JP5297663B2 - 複素環化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、複素環化合物、より詳細には、HSD1阻害剤として有用な複素環化合物に関する。
Cushing症候群で典型的に認められるように、全身のグルココルチコイド作用の過剰は、内臓脂肪の蓄積をはじめ、特徴的な体脂肪分布の変化、インスリン抵抗性、糖尿病、高脂血症、血圧上昇などの代謝異常を引き起こす。
グルココルチコイドが糖尿病において中心的な役割を果たすこと、例えば、糖尿病の動物から下垂体又は副腎を除去すると、糖尿病の最も重篤な症状を緩和し、血中のグルコース濃度を低下させることが、半世紀以上前から知られている(非特許文献1及び2参照)。
グルココルチコイドが、(1)脂肪細胞の分化プログラムに必須であり、代表的なインスリン拮抗ホルモンとしてインスリンによる糖脂質代謝を様々なステップで阻害すること、(2)グルココルチコイドは、レニン基質、アンジオテンシノジェンの産生誘導やアンジオテンシンII受容体の発現増強などを介して血圧を上昇させること、(3)強力なレプチン拮抗ホルモンとして、過食、肥満を引き起こすこと等が知られている(非特許文献3参照)。
また、脂肪組織におけるグルココルチコイド作用の異常な活性化が、糖尿病、高脂血症、高血圧症、脂肪肝等の代謝性疾患が重積するメタボリックシンドロームの病態に関与する可能性が注目されている(非特許文献4参照)。
これらの事実は、グルココルチコイドの効果を減少させることが、糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、高脂血症、高血圧、脂肪肝などの代謝性疾患又はこれら代謝性疾患が重積するメタボリックシンドローム、さらにはそれら疾患を基盤とする心筋梗塞や脳卒中に代表される致死的血管イベントの治療又は予防に有益であることを示唆している。
グルココルチコイド作用を発揮する活性型グルココルチコイド(ヒトにおいてはコルチゾール、げっ歯類においてはコルチコステロン)は、副腎のみならずさまざまな組織、細胞の中で、変換酵素11β−hydroxysteroid dehydrogenase type 1(11βHSD1)の働きによって、不活性な11−ケト代謝物であるコルチゾン又は11−デヒドロコルチコステロンから産生されている(非特許文献5参照)。11βHSD1ノックアウトマウスは投与された不活性型グルココルチコイドを活性型に変換することができないことから、この酵素が生体における唯一の活性型グルココルチコイド変換酵素であることが実証されている(非特許文献6参照)。下垂体性クッシング病で高グルココルチコイド血症を伴っているにもかかわらず、偶然にも11βHSD1活性が著しく低下していたために一連のクッシング症候が欠落した症例が報告されている(非特許文献7参照)。
これらの結果は、11βHSD1活性調節がグルココルチコイド作用の発現に重要であることを示している。すなわち、11βHSD1活性調節が、糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、高脂血症、高血圧、脂肪肝などの代謝性疾患又はこれら代謝性疾患が重積するメタボリックシンドローム、さらにはそれら疾患を基盤とする心筋梗塞や脳卒中に代表される致死的血管イベントの治療又は予防に有益であることを示唆している。
脂肪組織のみで11βHSD1を過剰発現するトランスジェニックマウスは、肥満者に相当する酵素活性の上昇を伴って、内臓脂肪型肥満、インスリン抵抗性糖尿病、高脂血症、高血圧、脂肪肝など、メタボリックシンドロームの主要な要素を合わせもつことが明らかになっている(非特許文献8及び9参照)。また、肝臓特異的に11βHSD1を過剰発現するトランスジェニックマウスは、内臓脂肪型肥満の表現型こそ示さないが、インスリン抵抗性及び高血圧、脂肪肝などの病態を呈する(非特許文献10参照)。一方、11βHSD1ノックアウトマウスは、ストレス負荷や高脂肪食負荷に対する肝臓の糖新生酵素(PEPCKやG6Paseなど)の誘導が起こらず、糖尿病の発症に対して明らかな抵抗性を示す(非特許文献6参照)。
また、11βHSD1ノックアウトマウスの肝臓では、脂肪異化に関する分子群及びこれらの発現を制御するPPARαの発現が著しく増加しており、血中トリグリセライドの低下、HDL−コレステロールの上昇が認められた。11βHSD1ノックアウトマウスでは、高脂肪食負荷によって誘導される内臓脂肪組織の蓄積や代謝異常の発症が明らかに抑制されることが報告されている(非特許文献11参照)。
実際に、11βHSD1欠乏症ではインスリン感受性が亢進することから、この酵素の効果を阻害することはインスリン非依存性糖尿病や肥満における治療又は予防に有用であることが期待されている(非特許文献12及び13参照)。
これらの知見は、11βHSD1の効果を減少させることが、糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、高脂血症、高血圧、脂肪肝などの代謝性疾患又はこれら代謝性疾患が重積するメタボリックシンドローム、さらにはそれら疾患を基盤とする心筋梗塞や脳卒中に代表される致死的血管イベントの治療又は予防に有益であることを裏付けている。
副腎摘出は、食餌摂取と視床下部神経ペプチドY発現の両者を増加させる絶食の効果を弱める。このことは、食餌摂取の促進におけるグルココルチコイドの役割を支持し、脳における11βHSD1の阻害は、満腹度を増加し、それ故食餌摂取を減少するであろうことを示唆している(非特許文献14参照)。すなわち、11βHSD1の効果を減少させることが過食症の治療又は予防に有益であることを示唆している。
ストレス及びグルココルチコイドは認知機能に影響する(非特許文献15参照)。実際に、11βHSD1ノックアウトマウスは、加齢による認知機能障害が著しく改善しており(非特許文献16参照)、さらに最近、11βHSD1の非特異的な阻害剤カルベノキソロンがヒトの高齢者の認知機能低下に有用であることが報告された(非特許文献17参照)。また、11βHSD1は、脳におけるグルココルチコイドの作用のレベルを制御し、それによって神経毒性に寄与している(非特許文献18及び19参照)。さらに、脳におけるグルココルチコイドの上記及び公知の効果に基づいて、脳において11βHSD1を阻害すると、不安の減少をもたらす(非特許文献20参照)。従って、これらを併せ考えると、ヒト脳における11βHSD1の効果を減少させることは、コルチゾンのコルチゾールへの再活性化を防止し、認知障害、神経細胞の消失をきたす神経変性疾患、不安、うつ病若しくは躁病等の感情障害、精神分裂病、食欲増進を含む神経機能障害等の治療又は予防に有益であることを示唆している。
グルココルチコイドが免疫系を抑制することは周知の事実である。従って、11βHSD1の効果を減少させることは、免疫不全等の免疫能低下を呈する疾患の治療若しくは予防、又は免疫能亢進を目的とした疾患の治療若しくは予防に有益であることを示唆している。
最近のデータは、グルココルチコイド標的レセプター及び11βHSD1酵素のレベルが、緑内障への感受性を決定していることを示唆している(非特許文献21参照)。従って、11βHSD1の効果を減少させることは、緑内障の治療若しくは予防に有益であることを示唆している。
グルココルチコイドは、骨格の発育及び機能において必須の役割を有しているが、過剰では有害である。グルココルチコイド誘発骨損失は、少なくとも部分的には、骨芽細胞増殖及びコラーゲン合成の抑制を含む骨形成の阻害を経て誘発される(非特許文献22参照)。骨小節形成に対する陰性効果は、非特異的11βHSD1阻害剤カルベノキソロンにより遮断することができ、このことはグルココルチコイド効果における11βHSD1の重要な役割を示唆している(非特許文献23参照)。従って、11βHSD1の効果を減少させることは、骨粗鬆症の治療若しくは予防に有益であることを示唆している。
してみれば、11βHSD1の効果を減少させる活性を有する物質は、グルココルチコイドの関与する病態、例えば、
(1)糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、高脂血症、高血圧、脂肪肝を含む代謝性疾患、
(2)メタボリックシンドローム、
(3)それら疾患を基盤とする心筋梗塞や脳卒中に代表される致死的血管イベント、
(4)過食症、
(5)認知障害、神経細胞の消失をきたす神経変性疾患、不安、うつ病若しくは躁病等の感情障害、精神分裂病、食欲増進を含む神経機能障害の疾患、
(6)免疫不全等の免疫能低下を呈する疾患の治療若しくは予防、又は免疫能亢進を目的とした疾患、
(7)緑内障、
(8)骨粗鬆症
等の治療薬又は予防薬として有用であるといえよう。
複素環化合物として、例えば以下のようなものが知られている。例えば、特許文献1には、下記複素環化合物がNHE1阻害作用を示す化合物として開示されている。
Figure 0005297663
次に、既知の11βHSD1阻害剤として、例えば以下のようなものが知られている。特許文献2には、11βHSD1に対して阻害作用を示す化合物として、下記化合物が開示されている。
Figure 0005297663
WO99/43663号公報 WO2004/089470号公報 Long, C.D. and F.D.W.Leukins (1936), J.Exp.Med. 63:465−490 Houssay, B.A. (1942), Endocrinology, 30:884−892 臨床医 vol.30 no 9, 2004; 1782−1787 Moller DE. New drug targets for 2 diabetes and the metabolic syndrome. Nature 2001; 414: 821−7 Agurwalら、 J. Biol. Chem 264, 18939−46, 1989 Kotelevtsev, Y et al.: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94: 14924, 1997 Tomlinson, JW et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 87: 57, 2002 Masuzaki, H et al.: Science 2001; 294: 2166−70 Masuzaki H et al.: J. Clin. Invest 2003; 112: 83−90 Janice M. Paterson et al.: PNAS 2004; 101: 7088−7093 Morton NM et al. J. Biol. Chem. 2001; 44: 41293−301 Seckl, JR et al. Eur. J. Biochem. 249: 361, 1997 Morton NM et al. Diabetes 2004; 53: 931−938 Woods, S.C. et al. (1998) Science, 280:1378−1383 de Quervain, D.J.−F., B.Roozendaal, and J.L.McGaugh (1998), Nature, 394:787−790 Yau J L et al. PNAS 2001; 98: 4716−4721 Sandeep T C et al. PNAS 2004; 101: 6734−6739 Rajan, V., C.R.W.Edwards, and J.R.Seckl, J. (1996), Neuroscience, 16:65−70 Seckl, J.R., Front. (2000), Neuroendocrinol. 18:49−99 Tronche, F. et al. (1999), Nature Genetics, 23:99−103 Stokes, J. et al. (2000), Invest.Ophthalmol. 41:1629−1638 Kim, C.H., S.L.Cheng, and G.S.Kim (1999), J.Endocrinol. 162:371−379 Bellows, C.G., A.Ciaccia, and J.N.M.Heersche, (1998), Bone, 23:119−125
糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、高脂血症、高血圧、脂肪肝等の代謝性疾患等の予防剤又は治療剤などとして有用であり、より薬効、作用時間、特異性、低毒性、経口吸収性、体内動態等において、医薬品としての優れた性質を有する化合物の開発が強く望まれている。
本発明の目的は、前記の化合物を含む公知化合物とは化学構造が異なる、糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、高脂血症、高血圧、脂肪肝等の代謝性疾患等の予防剤又は治療剤などとして有用なHSD1阻害作用等を示す化合物及び用途を提供することである。
本発明者らは、下記に述べる複素環化合物が優れたHSD1阻害作用を有し、糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、高脂血症、高血圧、脂肪肝等の代謝性疾患等の予防剤又は治療剤などとして有用であることを初めて見出した。この知見に基づいて、本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、より詳しくは下記のとおりである。
1.下記一般式[1’]で表される化合物又はその塩:
Figure 0005297663
[式中、
環Aは、
(1)単環からなる窒素含有飽和複素環基、又は
(2)シクロアルキル基であり、
該環Aは、同一又は異なってもよい1以上の置換基Rで置換されていてもよく、
該置換基Rは、
1)水素原子、
2)−CONR(式中、R及びRは、それぞれ同一又は異なって、
(a)水素原子、
(b)アリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)水酸基、
b)ハロゲン原子、
c)カルボキシル基、
d)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)ハロゲン原子、(ii)水酸基、及び(iii)C1−6アルコキシ基)、及び
e)C1−6アルコキシ基)、
(c)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のC1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基。)で置換されていてもよい。)、
(d)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)水酸基、
b)ハロゲン原子、
c)アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、
d)−NR2021(式中、R20及びR21は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又は−CO−C1−6アルキル基であるか、或いはR20とR21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記(i)乃至(iv)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
(i)ハロゲン原子、
(ii)水酸基、
(iii)オキソ基、及び
(iv)C1−6アルコキシ基。)を形成していてもよい。)、
e)C1−6アルコキシ基、及び
f)カルボキシル基。)、
(e)−S(=O)−R(式中、Rは、アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、又はC1−6アルキル基である。)、
(f)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)C1−6アルキル基、
b)−CO−C1−6アルキル基、及び
c)オキソ基。)、
(g)C1−6アルコキシ基、又は
(h)単環からなる窒素含有不飽和複素環基(当該複素環基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)
であるか、或いは
(i)RとRが、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基、又は当該複素環と炭素環との縮合環である複素環基(当該両複素環基は、下記a)乃至i)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、
c)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)ハロゲン原子、(ii)水酸基、及び(iii)C1−6アルコキシ基)、
d)カルボキシル基、
e)−CO−C1−6アルキル基、
f)−CO−NR2223(式中、R22及びR23は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR22とR23が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
g)オキソ基、
h)−NR2425(式中、R24及びR25は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又は−CO−C1−6アルキル基であるか、或いはR24とR25が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、及び
i)C1−6アルコキシ基。)を形成していてもよい。)、
3)−COOR10(式中、R10は、
(a)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記a)乃至d)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)水酸基、
b)−NR2627(式中、R26及びR27は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR26とR27が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
c)C1−6アルコキシ基、及び
d)アリール基)、又は
(b)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)C1−6アルキル基、
b)−CO−C1−6アルキル基、及び
c)オキソ基。)である。)、
4)−COR11(式中、R11は、
(a)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記a)乃至h)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、
c)−NR2829(式中、R28及びR29は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、−CO−C1−6アルキル基、−CO−シクロアルキル基、又は−S(=O)−C1−6アルキル基であるか、或いはR28とR29が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
d)−CO−NR3031(式中、R30及びR31は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR30とR31が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
e)C1−6アルコキシ基、
f)アリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)ハロゲン原子、(ii)水酸基、(iii)C1−6アルコキシ基、及び(iv)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい))、
g)カルボキシル基、及び
h)アリールオキシ基)、
(b)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、下記a)及びb)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、及び
b)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基。)。)、
(c)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)C1−6アルキル基、
b)−CO−C1−6アルキル基、及び
c)オキソ基。)、
(d)アリール基(当該アリール基は、下記(1)乃至(3)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、及び(3)C1−6アルコキシ基)、又は
(e)カルボキシル基である。)、
5)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記(a)乃至(d)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
(a)カルボキシル基、
(b)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、同一又は異なった1以上の−CO−NR3233で置換されていてもよい(式中、R32及びR33は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基。)であるか、或いはR32とR33が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)。)、
(c)−CO−NR3435(式中、R34及びR35は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR34とR35が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、及び
(d)アリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。a)ハロゲン原子、及びb)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)。)。)、
6)シクロアルキル基、
7)−S(=O)−R12(式中、R12は、C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、又はアリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。a)ハロゲン原子、及びb)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)。)である。)、
8)−C(=NCN)−R13(式中、R13は、C1−6アルキル基である。)、
9)−C(=NCN)NR1415(式中、R14及びR15は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR14とR15が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
10)アリール基(当該アリール基は、下記(a)乃至(f)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
(a)カルボキシル基、
(b)ハロゲン原子、
(c)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。a)水酸基、b)ハロゲン原子、及びc)C1−6アルコキシ基、)、
(d)−NR3839(式中、R38及びR39は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、−CO−C1−6アルキル基、−CO−NR4041(式中、R40及びR41は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又はC1−6アルコキシ基であるか、或いはR40とR41が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、又は−S(=O)−R42(式中、R42は、C1−6アルキル基である。)であるか、或いはR38とR39が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は1以上のオキソ基で置換されていてもよい。)を形成していてもよい。)、
(e)−CO−NR4344(式中、R43及びR44は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR43とR44が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、及び
(f)−COO−C1−6アルキル基)、又は
11)不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基(当該複素環基は、下記(a)乃至(h)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
(a)カルボキシル基、
(b)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記、a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、及び
c)C1−6アルコキシ基。)、
(c)シクロアルキル基、
(d)ハロゲン原子、
(e)−CO−NR4546(式中、R45及びR46は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR45とR46が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
(f)−COO−C1−6アルキル基、
(g)シアノ基、及び
(h)C1−6アルコキシ基。)であり;
−X−は、
(1)−N(R)−(式中、Rは上記で定義した通りである)、或いは、
(2)−C(R)−(式中、R及びRは、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)−NR1617(式中、R16及びR17は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又は−CO−NR3637(式中、R36及びR37は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR36とR37が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)であるか、或いはR16とR17が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
3)−CONR1819(式中、R18及びR19は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、1以上のカルボキシル基で置換されていてもよい。)、又はアリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(a)ハロゲン原子、及び(b)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))であるか、或いはR18とR19が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
4)不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基、又は
5)カルボキシル基である。)であり;
は、
(1)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。1)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(a)水酸基、及び(b)C1−6アルコキシ基。)、及び2)C1−6アルコキシ基。)であり;
及びRは、それぞれ同一又は異なって、
(1)水素原子、
(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。1)ハロゲン原子、2)水酸基、3)C1−6アルコキシ基、及び4)−OCO−C1−6アルキル基。)、
(3)アリール基(当該アリール基は、下記1)乃至6)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
1)ハロゲン原子、
2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(a)ハロゲン原子、(b)水酸基、及び(c)C1−6アルコキシ基。)、
3)C1−6アルコキシ基(当該C1−6アルコキシ基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
4)カルボキシル基、
5)−COO−C1−6アルキル基、及び
6)シアノ基。)、
(4)不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基(当該複素環基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。1)ハロゲン原子、及び2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、
(5)水酸基、又は
(6)C1−6アルコキシ基である。]。
2.下記一般式[1]で表される化合物又はその塩:
Figure 0005297663
[式中、
−X−は、
(1)−N(R)−(式中、Rは、
1)水素原子、
2)−CONR(式中、R及びRは、それぞれ同一又は異なって、
(a)水素原子、
(b)アリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)水酸基、
b)ハロゲン原子、
c)カルボキシル基、
d)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)ハロゲン原子、(ii)水酸基、及び(iii)C1−6アルコキシ基)、及び
e)C1−6アルコキシ基)、
(c)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のC1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基。)で置換されていてもよい。)、
(d)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)水酸基、
b)ハロゲン原子、
c)アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、
d)−NR2021(式中、R20及びR21は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又は−CO−C1−6アルキル基であるか、或いはR20とR21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記(i)乃至(iv)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
(i)ハロゲン原子、
(ii)水酸基、
(iii)オキソ基、及び
(iv)C1−6アルコキシ基。)を形成していてもよい。)、
e)C1−6アルコキシ基、及び
f)カルボキシル基。)、
(e)−S(=O)−R(式中、Rは、アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、又はC1−6アルキル基である。)、
(f)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)C1−6アルキル基、
b)−CO−C1−6アルキル基、及び
c)オキソ基。)、
(g)C1−6アルコキシ基、又は
(h)単環からなる窒素含有不飽和複素環基(当該複素環基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)
であるか、或いは
(i)RとRが、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基、又は当該複素環と炭素環との縮合環である複素環基(当該両複素環基は、下記a)乃至i)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、
c)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)ハロゲン原子、(ii)水酸基、及び(iii)C1−6アルコキシ基)、
d)カルボキシル基、
e)−CO−C1−6アルキル基、
f)−CO−NR2223(式中、R22及びR23は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR22とR23が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
g)オキソ基、
h)−NR2425(式中、R24及びR25は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又は−CO−C1−6アルキル基であるか、或いはR24とR25が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、及び
i)C1−6アルコキシ基。)を形成していてもよい。)、
3)−COOR10(式中、R10は、
(a)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記a)乃至d)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)水酸基、
b)−NR2627(式中、R26及びR27は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR26とR27が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
c)C1−6アルコキシ基、及び
d)アリール基)、又は
(b)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)C1−6アルキル基、
b)−CO−C1−6アルキル基、及び
c)オキソ基。)である。)、
4)−COR11(式中、R11は、
(a)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記a)乃至h)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、
c)−NR2829(式中、R28及びR29は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、−CO−C1−6アルキル基、−CO−シクロアルキル基、又は−S(=O)−C1−6アルキル基であるか、或いはR28とR29が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
d)−CO−NR3031(式中、R30及びR31は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR30とR31が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
e)C1−6アルコキシ基、
f)アリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)ハロゲン原子、(ii)水酸基、(iii)C1−6アルコキシ基、及び(iv)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい))、
g)カルボキシル基、及び
h)アリールオキシ基)、
(b)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、下記a)及びb)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、及び
b)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基。)。)、
(c)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)C1−6アルキル基、
b)−CO−C1−6アルキル基、及び
c)オキソ基。)、
(d)アリール基(当該アリール基は、下記(1)乃至(3)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、及び(3)C1−6アルコキシ基)、又は
(e)カルボキシル基である。)、
5)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記(a)乃至(d)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
(a)カルボキシル基、
(b)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、同一又は異なった1以上の−CO−NR3233で置換されていてもよい(式中、R32及びR33は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基。)であるか、或いはR32とR33が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)。)、
(c)−CO−NR3435(式中、R34及びR35は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR34とR35が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、及び
(d)アリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。a)ハロゲン原子、及びb)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)。)。)、
6)シクロアルキル基、
7)−S(=O)−R12(式中、R12は、C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、又はアリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。a)ハロゲン原子、及びb)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)。)である。)、
8)−C(=NCN)−R13(式中、R13は、C1−6アルキル基である。)、
9)−C(=NCN)NR1415(式中、R14及びR15は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR14とR15が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
10)アリール基(当該アリール基は、下記(a)乃至(f)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
(a)カルボキシル基、
(b)ハロゲン原子、
(c)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。a)水酸基、b)ハロゲン原子、及びc)C1−6アルコキシ基、)、
(d)−NR3839(式中、R38及びR39は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、−CO−C1−6アルキル基、−CO−NR4041(式中、R40及びR41は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又はC1−6アルコキシ基であるか、或いはR40とR41が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、又は−S(=O)−R42(式中、R42は、C1−6アルキル基である。)であるか、或いはR38とR39が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は1以上のオキソ基で置換されていてもよい。)を形成していてもよい。)、
(e)−CO−NR4344(式中、R43及びR44は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR43とR44が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、及び
(f)−COO−C1−6アルキル基)、又は
11)不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基(当該複素環基は、下記(a)乃至(h)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
(a)カルボキシル基、
(b)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記、a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、及び
c)C1−6アルコキシ基。)、
(c)シクロアルキル基、
(d)ハロゲン原子、
(e)−CO−NR4546(式中、R45及びR46は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR45とR46が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
(f)−COO−C1−6アルキル基、
(g)シアノ基、及び
(h)C1−6アルコキシ基。)である。)、或いは、
(2)−C(R)−(式中、R及びRは、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)−NR1617(式中、R16及びR17は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又は−CO−NR3637(式中、R36及びR37は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR36とR37が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)であるか、或いはR16とR17が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
3)−CONR1819(式中、R18及びR19は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、1以上のカルボキシル基で置換されていてもよい。)、又はアリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(a)ハロゲン原子、及び(b)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))であるか、或いはR18とR19が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
4)不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基、又は
5)カルボキシル基である。)であり;
は、
(1)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。1)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(a)水酸基、及び(b)C1−6アルコキシ基。)、及び2)C1−6アルコキシ基。)であり;
及びRは、それぞれ同一又は異なって、
(1)水素原子、
(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。1)ハロゲン原子、2)水酸基、3)C1−6アルコキシ基、及び4)−OCO−C1−6アルキル基。)、
(3)アリール基(当該アリール基は、下記1)乃至6)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
1)ハロゲン原子、
2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(a)ハロゲン原子、(b)水酸基、及び(c)C1−6アルコキシ基。)、
3)C1−6アルコキシ基(当該C1−6アルコキシ基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
4)カルボキシル基、
5)−COO−C1−6アルキル基、及び
6)シアノ基。)、
(4)不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基(当該複素環基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。1)ハロゲン原子、及び2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、
(5)水酸基、又は
(6)C1−6アルコキシ基である。]。
3.−X−が、−C(R)−(式中、R及びRは、上記1.と同義である。)である、上記1.乃至2.のいずれか1に記載の化合物又はその塩。
4.Rが、
1)−NR1617(式中、R16及びR17は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR16とR17が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
2)−CONR1819(式中、R18及びR19は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR18とR19が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、又は
3)不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基である、
上記1.乃至3.のいずれか1に記載の化合物又はその塩。
5.−X−が、−N(R)−(式中、Rは、上記1.と同義である。)である、上記1.乃至2.のいずれか1に記載の化合物又はその塩。
6.Rが、
1)水素原子、
2)−CONR(式中、R及びRは、それぞれ同一又は異なって、
(a)水素原子、
(b)アリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
a)水酸基、
b)ハロゲン原子、
c)カルボキシル基、
d)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)ハロゲン原子、(ii)水酸基、及び(iii)C1−6アルコキシ基。)及び
e)C1−6アルコキシ基。)、
(c)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のC1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基。)で置換されていてもよい。)、
(d)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
a)水酸基、
b)ハロゲン原子、
c)アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、
d)−NR2021(式中、R20及びR21は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又は−CO−C1−6アルキル基であるか、或いはR20とR21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記(i)乃至(iv)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
(i)ハロゲン原子、
(ii)水酸基、
(iii)オキソ基、及び
(iv)C1−6アルコキシ基。)を形成していてもよい。)、
e)C1−6アルコキシ基、及び
f)カルボキシル基。)、
(e)−S(=O)−R(式中、Rは、アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、又はC1−6アルキル基である。)、又は
(f)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)C1−6アルキル基、
b)−CO−C1−6アルキル基、及び
c)オキソ基。)、又は
(g)単環からなる窒素含有不飽和複素環基(当該複素環基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)
であるか、或いは
(h)RとRが、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至i)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、
c)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基。)、
d)カルボキシル基、
e)−CO−C1−6アルキル基、
f)−CO−NR2223(式中、R22及びR23は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR22とR23が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
g)オキソ基、
h)−NR2425(式中、R24及びR25は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又は−CO−C1−6アルキル基であるか、或いはR24とR25が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、及び
i)C1−6アルコキシ基。)を形成していてもよい(但し、R及びRは、同時に水素原子にならない。)。)、
3)−COOR10(式中、R10は、
(a)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記a)乃至d)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)水酸基、
b)−NR2627(式中、R26及びR27は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR26とR27が、それらが結
合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
c)C1−6アルコキシ基、及び
d)アリール基。)、又は
(b)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)C1−6アルキル基、
b)−CO−C1−6アルキル基、及び
c)オキソ基。)である。)、
4)−COR11(式中、R11は、
(a)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記a)乃至h)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、
c)−NR2829(式中、R28及びR29は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、−CO−C1−6アルキル基、−CO−シクロアルキル基、又は−S(=O)−C1−6アルキル基であるか、或いはR28とR29が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
d)−CO−NR3031(式中、R30及びR31は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR30とR31が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
e)C1−6アルコキシ基、
f)アリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)ハロゲン原子、(ii)水酸基、(iii)C1−6アルコキシ基、及び(iv)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい))、
g)カルボキシル基、及び
h)アリールオキシ基。)、
(b)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、下記a)及びb)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、及び
b)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基。))、又は
(c)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)C1−6アルキル基、
b)−CO−C1−6アルキル基、及び
c)オキソ基。)、
(d)アリール基(当該アリール基は、下記(1)乃至(3)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、及び(3)C1−6アルコキシ基)、又は
(e)カルボキシル基である。)、
5)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記(a)乃至(d)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
(a)カルボキシル基、
(b)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、同一又は異なった1以上の−CO−NR3233で置換されていてもよい(式中、R32及びR33は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基。)であるか、或いはR32とR33が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)。)、
(c)−CO−NR3435(式中、R34及びR35は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR34とR35が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、及び
(d)アリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。a)ハロゲン原子、及びb)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)。)。)、
6)シクロアルキル基、
7)−S(=O)−R12(式中、R12は、C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、又はアリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。a)ハロゲン原子、及びb)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)。)である。)、
8)−C(=NCN)−R13(式中、R13は、C1−6アルキル基である。)、
9)−C(=NCN)NR1415(式中、R14及びR15は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR14とR15が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
10)アリール基(当該アリール基は、下記(a)乃至(f)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
(a)カルボキシル基、
(b)ハロゲン原子、
(c)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。a)水酸基、b)ハロゲン原子、及びc)C1−6アルコキシ基、)、
(d)−NR3839(式中、R38及びR39は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、−CO−C1−6アルキル基、−CO−NR4041(式中、R40及びR41は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又はC1−6アルコキシ基であるか、或いはR40とR41が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、又は−S(=O)−R42(式中、R42は、C1−6アルキル基である。)であるか、或いはR38とR39が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は1以上のオキソ基で置換されていてもよい。)を形成していてもよい。)、
(e)−CO−NR4344(式中、R43及びR44は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR43とR44が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、及び
(f)−COO−C1−6アルキル基)、又は
11)不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基(当該複素環基は、下記(a)乃至(h)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
(a)カルボキシル基、
(b)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、及び
c)C1−6アルコキシ基。)、
(c)シクロアルキル基、
(d)ハロゲン原子、
(e)−CO−NR4546(式中、R45及びR46は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR45とR46が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
(f)−COO−C1−6アルキル基、
(g)シアノ基、及び
(h)C1−6アルコキシ基。)である、
上記1.、2.、又は5.のいずれか1に記載の化合物又はその塩。
7.Rが、
1)−CONR(式中、R及びRは、それぞれ同一又は異なって、
(a)水素原子、
(b)アリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)水酸基、
b)ハロゲン原子、
c)カルボキシル基、
d)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)ハロゲン原子、(ii)水酸基、及び(iii)C1−6アルコキシ基。)、及び
e)C1−6アルコキシ基。)、
(c)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のC1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基。)で置換されていてもよい。)、
(d)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)水酸基、
b)ハロゲン原子、
c)アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、
d)−NR2021(式中、R20及びR21は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又は−CO−C1−6アルキル基であるか、或いはR20とR21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記(i)乃至(iv)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
(i)ハロゲン原子、
(ii)水酸基、
(iii)オキソ基、及び
(iv)C1−6アルコキシ基。)を形成していてもよい。)、
e)C1−6アルコキシ基、及び
f)カルボキシル基。)、
(e)−S(=O)−R(式中、Rは、アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、又はC1−6アルキル基である。)、又は
(f)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)C1−6アルキル基、
b)−CO−C1−6アルキル基、及び
c)オキソ基)、
(g)C1−6アルコキシ基、又は
(h)単環からなる窒素含有不飽和複素環基(当該複素環基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)
であるか、或いは
(i)RとRが、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至i)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、
c)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基。)、
d)カルボキシル基、
e)−CO−C1−6アルキル基、
f)−CO−NR2223(式中、R22及びR23は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR22とR23が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
g)オキソ基、
h)−NR2425(式中、R24及びR25は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又は−CO−C1−6アルキル基であるか、或いはR24とR25が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、及び
i)C1−6アルコキシ基。)を形成していてもよい。(但し、R及びRは、下記群より選ばれる置換基のいずれの組み合わせにもならない。(i)水素原子、及び(ii)無置換のC1−6アルキル基))、
2)−COOR10(式中、R10は、
(a)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記a)乃至d)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
a)水酸基、
b)−NR2627(式中、R26及びR27は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR26とR27が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
c)C1−6アルコキシ基、及び
d)アリール基。)、又は
(b)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)C1−6アルキル基、
b)−CO−C1−6アルキル基、及び
c)オキソ基。)である。)、
3)−COR11(式中、R11は、
(a)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記a)乃至h)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、
c)−NR2829(式中、R28及びR29は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、−CO−C1−6アルキル基、−CO−シクロアルキル基、又は−S(=O)−C1−6アルキル基であるか、或いはR28とR29が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
d)−CO−NR3031(式中、R30及びR31は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR30とR31が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
e)C1−6アルコキシ基、
f)アリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)ハロゲン原子、(ii)水酸基、(iii)C1−6アルコキシ基、及び(iv)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい))、
g)カルボキシル基、及び
h)アリールオキシ基。)、
(b)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、下記a)及びb)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、及び
b)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基。))、又は
(c)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)C1−6アルキル基、
b)−CO−C1−6アルキル基、及び
c)オキソ基。)、
(d)アリール基(当該アリール基は、下記(1)乃至(3)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、及び(3)C1−6アルコキシ基)、又は
(e)カルボキシル基である。)、
4)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記(a)乃至(d)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
(a)カルボキシル基、
(b)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、同一又は異なった1以上の−CO−NR3233で置換されていてもよい(式中、R32及びR33は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基。)であるか、或いはR32とR33が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)。)、
(c)−CO−NR3435(式中、R34及びR35は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR34とR35が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、及び
(d)アリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。a)ハロゲン原子、及びb)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)。)。)、
5)シクロアルキル基、
6)−S(=O)−R12(式中、R12は、C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されている)、又はアリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。a)ハロゲン原子、及びb)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)。)である。)、
7)−C(=NCN)−R13(式中、R13は、C1−6アルキル基である。)、
8)−C(=NCN)NR1415(式中、R14及びR15は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR14とR15が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、又は
9)不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基(当該複素環基は、下記(a)乃至(g)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
(a)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、及び
c)C1−6アルコキシ基。)、
(b)シクロアルキル基、
(c)ハロゲン原子、
(d)−CO−NR4546(式中、R45及びR46は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR45とR46が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
(e)−COO−C1−6アルキル基、
(f)シアノ基、及び
(g)C1−6アルコキシ基。)
である、上記1.、2.、又は5.のいずれか1に記載の化合物又はその塩。
8.Rが、
1)−CONR(式中、R及びRは、それぞれ同一又は異なって、
(a)水素原子、
(b)アリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
a)水酸基、
b)ハロゲン原子、
c)カルボキシル基、
d)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)ハロゲン原子、(ii)水酸基、及び(iii)C1−6アルコキシ基。)、及び
e)C1−6アルコキシ基。)、
(c)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のC1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基。)で置換されていてもよい。)、
(d)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
a)水酸基、
b)ハロゲン原子、
c)アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、
d)−NR2021(式中、R20及びR21は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又は−CO−C1−6アルキル基であるか、或いはR20とR21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記(i)乃至(iv)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
(i)ハロゲン原子、
(ii)水酸基、
(iii)オキソ基、及び
(iv)C1−6アルコキシ基。)を形成していてもよい。)、
e)C1−6アルコキシ基、及び
f)カルボキシル基。)、
(e)−S(=O)−R(式中、Rは、アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、又はC1−6アルキル基である。)、又は
(f)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)C1−6アルキル基、
b)−CO−C1−6アルキル基、及び
c)オキソ基。)、又は
(g)単環からなる窒素含有不飽和複素環基(当該複素環基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)
であるか、或いは
(h)RとRが、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至i)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、
c)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基。)、
d)カルボキシル基、
e)−CO−C1−6アルキル基、
f)−CO−NR2223(式中、R22及びR23は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR22とR23が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
g)オキソ基、
h)−NR2425(式中、R24及びR25は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又は−CO−C1−6アルキル基であるか、或いはR24とR25が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、及び
i)C1−6アルコキシ基。)を形成していてもよい(但し、R及びRは、同時に水素原子にならない。)。)、
2)−COOR10(式中、R10は、
(a)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記a)乃至d)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
a)水酸基、
b)−NR2627(式中、R26及びR27は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR26とR27が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
c)C1−6アルコキシ基、及び
d)アリール基。)、又は
(b)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)C1−6アルキル基、
b)−CO−C1−6アルキル基、及び
c)オキソ基。)である。)、
3)−COR11(式中、R11は、
(a)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記a)乃至h)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、
c)−NR2829(式中、R28及びR29は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、−CO−C1−6アルキル基、−CO−シクロアルキル基、又は−S(=O)−C1−6アルキル基であるか、或いはR28とR29が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
d)−CO−NR3031(式中、R30及びR31は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR30とR31が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
e)C1−6アルコキシ基、
f)アリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)ハロゲン原子、(ii)水酸基、(iii)C1−6アルコキシ基、及び(iv)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい))、
g)カルボキシル基、及び
h)アリールオキシ基。)、
(b)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、下記a)及びb)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、及び
b)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基。))、又は
(c)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)C1−6アルキル基、
b)−CO−C1−6アルキル基、及び
c)オキソ基。)、
(d)アリール基(当該アリール基は、下記(1)乃至(3)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、及び(3)C1−6アルコキシ基)、又は
(e)カルボキシル基である。)、
4)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記(a)乃至(d)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
(a)カルボキシル基、
(b)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、同一又は異なった1以上の−CO−NR3233で置換されていてもよい(式中、R32及びR33は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基。)であるか、或いはR32とR33が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)。)、
(c)−CO−NR3435(式中、R34及びR35は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR34とR35が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、及び
(d)アリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。a)ハロゲン原子、及びb)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)。)。)、
5)シクロアルキル基、
6)−S(=O)−R12(式中、R12は、C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されている。)、又はアリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。a)ハロゲン原子、及びb)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)。)である。)、
7)−C(=NCN)−R13(式中、R13は、C1−6アルキル基である。)、
8)−C(=NCN)NR1415(式中、R14及びR15は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR14とR15が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、又は
9)不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基(当該複素環基は、下記(a)乃至(g)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
(a)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、及び
c)C1−6アルコキシ基。)、
(b)シクロアルキル基、
(c)ハロゲン原子、
(d)−CO−NR4546(式中、R45及びR46は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR45とR46が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
(e)−COO−C1−6アルキル基、
(f)シアノ基、及び
(g)C1−6アルコキシ基。)
である、上記1.、2.、又は5.のいずれか1に記載の化合物又はその塩。
9.Rがシクロプロピル基又は1−メチルシクロプロピル基である、上記1.乃至8.のいずれか1に記載の化合物又はその塩。
10.R及びRが、それぞれ同一又は異なって、
(1)水素原子、
(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。1)ハロゲン原子、及び2)−OCO−C1−6アルキル基。)、
(3)アリール基(当該アリール基は、下記1)乃至5)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
1)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。(a)ハロゲン原子、及び(b)水酸基。)、
2)C1−6アルコキシ基(当該C1−6アルコキシ基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されている。)、
3)カルボキシル基、
4)−COO−C1−6アルキル基、及び
5)シアノ基。)、又は
(4)不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基(当該複素環基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。1)ハロゲン原子、及び2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、
(但し、R及びRは、同時に水素原子にならない。)
である、上記1.乃至9.のいずれか1に記載の化合物又はその塩。
11.Rが、
1)−CONR(式中、R及びRは、それぞれ同一又は異なって、
(a)水素原子、
(b)アリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
a)水酸基、
b)ハロゲン原子、
c)カルボキシル基、
d)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)ハロゲン原子、(ii)水酸基、及び(iii)C1−6アルコキシ基。)、及び
e)C1−6アルコキシ基。)、
(c)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のC1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基。)で置換されていてもよい。)、
(d)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
a)水酸基、
b)ハロゲン原子、
c)アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、
d)−NR2021(式中、R20及びR21は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又は−CO−C1−6アルキル基であるか、或いはR20とR21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記(i)乃至(iv)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
(i)ハロゲン原子、
(ii)水酸基、
(iii)オキソ基、及び
(iv)C1−6アルコキシ基。)を形成していてもよい。)、
e)C1−6アルコキシ基、及び
f)カルボキシル基。)、
(e)−S(=O)−R(式中、Rは、アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、又はC1−6アルキル基である。)、又は
(f)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)C1−6アルキル基、
b)−CO−C1−6アルキル基、及び
c)オキソ基。)、
(g)C1−6アルコキシ基、又は
(h)単環からなる窒素含有不飽和複素環基(当該複素環基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)
であるか、或いは
(i)RとRが、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至i)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、
c)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)ハロゲン原子、(ii)水酸基、及び(iii)C1−6アルコキシ基)、
d)カルボキシル基、
e)−CO−C1−6アルキル基、
f)−CO−NR2223(式中、R22及びR23は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR22とR23が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
g)オキソ基、
h)−NR2425(式中、R24及びR25は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又は−CO−C1−6アルキル基であるか、或いはR24とR25が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、及び
i)C1−6アルコキシ基。)を形成していてもよい(但し、R及びRは、同時に水素原子にならない。)。)、
2)−COOR10(式中、R10は、
(a)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記a)乃至d)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
a)水酸基、
b)−NR2627(式中、R26及びR27は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR26とR27が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
c)C1−6アルコキシ基、及び
d)アリール基。)、又は
(b)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)C1−6アルキル基、
b)−CO−C1−6アルキル基、及び
c)オキソ基。)である。)、
3)−COR11(式中、R11は、
(a)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記a)乃至h)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、
c)−NR2829(式中、R28及びR29は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、−CO−C1−6アルキル基、−CO−シクロアルキル基、又は−S(=O)−C1−6アルキル基であるか、或いはR28とR29が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
d)−CO−NR3031(式中、R30及びR31は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR30とR31が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
e)C1−6アルコキシ基、
f)アリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)ハロゲン原子、(ii)水酸基、(iii)C1−6アルコキシ基、及び(iv)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい))、
g)カルボキシル基、及び
h)アリールオキシ基。)、
(b)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、下記a)及びb)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、及び
b)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基。))、又は
(c)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)C1−6アルキル基、
b)−CO−C1−6アルキル基、及び
c)オキソ基。)、
(d)アリール基(当該アリール基は、下記(1)乃至(3)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、及び(3)C1−6アルコキシ基)、又は
(e)カルボキシル基である。)、
4)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記(a)乃至(d)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
(a)カルボキシル基、
(b)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、同一又は異なった1以上の−CO−NR3233で置換されていてもよい(式中、R32及びR33は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基。)であるか、或いはR32とR33が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)。)、
(c)−CO−NR3435(式中、R34及びR35は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR34とR35が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、及び
(d)アリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。a)ハロゲン原子、及びb)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)。)。)、
5)シクロアルキル基、
6)−S(=O)−R12(式中、R12は、C1−6アルキル基である(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されている。)、又はアリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。a)ハロゲン原子、及びb)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)。)。)、
7)−C(=NCN)−R13(式中、R13は、C1−6アルキル基である。)、
8)−C(=NCN)NR1415(式中、R14及びR15は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR14とR15が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
9)アリール基(当該アリール基は、下記(a)乃至(f)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
(a)カルボキシル基、
(b)ハロゲン原子、
(c)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。a)水酸基、b)ハロゲン原子、及びc)C1−6アルコキシ基)、
(d)−NR3839(式中、R38及びR39は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、−CO−C1−6アルキル基、−CO−NR4041(式中、R40及びR41は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又はC1−6アルコキシ基であるか、或いはR40とR41が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、又は−S(=O)−R42(式中、R42は、C1−6アルキル基である。)であるか、或いはR38とR39が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は1以上のオキソ基で置換されていてもよい。)を形成していてもよい。)、
(e)−CO−NR4344(式中、R43及びR44は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR43とR44が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、及び
(f)−COO−C1−6アルキル基)、又は
10)不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基(当該複素環基は、下記(a)乃至(h)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
(a)カルボキシル基、
(b)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記、a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、及び
c)C1−6アルコキシ基。)、
(c)シクロアルキル基、
(d)ハロゲン原子、
(e)−CO−NR4546(式中、R45及びR46は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR45とR46が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
(f)−COO−C1−6アルキル基、
(g)シアノ基、及び
(h)C1−6アルコキシ基。)
である、上記1.に記載の化合物又はその塩。
12.以下から選択される、上記1.に記載の化合物又はその塩:
(1)1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン、
(2)1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(3)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン、
(4)1−[1−(1−カルバモイルピペリジン−4−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(5)1−{1−[1−(2−カルボキシフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(6)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(7)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1−ヒドロキシメチルシクロプロピルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(8)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(9)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(10)1−{1−[1−(2−アセチルアミノエチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(11)1−{1−[1−(2−アミノエチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(12)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(13)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−ジメチルアミノエチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(14)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(15)1−{1−[1−(アゼチジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(16)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(17)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−ピペリジン−1−イル−エチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(18)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(19)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(20)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(21)1−(5−シクロプロピル−1−{1−[(R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(22)1−(5−シクロプロピル−1−{1−[(S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(23)1−(5−シクロプロピル−1−{1−[(S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチルカルバモイル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(24)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(25)1−{1−[1−(4−カルボキシピペリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(26)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(3−オキソピペラジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(27)1−(5−シクロプロピル−1−{1−[(S)−2−ヒドロキシメチルピロリジン−1−カルボニル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(28)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(3−ヒドロキシメチルアゼチジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(29)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(30)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−イソプロピルピペラジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(31)1−{1−[1−(4−アセチルピペラジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(32)1−(5−シクロプロピル−1−{1−[(R)−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(33)1−{1−[1−(4−カルバモイルピペリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(34)1−{1−[1−(3−カルバモイルアゼチジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(35)1−{1−[1−(4−アミノピペリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(36)1−{1−[1−(3−アミノピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(37)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(ピペリジン−4−イル−カルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(38)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ジメチルアミノピペリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(39)1−{1−[1−(4−アセチルアミノピペリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(40)1−{1−[1−(3−アセチルアミノピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(41)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(3−ジメチルアミノピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(42)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1−メチルピペリジン−4−イル−カルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(43)1−{1−[1−(1−アセチルピペリジン−4−イル−カルバモイル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(44)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−オキソピペリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(45)1−{1−[1−(3−アセチルアミノアゼチジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(46)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(3−オキソピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(47)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2,2,2−トリフルオロエチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(48)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(3,3,4,4−テトラフルオロピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(49)1−(5−シクロプロピル−1−{1−[(S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピルカルバモイル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(50)1−(1−{1−[(S)−1−ベンジル−2−ヒドロキシエチルカルバモイル]ピペリジン−4−イル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(51)1−(5−シクロプロピル−1−{1−[(S)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチルカルバモイル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(52)1−(5−シクロプロピル−1−{1−[(S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチルブチルカルバモイル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(53)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−ヒドロキシフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(54)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1−ヒドロキシメチルシクロペンチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(55)1−[1−(1−ベンゼンスルホニルアミノカルボニルピペリジン−4−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(56)1−[5−シクロプロピル−1−(1−メタンスルホニルアミノカルボニルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(57)1−[5−シクロプロピル−1−(1−メトキシカルボニルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(58)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−ヒドロキシエトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(59)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−ジメチルアミノエトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(60)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(61)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(ピペリジン−4−イル−オキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(62)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1−メチルピペリジン−4−イル−オキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(63)1−{1−[1−(1−アセチルピペリジン−4−イル−オキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(64)1−[1−(1−シクロプロパンカルボニルピペリジン−4−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(65)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(66)1−(5−シクロプロピル−1−{1−[1−(4−フルオロフェニル)シクロプロパンカルボニル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(67)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−ジメチルアミノアセチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(68)1−{1−[1−(2−アセチルアミノアセチル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(69)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1−メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(70)1−{1−[1−(2−アセチルアミノ−2−メチルプロピオニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(71)1−(1−{1−[(S)−2−アセチルアミノプロピオニル]ピペリジン−4−イル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(72)1−(1−{1−[(S)−2−アセチルアミノ−3−メチルブチリル]ピペリジン−4−イル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(73)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(3,3,3−トリフルオロプロピオニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(74)1−(5−シクロプロピル−1−{1−[(S)−5−オキソピロリジン−2−カルボニル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(75)1−{1−[1−(3−アセチルアミノプロピオニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(76)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピオニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(77)1−{1−[1−(2−アミノアセチル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(78)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1−ヒドロキシメチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(79)1−{1−[1−(2−アミノ−2−メチルプロピオニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(80)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ヒドロキシブチリル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(81)1−(5−シクロプロピル−1−{1−[(S)−ピロリジン−2−カルボニル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(82)1−(5−シクロプロピル−1−{1−[(S)−1−メチルピロリジン−2−カルボニル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(83)1−{1−[1−(3−アミノプロピオニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(84)1−(1−{1−[(S)−2−アミノ−3−メチルブチリル]ピペリジン−4−イル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(85)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−メチルアミノアセチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(86)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(ピペリジン−4−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(87)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−イソブチリルアミノアセチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(88)1−{1−[1−(2−シクロプロパンカルボニルアミノアセチル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(89)1−(1−{1−[(S)−1−アセチルピロリジン−2−カルボニル]ピペリジン−4−イル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(90)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−メタンスルホニルアミノアセチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(91)1−{1−[1−(1−アセチルピペリジン−4−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(92)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1−メチルピペリジン−4−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(93)1−{1−[1−(3−カルバモイルプロピオニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(94)1−[1−(1−カルバモイルメチルピペリジン−4−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(95)1−[5−シクロプロピル−1−(1−メチルカルバモイルメチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(96)1−{1−[1−(1−カルバモイル−1−メチルエチル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(97)1−{1−[1−(2−カルバモイルエチル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(98)1−[5−シクロプロピル−1−(1−シクロプロピルメチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(99)1−[5−シクロプロピル−1−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(100)1−[5−シクロプロピル−1−(1−ジメチルカルバモイルメチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(101)1−[1−(1−カルボキシメチルピペリジン−4−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(102)1−[1−(1−カルボキシエチルピペリジン−4−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(103)1−{1−[1−(1−カルバモイルエチル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(104)1−{1−[1−(2−カルボキシ−2−メチルプロピル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(105)1−{1−[1−(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(106)1−{1−[1−(1−カルバモイルシクロプロピルメチル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(107)1−(5−シクロプロピル−1−{1−[1−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)シクロプロピルメチル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(108)1−[5−シクロプロピル−1−(1−トリフルオロメタンスルホニルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(109)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2,2,2−トリフルオロエタンスルフォニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(110)1−{1−[1−(1−シアノイミノエチル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(111)1−(1−{1−[シアノイミノ(メチルアミノ)メチル]ピペリジン−4−イル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(112)1−{1−[1−(N−シアノカルバミミドイル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(113)4−(4−{5−シクロプロピル−4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)安息香酸、
(114)3−(4−{5−シクロプロピル−4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)安息香酸、
(115)5−(4−{5−シクロプロピル−4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)チオフェン−2−カルボン酸、
(116)2−(4−{5−シクロプロピル−4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸、
(117)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(118)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(5−シクロプロピル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(119)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(5−ヒドロキシメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(120)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(5−トリフルオロメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(121)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(R)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(122)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1−メチルシクロプロピルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(R)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(123)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1−イソプロピルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(R)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(124)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(125)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1−イソプロピルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(126)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1−メチルシクロプロピルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(127)(−)−3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシメチル−1−{5−(1−メチルシクロプロピル)−1−[1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}ピロリジン塩酸塩、
(128)(+)−3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシメチル−1−{5−(1−メチルシクロプロピル)−1−[1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}ピロリジン塩酸塩、
(129)1−[5−シクロプロピル−1−(1−ピラジン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(130)1−[1−(trans−4−カルバモイルシクロヘキシル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(131)1−[5−シクロプロピル−1−(trans−4−ウレイドシクロヘキシル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(132)1−{5−シクロプロピル−1−[trans−4−(1H−テトラゾール−5−イル)シクロヘキシル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(133)1−{5−(1−メチルシクロプロピル)−1−[1−(4−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン、
(134)1−{1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−5−(1−メトキシシクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン、
(135)1−{1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−5−(1−メチルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−フェニル−3−トリフルオロメチル−ピロリジン、
(136)3−(2−クロロフェニル)−1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2,4−ジフルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}ピロリジン、
(137)3−(2−クロロピリジン−3−イル)−1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}ピロリジン、
(138)1−{1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−5−(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン、
(139)1−{5−シクロヘキシル−1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン、
(140)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメトキシフェニル)ピロリジン、
(141)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン、
(142)1−(5−シクロプロピル−1−{1−[((S)−1−カルボキシ−2−メチル−プロピル)メチルカルバモイル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン、
(143)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−メトキシ−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン、
(144)1−{1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−5−(1−ヒドロキシメチルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン、
(145)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(チアゾール−2−イルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン、
(146)1−{1−[1−(イソプロポキシカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−5−(1−メチルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン、
(147)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−フルオロベンジルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン、
(148)1−{1−[1−(2,3−ジヒドロインドール−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−(1−メチルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン、
(149)1−{1−[1−(2,3−ジヒドロ[1,4]オキサジン−4−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−(1−メチルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン、
(150)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2,6−ジクロロピリジン−3−イルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン、
(151)1−{5−(1−メチルシクロプロピル)−1−[1−(2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン、
(152)4−(4−{5−シクロプロピル−4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)安息香酸エチル、
(153)1−[1−(1−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−4−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン、
(154)1−{1−[1−(3−カルボキシ−3−メチル−ブチリル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン、
(155)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−フェノキシアセチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン、
(156)1−{1−[1−(3−クロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン、
(157)1−{1−[1−(2−クロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン、
(158)1−[5−シクロプロピル−1−(1−オキザリルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン、
(159)1−{1−[1−(4−クロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン、
(160)1−(5−シクロプロピル−1−{1−[2−(4−フルオロフェニル)アセチル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン、
(161)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(3−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン、
(162)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(3−メトキシベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン、
(163)1−{1−[1−(4−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イル]−5−(1−メチルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン塩酸塩、
(164)1−[1−(1−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン、
(165)1−{1−[1−(4−カルバモイルフェニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン、
(166)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ヒドロキシメチルフェニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン、
(167)1−{1−[1−(5−カルバモイル−ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン、
(168)1−{1−[1−(4−アミノフェニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン、
(169)1−(5−シクロプロピル−1−{1−[4−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン、
(170)1−(5−シクロプロピル−1−{1−[4−(3−メトキシウレイド)フェニル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン、
(171)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−メタンスルホニルアミノフェニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン、
(172)1−[1−(1−エトキシカルバモイルピペリジン−4−イル)−5−(1−メチルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン、
(173)1−[1−(5−クロロピリジン−2−イル)アゼチジン−3−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン、
(174)1−{1−[1−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−5−(1−メチルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−メトキシメチル−3−フェニルピロリジン、
(175)1−{1−[1−(5−シアノ−ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン、
(176)3−(2−アセトキシエチル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−{5−(1−メチルシクロプロピル)−1−[1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}ピロリジン塩酸塩、
(177){(3S*,4R*)−3−メチル−1−{5−(1−メチルシクロプロピル)−1−[1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−4−フェニルピロリジン塩酸塩、
(178)6−(4−{5−シクロプロピル−4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)ニコチン酸メチル、
(179)2−{1−[5−(1−メチルシクロプロピル)−1−(1−ピリミジン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]ピロリジン−3−イル}安息香酸メチル、
(180)3−(2−ヒドロキシメチルフェニル)−1−{5−(1−メチルシクロプロピル)−1−[1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}ピロリジン塩酸塩、
(181)1−[5−シクロプロピル−1−(1−ピリジン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−3−ヒドロキシ−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン、
(182)1−{1−[1−(4−アセチルアミノフェニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン、
(183)4−(4−{5−シクロプロピル−4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)−3−フルオロ安息香酸ナトリウム、
(184)3−(2−シアノフェニル)−1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}ピロリジン、
(185)3−ヒドロキシメチル−1−{1−[1−(4−メトキシピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−5−(1−メチルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−フェニルピロリジン塩酸塩、
(186)3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシメチル−1−{5−(1−メチルシクロプロピル)−1−[1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}ピロリジン塩酸塩、
(187)1−{1−[1−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン、
(188)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(チアゾール−2−イル)ピロリジン、
(189)(S)−2−[(trans−4−{5-シクロプロピル−4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)−ピロリジン−1−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−シクロヘキサンカルボニル)−メチル−アミノ]−3−メチル酪酸、
(190)1−{5−(1−メチルシクロプロピル)−1−[trans−4−(2−フルオロフェニルカルバモイル)シクロヘキシル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン、及び
(191)cis−4−{5−(1−メチルシクロプロピル)−4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)−ピロリジン−1−カルボニル]−ピラゾール−1−イル)−シクロヘキサンカルボン酸。
13.上記1.乃至12.のいずれか1に記載の化合物又はその塩を含む医薬組成物。
14.上記1.乃至12.のいずれか1に記載の化合物又はその塩を含む11βHSD1阻害剤。
15.上記1.乃至12.のいずれか1に記載の化合物又はその塩を含む、グルココルチコイドが関与する病態の治療剤又は予防剤。
16.グルココルチコイドが関与する病態が、
(1)糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、高脂血症、高血圧、又は脂肪肝を含む代謝性疾患、
(2)メタボリックシンドローム、
(3)心筋梗塞又は脳卒中を含む致死的血管イベント、
(4)過食症、
(5)認知障害、神経変性疾患、感情障害、精神分裂病、又は食欲増進を含む神経機能障害の疾患、
(6)免疫能低下を呈する疾患、
(7)緑内障、又は
(8)骨粗鬆症、
である、上記15.記載の治療剤又は予防剤。
17.医薬上有効量の、上記1.乃至12.のいずれか1に記載の化合物又はその塩を投与することを含む、11βHSD1阻害方法。
18.医薬上有効量の、上記1.乃至12.のいずれか1に記載の化合物又はその塩を投与することを含む、グルココルチコイドが関与する病態の治療方法又は予防方法。
19.グルココルチコイドが関与する病態が、
(1)糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、高脂血症、高血圧、又は脂肪肝を含む代謝性疾患、
(2)メタボリックシンドローム、
(3)心筋梗塞又は脳卒中を含む致死的血管イベント、
(4)過食症、
(5)認知障害、神経変性疾患、感情障害、精神分裂病、又は食欲増進を含む神経機能障害の疾患、
(6)免疫能低下を呈する疾患、
(7)緑内障、又は
(8)骨粗鬆症、
である、上記18.記載の治療方法又は予防方法。
20.11βHSD1阻害剤を製造するための、上記1.乃至12.のいずれか1に記載の化合物又はその塩の使用。
21.グルココルチコイドが関与する病態の治療剤又は予防剤を製造するための、上記1.乃至12.のいずれか1に記載の化合物又はその塩の使用。
22.グルココルチコイドが関与する病態が、
(1)糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、高脂血症、高血圧、又は脂肪肝を含む代謝性疾患、
(2)メタボリックシンドローム、
(3)心筋梗塞又は脳卒中を含む致死的血管イベント、
(4)過食症、
(5)認知障害、神経変性疾患、感情障害、精神分裂病、又は食欲増進を含む神経機能障害の疾患、
(6)免疫能低下を呈する疾患、
(7)緑内障、又は
(8)骨粗鬆症、
である、上記21.記載の使用。
23.上記13.に記載の医薬組成物を、
(1)糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、高脂血症、高血圧、又は脂肪肝を含む代謝性疾患、
(2)メタボリックシンドローム、
(3)心筋梗塞又は脳卒中を含む致死的血管イベント、
(4)過食症、
(5)認知障害、神経変性疾患、感情障害、精神分裂病、又は食欲増進を含む神経機能障害の疾患、
(6)免疫能低下を呈する疾患、
(7)緑内障、又は
(8)骨粗鬆症
より選ばれる疾患の治療又は予防の用途に使用することができる或いは使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む、商業パッケージ。
24.下記(1)乃至(5)より選ばれる1乃至3剤と併用するための、上記13.に記載の医薬組成物:
(1)高脂血症の治療剤又は予防剤、
(2)肥満症の治療剤又は予防剤、
(3)糖尿病の治療剤又は予防剤、
(4)糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
(5)高血圧症の治療剤又は予防剤。
25.下記(1)乃至(5)より選ばれる1乃至3剤と併用するための、上記14.に記載の11βHSD1阻害剤:
(1)高脂血症の治療剤又は予防剤、
(2)肥満症の治療剤又は予防剤、
(3)糖尿病の治療剤又は予防剤、
(4)糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
(5)高血圧症の治療剤又は予防剤。
26.下記(1)乃至(5)より選ばれる1乃至3剤と併用するための、上記15.又は16.に記載のグルココルチコイドが関与する病態の治療剤又は予防剤:
(1)高脂血症の治療剤又は予防剤、
(2)肥満症の治療剤又は予防剤、
(3)糖尿病の治療剤又は予防剤、
(4)糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
(5)高血圧症の治療剤又は予防剤。
27.下記(1)乃至(5)より選ばれる1乃至3剤を投与することをさらに含む、上記17.に記載の11βHSD1阻害方法:
(1)高脂血症の治療剤又は予防剤、
(2)肥満症の治療剤又は予防剤、
(3)糖尿病の治療剤又は予防剤、
(4)糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
(5)高血圧症の治療剤又は予防剤。
28.下記(1)乃至(5)より選ばれる1乃至3剤と、上記1.乃至12.のいずれか1に記載の化合物又はその塩とを組み合わせてなる医薬:
(1)高脂血症の治療剤又は予防剤、
(2)肥満症の治療剤又は予防剤、
(3)糖尿病の治療剤又は予防剤、
(4)糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
(5)高血圧症の治療剤又は予防剤。
29.下記(1)乃至(5)より選ばれる1乃至3剤を投与することをさらに含む、上記18.又は19.に記載のグルココルチコイドが関与する病態の治療方法又は予防方法:
(1)高脂血症の治療剤又は予防剤、
(2)肥満症の治療剤又は予防剤、
(3)糖尿病の治療剤又は予防剤、
(4)糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
(5)高血圧症の治療剤又は予防剤。
30.下記(1)乃至(5)より選ばれる1乃至3剤と併用するための、11βHSD1阻害剤を製造するための、上記20.に記載の使用:
(1)高脂血症の治療剤又は予防剤、
(2)肥満症の治療剤又は予防剤、
(3)糖尿病の治療剤又は予防剤、
(4)糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
(5)高血圧症の治療剤又は予防剤。
31.下記(1)乃至(5)より選ばれる1乃至3剤と併用するための、グルココルチコイドが関与する病態の治療剤又は予防剤を製造するための、上記21.又は22.に記載の使用:
(1)高脂血症の治療剤又は予防剤、
(2)肥満症の治療剤又は予防剤、
(3)糖尿病の治療剤又は予防剤、
(4)糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
(5)高血圧症の治療剤又は予防剤。
32.血中グルココルチコイド値が上昇する薬剤と併用して血中グルココルチコイド値の上昇を抑制するための、上記13.に記載の医薬組成物。
33.血中グルココルチコイド値が上昇する薬剤と併用して血中グルココルチコイド値の上昇を抑制するための、上記14.に記載の11βHSD1阻害剤。
34.血中グルココルチコイド値が上昇する薬剤を投与することをさらに含む、上記17.に記載の11βHSD1阻害方法。
35.血中グルココルチコイド値が上昇する薬剤と併用して血中グルココルチコイド値の上昇を抑制するための、上記21.に記載の使用。
36.血中グルココルチコイド値が上昇する薬剤と上記14.に記載の11βHSD1阻害剤を併用投与することを含む、血中グルココルチコイド値の上昇を抑制する方法。
37.2−[(S)−2−ニトロ−1−(2−トリフルオロメチルフェニル)エチル]マロン酸ジメチル。
38.(S)−2−オキソ−4−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸メチル。
39.(S)−4−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−2−オン。
40.(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジンまたはその塩。
41.1−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)−3−((1S,2S)−2−ジメチルアミノシクロヘキシル)−チオウレアの存在下、1−((E)−2−ニトロビニル)−2−トリフルオロメチルベンゼンとマロン酸ジメチルとを反応させる工程を有する、2−[(S)−2−ニトロ−1−(2−トリフルオロメチルフェニル)エチル]マロン酸ジメチルの製造方法。
42.2−[(S)−2−ニトロ−1−(2−トリフルオロメチルフェニル)エチル]マロン酸ジメチルを還元および閉環する工程を有する、(S)−2−オキソ−4−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸メチルの製造方法。
43.(S)−2−オキソ−4−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸メチルを加水分解および脱炭酸する工程を有する、(S)−4−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−2−オンの製造方法。
44.(S)−4−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−2−オンを、還元する工程と、酸で処理して塩を形成する工程とを有する、(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジンの塩の製造方法。
本発明はまた、下記を含む。
45.下記一般式[2]で表される化合物又はその塩:
Figure 0005297663
[式中、
−X−は、
(1)−N(R)−(式中、Rは、
1)水素原子、
2)−CONR(式中、R及びRは、それぞれ同一又は異なって、
(a)水素原子、
(b)アリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)水酸基、
b)ハロゲン原子、
c)カルボキシル基、
d)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)ハロゲン原子、(ii)水酸基、及び(iii)C1−6アルコキシ基)、及び
e)C1−6アルコキシ基)、
(c)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のC1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基。)で置換されていてもよい。)、
(d)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)水酸基、
b)ハロゲン原子、
c)アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、
d)−NR2021(式中、R20及びR21は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又は−CO−C1−6アルキル基であるか、或いはR20とR21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記(i)乃至(iv)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
(i)ハロゲン原子、
(ii)水酸基、
(iii)オキソ基、及び
(iv)C1−6アルコキシ基。)を形成していてもよい。)、
e)C1−6アルコキシ基、及び
f)カルボキシル基。)、
(e)−S(=O)−R(式中、Rは、アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、又はC1−6アルキル基である。)、又は
(f)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)C1−6アルキル基、
b)−CO−C1−6アルキル基、及び
c)オキソ基。)であるか、或いは
(g)RとRが、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基、又は当該複素環と炭素環との縮合環である複素環基(当該両複素環基は、下記a)乃至i)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、
c)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)ハロゲン原子、(ii)水酸基、及び(iii)C1−6アルコキシ基)、
d)カルボキシル基、
e)−CO−C1−6アルキル基、
f)−CO−NR2223(式中、R22及びR23は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR22とR23が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
g)オキソ基、
h)−NR2425(式中、R24及びR25は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又は−CO−C1−6アルキル基であるか、或いはR24とR25が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、及び
i)C1−6アルコキシ基。)を形成していてもよい。)、
3)−COOR10(式中、R10は、
(a)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)水酸基、
b)−NR2627(式中、R26及びR27は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR26とR27が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、及び
c)C1−6アルコキシ基。)、又は
(b)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)C1−6アルキル基、
b)−CO−C1−6アルキル基、及び
c)オキソ基。)である。)、
4)−COR11(式中、R11は、
(a)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記a)乃至g)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、
c)−NR2829(式中、R28及びR29は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、−CO−C1−6アルキル基、−CO−シクロアルキル基、又は−S(=O)−C1−6アルキル基であるか、或いはR28とR29が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
d)−CO−NR3031(式中、R30及びR31は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR30とR31が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
e)C1−6アルコキシ基、
f)アリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)ハロゲン原子、(ii)水酸基、(iii)C1−6アルコキシ基、及び(iv)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい))、及び
g)カルボキシル基)、
(b)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、下記a)及びb)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、及び
b)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基。)。)、又は
(c)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)C1−6アルキル基、
b)−CO−C1−6アルキル基、及び
c)オキソ基。)である。)、
5)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記(a)乃至(d)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
(a)カルボキシル基、
(b)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、同一又は異なった1以上の−CO−NR3233で置換されていてもよい(式中、R32及びR33は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基。)であるか、或いはR32とR33が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)。)、
(c)−CO−NR3435(式中、R34及びR35は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR34とR35が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、及び
(d)アリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。a)ハロゲン原子、及びb)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)。)。)、
6)シクロアルキル基、
7)−S(=O)−R12(式中、R12は、C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、又はアリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。a)ハロゲン原子、及びb)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)。)。)、
8)−C(=NCN)−R13(式中、R13は、C1−6アルキル基である。)、
9)−C(=NCN)NR1415(式中、R14及びR15は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR14とR15が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
10)アリール基(当該アリール基は、下記(a)乃至(f)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
(a)カルボキシル基、
(b)ハロゲン原子、
(c)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。a)水酸基、b)ハロゲン原子、及びc)C1−6アルコキシ基)、
(d)−NR3839(式中、R38及びR39は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、−CO−C1−6アルキル基、−CO−NR4041(式中、R40及びR41は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又はC1−6アルコキシ基であるか、或いはR40とR41が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、又は−S(=O)−R42(式中、R42は、C1−6アルキル基である。)であるか、或いはR38とR39が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は1以上のオキソ基で置換されていてもよい。)を形成していてもよい。)、
(e)−CO−NR4344(式中、R43及びR44は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR43とR44が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、及び
(f)−COO−C1−6アルキル基)、又は
11)不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基(当該複素環基は、下記(a)乃至(g)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
(a)カルボキシル基、
(b)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記、a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、及び
c)C1−6アルコキシ基。)、
(c)シクロアルキル基、
(d)ハロゲン原子、
(e)−CO−NR4546(式中、R45及びR46は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR45とR46が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
(f)−COO−C1−6アルキル基、及び
(g)シアノ基。)である。)、或いは、
(2)−C(R)−(式中、R及びRは、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)−NR1617(式中、R16及びR17は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又は−CO−NR3637(式中、R36及びR37は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR36とR37が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)であるか、或いはR16とR17が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
3)−CONR1819(式中、R18及びR19は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、1以上のカルボキシル基で置換されていてもよい。)、又はアリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(a)ハロゲン原子、及び(b)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)であるか、或いはR18とR19が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
4)不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基、又は
5)カルボキシル基である。)であり;
は、
(1)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のC1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(a)水酸基、及び(b)C1−6アルコキシ基。)で置換されていてもよい。)であり;
及びRは、それぞれ同一又は異なって、
(1)水素原子、
(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。1)ハロゲン原子、2)水酸基、及び3)C1−6アルコキシ基。)、
(3)アリール基(当該アリール基は、下記1)乃至6)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
1)ハロゲン原子、
2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(a)ハロゲン原子、(b)水酸基、及び(c)C1−6アルコキシ基。)、
3)C1−6アルコキシ基(当該C1−6アルコキシ基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
4)カルボキシル基、
5)−COO−C1−6アルキル基、及び
6)シアノ基。)、又は
(4)不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基(当該複素環基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。1)ハロゲン原子、及び2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))である。]。
46.下記一般式[2]で表される上記45.に記載の化合物又はその塩:
Figure 0005297663
[式中、
−X−は、
(1)−N(R)−(式中、Rは、
1)水素原子、
2)−CONR(式中、R及びRは、それぞれ同一又は異なって、
(a)水素原子、
(b)アリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)水酸基、
b)ハロゲン原子、
c)カルボキシル基、
d)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)ハロゲン原子、(ii)水酸基、及び(iii)C1−6アルコキシ基)、及び
e)C1−6アルコキシ基。)、
(c)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のC1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基)で置換されていてもよい。)、
(d)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)水酸基、
b)ハロゲン原子、
c)アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、
d)−NR2021(式中、R20及びR21は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又は−CO−C1−6アルキル基であるか、或いはR20とR21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記(i)乃至(iv)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
(i)ハロゲン原子、
(ii)水酸基、
(iii)オキソ基、及び
(iv)C1−6アルコキシ基。)を形成していてもよい。)、及び
e)C1−6アルコキシ基。)、
(e)−S(=O)−R(式中、Rは、アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、又はC1−6アルキル基である。)、又は
(f)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)C1−6アルキル基、
b)−CO−C1−6アルキル基、及び
c)オキソ基。)であるか、或いは
(g)RとRが、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至i)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、
c)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基)、
d)カルボキシル基、
e)−CO−C1−6アルキル基、
f)−CO−NR2223(式中、R22及びR23は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR22とR23が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
g)オキソ基、
h)−NR2425(式中、R24及びR25は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又は−CO−C1−6アルキル基であるか、或いはR24とR25が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、及び
i)C1−6アルコキシ基。)を形成していてもよい。)、
3)−COOR10(式中、R10は、
(a)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)水酸基、
b)−NR2627(式中、R26及びR27は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR26とR27が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、及び
c)C1−6アルコキシ基。)、又は
(b)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)C1−6アルキル基、
b)−CO−C1−6アルキル基、及び
c)オキソ基。)である。)、
4)−COR11(式中、R11は、
(a)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記a)乃至e)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、
c)−NR2829(式中、R28及びR29は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、−CO−C1−6アルキル基、−CO−シクロアルキル基、又は−S(=O)−C1−6アルキル基であるか、或いはR28とR29が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
d)−CO−NR3031(式中、R30及びR31は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR30とR31が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、及び
e)C1−6アルコキシ基。)、
(b)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、下記a)及びb)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、及び
b)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基))、又は
(c)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)C1−6アルキル基、
b)−CO−C1−6アルキル基、及び
c)オキソ基。)である。)、
5)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記(a)乃至(c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
(a)カルボキシル基、
(b)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、同一又は異なった1以上の−CO−NR3233で置換されていてもよい(式中、R32及びR33は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基)であるか、或いはR32とR33が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)。)、及び
(c)−CO−NR3435(式中、R34及びR35は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR34とR35が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)。)、
6)シクロアルキル基、
7)−S(=O)−R12(式中、R12は、C1−6アルキル基である(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)。)、
8)−C(=NCN)−R13(式中、R13は、C1−6アルキル基である。)、
9)−C(=NCN)NR1415(式中、R14及びR15は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR14とR15が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
10)アリール基(当該アリール基は、下記(1)乃至(3)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、及び(3)カルボキシル基)、又は
11)不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基(当該複素環基は、下記(a)乃至(c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
(a)カルボキシル基、
(b)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、及び
c)C1−6アルコキシ基。)、及び
(c)シクロアルキル基。)である。)、或いは、
(2)−C(R)−(式中、R及びRは、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)−NR1617(式中、R16及びR17は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又は−CO−NR3637(式中、R36及びR37は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR36とR37が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)であるか、或いはR16とR17が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
3)−CONR1819(式中、R18及びR19は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR18とR19が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、又は
4)不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基である。)であり;
は、
(1)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のC1−6アルキル基で置換されていてもよい。)であり;
及びRは、それぞれ同一又は異なって、
(1)水素原子、
(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基)、
(3)アリール基(当該アリール基は、下記1)及び2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
1)ハロゲン原子、及び
2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)。)、又は
(4)不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基である。]。
47.−X−が、−C(R)−(式中、R及びRは、上記46.と同義である。)である、上記45.又は46.に記載の化合物又はその塩。
48.Rが、
1)−NR1617(式中、R16及びR17は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR16とR17が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
2)−CONR1819(式中、R18及びR19は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR18とR19が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、又は
3)不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基である、
上記45.乃至47.のいずれかに記載の化合物又はその塩。
49.−X−が、−N(R)−(式中、Rは、上記46.と同義である。)である、上記45.又は46.に記載の化合物又はその塩。
50.Rが、
1)水素原子、
2)−CONR(式中、R及びRは、それぞれ同一又は異なって、
(a)水素原子、
(b)アリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
a)水酸基、
b)ハロゲン原子、
c)カルボキシル基、
d)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)ハロゲン原子、(ii)水酸基、及び(iii)C1−6アルコキシ基)、及び
e)C1−6アルコキシ基。)、
(c)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のC1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基)で置換されていてもよい。)、
(d)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
a)水酸基、
b)ハロゲン原子、
c)アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、
d)−NR2021(式中、R20及びR21は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又は−CO−C1−6アルキル基であるか、或いはR20とR21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記(i)乃至(iv)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
(i)ハロゲン原子、
(ii)水酸基、
(iii)オキソ基、及び
(iv)C1−6アルコキシ基。)を形成していてもよい。)、及び
e)C1−6アルコキシ基。)、
(e)−S(=O)−R(式中、Rは、アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、又はC1−6アルキル基である。)、又は
(f)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)C1−6アルキル基、
b)−CO−C1−6アルキル基、及び
c)オキソ基。)であるか、或いは
(g)RとRが、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至i)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、
c)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基)、
d)カルボキシル基、
e)−CO−C1−6アルキル基、
f)−CO−NR2223(式中、R22及びR23は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR22とR23が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
g)オキソ基、
h)−NR2425(式中、R24及びR25は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又は−CO−C1−6アルキル基であるか、或いはR24とR25が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、及び
i)C1−6アルコキシ基。)を形成していてもよい(但し、R及びRは、同時に水素原子にならない。)。)、
3)−COOR10(式中、R10は、
(a)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)水酸基、
b)−NR2627(式中、R26及びR27は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR26とR27が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、及び
c)C1−6アルコキシ基。)、又は
(b)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)C1−6アルキル基、
b)−CO−C1−6アルキル基、及び
c)オキソ基。)である。)、
4)−COR11(式中、R11は、
(a)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記a)乃至e)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、
c)−NR2829(式中、R28及びR29は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、−CO−C1−6アルキル基、−CO−シクロアルキル基、又は−S(=O)−C1−6アルキル基であるか、或いはR28とR29が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
d)−CO−NR3031(式中、R30及びR31は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR30とR31が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、及び
e)C1−6アルコキシ基。)、
(b)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、下記a)及びb)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、及び
b)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基))、又は
(c)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)C1−6アルキル基、
b)−CO−C1−6アルキル基、及び
c)オキソ基。)である。)、
5)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記(a)乃至(c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
(a)カルボキシル基、
(b)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、同一又は異なった1以上の−CO−NR3233で置換されていてもよい(式中、R32及びR33は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基)であるか、或いはR32とR33が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)。)、及び
(c)−CO−NR3435(式中、R34及びR35は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR34とR35が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)。)、
6)シクロアルキル基、
7)−S(=O)−R12(式中、R12は、C1−6アルキル基である(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)。)、
8)−C(=NCN)−R13(式中、R13は、C1−6アルキル基である。)、
9)−C(=NCN)NR1415(式中、R14及びR15は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR14とR15が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
10)アリール基(当該アリール基は、下記(1)乃至(3)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、及び(3)カルボキシル基)、又は
11)不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基(当該複素環基は、下記(a)乃至(c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
(a)カルボキシル基、
(b)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、及び
c)C1−6アルコキシ基。)、及び
(c)シクロアルキル基。)である、
上記45.、46.又は49.のいずれかに記載の化合物又はその塩。
51.Rが、
1)−CONR(式中、R及びRは、それぞれ同一又は異なって、
(a)水素原子、
(b)アリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)水酸基、
b)ハロゲン原子、
c)カルボキシル基、
d)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)ハロゲン原子、(ii)水酸基、及び(iii)C1−6アルコキシ基)、及び
e)C1−6アルコキシ基。)、
(c)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のC1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基)で置換されていてもよい。)、
(d)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)水酸基、
b)ハロゲン原子、
c)アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、
d)−NR2021(式中、R20及びR21は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又は−CO−C1−6アルキル基であるか、或いはR20とR21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記(i)乃至(iv)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
(i)ハロゲン原子、
(ii)水酸基、
(iii)オキソ基、及び
(iv)C1−6アルコキシ基。)を形成していてもよい。)、及び
e)C1−6アルコキシ基。)、
(e)−S(=O)−R(式中、Rは、アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、又はC1−6アルキル基である。)、又は
(f)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)C1−6アルキル基、
b)−CO−C1−6アルキル基、及び
c)オキソ基。)であるか、或いは
(g)RとRが、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至i)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、
c)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基)、
d)カルボキシル基、
e)−CO−C1−6アルキル基、
f)−CO−NR2223(式中、R22及びR23は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR22とR23が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
g)オキソ基、
h)−NR2425(式中、R24及びR25は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又は−CO−C1−6アルキル基であるか、或いはR24とR25が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、及び
i)C1−6アルコキシ基。)を形成していてもよい(但し、R及びRは、同時に水素原子にも無置換のC1−6アルキル基にもならない。)。)、
2)−COOR10(式中、R10は、
(a)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
a)水酸基、
b)−NR2627(式中、R26及びR27は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR26とR27が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、及び
c)C1−6アルコキシ基。)、又は
(b)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)C1−6アルキル基、
b)−CO−C1−6アルキル基、及び
c)オキソ基。)である。)、
3)−COR11(式中、R11は、
(a)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記a)乃至e)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、
c)−NR2829(式中、R28及びR29は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、−CO−C1−6アルキル基、−CO−シクロアルキル基、又は−S(=O)−C1−6アルキル基であるか、或いはR28とR29が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
d)−CO−NR3031(式中、R30及びR31は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR30とR31が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、及び
e)C1−6アルコキシ基。)、
(b)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、下記a)及びb)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、及び
b)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基))、又は
(c)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)C1−6アルキル基、
b)−CO−C1−6アルキル基、及び
c)オキソ基。)である。)、
4)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記(a)乃至(c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
(a)カルボキシル基、
(b)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、同一又は異なった1以上の−CO−NR3233で置換されていてもよい(式中、R32及びR33は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基)であるか、或いはR32とR33が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)。)、及び
(c)−CO−NR3435(式中、R34及びR35は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR34とR35が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)。)、
5)シクロアルキル基、
6)−S(=O)−R12(式中、R12は、C1−6アルキル基である(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されている)。)、
7)−C(=NCN)−R13(式中、R13は、C1−6アルキル基である。)、
8)−C(=NCN)NR1415(式中、R14及びR15は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR14とR15が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、又は
9)不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基(当該複素環基は、下記(a)及び(b)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
(a)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、及び
c)C1−6アルコキシ基。)、及び
(b)シクロアルキル基。)
である、上記45.、46.又は49.のいずれかに記載の化合物又はその塩。
52.Rが、
1)−CONR(式中、R及びRは、それぞれ同一又は異なって、
(a)水素原子、
(b)アリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
a)水酸基、
b)ハロゲン原子、
c)カルボキシル基、
d)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)ハロゲン原子、(ii)水酸基、及び(iii)C1−6アルコキシ基)、及び
e)C1−6アルコキシ基。)、
(c)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のC1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基)で置換されていてもよい。)、
(d)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
a)水酸基、
b)ハロゲン原子、
c)アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、
d)−NR2021(式中、R20及びR21は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又は−CO−C1−6アルキル基であるか、或いはR20とR21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記(i)乃至(iv)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
(i)ハロゲン原子、
(ii)水酸基、
(iii)オキソ基、及び
(iv)C1−6アルコキシ基。)を形成していてもよい。)、及び
e)C1−6アルコキシ基。)、
(e)−S(=O)−R(式中、Rは、アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、又はC1−6アルキル基である。)、又は
(f)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)C1−6アルキル基、
b)−CO−C1−6アルキル基、及び
c)オキソ基。)であるか、或いは
(g)RとRが、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至i)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、
c)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基)、
d)カルボキシル基、
e)−CO−C1−6アルキル基、
f)−CO−NR2223(式中、R22及びR23は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR22とR23が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
g)オキソ基、
h)−NR2425(式中、R24及びR25は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又は−CO−C1−6アルキル基であるか、或いはR24とR25が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、及び
i)C1−6アルコキシ基。)を形成していてもよい(但し、R及びRは、同時に水素原子にも無置換のC1−6アルキル基にもならない。)。)、
2)−COOR10(式中、R10は、
(a)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
a)水酸基、
b)−NR2627(式中、R26及びR27は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR26とR27が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、及び
c)C1−6アルコキシ基。)、又は
(b)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)C1−6アルキル基、
b)−CO−C1−6アルキル基、及び
c)オキソ基。)である。)、
3)−COR11(式中、R11は、
(a)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記a)乃至e)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、
c)−NR2829(式中、R28及びR29は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、−CO−C1−6アルキル基、−CO−シクロアルキル基、又は−S(=O)−C1−6アルキル基であるか、或いはR28とR29が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
d)−CO−NR3031(式中、R30及びR31は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR30とR31が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、及び
e)C1−6アルコキシ基。)、
(b)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、下記a)及びb)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、及び
b)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基))、又は
(c)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)C1−6アルキル基、
b)−CO−C1−6アルキル基、及び
c)オキソ基。)である。)、
4)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記(a)乃至(c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
(a)カルボキシル基、
(b)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、同一又は異なった1以上の−CO−NR3233で置換されていてもよい(式中、R32及びR33は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基)であるか、或いはR32とR33が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)。)、及び
(c)−CO−NR3435(式中、R34及びR35は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR34とR35が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)。)、
5)シクロアルキル基、
6)−S(=O)−R12(式中、R12は、C1−6アルキル基である(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されている。)。)、
7)−C(=NCN)−R13(式中、R13は、C1−6アルキル基である。)、
8)−C(=NCN)NR1415(式中、R14及びR15は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR14とR15が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、又は
9)不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基(当該複素環基は、下記(a)及び(b)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
(a)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、及び
c)C1−6アルコキシ基。)、及び
(b)シクロアルキル基。)
である、上記45.、46.又は49.のいずれかに記載の化合物又はその塩。
53.Rがシクロプロピル基又は1−メチルシクロプロピル基である、上記45.乃至52.のいずれかに記載の化合物又はその塩。
54.R及びRが、それぞれ同一又は異なって、
(1)水素原子、
(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基)、
(3)フェニル基(当該フェニル基は、下記1)及び2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
1)ハロゲン原子、及び
2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)。)、又は
(4)不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基
である、上記45.乃至53.のいずれかに記載の化合物又はその塩。
55.以下から選択される、上記45.に記載の化合物又はその塩:
(1)1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン、
(2)1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(3)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン、
(4)1−[1−(1−カルバモイルピペリジン−4−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(5)1−{1−[1−(2−カルボキシフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(6)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(7)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1−ヒドロキシメチルシクロプロピルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(8)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(9)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(10)1−{1−[1−(2−アセチルアミノエチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(11)1−{1−[1−(2−アミノエチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(12)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(13)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−ジメチルアミノエチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(14)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(15)1−{1−[1−(アゼチジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(16)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(17)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−ピペリジン−1−イル−エチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(18)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(19)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(20)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(21)1−(5−シクロプロピル−1−{1−[(R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(22)1−(5−シクロプロピル−1−{1−[(S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(23)1−(5−シクロプロピル−1−{1−[(S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチルカルバモイル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(24)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(25)1−{1−[1−(4−カルボキシピペリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(26)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(3−オキソピペラジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(27)1−(5−シクロプロピル−1−{1−[(S)−2−ヒドロキシメチルピロリジン−1−カルボニル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(28)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(3−ヒドロキシメチルアゼチジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(29)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(30)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−イソプロピルピペラジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(31)1−{1−[1−(4−アセチルピペラジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(32)1−(5−シクロプロピル−1−{1−[(R)−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(33)1−{1−[1−(4−カルバモイルピペリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(34)1−{1−[1−(3−カルバモイルアゼチジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(35)1−{1−[1−(4−アミノピペリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(36)1−{1−[1−(3−アミノピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(37)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(ピペリジン−4−イル−カルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(38)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ジメチルアミノピペリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(39)1−{1−[1−(4−アセチルアミノピペリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(40)1−{1−[1−(3−アセチルアミノピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(41)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(3−ジメチルアミノピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(42)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1−メチルピペリジン−4−イル−カルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(43)1−{1−[1−(1−アセチルピペリジン−4−イル−カルバモイル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(44)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−オキソピペリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(45)1−{1−[1−(3−アセチルアミノアゼチジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(46)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(3−オキソピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(47)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2,2,2−トリフルオロエチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(48)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(3,3,4,4−テトラフルオロピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(49)1−(5−シクロプロピル−1−{1−[(S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピルカルバモイル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(50)1−(1−{1−[(S)−1−ベンジル−2−ヒドロキシエチルカルバモイル]ピペリジン−4−イル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(51)1−(5−シクロプロピル−1−{1−[(S)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチルカルバモイル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(52)1−(5−シクロプロピル−1−{1−[(S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチルブチルカルバモイル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(53)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−ヒドロキシフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(54)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1−ヒドロキシメチルシクロペンチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(55)1−[1−(1−ベンゼンスルホニルアミノカルボニルピペリジン−4−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(56)1−[5−シクロプロピル−1−(1−メタンスルホニルアミノカルボニルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(57)1−[5−シクロプロピル−1−(1−メトキシカルボニルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(58)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−ヒドロキシエトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(59)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−ジメチルアミノエトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(60)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(61)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(ピペリジン−4−イル−オキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(62)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1−メチルピペリジン−4−イル−オキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(63)1−{1−[1−(1−アセチルピペリジン−4−イル−オキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(64)1−[1−(1−シクロプロパンカルボニルピペリジン−4−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(65)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(66)1−(5−シクロプロピル−1−{1−[1−(4−フルオロフェニル)シクロプロパンカルボニル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(67)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−ジメチルアミノアセチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(68)1−{1−[1−(2−アセチルアミノアセチル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(69)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1−メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(70)1−{1−[1−(2−アセチルアミノ−2−メチルプロピオニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(71)1−(1−{1−[(S)−2−アセチルアミノプロピオニル]ピペリジン−4−イル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(72)1−(1−{1−[(S)−2−アセチルアミノ−3−メチルブチリル]ピペリジン−4−イル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(73)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(3,3,3−トリフルオロプロピオニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(74)1−(5−シクロプロピル−1−{1−[(S)−5−オキソピロリジン−2−カルボニル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(75)1−{1−[1−(3−アセチルアミノプロピオニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(76)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピオニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(77)1−{1−[1−(2−アミノアセチル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(78)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1−ヒドロキシメチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(79)1−{1−[1−(2−アミノ−2−メチルプロピオニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(80)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ヒドロキシブチリル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(81)1−(5−シクロプロピル−1−{1−[(S)−ピロリジン−2−カルボニル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(82)1−(5−シクロプロピル−1−{1−[(S)−1−メチルピロリジン−2−カルボニル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(83)1−{1−[1−(3−アミノプロピオニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(84)1−(1−{1−[(S)−2−アミノ−3−メチルブチリル]ピペリジン−4−イル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(85)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−メチルアミノアセチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(86)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(ピペリジン−4−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(87)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−イソブチリルアミノアセチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(88)1−{1−[1−(2−シクロプロパンカルボニルアミノアセチル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(89)1−(1−{1−[(S)−1−アセチルピロリジン−2−カルボニル]ピペリジン−4−イル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(90)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−メタンスルホニルアミノアセチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(91)1−{1−[1−(1−アセチルピペリジン−4−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(92)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1−メチルピペリジン−4−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(93)1−{1−[1−(3−カルバモイルプロピオニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(94)1−[1−(1−カルバモイルメチルピペリジン−4−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(95)1−[5−シクロプロピル−1−(1−メチルカルバモイルメチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(96)1−{1−[1−(1−カルバモイル−1−メチルエチル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(97)1−{1−[1−(2−カルバモイルエチル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(98)1−[5−シクロプロピル−1−(1−シクロプロピルメチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(99)1−[5−シクロプロピル−1−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(100)1−[5−シクロプロピル−1−(1−ジメチルカルバモイルメチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(101)1−[1−(1−カルボキシメチルピペリジン−4−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(102)1−[1−(1−カルボキシエチルピペリジン−4−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(103)1−{1−[1−(1−カルバモイルエチル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(104)1−{1−[1−(2−カルボキシ−2−メチルプロピル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(105)1−{1−[1−(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(106)1−{1−[1−(1−カルバモイルシクロプロピルメチル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(107)1−(5−シクロプロピル−1−{1−[1−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)シクロプロピルメチル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(108)1−[5−シクロプロピル−1−(1−トリフルオロメタンスルホニルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(109)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2,2,2−トリフルオロエタンスルフォニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(110)1−{1−[1−(1−シアノイミノエチル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(111)1−(1−{1−[シアノイミノ(メチルアミノ)メチル]ピペリジン−4−イル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(112)1−{1−[1−(N−シアノカルバミミドイル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(113)4−(4−{5−シクロプロピル−4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)安息香酸、
(114)3−(4−{5−シクロプロピル−4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)安息香酸、
(115)5−(4−{5−シクロプロピル−4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)チオフェン−2−カルボン酸、
(116)2−(4−{5−シクロプロピル−4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸、
(117)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(118)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(5−シクロプロピル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(119)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(5−ヒドロキシメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(120)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(5−トリフルオロメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(121)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(R)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(122)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1−メチルシクロプロピルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(R)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(123)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1−イソプロピルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(R)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(124)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(125)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1−イソプロピルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(126)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1−メチルシクロプロピルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(127)(−)−3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシメチル−1−{5−(1−メチルシクロプロピル)−1−[1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}ピロリジン塩酸塩、
(128)(+)−3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシメチル−1−{5−(1−メチルシクロプロピル)−1−[1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}ピロリジン塩酸塩、
(129)1−[5−シクロプロピル−1−(1−ピラジン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(130)1−[1−(trans−4−カルバモイルシクロヘキシル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
(131)1−[5−シクロプロピル−1−(trans−4−ウレイドシクロヘキシル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、及び
(132)1−{5−シクロプロピル−1−[trans−4−(1H−テトラゾール−5−イル)シクロヘキシル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン。
56.上記45.乃至55.のいずれかに記載の化合物又はその塩を含む医薬組成物。
57.上記45.乃至55.のいずれかに記載の化合物又はその塩を含む11βHSD1阻害剤。
58.上記45.乃至55.のいずれかに記載の化合物又はその塩を含む、グルココルチコイドが関与する病態の治療剤又は予防剤。
59.グルココルチコイドが関与する病態が、
(1)糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、高脂血症、高血圧、脂肪肝を含む代謝性疾患、
(2)メタボリックシンドローム、
(3)それら疾患を基盤とする心筋梗塞や脳卒中を含む致死的血管イベント、
(4)過食症、
(5)認知障害、神経細胞の消失をきたす神経変性疾患、不安、うつ病若しくは躁病を含む感情障害、精神分裂病、食欲増進を含む神経機能障害の疾患、
(6)免疫不全を含む免疫能低下を呈する疾患の治療若しくは予防、又は免疫能亢進を目的とした疾患、
(7)緑内障、又は
(8)骨粗鬆症、
である、上記58.記載の治療剤又は予防剤。
60.医薬上有効量の、上記45.乃至55.のいずれかに記載の化合物又はその塩を投与することを含む、11βHSD1阻害方法。
61.医薬上有効量の、上記45.乃至55.のいずれかに記載の化合物又はその塩を投与することを含む、グルココルチコイドが関与する病態の治療方法又は予防方法。
62.グルココルチコイドが関与する病態が、
(1)糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、高脂血症、高血圧、脂肪肝を含む代謝性疾患、
(2)メタボリックシンドローム、
(3)それら疾患を基盤とする心筋梗塞や脳卒中を含む致死的血管イベント、
(4)過食症、
(5)認知障害、神経細胞の消失をきたす神経変性疾患、不安、うつ病若しくは躁病を含む感情障害、精神分裂病、食欲増進を含む神経機能障害の疾患、
(6)免疫不全を含む免疫能低下を呈する疾患の治療若しくは予防、又は免疫能亢進を目的とした疾患、
(7)緑内障、又は
(8)骨粗鬆症、
である、上記61.記載の治療方法又は予防方法。
63.11βHSD1阻害剤を製造するための、上記45.乃至55.のいずれかに記載の化合物又はその塩の使用。
64.グルココルチコイドが関与する病態の治療剤又は予防剤を製造するための、上記45.乃至55.のいずれかに記載の化合物又はその塩の使用。
65.グルココルチコイドが関与する病態が、
(1)糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、高脂血症、高血圧、脂肪肝を含む代謝性疾患、
(2)メタボリックシンドローム、
(3)それら疾患を基盤とする心筋梗塞や脳卒中を含む致死的血管イベント、
(4)過食症、
(5)認知障害、神経細胞の消失をきたす神経変性疾患、不安、うつ病若しくは躁病を含む感情障害、精神分裂病、食欲増進を含む神経機能障害の疾患、
(6)免疫不全を含む免疫能低下を呈する疾患の治療若しくは予防、又は免疫能亢進を目的とした疾患、
(7)緑内障、又は
(8)骨粗鬆症、
である、上記64.記載の使用。
66.上記56.に記載の医薬組成物を、
(1)糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、高脂血症、高血圧、脂肪肝を含む代謝性疾患、
(2)メタボリックシンドローム、
(3)それら疾患を基盤とする心筋梗塞や脳卒中を含む致死的血管イベント、
(4)過食症、
(5)認知障害、神経細胞の消失をきたす神経変性疾患、不安、うつ病若しくは躁病を含む感情障害、精神分裂病、食欲増進を含む神経機能障害の疾患、
(6)免疫不全を含む免疫能低下を呈する疾患の治療若しくは予防、又は免疫能亢進を目的とした疾患、
(7)緑内障、及び
(8)骨粗鬆症
より選ばれる疾患の治療又は予防の用途に使用することができる或いは使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む、商業パッケージ。
67.下記(1)乃至(5)より選ばれる1乃至3剤と併用するための、上記56.に記載の医薬組成物:
(1)高脂血症の治療剤又は予防剤、
(2)肥満症の治療剤又は予防剤、
(3)糖尿病の治療剤又は予防剤、
(4)糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
(5)高血圧症の治療剤又は予防剤。
68.下記(1)乃至(5)より選ばれる1乃至3剤と併用するための、上記57.に記載の11βHSD1阻害剤:
(1)高脂血症の治療剤又は予防剤、
(2)肥満症の治療剤又は予防剤、
(3)糖尿病の治療剤又は予防剤、
(4)糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
(5)高血圧症の治療剤又は予防剤。
69.下記(1)乃至(5)より選ばれる1乃至3剤と併用するための、上記58.又は59.に記載のグルココルチコイドが関与する病態の治療剤又は予防剤:
(1)高脂血症の治療剤又は予防剤、
(2)肥満症の治療剤又は予防剤、
(3)糖尿病の治療剤又は予防剤、
(4)糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
(5)高血圧症の治療剤又は予防剤。
70.下記(1)乃至(5)より選ばれる1乃至3剤を投与することをさらに含む、上記60.に記載の11βHSD1阻害方法:
(1)高脂血症の治療剤又は予防剤、
(2)肥満症の治療剤又は予防剤、
(3)糖尿病の治療剤又は予防剤、
(4)糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
(5)高血圧症の治療剤又は予防剤。
71.下記(1)乃至(5)より選ばれる1乃至3剤と、上記45.乃至55.のいずれかに記載の化合物又はその塩とを組み合わせてなる医薬:
(1)高脂血症の治療剤又は予防剤、
(2)肥満症の治療剤又は予防剤、
(3)糖尿病の治療剤又は予防剤、
(4)糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
(5)高血圧症の治療剤又は予防剤。
72.下記(1)乃至(5)より選ばれる1乃至3剤を投与することをさらに含む、上記61.又は62.に記載のグルココルチコイドが関与する病態の治療方法又は予防方法:
(1)高脂血症の治療剤又は予防剤、
(2)肥満症の治療剤又は予防剤、
(3)糖尿病の治療剤又は予防剤、
(4)糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
(5)高血圧症の治療剤又は予防剤。
73.下記(1)乃至(5)より選ばれる1乃至3剤と併用するための、11βHSD1阻害剤を製造するための、上記63.に記載の使用:
(1)高脂血症の治療剤又は予防剤、
(2)肥満症の治療剤又は予防剤、
(3)糖尿病の治療剤又は予防剤、
(4)糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
(5)高血圧症の治療剤又は予防剤。
74.下記(1)乃至(5)より選ばれる1乃至3剤と併用するための、グルココルチコイドが関与する病態の治療剤又は予防剤を製造するための、上記64.又は65.に記載の使用:
(1)高脂血症の治療剤又は予防剤、
(2)肥満症の治療剤又は予防剤、
(3)糖尿病の治療剤又は予防剤、
(4)糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
(5)高血圧症の治療剤又は予防剤。
75.血中グルココルチコイド値が上昇する薬剤と併用して血中グルココルチコイド値の上昇を抑制するための、上記56.に記載の医薬組成物。
76.血中グルココルチコイド値が上昇する薬剤と併用して血中グルココルチコイド値の上昇を抑制するための、上記57.に記載の11βHSD1阻害剤。
77.血中グルココルチコイド値が上昇する薬剤を投与することをさらに含む、上記60.に記載の11βHSD1阻害方法。
78.血中グルココルチコイド値が上昇する薬剤と併用して血中グルココルチコイド値の上昇を抑制するための、上記64.に記載の使用。
79.血中グルココルチコイド値が上昇する薬剤と上記57.に記載の11βHSD1阻害剤を併用投与することを含む、血中グルココルチコイド値の上昇を抑制する方法。
本発明はさらに、下記を含む。
80.下記一般式[3]で表される化合物又はその医薬上許容される塩:
Figure 0005297663
[式中、
は、
(1)−CONR(式中、R及びRは、それぞれ同一若しくは異なって、
1)水素原子、
2)C1−6アルキル基、
3)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のC1−6アルキル基で置換されていてもよい。)、又は
4)アリール基(当該アリール基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)である。)、
(2)アリール基(当該アリール基は、1以上のカルボキシル基で置換されていてもよい。)、又は
(3)不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基(当該複素環基は、1以上のカルボキシル基で置換されていてもよい。)であり;
は、
(1)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のC1−6アルキル基で置換されていてもよい。)であり;
及びRは、それぞれ同一若しくは異なって、
(1)水素原子、
(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、1以上の水酸基で置換されていてもよい。)、
(3)アリール基(当該アリール基は、ハロゲン原子及び1以上のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。)、又は
(4)不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基である。]。
81.Rが、
(1)−CONR(式中、R及びRは、それぞれ同一若しくは異なって、
1)水素原子、
2)C1−6アルキル基、
3)シクロプロピル基(当該シクロプロピル基は、同一又は異なってもよい1以上のC1−6アルキル基で置換されていてもよい。)、又は
4)フェニル基(当該フェニル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
(2)フェニル基(当該フェニル基は、1以上のカルボキシル基で置換されていてもよい。)、又は
(3)不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基(当該複素環基は、1以上のカルボキシル基で置換されていてもよい。)である、上記80.に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
82.Rがシクロプロピル基又はメチルシクロプロピル基である、上記80.に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
83.R及びRが、それぞれ同一若しくは異なって、
(1)水素原子、
(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、1以上の水酸基で置換されていてもよい。)、
(3)フェニル基(当該フェニル基は、ハロゲン原子及び1以上のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。)、又は
(4)不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基である、上記80.に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
84.以下から選択される、上記80.に記載の化合物又はその医薬上許容される塩:
(1)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−(3−ピリジン−3−イル)ピロリジン、
(2)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−{(R)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)}ピロリジン、
(3)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1−メチルシクロプロピルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−{(R)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)}ピロリジン、
(4)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1−イソプロピルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−{(R)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)}ピロリジン、
(5)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−{(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)}ピロリジン、
(6)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1−イソプロピルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−{(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)}ピロリジン、
(7)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1−メチルシクロプロピルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−{(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)}ピロリジン、
(8)(−)1−{5−(1−メチルシクロプロピル)−1−[(1−ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシメチルピロリジン塩酸塩、
(9)(+)1−{5−(1−メチルシクロプロピル)−1−[(1−ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシメチルピロリジン塩酸塩、
(10)4−(4−{5−シクロプロピル−4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)安息香酸、
(11)3−(4−{5−シクロプロピル−4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)安息香酸、
(12)5−(4−{5−シクロプロピル−4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)チオフェン−2−カルボン酸、及び
(13)2−(4−{5−シクロプロピル−4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸。
85.上記80.乃至84.のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩と医薬上許容される担体とを含有する医薬組成物。
86.上記80.乃至84.のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する11βHSD1阻害剤。
87.上記80.乃至84.のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、グルココルチコイドが関与する病態の治療剤又は予防剤。
88.グルココルチコイドが関与する病態が、
(1)糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、高脂血症、高血圧、脂肪肝を含む代謝性疾患、
(2)メタボリックシンドローム、
(3)それら疾患を基盤とする心筋梗塞や脳卒中を含む致死的血管イベント、
(4)過食症、
(5)認知障害、神経細胞の消失をきたす神経変性疾患、不安、うつ病若しくは躁病を含む感情障害、精神分裂病、食欲増進を含む神経機能障害の疾患、
(6)免疫不全を含む免疫能低下を呈する疾患の治療若しくは予防、又は免疫能亢進を目的とした疾患、
(7)緑内障、又は
(8)骨粗鬆症、
である、上記87.記載の治療剤又は予防剤。
89.下記(1)乃至(5)より選ばれる1乃至3剤と併用するための、上記85.に記載の医薬組成物:
(1)高脂血症の治療剤又は予防剤、
(2)肥満症の治療剤又は予防剤、
(3)糖尿病の治療剤又は予防剤、
(4)糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
(5)高血圧症の治療剤又は予防剤。
90.下記(1)乃至(5)より選ばれる1乃至3剤と併用するための、上記86.に記載の11βHSD1阻害剤:
(1)高脂血症の治療剤又は予防剤、
(2)肥満症の治療剤又は予防剤、
(3)糖尿病の治療剤又は予防剤、
(4)糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
(5)高血圧症の治療剤又は予防剤。
91.下記(1)乃至(5)より選ばれる1乃至3剤と併用するための、上記87.又は88.に記載のグルココルチコイドが関与する病態の治療剤又は予防剤:
(1)高脂血症の治療剤又は予防剤、
(2)肥満症の治療剤又は予防剤、
(3)糖尿病の治療剤又は予防剤、
(4)糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
(5)高血圧症の治療剤又は予防剤。
92.血中グルココルチコイド値が上昇する薬剤と併用して血中グルココルチコイド値の上昇を抑制するための、上記85.に記載の医薬組成物。
93.血中グルココルチコイド値が上昇する薬剤と併用して血中グルココルチコイド値の上昇を抑制するための、上記86.に記載の11βHSD1阻害剤。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において使用する置換基の定義は以下のとおりである。
「C1−6アルキル基」とは、炭素数1乃至6の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、1,2−ジメチル−プロピル基、ヘキシル基、1,3−ジメチル−ブチル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数1乃至4の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基である。
において、好ましい「C1−6アルキル基」は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基である。
又はRにおいて、好ましい「C1−6アルキル基」は、メチル基である。
又はRにおいて、好ましい「C1−6アルキル基」は、エチル基、イソプロピル基、tert−ブチル基、1,2−ジメチル−プロピル基、1,3−ジメチル−ブチル基である。
において、好ましい「C1−6アルキル基」は、メチル基である。
10において、好ましい「C1−6アルキル基」は、メチル基、エチル基である。
11において、好ましい「C1−6アルキル基」は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、tert−ブチル基である。
12において、好ましい「C1−6アルキル基」は、メチル基、エチル基である。
13において、好ましい「C1−6アルキル基」は、メチル基である。
14又はR15において、好ましい「C1−6アルキル基」は、メチル基である。
「C2−6アルケニル基」とは、炭素数2乃至6の直鎖状又は分岐鎖状のアルケニル基であり、例えば、ビニル基、n−プロペニル基、イソプロペニル基、n−ブテニル基、イソブテニル基、sec−ブテニル基、tert−ブテニル基、n−ペンテニル基、イソペンテニル基、ネオペンテニル基、1−メチルプロペニル基、n−ヘキセニル基、イソヘキセニル基、1,1−ジメチルブテニル基、2,2−ジメチルブテニル基、3,3−ジメチルブテニル基、3,3−ジメチルプロペニル基、2−エチルブテニル基等が挙げられる。
「C1−6アルコキシ基」とは、そのアルキル部分が上記定義の「C1−6アルキル基」であるアルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、tert−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。好ましくはフッ素原子又は塩素原子である。さらに好ましくはフッ素原子である。
「アリール基」とは、炭素数6乃至14の芳香族炭化水素基であり、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、アズレニル基、フェナントリル基等が挙げられる。好ましくは、フェニル基である。
「アリールオキシ基」とは、そのアリール部分が上記定義の「アリール基」であるアリールオキシ基であり、例えば、フェノキシ基、ナフチルオキシ基等が挙げられる。
「シクロアルキル基」とは、炭素数3乃至8のシクロアルキル基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。好ましくは炭素数3乃至6のシクロアルキル基であり、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。特に好ましくはシクロプロピル基、シクロペンチル基である。
「不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基」とは、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1つ、好ましくは1乃至4個のヘテロ原子を有する不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基を意味する。不飽和とは、部分的不飽和及び完全不飽和を含む。例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基等の単環である5員の芳香族複素環基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、チアジニル基、オキサジアジニル基、ピラニル基、チオピラニル基等の単環である6員の芳香族複素環基が挙げられる。単環である5員の芳香族複素環基として好ましくは、チエニル基、チアゾリル基である。単環である6員の芳香族複素環基として好ましくは、ピリジル基、ピリミジニル基である。
において、好ましい「不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基」は、ピリジル基、チエニル基、チアゾリル基、トリアゾリル基(特に好ましくは、1,2,4−トリアゾリル基である。)、テトラゾリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基である。
又はRにおいて、好ましい「不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基」は、ピリジル基又はチアゾリル基である。さらに好ましくはピリジル基である。
「単環からなる窒素含有飽和複素環基」とは、例えば、アゼチジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、オキサゾリジニル基、2−オキソピロリジニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、2−オキソピペリジニル基、4−オキソピペリジニル基、2,6−ジオキソピペリジニル基等の少なくとも1個の窒素原子を有する飽和の4員乃至6員の単環からなる複素環を意味する。好ましい「単環からなる窒素含有飽和複素環基」は、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、チオモルホリニル基である。
−NRにおいて、好ましい「単環からなる窒素含有飽和複素環基」は、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、チオモルホリニル基である(当該複素環基は、下記群より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されていてもよい。
ハロゲン原子、
水酸基、
1以上の水酸基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
カルボキシル基、
アセチル基、
カルバモイル基、
1−6アルキル基及びアセチル基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基、及び
オキソ基。)。
−NR2021において、好ましい「単環からなる窒素含有飽和複素環基」は、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基である(当該複素環基は、ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されていてもよい。)。
−NR2627において、好ましい「単環からなる窒素含有飽和複素環基」は、ピペリジル基又はピロリジニル基である。さらに好ましくはピペリジル基である。
10において、好ましい「単環からなる窒素含有飽和複素環基」は、ピペリジル基である。
11において、好ましい「単環からなる窒素含有飽和複素環基」は、ピロリジニル基、ピペリジル基である(当該複素環基は、C1−6アルキル基、−CO−C1−6アルキル基及びオキソ基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されていてもよい。)。
「1以上の置換基で置換されていてもよい」とは、無置換であるか、又は最低1つから許容されうる最大数までの置換基で置換されていてもよいことを意味する。例えば、メチル基の場合は、1乃至3個の置換基で置換されていてもよいことを意味し、エチル基の場合は1乃至5個の置換基で置換されていてもよいことを意味する。2個以上の置換基で置換されている場合の置換基はそれぞれ同一でも異なってもよく、また、置換基の位置は任意であって、特に制限されるものではない。
「同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基」として好ましくは、同一又は異なってもよい1乃至3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基である。特に、「同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基」として好ましくは、1乃至3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、さらに好ましくは、3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、さらに好ましくは、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基である。
次に、各基についての好適な基は以下の通りである。
[好適な環A]
環Aは、
(1)単環からなる窒素含有飽和複素環基(すなわち、−X−が−N(R)−である)、又は
(2)シクロアルキル基(すなわち、−X−が−C(R)−である)であり、好ましくは、
(1)アゼチジニル基又はピペリジル基、又は
(2)シクロヘキシル基である。
[好適なR
は、好ましくは、C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は水酸基で置換されていてもよい)及びC1−6アルコキシ基より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよいシクロプロピル基、シクロヘキシル基である。さらに好ましくは、1以上のメチル基(当該メチル基は水酸基で置換されていてもよい)又はメトキシ基で置換されていてもよいシクロプロピル基、シクロヘキシル基である。特に好ましくは、シクロプロピル基、メチルシクロプロピル基、メトキシシクロプロピル基、テトラメチルシクロプロピル基、ヒドロキシメチルシクロプロピル基及びシクロヘキシル基である。
[好適なR及びR
及びRは、好ましくは、同時に水素原子にならない。
及びRは、より好ましくは、一方が水素原子、水酸基、C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、メトキシ基及びアセチルオキシ基より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい)又はC1−6アルコキシ基であり、且つ他方は水素原子でない。
及びRは、さらに好ましくは、一方が水素原子、水酸基、C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、メトキシ基及びアセチルオキシ基より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい)又はC1−6アルコキシ基であり、且つ他方は、ハロゲン原子、C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子又は水酸基で置換されていてもよい。)、C1−6アルコキシ基(当該C1−6アルコキシ基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、C1−6アルコキシカルボニル基及びシアノ基より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい下記群から選ばれる置換基である。
・フェニル基、
・ピリジル基、及び
・チアゾリル基。
及びRは、特に好ましくは、一方が水素原子、水酸基、C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、メトキシ基及びアセチルオキシ基より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている)又はメトキシ基であり、且つ他方は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メトキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基及びシアノ基より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい下記群から選ばれる置換基である。
・フェニル基、
・ピリジル基、及び
・チアゾリル基。
[好適なR及びR
及びRは、好ましくは、それぞれ同一又は異なって、
・水素原子、
・水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基及びC1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、1以上の水酸基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
・炭素数3乃至6のシクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、1以上の水酸基で置換されていてもよいC1−6アルキル基で置換されていてもよい。)、
・水酸基、ハロゲン原子、フェニル基(当該フェニル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい)、カルボキシル基及び−NR2021(式中R20及びR21は、一般式[1]中の定義と同義である。)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
・−S(=O)−R(式中、Rは、フェニル基、又はC1−6アルキル基である。)、
・置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
・ハロゲン原子で2位及び6位に置換されていてもよいピリジニル基、
・置換されていてもよい窒素含有不飽和複素環基、又は
・C1−6アルキル基、及び−CO−C1−6アルキル基より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい単環からなる窒素含有飽和複素環基であるか、或いは、
・RとRが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、及びチオモルホリニル基より選ばれる、単環からなる窒素含有飽和複素環基、又は、ジヒドロインドリル基、ジヒドロ[1,4]オキサジニル基、及びテトラヒドロベンゾ[b]アゼピニル基より選ばれる、当該複素環と炭素環との縮合環である複素環基(当該両複素環基は、下記群より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されていてもよい。
ハロゲン原子、
水酸基、
1以上の水酸基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
カルボキシル基、
アセチル基、
カルバモイル基、
1−6アルキル基及びアセチル基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基、及び
オキソ基。)を形成していてもよい。
及びRは、より、好ましくは、それぞれ同一又は異なって、
・水素原子、
・水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基及びC1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、1以上の水酸基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。)より選ばれる置換基でオルト位及び/又はパラ位に置換されていてもよいフェニル基、
・1以上の水酸基で置換されていてもよいC1−6アルキル基で置換されていてもよいシクロプロピル基又はシクロペンチル基、
・水酸基、ハロゲン原子、フェニル基(当該フェニル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい)、カルボキシル基及び−NR2021(式中R20及びR21は、一般式[1]中の定義と同義である。)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されたC1−6アルキル基、
・−S(=O)−R(式中、Rは、フェニル基、又はメチル基である。)、
・C1−6アルコキシ基、
・ハロゲン原子で2位及び6位に置換されたピリジニル基、
・置換されていてもよいチアゾリル基、又は
・C1−6アルキル基、及び−CO−C1−6アルキル基より選ばれる1つの置換基で1位に置換されていてもよいピペリジン−4−イル基であるか、或いは、
・RとRが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン−1−イル基、ピロリジン−1−イル基、ピペリジン−1−イル基、ピペラジン−1−イル基、及びチオモルホリン−4−イル基より選ばれる、単環からなる窒素含有飽和複素環基、又は、ジヒドロインドール−1−イル基、ジヒドロ[1,4]オキサジン−1−イル基、及びテトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−イル基より選ばれる、当該複素環と炭素環との縮合環である複素環基(当該両複素環基は、下記群より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されていてもよい。
ハロゲン原子、
水酸基、
1以上の水酸基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
カルボキシル基、
アセチル基、
カルバモイル基、
1−6アルキル基及びアセチル基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基、及び
オキソ基。)を形成していてもよい。
及びRは、さらに好ましくは、それぞれ同一又は異なって、
・水素原子、
・水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基及びC1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、1以上の水酸基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。)より選ばれる置換基でオルト位及び/又はパラ位に置換されたフェニル基、
・1以上の水酸基で置換されたC1−6アルキル基で置換されたシクロプロピル基又はシクロペンチル基、
・水酸基、ハロゲン原子、フェニル基(当該フェニル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい)、カルボキシル基及び−NR2021(式中R20及びR21は、一般式[1]中の定義と同義である。)より選ばれる1個の置換基で置換されたC1−6アルキル基、
・−S(=O)−R(式中、Rは、フェニル基、又はメチル基である。)、
・C1−3アルコキシ基、
・ハロゲン原子で2位及び6位に置換されたピリジン−3−イル基、
・チアゾリル基、又は
・−CO−C1−6アルキル基で1位に置換されていてもよいピペリジン−4−イル基であるか、或いは、
・RとRが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン−1−イル基、ピロリジン−1−イル基、ピペリジン−1−イル基、ピペラジン−1−イル基、及びチオモルホリン−4−イル基より選ばれる、単環からなる窒素含有飽和複素環基、又は、ジヒドロインドール−1−イル基、ジヒドロ[1,4]オキサジン−1−イル基、及びテトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−イル基より選ばれる、当該複素環と炭素環との縮合環である複素環基(当該両複素環基は、下記群より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されていてもよい。
ハロゲン原子、
水酸基、
1以上の水酸基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
カルボキシル基、
アセチル基、
カルバモイル基、
1−6アルキル基及びアセチル基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基、及び
オキソ基。)を形成していてもよい。
及びRは、特に好ましくは、それぞれ同一又は異なって、
・水素原子、
・2−フルオロフェニル基、
・2−カルボキシフェニル基、
・2−ヒドロキシメチルフェニル基、
・1−ヒドロキシメチルシクロプロピル基、
・2−ヒドロキシエチル基、
・2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル基、
・2−アセチルアミノエチル基、
・2−アミノエチル基、
・2−ジメチルアミノエチル基、
・2−ピペリジン−1−イル−エチル基、
・2−ヒドロキシ−1−メチルエチル基、
・ピペリジン−4−イル基、
・1−メチル−ピペリジン−4−イル基、
・1−アセチル−ピペリジン−4−イル基、
・2,2,2−トリフルオロエチル基、
・1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル基、
・1−ヒドロキシメチル−2−フェニルエチル基、
・2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル基、
・1−ヒドロキシメチル−3−メチルブチル基、
・2−ヒドロキシフェニル基、
・1−ヒドロキシメチル−シクロペンチル基、
・ベンゼンスルホニル基、
・4−トリフルオロメチルフェニル基、
・2,4−ジフルオロフェニル基、
・1−カルボキシ−2−メチルプロピル基、
・チアゾール−2−イル基、
・イソプロポキシ基、
・4−フルオロベンジル基、
・2,6−ジクロロピリジン−3−イル基、
・エトキシ基、又は
・メシル基であるか、或いは、
・RとRが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、下記群より選ばれる、単環からなる窒素含有飽和複素環基、又は当該複素環と炭素環との縮合環である複素環基を形成していてもよい。
アゼチジン−1−イル基、
3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル基、
3−ヒドロキシメチルアゼチジン−1−イル基、
3−アセチルアゼチジン−1−イル基、
3−アセチルアミノアゼチジン−1−イル基、
3−ヒドロキシピロリジン−1−イル基、
3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル基、
3,3,4,4−テトラフルオロピロリジン−1−イル基、
2−ヒドロキシメチルピロリジン−1−イル基、
2−アミノピロリジン−1−イル基、
2−アセチルアミノピロリジン−1−イル基、
2−ジメチルアミノピロリジン−1−イル基、
3−オキソ−ピロリジン−1−イル基、
4−ヒドロキシピペリジン−1−イル基、
4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル基、
4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イル基、
4−カルボキシピペリジン−1−イル基、
3−ヒドロキシピペリジン−1−イル基、
4−カルバモイルピペリジン−1−イル基、
4−アミノピペリジン−1−イル基、
4−ジメチルアミノピペリジン−1−イル基、
4−アセチルアミノピペリジン−1−イル基、
4−メチルピペラジン−1−イル基、
4−イソプロピルピペラジン−1−イル基、
4−アセチルピペラジン−1−イル基、
1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル基、
3−オキソ−ピペリジン−1−イル基、
4−オキソ−ピペリジン−1−イル基、
2,3−ジヒドロインドール−1−イル基、
2,3−ジヒドロ[1,4]オキサジン−1−イル基、又は
2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−イル基。
また、好ましくは、R及びRは、同時に水素原子にならない。より好ましくは、R及びRは、一方が水素原子であり、且つ他方は水素原子でない。
[好適なR10
10は、好ましくは、
・C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、水酸基、フェニル基及び−NR2627(式中、R26及びR27は、それぞれ同一又は異なってC1−6アルキル基であるか、或いはR26とR27が、それらが結合する窒素原子と一緒になってピペリジル基を形成していてもよい。)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。)、又は
・ピペリジル基(当該ピペリジル基は、C1−6アルキル基及び−CO−C1−6アルキル基より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。)
である。
10は、より好ましくは、
・C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、水酸基、フェニル基及び−NR2627(式中、R26及びR27は、それぞれ同一又は異なってC1−6アルキル基であるか、或いはR26とR27が、それらが結合する窒素原子と一緒になってピペリジル基を形成していてもよい。)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。)、又は
・ピペリジン−4−イル基(当該ピペリジン−4−イル基は、C1−6アルキル基及び−CO−C1−6アルキル基より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。)
である。
10は、さらに好ましくは、
・C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、水酸基、フェニル基及び−NR2627(式中、R26及びR27は、それぞれ同一又は異なってC1−6アルキル基であるか、或いはR26とR27が、それらが結合する窒素原子と一緒になってピペリジル基を形成していてもよい。)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。)、又は
・ピペリジン−4−イル基(当該ピペリジン−4−イル基は、C1−6アルキル基及び−CO−C1−6アルキル基より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。)
である。
10は、特に好ましくは、
・メチル基、
・2−ヒドロキシエチル基、
・2−ジメチルアミノエチル基、
・2−ピペリジン−1−イル−エチル基、
・ピペリジン−4−イル基、
・1−メチル−ピペリジン−4−イル基、
・ベンジル基、又は
・1−アセチル−ピペリジン−4−イル基
である。
[好適なR11
11は、好ましくは、
・C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記a)乃至g)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、
c)−NR2829(式中、R28及びR29は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、−CO−C1−6アルキル基、−CO−シクロアルキル基、又は−S(=O)−C1−6アルキル基である。)、
d)カルバモイル基、
e)カルボキシル基、
f)フェノキシ基、及び
g)フルオロフェニル基。)、
・シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、下記a)及びb)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基、及び
b)1以上の水酸基で置換されていてもよいC1−6アルキル基。)、
・アリール基(当該アリール基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子、
b)同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、及び
c)C1−6アルコキシ基。)、
・カルボキシル基、又は
・単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)C1−6アルキル基、
b)−CO−C1−6アルキル基、及び
c)オキソ基。)
である。
11は、より好ましくは、
・C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記a)乃至g)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、
c)−NR2829(式中、R28及びR29は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、−CO−C1−6アルキル基、−CO−シクロアルキル基、又は−S(=O)−C1−6アルキル基である。)、
d)カルバモイル基、
e)カルボキシル基、
f)フェノキシ基、及び
g)フルオロフェニル基。)、
・シクロプロピル基(当該シクロプロピル基は、下記a)及びb)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基、及び
b)1以上の水酸基で置換されていてもよいC1−6アルキル基。)、
・フェニル基(当該フェニル基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子、
b)同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、及び
c)C1−6アルコキシ基。)、
・カルボキシル基、又は
・ピロリジニル基及びピペリジル基より選ばれる、単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)C1−6アルキル基、
b)−CO−C1−6アルキル基、及び
c)オキソ基。)
である。
11は、さらに好ましくは、
・C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記a)乃至g)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、
c)−NR2829(式中、R28及びR29は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、−CO−C1−6アルキル基、−CO−シクロアルキル基、又は−S(=O)−C1−6アルキル基である。)、
d)カルバモイル基、
e)カルボキシル基、
f)フェノキシ基、及び
g)フルオロフェニル基。)、
・シクロプロピル基(当該シクロプロピル基は、下記a)及びb)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基、及び
b)1以上の水酸基で置換されていてもよいC1−6アルキル基。)、
・フェニル基(当該フェニル基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
a)同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子、
b)同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、及び
c)C1−6アルコキシ基。)、
・カルボキシル基、又は
・ピロリジン−2−イル基及びピペリジン−4−イル基より選ばれる、単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
a)C1−6アルキル基、
b)−CO−C1−6アルキル基、及び
c)オキソ基。)
である。
11は、特に好ましくは、
・2,2,2−トリフルオロエチル基、
・ヒドロキシメチル基、
・3−ヒドロキシ−プロピル基、
・2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル基、
・アミノメチル基、
・2−アミノ−エチル基、
・1−アミノ−1−メチル−エチル基、
・1−アミノ−2−メチル−プロピル基、
・メチルアミノ−メチル基、
・ジメチルアミノ−メチル基、
・アセチルアミノ−メチル基、
・1−アセチルアミノ−エチル基、
・2−アセチルアミノ−エチル基、
・1−アセチルアミノ−1−メチル−エチル基、
・1−アセチルアミノ−2−メチル−プロピル基、
・イソブチリルアミノ−メチル基、
・シクロプロパンカルボニル−アミノ−メチル基、
・メタンスルホニルアミノ−メチル基、
・2−カルバモイル−エチル基、
・シクロプロピル基、
・1−(4−フルオロ−フェニル)−シクロプロピル基、
・1−メチル−シクロプロピル基、
・1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル基、
・ピロリジン−1−イル基、
・ピロリジン−2−イル基、
・ピペリジン−4−イル基、
・1−メチル−ピロリジン−2−イル基、
・1−メチル−ピペリジン−4−イル基、
・1−アセチル−ピロリジン−2−イル基、
・1−アセチル−ピペリジン−4−イル基、
・2−カルボキシ−2−メチルプロピル基、
・フェノキシメチル基、
・2−クロロフェニル基、
・3−クロロフェニル基、
・4−クロロフェニル基、
・カルボキシル基、
・4−フルオロベンジル基、
・3−トリフルオロメチルフェニル基、
・3−メトキシフェニル基、又は
・5−オキソ−ピロリジン−2−イル基である。
本発明化合物の塩としては、医薬上許容される塩が好ましい。一般式[1’]で表される本発明化合物の塩は、常法に従って製造することができる。一般式[1’]で表される本発明化合物の塩は、化合物[1’](以下、これらとその塩をまとめて本発明化合物ともいう)と、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸;シュウ酸、マロン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メチルスルホン酸、ベンジルスルホン酸等の有機酸;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アンモニウム等の無機塩基;メチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、グアニジン、コリン、シンコニン等の有機塩基;リジン、アルギニン、アラニン等のアミノ酸等とを反応させることにより得ることができる。なお、本発明においては、本発明化合物の含水物、水和物及び溶媒和物も包含される。
また、本発明化合物においては種々の異性体が存在する。例えば、幾何異性体としてE体及びZ体が存在し、また、不斉炭素原子が存在する場合は、これらに基づく立体異性体としての鏡像異性体及びジアステレオマーが存在し、また互変異性体も存在し得る。従って、本発明には、これらすべての異性体及びそれらの混合物が包含される。また、本発明は、本発明化合物の他に、均等化合物としてそれら化合物のプロドラッグ化合物及び代謝化合物をも包含する。
ここで、「プロドラッグ」とは、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、加水分解や加溶媒分解によって、又は生理的条件下で分解することによって、医薬的に活性を示す誘導体である。プロドラッグは、例えば、経口投与における吸収改善のため、或いは、標的部位へのターゲティングのために利用される。化学的又は代謝的に分解しうる基がどのようなものであるのか、当該基を化合物にどのように導入するのかは、医薬分野において十分確立されているので、本発明においてもそのような公知の技術が採用されてよい。プロドラッグ化のための修飾部位としては、例えば、本発明化合物中の水酸基、カルボキシル基、アミノ基、チオール基等の反応性の高い官能基が挙げられる。
例えば、水酸基に対しては、−CO−C1−6アルキル基、−CO−C1−6アルキル基、−CONH−C1−6アルキル基、−CO−C2−6アルケニル基、−CO−C2−6アルケニル基、−CONH−C2−6アルケニル基、−CO−アリール基、−CO−アリール基、−CONH−アリール基、−CO−複素環基、−CO−複素環基、−CONH−複素環基(当該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、アリール基、複素環基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、水酸基、C1−6アルコキシ基、カルボキシル基、アミノ基、アミノ酸残基、−PO、−SOH、−CO−ポリエチレングリコール残基、−CO−ポリエチレングリコール残基、−CO−ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基、−CO−ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基等で置換されていてもよい。)等の置換基が導入されている誘導体が挙げられる。
アミノ基に対しては、−CO−C1−6アルキル基、−CO−C1−6アルキル基、−CO−C2−6アルケニル基、−CO−C2−6アルケニル基、−CO−アリール基、−CO−アリール基、−CO−複素環基、−CO−複素環基(当該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、アリール基、複素環基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、水酸基、C1−6アルコキシ基、カルボキシル基、アミノ基、アミノ酸残基、−PO、−SOH、−CO−ポリエチレングリコール残基、−CO−ポリエチレングリコール残基、−CO−ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基、−CO−ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基、−PO等で置換されていてもよい。)等の置換基が導入されている誘導体が挙げられる。
カルボキシル基に対しては、C1−6アルコキシ基、アリールオキシ基(当該C1−6アルコキシ基、アリールオキシ基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、水酸基、C1−6アルコキシ基、カルボキシル基、アミノ基、アミノ酸残基、−PO、−SOH、ポリエチレングリコール残基、ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基等で置換されていてもよい。)等の置換基が導入されている誘導体が挙げられる。
なお、上記において「複素環基」とは、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも一つ、好ましくは1乃至4個のヘテロ原子を有する飽和若しくは不飽和(部分的不飽和及び完全不飽和を含む)の単環である5員若しくは6員の複素環基、或いはこれらの複素環同士の縮合環基又はこれらの複素環とベンゼン、シクロペンタン及びシクロヘキサンから選ばれる炭素環との縮合環基を意味する。
「飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基」としては、例えば、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、1,3−ジオキソラニル基、1,3−オキサチオラニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ジオキサニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、2−オキソピロリジニル基、2−オキソピペリジニル基、4−オキソピペリジニル基、2,6−ジオキソピペリジニル基等が挙げられる。
「不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基」としては、例えば、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、1,2−ジヒドロ−2−オキソイミダゾリル基、ピラゾリル基、ジアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基(1,2,4−トリアゾリル基、1,2,3−トリアゾリル基)、テトラゾリル基、1,3,4−オキサジアゾリル基、1,2,4−オキサジアゾリル基、1,3,4−チアジアゾリル基、1,2,4−チアジアゾリル基、フラザニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、3,4−ジヒドロ−4−オキソピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、1,3,5−トリアジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、オキサゾリニル基(2−オキサゾリニル基、3−オキサゾリニル基、4−オキサゾリニル基)、イソオキサゾリニル基、チアゾリニル基、イソチアゾリニル基、ピラニル基、2−オキソピラニル基、2−オキソ−2,5−ジヒドロフラニル基、1,1−ジオキソ−1H−イソチアゾリル基が挙げられる。
「縮合環である複素環基」としては、例えば、インドリル基(例えば、4−インドリル基、7−インドリル基等)、イソインドリル基、1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソイソインドリル基、ベンゾフラニル基(例えば、4−ベンゾフラニル基、7−ベンゾフラニル基等)、インダゾリル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基(例えば、4−ベンゾチオフェニル基、7−ベンゾチオフェニル基等)、ベンゾオキサゾリル基(例えば、4−ベンゾオキサゾリル基、7−ベンゾオキサゾリル基等)、ベンズイミダゾリル基(例えば、4−ベンズイミダゾリル基、7−ベンズイミダゾリル基等)、ベンゾチアゾリル基(例えば、4−ベンゾチアゾリル基、7−ベンゾチアゾリル基等)、インドリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、1,2−ジヒドロ−2−オキソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キノリジニル基、プリル基、プテリジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、5,6,7,8−テトラヒドロキノリル基、1,2,3,4−テトラヒドロキノリル基、2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリル基、ベンゾ[1,3]ジオキソリル基、3,4−メチレンジオキシピリジル基、4,5−エチレンジオキシピリミジニル基、クロメニル基、クロマニル基、イソクロマニル基等が挙げられる。
「医薬組成物」とは、医薬としての有効成分と配合剤等とからなる所謂「組成物」の他に、他の薬剤との合剤等を含むものである。本発明の医薬組成物は、医療現場で許容される範囲において如何なる他の薬剤と併用してもよいことは勿論である。したがって、本医薬組成物は他の薬剤との併用のための医薬組成物であると言うこともできる。
また、本発明の医薬組成物は、ヒトに限らず、他の哺乳動物(マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル等)に投与することができる。したがって、本発明の医薬組成物は、ヒトは勿論のこと動物用医薬品としても有用である。
本発明化合物又はその塩は、医薬上許容される担体と配合し、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、注射剤、点眼剤、液剤、カプセル剤、トローチ剤、エアゾール剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等として、経口又は非経口的に投与することができる。
「医薬上許容される担体」としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。上記賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、D−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。上記滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。上記結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の高分子化合物が挙げられる。上記崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。上記溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール脂肪酸エステル等が挙げられる。上記溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。上記懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤;ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース等が挙げられる。上記等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトール等が挙げられる。上記緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。上記無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。上記保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。上記抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸等が挙げられる。上記甘味料としては、例えば、アスパルテーム、サッカリンナトリウム、ステビア等が挙げられる。上記着色剤としては、例えば、食用黄色5号、食用赤色2号及び食用青色2号等の食用色素、食用レーキ色素、酸化鉄等が挙げられる。
「11βHSD1阻害剤」とは、11βHSD1の酵素としての機能を特異的に阻害してその活性を消失若しくは減弱することを意味し、例えば、後述する試験例1の条件に基づいて、11βHSD1の機能を特異的に阻害することを意味し、好ましくは、後述する試験例1の条件下で、11βHSD1に対する50%阻害濃度が10μM未満、より好ましくは、1μM未満、更に好ましくは100nM未満、より更に好ましくは10nM未満であることを意味する。
「グルココルチコイドが関与する病態」とは、例えば、
(1)糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、高脂血症、高血圧、又は脂肪肝を含む代謝性疾患、
(2)メタボリックシンドローム、
(3)心筋梗塞又は脳卒中を含む致死的血管イベント、
(4)過食症、
(5)認知障害、神経変性疾患、感情障害、精神分裂病、又は食欲増進を含む神経機能障害の疾患、
(6)免疫能低下を呈する疾患、
(7)緑内障、又は
(8)骨粗鬆症
等を意味する。
本発明化合物をグルココルチコイドが関与する病態の治療薬又は予防薬として用いる場合、全身的或いは局所的に、経口若しくは非経口で投与することができる。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果等により異なるが、例えば、通常成人一人当たり、1回に0.1mg乃至1gの範囲で、1日1回乃至数回投与することができる。また、本発明化合物は、ヒトはもちろんのこと、ヒト以外の動物、特に哺乳類の前記疾患の治療薬及び予防薬にも用いることができる。本発明化合物を、
(1)糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、高脂血症、高血圧、又は脂肪肝を含む代謝性疾患、
(2)メタボリックシンドローム、
(3)心筋梗塞又は脳卒中を含む致死的血管イベント、
(4)過食症、
(5)認知障害、神経変性疾患、感情障害、精神分裂病、又は食欲増進を含む神経機能障害の疾患、
(6)免疫能低下を呈する疾患、
(7)緑内障、又は
(8)骨粗鬆症
等の治療薬又は予防薬として用いる場合も同様である。
本発明化合物は、経口投与のための固体組成物及び液体組成物、若しくは非経口投与のための注射剤等の製剤とするために、適当な希釈剤、分散剤、吸着剤、溶解剤等の添加剤を混合することができる。また、本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、注射剤、点眼剤、液剤、カプセル剤、トローチ剤、エアゾール剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等の公知の形態を有していてよい。
本発明の医薬組成物が、例えば、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤等の固形製剤である場合、添加剤としては、例えば、乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶性セルロース、澱粉、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸末等が挙げられる。錠剤又は丸剤に調製する場合は、必要により、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシメチルセルロースフタレート等の胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで皮膜してもよいし、二以上の層からなる多層錠であってもよい。
本発明の化合物、医薬組成物又は薬剤は、他の医薬組成物又は薬剤(以下、併用薬剤ともいう)と組み合わせて使用(以下、併用ともいう)することができる。
本発明の医薬組成物又は薬剤及び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、配合剤として投与してもよいし、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明の医薬組成物又は薬剤及び併用薬剤とからなるキットであることを特徴とする薬剤であってもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与対象の年齢及び体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、本発明の医薬組成物又は薬剤と併用薬剤とが組み合わされていればよい。
下記(1)乃至(5)より選ばれる1乃至3剤と、本発明化合物又はその塩とを組み合わせてなる医薬:
(1)高脂血症の治療剤又は予防剤、
(2)肥満症の治療剤又は予防剤、
(3)糖尿病の治療剤又は予防剤、
(4)糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
(5)高血圧症の治療剤又は予防剤
とは、当該「医薬」が配合剤であることを特徴とする場合、当該「医薬」が当該「(1)乃至(5)より選ばれる1乃至3剤」を含有してなる薬剤と本発明化合物を含有してなる薬剤とからなるキットであることを特徴とする場合、又は、当該「医薬」と本発明化合物を含有してなる薬剤とが同時に又は一定の間隔をおいて投与されることを特徴とする場合、等の医薬を意味する。当該医薬において、好ましくは、グルココルチコイドが関与する病態の治療剤又は予防剤である。
併用薬剤としては、
(1)高脂血症の治療剤又は予防剤、
(2)肥満症の治療剤又は予防剤、
(3)糖尿病の治療剤又は予防剤、
(4)糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
(5)高血圧症の治療剤又は予防剤、
が挙げられ、これら1乃至3剤と本発明化合物とを組み合わせて用いることができる。
「高脂血症の治療剤又は予防剤」としては、例えば、
(1)フィブラート系の薬剤(PPARα受容体アゴニスト)、
(2)PPARδ受容体アゴニスト、
(3)ミクロソームトリグリセリド転送蛋白(MTP)阻害剤、
(4)コレステリルエステル転送蛋白(CETP)阻害剤、
(5)スタチン系の薬剤(HMG−CoA還元酵素阻害剤)、
(6)陰イオン交換樹脂、
(7)プロブコール、
(8)ニコチン酸系の薬剤、
(9)植物ステロール、
(10)アポリポプロテイン−A1(Apo−A1)誘導剤、
(11)リポプロテインリパーゼ(LPL)活性化剤、
(12)内皮リパーゼ阻害剤、
(13)エゼチミブ、
(14)IBAT阻害剤、
(15)スクアレン合成酵素阻害剤、
(16)ACAT阻害剤、
(17)LXR受容体アゴニスト、
(18)FXR受容体アゴニスト、
(19)FXR受容体アンタゴニスト、
(20)アデノシンA1アゴニスト、
が挙げられ、具体的には、クロフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチン、コレスチラミン、コレスチミド、ニコチン酸トコフェロール、ニコモール、ニセリトロール、ソイステロール、及びガンマオリザノール等が挙げられる。
「肥満症の治療剤又は予防剤」としては、例えば、
(1)レプチン製剤、
(2)膵リパーゼ阻害剤、
(3)ノルアドレナリン・セロトニン再取り込み阻害剤、
(4)カンナビノイド受容体拮抗剤、
(5)モノアミン再取り込み阻害剤、
(6)ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ(DGAT)阻害剤、
(7)グルコース依存性インスリン分泌促進ポリペプチド(GIP)受容体拮抗剤、
(8)レプチン受容体アゴニスト、
(9)ボンベシン受容体サブタイプ3(BRS−3)アゴニスト、
(10)ペリリピン阻害剤、
(11)アセチル−CoAカルボキシラーゼ1(ACC1)阻害剤、
(12)アセチル−CoAカルボキシラーゼ2(ACC2)阻害剤、
(13)脂肪酸シンターゼ阻害剤、
(14)sn−1−アシル−グリセロール−3−リン酸アシルトランスフェラーゼ(AGPAT)阻害剤、
(15)膵ホスホリパーゼA2(pPLA2)阻害剤、
(16)メラノコルチン(MC)受容体アゴニスト、
(17)神経ペプチドY5(NPY5)受容体アンタゴニスト、
(18)脱共役タンパク質(UCP)誘導剤又は活性化剤、
(19)カルニチンO−パルミトイルトランスフェラーゼ1(CPT−1)活性化薬、
(20)CCK1(CCKA)アゴニスト、
(21)毛様体神経栄養因子(CNTF)、
(22)CRF2アゴニスト、
(23)神経ペプチドY2(NPY2)受容体アンタゴニスト、
(24)神経ペプチドY4(NPY4)受容体アンタゴニスト、
(25)甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト、
(26)成長ホルモン、
(27)ATPシトレートリアーゼ阻害薬、
(28)5−HT6アンタゴニスト、及び
(29)5−HT2Cアゴニスト
が挙げられ、具体的には、レプチン、オルリスタット、シブトラミン、リモナバン、及びマジンドール等が挙げられる。
「糖尿病の治療剤又は予防剤」としては、例えば、
(1)インスリン製剤(注射剤)、
(2)低分子インスリン経口剤、
(3)スルホニルウレア受容体アゴニスト(SU剤)、
(4)非スルホニルウレア系インスリン分泌促進剤(SU剤)、
(5)カリウム依存性ATP(KATP)チャネル開口剤、
(6)αグルコシダーゼ阻害剤、
(7)αアミラーゼ阻害剤、
(8)インスリン感受性増強剤、
(9)低分子tGLP−1受容体アゴニスト、
(10)tGLP−1ペプチドアナログ、
(11)ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)阻害剤、
(12)グルカゴン受容体アンタゴニスト、
(13)グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、
(14)ビグアナイト剤、
(15)SGLUT阻害剤、
(16)フルクトース−1,6−ビスホスファターゼ(FBPase)阻害剤、
(17)グリコゲンシンターゼキナーゼ3(GSK−3)阻害剤、
(18)ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(PEPCK)阻害剤、
(19)プロテインチロシンホスファターゼ1B(PTPase 1B)阻害剤、
(20)SH2ドメイン含有イノシトールホスファターゼ(SHIP2)阻害剤、
(21)グリコゲンホスホリラーゼ(GP)阻害剤、
(22)グルコキナーゼ活性化剤、
(23)GPR40受容体アゴニスト、
(24)ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ(PDHK)阻害剤、
(25)グルタミン:フルクトース−6−リン酸アミノトランスフェラーゼ(GFAT)阻害剤、
(26)抗酸化薬;一酸化窒素スカベンジャー、
(27)カルニチンO−パルミトイルトランスフェラーゼ1(CPT−1)阻害薬、
(28)成長ホルモン−放出因子(GHRF)、
(29)トリアシルグリセロールリパーゼ(ホルモン感受性リパーゼ)阻害薬、
(30)PPARγ受容体アゴニスト、
(31)PPARγ受容体アンタゴニスト、
(32)PPARα/γ受容体アゴニスト、
(33)AMP−活性化プロテインキナーゼ(AMPK)活性化剤、
(34)アディポネクチン受容体アゴニスト、及び
(35)β3アドレナリン受容体アゴニスト
が挙げられ、具体的には、インスリン、トルブタミド、グリクロピラミド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グルブゾール、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、ミチグリニド、レパグリニド、ナテグリニド、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、マレイン酸ロシグリタゾン、塩酸メトフォルミン、塩酸ピオグリタゾン及び塩酸ブホルミン等が挙げられる。
「糖尿病合併症の治療剤又は予防剤」としては、例えば、
(1)プロテインキナーゼCβ(PKCβ)阻害剤、
(2)アンジオテンシンII受容体拮抗剤、
(3)アルドース還元酵素阻害剤、
(4)アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、
(5)糖化最終産物(AGE)産生抑制剤、
(6)神経障害治療剤、及び
(7)糖尿病性腎症治療剤
が挙げられ、具体的には、エパルレスタット(キネダック)、塩酸メキシレチン、及び塩酸イミダプリル等が挙げられる。
「高血圧症の治療剤又は予防剤」としては、例えば、
(1)サイアザイド系利尿薬、
(2)サイアザイド系類似利尿薬、
(3)ループ利尿薬、
(4)K保持性利尿薬、
(5)β遮断薬、
(6)α,β遮断薬、
(7)α遮断薬、
(8)中枢性交感神経抑制薬、
(9)末梢性交感神経抑制薬(ラウオルフィア製剤)、
(10)Ca拮抗薬(ベンゾチアゼピン系)、
(11)Ca拮抗薬(ジヒドロピリジン系)、
(12)血管拡張薬、
(13)アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬、
(14)アンジオテンシンII受容体拮抗薬、
(15)硝酸薬、
(16)エンドセリンETA受容体アンタゴニスト、
(17)エンドセリン−変換酵素阻害薬;ネプリライシン阻害薬、
(18)プロスタグランジン;プロスタノイドFPアゴニスト、
(19)レニン阻害薬、
(20)NOS3発現エンハンサー;プロスタサイクリンアナログ、
(21)ホスホジエステラーゼV(PDE5A)阻害薬、
(22)プロスタサイクリンアナログ、及び
(23)アルドステロンアンタゴニスト
が挙げられ、具体的には、ヒドロクロロチアジド、トリクロルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、メチクラン、インダパミド、トリパミド、クロルタリドン、メフルシド、フロセミド、スピロノラクトン、トリアムテレン、アテノロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸ベタキソロール、塩酸ベバントロール、酒石酸メトプロロール、塩酸アセブトロール、塩酸セリプロロール、ニプラジロール、塩酸チリソロール、ナドロール、塩酸プロプラノロール、塩酸インデノロール、塩酸カルテオロール、ピンドロール、ピンドロール徐放剤、塩酸ブニトロロール、硫酸ペンブトロール、マロン酸ボピンドロール、塩酸アモスラロール、塩酸アロチノロール、カルベジロール、塩酸ラベタロール、ウラピジル、塩酸テラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸プラゾシン、メシル酸フェントラミン、塩酸クロニジン、塩酸グアンファシン、酢酸グアナベンズ、メチルドパ、レセルピン、レシナミン、ベシル酸アムロジピン、アラニジピン、塩酸エホニジピン、シルニジピン、塩酸ニカルジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニフェジピン、ニフェジピン徐放剤、ニルバジピン、塩酸バルニジピン、フェロジピン、塩酸ベニジピン、塩酸マニジピン、アゼルニジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ヒドラジン、塩酸トドララジン、ブドララジン、カドララジン、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、シラザプリル、リシノプリル、塩酸ベナゼプリル、塩酸イミダプリル、塩酸テモカプリル、塩酸キナプリル、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミン、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、テルミサルタン、オルメサルタンメドキソミル、ニトロプルシドナトリウム、及びニトログリセリン等が挙げられる。
併用薬剤としては、血中グルココルチコイド値が上昇する薬剤、例えば、副腎皮質ホルモン剤等が挙げられる。血中グルココルチコイドは、内因性のグルココルチコイド、例えばコルチコステロン、コルチゾール等のみならず、副腎皮質ホルモン剤を投与したことによる外因性のグルココルチコイドも意味する。これら1乃至3剤と本発明化合物とを組み合わせて用いることができる。
次に、本発明化合物の製造方法を具体的に説明する。しかしながら、本発明化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。本製法に記載はなくとも、必要に応じて官能基に保護基を導入し後工程で脱保護を行うか、又は各工程の順序を入れ替えるなどの工夫により効率よく製造を行えばよい。保護基としては、例えば、カルボキシ保護基(ここでカルボキシ保護基とは、有機合成化学の分野で一般的に使用されるカルボキシ保護基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、tert−ブチル基、ベンジル基、パラメトキシベンジル基等が挙げられ、加水分解又は接触水素添加反応などによって容易にカルボン酸へ導かれるエステルを形成している。)、アミノ保護基(ここでアミノ保護基とは、有機合成化学の分野で一般的に使用されるアミノ保護基を意味し、例えば、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基等が挙げられ、加水分解又は接触水素添加反応などによって容易にアミノ基へ導くことができる。)、水酸基保護基(ここで水酸基保護基とは、有機合成化学の分野で一般的に使用される水酸基保護基を意味し、例えば、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、p−ニトロベンジル基、トリメチルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、アリル基、t−ブチル基等が挙げられ、加水分解又は接触水素添加反応などによって容易に水酸基へ導くことができる。)等が挙げられる。また、各工程において、反応後の処理は通常行われる方法で行えばよく、単離精製は、結晶化、再結晶化、シリカゲルクロマトグラフィー、分取HPLC等の慣用される方法を適宜選択し、また組み合わせて行えばよい。
製造方法1
本発明化合物[1’]において、−X−が−NH−である化合物は、以下の工程により製造することができる。
Figure 0005297663
(式中、R’はカルボキシ保護基(ここでカルボキシ保護基とは、有機合成化学の分野で一般的に使用されるカルボキシ保護基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、tert−ブチル基、ベンジル基、パラメトキシベンジル基等が挙げられる。)を表わし、加水分解又は接触水素添加反応などによって容易にカルボン酸へ導かれるエステルを形成している。R’’は加水分解又は接触水素添加反応などによって容易に除去できるアミノ保護基(ここでアミノ保護基とは、有機合成化学の分野で一般的に使用されるアミノ保護基を意味し、例えば、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基等が挙げられる。)を表わす。その他の各記号は前記と同義である。)
工程1
既知の方法で合成したβ−ケトエステル(1)にジメチルホルムアミドジメチルアセタール(2)を溶媒中あるいは溶媒非存在下で反応させることにより、化合物(3)が得られる。溶媒としては、メタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常、20℃乃至250℃である。反応時間は、通常、1時間乃至24時間である。ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(2)の使用量は、β−ケトエステル(1)1モルに対し、通常、約1.5〜約3モルである。なお、溶媒の使用量は、特に限定されるものではなく、反応基質(β−ケトエステル(1)及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール(2))の種類や使用量、反応温度、反応時間等に応じて適宜選択すればよい(以下に説明する各工程における溶媒の使用量についても同様である。)。
工程2:ピラゾール環を構築する工程
既知の方法で合成したヒドラジン(4)と化合物(3)を溶媒中反応させることにより化合物(5)が得られる。溶媒としては、メタノール、エタノール、n−プロパノール、n−ブタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常、20℃乃至250℃である。反応時間は、通常、1時間乃至24時間である。ヒドラジン(4)の使用量は、化合物(3)1モルに対し、通常、約1〜約2モルである。ヒドラジン(4)が塩の場合、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下(塩基の使用量は、化合物(3)1モルに対し、通常、約1〜約2モルである。)、反応を行えば良い。
工程3:カルボキシル保護基の脱保護の工程
公知の方法で化合物(5)のカルボキシル保護基R’の脱保護を行うことにより、化合物(6)が得られる。
工程4:アミド化の工程
化合物(6)とアミン(7)を縮合剤及び添加剤の存在下、溶媒中反応させることにより化合物(8)が得られる。縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)、ジイソプロピルカルボジイミド、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)等が挙げられる。添加剤としては、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、N−ヒドロキシコハク酸イミド(HOSu)、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)等が挙げられる。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常、20℃乃至100℃である。反応時間は、通常、1時間乃至24時間である。アミン(7)の使用量は、化合物(6)1モルに対し、通常、約1〜約1.5モルである。また、縮合剤及び添加剤の使用量は、化合物(6)1モルに対し、通常、それぞれ約1〜約1.5モル及び約1〜約1.5モルである。アミン(7)が塩の場合、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、反応を行えば良い。また、カルボン酸(6)を酸ハロゲン化物又は混合酸無水物に導いて、塩基存在下、アミン(7)と反応させても良い。なお、塩基の使用量は、化合物(6)1モルに対し、通常、約1〜約1.5モルである。
工程5:アミノ保護基の脱保護の工程
公知の方法で化合物(8)のアミノ保護基R’’の脱保護を行うことにより、化合物(9)が得られる。必要なら公知の方法で塩にしても良い。
製造方法2
本発明化合物[1’]において、−X−が−N(R)−であって、Rが−CONR(式中、Rは水素原子である。)である化合物は、以下の工程により製造することができる。
Figure 0005297663
(式中、各記号は前記と同義である。)
工程1:ウレア化の工程
1)Rが水素以外の場合
化合物(9)にイソシアナート(10)を溶媒中反応させることにより化合物(11)が得られる。溶媒としては、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常、0℃乃至100℃である。反応時間は、通常、1時間乃至24時間である。イソシアナート(10)の使用量は、化合物(9)1モルに対し、通常、約1〜約2モルである。アミン(9)が塩の場合、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下(塩基の使用量は、化合物(9)1モルに対し、通常約1〜約2モルである。)、反応を行えば良い。また、化合物(9)と1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)を反応させた後(CDIの使用量は、化合物(9)1モルに対し、通常、約1〜約3モルである。)、対応するアミンと反応させても良い。
なお、Rが官能基を有するアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、複素環基等である場合、適宜保護基によって保護し、ウレア化の後、脱保護を行えばよい。アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、複素環基等に置換基を有する場合、ウレア化の後、それらを既知の方法で他の官能基に変換することも可能である。例として、ヒドロキシル基からアルコキシ基あるいはケトン、アミノ基からアルキルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルコキシカルボニル基からカルボキシル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシメチル基、スルフィドからスルホン、スルホキシドへの変換が挙げられる。
2)Rが水素の場合
化合物(9)にシアン酸塩を溶媒中反応させることにより化合物(11)が得られる。溶媒としては、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、水、酢酸、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常、0℃乃至100℃である。反応時間は、通常、1時間乃至24時間である。シアン酸塩の使用量は、化合物(9)1モルに対し、通常、約1〜約10モルである。アミン(9)が塩の場合、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下(塩基の使用量は、化合物(9)1モルに対し、通常約1〜約2モルである)、反応を行えば良い。
製造方法3
本発明化合物[1’]において、−X−が−N(R)−であって、Rが−CONRである化合物は、以下の工程により製造することができる。
Figure 0005297663
(式中、各記号は前記と同義である。)
工程1:フェニルカルバメート化の工程
化合物(9)とクロロギ酸4−ニトロフェニル(12)を塩基存在下、溶媒中反応させることにより化合物(13)が得られる。溶媒としては、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。反応温度は、通常、0℃乃至100℃である。反応時間は、通常、1時間乃至24時間である。クロロギ酸4−ニトロフェニル(12)の使用量は、化合物(9)1モルに対し、通常、約1〜約2モルである。塩基の使用量は、化合物(9)1モルに対し、通常約1〜約2モルである。アミン(9)が塩の場合、塩基の使用量を化合物(9)1モルに対し、約2〜約4モルで反応を行えば良い。
工程2:ウレア化の工程
フェニルカルバメート中間体(13)にアミン(14)を溶媒中反応させることにより化合物(11)が得られる。溶媒としては、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常、0℃乃至150℃である。反応時間は、通常、1時間乃至24時間である。アミン(14)の使用量は、化合物(9)1モルに対し、通常、約1〜約3モルである。アミン(14)が塩の場合、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下(塩基の使用量は、化合物(13)1モルに対し、通常約1〜約3モルである)、反応を行えば良い。
別法として、式2)に示すように、工程1でアミン(14)とクロロギ酸4−ニトロフェニル(12)を溶媒中反応させることにより化合物(15)を得、工程2で化合物(15)にアミン(9)を反応させることで化合物(11)を得ることができる。
また、クロロギ酸4−ニトロフェニル(12)の代わりに他のクロロギ酸エステル、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)を用いても良い。
なお、R及び/又はRが官能基を有するアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、複素環基等である場合、適宜保護基によって保護し、ウレア化の後、脱保護を行えばよい。アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、複素環基等に置換基を有する場合、ウレア化の後、それらを既知の方法で他の官能基に変換することも可能である。例として、ヒドロキシル基からアルコキシ基あるいはケトン、アミノ基からアルキルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルコキシカルボニル基からカルボキシル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシメチル基、スルフィドからスルホン、スルホキシドへの変換が挙げられる。
製造方法4
本発明化合物[1’]において、−X−が−N(R)−であって、Rが−CONR(式中、Rは水素原子、R=−S(=O))である化合物は、以下の工程により製造することができる。
Figure 0005297663
(式中、各記号は前記と同義である。)
工程1:スルホニルウレア化の工程
化合物(9)にスルホニルイソシアナート(16)を溶媒中反応させることにより化合物(17)が得られる。溶媒としては、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常、0℃乃至100℃である。反応時間は、通常、1時間乃至24時間である。スルホニルイソシアナート(16)の使用量は、化合物(9)1モルに対し、通常、約1〜約2モルである。アミン(9)が塩の場合、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下(塩基の使用量は、化合物(9)1モルに対し、通常約1〜約2モルである)、反応を行えば良い。
製造方法5
本発明化合物[1’]において、−X−が−N(R)−であって、Rが−COOR10である化合物は、以下の工程により製造することができる。
Figure 0005297663
(式中、各記号は前記と同義である。)
工程1:カルバメート化の工程
化合物(9)にクロロ炭酸エステル(18)あるいは炭酸エステル(19)を塩基存在下、溶媒中あるいは無溶媒で反応させることにより化合物(20)が得られる。溶媒としては、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。反応温度は、通常、0℃乃至150℃である。反応時間は、通常、1時間乃至24時間である。クロロ炭酸エステル(18)あるいは炭酸エステル(19)の使用量は、化合物(9)1モルに対し、通常、約1〜約2モルである。塩基の使用量は、化合物(9)1モルに対し、通常約1〜約2モルである。アミン(9)が塩の場合、塩基の使用量を化合物(9)1モルに対して約2〜約4モルで反応を行えば良い。
なお、R10が官能基を有するアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、複素環基等である場合、適宜保護基によって保護し、カルバメート化の後、脱保護を行えばよい。アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、複素環基等に置換基を有する場合、カルバメート化の後、それらを既知の方法で他の官能基に変換することも可能である。例として、ヒドロキシル基からアルコキシ基あるいはケトン、アミノ基からアルキルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルコキシカルボニル基からカルボキシル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシメチル基、スルフィドからスルホン、スルホキシドへの変換が挙げられる。
別法として、式2)に示すように、製造方法3の工程1で製造したフェニルカルバメート中間体(13)にアルコール(21)を塩基存在下、溶媒中反応させることにより化合物(20)が得られる。溶媒としては、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。反応温度は、通常、0℃乃至150℃である。反応時間は、通常、1時間乃至24時間である。アルコール(21)の使用量は、フェニルカルバメート中間体(13)1モルに対し、通常、約1〜約3モルである。塩基の使用量は、フェニルカルバメート中間体(13)1モルに対し、通常、約1〜約2モルである。
なお、R10が官能基を有するアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、複素環基等である場合、適宜保護基によって保護し、カルバメート化の後、脱保護を行えばよい。アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、複素環基等に置換基を有する場合、カルバメート化の後、それらを既知の方法で他の官能基に変換することも可能である。例として、ヒドロキシル基からアルコキシ基あるいはケトン、アミノ基からアルキルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルコキシカルボニル基からカルボキシル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシメチル基、スルフィドからスルホン、スルホキシドへの変換が挙げられる。
製造方法6
本発明化合物[1’]において、−X−が−N(R)−であって、Rが−COR11である化合物は、以下の工程により製造することができる。
Figure 0005297663
(式中、各記号は前記と同義である。)
工程1:アミド化の工程
化合物(9)とカルボン酸(22)を縮合剤及び添加剤の存在下、溶媒中反応させることにより化合物(23)が得られる。縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)、ジイソプロピルカルボジイミド、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)等が挙げられる。添加剤としては、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、N−ヒドロキシコハク酸イミド(HOSu)、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)等が挙げられる。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常、20℃乃至100℃である。反応時間は、通常、1時間乃至24時間である。カルボン酸(22)の使用量は、化合物(9)1モルに対し、通常、約1〜約1.5モルである。また、縮合剤及び添加剤の使用量は、化合物(9)1モルに対し、通常、それぞれ約1〜約1.5モル及び約1〜約1.5モルである。化合物(9)が塩の場合、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、反応を行えば良い。また、カルボン酸(22)を酸ハロゲン化物又は混合酸無水物に導いて、塩基存在下、化合物(9)と反応させても良い。なお、塩基の使用量は、化合物(9)1モルに対し、通常、約1〜約1.5モルである。
なお、R11が官能基を有するアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、複素環基等である場合、適宜保護基によって保護し、アミド化の後、脱保護を行えばよい。アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、複素環基等に置換基を有する場合、アミド化の後、それらを既知の方法で他の官能基に変換することも可能である。例として、ヒドロキシル基からアルコキシ基あるいはケトン、アミノ基からアルキルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルコキシカルボニル基からカルボキシル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシメチル基、スルフィドからスルホン、スルホキシドへの変換が挙げられる。
製造方法7
本発明化合物[1’]において、−X−が−N(R)−であって、RがC1−6アルキル基又はシクロアルキル基である化合物は、以下の工程により製造することができる。
Figure 0005297663
(式中、X’はハロゲン原子を表す。その他各記号は前記と同義である。)
工程1:N−アルキル化の工程。
化合物(9)とアルキルハライド(24)を塩基存在下、溶媒中反応させることにより化合物(25)が得られる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。溶媒としては、アセトニトリル、アセトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常、0℃乃至100℃である。反応時間は、通常、30分乃至24時間である。アルキルハライド(24)の使用量は、化合物(9)1モルに対し、通常、約1〜約2モルである。塩基の使用量は、化合物(9)1モルに対し、通常約1〜約2モルである。アミン(9)が塩の場合、塩基の使用量を化合物(9)1モルに対して約2〜約4モルで反応を行えば良い。また、化合物(9)と対応するアルデヒド、ケトン、又はそれらの等価体から還元的アミノ化を行っても良い。
なお、Rが官能基を有するアルキル基である場合、適宜保護基によって保護し、N−アルキル化の後、脱保護を行えばよい。アルキル基に置換基を有する場合、N−アルキル化の後、それらを既知の方法で他の官能基に変換することも可能である。例として、ヒドロキシル基からアルコキシ基あるいはケトン、アミノ基からアルキルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルコキシカルボニル基からカルボキシル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシメチル基、スルフィドからスルホン、スルホキシドへの変換が挙げられる。
製造方法8
本発明化合物[1’]において、−X−が−N(R)−であって、Rが−S(=O)12である化合物は、以下の工程により製造することができる。
Figure 0005297663
(式中、各記号は前記と同義である。)
工程1:スルホニル化の工程
化合物(9)と塩化スルホニル(26)を塩基存在下、溶媒中反応させることにより化合物(27)が得られる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。溶媒としては、アセトニトリル、アセトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常、0℃乃至100℃である。反応時間は、通常、30分乃至24時間である。塩化スルホニル(26)の使用量は、化合物(9)1モルに対し、通常、約1〜約2モルである。塩基の使用量は、化合物(9)1モルに対し、通常約1〜約2モルである。アミン(9)が塩の場合、塩基の使用量を化合物(9)1モルに対して約2〜約4モルで反応を行えば良い。また、化合物(9)と対応するスルホン酸無水物を反応させても良い。
なお、R12が官能基を有するアルキル基である場合、適宜保護基によって保護し、スルホニル化の後、脱保護を行えばよい。アルキル基に置換基を有する場合、スルホニル化の後、それらを既知の方法で他の官能基に変換することも可能である。例として、ヒドロキシル基からアルコキシ基あるいはケトン、アミノ基からアルキルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルコキシカルボニル基からカルボキシル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシメチル基、スルフィドからスルホン、スルホキシドへの変換が挙げられる。
製造方法9
本発明化合物[1’]において、−X−が−N(R)−であって、Rが−C(=NCN)R13である化合物は、以下の工程により製造することができる。
Figure 0005297663
(式中、各記号は前記と同義である。)
工程1:N−シアノアミジンの製造工程
化合物(9)とN−シアノイミド酢酸エステル(28)を溶媒中反応させることにより化合物(29)が得られる。溶媒としては、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常、0℃乃至100℃である。反応時間は、通常、1時間乃至24時間である。N−シアノイミド酢酸エステル(28)の使用量は、化合物(9)1モルに対し、通常、約1〜約2モルである。アミン(9)が塩の場合、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下(塩基の使用量は、化合物(9)1モルに対し、通常約1〜約2モルである。)、反応を行えば良い。
製造方法10
本発明化合物[1’]において、−X−が−N(R)−であって、Rが−C(=NCN)NR1415である化合物は、以下の工程により製造することができる。
Figure 0005297663
(式中、Phはフェニル基を表す。その他各記号は前記と同義である。)
工程1
化合物(9)にジフェニルN−シアノカルボンイミデート(30)を溶媒中反応させることにより化合物(31)が得られる。溶媒としては、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常、0℃乃至100℃である。反応時間は、通常、1時間乃至24時間である。ジフェニルN−シアノカルボンイミデート(30)の使用量は、化合物(9)1モルに対し、通常、約1〜約2モルである。アミン(9)が塩の場合、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下(塩基の使用量は、化合物(9)1モルに対し、通常約1〜約2モルである)、反応を行えば良い。
工程2:N−シアノグアニジンの製造工程
化合物(31)にアミン(32)を溶媒中反応させることにより化合物(33)が得られる。溶媒としては、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常、0℃乃至150℃である。反応時間は、通常、1時間乃至24時間である。アミン(32)の使用量は、化合物(31)1モルに対し、通常、約1〜約5モルである。アミン(32)が塩の場合、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下(塩基の使用量は、化合物(31)1モルに対し、通常約1〜約20モルである。)、反応を行えば良い。
製造方法11
本発明化合物[1’]において、−X−が−N(R)−であって、Rがアリール基又は不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基である化合物は、以下の工程により製造することができる。
Figure 0005297663
(式中、各記号は前記と同義である。)
工程1:ヒドラジン(34)と化合物(3)よりピラゾール環を構築する工程
既知の方法で合成したヒドラジン(34)と製造方法1の工程1で得た化合物(3)を溶媒中反応させることにより化合物(35)が得られる。溶媒としては、メタノール、エタノール、n−プロパノール、n−ブタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常、20℃乃至250℃である。反応時間は、通常、1時間乃至24時間である。ヒドラジン(34)の使用量は、化合物(3)1モルに対し、通常、約1.5〜約3モルである。ヒドラジン(34)が塩の場合、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下(塩基の使用量は、化合物(3)1モルに対し、通常、約1.5〜約3モルである)、反応を行えば良い。
工程2:カルボキシル保護基R’の脱保護の工程
公知の方法で、カルボキシル保護基R’の脱保護を行うことにより、化合物(36)が得られる。
工程3:アミド化の工程
化合物(36)とアミン(7)を縮合剤及び添加剤の存在下、溶媒中反応させることにより化合物(37)が得られる。縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)、ジイソプロピルカルボジイミド、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)等が挙げられる。添加剤としては、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、N−ヒドロキシコハク酸イミド(HOSu)、4−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常、20℃乃至100℃である。反応時間は、通常、1時間乃至24時間である。アミン(7)の使用量は、化合物(36)1モルに対し、通常、約1〜約1.5モルである。また、縮合剤及び添加剤の使用量は、化合物(36)1モルに対し、通常、それぞれ約1〜約1.5モル及び約1〜約1.5モルである。アミン(7)が塩の場合、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、反応を行えば良い。また、カルボン酸(36)を酸ハロゲン化物に誘導した後、塩基存在下、アミン(7)と反応させても良い。なお、塩基の使用量は、化合物(36)1モルに対し、通常、約1〜約1.5モルである。
なお、Rが官能基を有するアリール基又は不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基である場合、適宜保護基によって保護し、この工程の後、脱保護を行えばよい。アリール基又は不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基に置換基を有する場合、この工程の後、それらを既知の方法で他の官能基に変換することも可能である。例として、ヒドロキシル基からアルコキシ基あるいはケトン、アミノ基からアルキルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルコキシカルボニル基からカルボキシル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシメチル基、スルフィドからスルホン、スルホキシドへの変換が挙げられる。
製造方法12
本発明化合物[1’]において、−X−が−N(R)−であって、Rがアリール基又は不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基である化合物は、以下の工程により製造することができる。
Figure 0005297663
(式中、各記号は前記と同義である。)
工程1:パラジウム触媒Buchwald/Hartwig型アミノ化の工程
製造方法1で得た化合物(9)と芳香族ハライド(38)をパラジウム触媒及び塩基の存在下、溶媒中反応させることにより化合物(39)が得られる。パラジウム触媒としては、酢酸パラジウムと2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルの混合物、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン塩化パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム等が挙げられる。塩基としては、リン酸三カリウム(KPO)、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、カリウムtert−ブトキシド等が挙げられる。溶媒としては、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、tert−ブタノール、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常、20℃乃至250℃である。反応時間は、通常、1時間乃至24時間である。芳香族ハライド(38)の使用量は、化合物(9)1モルに対し、通常、約1〜約1.5モルである。また、パラジウム触媒及び塩基の使用量は、化合物(9)1モルに対し、通常、それぞれ約0.01〜約0.1モル及び約1〜約2モルある。
なお、Rが官能基を有するアリール基又は不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基である場合、適宜保護基によって保護し、この工程の後、脱保護を行えばよい。アリール基又は不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環に置換基を有する場合、この工程の後、それらを既知の方法で他の官能基に変換することも可能である。例として、ヒドロキシル基からアルコキシ基あるいはケトン、アミノ基からアルキルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルコキシカルボニル基からカルボキシル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシメチル基、スルフィドからスルホン、スルホキシドへの変換が挙げられる。
製造方法13
本発明化合物[1’]において、−X−が−N(R)−であって、Rがアリール基又は不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基である化合物は、以下の工程により製造することができる。
Figure 0005297663
(式中、R’’’は窒素原子上の置換基(エトキシカルボニル基、ベンゾイル基、9−フルオレニルメトキシカルボニル基等が挙げられる。)であり、その他の各記号は前記と同義である。)
工程1:チオウレア化の工程
製造方法1で得た化合物(9)とイソチオシアナート(40)を溶媒中反応させた後、既知の方法により窒素原子上の置換基(R’’’)を除去して化合物(41)を得る。イソチオシアナート(40)としては、エトキシカルボニルイソチオシアナート、ベンゾイルイソチオシアナート、9−フルオレニルメトキシカルボニルイソチオシアナート等が挙げられる。溶媒としては、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常、0℃乃至100℃である。反応時間は、通常、1時間乃至24時間である。イソチオシアナート(40)の使用量は、化合物(9)1モルに対し、通常、約1〜約2モルである。また、化合物(9)にチオホスゲンを作用させた後(チオホスゲンの使用量は、化合物(9)1モルに対し、通常、約1〜約1.5モルである)、アンモニア処理を行っても良い。
工程2:チアゾール環を構築する工程
化合物(41)とハロメチルケトン(42)を溶媒中反応させることにより化合物(43)が得られる。溶媒としては、メタノール、エタノール、n−プロパノール、n−ブタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常、20℃乃至250℃である。反応時間は、通常、1時間乃至24時間である。ハロメチルケトン(42)の使用量は、化合物(41)1モルに対し、通常、約1〜約1.5モルである。
なお、官能基を有するチアゾリル基は、適宜保護基によって保護し、この工程の後、脱保護を行えばよい。チアゾリル基に置換基を有する場合、この工程の後、それらを既知の方法で他の官能基に変換することも可能である。例として、ヒドロキシル基からアルコキシ基あるいはケトン、アミノ基からアルキルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルコキシカルボニル基からカルボキシル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシメチル基、スルフィドからスルホン、スルホキシドへの変換が挙げられる。
製造方法14
本発明化合物[1’]において、−X−が−N(R)−であって、Rが不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基である化合物は、以下の工程により製造することができる。
Figure 0005297663
(式中、X’はハロゲン原子、AlkylはC1−6アルキル基、R’’’’’はカルボキシル基、C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。)、又はシクロアルキル基を表す。その他各記号は前記と同義である。)
工程1
製造方法13の工程1で得た化合物(41)とアルキルハライド(44)を溶媒中反応させることにより、イソチオウレア・ハロゲン化水素酸塩(45)が得られる。溶媒としては、アセトニトリル、アセトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常、0℃乃至100℃である。反応時間は、通常、30分乃至24時間である。アルキルハライド(44)の使用量は、化合物(41)1モルに対し、通常、約1〜約2モルである。
工程2:イソチオウレアとヒドラジドからトリアゾール環を構築する工程。
イソチオウレア・ハロゲン化水素酸塩(45)と公知の方法で合成したヒドラジド(46)を塩基存在下、溶媒中反応させることにより化合物(47)が得られる。溶媒としては、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、ベンゼン、クロロベンゼン、O−ジクロロベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、2,6−ルチジン、2,4,6−コリジン、酢酸、水、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。反応温度は、通常、20℃乃至250℃である。反応時間は、通常、30分乃至24時間である。ヒドラジド(46)の使用量は、イソチオウレア・ハロゲン化水素酸塩(45)1モルに対し、通常、約1〜約2モルである。塩基の使用量は、イソチオウレア・ハロゲン化水素酸塩(45)1モルに対し、通常、約1〜約2モルである。ヒドラジド(46)が塩の場合、塩基の使用量をイソチオウレア・ハロゲン化水素酸塩(45)1モルに対して約2〜約4モルで反応を行えば良い。
なお、官能基を有するトリアゾリル基は、適宜保護基によって保護し、この工程の後、脱保護を行えばよい。トリアゾリル基に置換基を有する場合、この工程の後、それらを既知の方法で他の官能基に変換することも可能である。例として、ヒドロキシル基からアルコキシ基あるいはケトン、アミノ基からアルキルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルコキシカルボニル基からカルボキシル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシメチル基、スルフィドからスルホン、スルホキシドへの変換が挙げられる。
製造方法15
本発明化合物[1’]において、−X−が−N(R)−である化合物は、以下の工程により製造することができる。
Figure 0005297663
(式中、各記号は前記と同義である。)
工程1:アミノ保護基の脱保護の工程
製造方法1の工程2で得た化合物(5)のアミノ保護基R’’の脱保護を行うことにより化合物(48)が得られる。
工程2:Rの導入
製造方法2から10、製造方法12から14と同様の方法で化合物(48)にRを導入することにより、化合物(49)が得られる。
工程3:カルボキシル保護基の脱保護の工程
公知の方法で化合物(49)のカルボキシル保護基R’の脱保護を行うことにより、化合物(50)が得られる。
工程4:アミド化の工程
化合物(50)とアミン(7)を縮合剤及び添加剤の存在下、溶媒中反応させることにより化合物(51)が得られる。縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)、ジイソプロピルカルボジイミド、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)等が挙げられる。添加剤としては、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、N−ヒドロキシコハク酸イミド(HOSu)、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)等が挙げられる。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常、20℃乃至100℃である。反応時間は、通常、1時間乃至24時間である。アミン(7)の使用量は、化合物(50)1モルに対し、通常、約1〜約1.5モルである。また、縮合剤及び添加剤の使用量は、化合物(50)1モルに対し、通常、それぞれ約1〜約1.5モル及び約1〜約1.5モルである。アミン(7)が塩の場合、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下(塩基の使用量は、化合物(50)1モルに対し、通常、約1〜約1.5モルである)、反応を行えば良い。
なお、官能基を有するRは、適宜保護基によって保護し、この工程の後、脱保護を行えばよい。Rに置換基を有する場合、この工程の後、それらを既知の方法で他の官能基に変換することも可能である。例として、ヒドロキシル基からアルコキシ基あるいはケトン、アミノ基からアルキルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルコキシカルボニル基からカルボキシル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシメチル基、スルフィドからスルホン、スルホキシドへの変換が挙げられる。
製造方法16
本発明化合物[1’]において、−X−が−C(R)−である化合物は、以下の工程により製造することができる。
Figure 0005297663
(式中、各記号は前記と同義である。ここで、R’’’’はカルボキシ保護基(ここでカルボキシ保護基とは、有機合成化学の分野で一般的に使用されるカルボキシ保護基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、tert−ブチル基、ベンジル基、パラメトキシベンジル基等が挙げられる。)を表わし、加水分解又は接触水素添加反応などによって容易にカルボン酸へ導かれるエステルを形成している。)
工程1:還元的アルキル化
ケトン(52)とカルバジン酸tert−ブチル(53)を還元剤存在下、溶媒中反応させることで化合物(54)が得られる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ボランコンプレックス等が挙げられる。溶媒としては、メタノール、エタノール、n−プロパノール、n−ブタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常、0℃乃至100℃である。反応時間は、通常、1時間乃至24時間である。還元剤の使用量は、化合物(52)1モルに対し、通常、約2〜約5モルである。
工程2:脱BOC(tert−ブトキシカルボニル基)
化合物(54)に4N塩酸酢酸エチル溶液、あるいは4N塩酸1,4−ジオキサン溶液を加えて反応させることでヒドラジン塩酸塩(55)が得られる。また、溶媒中トリフルオロ酢酸を作用させて脱BOCした後、塩酸塩にしても良い。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられる。
工程3:ヒドラジン塩酸塩(55)と化合物(3)よりピラゾール環を構築する工程
ヒドラジン塩酸塩(55)と化合物(3)を塩基存在下、溶媒中反応させることにより化合物(56)が得られる。溶媒としては、メタノール、エタノール、n−プロパノール、n−ブタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。反応温度は、通常、20℃乃至250℃である。反応時間は、通常、1時間乃至24時間である。ヒドラジン塩酸塩(55)の使用量は、化合物(3)1モルに対し、通常、約1〜約2モルである。塩基の使用量は、化合物(3)1モルに対し、通常、約1〜約2モルである。
工程4:カルボキシル保護基の脱保護の工程
公知の方法で化合物(56)のカルボキシル保護基R’の脱保護を行うことにより、化合物(57)が得られる。
工程5:アミド化の工程
化合物(57)とアミン(7)を縮合剤及び添加剤の存在下、溶媒中反応させることにより化合物(58)が得られる。縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)、ジイソプロピルカルボジイミド、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)等が挙げられる。添加剤としては、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、N−ヒドロキシコハク酸イミド(HOSu)、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)等が挙げられる。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常、20℃乃至100℃である。反応時間は、通常、1時間乃至24時間である。アミン(7)の使用量は、化合物(57)1モルに対し、通常、約1〜約1.5モルである。また、縮合剤及び添加剤の使用量は、化合物(57)1モルに対し、通常、それぞれ約1〜約1.5モル及び約1〜約1.5モルである。アミン(7)が塩の場合、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、反応を行えば良い。また、カルボン酸(57)を酸ハロゲン化物又は混合酸無水物に導いて、塩基存在下、アミン(7)と反応させても良い。なお、塩基の使用量は、化合物(57)1モルに対し、通常、約1〜約1.5モルである。
工程6:カルボキシル保護基の脱保護の工程
公知の方法で化合物(58)のカルボキシル保護基R’’’’の脱保護を行うことにより、カルボン酸(59)が得られる。
工程7:アミド化の工程
カルボン酸(59)とアミン(60)を縮合剤及び添加剤の存在下、溶媒中反応させることにより化合物(61)が得られる。縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)、ジイソプロピルカルボジイミド、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)又は、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)等が挙げられる。添加剤としては、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、N−ヒドロキシコハク酸イミド(HOSu)、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)等が挙げられる。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常、20℃乃至100℃である。反応時間は、通常、1時間乃至24時間である。アミン(60)の使用量は、カルボン酸(59)1モルに対し、通常、約1〜約1.5モルである。また、縮合剤及び添加剤の使用量は、化合物(59)1モルに対し、通常、それぞれ約1〜約1.5モル及び約1〜約1.5モルである。アミン(60)が塩の場合、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、反応を行えば良い。また、カルボン酸(59)を酸ハロゲン化物又は混合酸無水物に導いて、塩基存在下、アミン(60)と反応させても良い。なお、塩基の使用量は、カルボン酸(59)1モルに対し、通常、約1〜約1.5モルである。
製造方法17
本発明化合物[1’]において、−X−が−C(R)−である化合物は、以下の工程により製造することができる。
Figure 0005297663
(式中、各記号は前記と同義である。)
工程1:ウレア化の工程
カルボン酸(59)をジフェニルホスホリルアジド(DPPA)と塩基存在下溶媒中反応させてイソシアナートに誘導した後、アミン(62)と反応させることでウレア(63)が得られる。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。反応温度は、イソシアナートに誘導する工程が通常20℃乃至150℃であり、ウレアに誘導する工程が通常0℃乃至100℃である。反応時間は、両工程とも通常、1時間乃至24時間である。DPPAの使用量は、カルボン酸(59)1モルに対し、通常、約1〜約2モルである。塩基の使用量は、カルボン酸(59)1モルに対し、通常、約1〜約2モルである。アミン(62)の使用量は、カルボン酸(59)1モルに対し、通常、約1〜約5モルである。
製造方法18
本発明化合物[1’]において、−X−が−C(R)−である化合物は、以下の工程により製造することができる。
Figure 0005297663

(式中、各記号は前記と同義である。)
工程1:シアノ化の工程
アミド(61)と脱水剤とを塩基存在下、溶媒中反応させることでニトリル(64)が得られる。脱水剤としては、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、p−トルエンスルホニルクロリド、塩化トリクロロアセチル、トリフルオロ酢酸無水物、オキシ塩化リン、塩化チオニル等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、ピリジン、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常、20℃乃至100℃である。反応時間は、通常、1時間乃至24時間である。脱水剤の使用量は、アミド(61)1モルに対し、通常、約1〜約2モルである。塩基の使用量は、アミド(61)1モルに対し、通常、約1〜約2モルである。
工程2:テトラゾール環を構築する工程
ニトリル(64)をアジド化剤存在下、溶媒中反応させることで、テトラゾール(65)が得られる。アジド化剤としては、アジ化ナトリウム、アジドトリメチル錫、アジドトリブチル錫、アジドトリメチルシラン等が挙げられる。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、キシレン、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常、20℃乃至150℃である。反応時間は、通常、1時間乃至24時間である。アジド化剤の使用量は、ニトリル(64)1モルに対し、通常、約1〜約2モルである。
なお、本明細書で記載した製造方法は、本発明化合物の製造方法の一例であり、有機合成化学の分野で公知の常法を組み合わせることにより、上記で説明した以外の化合物についても製造することができる。
以下、本発明の複素環化合物及びその製造方法を実施例によって具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
実施例1
1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジンの製造
工程1
2−シクロプロピルカルボニル−3−ジメチルアミノアクリル酸メチルの製造
3−シクロプロピル−3−オキソプロピオン酸メチル(2.0g)をトルエン(20ml)に溶解した。得られた溶液にジメチルホルムアミドジメチルアセタール(3.0ml)を加えて3時間還流した。反応混合物を放冷後減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:アセトン=2:1)にて精製し、黄色油状の表記化合物(2.61g)を得た。
工程2
1−(1−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−4−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルの製造
前工程で製造した2−シクロプロピルカルボニル−3−ジメチルアミノアクリル酸メチル(1.0g)と既知の方法で合成した4−ヒドラジノピペリジン−1−カルボン酸ベンジル塩酸塩(1.49g)とをエタノールに懸濁させた。得られた懸濁液にトリエチルアミン(0.78ml)を加えて3.5時間還流した。反応混合物に水を加えてジエチルエーテルにて抽出した。ジエチルエーテル層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2.5:1)にて精製し、黄色油状の表記化合物(1.58g)を得た。
工程3
1−(1−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−4−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の製造
前工程で製造した1−(1−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−4−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチル(1.58g)をテトラヒドロフラン(5ml)、メタノール(5ml)、水(10ml)に溶解し、水酸化リチウム1水和物(834mg)を加え、50℃にて6時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、2N塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル、n−ヘキサンを加え、析出した固体を濾取し、乾燥して白色不定形固体の表記化合物(1.27g)を得た。
工程4
1−[1−(1−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−4−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジンの製造
前工程で製造した1−(1−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−4−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(800mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(332mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(498mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、15分攪拌した。得られた溶液に3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン(330mg)、4−ジメチルアミノピリジン(触媒量)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=11:1)にて精製し、白色不定形固体の表記化合物(1.06g)を得た。
工程5
1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジンの製造
前工程で製造した1−[1−(1−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−4−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン(970mg)をメタノール(12ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(50%含水)(200mg)を加え、水素雰囲気下にて2.5時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー(中性アルミナ)(クロロホルム:メタノール=7:1)にて精製し、白色不定形固体の表記化合物(718mg)を得た。
実施例2
1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩の製造
工程1
(S)−3−アセチル−4−イソプロピル−5,5−ジフェニルオキサゾリジン−2−オンの製造
アルゴン雰囲気下、(S)−4−イソプロピル−5,5−ジフェニルオキサゾリジン−2−オン(1.56g)をテトラヒドロフラン(22ml)に懸濁させ、氷冷下1.6Mのn−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液(3.64ml)を加えた。10分後、塩化アセチル(0.47ml)を加え、徐々に室温に戻しつつ終夜攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加えた後、減圧濃縮した。得られた残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製し、白色結晶の表記化合物(1.69g)を得た。
工程2
(S)−4−イソプロピル−3−[(S)−4−ニトロ−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ブチリル]−5,5−ジフェニルオキサゾリジン−2−オンの製造
前工程で製造した(S)−3−アセチル−4−イソプロピル−5,5−ジフェニルオキサゾリジン−2−オン(4.74g)をアルゴン雰囲気下、ジクロロメタン(73ml)に溶かし、−78℃にて四塩化チタン(3.17ml)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.06ml)を加えた。30分かけ徐々に0℃に昇温後、再び−78℃にして1−[(E)−2−ニトロビニル]−2−トリフルオロメチルベンゼン(3.50g)のジクロロメタン溶液(27ml)を加えた。四塩化チタン(3.17ml)を加えて2時間後、反応液に飽和塩化アンモニウム水を加えた。酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1)にて精製し、ジエチルエーテル:n−ペンタンで結晶化させることで白色結晶の表記化合物(2.62g)を得た。
工程3
(S)−4−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−2−オンの製造
前工程で製造した(S)−4−イソプロピル−3−[(S)−4−ニトロ−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ブチリル]−5,5−ジフェニルオキサゾリジン−2−オン(2.51g)にエタノール(35ml)、酢酸エチル(35ml)を加え、Raneyニッケル(50%含水)(2.8g)を加えた。水素雰囲気下終夜攪拌した後、セライトにて不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)にて精製し、白色結晶の表記化合物(850mg)を得た。
工程4
(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジンの製造
前工程で製造した(S)−4−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−2−オン(803mg)にテトラヒドロフラン(7ml)を加え、水素化リチウムアルミニウム(200mg)を加えた。1.5時間加熱還流させた後、氷冷下、水(0.2ml)、4N水酸化ナトリウム水溶液(0.2ml)、水(0.4ml)を加えた。無水硫酸マグネシウムを加え、セライトにて不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮し、淡黄色油状の表記化合物(722mg)を得た。
[α]25D=+23.9(c=0.504、EtOH)
工程5
1−[1−(1−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−4−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例1の工程3で製造した1−(1−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−4−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(235mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(127mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(159mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(6ml)に溶解し、15分攪拌した。得られた溶液に前工程で製造した(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン(151mg)、4−ジメチルアミノピリジン(78mg)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、1N硫酸水素カリウム水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=40:1)にて精製し、白色不定形固体の表記化合物(287mg)を得た。
工程6
1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩の製造
前工程で製造した1−[1−(1−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−4−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(2.0g)をメタノール(14ml)に溶解し、水酸化パラジウム炭素(0.2g)を加え、水素雰囲気下にて15時間攪拌した。セライトにて触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノール(6.4ml)に溶かし、4N塩酸酢酸エチル溶液(1.32ml)を加えた。減圧濃縮し、酢酸エチル+ジイソプロピルエーテルで結晶化させることで白色結晶の表記化合物(1.45g)を得た。
工程7
上記工程4で製造した(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジンあるいはその塩酸塩は、以下の工程に従って製造することもできる。
工程7−1
2−[(S)−2−ニトロ−1−(2−トリフルオロメチルフェニル)エチル]マロン酸ジメチルの製造
1−((E)−2−ニトロビニル)−2−トリフルオロメチルベンゼン(4.34g)にトルエン(40ml)を加え、さらに、氷冷下、マロン酸ジメチル(3.4ml)と、WO2005/000803およびJ.Am.Chem.Soc.,2005,127,119−125に記載の1−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)−3−((1S,2S)−2−ジメチルアミノシクロヘキシル)−チオウレア(413mg)とを加え、氷冷下で24時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に2−プロパノールを加えて結晶化させることで白色結晶の表題化合物(5.31g)を得た。
なお、この反応は、1−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)−3−((1S,2S)−2−ジメチルアミノシクロヘキシル)−チオウレアの代わりに、J.Am.Chem.Soc.,1999,121,10215−10216、J.Am.Chem.Soc.,2005,127,9958−9959、J.Am.Chem.Soc.,2006,128,1454−1455などに記載の触媒を用いて行うことも可能である。
工程7−2
(S)−2−オキソ−4−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸メチルの製造
Raneyニッケル(2.0g)のテトラヒドロフラン(10ml)/メタノール(10ml)懸濁液に前工程で製造した2−[(S)−2−ニトロ−1−(2−トリフルオロメチルフェニル)エチル]マロン酸ジメチル(4.0g)を加え、3.5気圧の水素雰囲気下、室温で24時間攪拌した。セライトを通して不溶物を濾別し、濾液と洗液とを合わせて減圧濃縮後、残渣にトルエンを加え、10%炭酸カリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を減圧濃縮した。残渣をトルエン+n−ヘキサンより結晶化し、白色結晶の表題化合物(2.38g)を得た。
なお、この反応は、Raneyニッケルの代わりにパラジウム炭素を用いて、酢酸、トシル酸、メシル酸などの酸を添加して行うことも可能である。
工程7−3
(S)−4−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−2−オンの製造
前工程で製造した(S)−2−オキソ−4−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸メチル(1.0g)にメタノール(3.8ml)を加え、さらに1N−水酸化ナトリウム水溶液(3.8ml)を加え、65℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に氷冷下、1N−塩酸を加えて酸性にした後、酢酸ブチルで2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣に新たに酢酸ブチル(10ml)を加え、100℃で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にn−ヘキサンを加えて結晶化し、白色結晶の表題化合物(667mg)を得た。
工程7−4
(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン塩酸塩の製造
前工程で製造した(S)−4−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−2−オン(22.9g)のTHF(100ml)溶液にアルゴン気流下、85℃で1M水素化アルミニウムリチウムTHF溶液(100ml)を1時間かけて滴下し、更にそのままの温度で1時間攪拌した。放冷後、氷冷下、50%ロッシェル塩水溶液を加えて攪拌し、水および酢酸エチルを加えて分液し、有機層を分取後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルおよび水を加えて分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル60mlを加え、さらに、氷冷下、4N−塩酸酢酸エチル溶液(37.5ml)を加えて室温にて攪拌し、析出した結晶を濾取して白色結晶の表題化合物(20.6g)を得た。
[α]25D=+10.3(c=0.55、MeOH)
実施例3
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジンの製造
実施例1の工程5で製造した1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン(100mg)をクロロホルム(2ml)に溶解し、トリエチルアミン(38μl)、2−フルオロフェニルイソシアナート(34μl)を加え、室温にて3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=11:1)にて精製し、白色不定形固体の表記化合物(111mg)を得た。
実施例4
1−[1−(1−カルバモイルピペリジン−4−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例1の工程5と同様の方法で製造した1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(1.0g)を酢酸(3ml)、水(6ml)に溶かし、室温にてシアン酸ナトリウム(300mg)の水溶液(6ml)を滴下した。6時間室温にて攪拌し、この間シアン酸ナトリウムを合計750mg追加した。酢酸エチルにて抽出し、酢酸エチル層を1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し、ジエチルエーテル(10ml)を加え、室温にて2時間攪拌した。析出した固体を濾取し、乾燥し、白色結晶の表記化合物(581mg)を得た。
実施例5
1−{1−[1−(2−カルボキシフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩(703mg)をクロロホルム(7ml)に懸濁し、トリエチルアミン(0.23ml)を加えた。氷冷下2−メトキシカルボニルフェニルイソシアナート(292mg)を加え、室温で2時間攪拌した。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30:1)にて精製し、白色不定形固体の1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−メトキシカルボニルフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(992mg)を得た。
得られた1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−メトキシカルボニルフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(244mg)をテトラヒドロフラン(0.4ml)、メタノール(0.2ml)に溶かし、4N水酸化ナトリウム水溶液(0.4ml)を加え、60℃で4時間攪拌した。減圧濃縮し、得られた残渣を水に溶かした。氷冷下2N塩酸で酸性にし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣にn−ヘキサンを加え、晶析した。n−ヘキサンで洗浄後、減圧乾燥し、白色不定形固体の表記化合物(181mg)を得た。
実施例6
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例5で得られた1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−メトキシカルボニルフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(213mg)をテトラヒドロフラン(2ml)、エタノール(2ml)に溶かし、氷冷下、塩化リチウム(30mg)、水素化ホウ素ナトリウム(26mg)を加え、室温で終夜攪拌した。析出した不溶物を濾別し、クロロホルムで洗浄した。濾液と洗液とを合わせて、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30:1)にて精製し、白色不定形固体の表記化合物(109mg)を得た。
実施例7
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1−ヒドロキシメチルシクロプロピルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例5と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩(1.07g)より白色不定形固体の表記化合物(530mg)を得た。
実施例8
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例5と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩(206mg)より白色不定形固体の表記化合物(202mg)を得た。
実施例9
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例5と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩(350mg)より白色不定形固体の表記化合物(341mg)を得た。
実施例10
1−{1−[1−(2−アセチルアミノエチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
工程1
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ニトロフェノキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩(5.04g)にクロロホルム(50ml)を加え、氷冷下N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.68ml)、クロロギ酸4−ニトロフェニル(2.39g)を加え、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮し、1N塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)にて精製し、薄黄色不定形の表記化合物(5.41g)を得た。
工程2
1−{1−[1−(2−アセチルアミノエチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
前工程で製造した1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ニトロフェノキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(200mg)をN−メチルピロリドン(1ml)に溶かし、N−(2−アミノエチル)−アセトアミド(96μl)を加えた。80℃にて終夜攪拌した。放冷後10%炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、1N塩酸、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=15:1)にて精製し、白色不定形の表記化合物(65mg)を得た。
実施例11
1−{1−[1−(2−アミノエチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例10の工程1で製造した1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ニトロフェノキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(200mg)、(2−アミノエチル)カルバミド酸t−ブチル(160mg)をアセトニトリル(1ml)に溶かし、終夜加熱還流した。クロロホルムで希釈し、水、飽和炭酸水素カリウム水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した。得られた不定形固体を酢酸エチル(1ml)に溶かし、4N塩酸酢酸エチル溶液(4ml)を加えた。析出した固体を濾取し、乾燥し、白色不定形固体の表記化合物(111mg)を得た。
実施例12
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例10の工程1で製造した1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ニトロフェノキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(250mg)、チオモルホリン(0.13ml)をN−メチルピロリドン(1ml)に溶かし、100℃にて終夜攪拌した。放冷後、ジエチルエーテルで希釈し、水、5%炭酸カリウム水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=30:1)で精製し、白色不定形固体の1−{5−シクロプロピル−1−[1−(チオモルホリン−4−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(224mg)を得た。これをクロロホルム(4ml)に溶かし、氷冷下、m−クロロ過安息香酸(319mg)を加えた。徐々に室温に戻しつつ3時間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えた後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=30:1)で精製し、白色不定形固体の表記化合物(198mg)を得た。
実施例13
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−ジメチルアミノエチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例10と同様の方法で、1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ニトロフェノキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(200mg)から黄色不定形固体の表記化合物(130mg)を得た。
実施例14
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例10と同様の方法で、1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ニトロフェノキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(200mg)から白色不定形固体の表記化合物(176mg)を得た。
実施例15
1−{1−[1−(アゼチジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例10と同様の方法で、1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ニトロフェノキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(200mg)から白色不定形固体の表記化合物(150mg)を得た。
実施例16
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例10と同様の方法で、1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ニトロフェノキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(200mg)から白色不定形固体の表記化合物(175mg)を得た。
実施例17
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−ピペリジン−1−イル−エチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例10と同様の方法で、1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ニトロフェノキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(200mg)から淡黄色不定形固体の表記化合物(170mg)を得た。
実施例18
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例10と同様の方法で、1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ニトロフェノキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(200mg)から淡黄色不定形固体の表記化合物(132mg)を得た。
実施例19
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例10と同様の方法で、1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ニトロフェノキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(200mg)から淡黄色不定形固体の表記化合物(152mg)を得た。
実施例20
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例10と同様の方法で、1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ニトロフェノキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(200mg)から白色不定形固体の表記化合物(158mg)を得た。
実施例21
1−(5−シクロプロピル−1−{1−[(R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例10と同様の方法で、1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ニトロフェノキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(200mg)から白色不定形固体の表記化合物(171mg)を得た。
実施例22
1−(5−シクロプロピル−1−{1−[(S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例10と同様の方法で、1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ニトロフェノキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(200mg)から白色不定形固体の表記化合物(172mg)を得た。
実施例23
1−(5−シクロプロピル−1−{1−[(S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチルカルバモイル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例10と同様の方法で、1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ニトロフェノキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(200mg)から黄色不定形固体の表記化合物(60mg)を得た。
実施例24
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例10と同様の方法で、1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ニトロフェノキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(150mg)から白色不定形固体の表記化合物(94mg)を得た。
実施例25
1−{1−[1−(4−カルボキシピペリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例10と同様の方法で、1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ニトロフェノキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(172mg)から白色不定形固体の表記化合物(65mg)を得た。
実施例26
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(3−オキソピペラジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例10と同様の方法で、1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ニトロフェノキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(200mg)から白色不定形固体の表記化合物(143mg)を得た。
実施例27
1−(5−シクロプロピル−1−{1−[(S)−2−ヒドロキシメチルピロリジン−1−カルボニル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例10と同様の方法で、1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ニトロフェノキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(200mg)から黄色不定形固体の表記化合物(150mg)を得た。
実施例28
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(3−ヒドロキシメチルアゼチジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例10と同様の方法で、1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ニトロフェノキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(200mg)から黄色不定形固体の表記化合物(178mg)を得た。
実施例29
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例10と同様の方法で、1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ニトロフェノキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(150mg)から白色不定形固体の表記化合物(66mg)を得た。
実施例30
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−イソプロピルピペラジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例10と同様の方法で、1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ニトロフェノキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(150mg)から白色不定形固体の表記化合物(50mg)を得た。
実施例31
1−{1−[1−(4−アセチルピペラジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例10と同様の方法で、1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ニトロフェノキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(150mg)から白色不定形固体の表記化合物(56mg)を得た。
実施例32
1−(5−シクロプロピル−1−{1−[(R)−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例10と同様の方法で、1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ニトロフェノキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(200mg)から黄色不定形固体の表記化合物(170mg)を得た。
実施例33
1−{1−[1−(4−カルバモイルピペリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例10と同様の方法で、1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ニトロフェノキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(150mg)から白色不定形固体の表記化合物(108mg)を得た。
実施例34
1−{1−[1−(3−カルバモイルアゼチジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例10と同様の方法で、1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ニトロフェノキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(171mg)から白色不定形固体の表記化合物(93mg)を得た。
実施例35
1−{1−[1−(4−アミノピペリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例11と同様の方法で、1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ニトロフェノキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(478mg)から白色不定形固体の表記化合物(302mg)を得た。
実施例36
1−{1−[1−(3−アミノピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例11と同様の方法で、1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ニトロフェノキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(478mg)から淡黄褐色不定形固体の表記化合物(635mg)を得た。
実施例37
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(ピペリジン−4−イル−カルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例11と同様の方法で、1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ニトロフェノキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(478mg)から白色不定形固体の表記化合物(59mg)を得た。
実施例38
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ジメチルアミノピペリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例12と同様の方法で、1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ニトロフェノキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(478mg)から白色不定形固体の表記化合物(74mg)を得た。
実施例39
1−{1−[1−(4−アセチルアミノピペリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例12と同様の方法で、1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ニトロフェノキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(478mg)から白色不定形固体の表記化合物(100mg)を得た。
実施例40
1−{1−[1−(3−アセチルアミノピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例12と同様の方法で、1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ニトロフェノキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(478mg)から白色不定形固体の表記化合物(127mg)を得た。
実施例41
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(3−ジメチルアミノピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例12と同様の方法で、1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ニトロフェノキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(478mg)から淡黄褐色不定形固体の表記化合物(141mg)を得た。
実施例42
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1−メチルピペリジン−4−イル−カルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例12と同様の方法で、1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ニトロフェノキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(181mg)から白色不定形固体の表記化合物(116mg)を得た。
実施例43
1−{1−[1−(1−アセチルピペリジン−4−イル−カルバモイル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例12と同様の方法で、1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ニトロフェノキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(181mg)から白色不定形固体の表記化合物(41mg)を得た。
実施例44
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−オキソピペリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例12と同様の方法で、1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ニトロフェノキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(540mg)から白色不定形固体の表記化合物(155mg)を得た。
実施例45
1−{1−[1−(3−アセチルアミノアゼチジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例12と同様の方法で、1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ニトロフェノキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(90mg)から白色不定形固体の表記化合物(68mg)を得た。
実施例46
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(3−オキソピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例12と同様の方法で、1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ニトロフェノキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(300mg)から白色不定形固体の表記化合物(155mg)を得た。
実施例47
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2,2,2−トリフルオロエチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
工程1
(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバミド酸4−ニトロフェニルの製造
2,2,2−トリフルオロエチルアミン(392mg)をクロロホルム(4ml)に溶かし、氷冷下ピリジン(0.35ml)、クロロギ酸4−ニトロフェニル(2.39g)を加え、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を1N塩酸、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取し、乾燥して白色固体の表記化合物(501mg)を得た。
工程2
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2,2,2−トリフルオロエチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
前工程で製造した(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバミド酸4−ニトロフェニル(113mg)、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩(200mg)をピリジン(1ml)に溶かし、80℃にて2時間攪拌した。放冷後トルエンを加えて減圧濃縮し、10%炭酸カリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を10%炭酸カリウム水溶液、水、1N塩酸、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=15:1)にて精製し、薄黄色不定形の表記化合物(162mg)を得た。
実施例48
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(3,3,4,4−テトラフルオロピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例47と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩(468mg)から淡黄色不定形固体の表記化合物(138mg)を得た。
実施例49
1−(5−シクロプロピル−1−{1−[(S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピルカルバモイル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例47と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩(250mg)から白色不定形固体の表記化合物(166mg)を得た。
実施例50
1−(1−{1−[(S)−1−ベンジル−2−ヒドロキシエチルカルバモイル]ピペリジン−4−イル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例47と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩(300mg)から白色不定形固体の表記化合物(140mg)を得た。
実施例51
1−(5−シクロプロピル−1−{1−[(S)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチルカルバモイル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例47と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩(300mg)から白色不定形固体の表記化合物(170mg)を得た。
実施例52
1−(5−シクロプロピル−1−{1−[(S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチルブチルカルバモイル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例47と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩(250mg)から黄色不定形固体の表記化合物(256mg)を得た。
実施例53
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−ヒドロキシフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例47と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩(200mg)から白色不定形固体の表記化合物(125mg)を得た。
実施例54
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1−ヒドロキシメチルシクロペンチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例47と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩(200mg)から白色不定形固体の表記化合物(92mg)を得た。
実施例55
1−[1−(1−ベンゼンスルホニルアミノカルボニルピペリジン−4−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩(250mg)にクロロホルム(3ml)を加え、トリエチルアミン(81μl)、トルエンスルホニルイソシアナート(78μl)を加えて2時間攪拌した。減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製した。得られた固体を酢酸エチルより再結晶して、淡黄色固体の表記化合物(40mg)を得た。
実施例56
1−[5−シクロプロピル−1−(1−メタンスルホニルアミノカルボニルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例55と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩(500mg)から淡黄色不定形固体の表記化合物(200mg)を得た。
実施例57
1−[5−シクロプロピル−1−(1−メトキシカルボニルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩(200mg)をクロロホルム(2.0ml)に懸濁し、氷冷下、炭酸カリウム(177mg)を加えた。クロロギ酸メチル(49.4μl)を加え、室温に戻して1.5時間攪拌した。更にクロロギ酸メチル(49.4μl)を加え、室温で15.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30:1)で精製し、白色不定形固体の表記化合物(210mg)を得た。
実施例58
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−ヒドロキシエトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例57と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩(300mg)から白色不定形固体の表記化合物(214mg)を得た。
実施例59
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−ジメチルアミノエトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例10と同様の方法で、1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ニトロフェノキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(300mg)から白色不定形固体の表記化合物(166mg)を得た。
実施例60
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例10と同様の方法で、1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ニトロフェノキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(300mg)から白色不定形固体の表記化合物(219mg)を得た。
実施例61
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(ピペリジン−4−イル−オキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例11と同様の方法で、1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ニトロフェノキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピ
ロリジン(102mg)から淡黄色不定形固体の表記化合物(53mg)を得た。
実施例62
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1−メチルピペリジン−4−イル−オキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例12と同様の方法で、1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ニトロフェノキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(124mg)から白色不定形固体の表記化合物(64mg)を得た。
実施例63
1−{1−[1−(1−アセチルピペリジン−4−イル−オキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例12と同様の方法で、1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ニトロフェノキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(122mg)から白色不定形固体の表記化合物(65mg)を得た。
実施例64
1−[1−(1−シクロプロパンカルボニルピペリジン−4−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン 塩酸塩(200mg)に、クロロホルム(5ml)、トリエチルアミン(0.13ml)を加え、氷冷下シクロプロパンカルボン酸クロリド(0.047ml)を加えた。室温にて終夜攪拌後、減圧下溶媒を除去し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=10:1)で精製し、白色不定形固体の表記化合物(170mg)を得た。
実施例65
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン 塩酸塩(250mg)に、クロロホルム(5ml)、トリエチルアミン(0.16ml)を加え、氷冷下塩化アセトキシアセチル(0.069ml)を加えた。室温にて終夜攪拌後、減圧下濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=10:1)で精製した。得られた不定形固体をテトラヒドロフラン(2ml)、メタノール(2ml)、水(4ml)に溶かし、水酸化リチウム1水和物(103mg)を加えた。60℃にて4時間攪拌した。減圧濃縮し、得られた残渣に5%硫酸水素カリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=20:1)で精製し、白色不定形固体の表記化合物(30mg)を得た。
実施例66
1−(5−シクロプロピル−1−{1−[1−(4−フルオロフェニル)シクロプロパンカルボニル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例64と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン 塩酸塩(200mg)から淡黄色不定形固体の表記化合物(193mg)を得た。
実施例67
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−ジメチルアミノアセチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例64と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン 塩酸塩(200mg)から淡黄色不定形固体の表記化合物(217mg)を得た。
実施例68
1−{1−[1−(2−アセチルアミノアセチル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例64と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン 塩酸塩(200mg)から淡黄褐色不定形固体の表記化合物(119mg)を得た。
実施例69
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1−メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例64と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン 塩酸塩(200mg)から淡黄色不定形固体の表記化合物(178mg)を得た。
実施例70
1−{1−[1−(2−アセチルアミノ−2−メチルプロピオニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例64と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン 塩酸塩(200mg)から淡黄褐色不定形固体の表記化合物(94mg)を得た。
実施例71
1−(1−{1−[(S)−2−アセチルアミノプロピオニル]ピペリジン−4−イル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例64と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン 塩酸塩(200mg)から白色不定形固体の表記化合物(183mg)を得た。
実施例72
1−(1−{1−[(S)−2−アセチルアミノ−3−メチルブチリル]ピペリジン−4−イル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例64と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン 塩酸塩(200mg)から淡黄色不定形固体の表記化合物(212mg)を得た。
実施例73
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(3,3,3−トリフルオロプロピオニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例64と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン 塩酸塩(150mg)から淡黄色不定形固体の表記化合物(151mg)を得た。
実施例74
1−(5−シクロプロピル−1−{1−[(S)−5−オキソピロリジン−2−カルボニル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例64と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン 塩酸塩(200mg)から白色不定形固体の表記化合物(127mg)を得た。
実施例75
1−{1−[1−(3−アセチルアミノプロピオニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例64と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン 塩酸塩(355mg)から淡黄色不定形固体の表記化合物(263mg)を得た。
実施例76
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピオニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例65と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン 塩酸塩(250mg)から白色不定形固体の表記化合物(238mg)を得た。
実施例77
1−{1−[1−(2−アミノアセチル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例65と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン 塩酸塩(200mg)から淡黄色不定形固体の表記化合物(219mg)を得た。
実施例78
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1−ヒドロキシメチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン
実施例65と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン 塩酸塩(250mg)から白色結晶の表記化合物(168mg)を得た。
実施例79
1−{1−[1−(2−アミノ−2−メチルプロピオニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例65と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン 塩酸塩(200mg)から淡黄褐色不定形固体の表記化合物(154mg)を得た。
実施例80
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ヒドロキシブチリル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例65と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン 塩酸塩(200mg)から白色不定形固体の表記化合物(166mg)を得た。
実施例81
1−(5−シクロプロピル−1−{1−[(S)−ピロリジン−2−カルボニル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例65と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン 塩酸塩(450mg)から淡黄色不定形固体の表記化合物(569mg)を得た。
実施例82
1−(5−シクロプロピル−1−{1−[(S)−1−メチルピロリジン−2−カルボニル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例65と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン 塩酸塩(450mg)から淡黄色不定形固体の表記化合物(192mg)を得た。
実施例83
1−{1−[1−(3−アミノプロピオニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例65と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン 塩酸塩(355mg)から淡黄色不定形固体の表記化合物(414mg)を得た。
実施例84
1−(1−{1−[(S)−2−アミノ−3−メチルブチリル]ピペリジン−4−イル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例65と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン 塩酸塩(150mg)から淡黄褐色不定形固体の表記化合物(182mg)を得た。
実施例85
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−メチルアミノアセチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例65と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン 塩酸塩(150mg)から淡黄褐色不定形固体の表記化合物(183mg)を得た。
実施例86
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(ピペリジン−4−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例65と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン 塩酸塩(404mg)から淡黄色不定形固体の表記化合物(478mg)を得た。
実施例87
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−イソブチリルアミノアセチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例65と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン 塩酸塩(200mg)から淡黄褐色不定形固体の表記化合物(214mg)を得た。
実施例88
1−{1−[1−(2−シクロプロパンカルボニルアミノアセチル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例65と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン 塩酸塩(200mg)から淡黄色不定形固体の表記化合物(190mg)を得た。
実施例89
1−(1−{1−[(S)−1−アセチルピロリジン−2−カルボニル]ピペリジン−4−イル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例65と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン 塩酸塩(450mg)から淡黄色不定形固体の表記化合物(189mg)を得た。
実施例90
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−メタンスルホニルアミノアセチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例65と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン 塩酸塩(152mg)から白色不定形固体の表記化合物(134mg)を得た。
実施例91
1−{1−[1−(1−アセチルピペリジン−4−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例65と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン 塩酸塩(404mg)から淡黄色不定形固体の表記化合物(145mg)を得た。
実施例92
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1−メチルピペリジン−4−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例65と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン 塩酸塩(404mg)から淡黄褐色不定形固体の表記化合物(151mg)を得た。
実施例93
1−{1−[1−(3−カルバモイルプロピオニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例65と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン 塩酸塩(200mg)から白色不定形固体の表記化合物(61mg)を得た。
実施例94
1−[1−(1−カルバモイルメチルピペリジン−4−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン 塩酸塩(200mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(2.5ml)に溶かし、炭酸カリウム(93mg)、2−ブロモアセトアミド(50.7mg)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)で精製し、白色不定形固体の1−[1−(1−カルバモイルメチルピペリジン−4−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(167mg)を得た。
前工程で得られた1−[1−(1−カルバモイルメチルピペリジン−4−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(154mg)に酢酸エチル(2ml)を加えて溶解し、4N塩酸酢酸エチル溶液(159μl)を加え、10分攪拌した。析出した結晶を濾取し、乾燥し、白色不定形固体の表記化合物(109mg)を得た。
実施例95
1−[5−シクロプロピル−1−(1−メチルカルバモイルメチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン 塩酸塩(2.5g)をN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)に溶かし、炭酸カリウム(1.62g)、ブロモ酢酸エチル(0.98g)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=25:1)で精製し、白色不定形固体の1−{5−シクロプロピル−1−[1−(エトキシカルボニルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(2.79g)を得た。
前工程で得られた1−{5−シクロプロピル−1−[1−(エトキシカルボニルメチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(1.4g)にテトラヒドロフラン(5.5ml)、メタノール(2.7ml)を加えて溶解し、4N水酸化ナトリウム水溶液(1.4ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を水に溶かした。水層をジエチルエーテルで2回洗浄した後、氷冷下、2N塩酸でpHを5〜6にし、クロロホルムで3回抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、得られた残渣にn−ヘキサンを加え、析出した固体を濾取し、乾燥し、白色固体の1−[1−(1−カルボキシメチルピペリジン−4−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(1.17g)を得た。
前工程で得られた1−[1−(1−カルボキシメチルピペリジン−4−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(150mg)にN,N−ジメチルホルムアミド(3.0ml)を加え、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(61mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(76mg)を加え、室温で1時間攪拌した後、40%メチルアミン水溶液(106μl)を加え、5時間攪拌し、更に40%メチルアミン水溶液(318μl)を加え、室温で13時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)にて精製した。得られた不定形固体を酢酸エチル(2.0ml)に溶解し、4N塩酸酢酸エチル溶液(100μl)を加え、10分攪拌した。析出した結晶を濾取し、乾燥し、白色不定形固体の表記化合物(16.9mg)を得た。
実施例96
1−{1−[1−(1−カルバモイル−1−メチルエチル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩の製造
クミルアミン(1.1g)、トリエチルアミン(1.2ml)をクロロホルム(10ml)に溶かし、氷冷下2−ブロモイソブチリルブロミド(1.0ml)のクロロホルム(2ml)溶液を5分かけて加え、室温にて15分攪拌した。減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた白色固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥し、白色固体の2−ブロモ−2−メチル−N−(1−メチル-−1−フェニルエチル)−プロピルアミド(1.73g)を得た。
実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩をテトラヒドロフラン(5.5ml)に溶かし、60%水素化ナトリウム(104mg)を加え、60℃にて1時間攪拌した後、室温にて5分間攪拌した。前工程で製造した2−ブロモ−2−メチル−N−(1−メチル-−1−フェニルエチル)−プロピルアミド(329mg)を加え、60℃にて22時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)で精製し、淡黄色不定形の1−(5−シクロプロピル−1−{1−[1−メチル−1−(1−メチル−1−フェニルエチルカルバモイル)エチル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(78mg)を得た。
前工程で製造した1−(5−シクロプロピル−1−{1−[1−メチル−1−(1−メチル−1−フェニルエチルカルバモイル)エチル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンをトリフルオロ酢酸(2ml)に溶かし、80℃にて8時間攪拌した。トリフルオロ酢酸(1ml)を追加し、80℃にて更に8時間攪拌した。放冷後、減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶かした。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:アセトン=4:5→クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製した。得られた残渣を酢酸エチル(1ml)に溶かし、4N塩酸酢酸エチル溶液(1ml)、ジエチルエーテル(1.5ml)を加えた。得られた固体を濾取し、乾燥して淡黄色固体の表記化合物(36mg)を得た。
実施例97
1−{1−[1−(2−カルバモイルエチル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例94と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン 塩酸塩(200mg)から白色不定形固体の表記化合物(149mg)を得た。
実施例98
1−[5−シクロプロピル−1−(1−シクロプロピルメチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例94と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン 塩酸塩(150mg)から白色結晶の表記化合物(133mg)を得た。
実施例99
1−[5−シクロプロピル−1−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例94と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン 塩酸塩(200mg)から淡黄褐色不定形固体の表記化合物(144mg)を得た。
実施例100
1−[5−シクロプロピル−1−(1−ジメチルカルバモイルメチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例95と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン 塩酸塩(2.5g)から白色不定形固体の表記化合物(20mg)を得た。
実施例101
1−[1−(1−カルボキシメチルピペリジン−4−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例95で製造した1−[1−(1−カルボキシメチルピペリジン−4−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(112mg)から白色不定形固体の表記化合物(24mg)を得た。
実施例102
1−[1−(1−カルボキシエチルピペリジン−4−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例95と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン 塩酸塩(350mg)から淡黄色不定形固体の表記化合物(295mg)を得た。
実施例103
1−{1−[1−(1−カルバモイルエチル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例95と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン 塩酸塩(350mg)から淡黄色不定形固体の表記化合物(146mg)を得た。
実施例104
1−{1−[1−(2−カルボキシ−2−メチルプロピル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例95と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン 塩酸塩(400mg)から淡黄色不定形固体の表記化合物(71mg)を得た。
実施例105
1−{1−[1−(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例95と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン 塩酸塩(400mg)から白色不定形固体の表記化合物(52mg)を得た。
実施例106
1−{1−[1−(1−カルバモイルシクロプロピルメチル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例95と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン 塩酸塩(400mg)から白色不定形固体の表記化合物(82mg)を得た。
実施例107
1−(5−シクロプロピル−1−{1−[1−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)シクロプロピルメチル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例95と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン 塩酸塩(400mg)から白色不定形固体の表記化合物(84mg)を得た。
実施例108
1−[5−シクロプロピル−1−(1−トリフルオロメタンスルホニルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩(200mg)を塩化メチレン(2.0ml)に溶かし、アルゴン雰囲気下、−78℃に冷却し、トリエチルアミン(178μl)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(78.8μl)を加え、2.5時間攪拌した。更にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(78.8μl)を加え、2時間攪拌した。−78℃で飽和炭酸水素ナトリウム水を反応液に加え、クロロホルムで抽出した。有機層を1N塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)で精製し、黄色不定形の表記化合物(192mg)を得た。
実施例109
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2,2,2−トリフルオロエタンスルフォニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例108と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩(200mg)から黄色不定形固体の表記化合物(29mg)を得た。
実施例110
1−{1−[1−(1−シアノイミノエチル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩(300mg)をクロロホルム(5ml)に溶かし、トリエチルアミン(97μl)、メチル N−シアノアセトイミデート(66μl)を加えた。室温にて30分、45℃にて1.5時間攪拌した後、トリエチルアミン(97μl)、メチル N−シアノアセトイミデート(66μl)を追加し、45℃にて2時間攪拌した。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=15:1)にて精製し、淡黄色不定形の表記化合物(214mg)を得た。
実施例111
1−(1−{1−[シアノイミノ(メチルアミノ)メチル]ピペリジン−4−イル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
工程1
1−(1−{1−[シアノイミノ(フェノキシ)−メチル]ピペリジン−4−イル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩(500mg)にクロロホルム(5ml)を加え、トリエチルアミン(0.162ml)、ジフェニル N−シアノカルボンイミデート(284mg)を加え、1.5時間攪拌した。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:アセトン=1:1→2:3→1:2)にて精製し、淡黄色不定形の表記化合物(575mg)を得た。
工程2
1−(1−{1−[シアノイミノ(メチルアミノ)メチル]ピペリジン−4−イル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
前工程で製造した1−(1−{1−[シアノイミノ(フェノキシ)−メチル]ピペリジン−4−イル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(575mg)をクロロホルム(10ml)に溶かし、メチルアミン塩酸塩(81mg)、トリエチルアミン(0.31ml)を加え、室温にて30分、55℃にて5時間攪拌した。メチルアミン塩酸塩(81mg)、トリエチルアミン(2ml)を追加し、55℃にて1時間、60℃にて30分攪拌した。メチルアミン塩酸塩(162mg)を更に追加し、60℃にて2.5時間攪拌した。放冷後減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルムに溶かし、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、白色不定形固体の表記化合物(242mg)を得た。
実施例112
1−{1−[1−(N−シアノカルバミミドイル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例111と同様の方法で、実施例2の1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン 塩酸塩(302mg)から淡黄色不定形固体の表記化合物(249mg)を得た。
実施例113
4−(4−{5−シクロプロピル−4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)安息香酸の製造
工程1
1−[1−(4−エトキシカルボニルフェニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸tert−ブチルの製造。
実施例1の工程1と同様の方法で製造した2−シクロプロピルカルボニル−3−ジメチルアミノアクリル酸tert−ブチル(1.12g)と既知の方法で製造した4−(4−ヒドラジノピペリジン−1−イル)安息香酸エチル塩酸塩(692mg)とをエタノール(15ml)に懸濁させた。得られた懸濁液にトリエチルアミン(0.81ml)を加え、終夜還流した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製し、黄色油状の表記化合物(673mg)を得た。
工程2
1−[1−(4−エトキシカルボニルフェニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の製造
前工程で製造した1−[1−(4−エトキシカルボニルフェニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸tert−ブチル(673mg)をクロロホルム(4ml)に溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸(4ml)を加え、40℃にて2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル、n−ヘキサンを加え、析出した固体を濾取し、乾燥して白色固体の表記化合物(556mg)を得た。
工程3
5−シクロプロピル−1−{1−[1−(4−エトキシカルボニルフェニル)ピペリジン4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−{3−(2−トリフルオロメチルフェニル)}ピロリジンの製造
前工程で製造した5−シクロプロピル−1−[1−(4−エトキシカルボニルフェニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(550mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(285mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(357mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)に溶解した。得られた溶液に3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン(308mg)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、白色不定形固体の表記化合物(757mg)を得た。
工程4
4−(4−{5−シクロプロピル−4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)安息香酸の製造
前工程で製造した1−{1−[1−(4−エトキシカルボニルフェニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−{3−(2−トリフルオロメチルフェニル)}ピロリジン(720mg)をテトラヒドロフラン(3ml)、メタノール(1.5ml)に溶解し、4N水酸化ナトリウム水溶液(1.2ml)を加え、室温にて4時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を水に溶解した。水層をジエチルエーテルで洗浄した後、氷冷下にて2N塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル:n−ヘキサン(1:1)を加え、析出した固体を濾取し、乾燥して白色固体の表記化合物(600mg)を得た。
実施例114
3−(4−{5−シクロプロピル−4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)安息香酸の製造
実施例1と同様の方法で製造した1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン(195mg)、3−ヨード安息香酸エチル(142mg)を1,4−ジオキサン(1ml)、tert−ブタノール(1ml)に溶解し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(14.2mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(24.3mg)、炭酸セシウム(235mg)を加え、終夜加熱還流した。放冷後セライトにて不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:アセトン=1:1)で精製し、白色不定形固体の3−(4−{5−シクロプロピル−4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)安息香酸エチル(179mg)を得た。
前工程で製造した3−(4−{5−シクロプロピル−4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)安息香酸エチル(179mg)をテトラヒドロフラン(1ml)、エタノール(1ml)に溶解し、4N水酸化ナトリウム水溶液(1ml)を加え、2時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を水に溶解し、氷冷下にて2N塩酸で酸性にした。析出した固体を濾取し、水で洗浄後減圧乾燥し、白色固体の表記化合物(165mg)を得た。
実施例115
5−(4−{5−シクロプロピル−4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)チオフェン−2−カルボン酸の製造
実施例1と同様の方法で製造した1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン(220mg)、5−ブロモチオフェン−2−カルボン酸エチル(137mg)をトルエン(4ml)に溶解し、酢酸パラジウム(13mg)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(36mg)、炭酸セシウム(265mg)を加え、6時間加熱還流した。放冷後セライトにて不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:アセトン=1:1)で精製し、白色不定形固体の5−(4−{5−シクロプロピル−4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)チオフェン−2−カルボン酸エチル(162mg)を得た。
前工程で製造した5−(4−{5−シクロプロピル−4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)チオフェン−2−カルボン酸エチル(162mg)をテトラヒドロフラン(1ml)、エタノール(1ml)に溶解し、4N水酸化ナトリウム水溶液(1ml)を加え、3時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を水に溶解し、氷冷下にて2N塩酸で酸性にした。析出した固体を濾取し、水で洗浄後減圧乾燥した。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:アセトン=6:1)で精製した後、酢酸エチルで再結晶し、淡緑色固体の表記化合物(28mg)を得た。
実施例116
2−(4−{5−シクロプロピル−4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸の製造
工程1
4−{5−シクロプロピル−4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−チオカルボン酸アミドの製造
実施例1と同様の方法で製造した1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン(420mg)をクロロホルム(10ml)に溶解し、室温にてトリエチルアミン(0.139ml)、9−フルオレニルメトキシカルボニルイソチオシアナート(285mg)を加え、1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1)にて精製した。得られた精製物をN,N−ジメチルホルムアミド(7ml)に溶解し、室温にてピペリジン(0.7ml)を加え、1時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾取し、水で洗浄後減圧乾燥し、白色固体の表記化合物(287mg)を得た。
工程2
2−(4−{5−シクロプロピル−4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸の製造
前工程で製造した4−{5−シクロプロピル−4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−チオカルボン酸アミド(280mg)をエタノール(5ml)に懸濁させ、得られた懸濁液にブロモピルビン酸エチル(0.09ml)を加え、2時間還流した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)にて精製し、白色不定形固体の2−(4−{5−シクロプロピル−4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(361mg)を得た。
前工程で製造した2−(4−{5−シクロプロピル−4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(355mg)をテトラヒドロフラン(0.6ml)、メタノール(0.3ml)に溶解し、室温にて4N水酸化ナトリウム水溶液(0.57ml)を加え、3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を2N塩酸で酸性にし、析出した固体を濾取し、水で洗浄後減圧乾燥し、白色固体の表記化合物(272mg)を得た。
実施例117
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩の製造
工程1
4−{5−シクロプロピル−4−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イミドチオカルボン酸メチル ヨウ化水素酸塩の製造
実施例116の工程1と同様の方法で製造した4−{5−シクロプロピル−4−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−チオカルボン酸アミド(500mg)をクロロホルム(5ml)に溶かし、ヨウ化メチル(0.1ml)を加えた。室温にて終夜攪拌した。減圧濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾取し、乾燥し、淡黄色固体の表記化合物(654mg)を得た。
工程2
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン 塩酸塩の製造
前工程で製造した4−{5−シクロプロピル−4−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イミドチオカルボン酸メチル ヨウ化水素酸塩(317mg)、酢酸ヒドラジド(50mg)、酢酸ナトリウム(43mg)をジオキサン(2ml)、水(0.4ml)に懸濁させ、終夜加熱還流した。減圧下溶媒を除去し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した。得られた不定形固体を酢酸エチル(1ml)に溶かし、4N塩酸酢酸エチル溶液(0.4ml)を加えた。析出した固体を濾取し、乾燥し、白色結晶の表記化合物(72mg)を得た。
実施例118
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(5−シクロプロピル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例117と同様の方法で、4−{5−シクロプロピル−4−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イミドチオカルボン酸メチル ヨウ化水素酸塩(475mg)から白色結晶の表記化合物(253mg)を得た。
実施例119
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(5−ヒドロキシメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例117と同様の方法で、4−{5−シクロプロピル−4−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イミドチオカルボン酸メチル ヨウ化水素酸塩(317mg)から白色結晶の表記化合物(25mg)を得た。
実施例120
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(5−トリフルオロメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例117と同様の方法で、4−{5−シクロプロピル−4−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イミドチオカルボン酸メチル ヨウ化水素酸塩(317mg)から白色結晶の表記化合物(130mg)を得た。
実施例121
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(R)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
工程1
5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルの製造
実施例1の工程2で製造した1−(1−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−4−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチル(15.9g)をメタノール(12ml)に溶解し、パラジウム炭素(1.5g)を加え、水素雰囲気下にて終夜攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にn−ヘキサンを加え、濾取することで白色不定形固体の表記化合物(9.66g)を得た。
工程2
5−シクロプロピル−1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルの製造
前工程で製造した5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチル(2.82g)をクロロホルム(28ml)に溶解し、トリエチルアミン(1.58ml)を加えた。得られた混合物に、氷冷下にて2−フルオロフェニルイソシアナート(1.4ml)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:3)にて精製し、白色不定形固体の表記化合物(4.23g)を得た。
工程3
5−シクロプロピル−1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の製造
前工程で製造した5−シクロプロピル−1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチル(4.23g)をテトラヒドロフラン(11ml)、メタノール(5ml)に溶解し、4N水酸化ナトリウム水溶液(11ml)を加え、60℃で6時間攪拌した。反応混合物を放冷後減圧濃縮し、得られた残渣を水に溶解した。水層をジエチルエーテルで洗浄した後、氷冷下にて濃塩酸で酸性にし、析出した固体を濾取した。水、n−ヘキサンで洗浄後減圧乾燥し、白色固体の表記化合物(3.89g)を得た。
工程4
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−{(R)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)}ピロリジンの製造
前工程で製造した5−シクロプロピル−1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(101mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(46mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(57mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(15ml)に溶解した。得られた溶液に(R)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン(65mg)、4−ジメチルアミノピリジン(37mg)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)にて精製し、白色不定形固体の表記化合物(136mg)を得た。
[α]25D=+10.9(c=0.495、EtOH)
*(R)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジンは、(R)−4−イソプロピル−5,5−ジフェニルオキサゾリジン−2−オンを用い、実施例2の工程1から工程4と同様の方法で製造した。[α]25D=−21.0(c=0.500、EtOH)
実施例122
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1−メチルシクロプロピルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(R)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
工程1
5−シクロプロピル−1−[1−(1−メチルシクロプロピルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルの製造
1−メチルシクロプロパン−1−カルボン酸(1.81g)、ジフェニルホスホリルアジド(4.67ml)、トリエチルアミン(2.77ml)をトルエン(30ml)に溶解し、1時間加熱還流してイソシアナートを生成した。
実施例121の工程1で製造した5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチル(1.50g)、トリエチルアミン(0.84ml)をテトラヒドロフラン(15ml)に溶解し、先に調製したイソシアナートのトルエン溶液を原料(1−(ピペリジン−4−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチル)が消失するまで加えた。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=15:1)にて精製し、白色不定形固体の表記化合物(1.92g)を得た。
工程2
5−シクロプロピル−1−[1−(1−メチルシクロプロピルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の製造
前工程で製造した5−シクロプロピル−1−[1−(1−メチルシクロプロピルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチル(1.92g)をテトラヒドロフラン(20ml)、メタノール(10ml)に溶解し、4N水酸化ナトリウム水溶液(15ml)を加え、60℃で6時間攪拌した。反応混合物を放冷後減圧濃縮し、得られた残渣を水に溶解した。水層をジエチルエーテルで洗浄した後、氷冷下にて濃塩酸で酸性にし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、析出した固体を濾取し、乾燥して白色固体の表記化合物(1.68g)を得た。
工程3
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1−メチルシクロプロピルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(R)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
前工程で製造した5−シクロプロピル−1−[1−(1−メチルシクロプロピルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(91mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(46mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(57mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.5ml)に溶解した。得られた溶液に(R)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン(65mg)、4−ジメチルアミノピリジン(37mg)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=15:1)にて精製し、白色不定形固体の表記化合物(123mg)を得た。
[α]25D=+13.1(c=0.495、EtOH)
実施例123
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1−イソプロピルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(R)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
工程1
5−シクロプロピル−1−[1−(1−イソプロピルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルの製造
実施例121の工程1で製造した5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチル(1.87g)をクロロホルム(20ml)に溶解し、トリエチルアミン(1.05ml)を加えた。得られた混合物に、氷冷下にてイソプロピルイソシアナート(0.7ml)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=15:1)にて精製し、白色不定形固体の表記化合物(2.00g)を得た。
工程2
5−シクロプロピル−1−[1−(1−イソプロピルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の製造
前工程で製造した5−シクロプロピル−1−[1−(1−イソプロピルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチル(2.00g)をテトラヒドロフラン(6ml)、メタノール(3ml)に溶解し、4N水酸化ナトリウム水溶液(6ml)を加え、60℃で4.5時間攪拌した。反応混合物を放冷後減圧濃縮し、得られた残渣を水に溶解した。水層をジエチルエーテルで洗浄した後、氷冷下にて濃塩酸で酸性にし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣にn−ヘキサンを加え、析出した固体を濾取し、乾燥して白色固体の表記化合物(1.58g)を得た。
工程3
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1−イソプロピルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(R)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
前工程で製造した5−シクロプロピル−1−[1−(1−イソプロピルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(88mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(46mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(57mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.5ml)に溶解した。得られた溶液に(R)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン(65mg)、4−ジメチルアミノピリジン(37mg)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=15:1)にて精製し、白色不定形固体の表記化合物(120mg)を得た。
[α]25D=+14.2(c=0.500、EtOH)
実施例124
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例121の工程4と同様の方法で、5−シクロプロピル−1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(123mg)、(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン(78mg)より白色不定形固体の表記化合物(127mg)を得た。
[α]25D=−10.8(c=0.510、EtOH)
実施例125
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1−イソプロピルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例123の工程3と同様の方法で、5−シクロプロピル−1−[1−(1−イソプロピルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(107mg)、(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン(79mg)より白色不定形固体の表記化合物(123mg)を得た。
[α]25D=−13.2(c=0.515、EtOH)
実施例126
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1−メチルシクロプロピルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例122の工程3と同様の方法で、5−シクロプロピル−1−[1−(1−メチルシクロプロピルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(107mg)、(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン(76mg)より白色不定形固体の表記化合物(149mg)を得た。
[α]25D=−13.6(c=0.500、EtOH)
実施例127
(−)−3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシメチル−1−{5−(1−メチルシクロプロピル)−1−[1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}ピロリジン塩酸塩の製造
工程1
シアノ−(4−フルオロフェニル)酢酸エチルの製造
4−フルオロフェニルアセトニトリル(15.0g)にトルエン(40ml)を加え、炭酸ジエチル(66.9ml)、ナトリウムエトキシド(8.30g)を加え、110℃から130℃で溶媒を留去しながら2時間攪拌した。放冷後、反応液を水中に注ぎ、酢酸(13ml)を加えて5分攪拌し、酢酸エチルで3回抽出を行った。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、淡黄色油状の表記化合物(25.0g)を得た。
工程2
2−シアノ−2−(4−フルオロフェニル)コハク酸ジエチルの製造
60%水素化ナトリウム(2.12g)にテトラヒドロフラン(40ml)を加え、氷冷下、前工程で製造したシアノ−(4−フルオロフェニル)酢酸エチル(10.0g)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液を滴下し、40分攪拌した。氷冷下、ブロモ酢酸エチル(6.4ml)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで3回抽出を行った。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1)にて精製し、淡黄色油状の表記化合物(14.7g)を得た。
工程3
3−(4−フルオロフェニル)−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸エチルの製造
Raneyニッケル(7.0g)に、前工程で製造した2−シアノ−2−(4−フルオロフェニル)コハク酸ジエチル(7.0g)のエタノール(50ml)溶液を加え、水素雰囲気下、終夜攪拌した。反応液をセライトで濾過し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=25:1)にて精製し、得られた固体残渣にジエチルエーテルとn−ヘキサンの混合溶媒を加え、濾取し、乾燥し、白色結晶の表記化合物(3.96g)を得た。
工程4
1−ベンジル−3−(4−フルオロフェニル)−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸 エチルの製造
60%水素化ナトリウム(1.63g)にテトラヒドロフラン(25ml)を加え、氷冷下、前工程で製造した3−(4−フルオロフェニル)−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸エチル(10.3g)のテトラヒドロフラン(30ml)/N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液を滴下し、10分攪拌した。氷冷下、ベンジルブロミド(4.86ml)を加え、そのままの温度で30分攪拌後、室温で3.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで3回抽出を行った。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、淡黄色油状の表記化合物(12.1g)を得た。
工程5
1−ベンジル−3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシメチルピロリジンの製造
水素化リチウムアルミニウム(1.16g)にテトラヒドロフラン(20ml)を加え、氷冷下、前工程で製造した1−ベンジル−3−(4−フルオロフェニル)−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸エチル(4.16g)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液を滴下し、3.5時間還流攪拌した。放冷後、氷冷下、水(0.9ml)、4N水酸化ナトリウム水溶液(0.9ml)、水(2.7ml)を順次加え、ジエチルエーテル、硫酸マグネシウムを加え、20分攪拌した。セライト濾過し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮し、淡黄色油状の表記化合物(3.18g)を得た。
工程6
3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシメチルピロリジンの製造
前工程で製造した1−ベンジル−3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシメチルピロリジン(3.18g)のメタノール(30ml)溶液に水酸化パラジウム(300mg)を加え、3気圧水素雰囲気下、終夜攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮し、淡黄色油状の表記化合物(2.30g)を得た。
工程7
3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルの製造
前工程で製造した3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシメチルピロリジン(2.30g)にテトラヒドロフラン(40ml)、トリエチルアミン(5.7ml)を加え、氷冷下、ジtert−ブチルジカルボネート(4.60g)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、無色油状の表記化合物(2.70g)を得た。
工程8
(−)−3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシメチルピロリジンの製造
前工程で製造した3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.02g)にクロロホルム(10ml)、トリエチルアミン(962μl)、4−ジメチルアミノピリジン(421mg)を加え、氷冷下、(S)−(+)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−2−フェニルプロピオニル クロライド(969μl)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで3回抽出を行った。有機層を硫酸水素カリウム水溶液、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:ジエチルエーテル=5:3)にて精製し、低極性ジアステレオマーの無色油状物(871mg)を得た。また、高極性ジアステレオマーの無色油状物(781mg)も合わせて得た。
低極性ジアステレオマーの無色油状物(871mg)をテトラヒドロフラン(4ml)、メタノール(2ml)に溶解し、4N水酸化ナトリウム水溶液(2.6ml)を加え、60℃で40分攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に水を加え、ジエチルエーテルで3回抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、無色油状物(481mg)を得た。
得られた無色油状物(481mg)にメタノール(3ml)、4N塩酸酢酸エチル溶液(3.3ml)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄し、水層を2N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで5回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、無色油状の表記化合物(312mg)を得た。
[α]25D=−9.70(c=0.598、EtOH)
(+)−3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシメチルピロリジンの製造
高極性ジアステレオマーの無色油状物(781mg)を用いて、(−)−3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシメチルピロリジンの製造と同様の方法で無色油状の表記化合物(251mg)を得た。
[α]25D=+10.37(c=0.588、EtOH)
工程9
5−(1−メチルシクロプロピル)−1−(1−ピリミジン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸tert−ブチルの製造
実施例121の工程1と同様の方法で製造した5−(1−メチルシクロプロピル)−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸tert−ブチル(1.15g)、2−クロロピリミジン(700mg)を1,4−ジオキサン(12ml)に溶解し、酢酸パラジウム(85mg)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(352mg)、炭酸セシウム(1.84g)を加え、3時間加熱還流した。放冷後、セライトにて不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、白色不定形固体の表記化合物(922mg)を得た。
工程10
5−(1−メチルシクロプロピル)−1−(1−ピリミジン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸塩酸塩の製造
前工程で製造した5−(1−メチルシクロプロピル)−1−(1−ピリミジン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸tert−ブチル(922mg)をクロロホルム(2ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(4ml)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた結晶をテトラヒドロフランに溶解し、4N塩酸酢酸エチル溶液(2ml)を加え、減圧濃縮した。得られた結晶性残渣を酢酸エチル(10ml)で1時間スラリー洗浄し、白色固体の表記化合物(800mg)を得た。
工程11
(−)−3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシメチル−1−{5−(1−メチルシクロプロピル)−1−[1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}ピロリジン塩酸塩の製造
前工程で製造した5−(1−メチルシクロプロピル)−1−(1−ピリミジン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸塩酸塩(150mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(81mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(102mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)に溶解した。得られた溶液に工程8で製造した(−)−3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシメチルピロリジン(88mg)、トリエチルアミン(0.057ml)、4−ジメチルアミノピリジン(50mg)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)にて精製し、得られた遊離塩基をメタノール(3ml)に溶解し、4N塩酸1,4−ジオキサン溶液(0.2ml)を加え、減圧濃縮した。得られた結晶性残渣を酢酸エチル(3ml)で15分間スラリー洗浄し、白色結晶の表記化合物(203mg)を得た。
[α]25D=−21.3(c=0.506、MeOH)
実施例128
(+)−3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシメチル−1−{5−(1−メチルシクロプロピル)−1−[1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}ピロリジン塩酸塩の製造
実施例127の工程11と同様の方法で、5−(1−メチルシクロプロピル)−1−(1−ピリミジン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸塩酸塩(150mg)、実施例127の工程8で製造した(+)−3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシメチルピロリジン(88mg)より白色結晶の表記化合物(198mg)を得た。
[α]25D=+26.0(c=0.508、MeOH)
実施例129
1−[5−シクロプロピル−1−(1−ピラジン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例127と同様の方法で製造した、1−[5−シクロプロピル−1−(1−ピラジン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 塩酸塩(281mg)から黄色不定形固体の表記化合物(165mg)を得た。
実施例130
1−[1−(trans−4−カルバモイルシクロヘキシル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
工程1
trans−4−(2−tert−ブトキシカルボニルヒドラジノ)シクロヘキサンカルボン酸エチルの製造
4−シクロヘキサノンカルボン酸エチルエステル(8.0g)とカルバジン酸 tert−ブチル(6.2g)とをクロロホルム(150ml)に溶解し、氷冷下、酢酸(5.4ml)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(30g)を加え、徐々に室温に戻し、7時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製し、白色固体の表記化合物(4.63g)を得た。
工程2
trans−4−ヒドラジノシクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩の製造
前工程で製造したtrans−4−(2−tert−ブトキシカルボニルヒドラジノ)シクロヘキサンカルボン酸エチル(4.63g)をエタノール(30ml)に溶解し、4N塩酸酢酸エチル溶液(82ml)を加え、5.5時間攪拌した。減圧濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテルを加え、濾取し、乾燥し、白色粉末の表記化合物(3.86g)を得た。
工程3
1−(trans−4−エトキシカルボニルシクロヘキサン)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 tert−ブチルの製造
前工程で得られたtrans−4−ヒドラジノシクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩(3.80g)と実施例1の工程1と同様の方法で合成した2−シクロプロピルカルボニル−3−ジメチルアミノアクリル酸tert−ブチル(3.71g)をエタノール(50ml)に溶解し、トリエチルアミン(4.32ml)を加え、1時間還流攪拌した。放冷後、減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1)にて精製し、黄色液体の表記化合物(4.80g)を得た。
工程4
1−(trans−4−エトキシカルボニルシクロヘキサン)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の製造
前工程で得られた1−(trans−4−エトキシカルボニルシクロヘキサン)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 tert−ブチル(4.80g)のクロロホルム(14ml)溶液にトリフルオロ酢酸(14ml)を加え、40℃に加温し、1.5時間攪拌した。放冷後、減圧濃縮し、トルエンを加えて共沸し、残渣に酢酸エチルを加えて晶析した。一旦、減圧濃縮した後、残渣にn−ヘキサンを加え、濾取し、乾燥し、白色粉末の表記化合物(3.09g)を得た。
工程5
1−{5−シクロプロピル−1−(trans−4−エトキシカルボニルシクロヘキシル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
前工程で製造した1−(trans−4−エトキシカルボニルシクロヘキサン)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1.50g)、(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン(1.16g)をN,N−ジメチルホルムアミド(15ml)に溶かし、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(825mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(1.03g)、4−ジメチルアミノピリジン(658mg)を加え、室温で14時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水洗を2回行った。有機層を1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)にて精製し、茶褐色不定形の表記化合物(2.34g)を得た。
工程6
1−[1−(trans−4−カルボキシシクロヘキシル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
前工程で製造した1−{5−シクロプロピル−1−(trans−4−エトキシカルボニルシクロヘキシル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(2.34g)をテトラヒドロフラン(12ml)、メタノール(6ml)に溶かし、そこに水酸化リチウム1水和物(973mg)を水(12ml)に溶かした水溶液を加え、45℃にて1時間攪拌した。減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、ジエチルエーテルで2回洗浄し、水層を2N塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル、n−ヘキサンを加え、析出した固体を濾取し、乾燥して乳白色固体の表記化合物(2.13g)を得た。
工程7
1−[1−(trans−4−カルバモイルシクロヘキシル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
前工程で製造した1−[1−(trans−4−カルボキシシクロヘキシル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(300mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(3.5ml)に溶かし、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(106mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(133mg)、塩化アンモニウム(80mg)、トリエチルアミン(0.105ml)を加え、室温で15時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で順に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた固体残渣にジエチルエーテルを加えて10分間攪拌した後、濾取し、乾燥し、白色不定形固体の表記化合物(171mg)を得た。
実施例131
1−[5−シクロプロピル−1−(trans−4−ウレイドシクロヘキシル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例130の工程6で製造した1−[1−(trans−4−カルボキシシクロヘキシル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(200mg)にトルエン(3.0ml)を加え、アルゴン雰囲気下、トリエチルアミン(76μl)、ジフェニルホスホン酸アジド(118μl)を加え、2時間加熱還流した。放冷後、このトルエン溶液を氷冷下、28%アンモニア水(10ml)と酢酸エチル(4ml)の溶液に滴下し、そのままの温度で30分間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、得られた固体残渣にジエチルエーテルを加えて10分間攪拌した後、濾取し、乾燥し、白色不定形固体の表記化合物(135mg)を得た。
実施例132
1−{5−シクロプロピル−1−[trans−4−(1H−テトラゾール−5−イル)シクロヘキシル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
工程1
1−[1−(trans−4−シアノシクロヘキシル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
実施例130の工程7で製造した1−[1−(trans−4−カルバモイルシクロヘキシル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(514mg)をテトラヒドロフラン(6ml)に溶かし、ピリジン(180μl)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(220μl)を加え、室温にて1時間攪拌した。更にピリジン(180μl)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(220μl)を加え、室温にて1時間攪拌した。減圧濃縮した後、1N硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=15:1)にて精製し、薄黄色不定形の表記化合物(207mg)を得た。
工程2
1−{5−シクロプロピル−1−[trans−4−(1H−テトラゾール−5−イル)シクロヘキシル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジンの製造
前工程で製造した1−[1−(trans−4−シアノシクロヘキシル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン(207mg)を1,4−ジオキサン(2.5ml)に溶かし、アジドトリブチル錫(188mg)を加え、終夜加熱還流した。アジドトリブチル錫(94mg)を更に加え、4時間加熱還流した。減圧濃縮した後、1N塩酸を加え、クロロホルムで二回抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=25:2)にて精製し、減圧濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取し、乾燥して白色不定形固体の表記化合物(122mg)を得た。
実施例133
1−{5−(1−メチルシクロプロピル)−1−[1−(4−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジンの製造
実施例3と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例134
1−{1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−5−(1−メトキシシクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジンの製造
実施例3と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例135
1−{1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−5−(1−メチルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−フェニル−3−トリフルオロメチル−ピロリジのン製造
実施例3と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例136
3−(2−クロロフェニル)−1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2,4−ジフルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}ピロリジンの製造
実施例3と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例137
3−(2−クロロピリジン−3−イル)−1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}ピロリジンの製造
実施例3と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例138
1−{1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−5−(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジンの製造
実施例3と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例139
1−{5−シクロヘキシル−1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジンの製造
実施例3と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例140
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメトキシフェニル)ピロリジンの製造
実施例3と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例141
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジンの製造
実施例3と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例142
1−(5−シクロプロピル−1−{1−[((S)−1−カルボキシ−2−メチル−プロピル)メチルカルバモイル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジンの製造
実施例12と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例143
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−メトキシ−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジンの製造
実施例3と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例144
1−{1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−5−(1−ヒドロキシメチルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジンの製造
実施例3と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例145
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(チアゾール−2−イルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジンの製造
実施例10と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例146
1−{1−[1−(イソプロポキシカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−5−(1−メチルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジンの製造
実施例10と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例147
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−フルオロベンジルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジンの製造
実施例10と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例148
1−{1−[1−(2,3−ジヒドロインドール−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−(1−メチルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジンの製造
実施例10と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例149
1−{1−[1−(2,3−ジヒドロ[1,4]オキサジン−4−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−(1−メチルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジンの製造
実施例10と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例150
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2,6−ジクロロピリジン−3−イルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジンの製造
実施例10と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例151
1−{5−(1−メチルシクロプロピル)−1−[1−(2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジンの製造
実施例10と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例152
4−(4−{5−シクロプロピル−4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)安息香酸エチルの製造
実施例114と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例153
1−[1−(1−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−4−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジンの製造
実施例1の工程4と同様の方法で、表記化合物を得た。
実施例154
1−{1−[1−(3−カルボキシ−3−メチル−ブチリル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジンの製造
実施例65と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例155
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−フェノキシアセチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジンの製造
実施例64と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例156
1−{1−[1−(3−クロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジンの製造
実施例64と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例157
1−{1−[1−(2−クロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジンの製造
実施例64と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例158
1−[5−シクロプロピル−1−(1−オキザリルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジンの製造
実施例65と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例159
1−{1−[1−(4−クロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジンの製造
実施例64と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例160
1−(5−シクロプロピル−1−{1−[2−(4−フルオロフェニル)アセチル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジンの製造
実施例64と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例161
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(3−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジンの製造
実施例64と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例162
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(3−メトキシベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジンの製造
実施例64と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例163
1−{1−[1−(4−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イル]−5−(1−メチルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン塩酸塩の製造
実施例94と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例164
1−[1−(1−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジンの製造
実施例108と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例165
1−{1−[1−(4−カルバモイルフェニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジンの製造
実施例113と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例166
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ヒドロキシメチルフェニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジンの製造
実施例113と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例167
1−{1−[1−(5−カルバモイル−ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジンの製造
実施例113と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例168
1−{1−[1−(4−アミノフェニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジンの製造
実施例113と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例169
1−(5−シクロプロピル−1−{1−[4−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジンの製造
実施例113と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例170
1−(5−シクロプロピル−1−{1−[4−(3−メトキシウレイド)フェニル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジンの製造
実施例113と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例171
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−メタンスルホニルアミノフェニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジンの製造
実施例113と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例172
1−[1−(1−エトキシカルバモイルピペリジン−4−イル)−5−(1−メチルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジンの製造
実施例10と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例173
1−[1−(5−クロロピリジン−2−イル)アゼチジン−3−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジンの製造
実施例113と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例174
1−{1−[1−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−5−(1−メチルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−メトキシメチル−3−フェニルピロリジンの製造
実施例113と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例175
1−{1−[1−(5−シアノ−ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジンの製造
実施例113と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例176
3−(2−アセトキシエチル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−{5−(1−メチルシクロプロピル)−1−[1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}ピロリジン塩酸塩の製造
実施例113と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例177
{(3S*,4R*)−3−メチル−1−{5−(1−メチルシクロプロピル)−1−[1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−4−フェニルピロリジン塩酸塩の製造
実施例113と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例178
6−(4−{5−シクロプロピル−4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)ニコチン酸メチルの製造
実施例113と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例179
2−{1−[5−(1−メチルシクロプロピル)−1−(1−ピリミジン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]ピロリジン−3−イル}安息香酸メチルの製造
実施例113と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例180
3−(2−ヒドロキシメチルフェニル)−1−{5−(1−メチルシクロプロピル)−1−[1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}ピロリジン塩酸塩の製造
実施例113と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例181
1−[5−シクロプロピル−1−(1−ピリジン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−3−ヒドロキシ−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジンの製造
実施例113と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例182
1−{1−[1−(4−アセチルアミノフェニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジンの製造
実施例114と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例183
4−(4−{5−シクロプロピル−4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)−3−フルオロ安息香酸ナトリウムの製造
実施例114と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例184
3−(2−シアノフェニル)−1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}ピロリジンの製造
実施例121と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例185
3−ヒドロキシメチル−1−{1−[1−(4−メトキシピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−5−(1−メチルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−フェニルピロリジン塩酸塩の製造
実施例127と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例186
3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシメチル−1−{5−(1−メチルシクロプロピル)−1−[1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}ピロリジン塩酸塩の製造
実施例127と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例187
1−{1−[1−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジンの製造
実施例113と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例188
1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(チアゾール−2−イル)ピロリジンの製造
実施例121と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例189
(S)−2−[(trans−4−{5-シクロプロピル−4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)−ピロリジン−1−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−シクロヘキサンカルボニル)−メチル−アミノ]−3−メチル酪酸の製造
実施例130と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例190
1−{5−(1−メチルシクロプロピル)−1−[trans−4−(2−フルオロフェニルカルバモイル)シクロヘキシル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジンの製造
実施例130と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
実施例191
cis−4−{5−(1−メチルシクロプロピル)−4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)−ピロリジン−1−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−シクロヘキサンカルボン酸の製造
実施例130と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
各実施例の化合物の構造式及び物性値を以下の表1−1〜表1−30に示す。
Figure 0005297663
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次に、本発明を以下の製剤例によって具体的に説明する。しかしながら、本発明はこれら製剤例によって限定されるものではない。
製剤例1(カプセルの製造)
1)実施例1の化合物 30mg
2)微粉末セルロース 10mg
3)乳糖 19mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
1)、2)、3)及び4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例2(錠剤の製造)
1)実施例1の化合物 30g
2)乳糖 50g
3)トウモロコシデンプン 15g
4)カルボキシメチルセルロースカルシウム 44g
5)ステアリン酸マグネシウム 1g
1)、2)、3)の全量及び30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの4)及び1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物30mgを含有する錠剤1000錠を得る。
実施例2乃至191の化合物についても、上記製剤例1又は製剤例2と同様にしてカプセル又は錠剤を製造することができる。
試験例1:インビトロにおけるHSD−1(hydroxysteroid dehydrogenase 1)活性阻害作用
HSD−1活性阻害作用は、バキュロウィルスのシステムを用いて発現させたヒトHSD−1(以下リコンビナントHSD−1)を酵素源としてcortisoneからcortisolへの変換抑制作用をSPA(scintillation proximity assay)システムで定量することにより、行った。反応は、96well plate(96 well Opti−platesTM−96 (Packard))に最終的に以下の濃度になるように試薬を加え、100μlの容量で室温にて90から120分間行った。反応液は、5−100 ng/wellリコンビナントHSD−1、500μM NADPH、10nM H cortisone(American Radiolabeled Chemicals Inc., 50 Ci/mmol)を0.1%BSA(Sigma)含有PBSに溶解させたものを用い、被験物質は、2μlの化合物溶液(DMSOに溶解させたもの)を用いた。反応後、0.2μgの抗cortisolマウスモノクローナル抗体(East Coast Biologics)、500μg抗マウス抗体結合PVT SPAビーズ(Amersham Biosciences)、133μMのカルベノキソロン(Sigma)を含むPBS(0.1%BSA(Sigma)含有)50μlを反応液に添加することにより、反応を終了させた。反応終了後、室温で2時間以上インキュベーションし、Topcount(Packard)で放射活性を測定した。コントロールは、被験物質の代わりに2μlのDMSOを加えたwellの値(0%阻害)、ポジティブコントロールは、被験物質の代わりに終濃度100μMでカルベノキソロンを加えたwellの値(100%阻害)を用いた。被験物質の阻害率(%)は、((コントロールの値−被験物質の値)/(コントロール値−ポジティブコントロール値))×100(%)により算出した。IC50値は、50%阻害を挟む2点の阻害値より算出した。得られた結果を以下の表2−1〜表2−3に示す。
Figure 0005297663
Figure 0005297663
Figure 0005297663
なお、上記表において、++は、IC50値が30nM以下であったことを示す。
本発明の複素環化合物は、優れたHSD1阻害作用を有し、糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、高脂血症、高血圧、脂肪肝等の代謝性疾患等の予防剤又は治療剤などとして有用である。

Claims (28)

  1. 下記一般式[1’]で表される化合物又はその塩を含む医薬組成物
    Figure 0005297663

    [式中、
    環Aは、
    (1)単環からなる窒素含有飽和複素環基、又は
    (2)シクロアルキル基であり、
    該環Aは、同一又は異なってもよい1以上の置換基Rで置換されていてもよく、
    該置換基Rは、
    1)水素原子、
    2)−CONR(式中、R及びRは、それぞれ同一又は異なって、
    (a)水素原子、
    (b)アリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    a)水酸基、
    b)ハロゲン原子、
    c)カルボキシル基、
    d)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)ハロゲン原子、(ii)水酸基、及び(iii)C1−6アルコキシ基)、及び
    e)C1−6アルコキシ基)、
    (c)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のC1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基。)で置換されていてもよい。)、
    (d)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    a)水酸基、
    b)ハロゲン原子、
    c)アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、
    d)−NR2021(式中、R20及びR21は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又は−CO−C1−6アルキル基であるか、或いはR20とR21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記(i)乃至(iv)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    (i)ハロゲン原子、
    (ii)水酸基、
    (iii)オキソ基、及び
    (iv)C1−6アルコキシ基。)を形成していてもよい。)、
    e)C1−6アルコキシ基、及び
    f)カルボキシル基。)、
    (e)−S(=O)−R(式中、Rは、アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、又はC1−6アルキル基である。)、
    (f)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    a)C1−6アルキル基、
    b)−CO−C1−6アルキル基、及び
    c)オキソ基。)、
    (g)C1−6アルコキシ基、又は
    (h)単環からなる窒素含有不飽和複素環基(当該複素環基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)
    であるか、或いは
    (i)RとRが、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基、又は当該複素環と炭素環との縮合環である複素環基(当該両複素環基は、下記a)乃至i)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されていてもよい。
    a)ハロゲン原子、
    b)水酸基、
    c)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)ハロゲン原子、(ii)水酸基、及び(iii)C1−6アルコキシ基)、
    d)カルボキシル基、
    e)−CO−C1−6アルキル基、
    f)−CO−NR2223(式中、R22及びR23は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR22とR23が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
    g)オキソ基、
    h)−NR2425(式中、R24及びR25は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又は−CO−C1−6アルキル基であるか、或いはR24とR25が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、及び
    i)C1−6アルコキシ基。)を形成していてもよい。)、
    3)−COOR10(式中、R10は、
    (a)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記a)乃至d)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    a)水酸基、
    b)−NR2627(式中、R26及びR27は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR26とR27が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
    c)C1−6アルコキシ基、及び
    d)アリール基)、又は
    (b)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    a)C1−6アルキル基、
    b)−CO−C1−6アルキル基、及び
    c)オキソ基。)である。)、
    4)−COR11(式中、R11は、
    (a)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記a)乃至h)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    a)ハロゲン原子、
    b)水酸基、
    c)−NR2829(式中、R28及びR29は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、−CO−C1−6アルキル基、−CO−シクロアルキル基、又は−S(=O)−C1−6アルキル基であるか、或いはR28とR29が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
    d)−CO−NR3031(式中、R30及びR31は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR30とR31が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
    e)C1−6アルコキシ基、
    f)アリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)ハロゲン原子、(ii)水酸基、(iii)C1−6アルコキシ基、及び(iv)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい))、
    g)カルボキシル基、及び
    h)アリールオキシ基)、
    (b)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、下記a)及びb)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    a)アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、及び
    b)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基。)。)、
    (c)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    a)C1−6アルキル基、
    b)−CO−C1−6アルキル基、及び
    c)オキソ基。)、
    (d)アリール基(当該アリール基は、下記(1)乃至(3)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、及び(3)C1−6アルコキシ基)、又は
    (e)カルボキシル基である。)、
    5)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記(a)乃至(d)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    (a)カルボキシル基、
    (b)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、同一又は異なった1以上の−CO−NR3233で置換されていてもよい(式中、R32及びR33は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基。)であるか、或いはR32とR33が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)。)、
    (c)−CO−NR3435(式中、R34及びR35は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR34とR35が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、及び
    (d)アリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。a)ハロゲン原子、及びb)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)。)。)、
    6)シクロアルキル基、
    7)−S(=O)−R12(式中、R12は、C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、又はアリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。a)ハロゲン原子、及びb)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)。)である。)、
    8)−C(=NCN)−R13(式中、R13は、C1−6アルキル基である。)、
    9)−C(=NCN)NR1415(式中、R14及びR15は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR14とR15が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
    10)アリール基(当該アリール基は、下記(a)乃至(f)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    (a)カルボキシル基、
    (b)ハロゲン原子、
    (c)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。a)水酸基、b)ハロゲン原子、及びc)C1−6アルコキシ基、)、
    (d)−NR3839(式中、R38及びR39は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、−CO−C1−6アルキル基、−CO−NR4041(式中、R40及びR41は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又はC1−6アルコキシ基であるか、或いはR40とR41が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、又は−S(=O)−R42(式中、R42は、C1−6アルキル基である。)であるか、或いはR38とR39が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は1以上のオキソ基で置換されていてもよい。)を形成していてもよい。)、
    (e)−CO−NR4344(式中、R43及びR44は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR43とR44が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、及び
    (f)−COO−C1−6アルキル基)、又は
    11)不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基(当該複素環基は、下記(a)乃至(h)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    (a)カルボキシル基、
    (b)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記、a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    a)ハロゲン原子、
    b)水酸基、及び
    c)C1−6アルコキシ基。)、
    (c)シクロアルキル基、
    (d)ハロゲン原子、
    (e)−CO−NR4546(式中、R45及びR46は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR45とR46が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
    (f)−COO−C1−6アルキル基、
    (g)シアノ基、及び
    (h)C1−6アルコキシ基。)であり;
    −X−は、
    (1)−N(R)−(式中、Rは上記で定義した通りである)、或いは、
    (2)−C(R)−(式中、R及びRは、それぞれ同一又は異なって、
    1)水素原子、
    2)−NR1617(式中、R16及びR17は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又は−CO−NR3637(式中、R36及びR37は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR36とR37が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)であるか、或いはR16とR17が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
    3)−CONR1819(式中、R18及びR19は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、1以上のカルボキシル基で置換されていてもよい。)、又はアリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(a)ハロゲン原子、及び(b)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))であるか、或いはR18とR19が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
    4)不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基、又は
    5)カルボキシル基である。)であり;
    は、
    (1)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。1)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(a)水酸基、及び(b)C1−6アルコキシ基。)、及び2)C1−6アルコキシ基。)であり;
    及びRは、それぞれ同一又は異なって、
    (1)水素原子、
    (2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。1)ハロゲン原子、2)水酸基、3)C1−6アルコキシ基、及び4)−OCO−C1−6アルキル基。)、
    (3)アリール基(当該アリール基は、下記1)乃至6)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    1)ハロゲン原子、
    2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(a)ハロゲン原子、(b)水酸基、及び(c)C1−6アルコキシ基。)、
    3)C1−6アルコキシ基(当該C1−6アルコキシ基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
    4)カルボキシル基、
    5)−COO−C1−6アルキル基、及び
    6)シアノ基。)、
    (4)不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基(当該複素環基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。1)ハロゲン原子、及び2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、
    (5)水酸基、又は
    (6)C1−6アルコキシ基である。]。
  2. 下記一般式[1]で表される化合物又はその塩を含む医薬組成物
    Figure 0005297663

    [式中、
    −X−は、
    (1)−N(R)−(式中、Rは、
    1)水素原子、
    2)−CONR(式中、R及びRは、それぞれ同一又は異なって、
    (a)水素原子、
    (b)アリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    a)水酸基、
    b)ハロゲン原子、
    c)カルボキシル基、
    d)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)ハロゲン原子、(ii)水酸基、及び(iii)C1−6アルコキシ基)、及び
    e)C1−6アルコキシ基)、
    (c)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のC1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基。)で置換されていてもよい。)、
    (d)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    a)水酸基、
    b)ハロゲン原子、
    c)アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、
    d)−NR2021(式中、R20及びR21は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又は−CO−C1−6アルキル基であるか、或いはR20とR21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記(i)乃至(iv)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    (i)ハロゲン原子、
    (ii)水酸基、
    (iii)オキソ基、及び
    (iv)C1−6アルコキシ基。)を形成していてもよい。)、
    e)C1−6アルコキシ基、及び
    f)カルボキシル基。)、
    (e)−S(=O)−R(式中、Rは、アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、又はC1−6アルキル基である。)、
    (f)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    a)C1−6アルキル基、
    b)−CO−C1−6アルキル基、及び
    c)オキソ基。)、
    (g)C1−6アルコキシ基、又は
    (h)単環からなる窒素含有不飽和複素環基(当該複素環基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)
    であるか、或いは
    (i)RとRが、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基、又は当該複素環と炭素環との縮合環である複素環基(当該両複素環基は、下記a)乃至i)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されていてもよい。
    a)ハロゲン原子、
    b)水酸基、
    c)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)ハロゲン原子、(ii)水酸基、及び(iii)C1−6アルコキシ基)、
    d)カルボキシル基、
    e)−CO−C1−6アルキル基、
    f)−CO−NR2223(式中、R22及びR23は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR22とR23が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
    g)オキソ基、
    h)−NR2425(式中、R24及びR25は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又は−CO−C1−6アルキル基であるか、或いはR24とR25が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、及び
    i)C1−6アルコキシ基。)を形成していてもよい。)、
    3)−COOR10(式中、R10は、
    (a)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記a)乃至d)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    a)水酸基、
    b)−NR2627(式中、R26及びR27は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR26とR27が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
    c)C1−6アルコキシ基、及び
    d)アリール基)、又は
    (b)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    a)C1−6アルキル基、
    b)−CO−C1−6アルキル基、及び
    c)オキソ基。)である。)、
    4)−COR11(式中、R11は、
    (a)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記a)乃至h)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    a)ハロゲン原子、
    b)水酸基、
    c)−NR2829(式中、R28及びR29は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、−CO−C1−6アルキル基、−CO−シクロアルキル基、又は−S(=O)−C1−6アルキル基であるか、或いはR28とR29が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
    d)−CO−NR3031(式中、R30及びR31は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR30とR31が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
    e)C1−6アルコキシ基、
    f)アリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)ハロゲン原子、(ii)水酸基、(iii)C1−6アルコキシ基、及び(iv)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい))、
    g)カルボキシル基、及び
    h)アリールオキシ基)、
    (b)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、下記a)及びb)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    a)アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、及び
    b)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基。)。)、
    (c)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    a)C1−6アルキル基、
    b)−CO−C1−6アルキル基、及び
    c)オキソ基。)、
    (d)アリール基(当該アリール基は、下記(1)乃至(3)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、及び(3)C1−6アルコキシ基)、又は
    (e)カルボキシル基である。)、
    5)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記(a)乃至(d)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    (a)カルボキシル基、
    (b)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、同一又は異なった1以上の−CO−NR3233で置換されていてもよい(式中、R32及びR33は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基。)であるか、或いはR32とR33が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)。)、
    (c)−CO−NR3435(式中、R34及びR35は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR34とR35が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、及び
    (d)アリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。a)ハロゲン原子、及びb)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)。)。)、
    6)シクロアルキル基、
    7)−S(=O)−R12(式中、R12は、C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、又はアリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。a)ハロゲン原子、及びb)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)。)である。)、
    8)−C(=NCN)−R13(式中、R13は、C1−6アルキル基である。)、
    9)−C(=NCN)NR1415(式中、R14及びR15は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR14とR15が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
    10)アリール基(当該アリール基は、下記(a)乃至(f)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    (a)カルボキシル基、
    (b)ハロゲン原子、
    (c)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。a)水酸基、b)ハロゲン原子、及びc)C1−6アルコキシ基、)、
    (d)−NR3839(式中、R38及びR39は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、−CO−C1−6アルキル基、−CO−NR4041(式中、R40及びR41は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又はC1−6アルコキシ基であるか、或いはR40とR41が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、又は−S(=O)−R42(式中、R42は、C1−6アルキル基である。)であるか、或いはR38とR39が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は1以上のオキソ基で置換されていてもよい。)を形成していてもよい。)、
    (e)−CO−NR4344(式中、R43及びR44は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR43とR44が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、及び
    (f)−COO−C1−6アルキル基)、又は
    11)不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基(当該複素環基は、下記(a)乃至(h)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    (a)カルボキシル基、
    (b)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記、a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    a)ハロゲン原子、
    b)水酸基、及び
    c)C1−6アルコキシ基。)、
    (c)シクロアルキル基、
    (d)ハロゲン原子、
    (e)−CO−NR4546(式中、R45及びR46は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR45とR46が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
    (f)−COO−C1−6アルキル基、
    (g)シアノ基、及び
    (h)C1−6アルコキシ基。)である。)、或いは、
    (2)−C(R)−(式中、R及びRは、それぞれ同一又は異なって、
    1)水素原子、
    2)−NR1617(式中、R16及びR17は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又は−CO−NR3637(式中、R36及びR37は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR36とR37が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)であるか、或いはR16とR17が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
    3)−CONR1819(式中、R18及びR19は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、1以上のカルボキシル基で置換されていてもよい。)、又はアリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(a)ハロゲン原子、及び(b)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))であるか、或いはR18とR19が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
    4)不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基、又は
    5)カルボキシル基である。)であり;
    は、
    (1)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。1)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(a)水酸基、及び(b)C1−6アルコキシ基。)、及び2)C1−6アルコキシ基。)であり;
    及びRは、それぞれ同一又は異なって、
    (1)水素原子、
    (2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。1)ハロゲン原子、2)水酸基、3)C1−6アルコキシ基、及び4)−OCO−C1−6アルキル基。)、
    (3)アリール基(当該アリール基は、下記1)乃至6)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    1)ハロゲン原子、
    2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(a)ハロゲン原子、(b)水酸基、及び(c)C1−6アルコキシ基。)、
    3)C1−6アルコキシ基(当該C1−6アルコキシ基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、
    4)カルボキシル基、
    5)−COO−C1−6アルキル基、及び
    6)シアノ基。)、
    (4)不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基(当該複素環基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。1)ハロゲン原子、及び2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、
    (5)水酸基、又は
    (6)C1−6アルコキシ基である。]。
  3. −X−が、−C(R)−(式中、R及びRは、請求項1と同義である。)である、請求項1乃至2のいずれか1項に記載の医薬組成物
  4. が、
    1)−NR1617(式中、R16及びR17は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR16とR17が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
    2)−CONR1819(式中、R18及びR19は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR18とR19が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、又は
    3)不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基である、
    請求項1乃至3のいずれか1項に記載の医薬組成物
  5. −X−が、−N(R)−(式中、Rは、請求項1と同義である。)である、請求項1乃至2のいずれか1項に記載の医薬組成物
  6. が、
    1)水素原子、
    2)−CONR(式中、R及びRは、それぞれ同一又は異なって、
    (a)水素原子、
    (b)アリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
    a)水酸基、
    b)ハロゲン原子、
    c)カルボキシル基、
    d)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)ハロゲン原子、(ii)水酸基、及び(iii)C1−6アルコキシ基。)及び
    e)C1−6アルコキシ基。)、
    (c)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のC1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基。)で置換されていてもよい。)、
    (d)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
    a)水酸基、
    b)ハロゲン原子、
    c)アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、
    d)−NR2021(式中、R20及びR21は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又は−CO−C1−6アルキル基であるか、或いはR20とR21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記(i)乃至(iv)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    (i)ハロゲン原子、
    (ii)水酸基、
    (iii)オキソ基、及び
    (iv)C1−6アルコキシ基。)を形成していてもよい。)、
    e)C1−6アルコキシ基、及び
    f)カルボキシル基。)、
    (e)−S(=O)−R(式中、Rは、アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、又はC1−6アルキル基である。)、又は
    (f)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    a)C1−6アルキル基、
    b)−CO−C1−6アルキル基、及び
    c)オキソ基。)、又は
    (g)単環からなる窒素含有不飽和複素環基(当該複素環基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)
    であるか、或いは
    (h)RとRが、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至i)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されていてもよい。
    a)ハロゲン原子、
    b)水酸基、
    c)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基。)、
    d)カルボキシル基、
    e)−CO−C1−6アルキル基、
    f)−CO−NR2223(式中、R22及びR23は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR22とR23が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
    g)オキソ基、
    h)−NR2425(式中、R24及びR25は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又は−CO−C1−6アルキル基であるか、或いはR24とR25が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、及び
    i)C1−6アルコキシ基。)を形成していてもよい(但し、R及びRは、同時に水素原子にならない。)。)、
    3)−COOR10(式中、R10は、
    (a)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記a)乃至d)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    a)水酸基、
    b)−NR2627(式中、R26及びR27は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR26とR27が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
    c)C1−6アルコキシ基、及び
    d)アリール基。)、又は
    (b)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    a)C1−6アルキル基、
    b)−CO−C1−6アルキル基、及び
    c)オキソ基。)である。)、
    4)−COR11(式中、R11は、
    (a)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記a)乃至h)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    a)ハロゲン原子、
    b)水酸基、
    c)−NR2829(式中、R28及びR29は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、−CO−C1−6アルキル基、−CO−シクロアルキル基、又は−S(=O)−C1−6アルキル基であるか、或いはR28とR29が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
    d)−CO−NR3031(式中、R30及びR31は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR30とR31が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
    e)C1−6アルコキシ基、
    f)アリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)ハロゲン原子、(ii)水酸基、(iii)C1−6アルコキシ基、及び(iv)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい))、
    g)カルボキシル基、及び
    h)アリールオキシ基。)、
    (b)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、下記a)及びb)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    a)アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、及び
    b)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基。))、又は
    (c)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    a)C1−6アルキル基、
    b)−CO−C1−6アルキル基、及び
    c)オキソ基。)、
    (d)アリール基(当該アリール基は、下記(1)乃至(3)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、及び(3)C1−6アルコキシ基)、又は
    (e)カルボキシル基である。)、
    5)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記(a)乃至(d)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    (a)カルボキシル基、
    (b)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、同一又は異なった1以上の−CO−NR3233で置換されていてもよい(式中、R32及びR33は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基。)であるか、或いはR32とR33が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)。)、
    (c)−CO−NR3435(式中、R34及びR35は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR34とR35が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、及び
    (d)アリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。a)ハロゲン原子、及びb)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)。)。)、
    6)シクロアルキル基、
    7)−S(=O)−R12(式中、R12は、C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、又はアリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。a)ハロゲン原子、及びb)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)。)である。)、
    8)−C(=NCN)−R13(式中、R13は、C1−6アルキル基である。)、
    9)−C(=NCN)NR1415(式中、R14及びR15は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR14とR15が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
    10)アリール基(当該アリール基は、下記(a)乃至(f)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    (a)カルボキシル基、
    (b)ハロゲン原子、
    (c)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。a)水酸基、b)ハロゲン原子、及びc)C1−6アルコキシ基、)、
    (d)−NR3839(式中、R38及びR39は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、−CO−C1−6アルキル基、−CO−NR4041(式中、R40及びR41は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又はC1−6アルコキシ基であるか、或いはR40とR41が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、又は−S(=O)−R42(式中、R42は、C1−6アルキル基である。)であるか、或いはR38とR39が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は1以上のオキソ基で置換されていてもよい。)を形成していてもよい。)、
    (e)−CO−NR4344(式中、R43及びR44は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR43とR44が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、及び
    (f)−COO−C1−6アルキル基)、又は
    11)不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基(当該複素環基は、下記(a)乃至(h)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    (a)カルボキシル基、
    (b)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    a)ハロゲン原子、
    b)水酸基、及び
    c)C1−6アルコキシ基。)、
    (c)シクロアルキル基、
    (d)ハロゲン原子、
    (e)−CO−NR4546(式中、R45及びR46は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR45とR46が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
    (f)−COO−C1−6アルキル基、
    (g)シアノ基、及び
    (h)C1−6アルコキシ基。)である、
    請求項1、2、又は5のいずれか1項に記載の医薬組成物
  7. が、
    1)−CONR(式中、R及びRは、それぞれ同一又は異なって、
    (a)水素原子、
    (b)アリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    a)水酸基、
    b)ハロゲン原子、
    c)カルボキシル基、
    d)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)ハロゲン原子、(ii)水酸基、及び(iii)C1−6アルコキシ基。)、及び
    e)C1−6アルコキシ基。)、
    (c)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のC1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基。)で置換されていてもよい。)、
    (d)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    a)水酸基、
    b)ハロゲン原子、
    c)アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、
    d)−NR2021(式中、R20及びR21は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又は−CO−C1−6アルキル基であるか、或いはR20とR21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記(i)乃至(iv)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    (i)ハロゲン原子、
    (ii)水酸基、
    (iii)オキソ基、及び
    (iv)C1−6アルコキシ基。)を形成していてもよい。)、
    e)C1−6アルコキシ基、及び
    f)カルボキシル基。)、
    (e)−S(=O)−R(式中、Rは、アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、又はC1−6アルキル基である。)、又は
    (f)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    a)C1−6アルキル基、
    b)−CO−C1−6アルキル基、及び
    c)オキソ基)、
    (g)C1−6アルコキシ基、又は
    (h)単環からなる窒素含有不飽和複素環基(当該複素環基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)
    であるか、或いは
    (i)RとRが、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至i)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されていてもよい。
    a)ハロゲン原子、
    b)水酸基、
    c)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基。)、
    d)カルボキシル基、
    e)−CO−C1−6アルキル基、
    f)−CO−NR2223(式中、R22及びR23は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR22とR23が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
    g)オキソ基、
    h)−NR2425(式中、R24及びR25は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又は−CO−C1−6アルキル基であるか、或いはR24とR25が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、及び
    i)C1−6アルコキシ基。)を形成していてもよい。(但し、R及びRは、下記群より選ばれる置換基のいずれの組み合わせにもならない。(i)水素原子、及び(ii)無置換のC1−6アルキル基))、
    2)−COOR10(式中、R10は、
    (a)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記a)乃至d)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
    a)水酸基、
    b)−NR2627(式中、R26及びR27は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR26とR27が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
    c)C1−6アルコキシ基、及び
    d)アリール基。)、又は
    (b)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    a)C1−6アルキル基、
    b)−CO−C1−6アルキル基、及び
    c)オキソ基。)である。)、
    3)−COR11(式中、R11は、
    (a)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記a)乃至h)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
    a)ハロゲン原子、
    b)水酸基、
    c)−NR2829(式中、R28及びR29は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、−CO−C1−6アルキル基、−CO−シクロアルキル基、又は−S(=O)−C1−6アルキル基であるか、或いはR28とR29が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
    d)−CO−NR3031(式中、R30及びR31は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR30とR31が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
    e)C1−6アルコキシ基、
    f)アリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)ハロゲン原子、(ii)水酸基、(iii)C1−6アルコキシ基、及び(iv)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい))、
    g)カルボキシル基、及び
    h)アリールオキシ基。)、
    (b)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、下記a)及びb)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    a)アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、及び
    b)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基。))、又は
    (c)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    a)C1−6アルキル基、
    b)−CO−C1−6アルキル基、及び
    c)オキソ基。)、
    (d)アリール基(当該アリール基は、下記(1)乃至(3)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、及び(3)C1−6アルコキシ基)、又は
    (e)カルボキシル基である。)、
    4)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記(a)乃至(d)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
    (a)カルボキシル基、
    (b)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、同一又は異なった1以上の−CO−NR3233で置換されていてもよい(式中、R32及びR33は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基。)であるか、或いはR32とR33が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)。)、
    (c)−CO−NR3435(式中、R34及びR35は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR34とR35が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、及び
    (d)アリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。a)ハロゲン原子、及びb)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)。)。)、
    5)シクロアルキル基、
    6)−S(=O)−R12(式中、R12は、C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されている)、又はアリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。a)ハロゲン原子、及びb)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)。)である。)、
    7)−C(=NCN)−R13(式中、R13は、C1−6アルキル基である。)、
    8)−C(=NCN)NR1415(式中、R14及びR15は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR14とR15が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、又は
    9)不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基(当該複素環基は、下記(a)乃至(g)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
    (a)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
    a)ハロゲン原子、
    b)水酸基、及び
    c)C1−6アルコキシ基。)、
    (b)シクロアルキル基、
    (c)ハロゲン原子、
    (d)−CO−NR4546(式中、R45及びR46は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR45とR46が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
    (e)−COO−C1−6アルキル基、
    (f)シアノ基、及び
    (g)C1−6アルコキシ基。)
    である、請求項1、2、又は5のいずれか1項に記載の医薬組成物
  8. が、
    1)−CONR(式中、R及びRは、それぞれ同一又は異なって、
    (a)水素原子、
    (b)アリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
    a)水酸基、
    b)ハロゲン原子、
    c)カルボキシル基、
    d)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)ハロゲン原子、(ii)水酸基、及び(iii)C1−6アルコキシ基。)、及び
    e)C1−6アルコキシ基。)、
    (c)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のC1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基。)で置換されていてもよい。)、
    (d)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
    a)水酸基、
    b)ハロゲン原子、
    c)アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、
    d)−NR2021(式中、R20及びR21は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又は−CO−C1−6アルキル基であるか、或いはR20とR21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記(i)乃至(iv)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    (i)ハロゲン原子、
    (ii)水酸基、
    (iii)オキソ基、及び
    (iv)C1−6アルコキシ基。)を形成していてもよい。)、
    e)C1−6アルコキシ基、及び
    f)カルボキシル基。)、
    (e)−S(=O)−R(式中、Rは、アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、又はC1−6アルキル基である。)、又は
    (f)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    a)C1−6アルキル基、
    b)−CO−C1−6アルキル基、及び
    c)オキソ基。)、又は
    (g)単環からなる窒素含有不飽和複素環基(当該複素環基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)
    であるか、或いは
    (h)RとRが、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至i)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されていてもよい。
    a)ハロゲン原子、
    b)水酸基、
    c)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基。)、
    d)カルボキシル基、
    e)−CO−C1−6アルキル基、
    f)−CO−NR2223(式中、R22及びR23は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR22とR23が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
    g)オキソ基、
    h)−NR2425(式中、R24及びR25は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又は−CO−C1−6アルキル基であるか、或いはR24とR25が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、及び
    i)C1−6アルコキシ基。)を形成していてもよい(但し、R及びRは、同時に水素原子にならない。)。)、
    2)−COOR10(式中、R10は、
    (a)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記a)乃至d)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
    a)水酸基、
    b)−NR2627(式中、R26及びR27は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR26とR27が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
    c)C1−6アルコキシ基、及び
    d)アリール基。)、又は
    (b)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    a)C1−6アルキル基、
    b)−CO−C1−6アルキル基、及び
    c)オキソ基。)である。)、
    3)−COR11(式中、R11は、
    (a)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記a)乃至h)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
    a)ハロゲン原子、
    b)水酸基、
    c)−NR2829(式中、R28及びR29は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、−CO−C1−6アルキル基、−CO−シクロアルキル基、又は−S(=O)−C1−6アルキル基であるか、或いはR28とR29が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
    d)−CO−NR3031(式中、R30及びR31は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR30とR31が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
    e)C1−6アルコキシ基、
    f)アリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)ハロゲン原子、(ii)水酸基、(iii)C1−6アルコキシ基、及び(iv)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい))、
    g)カルボキシル基、及び
    h)アリールオキシ基。)、
    (b)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、下記a)及びb)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    a)アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、及び
    b)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基。))、又は
    (c)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    a)C1−6アルキル基、
    b)−CO−C1−6アルキル基、及び
    c)オキソ基。)、
    (d)アリール基(当該アリール基は、下記(1)乃至(3)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、及び(3)C1−6アルコキシ基)、又は
    (e)カルボキシル基である。)、
    4)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記(a)乃至(d)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
    (a)カルボキシル基、
    (b)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、同一又は異なった1以上の−CO−NR3233で置換されていてもよい(式中、R32及びR33は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基。)であるか、或いはR32とR33が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)。)、
    (c)−CO−NR3435(式中、R34及びR35は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR34とR35が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、及び
    (d)アリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。a)ハロゲン原子、及びb)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)。)。)、
    5)シクロアルキル基、
    6)−S(=O)−R12(式中、R12は、C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されている。)、又はアリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。a)ハロゲン原子、及びb)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)。)である。)、
    7)−C(=NCN)−R13(式中、R13は、C1−6アルキル基である。)、
    8)−C(=NCN)NR1415(式中、R14及びR15は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR14とR15が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、又は
    9)不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基(当該複素環基は、下記(a)乃至(g)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
    (a)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
    a)ハロゲン原子、
    b)水酸基、及び
    c)C1−6アルコキシ基。)、
    (b)シクロアルキル基、
    (c)ハロゲン原子、
    (d)−CO−NR4546(式中、R45及びR46は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR45とR46が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
    (e)−COO−C1−6アルキル基、
    (f)シアノ基、及び
    (g)C1−6アルコキシ基。)
    である、請求項1、2、又は5のいずれか1項に記載の医薬組成物
  9. がシクロプロピル基又は1−メチルシクロプロピル基である、請求項1乃至8のいずれか1項に記載の医薬組成物
  10. 及びRが、それぞれ同一又は異なって、
    (1)水素原子、
    (2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。1)ハロゲン原子、及び2)−OCO−C1−6アルキル基。)、
    (3)アリール基(当該アリール基は、下記1)乃至5)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
    1)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。(a)ハロゲン原子、及び(b)水酸基。)、
    2)C1−6アルコキシ基(当該C1−6アルコキシ基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されている。)、
    3)カルボキシル基、
    4)−COO−C1−6アルキル基、及び
    5)シアノ基。)、又は
    (4)不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基(当該複素環基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。1)ハロゲン原子、及び2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、
    (但し、R及びRは、同時に水素原子にならない。)
    である、請求項1乃至9のいずれか1項に記載の医薬組成物
  11. が、
    1)−CONR(式中、R及びRは、それぞれ同一又は異なって、
    (a)水素原子、
    (b)アリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
    a)水酸基、
    b)ハロゲン原子、
    c)カルボキシル基、
    d)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)ハロゲン原子、(ii)水酸基、及び(iii)C1−6アルコキシ基。)、及び
    e)C1−6アルコキシ基。)、
    (c)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のC1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基。)で置換されていてもよい。)、
    (d)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
    a)水酸基、
    b)ハロゲン原子、
    c)アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、
    d)−NR2021(式中、R20及びR21は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又は−CO−C1−6アルキル基であるか、或いはR20とR21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記(i)乃至(iv)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    (i)ハロゲン原子、
    (ii)水酸基、
    (iii)オキソ基、及び
    (iv)C1−6アルコキシ基。)を形成していてもよい。)、
    e)C1−6アルコキシ基、及び
    f)カルボキシル基。)、
    (e)−S(=O)−R(式中、Rは、アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、又はC1−6アルキル基である。)、又は
    (f)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    a)C1−6アルキル基、
    b)−CO−C1−6アルキル基、及び
    c)オキソ基。)、
    (g)C1−6アルコキシ基、又は
    (h)単環からなる窒素含有不飽和複素環基(当該複素環基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)
    であるか、或いは
    (i)RとRが、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至i)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されていてもよい。
    a)ハロゲン原子、
    b)水酸基、
    c)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)ハロゲン原子、(ii)水酸基、及び(iii)C1−6アルコキシ基)、
    d)カルボキシル基、
    e)−CO−C1−6アルキル基、
    f)−CO−NR2223(式中、R22及びR23は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR22とR23が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
    g)オキソ基、
    h)−NR2425(式中、R24及びR25は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又は−CO−C1−6アルキル基であるか、或いはR24とR25が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、及び
    i)C1−6アルコキシ基。)を形成していてもよい(但し、R及びRは、同時に水素原子にならない)。)、
    2)−COOR10(式中、R10は、
    (a)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記a)乃至d)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
    a)水酸基、
    b)−NR2627(式中、R26及びR27は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR26とR27が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
    c)C1−6アルコキシ基、及び
    d)アリール基。)、又は
    (b)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    a)C1−6アルキル基、
    b)−CO−C1−6アルキル基、及び
    c)オキソ基。)である。)、
    3)−COR11(式中、R11は、
    (a)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記a)乃至h)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
    a)ハロゲン原子、
    b)水酸基、
    c)−NR2829(式中、R28及びR29は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、−CO−C1−6アルキル基、−CO−シクロアルキル基、又は−S(=O)−C1−6アルキル基であるか、或いはR28とR29が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
    d)−CO−NR3031(式中、R30及びR31は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR30とR31が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
    e)C1−6アルコキシ基、
    f)アリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)ハロゲン原子、(ii)水酸基、(iii)C1−6アルコキシ基、及び(iv)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい))、
    g)カルボキシル基、及び
    h)アリールオキシ基。)、
    (b)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、下記a)及びb)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    a)アリール基(当該アリール基は、下記(1)及び(2)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、及び(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。))、及び
    b)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基。))、又は
    (c)単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は、下記a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    a)C1−6アルキル基、
    b)−CO−C1−6アルキル基、及び
    c)オキソ基。)、
    (d)アリール基(当該アリール基は、下記(1)乃至(3)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(1)ハロゲン原子、(2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、及び(3)C1−6アルコキシ基)、又は
    (e)カルボキシル基である。)、
    4)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記(a)乃至(d)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
    (a)カルボキシル基、
    (b)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、同一又は異なった1以上の−CO−NR3233で置換されていてもよい(式中、R32及びR33は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。(i)水酸基、及び(ii)C1−6アルコキシ基。)であるか、或いはR32とR33が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)。)、
    (c)−CO−NR3435(式中、R34及びR35は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR34とR35が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、及び
    (d)アリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。a)ハロゲン原子、及びb)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)。)。)、
    5)シクロアルキル基、
    6)−S(=O)−R12(式中、R12は、C1−6アルキル基である(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されている。)、又はアリール基(当該アリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。a)ハロゲン原子、及びb)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)。)。)、
    7)−C(=NCN)−R13(式中、R13は、C1−6アルキル基である。)、
    8)−C(=NCN)NR1415(式中、R14及びR15は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR14とR15が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
    9)アリール基(当該アリール基は、下記(a)乃至(f)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    (a)カルボキシル基、
    (b)ハロゲン原子、
    (c)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。a)水酸基、b)ハロゲン原子、及びc)C1−6アルコキシ基)、
    (d)−NR3839(式中、R38及びR39は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、−CO−C1−6アルキル基、−CO−NR4041(式中、R40及びR41は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又はC1−6アルコキシ基であるか、或いはR40とR41が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、又は−S(=O)−R42(式中、R42は、C1−6アルキル基である。)であるか、或いはR38とR39が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基(当該複素環基は1以上のオキソ基で置換されていてもよい。)を形成していてもよい。)、
    (e)−CO−NR4344(式中、R43及びR44は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR43とR44が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、及び
    (f)−COO−C1−6アルキル基)、又は
    10)不飽和の単環である5員若しくは6員の複素環基(当該複素環基は、下記(a)乃至(h)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されている。
    (a)カルボキシル基、
    (b)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基は、下記、a)乃至c)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。
    a)ハロゲン原子、
    b)水酸基、及び
    c)C1−6アルコキシ基。)、
    (c)シクロアルキル基、
    (d)ハロゲン原子、
    (e)−CO−NR4546(式中、R45及びR46は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−6アルキル基であるか、或いはR45とR46が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。)、
    (f)−COO−C1−6アルキル基、
    (g)シアノ基、及び
    (h)C1−6アルコキシ基。)
    である、請求項1に記載の医薬組成物
  12. 以下から選択される化合物又はその塩を含む、請求項1に記載の医薬組成物
    (1)1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン、
    (2)1−[5−シクロプロピル−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
    (3)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン、
    (4)1−[1−(1−カルバモイルピペリジン−4−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (5)1−{1−[1−(2−カルボキシフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (6)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (7)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1−ヒドロキシメチルシクロプロピルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (8)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (9)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (10)1−{1−[1−(2−アセチルアミノエチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (11)1−{1−[1−(2−アミノエチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
    (12)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (13)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−ジメチルアミノエチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
    (14)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (15)1−{1−[1−(アゼチジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (16)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (17)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−ピペリジン−1−イル−エチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
    (18)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (19)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (20)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (21)1−(5−シクロプロピル−1−{1−[(R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (22)1−(5−シクロプロピル−1−{1−[(S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (23)1−(5−シクロプロピル−1−{1−[(S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチルカルバモイル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (24)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (25)1−{1−[1−(4−カルボキシピペリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (26)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(3−オキソピペラジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (27)1−(5−シクロプロピル−1−{1−[(S)−2−ヒドロキシメチルピロリジン−1−カルボニル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (28)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(3−ヒドロキシメチルアゼチジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (29)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
    (30)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−イソプロピルピペラジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
    (31)1−{1−[1−(4−アセチルピペラジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (32)1−(5−シクロプロピル−1−{1−[(R)−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (33)1−{1−[1−(4−カルバモイルピペリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (34)1−{1−[1−(3−カルバモイルアゼチジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (35)1−{1−[1−(4−アミノピペリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
    (36)1−{1−[1−(3−アミノピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
    (37)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(ピペリジン−4−イル−カルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
    (38)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ジメチルアミノピペリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
    (39)1−{1−[1−(4−アセチルアミノピペリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (40)1−{1−[1−(3−アセチルアミノピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (41)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(3−ジメチルアミノピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
    (42)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1−メチルピペリジン−4−イル−カルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
    (43)1−{1−[1−(1−アセチルピペリジン−4−イル−カルバモイル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (44)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−オキソピペリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (45)1−{1−[1−(3−アセチルアミノアゼチジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (46)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(3−オキソピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (47)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2,2,2−トリフルオロエチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (48)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(3,3,4,4−テトラフルオロピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (49)1−(5−シクロプロピル−1−{1−[(S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピルカルバモイル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (50)1−(1−{1−[(S)−1−ベンジル−2−ヒドロキシエチルカルバモイル]ピペリジン−4−イル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (51)1−(5−シクロプロピル−1−{1−[(S)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチルカルバモイル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (52)1−(5−シクロプロピル−1−{1−[(S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチルブチルカルバモイル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (53)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−ヒドロキシフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (54)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1−ヒドロキシメチルシクロペンチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (55)1−[1−(1−ベンゼンスルホニルアミノカルボニルピペリジン−4−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (56)1−[5−シクロプロピル−1−(1−メタンスルホニルアミノカルボニルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (57)1−[5−シクロプロピル−1−(1−メトキシカルボニルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (58)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−ヒドロキシエトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (59)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−ジメチルアミノエトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
    (60)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
    (61)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(ピペリジン−4−イル−オキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
    (62)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1−メチルピペリジン−4−イル−オキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
    (63)1−{1−[1−(1−アセチルピペリジン−4−イル−オキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (64)1−[1−(1−シクロプロパンカルボニルピペリジン−4−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (65)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (66)1−(5−シクロプロピル−1−{1−[1−(4−フルオロフェニル)シクロプロパンカルボニル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (67)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−ジメチルアミノアセチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
    (68)1−{1−[1−(2−アセチルアミノアセチル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (69)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1−メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (70)1−{1−[1−(2−アセチルアミノ−2−メチルプロピオニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (71)1−(1−{1−[(S)−2−アセチルアミノプロピオニル]ピペリジン−4−イル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (72)1−(1−{1−[(S)−2−アセチルアミノ−3−メチルブチリル]ピペリジン−4−イル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (73)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(3,3,3−トリフルオロプロピオニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (74)1−(5−シクロプロピル−1−{1−[(S)−5−オキソピロリジン−2−カルボニル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (75)1−{1−[1−(3−アセチルアミノプロピオニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (76)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピオニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (77)1−{1−[1−(2−アミノアセチル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
    (78)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1−ヒドロキシメチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (79)1−{1−[1−(2−アミノ−2−メチルプロピオニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
    (80)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ヒドロキシブチリル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (81)1−(5−シクロプロピル−1−{1−[(S)−ピロリジン−2−カルボニル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
    (82)1−(5−シクロプロピル−1−{1−[(S)−1−メチルピロリジン−2−カルボニル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
    (83)1−{1−[1−(3−アミノプロピオニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
    (84)1−(1−{1−[(S)−2−アミノ−3−メチルブチリル]ピペリジン−4−イル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
    (85)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−メチルアミノアセチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
    (86)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(ピペリジン−4−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
    (87)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−イソブチリルアミノアセチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (88)1−{1−[1−(2−シクロプロパンカルボニルアミノアセチル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (89)1−(1−{1−[(S)−1−アセチルピロリジン−2−カルボニル]ピペリジン−4−イル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (90)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−メタンスルホニルアミノアセチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (91)1−{1−[1−(1−アセチルピペリジン−4−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (92)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1−メチルピペリジン−4−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
    (93)1−{1−[1−(3−カルバモイルプロピオニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (94)1−[1−(1−カルバモイルメチルピペリジン−4−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
    (95)1−[5−シクロプロピル−1−(1−メチルカルバモイルメチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
    (96)1−{1−[1−(1−カルバモイル−1−メチルエチル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
    (97)1−{1−[1−(2−カルバモイルエチル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
    (98)1−[5−シクロプロピル−1−(1−シクロプロピルメチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
    (99)1−[5−シクロプロピル−1−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
    (100)1−[5−シクロプロピル−1−(1−ジメチルカルバモイルメチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
    (101)1−[1−(1−カルボキシメチルピペリジン−4−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
    (102)1−[1−(1−カルボキシエチルピペリジン−4−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
    (103)1−{1−[1−(1−カルバモイルエチル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
    (104)1−{1−[1−(2−カルボキシ−2−メチルプロピル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
    (105)1−{1−[1−(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
    (106)1−{1−[1−(1−カルバモイルシクロプロピルメチル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
    (107)1−(5−シクロプロピル−1−{1−[1−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)シクロプロピルメチル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
    (108)1−[5−シクロプロピル−1−(1−トリフルオロメタンスルホニルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (109)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2,2,2−トリフルオロエタンスルフォニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (110)1−{1−[1−(1−シアノイミノエチル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (111)1−(1−{1−[シアノイミノ(メチルアミノ)メチル]ピペリジン−4−イル}−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (112)1−{1−[1−(N−シアノカルバミミドイル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (113)4−(4−{5−シクロプロピル−4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)安息香酸、
    (114)3−(4−{5−シクロプロピル−4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)安息香酸、
    (115)5−(4−{5−シクロプロピル−4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)チオフェン−2−カルボン酸、
    (116)2−(4−{5−シクロプロピル−4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸、
    (117)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
    (118)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(5−シクロプロピル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、(119)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(5−ヒドロキシメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
    (120)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(5−トリフルオロメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
    (121)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(R)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (122)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1−メチルシクロプロピルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(R)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (123)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1−イソプロピルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(R)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (124)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (125)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1−イソプロピルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (126)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(1−メチルシクロプロピルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (127)(−)−3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシメチル−1−{5−(1−メチルシクロプロピル)−1−[1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}ピロリジン塩酸塩、
    (128)(+)−3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシメチル−1−{5−(1−メチルシクロプロピル)−1−[1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}ピロリジン塩酸塩、
    (129)1−[5−シクロプロピル−1−(1−ピラジン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン塩酸塩、
    (130)1−[1−(trans−4−カルバモイルシクロヘキシル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (131)1−[5−シクロプロピル−1−(trans−4−ウレイドシクロヘキシル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (132)1−{5−シクロプロピル−1−[trans−4−(1H−テトラゾール−5−イル)シクロヘキシル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−[(S)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)]ピロリジン、
    (133)1−{5−(1−メチルシクロプロピル)−1−[1−(4−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン、
    (134)1−{1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−5−(1−メトキシシクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン、
    (135)1−{1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−5−(1−メチルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−フェニル−3−トリフルオロメチル−ピロリジン、
    (136)3−(2−クロロフェニル)−1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2,4−ジフルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}ピロリジン、
    (137)3−(2−クロロピリジン−3−イル)−1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}ピロリジン、
    (138)1−{1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−5−(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン、
    (139)1−{5−シクロヘキシル−1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン、
    (140)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメトキシフェニル)ピロリジン、
    (141)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン、
    (142)1−(5−シクロプロピル−1−{1−[((S)−1−カルボキシ−2−メチル−プロピル)メチルカルバモイル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン、
    (143)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−メトキシ−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン、
    (144)1−{1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−5−(1−ヒドロキシメチルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン、
    (145)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(チアゾール−2−イルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン、
    (146)1−{1−[1−(イソプロポキシカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−5−(1−メチルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン、
    (147)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−フルオロベンジルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン、
    (148)1−{1−[1−(2,3−ジヒドロインドール−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−(1−メチルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン、
    (149)1−{1−[1−(2,3−ジヒドロ[1,4]オキサジン−4−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−5−(1−メチルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン、
    (150)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2,6−ジクロロピリジン−3−イルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン、
    (151)1−{5−(1−メチルシクロプロピル)−1−[1−(2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン、
    (152)4−(4−{5−シクロプロピル−4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)安息香酸エチル、
    (153)1−[1−(1−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−4−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン、
    (154)1−{1−[1−(3−カルボキシ−3−メチル−ブチリル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン、
    (155)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−フェノキシアセチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン、
    (156)1−{1−[1−(3−クロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン、
    (157)1−{1−[1−(2−クロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン、
    (158)1−[5−シクロプロピル−1−(1−オキザリルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン、
    (159)1−{1−[1−(4−クロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン、
    (160)1−(5−シクロプロピル−1−{1−[2−(4−フルオロフェニル)アセチル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン、
    (161)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(3−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン、
    (162)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(3−メトキシベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン、
    (163)1−{1−[1−(4−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イル]−5−(1−メチルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン塩酸塩、
    (164)1−[1−(1−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン、
    (165)1−{1−[1−(4−カルバモイルフェニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン、
    (166)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−ヒドロキシメチルフェニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン、
    (167)1−{1−[1−(5−カルバモイル−ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン、
    (168)1−{1−[1−(4−アミノフェニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン、
    (169)1−(5−シクロプロピル−1−{1−[4−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン、
    (170)1−(5−シクロプロピル−1−{1−[4−(3−メトキシウレイド)フェニル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン、
    (171)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(4−メタンスルホニルアミノフェニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン、
    (172)1−[1−(1−エトキシカルバモイルピペリジン−4−イル)−5−(1−メチルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン、
    (173)1−[1−(5−クロロピリジン−2−イル)アゼチジン−3−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン、
    (174)1−{1−[1−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−5−(1−メチルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−メトキシメチル−3−フェニルピロリジン、
    (175)1−{1−[1−(5−シアノ−ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン、
    (176)3−(2−アセトキシエチル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−{5−(1−メチルシクロプロピル)−1−[1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}ピロリジン塩酸塩、
    (177){(3S*,4R*)−3−メチル−1−{5−(1−メチルシクロプロピル)−1−[1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−4−フェニルピロリジン塩酸塩、
    (178)6−(4−{5−シクロプロピル−4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)ニコチン酸メチル、
    (179)2−{1−[5−(1−メチルシクロプロピル)−1−(1−ピリミジン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]ピロリジン−3−イル}安息香酸メチル、
    (180)3−(2−ヒドロキシメチルフェニル)−1−{5−(1−メチルシクロプロピル)−1−[1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}ピロリジン塩酸塩、
    (181)1−[5−シクロプロピル−1−(1−ピリジン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−3−ヒドロキシ−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン、
    (182)1−{1−[1−(4−アセチルアミノフェニル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン、
    (183)4−(4−{5−シクロプロピル−4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)−3−フルオロ安息香酸ナトリウム、
    (184)3−(2−シアノフェニル)−1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}ピロリジン、
    (185)3−ヒドロキシメチル−1−{1−[1−(4−メトキシピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−5−(1−メチルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−フェニルピロリジン塩酸塩、
    (186)3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシメチル−1−{5−(1−メチルシクロプロピル)−1−[1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}ピロリジン塩酸塩、
    (187)1−{1−[1−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン、
    (188)1−{5−シクロプロピル−1−[1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(チアゾール−2−イル)ピロリジン、
    (189)(S)−2−[(trans−4−{5-シクロプロピル−4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)−ピロリジン−1−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−シクロヘキサンカルボニル)−メチル−アミノ]−3−メチル酪酸、
    (190)1−{5−(1−メチルシクロプロピル)−1−[trans−4−(2−フルオロフェニルカルバモイル)シクロヘキシル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン、及び
    (191)cis−4−{5−(1−メチルシクロプロピル)−4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)−ピロリジン−1−カルボニル]−ピラゾール−1−イル)−シクロヘキサンカルボン酸。
  13. 請求項1乃至12のいずれか1項に記載の化合物又はその塩を含む11βHSD1阻害剤。
  14. 請求項1乃至12のいずれか1項に記載の化合物又はその塩を含む、グルココルチコイドが関与する病態の治療剤又は予防剤。
  15. グルココルチコイドが関与する病態が、
    (1)糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、高脂血症、高血圧、又は脂肪肝を含む代謝性疾患、
    (2)メタボリックシンドローム、
    (3)心筋梗塞又は脳卒中を含む致死的血管イベント、
    (4)過食症、
    (5)認知障害、神経変性疾患、感情障害、精神分裂病、又は食欲増進を含む神経機能障害の疾患、
    (6)免疫能低下を呈する疾患、
    (7)緑内障、又は
    (8)骨粗鬆症、
    である、請求項14記載の治療剤又は予防剤。
  16. 11βHSD1阻害剤を製造するための、請求項1乃至12のいずれか1項に記載の化合物又はその塩の使用。
  17. グルココルチコイドが関与する病態の治療剤又は予防剤を製造するための、請求項1乃至12のいずれか1項に記載の化合物又はその塩の使用。
  18. グルココルチコイドが関与する病態が、
    (1)糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、高脂血症、高血圧、又は脂肪肝を含む代謝性疾患、
    (2)メタボリックシンドローム、
    (3)心筋梗塞又は脳卒中を含む致死的血管イベント、
    (4)過食症、
    (5)認知障害、神経変性疾患、感情障害、精神分裂病、又は食欲増進を含む神経機能障害の疾患、
    (6)免疫能低下を呈する疾患、
    (7)緑内障、又は
    (8)骨粗鬆症、
    である、請求項17記載の使用。
  19. 請求項1乃至12のいずれか1項に記載の医薬組成物を、
    (1)糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、高脂血症、高血圧、又は脂肪肝を含む代謝性疾患、
    (2)メタボリックシンドローム、
    (3)心筋梗塞又は脳卒中を含む致死的血管イベント、
    (4)過食症、
    (5)認知障害、神経変性疾患、感情障害、精神分裂病、又は食欲増進を含む神経機能障害の疾患、
    (6)免疫能低下を呈する疾患、
    (7)緑内障、又は
    (8)骨粗鬆症
    より選ばれる疾患の治療又は予防の用途に使用することができる或いは使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む、商業パッケージ。
  20. 下記(1)乃至(5)より選ばれる1乃至3剤と併用するための、請求項1乃至12のいずれか1項に記載の医薬組成物:
    (1)高脂血症の治療剤又は予防剤、
    (2)肥満症の治療剤又は予防剤、
    (3)糖尿病の治療剤又は予防剤、
    (4)糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
    (5)高血圧症の治療剤又は予防剤。
  21. 下記(1)乃至(5)より選ばれる1乃至3剤と併用するための、請求項13に記載の11βHSD1阻害剤:
    (1)高脂血症の治療剤又は予防剤、
    (2)肥満症の治療剤又は予防剤、
    (3)糖尿病の治療剤又は予防剤、
    (4)糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
    (5)高血圧症の治療剤又は予防剤。
  22. 下記(1)乃至(5)より選ばれる1乃至3剤と併用するための、請求項14又は15に記載のグルココルチコイドが関与する病態の治療剤又は予防剤:
    (1)高脂血症の治療剤又は予防剤、
    (2)肥満症の治療剤又は予防剤、
    (3)糖尿病の治療剤又は予防剤、
    (4)糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
    (5)高血圧症の治療剤又は予防剤。
  23. 下記(1)乃至(5)より選ばれる1乃至3剤と、請求項1乃至12のいずれか1項に記載の化合物又はその塩とを組み合わせてなる医薬:
    (1)高脂血症の治療剤又は予防剤、
    (2)肥満症の治療剤又は予防剤、
    (3)糖尿病の治療剤又は予防剤、
    (4)糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
    (5)高血圧症の治療剤又は予防剤。
  24. 下記(1)乃至(5)より選ばれる1乃至3剤と併用するための、11βHSD1阻害剤を製造するための、請求項16に記載の使用:
    (1)高脂血症の治療剤又は予防剤、
    (2)肥満症の治療剤又は予防剤、
    (3)糖尿病の治療剤又は予防剤、
    (4)糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
    (5)高血圧症の治療剤又は予防剤。
  25. 下記(1)乃至(5)より選ばれる1乃至3剤と併用するための、グルココルチコイドが関与する病態の治療剤又は予防剤を製造するための、請求項17又は18に記載の使用:
    (1)高脂血症の治療剤又は予防剤、
    (2)肥満症の治療剤又は予防剤、
    (3)糖尿病の治療剤又は予防剤、
    (4)糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
    (5)高血圧症の治療剤又は予防剤。
  26. 血中グルココルチコイド値が上昇する薬剤と併用して血中グルココルチコイド値の上昇を抑制するための、請求項1乃至12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  27. 血中グルココルチコイド値が上昇する薬剤と併用して血中グルココルチコイド値の上昇を抑制するための、請求項13に記載の11βHSD1阻害剤。
  28. 血中グルココルチコイド値が上昇する薬剤と併用して血中グルココルチコイド値の上昇を抑制するための、請求項17に記載の使用。
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