперидин-1-карбоксилата в виде смолистого вещества желтого цвета, которое имеет следующие характеристики:
Κί ССМ диоксид кремния = 0,39 [элюент: дихлорметан/метанол (90/10 об.)].
Масс-спектрометрия: М8 (Е8+): ш/х=421 [МН+].
Пример 36. 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-{[(2-пиперазин-1-илэтил)карбамоил]амино}-1,3бензотиазол-6-ила.
а) 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-{ [(2-пиперазин-1-илэтил)карбамоил]амино}-1,3-бензотиазол-6-ила может быть получен, как в примере 21а, но исходя из 307 мг трет-бутил-4-(2-{[(6-{[(2,6дихлорфенил)сульфонил]окси}-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамоил]амино }этил)пиперазин-1 -карбоксилата в 5 см3 дихлорметана и 0,443 см3 трифторуксусной кислоты. После обработок остаток загущают с 5 см3 диизопропилового эфира, затем центрифугируют, промывают два раза 2 см3 диизопропилового эфира и сушат при пониженном давлении. Получают 120 мг 2,6-дихлорбензолсульфоната 2-{[(2-пиперазин-1илэтил)карбамоил]амино}-1,3-бензотиазол-6-ила в виде твердого продукта белого цвета, который имеет следующие характеристики:
температура плавления: 158°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 300 МГц: 2,32 (м, 4Н); 2,38 (т, ^=6,5 Гц, 2Н); 2,71 (м, 4Н); 3,25 (м частично экранирован, 2Н); 6,75 (м шир., 1Н); 7,03 (дд, ^=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,56 (д, ^=9,0 Гц, 1Н); 7,69-7,80 (м, 4Н).
Масс-спектрометрия: М8 (Е8+): т/х=530 [МН+].
б) трет-Бутил-4-(2-{[(6-{ [(2,6-дихлорфенил)сульфонил]окси}-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамоил] амино}этил)пиперазин-1-карбоксилат может быть получен, как в примере 9, но исходя из 589 мг третбутил-4-(2-{ [(6-гидрокси-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамоил]амино}этил)пиперазин-1-карбоксилата в 14 см3 0,1Ν водного раствора гидроксида натрия и 377 мг 2,6-дихлорбензолсульфонилхлорида. Образовавшийся осадок центрифугируют, промывают два раза 5 см3 воды и сушат в потоке воздуха. После флешхроматографии на колонке из диоксида кремния [элюент: дихлорметан/метанол (95/5 об.)] получают 229 мг трет-бутил-4-(2-{[(6-{[(2,6-дихлорфенил)сульфонил]окси}-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамоил]амино} этил)пиперазин-1-карбоксилата в виде твердого вещества бежевого цвета, которое имеет следующие характеристики:
Κί ССМ диоксид кремния = 0,45 [элюент: дихлорметан/метанол (90/10 об.)].
Масс-спектрометрия: М8 (Е8+): т/х=630 [МН+].
в) трет-Бутил-4-(2-{[(6-гидрокси-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамоил]амино}этил)пиперазин-1-карбоксилат может быть получен, как в примере 13а, но исходя из 500 мг метил-6-гидрокси-2-имино-1,3бензотиазол-3(2Н)-карбоксилата в 6 см3 1-метил-2-пирролидинона и 2 г трет-бутил-4-(2-аминоэтил)пиперазин-1-карбоксилата и после выдерживания в микроволновой печи в течение 25 мин при температуре 150°С. После флеш-хроматографии [элюент: дихлорметан/метанол (95/5 об.)] получают 589 мг третбутил-4-(2-{ [(6-гидрокси-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамоил]амино }этил)пиперазин-1 -карбоксилата в виде маренги бледно-желтого цвета, которая имеет следующие характеристики:
Κί ССМ диоксид кремния = 0,166 [элюент: дихлорметан/метанол (90/10 об.)].
Масс-спектрометрия: М8 (Е8+): ш/х=422 [МН+].
- 35 014315
Пример 37. 2-Хлор-6-метилбензолсульфонат 2-{[(2-метоксиэтил)карбамоил]амино}-1,3-бензотиазол-6-ила.
2-Хлор-6-метилбензолсульфонат 2-{[(2-метоксиэтил)карбамоил]амино}-1,3-бензотиазол-6-ила может быть получен, как в примере 9, но исходя из 300 мг 1-(6-гидрокси-1,3-бензотиазол-2-ил)-3-(2метоксиэтила), 22,44 см3 0,1Ν водного раствора гидроксида натрия и 278 мг 2-хлор-6метилбензолсульфонилхлорида. После флеш-хроматографии [элюент: дихлорметан/метанол (95/5 об.)] полученный твердый продукт загущают в 10 см3 изопропилового эфира, центрифугируют, промывают три раза 3 см3 диизопропилового эфира и сушат над пентаоксидом фосфора. Получают 235 мг 2-хлор-6метилбензолсульфоната 2-{[(2-метоксиэтил)карбамоил]амино}-1,3-бензотиазол-6-ила в виде порошка кремового цвета, который имеет следующие характеристики:
температура плавления: 187°С и более 260°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 300 МГц: 2,46 (с, 3Н); 3,28 (с, 3Н); 3,33 (м частично экранирован, 2Η); 3,40 (м, 2Н); 6,84 (т шир., 1=6,0 Гц, 1Н); 6,98 (дд, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,43 (дд, 1=2,5 и 7,5 Гц, 1Н); 7,55 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 7,59-7,71 (м, 2Н); 7,74 (д, 1=2,5 Гц, 1Н); 10,75 (м ушир., 1Н).
Масс-спектрометрия: М8 (Е8+): т/х=240 [МН+].
Пример 38. 2-Хлор-6-метилбензолсульфонат 2-{[(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил]амино}-1,3бензотиазол-6-ила.
2-Хлор-6-метилбензолсульфонат 2-{ [(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил]амино }-1,3-бензотиазол-6ила может быть получен, как в примере 9, но исходя из 234 мг 1-(6-гидрокси-1,3-бензотиазол-2-ил)-3-(2морфолин-4-илэтил)мочевины в 18,1 см3 0,1Ν водного раствора гидроксида натрия и 329 мг 2-хлор-6метилбензолсульфонилхлорида. После перекристаллизации из ацетонитриле получают 196 мг 2-хлор-6метилбензолсульфоната 2-{[(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил]амино}-1,3-бензотиазол-6-ила в виде твердого вещества бежевого цвета, который имеет следующие характеристики:
температура плавления: 131°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 400 МГц: 2,36-2,44 (м шир., 6Н); 2,46 (с, 3Н); 3,27 (м частично экранирован, 2Η); 3,59 (м, 4Н); 6,77 (м шир., 1Н); 6,97 (дд, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,43 (д шир., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,54 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 7,63 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,67 (д шир., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,74 (д, 1=2,5 Гц, 1Н); 10,95 (м ушир., 1Н).
Масс-спектрометрия: М8 (Е8+): т/х=240 [МН+].
Пример 39. 2-Амино-4,6-дихлорбензолсульфонат 2-{[(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил]амино}-1,3бензотиазол-6-ила.
2-Амино-4,6-дихлорбензолсульфонат 2-{[(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил]амино}-1,3-бензотиазол-6-ила может быть получен, как в примере 9, но исходя из 500 мг 1-(6-гидрокси-1,3-бензотиазол-2ил)-3-(2-морфолин-4-илэтил)мочевины в 15,5 см3 0,1Ν водного раствора гидроксида натрия и 445 мг 2амино-4,6-дихлорбензолсульфонилхлорида. После флеш-хроматографии на колонке из диоксида кремния [элюент: дихлорметан/метанол (95/5 об.)] полученный твердый продукт загущают в 5 см3 диизопропилового эфира, центрифугируют, промывают два раза 2 см3 диизопропилового эфира, затем сушат при пониженном давлении при температуре 35°С. Получают 110 мг 2-амино-4,6-дихлорбензолсульфоната 2{[(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил]амино}-1,3-бензотиазол-6-ила в виде твердого вещества бежевого цвета, который имеет следующие характеристики:
температура плавления: 128°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 400 МГц: 2,40 (м, 6Н); 3,27 (м частично экранирован, 2Η); 3,59 (м, 4Н); 6,75 (с шир., 2Н); 6,82 (м шир., 1Н); 6,87 (д, 1=2,5 Гц, 1Н); 6,92 (д, 1=2,5 Гц, 1Н); 7,04 (дд, 1=2,5 и 8,5 Гц, 1Н); 7,56 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,78 (с шир., 1Н); 11,1 (м ушир., 1Н).
Масс-спектрометрия: М8 (Е8+): т/х=546 [МН+].
Пример 40. 2-Хлорбензолсульфонат 2-{[(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил]амино}-1,3-бензотиазол6-ила.
2-Хлорбензолсульфонат 2-{[(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил]амино}-1,3-бензотиазол-6-ила может быть получен, как в примере 9, но исходя из 245 мг 1-(6-гидрокси-1,3-бензотиазол-2-ил)-3-(2-морфолин4-илэтил)мочевины в 7,6 см3 0,1Ν водного раствора гидроксида натрия и 0,114 см3 2хлорбензолсульфонилхлорида. Получают 126 мг 2-хлорбензолсульфоната 2-{ [(2-морфолин-4илэтил)карбамоил]амино}-1,3-бензотиазол-6-ила в виде твердого вещества белого цвета, которое имеет следующие характеристики:
температура плавления: 100°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 300 МГц: 2,40 (м, 6Н); 3,27 (м частично экранирован, 2Η); 3,59 (м, 4Н); 6,77 (т шир., 1=5,5 Гц, 1Н); 6,98 (дд, 1=2,5 и 8,5 Гц, 1Н); 7,48-7,58 (м, 2Н); 7,74 (д, 1=2,5 Гц, 1Н); 7,81(дт, 1=1,5 и 7,5 Гц, 1Н); 7,86-7,93 (м, 2Н); 11,0 (м ушир., 1Н).
Масс-спектрометрия: М8 (Е8+): т/х=497 [МН+].
Пример 41. 2,6-Дифторбензолсульфонат 2-[(циклопропилкарбонил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ила.
а) 2,6-Дифторбензолсульфонат 2-[(циклопропилкарбонил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ила может быть получен следующим образом.
В трехгорлую колбу вводят 217 мг 1Н-бензотриазол-1-ола, 308 мг гидрохлорида N-[3(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимида и 151 мг циклопропанкарбоновой кислоты в 10 см3 ДМФ.
- 36 014315
Раствор перемешивают в течение 1 ч при температуре около 20°С. К этому раствору добавляют 500 мг
2,6-дифторбензолсульфоната 2-амино-1,3-бензотиазол-6-ила в 10 см3 ДМФ. После перемешивания в течение 20 ч при температуре около 20°С добавляют 75 мг циклопропанкарбоновой кислоты и продолжают перемешивание еще 24 ч. После концентрирования досуха при пониженном давлении остаток обрабатывают 50 см3 воды и экстрагируют три раза 50 см3 дихлорметана. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (2 кПа) при температуре бани 50°С. После флеш-хроматографии на колонке из диоксида кремния [элюент: дихлорметан/ацетонитрил/метанол (95/4/1 об.)] получают 213 мг твердого продукта, который хроматографируют на колонке из диоксида кремния [элюент: дихлорметан/ацетонитрил (95/5 об.)] и получают 143 мг 2,6дифторбензолсульфоната 2-[(циклопропилкарбонил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ила в виде порошка белого цвета, который имеет следующие характеристики:
температура плавления: 145°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 400 МГц: 0,92-0,98 (м, 4Н); 1,99 (м, 1Н); 7,14 (дд, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,42 (т, 1=9,0 Гц, 2Н); 7,72 (д, 1= 9,0 Гц, 1Н); 7,89 (д, 1=2,5 Гц, 1Н); 7,93 (м, 1Н); 12,7 (м ушир., 1Н).
Масс-спектрометрия: СР ш/х=411 [М+Н]+.
б) 2,6-Дифторбензолсульфонат 2-амино-1,3-бензотиазол-6-ила может быть получен следующим образом.
К раствору 1 г 2-амино-1,3-бензотиазола-6-ола в 66 см3 0,1Ν водного раствора гидроксида натрия добавляют 1,279 г 2,6-дифторбензолсульфонилхлорида. Раствор перемешивают в течение 5 суток при температуре около 20°С. После добавления 10 см3 воды осадок центрифугируют, затем промывают два раза 3 см3 ледяной воды и сушат при пониженном давлении над пентаоксидом фосфора. Получают 2,1 г
2,6-дифторбензолсульфоната 2-амино-1,3-бензотиазол-6-ила в виде порошка розового цвета, который имеет следующие характеристики:
температура плавления: 175°С (по Кофлеру).
Масс-спектрометрия: ЕР ш/х=342 [М+].
Пример 42. 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-[(циклопропилкарбонил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ила.
а) 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-[(циклопропилкарбонил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ила может быть получен, как в примере 41а, но исходя из 450 мг 2,6-дихлорбензолсульфоната 2-амино-1,3-бензотиазол-6ила в 20 см3 ДМФ, 178 мг 1Н-бензотриазол-1-ола, 253 мг гидрохлорида №[3-(диметиламино)пропил]-Ыэтилкарбодиимида и 207 мг циклопропанкарбоновой кислоты. После флеш-хроматографии на колонке из диоксида кремния [элюент: дихлорметан] получают твердый белый продукт, который обрабатывают 10 см диизопропилового эфира, затем центрифугируют, промывают два раза 2 см3 диизопропилового эфира и сушат при пониженном давлении. Получают 108 мг 2,6-дихлорбензолсульфоната 2[(циклопропилкарбонил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ила в виде порошка белого цвета, который имеет следующие характеристики:
температура плавления: 245°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 300 МГц: 0,92-0,99 (м, 4Н); 1,99 (м, 1Н); 7,12 (дд, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,70 (д, 1= 9,0 Гц, 1Н); 7,73-7,81 (м, 3Н); 7,88 (д, 1=2,5 Гц, 1Н); 10,75 (м ушир., 1Н).
Масс-спектрометрия: СТ: ш/х=443 [МН+].
в) 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-амино-1,3-бензотиазол-6-ила может быть получен, как в примере 416, но исходя из 1 г 2-амино-1,3-бензотиазол-6-ола, 66 см3 0,1Ν водного раствора гидроксида натрия и 1,48 г 2,6-дихлорбензолсульфонилхлорида. Получают 2,06 г 2,6-дихлорбензолсульфоната 2-амино-1,3бензотиазол-6-ила в виде твердого продукта коричневого цвета, который имеет следующие характеристики:
температура плавления: 198°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 300 МГц: 6,87 (дд, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,26 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 7,58 (д, 1=2,5 Гц, 1Н); 7,66 (с шир., 2Н); 7,68-7,79 (м, 3Н).
Масс-спектрометрия: ЕР ш/х=374 [М+].
Пример 43. 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-[(3-пиридин-3-илпропаноил)амино]-1,3-бензотиазол-6ила.
2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-[(3-пиридин-3-илпропаноил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ила может быть получен, как в примере 41а, но исходя из 375 мг 2,6-дихлорбензолсульфоната 2-амино-1,3бензотиазол-6-ила в 20 см3 ДМФ, 148 мг 1Н-бензотриазол-1-ола, 211 мг гидрохлорида Ν-[3(диметиламино)пропил]-Ы-этилкарбодиимида и 302 мг 3-пиридин-3-илпропановой кислоты. После флеш-хроматографии на колонке из диоксида кремния [элюент: дихлорметан/метанол (95/5 об.)] получают твердый белый продукт, который обрабатывают 10 см3 диэтилового эфира, затем центрифугируют, промывают два раза 2 см3 диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении. Получают 60 мг 2,6дихлорбензолсульфоната 2-[(3-пиридин-3-илпропаноил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ила в виде порошка белого цвета, который имеет следующие характеристики:
температура плавления: 240°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 400 МГц: 2,83 (т, 1=7,5 Гц, 2Н); 2,96 (т, 1=7,5 Гц, 2Н); 7,10 (дд, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,31 (дд, 1=5,5 и 8,5 Гц, 1Н); 7,64-7,80 (м, 5Н); 7,89 (д, 1=2,5 Гц, 1Н); 8,39 (дд, 1=2,0 и 5,0 Гц, 1Н);
- 37 014315
8,48 (д, й=2,0 Гц, 1Н); 12,5 (м ушир., 1Н).
Масс-спектрометрия: Е8+: т/х=508 [МИ+].
Пример 44. 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-[(3-морфолин-4-илпропаноил)амино]-1,3-бензотиазол-6ила.
2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-[(3 -морфолин-4-илпропаноил)амино] - 1,3-бензотиазол-6-ила может быть получен, как в примере 41а, но исходя из 440 мг 2,6-дихлорбензолсульфоната 2-амино-1,3бензотиазол-6-ила в 10 см3 ДМФ, 174 мг 1Н-бензотриазол-1-ола, 247 мг гидрохлорида Ν-[3(диметиламино)пропил]-Ы-этилкарбодиимида и 562 мг 3-морфолин-4-илпропановой кислоты. После флеш-хроматографии на колонке из диоксида кремния [элюент: дихлорметан/метанол (95/5 об.)] получают твердый белый продукт, который обрабатывают 5 см3 диэтилового эфира, затем центрифугируют, промывают два раза 2 см3 диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении. Получают 124 мг 2,6дихлорбензолсульфоната 2-[(3-морфолин-4-илпропаноил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ила в виде порошка белого цвета, который имеет следующие характеристики:
температура плавления: 179°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 300 МГц: 2,39 (м, 4Н); 2,65 (с, 4Н); 3,55 (м, 4Н); 7,11 (дд, й=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,69 (д, й=9,0 Гц, 1Н); 7,70-7,80 (м, 3Н); 7,87 (д, й=2,5 Гц, 1Н); 12,5 (м очень ушир., 1Н).
Масс-спектрометрия: Е8+: т/х=516 [МИ+].
Пример 45. 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-[(пиридин-3-илацетил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ила.
2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-[(пиридин-3-илацетил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ила может быть получен, как в примере 41а, но исходя из 375 мг 2,6-дихлорбензолсульфоната 2-амино-1,3-бензотиазол-6ила в 20 см3 ДМФ, 149 мг 1Н-бензотриазол-1-ола, 211 мг гидрохлорида №[3-(диметиламино)пропил]-Ыэтилкарбодиимида и 274 мг пиридин-3-илуксусной кислоты. После флеш-хроматографии на колонке из диоксида кремния [элюент: дихлорметан/метанол (95/5 об.)] получают твердый белый продукт, который обрабатывают 10 см3 диизопропилового эфира, затем центрифугируют, промывают два раза 2 см3 диизопропилового эфира. Получают 330 мг 2,6-дихлорбензолсульфоната 2-[(пиридин-3-илацетил)амино]-1,3бензотиазол-6-ила в виде порошка бежевого цвета, который имеет следующие характеристики:
температура плавления: 218°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 300 МГц: 3,90 (с, 2Н); 7,13 (дд, й=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,37 (дд, 1=5,0 и 8,0 Гц, 1Н); 7,69-7,80 (м, 5Н); 7,90 (д, й= 2,5 Гц, 1Н); 8,48 (дд, й=2,0 и 5,0 Гц, 1Н); 8,53 (д шир., й=2,5 Гц, 1Н); 12,75 (м ушир., 1Н).
Масс-спектрометрия: Е8+: т/х=494 [МИ+].
Пример 46. 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-[(метоксикарбонил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ила.
2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-[(метоксикарбонил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ила может быть получен следующим образом.
К раствору 1 г 2,6-дихлорбензолсульфоната 2-амино-1,3-бензотиазол-6-ила в 25 см3 пиридина добавляют 0,308 см3 метилхлорфориата. Раствор перемешивают при температуре около 20°С в течение ночи. После добавления 0,62 см3 метилхлорформиата смесь перемешивают 72 ч при температуре около 20°С. Добавляют 50 см3 воды, центрифугируют образовавшийся осадок, затем промывают три раза 10 см3 воды и сушат при пониженном давлении. Получают 785 мг 2,6-дихлорбензолсульфоната 2[(метоксикарбонил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ила в виде порошка бежевого цвета, который имеет следующие характеристики:
температура плавления: выше 260°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 400 МГц: 3,78 (с, 3Н); 7,09 (дд, й=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,66 (д, й=9,0 Гц, 1Н); 7,717,80 (м, 3Н); 7,89 (д, й=2,5 Гц, 1Н); 12,2 (м шир., 1Н).
Масс-спектрометрия: Е8+: т/х=433 [МИ+].
Пример 47. 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-[(3-пиперидин-4-илпропаноил)амино]-1,3-бензотиазол-6ила.
а) 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-[(3-пиперидин-4-илпропаноил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ила может быть получен, как в примере 21а, но исходя из 324 мг трет-бутил-4-{3-[(6-{[(2,6дихлорфенил)сульфонил]окси}-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-3-оксопропил}пиперидин-1-карбоксилата в 10 см3 дихлорметана и 0,49 см3 трифторуксусной кислоты. После флеш-хроматографии на колонке из диоксида кремния [элюент: хлороформ/метанол/28%водный раствор аммиака (12/3/0,5 об.)] получают твердый продукт, который загущают в 5 см3 диэтилового эфира, затем центрифугируют, промывают два раза 3 см3 диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении. Получают 87 мг 2,6дихлорбензолсульфоната 2-[(3-пиперидин-4-илпропаноил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ила в виде твердого вещества белого цвета, который имеет следующие характеристики:
температура плавления: 134°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 400 МГц: 1,03 (м, 2Н); 1,33 (м, 1Н); 1,54 (м, 2Н); 1,61 (м, 2Н); 2,42-2,54 (м частично экранирован, 4Н); 2,95 (м, 2Н); 7,10 (дд, й=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,67 (д, й=9,0 Гц, 1Н); 7,71-7,80 (м, 3Н); 7,85 (д, й=2,5 Гц, 1Н).
Масс-спектрометрия: Е8+: т/х=514 [МИ+].
б) трет-Бутил-4-{3-[(6-{[(2,6-дихлорфенил)сульфонил]окси}-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-3-оксо
- 38 014315 пропил}пиперидин-1-карбоксилат может быть получен, как в примере 41а, но исходя из 720 мг 2,6дихлорбензолсульфоната 2-амино-1,3-бензотиазол-6-ила в 20 см3 ДМФ, 285 мг 1Н-бензотриазол-1-ола, 403 мг гидрохлорида №[3-(диметиламино)пропил]-№этилкарбодиимида и 1 г 3-[1-(третбутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]пропановой кислоты. После флеш-хроматографии на колонке из диоксида кремния [элюент: дихлорметан/метанол (98/2 об.)] получают 324 мг трет-бутил-4-{3-[(6-{[(2,6дихлорфенил)сульфонил]окси}-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-3-оксопропил}пиперидин-1-карбоксилата в виде порошка бежевого цвета, имеющего следующие характеристики:
КГ ССМ диоксид кремния=0,64 [элюент: дихлорметан/метанол (90/10 об.)].
Масс-спектрометрия: Е8+: т/х=614 [МН+]; т/х=558 [МН+]- трет-бутил (основной пик).
Пример 48. 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-[(4-пиперидин-4-илбутаноил)амино]-1,3-бензотиазол-6ила.
а) 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-[(4-пиперидин-4-илбутаноил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ила может быть получен, как в примере 21а, но исходя из 837 мг трет-бутил-4-{4-[(6-{[(2,6дихлорфенил)сульфонил]окси}-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-4-оксобутил}пиперидин-1-карбоксилата в 10 см3 дихлорметана и 1,22 см3 трифторуксусной кислоты. Твердый продукт бежевого цвета загущают в 10 см3 диэтилового эфира, центрифугируют, промывают три раза 5 см3 диэтилдового эфира и сушат при пониженном давлении. Получают 157 мг 2,6-дихлорбензолсульфоната 2-[(4-пиперидин-4илбутаноил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ила в виде твердого вещества бежевого цвета, имеющего следующие характеристики:
температура плавления: 114°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 400 МГц: 1,10 (м, 2Н); 1,22 (м, 2Н); 1,40 (м ушир., 1Н); 1,56-1,76 (м, 4Н); 2,47 (м частично экранирован, 2Н); 2,63 (м, 2Н); 3,08 (м, 2Н); 7,11 (дд, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,70 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 7,72-7,81 (м, 3Н); 7,90 (д, 1=2,5 Гц, 1Н).
Масс-спектрометрия: Е8+: т/х=528 [МН+].
б) трет-Бутил-4-{4-[(6-{[(2,6-дихлорфенил)сульфонил]окси}-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-4-оксобутил}пилеридин-1-карбоксилат может быть получен, как в примере 41а, но исходя из 800 мг 2,6дихлорбензолсульфоната 2-амино-1,3-бензотиазол-6-ила, 15 см3 ДМФ, 317 мг 1Н-бензотриазол-1-ола, 448 мг гидрохлорида №[3-(диметиламино)пропил]-№этилкарбодиимида и 1,15 г 4-[1-(третбутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]бутановой кислоты. После флеш-хроматографии на колонке из диоксида кремния [элюент: дихлорметан/метанол (98/2 об.)] получают 837 мг трет-бутил-4-{4-[(6-{[(2,6дихлорфенил)сульфонил]окси}-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-4-оксобутил}пиперидин-1-карбоксилата в виде меренги бежевого цвета, имеющей следующие характеристики:
КГ ССМ диоксид кремния=0,52 [элюент: дихлорметан/метанол (90/10 об.)].
Масс-спектрометрия: Е8+: т/х=628 [МН+].
Пример 49. 2-Хлор-6-метилбензолсульфонат 2-[(циклопропилкарбонил)амино]-1,3-бензотиазол-6ила.
а) 2-Хлор-6-метилбензолсульфонат 2-[(циклопропилкарбонил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ила может быть получен, как в примере 41а, но исходя из 450 мг 2-хлор-6-метилбензолсульфоната 2-амино-1,3бензотиазол-6-ила в 20 см3 ДМФ, 189 мг 1Н-бензотриазол-1-ола, 267 мг гидрохлорида N-[3(диметиламино)пропил]-№этилкарбодиимида и 219 мг циклопропанкарбоновой кислоты. После флешхроматографии на колонке из диоксида кремния [элюент: дихлорметан/метанол (98/2 об.)] получают твердый белый продукт, который обрабатывают 10 см3 диэтилового эфира, затем центрифугируют, промывают два раза 2 см3 диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении. Получают 115 мг 2-хлор6-метилбензолсульфоната 2-[(циклопропилкарбонил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ила в виде твердого вещества бежевого цвета, который имеет следующие характеристики:
температура плавления: 128°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 400 МГц: 0,90-0,98 (м, 4Н); 1,98 (м, 1Н); 2,47 (с, 3Н); 7,05 (дд, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,43 (дд, 1=2,0 и 7,5 Гц, 1Н); 7,63 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,67 (дд, 1=2,0 и 7,5 Гц, 1Н); 7,68 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 7,82 (дд, 1=2,5 Гц, 1Н); 12,7 (м ушир., 1Н).
Масс-спектрометрия: Е8+: т/х=423 [МН+].
в) 2-Хлор-6-метилбензолсульфонат 2-амино-1,3-бензотиазол-6-ила может быть получен, как в примере 41б, но исходя из 800 мг 2-аминобензотиазол-6-ола, 53 см3 0,1Ν водного раствора гидроксида натрия и 1,08 г 2-хлор-6-метилбензолсульфонилхлорида. Образовавшийся осадок фильтруют и промывают три раза 5 см3 воды и сушат в потоке воздуха. Получают 1,34 г 2-хлор-6-метилбензолсульфоната 2амино-1,3-бензотиазол-6-ила в виде твердого продукта коричневого цвета, который имеет следующие характеристики:
температура плавления: 200°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 400 МГц: 2,46 (с, 3Н); 6,83 (дд, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,24 (д, 1= 9,0 Гц, 1Н); 7,42 (д шир., 1=7,5 Гц, 1Н); 7,54 (д, 1=2,5 Гц, 1Н); 7,62 (т, 1=7,5, 1Н); 7,65 (дд, 1=1,5 и 7,5 Гц, 1Н); 7,70 (с шир., 2Н).
Масс-спектрометрия: Е1: т/х=354 [М+].
Пример 50. 2,4,6-Трихлорбензолсульфонат 2-[(циклопропилкарбонил)амино]-1,3-бензотиазол-6
- 39 014315 ила.
а) 2,4,6-Трихлорбензолсульфонат 2-[(циклопропилкарбонил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ила может быть получен, как в примере 41а, но исходя из 63 мг 1Н-бензотриазол-1-ола, 89,5 мг гидрохлорида Ν-[3(диметиламино)пропил]-№этилкарбодиимида, 0,067 см3 циклопропанкарбоновой кислоты и 174 мг 2,4,6трихлорбензолсульфоната 2-амино-1,3-бензотиазол-6-ила, солюбилизированного в 15 см3 ДМФ. После флеш-хроматографии на колонке из диоксида кремния [элюент: дихлорметан/метанол (99/1 об.)] получают 74 мг 2,4,6-трихлорбензолсульфоната 2-[(циклопропилкарбонил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ила в виде меренги бежевого цвета, которая имеет следующие характеристики:
температура плавления: 184°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 400 МГц: 0,89-0,97 (м шир., 4Н); 1,97 (м, 1Н); 7,13 (дд, 4=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,69 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 7,86 (д, 1=2,5 Гц, 1Н); 8,03 (с, 2Н); 12,65 (м ушир., 1Н).
Масс-спектрометрия: Е8+: т/х=628 [МН+].
б) 2,4,6-Трихлорбензолсульфонат 2-амино-1,3-бензотиазол-6-ила может быть получен, как в примере 41б, но исходя из 400 мг 2-амино-1,3-бензотиазол-6-ола, 26 см3 0,1Ν водного раствора гидроксида натрия и 675 мг 2,4,6-трихлорбензолсульфонилхлорида. После флеш-хроматографии [элюент: дихлорметан/метанол (95/5 об.)] получают 174 мг 2,4,6-трихлорбензолсульфоната 2-амино-1,3-бензотиазол-6-ила в виде бесцветного смолистого продукта, который имеет следующие характеристики:
ВГ ССМ диоксид кремния=0,36 [элюент: дихлорметан/метанол (90/10 об.)].
Масс-спектрометрия: ЕТ: т/х=408 [М+].
Пример 51. 2,4-Дифтор-6-бромбензолсульфонат 2-{[(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил]амино}-1,3бензотиазол-6-ила.
2,4-Дифтор-6-бромбензолсульфонат 2-{[(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил]амино}-1,3-бензотиазол6-ила может быть получен, как в примере 6а, но исходя из 375 мг 1-(6-гидрокси-1,3-бензотиазол-2-ил)-3(2-морфолин-4-илэтил)мочевины в 11,6 см3 0,1Ν водного раствора гидроксида натрия и 372 мг 2,4дифтор-6-бромбензолсульфонилхлорида.
После флеш-хроматографии на колонке из диоксида кремния [элюент: дихлорметан/метанол (95/5 об.)] полученный твердый продукт загущают в 10 см3 диизопропилового эфира, центрифугируют, промывают два раза 5 см3 диизопропилового эфира и сушат при пониженном давлении. Получают 348 мг 2,4-дифтор-6-бромбензолсульфоната 2-{ [(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил]амино }-1,3-бензотиазол-6ила в виде твердого вещества белого цвета, которое имеет следующие характеристики:
температура плавления: 103°С (по Кофлеру), спектр ЯМР 1Н при 400 МГц: 2,40 (м, 6Н); 3,20-3,35 (м частично экранирован, 2Н); 3,59 (м, 4Н); 6,76 (м, 1Н); 7,05 (дд, 1=3 и 9 Гц, 1Н); 7,57 (д, 1=9 Гц, 1Н); 7,70 (м, 1Н); 7,77 (д, 1=3 Гц, 1Н); 7,93 (д шир., 1=9 Гц, 1Н); 10,50-10,70 (м ушир., 1Н).
Масс-спектрометрия: М8: 577(+)=(М+Н)(+).
Примеры 52-79.
а) Производные согласно примерам 52-79 получают параллельным синтезом, действуя следующим образом.
В установке 8Тет в каждую трубку при перемешивании помещают раствор 100 мг 2,6дихлорбензолсульфоната 2-[(феноксикарбонил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ила в 1 см3 тетрагидрофурана. В каждую трубку прибавляют по 1 экв. амина и 0,279 см3 триэтиламина в случае примеров 66 и 79; затем смесь перемешивают в течение 18 ч при температуре около 20°С.
- 40 014315
№ амина Наименование Масса Объем
С52 1-[4-(4-метилпиперазин-1- 41,47 мг
ил)фенил]метанамин
С53 3-морфолин-4-илпропан-1-амин 29,13 мг
054 М-метил-Е1-фенилпропан-1,3-диамин 33,18 мг
055 2-(4-бензилпиперидин-1-ил)1,3- 44,1 мг
этанамин
056 2-пирролидин-1-илэтанамин 23,07 мг
057 1-[(2К)-пирролидин-2- 31,16 мг
илметил]пирролидин
058 1- [ (25)-пирролидин-2- 31,16 мг
илметил]пирролидин
059 3-пирролидин-1-илпропан-1-амин 25,9 мг
060 2-(4-метилпиперазин-1- 28,93 мг
ил)этанамин
061 2-(1-метилпирролидин-2- 0, 02 9см3
ил)этанамин
062 Ν,Ы-диметилпропан-1,3-диамин 0, 025см3
063 2-(2,6-диметилпиперидин-1- 61,57 мг
ил)этанамин
064 2-пиперидин-1-илэтанамин 0, 028см3
065 1-(3-аминопропил)пирролидин-2-он 28,72 мг
066 Дигидрохлорид 4-(аминометил)- 45,08 мг
Ν,Ν-диметиланилина
067 3-[4-(2-хлор-6-фторбензил)- 57,73 мг
пиперазин-1-ил]пропан-1-амин
068 3-(4-бензилпиперазин-1- 41,14 мг
ил)пропан-1-амин ’
069 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан- 31,77 мг
1-амин
070 1-(4-морфолин-4- 38,84 мг
илфенил)метанамин
071 2М метанамин в ТГФ 0, 101см3
072 Циклогептанамин 22,87 мг
073 Циклопентанамин 17,2 мг
074 Пропан-2-амин 11,94 мг
075 Циклобутанамин 14,37 мг
гп г О О 7 0 ь х-т
Ό 1 V έ- а. о с ΐ ι сх п. з. уии'Га.Нсн.'ЛИп ζ* и г ι ινιχ·
077 2М Ν-метилметанамин в ТГФ 0, 101см3
078 1-пиридин-3-илметанамин 0,02 Осм3
079 дигидрохлорид 2-(4-бензил- 4 9, 95 мг
пиперазин-1-ил)-2-оксоэтанамина
В каждую трубку добавляют по 5 см3 дихлорметана и 3 см3 0,1Ν водного раствора гидроксида натрия. После перемешивания около 2 мин водную фазу удаляют; добавляют 3 см3 воды и после 2 мин перемешивания водную фазу удаляют и повторяют эту операцию еще раз. Органическую фазу сушат над
- 41 014315 сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остатки очищают флешхроматографией на колонке из диоксида кремния и получают следующие соединения:____
Пример Наименование Количество Массспектрометрия Температура плавления (по Кофлеру) или КГ ССМ
52 2,6-дихлорбензолсульфонат 2-( {[4-(4метилпиперазин-1 ил)бензил]карбамоил} амино)-1,3бензотиазол-6-ила 60,8 мг XXX 88’С
53 2,6-дихлорбензолсульфонат 2-{[(3- морфолин-4илпропил)карбамоил]амино}-1,3бензотиазол-6-ила 50,8 мг XXX 94°С
54 2,6-дихлорбензолсульфонат 2-[({3- [метил(фенил)амино]пропил}карбамоил)амино]-1,3бензотиазол-6-ила 49,5 мг XXX 68”С
55 2,6-дихлорбензолсульфонат 2-( {[2-(4бензилпиперидин-1 ил)этил]карбамоил}амино)-1,3бензотиазол-6-ила 15,4 мг XXX 95°С
56 2,6-дихлорбензолсульфонат 2-{[(2- пирролидин-1- илэтил)карбамоил] амино} -1,3 бензотиазол-6-ила 38,9 мг XXX 99°С
57 2,6-дихлорбензолсульфонат 2-( {[(2К.)2-(пирролидин-1 -илметил)пирролидин1 -ил]карбонил} амино)-1,3бензотиазол-6-ила 27,5 мг XXX 204°С
58 2,6-дихлорбензолсульфонат 2-( {[(28)2-(пирролидин-1 -илметил)пирролидин1 -ил] карбонил} амино)-1,3 бензотиазол-6-ила 60,1 мг XXX 210°С
59 2,6-дихлорбензолсульфонат 2-{[(3- пирролидин-1илпропил)карбамоил]амино}-1,3бензотиазол-6-ила 52,5 мг XXX 96°С
60 2,6-дихлорбензолсульфонат 2-({ [2-(4метилпиперазин-1 ил)этил]карбамоил} амино)-1,3бензотиазол-6-ила 33,8 мг XXX 100°С
61 2,6-дихлорбензолсульфонат 2-( {[2-( 1 метилпирролидин-2- ил)этил] карбамоил } амино)-1,3 бензотиазол-6-ила 26,8 мг XXX 178°С
62 2,6-дихлорбензолсульфонат 2-({[3- (д иметиламино)пропил] - карбамоил } амино)-1,3 -бензотиазол-6- ила 45 мг XXX 100°С
- 42 014315
63 2,6-дихлорбензолсульфонат 2-({ [2-(2,6диметилпиперидин-1 - ил)этил ] карбамоил} амино)-1,3бензотиазол-6-ила 48,1 мг XXX 122°С
64 2,6-дихлорбензолсульфонат 2-{ [(2- пиперидин-1- илэтил)карбамоил] амино} -1,3 - бензотиазол=6-ила 76,5 мг XXX 172°С
65 2,6-дихлорбензолсульфонат 2-( {[3 -(2оксопирролидин-1 ил)пропил]карбамоил}амино)-1,3бензотиазол-6-ила 45,2 мг XXX 195°С
66 2,6-дихлорбензолсульфонат 2-({[4- диметиламино)бензил]карбамоил} амино)-1,3 -бензотиазол-6ила 51 мг XXX 154,5°С
67 2,6-дихлорбензолсульфонат 2-[( {3 -[4(2-хлор-6-фторбензил)пиперазин-1-ил]пропил} карбамоил)амино]-1,3бензотиазол-6-ила 57 мг XXX 93°С
68 2,6-дихлорбензолсульфонат 2-( {[3-(4бензилпиперазин-1 ил)пропил]карбамоил}амино)-1,3бензотиазол-6-ила 67,6 мг XXX 218°С
69 2,6-дихлорбензолсульфонат 2-( {[3-(4метилпиперазин-1 - ил)пропил] карбамоил } амино)-1,3 бензотиазол-6-ила 55 мг XXX 96,5°С
70 2,6-дихлорбензолсульфонат 2-{[(4- морфолин-1илбензил)карбамоил]амино}-1,3бензотиазол-6-ила 35 мг XXX 177°С
71 2,6-дихлорбензолсульфонат 2- [(метилкарбамоил)амино]-1,3бензотиазол-6-ила 12 мг XXX КФ ССМ диоксид кремния=0,38 [эфлюент =дихлорметан/ метанол 90/10 об.]
- 43 014315
72 2,6-дихлорбензолсульфонат 2- [(циклогептилкарбамоил)амино]-1,3 бензотиазол-6-ила 40 мг XXX 163’С
73 2,6-дихлорбензолсульфонат 2- [(циклопентилкарбамоил)амино]-1,3бензотиазол-6-ила 35 мг XXX 249‘С
74 2,6-дихлорбензолсульфонат 2- [(изопропилкарбамоил)амино] -1,3бензотиазол-6-ила 57 мг XXX 169”С
75 2,6-дихлорбензолсульфонат 2- [(циклобутилкарбамоил)амино]-1,3 бензотиазол-6-ила 20 мг XXX К.ГССМ диоксид кремния=0,32 [эфлюент =дихлорметан/ метанол 90/10 об.]
76 2,6-дихлорбензолсульфонат 2-{[12- азе пан-1 -илэтил)карбамоил] амино} 1,3-бензотиазол-6-ила 60 мг XXX 146°С
77 2,6-дихлорбензолсульфонат 2- [(диметил карбамоил)амино] -1,3бензотиазол-6-ила 15 мг XXX КГ ССМ диоксид кремния=0,36 [эфлюент =дихлорметан/ метанол 95/5 об.]
78 2,6-дихлорбензолсульфонат 2- {[(пиридин-3- илметил)карбамоил] амино} -1,3 бензотиазол-6-ила 60 мг XXX 227°С
79 2,6-дихлорбензолсульфонат 2-( {[2-(4бензилпиперазин-1 -ил)2оксоэтил]карбамоил} -амино)-1,3бензотиазол-6-ила 7 мг XXX КГ ССМ диоксид кремния=0,27 [эфлюент ^дихлорметан/ метанол 95/5 об.]
б) 2,6-Дихлорбензолсульфонат 2-[(феноксикарбонил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ила может быть получен следующим образом.
Раствор 2 г 2,6-дихлорбензолсульфоната 2-амино-1,3-бензотиазол-6-ила, 3,34 г фенилхлорформиата, 1,79 г гидрокарбоната натрия в 40 см3 тетрагидрофурана и 4 см3 воды перемешивают в течение 60 ч при температуре около 20°С.
После концентрирования реакционной смеси досуха остаток обрабатывают 20 см3 воды. Твердое вещество центрифугируют и промывают два раза 5 см3 воды, затем сушат в сушильной камере при 50°С.
Получают 2,5 г 2,6-дихлорбензолсульфоната 2-[(феноксикарбонил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ила в виде твердого вещества коричневого цвета, имеющего следующие характеристики.
К£ ССМ диоксид кремния = 0,77 [элюент: дихлорметан/метанол (95/5 об.)].
Масс-спектрометрия: 495(+)=(М+Н)(+) (2 С1 имеющийся).
Результаты анализа ЯМР продуктов, полученных в примерах 52-79, указаны ниже.
Пример 52.
Спектр ЯМР 1Н при 500 МГц - спектрометр ВКИКЕК ΑVΑNСΕ ΌΚΧ-500 - растворитель диметилсульфоксид - с16 (ДМСО-б6) 2,50 ч./млн - температура 298 К: 2,20 (с, 3Н); 2,42 (м, 4Н); 3,09 (м, 4Н); 4,24 (д, 1=6,0 Гц, 2Н); 6,90 (д, 1=9,0 Гц, 2Н); 7,02 (дд, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,10 (м шир., 1Н); 7,15 (д, 1=9,0 Гц, 2Н); 7,56 (д, 1=9,0 Гц, 1Н; 7,71-7,81 (м, 4Н); 10,9 (м ушир., 1Н).
- 44 014315
Пример 53.
Спектр ЯМР 1Н при 500 МГц - спектрометр ВВИКЕВ АVАNСЕ ИВХ-500 - растворитель диметилсульфоксид - ё6 (ДМСО-ё6) 2,50 ч./млн - температура 298 К: 1,61 (м, 2Н); 2,29 (т, 1=6,5 Гц, 2Н); 2,33 (м, 4Н); 3,18 (к, 1=6,5 Гц, 2Н); 3,57 (м, 4Н); 6,77 (м шир., 1Н); 7,02 (дд, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,56 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 7,71-7,81 (м, 4Н); 10,9 (с шир., 1Н).
Пример 54.
Спектр ЯМР 1Н при 500 МГц - спектрометр ВВИКЕВ АVАNСЕ ИВХ-500 - растворитель диметилсульфоксид - ё6 (ДМСО-ё6) 2,50 ч./млн - температура 298 К: 1,70 (м, 2Н); 2,52 (м частично экранирован, 2Н); 2,86 (с, 3Н); 3,19 (к, 1=6,5 Гц, 2Н); 6,58 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 6,69 (д, 1=7,5 Гц, 2Н); 6,81 (м шир., 1Н); 7,03 (дд, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,15 (т, 1=7,5 Гц, 2Н); 7,57 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 7,71-7,82 (м, 4Н); 10,85 (с шир., 1Н).
Пример 55.
Спектр ЯМР 1Н при 500 МГц - спектрометр ВВИКЕВ АVАNСЕ ΌΒΧ-500 - растворитель диметилсульфоксид - ё6 (ДМСО-ё6) 2,50 ч./млн - температура 298 К.
Для этого образца все сигналы являются широкими при 1,20 (м, 2Н); 1,48 (м, 1Н); 1,53 (м, 2Н); 1,85 (м, 2Н); 2,36 (м, 2Н); 2,52 (м частично экранирован, 2Н); 2,84 (м, 2Н); 3,22 (к, 1=6,5 Гц, 2Н); 6,67 (м, ушир., 1Н); 6,99 (м шир., 1Н); 7,16 (м, 3Н); 7,27 (т, 1=6,5 Гц, 2Н); 7,51 (м ушир., 1Н); 7,69-7,80 (м, 4Н);
10.95 (м ушир., 1Н).
Пример 56.
Спектр ЯМР 1Н при 500 МГц - спектрометр ВВИКЕВ АVАNСЕ ИВХ-500 - растворитель диметилсульфоксид - ё6 (ДМСО-ё6) 2,50 ч./млн - температура 298 К: 1,71 (м, 4Н); 2,51 (м частично экранирован, 6Н); 3,30 (м частично экранирован, 2Н); 6,82 (м шир., 1Н); 7,02 (дд, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,57 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 7,71-7,79 (м, 3Н); 7,81 (д, 1=2,5 Гц, 1Н); 10,85 (м ушир., 1Н).
Пример 57.
Спектр ЯМР 1Н при 500 МГц - спектрометр ВВИКЕВ АVАNСЕ ИВХ-500 - растворитель диметилсульфоксид - ё6 (ДМСО-ё6) 2,50 ч./млн - температура 298 К: 1,55-2,17 (м, 8Н); 2,38-2,68 (м частично экранирован, 4Н); 2,86-3,01 (м, 3Н); 3,69 (м, 1Н); 3,98 (м, 1Н); 6,97 (д шир., 1=9,0 Гц, 1Н); 7,46 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 7,70-7,79 (м, 4Н).
Пример 58.
Спектр ЯМР 1Н при 500 МГц - спектрометр ВВИКЕВ АVАNСЕ ИВХ-500 - растворитель диметилсульфоксид - ё6 (ДМСО-ё6) 2,50 ч./млн - температура 298 К: 1,53-2,16 (м, 8Н); 2,40-2,70 (м частично экранирован, 4Н); 2,85-3,04 (м, 3Н); 3,66 (м, 1Н); 3,98 (м, 1Н); 6,97 (д шир., 1=9,0 Гц, 1Н); 7,46 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 7,70-7,79 (м, 4Н).
Пример 59.
Спектр ЯМР 1Н при 400 МГц - спектрометр ВВИКЕВ АVАNСЕ ИВХ-400 - растворитель диметилсульфоксид - ё6 (ДМСО-ё6) 2,50 ч./млн - температура 303 К: 1,62 (м, 2Н); 1,68 (м, 4Н); 2,42 (м, 6Н); 3,20 (к, 1=6,5 Гц, 2Н); 6,77 (м шир., 1Н); 7,03 (дд, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,56 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 7,70-7,79 (м, 4Н); 10,8 (м, ушир., 1Н).
Пример 60.
Спектр ЯМР 1Н при 400 МГц - спектрометр ВВИКЕВ АVАNСЕ ИВХ-400 - растворитель диметилсульфоксид - ё6 (ДМСО-ё6) 2,50 ч./млн - температура 303 К: 2,15 (с, 3Н); 2,25-2,54 (м частично экранирован, 10Н); 3,24 (м частично экранирован, 2Н); 6,72 (м шир., 1Н); 7,02 (дд, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,55 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 7,70-7,79 (м, 4Н); 11,0 (м ушир., 1Н).
Пример 61.
Спектр ЯМР 1Н при 400 МГц - спектрометр ВВИКЕВ АVАNСЕ ИВХ-400 - растворитель диметилсульфоксид - ё6 (ДМСО-ё6) 2,50 ч./млн, температура 303 К: 1,42 (м, 2Н); 1,61 (м, 2Н); 1,75 (м, 1Н); 1,88 (м, 1Н); 2,04 (м, 2Н); 2,20 (с, 3Н);
2.95 (м, 1Н); 3,18 (к, 1=6,5 Гц, 2Н); 6,80 (м шир., 1Н); 7,02 (дд, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,54 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 7,69-7,80 (м, 4Н); 10,85 (м ушир., 1Н).
Пример 62.
Спектр ЯМР 1Н при 400 МГц - спектрометр ВВИКЕВ АVАNСЕ ИВХ-400 - растворитель диметилсульфоксид - ё6 (ДМСО-ё6) 2,50 ч./млн, температура 303 К: 1,59 (м, 2Н); 2,13 (с, 6Н); 2,24 (т, 1=6,5 Гц, 2Н); 3,18 (к, 1=6,5 Гц, 2Н); 6,84 (м шир., 1Н); 7,03 (дд, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,56 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 7,69-7,80 (м, 4Н); 10,85 (м ушир., 1Н).
Пример 63.
Спектр ЯМР 1Н при 400 МГц - спектрометр ВВИКЕВ АVАNСЕ ИВХ-400 - растворитель диметилсульфоксид - ё6 (ДМСО-ё6) 2,50 ч./млн, температура 303 К: 1,08 (д, 1=6,5 Гц, 6Н); 1,12 (м, 2Н); 1,26 (м, 1Н); 1,50 (м, 2Н); 1,58 (м, 1Н); 2,45 (м, 2Н); 2,64 (т, 1=6,5 Гц, 2Н); 3,15 (к, 1=6,5 Гц, 2Н); 6,73 (м шир., 1Н); 7,03 (дд, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,56 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 7,69-7,79 (м, 4Н); 10,95 (м ушир., 1Н).
Пример 64.
Спектр ЯМР 1Н при 400 МГц - спектрометр ВВОКЕВ АVАNСЕ ИВХ-400 - растворитель диметилсульфоксид - ё6 (ДМСО-ё6) 2,50 ч./млн, температура 303 К: 1,39 (м, 2Н); 1,51 (м, 4Н); 2,36 (м, 6Н); 3,25
- 45 014315 (к, 1=6,5 Гц, 2Н); 6,73 (м ушир., 1Н); 7,02 (дд, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,57 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 7,71-7,82 (м, 4Н);
10,95 (м ушир., 1Н).
Пример 65.
Спектр ЯМР 1Н при 500 МГц - спектрометр ВКИКЕК АУАЫСЕ ΌΒΧ-500 - растворитель диметилсульфоксид - б6 (ДМсО-б6) 2,50 ч./млн, температура 298 К: 1,63 (м, 2Н); 1,91 (м, 2Н); 2,22 (т, 1=6,5 Гц, 2Н); 2,52 (м частично экранирован, 2Н); 3,11 (к, 1=6,5 Гц, 2Н); 3,20 (т, 1=6,5 Гц, 2Н); 6,79 (м шир., 1Н); 7,02 (дд, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,56 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 7,71-7,80 (м, 4Н); 10,95 (м ушир., 1Н).
Пример 66.
Спектр ЯМР 1Н при 500 МГц - спектрометр ВКИКЕК АУАЫСЕ ΌΒΧ-500 - растворитель диметилсульфоксид - б6 (ДМсО-б6) 2,50 ч./млн, температура 298 К: 2,86 (с, 6Н); 4,22 (д, 1=6,0 Гц, 2Н); 6,69 (д, 1=9,0 Гц, 2Н); 7,00 (д шир., 1=9,0 Гц, 1Н); 7,04 (м шир., 1Н); 7,13 (д, 1=9,0 Гц, 2Н); 7,52 (д шир., 1=9,0 Гц, 1Н); 7,70-7,80 (м, 4Н); 10,85 (м шир., 1Н).
Пример 67.
Спектр ЯМР 1Н при 500 МГц - спектрометр ВКИКЕК АУАЫСЕ ΌΒΧ-500 - растворитель диметилсульфоксид - б6 (ДМСО-б6) 2,50 ч./млн, температура 298 К: 1,58 (м, 2Н); 2,19-2,56 (м частично экранирован, 8Н); 2,26 (т, 1=6,5 Гц, 2Н); 3,15 (к, 1=6,5 Гц, 2Н); 3,57 (с, 2Н); 6,75 (м шир., 1Н); 7,01 (дд шир., 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,21 (т, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,32 (д шир., 1=8,5 Гц, 1Н); 7,3 (м, 1Н); 7,53 (д шир., 1=9,0 Гц, 1Н); 7,707,79 (м, 4Н); 10,85 (м ушир., 1Н).
Пример 68.
Спектр ЯМР 1Н при 500 МГц - спектрометр ВКИКЕК АУАЫСЕ ΌΒΧ-500 - растворитель диметилсульфоксид - б6 (ДМСО-б6) 2,50 ч./млн, температура 298 К: 1,58 (м, 2Н); 2,19-2,55 (м частично экранирован, 8Н); 2,29 (т, 1=6 Гц, 2Н); 3,17 (к, 1=6,5 Гц, 2Н); 3,44 (с, 2Н); 6,72 (м шир., 1Н); 7,02 (дд, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,21-7,36 (м, 5Н); 7,57 (д шир., 1=9,0 Гц, 1Н); 7,7-7,82 (м, 4Н); 10,8 (м ушир., 1Н).
Пример 69.
Спектр ЯМР 1Н при 500 МГц - спектрометр ВКИКЕК АУАЫСЕ ΌΒΧ-500 - растворитель диметилсульфоксид - б6 (ДМСО-б6) 2,50 ч./млн, температура 298 К: 1,60 (м, 2Н); 2,05-2,70 (м ушир. частично экранирован, 8Н); 2,13 (с, 3Н); 2,28 (т, 1=6,5 Гц, 2Н); 3,16 (к, 1=6,5 Гц, 2Н); 6,75 (м шир., 1Н); 7,02 (дд, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,55 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 7,70-7,81 (м, 4Н); 10,9 (м ушир., 1Н).
Пример 70.
Спектр ЯМР 1Н при 500 МГц - спектрометр ВКИКЕК АУАЫСЕ ΌΒΧ-500 - растворитель диметилсульфоксид - б6 (ДМСО-б6) 2,50 ч./млн, температура 298 К: 3,06 (м, 4Н); 3,72 (м, 4Н); 4,25 (д, 1=6,0 Гц, 2Н); 6,91 (д, 1=9,0 Гц, 2Н); 6,98 (д шир., 1=9,0 Гц, 1Н); 7,11 (м ушир., 1Н); 7,17 (д, 1=9,0 Гц, 2Н); 7,50 (м ушир., 1Н); 7,70-7,79 (м, 4Н); 10,9 (м ушир., 1Н).
Пример 71.
Спектр ЯМР 1Н при 500 МГц - спектрометр ВКИКЕК АУАЫСЕ ΌΡΧ-500 - растворитель диметилсульфоксид - б6 (ДМСО-б6) 2,50 ч./млн, температура 298 К: 2,71 (д, 1=5,0 Гц, 3Н); 6,62 (м ушир., 1Н); 7,02 (дд, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,56 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 7,71-7,81 (м, 4Н); 10,95 (м ушир., 1Н).
Пример 72.
Спектр ЯМР 1Н при 500 МГц - спектрометр ВКИКЕК АУАЫСЕ ΌΡΧ-500 - растворитель диметилсульфоксид - б6 (ДМСО-б6) 2,50 ч./млн, температура 298 К: 1,36-1,65 (м, 10Н); 1,83 (м, 2Н); 3,72 (м, 1Н); 6,74 (д шир., 1=8,0 Гц, 1Н); 7,01 (дд, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,56 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 7,71-7,81 (м, 4Н); 10,6 (м ушир., 1Н).
Пример 73.
Спектр ЯМР 1Н при 500 МГц - спектрометр ВКИКЕК АУАЫСЕ ΌΒΧ-500 - растворитель диметилсульфоксид - б6 (ДМСО-б6) 2,50 ч./млн, температура 298 К: 1,40 (м, 2Н); 1,55 (м, 2Н); 1,64 (м, 2Н); 1,87 (м, 2Н); 3,98 (м, 1Н); 6,76 (д шир., 1=6,5 Гц, 1Н); 7,02 (дд, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,57 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 7,717,82 (м, 4Н); 10,5 (м ушир., 1Н).
Пример 74.
Спектр ЯМР 1Н при 500 МГц - спектрометр ВКИКЕК АУАЫСЕ ΌΒΧ-500 - растворитель диметилсульфоксид - б6 (ДМсО-б6) 2,50 ч./млн, температура 298 К: 1,13 (д, 1=6,5 Гц, 6Н); 3,81 (м, 1Н); 6,81 (д шир., 1=7,0 Гц, 1Н); 7,02 (дд, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,56 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 7,70-7,81 (м, 4Н); 10,5 (м ушир., 1Н).
Пример 75.
Спектр ЯМР 1Н при 500 МГц - спектрометр ВКИКЕК АУАЫСЕ ΌΒΧ-500 - растворитель диметилсульфоксид - б6 (ДМСО-б6) 2,50 ч./млн, температура 298 К: 1,62 (м, 2Н); 1,91 (м, 2Н); 2,21 (м, 2Н); 4,16 (м, 1Н); 6,98 (м ушир., 1Н); 7,01 (дд, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,55 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 7,70-7,80 (м, 4Н); 10,7 (м ушир., 1Н).
Пример 76.
Спектр ЯМР 1Н при 500 МГц - спектрометр ВКИКЕК АУАЫСЕ ΌΒΧ-500 - растворитель диметилсульфоксид - б6 (ДМСО-б6) 2,50 ч./млн, температура 298 К: 1,50-1,68 (м, 8Н); 2,46-2,69 (м шир., частично экранирован, 6Н); 3,22 (м шир., 2Н); 6,70 (м шир., 1Н); 7,03 (дд, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,57 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 7,71-7,79 (м, 3Н); 7,81 (с шир., 1Н); 11,05 (м ушир., 1Н).
- 46 014315
Пример 77.
Спектр ЯМР 1Н при 500 МГц - спектрометр ВНИКЕН АVАNСЕ ΌΚΧ-500 - растворитель диметилсульфоксид - 66 (ДМСО-66) 2,50 ч./млн, температура 298 К: 2,98 (с, 6Н); 7,04 (дд, Л=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,53 (м ушир.,1Н); 7,70-7,81 (м, 4Н); 11,25 (м ушир., 1Н).
Пример 78.
Спектр ЯМР 1Н при 400 МГц - спектрометр ВЕИКЕВ АVАNСЕ ΌΚΧ-400 - растворитель диметилсульфоксид - 66 (ДМСО-66) 2,50 ч./млн, температура 303 К: 4,40 (д, ^=6,5 Гц, 2Н); 7,03 (дд, Л=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,35 (м ушир., экранирован, 1Н); 7,36 (дд, .1+0 и 8,0 Гц, 1Н); 7,56 (д, ^=9,0 Гц, 1Н); 7,70-7,79 (м, 5Н); 8,46 (дд, 1=1,5 и 5,0 Гц, 1Н); 8,53 (д шир., ^=2,5 Гц, 1Н); 11,0 (м ушир., 1Н).
Пример 79.
Спектр ЯМР 1Н при 400 МГц - спектрометр ВВиКЕВ АVАNСЕ ΌΚΧ-400 - растворитель диметилсульфоксид - 66 (ДМСО-66) 2,50 ч./млн, температура 303 К: 2,31-2,43 (м, 4Н); 3,36-3,52 (м, 6Н); 4,05 (д, 1=5,0 Гц, 2Н); 6,88 (м ушир., 1Н); 6,99 (д шир., ^=9,0 Гц, 1Н); 7,26 (м, 1Н); 7,33 (м, 4Н); 7,52 (м ушир., 1Н); 7,69-7,79 (м, 4Н); 11,1 (м ушир., 1Н).
Фармакологическая часть
Протоколы экспериментов.
A) Исследование НТРР Ме! с использованием 96-луночных планшетов.
В конечном объеме 50 мкл среды, полученной в результате ферментативной реакции, инкубируют с-Мет в конечной концентрации 5 нМ в присутствии исследуемого соединения (в интервале конечных концентраций от 0,17 до 10 нМ, с конечной концентрацией ДМСО, составляющей 3%) в буфере МОР8 10 мМ рН 7,4, ЭТТ 1 мМ, Т\уееп 20 0,01%. Реакцию инициируют растворами субстратов, при этом конечная концентрация поли-(САТ) составляет 1 мкг/мл, АТР - 10 мкМ и МдС12 - 5 мМ. После инкубирования в течение 10 мин при комнатной температуре реакцию останавливают введением 30 мкл смеси с получением конечного раствора, содержащего НЕРЕ8 50 мМ рН 7,5, фторид калия 500 мМ, В8А 0,1% и ЕИТА 133 мМ, в присутствии 80 нг 81гер1ау|фпе 618АХЬВ СО-Вю Ση!. и 18 нг МаЬ РТ66-криптат европия против фосфотирозина на лунку. После 2 ч инкубирования при комнатной температуре осуществляют считывание при 2 длинах волн - 620 и 665 нм - на считывающем приборе по методу ТΚАСЕ/ΗТΚΕ и рассчитывают % ингибирования, соответствующий значениям отношений 665/620.
B) Ингибирование аутофосфорилирования МЕТ в соответствии с методом ЕЫ8А (ρρρΥ1230,1234,1235).
а) Получение клеточных лизатов.
Засевают клетки МКШ5 (Се11 соа! ΒΌ ро1у1у§те) в 96-луночном планшете из расчета 20000 клеток/лунку в 200 мкл среды ΚРМI + 10% 8УР+1% Ь-глутамина. Оставляют для адгезии клеток в течение 24 ч в инкубаторе.
На следующий день после посева клетки в течение 1 ч обрабатывают продуктами, находящимися в 6 разных концентрациях в двух параллельных пробах. По меньшей мере 3 контрольные лунки обрабатывают тем же конечным количеством ДМСО.
Разведение продуктов.
Матричный раствор с концентрацией 10 мМ в чистом ДМСО - диапазон концентраций от 10 мМ до 30 мкМ с шагом 3 в чистом ДМСО - промежуточные разведения до 1/50 в культуральной среде, затем отбор среды по 10 мкл, добавляемые непосредственно к клеткам (200 мкл): конечный диапазон концентраций от 10000 до 30 нМ.
В конце инкубации осторожно удаляют супернатант и промывают 200 мкл РВ8. Затем помещают 100 мкл лизисного буфера непосредственно на лед в лунки и инкубируют при 4°С в течение 30 мин. Лизисный буфер: 10 мМ Ти8, НС1 рН 7,4, 100 мМ №С1, 1 мМ ЕИТА, 1 мМ ЕСТА, 1% Ттйоп Х-100, 10% глицерина, 0,1% 8Ό8, 0,5% деоксихолата, 20 мМ ΝαΕ, 2 мМ №3УО4, 1 мМ РМ8Р и антипротеазный коктейль.
Лизаты в количестве 100 мкл переносят на полипропиленовый планшет с У-образным дном и затем сразу же осуществляют тест ЕМ8А или замораживают планшет при -80°С.
б) Набор КНО0281 для ЕЫ8А РйокрйоМЕТ Вю8оигсе.
В каждую лунку планшета из набора добавляют 70 мкл буфера для разведения из набора + 30 мкл клеточного лизата или 30 мкл лизисного буфера для проведения слепых опытов. Инкубируют в течение 2 ч при мягком перемешивании при комнатной температуре.
Промывают лунки 4 раза 400 мкл промывочного буфера из набора. Инкубируют 100 мкл антифосфо-МЕТ антител в течение 1 ч при комнатной температуре.
Промывают лунки 4 раза 400 мкл промывочного буфера из набора. Инкубируют 100 мкл антител против НИР кролика в течение 30 мин при комнатной температуре (за исключением лунок только с красителем).
Промывают лунки 4 раза 400 мкл промывочного буфера из набора. Помещают 100 мкл красителя и инкубируют 30 мин в темноте при комнатной температуре.
Останавливают реакцию с помощью 100 мкл стоп-раствора. Осуществляют немедленное считывание в течение 0,1 с при 450 нМ с помощью устройства ^Уа11ас У1с!ог для считывания планшетов.
- 47 014315
в) Измерение клеточной пролиферации по количеству импульсов 14С-тимидина.
Засевают 96-луночные планшеты Су1оз1ат клетками в 180 мкл среды в течение 4 ч при 37°С в присутствии 5% СО2. Используют клетки НСТ116 из расчета 2500 клеток на лунку в среде ОМ ЕМ + 10% эмбриональной телячьей сыворотки + 1% Ь-глутамина и клетки ΜΚN45 из расчета 7500 клеток на лунку в среде КРΜI + 10% эмбриональной телячьей сыворотки + 1% Ь-глутамина. После указанных 4 ч инкубации добавляют продукты в количестве 10 мкл раствора, 20-кратно сконцентрированного согласно методу разбавлений, упомянутому для теста ЕЬКЛ. Продукты тестируют в двух параллельных пробах при 10 концентрациях в диапазоне от 10000 до 0,3 нМ с шагом 3.
После 72 ч обработки добавляют 10 мкл 14С-тимидина в количестве 10 мкКи/мл для достижения 0,1 мкКи на лунку. Включение 14С-тимидина измеряют на приборе М1сго-Ве1а (Реткт-Е1шет) после 24часовой инкубации в присутствии метки и через 96 ч суммарной обработки.
Все стадии осуществления опыта автоматизированы с помощью установок ВЮМЕК 2000 или ТЕСАК

Claims (34)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения формулы (I)
    КЗ (I) в которой А обозначает ΝΗ или 8;
    К1 и К2, одинаковые или разные, выбирают из атомов водорода, радикала ΝΗ2, атомов галогена и алкильных радикалов, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена, и К3 обозначает атом водорода или выбран из значений К1 и К2, причем по меньшей мере один из К1, К2 и К3 не является водородом,
    К обозначает циклоалкил или алкил, необязательно замещенный фенилом, гетероарилом, Ν^^ или гетероциклоалкилом, которые сами необязательно замещены, алкокси, О-фенил или О-СН2-фенил, где фенил необязательно замещен, или радикал ΝΒ.4Β.5, в котором К4 и К5 имеют такие значения, при которых один из К4 и К5 обозначает атом водорода или алкил, а другой из К4 и К5 обозначает циклоалкил или алкил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами, одинаковыми или разными, выбираемыми из гидроксила, алкокси, гетероарила, гетероциклоалкила, Ν^^, фенила, необязательно замещенного, фенил^К6К7 и СОNК6К7, где К6 и К7, одинаковые или разные, обозначают атом водорода, алкил или фенил, необязательно замещенный, или же К6 и К7 образуют с атомом азота, с которым они соединены, циклический радикал, необязательно содержащий один или несколько других гетероатомов, выбираемых из О, 8, Ν и ΝΗ, причем этот радикал, включая возможно содержащийся в нем ΝΗ, необязательно замещен; или же К4 и К5 образуют с атомом азота, с которым они соединены, циклический радикал, необязательно содержащий один или несколько других гетероатомов, выбираемых из О, 8, Ν и ΝΗ, причем этот радикал, включая возможно содержащийся в нем ΝΗ, необязательно замещен;
    при этом все циклоалкильные и гетероциклоалкильные радикалы содержат 3-7 звеньев, все гетероциклоалкильные, гетероарильные и фенильные радикалы, указанные выше, необязательно замещены одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена, гидроксила, оксо, алкокси, ΝΗ2; ΝΗ-алкила, ^алкил)2 и алкила, СН2-гетероциклоалкила, СН2-фенила и СО-фенила, причем в указанных последних радикалах алкил, гетероциклоалкил и фенил сами необязательно замещены одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена и гидроксила, оксо, алкила и алкокси, содержащих 1-4 атома углерода, ΝΗ2, ΝΗ-алкила и ^алкил)2, все алкильные и алкокси радикалы содержат 1-6 атомов углерода, причем указанные соединения формулы (I) находятся во всех возможных изомерных формах: рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных, а также аддитивные соли указанных соединений формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.
  2. 2. Соединения формулы (I) по п.1, в которой А, К1, К2 и К3 имеют значения, указанные в п.1, и К обозначает циклоалкил или алкил, необязательно замещенный пиридилом, Ν^^ или гетероциклоалкилом, необязательно замещенным, алкокси или радикал Ν^^, в котором К4 и К5 имеют такие значения, при которых один из К4 и К5 обозначает атом водорода или алкил, а другой из К4 и К5 обозначает циклоалкил или алкил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами, одинаковыми или разными, выбираемыми из гидроксила; алкокси; пиридила; гетероциклоалкила; Ν^^; фенила; фенилΝ^^ и СОNК6К7, где К6 и К7, одинаковые или разные, обозначают атом водорода, алкил или фенил, необязательно замещенный, или же К6 и К7 образуют с атомом азота, с которым они соединены, циклический радикал, необязательно содержащий один или несколько других гетероатомов, выбираемых из О, 8, Ν и ΝΗ, причем этот радикал, включая возможно содержащийся в нем ΝΗ, необязательно замещен;
    - 48 014315 или же К4 и К5 образуют с атомом азота, с которым они соединены, циклический радикал, необязательно содержащий один или несколько других гетероатомов, выбираемых из О, 8, Ν и ΝΗ, причем этот радикал, включая возможно содержащийся в нем ΝΗ, необязательно замещен; при этом все циклоалкильные и гетероциклоалкильные радикалы содержат 3-7 звеньев, все гетероциклоалкильные и фенильные радикалы, указанные выше, необязательно замещены одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена, гидроксила, оксо, алкокси, ΝΗ2; ΝΗ-алкила, Малкил)2 и алкила, СН2-пирролидинила, СН2-фенила и СО-фенила, в которых алкил, пирролидинил и фенил сами необязательно замещены одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена и гидроксила, оксо, алкил и алкокси, содержащих 1-4 атома углерода, ΝΗ2; ΝΗ-алкила и Ы(алкил)2, все алкильные и алкокси радикалы содержат 1-6 атомов углерода, причем указанные соединения формулы (I) находятся во всех возможных изомерных формах: рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных, а также аддитивные соли указанных соединений формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.
  3. 3. Соединения формулы (I) по любому из пп.1 или 2, в которой А обозначает ΝΗ или 8; К1 и К2, одинаковые или разные, выбирают из атомов галогена и алкильных радикалов, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена, и К3 обозначает атом водорода или выбран из значений К1 и К2, К обозначает радикал ΝΚ4Κ5, в котором К4 и К5 имеют такие значения, при которых один из К4 и К5 обозначает атом водорода или алкильный радикал, а другой из К4 и К5 обозначает алкильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами, одинаковыми или разными, выбираемыми из гидроксила, алкокси и ΝΚ6Κ7, где К6 и К7, одинаковые или разные, обозначают водород или алкил, или же К6 и К7 образуют с атомом азота, с которым они соединены, циклический радикал, необязательно содержащий один или несколько других гетероатомов, выбираемых из О, 8, Ν и ΝΗ, причем этот радикал, включая возможно содержащийся в нем ΝΗ, необязательно замещен; или же К4 и К5 образуют с атомом азота, с которым они соединены, циклический радикал, необязательно содержащий один или несколько других гетероатомов, выбираемых из О, 8, Ν и ΝΗ, причем этот радикал, включая возможно содержащийся в нем ΝΗ, необязательно замещен; при этом все алкильные и алкокси радикалы содержат 1-6 атомов углерода, причем указанные соединения формулы (I) находятся во всех возможных изомерных формах: рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных, а также аддитивные соли указанных соединений формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.
  4. 4. Соединения формулы (I) по любому из пунктов, в которой К1 и К2, одинаковые или разные, выбирают из атомов фтора или хлора и алкильных радикалов и К3 обозначает атом водорода или алкильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора, а радикалы А и К выбирают из значений, указанных для этих радикалов в любом из других пунктов, при этом все алкильные и алкокси радикалы содержат 1-4 атома углерода, причем указанные соединения формулы (I) находятся во всех возможных изомерных формах: рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных, а также аддитивные соли указанных соединений формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.
  5. 5. Соединения формулы (I) по любому из пунктов, в которой К1 и К2, одинаковые или разные, выбирают из атомов фтора или хлора и метильного радикала и К3 обозначает атом водорода, радикал метил или СБ3, а радикалы А и К выбирают из значений, указанных для этих радикалов в любом из других пунктов, при этом все алкильные и алкокси радикалы содержат 1-4 атома углерода, причем указанные соединения формулы (I) находятся во всех возможных изомерных формах: рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных, а также аддитивные соли указанных соединений формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.
  6. 6. Соединения формулы (I) по любому из пунктов, в которой К обозначает радикал ΝΚ4Κ5, в котором К4 и К5 имеют такие значения, при которых один из К4 и К5 обозначает атом водорода или алкильный радикал, а другой из К4 и К5 обозначает алкильный радикал, замещенный одним или несколькими радикалами, одинаковыми или разными, выбираемыми из гидроксила, алкокси и ИК6К7, где К6 и К7, одинаковые или разные, обозначают водород или алкил, или же К6 и К7 образуют с атомом азота, с которым они соединены, циклический радикал, необязательно содержащий один или несколько других гетероатомов, выбираемых из О, 8, Ν и ΝΗ, причем этот радикал, включая возможно содержащийся в нем ΝΗ, необязательно замещен; а радикалы А, К1, К2 и К3 выбирают из значений, указанных для этих радикалов в любом из других пунктов, при этом все алкильные и алкокси радикалы содержат 1-4 атома углерода, причем указанные соединения формулы (I) находятся во всех возможных изомерных формах: рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных, а также аддитивные соли указанных соединений формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.
  7. 7. Соединения формулы (I) по п.1 или 2, в которой А, К1, К2 и К3 выбирают из значений, указанных в любом из предыдущих пунктов, и К обозначает циклоалкил или алкил, необязательно замещенный пиридилом, морфолинилом или пиперидилом, необязательно замещенным СО-фенилом, в котором фенил необязательно замещен, алкокси или радикал ХК4К5, в котором К4 и К5 имеют такие значения, при
    - 49 014315 которых один из К4 и К5 обозначает атом водорода или алкильный радикал, а другой из К4 и К5 обозначает циклоалкил или алкил, необязательно замещенный радикалом, выбираемым из гидроксила; алкокси; пиридила; ΝΗ-алкила; ^алкил)2; Ν-алкфенила; азепанила; морфолинила; пирролидинила; пиперидила; пиперазинила; СО-пиперазинила; фенила; фенила, замещенного морфолинилом, Малкилом)2 или пиперазинилом; или же К4 и К5 образуют с атомом азота, с которым они соединены, пирролидинил; при этом все указанные выше радикалы пирролидинил; пиперидил и пиперазинил необязательно замещены 1 или 2 группами, выбранными из СН3, СН2-пирролидинила, СН2-фенила или СО-фенила; все пирролидиниловые радикалы, указанные выше, кроме того необязательно замещены группой оксо, все фенильные радикалы, указанные выше, сами необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или разными, выбираемыми из атомов галогена и алкила, гидроксила или алкокси; все алкильные и алкокси радикалы содержат 1-4 атома углерода, причем указанные соединения формулы (I) находятся во всех возможных изомерных формах: рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных, а также аддитивные соли соединений формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.
  8. 8. Соединения формулы (I) по любому из пунктов, в которой К обозначает ΝΗ-алкил, где алкил, содержащий 1-2 атома углерода, замещен алкокси или морфолино, а радикалы А, К1, К2 и К3 выбирают из значений, указанных для этих радикалов в любом из других пунктов, причем указанные соединения формулы (I) находятся во всех возможных изомерных формах: рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных, а также аддитивные соли соединений формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.
  9. 9. Соединения формулы (I) по любому из пунктов, в которой А обозначает ΝΗ, а радикалы К1, К2 и К3 и К выбирают из значений, указанных для этих радикалов в любом из других пунктов, причем указанные соединения формулы (I) находятся во всех возможных изомерных формах: рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных, а также аддитивные соли соединений формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.
  10. 10. Соединения формулы (I) по любому из пунктов, в которой А обозначает 8, а радикалы К1, К2 и К3 и К выбирают из значений, указанных для этих радикалов в любом из других пунктов, причем указанные соединения формулы (I) находятся во всех возможных изомерных формах: рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных, а также аддитивные соли соединений формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.
  11. 11. Соединения формулы (I) по пп.1-10, соответствующие следующим наименованиям:
    2,6-дихлорбензолсульфонат 2-({ [2-(4-бензилпиперазин-1-ил)этил]карбамоил}амино)-1,3-бензотиазол-6-ила;
    2,6-дихлорбензолсульфонат 2-{[(3 -морфолин-4-илпропил)карбамоил]амино }-1,3-бензотиазол-6-ила;
    2,6-дихлорбензолсульфонат 2-{ [(2-пирролидин-1-илэтил)карбамоил]амино }-1,3-бензотиазол-6-ила;
    2,6-дихлорбензолсульфонат 2-{[(3-пирролидин-1-илпропил)карбамоил]амино}-1,3-бензотиазол-6-ила;
    2,6-дихлорбензолсульфонат зол-6-ила;
    2,6-дихлорбензолсульфонат тиазол-6-ила;
    2,6-дихлорбензолсульфонат 2-({[3-(диметиламино)пропил]карбамоил}амино)-1,3-бензотиазол-6-ила;
    2,6-дихлорбензолсульфонат 2-({ [2-(2,6-диметилпиперидин-1-ил)этил]карбамоил}амино)-1,3-бензотиазол-6-ила;
    2,6-дихлорбензолсульфонат 2-{ [(2-пиперидин-1-илэтил)карбамоил]амино }-1,3-бензотиазол-6-ила;
    2,6-дихлорбензолсульфонат тиазол-6-ила;
    2,6-дихлорбензолсульфонат тиазол-6-ила;
    2,6-дихлорбензолсульфонат тиазол-6-ила;
    2,6-дихлорбензолсульфонат 2-[(метилкарбамоил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ила;
    2,6-дихлорбензолсульфонат 2-{ [(2-азепан-1 -илэтил)карбамоил] амино }-1,3-бензотиазол-6-ила;
    а также аддитивные соли указанных соединений формулы (I) с минеральными и органическими ки2-({ [2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]карбамоил}амино)-1,3-бензотиа2-({ [2-( 1 -метилпирролидин-2-ил)этил]карбамоил}амино)-1,3-бензо2-({[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил]карбамоил}амино)-1,3-бензо2-({ [3 -(4-бензилпиперазин-1-ил)пропил]карбамоил}амино)-1,3-бензо2-({ [3 -(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]карбамоил}амино)-1,3-бензослотами или с минеральными и органическими основаниями.
  12. 12. Соединения формулы (I) по пп.1-10, соответствующие следующим наименованиям: 2-[3-(2-метоксиэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир
    2,6-дихлорбензолсульфоновой кислоты;
    2-[3-(2-метоксиэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый кислоты;
    2-[3-(2-метоксиэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 2-хлор-6-метилбензолсульфоновой эфир 2,4,6-триметилбензолсульфоновой кислоты;
    2-[3-(2-метоксиэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир
    2,6-дихлор-4-трифторметил- 50 014315 бензолсульфоновой кислоты;
    2-[3-(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 2,6-дихлорбензолсульфоновой кислоты;
    2-[3-(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]-1Н-бензотиазол-6-иловый эфир 2,6-дихлорбензолсульфоновой кислоты;
    2-[3-(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]бензотиазол-6-иловый эфир 2,6-дифторбензолсульфоновой кислоты;
    2-[3-(2-метоксиэтил)уреидо]бензотиазол-6-иловый эфир 2,6-дифторбензолсульфоновой кислоты, а также аддитивные соли указанных соединений формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.
  13. 13. Соединения формулы (I) по пп.1-10, соответствующие следующим наименованиям:
    2.6- дихлорбензолсульфонат 2-{[(2-метоксиэтил)карбамоил] амино }-1Н-бензимидазол-5-ила; 2-хлор-6-метилбензолсульфонат 2-{[(2-метоксиэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила;
    2.6- дихлор-4-(трифторметил)бензолсульфонат 2-{[(2-метоксиэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила;
    2.6- дихлорбензолсульфонат 2-{[(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила;
    2,6-дихлорбензолсульфонат 2-{[(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил]амино}-1,3-бензотиазол-6-ила;
    2,6-дихлорбензолсульфонат 2-({[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)этил]карбамоил}амино)-1,3-бензотиазол-6-ила;
    2,6-дихлорбензолсульфонат 2-{[(3-морфолин-4-илпропил)карбамоил]амино}-1,3-бензотиазол-6-ила;
    2,6-дихлорбензолсульфонат 2-{[(3-пирролидин-1-илпропил)карбамоил]амино}-1,3-бензотиазол-6-ила;
    2,6-дихлорбензолсульфонат 2-({[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]карбамоил}амино)-1,3-бензотиа- зол-6-ила;
    2,6-дихлорбензолсульфонат 2-({[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]карбамоил}амино)-1,3-бензотиазол-6-ила;
    2,6-дихлорбензолсульфонат 2-({[3-(диметиламино)пропил]карбамоил}амино)-1,3-бензотиазол-6-ила;
    2,6-дихлорбензолсульфонат 2-{ [(2-азепан-1 -илэтил)карбамоил] амино }-1,3-бензотиазол-6-ила, а также аддитивные соли указанных соединений формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.
  14. 14. Соединения формулы (I) по пп.1-10, соответствующие следующим наименованиям:
    2.6- дихлорбензолсульфонат 2-{[(2-метоксиэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила; 2-хлор-6-метилбензолсульфонат 2-{[(2-метоксиэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила;
    2.6- дихлор-4-(трифторметил)бензолсульфонат 2-{[(2-метоксиэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила;
    2.6- дихлорбензолсульфонат 2-{[(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил]амино}-1Н-бензимидазол-5-ила;
    2,6-дихлорбензолсульфонат 2-({[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)этил]карбамоил}амино)-1,3-бензотиазол-6-ила;
    2,6-дихлорбензолсульфонат 2-{[(3-морфолин-4-илпропил)карбамоил]амино}-1,3-бензотиазол-6-ила;
    2,6-дихлорбензолсульфонат 2-{[(3-пирролидин-1-илпропил)карбамоил]амино}-1,3-бензотиазол-6-ила;
    2,6-дихлорбензолсульфонат 2-({[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]карбамоил}амино)-1,3-бензотиа- зол-6-ила;
    2,6-дихлорбензолсульфонат 2-({[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]карбамоил}амино)-1,3-бензотиазол-6-ила;
    2,6-дихлорбензолсульфонат 2-({[3-(диметиламино)пропил]карбамоил}амино)-1,3-бензотиазол-6-ила, а также аддитивные соли указанных соединений формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.
  15. 15. Соединения формулы (I) по пп.1-10, соответствующие следующим наименованиям:
    2,6-дихлорбензолсульфонат 2-[3-(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]бензотиазол-6-ила;
    2,6-дихлорбензолсульфонат 2-({[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)этил]карбамоил}амино)-1,3-бензотиазол-6-ила;
    2,6-дихлорбензолсульфонат 2-{[(3-морфолин-4-илпропил)карбамоил]амино}-1,3-бензотиазол-6-ила;
    2,6-дихлорбензолсульфонат 2-{[(3-пирролидин-1-илпропил)карбамоил]амино}-1,3-бензотиазол-6-ила, а также аддитивные соли указанных соединений формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.
  16. 16. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (А) но.
    в которой К' имеет значения, указанные в п.1 для К, в которых возможные реакционноспособные группы необязательно защищены,
    - 51 014315 подвергают взаимодействию с соединением формулы (В) в которой Κι', К2' и К3' имеют значения, указанные в п.1 соответственно для К1, К2 и КЗ, в которых возможные реакционноспособные группы необязательно защищены, с получением соединения формулы (Та)
    О (1а) в которой К1', К2', К3' и К' имеют значения, указанные выше, полученные соединения формулы Ца) могут представлять собой соединения формулы (I), в которых А обозначает ΝΗ, и для получения других соединений формулы (I) их подвергают, при желании и при необходимости, одной или нескольким следующим реакциям превращения, осуществляемым в любом порядке:
    а) реакции этерификации кислотной группы,
    б) реакции омыления эфирной группы до кислотной группы,
    в) реакции восстановления свободной или этерифицированной карбоксигруппы до спиртовой группы,
    г) реакции превращения алкоксигруппы в гидроксильную группу или же гидроксильной группы в алкоксигруппу,
    д) реакции удаления защитных групп, которые могут нести защищенные реакционноспособные группы,
    е) реакции образования соли обработкой минеральной или органической кислотой или основанием для получения соответствующей соли,
    ж) реакции расщепления рацемических форм до получения расщепленных соединений, причем полученные таким образом соединения формулы (I) находятся во всех возможных изомерных формах: рацемической, энантиомерной и диастереоизомерной.
  17. 17. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (Ό)
    НО.
    о в которой СООХ обозначает защитную группу для ΝΗ2, подвергают взаимодействию с амином формулы (О)
    Η-ΝΚ4'Κ5' (О), в которой К4' и К5' имеют значения, указанные в п.1 для К4 и К5, в которых возможные реакционноспособные группы необязательно защищены, с получением соединения формулы (Т)
    НО.
    N У~№4'К5'
    О в которой К4' И К5' имеют указанные выше значения, затем соединение формулы Т подвергают взаимодействию с соединением формулы (В) в которой К1', К2' и К3' имеют значения, указанные в п.1 соответственно для К1, К2 и К3, в которых возможные реакционноспособные группы необязательно защищены, с получением соединения формулы (!Ь) о
    в которой К1', К2', К3', К4' и К5' имеют указанные выше значения, полученные таким образом соединения формулы ЦЬ) могут представлять собой соединения формулы (I), в которых А обозначает 8, и для получения других соединений формулы (I) их подвергают, при желании и при необходимости, одной или нескольким следующим реакциям превращения, осуществляе
    - 52 014315 мым в любом порядке:
    а) реакции этерификации кислотной группы,
    б) реакции омыления эфирной группы до кислотной группы,
    в) реакции восстановления свободной или этерифицированной карбоксигруппы до спиртовой группы,
    г) реакции превращения алкоксигруппы в гидроксильную группу или же гидроксильной группы в алкоксигруппу,
    д) реакции удаления защитных групп, которые могут нести защищенные реакционноспособные группы,
    е) реакции образования соли с помощью минеральной или органической кислоты или с помощью основания для получения соответствующей соли,
    ж) реакции расщепления рацемических форм до получения расщепленных соединений, причем полученные таким образом соединения формулы (I) находятся во всех возможных изомерных формах: рацемической, энантиомерной и диастереоизомерной.
  18. 18. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-10, а также аддитивных солей указанных соединений формулы (I) с фармацевтически приемлемыми минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями в качестве лекарственных средств.
  19. 19. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.11-15, а также аддитивных солей указанных соединений формулы (I) с фармацевтически приемлемыми минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями в качестве лекарственных средств.
  20. 20. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве действующего начала по меньшей мере одно из соединений формулы (I), которые определены в любом из пп.1-15, или фармацевтически приемлемую соль этого соединения, или пролекарство этого соединения и фармацевтически приемлемый носитель.
  21. 21. Применение соединений формулы (I), которые определены в любом из пп.1-15, или фармацевтически приемлемых солей этих соединений для получения лекарственного средства, предназначенного для ингибирования активности протеинкиназы, выбираемой из следующей группы: АигогаА, АигогаВ, члены семейства СЭКк (СПК1,2,4,5,7,9), ΚΟΝ, Т1е2, члены семейства УЕСРВк (УЕ6РВ1 или П1-1, УЕ6РВ2, или КОВ, или Г1к-1, УЕ6РВ3), РОРВк (РОРВ1, РОРВ2, РОРВ3, РОРВ4, РОРВ5), МЕТ, а также мутанты протеина МЕТ, ЕОРВ, Рак, ЮР-1В, РОСРВ.
  22. 22. Применение по п.21, в котором протеинкиназа представляет собой МЕТ.
  23. 23. Применение по п.21, в котором протеинкиназа находится в клеточной культуре.
  24. 24. Применение по п.17, в котором протеинкиназа находится в организме млекопитающего.
  25. 25. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-15 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики заболевания, выбранного из следующей группы: нарушения пролиферации кровеносных сосудов, фиброзные нарушения, нарушения пролиферации мезангиальных клеток, метаболические, аллергические, астматические, тромбозные нарушения, заболевания нервной системы, ретинопатия, псориаз, ревматоидный артрит, диабет, мышечная дегенерация или рак.
  26. 26. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-15 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики заболевания, выбранного из следующей группы: нарушения пролиферации кровеносных сосудов, фиброзные нарушения, нарушения пролиферации мезангиальных клеток, ретинопатия, псориаз, ревматоидный артрит, диабет, мышечная дегенерация или рак.
  27. 27. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-15 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения рака.
  28. 28. Применение по п.27, предназначенное для лечения солидных опухолей или лейкозов.
  29. 29. Применение по п.27 или 28, предназначенное для лечения форм рака, устойчивых к цитотоксическим агентам.
  30. 30. Применение по п.27 или 28, предназначенное для лечения первичных опухолей и/или метастаз, в частности, в случае раков желудка, печени, почек, яичников, прямой кишки, предстательной железы, легких Щ8СЬС и 8СЬС), глиобластом, раков щитовидной железы, мочевого пузыря, молочной железы, меланомы, лимфоидных или миелоидных гематопоэтических опухолей, а также сарком, опухолей мозга, гортани, лимфатической системы, рака костей и поджелудочной железы.
  31. 31. Применение соединений формулы (I) по пп.1-15 для получения лекарственных средств, предназначенных для химиотерапевтического лечения рака.
  32. 32. Применение соединений формулы (I) по пп.1-15 для получения лекарственных средств, предназначенных для химиотерапевтического лечения рака индивидуально или в комбинации.
  33. 33. Применение соединений формулы (I) по любому из пп.1-15 в качестве ингибиторов киназ.
  34. 34. Применение соединений формулы (I) по любому из пп.1-15 в качестве ингибиторов МЕТ.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200800947A 2005-09-27 2006-09-25 НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛОВ И БЕНЗОТИАЗОЛОВ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И НОВОЕ ПРИМЕНЕНИЕ, В ЧАСТНОСТИ, В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Cmet EA014315B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0509850A FR2891273B1 (fr) 2005-09-27 2005-09-27 NOUVEAUX DERIVES BENZIMIDAZOLES ET BENZOTHIAZOLES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION PHARMACEUTIQUE NOTAMMENT COMME INHIBITEURS DE CMet
PCT/FR2006/002183 WO2007036630A1 (fr) 2005-09-27 2006-09-25 Derives de benzimidazoles et benzothiazoles et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de kinases notamment de met

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200800947A1 EA200800947A1 (ru) 2009-02-27
EA014315B1 true EA014315B1 (ru) 2010-10-29

Family

ID=35911217

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200800947A EA014315B1 (ru) 2005-09-27 2006-09-25 НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛОВ И БЕНЗОТИАЗОЛОВ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И НОВОЕ ПРИМЕНЕНИЕ, В ЧАСТНОСТИ, В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Cmet

Country Status (20)

Country Link
US (1) US8110571B2 (ru)
EP (1) EP1934187A1 (ru)
JP (1) JP2009510033A (ru)
KR (1) KR20080050438A (ru)
CN (1) CN101273019A (ru)
AR (1) AR056528A1 (ru)
AU (1) AU2006296468B2 (ru)
BR (1) BRPI0616754A2 (ru)
CA (1) CA2620857A1 (ru)
EA (1) EA014315B1 (ru)
FR (1) FR2891273B1 (ru)
IL (1) IL189961A0 (ru)
MA (1) MA29922B1 (ru)
NO (1) NO20081944L (ru)
NZ (1) NZ566568A (ru)
SG (1) SG165381A1 (ru)
TW (1) TW200745048A (ru)
UY (1) UY29814A1 (ru)
WO (1) WO2007036630A1 (ru)
ZA (1) ZA200802447B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2868421B1 (fr) 2004-04-01 2008-08-01 Aventis Pharma Sa Nouveaux benzothiazoles et leur utilisation comme medicaments
FR2922550B1 (fr) * 2007-10-19 2009-11-27 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 6-aryl/heteroalkyloxy benzothiazole et benzimidazole, application comme medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de cmet
CN102639700A (zh) 2009-09-30 2012-08-15 哈佛大学校长及研究员协会 通过调节自噬增强基因产物调节自噬的方法
KR20160024639A (ko) 2014-08-26 2016-03-07 삼성전자주식회사 c-Met 표적 치료제의 저항성 또는 효능 예측을 위한 바이오마커 PDGF
CN114364798A (zh) 2019-03-21 2022-04-15 欧恩科斯欧公司 用于治疗癌症的Dbait分子与激酶抑制剂的组合
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2541752A1 (de) * 1975-09-19 1977-03-24 Hoechst Ag Anthelminthisch wirksame 2-carbalkoxyamino-5(6)-phenyl-sulfonyloxy- benzimidazole und verfahren zu ihrer herstellung
EP0115039A1 (de) * 1982-12-23 1984-08-08 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Phenylsulfonyloxybenzimidazolcarbaminate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2000041669A2 (en) * 1999-01-15 2000-07-20 Angiogene Pharmaceuticals Ltd. Benzimidazole vascular damaging agents
WO2002076454A1 (en) * 2001-03-26 2002-10-03 Unisearch Limited Method for treatment of cancer and compositions for use therein
WO2003028721A2 (en) * 2001-09-26 2003-04-10 Aventis Pharma S.A. Substituted benzimidazole compounds and their use for the treatment of cancer
WO2005097787A2 (fr) * 2004-04-01 2005-10-20 Aventis Pharma S.A. Derives de benzothiazoles capables de moduler l’activite des cdk et leur utilisation comme agents anticancereux

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5914027B2 (ja) * 1976-02-27 1984-04-02 ヘキスト・アクチ−エンゲゼルシヤフト ２−カルボアルコキシアミノ−５（６）−フエニルスルホニルオキシ−ベンズイミダゾ−ル化合物
FR2751649B1 (fr) * 1996-07-26 1998-08-28 Adir Nouveaux derives de benzimidazole, de benzoxazole et de benzothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN1422262A (zh) * 2000-02-07 2003-06-04 艾博特股份有限两合公司 2－苯并噻唑基脲衍生物及其作为蛋白激酶抑制剂的应用
US6693125B2 (en) * 2001-01-24 2004-02-17 Combinatorx Incorporated Combinations of drugs (e.g., a benzimidazole and pentamidine) for the treatment of neoplastic disorders

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2541752A1 (de) * 1975-09-19 1977-03-24 Hoechst Ag Anthelminthisch wirksame 2-carbalkoxyamino-5(6)-phenyl-sulfonyloxy- benzimidazole und verfahren zu ihrer herstellung
EP0115039A1 (de) * 1982-12-23 1984-08-08 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Phenylsulfonyloxybenzimidazolcarbaminate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2000041669A2 (en) * 1999-01-15 2000-07-20 Angiogene Pharmaceuticals Ltd. Benzimidazole vascular damaging agents
WO2002076454A1 (en) * 2001-03-26 2002-10-03 Unisearch Limited Method for treatment of cancer and compositions for use therein
WO2003028721A2 (en) * 2001-09-26 2003-04-10 Aventis Pharma S.A. Substituted benzimidazole compounds and their use for the treatment of cancer
WO2005097787A2 (fr) * 2004-04-01 2005-10-20 Aventis Pharma S.A. Derives de benzothiazoles capables de moduler l’activite des cdk et leur utilisation comme agents anticancereux

Also Published As

Publication number Publication date
TW200745048A (en) 2007-12-16
FR2891273B1 (fr) 2007-11-23
UY29814A1 (es) 2007-04-30
AU2006296468A1 (en) 2007-04-05
SG165381A1 (en) 2010-10-28
US20080194555A1 (en) 2008-08-14
NO20081944L (no) 2008-06-19
FR2891273A1 (fr) 2007-03-30
KR20080050438A (ko) 2008-06-05
MA29922B1 (fr) 2008-11-03
BRPI0616754A2 (pt) 2011-06-28
ZA200802447B (en) 2009-08-26
CN101273019A (zh) 2008-09-24
IL189961A0 (en) 2008-08-07
EP1934187A1 (fr) 2008-06-25
AR056528A1 (es) 2007-10-10
US8110571B2 (en) 2012-02-07
WO2007036630A1 (fr) 2007-04-05
CA2620857A1 (fr) 2007-04-05
NZ566568A (en) 2012-05-25
EA200800947A1 (ru) 2009-02-27
AU2006296468B2 (en) 2012-10-18
JP2009510033A (ja) 2009-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101654376B1 (ko) 신규 6-트리아졸로피리다진술파닐 벤조티아졸 및 벤즈이미다졸 유도체, 이들의 제조 방법, 의약 및 제약 조성물로서의 용도, 및 ｍｅｔ 억제제로서의 신규 용도
US8188078B2 (en) 6-aryl/heteroalkyloxy benzothiazole and benzimidazole derivatives, method for preparing same, application thereof as drugs, pharmaceutical compositions and novel use in particular as C-MET inhibitors
CA2660899C (en) Tricyclic compound derivatives useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory disorders and immunomodulatory disorders
RU2368602C2 (ru) Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназ
US7745641B2 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compound
US8735432B2 (en) N-(Heteroaryl)-1-heteroarylalky1-1H-indole-2-carboxamide derivatives, preparation and therapeutic use thereof
EA014315B1 (ru) НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛОВ И БЕНЗОТИАЗОЛОВ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И НОВОЕ ПРИМЕНЕНИЕ, В ЧАСТНОСТИ, В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Cmet
US20110257171A1 (en) Novel imidazo[1,2-a]pyridine derivatives, method for the preparation thereof, use thereof as medicaments, pharmaceutical compositions and novel use in particular as met inhibitors
KR102466810B1 (ko) 포유류 티로신 키나제 ror1 활성의 저해제로서 유용한 2-페닐이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민 유도체
FR2933982A1 (fr) Nouveaux derives imidazo°1,2-a!pyrimidine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de met
KR20110126659A (ko) 6-(6-치환된-트리아졸로피리다진-술파닐) 5-플루오로-벤조티아졸 및 5-플루오로-벤즈이미다졸의 유도체, 그의 제조법, 약물로서의 그의 용도, 및 ｍｅｔ 억제제로서의 그의 용도
KR101699100B1 (ko) 이미다졸리딘-２,４-디온 유도체 및 의약으로서의 그의 용도
CN104936944B (zh) 作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物
US20120040987A1 (en) Derivatives of 6-(6-nh-substituted-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles and benzimidazoles, preparation thereof, use thereof as drugs, and use thereof as met inhibitors
KR20110126660A (ko) 6-(6-ｏ-시클로알킬 또는 6-ｎｈ-시클로알킬-트리아졸로피리다진-술파닐) 벤조티아졸 및 벤즈이미다졸의 유도체, 그의 제조법, 약물로서의 그의 용도, 및 ｍｅｔ 억제제로서의 그의 용도
FR2933981A1 (fr) NOUVEAUX DERIVES IMIDAZO°1,2-a!PYRIDINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION, LEUR APPLICATION A TITRE DE MEDICAMENTS, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET NOUVELLE UTILISATION NOTAMMENT COMME INHIBITEURS DE MET

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU