WO2007071840A2 - Composes a base de quatre cycles aromatiques, preparation et utilisations - Google Patents

Composes a base de quatre cycles aromatiques, preparation et utilisations Download PDF

Info

Publication number
WO2007071840A2
WO2007071840A2 PCT/FR2006/002773 FR2006002773W WO2007071840A2 WO 2007071840 A2 WO2007071840 A2 WO 2007071840A2 FR 2006002773 W FR2006002773 W FR 2006002773W WO 2007071840 A2 WO2007071840 A2 WO 2007071840A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
phenoxy
ylmethyl
benzamide
ureido
phenyl
Prior art date
Application number
PCT/FR2006/002773
Other languages
English (en)
Other versions
WO2007071840A3 (fr
Inventor
Iuliana Botez
Eric Nicolai
Nelly Gourlaouen
Christelle David-Basei
Fabrice Balavoine
Claudine Serradeil-Le Gal
Gérard Valette
Original Assignee
Cerep
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cerep filed Critical Cerep
Publication of WO2007071840A2 publication Critical patent/WO2007071840A2/fr
Publication of WO2007071840A3 publication Critical patent/WO2007071840A3/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Definitions

  • the present invention relates to novel compounds, their preparation and their uses, in particular therapeutic. It relates more particularly to derivative compounds having at least four aromatic rings, their preparation and their uses, in particular in the field of human or animal health. These compounds have an affinity for the biological receptors of neuropeptide Y, NPY and more particularly for NPY Y1 receptors, present in the central and peripheral nervous systems.
  • the compounds according to the invention are preferably NPY antagonists, and can therefore be used in the therapeutic or prophylactic treatment of any disorder involving NPY.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions comprising such compounds, their preparation and uses, and methods of treatment using said compounds.
  • Neuropeptide Y consists of 36 amino acids and was first isolated in 1982 from porcine brain. This neuropeptide is part of a family of peptides also including peptide YY (PYY) and pancreatic peptide (PP). It acts on several types of receptors bound to G proteins and called Y 1 , Y 2 ... Y 6 [Tatemoto et al Nature, 296, 1982, p. 659; Thorsell et al Neuropeptides, 36, 2002, p. 182; Redrobe et al Life ScL, 71, 2002, p. 2921; Silva et al. Clin. Chim. Acta, 326, 2002, p. 3; Michel et al., Pharmacol. Rev.
  • NPY neuropeptide Y
  • the most notable effect of NPY is to regulate eating behavior, particularly by stimulating the appetite by hypothalamic effect. It also decreases the thermogenesis of adipocytes and promotes obesity.
  • NPY has an anxiolytic and sedative effect, an antinociceptive (analgesic) effect. It also seems to play a role in central regulation of blood pressure because, injected into certain areas of the animal's brain, it causes hypotension and bradycardia. It is also described that NPY inhibits the release of certain mediators, that of glutamate, for example. Its main peripheral effect described is vasoconstriction. It is described as also having digestive antisecretory effects [Mungani et al Drugs, 52, 1996, p.
  • the Applicant has thus discovered a family of compounds which have an affinity for the NPY receptors, and in particular the NPY Yl receptor. More particularly, the compounds described below exhibit an antagonist activity of NPY receptors and in particular NPY Yl. They can, as such, be of great interest in the therapeutic field.
  • a first subject of the invention relates to compounds of general formula (I) below:
  • X represents an N- (C1-C6) alkylamino group optionally substituted with a (C1-C6) alkoxycarbonyl group; or X is N 5 N- (C 1 -C 6) dialkylamino, N- (C 3 -C 10) cycloalkylamino, (C 1 -C 6) alkyl or (C 1 -C 6) alkoxy, or X is a hydrazine group, as shown below:
  • RIl and Rl 2 which may be identical or different, represent a hydrogen atom, a (C 1 -C 6) alkyl or (C 1 -C 6) alkoxycarbonyl radical, or R 1 and R 1 may together form and with the atom of to which they are attached, a nitrogen heterocycle such as aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, homopiperidine,
  • Y represents the oxygen atom, an N-C ⁇ N group, or the sulfur atom
  • Z represents the oxygen atom, an -NH- radical or a (C1-C6) alkylene radical
  • X can not be a (C 1 -C 6) alkyl or (C 1 -C 6) alkoxy group
  • X can form with ArI and the remainder of the molecule to which it is attached a heterocycle such as 1,3-dihydroimidazo [4,5-b] pyridin-2-one
  • ArI represents an aryl or heteroaryl group such as phenyl, thiazole or pyridine,
  • R1 and R2 identical or different, represent the hydrogen atom; a halogen atom; a nitrile group; a radical (C1-C6) alkyl, (C1-C ⁇ ) alkoxy, N- (C1-
  • R1 and R2 may be absent;
  • L1 represents the oxygen atom, the sulfur atom, a (C1-C3) alkylene radical or a single bond,
  • Ar 2 represents an aryl or heteroaryl group such as phenyl, thiazole or thiadiazole,
  • ArI and Ar2 can not simultaneously be heteroaryl groups, - R3 and R4, identical or different, represent the hydrogen atom; a halogen atom; a nitrile group; a (C1-C6) alkyl, (C1-C4) alkoxy or (C1-C6) alkoxy (C1-C3) alkyl radical; R3 and / or R4 may be absent,
  • - R5 represents the hydrogen atom or a (C1-C6) alkyl radical
  • - Ar3 represents an aryl or heteroaryl group such as phenyl or pyridine
  • R6 represents the hydrogen atom, a halogen atom, a (C1-C ⁇ ) alkyl or (C1-C6) alkoxy radical,
  • Ar 4 represents an indole or a 5-membered heteroaryl comprising one or two heteroatoms which may be nitrogen and / or oxygen, such as pyrrole, pyrazole, imidazole, furan or oxazole,
  • R7 and R8 identical or different, represent the hydrogen atom; a halogen atom; a (C1-C ⁇ ) alkyl or (C1-C6) alkoxy radical; one of the R7 and R8 may be absent;
  • L2 is a (C1-C6) alkylene radical, optionally substituted with a (C1-C3) alkyl radical;
  • R9 and R10 identical or different, represent:
  • a radical (C1-C ⁇ ) alkyl or (C3-C10) cycloalkyl optionally substituted with a hydroxyl group, hydroxycarbonyl (carboxyl), aminocarbonyl, (C1-C6) alkoxy, (C1-C ⁇ ) alkoxycarbonyl, N- (C1- C6) alkylaminocarbonyl,
  • R 9 and R 10 may form, taken together with the nitrogen atom to which they are bonded, a heterocycle such as pyrrolidine, piperidine, homopiperidine, piperazine, homopiperazine, morpholine, piperidin-4-one or 1,4-dioxa-8; -aza-spiro [4.5] decane, optionally substituted with hydroxyl, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkoxy, (C1-C6) alkoxycarbonyl, N- (C1-C6)
  • C6 alkyl, (C1-C6) alkoxy (C1-C6) alkyl, or a heterocycle such as piperidine, pyrrolidine or morpholine, or a phenyl bearing one or more substituents, preferably (C1-C ⁇ ) alkoxy, R 9 and / or R 10 may form with Ar 4 and with the nitrogen atom to which they are bonded a heterocycle such as 4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine, 4, 5,6,7-tetrahydro-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine, 1,2,3,8-tetrahydro-2,8-diaza-cyclopenta [a] indene, 2,3,4,5- tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole or 2,3,4,9-tetrahydro-1H-beta-carboline, bearing one or more substituents, preferably
  • R9 and / or RIO can form with L2 and with the nitrogen atom to which they are attached a heterocycle such as pyrrolidine or piperidine, bearing one or more substituents, preferably (Cl-C ⁇ ) alkyl;
  • alkyl denotes a saturated monovalent hydrocarbon radical, linear or branched.
  • (C1-C3) alkyl and (C1-C6) alkyl is meant an alkyl radical comprising from 1 to 3 and 1 to 6 carbon atoms respectively. Mention may especially be made of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-ethylpropyl, pentyl, neopentyl or n-hexyl radicals.
  • alkylene groups within the meaning of the invention are divalent groups corresponding to the alkyl groups as defined above by removal of a hydrogen atom.
  • the (C1-C6) alkylene group corresponds to an alkylene radical having from 1 to 6 carbon atoms.
  • Hydroxyalkyl means a hydroxyl group connected to the rest of the molecule by an alkylene radical as defined above.
  • hydroxy (C1-C6) alkyl means a hydroxyl group connected to the rest of the molecule by an alkylene radical comprising 1 to 6 carbon atoms.
  • cycloalkyl denotes an alkyl group of 3 to 10 carbon atoms forming a saturated monocyclic system.
  • (C3-C10) cycloalkyl and (C3-C8) cycloalkyl is meant a cycloalkyl radical comprising from 3 to 10 carbon atoms and 3 to 8 carbon atoms, respectively.
  • Aryl groups are mono- or bi-cyclic aromatic hydrocarbon systems, generally 5 or 6-membered, having from 6 to 14 carbon atoms. Mention may in particular be made of the phenyl or naphthyl radical.
  • the "heteroaryl” groups are aromatic hydrocarbon systems as defined above having on the ring (s) at least one heteroatom, such as nitrogen, sulfur or oxygen.
  • heteroaryl there may be mentioned the pyrrole group, pyrazole, imidazole, furan, oxazole, thiazole, thiadiazole, oxadiazole, indole, benzimidazole, benzoxazole, benzofuran, benzothiazole and pyridine.
  • heterocycle denotes mono-, bi- or polycyclic hydrocarbon systems, saturated or unsaturated, having on the ring (s) at least one heteroatom, such as nitrogen, sulfur or sulfur. oxygen. They can be aromatic or not. They are preferably non-aromatic.
  • heterocycle mention may especially be made of piperidine, pyran, dioxane, piperazine, pyrrolidine, morpholine, homopiperazine, homopiperidine, thiomorpholine, piperidin-4-one, 1,4-dioxa-8-aza-spiro group [4.5] decane, 1,3-dihydro-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one, 4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine,
  • alkoxy groups correspond to the alkyl groups defined above and connected to the remainder of the molecule through a -O- (ether) bond.
  • ether ether
  • the (C1-C6) alkoxy group corresponds to an alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms connected to the remainder of the molecule through an -O- (ether) bond.
  • alkoxyalkyl refers to an alkyl radical interrupted by an oxygen atom.
  • alkylcarbonyl refers to alkyl groups as defined above and connected to the rest of the molecule through a carbonyl group O
  • (C1-C6) alkylcarbonyl means an alkyl radical as defined above, comprising from 1 to 6 carbon atoms, connected to the rest of the molecule via a carbonyl group.
  • alkylcarbonylalkyl is meant an alkylcarbonyl group connected to the remainder of the molecule by an alkylene radical.
  • hydroxycarbonylalkyl is meant a hydroxycarbonyl (carboxyl) -COOH group connected to the remainder of the molecule through an alkylene as defined above.
  • hydroxycarbonyl (C1-C6) alkyl is meant a carboxyl group connected to the remainder of the molecule through an alkylene radical having from 1 to 6 carbon atoms.
  • alkoxycarbonyl refers to alkoxy groups as defined above and connected to the rest of the molecule through a carbonyl group.
  • C1-C6 alkoxycarbonyl means alkoxy groups as defined above, comprising from 1 to 6 carbon atoms, linked to the rest of the molecule through a carbonyl group.
  • alkoxycarbonylalkyl refers to an alkoxycarbonyl group as defined above connected to the remainder of the molecule by an alkylene radical as defined above.
  • alkylcarbonyloxy refers to an alkylcarbonyl radical as defined above, connected to the remainder of the molecule by an oxygen atom.
  • alkylcarbonyloxyalkyl refers to an alkylcarbonyloxy radical as defined above, connected to the remainder of the molecule by an alkylene radical as defined above.
  • N-alkylamino or N, N-dialkylamino groups correspond to an alkyl group or to two alkyl groups as defined above, connected to the rest of the molecule by a nitrogen atom or an amino group.
  • the N- (Cl-C6) alkylamino group corresponds to an alkyl radical as defined above comprising from 1 to 6 carbon atoms, connected to the rest of the molecule by a nitrogen atom or an amino group.
  • An “alkylaminoalkyl” group corresponds to an "N-alkylamino" or “N 5 N-dialkylamino” group as defined above, connected to the rest of the molecule by an alkylene radical as defined above.
  • N-cycloalkylamino corresponds to a cycloalkyl group as defined above, connected to the rest of the molecule by a nitrogen atom or an amino group.
  • the N- (C3-C10) cycloalkylamino group corresponds to a cycloalkyl radical as defined above comprising from 3 to 10 carbon atoms, linked to the rest of the molecule by a nitrogen atom or an amino group.
  • aminocarbonyl group corresponds to an amino group NH 2 - linked to the rest of the molecule via a carbonyl group
  • N-alkylaminocarbonyl or "N, N-dialkylaminocarbonyl” groups correspond to "N-alkylamino" or "N, N-dialkylamino” groups as defined above, linked to the rest of the molecule via a carbonyl group.
  • N-alkylaminocarbonylalkyl or “N, N-dialkylaminocarbonylalkyl” groups correspond to the "N-alkylaminocarbonyl” or “N, N-dialkylaminocarbonyl” groups as defined above, linked to the remainder of the molecule via a alkylene radical as defined above.
  • the "N-alkoxyalkylamino” group corresponds to an alkoxyalkyl group as defined above, connected to the remainder of the molecule by a nitrogen atom or an amino group.
  • N-alkoxyalkylamino carbonyl refers to an N-alkoxyalkylamino group
  • N-alkylaminosulfonyl or "N, N-dialkylaminosulfonyl” groups correspond to the N-alkylamino or N, N-dialkylamino groups as defined above, linked to the remainder of the molecule via an -SO 2 bond. - (sulfonyl).
  • halogen is meant a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • heteroatom an atom selected from O, N and S.
  • the groups R 9 and R 10 together with the nitrogen to which they are attached form a heterocycle, it is preferably a nonaromatic ring comprising from 3 to 8 atoms, comprising one or more heteroatoms, preferably 1 to 3.
  • the ring comprises 5 to 7 atoms, comprising 1 or 2 heteroatoms.
  • the heteroatoms are oxygen or nitrogen.
  • Preferred examples of such rings include pyrrolidine, piperidine, homopiperidine, piperazine, homopiperazine, morpholine. In a preferred embodiment, such rings are piperidine or pyrrolidine.
  • the groups R 9 and / or R 10 form, with L 2 and with the nitrogen atom to which they are bonded, a heterocycle, it is preferably a non-aromatic ring comprising from 3 to 8 atoms, comprising one or more heteroatoms, preferably 1 to 3.
  • a preferred example of such rings is especially pyrrolidine.
  • the groups R 9 and / or R 10 form, with Ar 4 and with the nitrogen atom to which they are bonded, a heterocycle, it is preferably a ring comprising from 3 to 8 atoms, aromatic or otherwise, comprising one or several heteroatoms, preferably 1 to 3.
  • a preferred example of such a ring is especially 4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine.
  • the 1,4-dioxa-8-aza-spiro [4.5] decane group preferably has the following formula:
  • the 1,3-dihydroimidazo [4,5-b] pyridin-2-one group preferably has the following formula:
  • the 4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine group preferably has the following formula:
  • the 4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine group preferably has the following formula:
  • the 1,2,3,8-tetrahydro-2,8-diaza-cyclopenta [a] indene group preferably has the following formula:
  • the 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole group preferably has the following formula:
  • the 2,3,4,9-tetrahydro-1H-beta-carboline group preferably has the following formula:
  • a family of preferred compounds corresponds to compounds of formula (I) above in which L1 is an oxygen atom.
  • a family of preferred compounds corresponds to compounds of formula (I) above in which X represents a group N- (C1-C6) alkylamino or N- (C3-C8) cycloalkylamino.
  • X represents a group N- (C1-C6) alkylamino or N- (C3-C8) cycloalkylamino.
  • X is N- (C1-C6) alkylamino. More particularly, X may be N- (C2-C6) alkylamino.
  • a family of preferred compounds corresponds to compounds of formula (I) above in which X is a hydrazine type group as defined in formula (I) above.
  • RIl and Rl 2 are then the hydrogen atom, a (C 1 -C 6) alkyl group, preferably (C 1 -C 3) alkyl, or together form and with the nitrogen atom to which they are attached, a nitrogen heterocycle, preferably azetidine, pyrrolidine or piperidine.
  • a family of preferred compounds corresponds to compounds of formula (I) above in which X represents a (C 1 -C 6) alkyl group.
  • a family of preferred compounds corresponds to compounds of formula (I) above in which Y is an oxygen atom and X represents an N- (C1-C6) alkylamino group, N- (C3-C8) cycloalkylamino, (C1-C ⁇ ) alkyl or a hydrazine group as defined in formula (I) above.
  • X is N- (C1-C6) alkylamino. More particularly, X may be N- (C2-C6) alkylamino.
  • X represents a group of the hydrazine type as defined in the formula (I) above and R 1 and R 12 are then the hydrogen atom, a (C 1 -C 6) alkyl group, preferably (C1-C3) alkyl, or together with the nitrogen atom to which they are attached form a nitrogen heterocycle, preferably azetidine, pyrrolidine or piperidine.
  • a family of preferred compounds corresponds to compounds of formula (I) above in which Z is an -NH- radical.
  • a family of preferred compounds corresponds to compounds of formula (I) above in which Z is an oxygen atom and X is an N- (C1-C6) alkylamino group, N- (C3-C8) cycloalkylamino or a hydrazine group as defined in formula (I) above.
  • Y is also an oxygen atom.
  • a family of preferred compounds is compounds of formula (I) above wherein ArI is selected from the group consisting of phenyl, thiazole or pyridine. When ArI is a thiazole, R1 or R2 is absent.
  • ArI is a phenyl, advantageously monosubstituted.
  • a family of preferred compounds is compounds of formula (I) above wherein Ar 2 is selected from the group consisting of phenyl, thiazole or thiadiazole.
  • Ar2 is a thiazole, R3 or R4 is absent.
  • Ar2 is a thiadiazole, R3 and R4 are absent.
  • ArI is phenyl or thiazole.
  • Ar 2 is phenyl, and R 3 or R 4 is hydrogen, methyl, methoxy or methoxymethyl.
  • Ar2 is a monosubstituted phenyl.
  • Ar 2 is thiazole, R 3 is absent and R 4 is hydrogen.
  • a family of preferred compounds corresponds to compounds of formula (I) above in which R5 is a hydrogen or a (C1-C3) alkyl radical.
  • a family of preferred compounds corresponds to compounds of formula (I) above wherein Ar 3 is phenyl or pyridine.
  • Ar3 is phenyl.
  • Ar3 is phenyl and R6 is hydrogen.
  • a family of preferred compounds corresponds to compounds of formula (I) above wherein Ar 4 is selected from the group consisting of an indole, a pyrrole, a pyrazole, an imidazole, a furan and an oxazole.
  • Ar4 is an oxazole
  • R7 or R8 is absent.
  • R7 and R8 are hydrogen or methyl.
  • R7 and R8 are hydrogen.
  • Ar 4 is an indole or a pyrrole.
  • a family of preferred compounds corresponds to compounds of formula (I) above in which R 9 and R 10 form, taken together with the nitrogen atom to which they are attached, a heterocycle selected from the group consisting of pyrrolidine, piperidine, homopiperidine, piperazine, homopiperazine, morpholine, piperidin-4-one and 1,4-dioxa-8-aza-spiro [4.5] decane, optionally substituted.
  • R 9 and R 10 form a piperidine or pyrrolidine.
  • R 9 and R 10 form a hydroxyl or hydroxy (C 1 -C 6) alkyl-substituted piperidine.
  • the compound according to formula (I) comprises one or more characteristics selected from the group consisting of:
  • X represents an N- (C 1 -C 6) alkylamino or (C 1 -C 6) alkyl group or a hydrazino group as defined in the general formula (I), Y is an oxygen atom,
  • Z is a radical -NH
  • ArI is a phenyl, advantageously monosubstituted
  • Ar 2 is a phenyl, advantageously monosubstituted, or a thiazole,
  • R3 and R4 which are identical or different, are a hydrogen, a methyl, a methoxy or a methoxymethyl,
  • R 5 is a hydrogen or a (C 1 -C 3) alkyl radical
  • Ar 3 is a phenyl
  • R6 is a hydrogen
  • Ar 4 is an indole or a pyrrole, and R 7 and R 8, which are identical or different, are a hydrogen or a methyl.
  • a family of preferred compounds corresponds to compounds of formula (I) above in which Ar 4 is an indole, according to the following formula (II):
  • a particular subgroup of compounds corresponds to compounds of formula (II) above, wherein L1 is oxygen, Ar1 is phenyl, preferably 4-phenyl, or thiazole, Ar 2 is a phenyl radical, preferably 4-phenyl, or thiazole, Ar 3 is a phenyl radical, preferably 4-phenyl or pyridine, and X, Y, Z, L 2 and R 1 to R 10 are such as defined in general formula (I) above.
  • a subfamily of this subgroup may be represented by the following formula (IIa):
  • the compound according to formula (IIa) comprises at least one of the characteristics selected from the group consisting of:
  • X represents an N- (C 1 -C 6) alkylamino, N- (C 3 -C 8) cycloalkylamino, (C 1 -C 6) alkyl group or a hydrazino group as defined in the general formula (I),
  • Y is an oxygen atom
  • Z is a radical -NH- or an oxygen atom
  • Another particular subfamily of compounds corresponds to compounds of formula (II) above, in which L1 is the oxygen atom or a (C1-C4) alkylene radical, Ar1 and Ar3 are phenyl radicals, preferably 4-phenyl, Ar2 is a thiazole or thiadiazole, and X, Y 5 Z, L2 and Rl to RIO are as defined in general formula (I) above.
  • This subfamily can be represented by the following formula (Hb):
  • the compound according to formula (Hb) comprises at least one of the characteristics selected from the group consisting of:
  • X represents an N- (C1-C6) alkylamino, N- (C3-C8) cycloalkylamino, (C1-C6) alkyl group or a hydrazino group as defined in the general formula (I),
  • Y is an oxygen atom
  • L1 is an oxygen atom
  • L 2 and R 1 to R 10 are as defined in the general formula (I) above.
  • a family of preferred compounds corresponds to compounds of formula (I) above wherein Ar 4 is a 5-membered heteroaryl, preferably pyrrole, pyrazole, imidazole, furan or oxazole.
  • Ar 4 is a 5-membered heteroaryl, preferably pyrrole, pyrazole, imidazole, furan or oxazole, advantageously pyrrole
  • ArI and Ar 3 are phenyl groups, preferably 4-phenyl
  • Ar 2 is a phenyl, preferably 4 -phenyl, or a thiazole
  • L1 is the oxygen atom
  • X, Y, Z, L2 and R1 to R10 are as defined in the general formula (I) above, according to the following formula (III) :
  • a particular subfamily of compounds corresponds to compounds of formula (III) above, wherein Ar 2 is a phenyl radical, preferably 4-phenyl, and X, Y, Z, L 2 and R 1 to R 10 are as defined in the general formula (I) above.
  • This subfamily can be represented by the following formula (HIa):
  • X represents an N- (C1-C6) alkylamino, N- (C3-C8) cycloalkylamino, (C1-C6) alkyl group or a hydrazino group as defined in the general formula (I), and / or
  • Y is an oxygen atom, and / or
  • a particular subfamily of compounds corresponds to compounds of formula (III) above, wherein Ar2 is a thiazole, and X, Y, Z, L2 and R1 to R10 are as defined in general formula (I) above.
  • This subfamily can be represented by the following formula (HIb):
  • X is N- (C1-C6) alkylamino, N- (C3-C8) cycloalkylamino, (Cl-
  • Y is an oxygen atom, and / or
  • the compounds of the invention may be in the form of salts, in particular basic or acidic addition salts, preferably compatible with a pharmaceutical use.
  • pharmaceutically acceptable acids there may be mentioned, without limitation, hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, acetic, maleic, citric, lactic or methanesulphonic acids.
  • pharmaceutically acceptable bases mention may be made, without limitation, of sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine and tert-butylamine.
  • the compounds according to the invention may be in the form of different optical isomers, separated or in a mixture, in particular in the form of racemic mixtures.
  • the racemic mixtures can be separated into individual isomers by well-known techniques, such as the separation of diastereoisomeric salts formed with optically active acids, followed by conversion to optically active bases.
  • the prodrugs of the compounds of formula (I) are also understood in the context of the invention.
  • the prodrugs represent any structure having covalent bonds capable of releasing in vivo a compound of the general formula (I).
  • Different types of prodrugs are well known in the prior art and described in the literature. The following references can notably be cited: Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); Methods in Enzimology, Vol 42, p 309-396, edited by K. Widder et al (Academy Press, 1985); A Textbook ofDrug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs, p 113-191 (1991) and H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992).
  • Examples Nos. 1 to 200 are in particular the compounds as described in Examples Nos. 1 to 200, as well as their pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates, optical and geometrical isomers or their mixtures, more specifically those of Examples no. 1-25, 31-56, 67-91, 103-113, 115-140, 142-163, 168, 170, 172-174, 178, 180-183, 186-189, 193, 196, 198 and 199 as well as their pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates, optical and geometric isomers or their mixtures, and in particular the compounds described in Examples 1-3, 5-16, 31-45, 67-77, 103, 105-110, 115-131, 133-139, 143-154, 180-183, 198 and 199 as well as their pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates, optical and geometric isomers or mixtures thereof.
  • the compounds that are particularly preferred according to the invention are:
  • the present invention describes various synthetic routes, which are illustrated in SCHEMES 1 to 16 and in the examples, and can be practiced by those skilled in the art, as shown in the examples.
  • the starting compounds can be obtained commercially or synthesized according to methods described in the literature. It is understood that the present application is not limited to a particular synthetic route, and extends to other methods for producing the indicated compounds.
  • CDI 1,4-carbonyldiimidazole
  • LAH lithium hydride and aluminum
  • NMP N-methylpyrollidinone
  • PA atmospheric pressure
  • PBr 3 phosphorus tribromide
  • the subject of the present invention is also a process for the preparation of the compounds of formula (I), characterized in that: a) an amide coupling of a carboxylic acid (1) with an amine (2) of formulas described on the SCHEMA is carried out 1 above, either by in situ activation of the acid (1) according to procedures known to those skilled in the art, or by means of an activated species isolated from this acid such as the acid chloride or the HOBT ester; or it is reacted in the presence of a reducing agent such as sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride or sodium cyanoborohydride, according to a reductive amination reaction, an aldehyde of formula (3) described in SCHEME 1 with an appropriate amine, according to procedures known to those skilled in the art; c / or a compound of formula (4) in which Z 'is a -NH 2 group is converted by reacting it with:
  • an activating agent such as CDI or 1,4-thiocarbonyldiimidazole
  • the invention relates to a process for preparing the carboxylic acids of formula (Ia) below,
  • Ar 3 is a phenyl or a pyridine
  • G in the formula (la) being a CH group or a nitrogen atom
  • Ar 4 represents an indole
  • L 2 and R 6 to R 10 are as defined in formula (I).
  • the carboxylic acids of formula (Ia) are advantageously prepared according to the different routes indicated on SCHEMES 2.
  • route 2a.I carbonylated indole (5), for which L2 'represents a bond or a radical (Cl-C5 ) alkylene and R13 represents the hydrogen atom or a (C1-C5) alkyl radical, reacts with the aromatic halogen derivative (6), for which Hall is advantageously a fluorine or chlorine atom
  • G is a CH radical or a nitrogen atom
  • the group P is a carboxylic acid precursor, preferably a nitrile or an alkyl ester, in a solvent such as DMF, DMA or DMSO in the presence of a base such as NaH, KOH, NaOH, Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 or Cs 2 CO 3 at temperatures between 0 ° C and 15O 0 C, from 2 hours to 72 hours.
  • the carbonyl function of the N-arylated indole (7) thus obtained is subjected to a reductive amination reaction in the presence of a suitable amine (8), in a solvent such as DCM, ACN, MeOH or chloroform, in the presence of a reducing agent such as sodium borohydride, sodium cyanoborohydride or sodium triacetoxyborohydride, at temperatures between 0 0 C and 7O 0 C, 2 h to 72 h, to yield the derivative (9).
  • a suitable amine (8) in a solvent such as DCM, ACN, MeOH or chloroform
  • a reducing agent such as sodium borohydride, sodium cyanoborohydride or sodium triacetoxyborohydride
  • the acid (Ia) is obtained from (9) by acid or basic hydrolysis of the function P, in a solvent or mixture of solvents such as water, methanol, ethanol or methoxyethanol in the presence of HCl or K 2 CO 3 , KOH or NaOH, at temperatures between 20 ° C and 120 ° C, from 2 hours to 72 hours.
  • a solvent or mixture of solvents such as water, methanol, ethanol or methoxyethanol in the presence of HCl or K 2 CO 3 , KOH or NaOH, at temperatures between 20 ° C and 120 ° C, from 2 hours to 72 hours.
  • the carbonyl indole (5) is first subjected to a reductive amination to generate the intermediate indole (10), which reacts with the halogenated derivative (6) leading to the arylated indole (9).
  • the reductive amination with the amine (8) and the reaction of the halogen derivative (6) are carried out under the conditions described in Scheme 2a, Route 2a.I.
  • the indole (11) is reacted with an amine (8) in the presence of formaldehyde and acetic acid in water at temperatures between 0 ° C and 50 ° C, from 0.degree. , 5 to 24 hours.
  • the aminated indole (12) thus obtained is reacted with the aromatic halogen derivative (6), according to the procedure described for the reaction of (5), Scheme 2a, route 2a.L, to generate the intermediate (13) which leads to the carboxylic acid (Ia) after acid or basic hydrolysis of the P function.
  • the acid (Ia) is obtained from the indole amine intermediate (16) by N-arylation with the aromatic halogen derivative (6) according to the procedure described for the reaction of (5), Scheme 2a lane 2a.L, followed by acid or basic hydrolysis of the P group.
  • Intermediate (16) is obtained according to the 3 alternative routes described in Scheme 2c:
  • lane 2c the indole carboxylic acid (14), for which L 2 "is a radical (Cl-
  • alkylene is reacted with a suitable amine (8) according to procedures known to those skilled in the art to generate the amide (15) whose amide linkage is reduced in the presence of a reducing agent such as LAH, in an inert solvent such as THF, at temperatures between 0 ° C and 60 ° C. lane 2c.II: the halogenated indole derivative (18), for which Hal 2 is advantageously a chlorine or bromine atom, is reacted with an excess of amine (8), in the absence or in the presence of a solvent such as DMF or DMA, at temperatures between 80 ° C. and 150 ° C., for 12 hours to 48 hours.
  • a solvent such as DMF or DMA
  • the invention relates to a process for the preparation of the carboxylic acids of formula (Ib) or (Ib '),
  • the carboxylic acids of formula (Ib) and (Ib ') are advantageously prepared according to the different routes indicated on SCHEMES 3.
  • the group P is a carboxylic acid precursor, preferably a nitrile or an alkyl ester, in a solvent such as DMF, DMA or DMSO in the presence of a base such as NaH, KOH, NaOH or Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 or Cs 2 CO 3 at temperatures between 0 ° C and 150 ° C, from 1 h to 72 h.
  • R14 represents a (C1-C ⁇ ) alkyl radical.
  • the aldehyde function of the intermediate (21) is reduced to alcohol in the presence of a reducing agent such as sodium borohydride, followed by the formation of the brominated derivative (24) by treatment of the alcohol with PBr 3 , in a solvent such as DCM 5 at temperatures between 0 ° C and 20 ° C, 2 h to 24 h.
  • a reducing agent such as sodium borohydride
  • the brominated derivative (24) is reacted with a suitable amine (8) in a solvent such as DMF, DMA, DMSO or acetone, in the presence of a base such as DIEA, TEA, Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 or Cs 2 CO 3 , at temperatures between 20 0 C and 15O 0 C, from 2 h to 72 h.
  • a suitable amine (8) in a solvent such as DMF, DMA, DMSO or acetone, in the presence of a base such as DIEA, TEA, Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 or Cs 2 CO 3 , at temperatures between 20 0 C and 15O 0 C, from 2 h to 72 h.
  • the acid (Ib) is subsequently obtained by acid or basic hydrolysis of the function P of the intermediate (25).
  • a pyrrole (31) is reacted with the aromatic halogen derivative (6 ') under the conditions described for the reaction of (20).
  • the N-aryl pyrrole (32) thus obtained is reacted with an amine (8) in the presence of formaldehyde and acetic acid in water, at temperatures between 0 ° C and 50 ° C, of 0, 5 h to 24 h, leading to the amino pyrrole (33) which, by acid or basic hydrolysis of the function P leads to the carboxylic acid (Ib ').
  • the intermediate (33) is also obtained according to Scheme 3c, Route 3c.II, by reaction of the aromatic halogen derivative (6 ') with an aminated pyrrole (34), obtained according to procedures known to those skilled in the art.
  • the invention relates to a process for preparing the carboxylic acids of formula (Ic),
  • the invention relates to a process for preparing the carboxylic acids of formula (Id),
  • the carboxylic acids of formula (Id) are advantageously prepared according to the route indicated on SCHEME 5: the lithian derivative of furan, obtained in the presence of BuLi according to procedures known to those skilled in the art, is reacted with a aromatic halogen derivative (6 "), for which Hal 3 is advantageously a bromine or iodine atom and the group P is a carboxylic acid precursor, preferably a nitrile or an alkyl ester, in an anhydrous solvent such as THF , in the presence of ZnCl 2 and palladiumtetrakis (triphenylphosphine), at temperatures between 0 ° C.
  • a aromatic halogen derivative (6 ")
  • Hal 3 is advantageously a bromine or iodine atom
  • the group P is a carboxylic acid precursor, preferably a nitrile or an alkyl ester
  • an anhydrous solvent such as THF
  • ZnCl 2 and palladiumtetrakis triphen
  • the invention relates to a process for the preparation of amines of formula (2a) or (2a '),
  • ArI and Ar2 are phenyl radicals
  • Y is an oxygen atom
  • Z is the group -NH-
  • Ll is an oxygen atom
  • Amines (2a) are advantageously prepared according to the routes indicated in SCHEMES 6, from key intermediates (42), (42 ') or (46).
  • the key intermediate (42) is obtained by reaction of an aminophenol (40), protected on the amine function by a protective group GP, preferably BOC or Fmoc, with a halogenated nitro derivative (41), for which Hall is preferably a fluorine, chlorine or bromine atom, in a solvent such as DMF, DMA, DMSO, THF or acetone in the presence of a base such as NaH, KOH, NaOH, Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 , Cs 2 CO 3 at temperatures between -20 ° C and 15O 0 C, from 2 h to 72 h.
  • the nitro function of (42) is first reduced in the presence of a reducing agent such as iron / HCl or tin chloride / HCl in an alcohol solvent such as MeOH at temperatures between 0 ° C and
  • the aniline (43) thus obtained is reacted with: - an isocyanate; or with an aminoacylimidazole or hydrazinoacylimidazole prepared extemporaneously or in situ by reaction of an appropriate amine or hydrazine with the CDI; or with a carbamoyl chloride prepared extemporaneously or in situ by reaction of an appropriate amine or hydrazine with triphosgene; or with an N-alkoxycarbonylimidazole prepared extemporaneously or in situ by reaction of an appropriate alcohol with the CDI; in an inert solvent such as THF or ACN, at temperatures between -20 ° C.
  • an inert solvent such as THF or ACN
  • the amines (2a) are obtained from the key intermediate (42 ') following the same steps as those described in Scheme 6a from (42).
  • the key intermediate (42 ') is obtained in a manner similar to (42), by reaction of an aminophenol (40'), protected on the amine function by a protecting group GP, preferably BOC or Fmoc, with a nitrated derivative halogen (41 ') for which Hall is preferably a fluorine, chlorine or bromine atom.
  • the urea derivative (45) is obtained by reacting an aniline (44) with an isocyanate or with an aminoacylimidazole or hydrazinoacylimidazole prepared extemporaneously or in situ by reaction of an appropriate amine or hydrazine with the CDI.
  • the phenol function of (45) subsequently reacts with the aromatic halogen derivative (41 '), under the conditions described for the reaction with (40'), to generate the key intermediate (46).
  • the nitro function of (46) is reduced, under the conditions described for (42), to generate the amine (2a).
  • the amines (2a ') are obtained from the amines (2a) by reaction of the amine function according to: an N-alkylation with a halogenated derivative R 5 -HaI 2 , Hal 2 preferably being a chlorine, bromine or iodine atom, in a solvent such as DMF, DMA, DMSO or acetone, in the presence of a base such as DIEA, TEA, Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 or Cs 2 CO 3 at temperatures between 20 ° C and 150 ° C, from 2 hours to 72 hours; reductive amination of an R 5 -CHO aldehyde in the presence of a reducing agent such as sodium acetoxyborohydride;
  • a reducing agent such as sodium acetoxyborohydride
  • R1 and R16 are (C1-C6) alkyl groups, optionally substituted with (C1-C6) alkoxycarbonyl, R5 'is (C1-C5) alkyl and R1 and R1 are as defined in general formula (I).
  • ArI and Ar2 are phenyl radicals, Y is an oxygen atom,
  • Z is a (C 1 -C 6) alkylene radical
  • L1 is an oxygen atom
  • the amines (2b) are advantageously prepared according to the route indicated on SCHEME 7.
  • the key intermediate (48) is obtained by reaction of the aromatic halogen derivative (41 ') with a phenol of type (47), Rl 7 being the hydrogen atom or a (C1-C6) alkyl radical, under the same conditions as those described for the reaction with (40 '), Scheme 6b.
  • R17 is a (C1-C ⁇ ) alkyl radical
  • the carboxylic acid is reacted, according to procedures known to those skilled in the art, with an appropriate amine to generate the amide derivative (49).
  • the amine (2b) is obtained by reducing the nitro function of (49), according to the procedures described for (42).
  • R1 and R16 are (C1-C4) alkyl radicals and Z is (C1-C6) alkylene radical.
  • the invention relates to a process for the preparation of amines of formula (2c),
  • ArI and Ar2 are phenyl radicals
  • Y, Z and L1 are oxygen atoms
  • the amines (2c) are advantageously prepared according to the route indicated in SCHEME 8.
  • the key intermediate (51) is obtained by reaction of the aromatic halogen derivative (41 ') with a phenol of the type (50), for which the protective group GP is preferably methyl, under the same conditions as those described for the reaction with (40 '), Scheme 6b.
  • the phenol function thus released is reacted with chloromethyl chloroformate in a solvent such as DCM, at temperatures of between -10 ° C. and 25 ° C. [Synth.
  • the invention relates to a process for the preparation of amines of formula (2d) or (2d '),
  • ArI is a phenyl radical
  • Ar2 is a thiazole
  • Y is an oxygen atom
  • Z is the group -NH-
  • L1 is an oxygen or sulfur atom
  • the amines (2d) and (2d ! ) are advantageously prepared according to the routes indicated on SCHEME 9 from the key intermediate (55), obtained by reaction of 2-amino-5- bromothiazole with a nitrophenol or nitrothiophenol (54), in a solvent such as DMF, DMA, DMSO, acetone or ethanol in the presence of a base such as NaH 5 Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 , Cs 2 CO 3 at temperatures between -20 ° C and 150 ° C, from 2 h to 72 h: - according to route 9.1.
  • the nitro function of (55) is reduced to the amine (56), according to the procedures described for (42).
  • the amines (2d ') are advantageously prepared from the amines (2d) by reaction of the amine function with a halogenated derivative R 5 -HaI 2 , according to an N-alkylation; or else by acylation with a suitable carboxylic acid R 5 S -CO 2 H, followed by reduction of the amide bond thus formed by a reducing agent such as LAH in an inert solvent such as THF, at temperatures of between 0 ° C. C and 60 ° C.
  • a reducing agent such as LAH in an inert solvent such as THF
  • R1 and R16 are (C1-C6) alkyl radicals, R5 'is a (C1-C5) alkyl radical and R11 and R12 are as defined in general formula (I). .
  • the invention relates to a process for the preparation of amines of formula (2e), derivatives of the formula (2) in which:
  • - ArI is a thiazole
  • Ar 2 is a phenyl radical
  • Y is an oxygen atom
  • Z is the group -NH-
  • L1 is an oxygen or sulfur atom
  • the amines (2e) are advantageously prepared according to the route indicated on SCHEME 10.
  • the key intermediate (55 ') is obtained by reaction of 2-amino-5-bromothiazole with a nitrophenol or nitrothiophenol (54'), according to the protocol described for obtaining the intermediate (55).
  • the amine function of (55 ') is reacted with an isocyanate or with an appropriate amine or hydrazine in the presence of CDI under the same conditions as those described for the reaction of (56), followed by the reduction of the nitro function. according to the protocols described for (42).
  • R1 and R16 are (C1-C4) alkyl radicals and R1 and R12 are as defined in general formula (I).
  • the invention relates to a process for the preparation of the amines of formula (2f),
  • ArI is a phenyl radical
  • Ar2 is a thiadiazole
  • Y is an oxygen atom
  • Z is the group -NH-
  • L1 is a (C1-C6) alkylene radical
  • the amines (2f) are advantageously prepared according to the route indicated on SCHEME 11: the thiosemicarbazide is acylated with a carboxylic acid of type (58) in the presence of an activator, according to procedures known to those skilled in the art, to generate the intermediate (59). Refluxing the (59) in a solvent such as toluene leads to aminothiadiazole (60) [J Het. Chem., 1980, p 607]. The amino function of the
  • the invention relates to a process for the preparation of amines of formula (2g) or (2g '),
  • ArI is a phenyl radical
  • Ar2 is a thiazole
  • Y is an oxygen atom
  • Z is the group -NH-
  • L1 is a methylene radical
  • amines (2g) and (2g ') are advantageously prepared according to the routes indicated on SCHEMES 12.
  • a haloketone (62) for which Hal2 is preferably a chlorine or bromine atom, reacts with an excess of thiourea at reflux in an alcohol such as ethanol to generate aminothiazole. (63).
  • the nitro function of (63) is hydrogenated in the presence of a Raney nikel or palladium on carbon catalyst in a solvent such as THF, MeOH, ethanol, methoxyethanol, DCM or DMF, at RT and PA, and the function
  • a Raney nikel or palladium on carbon catalyst in a solvent such as THF, MeOH, ethanol, methoxyethanol, DCM or DMF, at RT and PA, and the function
  • the amine thus obtained is reacted with an isocyanate or with an appropriate amine or hydrazine in the presence of CDI, under the same conditions as those described for the reaction of (56).
  • the nitro function of (63 ') is hydrogenated and the amine function thus obtained is reacted with an isocyanate or with an amine or an appropriate hydrazine in the presence of CDI, under the same conditions as those described for the reaction of (63) .
  • R15 and R16 are (C1-C6) alkyl radicals and R11 and R12 are as defined in general formula (I).
  • the invention relates to a process for preparing the aldehydes of formula (3 a),
  • Ar 1, Ar 2, X 5 Y, Z 5 L 1, and R 1 to R 8 are as defined in formula (I).
  • the aldehydes (3 a) are advantageously prepared according to the route indicated on SCHEME 13: the aromatic halogen derivative (6) is reacted with the indole-aldehyde (5 ') according to the procedure described for the reaction with (5) , Figure 2a lane 2a.I, and the function P of the intermediate (7 ') is subsequently hydrolyzed in acidic or basic medium to generate the acid (64).
  • the aldehyde (3a) is subsequently obtained by amide coupling of (64) with an amine (2) of structure described in SCHEME 1 above, in the presence of an activator according to protocols known to the man of art.
  • the invention relates to a process for preparing the aldehydes of formula (3b),
  • the aldehydes (3b) are advantageously prepared according to the route indicated on SCHEME 14: the aromatic halogen derivative (6 ') is reacted with 4-formylimidazole (65) according to the procedure described for the reaction of (20), Scheme 3a, and the function P of the intermediate (66) is subsequently hydrolyzed in an acidic or basic medium to generate the acid (67).
  • the aldehyde (3b) is subsequently obtained by amide coupling of (67) with an amine (2) of structure described in SCHEME 1 above, in the presence of an activator according to protocols known to the man of art.
  • the invention relates to a process for preparing the amines of formula (4a),
  • the amines (4a) are advantageously prepared according to the routes indicated in SCHEMES 15: according to Scheme 15a, the protecting group GP of the intermediate (42) is deprotected as described in Scheme 6a for obtaining amines (2a). ).
  • the aniline (68) thus obtained is acylated with a carboxylic acid (1) of structure described on the
  • the aniline (68 ') thus obtained is acylated with a carboxylic acid (1) of structure described in SCHEME 1 above, in the presence of an activator according to protocols known to those skilled in the art, and the GP group is subsequently deprotected according to the protocol described for the deprotection of (42 '), Scheme 6b; according to Scheme 15c, an aniline of the type (68) or (68 ') is reacted, according to the procedures described for the reaction of (2a), Scheme 6d: with a halogenated derivative R 5 -HaI 2 according to a N-alkylation; or with an aldehyde R 5 '-CHO according to a reductive amination; or with a carboxylic acid R 5 '-CO 2 H according to acylation, followed by reduction of the amide bond thus obtained with a reducing agent such as LAH.
  • a reducing agent such as LAH.
  • the invention relates to a process for preparing the amines of formula (4b), derivatives of the formula (4) in which: Z 'is an amino group -NH 2 , ArI is a phenyl radical, Ar 2 is a thiazole, L 1 is an oxygen atom, and Ar 3, Ar 4, L 2, R 1, R 2 and R5 to R10 are as defined in formula (I).
  • the amines (4b) are advantageously prepared according to the route indicated on SCHEME 16: the amine function of the aminothiazole intermediate (55) is acylated with a carboxylic acid (1) of structure described in SCHEME 1 above, in the presence an activator according to protocols known to those skilled in the art.
  • the aniline (4b) is obtained subsequently by reducing the nitro function of the intermediate (70), according to the protocols described for (42).
  • the compounds of the invention bind to biological receptors of neuropeptide Y (NPY) 5 peptide of 36 amino acids whose physiological activities are numerous, especially in the central nervous system or cardiovascular.
  • NPY neuropeptide Y
  • the compounds according to the invention are advantageously NPY antagonists, preferably of the NPY Yl receptor.
  • IC 50 as determined below, of less than or equal to 500 nM, preferably less than or equal to 100 nM, advantageously less than or equal to 50 nM, and still more advantageously less than or equal to 10 nM, or even less or equal to 5 nM.
  • They are more particularly antagonists specific for the NPY Y1 receptor, especially in comparison with other NPY receptor subtypes and more specifically in comparison with NPY Y2, Y4 and / or Y5 receptors.
  • the compounds according to the invention have an IC 50 for the NPY Yl receptor 10 times lower, preferably 100 times lower, than for the other receptor subtypes of neuropeptide Y and more specifically in comparison with the receptors.
  • the compounds according to the invention are particularly interesting and can be used for the treatment of pathologies or dependent NPY disorders, advantageously in the treatment of obesity or in the treatment of abnormal eating behavior or for controlling food intake, in particular in the case of bulimia, or in the case of fat overload, given their lipolytic activity. They can also be used for the treatment of type II diabetes and metabolic syndrome. They can also be used as antihypertensives or for the treatment of vascular diseases, Raynaud's disease, pheochromocytomas, or angina pectoris, in particular for their vasodilating activity, or for combating coronary and cerebral vasospasms, as well as in the treatment of atherosclerosis and heart failure.
  • IBS irritable bowel syndrome
  • IBS irritable Bowel Syndrome
  • IBD inflammatory bowel diseases
  • IBD inflammatory Bowel Disease
  • Another subject of the present invention relates to any pharmaceutical composition comprising at least one compound as defined above. It is advantageously a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of diseases in which neuropeptide Y is involved and in particular diseases in which the activity of neuropeptide Y is high.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention can be used in particular for the treatment of obesity, to treat abnormal eating behavior or to control food intake, especially in the case of bulimia, or to treat fatty overloads. They can also be used for the treatment of type II diabetes and metabolic syndrome.
  • compositions according to the invention can also be used for treating depression, anxiety or anorexia, or for treating or regulating certain disorders of sexual behavior, for treating pain, inflammation, allergy, or certain gastrointestinal disorders. such as Irritable Bowel Syndrome (IBS), Inflammatory Bowel Disease (IBD), or Crohn's Disease. They can still be used to treat problems of addiction or addiction to drugs or alcohol. They can finally be used to regulate the onset of puberty.
  • the invention also relates to the use of a compound as defined above for the preparation of a pharmaceutical composition intended for the implementation of a method of treatment or prophylaxis of the human or animal body, and in particular the pathologies and disorders mentioned above.
  • the invention also relates to a method of treating a pathology in which the neuropeptide Y is involved, and in particular the pathologies and disorders mentioned above, comprising the administration to a subject, in particular a human subject, of an effective dose of at least one compound or a pharmaceutical composition as defined above.
  • treatment refers to the preventive, curative, palliative treatment, as well as the management of the patients (reduction of the suffering, improvement of the living conditions, slowing of the progression of the disease) etc.
  • the treatment may further be carried out in combination with other agents or treatments.
  • compositions according to the invention advantageously comprise one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients or carriers.
  • pharmaceutically acceptable carriers for example, saline, physiological, isotonic, buffered, etc., solutions compatible with a pharmaceutical use and known to those skilled in the art may be mentioned.
  • the compositions may contain one or more agents or vehicles selected from dispersants, solubilizers, stabilizers, preservatives, etc.
  • Agents or vehicles that can be used in formulations include methylcellulose, hydroxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, polysorbate 80, mannitol, gelatin, lactose, vegetable oils, and the like. acacia, etc.
  • compositions may be formulated as injectable suspension, gels, oils, tablets, suppositories, powders, capsules, capsules, etc., optionally using dosage forms or devices providing sustained and / or delayed release.
  • an agent such as cellulose, carbonates or starches is advantageously used.
  • the compounds or compositions according to the invention can be administered in different ways and in different forms. Thus, they can be administered parenterally, orally, rectally or nasally.
  • the parenteral route includes the intravenous, intramuscular, subcutaneous, trans-dermal, and intra-arterial routes. They can also be administered topically, in particular they can be applied to the skin or its integuments.
  • the compounds are usually packaged as liquid suspensions, which can be injected by means of syringes or infusions, for example.
  • the rate, amount and / or dose administered may be adapted by those skilled in the art depending on the patient, the pathology, the mode of administration, etc.
  • the compounds are administered in daily doses ranging from about 10 mg to 1000 mg, the dose to be administered depending on the mode of administration and the weight of the patient.
  • the dose of active ingredient may vary between 0.1 ⁇ g and 100 mg, more specifically from 0.01 to 50 mg per kg of body weight per day.
  • Each unit dose may contain from 0.5 to 1000 mg, preferably from 1 to 500 mg, of active ingredients in combination with a pharmaceutical carrier. This unit dose may be administered 1 to 5 times per day so as to administer a daily dosage of 0.5 to 5000 mg, preferably 1 to 2500 mg.
  • the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • a pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • the tablets can be coated with sucrose, a cellulose derivative, or other suitable materials or they can be treated in such a way that they have prolonged or delayed activity and continuously release a quantity predetermined active ingredient.
  • a preparation in capsules is obtained by mixing the active ingredient with a diluent and pouring the resulting mixture into soft or hard gelatin capsules.
  • a preparation in the form of syrup or elixir or for administration in the form of drops may contain the active ingredient together with a sweetener, preferably acaloric, methylparaben and propylparaben as antiseptic, as well as a flavoring agent. and a suitable dye.
  • a sweetener preferably acaloric, methylparaben and propylparaben as antiseptic, as well as a flavoring agent. and a suitable dye.
  • the water-dispersible powders or granules may contain the active ingredient in admixture with dispersants or wetting agents, or delivery agents. suspension, such as polyvinylpyrrolidone, as well as with sweeteners or taste correctors.
  • suppositories are used which are prepared with binders melting at the rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols.
  • aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile and injectable solutions which contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents, for example propylene glycol or butylene glycol, are used.
  • the active ingredient may also be formulated in the form of microcapsules, optionally with one or more supports or additives.
  • compositions of the present invention may contain, in addition to the compounds according to the invention, other active ingredients which may be useful in the treatment of the disorders or diseases indicated above.
  • Figure 1 Effect on food consumption (expressed in g) of fasting mice of a compound according to the invention administered intraperitoneally as a function of time (expressed in hours).
  • Figure 2 Measurement of blood pressure in terms of change in DBP (diastolic blood pressure) (expressed in rnmHg) observed after injection of [Leu31, Pro34] NPY in the rat.
  • the compounds according to the invention are administered intravenously i.v. (0.3 to 3 mg / kg).
  • the HPLC / MS analyzes were carried out, unless stated otherwise, on a Micromass Plateform LC spectrometer using a TSK gel super ODS 4.6 mm E) x 5 cm column for separation and for eluting a binary gradient ranging from 100% of solvent A to 100% of solvent B in 3 min, with a plateau of 1 min at 100% of solvent B, at a flow rate of 2.75 ml / min, solvent A being a water / 0.05 mixture % TFA and the solvent B a mixture ACN / water / TFA 80/20 / 0.05 (v / v / v).
  • the detection of the molecular ion of the products was carried out using the APCI + or APCI technique.
  • the nuclear magnetic resonance spectra were carried out, unless otherwise mentioned, in deuterated DMSO, on an AC-200-Brucker apparatus and the chemical shifts are expressed in ppm.
  • the organic elemental analysis was carried out by combustion at 1000 ° C. in the presence of oxygen, using a UM3 Mettler type balance and an EA 1110 type elemental analyzer. The percentage analyzes of the elements carbon, hydrogen, nitrogen and sulfur obtained are in agreement with the expected theoretical results.
  • the BOC-protected amine is dissolved in DCM, TFA (700 ml / mmol) is added at 0 ° C. and stirred for 1 hour at 12 hours at RT.
  • TFA 700 ml / mmol
  • the amine is obtained in the form of TFA salt after evaporation under vacuum of the reaction medium and precipitation with diethyl ether or pentane. If the residue is oily, it is taken up in water and precipitates the expected product in free base form by passage in basic medium with aqueous ammonia. Unless otherwise stated, the product is used as is.
  • a solution of nitrated derivative in a solvent such as THF, ethyl acetate, MeOH, ethanol, methoxyethanol or DMF is stirred under a hydrogen atmosphere, at RT and PA and in the presence of a catalytic amount of Raney nickel. (20 ml / mmol), chosen according to the solubility of the starting product.
  • the expected product is isolated after filtration of the catalyst and rinsing with the reaction solvents, followed by dry evaporation of the filtrate. Unless otherwise stated, the product is used as is.
  • the amine is dissolved in THF (25 ml / mmol), 2-5 equivalents of imidazole-1-carboxylic acid (1-ethyl-propyl) -amide and DIEA are added for the neutralization of the salts if amine is salified.
  • the mixture is refluxed for 48 h at 240 h, concentrated under vacuum, the residue is taken up in water, extracted with TBME or DCM, the organic phase is dried over MgSO 4 , filtered and evaporated under vacuum.
  • the product obtained is used as it is or after purification by chromatography on silica or by semi-preparative HPLC.
  • the organic phase of the filtrate is washed with an aqueous NaOH solution, the organic phase is dried over MgSO 4 , filtered and evaporated in vacuo.
  • the expected product is obtained which is used as it is or after purification by chromatography on silica.
  • the carboxylic acid is solubilized in a 0.4 M TBTU / HOBT mixture in DMF, 1.1 to 1.3 eq of each reactant relative to the acid, 3.2 eq are added to 5 eq. of DIEA and stirred the reaction medium at rt 5 min at 1 h.
  • 1 eq of amine in solution in DMF (3-6 ml / 1 mmol of amine) is added in the presence of neutral DIEA if the amine is salified, stirred for 2 h at 96 h at RT and the solvent is evaporated off under vacuum.
  • the expected product is isolated after purification by semi-preparative HPLC or by chromatography on silica.
  • the compound of the preceding step is dissolved in 300 ml of DCM, 56 ml of pyrrolidine are added, then 1199 g of sodium triacetoxyborohydride in portions and the mixture is stirred for 18 hours at RT.
  • the reaction medium is washed with an aqueous NaHCO 3 solution and then extracted with 1N aqueous HCl solution, this aqueous phase is basified with aqueous ammonia, extracted with diethyl ether, dried over MgSO 4 , filtered and evaporated. under vacuum. 40 g of expected product are obtained.
  • step B The compound of the preceding step is reacted with 1.46 g of LAH, according to the protocol described in Preparation 2, step B. 7.1 g of expected product are isolated.
  • C 4- [3- (3-Pyrrolidin-1-yl-propyl) -indol-1-yl] benzonitrile
  • To a suspension of 0.2 g of NaH in 10 ml of DMF is added 1 g of the compound of the previous step in 10 ml of DMF, heated for 1 h at 50 ° C, then added 0.54 g of 4- fluorobenzonitrile, stirred 12 h at RT and 6.5 h at 70 ° C.
  • a / 5-Fluoro-1H-mdole-3-carboxaldehyde 5.5 g of 5-fluoroindole are added dropwise to a solution of 4.4 ml of POCl 3 in 19.3 ml of DMF at 0 ° C. 19.3 ml of DMF, stirred for 1 hour at 0 ° C., 81 ml of water are added dropwise and the mixture is stirred for 1 hour at RT. The mixture is basified with a 2 N aqueous solution of NaOH, refluxed for 20 minutes, cooled to RT, neutralized, filtered and the precipitate dried. 5.9 g of expected product are isolated.
  • step B 1.8 g of expected product are isolated.
  • step A 5.3 g of the compound obtained as described in Preparation 5, step A are reacted with piperidine (3 eq) in the presence of sodium triacetoxyborohydride, according to the procedure described in Preparation 5, step B. 6.5 g of expected product in the form of hydrochloride.
  • step A 3 g of the compound obtained as described in Preparation 11, step A are reacted with 1 eq of 4-fluoro-3-methoxy-benzonitrile in the presence of NaH (1.2 eq) in DMF according to the protocol described in Preparation 12, step A. 3 g of desired product are isolated after chromatography on silica eluting with a 95/5 (v / v) DCM / MeOH mixture.
  • step A 10 g of the compound obtained as described in Preparation 5, step A are reacted with 20.7 g of 4-hydroxypiperidine in the presence of 25 g of sodium triacetoxyborohydride, according to the procedure described in Preparation 5, step B by refluxing for 18 h.
  • 7.5 g of desired product are isolated after chromatography on silica, eluting with a DCM / MeOH mixture 85/15 (v / v).
  • the compound of the preceding step is treated according to General Procedure B1. 6.3 g of expected product containing salts are isolated. This product is used as it is.
  • C 4- [2- (4-Hydroxy-piperidin-1-ylmethyl) -pyrrol-1-yl] -benzoic acid The compound of the preceding step is reacted with 1 eq of 4-hydroxypiperidine and 3.75 eq of sodium cyanoborohydride in 100 ml of MeOH in the presence of acetic acid (pH 6), for 8 hours under reflux. The reaction medium is evaporated under vacuum, the residue is taken up in acetone, the precipitate formed is isolated, washed with MeOH, acetone and pentane and dried. 3.2 g of expected product are isolated.
  • step A 5 g of the compound obtained as described in Preparation 5, step A are reacted with 8.6 g of 1,4-dioxa-8-azaspiro (4.5) decane in the presence of 12.8 g of sodium acetoxyborohydride. according to the procedure described in Preparation 5, step B.
  • the reaction medium is diluted with water, basified, extracted with DCM, the organic phase is dried and evaporated to dryness. The residue is taken up in TBME, the organic phase washed with water, dried over MgSO 4 , filtered and evaporated. 7.4 g of expected product are isolated.
  • Acetylene was bubbled for 8 h in a mixture of 10 g of the compound of the previous step and KOH (3.1 eq) in 80 ml of DMSO at 85 ° C.
  • the reaction medium is diluted with water and extracted with DCM, the organic phase is dried over MgSO 4 , filtered and evaporated.
  • the expected product is isolated after treatment, according to General Procedure B1, with 6 g of compound obtained as described in the previous step.
  • Methyl 4- (4-chloromethyl-oxazol-2-yl) benzoate A mixture of 3 g of methyl terephthalamate and 2.3 g of 1,3-dichloroacetone is heated at 170 ° C. for 1 hour. The reaction medium is cooled, 8.4 ml of sulfuric acid and ice are added with stirring, the precipitate formed is filtered, rinsed with water and dissolved in DCM. The organic phase is washed with water and then with saturated NaHCO 3 solution, dried over MgSO 4 , filtered and evaporated. 3.1 g of expected product are isolated. Methyl B / 4- [4- (4-Hydroxy-piperidin-1-ylmethyl) -oxazol-2-yl] benzoate
  • step A 7 g of the compound obtained as described in Preparation 5, step A are reacted with 3 eq of 3-piperidinemethanol in the presence of 3 eq of sodium acetoxyborohydride, according to the procedure described in Preparation 5, step B.
  • the reaction medium is filtered and the filtrate is evaporated under vacuum.
  • 7 g of expected product are isolated after chromatography on silica eluting with a 90/10 / 0.5 (v / v / v) DCMMeOHZNH 4 OH mixture.
  • the expected product is isolated as hydrochloride after treatment, according to General Procedure B1, of the compound of the preceding step.
  • reaction medium is acidified with a 3N aqueous solution of HCl, evaporated under vacuum, the residue is taken up in diethyl ether , isolates the precipitate, washed with water, with pentane and dried. 2.16 g of expected product is obtained in hydrochloride form.
  • the compound of the preceding step is refluxed for 2.5 hours in a mixture of concentrated HCl (2.5 ml) / ethanol (20 ml). Evaporate under vacuum, take up the residue in diethyl ether, isolates the formed precipitate, washed with ethanol, diethyl ether and pentane and dried. 1.7 g of expected product are isolated in hydrochloride form.
  • the expected product is obtained from 3-methyl-4-nitrophenol and (BOC) 2 O, according to the procedure described in Preparation 36, step A.
  • the expected product is isolated in free base form by treating the compound of the preceding step according to General Procedure C.
  • Methyl A / 2-Chloro-5-nitro-benzoate A mixture of 2-chloro-5-nitrobenzoic acid (35 g), DMF (1 ml) and SOCl 2 (430 ml) was refluxed for 2 hours, concentrated in vacuo and the residue added to the residue. while maintaining the temperature at 0 ° C. It is stirred for 18 hours at RT, evaporated under vacuum, the residue is taken up in DCM, the organic phase is washed with an aqueous NaOH solution and then with an aqueous NaCl solution, dried over MgSO 4 , filter and evaporate to dryness. 37 g of expected product is obtained which is used as it is.
  • the compound of the previous step is heated in concentrated HCl (2 ml) / ethanol (40 ml) at 70 ° C for 2 h. It is evaporated under vacuum, the residue is taken up in an aqueous NaOH solution and extracted with ethyl acetate, the organic phase is dried over MgSO 4 , filtered and evaporated under vacuum. 0.4 g of expected product is obtained.
  • the compound of the preceding step is reacted with 1.5 eq of methylamine hydrochloride, in the presence of 3 eq of DIEA, 1.1 eq of EDCI and 1.2 eq of HOBT, 17 h at RT.
  • the reaction medium is concentrated, the residue is redissolved in 1N aqueous HCl solution and extracted with ethyl acetate and the organic phase is washed with 1N aqueous NaOH solution. and with an aqueous solution of NaCl, dried over MgSO 4 , filtered and evaporated. 0.54 g of expected product is isolated.
  • step F of 0.68 g of compound obtained as described in Preparation 47, step E, with 1.5 eq of dimethylamine hydrochloride.
  • step B To a suspension of 2.5 g of the compound obtained as described in Preparation 49, step B, in 25 ml of dioxane, 17.6 ml of a 10% aqueous solution of
  • a / Chloride of 2-chloro-5-nitro-benzenesulfonyl A solution of 15 g of 4-chloronitrobenzene in 32 ml of chlorosulfonic acid is heated at 130 ° C. for 12 hours. The reaction medium is slowly poured into ice, filtered, the tars washed with ethyl acetate, the organic phase is separated off, washed with an aqueous NaCl solution, dried over MgSO 4 , filtered and evaporated. The residue obtained is taken up in pentane, filtered and the precipitate thus formed is dried. 13.5 g of expected product are isolated.
  • a / 2-Chloro-N-methyl-5-nitro-benzenesulfonamide 2.6 g of expected product are isolated by treating 4.2 g of the compound obtained as described in Preparation 57, step A, with methylamine hydrochloride. (1 eq), according to the protocol described in Preparation 57, step B.
  • B / [4- (2-Methylsulfamoyl-4-nitro-phenoxy) -phenyl] tertbutyl carbamate 2.1 g of 4-N-BOC-aminophenol and 2.1 g of the compound of the preceding step are reacted according to General Procedure J.
  • 1.6 g of compound obtained as described in Preparation 40, step C are treated according to the general procedure.
  • 1.6 g of desired product are isolated after chromatography on silica, eluting with a 90/10 DCM / MeOH mixture ( v / v).

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

La présente invention concerne de nouveaux composés, leur préparation et leurs utilisations, notamment thérapeutiques. Elle concerne plus particulièrement des composés dérivés présentant au moins quatre cycles aromatiques, leur préparation et leurs utilisations, notamment dans le domaine de la santé humaine ou animale. Ces composés ont en particulier une certaine affinité pour les récepteurs biologiques du neuropeptide Y, NPY et plus particulièrement pour les récepteurs NPY Yl, présents dans les systèmes nerveux central et périphérique. Les composés selon l'invention sont préférentiellement des antagonistes de NPY, et sont donc utilisables dans le traitement thérapeutique ou prophylactique de tout désordre impliquant NPY. La présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques comprenant de tels composés, leur préparation et leurs utilisations, ainsi que des méthodes de traitement utilisant lesdits composés.

Description

COMPOSES A BASE DE QUATRE CYCLES AROMATIQUES,
PREPARATION ET UTILISATIONS
La présente invention concerne de nouveaux composés, leur préparation et leurs utilisations, notamment thérapeutiques. Elle concerne plus particulièrement des composés dérivés présentant au moins quatre cycles aromatiques, leur préparation et leurs utilisations, notamment dans le domaine de la santé humaine ou animale. Ces composés ont une affinité pour les récepteurs biologiques du neuropeptide Y, NPY et plus particulièrement pour les récepteurs NPY Yl, présents dans les systèmes nerveux central et périphérique. Les composés selon l'invention sont préférentiellement des antagonistes de NPY, et sont donc utilisables dans le traitement thérapeutique ou prophylactique de tout désordre impliquant NPY. La présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques comprenant de tels composés, leur préparation et leurs utilisations, ainsi que des méthodes de traitement utilisant lesdits composés.
Le neuropeptide Y (NPY) est constitué de 36 acides aminés et a été isolé pour la première fois en 1982 à partir de cerveau de porc. Ce neuropeptide fait partie d'une famille de peptides incluant également le peptide YY (PYY) et le peptide pancréatique (PP). Il agit sur plusieurs types de récepteurs liés aux protéines G et appelés Y1, Y2... Y6 [Tatemoto et al Nature, 296, 1982, p. 659 ; Thorsell et al Neuropeptides, 36, 2002, p. 182; Redrobe et al Life ScL , 71, 2002, p. 2921 ; Silva et al. Clin. Chim. Acta, 326, 2002, p. 3 ; Michel et al, Pharmacol. Rev, 50, 1998, p. 143]. Il est présent dans le système nerveux central et le système nerveux autonome [Grundemar et al Gen. PharmacoL, 24, 1993, p. 785 ; Lundberg et al Acta Physil. Scand, 116,, 1982, p. 477 ; McDermott et al Cardiovasc. Res., 27, 1993, p. 893 ; Chronwall et al Neuroscience, 15, 1985, p. 1159]. Les souris obèses produisent ce neuropeptide en excès et il semble avoir une action opposée à celle de la leptine. Ainsi, l'injection de leptine diminue la production de NPY. Sa libération au niveau du cerveau est inhibée par la leptine et l'insuline et augmentée par les glucocorticoïdes. L'effet le plus notable du NPY est de régir le comportement alimentaire, en particulier en stimulant l'appétit par effet hypothalamique. Il diminue également la thermogenèse des adipocytes et favorise l'obésité. Le NPY a un effet anxiolytique et sédatif, un effet antinociceptif (analgésique). Il semble également jouer un rôle dans la régulation centrale de la pression artérielle, car, injecté dans certaines zones du cerveau de l'animal, il provoque une hypotension et une bradycardie. Il est également décrit que le NPY inhibe la libération de certains médiateurs, celle du glutamate par exemple. Son principal effet périphérique décrit est la vasoconstriction. Il est décrit comme présentant également des effets antisécrétoires digestifs [Mungani et al Drugs, 52, 1996, p. 371 ; Schwartz et al Nature, 404, 2000, p. 661 ; Kanatani et al Drugs ofThe Future, 27, 2002, p. 589 ; Franco- Cereceda et al Eur. J. Pharmacol, 349, 1998, p. I]. Les différents rôles du NPY et notamment dans la régulation de la prise de nourriture, du poids, de la tension artérielle, dans les désordres affectives, l'addiction à l'alcool ou aux drogues... ont été récemment décrites dans Neuropeptides, 38 (4), 2004, p. 189-260 et p. 267-275.
Ainsi, la recherche d'antagonistes des récepteurs du NPY s'est développée ces dernières années, notamment en vue d'application dans le traitement de l'obésité [Parker et al Eur. J. Pharmacol, 440, 2002, p. 173].
La demanderesse a ainsi découvert une famille de composés qui présentent une affinité pour les récepteurs NPY, et en particulier le récepteur NPY Yl. Plus particulièrement, les composés décrits ci-dessous présentent une activité antagoniste des récepteurs NPY et en particulier NPY Yl. Ils peuvent, à ce titre, être d'un grand intérêt dans le domaine thérapeutique.
Un premier objet de l'invention concerne des composés de formule générale (I) suivante :
Figure imgf000003_0001
Formule (I)
dans laquelle :
- X représente un groupe N-(C1-C6)alkylamino éventuellement substitué par un groupe (Cl-C6)alkoxycarbonyle ; ou bien X représente un groupe N5N-(Cl- C6)dialkylamino, N-(C3-C10)cycloalkylamino, (Cl-C6)alkyle ou (Cl-C6)alkoxy, - ou X est un groupe de type hydrazine, comme représenté ci-dessous :
Figure imgf000004_0001
dans lequel RIl et Rl 2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical (Cl-Cό)alkyle ou (Cl-C6)alkoxycarbonyle, ou bien Rl 1 et Rl 2 peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle azoté tel que aziridine, azétidine, pyrrolidine, pipéridine, homopipéridine,
- Y représente l'atome d'oxygène, un groupe N-C≡N, ou l'atome de soufre,
- Z représente l'atome d'oxygène, un radical -NH- ou un radical (Cl-C6)alkylène,
- Quand Z représente un radical (Cl-C6)alkylène ou l'atome d'oxygène, X ne peut pas être un groupe (C 1 -C6)alkyle ou (C 1 -C6)alkoxy,
- En outre, X peut former avec ArI et le reste de la molécule auquel il est lié un hétérocycle tel que l,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one
- ArI représente un groupe aryle ou hétéroaryle tel que phényle, thiazole ou pyridine,
- Rl et R2, identiques ou différents, représentent l'atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; un groupe nitrile ; un radical (Cl-C6)alkyle, (Cl-Cό)alkoxy, N-(Cl-
C6)alkylamino(C 1 -C3)alkyle, N5N-(C 1 -C6)dialkylamino(C 1 -C3)alkyle, (C 1 - C6)alkoxy(C 1 -C3)alkyle, hydroxy(C 1 -C6)alkyle, hydroxycarbonyl(C 1 -C6)alkyle, (Cl-C6)alkoxycarbonyle, (Cl-C6)alkoxycarbonyl(Cl-C3)alkyle, (Cl-
C6)alkylcarbonyl(Cl-C3)alkyle, (Cl-C3)alkylcarbonyloxy(Cl-C6)alkyle, N-(Cl- C6)alkylaminocarbonyle, N5N-(C 1-C6)dialkylaminocarbonyle, N-(Cl-
C6)alkoxy(C 1 -C3)alkylaminocarbonyle, N-(C 1 -C6)alkylaminocarbonyl(C 1 -
C3)alkyle5 N5N-(C l-C6)dialkylaminocarbonyl(Cl-C3)alkyle, N-(Cl-
C6)alkylaminosulfonyle ou N5N-(C 1-C6)dialkylaminosulfonyle; l'un des Rl et R2 pouvant être absent; - Ll représente l'atome d'oxygène, l'atome de soufre, un radical (Cl-Cό)alkylène ou une liaison simple,
- Ar2 représente un groupe aryle ou hétéroaryle tel que phényle, thiazole ou thiadiazole,
- ArI et Ar2 ne peuvent pas être simultanément des groupes hétéroaryle, - R3 et R4, identiques ou différents, représentent l'atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; un groupe nitrile ; un radical (Cl-C6)alkyle, (Cl-Cό)alkoxy ou (Cl- C6)alkoxy(Cl-C3)alkyle ; R3 et/ou R4 peuvent être absents,
- R5 représente l'atome d'hydrogène ou un radical (Cl-C6)alkyle, - Ar3 représente un groupe aryle ou hétéroaryle tel que phényle ou pyridine,
- R6 représente l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical (Cl-Cό)alkyle ou (Cl-C6)alkoxy,
- Ar4 représente un indole ou un hétéroaryle à 5 chaînons comprenant un ou deux hétéroatomes qui peuvent être l'azote et/ou l'oxygène, tel que pyrrole, pyrazole, imidazole, furane ou oxazole,
- R7 et R8, identiques ou différents, représentent l'atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; un radical (Cl-Cό)alkyle ou (Cl-C6)alkoxy ; l'un des R7 et R8 pouvant être absent ;
L2 est un radical (Cl-C6)alkylène, éventuellement substitué par un radical (Cl- C3)alkyle ;
- R9 et RIO, identiques ou différents, représentent :
- l'atome d'hydrogène ;
- un radical (Cl-Cό)alkyle ou (C3-C10)cycloalkyle, éventuellement substitué par un groupe hydroxyle, hydroxycarbonyle (carboxyle), aminocarbonyle, (Cl-C6)alkoxy, (Cl-Cό)alkoxycarbonyle, N-(C1-C6)alkylaminocarbonyle,
N5N-(C 1-C6)dialkylaminocarbonyle, hydroxy(Cl-C6)alkyle, (Cl- C6)alkoxy(Cl-C6)alkyle, ou bien par un hétérocycle tel que pipéridine, pyrrolidine ou morpholine, ou par un phényle portant un ou plusieurs substituants, de préférence (Cl-Cβ)alkoxy ; - R9 et RIO peuvent former, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle tel que pyrrolidine, pipéridine, homopipéridine, pipérazine, homopipérazine, morpholine, pipéridin-4-one ou l,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]décane, éventuellement substitués par un groupe hydroxyle, hydroxycarbonyle, aminocarbonyle, (Cl-C6)alkyle, (Cl-C6)alkoxy, (Cl-C6)alkoxycarbonyle, N-(Cl- C6)alkylaminocarbonyle, N5N-(C 1-C6)dialkylaminocarbonyle, hydroxy(Cl-
C6)alkyle, (Cl-C6)alkoxy(Cl-C6)alkyle, ou bien par un hétérocycle tel que pipéridine, pyrrolidine ou morpholine, ou par un phényle portant un ou plusieurs substituants, de préférence (Cl-Cό)alkoxy , - R9 et/ou RIO peuvent former avec Ar4 et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle tel que 4,5,6,7-tétrahydro-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridine, 4,5,6,7- tétrahydro-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridine, 1 ,2,3,8-tétrahydro-2,8-diaza- cyclopenta[a]indene, 2,3,4,5-tétrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indole ou 2,3,4,9- tétrahydro-lH-beta-carboline, portant un ou plusieurs substituants, de préférence
(Cl-C6)alkyle;
- R9 et/ou RIO peuvent former avec L2 et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle tel que pyrrolidine ou pipéridine, portant un ou plusieurs substituants, de préférence (Cl-Cό)alkyle ;
ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates et hydrates, isomères optiques et géométriques ou leurs mélanges.
Selon la présente invention, le terme « alkyle » désigne un radical monovalent hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié.
Par (Cl-C3)alkyle et (Cl-C6)alkyle, on entend un radical alkyle comprenant de 1 à 3 et respectivement de 1 à 6 atomes de carbone. On peut notamment citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, 1-éthyl-propyle, pentyle, néopentyle ou n-héxyle.
Les groupes « alkylène » au sens de l'invention sont des groupes divalents correspondant aux groupes alkyle tels que définis ci-dessus par enlèvement d'un atome d'hydrogène. Par exemple, le groupe (Cl-C6)alkylène correspond à un radical alkylène comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.
Par hydroxyalkyle, on entend un groupe hydroxyle relié au reste de la molécule par un radical alkylène tel que défini ci-dessus. Par exemple, par hydroxy(Cl-C6)alkyle, on entend un groupe hydroxyle relié au reste de la molécule par un radical alkylène comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.
Au sens de l'invention, le terme « cycloalkyle » désigne un groupement alkyle de 3 à 10 atomes de carbone formant un système monocyclique saturé. On peut notamment citer à titre d'exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, ou norbornyle.
Par (C3-C10)cycloalkyle et (C3-C8)cycloalkyle, on entend un radical cycloalkyle comprenant de 3 à 10 atomes de carbone et respectivement de 3 à 8 atomes de carbone.
Les groupes « aryle » sont des systèmes hydrocarbonés aromatiques mono- ou bi- cycliques, généralement à 5 ou 6 chaînons, ayant de 6 à 14 atomes de carbone. On peut notamment citer le radical phényle ou naphtyle. Les groupes « hétéroaryle » sont des systèmes hydrocarbonés aromatiques tels que définis ci-dessus présentant sur le (ou les) cycle(s) au moins un hétéroatome, tel que l'azote, le soufre ou l'oxygène. A titre de hétéroaryle, on peut notamment citer le groupe pyrrole, pyrazole, imidazole, furane, oxazole, thiazole, thiadiazole, oxadiazole, indole, benzimidazole, benzoxazole, benzofurane, benzothiazole et pyridine.
Le terme « hétérocycle » désigne des systèmes hydrocarbonés mono-, bi- ou poly- cycliques, saturés ou non, présentant sur le (ou les) cycle(s) au moins un hétéroatome, tel que l'azote, le soufre ou l'oxygène. Ils peuvent être aromatiques ou non. Ils sont de préférence non aromatiques. A titre d'hétérocycle, on peut notamment citer le groupe pipéridine, pyrane, dioxane, pipérazine, pyrrolidine, morpholine, homopipérazine, homopipéridine, thiomorpholine, pipéridin-4-one, l,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]décane, 1,3- dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one, 4,5,6,7-tétrahydro-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridine,
4,5,6,7- tétrahydro-lH-pyrrolo[2,3-c]ρyridine, l,2,3,8-tétrahydro-2,8-diaza- cyclopenta[a]indene, 2,3,4,5-tétrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indole ou 2,3,4,9-tétrahydro-lH- beta-carboline.
Les groupes « alkoxy » correspondent aux groupes alkyle définis ci-dessus et reliés au reste de la molécule par l'intermédiaire d'une liaison -O- (éther). On peut notamment citer à titre d'exemple les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, wopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-bvΛoxy, pentoxy, 2-pentoxy, zsopentoxy, neopentoxy, hexoxy, 2-hexoxy, 3-hexoxy, 3- méthylpentoxy.
Par exemple, le groupe (Cl-C6)alkoxy correspond à un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone relié au reste la molécule par l'intermédiaire d'une liaison -O- (éther). Le terme « alkoxyalkyle » se réfère à un radical alkyle interrompu par un atome d'oxygène.
Le terme « alkylcarbonyle » se réfère à des groupes alkyle tels que définis ci-dessus et reliés au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupe carbonyle O
A
Par (Cl-C6)alkylcarbonyle, on entend un radical alkyle tel que défini ci-dessus, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, relié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupe carbonyle.
Par « alkylcarbonylalkyle », on entend un groupe alkylcarbonyle relié au reste de la molécule par un radical alkylène.
Par « hydroxycarbonylalkyle » on entend un groupe hydroxycarbonyle (carboxyle) - COOH relié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un alkylène tel que défini ci- dessus. Par hydroxycarbonyl(Cl-C6)alkyle on entend un groupe carboxyle relié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un radical alkylène comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.
Le terme « alkoxycarbonyle » se réfère à des groupes alkoxy tels que définis ci-dessus et reliés au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupe carbonyle. Par (Cl-C6)alkoxycarbonyle on entend des groupes alkoxy tels que définis ci-dessus, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, reliés au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupe carbonyle.
Le terme « alkoxycarbonylalkyle» se réfère à un groupe alkoxycarbonyle tel que défini ci- dessus relié au reste de la molécule par un radical alkylène tel que défini ci-dessus.
Le terme « alkylcarbonyloxy» se réfère à un radical alkylcarbonyle tel que défini ci-dessus, relié au reste de la molécule par un atome d'oxygène. Le terme « alkylcarbonyloxyalkyle» se réfère à un radical alkylcarbonyloxy tel que défini ci-dessus, relié au reste de la molécule par un radical alkylène tel que défini ci-dessus.
Les groupes « N-alkylamino » ou « N,N-dialkylamino » correspondent à un groupe alkyle ou respectivement à deux groupes alkyle tels que définis ci-dessus, reliés au reste de la molécule par un atome d'azote ou un groupe aminé. Par exemple, le groupe N-(Cl- C6)alkylamino correspond à un radical alkyle tel que défini ci-dessus comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, relié au reste de la molécule par un atome d'azote ou un groupe aminé. Un groupe « alkylaminoalkyle » correspond à un groupe « N-alkylamino » ou « N5N- dialkylamino » tels que définis ci-dessus, relié au reste de la molécule par un radical alkylène tel que défini ci-dessus.
Le groupe « N-cycloalkylamino » correspond à un groupe cycloalkyle tel que défini ci- dessus, relié au reste de la molécule par un atome d'azote ou un groupe aminé. Par exemple, le groupe N-(C3-C10)cycloalkylamino correspond à un radical cycloalkyle tel que défini ci-dessus comprenant de 3 à 10 atomes de carbone, relié au reste de la molécule par un atome d'azote ou un groupe aminé .
Un groupe aminocarbonyle correspond à un groupe aminé NH2- relié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupe carbonyle
Figure imgf000009_0001
Les groupes « N-alkylaminocarbonyle» ou « N,N-dialkylaminocarbonyle » correspondent à des groupes « N-alkylamino » ou « N,N-dialkylamino » tels que définis ci-dessus, reliés au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupe carbonyle.
Les groupes « N-alkylaminocarbonylalkyle» ou « N,N-dialkylaminocarbonylalkyle» correspondent aux groupes « N-alkylaminocarbonyle» ou « N,N-dialkylaminocarbonyle » comme définis ci-dessus, reliés au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un radical alkylène tel que défini ci-dessus. Le groupe « N-alkoxyalkylamino » correspond à un groupe alkoxyalkyle tel que défini ci- dessus, relié au reste de la molécule par un atome d'azote ou un groupe aminé.
Le terme « N-alkoxyalkylamino carbonyle » se réfère à un groupe N-alkoxyalkylamino tel
O que défini ci-dessus, relié au reste de la molécule par un groupe carbonyle .
Les groupes « N-alkylaminosulfonyle» ou « N,N-dialkylaminosulfonyle » correspondent aux groupes N-alkylamino ou N,N-dialkylamino comme définis ci-dessus, reliés au reste de la molécule par l'intermédiaire d'une liaison -SO2- (sulfonyle).
Par « halogène », on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.
Par « hétéroatome », on entend un atome choisi parmi O, N et S.
Lorsque Y représente un groupe N-C≡N, le groupement
Figure imgf000010_0001
peut être représenté par dans la formule (I).
Lorsque les groupes R9 et RIO forment ensemble avec l'azote auquel ils sont liés un hétérocycle, il s'agit de préférence d'un cycle non aromatique comprenant de 3 à 8 atomes, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, de préférence 1 à 3. Dans un mode de réalisation préféré, le cycle comprend 5 à 7 atomes, comprenant 1 ou 2 hétéroatomes. De préférence, les hétéroatomes sont l'oxygène ou l'azote. Des exemples préférés de tels cycles sont notamment pyrrolidine, pipéridine, homopipéridine, pipérazine, homopipérazine, morpholine. Dans un mode de réalisation préféré, de tels cycles sont la pipéridine ou la pyrrolidine.
Lorsque les groupes R9 et/ou RIO forment avec L2 et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle, il s'agit de préférence d'un cycle non aromatique comprenant de 3 à 8 atomes, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, de préférence 1 à 3. Un exemple préféré de tels cycles est notamment la pyrrolidine.
Lorsque les groupes R9 et/ou RIO forment avec Ar4 et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle, il s'agit de préférence d'un cycle comprenant de 3 à 8 atomes, aromatique ou non, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, de préférence 1 à 3. Un exemple préféré de tel cycle est notamment la 4,5,6,7-tétrahydro-lH-pyrrolo[3,2- c]pyridine.
Par les termes « et/ou », on entend soit l'un des deux soit les deux R9 et RIO, celui ne formant pas un hétérocycle est tel que défini ci-dessus (i.e., hydrogène, alkyle ou cycloalkyle, éventuellement substitué).
Selon l'invention, le groupe l,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]décane présente de préférence la formule suivante :
Figure imgf000011_0001
Selon l'invention, le groupe l,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one présente de préférence la formule suivante :
Figure imgf000011_0002
Selon l'invention, le groupe 4,5,6,7-tétrahydro-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridine présente de préférence la formule suivante :
Figure imgf000011_0003
Selon l'invention, le groupe 4,5,6,7-tétrahydro-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridine présente de préférence la formule suivante :
Figure imgf000012_0001
Selon l'invention, le groupe l,2,3,8-tétrahydro-2,8-diaza-cyclopenta[a]indene présente de préférence la formule suivante :
Figure imgf000012_0002
Selon l'invention, le groupe 2,3,4,5-tétrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indole présente de préférence la formule suivante :
Figure imgf000012_0003
Selon l'invention, le groupe 2,3,4,9-tétrahydro-lH-beta-carboline présente de préférence la formule suivante :
Figure imgf000012_0004
Selon un aspect particulier de l'invention, une famille de composés préférés correspond à des composés de formule (I) ci-dessus dans laquelle Ll est un atome d'oxygène.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, une famille de composés préférés correspond à des composés de formule (I) ci-dessus dans laquelle X représente un groupe N-(C1-C6)alkylamino ou N-(C3-C8)cycloalkylamino. De préférence, X représente un groupe N-(C1-C6)alkylamino. Plus particulièrement, X peut être un groupe N-(C2- C6)alkylamino.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, une famille de composés préférés correspond à des composés de formule (I) ci-dessus dans laquelle X est un groupe de type hydrazine tel que défini dans la formule (I) ci-dessus. De préférence, RIl et Rl 2 sont alors l'atome d'hydrogène, un groupe (Cl-C6)alkyle, de préférence (Cl-C3)alkyle, ou forment ensemble et avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés, un hétérocycle azoté, de préférence azétidine, pyrrolidine ou pipéridine.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, une famille de composés préférés correspond à des composés de formule (I) ci-dessus dans laquelle X représente un groupe (Cl-C6)alkyle.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, une famille de composés préférés correspond à des composés de formule (I) ci-dessus dans laquelle Y est un atome d'oxygène et X représente un groupe N-(C1-C6)alkylamino, N-(C3-C8)cycloalkylamino, (Cl-Cβ)alkyle ou un groupe de type hydrazine tel que défini dans la formule (I) ci-dessus. De préférence, X représente un groupe N-(C1-C6)alkylamino. Plus particulièrement, X peut être un groupe N-(C2-C6)alkylamino. Dans une autre alternative préférée, X représente un groupe de type hydrazine tel que défini dans la formule (I) ci-dessus et Rl 1 et R12 sont alors l'atome d'hydrogène, un groupe (Cl-C6)alkyle, de préférence (Cl- C3)alkyle, ou forment ensemble, avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés, un hétérocycle azoté, de préférence azétidine, pyrrolidine ou pipéridine.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, une famille de composés préférés correspond à des composés de formule (I) ci-dessus dans laquelle Z est un radical -NH-.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, une famille de composés préférés correspond à des composés de formule (I) ci-dessus dans laquelle Z est un atome d'oxygène et X est un groupe N-(C1-C6)alkylamino, N-(C3-C8)cycloalkylamino ou un groupe de type hydrazine tel que défini dans la formule (I) ci-dessus. De préférence, Y est est également un atome d'oxygène. Selon un autre aspect particulier de l'invention, une famille de composés préférés correspond à des composés de formule (I) ci-dessus dans laquelle ArI est sélectionné parmi le groupe constitué par un phényle, un thiazole ou une pyridine. Lorsque ArI est un thiazole, Rl ou R2 est absent. De préférence ArI est un phényle, avantageusement monosubstitué.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, une famille de composés préférés correspond à des composés de formule (I) ci-dessus dans laquelle Ar2 est sélectionné parmi le groupe constitué par un phényle, un thiazole ou un thiadiazole. Lorsque Ar2 est un thiazole, R3 ou R4 est absent. Lorsque Ar2 est un thiadiazole, R3 et R4 sont absents. De préférence, ArI est un phényle ou un thiazole. De préférence, Ar2 est un phényle, et R3 ou R4 est un hydrogène, un méthyle, un méthoxy ou un méthoxyméthyle. De manière particulière, Ar2 est un phényle monosubstitué. De préférence, Ar2 est un thiazole, R3 est absent et R4 est un hydrogène.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, une famille de composés préférés correspond à des composés de formule (I) ci-dessus dans laquelle R5 est un hydrogène ou un radical (Cl-C3)alkyle.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, une famille de composés préférés correspond à des composés de formule (I) ci-dessus dans laquelle Ar3 est un phényle ou une pyridine. De préférence, Ar3 est un phényle. Dans un aspect particulier, Ar3 est un phényle et R6 est un hydrogène.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, une famille de composés préférés correspond à des composés de formule (I) ci-dessus dans laquelle Ar4 est sélectionné parmi le groupe constitué par un indole, un pyrrole, un pyrazole, un imidazole, un furane et un oxazole. Lorsque Ar4 est un oxazole, R7 ou R8 est absent. De préférence, R7 et R8 sont un hydrogène ou un méthyle. Dans un aspect particulier, R7 et R8 sont un hydrogène. De préférence, Ar4 est un indole ou un pyrrole.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, une famille de composés préférés correspond à des composés de formule (I) ci-dessus dans laquelle R9 et RIO forment, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle sélectionné parmi le groupe constitué de pyrrolidine, pipéridine, homopipéridine, pipérazine, homopipérazine, morpholine, pipéridin-4-one et l,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]décane, éventuellement substitués. De préférence, R9 et RIO forment une pipéridine ou une pyrrolidine. Dans un aspect particulièrement préféré, R9 et RIO forment une pipéridine substituée par un groupe hydroxyle ou hydroxy(Cl-C6)alkyle.
De manière encore plus avantageuse, le composé selon la formule (I) comprend une ou plusieurs caractéristiques sélectionnées dans le groupe consistant en :
- X représente un groupe N-(C 1 -C6)alkylamino, (C 1 -C6)alkyle ou un groupe hydrazino tel que défini dans la formule générale (I), - Y est un atome d'oxygène,
- Z est un radical -NH,
- ArI est un phényle, avantageusement monosubstitué,
- Ar2 est un phényle, avantageusement monosubstitué, ou un thiazole,
- R3 et R4, identiques ou différents, sont un hydrogène, un méthyle, un méthoxy ou un méthoxyméthyle,
- R5 est un hydrogène ou un radical (C 1 -C3)alkyle,
- Ar3 est un phényle,
- R6 est un hydrogène,
- Ar4 est un indole ou un pyrrole, et - R7 et R8, identiques ou différents, sont un hydrogène ou un méthyle.
Selon un aspect particulier de l'invention, une famille de composés préférés correspond à des composés de formule (I) ci-dessus dans laquelle Ar4 est un indole, selon la formule (II) suivante :
Figure imgf000015_0001
Un sous-groupe particulier de composés correspond à des composés de formule (II) ci- dessus, dans laquelle Ll est l'atome d'oxygène, ArI est un radical phényle, de préférence 4-phényle, ou thiazole, Ar2 est un radical phényle, de préférence 4-phényle, ou thiazole, Ar3 est un radical phényle, de préférence 4-phényle ou pyridine, et X, Y, Z, L2 et Rl à RIO sont tels que définis dans la formule générale (I) ci-dessus. Une sous-famille de ce sous-groupe peut être représentée par la formule (lia) suivante :
Figure imgf000016_0001
(Ha) dans laquelle G est un groupe -CH- ou un atome d'azote.
De manière encore plus avantageuse, le composé selon la formule (lia) comprend au moins une des caractéristiques sélectionnées parmi le groupe consistant en :
- X représente un groupe N-(C 1 -C6)alkylamino, N-(C3-C8)cycloalkylamino, (Cl- C6)alkyle ou un groupe hydrazino tel que défini dans la formule générale (I),
- Y est un atome d'oxygène, - Z est un radical -NH- ou un atome d'oxygène, et
- L2 et Rl à RIO sont tels que définis dans la formule générale (I) ci-dessus.
Une autre sous-famille particulière de composés correspond à des composés de formule (II) ci-dessus, dans laquelle Ll est l'atome d'oxygène ou un radical (Cl-Cό)alkylène, ArI et Ar3 sont des radicaux phényle, de préférence 4-phényle, Ar2 est un thiazole ou un thiadiazole, et X, Y5 Z, L2 et Rl à RIO sont tels que définis dans la formule générale (I) ci- dessus. Cette sous-famille peut être représentée par la formule (Hb) suivante :
Figure imgf000016_0002
(iib) De manière encore plus avantageuse, le composé selon la formule (Hb) comprend au moins une des caractéristiques sélectionnées parmi le groupe consistant en :
- X représente un groupe N-(C1-C6)alkylamino, N-(C3-C8)cycloalkylamino, (Cl- C6)alkyle ou un groupe hydrazino tel que défini dans la formule générale (I),
- Y est un atome d'oxygène,
- Z et un radical -NH- ou un atome d'oxygène,
- Ll est un atome d'oxygène, et
L2 et Rl à RIO sont tels que définis dans la formule générale (I) ci-dessus.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, une famille de composés préférés correspond à des composés de formule (I) ci-dessus dans laquelle Ar4 est un hétéroaryle à 5 chaînons, de préférence pyrrole, pyrazole, imidazole, furane ou oxazole.
Selon une variante préférée, Ar4 est un hétéroaryle à 5 chaînons, de préférence pyrrole, pyrazole, imidazole, furane ou oxazole, avantageusement pyrrole, ArI et Ar3 sont des groupes phényle, de préférence 4-phényle, Ar2 est un phényle, de préférence 4-phényle, ou un thiazole, Ll est l'atome d'oxygène, et X, Y, Z, L2 et Rl à RIO sont tels que définis dans la formule générale (I) ci-dessus, selon la formule (III) suivante :
Figure imgf000017_0001
(III)
Une sous-famille particulière de composés correspond à des composés de formule (III) ci- dessus, dans laquelle Ar2 est un radical phényle, de préférence 4-phényle, et X, Y, Z, L2 et Rl à RIO sont tels que définis dans la formule générale (I) ci-dessus. Cette sous-famille peut être représentée par la formule (HIa) suivante :
Figure imgf000017_0002
(HIa)
De manière encore plus avantageuse, dans la formule (HIa) :
- X représente un groupe N-(C1-C6)alkylamino, N-(C3-C8)cycloalkylamino, (Cl- C6)alkyle ou un groupe hydrazino tel que défini dans la formule générale (I), et/ou
- Y est un atome d'oxygène, et/ou
- Z et un radical -NH- ou un atome d'oxygène, et/ou Le groupe
représente de préfére
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0001
- Rl à RIO sont tels que définis dans la formule générale (I) ci-dessus.
Une sous-famille particulière de composés correspond à des composés de formule (III) ci- dessus, dans laquelle Ar2 est un thiazole, et X, Y, Z, L2 et Rl à RIO sont tels que définis dans la formule générale (I) ci-dessus. Cette sous-famille peut être représentée par la formule (HIb) suivante :
Figure imgf000018_0003
De manière encore plus avantageuse, dans la formule (HIb) : X représente un groupe N-(C1-C6)alkylamino, N-(C3-C8)cycloalkylamino, (Cl-
C6)alkyle ou un groupe hydrazino tel que défini dans la formule générale (I), et/ou
Y est un atome d'oxygène, et/ou
Z et un radical -NH- ou un atome d'oxygène, et/ou
Le groupe
Figure imgf000019_0001
est tel que défini dans la formule (HIa) ci-dessus, et
- Rl à RIO sont tels que définis dans la formule générale (I) ci-dessus.
Comme indiqué, les composés de l'invention peuvent être sous forme de sels, notamment de sels d'addition basiques ou acides, préférentiellement compatibles avec un usage pharmaceutique.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, maléique, citrique, lactique ou méthanesulfonique. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine et la tert-butylamine.
Les composés selon l'invention peuvent se présenter sous forme de différents isomères optiques, séparés ou en mélange, en particulier sous forme de mélanges racémiques. Les mélanges racémiques peuvent être séparés en isomères individuels grâce à des techniques bien connues, telles que la séparation des sels diastéréoisomères formés avec des acides optiquement actifs, suivi d'une reconversion en bases optiquement actives.
Les prodrugs des composés de formule (I) sont aussi compris dans le contexte de l'invention. Les prodrugs représentent toute structure présentant des liaisons covalentes capables de libérer in vivo un composé répondant à la formule générale (I). Différents types de prodrugs sont bien connus dans l'art antérieur et décrits dans la littérature. On peut notamment citer les références suivantes : Design of Prodrugs, édité par H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) ; Methods in Enzimology, vol 42, p 309-396, édité par K. Widder et al (Académie Press, 1985) ; A Textbook ofDrug Design and Development, édité par Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapitre 5, « Design and Application of Prodrugs », p 113-191 (1991) et H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992).
Des exemples spécifiques de composés préférés selon l'invention sont notamment les composés tels que décrits dans les exemples n° 1 à 200 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates, hydrates, isomères optiques et géométriques ou leurs mélanges, plus spécifiquement ceux des exemples n° 1-25, 31-56, 67-91, 103-113, 115-140, 142-163, 168, 170, 172-174, 178, 180-183, 186-189, 193, 196, 198 et 199 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates, hydrates, isomères optiques et géométriques ou leurs mélanges, et en particulier les composés décrits dans les exemples 1-3, 5-16, 31-45, 67-77, 103, 105-110, 115-131, 133-139, 143-154, 180-183, 198 et 199 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates, hydrates, isomères optiques et géométriques ou leurs mélanges.
Les composés particulièrement préférés selon l'invention sont :
N- {4- [4-(3 -diméthylamino-uréido)-phénoxy] -3 -méthoxyméthyl-phényl} -4- [3 -(4-hydroxy- pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-fluoro-phénoxy}-phényl)-4-[3-(4-hydroxy- pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl]-benzamide N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-3-fluoro-phénoxy}-phényl)-4-[3-(4-hydroxy- pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide
N- {4- [4-(3 -diméthylamino-uréido)-2-méthoxy-phénoxy] -phényl } -4- [3 -(4-hydroxy- pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl]-benzamide
N-{4-[4-(3-diméthylamino-uréido)-phénoxy]-3-méthyl-phényl}-4-[3-(4-hydroxy- pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide
5-[3-(l-Éthyl-proρyl)-uréido]-2-(4-{4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]- benzoylamino}-phénoxy)-benzoate de méthyle
N- {4- [4-(3 -diéthylamino-uréido)-phénoxy] -3 -méthyl-phényl } -4- [3 -(4-hydroxy-pipéridin-
1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide 5-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-N-méthyl-2-{4-[4-(3-pipéridin-l-ylméthyl-indol-l-yl)- benzoylamino]-phénoxy}-benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(3-pipéridin-l- ylméthyl-indol- 1 -yl)-benzamide 5-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-(4-{4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-pyrrol-l-yl]- benzoylamino } -phénoxy)-N-méthyl-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-[3-(4-hydroxy- pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl]-benzamide 4- [3 -(4-Hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -N- {4- [4-(3 -isopropyl-uréido)- phénoxy] -3 -méthyl-phényl } -benzamide
N-(4- {4- [3 -( 1 -Éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxyméthyl-phénoxy } -phényl)-4- [3 -(4- hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(3-pipéridin-l-ylméthyl- indol-l-yl)-benzamide
N-(4-{2-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-thiazol-5-yloxy}-3-méthyl-phényl)-4-[3-(4-hydroxy- pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide
5-[3-(l -Éthyl-propyl)-uréido]-N-méthyl-2- {4-[4-(3-pipéridin- 1 -ylméthyl-pyrazol-1 -yl)- benzoylamino]-phénoxy}-benzamide N- {4- [4-(3 -Isopropyl-uréido)-phénoxy] -3 -méthyl-phényl } -4-(3 -pyrrolidin- 1 -ylméthyl- indol- 1 -yl)-benzamide
N-{4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy]-2-méthoxy-phényl}-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl- indol- 1 -yl)-benzamide
N-(4- {4- [2-cyano-3 -( 1 -Éthyl-propyl)-guanidino] -phénoxy } -3 -méthyl-phényl)-4- [3 -(4- hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide
4-[3-(4-Hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-N-{3-méthyl-4-[4-(3-pyrrolidin-l-yl- uréido)-phénoxy]-phényl}-benzamide
N- {4- [2-Cyano-4-(3 -isopropyl-uréido)-phénoxy] -phényl } -4-(3 -pipéridin- 1 -ylméthyl-indol- l-yl)-benzamide N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-ρhénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-[3-(4-hydroxy- pipéridin- 1 -ylméthyl)-2, 5 -diméthyl-pyrrol- 1 -y 1] -benzamide
2-(4- {4- [3 -(4-Hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-pyrrol- 1 -yl] -benzoylamino } -phénoxy)-5 -(3 - isopropyl-uréido)-benzoate de méthyle
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthyl-ρhényl)-4-[2-(4-hydroxy- pipéridin- 1 -ylméthyl)-ρyrrol- 1 -yl] -benzamide
N-{3-Fluoro-4-[4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl- indol- 1 -yl)-benzamide
N-{4-[2-Chloro-4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl- indol- 1 -yl)-benzamide 5-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-N-(2-méthoxy-éthyl)-2-{4-[4-(3-piρéridin-l-ylméthyl- pyrrol- 1 -yl)-benzoylamino] -phénoxy } -benzamide
N-{4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-4-[3-(2-pyrrolidin-l-yl-éthyl)-indol-l-yl]- benzamide N- {4- [2-Hydroxyméthyl-4-(3 -isopropyl-uréido)-phénoxy] -phényl} -4-(3 -pipéridin- 1 - ylméthyl-indol- 1 -yl)-benzamide
5-[3-(l-Éthyl-proρyl)-uréido]-2-(4-{4-[3-(4-hydroxy-piρéridin-l-ylméthyl)-2,5-diméthyl- pyrrol- 1 -yl] -benzoylamino} -phénoxy)-N-méthyl-benzamide
5-[3-(l-Éthyl-ρropyl)-uréido]-2-(4-{4-[3-(4-hydroxy-ρipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]- benzoylamino } -phénoxy)-N-méthyl-benzamide
N- {4- [4-(3 -diméthylamino-uréido)-phénoxy] -3 -méthyl-phényl} -4- [3 -(3 -hydroxyméthyl- pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide
N-{4-[4-(3-diméthylamino-uréido)-phénoxy]-3-méthyl-phényl}-4-(3-pyrrolidin-l- ylméthyl-indol- 1 -yl)-benzamide N-(4-{4-[3-(l -Éthyl-ρropyl)-uréido]-ρhénoxy}-3-méthoxyméthyl-phényl)-4-[3-(4- hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide
5-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-(4-{4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]- benzoylamino} -phénoxy )-benzoate d' éthyle
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-[3-(4-hydroxy- pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide
5-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-N-méthyl-2-{4-[4-(3-ρipéridin-l-ylméthyl-ρyrrol-l-yl)- benzoylamino]-phénoxy}-benzamide
N',N'-Diméthyl-hydrazinecarboxylate de 4-(4-{4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)- indol- 1 -yl] -benzoylamino } -2-méthyl-phénoxy)-phényle 5-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-N-méthyl-2-{4-[4-(3-pipéridin-l-ylméthyl-pyrrol-l-yl)-3- méthyl-benzoylamino] -phénoxy} -benzamide
(l-Éthyl-propyl)-carbamate de 4-(4-{4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]- benzoylamino } -2-méthyl-phénoxy)-phényle
5 -(3 -Isopropyl-uréido)-2- {4- [4-(3 -pipéridin- 1 -ylméthyl-indol- 1 -yl)-benzoylamino]- phénoxy} -benzoate de méthyle
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρropyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-ρhénoxy}-phényl)-4-[3-(4- hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-pyrrol- 1 -yl] -benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-6-[3-(4-hydroxy- pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl]-nicotinamide N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρropyl)-uréido]-ρhénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-[3-(4-hydroxy- pipéridin- 1 -ylméthyl)-pyrrol- 1 -yl] -benzamide
N-Éthyl-5-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-{4-[4-(3-piρéridin-l-ylméthyl-pyrrol-l-yl)- benzoylamino]-phénoxy } -benzamide 5-(3-Isopropyl-uréido)-N-méthyl-2-{4-[4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl-indol-l-yl)- benzoylamino]-phénoxy}-benzamide
5-(3 -Isopropyl-uréido)-N,N-diméthyl-2- {4-[4-(3-pyrrolidin- 1 -ylméthyl-indol- 1 -yl)- benzoylamino]-phénoxy}-benzatnide
N-{4-[4-(3-diméthylamino-uréido)-2-méthoxy-phénoxy]-3-méthyl-phényl}-4-[3-(4- hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide
N-{4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy]-2,5-diméthyl-phényl}-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl- indol- 1 -yl)-benzamide
5-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-(4-{4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]- benzoylamino} -phénoxy)-benzoate d'isopropyle 5-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-N,N-diméthyl-2-{4-[4-(3-pipéridin-l-ylméthyl-pyrrol-l-yl)- benzoylamino]-phénoxy } -benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-[5-(4-hydroxy- pipéridin- 1 -ylméthyl)-furan-2-yl] -benzamide
4-[2-Éthyl-5-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-pyrrol-l-yl]-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)- uréido] -phénoxy } -3 -méthyl-phényl)-benzamide
N-{4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy]-3,5-diméthyl-phényl}-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl- indol- 1 -yl)-benzamide
N-{4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-4-[3-(l-méthyl-pyrrolidin-2-ylméthyl)- indol- 1 -yl] -benzamide [4-(4-{4-[3-(4-Hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoylamino}-2-méthyl- phénoxy)-phényl]-carbamate de 1-éthyl-propyle
N-{4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-4-[3-(2-pyrrolidin-l-yl-propyl)-indol-l- yl] -benzamide
N- { 3 -Cyano-4- [4-(3 -isopropyl-uréido)-phénoxy] -phényl} -4-(3 -pyrrolidin- 1 -ylméthyl- indol- 1 -yl)-benzamide
N-{4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-2,5-diméthyl-phénoxy]-phényl}-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl- indol- 1 -yl)-benzamide
N-{4-[4-(Isopropylcarbamoyl-méthyl)-phénoxy]-phényl}-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl- indol- 1 -yl)-benzamide N- {4-[4-(3 -Isopropyl-uréido)-phénoxy] -phényl} -4- [3 -(3 -pyrrolidin- 1 -yl-propyl)-indol- 1 - yl]-benzamide
4-[3-(4-Hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-N-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)-2- méthylsulfamoyl-phénoxy] -phényl } -benzamide N- {4- [2-Diméthylsulfamoyl-4-(3 -isopropyl-uréido)-phénoxy] -phényl} -4- [3 -(4-hydroxy- pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide
N-(4- {4-[3-(l -Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy} -3-méthyl-phényl)-4-[3-
(4-hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide
N-(5- {4-[3-(l -Éthyl-proρyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-ρhénoxy} -thiazol-2-yl)-4-[3-(4- hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide
4-[3-(4-Hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-N-{5-[4-(3-isopropyl-uréido)-2- méthoxy-phénoxy] -thiazol-2-yl } -benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-ρhénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(3- pipéridin- 1 -ylméthyl-indol- 1 -yl)-benzamide N-(5-{2-Éthoxy-4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(3-pipéridin-l- ylméthyl-indol- 1 -yl)-benzamide
N-(5-{2-Chloro-4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(3-pipéridin-l- ylméthyl-indol- 1 -yl)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-[3-(4- hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-pyrrol- 1 -yl] -benzamide
N-(5-{2-Chloro-4-[3-(l-éthyl-ρropyl)-uréido]-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hydroxy- pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide
N-(4- {4- [3 -( 1 -Éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy } -3 -méthoxy-phényl)-4-(3 -pipéridin- 1 - ylméthyl-indol- 1 -yl)-benzamide N- {4- [4-(3 -Isopropyl-uréido)-phénoxy] -3 -méthoxy-phényl} -4-(3 -pyrrolidin- 1 -ylméthyl- indol- 1 -yl)-benzamide
N-{4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy]-3-méthoxy-phényl}-4-(3-pipéridin-l-ylméthyl- indol- 1 -yl)-benzamide
N-[4-(4-Isobutyrylamino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-4-(3-pipéridin-l-ylméthyl-indol-l- yl)-benzamide
N-{4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy]-2-méthyl-phényl}-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl- indol- 1 -yl)-benzamide
5-(3-Isopropyl-uréido)-2-(4-{4-[3-(l-pipéridin-l-yl-éthyl)-indol-l-yl]-benzoylamino}- phénoxy)-benzoate de méthyle N-Éthyl-N-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl- indol- 1 -yl)-benzamide
N-{4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-4-(2-méthyl-3-pyrrolidin-l-ylméthyl- indol- 1 -yl)-benzamide N-{4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-4-(2-méthyl-3-pipéridin-l-ylméthyl- indol- 1 -yl)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthoxy-phényl)-4-[3-(4-hydroxy- pipéridin-l-ylméthyl)-pyrrol-l-yl]-benzamide
N- {4- [4-(3 -Isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl} -4- [3 -( 1 -pipéridin- 1 -yl-éthyl)-indol- 1 -yl] - benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-proρyl)-uréido]-3-méthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(3-piρéridin-l- ylméthyl-indol- 1 -yl)-benzamide
N-{4-[4-(3-diméthylamino-uréido)-phénoxy]-3-méthyl-phényl}-4-[3-(4-hydroxy- pipéridin- 1 -ylméthyl)-pyrrol- 1 -yl] -benzamide N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthoxy-phényl)-4-[3-(l-pipéridin-l-yl- éthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide
N- {4-[4-(3 -Isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl} -4-(5-méthoxy-3 -pyrrolidin- 1 -ylméthyl- indol- 1 -yl)-benzamide
N- {4- [4-(3 -Isopropyl-uréido)-phénoxy] -phényl} -3 -méthyl-4-(2-méthyl-3 -pipéridin- 1 - ylméthyl-indol- l-yl)-benzamide
4-(5 -Fluoro-3 -pyrrolidin- 1 -ylméthyl-indol- 1 -yl)-N- {4- [4-(3 -isopropyl-uréido)-phénoxy] - phényl} -benzamide
N-{4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-3-méthoxy-4-(2-méthyl-3-pipéridin-l- ylméthyl-indol- 1 -yl)-benzamide 3 -Chloro-N- {4- [4-(3 -isopropyl-uréido)-phénoxy] -phényl} -4-(2-méthyl-3 -pipéridin- 1 - ylméthyl-indol- 1 -yl)-benzamide
N-{3,5-Dichloro-4-[4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl- indol- 1 -yl)-benzamide
N-Éthyl-N- {4- [4-(3 -isopropyl-uréido)-phénoxy] -phényl} -4- [3 -(2-pyrrolidin- 1 -yl-propyl)- indol- 1-yl] -benzamide
4-(5-Chloro-3-pyrrolidin-l-yhnéthyl-indol-l-yl)-N-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxy]- phényl} -benzamide
5 -(3 -Isopropyl-uréido)-2- {4- [4-(3 -pyrrolidin- 1 -ylméthyl-indol- 1 -yl)-benzoylamino]- phénoxy}-benzoate de méthyle N- {4- [4-(3 -Isopropyl-uréido)-phénoxy] -phényl} -4-(3 -pyrrolidin- 1 -ylméthyl-indol- 1 -yl)- benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-[3-(4-hydroxy- pipéridin- 1 -ylméthyl)-pyrrol- 1 -yl]-benzamide N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-ρhénoxy}-thiazol-2-yl)-4-[3-(4- hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -N-propyl-benzamide
N-Éthyl-N-(5-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-
[3 -(4-hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(3-pipéridin-l- ylméthyl-indol- l-yl)-benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(3-pipéridin-l- ylméthyl-pyrrol- 1 -yl)-benzamide
N-Éthyl-N-(5-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(3- pipéridin- 1 -ylméthyl-indol- 1 -yl)-benzamide N-{4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy]-2,6-diméthyl-phényl}-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl- indol- 1 -yl)-benzamide
N- { 5- [4-(3 -Isopropyl-uréido)-2-méthoxy-phénoxy] -thiazol-2-yl } -4-(3 -pipéridin- 1 - ylméthyl-pyrrol- 1 -yl)-benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2,6-diméthyl-ρhénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(3-piρéridin- 1 -ylméthyl-indol- 1 -yl)-benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hydroxy- pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide
N-Éthyl-N-{4-[4-(3-diméthyl amino-uréido)-phénoxy]-3-méthoxyméthyl-ρhényl}-4-[3-(4- hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthylcarbamoylméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-
[3 -(4-hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide
[5-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-(2-{4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]- benzoylamino}-thiazol-5-yloxy)-phényl]-acétate de méthyle
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-propoxy-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hydroxy- pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide
N-{5-[4-(3-diméthylamino-uréido)-2-méthylcarbamoylméthyl-phénoxy]-thiazol-2-yl}-4-
[3 -(4-hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl]-benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-proρyl)-uréido]-2-isopropoxy-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-[3-(4- hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl]-benzamide Acétate de 5-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-(2-{4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)- indol- 1 -yl]-benzoylamino} -thiazol-5-yloxy)-benzyle
N-(5-{2-Éthoxyméthyl-4-[3-(l-éthyl-ρroρyl)-uréido]-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-[3-(4- hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-propoxy-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hydroxy- pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl]-N-méthyl-benzamide
N-(5-{2-Éthyl-4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hydroxy- pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide
N-{5-[4-[3-(l-Éthyl-ρropyl)-uréido]-2-(2-hydroxy-éthyl)-phénoxy]-thiazol-2-yl}-4-[3-(4- hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl]-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthoxy-phényl)-4-[3-(4-hydroxy- pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-ρropyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-ρhénoxy}-thiazol-2-yl)-4-[3-(4- hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -N-méthyl-benzamide N-(3-{4-[3-(l-Éthyl-ρropyl)-uréido]-2-méthoxy-ρhénoxy}-phényl)-4-[3-(4-hydroxy- pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρropyl)-uréido]-2-méthoxy-ρhénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-[3-(4- hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl]-benzamide
N-(5-{5-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hydroxy- pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide
N-(4-{4-[(l-Éthyl-ρropylcarbamoyl)-méthyl]-ρhénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-[3-(4- hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-fluoro-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hydroxy- pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide 4-[3-(l,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-ylméthyl)-indol-l-yl]-N-(5-{4-[3-(l-éthyl-propyl)- uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-propoxy-phénoxy}-thiazol-2-yl)-N-méthyl-4-(3- pipéridin- 1 -ylméthyl-indol- 1 -yl)-benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-[3-(4- oxo-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-[3-(4- hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-pyrrol- 1 -yl] -benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-ιiréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(5- isopropyl-4,5 ,6,7-tétrahydro-pyrrolo [3 ,2-c]pyridin- 1 -yl)-benzamide N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρropyl)-uréido]-2-méthoxy-ρhénoxy}-3-méthyl-ρhényl)-4-(5- isopropyl-4,5 ,6,7-tetrahydro-pyrrolo [3 ,2-c]pyridin- 1 -yl)-benzamide
N-{4-[4-(3-diméthylamino-uréido)-phénoxy]-3-méthyl-phényl}-4-(5-isopropyl-4,5,6,7- tetrahydro-pyrrolo [3 ,2-c]pyridin- 1 -yl)-benzamide N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-proρyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-[3-(4- hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-pyrazol- 1 -yl] -benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-ρhénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(3- pipéridin- 1 -ylméthyl-pyrazol- 1 -yl)-benzamide
5-[3<l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-(4-{4-[3-(3-hydroxyméthyl-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l- yl] -benzoylamino } -phénoxy)-benzoate de méthyle
2-(4- {4-[3 -(3 -Hydroxyméthyl-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzoylamino } -phénoxy)-
5-(3-isopropyl-uréido)-benzoate de méthyle
2-(4- {4- [3 -(4-Hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzoylamino } -phénoxy)-5 -(3 - isopropyl-uréido)-benzoate de méthyle 4- [3 -(3 -Hydroxyméthyl-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -N- {4- [4-(3 -isopropyl-uréido)- phénoxy] -3 -méthyl-phényl } -benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthoxy-phényl)-4-[3-(3- hydroxyméthyl-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide
4- [3 -(3 -Hydroxyméthyl-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -N- {4- [4-(3 -isopropyl-uréido)- phénoxyj-phényl} -benzamide
4-[3-(4-Hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-N-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)- phénoxy]-phényl} -benzamide
4- [3 -(3 -Hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -N- {4- [4-(3 -isopropyl-uréido)- phénoxy] -phényl } -benzamide 4-[3-(2-Hydroxyméthyl-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-N-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)- phénoxy]-phényl} -benzamide
4-[3-(4-Hydroxyméthyl-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-N-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)- phénoxy]-phényl} -benzamide
Acide 1 -[ 1 -(4- {4- [4-(3 -Isopropyl-uréido)-phénoxy] -phénylcarbamoyl } -phényl)- 1 H-indol- 3-yhnéthyl]-pipéridine-4-carboxylique amide
N- {4- [4-(3 -Isopropyl-uréido)-phénoxy] -phényl } -4-(3 -pipéridin- 1 -ylméthyl-indol- 1 -yl)- benzamide
N-{4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-4-[3-(4-méthoxy-pipéridin-l-ylméthyl)- indol-l-yl]-benzamide l-[l-(4-{4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy]-phénylcarbamoyl}-phényl)-lH-indol-3-ylméthyl]- pipéridine-4-carboxylate d'éthyle
4-[3-(3-Hydroxy-pyrrolidin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-N-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxy]- phényl}-benzamide 4-(3 -Diéthylaminométhyl-indol- 1 -yl)-N- {4-[4-(3 -isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-benzamide 4-{3-[(2-Hydroxy-éthylamino)-méthyl]-indol-l-yl}-N-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxy]- phényl}-benzamide 4-(3-tl,4']Bipipéridinyl-r-ylméthyl-indol-l-yl)-N-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}- benzamide 4-[3 -(2-Hydroxyméthyl-pyrrolidin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl]-N- {4-[4-(3-isopropyl-uréido)- phénoxy]-phényl} -benzamide N-{4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-4-[3-(4-méthyl-piperazin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]- benzamide l-[l-(4-{4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy]-phénylcarbamoyl}-phényl)-lH-indol-3-ylméthyl]- pipéridine-3-carboxylate d'éthyle
N-{4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-4-{3-[(2-pyrrolidin-l-yl-éthylamino)-méthyl]- indol-l-yl}-benzamide N-{4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-4-[3-(2-méthoxyméthyl-pyrrolidin-l-ylméthyl)- indol- 1 -yl]-benzamide N-{4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-4-{3-[(3-méthyl-butylammo)-méthyl]-indol-l- yl}-benzamide
N-{4-[4-(3-Isoρropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-4-(3-morpholin-4-ylméthyl-indol-l-yl)- benzamide
4-(3-Azépan-l-ylméthyl-indol-l-yl)-N-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-benzamide Acide l-[l-(4-{4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy]-phénylcarbamoyl}-phényl)-lH-indol-3- ylméthyl]-pyrrolidine-2-carboxylique
Acide 1 -[ 1 -(4- {4-[4-(3 -Isopropyl-uréido)-phénoxy]-phénylcarbamoyl} -phényl)- 1 H-indol-3 - ylméthyl]-pipéridine-3-carboxylique Acide l-[l-(4-{4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy]-phénylcarbamoyl}-phényl)-lH-indol-3- ylméthyl]-pipéridine-4-carboxylique
N-{4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-4-{3-[(2-morpholin-4-yl-éthylamino)-méthyl]- indol- 1 -yl} -benzamide 4-(3-{[2-(4-Éthoxy-3-méthoxy-phényl)-éthylamino]-méthyl}-indol-l-yl)-N-{4-[4-(3-isoρropyl- uréido)-phénoxy]-phényl}-benzamide N-{4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-4-{3-[(2-pipéridin-l-yl-éthylamino)-méthyl]- indol- 1 -yl } -benzamide
4-(3-Cyclohexylaminométhyl-indol-l-yl)-N-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}- benzamide
2-(4-{4-[4-(3-Hydroxyméthyl-piρéridin-l-ylméthyl)-imidazol-l-yl]-benzoylamino}-phénoxy)-5- (3-isopropyl-uréido)-benzoate de méthyle 2-(4-{4-[4-(4-Hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-imidazol-l-yl]-benzoylamino}-phénoxy)-5-(3- isopropyl-uréido)-benzoate de méthyle N-{5-[4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-(2-oxo-propyl)-phénoxy]-thiazol-2-yl}-4-[3-(4-hydroxy- pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzamide N-(5-{2-Butoxy-4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-ρhénoxy}-thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hydroxy-piρéridin-
1 -y lméthyl)-indol- 1 -yl]-benzamide N-{5-[4-(3-diméthylamino-uréido)-2-méthoxyraéthyl-ρhénoxy]-thiazol-2-yl}-4-[3-(4-hydroxy- pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl]-benzamide N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-phényl)-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl-indol-l-yl)- benzamide
N-{4-[4-(3-Cyclopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-4-(3-pyiτolidin-l-ylméthyl-indol-l-yl)- benzamide N-{4-[4-(3-sec-Butyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl-indol-l-yl)-benzamide
N-{4-[4-(3-Propyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl-indol-l-yl)-benzamide N-{4-[4-(3-Éthyl-uréido)-phénoxy]-ρhényl}-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl-indol-l-yl)-benzamide N-{4-[4-(3-Butyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl-indol-l-yl)-benzamide 3-Méthyl-2-[3-(4-{4-[4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl-indol-l-yl)-benzoylamino]-phénoxy}-phényl)- uréido]-butyrate d'éthyle N-{4-[3-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-4-[3-(2-pyrrolidin-l-yl-propyl)-indol-l-yl]- benzamide
N-{4-[4-(3-Isoρropyl-uréido)-2-méthoxy-phénoxy]-phényl}-4-(3-ρyπOlidin-l-ylméthyl-indol-l- yl)-benzamide N-{3-Chloro-4-[4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl-indol-l-yl)- benzamide N-{4-[4-(3-Isoproρyl-thiouréido)-phénoxy]-phényl}-4-[3-(2-pyrrolidin-l-yl-ρroρyl)-indol-l-yl]- benzamide N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthylaminométhyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-[3-(4- hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzamide N-(5-{2-Diméthylaminométhyl-4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-[3-(4- hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide
N-{4-[4-(3-méthylamino-uréido)-ρhénoxy]-3-méthyl-phényl}-4-[3-(4-hydroxy-ρipéridin-l- ylméthyl)-indol- 1 -yl]-benzamide N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-hydroxyméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hydroxy- pipéridin-1 -ylméthyl)-indol-l -yl]-benzamide Acide [5-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-(2-{4-[3-(4-hydroxy-ρiρéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]- benzoylamino}-thiazol-5-yloxy)-phényl]-acétique N-(4-{4-[3-(tertbutyloxycarbonyl-méthyl-amino)-uréido]-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-[3-(4- hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzamide N-[4-(5-Méthyl-2-oxo-2.3-dihydro-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)-ρhényl]-4-[3-(4-pyrrolidin-l- yl-butyl)-indol-l-yl]-benzamide N-(4- {4-[3 -( 1 -Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy } -3 -méthyl-phényl)-4-[4-(4-hydroxy-pipéridin- 1 - ylméthyl)-oxazol-2-yl]-benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-benzyl}-thiazol-2-yl)-4-(3-piρéridin-l-ylméthyl-indol-l-yl)- benzamide N-[3-Méthoxy-4-(4-propionylamino-phénoxy)-phényl]-4-(3-pipéridin-l-ylméthyl-indol-l-yl)- benzamide N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénylsulfanyl}-thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hydroxy-piρéridin-l- ylméthyl)-indol-l-yl]-benzamide N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-proρyl)-uréido]-benzyl}-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)-4-(3-pipéridin-l-ylméthyl- indol- 1 -yl)-benzamide
N-{3-Méthoxy-4-[4-(3-méthyl-butyrylamino)-phénoxy]-phényl}-4-(3-pipéridin-l-ylméthyl-indol- l-yl)-benzamide N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénylsulfanyl}-thiazol-2-yl)-4-(3-pipéridin-l-ylméthyl- indol- 1 -yl)-benzamide N-(4- {4-[3 -( 1 -Éthyl-propyl)-uréido]-benzyl} -thiazol-2-yl)-4-(3 -pipéridin- 1 -ylméthyl-indol- 1 -yl)- benzamide
N-[4-(4-Isobutyrylamino-phénoxy)-phényl]-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl-indol-l-yl)-benzamide N-[4-(4-Propionylamino-phénoxy)-phényl]-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl-indol-l-yl)-benzamide N-{4-[4-(3-Isopropyl-3-méthyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl-indol-l-yl)- benzamide
N-{4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-N-méthyl-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl-indol-l-yl)- benzamide
ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates, hydrates, isomères optiques et géométriques ou leurs mélanges.
La présente invention décrit différentes voies de synthèse, qui sont illustrées sur les SCHEMAS 1 à 16 et dans les exemples, et peuvent être mises en œuvre par l'homme du métier, comme indiqué dans les exemples. Les composés de départ peuvent être obtenus dans le commerce ou synthétisés selon des procédés décrits dans la littérature. Il est entendu que la présente demande n'est pas limitée à une voie de synthèse particulière, et s'étend à d'autres procédés permettant la production des composés indiqués.
Dans la description et les exemples, les abréviations suivantes sont utilisées : ACN : acétonitrile
APCI+: atmospheric pressure positive chemical ionisation
APCF: atmospheric pressure négative chemical ionisation
BOC : tertbuτyloxycarbonyle
(BOC)2O : di-tert-butyl dicarbonate BuLi: butyl lithium
CDI: l,r-carbonyldiimidazole
DCC : dicyclohéxylcarbodiimide DCM : dichlorométhane
DIEA : N,N-diisopropyléthylamine
DMA : N,N-diméthylacétamide
DMF : N,N-diméthylformamide DMSO : diméthylsulfoxyde
EDCI : l-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide
ESI+: électron spray positive ionisation
Fmoc: 9-fluorénylméthyloxycarbonyle
HOBT: 1-hydroxybenzotriazole HPLC: high pressure liquid chromatography
KBH4 : borohydrure de potassium
LAH : hydrure de lithium et aluminium
MeOH : méthanol
MS: mass spectrometry NaBH4 : borohydrure de sodium
NaH : hydrure de sodium à 60% dans l'huile minérale
NMP : N-méthylpyrollidinone
NH4OH : hydroxyde d'ammonium (solution aqueuse d'ammoniaque)
PA : pression atmosphérique PBr3 : tribromure de phosphore
POCl3 : trichlorure de phosphoryle
SNAr : substitution nucléophile aromatique
SOCl2 : chlorure de thionyle
TA: température ambiante TBME : tertbutyl méthyl éther
TEA : triéthylamine
TFA : acide trifluoroacétique
THF : tétrahydrofurane
TBTU: tétrafluoroborate de O<lH-berizotiiazol-l-yl)-N,N,N',N'- tétraméthyluronium
Les composés de formule (I) sont préparés avantageusement selon le SCHEMA 1 suivant :
Figure imgf000033_0001
(4) SCHEMA l
Sur le SCHEMA 1, X5 Y, Z5 ArI5 Ar2, Ar3, Ar45 Ll5 L2 et Rl à RIO sont tels que définis dans la formule générale (I) et Z' est un groupe amino -NH2.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que : a/ on fait un couplage amidique d'un acide carboxylique (1) avec une aminé (2) de formules décrites sur le SCHEMA 1 ci-dessus, soit par activation in situ de l'acide (1) selon des procédures connues de l'homme de l'art, soit par le biais d'une espèce activée isolée de cet acide tel que le chlorure d'acide ou l'ester d'HOBT; b/ ou bien on fait réagir en présence d'un réducteur tel que le borohydrure de sodium, le triacétoxyborohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium, selon une réaction d'amination réductrice, un aldéhyde de formule (3) décrit sur le SCHEMA 1 avec une aminé appropriée, selon des procédures connues de l'homme de l'art ; c/ ou bien on transforme un composé de formule (4) dans lequel Z' est un groupe -NH2 en le faisant réagir avec :
- un isocyanate ; un isothiocyanate ; une aminé ou une hydrazine en présence d'un agent activateur tel que le CDI ou le l,l'-thiocarbonyldiimidazole ; - un acide carboxylique soit par activation in situ de cet acide selon des procédures connues de l'homme de l'art, soit par le biais d'une espèce activée isolée de cet acide tel que chlorure d'acide ou l'ester d'HOBT.
Selon un objet particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des acides carboxyliques de formule (la) suivante,
Figure imgf000034_0001
(1a) dérivés de formule (1) dans laquelle :
- Ar3 est un phényle ou une pyridine, G dans la formule (la) étant un groupe CH ou un atome d'azote, - Ar4 représente un indole,
L2 et R6 à RIO sont tels que définis dans la formule (I).
Les acides carboxyliques de formule (la) sont préparés avantageusement selon les différentes voies indiquées sur les SCHEMAS 2. Selon le Schéma 2a voie 2a.I, Pindole carbonylé (5), pour lequel L2' représente une liaison ou un radical (Cl-C5)alkylène et R13 représente l'atome d'hydrogène ou un radical (Cl-C5)alkyle, réagit avec le dérivé halogène aromatique (6), pour lequel Hall est avantageusement un atome de fluor ou de chlore, G est un radical CH ou un atome d'azote et le groupe P est un précurseur d'acide carboxylique, de préférence nitrile ou ester d'alkyle, dans un solvant tel que le DMF, DMA ou DMSO en présence d'une base telle que le NaH, KOH, NaOH, Na2CO3, K2CO3 ou Cs2CO3 à des températures comprises entre 0°C et 15O0C, de 2 h à 72 h. La fonction carbonylé de l'indole N-arylé (7) ainsi obtenu est soumise à une réaction d'amination réductrice en présence d'une aminé appropriée (8), dans un solvant tel que le DCM, ACN, MeOH ou le chloroforme, en présence d'un réducteur tel que le borohydrure de sodium, le cyanoborohydrure de sodium ou le triacétoxyborohydrure de sodium, à des températures comprises entre 00C et 7O0C, de 2 h à 72 h, pour engendrer le dérivé (9). L'acide (la) est obtenu à partir de (9) par hydrolyse acide ou basique de la fonction P, dans un solvant ou mélange de solvants tels que l'eau, le méthanol, l'éthanol ou le méthoxyéthanol en présence d'HCl ou bien de K2CO3, KOH ou NaOH, à des températures comprises entre 20°C et 120°C, de 2 h à 72 h.
Selon le Schéma 2a voie 2a.II, l'indole carbonylé (5) est d'abord soumis à une amination réductrice pour engendrer l'indole intermédiaire (10), lequel réagit avec le dérivé halogène (6) conduisant à l'indole arylé (9). L'amination réductrice avec l'aminé (8) et la réaction du dérivé halogène (6) se font dans les conditions décrites au Schéma 2a voie 2a.I.
Selon le Schéma 2b, l'indole (11) est mis en réaction avec une aminé (8) en présence de formaldéhyde et d'acide acétique dans l'eau, à des températures comprises entre O0C et 50°C, de 0,5 h à 24 h. L'indole aminé (12) ainsi obtenu est mis en réaction avec le dérivé halogène aromatique (6), selon la procédure décrite pour la réaction de (5), Schéma 2a voie 2a.L, pour engendrer l'intermédiaire (13) lequel conduit à l'acide carboxylique (la) après hydrolyse acide ou basique de la fonction P.
Selon le Schéma 2c, l'acide (la) est obtenu à partir de l'intermédiaire indole aminé (16) par N-arylation avec le dérivé halogène aromatique (6) selon la procédure décrite pour la réaction de (5), Schéma 2a voie 2a.L, suivie par hydrolyse acide ou basique du groupe P. L'intermédiaire (16) est obtenu selon les 3 voies alternatives décrites sur le Schéma 2c :
- voie 2c.I : l'acide carboxylique indolique (14), pour lequel L2"est un radical (Cl-
C5)alkylène, est mis en réaction avec une aminé appropriée (8) selon des procédures connues de l'homme de l'art pour engendrer l'amide (15) dont la liaison amide est réduite en présence d'un réducteur tel que le LAH, dans un solvant inerte tel que le THF, à des températures comprises entre 0°C et 60°C. voie 2c.II : le dérivé indole halogène (18), pour lequel Hal2 est avantageusement un atome de chlore ou de brome, est mis en réaction avec un excès d'aminé (8), en absence ou en présence d'un solvant tel que le DMF ou le DMA, à des températures comprises entre 8O0C et 1500C, de 12 h à 48 h. - voie 2c.III : la fonction carbonylé d'une aminocétone (19), pour laquelle L2"est un radical (Cl-C5)alkylène, obtenue selon des procédures connues de l'homme de l'art [J. Med. Chem., 35 (23), 1992, p 4503], est réduite en présence d'un réducteur tel que le LAH, dans un solvant inerte tel que le THF, à des températures comprises entre 0°C et 6O0C.
Figure imgf000036_0001
Schéma 2a
(8) / formaldéhyde hydrolyse P (1 a)
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000036_0003
Schéma 2b
Figure imgf000037_0001
(8)
2c.l. couplage amidique
Figure imgf000037_0002
(6)
Figure imgf000037_0003
Schéma 2c SCHEMAS 2
Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des acides carboxyliques de formule (Ib) ou (Ib'),
Figure imgf000037_0004
dérivés de formule (1) dans laquelle Ar3 représente un radical phényle, Ar4 représente un pyrrole ou un pyrazole, G étant un groupe CH ou un atome d'azote, et R6 à RIO sont tels que définis dans la formule (I).
Les acides carboxyliques de formule (Ib) et (Ib') sont préparés avantageusement selon les différentes voies indiquées sur les SCHEMAS 3.
Selon le Schéma 3 a, le dérivé carbonylé (20), pour lequel G est un groupe CH ou un atome d'azote, réagit avec le dérivé halogène aromatique (6'), pour lequel Hall est avantageusement un atome de fluor ou de chlore et le groupe P est un précurseur d'acide carboxylique, de préférence nitrile ou ester d'alkyle, dans un solvant tel que le DMF, DMA ou DMSO en présence d'une base telle que le NaH, KOH, NaOH, Na2CO3, K2CO3 ou Cs2CO3 à des températures comprises entre 0°C et 150°C, de 1 h à 72 h.
- selon la voie 3a.I, la fonction P du composé (21) ainsi obtenu est hydrolysée en milieu acide ou basique, dans les mêmes conditions que celles décrites pour l'hydrolyse de (9), pour engendrer l'acide carboxylique (22). La fonction carbonylé du (22) est soumise à une animation réductrice par une aminé appropriée (8) dans des conditions décrites auparavant, conduisant à l'acide (Ib). Selon un autre protocole, l'acide carboxylique (22) est d'abord protégé sous forme d'ester, lequel est soumis à une amination réductrice par une aminé (8), suivie de l'hydrolyse de l'ester pour engendrer l'acide (Ib). Dans la formule (23) R14 représente un radical (Cl-Cβ)alkyle.
- selon la voie 3a.II, la fonction aldéhyde de l'intermédiaire (21) est réduite en alcool en présence d'un réducteur tel que le borohydrure de sodium, suivie de la formation du dérivé brome (24) par traitement de l'alcool avec du PBr3, dans un solvant tel que le DCM5 à des températures comprises entre 0°C et 2O0C, 2 h à 24 h. Le dérivé brome (24) est mis en réaction avec une aminé appropriée (8) dans un solvant tel que le DMF, DMA, DMSO ou acétone, en présence d'une base telle que la DIEA, TEA, Na2CO3, K2CO3 ou Cs2CO3, à des températures comprises entre 200C et 15O0C, de 2 h à 72 h. L'acide (Ib) est par la suite obtenu par hydrolyse acide ou basique de la fonction P de l'intermédiaire (25).
Selon le Schéma 3b, la réaction à chaud d'un excès d'une dicétone (26) avec une aniline de type (27) conduit au pyrrole (28) lequel, par traitement avec POCl3 dans le DMF, à des températures comprises entre 00C et 600C, permet l'obtention de l'aldéhyde (29) [J. Chem. Soc Perkin Tr ans. Il, 1989, p 713]. La fonction nitrile du (29) est hydrolysée en milieu acide ou basique, et la fonction aldéhyde de l' intermédiaire acide (30) ainsi obtenu est soumise à une amination réductrice par une aminé appropriée (8) pour engendrer l'acide (Ib').
Selon le Schéma 3c voie 3c.I, un pyrrole (31) est mis en réaction avec le dérivé halogène aromatique (6') dans les conditions décrites pour la réaction de (20). Le pyrrole N-arylé (32) ainsi obtenu est mis en réaction avec une aminé (8) en présence de formaldéhyde et d'acide acétique dans l'eau, à des températures comprises entre 0°C et 50°C, de 0,5 h à 24 h, conduisant au pyrrole aminé (33) lequel, par hydrolyse acide ou basique de la fonction P conduit à l'acide carboxylique (Ib'). L'intermédiaire (33) est également obtenu selon le Schéma 3c voie 3c.II, par réaction du dérivé halogène aromatique (6') avec un pyrrole aminé (34), obtenu selon des procédures connues de l'homme de l'art.
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Schéma 3b
Figure imgf000040_0002
Schéma 3c SCHEMAS 3
Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des acides carboxyliques de formule (Ic),
Figure imgf000040_0003
dérivés de formule (1) dans laquelle Ar3 représente un radical phényle, Ar4 représente un oxazole, et R6, R9 et RIO sont tels que définis dans la formule (I). Les acides carboxyliques de formule (Ic) sont préparés avantageusement selon la voie indiquée sur le SCHEMA 4 : un ester de l'acide téréphtalamique (35), Rl 4 étant un (Cl- C6)alkyle, est chauffé en présence de 1,3-dichloroacétone pour engendrer l'oxazole chloré (36) [Arch. Pharm. Ber. Dtsch. Pharm. Ges., 304, 1971, p 425], lequel réagit avec une aminé appropriée (8) dans les mêmes conditions que celles décrites pour le dérivé (24). La fonction ester de l'oxazole aminé (37) ainsi obtenu est hydrolysée pour engendrer l'acide (Ic).
Figure imgf000041_0001
SCHEMA 4
Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des acides carboxyliques de formule (Id),
Figure imgf000041_0002
dérivés de la formule (1) dans laquelle Ar3 représente un radical phényle, Ar4 représente un furane, et R6, R9 et RIO sont tels que définis dans la formule (I).
Les acides carboxyliques de formule (Id) sont préparés avantageusement selon la voie indiquée sur le SCHEMA 5 : le dérivé lithien du furane, obtenu en présence de BuLi selon des procédures connues de l'homme de l'art, est mis en réaction avec un dérivé halogène aromatique (6"), pour lequel Hal3 est avantageusement un atome de brome ou d'iode et le groupe P est un précurseur d'acide carboxylique, de préférence nitrile ou ester d'alkyle, dans un solvant anhydre tel que le THF, en présence de ZnCl2 et de palladiumtétrakis(triphénylphosphine), à des températures comprises entre O0C et 500C, de 2 h à 24 h [Heterocycles, 31 CIl). 1990, p 1951]. Le furane arylé (38) ainsi obtenu est mis en réaction avec une aminé appropriée (8) en présence de formaldéhyde et d'acide acétique, tel que décrit pour (32), pour engendrer le dérivé aminé (39). L'hydrolyse acide ou basique de la fonction P du (39) conduit à l'acide (Id).
Figure imgf000042_0001
SCHEMA 5
Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des aminés de formule (2a) ou (2a'),
Figure imgf000042_0002
(2a)
(2a1) dérivées de la formule (2) dans laquelle :
- ArI et Ar2 sont des radicaux phényle,
- Y est un atome d'oxygène,
- Z est le groupe -NH-,
Ll est un atome d'oxygène,
- X et Rl à R5 sont tels que définis dans la formule (I)
Les aminés (2a) sont préparées avantageusement selon les voies indiquées sur les SCHEMAS 6, à partir des intermédiaires clés (42), (42') ou (46).
Selon le Schéma 6a, l'intermédiaire clé (42) est obtenu par réaction d'un aminophénol (40), protégé sur la fonction aminé par un groupe protecteur GP, de préférence BOC ou Fmoc, avec un dérivé nitré halogène (41), pour lequel Hall est de préférence un atome de fluor, de chlore ou de brome, dans un solvant tel que le DMF, DMA, DMSO, THF ou acétone en présence d'une base telle que le NaH, KOH, NaOH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 à des températures comprises entre -20°C et 15O0C, de 2 h à 72 h. La fonction nitro du (42) est d'abord réduite en présence d'un réducteur tel que le fer/HCl ou le chlorure d'étain/HCl dans un solvant de type alcool tel que le MeOH à des températures comprises entre 0°C et
60°C, ou bien par hydrogénation en présence d'un catalyseur de type nikel de Raney ou palladium sur charbon, dans un solvant tel que le THF, MeOH, éthanol, méthoxyéthanol,
DCM ou DMF, à TA et PA. L'aniline (43) ainsi obtenue est mise en réaction : - avec un isocyanate ; ou bien avec un aminoacylimidazole ou hydrazinoacylimidazole préparé extemporanément ou in situ par réaction d'une aminé ou hydrazine appropriée avec le CDI ; ou bien avec un chlorure de carbamoyle préparé extemporanément ou in situ par réaction d'une aminé ou hydrazine appropriée avec le triphosgène ; ou bien avec un N- alkoxycarbonylimidazole préparé extemporanément ou in situ par réaction d'un alcool approprié avec le CDI ; dans un solvant inerte tel que le THF ou ACN, à des températures comprises entre -2O0C et 70°C, 3 h à 120 h avec un acide carboxylique approprié pour engendrer l'amide, selon des procédures connues de l'homme de l'art. Le groupement protecteur GP de l'intermédiaire ainsi obtenu est déprotégé selon des procédures connues, conduisant à l'aminé (2a).
Selon le Schéma 6b, les aminés (2a) sont obtenues à partir de l'intermédiaire clé (42') en suivant les mêmes étapes que celles décrites sur le Schéma 6a à partir de (42). L'intermédiaire clé (42') est obtenu de manière similaire au (42), par réaction d'un aminophénol (40'), protégé sur la fonction aminé par un groupe protecteur GP, de préférence BOC ou Fmoc, avec un dérivé nitré halogène (41') pour lequel Hall est de préférence un atome de fluor, de chlore ou de brome.
Selon le Schéma 6c, le dérivé urée (45) est obtenu par réaction d'une aniline (44) avec un isocyanate ou bien avec un aminoacylimidazole ou hydrazinoacylimidazole préparé extemporanément ou in situ par réaction d'une aminé ou hydrazine appropriée avec le CDI. La fonction phénol du (45) réagit par la suite avec le dérivé halogène aromatique (41'), dans les conditions décrites pour la réaction avec (40'), pour engendrer l'intermédiaire clé (46). La fonction nitro du (46) est réduite, dans les conditions décrites pour (42), pour engendrer l'aminé (2a). Selon le Schéma 6d, les aminés (2a') sont obtenues à partir des aminés (2a) par réaction de la fonction aminé selon : - une N-alkylation avec un dérivé halogène R5-HaI2 , Hal2 étant de préférence un atome de chlore, de brome ou d'iode, dans un solvant tel que le DMF, DMA, DMSO ou acétone, en présence d'une base telle que la DIEA, TEA, Na2CO3, K2CO3 ou Cs2CO3, à des températures comprises entre 20°C et 150°C, de 2 h à 72 h ; une amination réductrice d'un aldéhyde R5-CHO en présence d'un réducteur tel que Pacétoxyborohydrure de sodium;
- une acylation par un acide carboxylique approprié R5-CO2H, suivie de la réduction de la liaison amide ainsi formée par un réducteur tel que le LAH, dans un solvant inerte tel que le THF, à des températures comprises entre O0C et 60°C
Sur les SCHEMAS 6, Rl 5 et Rl 6 représentent des groupes (Cl-C6)alkyle, éventuellement substitués par un groupe (Cl-C6)alkoxycarbonyle, R5' représente un groupe (Cl- C5)alkyle et Rl 1 et Rl 2 sont tels que définis dans la formule générale (I).
Figure imgf000044_0001
1/ R15-NCO ou
Vj- R16 ' activateur
réduction NO2
Figure imgf000044_0002
Schéma 6a
Figure imgf000045_0001
R15
1/ R15-NC0 ou U— R16/acti ateur ou R11 V v
V Nl--RRI122/activateur
H2N'
déprotection GP ou R15— CO2H / activateur
Figure imgf000045_0002
Schéma 6b
Figure imgf000045_0003
Schéma 6c
Figure imgf000045_0004
Schéma 6d SCHEMAS 6 Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des aminés de formule (2b),
Figure imgf000046_0001
(2b) dérivées de la formule (2) dans laquelle :
- ArI et Ar2 sont des radicaux phényle, Y est un atome d'oxygène,
- Z est un radical (C 1 -C6)alkylène,
- Ll est un atome d'oxygène,
- X et Rl à R4 sont tels que définis dans la formule (I)
Les aminés (2b) sont préparées avantageusement selon la voie indiquée sur le SCHEMA 7. L'intermédiaire clé (48) est obtenu par réaction du dérivé halogène aromatique (41') avec un phénol de type (47), Rl 7 étant l'atome d'hydrogène ou un radical (Cl-C6)alkyle, dans les mêmes conditions que celles décrites pour la réaction avec (40'), Schéma 6b. Si Rl 7 est un radical (Cl-Cό)alkyle, après saponification de la fonction ester du (48), l'acide carboxylique est mis en réaction, selon des procédures connues de l'homme de l'art, avec une aminé appropriée pour engendrer le dérivé amide (49). L'aminé (2b) est obtenue par réduction de la fonction nitro du (49), selon les procédures décrites pour (42). Sur le SCHEMA 7, Rl 5 et Rl 6 sont des radicaux (Cl-Cό)alkyle et Z est un radical (Cl- C6)alkylène.
Figure imgf000046_0002
SCHEMA 7 Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des aminés de formule (2c),
Figure imgf000047_0001
(2c) dérivées de la formule (2) dans laquelle :
- ArI et Ar2 sont des radicaux phényle,
- Y, Z et Ll sont des atomes d'oxygène,
- X et Rl à R4 sont tels que définis dans la formule (I)
Les aminés (2c) sont préparées avantageusement selon la voie indiquée sur le SCHEMA 8. L'intermédiaire clé (51) est obtenu par réaction du dérivé halogène aromatique (41') avec un phénol de type (50), pour lequel le groupe protecteur GP est de préférence un méthyle, dans les mêmes conditions que celles décrites pour la réaction avec (40'), Schéma 6b. Après déprotection du groupe GP selon des procédures connues de l'homme de l'art [Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W., éd. John Wiley & Sons 1981], la fonction phénol ainsi libérée est mise en réaction avec le chloroformate de chlorométhyle dans un solvant tel que le DCM, à des températures comprises entre -100C et 25°C [Synth. Commun., 20 (18), 1990, p 2865]. Le carbonate de chlorométhyle (52) ainsi obtenu est mis en réaction avec une aminé ou une hydrazine appropriée, dans un solvant tel que le THF ou le DCM, en présence d'une base telle que la TEA ou le bicarbonate de sodium, à des températures comprises entre 0°C et 60°C, pour engendrer l'intermédiaire (53). L'aminé (2c) est par la suite obtenue après réduction de la fonction nitro du (53), selon les procédures décrites pour (42). Sur le SCHEMA 8, Rl 5 et Rl 6 sont des radicaux (Cl- C6)alkyle et Rl 1 et Rl 2 sont tels que définis dans la formule générale (I).
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0002
SCHEMA 8
Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des aminés de formule (2d) ou (2d'),
Figure imgf000048_0003
dérivées de la formule (2) dans laquelle :
- ArI est un radical phényle,
- Ar2 est un thiazole,
- Y est un atome d'oxygène,
- Z est le groupe -NH-,
Ll est un atome d'oxygène ou de soufre,
- X, Rl , R2 et R5 sont tels que définis dans la formule (I)
Les aminés (2d) et (2d!) sont préparées avantageusement selon les voies indiquées sur le SCHEMA 9 à partir de l'intermédiaire clé (55), obtenu par réaction du 2-amino-5- bromothiazole avec un nitrophénol ou nitrothiophénol (54), dans un solvant tel que le DMF, DMA, DMSO, acétone ou éthanol en présence d'une base telle que le NaH5 Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 à des températures comprises entre -20 °C et 150 0C, de 2 h à 72 h : - selon la voie 9.1. la fonction nitro du (55) est réduite à l'aminé (56), selon les procédures décrites pour (42). La réaction de la fonction aniline du (56) avec un isocyanate ou un aminoacylimidazole ou hydrazinoacylimidazole préparé extemporanément ou in situ par réaction d'une aminé ou d'une hydrazine appropriée en présence de CDI, dans un solvant inerte tel que le THF, à des températures comprises entre -20°C et 60°C, de 3 h à 120 h, conduit à (2d). selon la voie 9.IL, la fonction aminé du (55) est protégée par un groupe BOC selon des procédures connues de l'homme de l'art et ensuite la fonction nitro est réduite pour engendrer (57). La fonction aminé du (57) est mise en réaction avec un isocyanate ou avec une aminé ou une hydrazine appropriée en présence de CDI dans les mêmes conditions que celles décrites pour la réaction de (56), et le groupe
BOC est par la suite déprotégé en milieu acide pour engendrer (2d).
Les aminés (2d') sont préparées avantageusement à partir des aminés (2d) par réaction de la fonction aminé avec un dérivé halogène R5-HaI2, selon une N-alkylation; ou bien par acylation avec un acide carboxylique approprié R5 S-CO2H, suivie de la réduction de la liaison amide ainsi formée par un réducteur tel que le LAH dans un solvant inerte tel que le THF, à des températures comprises entre 0°C et 60°C.
Sur le SCHEMA 9, Rl 5 et Rl 6 sont des radicaux (Cl-C6)alkyle, R5' est un radical (Cl- C5)alkyle et Rl 1 et Rl 2 sont tels que définis dans la formule générale (I). .
Figure imgf000050_0001
RS-HaI2 ou 1/ R5'- CO2H/ activateur 2/ réduction LAH
(2cT)
SCHEMA 9
Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des aminés de formule (2e),
Figure imgf000051_0001
dérivées de la formule (2) dans laquelle :
- ArI est un thiazole,
- Ar2 est un radical phényle, Y est un atome d'oxygène,
- Z est le groupe -NH-,
- Ll est un atome d'oxygène ou de soufre,
- X5 R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I)
Les aminés (2e) sont préparées avantageusement selon la voie indiquée sur le SCHEMA 10. L'intermédiaire clé (55') est obtenu par réaction du 2-amino-5-bromothiazole avec un nitrophénol ou nitrothiophénol (54'), selon le protocole décrit pour l'obtention de l'intermédiaire (55). La fonction aminé du (55') est mise en réaction avec un isocyanate ou avec une aminé ou une hydrazine appropriée en présence de CDI dans les mêmes conditions que celles décrites pour la réaction de (56), suivie de la réduction de la fonction nitro, selon les protocoles décrites pour (42). Sur le SCHEMA 10, Rl 5 et Rl 6 sont des radicaux (Cl-Cό)alkyle et Rl 1 et R12 sont tels que définis dans la formule générale (I).
Figure imgf000051_0002
SCHEMA 10
Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des aminés de formule (2f),
Figure imgf000051_0003
dérivées de la formule (2) dans laquelle :
- ArI est un radical phényle,
- Ar2 est un thiadiazole,
- Y est un atome d'oxygène, - Z est le groupe -NH-,
- Ll est un radical (Cl-C6)alkylène,
- X et Rl et R2 sont tels que définis dans la formule (I)
Les aminés (2f) sont préparées avantageusement selon la voie indiquée sur le SCHEMA 11 : le thiosemicarbazide est acylé par un acide carboxylique de type (58) en présence d'un activateur, selon des procédures connues de l'homme de l'art, pour engendrer l'intermédiaire (59). Le chauffage à reflux du (59) dans un solvant tel que le toluène conduit à l'aminothiadiazole (60) [ J Het. Chem., \J_, 1980, p 607]. La fonction aminé du
(60) est protégée, de préférence par un acétyle, en présence d'un excès d'anhydride acétique dans l'acide acétique à chaud, et la fonction nitro est par la suite hydrogénée en présence d'un catalyseur de type nikel de Raney ou palladium sur charbon, dans un solvant tel que le THF, MeOH, éthanol, méthoxyéthanol, DCM ou DMF, à TA et PA. L'aniline
(61) ainsi obtenue est mise en réaction avec un isocyanate ou avec une aminé ou une hydrazine appropriée en présence de CDI dans les mêmes conditions que celles décrites pour la réaction de (56), et la fonction acétyle est par la suite déprotégée en milieu acide, de préférence par un mélange acide acétique/HCl à reflux, pour engendrer l'aminé (2f). Sur le SCHEMA 11, Rl 5 et Rl 6 sont des radicaux (Cl-C6)alkyle, RI l et Rl 2 sont tels que définis dans la formule générale (I) et Ll est un radical (Cl-C6)alkylène.
Figure imgf000053_0001
1/
Figure imgf000053_0002
2/ déprotection acétyle
SCHEMA 11
Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des aminés de formule (2g) ou (2g'),
Figure imgf000053_0003
dérivées de la formule (2) dans laquelle :
- ArI est un radical phényle,
- Ar2 est un thiazole,
- Y est un atome d'oxygène,
- Z est le groupe -NH-,
- Ll est un radical méthylène,
- X et Rl et R2 sont tels que définis dans la formule (I)
Les aminés (2g) et (2g') sont préparées avantageusement selon les voies indiquées sur les SCHEMAS 12. Selon le Schéma 12a, une halo-cétone (62), pour laquelle Hal2 représente de préférence un atome de chlore ou de brome, réagit avec un excès de thiourée à reflux, dans un alcool tel que l'éthanol, pour engendrer l'aminothiazole (63). La fonction nitro du (63) est hydrogénée en présence d'un catalyseur de type nikel de Raney ou palladium sur charbon dans un solvant tel que le THF, MeOH, éthanol, méthoxyéthanol, DCM ou DMF, à TA et PA, et la fonction aminé ainsi obtenue est mise en réaction avec un isocyanate ou avec une aminé ou une hydrazine appropriée en présence de CDI, dans les mêmes conditions que celles décrites pour la réaction de (56).
Selon le Schéma 12b, un halo-aldéhyde (62'), pour lequel Hal2 représente de préférence un atome de chlore ou de brome, réagit dans les mêmes conditions que (62) avec la thiourée, pour engendrer raminothiazole (63'). La fonction nitro du (63') est hydrogénée et la fonction aminé ainsi obtenue est mise en réaction avec un isocyanate ou avec une aminé ou une hydrazine appropriée en présence de CDI, selon les mêmes conditions que celles décrites pour la réaction de (63). Sur les SCHEMAS 12, Rl 5 et Rl 6 sont des radicaux (C 1 -C6)alkyle et Rl 1 et Rl 2 sont tels que définis dans la formule générale (I).
Figure imgf000054_0001
1/ hydrogénation NO2 " (2g)
2/ R15-NCO °" R15-.N'R16 /CDI
Figure imgf000054_0002
Schéma 12a
Figure imgf000055_0001
1/ hydrogénation NO2
(2g1)
2/ R15-NCO ou R15^N'R16/cDI
Figure imgf000055_0002
Schéma 12b SCHEMAS 12
Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des aldéhydes de formule (3 a),
Figure imgf000055_0003
dérivées de la formule (3) dans laquelle : - Ar3 est un phényle ou une pyridine, G dans la formule (3 a) étant un groupe CH ou un atome d'azote,
- Ar4 est un indole,
- ArI , Ar2, X5 Y, Z5 Ll , et Rl à R8 sont tels que définis dans la formule (I).
Les aldéhydes (3 a) sont préparés avantageusement selon la voie indiquée sur le SCHEMA 13 : le dérivé halogène aromatique (6) est mis en réaction avec l'indole-aldéhyde (5') selon la procédure décrite pour la réaction avec (5), Schéma 2a voie 2a.I, et la fonction P de l'intermédiaire (7') est par la suite hydrolysée en milieu acide ou basique pour engendrer l'acide (64). L'aldéhyde (3a) est par la suite obtenu par couplage amidique du (64) avec une aminé (2) de structure décrite sur le SCHEMA 1 ci-dessus, en présence d'un activateur selon des protocoles connus de l'homme de l'art.
Figure imgf000056_0001
SCHEMA 13
Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des aldéhydes de formule (3b),
Figure imgf000056_0002
(3b) dérivées de la formule (3) dans laquelle : Ar3 est un phényle, Ar4 est un imidazole, et ArI, Ar2, X, Y, Z, Ll et Rl à R6 sont tels que définis dans la formule (I).
Les aldéhydes (3b) sont préparés avantageusement selon la voie indiquée sur le SCHEMA 14 : le dérivé halogène aromatique (6') est mis en réaction avec le 4-formylimidazole (65) selon la procédure décrite pour la réaction de (20), Schéma 3a, et la fonction P de l'intermédiaire (66) est par la suite hydrolysée en milieu acide ou basique pour engendrer l'acide (67). L'aldéhyde (3b) est par la suite obtenu par couplage amidique du (67) avec une aminé (2) de structure décrite sur le SCHEMA 1 ci-dessus, en présence d'un activateur selon des protocoles connus de l'homme de l'art.
Figure imgf000056_0003
SCHEMA 14 Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des aminés de formule (4a),
Figure imgf000057_0001
(4a) dérivées de la formule (4) dans laquelle : Z' est un groupe aminé -NH2, ArI et Ar2 sont des radicaux phényle, Ll est un atome d'oxygène, et Ar3, Ar4, L2 et Rl à RIO sont tels que définis dans la formule (I).
Les aminés (4a) sont préparées avantageusement selon les voies indiquées sur les SCHEMAS 15 : selon le Schéma 15a, le groupe protecteur GP de l'intermédiaire (42) est déprotégé tel que décrit sur le Schéma 6a pour l'obtention des aminés (2a). L'aniline (68) ainsi obtenue est acylée par un acide carboxylique (1) de structure décrite sur le
SCHEMA 1 ci-dessus, en présence d'un activateur selon des protocoles connus de l'homme de l'art, et la fonction nitro est par la suite réduite selon les conditions décrites pour la réduction de (42); selon le Schéma 15b, la fonction nitro de l'intermédiaire (42') est réduite selon les protocoles décrites pour (42). L'aniline (68') ainsi obtenue est acylée par un acide carboxylique (1) de structure décrite sur le SCHEMA 1 ci-dessus, en présence d'un activateur selon des protocoles connus de l'homme de l'art, et le groupe GP est par la suite déprotégé selon le protocole décrit pour la déprotection de (42'), Schéma 6b; - selon le Schéma 15c, une aniline de type (68) ou (68') est mise en réaction, selon les procédures décrites pour la réaction de (2a), Schéma 6d : avec un dérivé halogène R5-HaI2 selon une une N-alkylation; ou bien avec un aldéhyde R5 '-CHO selon une amination réductrice; ou bien avec un acide carboxylique R5 '-CO2H selon une acylation, suivie par la réduction de la liaison amide ainsi obtenue par un réducteur tel que le LAH. Les intermédiaires (69) et respectivement (69') ainsi obtenus sont acylés par un acide carboxylique (1) de structure décrite sur le SCHEMA 1 ci-dessus, en présence d'un activateur selon des protocoles connus de l'homme de l'art. La réduction de la fonction nitro ou, respectivement, la déprotection du groupe GP conduisent à l'aminé (4a). Sur le Schéma 15c, R5' représente un radical (Cl-C5)alkyle.
Figure imgf000058_0001
(68) Schéma 15a
Figure imgf000058_0002
Figure imgf000058_0003
1/ (1) / acylation 2/ déprotection GP
Figure imgf000058_0004
Schéma 15c SCHEMAS 15
Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des aminés de formule (4b),
Figure imgf000059_0001
dérivées de la formule (4) dans laquelle : Z' est un groupe aminé -NH2, ArI est un radical phényle, Ar2 est un thiazole, Ll est un atome d'oxygène, et Ar3, Ar4, L2, Rl, R2 et R5 à RIO sont tels que définis dans la formule (I).
Les aminés (4b) sont préparées avantageusement selon la voie indiquée sur le SCHEMA 16 : la fonction aminé de l'intermédiaire aminothiazole (55) est acylée par un acide carboxylique (1) de structure décrite sur le SCHEMA 1 ci-dessus, en présence d'un activateur selon des protocoles connus de l'homme de l'art. L'aniline (4b) est obtenue par la suite par réduction de la fonction nitro de l'intermédiaire (70), selon les protocoles décrits pour (42).
Figure imgf000059_0002
SCHEMA 16
Les composés selon l'invention se fixent sur les récepteurs biologiques du neuropeptide Y, (NPY)5 peptide de 36 acides aminés dont les activités physiologiques sont multiples, notamment dans le système nerveux central ou cardiovasculaire. Le NPY contrôle l'activité psychomotrice, l'anxiété, la sédation, c'est un stimulant de la prise de nourriture; il intervient dans la dépression, les processus de mémorisation, certains comportements sexuels et l'épilepsie; il inhibe la sécrétion d'insuline, de glucagon et d'hormone lutéïnisante; il agit au niveau du rein et notamment sur le système rénine-angiotensine; enfin, c'est un vasoconstricteur puissant. Ainsi, les composés selon l'invention sont avantageusement des antagonistes NPY, de préférence du récepteur NPY Yl. Ils présentent généralement une CI50, telle que déterminée ci-dessous, inférieure ou égale à 500 nM, préférentiellement inférieure ou égale à 100 nM, avantageusement inférieure ou égale à 50 nM, et encore plus avantageusement inférieure ou égale à 10 nM, voire inférieure ou égale à 5 nM. Ils sont plus particulièrement des antagonistes spécifiques du récepteur NPY Yl, notamment en comparaison avec d'autres sous-types de récepteurs du NPY et plus spécifiquement en comparaison avec les récepteurs NPY Y2, Y4 et/ou Y5. Ainsi, avantageusement, les composés selon l'invention présentent une CI5O pour le récepteur NPY Yl 10 fois plus faible, préférentiellement 100 fois plus faible, que pour les autres sous-types de récepteurs du neuropeptide Y et plus spécifiquement en comparaison avec les récepteurs NPY Y2, Y4 et/ou Y5.
Les composés selon l'invention sont particulièrement intéressants et peuvent être utilisés pour le traitement des pathologies ou désordres NPY dépendants, avantageusement dans le traitement de l'obésité ou dans le traitement d'un comportement alimentaire anormal ou pour contrôler la prise de nourriture, notamment dans le cas d'une boulimie, ou encore dans celui des surcharges graisseuses, étant donné leur activité lipolytique. Ils peuvent être aussi utilisés pour le traitement du diabète de type II et du syndrome métabolique. Ils peuvent être également utilisés comme antihypertenseurs ou pour le traitement de maladies vasculaires, de la maladie de Raynaud, des phéochromocytomes, ou de l'angine de poitrine notamment pour leur activité vasodilatatrice, ou pour lutter contre les vasospasmes coronaires et cérébraux, ainsi que dans le traitement de l'athérosclérose et de l'insuffisance cardiaque. Ils peuvent aussi être utilisés pour traiter des ischémies, notamment à titre de neuroprotecteurs. Ces composés peuvent aussi être utiles comme agents anorexigènes, antidépresseurs, tranquillisants, pour diminuer l'anxiété ou réguler certains troubles du comportement sexuel. Ils présentent aussi un réel intérêt dans le traitement de la douleur, de l'inflammation, de l'allergie, de certains désordres gastro-intestinaux, tels que le syndrome de l'intestin irritable (SII, encore appelé « Irritable Bowel Syndrome », IBS), les affections abdominales inflammatoires (encore appelé « Inflammatory Bowel Disease », IBD), ou la maladie de Crohn ; ce sont aussi des immunomodulateurs. Ils peuvent être encore utilisés pour traiter les problèmes d'addiction ou de dépendance aux drogues ou à l'alcool. Ils peuvent être enfin utilisés pour réguler l'apparition de la puberté. Selon un aspect de l'invention, les composés définis ci-dessus peuvent être donc utilisés comme médicaments.
Un autre objet de la présente invention concerne toute composition pharmaceutique comprenant au moins un composé tel que défini ci-avant. Il s'agit avantageusement d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou la prophylaxie des maladies dans lesquelles le neuropeptide Y est impliqué et en particulier des maladies dans lesquelles l'activité du neuropeptide Y est élevée. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont utilisables en particulier pour le traitement de l'obésité, pour traiter un comportement alimentaire anormal ou contrôler la prise de nourriture, notamment dans le cas d'une boulimie, ou encore pour traiter des surcharges graisseuses. Elles peuvent être aussi utilisées pour le traitement du diabète de type II et du syndrome métabolique. Elles peuvent être aussi utilisables pour le traitement de l'hypertension ou pour le traitement de maladies vasculaires, de la maladie de Raynaud, des phéochromocytomes, ou de l'angine de poitrine, notamment grâce à l'activité vasodilatatrice des composés selon l'invention, ou pour lutter contre les vasospasmes coronaires et cérébraux, ainsi que dans le traitement de l'athérosclérose et de l'insuffisance cardiaque. Elles peuvent aussi être utilisées pour traiter des ischémies, notamment à titre de neuroprotecteurs. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont utilisables également pour traiter la dépression, l'anxiété ou l'anorexie ou pour traiter ou réguler certains troubles du comportement sexuel, pour traiter la douleur, rinflammation, l'allergie, ou certains désordres gastro-intestinaux, tels que le syndrome de l'intestin irritable (SII, encore appelé « Irritable Bowel Syndrome », IBS), les affections abdominales inflammatoires (encore appelé « Inflammatory Bowel Disease », IBD), ou la maladie de Crohn. Elles peuvent être encore utilisées pour traiter les problèmes d'addiction ou de dépendance aux drogues ou à l'alcool. Elles peuvent être enfin utilisées pour réguler l'apparition de la puberté.
L'invention concerne également l'utilisation d'un composé tel que défini ci-avant pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à la mise en œuvre d'une méthode de traitement ou de prophylaxie du corps humain ou animal, et en particulier les pathologies et désordres mentionnés ci-dessus. L'invention concerne également une méthode de traitement d'une pathologie dans laquelle le neuropeptide Y est impliqué, et en particulier les pathologies et désordres mentionnés ci- dessus, comprenant l'administration à un sujet, notamment humain, d'une dose efficace d'au moins un composé ou d'une composition pharmaceutique tels que définis ci-avant.
Dans le contexte de l'invention, le terme « traitement » désigne le traitement préventif, curatif, palliatif, ainsi que la prise en charge des patients (réduction de la souffrance, amélioration des conditions de vie, ralentissement de la progression de la maladie), etc. Le traitement peut en outre être réalisé en combinaison avec d'autres agents ou traitements.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention comprennent avantageusement un ou plusieurs supports, excipients ou véhicules, acceptables sur le plan pharmaceutique. On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, etc. Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspension injectable, de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.
Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être administrés par voie parentérale, orale, rectale ou nasale. La voie parentérale inclut notamment la voie intraveineuse, intra-musculaire, sous-cutanée, trans-dermique, et intra-artérielle. Ils peuvent être également administrés par voie topique, en particulier ils peuvent être appliqués sur la peau ou ses phanères. Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple.
Il est entendu que le débit, la quantité et/ou la dose administrée peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie, du mode d'administration, etc. Les composés sont administrés à des doses journalières pouvant varier entre environ 10 mg et 1000 mg, la dose à administrer dépendant du mode d'administration et du poids du patient. Typiquement, afin d'obtenir l'effet désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,1 μg et 100 mg, plus spécifiquement de 0,01 à 50 mg par kg de poids du corps et par jour. Chaque dose unitaire peut contenir de 0,5 à 1000 mg, de préférence de 1 à 500 mg, d'ingrédients actifs en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 1 à 2500 mg.
Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, la lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.
Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût.
Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.
Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.
Les compositions de la présente invention peuvent contenir, en plus des composés selon l'invention, d'autres principes actifs qui peuvent être utiles dans le traitement des troubles ou maladies indiquées ci-dessus.
DESCRIPTION DES FIGURES
Figure 1 : Effet sur la consommation alimentaire (exprimée en g) de souris à jeun d'un composé selon l'invention administré par voie intra péritonéale en fonction du temps (exprimé en heure).
Figure 2 : Mesure de la pression artérielle en termes de changement du DBP (diastolic blood pressure) (exprimées en rnmHg) observé après injection de [Leu31,Pro34]NPY chez le rat. Les composés selon l'invention sont administrés par voie intraveineuse i.v. (0.3 à 3 mg/kg).
D'autres aspects et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs. MATERIELS ET METHODES
Les analyses de HPLC/MS ont été réalisées, sauf mention contraire, sur un spectromètre Plateform LC Micromass en utilisant pour la séparation une colonne TSK gel super ODS 4,6 mm E) x 5 cm et pour l'élution un gradient binaire allant de 100% de solvant A à 100% de solvant B en 3 min, avec un plateau de 1 min à 100% de solvant B, à un débit de 2,75 ml/min, le solvant A étant un mélange eau/0,05% TFA et le solvant B un mélange ACN/eau /TFA 80/20/0,05 (v/v/v). La détection de l'ion moléculaire des produits a été effectuée en utilisant la technique de l'APCI+ ou APCI". Les purifications par HPLC semi-préparative en milieu TFA ont été réalisées sur une chaîne Shimadzu en utilisant pour la séparation une colonne Uptisphere 5ODB 100x28mm à un débit de 50 ml/min pour les quantités supérieures à 100 mg de produit à purifier, et une colonne YMC phase ODSA 100x20mm à un débit de 20 ml/min pour les quantités inférieures à 100 mg, l'élution se faisant par un gradient binaire de solvant A (eau/0,05% TFA) et de solvant B (ACN/eau /TFA 80/20/0,05 (v/v/v)).
Les spectres de résonance magnétique nucléaire ont été effectués, sauf mention contraire, dans le DMSO deutérié, sur un appareil AC-200-Brucker et les déplacements chimiques sont exprimés en ppm. Les abréviations utilisées ci-après sont les suivantes : s = singulet ; d = doublet ; t = triplet ; q = quadruplet ; m = multiplet ; dd = doublet de doublet. L'analyse élémentaire organique a été effectuée par combustion à 1000°C en présence d'oxygène, en utilisant une balance de type UM3 Mettler et un analyseur élémentaire de type EA 1110. Les analyses centésimales des éléments carbone, hydrogène, azote et soufre obtenues sont en accord avec les résultats théoriques attendus.
Sauf mention contraire, les différents intermédiaires utilisés pour la synthèse des préparations et des composés de formule (I) sont commerciaux et ont été utilisés sans purification préliminaire, ou ont été préparés selon des protocoles bien connus de l'homme de l'art. Les protocoles expérimentaux ci-dessous ne sont nullement limitatifs et sont donnés à titre d'illustration.
PROCEDURES GENERALES
Procédure Générale A : saponification des esters en acides carboxvliques On met l'ester en solution ou en suspension dans un mélange éthanol/eau 1/12 (v/v), chauffe à reflux 3 h en présence de carbonate de potassium et évapore Péthanol. Dans le cas de l'obtention d'un amino acide, on neutralise la phase aqueuse par barbotage de dioxyde de soufre. Le produit attendu précipite et on l'isole par filtration, ou bien on l'extrait dans un solvant tel que le DCM, TBME ou acétate d'éthyle. Dans ce dernier cas, on sèche le solvant organique sur MgSO4, filtre et précipite le produit attendu sous forme de chlorhydrate par traitement de la phase organique avec une solution d'HCl concentré. Sauf mention contraire, on utilise le produit tel quel.
Procédure générale B : hydrolyse des nitriles en acides earboxyliques
Bl/ On met le nitrile en solution dans un mélange éthanol/eau 1/2 (v/v) et chauffe à reflux en présence de KOH (5 éq). On suit l'évolution de la réaction par HPLC jusqu'à la conversion totale du nitrile, on concentre alors sous vide, reprend le résidu dans l'eau et neutralise par barbotage de dioxyde de soufre. On filtre le précipité formé, le rince à l'eau, ensuite au TBME ou à l'acétone. Dans certains cas on reprend le produit dans un solvant tel que le diéthyl éther, le diwopropyl éther ou l'/sopropanol et on le précipite sous forme de chlorhydrate par traitement avec une solution d'HCl concentré. Sauf mention contraire, on utilise le produit tel quel.
B2/ On chauffe le nitrile à reflux dans un mélange eau (1 ml/mmol)/HCl concentré (4 ml/mmol) jusqu'à hydrolyse complète (9 h à 24 h.). On verse le milieu réactionnel dans l'acétone, filtre le précipité formé, le lave par une solution aqueuse 1 N d'HCl, le sèche, lave à nouveau à l'acétone et le sèche. Sauf mention contraire, on utilise le produit tel quel.
Procédure générale C : déprotection des fonctions aminé protégées par un carbamate de fertbutyle (BOC)
On met en solution dans le DCM l'aminé protégée par un groupe BOC, ajoute le TFA (700 ml/mmol) à 0°C et agite pendant 1 h à 12 h à TA. On obtient l'aminé sous forme de sel TFA après évaporation sous vide du milieu réactionnel et précipitation au diéthyl éther ou au pentane. Si le résidu est huileux, on le reprend dans l'eau et précipite le produit attendu sous forme de base libre par passage en milieu basique avec de l'ammoniaque aqueux. Sauf mention contraire, on utilise le produit tel quel.
Procédure générale D ; débenzylation des aminés par hydrogénation catalytique. On agite sous atmosphère d'hydrogène, à TA et PA pendant 3 h à 5 h et en présence de palladium à 10% sur charbon, une solution d'aminé dans un mélange acétate d'éthyle/acide acétique 10/1 (v/v). On isole le produit attendu après filtration du catalyseur, rinçage à l'acétate d'éthyle et évaporation à sec du filtrat ainsi obtenu. Sauf mention contraire, on utilise le produit tel quel.
Procédure générale E : réduction des groupes nitro- par hydrogénation cataly tique
On agite sous atmosphère d'hydrogène, à TA et PA et en présence d'une quantité catalytique de Nickel de Raney, une solution de dérivé nitré dans un solvant tel que le THF, acétate d'éthyle, MeOH, éthanol, méthoxyéthanol ou DMF (20ml/mmol), choisi en fonction de la solubilité du produit de départ. On isole le produit attendu après filtration du catalyseur et rinçage par les solvants de réaction, suivi de l' évaporation à sec du filtrat. Sauf mention contraire, on utilise le produit tel quel.
Procédure générale F ; protection des fonctions aminé par un carbamate de fertbutyle fBOQ
A une solution d'aminé dans le THF (0,7 ml/mmol) maintenue à 0°C, on ajoute une solution de (BOC)2O (1,1 éq) dans le THF (0.3 ml/mmol) et agite 2 h à 24 h à TA. On concentre le milieu réactionnel à sec, reprend le résidu dans le DCM ou l'acétate d'éthyle, lave par une solution aqueuse 1 N d'HCl, puis par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. Sauf mention contraire, on utilise le produit tel quel.
Procédure générale G : synthèse de l'acide imidazole-1-carboxylique (l-éthyl- propyD-amide
A une solution de 1-éthyl-propylamine dans le THF (10 ml/g d'aminé) refroidie à -50C, on additionne 1 éq de CDI et agite 15 h à TA. On évapore le solvant sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On reprend le résidu dans le pentane, élimine le surnageant et concentre à nouveau le résidu sous vide. On obtient le produit attendu sous forme d'une huile épaisse. Procédure générale H : synthèse d'urées en utilisant l'acide imidazole-1-carboxylique (1-éthyl-propyD-amide
On met en solution l'aminé dans le THF (25 ml/mmol), ajoute 2 à 5 éq d'acide imidazole-1-carboxylique (l-éthyl-propyl)-amide et de la DIEA pour la neutralisation des sels si l'aminé est salifiée. On chauffe à reflux pendant 48 h à 240 h, concentre sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait au TBME ou au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On utilise le produit obtenu tel quel ou après purification par chromatographie sur silice ou par HPLC semi-préparative.
Procédure générale I : synthèse d'urées en utilisant l'isocvanate approprié
On met en solution l'aminé dans le THF (12 ml/mmol) en présence de DIEA à neutralité si la fonction aminé est salifiée, ajoute une quantité catalityque de pyridine et 1,1 éq d'isocyanate. On chauffe à reflux pendant 4 h à 12 h, concentre sous vide, reprend le résidu dans le diisopropyl éther, filtre le précipité obtenu, le rince au diisopropyl éther puis au pentane. On isole ainsi le produit attendu qui est utilisé tel que ou après purification par chromatographie sur silice.
Procédure générale J ; condensation d'un phénol sur un 4-fluoronitrobenzène ou un 4-ehloronitrobenzène. A une suspension de NaH (1,3 éq) dans le DMF, on ajoute goutte à goutte le phénol
(1,2 éq), chauffe entre 5O0C et 80°C pendant 45 min à 2 h, additionne par un goutte à goutte rapide le dérivé nitrohalogéné (1 éq) en solution dans un minimum de DMF et chauffe à nouveau entre 9O0C et 1500C pendant 3 h à 48 h. On concentre sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique par une solution aqueuse de NaOH, par une solution aqueuse de NaCl, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On obtient le produit attendu qui est utilisé tel quel ou après purification par chromatographie sur silice.
Procédure générale K : condensation d'un 4-nitrophénol sur un 2-amino-5- bromothiazole.
Kl/ A une suspension de NaH (2,1 éq) dans le DMF (1,3 ml/1 mmol) on ajoute le nitrophénol (2 éq) en solution dans le DMF (1,3 ml/1 mmol), chauffe 1 h à 6O0C, additionne goutte à goutte le 2-amino-5 -bromothiazole (1 éq) en solution dans le DMF (1,3 ml/1 mmol) et agite 15 h à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait au diéthyl éther et élimine les goudrons noirs par filtration. On lave la phase organique du filtrat par une solution aqueuse de NaOH, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On obtient le produit attendu qui est utilisé tel quel ou après purification par chromatographie sur silice.
K2/ A une solution de 2-amino-5-bromothiazole dans un minimum d'éthanol ou d'acétone chauffée vers 60°C, on ajoute un mélange de K2CO3 (1 éq)/nitrophénol (1 éq) dans l'eau/éthanol ou Peau/acétone 1/2 (v/v) et chauffe à reflux pendant 1 h. On filtre les goudrons et évapore sous vide. On reprend le résidu dans le DCM, filtre le précipité formé, lave le filtrat par une solution aqueuse de NaOH, sèche sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On isole le produit attendu qui être utilisé tel que ou après purification par chromatographie sur silice.
Procédure générale L : amination réductrice Ll/ A une solution d'aldéhyde ou cétone dans un mélange ACN/chloroforme 50/50
(v/v) (13 ml mélange/1 mmol de dérivé carbonylé) on ajoute 3 éq d'aminé, chauffe 1,5 h à reflux, ajoute par petites portions 3 éq de triacétoxyborohydrure de sodium, chauffe 2 h à reflux et agite 48 h à TA. On filtre les sels, évapore sous vide, reprend le résidu dans un minimum de DMF et filtre les insolubles. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification du filtrat par HPLC semi préparative.
L2/ On utilise le mode opératoire décrit à la procédure générale Ll, les 3 éq de triacétoxyborohydrure de sodium étant remplacés par 1 éq de tétraborohydrure de sodium, et en chauffant 15 h à reflux.
Procédure générale M : synthèse d'amides en présence d'EDCI
Ml/ On met en solution dans le DMF (5 ml à 15 ml/1 mmol) l'acide carboxylique, 1,2 éq d'HOBT, 1,2 éq d'EDCI et 3,5 éq à 4,5 éq de DIEA, agite à TA pendant 30 min à 2 h, ajoute 1 éq d'aminé solubilisée dans le DMF (2 ml/1 mmol aminé), en présence de DIEA à neutralité si l'aminé est salifiée, et agite le milieu réactionnel 12 h à 48 h à TA. On évapore le solvant sous vide, reprend le résidu dans l'eau, filtre le précipité obtenu et le lave à l'eau. On isole le produit attendu après purification de ce précipité par HPLC semi- préparative ou par chromatographie sur silice. M2/ On utilise le mode opératoire décrit à la procédure générale Ml mais sans activation préalable de l'acide, l'aminé étant ajoutée au milieu réactionnel en même temps que l'acide.
M3/ On utilise le mode opératoire décrit à la procédure générale M2, la réaction étant effectuée à 6O0C au lieu de TA, pendant 4 h à 18 h.
Procédure générale N: synthèse d'amides en présence de TBTU/HOBT
Nl/ On solubilise l'acide carboxylique dans un mélange 0,4 M de TBTU/HOBT dans le DMF, 1,1 à 1,3 éq de chaque réactif par rapport à l'acide, on ajoute 3,2 éq à 5 éq de DIEA et agite le milieu réactionnel à TA 5 min à 1 h. On ajoute 1 éq d'aminé en solution dans le DMF (3 à 6 ml / 1 mmol d'aminé), en présence de DIEA à neutralité si l'aminé est salifiée, agite 2 h à 96 h à TA et évapore le solvant sous vide. On isole le produit attendu après purification par HPLC semi-préparative ou par chromatographie sur silice.
N2/ On utilise le mode opératoire décrit à la procédure générale Nl, la réaction avec l'aminé se faisant à TA, suivie d'un chauffage à 60°C pendant 3 h à 18 h.
PREPARATIONS
PREPARATION 1 Acide 4-[3-(2-Pyrrolidin-l-yl-propyl)-indol-l-yl]-benzoïque
Figure imgf000070_0001
A/ 3-(2-Nitro-propényl)-lH-indole
On chauffe à reflux en présence de 0,8 éq d'acétate d'ammonium un mélange de 150 g d'indole-3-carboxaldéhyde dans 750 ml de nitroéthane. Après retour à TA on filtre le précipité formé, le rince à l'eau, à P/sopropanol et au pentane. On obtient 112 g de produit attendu. On concentre sous vide le filtrat précédent, reprend le résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient un second jet de
23 g de produit attendu.
B/ l-(lH-Indol-3-yl)-propan-2-one On chauffe à 600C une suspension de 134 g de composé de l'étape précédente, 0,01 éq de chlorure ferrique héxahydrate et 5 éq de fer en poudre, dans un mélange de 175 ml de dioxane et 460 ml d'eau, ensuite additionne goutte à goutte 56 ml d'une solution de HCl concentré, en maintenant la température inférieure à 70°C. On agite 1 h à 7O0C, refroidit à TA, ajoute de l'acétate d'éthyle, filtre le milieu réactionnel, sépare la phase organique, la sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 116,2 g de produit attendu. C/ 3-(2-Pyrrolidin-l-yl-propyl)-lH-indole
On met en solution le composé de l'étape précédente dans 300 ml de DCM, ajoute 56 ml de pyrrolidine puis 1199 g de triacétoxyborohydrure de sodium par portions et agite 18 h à TA. On lave le milieu réactionnel par une solution aqueuse de NaHCO3 ensuite on l'extrait par une solution aqueuse 1 N d'HCl, basifie cette phase aqueuse à l'ammoniaque aqueux, extrait au diéthyl éther, sèche sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On obtient 40 g de produit attendu. D/ 4-[3-(2-Pyrrolidin-l-yl-propyl)-indol-l-yl]-benzonitrile
On agite à TA pendant 12 h un mélange de 37 g de composé de l'étape précédente et 1,4 éq de NaH dans 250 ml de DMF, ajoute 1,2 éq de 4-fluorobenzonitrile dans 100 ml de DMF, chauffe 3,5 h à 80°C ensuite évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans un mélange eau/HCl concentré, filtre le précipité, extrait la phase aqueuse au diéthyl éther, basifie la phase aqueuse et extrait à l'acétate d'éthyle. On réunit les deux phases organiques, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 37,9 g de produit attendu. E/ Acide 4-[3-(2-Pyrrolidin-l-yl-propyl)-indol-l-yl]-benzoïque On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale B2. On isole 36 g de produit attendu.
PREPARATION 2
Acide 4-[3-(4-PyrroIidin-l-yl-butyl)-indol-l-yl]-benzoïque
Figure imgf000071_0001
A/ 4-(lH-Indol-3-yl)-l-pyrrolidin-l-yl-butan-l-one
On met en réaction 3 g d'acide 3-indolbutyrique et 13 ml de pyrrolidine en présence de 1 éq d'HOBT et 1 éq de DCC dans 40 ml de DMF pendant 3 h à 800C. On évapore le solvant sous vide, reprend le résidu dans le DCM, filtre le précipité, lave la phase organique par une solution aqueuse 1 N d'HCl, à l'eau et par une solution aqueuse de NaHCC«3, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 3,5 g de produit attendu qui est utilisé tel quel.
B/ 3-(4-Pyrrolidin-l-yl-butyl)-lH-indole
A une suspension de 0,82 g de LAH dans 25 ml de THF, on additionne goutte à goutte le composé de l'étape précédente dans 90 ml de THF, chauffe 4 h à 600C, ajoute du
Na2SO4 humide, filtre et évapore le filtrat sous vide. On reprend le résidu dans le DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 3 g de produit attendu.
C/ 4-[3-(4-Pyrrolidin-l-yl-butyI)-indol-l-yl]-benzonitrile A une suspension de 0,8 g de NaH dans 30 ml de DMF, on additionne le composé de l'étape précédente dans 65 ml de DMF, chauffe 1 h à 500C, additionne ensuite 1,6 g de
4-fluorobenzonitrile dans 20 ml de DMF et chauffe 2,5 h à 70°C. On évapore sous vide, reprend le résidu dans une solution aqueuse 1 N d'HCl, lave au TBME, basifie la phase aqueuse à l'ammoniaque, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore à sec. On isole 3,1 g de produit attendu.
D/ Acide 4-[3-(4-Pyrrolidin-l-yI-butyl)-indol-l-yl]-benzoïque
On traite 1,5 g de composé de l'étape précédente selon la Procédure générale B2.
On isole 0,65 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate.
PREPARATION 3
Acide 4-[3-(3-Pyrrolidin-l-yl-propyl)-indol-l-yl]-benzoïque
Figure imgf000072_0001
A/ 3-(lH-Indol-3-yl)-l-pyrrolidin-l-yl-propan-l-one
On met en réaction 15 g d'acide 3-indolpropionïque avec 6,85 ml de pyrrolidine, en présence de 1 éq de DCC et 1 éq d'HOBT, selon le protocole décrit à la Préparation 2, étape A. On isole 5,9 g de produit attendu. B/ 3-(3-Pyrrolidin-l-yl-propyl)-lH-indole
On met en réaction le composé de l'étape précédente avec 1,46 g de LAH, selon le protocole décrit à la Préparation 2, étape B. On isole 7,1 g de produit attendu. C/ 4-[3-(3-Pyrrolidin-l-yl-propyl)-indol-l-yl]-benzonitrile A une suspension de 0,2 g de NaH dans 10 ml de DMF, on additionne 1 g de composé de l'étape précédente dans 10 ml de DMF, chauffe 1 h à 50°C, additionne ensuite 0,54 g de 4-fluorobenzonitrile, agite 12 h à TA et 6,5 h à 70°C. On évapore sous vide, reprend le résidu dans une solution aqueuse 1 N d'HCl, filtre le précipité formé, le reprend dans une solution aqueuse de NaHCO3, extrait au DCM, basifie la phase aqueuse à l'ammoniaque, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 1,2 g de produit attendu. D/ Acide 4-[3-(3-Pyrrolidm-l-yl-propyl)-indol-l-yl]-benzoïque
On traite 5 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente selon la Procédure générale B2. On isole 3,5 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate.
PREPARATION 4
Acide 4-[3-(2-Pyrrolidin-l-yl-éthyI)-indol-l-yl]-benzoïque
Figure imgf000073_0001
A/ 3-(2-Pyrrolidin-l-yl-éthyl)-lH-indole
On met en réaction dans un autoclave à 110°C, 10 g de 3-(2-bromoéthyl)indole et 240 ml de pyrrolidine. On chauffe pendant 48 h, évapore sous vide, reprend le résidu dans l'eau, basifie, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 9/1 (v/v).
B/ 4-[3-(2-Pyrrolidin-l-yl-éthyl)-mdoI-l-yl]-benzonitrile
A une solution de 2 g de composé de l'étape précédente dans 46 ml de DMF, on additionne 0,82 g de NaH, agite 1 h à TA, ajoute 1,13 g de 4-fluorobenzonitrile, agite 48 h à TA et évapore sous vide. On isole 1,38 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 9/1 (v/v) suivie par cristallisation dans le diisopropyl éther. C/ Acide 4-[3-(2-Pyrrolidin-l-yl-éthyl)-indol-l-yl]-benzoïque
On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale B2. On isole 1,09 g de produit attendu. PREPARATION 5
Acide 4-(3-Pyrrolidin-l-ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque
Figure imgf000074_0001
A/ 4-(3-Formyl-indol-l-yl)-benzonitrile
A une suspension de NaH (1,4 éq) dans 100 ml de DMF, on ajoute 10 g d'indole-3- carboxaldéhyde dans 100 ml de DMF, chauffe 2,5 h à 700C, additionne 1,2 éq de 4- fluorobenzonitrile dans 60 ml de DMF et chauffe 14 h à 80°C. On filtre le milieu réactionnel, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution aqueuse de KOH puis par une solution aqueuse d'HCl, sèche sur Na2SO4, filtre et évapore. On isole 15,3 g de produit attendu. B/ 4-(3-Pyrrolidin-l-ylméthyl-indol-l-yl)-benz<mitrile
On chauffe à reflux, dans un mélange chloroforme (75 ml)/ ACN (10 ml), 10 g de composé obtenu à l'étape précédente et 10 ml de pyrrolidine, ajoute ensuite par portions 13 g d'acétoxyborohydrure de sodium et chauffe à reflux 1 h. On dilue le milieu réactionnel au DCM, filtre les insolubles, évapore le filtrat sous vide, reprend le résidu dans le DCM , lave la phase organique par une solution aqueuse d'HCl, la sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 10,4 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate. C/ Acide 4-(3-Pyrrolidin-l-ylméthyl-mdol-l-yl)-benzoïque On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale Bl. On évapore le milieu réactionnel sous vide, reprend le résidu dans l'eau, lave la phase aqueuse au DCM, acidifie à pH 1 par une solution aqueuse concentrée d'HCl, filtre le précipité formé, le lave à l'eau et le sèche. On isole 7,9 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate.
PREPARATION 6 Acide 4-(5-Chloro-3-pyrrolidin-l-ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque
Figure imgf000075_0001
A/ 5-ChIoro-3-pyrrolidin-l-ylméthyl-lH-indole
On chauffe à reflux pendant 2 h dans 100 ml de 1,2-dichloroéthane et en présence de 2,1 éq de pyrrolidine, 3 g de 5-chloroindole-3-carboxaldéhyde. On filtre le précipité formé, le rince au diisopropyl éther, le solubilise dans 100 ml d'éthanol et agite 2 h à TA en présence de 1,5 éq de NaBH4. On dilue le milieu réactionnel à l'eau, acidifie, évapore sous pression réduite, reprend le résidu dans l'eau et lave au TBME. On basifie la phase aqueuse à l'ammoniaque, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 1,8 g de produit attendu.
B/ 4-(5-Chloro-3-pyrrolidin-l-ylméthyI-indol-l-yl)-benzonitrile
A une suspension de NaH (1,4 éq) dans le DMF, on ajoute le composé de l'étape précédente, agite 30 min à TA, additionne 1,2 éq de 4-fluorobenzonitrile dans le DMF et chauffe 8 h à 70°C. On concentre sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait au DCM, sèche sur Na2SO4, filtre et évapore. On isole 1,4 g de produit attendu. C/ Acide 4-(5-Chloro-3-pyrrolidin-l-ylméthyI-indol-l-yl)-benzoïque
On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale B2. On isole 1,2 g de produit attendu.
PREPARATION 7
Acide 4-(5-Méthoxy-3-pyrrolidin-l-ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque
Figure imgf000075_0002
A/ 5-Méthoxyindole-3-carboxaldéhyde
A une solution de 3,8 ml de POCl3 dans 16,6 ml de DMF à 0°C, on ajoute goutte à goutte 5,2 g de 5-méthoxyindole dans 16,6 ml de DMF, agite 1 h à 0°C, ajoute goutte à goutte 69,6 ml d'eau et agite 1 h à TA. On neutralise par une solution aqueuse 2 N de NaOH, filtre l'insoluble, le solubilise dans un mélange MeOH/THF, acidifie à pH 1 par l'HCl concentré et laisse à TA 48 h. On neutralise par une solution aqueuse de NaOH et on évapore sous vide. On isole 5 g de produit attendu. B/ 5-Méthoxy-3-pyrrolidin-l-ylméthyI-lH-indole
On met en réaction le composé de l'étape précédente en présence de pyrrolidine, suivi par traitement au NaBH4, selon le mode opératoire décrit à la Préparation 6, étape A. On isole 3,7 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate, après traitement de la base libre par une solution d'HCl dans l'wopropanol. C/ 4-(5-Méthoxy-3-pyrrolidin-l-ylméthyl-indoH-yI)-benzonitrile
On met en réaction le composé de l'étape précédente avec 1,7 g de 4- fluorobenzonitrile en présence de 1,2 g de NaH, selon le mode opératoire décrit à la Préparation 6, étape B. On isole 1,9 g de produit attendu. D/ Acide 4-(5-Méthoxy-3-pyrrolidin-l-ylméthyl-indoH-yl)-benzoïque
On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale Bl. On isole 2 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate.
PREPARATION 8
Acide 4-(5-Fluoro-3-pyrroIidin-l-ylméthyI-indol-l-yl)-benzoïque
Figure imgf000076_0001
A/ 5-FIuoro-lH-mdole-3-carboxaldéhyde A une solution de 4,4 ml de POCl3 dans 19,3 ml de DMF à 0°C, on ajoute goutte à goutte 5,5 g de 5-fluoroindole dans 19,3 ml de DMF, agite 1 h à 00C, ajoute goutte à goutte 81 ml d'eau et agite 1 h à TA. On basifie par une solution aqueuse 2 N de NaOH, chauffe à reflux 20 min, refroidit à TA, neutralise, filtre et sèche le précipité. On isole 5,9 g de produit attendu. B/ 5-Fluoro-3-pyrrolidin-l-ylméthyl-lH-indole
On met en réaction 3,5 g de composé de l'étape précédente avec 3,6 g de pyrrolidine dans 200 ml de MeOH pendant 30 min à TA, ajoute 1,6 g de NaBH4 et agite 4 h à TA. On évapore sous vide, reprend le résidu à l'eau, acidifie à l'HCl, lave au DCM, basifie la phase aqueuse à l'ammoniaque, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 4,3 g de produit attendu. C/ 4-(5-Fluoro-3-pyrrolidin-l-ylméthyI-indol-l-yl)-benzonitrile
On met en réaction le composé de l'étape précédente avec 1 g de NaH dans le DMF pendant 30 min à TA, ajoute 2,4 g de 4-fluorobenzonitrile et agite 8 h à 7O0C. On évapore sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 3,6 g de produit attendu après cristallisation dans le TBME. D/ Acide 4-(5-Fluoro-3-pyrrolidin-l-ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque
On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale Bl. On isole 4 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate.
PREPARATION 9
Acide 4-(2-Méthyl-3-pyrrolidin-l-ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque
Figure imgf000077_0001
A/ 2-Méthyl-3-pyrrolidin-l-ylméthyl-lH-indole
On met en réaction 3,5 g de 2-méthylindole-3-carboxaldéhyde avec 3,7 g de pyrrolidine en présence de 1,7 g de NaBH4, selon le mode opératoire décrit à la Préparation
8, étape B. On isole 1,8 g de produit attendu.
B/ 4-(2-Méthyl-3-pyrrolidin-l-ylméthyl-indol-l-yl)-benzonitrile On met en réaction le composé de l'étape précédente avec 0,42 g de NaH dans le
DMF pendant 30 min à TA, ajoute 1,02 g de 4-fluorobenzonitrile et agite 8 h à 70°C. On évapore sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 1,3 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 90/10 (v/v). C/ Acide 4-(2-Méthyl-3-pyrrolidin-l-ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque
On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale Bl. On isole
0,8 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate.
PREPARATION 10 Acide 4-(3-Pipéridin-l-ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque
Figure imgf000078_0001
A/ 4-(3-Pipéridin-l-ylméthyl-indol-l-yl)-benzonitrile
On met en réaction 5,3 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 5, étape A avec la pipéridine (3 éq) en présence de triacétoxyborohydrure de sodium, selon le mode opératoire décrit à la Préparation 5, étape B. On isole 6,5 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate. B/ Acide 4-(3-Pipéridin-l-ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque
On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale B2. On isole 5,3 g de produit attendu.
PREPARATION 11
Acide 4-(2-Méthyl-3-pipéridin-l-ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque
Figure imgf000078_0002
A/ 2-Méthyl-3-pipéridin-l-ylméthyI-lH-indole
A une solution de 8,9 g de pipéridine dans l'acide acétique (2,2 éq) refroidie vers 50C, on additionne goutte à goutte 1 éq de formaldéhyde en solution à 37% dans l'eau, 1 éq de 2-méthyl-indole, chauffe à 500C pendant 20 min et agite à TA 8 h. On dilue à l'eau, basifie à pH 9 par une solution aqueuse de NaOH, agite 2 h à TA, filtre le précipité formé, le lave à l'eau et le sèche. On isole 16,6 g de produit attendu.
B/ 4-(2-Méthyl-3-pipéridm-l-ylméthyl-indol-l-yl)-benzonitriIe
A une suspension de NaH (1,2 éq) dans 50 ml de DMF on ajoute 5 g de composé de l'étape précédente, agite 30 min à TA, additionne 1 éq de 4-fluorobenzonitrile, chauffe 8 h à 700C, puis concentre sous vide. On reprend le résidu dans l'eau, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 5,6 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 90/10 (v/v). C/ Acide 4-(2-Méthyl-3-pipéridin-l-ylmétb.yl-indoI-l-yl)-benzoïque On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale Bl. On isole 2,2 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate.
PREPARATION 12
Acide 3-Chloro-4-(2-méthyl-3-pipéridin-l-ylméthyI-indol-l-yI)-benzoïque
Figure imgf000079_0001
A/ 3-Chloro-4-(2-méthyl-3-pipéridin-l-ylméthyl-indol-l-yl)-benzoiiitrile
A une suspension de NaH (1,2 éq) dans 50 ml de DMF on ajoute 3 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 11, étape A5 agite 30 min à TA, additionne 1 éq de 3- chloro-4-fluorobenzonitrile, chauffe 5 h à 70°C, puis concentre sous vide. On reprend le résidu dans l'eau, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore.
On isole 3,6 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 90/10 (v/v).
B/ Acide 3-Chloro-4-(2-méthyl-3-pipéridin-l-ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale Bl . On isole
3,3 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate.
PREPARATION 13
Acide 3-Méthoxy-4-(2-méthyl-3-pipéridin-l-ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque
Figure imgf000079_0002
A/ 3-Méthoxy-4-(2-méthyI-3-pipéridin-l-ylméthyl-indol-l-yl)-benzonitrile
On met en réaction 3 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 11, étape A avec 1 éq de 4-fluoro-3-méthoxy-benzonitrile en présence de NaH (1,2 éq) dans le DMF selon le protocole décrit à la Préparation 12, étape A. On isole 3 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 95/5 (v/v).
B/ Acide 3-Méthoxy-4-(2-méthyI-3-pipéridin-l-yIméthyl-indol-l-yl)-benzoïque On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale Bl. On isole 2,5 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate.
PREPARATION 14
Acide 4-[3-(4-Hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indoI-l-yl]-benzoïque
Figure imgf000080_0001
A/ 4-[3-(4-Hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzonitrile
On met en réaction 10 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 5, étape A avec 20,7 g de 4-hydroxypipéridine en présence de 25 g de triacétoxyborohydrure de sodium, selon le mode opératoire décrit à la Préparation 5, étape B, en chauffant à reflux pendant 18 h. On isole 7,5 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 85/15 (v/v). B/ Acide 4-[3-(4-Hydroxy-pipéridin-l-ylméthyI)-indol-l-yI]-benzoïque
On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale Bl. On isole 6,2 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate.
PREPARATION 15
Acide 4-[3-(4-Hydroxy-pipéridin-l-yIméthyl)-pyrrol-l-yl]-benzoïque
Figure imgf000080_0002
A/ 4-[3-(4-Hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-pyrrol-l-yl]-benzoiiitrile
A une suspension de NaH (1,4 éq) dans 3 ml de DMF on ajoute 0,8 g de pyrrole-3- carboxaldéhyde dans 8 ml de DMF, agite 30 min à TA, additionne 1,2 éq de 4- fluorobenzonitrile dans 3 ml de DMF, agite à TA 1 h et évapore sous vide. On reprend le résidu dans le MeOH, isole le précipité formé et le sèche. On obtient 1,45 g de produit attendu.
B/ Acide 4-(3-Formyl-pyrrol-l-yI)-benzoïqiie On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale Bl. On isole 1,1 g de produit attendu. C/ Acide 4-[3-(4-Hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-pyrrol-l-yl]-benzoïque
On met en réaction 0,9 g de composé de l'étape précédente avec 0,42 g de 4- hydroxypipéridine et 0,72 g de cyanoborohydrure de sodium dans 15 ml de MeOH en présence d'acide acétique (pH 6), pendant 18 h à TA. On évapore le milieu réactionnel sous vide, reprend le résidu dans l'eau, filtre le précipité formé, évapore le filtrat à sec et le lave à l'acétone. On reprend le résidu ainsi obtenu dans l'eau, ajoute une solution d'HCl dans l'ώOpropanol, lave la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle et l'évaporé à sec. On isole 0,88 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate.
PREPARATION 16
Acide 4-[3-(l-Pipéridin-l-yl-éthyl)-indoI-l-yl]-benzoïque
Figure imgf000081_0001
AJ 4-(3-Acétyl-indol-l-yl)-benzonitrile
A une suspension de NaH (1,4 éq) dans 20 ml de DMF, on ajoute 2 g de 3-acétyl- indole dans 20 ml de DMF, chauffe 2,5 h à 70°C, additionne 1,2 éq de 4-fluorobenzonitrile dans 10 ml de DMF et chauffe 14 h à 8O0C. On dilue le milieu réactionnel à l'eau, filtre, extrait au DCM, sèche sur Na2SO4, filtre et évapore. On isole 3,3 g de produit attendu. B/ 4-[3-(l-Pipéridm-l-yl-éthyl)-indol-l-yl]-benzonitriIe
On met en réaction le composé de l'étape précédente avec la pipéridine (6 éq) et le triacétoxyborohydrure de sodium (4 éq), selon le mode opératoire décrit à la Préparation 5, étape B, en chauffant à reflux pendant 24 h. On filtre le milieu réactionnel, évapore le filtrat sous vide, reprend le résidu au DCM, extrait par une solution aqueuse d'HCl et évapore la phase aqueuse à sec. On isole ainsi le produit attendu sous forme de chlorhydrate. C/ Acide 4-[3-(l-Pipéridin-l-yl-éthyl)-indoI-l-yl]-benzoïque
On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate, par traitement du composé de l'étape précédente selon la Procédure générale Bl. PREPARATION 17
Acide 3-Méthyl-4-(2-méthyl-3-pipéridin-l-yIméthyI-indol-l-yl)-benzoïque
Figure imgf000082_0001
AJ 4-Fluoro-3-méthyl-benzonitrile Selon Khanna et al J. Med. Chem. 40, 11, 1997, p. 1634, on met en réaction 10,6 g de 4-fluoro-3-méthylbenzaldéhyde avec 6,4 ml de nitroéthane et 10,4 g de chlorhydrate de pyridine et chauffe 24 h à 120 °C. On dilue le milieu réactionnel au DCM, lave par une solution aqueuse diluée d'HCl, évapore sous vide la phase organique et lave le résidu obtenu au pentane. On isole 2,6 g de produit attendu. B/ 3-Méthyl-4-(2-méthyl-3-pipéridm-l-ylméthyl-indol-l-yI)-benzoiiitrile
On met en réaction 3 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 11, étape
A avec 0,7 g de NaH dans le DMF, agite 30 min à TA, ajoute 1,8 g de 4-fluoro-3- méthylbenzonitrile, chauffe 5 h à 70°C et concentre sous vide. On isole 3,2 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le DCM et ensuite par le mélange DCM/MeOH 95/5 (v/v).
C/ Acide S-Méthyl^-Cl-méthyl-S-pipéridin-l-ylméthyl-indol-l-y^-benzoïque
On isole 2,9 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate, par traitement du composé de l'étape précédente selon la Procédure générale Bl.
PREPARATION 18
Acide 4-[3-(4-Hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-2,5-diméthyI-pyrrol-l-yl]-benzoïque
Figure imgf000082_0002
AJ 4-(2,5-Diméthyl-py rrol-l -y l)-benzonitrile
On chauffe pendant 13 h à 150°C un mélange de 12 g de 4-aminobenzonitrile et 1,2 éq d'acétonylacétone. On refroidit le milieu réactionnel, additionne de l'éthanol, filtre le précipité formé, le rince à l'éthanol et au pentane. On isole 10,6 g de produit attendu. B/ 4-(3-Formyl-2,5-diméthyl-pyrrol-l-yl)-benzonitrile A une solution de POCl3 (1 éq) dans 4 ml de DMF refroidie vers 0°C on ajoute 10,4 g de composé de l'étape précédente en solution dans 11 ml de DMF5 chauffe 3 h à 6O0C puis verse sur de la glace et ramène à pH 9 en ajoutant sous agitation une solution aqueuse à 10% de NaOH. On filtre le précipité formé, le rince à l'eau, à l'isopropanol et au pentane. On isole 11,5 g de produit attendu.
C/ Acide 4-(3-Formyl-2,5-diméthyl-pyrrol-l-yl)-benzoïque
On traite selon la Procédure générale Bl, 5,5 g de composé de l'étape précédente. On isole 4,6 g de produit attendu. D/ Acide 4-[3-(4-Hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-2,5-diméthyl-pyrrol-l-yl]-benzoïque On met en réaction 2,5 g de composé de l'étape précédente avec 2 éq de 4- hydroxypipéridine et 4 éq de cyanoborohydrure de sodium dans 35 ml de MeOH en présence d'acide acétique (pH 6), pendant 8 h à reflux et évapore sous vide. On reprend le résidu dans l'eau, acidifie par une solution aqueuse 3 N d'HCl, lave à l'acétate d'éthyle, évapore à sec la phase aqueuse, rince le résidu obtenu à l'eau et le sèche. On isole 1,17 g de produit attendu.
PREPARATION 19
Acide 4-[2-(4-Hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-pyrrol-l-yl]-benzoïque
Figure imgf000083_0001
AJ 4-(2-Formyl-pyrrol-l-yI)-benzoiiitrile
A une suspension de NaH (1,4 éq) dans 60 ml de DMF, on ajoute 5 g de pyrrole-2- carboxaldéhyde dans 50 ml de DMF, agite 30 min à TA, additionne 1,2 éq 4- fluorobenzonitrile dans 60 ml de DMF et chauffe 2 h à 9O0C. On concentre sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche la phase organique sur Na2SO4, filtre et évapore à sec. On précipite le résidu dans le diisopropyl éther, filtre et sèche. On isole 5,5 g de produit attendu. B/ Acide 4-(2-Formyl-pyrrol-l-yl)-benzoïque
On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale Bl. On isole 6,3 g de produit attendu contenant des sels.. On utilise ce produit tel quel. C/ Acide 4-[2-(4-Hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-pyrrol-l-yl]-benzoïque On met en réaction le composé de l'étape précédente avec 1 éq de 4- hydroxypipéridine et 3,75 éq de cyanoborohydrure de sodium dans 100 ml de MeOH en présence d'acide acétique (pH 6), pendant 8 h à reflux. On évapore le milieu réactionnel sous vide, reprend le résidu dans l'acétone, isole le précipité formé, le lave au MeOH, acétone et pentane et le sèche. On isole 3,2 g de produit attendu.
PREPARATION 20
Acide 4-(3-Pipéridin-l-ylméthyl-pyrrol-l-yl)-benzoïque
Figure imgf000084_0001
A/ 4-(2-Formyl-pyrrol-l-yl)-benzoate d'éthyle
A une suspension de NaH (1,2 éq) dans 120 ml de DMF, on ajoute 10 g de pyrrole- 2-carboxaldéhyde, agite 30 min à TA, ajoute 22 g de 4-fluorobenzoate d'éthyle, chauffe 8 h à 90°C et évapore sous vide. On reprend le résidu dans le DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole le produit attendu qui est utilisé tel que.
B/ 4-(3-Formyl-pyrrol-l-yl)-benzoate d'éthyle
Selon Dallemagne et al, Synth. Commun. 1994, 24 (13), p. 1855, on traite 11,9 g de composé de l'étape précédente dans 24 ml de DCM avec 4 éq d'acide triflique en maintenant la température inférieure à 3O0C, chauffe à reflux 7,5 h et concentre sous vide. On verse le résidu huileux ainsi obtenu dans l'eau, filtre le précipité formé, le rince à l'eau, au pentane et le sèche. On obtient le produit attendu qui est utilisé tel que à l'étape suivante. C/ Acide 4-(3-Formyl-pyrrol-l-yl)-benzoïque
On isole 10,5 g de produit attendu après traitement du composé de l'étape précédente selon la Procédure générale A.
D/ 4 Acide 4-(3-Pipéridin-l-ylméthyl-pyrroI-l-yl)-benzoïque
On met en réaction 4 g de composé de l'étape précédente avec 1 éq de pipéridine et 2,75 éq de cyanoborohydrure de sodium dans 63 ml de MeOH en présence d'acide acétique (pH 6), pendant 5 h à reflux. On filtre le milieu réactionnel, évapore le filtrat sous vide, reprend le résidu dans l'acétone et isole le précipité formé. On reprend ce précipité dans l'eau, acidifie par une solution aqueuse 3 N d'HCl, filtre le précipité, le lave à l'acétate d'éthyle et au pentane et le sèche. On isole 2,35 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate.
PREPARATION 21
Acide 4-[2-Éthyl-5-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-pyrrol-l-yl]-benzoïque
Figure imgf000085_0001
A/ 2-Éthyl-lH-pyrrole
On chauffe à 140-150°C pendant 45 min un mélange de 25,7 g de 2-acétyl-pyrrole, 3,3 éq de KOH et 32 ml d'hydrate d'hydrazine dans 446 ml de diéthylène glycol, ensuite on chauffe lentement le milieu réactionnel vers 22O0C sur 5 h. On additionne ensuite de l'eau et une solution aqueuse saturé de NaCl, refroidit le milieu réactionnel, extrait au diéthyl éther, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et concentre sous faible pression. On isole 17,8 g de produit attendu après distillation sous 15 mmHg à 600C. B/ 4-(2-Éthyl-pyrrol-l-yl)-benzonitrile
A une suspension de NaH (1,4 éq) dans 100 ml de DMF, on ajoute 7 g de 2-éthyl- pyrrole dans 50 ml de DMF, agite 30 min à TA, additionne 1,2 éq de 4-fluorobenzonitrile dans 50 ml de DMF et chauffe 3 h à 800C. On concentration sous vide, extrait le résidu au TBME, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 13,9 g de produit attendu.
C/ 4-[2-ÉthyI-5-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyI)-pyrrol-l-yl]-benzoiiitrile
A une solution de 4,3 g de 4-hydroxypipéridine dans l'acide acétique (2,2 éq) refroidie vers 50C, on additionne goutte à goutte 1 éq de formaldéhyde en solution à 37% dans l'eau et 1 éq de composé de l'étape précédente, chauffe 20 min à 500C et agite 8 h à TA. On additionne de l'eau, lave au TBME5 basifie la phase aqueuse, extrait au DCM, sèche cette dernière phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 11,1 g de produit attendu. D/ Acide 4-[2-ÉthyI-5-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-pyrrol-l-yl]-benzoïque
On isole 8,3 g de produit attendu après traitement du composé de l'étape précédente selon la Procédure générale Bl. PREPARATION 22
Acide 4-[3-(l,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoïque
Figure imgf000086_0001
A/ 4-[3-(l,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzonitrile
On met en réaction 5 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 5, étape A avec 8,6 g de l,4-dioxa-8-azaspiro(4.5)décane en présence de 12,8 g d'acétoxyborohydrure de sodium, selon le mode opératoire décrit à la Préparation 5, étape B. On dilue le milieu réactionnel à l'eau, basifie, extrait au DCM, sèche la phase organique et évapore à sec. On reprend le résidu dans le TBME, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 7,4 g de produit attendu. B/ Acide 4-[3-(l,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-ylméthyl)-indol-l-yI]-benzoïque
On isole 7 g de produit attendu après traitement du composé de l'étape précédente selon la Procédure générale Bl.
PREPARATION 23
Acide 4-(3-Pipéridin-l-ylméthyl-pyrazol-l-yI)-benzoïque
Figure imgf000086_0002
A/ 4-(3-Formyl-pyrazol-l-yl)-benzonitrile A une suspension de NaH (1,4 éq) dans 60 ml de DMF, on ajoute 5 g de pyrazole-
3-carboxaldéhyde dans 50 ml de DMF, agite 30 min à TA, additionne 1,2 éq de 4- fluorobenzonitrile, chauffe 3,5 h à 9O0C et concentre sous vide. On reprend le résidu dans l'eau, filtre le précipité, le lave au MeOH et le sèche. On isole 8,4 g de produit attendu. B/ 4-(3-Hydroxyméthyl-pyrazol-l-yl)-benzonitrile On met en solution dans un mélange MeOH (125 ml)/THF (50 ml) 4 g de composé de l'étape précédente, ajoute 1 éq de NaBH4 et agite 5 h à TA. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, ajoute une solution aqueuse saturée de NaCl, évapore les solvants organiques sous vide, extrait la phase aqueuse au DCM, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 3,3 g de produit attendu. C/ 4-(3-Bromométhyl-pyrazoI-l-yl)-benzonitrile A une solution du composé de l'étape précédente dans 38 ml de DCM refroidie vers 0°C, on ajoute goutte à goutte 0,98 éq de PBr3 en maintenant la température inférieure à 1O0C. On agite 2 h à O0C et 20 h à TA, additionne goutte à goutte 100 ml d'eau en maintenant la température inférieure à 10°C, sépare la phase organique, la lave à l'eau et avec une solution aqueuse saturée de NaCl, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 3,25 g de produit attendu. D/ 4-(3-Pipéridin-l-ylméthyl-pyrazol-l-yl)-benzonitrile
On chauffe pendant 6 h à 90°C un mélange de 2 g de composé de l'étape précédente, 1,2 ml de pipéridine et 2 ml de DIEA dans 16 ml de DMF. On évapore sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, la sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 0,71 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 95/5 (v/v). E/ Acide 4-(3-Pipéridin-l-ylméthyl-pyrazol-l-yl)-benzoïque
On isole 1 g de produit attendu contenant des sels, après traitement du composé de l'étape précédente selon la Procédure générale B 1. On utilise ce produit tel quel.
PREPARATION 24
Acide 4-[3-(4-Hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-pyrazol-l-yl]-benzoïque
Figure imgf000087_0001
A/ 4-[3-(4-Hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-pyrazoI-l-yl]-benzonitrile
On chauffe à 90°C pendant 4 h une solution de 1,3 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 23, étape C, 0,75 g de 4-hydroxypipéridine et 1,3 ml de DIEA dans
10 ml de DMF. On évapore sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution aqueuse saturée de NaCl, la sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 0,76 g de produit attendu.
B/ Acide 4-[3-(4-Hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-pyrazol-l-yl]-benzoïque
On isole 0,5 g de produit attendu après traitement du composé de l'étape précédente selon la Procédure générale Bl.
PREPARATION 25
Acide 4-(5-Isopropyl-4,5,6,7-tétrahydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-l-yl)-benzoïque
Figure imgf000088_0001
AJ l-Isopropyl-pipéridin-4-one oxime
On chauffe 7 h à 50°C une solution de 48,4 g de 4-isopropylpipéridone et d'hydroxylamine (1,2 éq) dans 450 ml d'éthanol en présence de NaHCO3 (1,2 éq). On évapore sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On reprend le résidu dans l'eau, filtre le précipité, le lave au
TBME et le sèche. On isole 21,4 g de produit attendu.
B/ 5-Isopropyl-4,5,6,7-tétrahydro-lH-pyrroIo[3,2-c]pyridine
On fait buller de l'acétylène pendant 8 h dans un mélange de 10 g de composé de l'étape précédente et de KOH (3,1 éq) dans 80 ml de DMSO, à 85°C. On dilue le milieu réactionnel à l'eau, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore.
On reprend le résidu dans le diisopropyléther, filtre le précipité et le sèche. On isole 6 g de produit attendu.
C/ 4-(5-Isopropyl-4,5,6,7-tétrahydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-l-yl)-benzonitriIe A une suspension de NaH (1,4 éq) dans le DMF, on ajoute 3 g de composé de l'étape précédente, agite 30 min à TA, additionne 1,2 éq de 4-fluorobenzonitrile dans le
DMF et chauffe 8 h à 40°C. On filtre les insolubles, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution aqueuse de KOH puis par une solution aqueuse d'HCl, sèche sur Na2SO4, filtre et évapore. On isole 3,4 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 97/3 (v/v).
D/ Acide 4-(5-Isopropyl-4,5,6,7-tétrahydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-l-yl)-benzoïque
On isole le produit attendu après traitement, selon la Procédure générale Bl, de 6 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente.
PREPARATION 26
Acide 4-[4-(4-Hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-oxazol-2-yl]-benzoïque
Figure imgf000088_0002
AJ 4-(4-ChlorométhyI-oxazol-2-yl)-benzoate de méthyle On chauffe à 170°C pendant 1 h un mélange de 3 g de térephthalamate de méthyle et 2,3 g de 1,3-dichloroacétone. On refroidit le milieu réactionnel, ajoute sous agitation 8,4 ml d'acide sulfurique et de la glace, filtre le précipité formé, le rince à l'eau et le dissout dans le DCM. On lave la phase organique à l'eau, puis par une solution saturée de NaHCO3, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 3,1 g de produit attendu. B/ 4-[4-(4-Hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-oxazol-2-yl]-benzoate de méthyle
On chauffe à 90 °C pendant 5 h un mélange du composé de l'étape précédente, 1,9 g de 4-hydroxypipéridine et 3,2 ml de DIEA dans 25 ml de DMF. On évapore sous vide, reprend le résidu dans une solution aqueuse de NaCl, filtre le précipité formé, le lave à l'eau et le sèche. On isole 2,1 g de produit attendu.
C/ Acide 4- [4-(4-Hy droxy-pipéridin-1 -y lméthy l)-oxazol-2-yl] -benzoïque
On isole 1,9 g de produit attendu après traitement, selon la Procédure générale Bl, du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 27
Acide 4- [5-(4-Hy droxy-pipéridin-l-ylméthyl)-furan-2-yl] -benzoïque
Figure imgf000089_0001
A/ 4-Furan-2-yl-benzonitrile
Sur une solution de 5 g de furane dans 10 ml de THF anhydre on ajoute sous azote, à -78°C, 29,4 ml d'une solution de butyl lithium 2,5 M dans l'hexane, ensuite laisse monter la température à 4O0C et agite 2 h à 4O0C. On transfère ce mélange, sous azote, sur une suspension de ZnCl2 anhydre dans 100 ml de THF en maintenant la température à 50C, laisse revenir à TA et agite 2,5 h. On transfère cette dernière solution, sous azote, sur un mélange de 10,7 g de 4-bromobenzonitrile et de 6,7 g de palladium tétrakis(triphénylphosphine) dans 20 ml de THF anhydre et agite 18 h à TA. On évapore sous vide, reprend le résidu dans une solution aqueuse 1 N d'HCl, extrait au DCM, évapore la phase organique, reprend le résidu dans le TBME, filtre le précipité formé, récupère et évapore le filtrat. On isole 7 g de produit attendu après chromatographie sur silice de ce résidu, en éluant par le mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole 5/95 (v/v). B/ 4-[5-(4-Hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-furan-2-yl]-benzonitrile On agite 20 h à TA et 8 h à 5O0C un mélange de 4 g de composé de l'étape précédente, 3,7 g de 4-hydroxypipéridine, 2 ml d'une solution aqueuse à 37 % de formaldéhyde et 11 ml d'acide acétique. On dilue le milieu réactionnel à l'eau, acidifie à pH 1 par une solution aqueuse concentrée d'HCl, lave la phase aqueuse au DCM, la basifie par une solution aqueuse d'ammoniaque, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 2,1 g de produit attendu. C/ Acide 4-[5-(4-Hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-furan-2-yl]-benzoïque
On isole 1,2 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate après traitement, selon la Procédure générale Bl, du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 28
Acide 4-[3-(3-Hydroxyméthyl-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoïque
Figure imgf000090_0001
AJ 4-[3-(3-Hydroxyméthyl-pipéridin-l-yIméthyl)-indol-l-yl]-benzoiiitrile
On met en réaction 7 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 5, étape A avec 3 éq de 3-pipéridineméthanol en présence de 3 éq d'acétoxyborohydrure de sodium, selon le mode opératoire décrit à la Préparation 5, étape B. On filtre le milieu réactionnel et évapore le filtrat sous vide. On isole 7 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCMMeOHZNH4OH 90/10/0,5 (v/v/v).
B/ Acide 4-[3-(3-Hydroxyméthyl-pipéridin-l-ylméthyl)-indoI-l-yl]-benzoïque
On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate après traitement, selon la Procédure générale Bl, du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 29
Acide 4-[3-(l-Méthyl-pyrrolidin-2-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoïque
Figure imgf000090_0002
A/ 2-(lH-Indole-3-carbonyl)-pyrrolidine-l-carboxylate de benzyle A une solution de 10 g de pyrrolidine-l,2-dicarboxylate de 1-benzyle dans 200 ml de THF maintenue à 5°C, on ajoute goutte à goutte une solution de 6,9 ml de chlorure d'oxalyle dans 20 ml de THF, agite 48 h à TA et évapore sous vide. On solubilise l'huile ainsi obtenue dans 41 ml de benzène et additionne cette solution sous azote, en maintenant la température à 0°C, sur une solution de 8,75 g d'indole et 82 mmol de bromure d'éthyl magnésium dans un mélange benzène (112 ml)/diéthyl éther (60 ml), préparée extemporanément sous azote à O0C. On agite 1 h à 0°C et 15 h à TA, ajoute 100 ml d'une solution saturée de NaHCO3 et 150 ml d'acétate d'éthyle, agite 1 h à TA, extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 9 g de produit attendu après purification sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 99/1 (v/v). B/ 3-(l-Méthyl-pyrrolidin-2-ylméthyl)-lH-indole
A une suspension de 2,6 g de LAH dans 70 ml de THF, on additionne 8 g de composé de l'étape précédente dans 140 ml de THF et chauffe 3 h à reflux. On ajoute une solution aqueuse saturée de Na2SO4, évapore sous vide le THF, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 4,3 g de produit attendu après précipitation du résidu ainsi obtenu au diéthyl éther. C/ 4-[3-(l-Méthyl-pyrrolidin-2-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzonitrile
On met en réaction 4 g de composé de l'étape précédente et 2,37 g de 4- fluorobenzonitrile en présence de 1,12 g de NaH, selon le mode opératoire décrit à la Préparation 2, étape C. On isole 4,5 g de produit attendu.
D/ Acide 4-[3-(l-Méthyl-pyrrolidin-2-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoïque
On isole 3,2 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate après traitement, selon la Procédure générale Bl, de 3 g de composé de l'étape précédente.
PREPARATION 30
Acide 6-[3-(4-Hydroxy-pipéridin-l-yIméthyl)-indol-l-yl]-iiicotinique
Figure imgf000091_0001
A/ 6-(3-Formyl-indol-l-yl)-nicotinate d'éthyle
A une suspension de 3 g de NaH dans 70 ml de DMF, on ajoute 10,1 g d'indole 3- carboxaldéhyde dans 70 ml de DMF, chauffe 1 h à 60°C, ajoute 11 g de 6-chloronicotmate d'éthyle dans 120 ml de DMF et chauffe 5,5 h à 100°C. On évapore sous vide, lave le solide obtenu au pentane, au diwopropyléther, au DMF et à l'eau et le sèche. On isole 18 g de produit attendu qui est utilisé tel quel.
B/ 6-[3-(4-Hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-nicotinate d'éthyle On chauffe à reflux pendant 1 h, 5 g de composé de l'étape précédente et 10,2 g de
4-hydroxypipéridine dans un mélange de chloroforme (14OmI)/ ACN (120 ml)/ MeOH (20 ml). On ajoute par petites portions 27 g de triacétoxyborohydrure de sodium, chauffe 15 h à reflux, filtre les insolubles et évapore le filtrat sous vide. On isole ainsi le produit attendu contenant des sels. Ce produit est utilisé tel quel à l'étape suivante. C/ Acide 6-[3-(4-Hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indoI-l-yI]-nicotinique
On traite 2,5 g de composé de l'étape précédente selon la Procédure générale A. En fin de réaction, on acidifie le milieu réactionnel par une solution aqueuse 3 N d'HCl, évapore sous vide, reprend le résidu dans le diéthyl éther, isole le précipité, le lave à l'eau, au pentane et le sèche. On obtient 2,16 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate.
PREPARATION 31
Acide 3-Méthyl-4-(3-pipéridin-l-ylméthyl-pyrroI-l-yl)-benzoïque
Figure imgf000092_0001
A/ 4-(3-Formyl-pyrrol-l-yl)-3-méthyl-benzoate d'éthyle On chauffe à 90°C pendant 2 h un mélange de 3,3 g de 4-amino-3-méthylbenzoate de méthyle et de 2,5-diméthoxy-3-tétrahydrofurancarboxaldéhyde (1,25 éq) dans 20 ml d'acide acétique. On concentre sous vide, reprend le résidu dans une solution aqueuse à 10% de NaOH, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique par une solution aqueuse à 10% de NaOH, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 2,5 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30 (v/v). B/ Acide 4-(3-Formyl-pyrrol-l-yl)-3-méthyl-benzoïque
On isole 1,9 g de produit attendu après traitement, selon la Procédure générale A, du composé de l'étape précédente. C/ Acide 3-MéthyI-4-(3-pipéridin-l-ylméthyl-pyrrol-l-yl)-benzoïque On met en réaction le composé de l'étape précédente avec 1 éq de pipéridine et 2,75 éq de cyanoborohydrure de sodium selon le mode opératoire décrit à la Préparation 20, étape D. On évapore sous vide, reprend le résidu dans l'eau, acidifie au SO2, lave à l'acétate d'éthyle, évapore la phase aqueuse à sec, reprend ce dernier résidu à l'acétone, filtre le précipité formé et le sèche. On isole 1,5 g de produit attendu.
PREPARATION 32
Acide 4-[3-(4-Oxo-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoïque
Figure imgf000093_0001
On chauffe 3 h à reflux 1,25 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 22, en présence de 2,55 ml de H2SO4 concentré, dans un mélange eau (10 ml) / THF (25 ml), ensuite on évapore sous vide. On isole 0,86 g de produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative.
PREPARATION 33 l-[4-(4-Amino-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée
Figure imgf000093_0002
A/ [4-(4-Amino-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle
On met en réaction 8 g de 4,4'-oxydianiline avec 1 éq de (BOC)2O et 4,15 g de Na2CO3 dans 100 ml de THF, pendant 48 h à TA. On évapore sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 6,4 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/acétate d'éthyle 90/10 (v/v).
B/ {4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-carbamate de tertbutyle On met en réaction, selon la Procédure générale I, 2,5 g de composé de l'étape précédente avec l'wocyanate d'wopropyle. On isole 2,3 g de produit attendu.
C/ l-[4-(4-Amino-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée
On chauffe à reflux pendant 2,5 h le composé de l'étape précédente dans un mélange HCl concentré (2,5 ml)/éthanol (20 ml). On évapore sous vide, reprend le résidu dans le diéthyl éther, isole le précipité formé, le lave à l'éthanol, au diéthyl éther et au pentane et le sèche. On isole 1,7 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate.
PREPARATION 34
6-(4- Amino-phényl)-5-méthy 1-1 ,3-dihy dro-imidazo [4,5-b] py ridin-2-one
Figure imgf000094_0001
A/ 4-Hydroxy-3-phényl-but-3-en-2-one
On ajoute lentement, à 0°C, un mélange de 70 g de phénylacétone et 50 g de formiate d'éthyle, sur une solution de sodium (1,3 éq) dans 250 ml d'éthanol et agite 18 h à TA. On ajoute un mélange eau/glace, acidifie le milieu réactionnel à pH 3 par une solution aqueuse 3 N d'HCl, extrait au TBME, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 47 g de produit attendu après distillation du résidu sous 20 mm Hg à 1200C. B/ 2-Hydroxy-6-méthyl-5-phényl-nicotinamide A un mélange de composé de l'étape précédente et de 24,4 g de cyanoacétamide dans 650 ml de MeOH, on ajoute goutte à goutte 35,3 ml de pipéridine et, environ 1 h après, 35,3 ml d'acide acétique et agite 48 h à TA. On filtre les cristaux formés et on recristallise dans 1 1 de MeOH. On isole 21,5 g de produit attendu. C/ Z-Chloro-β-méthyl-S-phényl-nicotinonitrile On chauffe à 140°C pendant 4 h le composé de l'étape précédente dans 51 ml de dichlorure d'acide phénylphosphinique. On refroidit le milieu réactionnel, le verse sur de la glace, isole les cristaux formés, les lave à l'eau et les sèche. On isole 30,6 g de produit attendu. D/ Acide 2-Amino-6-méthyl-5-phényl-nicotinique On chauffe le composé de l'étape précédente dans un mélange solution aqueuse concentrée d'ammoniaque (330 ml)/éthanol (132 ml) à 185°C pendant 30 h. On évapore sous vide, ajoute de l'eau, acidifie la phase aqueuse à pH 5 par l'acide acétique, filtre le précipité formé, le lave à l'eau et le sèche. On isole 15,2 g de produit attendu. E/ 5-Méthyl-6-phényl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one On chauffe à reflux pendant 16 h un mélange de 12 g de composé de l'étape précédente, 15,9 ml de diphénylphosphorylazide et 14 ml de TEA dans 242 ml de dioxane. On isole 5,7 g de produit attendu après filtration et séchage du précipité formé. F/ 5-Méthyl-6-(4-nitro-phényl)-l,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one On ajoute lentement, à -2°C, le de composé de l'étape précédente sur un mélange d'acide nitrique (55 ml)/eau (1,6 ml) et agite 2 h à TA. On verse le milieu réactionnel sur un mélange eau/glace, filtre le précipité formé, le lave à l'eau et au diéthyl éther et le sèche. On obtient 6,2 g de produit attendu.
G/ 6-(4- Amino-phény l)-5-méthyl-l ,3-dihy dro-imidazo [4,5-b] py ridin-2-one On isole le produit attendu après traitement du composé de l'étape précédente selon la Procédure générale E, en utilisant comme solvant le DMF.
PREPARATION 35 l-[4-(4-Éthylamino-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée
Figure imgf000095_0001
On met en réaction 1 g de chlorhydrate de l-[4-(4-amino-phénoxy)-phényl]-3- isopropyl-urée (Préparation 33), en présence de 1 éq de TEA, avec 1 éq d'acétaldéhyde et 1,4 éq d'acétoxyborohydrure de sodium dans 15 ml de DCM, pendant 24 h à TA. On lave le milieu réactionnel par une solution aqueuse diluée de NaHCO3, à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 0,5 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle/DIEA 80/20/1 (v/v/v).
PREPARATION 36 l-[4-(4-Amino-2,6-diméthyl-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée
Figure imgf000095_0002
A/ (4-Hydroxy-3,5-diméthyl-phényl)-carbamate de tertbvtyle
On agite sous atmosphère d'hydrogène, pendant 2 h à TA, un mélange de 2,6- diméthyl-4-nitrophénol (6 g), de palladium à 10% sur charbon (1,8 g) et de (BOC)2O (1,1 éq) dans le THF (260 ml). On filtre le milieu réactionnel, concentre le filtrat sous vide, reprend le résidu au pentane, filtre et sèche le précipité. On obtient 5,64 g de produit attendu sous forme de poudre blanche.
B/ [3,5-Diméthyl-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle Selon la Procédure générale J, on obtient 3 g de produit attendu sous forme de cristaux jaunes, par condensation du composé de l'étape précédente sur le 4- fluoronitrobenzène (1,93 ml).
C/ [4-(4-Amino-phénoxy)-3,5-diméthyl-phényl]-carbamate de tertbutyle
Selon la Procédure générale E, on obtient 3,6 g de produit attendu sous forme de solide orangé, à partir de 4,3 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente.
D/ {4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy]-3,5-diméthyl-phényl}-carbamate de tertbutyle On met en réaction, selon la Procédure générale I, 0,8 g de composé de l'étape précédente avec l'wocyanate d'z-sopropyle. On isole 0,96 g de produit attendu.
E/ l-[4-(4-Amino-2,6-diméthyI-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée Selon la Procédure générale C, on isole 0,66 g de produit attendu sous forme de sel
TFA, à partir de 0,94 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente.
PREPARATION 37 l-[4-(4-Amino-2-fluoro-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée
Figure imgf000096_0001
A/ (3-Fluoro-4-hydroxy-phényl)-carbamate de tertbutyle
On agite sous atmosphère d'hydrogène, pendant 2,5 h à TA, un mélange de 2-fluoro- 4-nitrophénol (5 g), de palladium à 10% sur charbon (0,5 g) et de (BOC)2O (1,1 éq) dans le THF (230 ml). On filtre le milieu réactionnel et concentre le filtrat sous vide. On isole 5,5 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 85/15 (v/v). B/ [3-Fluoro-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle
On met en réaction, selon la Procédure générale J, 2,5 g de composé de l'étape précédente avec le 4-fluoronitrobenzène (1,5 ml). On isole 0,67 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/diwopropyléther 70/30
(v/v).
C/ [4-(4-Amino-phénoxy)-3-fluoro-phényl]-carbamate de tertbutyle
On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale E, en présence de palladium à 10% sur charbon. On isole 0,56 g de produit attendu.
D/ {3-Fluoro-4-[4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-carbamate de teributyle
On met en réaction, selon la Procédure générale I, 0,25 g de composé de l'étape précédente avec l'/socyanate d'wopropyle. On isole 0,27 g de produit attendu. E/ l-[4-(4-Amino-2-fluoro-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée On isole 0,24 g de produit attendu sous forme de sel TFA par traitement du composé de l'étape précédente selon la Procédure générale C.
PREPARATION 38
2- [4-(4- Amino-phénoxy)-phényl] -N-isopropyl-acétamide
Figure imgf000097_0001
A/ Acide [4-(4-Nitro-phénoxy)-phényl] -acétique
On chauffe à 1550C pendant 3 h et ensuite agite à TA pendant 48 h un mélange de 8 g d'acide 4-hydroxyphénylacetique, 8,2 g de 4-fluoronitrobenzène et 19,7 g de K2CO3 dans 115 ml de diméthylacétamide. On verse le milieu réactionnel dans un mélange eau/glace, lave au diéthyl éther, acidifie la phase aqueuse à l'HCl concentré et collecte le précipité ainsi formé. On isole 9 g de produit attendu après recristallisation de ce précipité dans le di/sopropyl éther. B/ N,N-Diméthyl-2-[4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-acétamide
On chauffe à reflux dans 50 ml de toluène, en présence de 1,2 éq de SOCl2 pendant 2 h, 5 g de composé de l'étape précédente. On concentre sous vide le milieu réactionnel, reprend dans le toluène, évapore sous vide et renouvelle cette opération plusieurs fois. On additionne goutte à goutte le résidu ainsi obtenu en solution dans 60 ml de DCM, sur une solution d'isopropylamine (5 éq) dans 50 ml de DCM et agite 18 h à TA. On lave la phase organique à l'eau, puis avec une solution aqueuse 1 N d'HCl, par une solution aqueuse de NaHCO3, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 1,4 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCMTMeOH 98/2 (v/v). C/ 2- [4-(4-Amino-phénoxy)-phényI] -N-isopropyl-acétamide
Selon la Procédure générale E, on obtient 0,90 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 39 l-[4_(4-Ammo-3-méthyl-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée
Figure imgf000098_0001
A/ (4-Hydroxy-2-méthyl-phényl)- carbamate de tertbutyle
On obtient le produit attendu à partir du 3-méthyl-4-nitrophénol et du (BOC)2O, selon le mode opératoire décrit à la Préparation 36, étape A.
B/ [2-Méthyl-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle
On met en réaction, selon la Procédure générale J, 5 g de composé de l'étape précédente avec le 4-fluoronitrobenzène (3,15 g). On isole 1,3 g de produit attendu. C/ [4-(4-Amino-phénoxy)-2-méthyl-phényl]-carbamate de tertbutyle Selon la Procédure générale E, on obtient 0,18 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente. D/ {4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy]-2-méthyl-phényl}-carbamate de fertbutyle
Selon la Procédure générale I, on met en réaction le composé de l'étape précédente avec l'wocyanate d'/sopropyle. On isole 0,20 g de produit attendu. E/ l-[4-(4-Amino-3-méthyl-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée
On isole le produit attendu sous forme de base libre, par traitement du composé de l'étape précédente selon la Procédure générale C.
PREPARATION 40 2-(4-Amino-phénoxy)-5-(3-isopropyl-uréîdo)-benzoate de méthyle
Figure imgf000098_0002
A/ 2-Chloro-5-nitro-benzoate de méthyle On chauffe à reflux pendant 2 h un mélange d'acide 2-chloro-5-nitrobenzoïque (35 g), de DMF (1 ml) et de SOCl2 (430 ml), on concentre sous vide et additionne sur le résidu du MeOH en maintenant la température à O0C. On agite 18 h à TA, évapore sous vide, reprend le résidu dans le DCM, lave la phase organique par une solution aqueuse de NaOH puis par une solution aqueuse de NaCl, la sèche sur MgSO4, filtre et évapore à sec. On obtient 37 g de produit attendu qui est utilisé tel quel. B/ 2-(4-fer/-Butoxycarbonylamino-phénoxy)-5-nitro-benzoate de méthyle
Selon la Procédure générale J, on isole 38 g de produit attendu sous forme de poudre orange, par réaction du composé de l'étape précédente avec le 4-N-BOC- aminophénol.
C/ 5-Amino-2-(4-ter£-butoxycarbonylammo-phénoxy)-benzoate de méthyle
On traite selon la Procédure générale E, 7 g de composé obtenu à l'étape précédente. On isole 3,9 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 95/5 (v/v). D/ 2-(4-tert-Butoxycarbonylamino-phénoxy)-5-(3-isopropyl-uréido)-benzoate de méthyle
Selon la Procédure générale I, on isole 2,7 g de produit attendu par réaction de 2,5 g de composé de l'étape précédente avec l'wocyanate d'wopropyle. E/ 2-(4-Amino-phénoxy)-5-(3-isopropyI-uréido)-benzoate de méthyle Selon la Procédure générale C, on isole 2,1 g de produit attendu sous forme de base libre, à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 41 l-[4-(4-Amino-2,5-diméthyl-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée
Figure imgf000099_0001
AJ (4-Hydroxy-2,5-diméthyl-phényl)-carbamate de tertbutyle
Selon la Procédure générale F, on obtient 5,9 g de produit attendu à partir de 5 g de 4-amino-2,5-diméthylphénol. B/ [2,5-Diméthyl-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle On chauffe à reflux pendant 1 h une solution de 5,2 g de composé de l'étape précédente dans le THF (50 ml) en présence de NaOH en pastilles (1,1 éq), ajoute ensuite le 4-fluoronitrobenzène (1,2 éq) et chauffe à reflux pendant 4 h. On évapore le solvant sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique par une solution aqueuse de NaCl, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 3,4 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le DCM. C/ [4-(4-Amino-phénoxy)-2,5-diméthyl-phényl]-carbamate de tertbutyle
Selon la Procédure générale E, on isole 0,75 g de produit attendu à partir de 1,8 g de composé obtenu à l'étape précédente. D/ {4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy]-2,5-diméthyl-phényl}-carbamate de teributy\e
Selon la Procédure générale I, on obtient 0,6 g de produit attendu par réaction du composé de l'étape précédente avec l'wocyanate d'wopropyle. E/ l-[4-(4-Amino-2,5-diinéthyI-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée
On chauffe le composé de l'étape précédente dans un mélange HCl concentré (2 ml)/éthanol (40 ml) à 70°C pendant 2 h. On évapore sous vide, reprend le résidu dans une solution aqueuse de NaOH, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On obtient 0,4 g de produit attendu.
PREPARATION 42 l-[4-(4-Amino-phénoxy)-2,5-diméthyI-phényl]-3-isopropyl-urée
Figure imgf000100_0001
A/ 2,5-Diméthyl-4-(4-nitro-phénoxy)-phénylamine
On isole 1,2 g de produit attendu par traitement, selon le protocole décrit à la Préparation 41, étape E, de 1,8 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 41, étape B. B/ l-[2,5-Diméthyl-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée
On isole 0,6 g de produit attendu par réaction de 0,7 g de composé de l'étape précédente avec l'wocyanate d'/sopropyle, selon la Procédure générale I. C/ l-[4-(4-Amino-phénoxy)-2,5-diméthyl-phényl]-3-isopropyl-urée On isole 0,5 g de produit attendu par traitement du composé de l'étape précédente selon la Procédure générale E.
PREPARATION 43 l-[4-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée
Figure imgf000101_0001
AJ (4-Hydroxy-3-méthoxy-phényl)-carbamate de tertbutyle
On isole 2,8 g de produit attendu après hydrogénation, selon la Procédure générale E5 du 4-nitroguaiacol (5 g), suivie par la protection avec un groupe BOC de l'aniline ainsi obtenue, selon la Procédure générale F.
B/ [3-Méthoxy-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle
Selon la Procédure générale J, on isole 3 g de produit attendu par réaction de 1,5 g de composé de l'étape précédente avec 1,5 g de 4-fluoronitrobenzène. C/ [4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-carbamate de tertbutyle Selon la Procédure générale E, on isole 2,7 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente. D/ l-[4-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée
On isole 0,16 g de produit attendu sous .forme de base libre après réaction, selon la Procédure générale I, de 0,33 g de composé de l'étape précédente avec l'/socyanate d'wopropyle, suivie par la déprotection du groupe BOC, selon la Procédure générale C.
PREPARATION 44 l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-chloro-phényl]-3-isopropyI-urée
Figure imgf000101_0002
AJ (3-ChIoro-4-hydroxy-phényl)-carbamate de tertbutyle
Selon la Procédure générale F, on isole 6,9 g de produit attendu à partir de 4,5 g de 4-amino-2-chlorophénol. B/ [3-Chloro-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle
Selon la Procédure générale J, on isole 3,5 g de produit attendu par réaction du composé de l'étape précédente avec le 4-fluoronitrobenzène (1,7 ml). C/ {3-Chloro-4-[4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-carbamate de tertbutyle
On isole 0,50 g de produit attendu après déprotection du groupe BOC du composé de l'étape précédente selon la Procédure générale C, suivie par réaction de 1 g de l'aniline ainsi obtenue avec l'wocyanate d'zsopropyle, selon la Procédure générale I. D/ l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-chloro-phényl]-3-isopropyl-urée
A une suspension de fer en poudre (320 mg) dans 3 ml d'eau chauffée vers 60°C, on additionne 200 μl d'HCl concentré et ensuite une solution de 0,32 g de composé de l'étape précédente dans 1,5 ml de MeOH. On chauffe le milieu réactionnel à 800C pendant 4,5 h, ajoute un mélange d'HCl/MeOH, filtre le Fe et évapore le MeOH sous vide. On basifie la phase aqueuse ainsi obtenue, évapore sous vide, reprend le résidu dans le THF, filtre, sèche le filtrat sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On isole 0,30 g de produit attendu.
PREPARATION 45 N-[4-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-phényl]-isobutyramide
Figure imgf000102_0001
On met en réaction 165 mg de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 43, étape C, avec 2 éq de chlorure d'isobutyryle dans 6 ml de DCM en présence de 2 éq de pyridine, pendant 24 h à TA. On évapore le solvant et on traite le résidu ainsi obtenu selon la Procédure générale C. On isole 86 mg de produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semipréparative.
PREPARATION 46
N-[4-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-phényl]-propionamide
Figure imgf000102_0002
On isole 57 mg de produit attendu sous forme de sel TFA après réaction de 165 mg de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 43, étape C, avec 2 éq de chlorure de propionyle, selon le protocole décrit à la Préparation 45. PREPARATION 47
2-(4-Amino-phénoxy)-5-(3-isopropyl-uréido)-N-méthyl-benzamide
Figure imgf000103_0001
A/ 2-Hydroxy-5-nitro-benzoate de méthyle A une solution d'acide 2-hydroxy-5-nitrobenzoïque (10 g) dans le MeOH (137 ml) refroidie vers — 5°C, on additionnée goutte à goutte 27 ml d'H2SO4 concentré en maintenant la température vers 0°C. A la fin de l'addition, on chauffe le milieu réactionnel 4 h à reflux, le refroidit ensuite vers 5°C, filtre le précipité formé, le rince à l'eau et au pentane et le sèche. On isole 8,1 g de produit attendu. B/ 5-fer^Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-benzoate de méthyle
On met en réaction 50 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente avec 61 g de (BOC)2O dans 2 1 de THF, sous atmosphère d'hydrogène, en présence de 2,5 g de paladium à 10% sur charbon, 12 h à TA. On filtre le catalyseur, évapore le solvant sous vide, lave le résidu ainsi obtenu au pentane et le sèche. On isole 35 g de produit attendu. C/ 5-fert-Butoxycarbonylamino-2-(4-nitro-phénoxy)-benzoate de méthyle
On met en réaction, selon la Procédure générale J, 34 g de composé de l'étape précédente et 17,5 ml de 4-fluoronitrobenzène. On isole 24 g de produit attendu. D/ 5-(3-Isopropyl-uréido)-2-(4-nitro-phénoxy)-benzoate de méthyle
On isole 1,2 g de produit attendu après déprotection du groupe BOC, selon la Procédure générale C, de 3 g de composé de l'étape précédente, suivi par traitement, selon la Procédure générale I, avec l'/socyanate d'wopropyle. E/ Acide 5-(3-Isopropyl-uréido)-2-(4-nitro-phénoxy)-benzoïque
On isole 0,68 g de produit attendu après saponification, selon la Procédure générale A, du composé de l'étape précédente. F/ 5-(3-Isopropyl-uréido)-N-méthyl-2-(4-nitro-phénoxy)-benzamide
On met en réaction le composé de l'étape précédente avec 1,5 éq de chlorhydrate de méthylamine, en présence de 3 éq de DIEA, 1,1 éq d'EDCI et 1,2 éq d'HOBT, 17 h à TA. On concentre le milieu réactionnel, reprend le résidu dans une solution aqueuse 1 N d'HCl, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique par une solution aqueuse 1 N de NaOH et par une solution aqueuse de NaCl, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 0,54 g de produit attendu. G/ 2-(4-Amino-phénoxy)-5-(3-isopropyl-uréido)-N-méthyl-benzamide
On isole 0,4 g de produit attendu par traitement, selon la Procédure générale E, du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 48
2-(4-Amino-phénoxy)-5-(3-isopropyl-uréido)-N,N-diméthyl-benzamide
Figure imgf000104_0001
AJ 5-(3-Isopropyl-uréido)-N,N-diméthyl-2-(4-nitro-phénoxy)-benzamide
On isole 0,58 g de produit attendu par réaction, selon le protocole décrit à la
Préparation 47, étape F, de 0,68 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 47, étape E, avec 1,5 éq de chlorhydrate de diméthylamine.
B/ 2-(4-Amino-phénoxy)-5-(3-isopropyl-uréido)-N,N-diméthyl-benzamide On isole 0,23 g de produit attendu par traitement, selon la Procédure générale E, du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 49
1- [4-(4-Amino-2-cy ano-phénoxy)-phényl] -3-isopropyl-urée
Figure imgf000104_0002
AJ [4-(2-Cyano-4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle
On chauffe à reflux pendant 4 h un mélange de 9 g de 4-N-BOC-aminophénol, 5,2 g de 2-chloro-5-nitrobenzonitrile et 29,7 g de K2CO3 dans 860 ml de ACN. On filtre l'insoluble, évapore le filtrat sous vide, reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, le lave par une solution aqueuse 1 N de NaOH, par une solution aqueuse saturée de NaCl, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 9,1 g de produit attendu après filtration sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/DCM 60/40 (v/v). B/ 2-(4-Amino-phénoxy)-5-nitro-benzonitriIe
On isole 4,3 g de produit attendu sous forme de sel TFA après traitement, selon la Procédure générale C, de 4 g de composé de l'étape précédente. C/ l-[4-(2-Cyano-4-nitro-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée On met en réaction, selon la Procédure générale I5 le composé de l'étape précédente avec l'/socyanate d'wopropyle. On isole 3,2 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 90/10 (v/v). D/ l-[4-(4-Amino-2-cyano-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée
On porte à reflux un mélange de 1 g de composé de l'étape précédente et 3 éq de Fe en poudre dans 9 ml d'éthanol aqueux à 50%, additionne un mélange d'HCl concentré (88 μl)/éthanol (440 μl) et chauffe à reflux pendant 2,5 h. On filtre sur célite, évapore le filtrat sous vide, reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau et par une solution aqueuse saturée de NaCl, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 0,4 g de produit attendu qui est utilisé tel quel.
PREPARATION 50
1- [4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-phényl] -3-isopropyl-urée
Figure imgf000105_0001
A/ [4-(2-Méthyl-4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle On met en réaction, selon la Procédure générale J, 4,7 g de 4-N-BOC-aminophénol et 5 g de 2-chloro-5-nitrotoluène. On isole 3,8 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5 (v/v), ensuite 85/15
(v/v).
B/ 4-(2-Méthyl-4-nitro-phénoxy)-phénylamine On isole 3,6 g de produit attendu sous forme de sel TFA après traitement, selon la
Procédure générale C, du composé de l'étape précédente.
C/ l-[4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée
On isole 2,4 g de produit attendu après traitement, selon la Procédure générale I, du composé de l'étape précédente avec P/socyanate d'wopropyle, suivi par hydrogénation, selon la Procédure générale E. PREPARATION 51
N-[4-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-phényl]-3-méthyl-butyramide
Figure imgf000106_0001
On isole 67 mg de produit attendu sous forme de sel TFA après réaction de 165 mg de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 43, étape C, avec 2 éq de chlorure d'isovaléryle, selon le protocole décrit à la Préparation 45.
PREPARATION 52 l-[4-(4-Amino-2,6-dichloro-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée
Figure imgf000106_0002
A/ [3,5-Dichloro-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle
On met en réaction avec le (BOC)2O5 selon la Procédure générale F, 8 g de 4- amino-2,6-dichlorophénol, suivi par réaction, selon la Procédure générale J5 avec 2,97 ml de 4-fluoronitrobenzène. On isole 3,95 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/DCM 50/50 (v/v). B/ {3,5-Dichloro-4-[4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-carbamate de tertbutyle
On isole 2,45 g de produit attendu après traitement, selon la Procédure générale E, du composé de l'étape précédente, suivi par réaction, selon la Procédure générale I, avec l'zsOcyanate d'zsopropyle.
C/ l-[4-(4-Amino-2,6-dichloro-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée
On isole 1,1 g de produit attendu sous forme de sel TFA après traitement, selon la Procédure générale C, du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 53 l-[4-(4-Amino-3,5-diméthyl-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée
Figure imgf000106_0003
AJ 4-Amino-3,5-diméthyl-phénol
On chauffe jusqu'à solubilisation un mélange de 17,3 g d'acide sulfanilique et 5,3 g de Na2CO3 dans 105 ml d'eau, refroidit à 15°C, additionne goutte à goutte une solution de 7,4 g de nitrite de sodium dans 20 ml d'eau et verse le tout dans de l'HCl concentré (21,2 ml)/glace (120 g). On additionne ce mélange sur un mélange de 12,2 g de 3,5- diméthylphénol et 22 g de NaOH dans de l'eau (120 ml)/glace (80 g), agite 1 h à TA, chauffe à 70°C et ensuite additionne lentement, sur une durée de 4 h, 96 g de dithionite de sodium. On isole les cristaux formés, les lave à l'eau et les sèche. On obtient 6,9 g de produit attendu. B/ [2,6-Diméthyl-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle
On traite le composé de l'étape précédente par le (BOC)2O, selon la Procédure générale F, suivi par réaction, selon la Procédure générale J, avec le 4-fluoronitrobenzène. On isole 8,5 g de produit attendu.
C/ [4-(4-Amino-phénoxy)-2,6-diméthyl-phényl]-carbamate de terthutyle On isole le produit attendu après traitement, selon la Procédure générale E, du composé de l'étape précédente. D/ l-[4-(4-Amino-3,5-diméthyl-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée
On met en réaction, selon la Procédure générale I, 164 mg de composé de l'étape précédente avec l'wocyanate d'zsopropyle, suivi par traitement au TFA, selon la Procédure générale C. On isole 156 mg de produit attendu sous forme de base libre.
PREPARATION 54 l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-cyano-phényl]-3-isopropyl-urée
Figure imgf000107_0001
A/ [4-(2-Cyano-4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de 9H-fluoren-9-ylméthyle
A une suspension de 2,5 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 49, étape B, dans 25 ml de dioxane, on ajoute 17,6 ml d'une solution aqueuse à 10 % de
Na2CO3, refroidit ce mélange à 0°C et ajoute une solution de 1,75 g de chloroformate de 9- fluorénylméthyl dans 20 ml de dioxane. On agite 2,5 h à TA, verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique par une solution aqueuse 1 N d'HCl, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 2,9 g de produit attendu.
B/ [4-(4-Amino-2-cyano-phénoxy)-phényl]-carbamate de 9H-fluoren-9-ylméthyle
Selon Markley, J. Med. Chem., 1986, 29 (3), p 427, on met en réaction 1 g de composé de l'étape précédente, en suspension dans 15,7 ml de mélange /5opropanol/MeOH/HCl concentré 1/1/05 (v/v/v), avec 1,45 g de chlorure d'étain, à reflux pendant 1 h. On isole le précipité formé par filtration, le lave à l'HCl concentré et au diéthyl éther et le sèche. On isole 1,1 g de produit attendu qui est utilisé tel quel. C/ {4-[2-Cyano-4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-carbamate de 9H-fluoren-9- ylméthyle
On isole le produit attendu après traitement, selon la Procédure générale I, du composé de l'étape précédente avec l'wocyanate d'zsopropyle. D/ l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-cyano-phényl]-3-isopropyl-urée
On met en réaction 0,34 g de composé de l'étape précédente avec 5 ml de pipéridine, pendant 1,5 h à TA. On verse le milieu réactionnel dans l'eau et isole par filtration le précipité formé. On obtient 170 mg de produit attendu après chromatographie de ce précipité sur silice, en éluant par le mélange DCM/MeOH 95/5 (v/v).
PREPARATION 55 l-[4-(4-Amino-3-méthoxy-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée
Figure imgf000108_0001
A/ [4-(3-Méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbntyle
On met en réaction, selon la Procédure générale J, 4,4 g de 4-N-BOC-aminophénol et 5 g de 5-chloro-2-nitroanisole. On isole 2,8 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5 (v/v) suivi par 85/15 (v/v). B/ 4-(3-Méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phényIamine
Selon la Procédure générale C, on obtient 3 g de produit attendu sous forme de sel TFA, à partir du composé de l'étape précédente. C/ l-Isopropyl-3-[4-(3-méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phényl]-urée On traite le composé de l'étape précédente par l'wocyanate d'/sopropyle, selon la Procédure générale I. On isole 1,9 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 98/2 (v/v). D/ l-[4-(4-Amino-3-méthoxy-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée
Selon la Procédure générale E, on obtient 1,3 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 56 l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-hydroxyméthyl-phényl]-3-isopropyl-urée
Figure imgf000109_0001
On chauffe vers 60°C une suspension de LAH (4 éq) dans 15 ml de THF, ajoute
500 mg de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 40 et chauffe 2,5 h à reflux. On refroidit à TA, ajoute 1 ml de solution saturée de Na2SO45 filtre, évapore le filtrat sous vide, lave le résidu au pentane et le sèche. On isole 430 mg de produit attendu.
PREPARATION 57
2-(4-Amino-phénoxy)-5-(3-isopropyl-uréido)-N,N-diméthyl-benzènesulfonamide
Figure imgf000109_0002
A/ Chlorure de 2-chloro-5-nitro-benzènesulfonyle On chauffe à 130°C pendant 12 h une solution de 15 g de 4-chloronitrobenzène dans 32 ml d'acide chlorosulfonique. On verse lentement le milieu réactionnel sur de la glace, filtre, rince les goudrons à l'acétate d'éthyle, sépare la phase organique, la lave par une solution aqueuse de NaCl, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On reprend le résidu obtenu dans le pentane, filtre et sèche le précipité ainsi formé. On isole 13,5 g de produit attendu.
B/ 2-Chloro-N,N-diméthyl-5-nitro-benzènesuIfonamide A une solution de chlorhydrate de diméthylamine (1 éq) et de TEA (2 éq) dans 10 ml de DCM refroidie vers 0°C, on additionne goutte à goutte 4 g de composé de l'étape précédente en solution dans 15 ml de DCM5 agite 2 h à O0C et 18 h à TA. On lave le milieu réactionnel par une solution aqueuse 1 N d'HCl, puis par une solution aqueuse de NaHCO3, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 3,1 g de produit attendu. C/ [4-(2-Diméthylsulfamoyl-4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle
On isole 3,5 g de produit attendu après réaction, selon la Procédure générale J, de 2,9 g de composé de l'étape précédente avec le 4-N-BOC-aminophénol. D/ {4-[2-Diméthylsulfamoyl-4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-carbamate de tertbutyle
On isole 1,2 g de produit attendu après traitement, selon la Procédure générale E, du composé de l'étape précédente, suivi par réaction, selon la Procédure générale I, avec l'/socyanate d'/sopropyle.
E/ 2-(4-Amino-phénoxy)-5-(3-isopropyl-uréido)-N,N-dimétb.yl-benzènesulfonamide On obtient le produit attendu sous forme de base libre après traitement, selon la
Procédure générale C, du composé de l'étape précédente. On isole 0,48 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate par traitement de la base avec une solution d'HCl dans l'/sOpropanol, suivi par évaporation et précipitation du résidu dans un mélange éthanol/diéthyl éther 50/50 (v/v).
PREPARATION 58
2-(4-Amino-phénoxy)-5-(3-isopropyl-uréido)-N-métb.yl-benzènesulfonaiiiide
Figure imgf000110_0001
A/ 2-Chloro-N-méthyI-5-nitro-benzènesulfonamide On isole 2,6 g de produit attendu par traitement de 4,2 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 57, étape A, avec le chlorhydrate de méthylamine (1 éq), selon le protocole décrit à la Préparation 57, étape B. B/ [4-(2-Méthylsulfamoyl-4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle On met en réaction, selon la Procédure générale J, 2,1 g de 4-N-BOC-aminophénol et 2,1 g de composé de l'étape précédente. On isole 2,1 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le DCM et ensuite par le mélange DCM/MeOH 90/10 (v/v). C/ {4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-2-méthylsuIfamoyl-phénoxy]-phényl}-carbamate de tertbutyle
On isole 0,89 g de produit attendu après traitement, selon la Procédure générale E, de 2,6 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente, suivi par réaction avec l'wocyanate d'/sopropyle, selon la Procédure générale I. D/ 2-(4-Amino-phénoxy)-5-(3-isopropyl-uréido)-N-méthyl-benzènesulfonainide
On isole 0,49 g de produit attendu sous forme de base libre par traitement, selon la Procédure générale C, du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 59 2-(4-Amino-phénoxy)-5-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-benzoate de méthyle
Figure imgf000111_0001
AJ 2-(4-tert-Butoxy carbonylamino-phénoxy)-5- [3-(l -éthyl-propy l)-uréido] -benzoate de méthyle
On traite selon la Procédure générale H 1,6 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 40, étape C. On isole 1,5 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 90/10 (v/v). B/ 2-(4-Amino-phénoxy)-5-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-benzoate de méthyle
On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale C. On isole 0,82 g de produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 90/10 (v/v).
PREPARATION 60
2-(4-Amino-phénoxy)-5-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-N-méthyl-benzamide
Figure imgf000112_0001
A/ Acide 2-(4-fert-Butoxycarbonylamino-phénoxy)-5-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]- benzoïque
Selon la Procédure générale A, on isole 4,1 g de produit attendu à partir de 4,3 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 59, étape A.
B/ (4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthylcarbamoyl-phénoxy}-phényl)- carbamate de tertbutyle
On agite pendant 18 h à TA un mélange du composé obtenu à l'étape précédente, d'HOBT (1,2 éq), de DIEA (3 éq), de chlorhydrate de méthylamine (1,5 éq) et d'EDCI (1,1 éq) dans 40 ml de DMF. On concentre le milieu réactionnel, reprend le résidu dans une solution aqueuse 1 N d'HCl, filtre le précipité formé et le dissout dans l'acétate d'éthyle.
On lave la phase organique par une solution aqueuse d'ammoniaque, sèche sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On isole 3,9 g de produit attendu.
C/ 2-(4-Amino-phénoxy)-5-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-N-méthyl-benzamide Selon la Procédure générale C, on isole 2,9 g de produit attendu sous forme de base libre, à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 61 l-[4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000112_0002
A/ l-(l-Éthyl-propyl)-3-[4-(2-méthyl-4-nitro-phénoxy)-phényl]-urée
Selon la Procédure générale H, on isole 5,6 g de produit attendu à partir de 6,5 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 50, étape B. B/ l-[4-(4-Amino-2-méthyI-phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyI)-urée On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale E. On isole
5,4 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate après traitement de la base libre par un mélange HCl//5opropanol, suivi par évaporation du solvant et précipitation du résidu obtenu dans le pentane. PREPARATION 62
2-(4-Amino-phénoxy)-5-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-benzoate d'isopropyle
Figure imgf000113_0001
AJ 2-(4-tert-Bυtoxy carbonylamino-phénoxy)-5- [3-(l -éthy l-propyl)-uréido] -benzoate d'isopropyle
On prépare une solution de 0,65 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 59, étape A dans 65 ml de MeOH et 1,6 ml d'eau et ajuste à pH 7-8 par addition d'une solution aqueuse à 20% de Cs2CO3. On concentre sous vide, reprend le résidu dans 13 ml de DMF, additionne 1,1 éq de 2-iodopropane et agite 16 h à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 0,5 g de produit attendu. B/ 2-(4-Amino-phénoxy)-5-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-benzoate d'isopropyle
On isole 0,26 g de produit attendu sous forme de base libre par traitement, selon la Procédure générale C, du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 63
2-(4-Amino-phénoxy)-5-[3-(l-éthyl-propyI)-uréido]-benzoate d'éthyle
Figure imgf000113_0002
A/ 2-(4-ter/-Butoxycarbonylamino-phénoxy)-5-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-benzoate d'éthyle
On prépare une solution de 1,4 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 59, étape A dans 15 ml de MeOH et 3,5 ml d'eau et ajuste à pH 7-8 par addition d'une solution aqueuse à 20% de Cs2CO3. On concentre sous vide, reprend le résidu dans 28 ml de DMF, additionne 1,1 éq d'iodoéthane et agite 16 h à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 1,1 g de produit attendu. B/ 2-(4-Amino-phénoxy)-5-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-benzoate d'éthyle On isole 0,81 g de produit attendu sous forme de base libre par traitement, selon la Procédure générale C, du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 64 l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000114_0001
A/ 2-Méthoxyméthyl-4-nitro-phénol
A une solution de Na (4 éq) dans 100 ml de MeOH on additionne goutte à goutte le 2-chlorométhyl-4-nitrophénol (19 g) dans le MeOH (60 ml), agite 3 h à TA et évapore sous vide. On reprend le résidu dans l'eau, acidifie à pH 1, extrait la phase aqueuse au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On reprend le résidu dans le di/sopropyl éther, filtre et sèche le précipité. On obtient 8,2 g de produit attendu sous forme de poudre jaune. B/ (4-Hydroxy-3-méthoxyméthyI-phényl)-carbamate de terthutyle On hydrogène, selon la Procédure générale E, 13,6 g de composé obtenu tel que décrit l'étape précédente, suivi par protection avec un groupe BOC de l'aniline ainsi obtenue, selon la Procédure générale F. On isole 7,6 g de produit attendu sous forme de cristaux jaunes, après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30 (v/v). C/ [3-Méthoxyméthyl-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle
On obtient 9,6 g de produit attendu par réaction du composé de l'étape précédente avec 3,8 g de 4-fluoronitrobenzène, selon la Procédure générale J. D/ l-(l-Éthyl-propyl)-3-[3-méthoxyméthyl-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-urée
On traite le composé de l'étape précédente au TFA, selon la Procédure générale C. On isole 6,7 g de produit de déprotection sous forme de base libre, lequel est mis en réaction avec l'acide imidazole-1-carboxylique (l-éthyl-propyl)-amide, selon la Procédure générale H. On isole 4,2 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30 (v/v). E/ l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée Selon la Procédure générale E, on isole 3,9 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 65 2-(4-Amino-phénoxy)-N-éthyl-5-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-benzamide
Figure imgf000115_0001
A/ (4- {2-Éthylcarbamoy 1-4- [3-(l -éthy l-propyl)-uréido] -phénoxy}-phényl)-carbamate de tertbntyle
On met en réaction 0,5 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 59, étape A, avec 1,5 éq de chlorhydrate d'éthylamine, en présence de 3 éq de DIEA, 1,1 éq d'EDCI et 1,2 éq d'HOBT, 18 h à TA. On concentre le milieu réactionnel, reprend le résidu dans l'eau, isole le précipité formé et le reprend dans une solution aqueuse 1 N d'HCl. On extrait cette phase aqueuse à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique par une solution aqueuse de NaHCO3, la sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 0,5 g de produit attendu.
B/ 2-(4-Amino-phénoxy)-N-éthyl-5-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-benzamide
On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale C. On isole 0,33 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate après traitement de la base libre par un mélange HCl/diéthyl éther/MeOH, suivi par évaporation du solvant et précipitation dans le diéthyl éther.
PREPARATION 66
2-(4-Amino-phénoxy)-5-[3-(l-éthyl-propyI)-uréido]-N,N-diméthyl-benzamide
Figure imgf000115_0002
AJ (4-{2-Diméthylcarbamoyl-4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-phényl)- carbamate de tertbntyle On isole 0,5 g de produit attendu selon le mode opératoire décrit à la Préparation 65, étape A5 par traitement de 0,5 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 59, étape A, avec 1,5 éq de chlorhydrate de diméthylamine. B/ 2-(4-Ammo-phénoxy)-5-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-N,N-diméthyl-benzamide
On isole 0,37 g de produit attendu sous forme de base libre par traitement, selon la Procédure générale C, du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 67 2-(4- Amino-phénoxy)-5- [3-(l -éthyl-propy l)-uréido] -N-(2-méthoxy-éthyl)-benzamide
Figure imgf000116_0001
A/ {4-[4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-(2-méthoxy-éthylcarbamoyl)-phénoxy]- phényl}- carbamate de tertbutyle
On isole 0,46 g de produit attendu selon le mode opératoire décrit à la Préparation 65, étape A, par traitement de 0,5 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 59, étape A, avec 1,5 éq de 2-méthoxyéthylamine.
B/ 2-(4-Amino-phénoxy)-5-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-N-(2-méthoxy-éthyl)- benzamide
On isole 0,37 g de produit attendu sous forme de sel TFA par traitement, selon la Procédure générale C, du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 68 l-[4-(3-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000116_0002
AJ (3-Hydroxy-phényl)-carbamate de tertbutyle On isole 44,4 g de produit attendu par traitement de 25 g de 3-amino-phénol, selon la Procédure générale F. B/ [3-(2-Méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle On agite à TA pendant 1 h un mélange de 1,9 g de composé de l'étape précédente et 1 éq de KOH dans 13 ml d'éthanol, évapore le solvant sous vide, reprend le résidu dans 50 ml de DMF et le verse sur une solution de 20,85 g de 2-bromo-5-nitro-anisole dans 50 ml de DMF. On chauffe le milieu réactionnel à reflux pendant 3 h, verse sur un mélange eau/glace, filtre le précipité formé et le lave à l'eau. On extrait le filtrat aqueux au TBME, réunit cette phase organique avec le précipité précédemment obtenu et évapore sous vide. On isole 2,3 g de produit attendu après chromatographie de ce résidu sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 97/3 (v/v).
C/ (3-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-carbamate de ter/butyle
On hydrogène le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale E, suivi par traitement avec l'acide imidazole-1-carboxylique (l-éthyl-propyl)-amide, selon la Procédure générale H. On isole 1,8 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 30/70 (v/v), ensuite 50/50 (v/v). D/ l-[4-(3-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
On isole 1,9 g de produit attendu sous forme de sel TFA par traitement du composé de l'étape précédente selon la Procédure générale C.
PREPARATION 69 l-[4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-phényl]-3-diméthylamino-urée
Figure imgf000117_0001
A/ l-diméthylamino-3-[4-(2-méthyl-4-nitro-phénoxy)-phényl]-urée
On coule une solution de 0,5 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 50, étape B dans 3 ml d'acétate d'éthyle, sur une suspension de 0,31 ml de chloroformate de trichlorométhyle et d'une quantité catalytique de noir animal dans 8,5 ml d'acétate d'éthyle, agite 5 min à TA, filtre et évapore le filtrat sous vide. On solubilise le résidu obtenu dans 1,5 ml de toluène, le coule sur une solution de diméthylhydrazine dans 0,5 ml de toluène à O0C et agite 1 h à TA. On évapore le milieu réactionnel sous vide, reprend le résidu dans le pentane, isole le précipité formé et le sèche. On obtient 0,46 g de produit attendu.
B/ l-[4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-phényl]-3-diméthylammo-urée On hydrogène le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale E. On isole 0,24 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4θH 95/5/0,2 (v/v/v).
PREPARATION 70
[4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-phényl] -carbamate de 1-éthyl-propyle
Figure imgf000118_0001
A/ [4-(2-MéthyI-4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de 1-éthyl-propyle
On chauffe 4 h à reflux 2 g de 3-pentanol et 7,3 g de CDI dans 20 ml de THF, concentre le milieu réactionnel sous vide, reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On met en réaction 0,56 g de l'imidazole-l-carboxylate de 1-éthyl-propyle ainsi obtenu avec 0,5 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 49, étape B, dans 3 ml de DMF, pendant 24 h à 100°C. On évapore sous vide et on isole 0,25 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange diwopropyl éther/pentane 80/20 (v/v).
B/ [4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-phényl]-carbamate de 1-éthyl-propyle
On traite 1,75 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente selon la Procédure générale E. On isole 1,8 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate, par traitement du composé obtenu sous forme de base libre avec un mélange HCl/diéthyl éther.
PREPARATION 71
(l-Éthyl-propyl)-carbamate de 4-(4-amino-2-méthyl-phénoxy)-phényIe
Figure imgf000118_0002
A/ l-(4-Méthoxy-phénoxy)-2-méthyl-4-nitro-benzène Selon la Procédure générale J, on met en réaction 16 g de 4-méthoxyphénol et 10 g de 2-fluoro-5-nitrotoluène. On concentre le milieu réactionnel, reprend dans l'eau, basifie la phase aqueuse, extrait au diéthyl éther, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 16,7 g de produit attendu après filtration sur silice en éluant par le DCM. B/ 4-(2-Méthyl-4-nitro-phénoxy)-phénol A une suspension refroidie vers -5°C de AlCl3 (6,6 éq) dans l'éthanethiol (114 ml), on ajoute goutte à goutte 10 g de composé de l'étape précédente dans 46 ml d'éthanethiol et agite 3 h à 0°C. On verse lentement, à 0°C, le milieu réactionnel sur une solution aqueuse 3 N d'HCl, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On reprend le résidu dans le pentane, collecte et sèche le précipité obtenu. On isole 7,9 g de produit attendu sous forme de poudre jaune. C/ Carbonate de chlorométhyle et 4-(2-méthyl-4-nitro-phénoxy)-phényle
Selon Patonay, Synth. Commun., 20(18), 1990, p 2865, à une solution refroidie vers -10°C de chloroformate de chlorométhyle (1,05 éq) dans le DCM (24 ml), on ajoute un mélange de 4 g de composé obtenu à l'étape précédente et de TEA (1,05 éq) dans 8 ml de DCM et agite 2 h à une température inférieure à 50C. On filtre le précipité formé, lave le filtrat par une solution aqueuse de NaHCO3 et à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On obtient 4,9 g de produit attendu sous forme de poudre blanche. D/ (l-Éthyl-propyl)-carbamate de 4-(2-méthyl-4-nitro-phénoxy)-phényle
On met en réaction le composé de l'étape précédente avec 2,6 éq de 1- éthylpropylamine dans 20 ml de THF pendant 48 h à TA et 5 h à reflux. On évapore le solvant sous vide, reprend le résidu dans le DCM, lave par une solution aqueuse saturée de NaHCO3, à l'eau et enfin par une solution aqueuse 1 N d'HCl, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 3,47 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/acétone 99/1 (v/v), suivie par précipitation dans le pentane. E/ (l-Éthyl-propyl)-carbamate de 4-(4-amino-2-méthyl-phénoxy)-phényle
Selon la Procédure générale E, à partir du composé de l'étape précédente, on obtient 3,2 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate, après précipitation de la base libre par un mélange HCl/diéthyl éther.
PREPARATION 72 l-[4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-3-méthoxy-phényI]-3-(l-éthyI-propyl)-urée
Figure imgf000119_0001
A/ [3-Méthoxy-4-(2-méthyl-4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle
On met en réaction 3,56 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 43, étape A avec 2,31 g de 2-fluoro-5-nitrotoluène, selon la Procédure générale J. On isole 3,36 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/cyclohexane 20/10 (v/v), ensuite 40/10 (v/v) et enfin DCM pur. B/ 3-Méthoxy-4-(2-méthyl-4-nitro-phénoxy)-phénylamine
Selon la Procédure générale C, on isole 5 g de produit attendu sous forme de sel TFA, à partir de 4,73 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente. C/ l-(l-Éthyl-propyl)-3-[3-méthoxy-4-(2-méthyl-4-nitro-phénoxy)-phényl]-urée On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale H. On isole
5,6 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 99/1 (v/v). D/ l-[4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale E. On dissout ensuite le produit obtenu dans le DCM, le précipite à l'HCl concentré, collecte le précipité, le dissout dans un minimum de MeOH et le précipite à nouveau par un mélange DCM/diéthyl éther. On isole 3,15 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate.
PREPARATION 73 N',N'-Diméthyl-hydrazinecarboxylate de 4-(4-amino-2-méthyl-phénoxy)-phényle
Figure imgf000120_0001
A/ N',N'-Diméthyl-hydrazinecarboxylate de 4-(2-méthyl-4-nitro-phénoxy)-phényle
Selon Prata, J. Chem. Soc. Perkin Tr ans. 1, 2002 , p 513, on met en réaction 4,5 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 71, étape C avec la N,N- diméthylhydrazine (4,4 éq) en présence de bicarbonate de sodium (1,5 éq) dans 130 ml de DCM, à 40°C pendant 4 h. On concentre sous vide et isole 1,6 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/acétone 97,5/2,5 (v/v). B/ N',Nf-Diméthyl-hydrazinecarboxylate de 4-(4-amino-2-méthyl-phénoxy)-phényle
On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale E. On isole 1,5 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate, après précipitation de la base libre par un mélange HCl/diéthyl éther. PREPARATION 74
2-[4-(4-Ainino-2-méthyl-phénoxy)-phényl]-N-(l-éthyl-propyl)-acétamide
Figure imgf000121_0001
A/ [4-(2-Méthyl-4-nitro-phénoxy)-phényl] -acétate de méthyle
On obtient 1,5 g de produit attendu après réaction, selon la Procédure générale J, de 0,93 g de l-fluoro-2-méthyl-4-nitrobenzène et 1,5 g de (4-hydroxy-phényl)-acétate de méthyle. B/ Acide [4-(2-Méthyl-4-nitro-phénoxy)-phényl] -acétique On chauffe à reflux pendant 2,5 h une solution du composé de l'étape précédente dans l'HCl concentré (60 ml)/acétone (20 ml), évapore sous vide l'acétone, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le DCM et ensuite par le mélange DCM/MeOH/acide acétique 98/2/0,5 (v/v/v). C/ N-(l-Éthyl-propyl)-2-[4-(2-méthyl-4-nitro-phénoxy)-phényl]-acétamide
On agite 10 min à TA un mélange de 0,85 g de composé obtenu à l'étape précédente, de TBTU (1,2 éq), d'HOBT (1,2 éq) et de DIEA (3,2 éq) dans 50 ml de DCM, ajoute de la 1-éthyl-propy lamine (3 éq) et agite 18 h à TA. On concentre le milieu réactionnel à sec, reprend le résidu au DCM, lave la phase organique par une solution aqueuse de NaOH et par une solution aqueuse 1 N d'HCl, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 0,90 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 70/30 (v/v). D/ 2-[4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-phényl]-N-(l-éthyl-propyl)-acétamide
On isole 0,77 g de produit attendu après traitement, selon la Procédure générale E, du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 75 N-[4-(4-amino-2-méthyl-phénoxy)-phényl]-N'-Cyano-N"-(l-éthyl-propyl)-guanidine
Figure imgf000121_0002
A/ N-Cyano-S-méthyl-N'-[4-(2-méthyl-4-nitro-phénoxy)-phényl]-wothiourée
On chauffe à reflux pendant 28 h un mélange de 2 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 50, étape B et de diméthyl-N-cyanodithioiminocarbonate (2,2 éq) dans 40 ml d'éthanol. On filtre le milieu réactionnel, rince le précipité à l'zsopropanol et au pentane et le sèche. On obtient 1,6 g de produit attendu.
B/ N-Cyano-N'-(l-éthyl-propyl)-N"-[4-(2-méthyI-4-nitro-phénoxy)-phényl]-guanidine
On chauffe à l'autoclave à 1150C pendant 10 h un mélange de 1,2 g de composé de l'étape précédente et de 1-éthyl-propy lamine (10 éq) dans 80 ml de méthoxyéthanol, ensuite on évapore sous vide. On isole 0,36 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/acétone 95/5 (v/v).
C/ N-[4-(4-amino-2-méthyl-phénoxy)-phényl]-N'-Cyano-N"-(l-éthyl-propyl)- guanidine
On isole 0,20 g de produit attendu par traitement, selon la Procédure générale E, du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 76 l-[4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-phényl]-3-diéthylammo-urée
Figure imgf000122_0001
A/ l-diéthylamino-3-[4-(2-méthyl-4-nitro-phénoxy)-phényl]-urée On agite à O0C pendant 1 h et ensuite à TA 0,5 h un mélange de 1,1 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 50, étape B et de CDI (2 éq) dans 30 ml de THF. On ajoute une solution d'oxalate de diéthylhydrazine (1 éq) et de TEA (2 éq) dans le THF et chauffe 12 h à reflux. On évapore sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 0,24 g de produit attendu après deux chromatographies successives sur silice en éluant pour la première par le mélange DCM/MeOH 98/2 (v/v) et pour la deuxième par le mélange DCM/acétone 98/2 (v/v). B/ l-[4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-phéiiyl]-3-diéthylainino-urée
On obtient 0,14 g de produit attendu après traitement, selon la Procédure générale E, de 0,21 g de composé de l'étape précédente. PREPARATION 77 l_[4-(4-Amino-2-inéthyl-phénoxy)-phényl]-3-pyrrolidin-l-yl-urée
UL0AJ ï O
AJ (4-Hydroxy-3-méthyl-phényl)-carbamate de tertbutyle On obtient 36 g de produit attendu par traitement, selon la Procédure générale E, de
25 g de 2-méthyl-4-nitrophénol, suivi par réaction avec le (BOC)2O5 selon la Procédure générale F. B/ [3-Méthyl-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle
On met en réaction 28,3 g de composé de l'étape précédente avec 10 g de 4- chloronitrobenzène, selon la Procédure générale J. On isole 13,2 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 90/10
(Wv).
C/ [4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthyl-phényl]-carbamate de tertbutyle
On obtient 3 g de produit attendu par traitement, selon la Procédure générale E, de 4 g de composé de l'étape précédente.
D/ {3-Méthyl-4-[4-(3-pyrrolidin-l-yl-uréido)-phénoxy]-phényl}-carbamate de tertbutyle
On additionne goutte à goutte, à -50C, une solution de 0,5 g de composé de l'étape précédente dans 5 ml de THF, sur une solution de CDI (6 éq) dans 5 ml de THF et agite 1 h à -50C. On additionne ensuite un mélange de chlorhydrate de 1-aminopyrrolidine/TEA (6 éq) dans 2 ml de THF et agite 18 h à TA et 2,5 h à reflux. On évapore sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 0,73 g de produit attendu qui est utilisé tel quel. E/ l-[4-(4-Amino-2-métliyl-phénoxy)-phényl]-3-pyrrolidin-l-yl-urée On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale C. On isole
0,2 g de produit attendu sous forme de base, après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v).
PREPARATION 78 l-[4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-diméthylamino-urée
Figure imgf000124_0001
A/ l-diméthylamino-3-[3-méthoxy-4-(2-méthyl-4-nitro-phénoxy)-phényl]-urée
Sur une suspension de 22 g de CDI et 2,75 ml de TEA dans 70 ml de THF maintenue à — 5°C et sous azote, on additionne goutte à goutte une solution de 7,5 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 72, étape B, dans 70 ml de THF et agite 30 min à -5°C. On additionne ensuite goutte à goutte une solution de 13,5 ml de diméthylhydrazine dans 20 ml de THF en maintenant la température vers 0°C et agite 15 h à TA et 1 h à 60°C. On évapore sous vide, reprend le résidu dans le DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 6,4 g de produit attendu. B/ l-[4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-diinéthylainino-urée
On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale E. On isole 3,85 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/N^OH 95/5/0,3 (v/v/v).
PREPARATION 79 l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000124_0002
A/ l-(l-Éthyl-propyl)-3-(4-hydroxy-3-méthoxy-phényl)-urée
On traite 15 g de 4-nitroguaiacol selon la Procédure générale E, suivie par réaction avec l'acide imidazole-1-carboxylique (l-éthyl-propyl)-amide selon la Procédure générale H. On isole 12,4 g de produit attendu après deux chromatographies sur silice successives en éluant par le mélange DCMMeOHZNH4OH 95/5/0,5 (v/v/v) pour la première et par le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50 (v/v) pour la deuxième. B/ l-(l-Éthyl-propyl)-3-[3-méthoxy-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-urée On met en réaction, selon la Procédure générale J, le composé de l'étape précédente et 6,28 g de 4-chloronitrobenzène. On évapore le solvant sous vide, reprend le résidu dans l'eau, sépare l'insoluble, extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle, réunit la phase organique avec l'insoluble et concentre à sec cette phase organique. On lave le résidu et ensuite le recristallise dans le MeOH. On isole 9,2 g de produit attendu. C/ l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
On obtient 7,5 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente, selon la Procédure générale E.
PREPARATION 80 l-[4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-phényl]-3-(i'ertbutyloxycarbonyl-méthyl-ammo)- urée
Figure imgf000125_0001
A/ N-Méthyl-hydrazinecarboxylate de tertbutyle
On met en réaction 2 g de méthylhydrazine avec 9,5 g de (BOC)2O dans 33 ml d'éthanol, pendant 18 h à TA, ensuite on évapore sous vide. On isole 6 g de produit attendu qui est utilisé tel quel. B/ l-(tertbutyloxycarbonyl-méthyl-amino)-3-[4-(2-méthyl-4-nitro-phénoxy)-phényl]- urée
Sur une suspension de 2,7 g de CDI et 0,39 ml de TEA dans 10 ml de THF maintenue à -5°C et sous azote, on additionne goutte à goutte une solution de 1 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 50, étape B, dans 10 ml de THF et agite 1 h à -5°C. On additionne ensuite goutte à goutte une solution de 3,70 g de composé de l'étape précédente dans 4 ml de THF en maintenant la température vers 0°C et agite 24 h à TA et 3 h à 6O0C. On évapore sous vide, reprend le résidu dans le DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 1,29 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 95/5 (v/v). C/ l-[4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-phényl]-3-(tertbutyloxycarbonyl-méthyl- amino)-urée
On isole 1,1 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente, après hydrogénation selon la Procédure générale E
PREPARATION 81 l-[4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000126_0001
A/ [3-Méthoxyméthyl-4-(2-méthyl-4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle
On met en réaction, selon la Procédure générale J, 17,1 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 64, étape B et 9 g de 2-chloro-5-nitrotoluène. On obtient 3,7 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 80/20 (v/v). B/ 3-Méthoxyméthyl-4-(2-méthyl-4-nitro-phénoxy)-phénylamine
On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale C. On isole 2,3 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate après traitement de la base libre par une solution d'HCl dans l'ύOpropanol, suivi par précipitation au diéthyl éther.
C/ l-[4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)- urée
On traite 4 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente selon la Procédure générale H, suivi par hydrogénation catalytique, selon la Procédure générale E. On isole 2,5 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate après précipitation de la base libre par une solution aqueuse d'HCl.
PREPARATION 82 l-[4-(4-Amino-2-méthoxyméthyl-phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000126_0002
A/ [4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-carbamate de fertbutyle
Selon la Procédure générale E, on obtient 12 g de produit attendu à partir de 14,8 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 64, étape C.
B/ (4-{4-[3-(l-Éthyl-propyI)-uréido]-phénoxy}-3-méthoxyméthyl-phényl)-carbamate de tertbutyle
On traite 6 g de composé de l'étape précédente selon la Procédure générale H. On isole 6,74 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30 (v/v). C/ l-[4-(4-Amino-2-méthoxyméthyl-phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale C. On évapore le solvant sous vide, reprend le résidu dans l'eau basique, extrait le produit au DCM et évapore la phase organique. On isole 4,28 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate, par traitement du résidu obtenu à l'HCl dans l'wopropanol, suivi par évaporation à sec et lavage du solide au pentane et au TBME.
PREPARATION 83 l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-diméthylaiiiino-urée
Figure imgf000127_0001
A/ 3-Méthoxy-4-(4-nitro-phénoxy)-phénylamine
On isole 16 g de produit attendu sous forme de sel TFA par traitement, selon la Procédure générale C, de 17 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 43, étape B. B/ l-diméthylammo-3-[3-méthoxy-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-urée
Sur une suspension de 13 g de CDI et 1,7 ml de TEA dans 40 ml de THF maintenue à -5°C et sous azote, on additionne goutte à goutte une solution de 12 g de composé de l'étape précédente dans 40 ml de THF et agite 1 h à -50C. On additionne ensuite goutte à goutte une solution de 8,25 ml de N,N-diméthylhydrazine dans 15 ml de THF en maintenant la température vers 00C et agite 18 h à TA et 2 h à 60°C. On évapore sous vide, reprend le résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 1,2 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 40/60 (v/v). C/ l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-diméthylamino-urée On traite 0,5 g de composé de l'étape précédente selon la Procédure générale E. On isole 0,14 g de produit attendu après chromatographie sur silice, en éluant par le mélange DCM/MeOH/N^OH 95/5/0,5.
PREPARATION 84 1- [4-(4- Amino-2-méthoxy méthyl-phénoxy)-phény 1] -3-diméthylamino-urée
Figure imgf000128_0001
AJ {4-[4-(3-diméthylamino-uréido)-phénoxy]-3-méthoxyméthyl-phényl}-carbamate de teributyle On additionne 5,7 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 82, étape A, en solution dans le THF (60 ml), sur une solution de CDI (6 éq) dans le THF (60 ml), ajoute 2 éq de TEA, agite 1 h à TA, additionne 6 éq de N,N-diméthylhydrazine et agite 24 h supplémentaires à TA. On concentre le milieu réactionnel sous vide, reprend dans le DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et évapore à sec. On isole 3,23 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 35/65 (v/v). B/ l-[4-(4-Amino-2-méthoxyméthyl-phénoxy)-phényl]-3-diméthylainino-urée
Selon la Procédure générale C, on obtient 3,7 g de produit attendu sous forme de sel TFA à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 85 l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-fluoro-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000128_0002
A/ 2-Fluoro-4-N-BOC-aminophénol On agite 4 g de 2-fluoro-4-nitrophénol sous atmosphère d'hydrogène, en présence de palladium à 10% sur charbon (1,2 g) et de (BOC)2O (1,05 éq), dans 120 ml de THF pendant 11 h, filtre le catalyseur et concentre le filtrat à sec. On isole 5,89 g de produit attendu sous forme de poudre blanche après précipitation du résidu par le pentane. B/ [3-Fluoro-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle On condense, selon la Procédure générale J, 12,1 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente sur 10,8 g de 4-chloronitrobenzène. On isole 7,4 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 90/10 (v/v) suivie par précipitation dans le pentane. C/ 3-Fluoro-4-(4-nitro-phénoxy)-phénylamine Selon la Procédure générale C5 on obtient 4,8 g de produit attendu sous forme de base libre, à partir du composé de l'étape précédente. D/ l-(l-Éthyl-propyl)-3-[3-fluoro-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-urée
Selon la Procédure générale H, on obtient 3,7 g de produit attendu à partir de 4 g de composé de l'étape précédente.
E/ l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-fluoro-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale E. On isole 1,76 g de produit attendu sous forme de sel HCl après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 40/60 (v/v), suivie par traitement à l'HCl dans l' /sopropanol et précipitation au diéthyl éther.
PREPARATION 86 l-[4-(4-Amino-phénoxy)-2-fluoro-phényl]-3-(l-éthyl-propyI)-urée
Figure imgf000129_0001
A/ 3-Fluoro-4-N-BOC-aminophénol
On agite le 3-fluoro-4-nitrophénol (23,7 g) sous atmosphère d'hydrogène, en présence de palladium à 10% sur charbon (7 g) et de (BOC)2O (1,05 éq) dans le THF pendant 11 h, filtre le catalyseur, le rince au MeOH et concentre à sec le filtrat. On isole 32 g de produit attendu sous forme de poudre rosé après filtration sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 85/15 (v/v).
B/ [2-Fluoro-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de terthniγle
On obtient 16 g de produit attendu par réaction, selon la Procédure générale J, de 18 g de composé de l'étape précédente avec 8,6 g de 4-fluoronitrobenzène. C/ 2-Fluoro-4-(4-nitro-phénoxy)-phénylamme On obtient 8 g de produit attendu sous forme de sel TFA par traitement, selon la
Procédure générale C, de 8 g de composé de l'étape précédente. D/ l-(l-Éthyl-propyl)-3-[2-fluoro-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-urée
On traite 4 g de composé de l'étape précédente selon la Procédure générale H. On isole 2 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/acétate d'éthyle 95/5 (v/v). E/ l-[4-(4-Amino-phénoxy)-2-fluoro-phényl]-3-(l-éthyI-propyl)-urée
Selon la Procédure générale E, on obtient 1,5 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 87 l-Diméthylamino-3-[4-(4-éthylamino-2-méthoxyméthyl-phénoxy)-phényl]-urée
Figure imgf000130_0001
A/ N-{4-[4-(3-Diméthylamino-uréido)-phénoxy]-3-méthoxyméthyl-phényl}-acétaιnide
On agite pendant 3 h à TA 1,5 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 84, en solution dans un mélange anhydride acétique (2,5 ml)/acide acétique (5 ml) , ajoute ensuite du cyclohexane et évapore sous vide. On isole 0,9 g de produit attendu après chromatographie sur silice.
B/ l-Diméthylamino-3-[4-(4-éthylamino-2-inéthoxyméthyl-phénoxy)-phényl]-urée
On additionne goutte à goutte une solution de 0,84 g de composé de l'étape précédente dans 20 ml de THF sur une suspension de LAH (13 éq) dans 5 ml de THF, chauffe 18 h à reflux, ajoute une solution aqueuse de NaOH, filtre les insolubles et évapore sous vide. On isole 0,3 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCMMeOHZNH4OH 98/2/0,2 (v/v/v).
PREPARATION 88 l-[4-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000130_0002
A/ (4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthoxy-phényl)-carbamate de fertbutyle On met en réaction 1,55 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 43, étape C, avec 3 éq de CDI et 3 éq de 3-aminopentane dans un mélange DMF (20 ml)/THF (38 ml), pendant 120 h à TA. On évapore sous vide, reprend le résidu au TBME, lave la phase organique à l'eau et la concentre. On isole 1,5 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 95/5 (v/v). B/ l-[4-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
On isole le produit attendu sous forme de base libre par traitement, selon la Procédure générale C, du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 89 l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyI-propyl)-urée
Figure imgf000131_0001
A/ 5-(2-Méthoxy-4-nitro-phénoxy)-thiazol-2-ylamine
Selon la Procédure générale K2, on met en réaction 7,8 g de 4-nitroguaiacol et 10 g de 2-amino-5-bromothiazole. On isole 2,6 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange acétate d'éthyle/pentane 100/30 (v/v). B/ 5-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-thiazol-2-ylamine
Selon la Procédure générale E, on isole 1,3 g de produit attendu à partir de 1,56 g de composé de l'étape précédente. C/ l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale H. On isole 1 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4θH 95/5/0,5 (v/v/v) suivie par précipitation dans le diéthyl éther.
PREPARATION 90 l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000131_0002
A/ 5-(4-Nitro-phénoxy)-thiazol-2-ylamine
On obtient 1,2 g de produit attendu par réaction du 4-nitrophénol avec 4 g de 2- amino-5-bromothiazole, selon la Procédure générale Kl. B/ [5-(4-Nitro-phénoxy)-thiazol-2-yl]-carbamate de tertbutyle On traite 4,2 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente selon la Procédure générale F. On isole 1,3 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 98/2 (v/v), ensuite 95/5 (v/v). C/ (5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-thiazol-2-yl)-carbamate de tertbntyle On isole 0,95 g de composé attendu par traitement du composé de l'étape précédente selon la Procédure générale E, suivi par réaction avec l'acide imidazole-1- carboxylique (l-éthyl-propyl)-amide, selon la Procédure générale H. D/ l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Selon la Procédure générale C, on isole 0,448 g de produit attendu sous forme de sel TFA, à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 91 l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-2-méthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000132_0001
A/ 5-(3-Méthyl-4-nitro-phénoxy)-thiazol-2-ylamine
On met en réaction 3,06 g de 3-méthyl-4-nitrophénol avec le 2-amino-5- bromothiazole, selon la Procédure générale K2, en utilisant comme solvant l'acétonitrile à la place de Péthanol. On isole 1,6 g de produit attendu sous forme d'huile brune qui est utilisée telle quelle. B/ 5-(4-Amino-3-méthyl-phénoxy)-thiazol-2-ylamine
On isole 1 g de produit attendu par traitement, selon la Procédure générale E, du composé de l'étape précédente. C/ l-[4-(2-Amino-thiazoI-5-yloxy)-2-méthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale H. On isole 0,43 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH-tOH 95/5/0,5 (v/v/v).
PREPARATION 92 l-[4-(2-Ammo-thiazol-5-yloxy)-3-méthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
A/ 5-(2-Méthyl-4-nitro-phénoxy)-thiazol-2-ylamine
On isole 2,5 g de produit attendu par réaction, selon la Procédure générale Kl, de 4,2 g de 2-amino-5-bromothiazole avec 3,6 g de 2-méthyl-5-nitrophénol. B/ l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthyl-phéiiyl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
On hydrogène le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale E, suivi par traitement avec l'acide imidazole-1-carboxylique (l-éthyl-propyl)-amide, selon la Procédure générale H. On isole 0,58 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/N^OH 95/5/0,5 (v/v/v).
PREPARATION 93 l.[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000133_0002
A/ 5-(2-Méthoxyméthyl-4-nitro-phénoxy)-thiazol-2-ylamine On met en réaction, selon la Procédure générale Kl, 8,2 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 64, étape A, avec 18,4 g de 2-amino-5-brornothiazole. On isole 5,1 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange di/sopropyl éther/acétone 90/10 (v/v). B/ l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale E, suivi par traitement avec l'acide imidazole-1-carboxylique (l-éthyl-propyl)-amide, selon la Procédure générale H. On isole 4 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NïLtOH 95/5/0,5 (v/v/v).
PREPARATION 94 l-[4-(5-Amino-[l,3,4]thiadiazol-2-ylméthyl)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000133_0003
A/ Chlorure de (4-Nitro-phényl)-acéthyle
On chauffe à reflux pendant 3 h, 10 g d'acide 4-nitrophénylacetique dans 100 ml de SOCl2. On concentre sous vide, reprend le résidu plusieurs fois par le toluène et évapore. On isole 11 g de produit attendu. B/ Acétyl-(4-nitro-phényl)-thiosemicarbazide
On met en réaction 2 g de composé de l'étape précédente, en solution dans 10 ml de THF, avec 2,5 éq de thiosemicarbazide dans 25 ml de DMF, pendant 18 h à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu dans une solution aqueuse 1 N d'HCl, filtre le précipité formé, le lave à l'eau, à l'éthanol et le sèche. On isole 1,9 g de produit attendu. C/ 5-(4-Nitro-benzyl)-[l,3,4]thiadiazol-2-ylamine
Selon Kress, J. Het. Chem., 1980, 17, p 607, on chauffe à reflux pendant 4 h le composé de l'étape précédente dans 23 ml de toluène, en présence de 0,8 ml d'acide méthanesulfonique. On filtre les insolubles, dilue le filtrat à l'eau, basifie à pH 8 par une solution aqueuse d'ammoniaque, isole le précipité obtenu par filtration et le sèche. On obtient 1 , 12 g de produit attendu.
D/ N-[5-(4-Nitro-benzyl)-[l,3,4]thiadiazol-2-yl]-acétamide
On chauffe le composé de l'étape précédente dans un mélange anhydride acétique (2 ml)/acide acétique (2 ml) vers 50°C pendant 4 h. On verse le milieu réactionnel sur de la glace, filtre le précipité formé et le sèche. On isole 1,2 g de produit attendu. E/ N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-benzyl}-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)-acétamide
On isole 0,93 g de produit attendu par traitement du composé de l'étape précédente selon la Procédure générale E, suivi par réaction, selon la Procédure générale H, avec l'acide imidazole-1-carboxylique (l-éthyl-propyl)-amide.
F/ l-[4-(5-Amino-[l,3,4]thiadiazol-2-ylméthyl)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée On chauffe pendant 1,5 h à reflux, dans un mélange acide acétique (7,9 ml)/HCl concentré (4 ml), 0,71 g de composé de l'étape précédente. On évapore sous vide, reprend le résidu dans l'eau, basifie par une solution aqueuse d'ammoniaque, filtre et sèche le précipité formé. On obtient 0,45 g de produit attendu.
PREPARATION 95 l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3,5-diméthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000135_0001
A/ 5-(2,6-Diméthyl-4-nitro-phénoxy)-thiazol-2-yIamine
On isole 3,1 g de produit attendu par réaction de 3,4 g de 2-amino-5-bromothiazole avec 3,35 g de 2,6-diméthyl-4-nitrophénol, selon la Procédure générale Kl. B/ l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3,5-diméthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
On hydrogène 2,5 g de composé de l'étape précédente selon la Procédure générale
E, suivi par traitement avec l'acide imidazole-1-carboxylique (l-éthyl-propyl)-amide, selon la Procédure générale H. On isole 0,42 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCMZMeOHTNH4OH 95/5/0,5 (v/v/v) ensuite 90/10/0,1 (v/v/v).
PREPARATION 96 l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-éthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000135_0002
A/ 1 ,2-Diéthoxy-4-nitro-benzène
On additionne goutte à goutte une solution de 27 g de 1,2-diéthoxybenzène dans 80 ml d'acide acétique glacial sur un mélange d'acide nitrique (22 ml)/acide acétique glacial (80 ml) maintenu à -17°C. On laisse revenir à TA, agite 18 h à TA, verse ensuite le milieu réactionnel sur 2 1 de mélange eau/glace, isole le précipité formé et le sèche. On obtient 29,3 g de produit attendu. B/ 2-Ethoxy-4-nitro-phénol
On chauffe à reflux pendant 80 h, 5 g de composé de l'étape précédente dans un mélange eau (10 ml)/2-méthoxyéthanol (10 ml), en présence de 5 éq de KOH. On évapore sous vide, reprend le résidu dans l'eau, filtre l'insoluble, acidifie le filtrat par une solution concentrée d'HCl, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 3,1 g de produit attendu qui est utilisé tel quel. C/ 5-(2-Ethoxy-4-nitro-phénoxy)-thiazol-2-ylamine On isole 1,4 g de produit attendu par réaction, selon la Procédure générale Kl, du composé de l'étape précédente avec 3 g de 2-amino-5-bromothiazole. D/ l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-éthoxy-phényI]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
On hydrogène le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale E3 suivi par traitement avec l'acide imidazole-1-carboxylique (l-éthyl-propyl)-amide, selon la Procédure générale H. On isole 95 mg de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NI^OH 95/5/0,5 (v/v/v).
PREPARATION 97 l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-chloro-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000136_0001
A/ 5-(2-Chloro-4-nitro-phénoxy)-thiazol-2-ylamine
On isole 1,4 g de produit attendu par réaction de 5,18 g de 2-amino-5- bromothiazole avec 5 g de 2-chloro-4-nitrophénol, selon la Procédure générale Kl . B/ 5-(4-Amino-2-chloro-phénoxy)-thiazol-2-ylamme
On chauffe à reflux pendant 4 h une solution du composé de l'étape précédente dans un mélange MeOH (14 ml)/HCl concentré (4,4 ml), en présence de Fe en poudre (3,9 éq). On ajoute de l'eau, filtre l'insoluble et évapore le filtrat sous vide. On isole 0,77 g de produit attendu qui est utilisé tel quel. C/ l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-chloro-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
On isole 0,43 g de produit attendu par réaction, selon la Procédure générale H, du composé de l'étape précédente avec l'acide imidazole-1-carboxylique (1-éthyl-propyl)- amide.
PREPARATION 98 l-[4-(2-Amino-thiazol-4-ylméthyl)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000136_0002
A/ l-Chloro-3-(4-nitro-phényl)-propan-2-one On ajoute une solution de 4 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 94, étape A dans un mélange ACN (10 ml)/THF (10 ml), sous azote, sur 20 ml de triméthylsilyldiazométhane refroidi vers O0C, agite 6 h à 00C ensuite concentre sous vide. On reprend le résidu dans le diéthyl éther à 0°C, ajoute une solution d'HCl dans le diéthyl éther, lave la phase organique à l'eau et par une solution aqueuse de NaHCO3, sèche sur MgSO4 en présence de noir animal, filtre et évapore. On isole 2,4 g de produit attendu. B/ 4-(4-Nitro-benzyl)-thiazol-2-ylamine
On chauffe 2,5 h à reflux un mélange du composé de l'étape précédente et 1 éq de thiourée dans 16 ml d'éthanol. On concentre sous vide, reprend le résidu dans l'eau, filtre l'insoluble, extrait le filtrat à l'acétate d'éthyle, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 1,85 g de produit attendu. C/ 4-(4-Amino-benzyl)-thiazol-2-ylamine
On isole 1,2 g de produit attendu après traitement, selon la Procédure générale E, du composé de l'étape précédente. D/ l-[4-(2-Amino-thiazol-4-ylméthyl)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
On isole 0,84 g de produit attendu après traitement, selon la Procédure générale H, de 1,66 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente.
PREPARATION 99 l-[4-(2-Éthylamino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000137_0001
A/N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyI)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-thiazol-2-yl)-acétamide
On met en réaction 48 h à TA, 0,61 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 89, avec 1,75 ml d'anhydride acétique dans 3 ml de pyridine. On ajoute une solution aqueuse 1 N d'HCl, filtre le précipité formé et évapore le filtrat sous vide. On dissout le résidu ainsi obtenu dans le THF, sèche sur MgSO4 en présence de noir animal, filtre et évapore. On isole 0,47 g de produit attendu. B/ l-[4-(2-Éthylamino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
A une suspension de LAH (6 éq) dans 20 ml de THF, on additionne 0,58 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente solubilisé dans 18 ml de THF et chauffe 13 h à reflux. On additionne quelques gouttes d'une solution de Na2SO4, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On isole 0,13 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 95/5 (v/v).
PREPARATION 100 l-[4-(2-Amino-thiazol-5-ylméthyl)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000138_0001
A/ 2-Chloro-3-(4-nitro-phényl)-propionaldehyde
On solubilise à chaud 10,6 g de 4-nitroaniline dans un mélange d'HCl concentré (72 ml)/eau (131 ml), refroidit à 0°C, ajoute une solution aqueuse 0,55 M de nitrite de sodium (léq) en maintenant la température inférieure à 5°C et agite 30 min à 5°C. On additionne goutte à goutte cette solution sur un mélange de CuCl (0,25 éq) et d'acroléine (1 éq) dans 6 ml d'acétone en maintenant la température inférieure à 5°C. On agite 18 h à TA, verse ensuite le milieu réactionnel dans 60 ml d'eau, extrait au diéthyl éther, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 6,9 g de produit attendu qui est utilisé tel quel.
B/ 5-(4-Nitro-benzyl)-thiazol-2-ylamine
On chauffe à reflux pendant 8 h le composé de l'étape précédente en présence de thiourée (1 éq) dans 16 ml d'éthanol. On évapore le solvant sous vide, reprend le résidu dans le DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole
0,84 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50 (v/v).
C/ l-[4-(2-Amino-thiazol-5-ylméthyl)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
On hydrogène 2,1 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente selon la Procédure générale E, suivi par réaction avec l'acide imidazole-1-carboxylique (1-éthyl- propyl)-amide selon la Procédure générale H. On isole 0,95 g de produit attendu.
PREPARATION 101 l-[4-(2-Amino-thiazol-5-ylsulfanyl)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000139_0001
A/ 5-(4-Nitro-phénylsulfanyl)-thiazol-2-ylamine
On isole 8,6 g de produit attendu par réaction, selon la Procédure générale Kl, de 6,9 g de 2-amino-5-bromothiazole avec le 4-nitrothiophénol. B/ 5-(4-Amino-phénylsulfanyI)-thiazol-2-ylamine
A une solution de 7,5 g de composé de l'étape précédente dans un mélange MeOH (90 ml)/HCl concentré (30 ml) on ajoute 4 éq de Fe en poudre et chauffe à reflux pendant 2 h ensuite agite 18 h à TA. On filtre les insolubles, évapore sous vide, reprend le résidu dans l'eau, basifïe à pH 11 par une solution aqueuse d'ammoniaque, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 4,8 g de produit attendu. C/ l-[4-(2-Amino-thiazoI-5-ylsulfanyl)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
On traite 5,4 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente avec l'acide imidazole-1-carboxylique (l-éthyl-propyl)-amide, selon la Procédure générale H. On isole 5,6 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,2 (v/v/v) ensuite 90/10/0,5 (v/v/v).
PREPARATION 102 l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-fluoro-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000139_0002
A/ 5-(2-Fluoro-4-nitro-phénoxy)-thiazol-2-ylamine
On met en réaction 5 g de 2-fluoro-4-nitrophénol et 5,7 g de 2-amino-5- bromothiazole, selon la Procédure générale Kl. On isole 1,7 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 70/30 (v/v) ensuite par l'acétate d'éthyle pur. B/ 5-(4-Amino-2-fluoro-phénoxy)-thiazol-2-ylamine
Selon la Procédure générale E, on obtient 1,4 g de produit attendu par hydrogénation du composé de l'étape précédente. C/ l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-fluoro-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale H. On isole 0,59 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NUjOH 95/5/0,02 (v/v/v).
PREPARATION 103 l-(l-Éthyl-propyl)-3-[4-(2-méthylamino-thiazol-5-yloxy)-3-propoxy-phényl]-urée
Figure imgf000140_0001
A/ 4-Nitro-l,2-di-«-propoxy-benzène
On isole 34,7 g de produit attendu par nitration, selon le mode opératoire décrit à la Préparation 96, étape A, de 33,8 g de 1,2-di-ra-propoxybenzène.
B/ 4-Nitro-2-propoxy-phénol
On chauffe à reflux pendant 72 h le composé de l'étape précédente en solution dans un mélange eau (190 ml)/2-méthoxyéthanol (190 ml), en présence de 12,5 éq de KOH. On évapore sous vide, reprend le résidu dans l'eau, filtre l'insoluble, acidifie à l'HCl concentré, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 22,8 g de produit attendu.
C/ 5-(4-Nitro-2-propoxy-phénoxy)-thiazol-2-ylamine
On isole 6 g de produit attendu après réaction, selon la Procédure générale Kl, de
10 g de composé obtenu à l'étape précédente avec 9,1 g de 2-amino-5-bromothiazole. D/ 5-(4-Amino-2-propoxy-phénoxy)-thiazol-2-ylamine
On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale E. On isole
1,6 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange
DCM/MeOH/NHUOH 95/5/0,5 (v/v/v).
E/ l-(l-Éthyl-propyl)-3-[4-(2-méthylamino-thiazol-5-yloxy)-3-propoxy-phényl]-urée On met en réaction le composé de l'étape précédente avec l'acide imidazole-1- carboxylique (l-éthyl-propyl)-amide, selon la Procédure générale H, en présence de 1,5 éq d'iodure de méthyle. On isole 0,20 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NUjOH 90/10/0,2 (v/v/v).
PREPARATION 104 l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-isopropoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000141_0001
A/ 2-Isopropoxy-l-méthoxy-4-nitro-benzene
A un mélange de 15 g de 2-méthoxy-5-nitrophénol et de NaH (2,5 éq) dans 400 ml de DMF, on ajoute 2,5 éq de 2-iodopropane et agite 48 h à TA. On verse le milieu réactionnel dans 1 1 de mélange eau/glace, filtre le précipité formé, le rince à l'eau et le sèche. On obtient 18,4 g de produit attendu. B/ 2-Isopropoxy-4-nitro-phénol
On chauffe pendant 8 h à l'autoclave, en présence de 5 éq de KOH, 7,1 g de composé de l'étape précédente. On dilue le milieu réactionnel dans 200 ml d'eau, lave au TBME, acidifie la phase aqueuse à PHCl concentré, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 6,5 g de produit attendu. C/ 5-(2-Isopropoxy-4-nitro-phénoxy)-thiazol-2-ylamine
On met en réaction 10 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente avec 9,1 g de 2-amino-5-bromothiazole, selon la Procédure générale Kl. On isole 2 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange di/sopropyl éther/acétone 90/10 (v/v). D/ l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-isopropoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
On hydrogène le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale E, ensuite traite avec l'acide imidazole-1-carboxylique (l-éthyl-propyl)-amide, selon la Procédure générale H. On isole 0,75 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v).
PREPARATION 105 l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-propoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000141_0002
On hydrogène 1,7 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 103, étape C selon la Procédure générale E, suivi par traitement avec l'acide imidazole-1-carboxylique (l-éthyl-propyl)-amide, selon la Procédure générale H. On isole 0,5 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NHUOH 95/5/0,5 (v/v/v).
PREPARATION 106 l-(l-Éthyl-propyl)-3-[3-méthoxyméthyl-4-(2-méthylamino-thiazol-5-yloxy)-phényl]- urée
Figure imgf000142_0001
A/ N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)- formamide
A une solution de 1,04 g de composé obtenu à la Préparation 93 dans 3,5 ml de THF, on ajoute un mélange de CDI (4 éq) et d'acide formique (4 éq) dans 3,8 ml de THF et agite le milieu réactionnel 48 h à TA. On évapore le solvant, reprend le résidu dans une solution aqueuse 1 N d'HCl, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau puis par une solution aqueuse de NaHCO3, sèche sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On obtient 730 mg de produit attendu qui est utilisé tel quel.
B/ l-(l-Éthyl-propyl)-3-[3-méthoxyméthyl-4-(2-méthylamino-thiazol-5-yloxy)- phényl]-urée
A une suspension de LAH (2 éq) dans le THF (7 ml) on additionne goutte à goutte le composé de l'étape précédente en solution dans le THF (8 ml), chauffe à 8O0C pendant 24 h, ramène à TA, ajoute quelques gouttes d'une solution aqueuse saturée de Na2SO4, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, évapore sous vide et précipite le résidu au diéthyl éther. On obtient 488 mg de produit attendu qui est utilisé tel quel.
PREPARATION 107 l-[4-(2-Ammo-thiazol-5-yloxy)-3-éthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000142_0002
A/ 2-Éthyl-4-nitro-phénol A un mélange de 39,1 g de 2-éthyl-phénol et de nitrate d'ammonium (1 éq) dans 75 ml d'ACN refroidi vers -1O0C, on ajoute goutte à goutte 1,1 éq d'anhydride trifluoroacétique en maintenant la température vers -100C. Une heure après la fin de l'addition on verse le milieu réactionnel sur de la glace, évapore PACN, extrait la phase aqueuse au DCM, lave la phase organique par une solution aqueuse saturée de NaCl, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 3,6 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/cyclohexane 80/20 (v/v), ensuite DCM/MeOH 99/1 (v/v). B/ 5-(2-Éthyl-4-nitro-phénoxy)-thiazol-2-ylamine On met en réaction, selon la Procédure générale Kl, le composé de l'étape précédente avec 3,8 g de 2-amino-5-bromothiazole. On isole 3,2 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 50/50 (v/v), ensuite 70/30 (v/v) et enfin par l'acétate d'éthyle pur. C/ l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-éthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée On hydrogène le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale E, suivi par traitement avec l'acide imidazole-1-carboxylique (l-éthyl-propyl)-amide, selon la Procédure générale H. On isole 1,7 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,05 (v/v/v).
PREPARATION 108 l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-éthoxyméthyI-phényl]-3-(l-éthyl-propyI)-urée
Figure imgf000143_0001
A/ 2-Ethoxyméthyl-4-nitro-phénol
A une solution de sodium (4 éq) dans 220 ml d'éthanol absolu on additionne goutte à goutte une solution de 25 g de bromure de 2-hydroxy-5-nitrobenzyle dans 110 ml d'éthanol absolu, agite 48 h à TA et évapore sous vide. On reprend le résidu dans l'eau, acidifie à pH 1, filtre le précipité obtenu, le rince à l'eau et au pentane et le sèche. On obtient 16,3 g de produit attendu qui est utilisé tel quel. B/ 5-(2-Ethoxyméthyl-4-nitro-phénoxy)-thiazoI-2-ylamine On isole 6 g de produit attendu après réaction, selon la Procédure générale Kl5 du composé de l'étape précédente avec 15 g de 2-amino-5-bromothiazole. C/ l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-éthoxyméthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale E3 suivi par traitement avec l'acide imidazole-1-carboxylique (l-éthyl-propyl)-amide, selon la
Procédure générale H. On isole 3,5 g de produit attendu après purification du milieu réactionnel par chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCMTMeOH/NHjOH
90/10/1 (v/v/v), suivie par cristallisation dans le di/sopropyl éther.
PREPARATION 109
{2-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-5-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phényl}-acétate de méthyle
Figure imgf000144_0001
A/ Acide (2-Hydroxy-5-nitro-phényl)-acétique A une solution de 52 g d'acide 2-hydroxyphénylacétique dans 135 ml d'eau on ajoute lentement, à 0°C, 69 ml d'une solution à 40% d'acide nitrique, agite le mélange 3 h en maintenant la température comprise entre -10°C et 00C5 puis 18 h à TA. On verse le milieu réactionnel sur un mélange eau/glace, filtre l'insoluble et évapore sous vide le filtrat. On isole 26 g de produit attendu après chromatographie du résidu sur silice, en éluant par le mélange DCM/MeOH/acide acétique 95/5/1 (v/v/v). B/ (2-Hydroxy-5-nitro-phényl)-acétate de méthyle
A une solution de 12,9 g de composé de l'étape précédente dans 250 ml de MeOH on additionne goutte à goutte, à 0°C, 5,4 éq de chlorure de thionyle, agite 2 h à reflux ensuite évapore sous vide. On reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, lave par une solution aqueuse de NaHCO3, à l'eau et enfin par une solution aqueuse 1 N d'HCl, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On obtient 11,2 g de produit attendu qui est utilisé tel quel. C/ [2-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-5-nitro-phényl]-acétate de méthyle
On met en réaction 10 g de composé de l'étape précédente avec 8,5 g de 2-amino-5- bromo-thiazole selon la Procédure générale K2, en utilisant comme solvant l'acétone. On isole 10,6 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 50/50 (v/v), ensuite 80/20 (v/v) et enfin acétate d'éthyle pur. D/ {2-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-5-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phényl}-acétate de méthyle On hydrogène 9,3 g de composé de l'étape précédente selon la Procédure générale
E, suivi par traitement avec l'acide imidazole-1-carboxylique (l-éthyl-propyl)-amide, selon la Procédure générale H. On isole 3,9 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/1 (v/v/v).
PREPARATION 110 l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-(2-hydroxy-éthyl)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000145_0001
On chauffe à reflux pendant 96 h, en présence de KBH4 (3 éq) et de LiCl (3 éq),
2,2 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 109. On additionne de l'eau, agite 1 h à TA, extrait la phase aqueuse plusieurs fois au DCM à chaud, sèche les phases organiques rassemblées sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 1,6 g de produit attendu qui est utilisé tel quel.
PREPARATION 111 Acétate de 2-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-5-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-benzyle
Figure imgf000145_0002
A/ Acétate de 2-hydroxy-5-nitro-benzyIe
On met en réaction 40 g de bromure de 2-hydroxy-5-nitrobenzyle et 28 g d'acétate de sodium dans 400 ml d'acide acétique pendant 18 h à TA. On filtre le précipité formé, le lave à l'eau et le sèche. On extrait le filtrat au DCM5 évapore la phase organique sous vide, reprend le résidu dans un mélange eau/glace, isole le précipité formé, le sèche et le réunit avec le précipité isolé auparavant. On obtient 30 g de produit attendu. B/ Acétate de 2-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-5-nitro-benzyle On obtient 9,8 g de produit attendu après réaction, selon la Procédure générale Kl, de 25 g de composé de l'étape précédente avec 21 g de 2-amino-5-bromothiazole. C/ Acétate de 2-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-5-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-benzyle
On traite 5 g de composé de l'étape précédente selon la Procédure générale E, en utilisant comme solvant le THF. On filtre le catalyseur et on met en réaction le composé hydrogéné contenu dans le filtrat avec l'acide imidazole-1-carboxylique (1-éthyl-propyl)- amide, selon la Procédure générale H. On isole 2 g de produit attendu après purification du milieu réactionnel par chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NI^OH 90/10/0,5 (v/v/v), suivie par cristallisation dans le diwopropyl éther.
PREPARATION 112 l-(l-Éthyl-propyl)-3-[3-méthoxyméthyI-4-(2-propylamino-thiazol-5-yloxy)-phényl]-
Figure imgf000146_0001
A/ N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-thiazoI-2-yl)- propionamide
On met en réaction, pendant 20 min à TA, 9,7 éq d'acide propionique et 4 éq de CDI dans 5,3 ml de THF, ajoute 1,5 g de composé obtenu à la Préparation 93, en solution dans le THF (1,5 ml), et agite le milieu réactionnel 48 h à TA. On évapore le solvant, reprend le résidu dans une solution aqueuse 1 N d'HCl, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique par une solution aqueuse 1 N de NaOH, sèche sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On isole 1,3 g de produit attendu. B/ l-(l-Éthyl-propyl)-3-[3-méthoxyméthyl-4-(2-propylammo-thiazol-5-yIoxy)- phényl]-urée
A une suspension de LAH (2,5 éq) dans le THF (12 ml), on additionne goutte à goutte le composé de l'étape précédente en solution dans le THF (14 ml), chauffe 21 h à reflux, ramène à TA, ajoute quelques gouttes d'une solution aqueuse saturée de Na2SO4, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On isole 0,66 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 95/5 (v/v). PREPARATION 113 l-[4-(2-Éthylamino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(l-éthyI-propyl)- urée
Figure imgf000147_0001
A/ N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)- acétamide
On met en réaction, pendant 20 min à TA, 8 éq d'acide acétique et 8 éq de CDI dans 9,6 ml de THF, ajoute 1,5 g de composé obtenu à la Préparation 93 en solution dans 2,3 ml de THF, et agite 48 h à TA. On évapore le solvant, reprend le résidu dans une solution aqueuse 1 N d'HCl, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique par une solution aqueuse 1 N de NaOH, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 1,1 g de produit attendu. B/ l-[4-(2-Éthylamino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)- urée
A une suspension de LAH (4 éq) dans le THF (10 ml), on additionne goutte à goutte le composé de l'étape précédente en solution dans le THF (12 ml), chauffe 47 h à reflux, ramène à TA, ajoute quelques gouttes d'une solution aqueuse saturée de Na2SO4, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 0,39 g de produit attendu qui est utilisé tel quel.
PREPARATION 114
2-{2-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-5-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phényl}-N-méthyl- acétamide
Figure imgf000147_0002
A/ Acide {2-(2-Amino-thiazol-5-yIoxy)-5-[3-(l-éthyI-propyl)-uréido]-phényl}-acétique
On chauffe à reflux pendant 1 h, dans un mélange HCl concentré (7 ml)/eau (7 ml), 200 mg de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 109. On dilue ensuite le milieu réactionnel à l'eau, isole le précipité formé et le sèche. On obtient 130 mg de produit attendu sous forme de chlorhydrate.
B/ 2-{2-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-5-[3-(l-éthyl-propyI)-uréido]-phényl}-N-méthyl- acétamide On agite 5 min à TA un mélange de 50 mg de composé de l'étape précédente, 1,3 éq de TBTU, 1,3 éq d'HOBT et 4,2 éq de DIEA dans 1 ml de DMF, ajoute un mélange de chlorhydrate de méthylamine/DIEA (10 éq) dans 3 ml de DMF et agite 1 h à TA. On concentre le milieu réactionnel à sec et on isole 20 mg de produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi-preparative.
PREPARATION 115
2-[2-(2-Ammo-thiazol-5-yloxy)-5-(3-diméthylamino-uréido)-phényl]-N-méthyl- acétamide
Figure imgf000148_0001
A/ 2-(2-Hydroxy-5-nitro-phényl)-N-méthyl-acétamide
On met en réaction 10 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 109, étape B, avec 230 ml d'une solution aqueuse à 40 % de méthylamine, pendant 18 h à TA. On évapore sous vide, reprend le résidu dans l'eau, lave au TBME, acidifie la phase aqueuse, extrait au TBME et évapore à sec cette dernière phase organique. On obtient 8,9 g de produit attendu. B/ 2- [2-(2- Amino-thiazol-5-yloxy)-5-nitro-phényl] -N-méthy 1-acétamide
On met en réaction le composé de l'étape précédente avec 7,6 g de 2-amino-5- bromothiazole selon la Procédure générale K2, en utilisant comme solvant l'acétone. On isole 5,9 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 1/1 (v/v). C/ 2-[5-Amino-2-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-phényl]-N-méthyl-acétainide
On hydrogène 2,1 g de composé de l'étape précédente selon la Procédure générale E, en utilisant comme solvant le THF. On utilise ce produit en solution tel quel, sans l'isoler du milieu réactionnel d'hydrogénation, après concentration partielle du solvant. D/ 2-[2-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-5-(3-diméthylamino-uréido)-phényl]-N-méthyl- acétamide
On maintient une suspension de 3,5 g de CDI dans le THF (15 ml) à 0°C, additionne la solution de composé obtenue à l'étape précédente et agite 1 h à 0°C. On refroidit ce mélange à -10°C, additionne par petites portions 3 ml de N5N- diméthylhydrazine, laisse revenir à TA, agite 15 h à TA ensuite évapore sous vide. On isole 1,2 g de produit attendu après chromatographie sur silice, en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1.
PREPARATION 116 l-[5-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-thiazol-2-yl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000149_0001
A/ l-(l-Éthyl-propyl)-3-[5-(2-méthyl-4-nitro-phénoxy)-thiazol-2-yl]-urée
On traite 1,4 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 92, étape A selon la Procédure générale H. On isole 0,49 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 99/1 (v/v). B/ l-[5-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-thiazol-2-yl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
On obtient 0,29 g de produit attendu par traitement, selon la Procédure générale E, du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 117 l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxy-phényl]-3-isopropyl-urée
Figure imgf000149_0002
AJ [5-(2-Méhoxy-4-nitro-phénoxy)-thiazol-2-yl]-carbamate de tertbutyle On met en réaction 2,7 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 89, étape A avec le (BOC)2O, selon la Procédure générale F, en chauffant à 50°C pendant 120 h. On isole 2,6 g de produit attendu. B/ {5-[4-(3-Isopropyl-uréido)-2-méthoxy-phénoxy]-thiazol-2-yl}-carbamate de tertbutyle
On hydrogène le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale E, suivi par réaction avec l'/socyanate d'wopropyle selon la Procédure générale I5 pendant 120 h à 4O0C. On obtient 0,9 g de produit attendu.
C/ l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxy-phényI]-3-isopropyl-urée
On isole le produit attendu sous forme de base libre par traitement, selon la Procédure générale C, de 0,5 g de composé de l'étape précédente.
PREPARATION 118 l-[3-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-4-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000150_0001
A/ 5-(2-Méthoxy-5-nitro-phénoxy)-thiazol-2-ylamine
On met en réaction 9,4 g de 2-méthoxy-5-nitrophénol et 10 g de 2-amino-5- bromothiazole selon la Procédure générale Kl5 en utilisant comme solvant l'acétone. On isole 1,6 g de produit attendu. B/ l-[3-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-4-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
On traite le composé de l'étape précédente selon la Procéduregénérale E, en utilisant comme solvant le THF. On filtre le catalyseur et on met en réaction le composé hydrogéné contenu dans le filtrat avec l'acide imidazole-1-carboxylique (1-éthyl-propyl)- amide, selon la Procédure générale H. On isole 1,4 g de produit attendu après purification du milieu réactionnel par chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v).
PREPARATION 119
5-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-{4-[4-(3-formyl-indol-l-yl)-benzoylamino]-phénoxy}- benzoate de méthyle
Figure imgf000150_0002
A/ Acide 4-(3-Formyl-indol-l-yl)-benzoïque
On obtient le produit attendu par traitement, selon la Procédure générale Bl, de 10 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 5, étape A. B/ 5-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-{4-[4-(3-formyl-indoI-l-yl)-benzoylamino]- phénoxyj-benzoate de méthyle
On met en réaction 0,30 g de composé de l'étape précédente avec 0,17 g d'HOBT et 0,26 g de DCC dans un mélange DCM (13 ml)/DMF (0,5 ml) pendant 1 h à TA, ajoute 0,43 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 59, en solution dans DCM (9,5 ml)/DMF (3,5 ml) et agite 15 h à TA. On filtre les insolubles, évapore le filtrat, reprend le résidu dans le DCM, lave par une solution aqueuse 1 N d'HCl et à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 0,60 g de produit attendu qui est utilisé tel quel.
PREPARATION 120 2-{4-[4-(3-Formyl-indol-l-yl)-benzoylamino]-phénoxy}-5-(3-isopropyl-uréido)- benzoate de méthyle
Figure imgf000151_0001
On met en réaction 0,40 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 119, étape A, avec 0,51 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 40, en présence d'un mélange TBTU/HOBT, selon la Procédure générale Nl. On évapore le milieu réactionnel sous vide, reprend le résidu dans le DCM, lave par une solution aqueuse de Na2CO3 et par une solution aqueuse d'HCl, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole ainsi le produit attendu qui est utilisé tel quel.
PREPARATION 121
4-(3-Formyl-indol-l-yl)-N-{4-[4-(3-isopropyI-uréido)-phénoxy]-3-méthyl-phényl}- benzamide
Figure imgf000152_0001
On met en réaction 1 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 119, étape A, avec 1,1 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 50, en présence de DCC/HOBT, selon le protocole décrit à la Préparation 119, étape B. On filtre l'insoluble, évapore le milieu réactionnel sous vide, reprend le résidu dans le DCM, lave par une solution aqueuse de NaOH, récupère le produit qui précipite en phase organique, le lave par le MeOH à chaud et le sèche. On isole 0,78 g de produit attendu qui est utilisé tel quel.
PREPARATION 122
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthoxy-phényl)-4-(3-formyl-indol- l-yl)-benzamide
Figure imgf000152_0002
On met en réaction 0,53 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 119, étape A, avec 0,92 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 88, en présence d'un mélange TBTU/HOBT, selon la Procédure générale Nl. On évapore le milieu réactionnel sous vide, reprend le résidu dans le DCM, lave par une solution aqueuse de NaOH et par une solution aqueuse d'HCl, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 0,3 g de produit attendu après purification par HPLC semi préparative.
PREPARATION 123
4-(3-Formyl-indol-l-yl)-N-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-benzamide
Figure imgf000152_0003
On met en réaction 2,65 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 119, étape A, avec 3,22 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 33, en présence de DCC/HOBT, selon le protocole décrit à la Préparation 119, étape B. On filtre l'insoluble, évapore le milieu réactionnel sous vide, reprend le résidu dans le DCM, lave par une solution aqueuse de KOH, récupère le produit qui précipite en phase organique et le sèche. On isole 4,2 g de produit attendu qui est utilisé tel quel.
PREPARATION 124
2-{4-[4-(4-FormyI-imidazol-l-yl)-benzoylamino]-phénoxy}-5-(3-isopropyl-uréido)- benzoate de méthyle
Figure imgf000153_0001
A/ 4-(4-Formyl-imidazol-l-yl)-benzonitrile
Sur une solution de 3,1 g d'imidazole-4-carboxaldéhyde dans 50 ml de DMF on additionne lentement 1,8 g de NaH, chauffe 2 h à 70°C, ajoute 4,7 g de A- fluorobenzonitrile dans 30 ml de DMF et chauffe 20 h à reflux. On dilue le milieu réactionnel à l'eau, filtre le précipité formé, le lave à l'eau, au méthanol et le sèche. On isole 3,8 g de produit attendu qui est utilisé tel quel.
B/ Acide 4-(4-Formyl-imidazol-l-yl)-benzoïque
On traite 2 g de composé de l'étape précédente selon la Procédure générale B2. On filtre le précipité formé et le lave à l'eau, au diéthyl éther et le sèche. On isole ainsi le produit attendu qui est utilisé tel quel.
C/2-{4-[4-(4-Formyl-imidazol-l-yl)-benzoylamino]-phénoxy}-5-(3-isopropyl-uréido)- benzoate de méthyle
On met en réaction 0,25 g de composé de l'étape précédente avec 0,34 g de composé préparé tel que décrit à la Préparation 40 en présence d'un mélange
TBTU/HOBT, selon la Procédure générale Nl. On évapore le milieu réactionnel sous vide.
On isole 0,27 g de produit attendu après purification par HPLC semi préparative.
PREPARATION 125 N-[4-(3-Amino-phénoxy)-phényl]-4-[3-(2-pyrrolidin-l-yl-propyl)-indol-l-yl]- benzamide
Figure imgf000154_0001
A /[3-(4-Nitro-phénoxy)-phényI]-carbamate de tertbutyle On met en suspension 2,1 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 68, étape A et 1,62 g de carbonate de césium dans un mélange eau (10 ml)/DMF (10 ml), évapore l'eau sous vide, rajoute 1,34 g de 4-fluoronitrobenzène et chauffe 0,5 h à 6O0C. On évapore sous vide. On isole 2 g de produit attendu après chromatogtraphie sur silice en éluant par le mélange DCM/pentane 90/10 (v/v). B/ [3-(4-Amino-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle
On hydrogène le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale E, en utilisant comme catalyseur le Pd à 10% sur charbon. On isole 1,7 g de produit attendu. C/ N-[4-(3-Amino-phénoxy)-phényl]-4-[3-(2-pyrrolidin-l-yl-propyl)-indol-l-yl]- benzamide On met en réaction 0,49 g de composé de l'étape précédente et 0,58 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 1 en présence de DCC/HOBT, selon le protocole décrit à la Préparation 119, étape B. On filtre l'insoluble à froid, évapore le milieu réactionnel sous vide, reprend le résidu dans le DCM, lave par une solution aqueuse de Na2CO3, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. Le résidu ainsi obtenu est traité par une solution de TFA dans le DCM, selon la Procédure générale C. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA.
PREPARATION 126
N-[4-(4-Amino-phenoxy)-phenyl]-4-[3-(2-pyrrolidin-l-yl-propyl)-indol-l-yl]- benzamide
Figure imgf000154_0002
On met en réaction 0,48 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 33, étape A et 0,77 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 1 en présence de DCC/HOBT, selon le protocole décrit à la Préparation 125, étape C. Le résidu ainsi obtenu est traité par une solution de TFA dans le DCM, selon la Procédure générale C. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA.
PREPARATION 127
N-[4-(4-Amino-phénoxy)-phényl]-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl-indol-l-yl)- benzamide
Figure imgf000155_0001
On met en réaction 2,40 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 33, étape A et 2,89 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 5 en présence de TBTU/HOBT, selon la Procédure générale Nl. On évapore sous vide, reprend le résidu dans le DCM, lave la phase organique par une solution aqueuse de Na2CO3 et à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. Le résidu ainsi obtenu est traité par une solution de TFA dans le DCM, selon la Procédure générale C. On isole 3 g de produit attendu sous forme de base libre.
PREPARATION 128
N-{5-[4-Amino-2-(2-oxo-propyl)-phénoxy]-thiazol-2-yl}-4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l- ylméthyl)-indol-l-yl]-benzamide
Figure imgf000155_0002
A/ Propan-2-one 0-(4-nitro-phényl)-oxime
Sur une solution de 12 g d'acétone oxime dans 400 ml de DMSO anhydre on additionne par petites portions 7,9 g de NaH, agite 30 min à TA, ajoute une solution de 4- fluoronitrobenzène dans 300 ml de THF et agite 48 h à TA. On évapore sous vide le THF, ajoute un mélange eau/glace, filtre le précipité formé, le lave par un mélange éthanol/eau, le solubilise dans le DCM, sèche cette solution sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 25,8 g de produit attendu.
B/ l-(2-Hydroxy-5-nitro-phényl)-propan-2-one
On chauffe 1 h à 40°C ensuite agite 18 h à TA 7,6 g de composé de l'étape précédente dans 56 ml de solution d'HCl 2 N dans l'acide acétique glacial. On ajoute ensuite du TBME, filtre, sèche le précipité obtenu, le reprend dans 200 ml d'eau et agite 18 h à TA. On filtre et sèche le nouveau précipité. On isole 6,1 g de produit attendu. C/ l-[2-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-5-nitro-phényl]-propan-2-one
On met en reaction 17,9 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente avec 16,4 g de 2-amino-5-bromothiazole selon la Procédure générale K2, en utilisant comme solvant l'acétone. On isole 6,34 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 50/50 (v/v), ensuite 80/20
(v/v).
D/ 4-[3-(4-Hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-N-{5-[4-nitro-2-(2-oxo-propyl)- phénoxy]-thiazol-2-yl}-benzamide
On agite à TA pendant 1 h un mélange de 5 g de composé obtenu tel que décrit à la
Préparation 14, 1,93 g d'HOBT, 4,58 g de TBTU et 7,4 ml de DIEA dans 200 ml de DCM.
On lave le milieu réactionnel par une solution aqueuse 1 N de NaOH, par une solution aqueuse 1 N d'HCl, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. Au résidu ainsi obtenu on additionne 2,7 g de composé de l'étape précédente en solution dans le DMF, évapore le solvant sous vide à 60°C et maintient le mélange réactionnel sous vide à 60°C pendant 12 h. On isole 3,5 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NILtOH 95/5/1 (v/v/v).
E/ N-[4-(4-Amino-phénoxy)-phényl]-4-[3-(4-hydroxy-pipéridm-l-ylméthyl)-indol-l- yl]-benzamide
On traite 3,25 g de composé de l'étape précédente selon la Procédure générale E, en présence d'acide acétique. On isole 3,30 g de produit attendu sous forme d'acétate.
PREPARATION 129 N-[5-(4-Amino-2-butoxy-phénoxy)-thiazol-2-yl]-4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l- ylméthyl)-indol-l-yl]-benzamide
Figure imgf000157_0001
A/ l,2-Dibutoxy-4-nitro-benzène
On isole 45 g de produit attendu par nitration, selon le mode opératoire décrit à la Préparation 96, étape A, de 39 g de 1,2-dibutoxy-benzène. B/ 2-Butoxy-4-nitro-phénol
On chauffe à reflux pendant 68 h le composé de l'étape précédente en solution dans un mélange eau (220 ml)/2-méthoxyéthanol (220 ml), en présence de 10 éq de KOH. On évapore sous vide, reprend le résidu dans l'eau, filtre l'insoluble, lave la phase aqueuse au TBME, acidifie à l'HCl concentré, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 18,3 g de produit attendu. C/ 5-(2-Butoxy-4-nitro-phénoxy)-thiazol-2-ylamine
On met en reaction 18,3 g de composé de l'étape précédente avec 15,5 g de 2- amino-5-bromothiazole selon la Procédure générale K2, en utilisant comme solvant l'acétone. On isole 15,3 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 50/50 (v/v), ensuite 80/20 (v/v).
D/ N-[5-(2-Butoxy-4-nitro-phénoxy)-thiazol-2-yl]-4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l- ylméthyl)-indol-l-y 1] -benzamide
On met en réaction 2,8 g de composé de l'étape précédente avec 5 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 14, selon le mode opératoire décrit à la Préparation 128, étape D. On isole 3,6 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCMMeOHZNH4OH 90/10/1 (v/v/v).
E/N-[5-(4-Amino-2-butoxy-phénoxy)-thiazol-2-yl]-4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l- ylméthyl)-indol-l-yl]-benzamide
On isole 2,3 g de produit attendu par traitement du composé de l'étape précédente selon la Procédure générale E.
PREPARATION 130
N-[5-(4-Amino-2-méthoxyméthyl-phénoxy)-thiazol-2-yl]-4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l- ylméthyl)-indol-l-yl]-benzamide
Figure imgf000158_0001
A/ 4-[3-(4-Hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-N-[5-(2-méthoxyméthyl-4-iiitro- phénoxy)-thiazol-2-y 1] -benzamide
On met en réaction, selon le mode opératoire décrit à la Préparation 128, étape D 1,8 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 93, étape A avec 4,6 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 14. On isole 2,9 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,5
(v/v/v).
B/ N- [5-(4- Amino-2-méthoxyméthyl-phénoxy)-thiazol-2-yl] -4- [3-(4-hy droxy- pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzamide
On isole 2,7 g de produit attendu par traitement du composé de l'étape précédente selon la Procédure générale E.
PREPARATION 131 N-[4-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-phényl]-4-(3-pyrrolidiii-l-ylinéthyl-indol-l-yl)- benzamide
Figure imgf000158_0002
On met en réaction, selon la Procédure générale Nl, 0,18 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 5 et 0,17 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 43, étape C. On évapore le solvant sous vide et traite le résidu au TFA, selon la Procédure générale C. On isole le produit attendu sous forme de base libre.
PREPARATION 132
N-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-chloro-phényl]-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl-indol-l-yl)- benzamide
Figure imgf000159_0001
A/ N-[3-Chloro-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl-indol-l-yl)- benzamide
On traite selon la Procédure générale C 3,5 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 44, étape B. On met en réaction, selon la Procédure générale Nl, 0,47 g de composé ainsi obtenu avec 0,45 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 5. On isole 0,38 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange
DCM/MeOH/NtLtOH 90/10/1 (v/v/v).
B/ N-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-chloro-phényl]-4-(3-pyrrolidm-l-ylméthyl-indol-l-yl)- benzamide
On isole le produit attendu après réaction du composé de l'étape précédente avec le Fe en poudre, selon le mode opératoire décrit à la Préparation 44, étape D.
PREPARATION 133 N-[4-(4-Ammo-pb.énoxy)-phényl]-N-méthyl-4-(3-pyrrolidin-l-ylmétb.yl-indol-l-yl)- benzamide
Figure imgf000159_0002
A/ Acide 4-(3-Formyl-indol-l-yl)-benzoïque
On isole 7,1 g de produit attendu par traitement, selon la Procédure générale B2, de 7,6 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 5, étape A.
B/ 4-(3-Formyl-indol-l-yl)-N-[4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-benzainide
On met en réaction 0,75 g de composé de l'étape précédente et 0,65 g de 4-(4- nitrophénoxy)aniline en présence d'EDCI/HOBT, selon la Procédure générale M3. On évapore le solvant sous vide, reprend le résidu au DCM, lave à l'eau, par une solution aqueuse 1 N d'HCl, par une solution aqueuse de NaHCO3 et enfin par une solution aqueuse de NaCl, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 1,19 g de produit attendu.
C/ 4-(3-Formyl-mdol-l-yl)-N-méthyl-N-[4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-benzamide Sur une suspension de 0,10 g de NaH dans 13 ml de DMF on ajoute le composé de l'étape précédente, agite 30 min à TA, ajoute 0,17 mL d'iodométhane, agite 4 h à TA5 puis évapore sous vide. On reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, lave à l'eau et par une solution aqueuse saturée de NaCl, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. Le résidu obtenu est lavé au diisopropyl éther et au pentane. On isole 1 g de produit attendu.
D/ N-Méthyl-N- [4-(4-nitro-phénoxy)-phényl] -4-(3-py rrolidin-1-ylméthy 1-indol-l -yl)- benzamide
On met en réaction le composé de l'étape précédente avec 0,51 mL de pyrrolidine dans 20 ml de chloroforme, pendant 1 h à reflux. On ajoute par portions 1,3 g d'acétoxyborohydrure de sodium, chauffe 4 h à reflux, ajoute une solution aqueuse saturée de NaHCO3, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 0,7 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NILtOH 90/10/1 (v/v/v). E/ N-[4-(4-Amino-phénoxy)-phényl]-N-méthyl-4-(3-pyrroIidin-l-ylméthyl-indol-l-yl)- benzamide
On isole 0,40 g de produit attendu par traitement du composé de l'étape précédente selon la Procédure générale E.
PREPARATION 134
[5-[3-(l-Ethyl-propyl)-uréido]-2-(2-{4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l- yl]-benzoylamino}-thiazol-5-yloxy)-benzyl]-méthyl-carbamate de ter/butyle
Figure imgf000160_0001
AJ 2-MéthylaminométhyI-4-nitro-phénol
On met en réaction 25 g de 2-hydroxy-5-nitrobenzaldéhyde et 50,6 g de chlorhydrate de méthylamine dans un mélange chloroforme (400 ml)/ACN (200 ml), 1 h à reflux. On ajoute par petites portions 28,3 g de tétraborohydrure de sodium, chauffe 5 h à reflux, verse le milieu réactionnel dans 1 1 d'eau et agite 1 h. On isole les cristaux formés, les reprend dans une solution aqueuse d'HCl, lave au TBME, neutralise la phase aqueuse au NaHCO3, isole les cristaux formés, les lave à l'eau et les sèche. On obtient 22,3 g de produit attendu. B/ (2-Hydroxy-5-nitro-benzyl)-méthyl-carbamate de tertbutyle
On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale F. On isole
34,7 g de produit attendu.
C/ [2-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-5-nitro-benzyl]-méthyl-carbainate de fertbutyle
On met en reaction 15 g de composé de l'étape précédente avec 9,5 g de 2-amino-5- bromothiazole selon la Procédure générale K2, en utilisant comme solvant l'acétone. On isole 12,4 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 70/30 (v/v).
D/ [2-(2-{4-[3-(4-Hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoylainino}-thiazol-5- yloxy)-5-nitro-benzyl]-méthyl-carbamate de tertbutyle On met en réaction 0,95 g de composé de l'étape précédente et 1,05 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 14 selon le mode opératoire décrit à la Préparation
128, étape D. On isole 2,3 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NI^OH 90/10/1 (v/v/v)
E/ [5-Amino-2-(2-{4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoylamino}- thiazol-5-yloxy)-benzyl]-méthyl-carbamate de tertbutyle
On isole 2,2 g de produit attendu par traitement du composé de l'étape précédente selon la Procédure générale E.
F/ [5-[3-(l-Ethyl-propyl)-uréido]-2-(2-{4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l- yl]-benzoylamino}-thiazol-5-yloxy)-benzyl]-méthyl-carbamate de tertbutyle On obtient le produit attendu sous forme de résidu huileux, par traitement du composé de l'étape précédente selon la Procédure générale H. Ce produit est utilisé tel quel. EXEMPLES
Exemple 1 : N-{4-[4-(3-diméthvIamino-uréido)-phénoxyl-3-méthoxyméthyl-phénvU-4-f3-(4-hvdroxy- i pipéridin-l-ylméthyD-indol-l-yll-benzamide
On met en réaction 0,193 g d'acide 4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]- benzoïque et 0,082 g de l-[4-(4-amino-2-méthoxyméthyl-phénoxy)-phényl]-3- diméthylamino-urée, selon la Procédure générale Ml. On obtient le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange
) DCMZMeOHZNH4OH 90/10/0,1 (v/v/v). On isole le chlorhydrate après traitement par un mélange HCl/diéthyl éther.
Selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1 on obtient les composés suivants :
5 N-f4-(4-[3-(l-Éthyl-propylVuréido1-2-fluoro-phénoxyl-phénylV4-f3-(4-hvdroxy- pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yll-benzamide (Exemple 2) : on met en réaction l'acide 4-[3- (4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoïque et la l-[4-(4-amino-phénoxy)-3- fluoro-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On obtient le produit attendu sous forme de sel TFA après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCMZMeOHZNH4OH 95/5/0,5
0 (y/v/v), suivie d'une purification par HPLC semi préparative. On solubilise le composé sous forme de sel TFA dans le DCM, lave la phase organique par une solution aqueuse de Na2CO3, sèche sur MgSO4, filtre, ajoute au filtrat un mélange HCIZdiéthyl éther, évapore le solvant sous vide et lave la poudre ainsi obtenue au diéthyl éther. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate.
5
N-(4-{4-f3-(l-Éthyl-propyI)-uréidol-3-flttoro-phénoxyl-phényl)-4-[3-(4-hydroxy- pipéridin-l-ylméthylVindol-l-yll-benzamide (Exemple 3) : on met en réaction l'acide 4-[3- (4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoïque et la l-[4-(4-amino-phénoxy)-2- fluoro-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de 0 chlorhydrate selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 2.
N-(4-f4-(3-diméthylamino-uréidoV2-méthoxy-phénoxy1-phényl>-4-f3-(4-hydroxy- pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-vn-benzamide (Exemple 4) : on met en réaction l'acide 4-[3- (4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoïque et la l-[4-(4-amino-phénoxy)-3- S 5 méthoxy-phényl]-3-diméthylamino-urée. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1. Exemple 5 ;
N-{4-[4-(3-diméthylammo-uréido)-phénoxyl-3-méthyl-phényll-4-F3-(4-hvdroxy- pipéridin-1-ylméthylVindoI-l-yll-benzamide
! On met en réaction 1,80 g d'acide 4-[3-(4-hydroxy-pipéridm-l-ylméthyl)-indol-l-yl]- benzoïque et 1,0 g de l-[4-(4-amino-2-méthyl-phénoxy)-phényl]-3-diméthylamino-urée, selon la Procédure générale M3. On obtient le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NUtOH 90/10/0,1 (v/v/v). On isole le chlorhydrate après traitement par un mélange HCl/diéthyl éther.
) RMN 1H : 10,39 (s, IH) ; 10,28 (s, IH) ; 8,20 (d, 2H) ; 8,07-7,88 (m, 2H) ; 7,85-7,57 (m, 5H) ; 7,50 (d; 2H) ; 7,31 (m, 3H) ; 6,90-6,78 (m, 4H) ; 4,52 (m, 3H) ; 3,40-2,90 (m, 4H) ; 2,72 (s, 6H) ; 2,19 (s; 3H); 2,05-1,85 (m, 2H); 1,85-1,55 (m, 2H) MS (APCI+): 633 (M+H)+ Analyse élémentaire : trouvé C 57,66 ; H 6,08 ; N 10,66 ; calculé pour Ca7H40N6O4.
5 2,5HC1.2,5H2O C 57,79 ; H 6,23 ; N 10,93
Selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 5 on obtient les composés suivants :
5-[3-(l-Éthyl-propyI)-uréidol-2-(4-{4-f3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthylVmdol-l-yI1- 0 benzoylaminol-phénoxyVbenzoate de méthyle (Exemple 6) : on met en réaction l'acide 4- [3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoïque et le 2-(4-amino-phénoxy)-5-[3- (l-éthyl-propyl)-uréido]-benzoate de méthyle. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NFLjOH 90/10/0,1 (v/v/v). 5
N- (4- [4-(3-diéthylamino-uréidoV phénoxyl -3-méthy l-phénylj-4- \ 3-(4-hy droxy-pipéridin- l-ylméthvD-indol-l-yli-benzamide (Exemple 7) : on met en réaction l'acide 4-[3-(4- hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoïque et la l-[4-(4-amino-2-méthyl-phénoxy)- phényl]-3-diéthylamino-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après iθ purification par HPLC semi préparative.
5-r3-(l-Éthyl-propyn-uréidol-N-méthyl-2-(4-r4-(3-pipéridin-l-ylméthyl-mdol-l-vn- benzoylaminol-phénoxyl-benzamide (Exemple 8) : on met en réaction l'acide 4-(3- pipéridin-l-ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque et le 2-(4-amino-phénoxy)-5-[3-(l-éthyl-propyl)- 55 uréido]-N-rnéthyl-benzamide. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCMZMeOHZNH4OH 95/5/0,5 (v/v/v\ suivie d'une purification par HPLC semi préparative.
N-f5-l4-[3-ri-Éthyl-propylVuréido^-2-méthoxy-phénoxyl-thiazol-2-ylV4-G-pipéridin-l- ylméthyl-indol-1-vD-benzamide (Exemple 9) : on met en réaction l'acide 4-(3-pipéridin-l- ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque et la l-[4-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l- éthyl-propyl)-urée, en présence de 1 éq d'HOBT et 1 éq d'EDCI supplémentaires. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCMZMeOH 90Zl 0 (vZv), suivie d'une purification par HPLC semi préparative. MS (APCl+): 667 (M+H)+
Analyse élémentaire : trouvé C 58,51 ; H 5,70 ; N 10,22 ; S 4,59; calculé pour C37H42N6O4S. IC2HF3O2-IH2O C 58,64 ; H 5,68 ; N 10,52; S 4,01
5-f3-(l-ÉthvI-propyl)-uréidol-2-(4-{4-[3-(4-hvdroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-pyrrol-l-yl]- benzoylamino}-phénoxy)-N-méthyl-benzamide (Exemple 10) ; on met en réaction l'acide 4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-pyrrol-l-yl]-benzoïque et le 2-(4-amino-phénoxy)-5- [3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-N-méthyl-benzamide. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 5.
RMN 1H : 10,30 (s, IH) ; 10,10 (s, IH) ; 8,68 (s, IH) ; 8,20-8,00 (m, 3H) ; 7,80-7,60 (m, 6H) ; 7,65 (s; IH) ; 7,45 (dd, IH) ; 6,95 (d, 2H) ; 6,85 (d, IH) ; 6,54 (s, IH) ; 6,05 (d, IH) ;
4,15 (m; 2H); 3,95 (m, IH); 3,40-2,85 (m, 5H); 2,70 (d, 3H); 2,05-1,60 (m, 4H); 1,60-1,20
(m, 4H); 0,90 (t, 6H)
MS (APCf): 653 (M+H)+
Analyse élémentaire : trouvé C 60,23 ; H 6,85 ; N 11,47 ; calculé pour C37H44N6O5. 1,5HCl.1,5H2O C 60,50 ; H 6,66 ; N 11,44
N-(4-(4-f3-(l-Éthyl-propylVuréidol-phénoxyl-3-méthyl-phényl)-4-f3-(4-hvdroxy- pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yll-benzamide (Exemple 11) : on met en réaction l'acide 4- [3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoïque et la l-[4-(4-amino-2-méthyl- phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée, en présence de 1 éq d'HOBT et 1 éq d'EDCI supplémentaires. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCMZMeOHZNH4OH 90Zl 0/1 (vZvZv). 4-f3-(4-Hvdroxy-pipéridm-l-ylinéthyl)-indol-l-vn-N-(4-[4-(3-isopropyl-uréido> phénoxyl-3-méthyl-phénvU-benzamide (Exemple 12) : on met en réaction l'acide 4-[3-(4- hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoïque et la l-[4-(4-amino-2-méthyl-phénoxy)- phényl]-3-isopropyl-urée. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate selon le » mode opératoire décrit à l'Exemple 5.
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyI)-uréidol-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-phénvπ-4-r3-(4- hydroxy-pipéridin-1-vIméthylHndoI-l-yll-benzamide (Exemple 13) ; on met en réaction l'acide 4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l-yhnéthyl)-indol-l-yl]-benzoïque et la l-[4-(4-amino- 3 phénoxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1 (v/v/v).
N-(5-(4-r3-(l-Éthyl-propyl)-uréidol-phénoxyl-thiazol-2-vI)-4-(3-pipéridin-l-ylméthyl- 5 indol-l-yl)-benzamide (Exemple 14) ; on met en réaction l'acide 4-(3-pipéridin-l-ylméthyl- indol-l-yl)-benzoïque et la l-[4-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée, en présence de 1,2 éq d'HOBT et 1,2 éq d'EDCI supplémentaires. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCMZMeOHZNH4OH 90/10/1 (v/v/v). ,0
N-(4-{2-r3-(l-Éthyl-propyl)-uréido1-thiazol-5-yloxyl-3-méthyl-phényl)-4-[3-(4-hvdroxy- pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yll-benzamide (Exemple 15) ; on met en réaction l'acide 4- [3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoïque et la l-[5-(4-amino-2-méthyl- phénoxy)-thiazol-2-yl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de 15 base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NHUOH 90/10/1 (v/v/v).
5-f3-(l-Éthyl-propyl)-uréidol-N-méthyl-2-{4-f4-(3-pipéridin-l-ylméthyl-pyrazol-l-yl)- benzoylaminol-phénoxyl-benzamide (Exemple 16) : on met en réaction l'acide 4-(3- 0 pipéridin-l-yhnéthyl-pyrazol-l-yl)-benzoïque et le 2-(4-amino-phénoxy)-5-[3-(l-éthyl- propyl)-uréido]-N-méthyl-benzamide. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCMMeOHTNH4OH 95/5/0,2 (v/v/v), suivie d'une purification par HPLC semi préparative. N-{4-r4-(3-Isopropyl-uréidoVphénoxyl-3-méthyl-phényl|-4-(3-pyrrolidin-l-vIméthyl- indol-l-vD-benzamide (Exemple 17) : on met en réaction l'acide 4-(3-pyrrolidin-l- ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque et la l-[4-(4-amino-2-méthyl-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl- urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après chromatographie sur silice en i éluant par le mélange DCMTMeOHZNH4OH 90/10/1 (v/v/v), suivie d'une purification par HPLC semi préparative.
N-{4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy1-2-méthoxy-phénvU-4-(3-pyrro[idin-l-ylméthyl- indol-l-yD-benzamide (Exemple 18) : on met en réaction l'acide 4-(3-pyrrolidin-l- ) ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque et la l-[4-(4-amino-3-méthoxy-phénoxy)-phényi]-3- isopropyl-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 17.
N-(4-{4-[2-evano-3-(l-Éthyl-propyl)-guanidinol-phénoxy)-3-inéthyl-phényl)-4-[3-(4- 5 hydroxy-pipéridin-l-ylméthvD-indol-l-vH-benzamide (Exemple 19) ; on met en réaction l'acide 4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoïque et la N-[4-(4-amino-2- méthyl-phénoxy)-phényl]-N'-cyano-N"-(l-éthyl-propyl)-guanidine. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCMTMeOHZNH4OH 90/10/1 (v/v/v). 0
4-r3-(4-Hvdroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl1-N-(3-méthyl-4-[4-(3-pyrrolidiïi-l-yl- uréido)-phénoxyl-phénvH-benzamide (Exemple 20) : on met en réaction l'acide 4- [3 -(4- hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoïque et la l-[4-(4-amino-2-méthyl-phénoxy)- phényl]-3-pyrrolidin-l-yl-urée. On isole le produit attendu sous forme de base libre après ',5 chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCMZMeOHZNH4OH 95/5/0,5 (v/v/v).
N-(4-f2-Cvano-4-(3-isopropyl"uréido)-phénoxyl-phényl|-4-(3-pipéridiii-l-ylméthyl- indol-l-yl)-benzamide (Exemple 21) : on met en réaction l'acide 4-(3-pipéridin-l-ylméthyl- indol-l-yl)-benzoïque et la l-[4-(4-amino-phénoxy)-3-cyano-phényl]-3-isopropyl-urée. On iO isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative.
RMN 1H : 10,48 (s, IH) ; 9,45 (s, IH) ; 8,75 (s, IH) ; 8,25 (d, 2H) ; 7,98-7,78 (m, 7H) ; 7,70 (d; IH) ; 7,55 (dd, IH) ; 7,35 (m, 2H) ; 7,10 (d, 2H) ; 7,00 (d, IH) ; 6,30 (d, IH) ; 4,58 (s; 2H); 4,20-3,85 (s large, 4H); 3,80 (m, IH); 3,55-3,45 (m, 2H); 3,10-2,90 (m, 2H); 1,98-1,30 (m, 6H); 1,10 (d, 6H) Analyse élémentaire : trouvé C 59,20 ; H 5,13 ; N 9,82 ; calculé pour C38H38N6O3. 1,5C2HF3O2.2H2O C 59,06 ; H 5,26 ; N 10,08
N-(4-{4-f3-fl-Éthyl-propylVuréidol-phénoχy>-3-inéthyl-Dhényl)-4-r3-(4-hvdroxy- 5 pipéridin-l-ylméthyl)-2,5-diméthyl-pyrrol-l-yll-beiizamide (Exemple 22) : on met en réaction l'acide 4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l -ylméthyl)-2,5-diméthyl-pyrrol-l-yl]-benzoïque et la l-[4-(4-amino-2-méthyl-phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 2.
3 2-(4-{4-[3-(4-Hvdroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-pyrrol-l-yll-benzoylainino|-phénoxy)-5-(3- isopropyl-uréido)-benzoate de méthyle (Exemple 23) : on met en réaction l'acide 4- [3 -(4- hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-pyrrol-l-yl]-benzoïque et le 2-(4-amino-phénoxy)-5-(3- isopropyl-uréido)-benzoate de méthyle. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 17.
5
N-(4-{4-r3-(l-Éthyl-propyl)-uréidol-phénoχy}-3-méthyl-phényl)-4-f2-(4-hvdroxy- pipéridin-l-ylméthyl)-pyrrol-l-yll-benzamide (Exemple 24) ; on met en réaction l'acide 4- [2-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-pyrrol-l-yl]-benzoïque et la l-[4-(4-amino-2-méthyl- phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de base
0 libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NtLjOH 90/10/1 (v/v/v).
N-{3-Fluoro-4-[4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxy1-phényπ-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl- indol-l-yl)-benzamide (Exemple 25) : on met en réaction l'acide 4-(3-pyrrolidin-l- '5 ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque et la l-[4-(4-amino-2-fluoro-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl- urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 17.
N-{4-f2-Chloro-4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxyl-phényl}-4-(3-pyrrolidm-l-ylméthyl- (0 indol-l-yl)-benzamide (Exemple 26) ; on met en réaction l'acide 4-(3-pyrrolidin-l- ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque et la l-[4-(4-amino-phénoxy)-3-chloro-phényl]-3-isopropyl- urée. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/N^OH 90/10/1 (v/v/v). N-(4-(4-[3-(tertbutyloxycarbonyl-méthyl-amino)-uréidol-phénoxyl-3-méthvI-phényl)-4- f3-(4-hvdroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indoI-l-vn-benzamide (Exemple 27) : on met en réaction l'acide 4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoïque et la l-[4-(4- amino-2-méthyl-phénoxy)-phényl]-3-(tertbutyloxycarbonyl-méthyl-amino)-urée. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCMMeOHZNH4OH 90/10/1 (v/v/v).
5-r3-(l-ÉthvI-propyn-uréidol-N-(2-méthoxy-éthylV2-{4-r4-f3-pipéridin-l-ylméthyl- pyrrol-1-ylVbenzoylaminol-phénoxyl-benzamide (Exemple 28) ; on met en réaction l'acide 4-(3-pipéridin-l-ylméthyl-pyrrol-l-yl)-benzoïque et le 2-(4-amino-phénoxy)-5-[3-(l- éthyl-propyl)-uréido]-N-(2-méthoxy-éthyl)-benzamide. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NHUOH 95/5/0,5 (v/v/v).
N-{4-f4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxyl-phényll-4-f3-(2-pyrrolidin-l-yl-éthvI)-indol-l-vIl- benzamide (Exemple 29) : on met en réaction l'acide 4-[3-(2-pyrrolidin-l-yl-éthyl)-indol-l- yl]-benzoïque et la l-[4-(4-amino-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4θH 90/10/0, 1 (v/v/v).
N-{4-f2-Hvdroxyméthyl-4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxy1-phényll-4-(3-pipéridin-l- ylméthyl-indol-l-yl)-benzamide (Exemple 30) ; on met en réaction l'acide 4-(3-pipéridin-l- ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque et la l-[4-(4-amino-phénoxy)-3-hydroxyméthyl-phényl]-3- isopropyl-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 17.
5-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido1-2-(4-(4-[3-(4-hvdroxy-pipéridm-l-ylméthyl)-2.5-diméthyl- pyrrol-l-yll-benzoylamino}-phénoxy)-N-méthyl-benzamide (Exemple 31) ; on met en réaction 1 ' acide 4- [3 -(4-hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-2,5 -diméthyl-pyrrol- 1 -yl] -benzoïque et le 2-(4-amino-phénoxy)-5-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-N-méthyl-benzamide. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative.
Exemple 32 ; 5-f3-(l-Éthyl-propylVuréidol-2-(4-(4-r3-(4-hvdroxy-pipéridin-l-ylméthylVindol-l-vIl- benzovIaminol-phénoxy)-N-méthyl-benzamide
On met en réaction 0,387 g d'acide 4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]- benzoïque et 0,389 g de 2-(4-amino-phénoxy)-5-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-N-méthyl-
5 benzamide, selon la Procédure générale M2. On obtient le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NHUOH 90/10/1
(v/v/v).
Selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 32 on obtient les composés suivants :
0
N-{4-[4-(3-diméthylam.ino-uréido)-phénoxy1-3-méthyl-phényl}-4-f3-(3-hvdroxyméthyl- pipéridm-l-ylméthyl)-indol-l-yl1-benzamide (Exemple 33) : on met en réaction l'acide 4- [3-(3-hydroxyméthyl-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoïque et la l-[4-(4-amino-2- méthyl-phénoxy)-phényl]-3-diméthylamino-urée. On isole le produit attendu sous forme de
5 sel TFA selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 17.
N-{4-f4-(3-diméthylamino-uréido)-phénoxyl-3-méthyl-phényl)-4-(3-pyrrolidin-l- ylméthyl-indol-1-vD-benzamide (Exemple 34) : on met en réaction l'acide 4-(3-pyrrolidin- l-ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque et la l-[4-(4-amino-2-méthyl-phénoxy)-phényl]-3-
:0 diméthylamino-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 17.
N-(4-(4-f3-(l-Éthyl-propyl)-uréidol-phénoxyl-3-méthoxyméthyl-phénylV4-[3-(4- hydroxy-pipéridin-l-ylméthylHndol-l-yll-benzamide (Exemple 35) : on met en réaction l'acide 4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoïque et la l-[4-(4-amino-2-
J5 méthoxyméthyl-phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 17.
5-r3-(l-Éthyl-propyl)-uréido1-2-(4-(4-r3-(4-hvdroχy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yll- benzoylamino}-phénoxy)-benzoate d'éthyle (Exemple 36) : on met en réaction l'acide 4-[3- 30 (4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoïque et le 2-(4-amino-phénoxy)-5-[3-(l- éthyl-propyl)-uréido]-benzoate d'éthyle. On obtient le produit attendu sous forme de base libre selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 32. N-(4-(4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxy-phénoxyl-phénvπ-4-f3-(4-hvdroxy- pipéridin-l-ylméthyD-indol-l-yll-benzamide (Exemple 37) : on met en réaction l'acide 4- [3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoïque et la l-[4-(4-amino-phénoxy)-3- méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On obtient le produit attendu sous forme de base 5 libre selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 32.
5-r3-(l-Éthyl-propyn-uréidol-N-méthvI-2-(4-[4-(3-pipéridin-l-vIméthyl-pyrrol-l-ylV benzoylaminol-phénoxyl-benzaniide (Exemple 38) : on met en réaction l'acide 4-(3- pipéridin-l-ylméthyl-pyrrol-l-yl)-benzoïque et le 2-(4-amino-phénoxy)-5-[3-(l-éthyl-propyl)- 3 uréido]-N-méthyl-benzamide. On obtient le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NHUOH 90/10/0,5 (v/v/v).
N'.N'-Diméthyl-hydrazinecarboxylate de 4-(4-(4-[3-(4-hvdroxy-pipéridin-l-ylméthyl)- indol-l-vn-benzoylamino}-2-méthyl-phénoxγ)-phényle (Exemple 39) : on met en réaction 5 l'acide 4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoïque et le N',N'-diméthyl- hydrazinecarboxylate de 4-(4-amino-2-méthyl-phénoxy)-phényle. On obtient le produit attendu sous forme de base libre selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 32.
5-r3-(l-Éthyl-propyl)-uréidol-N-méthyl-2-(4-r4-(3-pipéridin-l-ylméthyl-pyrrol-l-yl)-3- 0 méthyl-benzoylaminol-phénoxyl-benzamidc (Exemple 40) ; on met en réaction l'acide 3- méthyl-4-(3-pipéridin-l-ylméthyl-pyrrol-l-yl)-benzoïque et le 2-(4-amino-phénoxy)-5-[3-(l- éthyl-propyl)-uréido]-N-méthyl-benzamide. On obtient le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NELjOH 90/10/0,5 (v/v/v). •5
(l-Éthyl-propyl)-earbamate de 4-(4-{4-f3-(4-hydroxy-pipéridiii-l-ylméthyl)-indol-l-vn- benzoylaminol-2-méthyl-phénoxy)-phényle (Exemple 41) : on met en réaction l'acide 4-[3- (4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoïque et le (l-éthyl-propyi)-carbamate de 4-(4-amino-2-méthyl-phénoxy)-phényle. On obtient le produit attendu sous forme de base 50 libre selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 32.
5-(3-Isopropyl-uréido)-2-{4-[4-(3-pipéridin-l-ylméthyl-indol-l-yl)-benzoylaminol- phénoxyl-benzoate de méthyle (Exemple 42) ; on met en réaction l'acide 4-(3-pipéridin-l- ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque et le 2-(4-amino-phénoxy)-5-(3-isopropyl-uréido)-benzoate de méthyle. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 17.
N-(4-(4-r3-(l-ÉthvI-DroDvn-uréido1-2-méthoxyméthyl-phénoxyl-phénvn-4-r3-(4- > hvdroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-pyrrol-l-yll-benzaiiiide (Exemple 43) : on met en réaction l'acide 4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-pyrrol-l-yl]-benzoïque et la l-[4-(4-amino- phénoxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de base libre après purification par HPLC semi préparative, suivie par chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NUjOH 90/10/1 (v/v/v). 3
N-(4-(4-r3-(l-ÉthvI-propylVuréidol-phénoxyl-3-méthyl-phénylV6-r3-(4-hvdroxy- pipéridin-l-ylméthyD-indol-l-yll-nicotinamide (Exemple 44) : on met en réaction l'acide 6-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-nicotinique et la l-[4-(4-amino-2-méthyl- phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On obtient le produit attendu sous forme de base 5 libre selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 32.
N-(4-{4-r3-(l-Éthyl-propyl)-ttréidol-phénoxyl-3-méthyl-phényl)-4-[3-(4-hydroxy- pipéridin-l-ylméthyD-pyrrol-l-yll-benzamide (Exemple 45) ; on met en réaction l'acide 4- [3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-pyrrol-l-yl]-benzoïque et la l-[4-(4-amino-2-méthyl- 0 phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On obtient le produit attendu sous forme de base libre selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 32.
N-Éthyl-5-f3-(l-éthyl-propyl)-uréidol-2-{4-r4-(3-pipéridin-l-ylméthyl-pyrrol-l-yl)- benzoylaminol-phénoxyl-benzamide (Exemple 46) : on met en réaction l'acide 4-(3- ',5 pipéridin-l-ylméthyl-pyrrol-l-yl)-benzoïque et le 2-(4-amino-phénoxy)-N-éthyl-5-[3-(l- éthyl-propyl)-uréido]-benzamide. On obtient le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH-jOH 90/10/0,5 (v/v/v).
5-(3-Isopropyl-ttréido)-N-méthyl-2-(4-r4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl-indol-l-yl)- (0 benzoylaminoi-phénoxyl-benzamide (Exemple 47) ; on met en réaction l'acide 4-(3- pyrrolidin-l-ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque et le 2-(4-amino-phénoxy)-5-(3-isopropyl- uréido)-N-méthyl-benzamide. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 17. 5-(3-IsoDroDyl-uréidoVN.N-diméthvI-2-(4-r4-(3-pyrroIidin-l-ylméthyl-indol-l-vI)- benzoylaminol-phénoxyj-benzamide (Exemple 48) : on met en réaction l'acide 4-(3- pyrrolidin-l-ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque et le 2-(4-amino-phénoxy)-5-(3-isopropyl- uréido)-N,N-diméthyl-benzamide. On obtient le produit attendu sous forme de sel TFA, après 5 purification par HPLC semi préparative.
N-{4-[4-(3-diméthylamino-uréido)-2-méthoxy-phénoxy1-3-méthyl-phénvπ-4-f3-(4- hvdroxy-pipéridin-1-ylméthylHndol-l-yll-benzamide (Exemple 49) : on met en réaction 0 l'acide 4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoïque et la l-[4-(4-amino-2- méthyl-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-diméthylamino-urée. On obtient le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NHUOH 95/5/0,5 (v/v/v).
5 N-{4-f4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxyl-2,5-diméthyl-phényl>-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl- indol-l-yl)-benzamide (Exemple 50) : on met en réaction l'acide 4-(3-pyrrolidin-l- ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque et la l-[4-(4-amino-2,5-diméthyl-phénoxy)-phényl]-3- isopropyl-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 17.
,0
5-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido1-2-(4-{4-r3-(4-hvdroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yll- benzoylamino|-phénoxy)-benzoate d'isopropyle (Exemple 51) : on met en réaction l'acide 4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoïque et le 2-(4-amino-phénoxy)-5-[3- (l-éthyl-propyl)-uréido]-benzoate d'isopropyle. On obtient le produit attendu sous forme de
15 base libre selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 32.
5-r3-(l-Éthyl-propyl)-uréidol-N.N-diméthyl-2-(4-r4-(3-pipéridm-l-ylméthyl-pyrrol-l- vD-benzoylaminol-phénoxyl-benzamide (Exemple 52) ; on met en réaction l'acide 4-(3- pipéridin-l-ylméthyl-pyrrol-l-yl)-benzoïque et le 2-(4-amino-phénoxy)-5-[3-(l-éthyl-propyl)- 0 uréido]-N,N-diméthyl-benzamide. On obtient le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NHUOH 90/10/0,5 (v/v/v). N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-Dropyl)-ttréido1-phénoxyl-3-méthyl-phényl)-4-[5-(4-hydroxy- pipéridin-l-ylméthyl)-furan-2-yll-benzamide (Exemple 53) : on met en réaction l'acide 4- [5-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-furan-2-yl]-benzoïque et la l-[4-(4-amino-2-méthyl- phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On obtient le produit attendu sous forme de base libre après deux chromatographies successives sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NEUOH 90/10/0,5 (v/v/v).
4-r2-Éthyl-5-(4-hvdroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-Pyrrol-l-yll-N-(4-(4-r3-(l-éthyl-propylV uréidol-phéπoxyl-3-métb.yl-phényl)-benzamide (Exemple 54) : on met en réaction l'acide 4-[2-éthyl-5-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-pyrrol-l-yl]-benzoïque et la l-[4-(4-amino-2- méthyl-phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On obtient le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NBUOH 90/10/0,5 (v/v/v).
N-{4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxyl-3,5-diméthyl-phényl}-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl- indol-1-vD-benzamide (Exemple 55) : on met en réaction l'acide 4-(3-pyrrolidin-l- ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque et la l-[4-(4-amino-2,6-diméthyl-phénoxy)-phényl]-3- isopropyl-urée. On obtient le produit attendu sous forme de base libre selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 32.
N- (4- f 4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxyl -phénylj-4- [3-(l-méthyl-pyrrolidin-2-ylméthyl)- indol-l-yli-benzamide (Exemple 56) : on met en réaction l'acide 4-[3-(l-méthyl-pyrrolidin- 2-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoïque et la l-[4-(4-amino-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 17.
[4-(4-{4-f3-(4-Hvdroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yll-benzoylamino}-2-méthyl- phénoxy)-phényll-carbamate de 1-éthyl-propyle (Exemple 57) : on met en réaction l'acide 4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoïque et le [4-(4-amino-2-méthyl- phénoxy)-phényl]-carbamate de 1-éthyl-propyle. On obtient le produit attendu sous forme de base libre selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 32.
N-{4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy1-phényU-4-f3-(2-pyrrolidin-l-yl-propyl)-indol-l- yli-benzamide (Exemple 58) : on met en réaction l'acide 4-[3-(2-pyrrolidin-l-yl-propyl)- indol-l-yl]-benzoïque et la l-[4-(4-amino-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 80/20 (v/v), suivie d'une HPLC semi préparative.
> N-{3-Cvano-4-f4-(3-isopropyI-uréidoVphénoxy1-phénvU-4-(3-pyrroïidin-l-ylinéthyl- indol-1-vD-benzamide (Exemple 59) : on met en réaction l'acide 4-(3-pyrrolidin-l- ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque et la l-[4-(4-amino-2-cyano-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl- urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 17.
)
N-(4-F4-(3-Isopropyl-ttréido)-2,5-diméthyl-phénoxyl-phényl}-4-(3-pyrrolidin-l-vIméthyl- indol-1-vD-benzamide (Exemple 60) : on met en réaction l'acide 4-(3-pyrrolidin-l- ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque et la l-[4-(4-ammo-phénoxy)-2,5-diméthyl-phényl]-3- isopropyl-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par
5 HPLC semi préparative.
N-{4-f4-(IsopropyIcarbamoyl-méthyl)-phénoxy1-phényl|-4-(3-pyrrolidiii-l-vIméthvI- indol-l-yl)-benzamide (Exemple 61) : on met en réaction l'acide 4-(3-pyrrolidin-l- ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque et le 2-[4-(4-amino-phénoxy)-phényl]-N-isopropyl- acétamide. On obtient le produit attendu sous forme de base libre selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 32.
N-{4-f4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxyl-phényl|-4-r3-(3-pyrrolidin-l-yl-propyl)-indol-l- yll-benzamide (Exemple 62) : on met en réaction l'acide 4-[3-(3-pyrrolidin-l-yl-propyl)- indol-l-yl]-benzoïque et la l-[4-(4-amino-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée. On obtient le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NHjOH 90/10/0,1 (v/v/v).
4-r3-(4-Hvdroxy-pipéridin-l-vIméthyl)-indol-l-vn-N-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)-2- méthylsulfamoyl-phénoxyl-phényll-benzamide (Exemple 63) : on met en réaction l'acide 4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l-yhnéthyl)-indol-l-yl]-benzoïque et le 2-(4-amino-phénoxy)-5-(3- isopropyl-uréido)-N-méthyl-benzènesulfonamide. Le précipité obtenu par traitement du milieu réactionnel selon la Procédure générale M2 est lavé au pentane et séché. On isole ainsi le produit attendu sous forme de base libre. N-{4-f2-Diméthylsulfamoyl-4-(3-isopropyl-uréidoVphénoxyl-phénvU-4-[3-(4-hvdroxy- pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yll-benzaniide (Exemple 64) ; on met en réaction l'acide 4- [3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoïque et le 2-(4-amino-phénoxy)-5-(3- isopropyl-uréido)-N,N-diméthyl-benzènesulfonamide. On obtient le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NHUOH 90/10/1 (v/v/v). On isole le chlorhydrate après traitement par un mélange HCl/wopropanol.
) N-r4-(5-MéthvI-2-oxo-2,3-dihvdro-lH-imidazof4.5-blpyridin-6-vn-phényll-4-r3-(4- pyrrolidin-1-yl-butvD-indol-l-yll-benzamide (Exemple 65) : on met en réaction l'acide 4- [3-(4-pyrrolidin-l-yl-butyl)-indol-l-yl]-benzoïque et la 6-(4-amino-phényl)-5-méthyl-l,3- dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative.
5
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréidol-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-f4-(4-hydroxy- pipéridin-l-ylmétb.vI)-oxazoI-2-vn-benzamide (Exemple 66) ; on met en réaction l'acide 4- [4-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-oxazol-2-yl]-benzoïque et la l-[4-(4-amino-2-méthyl- phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On obtient le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NEUOH 95/5/0,5 (v/v/v).
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyI)-uréidol-2-méthoxyméthyl-phénoxy)-3-méthyl-phényl)-4-r3- (4-hydroxy-pïpéridin-l-ylméthyl)-indoI-l-yll-benzamide (Exemple 67) ; on met en réaction l'acide 4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoïque et la l-[4-(4- amino-2-méthyl-phénoxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On obtient le produit attendu sous forme de base libre après purification sur HPLC semi préparative, suivie d'une chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NELiOH 90/10/1
(v/v/v).
Exemple 68 ;
N-(5-(4-r3-(l-Éthyl-propyl)-ttréidol-2-méthoxyméthyl-phénoxyl-thiazol-2-yl)-4-[3-(4- hvdroxv-pipéridin-l-vlméthvl)-indol-l-vll-benzamide On met en réaction 0,140 g d'acide 4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]- benzoïque et 0,146 g de l-[4-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(l-éthyl- propyl)-urée, selon la Procédure générale Nl. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative.
Selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 68 on obtient les composés suivants :
4-[3-(4-Hvdroxy-pipéridin-l-ylméthylVindol-l-vn-N-(5-[4-(3-isopropyl-uréidoV2- méthoxy-ph.énoxyl-thiazol-2-vU-benzamide (Exemple 69) ; on met en réaction l'acide A- ) [3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoïque et la l-[4-(2-amino-thiazol-5- yloxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative.
N-(5-(4-r3-(l-Éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxyméthyl-phénoxyl-thiazoI-2-vn-4-(3- 5 pipéridin-l-ylméthvHndol-l-vD-benzamide (Exemple 70) : on met en réaction l'acide 4- (3-pipéridin-l-ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque et la l-[4-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-3- méthoxyméthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH-iOH 90/10/1 (v/v/v).
N-(5-{2-Éthoxy-4-r3-(l-éthyl-propyl)-uréidol-phénoxyl-thiazol-2-yl)-4-(3-pipéridin-l- ylméthyl-indol-l-yl)-benzamide (Exemple 71) ; on met en réaction l'acide 4-(3-pipéridin-l- ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque et la l-[4-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-3-éthoxy-phényl]-3-(l- éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative.
N-(5-(2-Chloro-4-f3-(l-éthyl-propyl)-uréidol-phénoxyl-thiazol-2-yl)-4-(3-pipéridm-l- ylméthyl-indol-l-vD-benzamide (Exemple 72) ; on met en réaction l'acide 4-(3-pipéridin-l- ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque et la l-[4-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-3-chloro-phényl]-3-(l- éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 17.
N-(4-(4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido1-2-méthoxy-phénoxyl-3-méthyl-phényl)-4-[3-(4- hvdroxy-pipéridin-l-vhnéthyl)-pyrrol-l-yll-benzamide (Exemple 73) : on met en réaction l'acide 4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-pyrrol-l-yl]-benzoïque et la l-[4-(4-amino-2- méthyl-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NI^OH 94/6/0,6 (v/v/v).
N-(5-{2-Chloro-4-f3-(l-éthvI-propyl)-uréidol-phénoxy|-thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hvdroxy- i pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yll-benzamide (Exemple 74) ; on met en réaction l'acide 4- [3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoïque et la l-[4-(2-amino-thiazol-5- yloxy)-3-chloro-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 17.
) N-(4-{4-r3-(l-ÉthvI-propyl)-uréidol-phénoxyl-3-méthoxy-phénylV4-(3-pipéridin-l- ylméthyl-indol-l-vD-benzamide (Exemple 75) : on met en réaction l'acide 4-(3-pipéridin-l- ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque et la l-[4-(4-amino-2-méthoxy-phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl- propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 2.
5
N- (4- f 4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxyl -3-méthoxy-phénvU-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl- indol-l-yl)-benzamide (Exemple 76) ; on met en réaction l'acide 4-(3-pyrrolidin-l- ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque et la l-[4-(4-amino-2-méthoxy-phénoxy)-phényl]-3- isopropyl-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par 0 HPLC semi préparative.
N-(4-F4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxyl-3-méthoxy-phénvπ-4-(3-pipéridin-l-ylméthyl- indol-1-vD-benzamide (Exemple 77) : on met en réaction l'acide 4-(3-pipéridin-l-ylméthyl- indol-l-yl)-benzoïque et la l-[4-(4-amino-2-méthoxy-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative.
N-f4-(4-IsobutyrvIamino-phénoxy)-3-méthoxy-phényll-4-(3-pipéridin-l-ylméthyl-indol- l-yl)-benzamide (Exemple 78) ; on met en réaction l'acide 4-(3-pipéridin-l-ylméthyl-indol- l-yl)-benzoïque et le N-[4-(4-amino-2-méthoxy-phénoxy)-phényl]-isobutyramide. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative.
N-{4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy1-2-méthyl-phénvU-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl- indol-l-yl)-benzamide (Exemple 79) ; on met en réaction l'acide 4-(3-pyrrolidin-l- ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque et la l-[4-(4-amino-3-méthyl-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl- 5 urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative. 5-(3-Isopropyl-uréidoV2-(4-{4-[3-(l-pipéridin-l-vI-éthvI)-indol-l-yll-benzoylaminol- phénoxy)-benzoate de méthyle (Exemple 80) : on met en réaction l'acide 4-[3-(l-pipéridin- l-yl-éthyl)-indol-l-yl]-benzoïque et le 2-(4-amino-phénoxy)-5-(3-isopropyl-uréido)-benzoate i de méthyle. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative.
N-Éthyl-N-{4-[4-(3-isopropyl-ttréido)-phénoxyl-phényl}-4-(3-pyrroIidin-l-ylméthyl- indol-1-vD-benzamide (Exemple 81) : on met en réaction l'acide 4-(3-pyrrolidin-l- ) ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque et la l-[4-(4-éthylamino-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative.
N-{4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxyl-phénvU-4-(2-méthyl-3-pyrrolidin-l-ylméthyl- 5 indol-l-vD-benzamide (Exemple 82) ; on met en réaction l'acide 4-(2-méthyl-3-pyrrolidin- l-ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque et la l-[4-(4-amino-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative.
N-{4-r4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxyl-phényl|-4-(2-méthyl-3-pipéridm-l-ylméthyl- indol-1-vD-benzamide (Exemple 83) : on met en réaction l'acide 4-(2-méthyl-3-pipéridin-l- ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque et la l-[4-(4-amino-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative.
N-(4-(4-f3-(l-Éthyl-propyl)-ttréido1-phénoxy>-3-méthoxy-phényl)-4-[3-(4-hydroxy- 5 pipéridin-l-ylméthyl)-pyrrol-l-yll-benzamide (Exemple 84) : on met en réaction l'acide 4- [3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-pyrrol-l-yl]-benzoïque et la l-[4-(4-amino-2-méthoxy- phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative.
0 N-(4-r4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxyl-phénvU-4-[3-(l-pipéridiii-l-yl-éthyl)-indol-l-yll- benzamide (Exemple 85) ; on met en réaction l'acide 4-[3-(l-pipéridin-l-yl-éthyl)-indol-l- yl]-benzoïque et la l-[4-(4-amino-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 2.
5 N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido1-3-méthyl-phénoxyl-thiazol-2-yl)-4-(3-pipéridin-l- ylméthyl-indol-l-yl)-benzamide (Exemple 86) : on met en réaction l'acide 4-(3-pipéridin-l- ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque et la l-[4-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-2-méthyl-phényl]-3-(l- éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 2.
5 N-{4-f4-(3-diméthylamino-uréido)-phénoxyl-3-méthyl-phénvU-4-f3-(4-hydroxy- pipéridin-l-ylméthyl)-pyrrol-l-yll-benzamide (Exemple 87) ; on met en réaction l'acide 4- [3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-pyrrol-l-yl]-benzoïque et la l-[4-(4-amino-2-méthyl- phénoxy)-phényl]-3-diméthylamino-urée. On purifie le milieu réactionnel par HPLC semi préparative, concentre partiellement les fractions, les basifie par une solution aqueuse de
0 NaHCO3, extrait au DCM et évapore sous vide la phase organique. On isole le produit attendu sous forme de base libre.
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido1-phénoxyl-3-méthoxy-phénvI)-4-[3-(l-pipéridin-l-yl- éthyl)-indol-l-vLI-benzamide (Exemple 88) : on met en réaction l'acide 4-[3-(l-pipéridin-l- 5 yl-éthyl)-indol-l-yl]-benzoïque et la l-[4-(4-amino-2-méthoxy-phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl- propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 2.
N-{4-f4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxyl-phényl}-4-(5-méthoxy-3-pyrrolidin-l-ylméthyl- ,0 indol-1-vD-benzamide (Exemple 89) : on met en réaction l'acide 4-(5-méthoxy-3-pyrrolidin- l-ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque et la l-[4-(4-amino-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative.
N-(4-f4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoχy1-phényl)-3-méthyl-4-(2-méthyl-3-pipéridin-l- !5 ylméthyl-indol-l-yl)-benzamide (Exemple 90) ; on met en réaction l'acide 3-méthyl-4-(2- méthyl-3-pipéridin-l-ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque et la l-[4-(4-amino-phénoxy)-phényl]- 3-isopropyl-urée. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 2.
50 4-(5-Fluoro-3-pyrrolidin-l-ylméthyl-indol-l-yl)-N-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxy1- phényll-benzamide (Exemple 91) : on met en réaction l'acide 4-(5-fluoro-3-pyrrolidin-l- ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque et la l-[4-(4-amino-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative.
5 N-(4-f4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxyl-phényll-3-méthoxy-4-(2-méthyl-3-pipéridin-l- ylméthyl-indol-l-vD-benzamide (Exemple 92) : on met en réaction l'acide 3-méthoxy-4-(2- méthyl-3-pipéridin-l-ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque et la l-[4-(4-amino-phénoxy)-phényl]- 3-isopropyl-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative.
> 3-ChIoro-N-{4-f4-(3-isopropyl-uréidoVphénoxyl-phényll-4-(2-inéthvI-3-pipéridin-l- ylméthyl-indol-l-yl)-benzamide (Exemple 93) : on met en réaction l'acide 3-chloro-4-(2- méthyl-3-pipéridin-l-ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque et la l-[4-(4-amino-phénoxy)-phényl]- 3-isopropyl-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative.
)
N-{3,5-Dichloro-4-[4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxyl-phénvU-4-(3-pyrroIidin-l-ylméthyl- indol-l-yl)-benzamide (Exemple 94) : on met en réaction l'acide 4-(3-pyrrolidin-l- ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque et la l-[4-(4-amino-2,6-dichloro-phénoxy)-phényl]-3- isopropyl-urée. On isole le produit attendu sous forme de base libre, selon le mode opératoire
5 décrit à l'Exemple 32.
N-Éthyl-N-{4-f4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxyl-phénvU-4-[3-(2-pyrrolidin-l-yl-propyl)- indol-1-yll-benzamide (Exemple 95) : on met en réaction l'acide 4-[3-(2-pyrrolidin-l-yl- propyl)-indol-l-yl]-benzoïque et la l-[4-(4-éthylamino-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée. 0 On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative.
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréidol-benzvU-thiazol-2-yl)-4-(3-pipéridin-l-ylméthyl- indol-l-yl)-benzamide (Exemple 96) : on met en réaction l'acide 4-(3-pipéridin-l-ylméthyl- 5 indol-l-yl)-benzoïque et la l-[4-(2-amino-thiazol-5-ylméthyl)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)- urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA, après deux purifications successives par HPLC semi préparative.
N-f3-Méthoxy-4-(4-propionylamino-phénoxy)-phényll-4-(3-pipéridin-l-ylméthyl-indol- iθ l-yl)-benzamide (Exemple 97) : on met en réaction l'acide 4-(3-pipéridin-l-ylméthyl-indol- l-yl)-benzoïque et le N-[4-(4-amino-2-méthoxy-phénoxy)-phényl]-propionamide. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative.
N-(5-(4-r3-(l-Éthyl-propyl)-uréidol-phénylsulfanyl)-thiazol-2-yl)-4-r3-(4-hvdroxy- 55 pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yll-benzamide (Exemple 98) ; on met en réaction l'acide 4- [3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoïque et la l-[4-(2-amino-thiazol-5- ylsulfanyl)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative.
4-(5-Chloro-3-pyrroIidin-l-ylméthyl-mdol-l-ylVN-{4-f4-(3-isopropyl-ttréidoVphénoxyl- phényll-benzamide (Exemple 99) : on met en réaction l'acide 4-(5-chloro-3-pyrrolidin-l- ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque et la l-[4-(4-amino-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative.
N-(5-{4-[3-fl-Éthyl-propylVttréidol-benzvU-[l,3,41thiadiazol-2-vn-4-(3-pipéridin-l- ylméthyl-indol-1-vD-benzamide (Exemple 100) : on met en réaction l'acide 4-(3-pipéridin- l-ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque et la l-[4-(5-amino-[l,3,4]thiadiazol-2-ylméthyl)-phényl]- 3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative.
N-{3-Méthoxy-4-[4-(3-méthyl-butyrylamino)-phénoxy1-phényl}-4-(3-pipéridin-l- ylméthyl-indol-1-vD-benzamide (Exemple 101) : on met en réaction l'acide 4-(3-pipéridin- l-ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque et le N-[4-(4-amino-2-méthoxy-phénoxy)-phényl]-3- méthyl-butyramide. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative.
N-(5-(4-[3-(l-Éthyl-propyn-uréido1-phénylsulfanyll-thiazol-2-vn-4-(3-pipéridin-l- ylméthyl-indol-1-vD-benzamide (Exemple 102) ; on met en réaction l'acide 4-(3-pipéridin- l-ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque et la l-[4-(2-amino-thiazol-5-ylsulfanyl)-phényl]-3-(l- éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative.
5-(3-Isopropyl-uréido)-2-{4-r4-(3-pyrrolidin-l-ylméthvMndol-l-yl)-benzoylaminol- phénoxyl-benzoate de méthyle (Exemple 103) ; on met en réaction l'acide 4-(3-pyrrolidin- l-ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque et le 2-(4-amino-phénoxy)-5-(3-isopropyl-uréido)-benzoate méthyle. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NîLOH 95/4/1 (v/v/v), suivie d'une HPLC semi préparative.
RMN 1H : 10,35 (s, IH) ; 8,65 (s, IH) ; 8,15 (d, 2H) ; 8,00 (d, IH) ; 7,80-7,60 (m, 7H) ; 7,55 (dd; IH) ; 7,30-7,05 (m, 2H) ; 7,00 (d, IH) ; 6,90 (d, 2H) ; 6,10 (d, IH) ; 4,08-3,95 (q, IH) ; 3,90 (s; 2H); 3,75 (s, 3H); 2,60 (m, 4H); 1,70 (m, 4H); 1,05 (d, 6H) MS (APCf): 646 (M+H)+ Analyse élémentaire : trouvé C 56,10 ; H 4,99 ; N 8,13 ; calculé pour C38H39N5O5. 2C2HF3O2.1,5H2O C 56,00 ; H 4,92 ; N 7,77
N-{4-r4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxyl-phényll-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyI-indoI-l-vI)- benzamide (Exemple 104) : on met en réaction l'acide 4-(3-pipéridin-l-ylrnéthyl-indol-l- yl)-benzoïque et la l-[4-(4-amino-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative.
Exemple 105 :
) N-(4-{4-[3-(l-ÉthvI-propyl)-uréidol-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-[3-(4-hydroxy- pipéridin-l-ylméthvD-pyiΥol-l-yll-benzainide
On met en réaction 0,247 g d'acide 4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-pyrrol-l- yl]-benzoïque et 0,172 g de l-[4-(4-amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)- urée, selon la Procédure générale N2. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après 5 purification par HPLC semi préparative.
Selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 105 on obtient les composés suivants :
N-(5-(4-r3-(l-Éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxyméthyl-phénoxyl-thiazol-2-yn-4-r3-(4- hydroxy-pipéridin-l-ylméthvD-indol-l-yll-N-propyl-benzainide (Exemple 106) : on met en réaction l'acide 4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoïque et la 1-(1- éthyl-propyl)-3-[3-méthoxyméthyl-4-(2-propylamino-thiazol-5-yloxy)-phényl]-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA, après deux purifications successives par HPLC semi préparative.
N-Éthyl-N-(5-l4-[3-fl-éthyl-propyn-uréido1-2-méthoxyméthyl-phénoχyl-thiazol-2-yl)-4- f3-(4-hvdroxy-pipéridm-l-ylméthyl)-indol-l-yll-benzamide (Exemple 107) : on met en réaction l'acide 4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoïque et la l-[4-(2- éthylamino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NHtOH 95/5/0,5 (v/v/v), suivie d'une HPLC semi préparative.
N-(5-(4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido1-2-méthyl-phéPθxy>-thiazol-2-yl)-4-(3-pipéridin-l- γlméthyl-indol-l-yl)-benzamide (Exemple 108) ; on met en réaction l'acide 4-(3-pipéridin- 5 l-ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque et la l-[4-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthyl-phényl]-3- (l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative.
N-(5-{4-f3-(l-ÉthyI-propyI)-uréido1-2-méthoxy-phénoxy)-thiazol-2-vI)-4-(3-pipéridin-l- ylméthyl-pyrrol-l-vD-benzamide (Exemple 109) ; on met en réaction l'acide 4-(3- pipéridin-l-ylméthyl-pyrrol-l-yl)-benzoïque et la l-[4-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxy- phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On obtient le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCMTMeOHZNH4OH 95/5/0,5 (v/v/v). On isole le chlorhydrate après traitement par un mélange HCl/diéthyl éther.
)
N-EthvI-N-(5-{4-[3-(l-éthyl-propyn-uréido1-2-méthoxy-phénoxyl-thiazol-2-yl)-4-(3- pipéridin-l-ylméthyl-indol-l-vD-benzamide (Exemple 110) : on met en réaction l'acide 4- (3-pipéridin-l-ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque et la l-[4-(2-éιhylamino-thiazol-5-yloxy)-3- méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA 5 après purification par HPLC semi préparative.
N-{4-f4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxyl-2,6-diméthyl-phénvU-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl- indol-l-yl)-benzamide (Exemple 111) : on met en réaction l'acide 4-(3-pyrrolidin-l- ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque et la l-[4-(4-amino-3,5-diméthyl-phénoxy)-phényl]-3- isopropyl-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative.
N-{5-r4-(3-Isopropyl-uréido)-2-méthoxy-phénoxyl-thiazol-2-vU-4-(3-pipéridin-l- ylméthyl-pyrrol-1-vD-benzamide (Exemple 112) : on met en réaction l'acide 4-(3- 5 pipéridin-l-ylméthyl-pyrrol-l-yl)-benzoïque et la l-[4-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxy- phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative.
N-(5-(4-r3-(l-Éthyl-propyl)-uréidol-2.6-diméthyl-phénoxyl-thiazol-2-yl)-4-(3-pipéridin- 0 l-ylméthyl-indol-l-yl)-benzamide (Exemple 113) : on met en réaction l'acide 4-(3- pipéridin-l-ylméthyl-indol-l-yl)-benzoïque et la l-[4-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-3,5- diméthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA tel que décrit à l'Exemple 107.
5 N-(4-(4-r3-(l-Éthyl-nropyl)-uréidol-benzyll-thiazol-2-yl)-4-(3-pipéridin-l-ylméthyl- indol-l-yl)-benzamide (Exemple 114) ; on met en réaction l'acide 4-(3-pipéridin-l- ylméthyl-pyrrol-l-yl)-benzoïque et la l-[4-(2-amino-thiazol-4-ylméthyl)-ρhényl]-3-(l-éthyl- propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative.
Exemple 115
N-(5-(4-r3-(l-Éthyl-propylVttréidol-2-méthoxy-phénoxy)-thiazol-2-ylV4-r3-(4-hvdroxy- pipéridin-l-ylméthylVindol-l-yll-benzamide
AJ 4-[3-(4-Hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoate de benzotriazol-1-yle
On agite à TA pendant 1 h un mélange de 1,5 g d'acide 4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l-
I ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoïque, 0,59 g d'HOBT, 1,4 g de TBTU et 2 ml de DIEA dans 200 ml de DCM. On lave le milieu réactionnel par une solution aqueuse 1 N de NaOH, par une solution aqueuse 1 N d'HCl, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole le produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.
B/ N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-[3-(4-
5 hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzamide
On mélange 0,47 g de composé de l'étape précédente avec 0,30 g de l-[4-(2-amino- thiazol-5-yloxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée dans 4 ml de DMF, évapore le solvant sous vide à 6O0C et maintient le mélange réactionnel sous vide à 60°C pendant 12 h.
On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate tel que décrit à l'Exemple 2. D
Selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 115 on obtient les composés suivants :
N-Éthyl-N- (4- f 4-(3-diméthyl amino-uréidoVphénoxyl -3-méthoxy méthyl-phénvU-4- f 3-(4- hvdroxy-pipéridin-1-ylméthylHndol-l-yπ-benzamide (Exemple 116) ; on met en réaction 5 le 4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoate de benzotriazol-1-yle et la 1- diméthylamino-3-[4-(4-éthylamino-2-méthoxyméthyl-phénoxy)-phényl]-urée. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate tel que décrit à l'Exemple 2.
N-f5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréidol-2-méthylearbamoylméthyl-phénoxyl-thiazol-2-yl)-4- 0 f3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthylHndol-l-yll-benzamide (Exemple 117) : on met en réaction le 4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoate de benzotriazol-1-yle et le 2- {2-(2-amino-thiazol-5 -yloxy)-5 -[3-(I -éthyl-propyl)-uréido] -phényl} -N-méthyl- acétamide en présence de 1 éq de DIEA. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative. 5 [5-r3-fl-Éthyl-proDvn-ttréidol-2-f2-{4-r3-f4-hvdroxy-piDéridin-l-ylméthvn-indol-l-yll- benzoylaminol-thiazol-5-yloxyVphényll-acétate de méthyle (Exemple 118) : on met en réaction le 4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoate de benzotriazol-1-yle et le {2-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-5-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phényl}-acétate de méthyle. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA tel que décrit à l'Exemple 17.
N-(5- (4- [3-(l-Éthyl-propyl)-iιréido1 -2-propoxy-phénoxyl-thiazol-2-yl)-4- [3-(4-hydroxy- pipéridin-l-ylméthylVindol-l-yli-benzamide (Exemple 119) : on met en réaction le 4- [3- (4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoate de benzotriazol-1-yle et la l-[4-(2- ι amino-thiazol-5-yloxy)-3-propoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,2 (v/v/v).
N-{5-f4-(3-diméthylamino-uréido)-2-méthylcarbamoylméthyl-phénoxyl-thiazol-2-vU-4- i f3-(4-hvdroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-vn-benzamide (Exemple 120) : on met en réaction le 4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoate de benzotriazol-1-yle et le 2- [2-(2-amino-thiazol-5 -yloxy)-5 -(3 -diméthylamino-uréido)-phényl] -N-méthyl- acétamide. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative.
3
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréidol-2-isopropoxy-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-[3-(4- hvdroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-vn-benzamide (Exemple 121) ; on met en réaction le 4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoate de benzotriazol-1-yle et la 1- [4-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-3-isopropoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NHtOH 95/5/0,2 (v/v/v).
Acétate de 5-f3-(l-éthyl-propyl)-uréido1-2-(2-{4-f3-(4-hvdroxy-pipéridm-l-ylméthyl)- indol-l-yll-benzoylaminol-thiazol-5-yloxy)-benzyle (Exemple 122) ; on met en réaction le 4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoate de benzotriazol-1-yle et l'acétate de 2-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-5-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-benzyle. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA tel que décrit à l'Exemple 107. N-f5-{2-Éthoxyméthyl-4-r3-(l-éthvI-propyn-uréido1-phénoxyl-thiazol-2-vn-4-[3-(4- hvdroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indoï-l-yll-benzainide (Exemple 123) ; on met en réaction le 4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoate de benzotriazol-1-yle et la 1- [4-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-3-éthoxyméthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le > produit attendu sous forme de sel TFA tel que décrit à l'Exemple 107.
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido1-2-propoxy-phénoxyl-thiazol-2-ylV4-[3-(4-hydroxy- pipéridin-l-ylméthyD-indol-l-yll-N-méthyl-benzamide (Exemple 124) : on met en réaction le 4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoate de benzotriazol-1-yle ) et la l-(l-éthyl-propyl)-3-[4-(2-méthylamino-thiazol-5-yloxy)-3-propoxy-phényl]-urée. On isole le produit attendu sous forme de base libre après deux chromatographies successives sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NFUOH 95/5/0,2 (v/v/v).
N-(5-(2-Éthyl-4-r3-(l-éthvI-propyn-uréidol-phénoχyl-thiazol-2-vn-4-[3-(4-hydroχy- 5 pipéridin-l-vIméthyD-indol-l-vH-benzamide (Exemple 125) : on met en réaction le 4-[3- (4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoate de benzotriazol-1-yle et la l-[4-(2- amino-thiazol-5-yloxy)-3-éthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative.
N-{5-f4-f3-(l-Éthyl-propyl)-uréidol-2-(2-hvdroxy-éthyl)-phénoxyl-thiazol-2-yll-4-[3-(4- hvdroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yll-benzamide (Exemple 126) : on met en réaction le 4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoate de benzotriazol-1-yle et la 1- [4-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-3-(2-hydroxy-éthyl)-phényl]-3-(l -éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative. s
N-(4-{4-F3-(l-Éthyl-propyl)-uréidol-phénoxy|-3-méthoxy-phényl)-4-f3-(4-hydroxy- pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-vn-benzamide (Exemple 127) : on met en réaction le 4- [3- (4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoate de benzotriazol-1-yle et la l-[4-(4- amino-2-méthoxy-phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée en présence de 1 éq de DIEA. O On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative.
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-ttréidol-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-443-(4- hvdroxy-pipéridip-l-vlméthvl)-indol-l-vll-N-inéthvl-benzamide (Exemple 128) : on met en réaction le 4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoate de benzotriazol-1- yle et la l-(l-étiiyl-propyl)-3-[3-méthoxyrnéthyl-4-(2-méthylamino-thiazol-5-yloxy)-phényl]- urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA tel que décrit à l'Exemple 107.
N-(3-{4-f3-(l-Éthyl-propylVuréidol-2-méthoxy-phénoxyl-phénylV4-r3-(4-hvdroxy- pipéridin-1-ylméthylHndoI-l-yll-benzamide (Exemple 129) : on met en réaction le 4- [3- (4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoate de benzotriazol-1-yle et la l-[4-(3- amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée en présence de 1 éq de DIEA. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative.
N-(4-{4-[3-fl-Éthyl-propylVuréidol-2-méthoxy-phénoχy}-3-méthyl-phénvn-4-[3-(4- hydroxγ-pipéridin-l-ylméthyl)-mdol-l-yll-benzamide (Exemple 130) : on met en réaction le 4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoate de benzotriazol-1-yle et la 1- [4-(4-amino-2-méthyl-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative.
N-(5-(5-r3-(l-Éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxy-phénoxyi-thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hvdroxy- pipéridin-l-ylméthyD-indol-l-yll-benzamide (Exemple 131) : on met en réaction le 4- [3- (4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoate de benzotriazol-1-yle et la l-[3-(2- amino-thiazol-5-yloxy)-4-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1 (v/v/v).
N-(4-{4-[(l-Éthyl-propylearbamoyl)-méthvn-phénoxyl-3-méthyl-phényl)-4-r3-(4- hvdroxy-pipéridin-l-vhnéthyl)-indol-l-yll-benzamide (Exemple 132) : on met en réaction le 4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoate de benzotriazol-1-yle et le 2- [4-(4-amino-2-méthyl-phénoxy)-phényl]-N-(l-éthyl-propyl)-acétamide. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative.
N-(5-(4-r3-(l-Éthyl-propyl)-uréidol-2-fluoro-phénoxyl-thiazol-2-yl)-4-r3-(4-hvdroxy- pipéridin-l-ylméthyl)-mdol-l-yll-benzamide (Exemple 133) : on met en réaction le 4-[3- (4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoate de benzotriazol-1-yle et la l-[4-(2- amino-thiazol-5-yloxy)-3-fluoro-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après deux purifications successives par HPLC semi préparative.
Exemple 134 i 4-r3-(1.4-Dioxa-8-aza-spiror4.51dec-8-ylméthvn-indoI-l-yll-N-(5-(4-r3-(l-éthyl-propylV uréido1-2-méthoxyméthyl-phénoxy|-thiazol-2-yIVbenzamide
A/ 4-[3-(l,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoate de benzotriazol-
1-yle
On agite à TA pendant 1 h un mélange de 1,5 g d'acide 4-[3-(l,4-dioxa-8-aza- ) sρiro[4.5]dec-8-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoïque, 0,67 g d'HOBT, 1,59 g de TBTU et 2 ml de
DIEA dans 100 ml de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 115, étape A. Ce composé est utilisé tel quel à l'étape suivante.
B/ 4-[3-(l,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-ylméthyl)-indol-l-yI]-N-(5-{4-[3-(l-éthyl- propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-benzamide 5 On met en réaction le composé de l'étape précédente avec 1,39 g de l-[4-(2-amino- thiazol-5-yloxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée dans 6 ml de DMF, pendant 24 h à TA. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par
HPLC semi préparative.
Exemple 135
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propylVuréidol-2-propoxy-phénoxy)-thiazol-2-yl)-N-méthyl-4-(3- pipéridin-l-ylméthyl-indol-l-vD-benzamide
AJ 4-(3-Pipéridin-l-ylmétb.yl-indol-l-yl)-benzoate de benzotriazol-1-yle
On agite à TA pendant 1 h un mélange de 0,56 g d'acide 4-(3-pipéridin-l-ylméthyl- 5 indol-l-yl)-benzoïque, 0,26 g d'HOBT, 0,74 g de TBTU et 0,39 ml de DIEA dans 50 ml de
DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 115, étape A.
Ce composé est utilisé tel quel à l'étape suivante.
B/ N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-propoxy-phénoxy}-thiazol-2-yl)-N-méthyl-4-(3- pipéridin-l-ylméthyl-indol-l-yl)-benzamide 0 On met en réaction 0,36 g de composé de l'étape précédente avec 0,20 g de l-(l-éthyl- propyl)-3-[4-(2-méthylamino-thiazol-5-yloxy)-3-propoxy-phényl]-urée dans 2 ml de DMF en présence de 1 éq de DIEA, pendant 48 h à TA. On isole le produit attendu sous forme de base libre après deux chromatographies successives sur silice en éluant par le mélange
DCM/MeOH/N^OH 95/5/0,2 (v/v/v). Exemple 136
N-(5-(4-r3-(l-Éthyl-Dropyl)-uréidol-2-méthoxyniéthyl-phénoxy)-thiazol-2-vn-4-[3-(4- oxo-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-vn-benzamide A/ 4-[3-(4-Oxo-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoate de benzotriazol-1-yle
On agite à TA pendant 1 h un mélange de 0,86 g d'acide 4-[3-(4-oxo-pipéridin-l- ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoïque, 0,33 g d'HOBT, 0,78 g de TBTU et 1,29 ml de DIEA dans 100 ml de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 115, étape A. Ce composé est utilisé tel quel à l'étape suivante. B/ N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-[3-(4- oxo-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzamide
On mélange 0,32 g de composé de l'étape précédente avec 0,25 g de l-[4-(2-amino- thiazol-5-yloxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée dans 4 ml de DMF, évapore le solvant sous vide à 6O0C et maintient le mélange réactionnel sous vide à 6O0C pendant 12 h. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative.
Exemple 137
N-(5-{4-r3-(l-Éthyl-propyn-uréidol-2-méthoxyméthyl-phénoxyl-thiazol-2-ylV4-f3-f4- hydroxy-pipéridin-l-ylméthyD-pyrrol-l-vII-benzamide
A/ 4-[3-(4-Hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-pyrrol-l-yl]-benzoate de benzotriazol-1-yle
On agite à TA pendant 1 h un mélange de 1 g d'acide 4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l- ylméthyl)-pyrrol-l-yl]-benzoïque, 0,45 g d'HOBT, 1,04 g de TBTU et 1,7 ml de DIEA dans 100 ml de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 115, étape A. Ce composé est utilisé tel quel à l'étape suivante.
B/ N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-[3-(4- hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-pyrrol-l-yl]-benzamide
On met en réaction 0,17 g de composé de l'étape précédente avec 0,25 g de l-[4-(2- amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(l-étliyl-propyl)-urée dans 2 ml de DMF, pendant 3 h à 50°C. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA par purification tel que décrit à l'Exemple 107.
Exemple 138 N-(5-{4-r3-fl-ÉthvI-propyn-uréidol-2-méthoxyméthyl-Dhénoxyl-thiazol-2-vn-4-(5- isopropyl-4,5,6,7-tétrahvdro-pyrrolo[3,2-clpyridin-l-yl)Φenzamide
A/ 4-(5-Isopropyl-4,5,6,7-tétrahydro-pyrroIo[3,2-c]pyridin-l-yl)-benzoate de benzotriazol-1-yle On agite à TA pendant 1 h un mélange de 0,28 g d'acide 4-(5-isopropyl-4,5,6,7- tétrahydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-l-yl)-benzoïque, 0,15 g d'HOBT, 0,35 g de TBTU et 0,56 ml de DIEA dans 30 ml de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 115, étape A. Ce composé est utilisé tel quel à l'étape suivante. B/ N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(5- isopropyl-4,5,6,7-tétrahydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-l-yl)-benzamide
On mélange le composé de l'étape précédente avec 0,13 g de l-[4-(2-amino-thiazol-5- yloxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée dans 5 ml de DMF, évapore le solvant sous vide à 600C et maintient le mélange réactionnel sous vide à 60°C pendant 12 h.
On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative.
Selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 138 on obtient les composés suivants :
N-(4-(4-f3-(l-Éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoχy-phénoxy}-3-inéthvI-phénylV4-(5- isopropyl-4,5,6,7-tétrahvdro-pyrrolof3,2-clpyridin-l-yl)-benzamide (Exemple 139) : on met en réaction le 4-(5-isopropyl-4,5,6,7-tétrahydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-l-yl)-benzoate de benzotriazol-1-yle et la l-[4-(4-amino-2-méthyl-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl- propyl)-urée en présence de 1 éq de DIEA. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification du milieu réactionnel par HPLC semi préparative.
N-(4-[4-(3-diméthylamino-uréido)-phénoxyl-3-méthyl-phénvU-4-(5-isopropyl-4,5,6,7- tétrahvdro-pyrrolo[3,2-clpyridin-l-ylVbenzamide (Exemple 140) ; on met en réaction le 4-(5-isopropyl-4,5,6,7-tétrahydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-l-yl)-benzoate de benzotriazol-1-yle et la l-[4-(4-amino-2-méthyl-phénoxy)-phényl]-3-diméthylamino-urée en présence de 2 éq de DIEA. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative.
Exemple 141 N-(5-{4-r3-(l-Éthyl-proDvn-uréidol-2-méthoxyméthyl-Dhénoxy}-thiazoI-2-vn-4-r3-(4- hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-pyrazol-l-yll-benzamide
A/ 4-[3-(4-Hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-pyrazol-l-yl]-benzoate de benzotriazol-1-yle
On agite à TA pendant 1 h un mélange de 0,25 g d'acide 4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l- i ylméthyl)-pyrazol-l-yl]-benzoïque, 0,17 g d'HOBT, 0,40 g de TBTU et 0,46 ml de DIEA dans 8 ml de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 115, étape A. Ce composé est utilisé tel quel à l'étape suivante.
B/ N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-[3-(4- hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-pyrazol-l-yl]-benzamide
) On met en réaction 0,18 g de composé de l'étape précédente avec 0,03 g de l-[4-(2- amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée dans 2 ml de DMF, pendant 96 h à TA. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCMZMeOHZNH4OH 90Zl OZl (v/v/v).
5 Exemple 142
N-(5-{4-f3-(l-Éthyl-propyl)-uréido1-2-méthoxyméthyI-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(3- pipéridin-l-ylméthyl-pyrazol-l-yl)-benzamide
A/ 4-(3-Pipéridin-l-ylméthyl-pyrazol-l-yD-benzoate de benzotriazol-1-yle
On agite à TA pendant 1 h un mélange de 0,23 g d'acide 4-(3-pipéridin-l-ylméthyl- 0 pyrazol-l-yl)-benzoïque, 0,16 g d'HOBT, 0,38 g de TBTU et 0,45 ml de DIEA dans 8 ml de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 115, étape A. Ce composé est utilisé tel quel à l'étape suivante.
B/ N-(5-(4-r3-(l-Éthyl-propyn-uréido1-2-méthoχyméthyl-phénoxyl-thiazol-2-ylV4-(3- pipéridin-l-ylméthyl-pyrazol-l-yD-benzamide
,5 On met en réaction 0,30 g de composé de l'étape précédente avec 0,15 g de l-[4-(2- amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée dans 3 ml de DMF, pendant 96 h à TA. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCMZMeOHZNH4OH 95/5/0,5 (v/\/v).
10 Exemple 143
5-r3-fl-Éthyl-propyn-uréidol-2-(4-(4-r3-r3-hvdroxyméthyl-pipéridin-l-ylméthvn-indol- l-yll-benzoylamino}-phénox\ Vbenzoate de méthyle
On met en réaction 0,7 g de 5-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-{4-[4-(3-formyl-indol-l- yl)-benzoylamino]-phénoxy}-benzoate de méthyle et 0,39 g de 3-hydroxyméthylpipéridine dans 24 ml d'un mélange ACN/chloroforme 50/50 (v/v) pendant 1 h à reflux, ajoute 3 éq de triacétoxyborohydmre de sodium par petites portions et agite 14 h à TA. On filtre les insolubles et évapore le filtrat. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCMMeOHZNH4OH 90/10/0,8 (v/v/v).
Exemple 144
2-(4-(4-f3-(3-Hvdroxyméthyl-pipéridiii-l-ylinéthyl)-indol-l-vn-benzovIamiiiol- phénoxyV5-(3-isopropyl-uréido)-benzoate de méthyle
On met en réaction 0,87 g de 2-{4-[4-(3-formyl-indol-l-yl)-benzoylamino]-phénoxy}- ) 5-(3-isopropyl-uréido)-benzoate de méthyle et 0,51 g de 3-hydroxyméthylpipéridine selon la Procédure générale Ll. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA.
Exemple 145
2-(4-{4-[3-(4-Hvdroxy-pipéridin-l-vIméthyl)-indol-l-vIl-benzoylamino}-phénoxy)-5-(3- 5 isopropyl-uréidoVbenzoate de méthyle
On met en réaction 0,12 g de 2-{4-[4-(3-formyl-indol-l-yl)-benzoylamino]-phénoxy}- 5-(3-isopropyl-uréido)-benzoate de méthyle, 0,18 g de 4-hydroxypipéridine et 0,12 ml de complexe borane.pyridine dans un mélange éthanol absolu (1 ml)/chloroforme (2 ml) pendant 48 h à TA ensuite on évapore sous vide. On isole le produit attendu sous forme de base libre D après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCMZMeOHZNH4OH 90/10/1 (v/v/v).
Exemple 146
4-f3-(3-Hvdroxyméthyl-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-vn-N-{4-f4-(3-isopropyl-uréidoV 5 phénoxyl-3-méthyl-phénvU-benzamide
On met en réaction 0,78 g de 4-(3-formyl-indol-l-yl)-N-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)- phénoxy]-3-méthyl-phényl}-benzamide et 0,64 g de 3-hydroxyméthylpipéridine selon la Procédure générale Ll. On obtient le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCMZMeOH 90Zl 0 (vZv), ensuite 0 DCMZMeOHZNH4OH 90/10/0,5 (v/v/v). On isole le chlorhydrate après traitement de la base par un mélange HClZ/sOpropanol, suivi par précipitation dans le diwopropyl éther.
Exemple 147
N-(4-(4-f3-n-Éthyl-propyn-uréidol-phénoxyl-3-méthoxy-phénvn-4-r3-f3- 5 hvdroxyméthyl-pipéridin-l-ylméthylVindol-l-yl]-benzamide On met en réaction 0,106 g de N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3- méthoxy-phényl)-4-(3-formyl-indol-l-yl)-benzamide et 0,054 g de 3- hydroxyméthylpipéridine selon la Procédure générale Ll. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA.
Exemple 148
4-f3-(3-HvdroxyméthvI-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-vIl-N-{4-[4-(3-isopropyI-uréido)- phénoxyl-phénvU-benzamide
On met en réaction 0,059 g de 4-(3-formyl-indol-l-yl)-N-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)- phénoxy]-phényl}-benzamide et 0,033 g de 3-hydroxyméthylpipéridine selon la Procédure générale Ll. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA.
Selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 148, par réaction du 4-(3-formyl-indol-l-yl)-N- {4-[4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-benzamide avec une aminé appropriée, on isole les composés suivants sous forme de sels TFA:
4- [3-(4-Hvdroxy-pipéridin-l-ylméthvI)-indol-l -vil -N- (4- [4-(3-isopropyl-ιiréido)- phénoxyl-phénvU-benzamide (Exemple 149) : obtenu par réaction avec la 4- hydroxypipéridine. 4-f3-(3-Hydroxy-pipéridin-l-ylméthvπ-indol-l-yll-N-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)- phénoxyl-phénvU-benzamide (Exemple 150) ; obtenu par réaction avec la 3- hydroxypipéridine.
4-f3-(2-Hydroxyméthyl-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yll-N-{4-f4-(3-isopropyl-uréido)- phénoxyl-phénvU-benzamide (Exemple 151) : obtenu par réaction avec la 2- hydroxyméthylpipéridine.
4-f3-(4-Hvdroxyméthyl-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yll-N-(4-[4-(3-isopropyl-uréido)- phénoxyl-phényll-benzamide (Exemple 152) : obtenu par réaction avec la 4- hydroxyméthylpipéridine.
Acide l-fl-(4-{4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxyl-phénylearbamovπ-phényl)-lH-indol- 3-ylméthvn-pipéridine-4-earboxylique amide (Exemple 153) : obtenu par réaction avec l'isonipécotamide.
N-(4-r4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxyl-phényll-4-(3-pipéridin-l-ylméthyl-indol-l-yl)- benzamide (Exemple 154) : obtenu par réaction avec la pipéridine, en présence de 3 éq supplémentaires de triacétoxyborohydrure de sodium. N-{4-f4-(3-IsopropyI-uréidoVphénoxyl-phénvU-4-r3-(4-méthoxy-pipéridin-l-ylméthyl)- indol-l-yll-benzamide (Exemple 155) : obtenu par réaction avec la 4-méthoxypipéridine. l-[l-(4-{4-[4-(3-Isopropyl-uréidoVphénoxyl-phénylearbamovI}-phépylVlH-indol-3- ylméthvIl-pipéridine-4-earboxylate d'éthyle (Exemple 156) : obtenu par réaction avec Pisonipécotate d'éthyle, en présence de 3 éq supplémentaires de triacétoxyborohydrure de sodium.
4-f3-(3-Hydroxy-pyrrolidin-l-ylméthvπ-indol-l-yn-N-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)- phénoxyi-phénvU-benzamide (Exemple 157) : obtenu par réaction avec le 3-pyrrolidinol. 4-(3-Diéthylaminométhyl-indol-l-yl)-N-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxyl-phényll- benzamide (Exemple 158) ; obtenu par réaction avec la diéthylamine.
4-{3-r(2-Hvdroxy-éthylamino)-méthyll-mdol-l-yl}-N-{4-f4-(3-isopropyl-uréido)- phénoxyl-phénvU-benzamide (Exemple 159) : obtenu par réaction avec l'éthanolamine. 4-(3-[l.,4'lBipipéridinyl-l>-ylméthyl-indol-l-yl)-N-{4-r4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxyl- phényll-benzamide (Exemple 160) : obtenu par réaction avec la 4-pipéridinopipéridine. 4-[3-(2-Hydroxyméthyl-pyrrolidin-l-ylméthyl)-mdol-l-vn-N-{4-r4-(3-isopropyl-uréido)- phénoxyl-phényll-benzamide (Exemple 161) ; obtenu par réaction avec le (S)-(+)-2- pyrrolidineméthanol.
N-{4-f4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy1-phényU-4-[3-(4-méthyl-piperazin-l-ylméthyl)- indol-1-yn-benzamide (Exemple 162) : obtenu par réaction avec la 4-méthylpipérazine, en présence de 3 éq supplémentaires de triacétoxyborohydrure de sodium. l-Fl-(4-{4-f4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy]-phénylearbamoyU-phényl)-lH-indol-3- ylméthyll-pipéridine-3-earboxylate d'éthyle (Exemple 163) ; obtenu par réaction avec le nipécotate d'éthyle. N-{4-f4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxyl-phénvπ-4-{3-r(2-pyrrolidin-l-yl-éthylamino)- méthyll-indol-1-vU-benzamide (Exemple 164) : obtenu par réaction avec la N-(2- aminoéthyl)pyrrolidine.
N- {4- [4-(3-Isopropyl-iiréido)-phénoxyl -phénvH-4- f 3-(2-méthoxyméthyl-pyrrolidin-l- ylméthyD-indol-l-yli -benzamide (Exemple 165) : obtenu par réaction avec la (S)-(+)-2- (méthoxyméthyl)pyrrolidine. N-{4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy1-phényll-4-(3-f(3-méthyl-butylamino)-méthvn- indol-1-vU-benzamide (Exemple 166) : obtenu par réaction avec la 3-méthylbutylamine, en présence de 3 éq supplémentaires de triacétoxyborohydrure de sodium et 1 éq de tétraborohydrure de sodium. .N-(4-f4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxyl-phényl>-4-(3-morphoIin-4-ylinéthyl-mdol-l-vI)- benzamide (Exemple 167) : obtenu par réaction avec la morpholine. 4-(3-Azépan-l-vIméthyl-indoI-l-vπ-N-{4-[4-(3-isopropyl-uréidoVphénoxyl-phényll- benzamide (Exemple 168) ; obtenu par réaction avec la homopipéridine.
Exemple 169
Acide l-[l-(4-{4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy1-phénylcarbamovU-phényl)-lH-indol-
3-ylméthyll-pyrrolidine-2-carboxylique
On met en réaction 0,106 g de 4-(3-formyl-indol-l-yl)-N-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)-
) phénoxy]-phényl}-benzamide et 0,099 g de chlorhydrate de pyrroldine-2-carboxylate de méthyle selon la Procédure générale Ll, en présence de 1 éq de DIEA par rapport à l'aminé.
On filtre les insolubles et évapore sous vide. On obtient le l-[l-(4-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)- phénoxy] -phénylcarbamoyl} -phényl)- 1 H-indol-3 -ylméthyl] -pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle, lequel est saponifié selon la Procédure générale A. On isole le produit attendu sous
5 forme de sel TFA après purification du milieu réactionnel par HPLC semi préparative.
Exemple 170
Acide l-[l-(4-{4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxyl-phénylcarbamoyl}-phényl)-lH-indol- 3-ylméthvn-pipéridine-3-carboxylique
0 On saponifie le l-[l-(4-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxy]-phénylcarbamoyl}- phényl)-lH-indol-3-ybnéthyl]-pipéridine-3-carboxylate d'éthyle (Exemple 163) selon le mode opératoire décrit à la Procédure générale A. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification du milieu réactionnel par HPLC semi préparative.
5 Selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 170, on obtient l'acide l-fl-(4-{4-[4-(3- Isopropyl-uréido)-phénoxyl-phénylcarbamoyU-phényl)-lH-indol-3-ylméthyll- pipéridine-4-carboxyliqiie (Exemple 171) sous forme de sel TFA, à partir du l-[l-(4-{4-[4- (3-isopropyl-uréido)-phénoxy]-phénylcarbamoyl}-phényl)-lH-indol-3-ylméthyl]-pipéridine- 4-carboxylate d'éthyle (Exemple 156).
O
Exemple 172
N-(4-f4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoχyl-phényU-4-{3-[(2-morpholin-4-yl-éthylamino)- méthvll-indol-1-vU-benzamide On met en réaction 0,106 g de 4-(3-formyl-indol-l-yl)-N-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)- phénoxy]-phényl}-benzamide et 78 mg de N-(2-aminoéthyl)morpholine selon la Procédure générale L2. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA.
Selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 172, par réaction du 4-(3-formyl-indol-l-yl)-N- {4-[4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-benzamide avec une aminé appropriée, on isole les composés suivants sous forme de sels TFA:
4-(3-{r2-(4-Éthoxy-3-méthoxy-DhénylVéthylaminol-méthvII-indol-l-vn-N-{4-[4-(3- isopropyl-uréido)-phénoxyl-phényl)-benzamide (Exemple 173) : obtenu par réaction avec la 4-éthoxy-3 -méthoxyphénéthylamine.
N- {4- F4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxyl -phényll-4- (3- [(2-pipéridin-l-yl-éthylamino)- méthyli-indol-l-yll-benzamide (Exemple 174) ; obtenu par réaction avec la N-(2- aminoéthyl)pipéridine.
4-(3-Cyclohéxylaminométhyl-indol-l-yl)-N-{4-r4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxy1-phényI}- benzamide (Exemple 175) ; obtenu par réaction avec la cyclohéxylamine.
Exemple 176
2-(4-{4-[4-(3-Hvdroxyméthyl-pipéridin-l-ylméthyl)-imidazol-l-vn-benzoylaminol- phénoxy)-5-(3-isopropyl-iiréido)-benzoate de méthyle
On met en réaction 0,138 g de 2-{4-[4-(4-formyl-imidazol-l-yl)-benzoylamino]- phénoxy}-5-(3-isopropyl-uréido)-benzoate de méthyle et 0,038 g de 3- hydroxyméthylpipéridine selon la Procédure générale Ll. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA.
Selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 176, par réaction du 2-{4-[4-(4-formyl-imidazol- l-yl)-benzoylamino]-phénoxy}-5-(3-isopropyl-uréido)-benzoate de méthyle avec la 4- hydroxypipéridine, on obtient le 2-(4-{4-[4-(4-Hvdroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-imidazol-l- yl1-benzoylamino)-phénoxy)-5-(3-isopropyl-uréido)-benzoate de méthyle (Exemple
177) sous forme de sel TFA.
Exemple 178
N-r4-(4-Isobutyrylamino-phénoxy)-phényll-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl-indol-l-yl)- benzamide On met en réaction 0,10 g de N-[4-(4-amino-phénoxy)-phényl]-4-(3-pyrroridin-l- ylméthyl-indol-l-yl)-benzamide et 19 μl d'acide isobutyrique selon la Procédure générale Nl.
On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative. »
Selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 178, par réaction du N-[4-(4-amino-phénoxy)- phényl]-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl-indol-l-yl)-benzamide avec l'acide propionique, on obtient le N-r4-(4-Propionylamino-phénoxyVphényll-4-(3-pyrroIidin-l-vIméthvI-indoI-l- yl)-benzamide (Exemple 179) sous forme de sel TFA. )
Exemple 180
N-{5-f4-[3-(l-Éthyl-propylVuréido1-2-(2-oxo-propylVphénoxyl-thiazol-2-yll-4-f3-(4- hydroxy-pipéridin-l-ylméthvIHndoI-l-yll-benzamide
On met en réaction 3,38 g de N-{5-[4-amino-2-(2-oxo-propyl)-phénoxy]-thiazol-2-
5 yl}-4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzamide et 3,74 g d'acide imidazole-l-carboxylique (l-éthyl-propyl)-amide dans 100 ml de THF5 pendant 96 h à reflux.
On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification du milieu réactionnel par
HPLC semi préparative.
0 Selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 180, par réaction du N-[5-(4-amino-2-butoxy- phénoxy)-thiazol-2-yl] -4- [3 -(4-hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide avec l'acide imidazole-l-carboxylique (l-éthyl-propyl)-amide, on obtient le N-(5- (2-Biitoxy-4- f 3- (l-éthyl-propyIVuréidol-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hvdroxy-pipéridiii-l-ylméthyl)- indol-1-yll-benzamide (Exemple 181) sous forme de sel TFA.
:5
Exemple 182
N-(5-f4-(3-diméthvIamino-uréido)-2-méthoxyméthyl-phénoxy1-thiazol-2-yl}-4-[3-(4- hydroχy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl1-benzamide
A une solution de 2,7 g de N-[5-(4-amino-2-méthoxyméthyl-phénoxy)-thiazol-2-yl]-4-
!0 [3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzamide dans 30 ml de THF, refroidie à -
5°C, on ajoute 1,4 g de CDI, agite 1 h à TA, refroidi le mélange à 100C5 ajoute 0,53 μl de
N,N-diméthylhydrazine, agite 2,5 h à TA ensuite évapore sous vide. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative. Exemple 183
N-(4-{4-f3-(l-Éthyl-propyl)-uréidol-phénoxyl-phényl)-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthvI-indoI-
1-vD-benzamide
A une solution de 0,076 g de N-[4-(4-amino-phénoxy)-phényl]-4-(3-pyiτolidin-l- > ylméthyl-indol-l-yl)-benzamide dans 1 ml de DMF on ajoute 0,077 g de CDI dans 1,5 ml de THF et 47 μl de 3-aminopentane, agite 2 h à TA et 3,5 h à 60°C ensuite évapore sous vide. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative.
Selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 183, par réaction du N-[4-(4-amino-phénoxy)- ) phényl]-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl-indol-l-yl)-benzamide avec une aminé appropriée en présence de CDI, on isole les composés suivants sous forme de sels TFA:
N-{4-f4-(3-Cvelopropyl-uréido)-phénoxyl-phényl}-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl-indol-l- yD-benzamide (Exemple 184) : obtenu par réaction avec la cyclopropylamine. 5 N-{4-f4-(3-Isopropyl-3-méthyl-uréido)-phénoxy1-phénvU-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl- indol-1-yD-benzamide (Exemple 185) ; obtenu par réaction avec la N- isopropylméthylamine.
Exemple 186 N-(4-f4-(3-sec-Butyl-uréido)-phénoxy1-phényl|-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl-indol-l-yl)- benzamide
On met en réaction 0,10 g de N-[4-(4-amino-phénoxy)-phényl]-4-(3-pyrrolidin-l- ylméthyl-indol-l-yl)-benzamide et 68 μl d'isocyanate de sec-butyle dans 3 ml de THF pendant 4 h à reflux et 48 h à TA ensuite on évapore sous vide. On isole le produit attendu 5 sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative.
Selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 186, par réaction du N-[4-(4-amino-phénoxy)- phényl]-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl-indol-l-yl)-benzamide avec un isocyanate approprié, on isole les composés suivants sous forme de sels TFA: O
N-(4-f4-(3-Propyl-uréido)-pb.énoχyl-phényl|-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl-indol-l-yl)- benzamide (Exemple 187) ; obtenu par réaction avec l'isocyanate de n-propyle. N-(4-r4-(3-Éthyl-uréido)-phénoxyl-phénvU-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl-indol-l-yl)- benzamide (Exemple 188) : obtenu par réaction avec l'isocyanate d'éthyle. N-{4-f4-(3-Btttyl-uréidoVphénoxyl-phénvπ-4-(3-pyrroIidin-l-vIméthyl-indoI-l-vπ- benzamide (Exemple 189) : obtenu par réaction avec l'isocyanate de n-butyle. 3-MéthvI-2-f3-f4-(4-[4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl-indol-l-vI)-benzoylamino1-phénoxyl- phéπvD-uréidol-biityrate d'éthyle (Exemple 190) ; obtenu par réaction avec l'acide 2- i isocyanato-3-méthylbutyrique.
Exemple 191
N-{4-[3-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxyl-phényl}-4-[3-(2-pyrrolidin-l-yl-propyl)-indol-l- yll-benzamide
) On met en réaction 0,19 g de N-[4-(3-amino-phénoxy)-phényl]-4-[3-(2-pyrrolidin-l- yl-propyl)-indol-l-yl]-benzamide et 80 μl d'isocyanate d'isopropyle dans 3 ml de THF pendant 10 h à reflux ensuite on évapore sous vide. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative.
5 Selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 191, par réaction du N-[4-(4-amino-phenoxy)- phenyl] -4- [3 -(2-pyrrolidin- 1 -yl-propyl)-indol- 1 -yl] -benzamide avec l' isothiocyanate d'isopropyle, on obtient le N-{4-f4-(3-Isopropyl-thiouréido)-phénoxy1-phényll-4-r3-(2- pyrrolidm-l-yl-propyD-indol-l-yll-benzamide (Exemple 192) sous forme de sel TFA.
0 Exemple 193
N-{4-f4-(3-Isopropyl-ttréido)-2-méthoxy-phénoxy1-phéPvU-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl- indol-l-yl)-benzamide
On met en réaction 0,27 g de N-[4-(4-amino-2-méthoxy-phénoxy)-phényl]-4-(3- pyrrolidin-l-ylméthyl-indol-l-yl)-benzamide et 98 μl (2 éq) d'isocyanate d'isopropyle dans 4 5 ml de THF pendant 12 h à reflux ensuite on évapore sous vide. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative.
Selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 193, on isole les composés suivants sous forme de sels TFA: iθ
N-{3-Chloro-4-f4-(3-îsopropyl-uréido)-phénoxy1-phényll-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl- indol-l-yl)-benzamide (Exemple 194) : on obtient le produit attendu par réaction du N-[4- (4-amino-phénoxy)-3 -chloro-phényl] -4-(3 -pyrrolidin- 1 -ylméthyl-indol- 1 -yl)-benzamide avec l'isocyanate d'isopropyle. N-{4-f4-(3-Isopropyl-uréidoVphénoxyl-phénvU-N-méthyl-4-(3-pyrrolidin-l-ylinéthyl- indol-1-vD-benzamide (Exemple 195) : on obtient le produit attendu par réaction du N- [4- (4-arnino-phénoxy)-phényl]-N-méthyl-4-(3-pyrrolidin-l-ylrnéthyl-indol-l-yl)-benzarnide > avec Pisocyanate d'isopropyle.
Exemple 196
N-(5-{4-r3-(l-Ethyl-propyIVuréidol-2-méthylaminométhyl-phénoxyl-thiazoI-2-ylV4-[3-
(4-hvdroxy-pipéridin-l-yIméthylVindol-l-vI]-benzamide
) On traite le [5-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-(2-{4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l- ylméthyl)-indol-l-yl]-berizoylarnino}-thiazol-5-yloxy)-benzyl]-méthyl-carbamate de tertbutyle selon la Procédure générale C. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative.
5 Exemple 197
N-(5-(2-Diméthylaminométhyl-4-[3-(l-éthyl-propylVuréido1-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-f3- (4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthylHndol-l-yll-benzamide
On met en réaction 0,10 g de N-(5-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2- méthylaminométhyl-phénoxy } -thiazol-2-yl)-4- [3 -(4-hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -
0 yl]-benzamide (Exemple 196) et 11 μl de formaldéhyde en solution à 37 % dans l'eau, dans un mélange chloroforme (2 ml)/ ACN (1 ml)/MeOH (0,5 ml) pendant 1 h à reflux, ajoute 1,27 g de triacétoxyborohydrure de sodium, chauffe 15 h à reflux et évapore sous vide. On reprend le résidu dans le DMF, filtre les insolubles et purifie par HPLC semi préparative. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA.
,5
Exemple 198
N-{4-[4-(3-méthylamino-ttréidoVphénoxy1-3-méthyl-phényl>-4-r3-(4-hvdroxy-pipéridin-
1-ylméthvD-indoI-l-yll-benzamide
On traite 0,29 g de N-(4-{4-[3-(tertbutyloxycarbonyl-méthyl-amino)-uréido]-
! 0 phénoxy } -3 -méthyl-phényl)-4- [3 -(4-hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide (Exemple 27) selon la Procédure générale C. On isole le produit attendu sous forme de base libre après purification sur silice en éluant par le mélange DCMZMeOHyNH4OH 90/10/1 (v/v/v). Exemple 199
N-(5-{4-f3-(l-Éthyl-propyIVuréidol-2-hvdroxyméthyl-phénoxyl-thiazoI-2-ylV4-f3-(4- hvdroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-vn-benzamide
On traite 0,34 g d'acétate de 5-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-(2-{4-[3-(4-hydroxy- pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzoylamino } -thiazol-5 -yloxy)-benzyle (Exemple 122) selon la Procédure générale A. On isole le produit attendu sous forme de base libre après purification sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NHUOH 90/10/0,5 (v/v/v).
Exemple 200
Acide f5-f3-(l-Éthyl-propylVuréidol-2-(2-{4-[3-(4-hvdroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol- l-vIl-benzoylamino}-thiazol-5-vIoxyVphényll-aeétique
On traite 0,12 g de [5-[3-(l-éthyl-ρropyl)-uréido]-2-(2-{4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l- ylméthyl)-indol-l-yl] -benzoylamino }-thiazol-5 -y loxy)-phényl] -acétate de méthyle (Exemple 118) par 4 ml d'HCl concentré, pendant 2 h à reflux. On évapore sous vide. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative.
Les structures des composés selon l'invention ainsi synthétisés sont présentées ci-dessous avec leur masse attendue et observée au spectromètre de masse.
Figure imgf000201_0001
Figure imgf000202_0001
Figure imgf000203_0001
Figure imgf000204_0001
Figure imgf000205_0001
Figure imgf000206_0001
Figure imgf000207_0001
Figure imgf000208_0001
Figure imgf000209_0001
Figure imgf000210_0001
Figure imgf000211_0001
Figure imgf000212_0001
Figure imgf000213_0001
Figure imgf000214_0001
Figure imgf000215_0001
Figure imgf000216_0001
Figure imgf000217_0001
Figure imgf000218_0001
Figure imgf000219_0001
(a) Les analyses HPLC/MS ont été réalisées sur un système 1100 HPLC Hewlett-Packard / spectromètre de masse TSQ 7000 triple-quadrupole Finnigan MAT en utilisant pour la séparation une colonne Keystone Scientifîc, Prism RPN C 12 2x20mm et pour l'élution un gradient binaire allant de 100% de solvant A à 100% de solvant B en 4,1 min, avec un plateau de 1 min à 100% de solvant B, à un débit de 0,3 ml/min, le solvant A étant une solution de formiate d'ammonium 13,3 mM/acide formique 6,7 mM dans l'eau et le solvant B un mélange de formiate d'ammonium 6 mM/acide formique 3mM dans Peau/ACN 10/90 (v/v). La détection de l'ion moléculaire des produits a été effectuée en utilisant la technique de l'ESI+. La détection de l'ion moléculaire des produits a été effectuée en utilisant la technique de l'APCI"
(c)
ND : non déterminé
Caractérisation des interactions avec les récepteurs NPY et de l'effet in vivo
1/ Caractérisation des interactions avec le récepteur NPY Yl Culture cellulaire
Les cellules SK-N-MC (ATCC HBTlO) sont cultivées à 37°C dans du milieu MEM (milieu minimum essentiel) sans rouge de phénol (Invitrogen réf. 04194565M) contenant 10% de sérum de veau fœtal (Invitrogen réf. 10270-106), 1% d'acides aminés non essentiels (Invitrogen réf. 11140-035), 1% de pyruvate de sodium (Invitrogen réf. 11360-039), 1% de glutamine (Invitrogen ref.25030-032), lOOUI/ml de pénicilline et lOOμg/ml de streptomycine (Invitrogen réf. 15140-122) sous atmosphère humide contenant 5% de CO2.
Préparation de la suspension cellulaire
Après avoir aspiré le milieu de culture, les cellules sont lavées avec un tampon phosphate à pH 7,4 (Invitrogen réf. 14190-094), puis décollées avec une solution de Versène (Invitrogen, ref 15040-033). Les cellules sont centrifugées à 500 x g pendant 10 minutes à 4°C et sont remises en suspension dans un tampon de congélation à pH 7,4 contenant 50 mM d'HEPES (acide N-2-hydroxyéthylpipérazine-N'-2-éthanesulfonique), 145 mM de chlorure de sodium, 2,6 mM de chlorure de calcium, 1 mM de chlorure de magnésium, 10 mM de glucose, et 1 mg/ml d'albumine bovine. La suspension cellulaire est aliquotée à raison de vingt million de cellules par millilitre de tampon et conservée à -70°C.
Test de liaison au récepteur NPY Yl
La suspension cellulaire est incubée 2 heures à 37°C dans un tampon d'incubation à pH 7.4 contenant 5OmM HEPES, 2,5 mM de chlorure de calcium, 1 mM de chlorure de magnésium, 0,025% d'azide de sodium, 1 mg/ml d'albumine bovine et 25 pM de [125I]-PYY (Perkin Elmer, NEX341). La réaction est arrêtée par filtration sur filtre GFVB prétraité avec 0,3% de PEI et lavée trois fois avec 1 ml de tampon 50 mM TRIS (tris(hydroxyméthyl)aminométhane)/HCl, pH 7,4. La radioactivité déposée sur le filtre est comptée en scintillation liquide (TopCount, Packard). La liaison non spécifique est déterminée en présence de lμM de NPY (Bachem, H3322). Les résultats sont exprimés sous forme de valeurs CI50 en nM calculées par régression non linéaire à 4 paramètres.
Test de mesure d'AMP c
Les cellules SK-N-MC sont cultivées en plaque 96-puits. Après avoir aspiré le milieu de culture, les cellules sont lavées avec un tampon phosphate à pH 7,4 (Invitrogen réf. 14190- 094), puis décollées avec une solution de Versène (Invitrogen, ref 15040-033). Les cellules sont centrifugées à 500 x g pendant 10 minutes à 4°C. Elles sont remises en suspension dans un tampon de stimulation contenant de l'isobutyl-méthyl-xanthine en concentration suffisante pour inhiber les phosphodiestérases (kit Flashplate, Perkin Elmer). Les composés tests sont ajoutés 10 minutes avant de déposer le NPY (Bachem, H3322) en concentration variable puis la forskoline (Sigma, F6886) à 300 nM. Les cellules sont incubées 1 heure à température ambiante pour permettre la production d'AMPc dont les taux sont mesurés par méthode Flashplate après 2 heures d'incubation avec le traceur [125I]AMPc. Les résultats sont exprimés sous forme de pA2 en observant le déplacement des courbes effet-dose du NPY en absence et en présence de concentrations croissantes de composé test [Schild, 1949, pAx and compétitive drug antagonism, Br. J. Pharmacol., 4, 277-280].
2/ Caractérisation des interactions avec les récepteurs NPY Y2, Y4 et Y5 0 A/ Caractérisation des interactions avec le récepteur NPY Y2
Culture cellulaire :
Les cellules KAN.TS (Amersham RPNQ0081) sont cultivées à 37°C dans du milieu DMEM Glutamax (Life Technology ref. 61965026) contenant 15% de sérum de veau fœtal (Invitrogen), 1% de L-Glutamine (Invitrogen ref.250300-032), 50 Ul/ml de pénicilline et 50
.5 μg/ml de streptomycine (Invitrogen ref. 15070022) sous atmosphère humide contenant 5% de CO2.
Préparation de la suspension cellulaire :
Après avoir aspiré le milieu de culture, les cellules sont lavées avec un tampon phosphate à pH 7,4 (Sigma ref. D5652), puis décollées avec une solution de PBS, 0,5 mM EDTA (acide
(0 éthylènediaminetétraacétique) (Sigma ref ED 2SS). Les cellules sont centrifugées à 1500 rpm pendant 10 min à 40C et sont remises en suspension dans un tampon de congélation à pH 7,4 contenant 50 mM d'HEPES, 145 mM de chlorure de sodium, 2,6 mM de chlorure de calcium, 1 mM de chlorure de magnésium, 10 mM de glucose, et 1 mg/ml d'albumine bovine, 0,25 mg/ml de bacitracine, 25 μg/ml d'aprotmine et 25 μg/ml de leupeptine. Les cellules sont comptées et centrifugées à 1500 rpm pendant 10 min puis resuspendues dans le tampon de congélation et aliquotées à raison de dix million de cellules par millilitre de tampon de congélation et conservées à -70°C.
Test de liaison au récepteur NPY Y2
! La suspension cellulaire est incubée 1 h à 370C dans un tampon d'incubation à pH 7,4 contenant 50 mM de HEPES/NaOH, 2,5 mM de chlorure de calcium, 1 mM de chlorure de magnésium, 0,025% d'azide de sodium, 1 mg/ml d'albumine bovine et 15 pM de [125I]-PYY (Perkin Elmer, NEX341). La réaction est arrêtée par filtration sur filtre GF/B prétraité avec 0.3% de PEI et lavée trois fois avec 1 ml de tampon 50 mM TRIS /HCl, pH 7,4. La ) radioactivité déposée sur le filtre est comptée en scintillation liquide (TopCount, Packard). La liaison non spécifique est déterminée en présence de lμM de NPY (Bachem, H3322). Les résultats sont exprimés sous forme de pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique en présence de 10 μM ou 1 μM de composé ou de CI50 en nM calculées par régression non linéaire. 5
B/ Tests de liaison aux récepteurs NPY Y4 et Y5
Culture des cellules CHO-Y4Het CHO-Y5H
Les cellules CHO exprimant soit le récepteur Y4 ou Y5 humain recombinant sont cultivées en milieu DMEM additionné de 5% sérum de veau foetal dialyse, 10 mM tampon Hépès et de 0 0.8 g/1 de bicarbonate de sodium. Elles sont décrochées de leur support à l'aide d'un tampon citrate 36 mM sans trypsine ni EDTA et lavées dans du tampon PBS sans Ca2+ ni Mg2+. Les culots cellulaires sont conservés à (-800C) en attente de fractionnement.
Préparation membranaire
Le culot cellulaire est repris dans un tampon TRIS 10 mM, MgCl2 3 mM, pH 7.4 et dissocié '5 au polytron. Après centrifugation à 20 000 x g le culot est repris dans ce même tampon, dissocié au porter et aliquoté pour stockage dans l'azote liquide à environ 5 mg/ml de protéines.
Test de liaison au récepteur NPY Y4
Environ 8 μg de membranes de cellules CHO exprimant de façon stable le récepteur Y4 50 humain sont incubées pendant 60 min à 300C dans 200 μl de tampon Krebs-Ringer (pH 7.4) contenant 20 mM Hépès, 1 % de sérum albumine bovine, 0.25 mg/ml de bacitracine et 0.1 nM de [125η_pp human (Polypeptide Pancréatique, Perkin Elmer, NEX 315). La réaction est arrêtée par filtration sur filtres Wathman GF/C et lavage avec 3 fois 4 ml de tampon à 40C. La radioactivité déposée sur le filtre est comptée au compteur gamma (Whizard 1470, Wallac, Perkin Elmer). La liaison non-specifïque est déterminée en présence de 0.3 μM de PP humain (Néosystem, SC104). Les résultats sont exprimés sous forme de pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique en présence de 10 ou 1 μM de composé ou de CI50 en nM calculées par régression non linéaire.
Test de liaison au récepteur NPY Y5
Environ 80 μg de membranes de cellules CHO exprimant de façon stable le récepteur Y5 humain sont incubées pendant 60 min à 30°C dans 200 μl de tampon Krebs-Ringer (pH 7.4) contenant 20 mM HEPES, 1 % de sérum albumine bovine, 0.25 mg/ml de bacitracine et 0.1 nM de [125τj_pγγ humain (Perkin Elmer, NEX 341). La réaction est arrêtée par filtration sur filtres Wathman GF/C et lavage avec 3 fois 4 ml de tampon à 4°C. La radioactivité déposée sur le filtre est comptée au compteur gamma (Whizard 1470, Wallac, Perkin Elmer). La liaison non-specifique est déterminée en présence de 0.3 μM de NPY porcin (Néosystem, SCl 16). Les résultats sont exprimés sous forme de pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique en présence de 10 μM ou 1 μM de composé ou de CI50 en nM calculées par régression non linéaire.
Les composés de la présente invention sont des antagonistes du récepteur NPY Yl, et plus particulièrement des antagonistes sélectifs du récepteur NPY Yl. Les résultats du tableau suivant sont donnés à titre d'exemple :
Figure imgf000223_0001
3/ Caractérisation de l'effet in vivo
A/ Prise alimentaire chez la souris à jeun La veille de l'expérience à 16 h, des souris maies OFl (Charles River, France) de poids corporel compris entre 20 et 25 g, sont mises à jeun en cages individuelles avec de l'eau à volonté. Le jour de l'expérience, à 9h30 ± 15 min, un lot contrôle de 10 souris reçoit le solvant (5% DMSO, Merck, 1.02931.1000, 5% crémophor EL, Sigma C-5135, qsp sérum i physiologique) par voie intra péritonéale i.p. onper os p.o. sous un volume de 10 ml/kg et les autres lots de 10 souris reçoivent les produits à tester dissous dans le solvant (10 ou 30 mg/kg sous un volume de 10 ml/kg i.p. ou p.o.). Des mangeoires individuelles remplies de nourriture (A04, UAR, France) sont pesées puis introduites dans les cages, 30 min ou 60 min exactement après traitement des souris i.p. ou p.o., respectivement. Les mangeoires sont ensuite pesées
) Ih3 2h, 3h, 4h et si besoin 6h et 24h après la mise à disposition des mangeoires. Les consommations alimentaires sont exprimées en grammes, sous forme de moyenne ± S.E.M. (n=10). L'analyse statistique fait appel à une ANOVA suivie du test de comparaison multiple de Dunnett. Le niveau de significativité est obtenu pour p<0,05.
5 Les résultats du tableau suivant et de la FIGURE 1 sont donnés à titre d'exemple :
Figure imgf000224_0001
** p < 0,01
B/ Mesure dépression artérielle chez le rat anesthésié
0 Des rats maies CD ® (Charles River, France) de poids corporel compris entre 250 et 300 g, sont anesthésiés avec 150 mg/kg i.p. d'Inactin ® (Sigma, T133) et trachéotomisés. La veine jugulaire et la carotide sont canulées avec un cathéter Intramedic PE50 pour permettre l'administration des composés et l'enregistrement de la pression artérielle. L'enregistrement de la pression artérielle se fait au moyen d'un capteur Statham P23 ID couplé à un
\5 amplificateur PlugSys (Hugo Sachs Elektronik) et le signal est analysé avec le logiciel IOX- 16™ (EMKA Technologies, France). Les composés à tester sont dissous dans un mélange 5% DMSO (Merck, 1.02931.1000), 5% crémophor EL (Sigma C-5135) qsp 0.9% NaCl, et administrés par voie intraveineuse i.v. (0.3 à 3 mg/kg) chez l'animal anesthésié ou par voie orale (3 à 30 mg/kg) 60 minutes avant l'induction de l'anesthésie. Un groupe contrôle
50 recevant uniquement le véhicule (sous un volume de 1 mL/kg) est inclus dans chaque étude. L'hypertension est induite par des bolus intraveineux à intervalles réguliers de 5 μg/kg de [Leu31, Pro34]NPY (Neosystem, SC935). Les variations de pression sont exprimées en mmHg, sous forme de moyenne ± S.E.M. (n=5). L'analyse statistique fait appel à une ANOVA suivie du test de comparaison multiple de Dunnett. Le niveau de significativité est obtenu pour p<0,05.
Les résultats du tableau suivant et de la FIGURE 2 sont donnés à titre d'exemple . Les données sont exprimées en termes de changement du DBP (diastolic blood pressure) observé après injection de [Leu31,Pro34]NPY :
Figure imgf000225_0001
* p < 0,05

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule générale (I) suivante :
Figure imgf000226_0001
Formule (I)
dans laquelle :
- X représente un groupe N-(C1-C6)alkylamino éventuellement substitué par un groupe (Cl-C6)alkoxycarbonyle; ou bien X représente un groupe N5N-(C 1-C6)dialkylamino,
N-(C3-C10)cycloalkylamino, (Cl-Cό)alkyle ou (Cl-Cό)alkoxy,
- ou X est un groupe de type hydrazine, comme représenté ci-dessous :
Figure imgf000226_0002
dans lequel RIl et Rl 2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical (Cl-Cό)alkyle ou (Cl-C6)alkoxycarbonyle, ou bien RIl et Rl 2 peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle azoté tel que aziridine, azétidine, pyrrolidine, pipéridine, homopipéridine,
- Y représente l'atome d'oxygène, le groupe N-C=N, ou l'atome de soufre,
- Z représente l'atome d'oxygène, un radical -NH- ou un radical (Cl-C6)alkylène, - Quand Z représente un radical (Cl-Cβ)alkylène ou l'atome d'oxygène, X ne peut pas être un groupe (Cl-Cό)alkyle ou (Cl-C6)alkoxy,
- En outre, X peut former avec ArI et le reste de la molécule auquel il est lié un hétérocycle tel que l,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one
- ArI représente un groupe aryle ou hétéroaryle tel que phényle, thiazole ou pyridine, - Rl et R2, identiques ou différents, représentent l'atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; un groupe nitrile ; un radical (Cl-C6)alkyle, (Cl-Cό)alkoxy, N-(Cl- C6)alkylamino(Cl-C3)alkyle, N5N-(C l-C6)dialkylamino(Cl-C3)alkyle, (Cl- C6)alkoxy(C 1 -C3)alkyle, hydroxy(C 1 -C6)alkyle, hydroxycarbonyl(C 1 -C6)alkyle, (Cl-C6)alkoxycarbonyle, (Cl-C6)alkoxycarbonyl(Cl-C3)alkyle, (Cl- C6)alkylcarbonyl(Cl-C3)alkyle, (Cl-C3)alkylcarbonyloxy(Cl-C6)alkyle, N-(Cl- C6)alkylaminocarbonyle, N5N-(C 1 -C6)dialkylaminocarbonyle, N-(C 1 -C6)alkoxy(C 1 - C3)alkylarninocarbonyle, N-(C 1 -C6)alkylaminocarbonyl(C 1 -C3)alkyle5 N5N-(C 1 - C6)dialkylaminocarbonyl(Cl-C3)alkyle, N-(C1-C6)alkylaminosulfonyle ou N5N-(Cl-
• C6)dialkylaminosulfonyle ; l'un des Rl et R2 pouvant être absent;
- Ll représente l'atome d'oxygène, l'atome de soufre, un radical (Cl-Cβ)alkylène ou une liaison simple,
- Ar2 représente un groupe aryle ou hétéroaryle tel que phényle, thiazole ou thiadiazole,
- ArI et Ar2 ne peuvent pas être simultanément des groupes hétéroaryle,
S - R3 et R4, identiques ou différents, représentent l'atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; un groupe nitrile ; un radical (Cl-C6)alkyle, (Cl-Cό)alkoxy ou (Cl- C6)alkoxy(Cl-C3)alkyle ; R3 et/ou R4 peuvent être absents, R5 représente l'atome d'hydrogène ou un radical (Cl-Cό)alkyle,
- Ar3 représente un groupe aryle ou hétéroaryle tel que phényle ou pyridine,
D - R6 représente l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical (Cl-C6)alkyle ou
(Cl-Cό)alkoxy,
- Ar4 représente un indole ou un hétéroaryle à 5 chaînons comprenant un ou deux hétéroatomes qui peuvent être l'azote et/ou l'oxygène, tel que pyrrole, pyrazole, imidazole, furane ou oxazole,
5 - R7 et R8, identiques ou différents, représentent l'atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; un radical (Cl-Cό)alkyle ou (Cl-Cό)alkoxy ; l'un des R7 et R8 pouvant être absent;
- L2 est un radical (Cl-C6)alkylène, éventuellement substitué par un radical (Cl- C3)alkyle ;
0 - R9 et RIO, identiques ou différents, représentent :
- l'atome d'hydrogène ;
- un radical (Cl-C6)alkyle ou (C3-C10)cycloalkyle, éventuellement substitué par un groupe hydroxyle, hydroxycarbonyle (carboxyle), aminocarbonyle, (C 1 -C6)alkoxy, (C 1 -C6)alkoxycarbonyle, N-(C 1 -C6)alkylaminocarbonyle, N,N-(C1-C6)dialkylaminocarbonyle, hydroxy(Cl-C6)alkyle, (Cl-
C6)alkoxy(Cl-C6)alkyle, ou bien par un hétérocycle tel que pipéridine, pyrrolidine ou morpholine, ou par un phényle portant un ou plusieurs substituants, de préférence (Cl-Cό)alkoxy ;
- R9 et RIO peuvent former, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle tel que pyrrolidine, pipéridine, homopipéridine, pipérazine, homopipérazine, morpholine, pipéridin-4-one ou l,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]décane, éventuellement substitués par un groupe hydroxyle, hydroxycarbonyle, aminocarbonyle, (Cl-Cό)alkyle, (Cl-C6)alkoxy, (Cl-C6)alkoxycarbonyle, N-(Cl- i C6)alkylaminocarbonyle, N5N-(C 1-C6)dialkylaminocarbonyle, hydroxy(Cl-
C6)alkyle, (Cl-C6)alkoxy(Cl-C6)alkyle, ou bien par un hétérocycle tel que pipéridine, pyrrolidine ou morpholine, ou par un phényle portant un ou plusieurs substituants, de préférence (Cl-C6)alkoxy ,
- R9 et/ou RIO peuvent former avec Ar4 et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un 5 hétérocycle tel que 4,5,6,7-tétrahydro-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridine, 4,5,6,7- tétrahydro- lH-pyrrolo[2,3-c]pyridine, 1,2,3, 8-tétrahydro-2,8-diaza-cyclopenta[a]indene, 2,3,4,5- tétrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indole ou 2,3,4,9- tétrahydro-lH-beta-carboline, portant un ou plusieurs substituants, de préférence (Cl-Cό)alkyle ;
- R9 et/ou RIO peuvent former avec L2 et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle tel que pyrrolidine ou pipéridine, portant un ou plusieurs substituants, de préférence (Cl-Cό)alkyle ;
ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, solvates et hydrates, isomères optiques et géométriques ou leurs mélanges.
2. Composé selon la revendication 1, dans laquelle le composé selon la formule (I) comprend une ou plusieurs caractéristiques sélectionnées dans le groupe consistant en :
- X représente un groupe N-(C 1 -C6)alkylamino, (C 1 -C6)alkyle ou un groupe hydrazino tel que défini dans la formule générale (I), - Y est un atome d'oxygène,
- Z est un radical -NH-,
- ArI est un phényle, avantageusement monosubstitué,
- Ar2 est un phényle, avantageusement monosubstitué, ou un thiazole,
- R3 et R4, identiques ou différents, sont un hydrogène, un méthyle, un méthoxy ou un méthoxyméthyle,
- R5 est un hydrogène ou un radical (C 1 -C3)alkyle, Ar3 est un phényle,
- R6 est un hydrogène,
- Ar4 est un indole ou un pyrrole, et
- R7 et R8, identiques ou différents, sont un hydrogène ou un méthyle.
3. Composé selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle Ar4 est un indole, présentant la formule (II) suivante :
Figure imgf000229_0001
4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, dans laquelle le composé présente la formule (lia) :
Figure imgf000229_0002
(Ha) dans laquelle G est un groupe -CH- ou un atome d'azote et ArI est un phényle ou un thiazole.
5. Composé selon la revendication 4, dans laquelle le composé selon la formule (lia) comprend une ou plusieurs caractéristiques sélectionnées dans le groupe consistant en :
- X représente un groupe N-(C1-C6)alkylamino, N-(C3-C8)cycloalkylamino, (Cl- C6)alkyle ou un groupe hydrazino tel que défini dans la formule générale (I),
- Y est un atome d'oxygène, et
- Z est un radical -NH- ou un atome d'oxygène.
6. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, dans laquelle le composé présente la formule (Hb) suivante :
Figure imgf000230_0001
(Hb) dans laquelle Ll est un atome d'oxygène ou un radical (Cl-Cό)alkylène et Ar2 est un thiazole ou un thiadiazole.
7. Composé selon la revendication 6, dans laquelle le composé selon la formule (Hb) comprend une ou plusieurs caractéristiques sélectionnées dans le groupe consistant en :
- X représente un groupe N-(C1-C6)alkylamino5 N-(C3-C8)cycloalkylamino, (Cl- C6)alkyle ou un groupe hydrazino tel que défini dans la formule générale (I),
Y est un atome d'oxygène,
- Z et un radical -NH- ou un atome d'oxygène, et Ll est un atome d'oxygène.
8. Composé selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle le composé présente la formule (III) suivante :
Figure imgf000230_0002
(III) dans laquelle Ar4 est un hétéroaryle à 5 chaînons, de préférence pyrrole, pyrazole, imidazole, furane ou oxazole, avantageusement pyrrole, et Ar2 est un phényle ou un thiazole.
,0
9. Composé selon la revendication 8, dans laquelle le composé présente la formule (HIa) suivante :
Figure imgf000230_0003
(HIa)
10. Composé selon la revendication 9, dans laquelle le composé selon la formule (HIa) comprend une ou plusieurs caractéristiques sélectionnées dans le groupe consistant en :
- X représente un groupe N-(C1-C6)alkylamino, N-(C3-C8)cycloalkylamino, (Cl- C6)alkyle ou un groupe hydrazino tel que défini dans la formule générale (I), et
- Y est un atome d'oxygène,
- Z et un radical -NH- ou un atome d'oxygène, et
- le groupe
représente
Figure imgf000231_0002
Figure imgf000231_0001
11. Composé selon la revendication 8, dans laquelle le composé présente la formule (HIb) suivante :
Figure imgf000231_0003
(DIb)
12. Composé selon la revendication 11, dans laquelle le composé selon la formule (IHb) comprend une ou plusieurs caractéristiques sélectionnées dans le groupe consistant en :
- X représente un groupe N-(C1-C6)alkylamino, N-(C3-C8)cycloalkylamino, (Cl- C6)alkyle ou un groupe hydrazino tel que défini dans la formule générale (I)5
- Y est un atome d'oxygène,
- Z et un radical -NH- ou un atome d'oxygène, et - le groupe
Figure imgf000232_0001
13. Composé selon l'une quelconque des revendications 1-12, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi : ) N-{4-[4-(3-diméthylamino-uréido)-phénoxy]-3-méthoxyméthyl-phényl}-4-[3-(4-hydroxy- pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl]-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-fluoro-phénoxy}-phényl)-4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l- ylméthyl)-indol- 1 -yl]-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-3-fluoro-phénoxy}-phényl)-4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l- 5 ylméthyl)-indol-l-yl]-benzamide
N-{4-[4-(3-diméthylamino-uréido)-2-méthoxy-phénoxy]-phényl}-4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-
1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide
N-{4-[4-(3-diméthylamino-uréido)-phénox]-3-méthyl-phényl}-4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l- ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide 0 5-[3-(l-Éthyl-ρropyl)-uréido]-2-(4-{4-[3-(4-hydroxy-ρipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]- benzoylamino}-phénoxy)-benzoate de méthyle
N-{4-[4-(3-diéthylamino-uréido)-phénoxy]-3-méthyl-phényl}-4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l- ylméthyl)-indol-l-yl]-benzamide
5-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-N-méthyl-2-{4-[4-(3-pipéridin-l-ylméthyl-indol-l-yl)- :5 benzoylamino]-phénoxy}-benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-proρyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(3-ρipéridin-l- ylméthyl-indol- 1 -yl)-benzamide 5-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-(4-{4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-pyrrol-l-yl]- benzoylamino } -phénoxy)-N-méthyl-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-
1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide
4-[3-(4-Hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-N-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxy]-3- méthyl-phényl} -benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-phényl)-4-[3-(4-hydroxy- pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl]-benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(3-pipéridin-l-ylméthyl-indol- ) l-yl)-benzamide
N-(4-{2-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-thiazol-5-yloxy}-3-méthyl-ρhényl)-4-[3-(4-hydroxy- pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide
5-[3-(l-Éthyl-proρyl)-uréido]-N-méthyl-2-{4-[4-(3-piρéridin-l-ylméthyl-pyrazol-l-yl)- benzoylamino]-phénoxy}-benzamide 5 N-{4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy]-3-méthyl-phényl}-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl-indol- l-yl)-benzamide
N- {4- [4-(3 -Isopropyl-uréido)-phénoxy] -2-méthoxy-phényl } -4-(3 -pyrrolidin- 1 -ylméthyl- indol- 1 -yl)-benzamide
N-(4-{4-[2-cyano-3-(l-Éthyl-propyl)-guanidino]-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-[3-(4- 0 hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide
4-[3-(4-Hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-N-{3-méthyl-4-[4-(3-pyrrolidin-l-yl- uréido)-phénoxy] -phényl } -benzamide
N-{4-[2-Cyano-4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-4-(3-pipéridin-l-ylméthyl-indol-l- yl)-benzamide 5 N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-
1 -ylméthyl)-2,5 -diméthyl-pyrrol- 1 -yl] -benzamide
2-(4-{4-[3-(4-Hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-pyrrol-l-yl]-benzoylamino}-phénoxy)-5-(3- isopropyl-uréido)-benzoate de méthyle
N-(4- {4-[3 -(I -Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy } -3 -méthyl-phényl)-4-[2-(4-hydroxy-pipéridin- •0 l-ylméthyl)-pyrrol-l-yl]-benzamide
N-{3-Fluoro-4-[4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl-indol-l- yl)-benzamide
N-{4-[2-Chloro-4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl-indol- l-yl)-benzamide N-(4- {4-[3 -(tertbutyloxy carbonyl-méthyl-amino)-uréido] -phénoxy } -3 -méthyl-phényl)-4- [3 -
(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzamide
543<l-É%l-ρropyl)-uréido]-N-(2-méthoxy-éthyl)-2-{4-[4-(3-piρéridin-l-ylméthyl-pyrrol-l- yl)-benzoylamino] -phénoxy} -benzamide N- {4- [4-(3 -Isopropyl-uréido)-phénoxy] -phényl} -4- [3 -(2-pyrrolidin- 1 -yl-éthyl)-indol- 1 -yl] - benzamide
N-{4-[2-Hydroxyméthyl-4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-4-(3-pipéridin-l- ylméthyl-indol- 1 -yl)-benzamide
5-[3-(l-Éthyl-ρropyl)-uréido]-2-(4-{4-[3-(4-hydroxy-ρipéridin-l-ylméthyl)-2,5-diméthyl- pyrrol-l-yl]-benzoylamino}-phénoxy)-N-méthyl-benzamide
5-[3-(l-Éthyl-ρropyl)-uréido]-2-(4-{4-[3-(4-hydroxy-piρéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]- benzoylamino } -phénoxy)-N-méthyl-benzamide
N-{4-[4-(3-diméthylamino-uréido)-phénoxy]-3-méthyl-phényl}-4-[3-(3-hydroxyméthyl- pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide N-{4-[4-(3-diméthylamino-uréido)-phénoxy]-3-méthyl-phényl}-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl- indol- 1 -yl)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthoxyméthyl-phényl)-4-[3-(4-hydroxy- pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide
5-[3-(l -Éthyl-ρropyl)-uréido]-2-(4-{4-[3-(4-hydroxy-piρéridin-l -ylméthyl)-indol- 1 -yl]- benzoylamino } -phénoxy)-benzoate d' éthyle
N-(4- {4- [3 -( 1 -Éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxy-phénoxy } -phényl)-4- [3 -(4-hydroxy- pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide
5-[3-(l-Éthyl-proρyl)-uréido]-N-méthyl-2-{4-[4-(3-ρipéridin-l-ylméthyl-ρyrrol-l-yl)- benzoylamino]-phénoxy}-benzamide N',N'-Diméthyl-hydrazinecarboxylate de 4-(4-{4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol- l-yl]-benzoylamino}-2-méthyl-phénoxy)-phényle
5-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-N-méthyl-2-{4-[4-(3-pipéridin-l-ylméthyl-ρyrrol-l-yl)-3- méthyl-benzoylamino] -phénoxy} -benzamide
(l-Éthyl-propyl)-carbamate de 4-(4-{4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]- benzoylamino } -2-méthyl-phénoxy)-phényle
5-(3 -Isopropyl-uréido)-2- {4- [4-(3 -pipéridin- 1 -ylméthyl-indol- 1 -yl)-benzoylamino] -phénoxy} - benzoate de méthyle
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-phényl)-4-[3-(4-hydroxy- pipéridin- 1 -ylméthyl)-pyrrol- 1 -yl] -benzamide N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-6-[3-(4-hydroxy-pipéridin-
1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl]-nicotinamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-
1 -ylméthyl)-pyrrol- 1 -yl] -benzamide
N-Éthyl-5-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-{4-[4-(3-pipéridin-l-ylméthyl-pyrrol-l-yl)- benzoylamino]-phénoxy}-benzamide
5 -(3 -Isopropyl-uréido)-N-méthyl-2- {4-[4-(3 -pyrrolidin- 1 -ylméthyl-indol- 1 -y I)- benzoylamino]-phénoxy } -benzamide
5-(3-Isopropyl-uréido)-N,N-diméthyl-2-{4-[4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl-indol-l-yl)- ) benzoylamino]-phénoxy}-benzamide
N-{4-[4-(3-diméthylamino-uréido)-2-méthoxy-phénoxy]-3-méthyl-phényl}-4-[3-(4-hydroxy- pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl]-benzamide
N-{4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy]-2,5-diméthyl-phényl}-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl- indol- 1 -yl)-benzamide 5 5-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréido]-2-(4-{4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]- benzoylamino } -phénoxy)-benzoate d' isopropyle
543-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-N,N-diméthyl-2-{4-[4-(3-ρipéridin-l-ylméthyl-ρyrrol-l-yl)- benzoylamino]-phénoxy}-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-[5-(4-hydroxy-pipéridin- 0 1 -ylméthyl)-furan-2-yl] -benzamide
4-[2-Éthyl-5-(4-hydroxy-piρéridin-l-ylméthyl)-pyrrol-l-yl]-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)- uréido]-phénoxy } -3 -méthyl-phényl)-benzamide
N- {4- [4-(3 -Isopropyl-uréido)-phénoxy] -3 ,5 -diméthyl-phényl} -4-(3 -pyrrolidin- 1 -ylméthyl- indol- 1 -yl)-benzamide ',5 N- {4- [4-(3 -Isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl } -4- [3 -( 1 -méthyl-pyrrolidin-2-ylméthyl)-indol-
1-yl] -benzamide
[4-(4- {4- [3 -(4-Hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzoylamino } -2-méthyl- phénoxy)-phényl]-carbamate de 1-éthyl-propyle
N-{4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-4-[3-(2-pyrrolidin-l-yl-propyl)-indol-l-yl]- iO benzamide
N- { 3 -Cyano-4- [4-(3 -isopropyl-uréido)-phénoxy] -phényl} -4-(3 -pyrrolidin- 1 -ylméthyl-indol- 1 - yl)-benzamide
N-{4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-2,5-diméthyl-phénoxy]-phényl}-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl- indol- 1 -yl)-benzamide N-{4-[4-(Isopropylcarbamoyl-méthyl)-phénoxy]-phényl}-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl-indol-l- yl)-benzamide
N-{4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-4-[3-(3-pyrrolidin-l-yl-propyl)-indol-l-yl]- benzamide
4-[3-(4-Hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-N-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)-2- méthylsulfamoyl-phénoxy]-phényl}-benzamide
N-{4-[2-Diméthylsulfamoyl-4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-4-[3-(4-hydroxy- pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide
N-[4-(5-Méthyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)-ρhényl]-4-[3-(4- ) pyrrolidin- 1 -yl-butyl)-indol- 1 -yl] -benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-[4-(4-hydroxy-pipéridin-
1 -y lméthyl)-oxazol-2-yl] -benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρropyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-ρhénoxy}-3-méthyl-ρhényl)-4-[3-(4- hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide 5 N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-[3-(4- hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide
4- [3 -(4-Hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -N- { 5 -[4-(3 -isopropyl-uréido)-2-méthoxy- phénoxy] -thiazol-2-yl } -benzamide
N-(5- {4-[3-(l -Éthyl-proρyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy } -thiazol-2-yl)-4-(3- pipéridin- 1 -ylméthyl-indol- 1 -yl)-benzamide
N-(5-{2-Éthoxy-4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(3-pipéridin-l- ylméthyl-indol- 1 -yl)-benzamide
N-(5-{2-Chloro-4-[3-(l-éthyl-ρroρyl)-uréido]-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(3-pipéridin-l- ylméthyl-indol- 1 -yl)-benzamide N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-proρyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-3-méthyl-ρhényl)-4-[3-(4- hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-pyrrol- 1 -yl] -benzamide
N-(5-{2-Chloro-4-[3-(l-éthyl-ρropyl)-uréido]-ρhénoxy}-thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hydroxy- pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl]-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthoxy-phényl)-4-(3-pipéridin-l- ylméthyl-indol- l-yl)-benzamide
N- {4- [4-(3 -Isopropyl-uréido)-phénoxy] -3 -méthoxy-phényl} -4-(3 -pyrrolidin- 1 -ylméthyl- indol- 1 -yl)-benzamide
N-{4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy]-3-méthoxy-phényl}-4-(3-pipéridin-l-yhnéthyl-indol- l-yl)-benzamide N- [4-(4-Isobutyrylamino-phénoxy)-3 -méthoxy-phényl] -4-(3 -pipéridin- 1 -ylméthyl-indol- 1 - yl)-benzamide
N- {4- [4-(3 -Isopropyl-uréido)-phénoxy] -2-méthyl-phényl} -4-(3 -pyrrolidin- 1 -ylméthyl-indol- l-yl)-benzamide
5 -(3 -Isopropyl-uréido)-2-(4- {4- [3 -(I -pipéridin- 1 -yl-éthyl)-indol- 1 -yl] -benzoylamino } - phénoxy)-benzoate de méthyle
N-Éthyl-N-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl-indol-l- yl)-benzamide
N-{4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-4-(2-méthyl-3-pyrrolidin-l-ylméthyl-indol- l-yl)-benzamide
N- {4- [4-(3 -Isopropyl-uréido)-phénoxy] -phényl} -4-(2-méthyl-3 -pipéridin- 1 -ylméthyl-indol- 1 - yl)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthoxy-phényl)-4-[3-(4-hydroxy- pipéridin- 1 -ylméthyl)-pyrrol- 1 -yl] -benzamide N-{4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-4-[3-(l-pipéridin-l-yl-éthyl)-indol-l-yl]- benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-3-méthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(3-pipéridin-l- ylméthyl-indol- 1 -yl)-benzamide
N-{4-[4-(3-diméthylamino-uréido)-phénoxy]-3-méthyl-phényl}-4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l- ylméthyl)-pyrrol-l-yl] -benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthoxy-phényl)-4-[3-(l-pipéridin-l-yl- éthyl)-indol-l-yl]-benzamide
N- {4- [4-(3 -Isopropyl-uréido)-phénoxy] -phényl} -4-(5 -méthoxy-3 -pyrrolidin- 1 -ylméthyl- indol- 1 -yl)-benzamide N-{4-[4-(3-Isopropyl-vιréido)-phénoxy]-phényl}-3-méthyl-4-(2-méthyl-3-pipéridin-l- ylméthyl-indol- 1 -yl)-benzamide
4-(5 -Fluoro-3 -pyrrolidin- 1 -ylméthyl-indol- 1 -yl)-N- {4- [4-(3 -isopropyl-uréido)-phénoxy] - phényl} -benzamide
N- {4- [4-(3 -Isopropyl-uréido)-phénoxy] -phényl } -3 -méthoxy-4-(2-méthyl-3 -pipéridm- 1 - ylméthyl-indol- l-yl)-benzamide
3-Chloro-N-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-4-(2-méthyl-3-pipéridin-l- ylméthyl-indol-1 -yl)-benzamide
N- { 3 ,5 -Dichloro-4- [4-(3 -isopropyl-uréido)-phénoxy] -phényl} -4-(3 -pyrrolidin- 1 -ylméthyl- indol- 1 -yl)-benzamide N-Éthyl-N-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-4-[3-(2-pyrrolidin-l-yl-propyl)- indol- 1 -yl] -benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-benzyl}-thiazol-2-yl)-4-(3-pipéridin-l-ylméthyl-indol-l- yl)-benzamide
N- [3 -Méthoxy-4-(4-propionylamino-phénoxy)-phényl] -4-(3 -pipéridin- 1 -ylméthyl-indol- 1 -yl)- benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénylsulfanyl}-thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-
1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl]-benzamide
4-(5 -Chloro-3 -pyrrolidin- 1 -ylméthyl-indol- 1 -yl)-N- {4- [4-(3 -isopropyl-uréido)-phénoxy] - i phényl} -benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-ρropyl)-uréido]-benzyl}-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)-4-(3-pipéridin-l- ylméthyl-indol- 1 -yl)-benzamide
N-{3-Méthoxy-4-[4-(3-méthyl-butyrylamino)-phénoxy]-phényl}-4-(3-pipéridin-l-ylméthyl- indol- 1 -yl)-benzamide > N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréido]-phénylsulfanyl}-thiazol-2-yl)-4-(3-piρéridin-l-ylméthyl- indol- 1 -yl)-benzamide
5-(3-Isopropyl-uréido)-2-{4-[4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl-indol-l-yl)-benzoylamino]- phénoxyj-benzoate de méthyle
N- {4- [4-(3 -Isopropyl-uréido)-phénoxy] -phényl } -4-(3 -pyrrolidin- 1 -ylméthyl-indol- 1 -yl)- 3 benzamide
N-(4- {4-[3-(l -Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} -phényl)-4-[3-(4-hydroxy- pipéridin- 1 -ylméthyl)-pyrrol- 1 -yl] -benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-[3-(4- hy droxy-pipéridin- 1 -yhnéthyl)-indol- 1 -yl] -N-propyl-benzamide N-Éthyl-N-(5-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-[3-
(4-hy droxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(3-ρipéridin-l- ylméthyl-indol- 1 -yl)-benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(3-pipéridin-l- ylméthyl-pyrrol-l-yl)-benzamide
N-Éthyl-N-(5-{4-[3-(l-éthyl-ρropyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(3- pipéridin- 1 -yhnéthyl-indol- 1 -yl)-benzamide
N-{4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy]-2,6-diméthyl-phényl}-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl- indol- 1 -yl)-benzamide N-{5-[4-(3-Isopropyl-uréido)-2-méthoxy-phénoxy]-thiazol-2-yl}-4-(3-pipéridin-l-ylméthyl- pyrrol- 1 -yl)-benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2,6-diméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(3-pipéridin-l- ylméthyl-indol- 1 -yl)-benzamide
N-(4- {4- [3 -( 1 -Éthyl-propyl)-uréido] -benzyl } -thiazol-2-yl)-4-(3 -pipéridin- 1 -ylméthyl-indol- 1 - yl)-benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-ρhénoxy}-thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hydroxy- pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide
N-Éthyl-N-{4-[4-(3-diméthyl amino-uréido)-phénoxy]-3-méthoxyméthyl-phényl}-4-[3-(4- ) hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthylcarbamoylméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-[3-
(4-hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl]-benzamide
[5-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréido]-2-(2-{4-[3-(4-hydroxy-ρipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]- benzoylamino}-thiazol-5-yloxy)-phényl]-acétate de méthyle 5 N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-propoxy-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hydroxy- pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzamide
N-{5-[4-(3-diméthylamino-uréido)-2-méthylcarbamoylméthyl-phénoxy]-thiazol-2-yl}-4-[3-
(4-hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-isopropoxy-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hydroxy- pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide
Acétate de 5-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido]-2-(2- {4-[3-(4-hydroxy-pipéridm-l -ylméthyl)-indol-
1 -yl] -benzoylamino } -thiazol-5 -yloxy)-benzyle
N-(5-{2-Éthoxyméthyl-4-[3-(l-éthyl-ρropyl)-uréido]-ρhénoxy}-thiazol-2-yl)-4-[3-(4- hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide N-(5 - {4- [3 -( 1 -Éthyl-propyl)-uréido] -2-propoxy-phénoxy } -thiazol-2-yl)-4-[3 -(4-hydroxy- pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-N-méthyl-benzamide
N-(5-{2-Éthyl-4-[3-(l-éthyl-ρropyl)-uréido]-ρhénoxy}-thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hydroxy- pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzamide
N-{5-[4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-(2-hydroxy-éthyl)-ρhénoxy]-thiazol-2-yl}-4-[3-(4- hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréido]-ρhénoxy}-3-méthoxy-phényl)-4-[3-(4-hydroxy- pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-proρyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-[3-(4- hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -N-méthyl-benzamide N-(3-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-[3-(4-hydroxy- pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl]-benzamide
N-(4- {4-[3-(l -Éthyl-ρropyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} -3-méthyl-phényl)-4-[3-(4- hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide ! N-(5-{5-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hydroxy- pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide
N-(4-{4-[(l-Éthyl-propylcarbamoyl)-méthyl]-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-[3-(4-hydroxy- pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-fluoro-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hydroxy- ) pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide
4-[3-(l,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-ylméthyl)-indol-l-yl]-N-(5-{4-[3-(l-éthyl-propyl)- uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-propoxy-phénoxy}-thiazol-2-yl)-N-méthyl-4-(3- pipéridin- 1 -ylméthyl-indol- 1 -yl)-benzamide 5 N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-[3-(4-oxo- pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl]-benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-ρhénoxy}-thiazol-2-yl)-4-[3-(4- hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-pyrrol- 1 -yl] -benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-proρyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-ρhénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(5- 0 isopropyl-4,5 ,6,7-tétrahy dro-pyrrolo [3 ,2-c]pyridin- 1 -yl)-benzamide
N-(4- {4- [3 -( 1 -Éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxy-phénoxy } -3 -méthyl-phényl)-4-(5 -isopropyl-
4,5 ,6,7-tetrahydro-pyrrolo[3 ,2-c]pyridin- 1 -yl)-benzamide
N-{4-[4-(3-diméthylamino-uréido)-phénoxy]-3-méthyl-phényl}-4-(5-isopropyl-4,5,6,7- tetrahy dro-pyrrolo [3 ,2-c]pyridin- 1 -yl)-benzamide ,5 N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-[3-(4- hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-pyrazol- 1 -yl] -benzamide
N-(5-{4-[3-(l-É%l-proρyl)-uréido]-2-mémoxyméthyl-ρhénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(3- pipéridin- 1 -ylméthyl-pyrazol- 1 -yl)-benzamide
5-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-(4-{4-[3-(3-hydroxyméthyl-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l- (0 yl]-benzoylamino}-phénoxy)-benzoate de méthyle
2-(4-{4-[3-(3-Hydroxyméthyl-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-benzoylamino}-phénoxy)-5-
(3-isopropyl-uréido)-benzoate de méthyle
2-(4- {4-[3 -(4-Hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzoylamino } -phénoxy)-5 -(3 - isopropyl-uréido)-benzoate de méthyle 4-[3-(3-Hydroxyméthyl-pipéridin-l-ylméthyl)-indol-l-yl]-N-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)- phénoxy]-3-méthyl-phényl}-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthoxy-phényl)-4-[3-(3-hydroxyniéthyl- pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide 4- [3 -(3 -Hydroxyméthyl-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -y I]-N- {4- [4-(3 -isopropyl-uréido)- phénoxy]-phényl} -benzamide
4- [3 -(4-Hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -N- {4- [4-(3 -isopropyl-uréido)-phénoxy] - phényl } -benzamide
4- [3 -(3 -Hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -N- {4-[4-(3 -isopropyl-uréido)-phénoxy] - phényl} -benzamide
4- [3 -(2-Hydroxyméthyl-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -N- {4- [4-(3 -isopropyl-uréido)- phénoxy]-phényl}-benzamide
4- [3 -(4-Hydroxyméthyl-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -N- {4- [4-(3 -isopropyl-uréido)- phénoxy]-phényl} -benzamide Acide 1 - [ 1 -(4- {4- [4-(3 -Isopropyl-uréido)-phénoxy]-phénylcarbamoyl} -phényl)- 1 H-indol-3 - ylméthyl] -pipéridine-4-carboxylique amide
N-{4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-4-(3-pipéridin-l-ylméthyl-indol-l-yl)- benzamide
N- {4- [4-(3 -Isopropyl-uréido)-phénoxy] -phényl} -4- [3 -(4-méthoxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)- indol-l-yl]-benzamide
1 - [ 1 -(4- {4- [4-(3 -Isopropyl-uréido)-phénoxy] -phénylcarbamoyl} -phényl)- 1 H-indol-3 - ylméthyl] -pipéridine-4-carboxylate d' éthyle
4- [3 -(3 -Hydroxy-pyrrolidin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -N- {4- [4-(3 -isopropyl-uréido)-phénoxy] - phényl } -benzamide 4-(3 -Diéthylaminométhyl-indol- 1 -yl)-N- {4- [4-(3 -isopropyl-uréido)-phénoxy] -phényl} - benzamide
4- {3 - [(2-Hydroxy-éthylamino)-méthyl] -indol- 1 -yl } -N- {4- [4-(3 -isopropyl-uréido)-phénoxy] - phényl} -benzamide
4-(3-[l,4']Bipipéridinyl-r-ylméthyl-indol-l-yl)-N-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxy]- phényl} -benzamide
4-[3 -(2-Hydroxyméthyl-pyrrolidin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl]-N- {4- [4-(3 -isopropyl-uréido)- phénoxy]-phényl} -benzamide
N-{4-[4-(3-Isopropyl-vιréido)-phénoxy]-phényl}-4-[3-(4-méthyl-piperazin-l-ylméthyl)-indol-
1-yl] -benzamide 1 -[ 1 -(4- {4- [4-(3 -Isopropyl-uréido)-phénoxy] -phénylcarbamoyl} -phényl)- 1 H-indol-3 - ylméthyl] -pipéridine-3 -carboxylate d' éthyle
N- {4- [4-(3 -Isopropyl-uréido)-phénoxy] -phényl} -4- { 3 -[(2-pyrrolidin- 1 -yl-éthylamino)- méthyl] -indol- 1 -yl} -benzamide 5 N- {4-[4-(3 -Isopropyl-uréido)-phénoxy] -phényl} -4- [3 -(2-méthoxyméthyl-pyrrolidin- 1 - ylméthyl)-indol- 1 -yl]-benzamide
N- {4-[4-(3 -Isopropyl-uréido)-phénoxy] -phényl} -4- { 3 - [(3 -méthyl-butylamino)-méthyl] -indol-
1-yl} -benzamide
N-{4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-4-(3-morpholin-4-yhnéthyl-indol-l-yl)- ) benzamide
4-(3-Azépan- 1 -ylméthyl-indol- 1 -yl)-N- {4-[4-(3 -isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl} - benzamide
Acide 1 -[ 1 -(4- {4- [4-(3 -Isopropyl-uréido)-phénoxy] -phénylcarbamoyl } -phényl)- 1 H-indol-3 - ylméthyl]-pyrrolidine-2-carboxylique 5 Acide l-[l-(4-{4-[4-(3 -Isopropyl-uréido)-phénoxy] -phénylcarbamoyl} -phényl)- 1 H-indol-3 - ylméthyl] -pipéridine-3 -carboxylique
Acide l-[l-(4-{4-[4-(3 -Isopropyl-uréido)-phénoxy] -phénylcarbamoyl } -phényl)- 1 H-indol-3 - ylméthyl]-pipéridine-4-carboxylique
N- {4- [4-(3 -Isopropyl-uréido)-phénoxy] -phényl } -4- { 3 - [(2-morpholin-4-yl-éthylamino)- 0 méthyl]-indol-l-yl}-benzamide
4-(3-{[2-(4-Éthoxy-3-méthoxy-phényl)-éthylamino]-méthyl}-indol-l-yl)-N-{4-[4-(3- isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-benzamide
N- {4- [4-(3 -Isopropyl-uréido)-phénoxy] -phényl } -4- { 3 - [(2-pipéridin- 1 -yl-éthylamino)- méthyl] -indol- 1 -yl} -benzamide '5 4-(3-Cyclohexylaminométhyl-indol-l-yl)-N-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}- benzamide
2-(4-{4-[4-(3-Hydroxyméthyl-pipéridin-l-ylméthyl)-imidazol-l-yl]-benzoylammo}- phénoxy)-5-(3-isopropyl-uréido)-benzoate de méthyle
2-(4- {4- [4-(4-Hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-imidazol- 1 -yl] -benzoylamino} -phénoxy)-5 -(3 - $0 isopropyl-uréido)-benzoate de méthyle
N-[4-(4-Isobutyrylamino-phénoxy)-phényl]-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl-indol-l-yl)- benzamide
N-[4-(4-Propionylamino-phénoxy)-phényl] -4-(3 -pyrrolidin- 1 -ylméthyl-indol- 1 -yl)-benzamide N-{5-[4-[3-(l-Éthyl-ρropyl)-uréido]-2-(2-oxo-proρyl)-ρhénoxy]-thiazol-2-yl}-4-[3-(4- hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide
N-(5-{2-Butoxy-4-[3-(l-éthyl-proρyl)-uréido]-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-[3-(4-hydroxy- pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl]-benzamide > N-{5-[4<3-dimé%lamino-uréido)-2-méthoxyméthyl-ρhénoxy]-thiazol-2-yl}-4-[3-(4- hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-phényl)-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl-indol-l- yl)-benzamide
N- {4- [4-(3 -Cyclopropyl-uréido)-phénoxy] -phényl } -4-(3 -pyrrolidin- 1 -ylméthyl-indol- 1 -yl)- 3 benzamide
N- {4- [4-(3 -Isopropyl-3 -méthyl-uréido)-phénoxy] -phényl} -4-(3 -pyrrolidin- 1 -ylméthyl-indol- l-yl)-benzamide
N- {4- [4-(3 -sec-Butyl-uréido)-phénoxy] -phényl} -4-(3 -pyrrolidin- 1 -ylméthyl-indol- 1 -yl)- benzamide 5 N- {4- [4-(3 -Propyl-uréido)-phénoxy] -phényl} -4-(3 -pyrrolidin- 1 -ylméthyl-indol- 1 -yl)- benzamide
N- {4-[4-(3 -Éthyl-uréido)-phénoxy]-phényl} -4-(3 -pyrrolidin- 1 -ylméthyl-indol- 1 -yl)- benzamide
N-{4-[4-(3-Butyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl-indol-l-yl)- 0 benzamide
3-Méthyl-2-[3-(4-{4-[4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl-indol-l-yl)-benzoylamino]-phénoxy}- phényl)-uréido]-butyrate d'éthyle
N- {4-[3 -(3 -Isopropyl-uréido)-phénoxy] -phényl} -4- [3 -(2-pyrrolidin- 1 -yl-propyl)-indol- 1 -yl] - benzamide 15 N- {4- [4-(3 -Isopropyl-thiouréido)-phénoxy] -phényl } -4- [3 -(2-pyrrolidin- 1 -yl-propyl)-indol- 1 - yl] -benzamide
N-{4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-2-méthoxy-phénoxy]-phényl}-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl- indol- 1 -yl)-benzamide
N-{3-Chloro-4-[4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-4-(3-pyrrolidin-l-ylméthyl-indol- )0 l-yl)-benzamide
N- {4- [4-(3 -Isopropyl-uréido)-phénoxy] -phényl } -N-méthyl-4-(3 -pyrrolidin- 1 -ylméthyl-indol- l-yl)-benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthylaminométhyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-[3-(4- hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide N-(5-{2-Diméthylaminométhyl-4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-[3-(4- hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide
N- {4- [4-(3 -méthylamino-vιréido)-phénoxy]-3 -méthyl-phényl} -4- [3 -(4-hydroxy-pipéridin- 1 - ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide
5 N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-hydroxyméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-[3-(4- hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 -yl] -benzamide
Acide [5 - [3 -( 1 -Éthyl-propyl)-uréido] -2-(2- {4- [3 -(4-hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)-indol- 1 - yl] -benzoylamino } -thiazol-5 -yloxy)-phényl] -acétique
0 ainsi qu'un sel pharmaceutiquement acceptable, solvate et hydrate, isomère optique et géométrique ou un mélange de ces composés.
14. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 à titre de médicaments.
5 15. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, dans un support pharmaceutiquement acceptable.
16. Composition pharmaceutique selon la revendication 15, pour le traitement de l'obésité, dans le traitement d'un comportement alimentaire anormal ou pour contrôler la prise de
,0 nourriture, en particulier pour traiter la boulimie, pour traiter les surcharges graisseuses, pour traiter le diabète de type II, le syndrome métabolique, l'hypertension, les maladies vasculaires, la maladie de Raynaud, les phéochromocytomes, pour le traitement de l'angine de poitrine, pour lutter contre les vasospasmes coronaires et cérébraux, pour traiter l'athérosclérose ou l'insuffisance cardiaque, les ischémies, pour traiter l'anorexie, la
15 dépression, l'anxiété, des troubles du comportement sexuel, dans le traitement de la douleur, de rinflammation, de l'allergie, ou de certains désordres gastro-intestinaux, en particulier le syndrome de l'intestin irritable (SII, encore appelé « Irritable Bowel Syndrome », IBS), les affections abdominales inflammatoires (encore appelé « Inflamrnatory Bowel Disease », IBD), ou la maladie de Crohn, pour traiter les problèmes d'addiction ou de dépendance aux 0 drogues ou à l'alcool ou pour réguler l'apparition de la puberté.
17. Utilisation d'au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement de l'obésité, d'un comportement alimentaire anormal ou à contrôler la prise de nourriture, en particulier traiter 5 la boulimie, ou au traitement des surcharges graisseuses.
18. Utilisation d'au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement du diabète de type II, du syndrome métabolique, de l'hypertension, des maladies vasculaires, de la maladie de Raynaud, des phéochromocytomes, de l'angine de poitrine, à lutter contre les vasospasmes coronaires et cérébraux, au traitement de l'athérosclérose, de l'insuffisance cardiaque, des ischémies, au traitement de l'anorexie, la dépression, l'anxiété, des troubles du comportement sexuel, dans le traitement de la douleur, de l'inflammation, de l'allergie, ou de certains désordres gastro-intestinaux, en particulier le syndrome de l'intestin irritable (SII, encore appelé « Irritable Bowel Syndrome », IBS), les affections abdominales inflammatoires (encore appelé « Inflammatory Bowel Disease », IBD), ou la maladie de Crohn, pour traiter les problèmes d'addiction ou de dépendance aux drogues ou à l'alcool ou pour réguler l'apparition de la puberté.
PCT/FR2006/002773 2005-12-19 2006-12-18 Composes a base de quatre cycles aromatiques, preparation et utilisations WO2007071840A2 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0512900A FR2894964B1 (fr) 2005-12-19 2005-12-19 Composes a base de quatre cycles aromatiques, preparation et utilisations
FR0512900 2005-12-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2007071840A2 true WO2007071840A2 (fr) 2007-06-28
WO2007071840A3 WO2007071840A3 (fr) 2007-08-09

Family

ID=36889157

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2006/002773 WO2007071840A2 (fr) 2005-12-19 2006-12-18 Composes a base de quatre cycles aromatiques, preparation et utilisations

Country Status (2)

Country Link
FR (1) FR2894964B1 (fr)
WO (1) WO2007071840A2 (fr)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013542951A (ja) * 2010-11-05 2013-11-28 リヒター ゲデオン ニルバーノシャン ミーケデーレスベニュタールシャシャーグ インドール誘導体
US8999989B2 (en) 2008-05-30 2015-04-07 R-Tech Ueno, Ltd. Benzene or thiophene derivative and use thereof as VAP-1 inhibitor
CN104788355A (zh) * 2015-04-02 2015-07-22 聊城大学 一种含氮杂环苯腈或邻苯二腈化合物的合成方法
EP3595777A4 (fr) * 2017-03-14 2021-01-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Sensibilisation de petites molécules à l'activation de bax pour l'induction de la mort cellulaire

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003009845A1 (fr) * 2001-07-26 2003-02-06 Schering Corporation Antagonistes du recepteur y5 du neuropeptide y d'uree substituee

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003009845A1 (fr) * 2001-07-26 2003-02-06 Schering Corporation Antagonistes du recepteur y5 du neuropeptide y d'uree substituee

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8999989B2 (en) 2008-05-30 2015-04-07 R-Tech Ueno, Ltd. Benzene or thiophene derivative and use thereof as VAP-1 inhibitor
TWI490214B (zh) * 2008-05-30 2015-07-01 艾德克 上野股份有限公司 苯或噻吩衍生物及該等作為ｖａｐ－１抑制劑之用途
US9603833B2 (en) 2008-05-30 2017-03-28 R-Tech Ueno, Ltd. Benzene or thiophene derivative and use thereof as VAP-1 inhibitor
JP2013542951A (ja) * 2010-11-05 2013-11-28 リヒター ゲデオン ニルバーノシャン ミーケデーレスベニュタールシャシャーグ インドール誘導体
CN104788355A (zh) * 2015-04-02 2015-07-22 聊城大学 一种含氮杂环苯腈或邻苯二腈化合物的合成方法
EP3595777A4 (fr) * 2017-03-14 2021-01-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Sensibilisation de petites molécules à l'activation de bax pour l'induction de la mort cellulaire

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007071840A3 (fr) 2007-08-09
FR2894964A1 (fr) 2007-06-22
FR2894964B1 (fr) 2008-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1879887A2 (fr) Antagonistes npy, preparation et utilisations
US20240067600A1 (en) SMALL MOLECULE INHIBITORS OF THE MITOCHONDRIAL PERMEABILITY TRANSITION PORE (mtPTP)
US10383871B2 (en) Azetidine derivatives
KR101121700B1 (ko) Ｌ-ｃｐｔ1 억제제로서 유용한 인다졸 유도체
EP1044970B1 (fr) Nouveaux composés aminotriazoles, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7560569B2 (en) Bicycloamide derivative
KR20080012304A (ko) 피라졸 화합물 및 이들 피라졸 화합물을 포함하여이루어지는 당뇨병 치료약
JP2004002368A (ja) 医薬組成物
US20080132540A1 (en) Non-peptidic npy y2 receptor inhibitors
EA018032B1 (ru) Производные фенилсульфамоилбензамидов в качестве антагонистов брадикининовых рецепторов, способ их получения и фармацевтическая композиция, их содержащая
US20050080112A1 (en) Compounds for use in disorders associated with mast cell or basophil acitvity
EP3412664B1 (fr) Dérivé de sulfonamide hétérocyclique et médicament le contenant
FR2722190A1 (fr) Derives de 1-benzyl-1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one, leur preparation, les compositions pharmaceutique en contenant
WO2007071840A2 (fr) Composes a base de quatre cycles aromatiques, preparation et utilisations
US9371295B2 (en) Compounds for use in the treatment of disorders that are ameliorated by inhibition of HDAC
JP2010504326A (ja) β−セクレターゼを阻害するためのインドリルアルキルピリジン−２−アミン
JP2013540709A (ja) 糖尿病の処置における使用のためのｂａｃｅ阻害剤
WO2006095822A1 (fr) Compose sulfonamide et produit pharmaceutique le contenant
JP2004515475A (ja) 新規なアミノトリアゾロン化合物、それらの調製方法、及びそれらを含む医薬組成物
FR2930939A1 (fr) Derives de pyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique
US8513235B2 (en) Homocysteine synthase inhibitor
JP4137956B2 (ja) 複素環化合物
WO2011043480A1 (fr) Inhibiteur d&#39;homocystéine synthase
ES2360935T3 (es) Derivados de pirrolidina n-sustituidos como inhibidores de la dipeptil peptidasa iv.
JP5297663B2 (ja) 複素環化合物

Legal Events

Date Code Title Description
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 06841975

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2