JP2004525140A - ガンの治療方法及び該治療方法に使用する組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、患者の腫瘍の治療方法を提供する。
【解決手段】
本発明は、治療に有効な量の式Iの化合物、その類似体、又はそれらの代謝物を含む組成物を患者に投与することを含む治療方法である。式Iにおいて、R1はH、置換、又は非置換、直鎖、又は分岐鎖アルキル基、アルケニル基、アルケニルアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、−SR7、−SOR8、−SO2R9、−SCN、B’(CH2)nBR10、−C(O)−R11、又は、−OR12、COOR13、−NO2、NR13aCOOR13b、イソチオシアナト基又は−CNであり、該式中、R7〜R13bは、各々、独立に、H、置換、又は非置換、直鎖、又は分岐鎖アルキル基、アルケニル基、アルケニルアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基から選ばれ、B及びB’は、各々、独立に、O、S、S(O)、又はSO2から選ばれ、nは、1〜4であり;
R2は、H、又は置換、又は非置換アルキル基から選ばれ、
R3は、H、置換、又は非置換、直鎖、又は分岐鎖アルキル基、アルケニル基、アルケニルアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、O、S及び/又はN、−SR14、−OR15、−SOR16、−SO2R17、−SCN、−C(O)−R18、−OR19、 NR20COOR21から選択される1以上のヘテロ原子を含む5員、又は6員複素環の基であり、式中R15〜R21は、各々、独立にH、置換、又は非置換、直鎖、又は分岐鎖アルキル基、アルケニル基、アルケニルアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、又はアリールアルキル基から選択される。
Description
【0001】
本発明は、腫瘍の治療方法及び治療に使用される組成物に関するものである。
【背景技術】
【0002】
肝ガン(HCC;hepatoma)は、最も一般的な悪性腫瘍の一つであり、世界的に主な死亡原因にあげられる(1−3)。治療されなければ、HCCは、通常、芳しくない予後となる。外科的切除が、依然としてHCC治療の主力であり、長期にわたり一貫して腫瘍無再発生存できる唯一の手段である(4)。しかしながら、切除可能性の低さ及び疾患の再発を主な理由に外科的切除は制限されてきている。HCCの一次治療法としての全身への化学療法の価値は限定されている。なぜならば、患者のごく一部しか、現時点において入手可能な薬及び食餌法により意味のある苦痛緩和を得られず(2、4、5)、また、現在利用できる化学療法剤の毒性が限定された利点をうわまわるからである(6)。更に、肝臓が、先進国世界における非喫煙者の主な死亡原因である結腸直腸ガンの最も一般的な転移部位である(7)。
【0003】
アルベンダゾール(ABZ;メチル5―プロピルチオー1H―ベンズイミダゾール―2―ylカルバメート)は、1975年に獣医学製品として開発されたベンズイミダゾールカルバメート(BZs)駆虫薬である。BZsは、現在、哺乳動物の寄生虫を抑制する重要な広域スペクトル薬品である。肺虫及び胃腸に生息する線虫、サナダムシ及び肝臓ジストマに効果がある(8)。寄生虫へのベンズイミダゾール化合物の固有の駆虫作用は、寄生虫のチューブリンに結合し微小管の脱重合の結果としての基本的な細胞作用の進行的な破壊に依存している。しかしながら、グリコースの取り込み及び代謝作用の破壊を含むその他の数多くのメカニズムが、これらの化合物について述べられてきた(9−11)。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
本発明者は、BZsを、特に、様々な肝ガン細胞株(HepG2,Hep3B,PLC/PRF/5,SKHEP-1,Hep1-6,HTC,Novikoff)及び結腸直腸ガン細胞株(C-170,HT-29及びLOVO)について試験した。得られた結果は、効果的で投与量依存的なアルベンダゾール(及び数種のその他のBZs)によるこれらの細胞の増殖抑制を示している。アルベンダゾールは、試験した人間及び動物の細胞株全てについて効果があり、治療期間が5日間のケースでは、[3H]チミジン取り込みは、これらの細胞株全てにおいて80%以上(範囲81.6―99.4%)減少した。
【課題を解決するための手段】
【0005】
従って、第1に、本発明は治療に有効な量の式Iの化合物、その類似体、又はそれらの代謝物を含む組成物を患者に投与することを含む腫瘍の治療方法を提供する。
【0006】
【化10】
【0007】
式Iにおいて、R1はH、置換、又は非置換、直鎖、又は分岐鎖アルキル基、アルケニル基、アルケニルアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、−SR7、−‘SOR8、−SO2R9、−SCN、B’(CH2)nBR10、−C(O)−R11、又は、−OR12、COOR13、−NO2、NR13aCOOR13b、イソチオシアナト基又は−CNであり、該式中、R7〜R13bは、各々、独立に、H、置換、又は非置換、直鎖、又は分岐鎖アルキル基、アルケニル基、アルケニルアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基から選ばれ、B及びB’は、各々、独立に、O、S、S(O)、又はSO2から選ばれ、nは、1〜4であり;
【0008】
R2は、H、又は置換、又は非置換アルキル基から選ばれ、
R3は、H、置換、又は非置換、直鎖、又は分岐鎖アルキル基、アルケニル基、アルケニルアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、O、S及び/又はN、−SR14、−OR15、−SOR16、−SO2R17、−SCN、−C(O)−R18、−OR19、NR20COOR21から選択される1以上のヘテロ原子を含む5員、又は6員複素環の基であり、式中R15〜R21は、各々、独立にH、置換、又は非置換、直鎖、又は分岐鎖アルキル基、アルケニル基、アルケニルアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、又はアリールアルキル基から選択される。
【発明を実施するための最良の形態】
【0009】
まず第1に、本発明は、治療に有効な量の式Iの化合物、その類似体、又はそれらの代謝物を含む組成物を患者に投与することを含む腫瘍の治療方法を提供する。
【0010】
【化11】
【0011】
式Iにおいて、R1はH、置換、又は非置換、直鎖、又は分岐鎖アルキル基、アルケニル基、アルケニルアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、−SR7、−SOR8、−SO2R9、−SCN、B’(CH2)nBR10、−C(O)−R11、又は、−OR12、COOR13、−NO2、NR13aCOOR13b、イソチオシアナト基又は−CNであり、該式中、R7〜R13bは、各々、独立に、H、置換、又は非置換、直鎖、又は分岐鎖アルキル基、アルケニル基、アルケニルアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基から選ばれ、B及びB’は、各々、独立に、O、S、S(O)、又はSO2から選ばれ、nは、1〜4であり;
【0012】
R2は、H、又は置換、又は非置換アルキル基から選ばれ、
R3は、H、置換、又は非置換、直鎖、又は分岐鎖アルキル基、アルケニル基、アルケニルアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、O、S及び/又はN、−SR14、−OR15、−SOR16、−SO2R17、−SCN、−C(O)−R18、−OR19、NR20COOR21から選択される1以上のヘテロ原子を含む5員、又は6員複素環の基であり、式中R15〜R21は、各々、独立にH、置換、又は非置換、直鎖、又は分岐鎖アルキル基、アルケニル基、アルケニルアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、又はアリールアルキル基から選択される。
【0013】
好ましくは、R1が5又は6位で置換され、より好ましくは5位で置換される。
R1、R2及び/又はR3が置換されるとき、置換は、独立して、アルキル基、ハロ基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基から選択される1以上の基である。
好ましくは、アルキル基置換がC1−6アルキル基である。好ましくは、アリール基置換が置換又は非置換フェニル基である。
好ましくは、本発明の治療方法で使用されるベンズイミダゾール化合物が式IIのベンズイミダゾールカルバメートである。
【0014】
【化12】
式II中において、R1及びR21は、上記で定義されている。
前記化合物は、式IIIの化合物でもよい。
【0015】
【化13】
式III中において、R1は、上記で定義されている。
【0016】
式Iの化合物は、アルベンダゾール、メベンダゾール、フルベンダゾール、トリクラベンダゾール、オクスフェンダゾール、ルクサベンダゾール、カンベンダゾール、オキシベンダゾール、パーベンダゾール、チアベンダゾール又はフェンベンダゾールから選択されたものでもよい。
【0017】
特に好ましくは、前記化合物がアルベンダゾール:
【化14】
【0018】
その類似体、又はそれらの代謝物である。前記代謝物は、スルホキシド又はスルホンのような主要なアルベンダゾール代謝物でもよい。
本発明の治療方法は原発性、又は、続発性ガンを治療するのに使用されてもよい。本発明の治療方法は、特に肝ガン(原発性肝ガン)患者の治療に適している(であろう)。
本発明の治療方法は、その他のガン、例えば、結腸直腸ガン、肺ガン、乳ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、腎臓ガン、肉腫、又は、それらの続発性移転、特に肝臓へのそれらの続発性転移の治療に使用されてもよい。更に、本発明の治療方法に使用される組成物は卵巣ガン、胃ガン又は膵臓ガンから生じた腹膜の疾病を治療するのに使用されてもよい。
【0019】
本発明の治療方法にはガンに効果があるベンズイミダゾール化合物の増強剤を使用した併用治療が含まれる(であろう)。該増強剤はイソキノリン化合物(例えば、ブラジカンテル)又は薬品の効果を増強したり、又は、追加したりするその他の化合物でもよい。
アルベンダゾールは胃腸管から吸収しにくく、又、広範囲にわたる初回通過代謝を急速に経験する。400mgを経口投与されたあと、変化しない薬品の濃度は、ずっと、検出限界未満である(18)。これは、肝臓での薬品の急速で広範囲にわたる代謝が主な理由である。カルバミン酸塩の一部分の加水分解及び硫黄原子、アルキル基側鎖及び芳香環の酸化が、全て、人間においておこるのが観察されてきた。5つの主要な代謝が人間の尿で確認されているが、アルベンダゾールスルホキシドがそれらのうちの主な1つである。スルホキシドは生物学的に活性であり、薬品の活性に貢献している。約200〜300ng/mlの最高(ピーク)血漿濃度に達し、約8〜9時間の血中濃度半減期(血漿中の半減期)を有している。その他の代謝物と一緒に、糞便に排出されるごく少量とともに、主に、尿に排出される(18、19)。
【0020】
この広範囲にわたる代謝の結果、親薬品は実質的に体内で検知できず、その寄生虫を駆除する効果は、一部は、腸に残っている吸収されなかった部分(の薬)によるもののようであり、又、一部は、肝臓で形成された活性スルホキシド代謝作用によるもののようである。しかしながら、HCCの治療において効力を有するには、腫瘍細胞のすぐ近くにおいて、アルベンダゾールの濃度は、100nMを超えるものでなければならず、すなわち、持続性があり制ガン効果のあるアルベンダゾール濃度を達成するためには、アルベンダゾールを大量に、そして、頻繁に投与しなければならない。
【0021】
次に、寄生虫駆除薬としてこの薬品を使用すると、短期間の治療において、軽い一過性の上腹部の苦痛、下痢、吐き気、眩暈、倦怠感及び不眠症といった多くの副作用を伴い、可逆性低悪性度トランスアミナーゼ上昇、黄疸、胃腸症状、脱毛症、発疹又は痒み及び白血球減少症が、包虫症の治療を3ヶ月おこなった患者において報告されている。動物での長期間にわたる毒性の研究では、種によって異なるのだが、下痢、貧血症、低血圧症、骨髄機能低下、肝臓機能テスト異常及び胎児毒性(度)が示されている(13)。
【0022】
本発明者たちは、ベンズイミダゾールを局所的に肝臓に適用すると、本発明の治療方法において(該)薬品を使用する上での上記の制約を解決できると信じている。本発明者は、又、この利点はベンズイミダゾール化合物を結腸直腸ガン、肺ガン、乳ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、胃ガン、卵巣ガン、中皮腫又は腎臓ガンなどのその他の腫瘍へ局所的に適用することによっても得られると信じている。
【0023】
従って、本発明の第2点は、患者に治療に有効な量の式Iの化合物:
【化15】
【0024】
その類似体又はそれらの代謝物を含む組成物を腫瘍部位に局所的に適用することを含む患者の腫瘍治療方法である。
式I中において、R1はH、置換、又は非置換、直鎖、又は分岐鎖アルキル基、アルケニル基、アルケニルアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、−SR7、−SOR8、−SO2R9、−SCN、B’(CH2)nBR10、−C(O)−R11、又は、−OR12、COOR13、−NO2、NR13aCOOR13b、イソチオシアナト基、又は−CNであり、該式中、R7〜R13bは、各々、独立に、H、置換、又は非置換、直鎖、又は分岐鎖アルキル基、アルケニル基、アルケニルアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基から選ばれ、B及びB’は、各々、独立に、O、S、S(O)、又はSO2から選ばれ、nは、1〜4であり;
【0025】
R2は、H、又は置換、又は非置換アルキル基から選ばれ、
R3は、H、置換、又は非置換、直鎖、又は分岐鎖アルキル基、アルケニル基、アルケニルアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、O、S及び/又はN、−SR14、−OR15、−SOR16、−SO2R17、−SCN、−C(O)−R18、−OR19、NR20COOR21から選択される1以上のヘテロ原子を含む5員又は6員複素環の基であり、式中、R15〜R21は、各々、独立にH、置換、又は非置換、直鎖、又は分岐鎖アルキル基、アルケニル基、アルケニルアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、又はアリールアルキル基から選択される基である。
【0026】
好ましくは、R1が5又は6位で置換され、より好ましくは5位で置換される。
R1、R2及び/又はR3が置換されるとき、置換は、独立して、アルキル基、ハロ基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基から選択される1基以上である。
好ましくは、アルキル基置換がC1−6アルキル基である。好ましくは、アリール基置換が置換又は非置換フェニル基である。
好ましくは、本発明の治療方法で使用されるベンズイミダゾール化合物は、式IIのベンズイミダゾールカルバメートである:
【0027】
【化16】
式II中において、R1及びR2は、上記で定義されている。
【0028】
前記化合物は、式IIIの化合物でもよい。
【化17】
式III中において、R1は、上記で定義されている。
【0029】
式Iの化合物が、アルベンダゾール、メベンダゾール、フルベンダゾール、トリクラベンダゾール、オクスフェンダゾール、ルクサベンダゾール、カンベンダゾール、オキシベンダゾール、パーベンダゾール、チアベンダゾール又はフェンベンダゾールから選択されたものでもよい。
【0030】
特に好ましくは、前記化合物がアルベンダゾール:
【化18】
【0031】
その類似体、又はそれらの代謝物である。前記代謝物は、スルホキシド又はスルホンのような主要アルベンダゾールでもよい。
第2点の治療方法は、特に肝臓の腫瘍の治療に適している。該腫瘍は肝ガン(原発性肝ガン)又は続発性肝ガンでもよい。好ましくは、肝臓への局所的な適用は肝動脈を経由しておこなわれる。
第2点の治療方法は、その他のガン、例えば、結腸直腸ガン、肺ガン、乳ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、腎臓ガン、肉腫、又は、その他の臓器への続発性転移の治療に使用されてもよい。
ベンズイミダゾール化合物は、医薬として容認できる製剤薬に該化合物を投与し局地的に適用されてもよい。組成物は、例えば、肝ガンには肝動脈というように羅病器官の大動脈へのポンプを経由して溶液を連続的に注入して投与されてもよい。更に、該組成物は卵巣ガン、膵臓ガン、胃ガン又はその他のガンから生じた腹膜の病気を治療する懸濁液として腹腔内に投与されてもよい。
【0032】
該製剤薬は、好ましくは、脂質を含んでいる。特に好ましくは、脂質で、というのは、腫瘍が強いので高濃縮された薬品が腫瘍まで運べるからである。
好ましくは、該脂質は油である。好ましくは、該製剤薬はヨウ素化油を含んでいる。特に好ましいヨウ素化油はけし油のヨウ素化エチルエステルであるリピオドールである。
全身への投与と比較して、リピオドールのような脂質を使用して局地的に適用すると、腫瘍部位に、より高濃度の薬品を適用することが可能で、その一方、その他の体器官が該薬品の望まない作用(副作用)にさらされる度合いが減り、その結果、副作用の数及びその程度が軽減される。HCCにおいて、リピオドールを薬品の伝達手段として選択することで、これを(局地的な薬の適用を)より選択的に、そして効果的におこなうことができる。
【0033】
肝動脈へ注入されると、HCCsによって数週間から1年ものあいだ、該油は保持されるが、正常な肝臓柔組織からは7日以内に取り除かれる。多少なりとも、本発明を限定することを望むことなしに、HCCsのリピオドール保持を説明しようとする仮説の1つは、これらの細胞は細網内皮系クップファー細胞部分が欠いているので、リピオドールを取り除くことができないからだと示唆している。インビトロでリビオドールに溶解した1、25−ジヒドロキシビタミンD3などのビタミンD化合物は、腫瘍を有する(担腫瘍)ラットの肝動脈から投与されると、該薬品が腫瘍内に保持されて、HepG2細胞に関して、著しく、そして持続した抑制効果を生じることを我々は以前に示している(国際特許出願Nos.PCT/AU98/00440及びPCT/AU99/00323を参照のこと。開示は参考資料とし組み込まれている)。
【0034】
アルベンダゾール、リピオドール及び肝ガン細胞株に関しての本発明者たちの経験を根拠に、リピオドールなどの油に溶解したアルベンダゾールを肝動脈内投与すると、腫瘍細胞内で油から薬品が持続して放出され、腫瘍細胞の増殖を持続して抑制すると発明者たちは信じている。
効能があり脂質に溶解するアルベンダゾールと結合したリピオドールのこの独特な特性により、この組み合わせは、HCCを有する患者に肝動脈内投与する魅力的な製剤薬になる。
【0035】
第3に、本発明は、油脂キャリア及び治療に有効な量の式Iの化合物:
【化19】
その類似体又はそれらの代謝物を含む患者の腫瘍治療用医薬組成物を提供する。
【0036】
式I中において、R1はH、置換、又は非置換、直鎖、又は分岐鎖アルキル基、アルケニル基、アルケニルアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、−SR7、−SOR8、−SO2R9、−SCN、B’(CH2)nBR10、−C(O)−R11又は、−OR12、COOR13、−NO2、NR13aCOOR13b、イソチオシアナト基又は−CNであり、該式中、R7〜R13bは、各々、独立に、H、置換、又は非置換、直鎖、又は分岐鎖アルキル基、アルケニル基、アルケニルアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基から選ばれ、B及びB’は、各々、独立に、O、S、S(O)、又はSO2から選ばれ、nは、1〜4であり;
【0037】
R2は、H、又は置換、又は非置換アルキル基から選択される基であり、
R3は、H、置換、又は非置換、直鎖、又は分岐鎖アルキル基、アルケニル基、アルケニルアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、O、S及び/又はN、−SR14、−OR15、−SOR16、−SO2R17、−SCN、−C(O)−R18、−OR19、NR20COOR21から選択される1以上のヘテロ原子を含む5員又は6員複素環の基であり、式中、R15〜R21は、各々、独立にH、置換、又は非置換、直鎖、又は分岐鎖アルキル基、アルケニル基、アルケニルアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、又はアリールアルキル基から選択される基である。
【0038】
好ましくは、R1が5又は6位で置換され、より好ましくは5位で置換される。
R1、R2及び/又はR3が置換されるとき、置換は、独立して、アルキル基、ハロ基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基から選択される1基以上である。
好ましくは、アルキル基置換がC1−6アルキル基である。好ましくは、アリール基置換が置換又は非置換フェニル基である。
好ましくは、本発明の治療方法で使用されるベンズイミダゾール化合物は、下記式IIのベンズイミダゾールカルバメートである。
【0039】
【化20】
式II中において、R1及びR2は、上記で定義されている。
【0040】
前記化合物は、式IIIの化合物でもよい。
【化21】
式III中において、R1は、上記で定義されている。
【0041】
式Iの化合物は、アルベンダゾール、アルベンダゾールスルホキシド、メベンダゾール、フルベンダゾール、トリクラベンダゾール、オクスフェンダゾール、ルクサベンダゾール、カンベンダゾール、オキシベンダゾール、パーベンダゾール、チアベンダゾール又はフェンベンダゾールから選択されたものでもよい。
【0042】
特に好ましくは、前記化合物がアルベンダゾール:
【化22】
又はその類似体、又はそれらの代謝物である。前記代謝物は、スルホキシド又はスルホンのような主要アルベンダゾール代謝物でもよい。
【0043】
好ましくは、キャリアは脂質である。好ましくは、該脂質は強い腫瘍へのものである。さらに好ましくは、該キャリアは油である。ヨウ化油は特に好ましい。該ヨウ化油は好ましくは、リピオドールである。
好ましくは、ベンズイミダゾール化合物は少なくとも約0.1M濃度の組成物中に存在する。該ベンズイミダゾール化合物の濃度は好ましくは、約0.1M〜10Mの範囲である。
本発明の組成物は、ガンに関するベンズイミダゾール化合物の効果の強化剤を含んでいる(であろう)。該強化剤は、例えば、プラジカンテル、又は該薬品の効果を増強し、相加効果を有し、又は副作用を減少させるその他の化合物でもよい。
本明細書中の用語、「含む」(“comprise”、又は格変形“comprises”、“comprising”)は、整数又は段階(ステップ、刻み幅)である表示された要素又は、整数又は段階(ステップ、刻み幅)である要素の集合体を含むことを含意するが、整数又は段階(ステップ、刻み幅)であるその他の要素、又は、整数又は段階(ステップ、刻み幅)である要素の集合体を除外するとは含意されないと理解されるであろう。
本発明の本質をもっと完全に理解されるように、本発明を下記の非限定的実施態様を参照して説明する。
【実施例】
【0044】
(実施例1)
インビトロ及びインビボのアルベンダゾールによる肝ガン細胞の成長抑制
材料及び方法
細胞培養
HepG2、Hep3−B、Hep1−6、SKHEP−1、PLC/PRF/5及びHTC細胞を欧州細胞培養コレクション(ECACC;U.K)より入手し、Novikoffをドイツ、ハイデルベルグのガン研究センター(DKFZ)より入手した。細胞は、FBS・10%、ペニシリン・50ユニット/ml、ストレプトマイシン・50ユニットml、アンフォテリシンB・25μg/ml(Gibco, Grand Island, NY)を追加したMEM又はDMEMで培養され、CO2を5%含んだ加湿された培養器で37℃にて亜集密度(subconfluence)を維持された。アルベンダゾール(Sigma, Australian subsidiary)を最終培地濃度の1000倍以上の濃度で無水エタノールに溶解させた。
【0045】
[3H]チミジン取り込みアッセイ
[3H]チミジン取り込みの研究のため、粘着細胞(5−10×104)を24ウェルコーニング(Corning)細胞培養皿に載せ、媒体(vehicle)(エタノール・0.1%)、又は異なった濃度のアルベンダゾール(10−8〜10−6M)を含んでいる細胞培地(FBS・5%)にさらした。Novikoffについては、離れたラット細胞株2500細胞をDMEM・2ml(FBS・5%)に懸濁させ、付着させた細胞と同一条件を保った。培地を、1日おきに更新した。処置期間の終わりに(5日間)、各ウェルの培養の最後の4時間、Ci・0.5μの[3H]チミジン(60Ci/mmol.ICN Biochem, Irvine, CA)を追加してチミジン取り込みを検査した。細胞に取り込まれた放射能量をβ―シンチレーション計数を使用して測定した。結果は制御と相関して[3H]チミジン取り込みのパーセンテージで記されている。回復実験では、SKHEP−1細胞を異なった濃度のアルベンダゾールで1日間処置し[3H]チミジン取り込みを検査するか、又は、培地を交新して、細胞を薬なしで新しい培地で更に4日間処置し、最後に[3H]チミジン取り込みを検査した。
【0046】
細胞計数
SKHEP−1細胞(2.5×104)を6つのウェル細胞培養皿に載せた。細胞の処置方法については、チミジン取り込みについて記されたのと同じである。処置期間の最後に(1、3、又は5日)、細胞はトリプシン処置されトリバンブルー除去法を使用し、血球計数器で測定した。全実験で、エタノール・0.1%を含んだ培地で処置された細胞がアルベンダゾールで処置された細胞のコントロールとみなされた。全ての細胞数は4通りに得られて、各実験は最低2回繰り返された。
【0047】
細胞周期分析
SKHEP−1細胞(5×104)を6つのウェル細胞培養皿に載せた。トリプリケート(3通りの)サンプルを指示されたアルベンダゾール濃度(100、250及び1000nM)で処置した。培地を毎日、更新した。72時間後、関連グループの細胞を収集し、リン酸緩衝液で2回洗浄し、Taylorが記した方法に基づいてリボンクレアーゼ、トリトンX−100及びプロピジウムイオダド(Sigma)で処置した[12]。細胞周期のG1、S、G2−M位相内の細胞パーセンテージをFACスキャンフローサイトメトリー(Becton Dickinson FACSort)及びMultifit LT細胞周期分析ソフトウエア(Verity Software INC.)を使用して測定した。
ヌードマウスの腫瘍形成
6〜10週齢のオスのBALB/cNu/Nuマウス(Animal Resources Center, Perth, Australia)の右の脇腹の皮下にSKHEP−1細胞106個を接種した。接種24時間後に、マウスは無作為に、20日間、1日に2回、経口投与で25、50、又は150mg/kgのアルベンダゾールが懸濁したごま油を与えられる、処置グループ(n=10グループごと)の1つに割り当てられた。
【0048】
コントロールグループは媒体(ごま油)で処置された。副尺付きカリバスを使用して、腫瘍の直径(mm)が8日目に測定され、腫瘍細胞を接種して20日目まで3日毎に測定された。腫瘍の大きさは、数式:ab2/2を使用して測定し、式中、a及びbは各々、小さい方の直径(ミリメーター)であり[13]、腫瘍の細片は、最大増殖指数(MPI)の免疫組織化学分析のためにパラフィン内に保存された。ここで、固定された後、McCormickが記した方法に従って単クローン抗体MIB1を有するKi−67抗原の検出の処理がおこなわれた[15]。
動物モデルは、SKHEP−1がヌードマウスにおいて最も発ガン性の高い人間の肝ガン細胞株であること、及びモデルの前回の実験を根拠に選ばれた[17]。
【0049】
統計分析
異なった処置グループの差異については、ANOVA、引き続きTukeyのテスト(ターキィーのテスト)を使用して分析した。0.05未満のP値は有意差であるとみなされた。
結果
アルベンダゾールによる[3H]チミジン取り込み抑制
[3H]チミジン取り込みアッセイが、多くの人間の(HepG2, Hep3-B, PLC/PRF/5, SKHEP-1)、ラットの(HTC及びNovikoff)及びマウスの(Hep1-6)HCC細胞株における細胞増殖に関するアルベンダゾールの効果を測定するのに使用された。得られた結果によると、検査された全細胞株において、アルベンダゾールが効果的にチミジン取り込みを減らした(表1)。100nM濃度のアルベンダゾールで処置した場合、その他の細胞株と比較して、SKHEP−1がアルベンダゾールに対する感度が最高で(p<0.01コントロールと比較して)、その一方、ラットの細胞株HTCが全ての中で最も反応が悪かった。1000nM濃度のアルベンダゾールで処置した場合、全ての細胞株においてコントロール値(p<0.01)の20%未満までチミジン取り込みが減り、SKHEP−1及びHepG2においては5%未満まで減った。ここで、再び、SKHEP−1細胞がアルベンダゾールに対して最高の感度を示した。これらの細胞において、チミジン取り込みは99.4%に相当するコントロール値の0.6±0.1%まで減った。この理由により、SKHEP−1が、全ての更なる調査(試験)において使用された。異なった濃度のアルベンダゾールに1日間SKHEP−1細胞をさらし、その結果、アルベンダゾール濃度250nM以上で、いっそう著しいチミジン取り込みの効果が生じることが判明した(図1a)。薬品を除去し、標準培地で更に4日間処置すると、細胞によりチミジン取り込みが回復した(図1b)。500及び1000nM濃度を除き、その他の全濃度のアルベンダゾールにさらされた細胞は、薬品の抑制効果から回復できた。
【0050】
【表1】
【0051】
異なった濃度のアルベンダゾール(10−1000nM)で5日間、細胞を処置し、その後、[3H]チミジン取り込みが測定された。値(%コントロール)は、数個の測定値の平均±s.e.m.を示している。
アルベンダゾールは細胞の増殖を抑制し、細胞数減少をひきおこす
異なった濃度のアルベンダゾールで1、3、又は5日間処置された生存細胞数を数えると、細胞数において投与依存性減少が生じていて、薬品によるSKHEP−1細胞の著しい増殖抑制を示している(図2)。
これは、500及び1000nM濃度で3日目から明白である。コントロールと比較して、1000nM濃度の薬品にさらされた細胞数が著しく減少した(p<0.01)。
【0052】
細胞周期反応速度に関するアルベンダゾールの投与量―依存効果
アルベンダゾールで処置された細胞のフローサイトメトリー分析によると、該薬品がSKHEP−1HCC細胞の細胞周期反応速度に関する投与量―依存効果をひきおこすことが明らかである。図3は、異なった濃度のアルベンダゾールで3日間の処置に引き続きおこる細胞周期の異なった位相における、細胞配列に関して誘導された変化について示している。これから、250nM濃度へ細胞がさらされると、G0−G1位相において細胞が蓄積され、これと関連して、細胞周期のS及びG2−M位相の両方において細胞のパーセンテージが減少したことが全く明らかである。500nM濃度の薬品により生じる変化は、250nM濃度の薬品によるものと(データに示されていない)同一である。しかしながら、同じ図に示されているように、1000nM濃度のアルベンダゾールでの処置は、全く異なったパターンの変化を引き起こす。ここで、G2位相における細胞の静止及び蓄積にはG0−G1位相における細胞のパーセンテージの劇的な減少が伴うが、その一方、S位相における細胞のパーセンテージは、依然として変化がなかった。
【0053】
インビボでの腫瘍成長に関するアルベンダゾールの効果
対照動物において、腫瘍はポストイノキュエーション20日において、平均値で87.9±12.3mm3に成長した。1日につき50及び150mg/kgのアルベンダゾールを与えられている動物において、腫瘍の成長は、少し抑制されたが、著しくは抑制されなかった。しかしながら、腫瘍の成長は300mg/kgのアルベンダゾールを与えられ(図4)、平均腫瘍の大きさ12±7.8(p<0.001)を有している動物において著しく抑制された。腫瘍の免疫組織化学分析による結果、コントロールの(腫瘍のMPI)34.2±3.13と比較して、50及び150mg/kgのアルベンダゾールを与えられている動物の腫瘍はMPIsが、各々、22.54±1.53(平均±s.e.m.)及び13.64±3.04減少した。1日につき300mg/kgのアルベンダゾールを与えられているマウスの腫瘍については、MPI分析するのに十分な細胞組織はなかった。
【0054】
細胞周期反応速度に関するアルベンダゾールの投与―依存効果
アルベンダゾールは、また、インビトロで卵巣ガン細胞株(OVCAR-3)増殖の投与量依存性抑制を示した(図5参照)。
考察
細胞増殖の研究の結果、検査された人間、ラット及びマウスの全ての肝細胞株は、アルベンダゾールにより著しく抑制されていることが明らかに示された。これは、100nM以上のアルベンダゾール投与による処置に引き続きおこるチミジン取り込みの著しい減少により明らかになった。同様に、アルベンダゾールによるSKHEP−1細胞の処置は、細胞数の投与量及び時間依存性減少をもたらした。この段階で、SKHEP−1のアルベンダゾールへの高感度の理由は明らかではない。しかしながら、薬品を活性度の低い、又は、不活性代謝へ変換するのに必要な酵素が不足していることが、1つには、この所見の理由かもしれない[14]。細胞周期のフローサイトメトリー分析によると、アルベンダゾールがSKHEP−1の細胞周期反応速度に関して異なった投与量―依存効果を引き起こすことが明らかになった。500nMまでの濃度のアルベンダゾールによる処置に引き続く、G0−G1位相における細胞の蓄積、S及びG2−M位相において付随しておこる細胞のパーセンテージの減少は、G1位相以外での進行が停止されていることを示している。グルココルチコイドホルモンを含むプログラム化された細胞の死の多くの自然誘因がG0−G1遷移で作用し、細胞が‘早期老化’として記される過程において死亡する[18]。しかしながら、1000nMの濃度のアルベンダゾールによる処置に引き続き、細胞配列パターンが反転し、周期のG2−M位相において細胞の蓄積をもたらす。これは、この濃度におけるアルベンダゾールの一次的な効果はG2−M又は有糸分裂による遷移の遅れによって調整得ることを示している。
【0055】
ヌードマウスの研究データは、300mg/kg/日より多い投与量において、アルベンダゾールは、腫瘍形成を抑制するのに要求される必要な濃度におそらく達していると示唆している。マウスにおけるアルベンダゾールの高い代謝と皮下腫瘍への血液の低供給が、これらの動物の腫瘍成長を抑制するのに必要とする薬品の投与量が多いことを説明できる数多くの要因である。
MPIデータは、また、アルベンダゾールの腫瘍増殖率を減じる能力について確認している。この検査において使用されたKi−67抗体は増殖と固く関連しており、腫瘍の成長率を推定する数多くの研究において使用されてきた[15]。
【0056】
(実施例2)
進行悪性腫瘍患者へのアルベンダゾール
患者及び方法
この研究は単一施設検査で、公開で、非制御でおこなわれた。進行CRC及び肝転移、又は、HCCのいずれかの疾患を有する9人の患者(男性8人及び女性1人)がこの研究で取り扱われた。神経内分泌ガン及び中皮腫の1人の患者もまた、特別な配慮により認められた基準で取り扱われた。患者は、38歳〜79歳で、手術不可能で既存の化学療法で改善がみられず、又、2人を除いて、測定可能で増大しつつある腫瘍マーカーを有していた。大部分の患者は、肝臓動脈化学療法によっても改善がみられなかった。CRC、又は、HCCの診断は超音波、CT、又は、MRIスキャンでおこなわれ、組織学により確認され、CRC、又は、HCC、それぞれについてのCEA、又は、AFPレベルの測定で確認された。1ヶ月以上の生存が見込まれる患者のみがこの研究の対象となった。患者の特性については、表2に示されている。この研究はSESAHS研究の人間倫理評議会により承認された。この研究のプロトルコ及び目的は各患者に明確に説明され、インフォームドコンセントが得られた。この研究の持続期間は4週間であったが、白血球減少症(WBC<2×106)又は、重度の肝細胞性疾病(ALT、又は、AST2×上限)が発症した場合は中止される予定であった。全患者は、アルベンダゾール(400mg分割錠、Smith Kline Beecham, Australian subsidiary)を4週間の計画された期間中、10mg/kgを経口で2回、又は3回に分けて投与された。これは、寄生虫症治療に使用されている臨床投与量である。患者は、3日毎に、腫瘍マーカー、造血、肝臓及び腎臓の機能毒性をモニターする血液検査とともに臨床検査により評価された。部分反応(PR)はマーカー値における50%以上の減少と定義されていた。更に、新しい病変、又は、その他の病変の進行が、全くあってはならない。安定した疾病は、腫瘍マーカー値の50%未満の減少、又は、25%未満の増加であると定義され、進行疾患(PD)は腫瘍マーカー値の25%以上の増加、又は、新しい病変の出現であると定義されていた。
【0057】
【表2】
【0058】
結果
アルベンダゾールの治療により、3人の患者の疾病が安定し、2人の患者の疾病が進行した(図6)。残りの4人の患者については、投薬が中止された(2)か、又は、腫瘍マーカーが測定不可能であった(2)。HCCを患っている患者1においては、アルベンダゾールによる治療により疾病が安定したが、好中球減少症の発症により、治療19日目に薬物治療は中止された。アルベンダゾールによる治療を中止した後、他の都市を訪問した該患者は好中球減少性敗血症で死亡し、このことは、アルベンダゾールによる治療とほぼ確実に関係があった。該患者は前回の化学療法で好中球減少症を患った。患者2(CRC)は、アルベンダゾールによる治療に最も反応したのだが、好中球減少症を発症し、この患者についてもアルベンダゾールによる治療を中止した。患者3(類癌腫瘍及び中皮腫)は測定可能な血清腫瘍マーカーを有していなかった。しかしながら、該患者については、副作用が見受けられた(モニターされた)。患者4及び5においては、腫瘍マーカーが、短期間、制御されたかもしれないが、治療期間中、再度、腫瘍マーカー値が上昇し始めた。患者、6、7及び8においては、アルベンダゾールによる治療は、安定したCEAレベルを伴った。患者9においては、CEAレベルは10μg/L未満で、治療期間中、引き続きその状態であった(4週間)。
一連の試験中、肝臓及び腎臓機能については著しい変化はなかった。しかしながら、患者1、2及び8においては、好中球減少症が発症し、その結果、投薬が中止された。全患者9人のWCCレベルは表7に記されている。
【0059】
考察
本発明者が知る限りでは、これは、ガンの治療のために人間の患者にアルベンダゾール(又はその他のBZ)を投与した研究についての初めての報告である。この研究に参加した患者たちは、進行悪性腫瘍を患っていて、利用可能な治療に反応しなかった。原発性HCCを患っている患者へのアルベンダゾール投与のみが、AFP値の安定をもたらした。しかしながら、好中球減少症の発症により、投薬は中止されなければならなかった。この患者は、低WCCの最近の病歴があった。残りの測定可能なCEAレベルを有している患者においては(全員、CRCを患っていた)、3人の患者はアルベンダゾールの治療期間中、腫瘍マーカーが安定した。その他の患者たちと比較して、試験19日目に投薬を中止した患者2のCEAレベルが最も急激に減少した。
安全な駆虫薬として広く使用されている臨床使用でのアルベンダゾール、ベンズイミダゾールカルバミン酸塩がHCC、又は、肝臓転移CRCを患っている患者において腫瘍マーカーの安定をもたらす可能性があることが、このレポートにより初めて示されている。
【0060】
(実施例3)
腹膜疾病の治療にアルベンダゾールを使用できる可能性を研究するために、人間の卵巣ガン細胞株NIH:OVCAR−3が選択された。これは、かなりゆっくりと成長する細胞株であるがヌードマウスに腫瘍形成できるので、インビトロ及びインビボ状態(条件)で薬品を研究することができる。
チミジンアッセイ
培養での細胞の成長に適した条件(状態)を見つけたあとで、細胞は様々な濃度のアルベンダゾールで5日間処置された。
0.001ミクロモル/Lと低いアルベンダゾール濃度でも、細胞増殖への影響があり、0.25ミクロモル/L濃度で約90%の細胞抑制が得られ、0.5ミクロモル/L濃度で100%の細胞成長の抑制が得られた。
これらの結果から、この人間の卵巣ガン細胞に対して大変効果的であることがわかる。アルベンダゾールの活性度は、抑制活動が約0.1ミクロモル/Lで始まる肝ガン細胞、又は、結腸直腸ガン細胞で観察されるよりも約X10以上である。
【0061】
細胞計数
細胞は培地のみで処置されるか(コントロール)、又は、0.1及び1ミクロモル/Lのアルベンダゾールで0、1、3、6、又は、10日間処置され、生存細胞数を計測された。アルベンダゾール処置で使用された両方の投与量が、細胞数を著しく減少させたことがわかった。これは、処置後1日で明白であった。
【0062】
(実施例4)
肝ガン、結腸直腸ガン、前立腺ガンの細胞株に対してのアルベンダゾール/アルベンダゾールスルホキシド
動物及び人間の研究により、アルベンダゾールがスルホキシド(ABS)へ、それから、スルホンへ、それから多くのその他の代謝物質へと急速に変換していくことがわかった。駆虫薬として、ABSは、アルベンダゾールの全身性生物活性の全て、又は、いくつかを引き起こすとみなされており、その一方、スルホン代謝は薬理学上、不活性である。数例の研究は、ABSは、寄生虫に対して、アルベンダゾール自体と同等に効果的であることを示している。更に、薬が使用される状況における活性は、主に、ABSの形成によるものである。そういう訳で、何人かの治験担当医師により、ABSは、新しい薬品(リコベンダゾール)であるとみなされてきている。この知識とアルベンダゾール治療を経験した結腸直腸ガン患者における我々の注目事項により、我々がガン細胞に対してABSを試験するに至った。今までのところ、この問題点についての文献はない。
【0063】
ABSを試験できるために、適切な溶媒が見つけられなければならなかった。アルベンダゾールと違って、ABSはエタノールに溶けないからである。数多くの試験の後、この化合物、この種の治験(検査)にはDMSO(0.5%)が最適であることがわかった。該濃度(0.5%)より高い濃度のDMSOは細胞に対して毒性が強すぎ、一方、該濃度(0.5%)より低い濃度のDMSOではABSが完全に溶解しない。従って、2つの化合物を直接的に比較できるように、全てのその後の実験は、ABS及びアルベンダゾールに対して、0.5%のDMSOを使用しておこなわれた。検査された細胞株において、アルベンダゾールは、我々が以前に肝ガン細胞の薬品について報告したのとほとんど同様の結果を出した。
アルベンダゾール及びABSの両者は、下記の様々な細胞株に対して並行して検査された。
肝臓 ―HepG2、Hep3B、SKHEP−1
結腸直腸―C−170、LOVO、HT−29
前立腺 ―PC3、LNCap、Du145
白血病 ―HL60
【0064】
最初の9つの細胞株が効果性と効力(ききめ)を比較するために使用され、一方、最後の細胞株は骨髄の毒性を検査(大まかな指針として)するのに使用された。
細胞は5日間、各化合物の様々な濃度で処置された。
アルベンダゾールスルホキシドは、HepG2、SKHEP−1及びHep3Bの人間の肝ガン細胞の増殖を抑制することを示された。
ABSはC−170、LOVO及びHT−29の結腸直腸ガン細胞株に対して同一種類の活性を生じた。ABS対アルベンダゾールの、得られた一般的な結果によると、この2つの化合物の間にきわめて類似性があることが示されており、0.01ミクロモル/L濃度で、類似性が明白になり、0.25ミクロモル/L濃度で、類似性が劇的に増加し、1ミクロモル/L濃度で、100(%)抑制に近づく。
前立腺細胞株について得られた結果は全て、薬品及びその主要代謝物(ABS)が、人間の前立腺ガン細胞PC3、LNCap及びDu145の増殖を抑制するのにほとんど等しい効力をもっていることを示している。
【0065】
(実施例5)
ラダリング
アルベンダゾールが制ガン剤として作用する方法を発見するために、多種類の試験が実施できる。最初に試験されるものの1つは、アルベンダゾールがアポトーシスを誘導するかどうかを確かめることである。これは、再び、数種類の方法で試験され、最も一般的な方法は、DNAラダリングをチェックすることである。我々の実験室で、適切な濃度及び処置期間を見つけるのにしばらく時間を費やしたあとで、最終的に、これらの卵巣ガン細胞にアルベンダゾールによりDNAラダリングが誘導される明確な証拠を見出すことができた。これは、アルベンダゾール治療がアポトーシスを誘導することを示している。これは、アポトーシスがアルベンダゾールにより誘導されたことを初めて報告するものである。
同様の結果が人間の結腸直腸細胞株LOVOに関して得られた。LOVOから得られ、1μMアルベンダゾールで16時間処置されたDNAは、アルベンダゾールがLOVO細胞においてアポトーシスを誘導することを示す明確なラダリングを示した。
【0066】
要約
卵巣細胞株(NIH:OVCAR-3)に関して得られた結果は、初めて、アルベンダゾールが投与量―依存方法において細胞の増殖を抑制するのに著しい効果があることを示している。これは、チミジン取り込み及び細胞計数(数)により確認された。更なる研究が、これらの細胞がアルベンダゾール治療の結果、アポトーシスを経験していることを明確に示している。
肝細胞株及び結腸直腸細胞株について得られた結果は、これらの細胞株に対してのアルベンダゾールの増殖抑制活動を確認している。3つの人間の前立腺細胞株に関して得られた結果は、これらの細胞も又、培養におけるアルベンダゾールの効果にとても敏感であることを示している。前立腺細胞株における増殖抑制活動に関してのレポートは今までになく、これが、かような活動を初めて示すものである。
【0067】
何年もの間、体内においてアルベンダゾールの変換は、肝臓においてとても急速におこり、活性代謝物質、すわわち、アルベンダゾールスルホキシドを生じ、寄生虫に対して活性であることはよく知られている。この点について、スルホキシドに関する我々の先の結果は、検査された10の異なった細胞株において、それ(スルホキシド)は親薬品(アルベンダゾール)と同じく効果的であることを示していた。しかしながら、我々の最新の結果は、これについて、ある疑問を投じており、その化合物について、我々の実験室において、今、徹底的な調査をおこなっている。
【0068】
(実施例6)
組み合わせ療法
人間の結腸直腸細胞株LOVO及びアルベンダゾールの抑制剤としてのメチマゾールを使用して増殖抑制活動に関して、アルベンダゾールの物質代謝の抑制効果が調べられた。
HepG2及びSKHEP−1、各々、細胞5000個を24ウェルプレートに載せ、様々な濃度のアルベンダゾール単独で、又は、MTと一緒に処置された。
この実験で検査(テスト)された投与量(0.25、0.1及び0.01uM)で、5日間、アルベンダゾールで処置されたとき、HepG2細胞の成長抑制はなかった。しかしながら、アルベンダゾールがMTと一緒に使用されたとき、ゆるやかな成長抑制があった。その一方、0.25μMアルベンダゾールは、SKHEP−1細胞の成長を著しく抑制した。この反応は、MTの存在で、更に促進された。MTは、数種類の薬品のマイクロソームフレ−ヴィンモノオキシゲナーゼ(FMO)依存性酸化の拮抗阻害剤として作用する抗甲状腺薬である。MTは、この経路に依存している薬品の代謝を抑制することを示している。MTが媒介した肝臓のアルベンダゾールのスルフォ酸化からアルベンダゾールスルホキシドへの抑制がインビトロ及びインビボの両方で示されてきた。
【0069】
多くの変形態様及び/又は変更態様を、広く記述するように本発明の精神及び範囲から逸脱することなく特定の実施態様に示されているようにおこなうことが出来ることは当業者の当然とするところである。従って、本実施態様は、全ての点において、実例であるとみなされ、それに制限されるものではない。
【0070】
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【図面の簡単な説明】
【0074】
【図1】SKHEP−1細胞における[3H]チミジン取り込み[分あたりの総数で表される]は、(a)アルベンダゾールによる処置を1日実施した直後、又は(b)アルベンダゾールによる治療の後、引き続き培地のみ(薬を含んでいない)で4日間処置した後のいずれかにおいて測定された。データポイントは平均±s.e.m.である。
【図2】SKHEP−1細胞数に関するアルベンダゾールの時間的推移効果。6つのウェルプレートの成長した細胞は、アルベンダゾール(0、100、500、又は1000nM)で1、3又は5日間処置され、生存細胞数はトリバンブルー除去法を使用して測定された。データポイントは平均±s.e.m.である。
【図3】SKHEP−1細胞の細胞周期段階に関するアルベンダゾールの効果。細胞は、異なった濃度のアルベンダゾール(0、100、250及び1000nM)で3日間処置され、プロピジウムイオダドで着色しフローサイトメトリーでDNA含有量を分析した。各サンプルから合計10/000原子核が分析された。データポイントは細胞周期のG0−G1、S及びG2−M位相内の細胞のパーセンテージの平均±s.e.m.である。
【図4】ヌードマウスのSKHEP−1細胞における皮下腫瘍形成及び成長に関するアルベンダゾールの異なった投与量の効果(0、50、150及び300mg/kg/日をごま油に入れて2回に分けて経口投与した)。腫瘍の大きさの変化は3日ごとに測定された。各値は、動物10匹の平均±s.e.m.を示している。
【図5】インビトロでのアルベンダゾールによる卵巣ガン細胞株(OVCAR−3)の[3H]チミジン取り込み(増殖)抑制依存濃度。
【図6】アルベンダゾール(10mg/kg/日で2回又は3回に分けて経口投与)での治療を28日間実施した肝ガン(CRC又はHCC)患者の血清腫瘍マーカーレベル(AFP又はCEA)。矢印は治療開始を示す。
【図7】アルベンダゾール(10mg/kg/日で2回、又は3回に分けて経口投与)での治療を28日間実施した肝腫瘍(CRC、又はHCC)患者の血清白血球数(WCC)。
Claims (38)
- 治療に有効な量の式Iの化合物、その類似体、又はそれらの代謝物を含む組成物を患者に投与することを含む、腫瘍の治療方法であって:
R2は、H、又は置換、又は非置換アルキル基から選ばれ、
R3は、H、置換、又は非置換、直鎖、又は分岐鎖アルキル基、アルケニル基、アルケニルアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、O、S及び/又はN、−SR14、−OR15、−SOR16、−SO2R17、−SCN、−C(O)−R18、−OR19、NR20COOR21から選択される1以上のヘテロ原子を含む5員、又は6員複素環の基であり、式中R15〜R21は、各々、独立にH、置換、又は非置換、直鎖、又は分岐鎖アルキル基、アルケニル基、アルケニルアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、又はアリールアルキル基から選択される、前記治療方法。 - R1が5又は6位で置換されている請求項1記載の治療方法。
- R1が5位で置換されている請求項2記載の治療方法。
- 前記化合物が式IIのベンズイミダゾールカルバメートであり:
R21は、H、置換又は非置換、直鎖又は分岐鎖アルキル基、アルケニル基、アルケニルアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、又はアリールアルキル基である、請求項1記載の治療方法。 - 前記化合物が式IIIの化合物であり:
R21は、H、置換又は非置換、直鎖又は分岐鎖アルキル基、アルケニル基、アルケニルアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基又はアリールアルキル基である、請求項1記載の治療方法。 - 前記化合物が、アルベンダゾール、アルベンダゾールスルホキシド、メベンダゾール、フルベンダゾール、トリクラベンダゾール、オクスフェンダゾール、ルクサベンダゾール、カンベンダゾール、オキシベンダゾール、パーベンダゾール、チアベンダゾール又はフェンベンダゾールからなる群から選択されたものである請求項1記載の治療方法。
- 前記化合物がアルベンダゾール、その類似体、又はそれらの代謝物である請求項1記載の治療方法。
- 前記腫瘍が肝ガンである請求項1記載の治療方法。
- 前記腫瘍が結腸直腸ガン、肺ガン、乳ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、腎臓ガン、肉腫及びこれらの転移ガンからなる群から選択された腫瘍である請求項1記載の治療方法。
- 前記化合物がメチマゾールと共に投薬される請求項1〜9のいずれか1項記載の治療方法。
- 該患者に治療に有効な量の式Iの化合物、その類似体又はそれらの代謝物を含む組成物を腫瘍部位に局所的に適用することを含む患者の腫瘍の治療方法であって:
R2は、H、又は置換、又は非置換アルキル基から選ばれ、
R3は、H、置換、又は非置換、直鎖、又は分岐鎖アルキル基、アルケニル基、アルケニルアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、O、S及び/又はN、−SR14、−OR15、−SOR16、−SO2R17、−SCN、−C(O)−R18、−OR19、NR20COOR21から選択される1以上のヘテロ原子を含む5員又は6員複素環の基であり、式中、R15〜R21は、各々、独立にH、置換、又は非置換、直鎖、又は分岐鎖アルキル基、アルケニル基、アルケニルアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、又はアリールアルキル基から選択される基である、前記治療方法。 - R1が5又は6位で置換されている請求項11記載の治療方法。
- R1が5位で置換されている請求項12記載の治療方法。
- 前記化合物が式IIのベンズイミダゾールカルバメートであり:
R21は、H、置換、又は非置換、直鎖、又は分岐鎖アルキル基、アルケニル基、アルケニルアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基又はアリールアルキル基である、請求項11記載の治療方法。 - 前記化合物が式IIIの化合物であり:
R21は、H、置換、又は非置換、直鎖、又は分岐鎖アルキル基、アルケニル基、アルケニルアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基又はアリールアルキル基である、請求項11記載の治療方法。 - 前記化合物が、アルベンダゾール、アルベンダゾールスルホキシド、メベンダゾール、フルベンダゾール、トリクラベンダゾール、オクスフェンダゾール、ルクサベンダゾール、カンベンダゾール、オキシベンダゾール、パーベンダゾール、チアベンダゾール、又はフェンベンダゾールからなる群から選択されたものである請求項11記載の治療方法。
- 前記化合物がアルベンダゾール、その類似体、又はそれらの代謝物である請求項11記載の治療方法。
- 前記腫瘍が肝ガンである請求項11記載の治療方法。
- 前記腫瘍が肝臓の続発性ガンである請求項11記載の治療方法。
- 前記組成物が肝臓内の動脈を経由して肝臓にまで運ばれる請求項18又は19記載の治療方法。
- 前記腫瘍が、結腸直腸ガン、肺ガン、乳ガン、前立腺ガン、膵臓ガン及び腎臓ガンからなる群から選択された腫瘍である請求項11記載の治療方法。
- 前記組成物が、更に医薬として許容できるキャリアを含む請求項11記載の治療方法。
- 前記キャリアが脂質である請求項22記載の治療方法。
- 前記脂質が油である請求項23記載の治療方法。
- 前記キャリアがヨウ素化油である請求項22記載の治療方法。
- 前記ヨウ素化油がけし油のヨウ素化エチルエステルである請求項25記載の治療方法。
- 前記組成物が、更にメチマゾールを含む請求項11〜26のいずれか1項記載の治療方法。
- 油脂キャリア及び治療に有効な量の式Iの化合物、その類似体又はそれらの代謝物を含む、患者の腫瘍治療用医薬組成物であって:
R2は、H、又は置換、又は非置換アルキル基から選択される基であり、
R3は、H、置換、又は非置換、直鎖、又は分岐鎖アルキル基、アルケニル基、アルケニルアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、O、S及び/又はN、−SR14、−OR15、−SOR16、−SO2R17、−SCN、−C(O)−R18、−OR19、 NR20COOR21から選択される1以上のヘテロ原子を含む5員又は6員複素環の基であり、式中、R15〜R21は、各々、独立にH、置換又は非置換、直鎖、又は分岐鎖アルキル基、アルケニル基、アルケニルアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、又はアリールアルキル基から選択される基である、前記医薬組成物。 - R1が5又は6位で置換されている請求項28記載の医薬組成物。
- R1が5位で置換されている請求項29記載の医薬組成物。
- 前記化合物が式IIのベンズイミダゾールカルバメートであり:
R21は、H、置換、又は非置換、直鎖、又は分岐鎖アルキル基、アルケニル基、アルケニルアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基又はアリールアルキル基である、請求項28記載の医薬組成物。 - 前記化合物が式IIIの化合物であり:
R21は、H、置換、又は非置換、直鎖、又は分岐鎖アルキル基、アルケニル基、アルケニルアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基又はアリールアルキル基である、請求項28記載の医薬組成物。 - 前記化合物がアルベンダゾール、アルベンダゾールスルホキシド、メベンダゾール、フルベンダゾール、トリクラベンダゾール、オクスフェンダゾール、ルクサベンダゾール、カンベンダゾール、オキシベンダゾール、パーベンダゾール、チアベンダゾール、又はフェンベンダゾールからなる群から選択されたものである請求項28記載の医薬組成物。
- 前記化合物がアルベンダゾール、又は、その類似体、又はそれらの代謝物である請求項28記載の医薬組成物。
- 前記キャリアが油である請求項28記載の医薬組成物。
- 前記キャリアがヨウ素化油である請求項35記載の医薬組成物。
- 前記ヨウ素化油がけし油のヨウ素化エチルエステルである請求項36記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、更にメチマゾールを含む請求項28〜37のいずれか1項記載の医薬組成物。
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