BRPI0611179A2 - compostos heterocÍclicos, inibidor de 11bhsd1, agente farmacÊutico, uso dos referidos compostos, embalagem comercial e composiÇço farmacÊutica - Google Patents

Abstract

A presente invenção fornece um composto representado pela seguinte fórmula [1'] ou um sal do mesmo: em que o anel A, R^2^, R^3^, R^4^ e X são como definido na descrição, e um agente para o tratamento ou profilaxia de uma patologia envolvendo glicocorticoide, ou um inibidor de 11bHSD1, contendo o composto ou um sal do mesmo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS HETEROCÍCLICOS, INIBIDOR DE 11bHSD1, AGENTE FARMACÊU-TICO, USO DOS REFERIDOS COMPOSTOS, EMBALAGEM COMERCIALE COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA".

Campo Técnico

A presente invenção refere-se a compostos heterocíclicos, emais particularmente, a compostos heterocíclicos úteis como inibidores deHSD1.

Técnica Antecedente

Como tipicamente observado na síndrome de Cushing1 o efeitoglicocorticoide sistêmico em excesso causa anormalidades metabólicas taiscomo acúmulo de gordura visceral, mudanças características na distribuiçãode gordura corporal, resistência à insulina, diabetes, hiperlipidemia, eleva-ção da pressão sangüínea e similares.

Foi de conhecimento durante mais de metade de um século queo glicocorticoide desempenha um papel-chave em diabetes e, por exemplo,a remoção de glândula hipófise ou adrenal de animal diabético resulta noalívio de condições mais sérias de diabetes e concentração de glicose san-güínea inferior (veja Long, C.D. e F.D.W. Leukins (1936), J. Exp. Med. 63:465-490 e Houssay, B.A. (1942), Endocrinology, 30: 884-892).

Sabe-se que glicocorticoide (1) é essencial para o programa dediferenciação de adipócito e inibe, como um hormônio antagonístico de in-sulina representativo, metabolismo de glicose e lipídeo por insulina em vá-rias etapas, (2) eleva a pressão sangüínea por meio da indução da produ-ção de substrato de renina, que é o angiotensinogênio, realce de expressãode receptor de angiotensina Il e similares, (3) causa hiperorexia e obesidadecomo um pontente hormônio antagonístico de Ieptina e similares (veja Rin-shoi, vol. 30 no 9, 2004; 1782-1787).

Além disso, tem chamado a atenção o fato de que o efeito deglicocorticoide anormalmente ativado em tecido de adipose está envolvidona patologia de doenças metabólicas múltiplas em cacho de síndrome me-tabólica tal como diabetes hiperlipidemia, hipertensão, fígado adiposo esimilares em um único indivíduo (veja Moller DE. New drug targets for 2 dia-betes and the metabolic syndrome, Nature 2001; 414: 821-7).

Estes fatos sugerem que a redução do efeito de glicocorticoideé benéfico para o tratamento ou profilaxia de doenças metabólicas tais co-mo diabetes, resistência à insulina, complicações diabéticas, obesidade,hiperlipidemia, hipertensão, fígado adiposo e similares e doenças metabóli-cas que aglomeram síndromes metabólicas em um único indivíduo, e alémdisso, eventos vasculares fatais representados por infarto cardíaco e apo-plexia cerebral com base nestas doenças.

Glicocorticoide ativo (cortisol em ser humano e corticosteronaem roedores) que exibe o efeito de glicocorticoide é produzido de cortisonaou 11-desidrocorticosterona, ambos os quais são 11-cetometabólitos inati-vos, pela ação de uma enzima conversora, ΙΙ-β-hidroxiesteroide desidroge-nase tipo 1 (1ipHSD1), não é apenas glândula adrenal porém também vá-rios tecidos e células (veja Agurwal e outros, J. Biol. Chem 264, 18939-46,1989). Visto que camundongo "Knockouf 1ipHSD1 não pode converter umglicocorticoide in ativo administrado, em um tipo ativo, esta enzima tem de-monstrado ser a única enzima conversora de glicocorticoide ativo in vivo(veja Kotelevtsev, Y e outros: Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 94: 14924, 1997).Existe um relato sobre um caso de doença de Cushing hipofísária com hi-perglicocorticoidemia, onde as condições da síndrome de Cushing não fo-ram observadas devido a uma atividade de 1ipHSD1 notavelmente reduzi-da por eventualidade (veja Tomlinson, JW e outros: J. Clin. Endocrinol. Me-tab., 87: 57, 2002).

Estes resultados revelam que a regulação da atividade de1ipHSD1 activity é significante para a ação de glicocorticoide. Em outraspalavras, a regulação da atividade de 1ipHSD1 é benéfica para o tratamen-to ou profilaxia de doenças metabólicas tais como diabetes, resistência àinsulina, complicações diabéticas, obesidade, hiperlipidemia, hipertensão,fígado adiposo e similares e doenças metabólicas que aglomeram síndro-mes metabólicas em um único indivíduo, e além disso, eventos vascularesfatais representados por infarto cardíaco e apoplexia cerebral com basenestas doenças.

Foi clarificado que camundongo transgênico, que exibe super-expressão de 11pHSD1, o mesmo nível como indivíduos obesos, apenas notecido de adipose, também tem fatores principais de síndromes metabólicastal como obesidade do tipo gordura visceral, diabetes resistente à insulina,hiperlipidemia, hipertensão, fígado adiposo e similares (veja Masuzaki, H eoutros: Science 2001; 294: 2166-70 e Masuzaki H e outros: J. Clin. Invest2003; 112: 83-90). Além disso, enquanto que camundongo transgênico exi-bindo superexpressão específica do fígado de 11PHSD1 não mostra umfenótipo de obesidade do tipo gordura visceral, o mesmo mostra resistênciaà insulina e a patologia de hipertensão, fígado adiposo e similares (veja Ja-nice M. Paterson e outros: PNAS 2004; 101: 7088-7093). Ao contrário, ca-mundongos knockout 11PHSD1 mostram resistência à indução de enzimade gliconeogênese hepática (PEPCK, G6Pase etc.) devido à carga de es-tresse ou carga de dieta com alto teor de gordura, e mostra clara resistênciaao início de diabetes (veja Kotelevtsev, Y e outros: Proc. Natl. Acad. Sei.USA, 94: 14924, 1997).

Além disso, camundongos knockout 11PHSD1 mostram nível detriglicerídeo sangüíneo diminuído e nível de colesterol HDL aumentado, porque as expressões de grupo molecular referente a catabolismo referem-seao catabolismo de gordura e seu fator de transcrição de coordenaçãoPPARa notavelmente aumentado. Foi reportado que camundondo knockout11pHSD1 mostra clara atenuação do acúmulo de tecido de adipose viscerale o início de anormalidades metabólicas induzidas por carga de dieta de altoteor de gordura (veja Morton NM e outros J. Biol. Chem. 2001; 44: 41293-301).

De fato, visto que a sensibilidade à insulina é aumentada emdeficiência à 11PHSD1, a inibição do efeito desta enzima é eserada ser útilpara o tratamento ou profilaxia de diabetes não-dependente de insulina eobesidade (veja Seckl, JR e outros Eur. J. Biochem. 249: 361, 1997 e Mor-ton NM e outros, Diabetes 2004; 53: 931-938).

Estas descobertas sustentam que a redução do efeito de11pHSD1 é benéfica para o tratamento ou profilaxia de doenças metabóli-cas tais como diabetes, resistência à insulina, complicações diabéticas, o-besidade, hiperlipidemia, hipertensão, fígado adiposo e similares e doençasmetabólicas que aglomeram síndromes metabólicas em um único indivíduo,e além disso, eventos vasculares fatais representados por infarto cardíaco eapoplexia cerebral com base naquelas doenças.

Remoção de glândula adrenal enfraquece o efeito de jejum queaumenta a ingestão de alimento e expressão de neuropeptídeo hipotalâmicoY. Isto sustenta o papel do glicocorticoide de aumentar a ingestão de ali-mento e sugere que a inibição de 11PHSD1 no cérebro aumentará o nívelde saciedade, e portanto, diminuirá a ingestão de alimento (veja Woods,S.C. e outros (1998) Science, 280:1378-1383). Isto é, sugere-se que a re-dução do efeito de 11PHSD1 seja benéfica para o tratamento ou profilaxiade hiperorexia.

Estresse e glicocorticoides afetam a função cognitiva (veja deQuervain, D.J.-F., B. Roozendaal, e J.L. McGaugh (1998), Nature, 394: 787-790). De fato, o camundongo knockout 11 β mostra melhora assentuada nadisfunção cognitiva causada por envelhecimento (veja Yau JLe outrosPNAS 2001; 98: 4716-4721), e um recente relato documentou que um inibi-dor não específico de 11pHSD1, carbenoxolona, é eficaz para disfunçãocognitiva de ser humano idoso (veja Sandeep TCe outros PNAS 2004;101: 6734-6739). Além disso, 11pHSD1 controla o nível de ação de glico-corticoide no cérebro, desse modo contribuindo para a neurotoxicidade (vejaRajan, V., C.R.W. Edwards, e J.R. Seckl, J. (1996), Neuroscience, 16:65-70e Seckl, J.R., Front. (2000), Neuroendocrinol, 18:49-99). Além disso, a inibi-ção de 1ipHSD1 no cérebro resulta na redução de ansiedade, que é base-ada no efeito acima mencionado e conhecido de glicocorticoide no cérebro(veja Tronche, F. e outros (1999), Nature Genetics, 23:99-103). Tomadosjuntos, portanto, eles sugerem que a redução do efeito de 11pHSD1 em cé-rebro humano previne a reativação de cortisona em cortisol, e é útil para otratamento ou profilaxia de disgnosia, doenças neurodegenerativas acom-panhadas por desaparecimento de células nervosas, distúrbios emocionaistais como ansiedade, depressão, mania e similares, esquizofrenia, neurodis-função incluindo estimulação de apetite e similares.

É um fato bem-conhecido que o glicocorticoide suprime o siste-ma imune. Portanto, a redução do efeito de 1ipHSD1 é sugerida ser benéfi-ca para o tratamento ou profilaxia de doenças que exibem imunidade redu-zida tal como imunodeficiência e similares ou para o tratamento ou profilaxiade doenças requerendo o aumento de imunidade.

Recentes dados sugerem que os níveis de receptor alvo de gli-cocorticoide e enzima 11PHSD1 determinam a suscetibilidade ao glaucoma(veja Stokes, J. e outros (2000), Invest. Oftalmol. 41: 1629-1638). Portanto,redução do efeito de 11PHSD1 é sugerido ser benéfico para o tratamento ouprofilaxia de glaucoma.

Embora o glicocorticoide desempenho uma parte essencial nocrescimento e função do esqueleto, excesso de glicocorticoide é prejudicial.Perda óssea induzida por glucocorticoides é a pelo menos parcialmente in-duzida por meio da inibição de formação óssea incluindo a supressão decrescimento de osteoblasto e síntese de colágeno (veja Kim1 C.H., S.L.Cheng, e G.S. Kim (1999), J. Endocrinol, 162: 371-379).

O efeito negativo sobre a formação de nódulo ósseo pode serbloqueador por um inibidor de 11PHSD1 não específico, carbenoxolona, quesugere o papel importante de 11PHSD1 no efeito de glicocorticoide (vejaBellows, C.G., A. Ciaccia, e J.N.M. Heersche, (1998), Bone, 23: 119-125).Portanto, a redução do efeito de 11PHSD1 é sugerido ser benéfico para otratamento ou profilaxia de osteoporose.

Consequentemente, pode ser dito que uma substância tendouma atividade para reduzir o efeito de 11PHSD1 é útil como um fármacopara o tratamento ou profilaxia da patologia envolvendo glicocorticoide, talcomo:

1) doenças metabólicas incluindo diabetes, resistência à insuli-na, complicações diabéticas, obesidade, hiperlipidemia, hipertensão e fíga-do adiposo,

2) síndrome metabólica,3) eventos vasculares fatais representados por infarto cardíacoe apoplexia cerebral com base em tais doenças,

4) hiperorexia,

5) doenças incluindo disgnosia, doenças neurodegenerativasacompanhadas por desaparecimento de células nervosas, distúrbios emo-cionais tais como ansiedade, depressão, mania e similares, esquizofrenia eneurodisfunção incluindo estimulação de apetite,

6) doenças requerendo tratamento ou profilaxia de imunidadereduzida ou aumento de imunidade, tais como imunodeficiência e similares,

7) glaucoma,

são conhecidos. Por exemplo, W099/43663 descreve o seguinte compostoheterocíclico como um composto tendo uma ação inibidora de NHE1.

Como inibidores conhecidos de 11bHSD1, por exemplo, o se-guinte pode ser mencionado. O WO 2004/089470 descreve os seguintescompostos como compostos tendo uma ação inibidora sobre 11 bHSD1:

8) osteoporose

e similares.

Como um composto heterocíclico, por exemplo, os seguintesDescrição da Invenção

Existe uma forte demanda de desenvolvimento de um compostoútil como um agente para a profilaxia ou tratamento de doenças metabólicastais como diabetes, resistência à insulina, complicações diabéticas, obesi-dade, hiperlipidemia, hipertensão, fígado adiposo e similares, que tem pro-priedades superiores como um produto farmacêutico em termos de eficácia,duração de ação, especificidade, baixa toxicidade, absorvência oral, farma-cocinéticos e similares.

É, portanto, um objetivo da presente invenção fornecer um com-posto tendo uma ação inibidora de HSD1 e similares e útil como um agentepara a profilaxia ou tratamento de doenças metabólicas tais como diabetes,resistência à insulina, complicações diabéticas, obesidade, hiperlipidemia,hipertensão, fígado adiposo e similares, que tem uma estrutura química di-ferente daquela de compostos conhecidos incluindo os compostos anterior-mente mencionados, e uso destes.

Os presentes inventores primeiro descobriram que um compos-to heterocíclico mencionado abaixo tem uma ação inibidora de HSD1 supe-rior, e é útil como um agente para a profilaxia ou tratamento de doenças me-tabólicas tais como diabetes, resistência à insulina, complicações diabéti-cas, obesidade, hiperlipidemia, hipertensão, fígado adiposo e similares. Ospresentes inventores têm conduzido estudos intensivos com base nestasdescobertas e completaram a presente invenção. Consequentemente, apresente invenção especificamente fornece o seguinte.

1. Um composto representado pela seguinte fórmula [1']:

<formula>formula see original document page 8</formula>

em que

anel A é

(1) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio, ou

(2) um grupo cicloalquila,

o referido anel A é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes substituintes R1,

o referido substituinte R1 é

1) um átomo de hidrogênio,

2) -CONR5R6 em que R5 e R6 são iguais ou diferentes e cada

um é

(a) um átomo de hidrogênio,

(b) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo:

a) um grupo hidroxila,

b) um átomo de halogênio,

c) um grupo carboxila,

d) um grupo Ci.6 alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um átomo de halogênio, (ii) grupo hidroxi-la, e (iii) um grupo C-i-6 alcóxi), e

e) um grupo Ci.6 alcóxi),

(c) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes grupos C-|.6 alqui-la (o referido grupo C-i-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes substituintes selecionados do seguinte grupo: (i) umgrupo hidroxila, e (ii) um grupo Ci_6 alcóxi)),

(d) um grupo Ci.6 alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo:

a) um grupo hidroxila,

b) um átomo de halogênio,

c) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2) grupo C1-6 alquila (oreferido grupo C-i-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, i-guais ou diferentes átomos de halogênio)),

um é um átomo de hidrogênio, um grupo C1.6 alquila, ou um grupo -CO-Ci-6alquila, ou R20 e R21 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituídopor um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguin-tes(i)a(iv):

(i) um átomo de halogênio,

(ii) um grupo hidroxila,

(iii) um grupo oxo, e

(iv) um grupo C1-6 alcóxi),

e) um grupo C1-6 alcóxi, e

f) um grupo carboxila),

(e) -S(=0)2-R9 em que R9 é um grupo arila (o referido grupo arilaé opcionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituin-tes selecionados dos seguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2)um grupo C-i-6 alquila (o referido grupo C-|.6 alquila é opcionalmente substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes átomos de halogênio)), ou um gru-po C-i-6 alquila,

(f) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):

a) um grupo C1-6 alquila ,

b) um grupo -CO-C-|.6 alquila, e

c) um grupo oxo),

(g) um grupo C1-6 alcóxi, ou

(h) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado contendo ni-trogênio(o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por umou mais, iguais ou diferentes átomos de halogênio), ou(i) R5 e R6 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio, ou um grupo heterocíclico que é um anel fundido do referi-do heterociclo e um anel de carbono (ambos os referidos grupos heterocícli-cos são opcionalmente substituídos por um ou mais, iguais ou diferentessubstituintes selecionados dos seguintes a) a i):

a) um átomo de halogênio,

b) um grupo hidroxila,

c) um grupo C-i-6 alquila (o referido grupo Ci.6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um átomo de halogênio, (ii) um grupo hi-droxila, e (iii) um grupo Ci.6 alcóxi),

d) um grupo carboxila,

e) um grupo -CO-Ci_6 alquila,

f) -CO-NR22R23 em que R22 e R23 são iguais ou diferentes e ca-da um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo Ci.6 alquila, ou R22 e R23 op-cionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,

g) um grupo oxo,

h) -NR24R25 em que R24 e R25 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo Ci_6 alquila , ou um grupo -CO-Ci.6alquila, ou R24 e R25 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio, e

i) um grupo C^6 alcóxi),

3) -COOR10 em que R10 é

(a) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes a) a d):

a) um grupo hidroxila,

b) -NR26R27 em que R26 e R27 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C-ue alquila , ou R26 e R27 op-cionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,

c) um grupo C^6 alcóxi, e

d) um grupo arila), ou

(b) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):

a) um grupo Ci_6 alquila ,

b) um grupo -CO-C1-6 alquila, e

c) um grupo oxo),

4) -COR11 em que R11 é

(a) um grupo C-|.6 alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes a) a h):

a) um átomo de halogênio,

b) um grupo hidroxila,

c) -NR28R29 em que R28 e R29 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C-|.6 alquila , um grupo -CO-C1-6alquila, um grupo -CO-cicloalquila, ou um grupo -S(=0)2-Ci-6 alquila, ou R28e R29 opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligadoa eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,

d) -CO-NR30R31 em que R30 e R31 são iguais ou diferentes e ca-da um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-6 alquila, ou R30 e R31 op-cionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,

e) um grupo C1-6 alcóxi,

f) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: (i) um átomo de halogênio, (ii) um grupo hidroxila, (iii) um gru-po C1-6 alcóxi, e (iv) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é op-cionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes átomos de ha-logênio)),g) um grupo carboxila, e

h) um grupo arilóxi),

(b) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes a) e b):

a) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2) um grupo C-i-6 alquila(o referido grupo C1-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes átomos de halogênio)), e

b) um grupo C-i-6 alquila (o referido grupo C-|.6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um grupo hidroxila, e (ii) um grupo Ci_6alcóxi)),

(c) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):

a) um grupo C-i-6 alquila ,

b) um grupo -CO-C^ alquila, e

c) um grupo oxo),

(d) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (1) a (3): (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo C-|.6 alquila (oreferido grupo C-i-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, i-guais ou diferentes átomos de halogênio), e (3) um grupo C-|.6 alcóxi), ou

(e) um grupo carboxila,

5) um grupo C1^ alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes (a) a (d):

(a) um grupo carboxila,

(b) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes -CO-NR32R33 emque R32 e R33 são iguais ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio,um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcionalmente substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: (i) um grupo hidroxila, e (ii) um grupo C-i-6 alcóxi), ou R32 e R33opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio),

(C)-CO-NR34R35 em que R34 e R35 são iguais ou diferentes e ca-da um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C-|.6 alquila , ou R34 e R35opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio, e

(d) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: a) um átomo de halogênio, e b) um grupo C1^ alquila (o referi-do grupo C1-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, iguais oudiferentes átomos de halogênio))),

6) um grupo cicloalquila,

7) -S(=0)2-R12 em que R12 é um grupo C-|.6 alquila (o referidogrupo C-i-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, iguais oudiferentes átomos de halogênio), ou um grupo arila (o referido grupo arila éopcionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintesselecionados do seguinte grupo: a) um átomo de halogênio, e b) um grupoC-i-6 alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é opcionalmente substituído por umou mais, iguais ou diferentes átomos de halogênio)),

8) -C(=NCN)-R13 em que R13 é um grupo Ci_6 alquila ,

9) -C(=NCN)NR14R15 em que R14 e R15 são iguais ou diferentese cada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C-i-6 alquila , ou R14 eR15 opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado aeles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,

10) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente subs-tituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (a) a (f):

(a) um grupo carboxila,(b) um átomo de halogênio,

(c) um grupo Ci.6 alquila (o referido grupo C1.6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: a) um grupo hidroxila, b) um átomo de halo-gênio, e c) um grupo C1-6 alcóxi),

(d) -NR38R39 em que R38 e R39 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C-i-6 alquila , um grupo -CO-C-i-6alquila, -CO-NR40R41 em que R40 e R41 são iguais ou diferentes e cada um éum átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila , ou um grupo Ci.6 alcóxi, ouR40 e R41 opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênioligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio, ou -S(=0)2-R42 em que R42 é um grupo Ci.6 alquila , ou R38 e R39 op-cionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio (o referidogrupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos oxo),

(e) -CO-NR43R44 em que R43 e R44 são iguais ou diferentes ecada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-6 alquila , ou R43 e R44opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio, e

(f) um grupo -COO-C1-6 alquila), ou

11) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado de 5 mem-bros ou 6 membros (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos se-guintes (a) a (h):

(a) um grupo carboxila,

(b) um grupo C1^ alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes a) a c):

a) um átomo de halogênio,

b) um grupo hidroxila, e

c) um grupo Ci_6 alcóxi),(c) um grupo cicloalquila,

(d) um átomo de halogênio,

(e) -CO-NR45R46 em que R45 e R46 são iguais ou diferentes ecada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-6 alquila , ou R45 e R46opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,

(f) um grupo -COO-C1-6 alquila,

(g) um grupo ciano, e

(h) um grupo Ci.6 alcóxi);

-X-é

(1) -N(R1)- em que R1 é como definido acima, ou

(2) -C(R7Rs)- em que R7 e R8 são iguais ou diferentes e cada

um é

1) um átomo de hidrogênio,

2) -NR16R17 em que R16 e R17 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila , ou -CO-NR36R37 emque R36 e R37 são iguais ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio,ou um grupo C1-6 alquila , ou R36 e R37 opcionalmente formam, juntamentecom o átomo de nitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclicosaturado contendo nitrogênio, ou R16 e R17 opcionalmente formam, junta-mente com o átomo de nitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico mo-nocíclico saturado contendo nitrogênio,

3) -CONR18R19 em que R18 e R19 são iguais ou diferentes e ca-da um é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C-i.6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais grupos carboxila ), ouum grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do seguinte grupo: (a)um átomo de halogênio, e (b) um grupo C-|.6 alquila (o referido grupo Ci.6alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentesátomos de halogênio), ou R18 e R19 opcionalmente formam, juntamente como átomo de nitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico sa-turado contendo nitrogênio,4) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado de 5 membrosou 6 membros, ou

5) um grupo carboxila;

R2 é

(1) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: 1) um grupo C1^ alquila (o referido grupo C-i-6alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentessubstituintes selecionados do seguinte grupo: (a) um grupo hidroxila, e (b)um grupo Ci.6 alcóxi), e 2) um grupo Ci_6 alcóxi); e

R3 e R4 são iguais ou diferentes e cada um é

(1) um átomo de hidrogênio,

(2) um grupo C-t-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: 1) um átomo de halogênio, 2) um grupo hi-droxila, 3) um grupo C1-6 alcóxi, e 4) um grupo -OCO-C-i-6 alquila),

(3) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes 1) a 6):

1) um átomo de halogênio,

2) um grupo C-|.6 alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo hi-droxila, e (c) um grupo C1-6 alcóxi),

3) um grupo C-i_6 alcóxi (o referido grupo C-i-6 alcóxi é opcional-mente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes átomos de halogê-nio),

4) um grupo carboxila,

5) um grupo -COO-C-i-6 alquila, e

6) um grupo ciano),

(4) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado de 5 mem-bros ou 6 membros (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substitu-ido por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: 1) um átomo de halogênio, e 2) um grupo C-i-6 alquila (o referi-do grupo C-i-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, iguais oudiferentes átomos de halogênio)),

(5) um grupo hidroxila, ou

(6) um grupo C-i-6 alcóxi],

ou um sal do mesmo.

2. Um composto representado pela seguinte fórmula [1]:

<formula>formula see original document page 18</formula>

em que

-X-é

(1) -N(R1)- em que R1 é

1) um átomo de hidrogênio,

2) -CONR5R6 em que R5 e R6 são iguais ou diferentes e cada

um é

(a) um átomo de hidrogênio,

(b) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo:

a) um grupo hidroxila,

b) um átomo de halogênio,

c) um grupo carboxila,

d) um grupo Ci.6 alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um átomo de halogênio, (ii) um grupo hi-droxila, e (iii) um grupo Ci.6 alcóxi), e

e) um grupo C-|.6 alcóxi),

(c) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes grupos C1^ alqui-Ia (o referido grupo C1-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes substituintes selecionados do seguinte grupo: (i) umgrupo hidroxila, e (ii) um grupo C1-6 alcóxi)),

(d) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C1^ alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo:

a) um grupo hidroxila,

b) um átomo de halogênio,

c) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2) um grupo C-|.6 alquila(o referido grupo C-i-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes átomos de halogênio)),

d) -NR20R21 em que R20 e R21 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C-i-6 alquila , ou um grupo -CO-Ci.6alquila, ou R20 e R21 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituídopor um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguin-tes (i) a (iv):

(i) um átomo de halogênio,

(ii) um grupo hidroxila,

(iii) um grupo oxo, e

(iv) um grupo C1^ alcóxi),

e) um grupo C-i-6 alcóxi, e

f) um grupo carboxila),

(e) -S(=0)2-R9 em que R9 é um grupo arila (o referido grupo arilaé opcionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituin-tes selecionados dos seguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2)um grupo C-i-6 alquila (o referido grupo C^6 alquila é opcionalmente substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes átomos de halogênio)). ou um gru-po C1-6 alquila ,

(f) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):

a) um grupo C1-6 alquila ,

b) um grupo -CO-C1-6 alquila, e

c) um grupo oxo),

(g) um grupo C-i-6 alcóxi, ou

(h) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado contendo ni-trogênio(o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por umou mais, iguais ou diferentes átomos de halogênio),

ou

(i) R5 e R6 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio, ou um grupo heterocíclico que é um anel fundido do referi-do heterociclo e um anel de carbono (ambos os referidos grupos heterocícli-cos são opcionalmente substituídos por um ou mais, iguais ou diferentessubstituintes selecionados dos seguintes a) a i):

a) um átomo de halogênio,

b) um grupo hidroxila,

c) um grupo C-|.6 alquila (o referido grupo Ci-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um átomo de halogênio, (ii) um grupo hi-droxila, e (iii) um grupo C1^ alcóxi),

d) um grupo carboxila,

e) um grupo -CO-C1-6 alquila,

f) -CO-NR22R23 em que R22 e R23 são iguais ou diferentes e ca-da um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C-|.6 alquila , ou R22 e R23opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,

g) um grupo oxo,

h) -NR24R25 em que R24 e R25 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C1^ alquila , ou um grupo -CO-Ci.6alquila, ou R24 e R25 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio, e

i) um grupo C-i-6 alcóxi),

3) -COOR10 em que R10 é

(a) um grupo Ci.6 alquila (o referido grupo Ci-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes a) a d):

a) um grupo hidroxila,

b) -NR26R27 em que R26 e R27 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C-i-6 alquila , ou R26 e R27 op-cionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,

c) um grupo C1^ alcóxi, e

d) um grupo arila), ou

(b) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):

a) um grupo C-|.6 alquila ,

b) um grupo -CO-C-|.6 alquila, e

c) um grupo oxo),

4) -COR11 em que R11 é

(a) um grupo Ci_6 alquila (o referido grupo C^6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes a) a h):

a) um átomo de halogênio,

b) um grupo hidroxila,

c) -NR28R29 em que R28 e R29 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C1^ alquila , um grupo -CO-C1-6alquila, um grupo -CO-cicloalquila, ou um grupo -S(=0)2-C1.6 alquila, ou R28e R29 opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligadoa eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,

d) -CO-NR30R31 em que R30 e R31 são iguais ou diferentes e ca-da um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1.6 alquila , ou R30 e R31opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,

e) um grupo Ci.6 alcóxi,

f) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: (í) um átomo de halogênio, (ii) um grupo hidroxila, (iii) um gru-po C-i-6 alcóxi, e (iv) um grupo Ci_6 alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é op-cionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes átomos de ha-logênio)),

g) um grupo carboxila, e

h) um grupo arilóxi),

(b) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes a) e b):

a) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2) um grupo C^6 alquila(o referido grupo Ci.6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes átomos de halogênio)), e

b) um grupo C-|.6 alquila (o referido grupo Ci.6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um grupo hidroxila, e (ii) um grupo C1-6alcóxi)),

(c) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):

a) um grupo C1-6 alquila ,

b) um grupo -CO-C-|.6 alquila, e

c) um grupo oxo),(d) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (1) a (3): (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo C-i-6 alquila (oreferido grupo C-i-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, i-guais ou diferentes átomos de halogênio), e (3) um grupo Ci.6 alcóxi), ou

(e) um grupo carboxila,

5) um grupo Ci-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes (a) a (d):

(a) um grupo carboxila,

(b) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes -CO-NR32R33 emque R32 e R33 são iguais ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio,um grupo C-i-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcionalmente substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: (i) um grupo hidroxila, e (ii) um grupo C-i-6 alcóxi), ou R32 e R33opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio),

(c) -CO-NR34R35 em que R34 e R35 são iguais ou diferentes ecada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo Ci.6 alquila , ou R34 e R35opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio, e

(d) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: a) um átomo de halogênio, e b) um grupo C-i-6 alquila (o referi-do grupo C-i-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, iguais oudiferentes átomos de halogênio))),

6) um grupo cicloalquila,

7) -S(=0)2-R12 em que R12 é um grupo Ci.6 alquila (o referidogrupo C-i-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, iguais oudiferentes átomos de halogênio), ou um grupo arila (o referido grupo arila éopcionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintesselecionados do seguinte grupo: a) um átomo de halogênio, e b) um grupoC1-6 alquila (o referido grupo Ci.6 alquila é opcionalmente substituído por umou mais, iguais ou diferentes átomos de halogênio)),

8) -C(=NCN)-R13 em que R13 é um grupo Ci-6 alquila ,

9) -C(=NCN)NR14R15 em que R14 e R15 são iguais ou diferentese cada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C^6 alquila , ou R14 eR15 opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado aeles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,

10) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente subs-tituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (a) a (f):

(a) um grupo carboxila,

(b) um átomo de halogênio,

(c) um grupo Ci.6 alquila (o referido grupo C-|.6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: a) um grupo hidroxila, b) um átomo de halo-gênio, e c) um grupo C1-6 alcóxi),

(d) -NR38R39 em que R38 e R39 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila , um grupo -CO-C-i-6alquila, -CO-NR40R41 em que R40 e R41 são iguais ou diferentes e cada um éum átomo de hidrogênio, um grupo C-i-6 alquila , ou um grupo Ci.6 alcóxi, ouR40 e R41 opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênioligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio, ou -S(=0)2-R42 em que R42 é um grupo C-i-6 alquila , ou R38 e R39 op-cionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio (o referidogrupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos oxo)),

(e) -CO-NR43R44 em que R43 e R44 são iguais ou diferentes ecada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C-|.6 alquila , ou R43 e R44opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio, e(f) um grupo -COO-C1-6 alquila), ou

11) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado de 5 mem-bros ou 6 membros (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos se-guintes (a) a (h):

(a) um grupo carboxila,

(b) um grupo C-|.6 alquila (o referido grupo C1^ alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes a) a c):

a) um átomo de halogênio,

b) um grupo hidroxila, e

c) um grupo C1-6 alcóxi),

(c) um grupo cicloalquila,

(d) um átomo de halogênio,

(e) -CO-NR45R46 em que R45 e R46 são iguais ou diferentes ecada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1^ alquila , ou R45 e R46opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,

(f) um grupo -COO-C-|.6 alquila,

(g) um grupo ciano, e

(h) um grupo Ci_6 alcóxi), ou

(2) -C(R7Rs)- em que R7 e R8 são iguais ou diferentes e cada um é

1) um átomo de hidrogênio,

2) -NR16R17 em que R16 e R17 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C-|.6 alquila , ou -CO-NR36R37 emque R36 e R37 são iguais ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio,ou um grupo C-ι-β alquila , ou R36 e R37 opcionalmente formam, juntamentecom o átomo de nitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclicosaturado contendo nitrogênio, ou R16 e R17 opcionalmente formam, junta-mente com o átomo de nitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico mo-nocíclico saturado contendo nitrogênio,

3) -CONR18R19 em que R18 e R19 são iguais ou diferentes e ca-da um é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila (o referido grupo Ci-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais grupos carboxila), ouum grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do seguinte grupo: (a)um átomo de halogênio, e (b) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C-i-6alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentesátomos de halogênio)), ou R18 e R19 opcionalmente formam, juntamentecom o átomo de nitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclicosaturado contendo nitrogênio,

4) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado de 5 membrosou 6 membros , ou

5) um grupo carboxila;

R2 é

(1) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquíla é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: 1) um grupo C-|.6 alquila (o referido grupo C1-6alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentessubstituintes selecionados do seguinte grupo: (a) um grupo hidroxila, e (b)um grupo C-|.6 alcóxi), e 2) um grupo Ci.6 alcóxi); e

R3 e R4 são iguais ou diferentes e cada um é

(1) um átomo de hidrogênio,

(2) um grupo Ci_6 alquila (o referido grupo C-|.6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: 1) um átomo de halogênio, 2) um grupo hi-droxila, 3) um grupo Ci-6 alcóxi, e 4) um grupo -OCO-C-i-6 alquila),

(3) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes 1) a 6):

1) um átomo de halogênio,

2) um grupo C-i-6 alquila (o referido grupo C^6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo hi-droxila, e (c) um grupo Ci.6 alcóxi),

3) um grupo C1-6 alcóxi (o referido grupo C1-6 alcóxi é opcional-mente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes átomos de halogênio),

4) um grupo carboxila,

5) um grupo -COO-C1-6 alquila, e

6) um grupo ciano),

(4) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado de 5 mem-bros ou 6 membros (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: 1) um átomo de halogênio, e 2) um grupo C-|.6 alquila (o referi-do grupo Cm-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, iguais oudiferentes átomos de halogênio)),

(5) um grupo hidroxila, ou

(6) um grupo C-i-6 alcóxi],ou um sal do mesmo.

3. Composto de qualquer dos acima mencionados 1 e 2, em que-X- é -C(R7Rs)- em que R7 e R8 são como definido no acima mencionado 1,ou um sal do mesmo.

4. Composto de qualquer dos acima mencionados 1 a 3, em que

R8 é

1) -NR16R17 em que R16 e R17 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C-|.6 alquila , ou R16 e R17 op-cionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,

2) -CONR18R19 em que R18 e R19 são iguais ou diferentes e ca-da um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-6 alquila , ou R18 e R19opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio, ou

3) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado de 5 membrosou 6 membros ,

ou um sal do mesmo.5. O composto do acima mencionado 1 ou 2, em que -X- é -N(R1)- em que R1 é como definido no acima mencionado 1, ou um sal domesmo.

6. Composto de qualquer dos acima mencionados 1, 2 e 5, emque R1 é

1) um átomo de hidrogênio,

2) -CONR5R6 em que R5 e R6 são iguais ou diferentes e cada

um é

(a) um átomo de hidrogênio,

(b) um grupo arila (o referido grupo arila é substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do seguinte grupo:

a) um grupo hidroxila,

b) um átomo de halogênio,

c) um grupo carboxila,

d) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um átomo de halogênio, (ii) um grupo hi-droxila, e (iii) um grupo C^6 alcóxi) e

e) um grupo C-i-6 alcóxi),

(c) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes grupos C-i-6 alqui-la (o referido grupo C-i-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes substituintes selecionados do seguinte grupo: (i) umgrupo hidroxila, e (ii) um grupo C-i-6 alcóxi)),

(d) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo:

a) um grupo hidroxila,

b) um átomo de halogênio,

c) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2) um grupo Ci_p alquila(o referido grupo C-|.6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes átomos de halogênio)),

d) -NR20R21 em que R20 e R21 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila , ou um grupo -CO-C1-6alquila, ou R20 e R21 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituídopor um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguin-tes (i) a (iv):

(i) um átomo de halogênio,

(ii) um grupo hidroxila,

(iii) um grupo oxo, e

(iv) um grupo C1-6 alcóxi),

e) um grupo Ci.6 alcóxi, e

f) um grupo carboxila),

(e) -S(=0)2-R9 em que R9 é um grupo arila (o referido grupo arilaé opcionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituin-tes selecionados dos seguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2)um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcionalmente substitu-ido por um ou mais, iguais ou diferentes átomos de halogênio)), ou um gru-po C1-6 alquila , ou

(f) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):

a) um grupo C1-6 alquila ,

b) um grupo -CO-C1-6 alquila, e

c) um grupo oxo), ou

(g) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado contendo ni-trogênio(o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por umou mais, iguais ou diferentes átomos de halogênio),

ou

(h) R5 e R6 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monociclico saturado con-tendo nitrogênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituídopor um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguin-tes a) a i):

a) um átomo de halogênio,

b) um grupo hidroxila,

c) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um grupo hidroxila, e (ii) um grupo C1-6alcóxi),

d) um grupo carboxila,

e) um grupo -CO-C-|.6 alquila,

f) -CO-NR22R23 em que R22 e R23 são iguais ou diferentes e ca-da um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-6 alquila , ou R22 e R23opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monociclico saturado contendo nitrogênio,

g) um grupo oxo,

h) -NR24R25 em que R24 e R25 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila , ou um grupo -CO-C1-6alquila, ou R24 e R25 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monociclico saturado con-tendo nitrogênio, e

i) um grupo C1-6 alcóxi) (contanto que R5 e R6 não sejam simul-taneamente átomos de hidrogênio),

3) -COOR10 em que R10 é

(a) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes a) a d):

a) um grupo hidroxila,

b) -NR26R27 em que R26 e R27 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, ou um grupo Ci.6 alquila , ou R26 e R27 op-cionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,

c) um grupo C1-6 alcóxi, e

d) um grupo arila), ou

(b) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):

a) um grupo C1-6 alquila ,

b) um grupo -CO-Ci_6 alquila, e

c) um grupo oxo),

4) -COR11 em que R11 é

(a) um grupo C-i-6 alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes a) a h):

a) um átomo de halogênio,

b) um grupo hidroxila,

c) -NR28R29 em que R28 e R29 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo Ci.6 alquila , um grupo -CO-Ci.6alquila, um grupo -CO-cicloalquila, ou um grupo -S(=0)2-Ci-6 alquila, ou R28e R29 opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligadoa eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,

d) -CO-NR30R31 em que R30 e R31 são iguais ou diferentes e ca-da um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo Ci_6 alquila, ou R30 e R31 op-cionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,

e) um grupo C1-6 alcóxi,

f) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: (i) um átomo de halogênio, (ii) um grupo hidroxila, (iii) um gru-po C-i-6 alcóxi, e (iv) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo Ci-6 alquila é op-cionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes átomos de ha-logênio)),

g) um grupo carboxila, eh) um grupo arilóxi),

(b) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes a) e b):

a) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2) um grupo C-i-6 alquila(o referido grupo C-i-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes átomos de halogênio)), e

b) um grupo Ci.6 alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um grupo hidroxila, e (ii) um grupo C1-6alcóxi)), ou

(c) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):

a) um grupo C-i-6 alquila ,

b) um grupo -CO-C1-6 alquila, e

c) um grupo oxo),

(d) um grupo arila (o referido grupo arila é substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes (1) a (3):(1) um átomo de halogênio, (2) um grupo Ci.6 alquila (o referido grupo Ci-6alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentesátomos de halogênio), e (3) um grupo C1-6 alcóxi), ou

(e) um grupo carboxila,

5) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes (a) a (d):

(a) um grupo carboxila,

(b) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes -CO-NR32R33 emque R32 e R33 são iguais ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio,um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcionalmente substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: (i) um grupo hidroxila, e (ii) um grupo C^6 alcóxi), ou R32 e R33opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio),

(c) -CO-NR34R35 em que R34 e R35 são iguais ou diferentes ecada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C-i-6 alquila , ou R34 e R35opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio, e

(d) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: a) um átomo de halogênio, e b) um grupo C-i-6 alquila (o referi-do grupo C1-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, iguais oudiferentes átomos de halogênio))),

6) um grupo cicloalquila,

7) -S(=0)2-R12 em que R12 é um grupo Ci_6 alquila (o referidogrupo C-i-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, iguais oudiferentes átomos de halogênio), ou um grupo arila (o referido grupo arila éopcionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintesselecionados do seguinte grupo: a) um átomo de halogênio, e b) um grupoCi-6 alquila (o referido grupo Ci-6 alquila é opcionalmente substituído por umou mais, iguais ou diferentes átomos de halogênio)),

8) -C(=NCN)-R13 em que R13 é um grupo C1^ alquila ,

9) -C(=NCN)NR14R15 em que R14 e R15 são iguais ou diferentese cada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C-i-6 alquila , ou R eR15 opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado aeles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,

10) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente subs-tituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (a) a (f):

(a) um grupo carboxila,

(b) um átomo de halogênio,(c) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C^6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: a) um grupo hidroxila, b) um átomo de halo-gênio, e c) um grupo C1-6 alcóxi),

(d) -NR38R39 em que R38 e R39 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila , um grupo -CO-C1-6alquila, -CO-NR40R41 em que R40 e R41 são iguais ou diferentes e cada um éum átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila , ou um grupo C1-6 alcóxi, ouR40 e R41 opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênioligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio, ou -S(=0)2-R42 em que R42 é um grupo C1-6 alquila ), ou R38 e R39opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio (o referidogrupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos o-xo),

(e) -CO-NR43R44 em que R43 e R44 são iguais ou diferentes ecada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C-i-6 alquila , ou R43 e R44opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio, e

(f) um grupo -COO-C^ alquila), ou

11) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado de 5 mem-bros ou 6 membros (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos se-guintes (a) a (h):

(a) um grupo carboxila,

(b) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes a) a c):

a) um átomo de halogênio,

b) um grupo hidroxila, e

c) um grupo C-i-6 alcóxi),

(c) um grupo cicloalquila, e(d) um átomo de halogênio,

(e) -CO-NR45R46 em que R45 e R46 são iguais ou diferentes ecada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1.6 alquila , ou R45 e R46opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,

(f) um grupo -COO-C1-6 alquila,

(g) um grupo ciano, e

(h) um grupo C1-6 alcóxi),ou um sal do mesmo.

7. Composto de qualquer dos acima mencionados 1, 2 e 5, em que R1 é1) -CONR5R6 em que R5 e R6 são iguais ou diferentes e cada

um é

(a) um átomo de hidrogênio,

(b) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo:

a) um grupo hidroxila,

b) um átomo de halogênio,

c) um grupo carboxila,

d) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo Ci.6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um átomo de halogênio, (ii) um grupo hi-droxila, e (iii) um grupo C1-6 alcóxi), e

e) um grupo C-i-6 alcóxi),

(c) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes grupos C-i-6 alqui-la (o referido grupo C-i-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes substituintes selecionados do seguinte grupo: (i) umgrupo hidroxila, e (ii) um grupo C^6 alcóxi)),

(d) um grupo C-ι-β alquila (o referido grupo C^6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo:a) um grupo hidroxila,

b) um átomo de halogênio,

c) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2) um grupo Ci_6 alquila(o referido grupo C1-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes átomos de halogênio)),

d) -NR20R21 em que R20 e R21 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C-i-6 alquila , ou um grupo -CO-Ci.6alquila, ou R20 e R21 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituídopor um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguin-tes (i) a (iv):

(i) um átomo de halogênio,

(ii) um grupo hidroxila,

(iii) um grupo oxo, e

(iv) um grupo C-|.6 alcóxi),

e) um grupo Ci.6 alcóxi, e

f) um grupo carboxila),

(e) -S(=0)2-R9 em que R9 é um grupo arila (o referido grupo arilaé opcionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituin-tes selecionados dos seguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2)um grupo C1-6 alquila (o referido grupo Ci_6 alquila é opcionalmente substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes átomos de halogênio)), ou um gru-po C-i-6 alquila , ou

(f) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):

a) um grupo Ci-6 alquila ,

b) um grupo -CO-C1-6 alquila, e

c) um grupo oxo),(g) um grupo C1-6 alcóxi, ou

(h) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado contendo ni-trogênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por umou mais, iguais ou diferentes átomos de halogênio)

, ou

(i) R5 e R6 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituídopor um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguin-tes a) a i):

a) um átomo de halogênio,

b) um grupo hidroxila,

c) um grupo C-i-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um grupo hidroxila, e (ii) um grupo Ci-6alcóxi),

d) um grupo carboxila,

e) um grupo -CO-Ci.6 alquila,

f) -CO-NR22R23 em que R22 e R23 são iguais ou diferentes e ca-da um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo Ci.6 alquila , ou R22 e R23opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,

g) um grupo oxo,

h) -NR24R25 em que R24 e R25 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila, ou um grupo -CO-Ci-6alquila, ou R24 e R25 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio, e

i) um grupo C1-6 alcóxi) (contanto que R5 e R6 não sejam qual-quer combinação de substituintes selecionados do seguinte grupo: (i) umátomo de hidrogênio, e (ii) um grupo C-i-6 alquila não substituído ),

2) -COOR10 em que R10 é(a) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos se-guintes a) a d):

a) um grupo hidroxila,

b) -NR26R27 em que R26 e R27 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-6 alquila , ou R26 e R27 op-cionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,

c) um grupo C^6 alcóxi, e

d) um grupo arila), ou

(b) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):

a) um grupo C1-6 alquila ,

b) um grupo -CO-Ci.6 alquila, e

c) um grupo oxo),

3)-COR11 em que R11 é

(a) um grupo Ci_6 alquila (o referido grupo C1^ alquila é substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos se-guintes a) a h):

a) um átomo de halogênio,

b) um grupo hidroxila,

c) -NR28R29 em que R28 e R29 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C-|.6 alquila , um grupo -CO-C-i-6alquila, um grupo -CO-cicloalquila, ou um grupo -S(=0)2-Ci-6 alquila, ou R28e R29 opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligadoa eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,

d) -CO-NR30R31 em que R30 e R31 são iguais ou diferentes e ca-da um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-6 alquila , ou R30 e R31opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,

e) um grupo Ci.6 alcóxi,f) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: (i) um átomo de halogênio, (ii) um grupo hidroxila, (iii) um gru-po C1^ alcóxi, e (iv) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é op-cionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes átomos de ha-logênio)),

g) um grupo carboxila, e

h) um grupo arilóxi),

(b) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes a) e b):

a) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2) um grupo C-i-6 alquila(o referido grupo Ci.6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes átomos de halogênio)), e

b) um grupo C-i-6 alquila (o referido grupo C-ι-β alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um grupo hidroxila, e (ii) um grupo C1-6alcóxi)), ou

(c) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):

a) um grupo C-i-6 alquila ,

b) um grupo -CO-Ci-6 alquila, e

c) um grupo oxo),

(d) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (1) a (3): (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo Ci.6 alquila (oreferido grupo Ci-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, i-guais ou diferentes átomos de halogênio), e (3) um grupo Ci-6 alcóxi), ou

(e) um grupo carboxila,4) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos se-guintes (a) a (d):

(a) um grupo carboxila,

(b) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes -CO-NR32R33 emque R32 e R33 são iguais ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio,um grupo C^6 alquila (o referido grupo C^6 alquila é opcionalmente substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: (i) um grupo hidroxila, e (ii) um grupo Ci.6 alcóxi), ou R32 e R33opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio),

(c) -CO-NR34R35 em que R34 e R35 são iguais ou diferentes ecada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C-|.6 alquila , ou R34 e R35opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio, e

(d) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: a) um átomo de halogênio, e b) um grupo C1-6 alquila (o referi-do grupo C1-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, iguais oudiferentes átomos de halogênio))),

5) um grupo cicloalquila,

6) -S(=0)2-R12 em que R12 é um grupo C-|.6 alquila (o referidogrupo C-i-6 alquila é substituído por um ou mais, iguais ou diferentes átomosde halogênio), ou um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmentesubstituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionadosdo seguinte grupo: a) um átomo de halogênio, e b) um grupo C-i-6 alquila (oreferido grupo C-|.6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, i-guais ou diferentes átomos de halogênio)),

7) -C(=NCN)-R13 em que R13 é um grupo C1^ alquila ,

8) -C(=NCN)NR14R15 em que R14 e R15 são iguais ou diferentese cada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo Cv6 alquila , ou R14 eR15 opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado aeles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio, ou

9) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado de 5 membrosou 6 membros (o referido grupo heterocíclico é substituído por um ou mais,iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes (a) a (g):

(a) um grupo C-|.6 alquila (o referido grupo Ci_6 alquila é substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos se-guintes a) a c):

a) um átomo de halogênio,

b) um grupo hidroxila, e

c) um grupo C-i-6 alcóxi),

(b) um grupo cicloalquila,

(c) um átomo de halogênio,

(d) -CO-NR45R46 em que R45 e R46 são iguais ou diferentes ecada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C-i-6 alquila , ou R45 e R46opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,

(e) um grupo -COO-Ci.6 alquila,

(f) um grupo ciano, e

(g) um grupo C-i-6 alcóxi),ou um sal do mesmo.

8. Composto de qualquer dos acima mencionados 1, 2 e 5, em que R1 é

1) -CONR5R6 em que R5 e R6 são iguais ou diferentes e cada

um é

(a) um átomo de hidrogênio,

(b) um grupo arila (o referido grupo arila é substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do seguinte grupo:

a) um grupo hidroxila,

b) um átomo de halogênio,

c) um grupo carboxila,

d) um grupo C-ι-β alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um átomo de halogênio, (ii) um grupo hi-droxila, e (iii) um grupo Ci_6 alcóxi), e

e) um grupo C^6 alcóxi),

(c) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes grupos C^6 alqui-Ia (o referido grupo C1.6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes substituintes selecionados do seguinte grupo: (i) umgrupo hidroxila, e (ii) um grupo C-i-e alcóxi)),

(d) um grupo C-i-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo:

a) um grupo hidroxila,

b) um átomo de halogênio,

c) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2) um grupo C-|.6 alquila(o referido grupo Ci_6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes átomos de halogênio)),

d) -NR20R21 em que R20 e R21 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila , ou um grupo -CO-C1-Balquila, ou R20 e R21 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituídopor um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguin-tes (i) a (iv):

(i) um átomo de halogênio,

(ii) um grupo hidroxila,

(iii) um grupo oxo, e

(iv) um grupo C-i-6 alcóxi),

e) um grupo C1^ alcóxi, e

f) um grupo carboxila),

(e) -S(=0)2-R9 em que R9 é um grupo arila (o referido grupo arilaé opcionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituin-tes selecionados dos seguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2)um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C1^ alquila é opcionalmente substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes átomos de halogênio)), ou um gru-po Ci-6 alquila, ou

(f) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):

a) um grupo Ci.6 alquila , e

b) um grupo -CO-Ci_6 alquila, e

c) um grupo oxo), ou

(g) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado contendo ni-trogênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por umou mais, iguais ou diferentes átomos de halogênio, ou

(h) R5 e R6 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituídopor um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguin-tes a) a i):

a) um átomo de halogênio,

b) um grupo hidroxila,

c) um grupo C-i_6 alquila (o referido grupo C-|.6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um grupo hidroxila, e (ii) um grupo C^6alcóxi),

d) um grupo carboxila,

e) um grupo -CO-C1-6 alquila,

f) -CO-NR22R23 em que R22 e R23 são iguais ou diferentes e ca-da um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C-i-6 alquila , ou R22 e R23opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,

g) um grupo oxo,h) -NR24R25 em que R24 e R25 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C-i-6 alquila, ou um grupo -CO-C1-6alquila, ou R24 e R25 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio, e

i) um grupo Ci.6 alcóxi) (contanto que R5 e R6 não sejam simul-taneamente átomos de hidrogênio),

2) -COOR10 em que R10 é

(a) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C-|.6 alquila é substitu-ido por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos se-guintes a) a d):

a) um grupo hidroxila,

b) -NR26R27 em que R26 e R27 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, ou um grupo Ci.6 alquila , ou R26 e R27 op-cionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,

c) um grupo C-i-6 alcóxi, e

d) um grupo arila), ou

(b) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):

a) um grupo Ci.6 alquila ,

b) um grupo -CO-C1-6 alquila, e

c) um grupo oxo),

3)-COR11 em que R11 é

(a) um grupo Ci.6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos se-guintes a) a h):

a) um átomo de halogênio,

b) um grupo hidroxila,

c) -NR28R29 em que R28 e R29 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C-ue alquila , um grupo -CO-C1-Ralquila, um grupo -CO-cicloalquila, ou um grupo -S(=0)2-C-i-6 alquila, ou R28e R29 opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligadoa eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,

d) -CO-NR30R31 em que R30 e R31 são iguais ou diferentes e ca-da um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-6 alquila , ou R30 e R31opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,

e) um grupo C1-6 alcóxi,

f) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: (i) um átomo de halogênio, (ii) um grupo hidroxila, (iii) um gru-po C1-6 alcóxi, e (iv) um grupo Ci_6 alquila (o referido grupo Ci.6 alquila é op-cionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes átomos de ha-logênio)),

g) um grupo carboxila, e

h) um grupo arilóxi),

(b) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes a) e b):

a) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2) um grupo C-i-6 alquila(o referido grupo C-i-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes átomos de halogênio)), e

b) um grupo C-i-6 alquila (o referido grupo C1^ alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um grupo hidroxila, e (ii) um grupo C-|.6alcóxi)), ou

(c) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):

a) um grupo Ci.6 alquila .b) um grupo -CO-Ci-6 alquila, e

c) um grupo oxo),

(d) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (1) a (3): (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo Ci-6 alquila (oreferido grupo Ci-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, i-guais ou diferentes átomos de halogênio), e (3) um grupo C^6 alcóxi), ou

(e) um grupo carboxila,

4) um grupo Ci.6 alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos se-guintes (a) a (d):

(a) um grupo carboxila,

(b) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes -CO-NR32R33 emque R32 e R33 são iguais ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio,um grupo Ci-6 alquila (o referido grupo Ci.6 alquila é opcionalmente substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: (i) um grupo hidroxila, e (ii) um grupo Ci-6 alcóxi), ou R32 e R33opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio),

(c) -CO-NR34R35 em que R34 e R35 são iguais ou diferentes ecada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-6 alquila , ou R34 e R35opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio, e

(d) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: a) um átomo de halogênio, e b) um grupo C1^ alquila (o referi-do grupo C-i-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, iguais oudiferentes átomos de halogênio))),

5) um grupo cicloalquila,

6) -S(=0)2-R12 em que R12 é um grupo Ci-6 alquila (o referidogrupo C-I-6 alquila é substituído por um ou mais, iguais ou diferentes átomosde halogênio), ou um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmentesubstituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionadosdo seguinte grupo: a) um átomo de halogênio, e b) um grupo C-|.6 alquila (oreferido grupo Ci.6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, i-guais ou diferentes átomos de halogênio)),

7) -C(=NCN)-R13 em que R13 é um grupo C1^ alquila ,

8) -C(=NCN)NR14R15 em que R14 e R15 são iguais ou diferentese cada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-6 alquila , ou R14 eR15 opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado aeles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio, ou

9) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado de 5 membrosou 6 membros (o referido grupo heterocíclico é substituído por um ou mais,iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes (a) a (g):

(a) um grupo C-i-6 alquila (o referido grupo C-ι-β alquila é substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos se-guintes a) a c):

a) um átomo de halogênio,

b) um grupo hidroxila, e

c) um grupo G-ι-β alcóxi),

(b) um grupo cicloalquila,

(c) um átomo de halogênio,

(d) -CO-NR45R46 em que R45 e R46 são iguais ou diferentes ecada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo Ci_6 alquila , ou R45 e R46opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,

(e) um grupo -COO-C1-G alquila,

(f) um grupo ciano, e

(g) um grupo C1-6 alcóxi),ou um sal do mesmo.

9. Composto de qualquer dos acima mencionados 1 a 8, em queR2 é um grupo ciclopropila ou um grupo 1-metilciclopropila, ou um sal domesmo.10. Composto de qualquer dos acima mencionados 1 a 9, emque R3 e R4 são iguais ou diferentes e cada um é

(1) um átomo de hidrogênio,

(2) um grupo Ci.6 alquila (o referido grupo C^6 alquila é substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: 1) um átomo de halogênio, e 2) um grupo -OCO-C-i-6 alquila),

(3) um grupo arila (o referido grupo arila é substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes 1) a 5):

1) um grupo Ci.6 alquila (o referido grupo Ci.6 alquila é substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: (a) um átomo de halogênio, e (b) um grupo hidroxila),

2) um grupo Ci.6 alcóxi (o referido grupo C1-6 alcóxi é substituídopor um ou mais, iguais ou diferentes átomos de halogênio),

3) um grupo carboxila,

4) um grupo -COO-Ci-6 alquila, e

5) um grupo ciano), ou

(4) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado de 5 mem-bros ou 6 membros (o referido grupo heterocíclico é substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do seguinte grupo: 1)um átomo de halogênio, e 2) um grupo C-|.6 alquila (o referido grupo Ci.6alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentesátomos de halogênio)),

(contanto que R3 e R4 não sejam simultaneamente átomos de hidrogênio),ou um sal do mesmo.

11. O composto do acima mencionado 1, em que R1 é

1) -CONR5R6 em que R5 e R6 são iguais ou diferentes e cada

um é

(a) um átomo de hidrogênio,

(b) um grupo arila (o referido grupo arila é substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do seguinte grupo:

a) um grupo hidroxila,

b) um átomo de halogênio,c) um grupo carboxila,

d) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um átomo de halogênio, (ii) um grupo hi-droxila, e (iii) um grupo Ci_6 alcóxi), e

e) um grupo C-i-6 alcóxi),

(c) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes grupos C-i-6 alqui-la (o referido grupo C^6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes substituintes selecionados do seguinte grupo: (i) umgrupo hidroxila, e (ii) um grupo Ci.6 alcóxi)),

(d) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo:

a) um grupo hidroxila,

b) um átomo de halogênio,

c) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2) um grupo C1^ alquila(o referido grupo C-i-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes átomos de halogênio)),

d) -NR20R21 em que R20 e R21 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C-i-6 alquila , ou um grupo -CO-Ci.6alquila, ou R20 e R21 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituídopor um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguin-tes (i) a (iv):

(i) um átomo de halogênio,

(ii) um grupo hidroxila,

(iii) um grupo oxo, e

(iv) um grupo C1-6 alcóxi),e) um grupo C-i-6 alcóxi, e

f) um grupo carboxila),

(e) -S(=0)2-R9 em que R9 é um grupo arila (o referido grupo arilaé opcionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituin-tes selecionados dos seguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2)um grupo Ci.6 alquila (o referido grupo C^6 alquila é opcionalmente substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes átomos de halogênio)), ou um gru-po Ci-6 alquila , ou

(f) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):

a) um grupo Ci.6 alquila ,

b) um grupo -CO-C1-6 alquila, e

c) um grupo oxo),

(g) um grupo Ci.6 alcóxi, ou

(h) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado contendo ni-trogênio(o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por umou mais, iguais ou diferentes átomos de halogênio), ou

(i) R5 e R6 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituídopor um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguin-tes a) a i):

a) um átomo de halogênio,

b) um grupo hidroxila,

c) um grupo C-|.6 alquila (o referido grupo C-|.6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um átomo de halogênio, (ii) um grupo hi-droxila, e (iii) um grupo C1-6 alcóxi),

d) um grupo carboxila,

e) um grupo -CO-C1-S alquila,

f) -CO-NR22R23 em que R22 e R23 são iguais ou diferentes e ca-da um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C-i-6 alquila , ou R22 e R23opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,

g) um grupo oxo,

h) -NR24R25 em que R24 e R25 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C-|.6 alquila , ou um grupo -CO-C1-6alquila, ou R24 e R25 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio, e

i) um grupo C-ι-β alcóxi) (contanto que R5 e R6 não sejam simul-taneamente átomos de hidrogênio),

2) -COOR10 em que R10 é

(a) um grupo C-i-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos se-guintes a) a d):

a) um grupo hidroxila,

b) -NR26R27 em que R26 e R27 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, ou um grupo Ci.6 alquila , ou R26 e R27 op-cionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,

c) um grupo C1-6 alcóxi, e

d) um grupo arila), ou

(b) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):

a) um grupo C1-6 alquila ,

b) um grupo -CO-Ci.6 alquila, e

c) um grupo oxo)),

3) -COR11 em que R11 é

(a) um grupo C-i-6 alquila (o referido grupo C-ι-β alquila é substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos se-guintes a) a h):a) um átomo de halogênio,

b) um grupo hidroxila,

c) -NR28R29 em que R28 e R29 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C1.6 alquila , um grupo -CO-C-i-6alquila, um grupo -CO-cicloalquila, ou um grupo -S(=0)2-Ci-6 alquila, ou R28e R29 opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligadoa eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,

d) -CO-NR30R31 em que R30 e R31 são iguais ou diferentes e ca-da um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-6 alquila , ou R30 e R31opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,

e) um grupo Ci-6 alcóxi,

f) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: (i) um átomo de halogênio, (ii) um grupo hidroxila, (iii) um gru-po C1-6 alcóxi, e (iv) um grupo Ci.6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é op-cionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes átomos de ha-logênio)),

g) um grupo carboxila, e

h) um grupo arilóxi),

(b) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes a) e b):

a) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2) um grupo C^6 alquila(o referido grupo C-i-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes átomos de halogênio)), e

b) um grupo C-i-6 alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um grupo hidroxila, e (ii) um grupo C-i-6alcóxi)), ou(c) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):

a) um grupo C1-6 alquila ,

b) um grupo -CO-Ci.6 alquila, e

c) um grupo oxo),

(d) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (1) a (3): (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo C-i-6 alquila (oreferido grupo C1-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, i-guais ou diferentes átomos de halogênio), e (3) um grupo C-i-6 alcóxi), ou

(e) um grupo carboxila,

4) um grupo C-i-6 alquila (o referido grupo C-|.6 alquila é substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos se-guintes (a) a (d):

(a) um grupo carboxila,

(b) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes -CO-NR32R33 emque R32 e R33 são iguais ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio,um grupo C-i-6 alquila (o referido grupo Ci.6 alquila é opcionalmente substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: (i) um grupo hidroxila, e (ii) um grupo Ci_6 alcóxi), ou R32 e R33opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio),

(c) -CO-NR34R35 em que R34 e R35 são iguais ou diferentes ecada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-6 alquila , ou R34 e R35opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio, e

(d) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: a) um átomo de halogênio, e b) um grupo C-ι-β alquila (o referi-do grupo C1-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, iguais oudiferentes átomos de halogênio))),

5) um grupo cicloalquila,

6) -S(=0)2-R12 em que R12 é um grupo C-i-6 alquila (o referidogrupo C-i-6 alquila é substituído por um ou mais, iguais ou diferentes átomosde halogênio), ou um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmentesubstituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionadosdo seguinte grupo: a) um átomo de halogênio, e b) um grupo C1^ alquila (oreferido grupo C-i-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, i-guais ou diferentes átomos de halogênio)),

7) -C(=NCN)-R13 em que R13 é um grupo C1^ alquila ,

8) -C(=NCN)NR14R15 em que R14 e R15 são iguais ou diferentese cada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C-ι-β alquila , ou R14 eR15 opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado aeles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,

9) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (a) a (f):

(a) um grupo carboxila,

(b) um átomo de halogênio,

(c) um grupo C-i-6 alquila (o referido grupo C-|.6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: a) um grupo hidroxila, b) um átomo de halo-gênio, e c) um grupo C-|.6 alcóxi),

(d) -NR38R39 em que R38 e R39 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C-i-6 alquila , um grupo -CO-C1-Galquila, -CO-NR40R41 em que R40 e R41 são iguais ou diferentes e cada um éum átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila , ou um grupo C-i-e alcóxi, ouR40 e R41 opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênioligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio, ou -S(=0)2-R42 em que R42 é um grupo Ci-6 alquila ), ou R38 e R39opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio (o referidogrupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos o-xo),

(e) -CO-NR43R44 em que R43 e R44 são iguais ou diferentes ecada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C-i-6 alquila , ou R43 e R44opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio, e

(f) um grupo -COO-Ci.6 alquila), ou

10) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado de 5 mem-bros ou 6 membros (o referido grupo heterocíclico é substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes (a) a (h):

(a) um grupo carboxila,

(b) um grupo C-|.6 alquila (o referido grupo Ci_6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes a) a c):

a) um átomo de halogênio,

b) um grupo hidroxila, e

c) um grupo C-ι-β alcóxi),

(c) um grupo cicloalquila,

(d) um átomo de halogênio,

(e) -CO-NR45R46 em que R45 e R46 são iguais ou diferentes ecada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C^6 alquila , ou R45 e R46opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,

(f) um grupo -COO-C^ alquila,

(g) um grupo ciano, e

(h) um grupo C1-6 alcóxi),ou um sal do mesmo.

12. O composto do acima mencionado 1, ou um sal do mesmo,que é selecionado do seguinte:

(1)1 -[5-ciclopropil-1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]-3-(piridin-3-il)pirrolidina,

(2) cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(3) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-3-(piridin-3-il)pirrolidina,

(4) 1 -[1 -(1 -carbamoilpiperidin-4-il)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolídina,

(5) 1 -{1 -[1 -(2-carboxifenilcarbamoil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(6) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-hidroximetilfenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(7) 1-{5-ciclopropil-1-[1-(1-hidroximetilciclopropilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(8) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-hidroxietilcarbamoil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(9) 1-{5-ciclopropil-1-[1-(2-hidróxi-1,1-dimetiletilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(10) 1 -{1 -[1 -(2-acetilaminoetilcarbamoil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

(11) cloridrato 1 -{1 -[1 -(2-aminoetilcarbamoil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(12)1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(1,1 -dioxotiomorfolina-4-carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(13) cloridrato 1-{5-ciclopropil-1-[1-(2-dimetilaminoetilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonilH(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(14) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(4-hidroxipiperidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(15) 1 -{1 -[1 -(azetidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(16) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(3-hidroxipirrolidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(17) Cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(2-piperidin-1-il-etilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(18) 1-{5-ciclopropil-1-[1-(4,4-difluoropiperidina-1-carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(19)1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(3,3-difluoropirrolidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(20) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(3-hidroxiazetidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(21)1 -(5-ciclopropil-1 -{1 -[(R)-3-hidroxipirrolidina-1 -carbonil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(22) 1 -(5-ciclopropil-1 -{1 -[(S)-3-hidroxipirrolidina-1 -carbonil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(23) 1 -(5-ciclopropil-1 -{1 -[(S)-2-hidróxi-1 -metiletilcarbamoil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carboni!)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(24) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(4-hidroximetilpiperidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(25) 1-{1-[1-(4-carboxipiperidina-1-carbonil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(26) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(3-oxopiperazina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(27) 1 -(5-ciclopropil-1 -{1 -[(S)-2-hidroximetilpirrolidina-1 -carbonil]piperidin-4-il}-1 H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(28) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(3-hidroximetilazetidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(29) Cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(4-metilpiperazina-1-carbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(30) Cloridrato 1-{5-ciclopropil-1-[1-(4-isopropilpiperazina-1-carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(31)1 -{1 -[1 -(4-acetilpiperazina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(32) 1 -(5-ciclopropil-1 -{1 -[(R)-3-hidroxipiperidina-1 -carbonil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-tritluorometiltenil)jpirrolidina,

(33) 1 -{1 -[1 -(4-carbamoilpiperidiria-1 -carbonil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(34) 1 -{1 -[1 -(3-carbamoilazetidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(35) Cloridrato de 1 -{1 -[1 -(4-aminopiperidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(36) Cloridrato de 1-{1-[1-(3-aminopirrolidina-1-carbonil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(37) Cloridrato de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(piperidin-4-il-carbamoil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(38) Cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(4-dimetilaminopiperidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(39) 1 -{1 -[1 -(4-acetilaminopiperidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(40) 1 -{1 -[1 -(3-acetilaminopirrolidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(41) Cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(3-dimetilaminopirrolidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(42) Cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(1-metilpiperidin-4-il-carbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(43) 1 -{1 -[1 -(1 -acetilpiperidin-4-il-carbamoil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(44) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(4-oxopiperidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(45) 1 -{1 -[1 -(3-acetilaminoazetidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(46) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(3-oxopirrolidina-1 -carbonil)piperidin-4-IIJ-Ί H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(47) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(48) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(3,3,4,4-tetrafluoropirrolidina-l -carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(49) 1 -(5-ciclopropil-1 -{1 -[(S)-1 -hidroximetil-2-metilpropilcarbamoil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(50) 1 -(1 -{1 -[(S)-1 -benzil-2-hidroxietilcarbamoil]piperidin-4-il}-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(51)1 -(5-ciclopropil-1 -{1 -[(S)-2-hidróxi-1 -feniletilcarbamoil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(52) 1 -(5-ciclopropil-1 -{1 -[(S)-1 -hidroximetil-3-metilbutilcarbamoil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(53) 1 -{5-cíclopropil-1 -[1 -(2-hidroxifenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(54) 1 -{5-ciclopropil-1-[1 -(1 -hidroximetilciclopentilcarbamoil)pi-peridin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

(55) 1-[1-(1-benzenossulfonilaminocarbonilpiperidin-4-il)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(56) 1-[5-ciclopropil-1-(1-metanossulfonilaminocarbonilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(57) 1 -[5-ciclopropil-1 -(1 -metoxicarbonilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(58) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-hidroxietoxicarbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(59) Cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(2- dimetilaminoetoxicar-bonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(60) Cloridrato de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-piperidin-1 -il-etoxicarbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(61) Cloridrato 1-{5-ciclopropil-1-[1-(piperidin-4-il-oxicarbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(62) Cloridrato de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(1 -metilpiperidin-4-il-oxicarbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(63) 1 -{1 -[1 -(1 -acetilpiperidin-4-il-oxicarbonil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(64) 1-[1-(1-ciclopropanocarbonilpiperidin-4-il)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(65) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(66) 1 -(5-ciclopropil-1 -{1 -[1 -(4-fluorofenil)ciclopropanocarbonil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(67) Cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(2-dimetilaminoacetil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(68) 1 -{1 -[1 -(2-acetilaminoacetil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(69) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(1 -metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(70) 1 -{1 -[1 -(2-acetilamino-2-metilpropionil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(71)1 -(1 -{1 -[(S)-2-acetilaminopropionil]piperidin-4-il}-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(72) 1-(1-{1-[(S)-2-acetilamino-3-metilbutiril]piperidin-4-il}-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(73) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(3,3,3-trifluoropropionil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(74) 1-(5-ciclopropil-1-{1-[(S)-5-oxopirrolidina-2-carbonil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(75) 1 -{1 -[1 -(3-acetilaminopropionil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(76) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(3-hidróxi-2,2-dimetilpropionil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(77) Cloridrato de 1-{1-[1-(2-aminoacetil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(78) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(1 -hidroximetilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(79) Cloridrato de 1-{1-[1-(2-amino-2-metilpropionil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(80) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(4-hidroxibutiril)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(81) Cloridrato de 1-(5-ciclopropil-1-{1-[(S)-pirrolidina-2-carbonil]piperidin-4-il}-1 H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(82) Cloridrato de 1-(5-ciclopropil-1-{1-[(S)-1-metilpirrolidina-2-carbonil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(83) Cloridrato de 1-{1-[1-(3-aminopropionil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(24rifluorometilfenil)]pirrolidina,

(84) Cloridrato de 1-(1-{1-[(S)-2-amino-3-metilbutiril]piperidin-4-il}-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(85) Cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(2-metilaminoacetil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(86) Cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(piperidina-4-carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trÍf!üOrOíTiôiiííci ιιί)]μϊι iuiiuiua,

(87) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-isobutirilaminoacetil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(88) 1 -{1 -[1 -(2-ciclopropanocarbonilaminoacetil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(89) 1 -(1 -{1 -[(S)-1 -acetilpirrolidina-2-carbonil]piperidin-4-il}-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(90) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-metanossulfonilaminoacetil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(91)1 -{1 -[1 -(1 -acetilpiperidina-4-carbonil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidína,

(92) Cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(1-metilpiperidina-4-carbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(93) 1 -{1 -[1 -(3-carbamoilpropionil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(94) Cloridrato de 1-[1-(1-carbamoilmetilpiperidin-4-il)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(95) Cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(1-metilcarbamoilmetilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(96) Cloridrato de 1-{1-[1-(1-carbamoil-1-metileti!)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(97) Cloridrato de 1-{1-[1-(2-carbamoiletil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(98) Cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(1-ciclopropilmetilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(99) Cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(1 -ciclopropilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(100) Cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(1-dimetilcarbamoilmetilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

( iO i) Cionarato de 1-l1-(1-carboximetilpiperidin-4-il)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(102) Cloridrato de 1-[1-(1-carboxietilpiperidin-4-il)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(103) Cloridrato de 1 -{1 -[1 -(1 -carbamoiletil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(104) Cloridrato 1 -{1 -[1 -(2-carbóxi-2-metilpropil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(105) Cloridrato de 1-{1-[1-(2-carbamoil-2-metilpropil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(106) Cloridrato de 1-{1-[1-(1-carbamoilciclopropilmetil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(107) Cloridrato de 1 -(5-ciclopropil-1 -{1 -[1 -(2-hidroxietilcarbamoil)ciclopropilmetil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-[(3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(108) 1-[5-ciclopropil-1-(1-trifluorometanossulfonilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(109) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2,2,2-trifluoroetanossulfonil)piperidin-4H'l]-1H^irazol-4-carbonil}-[(S)-3-(24rifluorometilfenil)]pirrolidina,(110) 1-{1-[1-(1-cianoiminoetil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(111) 1-(1-{1-[cianoimino(metilamino)metil]piperidin-4-il}-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(112) 1 -{1 -[1 -(N-cianocarbamimidoil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(113) Ácido 4-(4-{5-ciclopropil-4-[3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidi-na-1 -carbonil]pirazol-1 -il}piperidin-1 -il)benzoico,

(114) Ácido 3-(4-{5-ciclopropil-4-[3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidi-na-1 -carbonil]pirazol-1 -il}piperidin-1 -il)benzoico,

(115) Ácido 5-(4-{5-ciclopropil-4-[3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidi-na-1 -carbonil]pirazol-1 -il}piperidin-1 -il)tiofeno-2-carboxílico,

(116) Ácido 2-(4-{5-ciclopropil-4-[3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidi-na-1 -carbonil]pirazol-1 -il}piperidin-1 -il)tiazol-4-carboxílico,

(117) Cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(5-metil-4H-[1,2,4]ίπ3ζοΙ-3-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(118) Cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(5-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(119) Cloridrato de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(5-hidroximetil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(120) Cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(121)1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(R)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(122) 1-{5-ciclopropil-1-[1-(1-metilciclopropilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(R)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(123) 1-{5-ciclopropil-1-[1-(1-isopropilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(R)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(124) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(125) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(1 -isopropilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(126) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(1 -metilciclopropilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(127) Cloridrato de (-)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroximetil-1-{5-(1-metilciclopropil)-1 -[1 -(pirimidin-2-il)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carboniljpirrolidina,

(128) Cloridrato de (+)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroximetil-1-{5-(1-metilciclopropil)-1 -[1 -(pirimidin-2-il)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carboniljpirrolidina,

(129) Cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(1-pirazin-2-il-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(130) 1 -[1 -(trans-4-carbamoilciclo-hexil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(131) 1-[5-ciclopropil-1-(trans-4-ureidociclo-hexil)-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(132) 1-{5-ciclopropil-1-[trans-4-(1 H-tetrazol-5-il)ciclo-hexil]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(133) 1-{5-(1-metilciclopropil)-1-[1-(4-trifluorometilfenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(piridin-3-il)pirrolidina,

(134) 1 -{1 -[1 -(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-5-( 1 -metoxiciclopropil)-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina,

(135) 1-{1-[1-(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-5-(1-metilciclopropil)-1H-pirazol-4-carbonil}-3-fenil-3-trifluorometil-pirrolidina,

(136) 3-(2-clorofenil)-1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2,4-difluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}pirrolidina,

(137) 3-(2-cloropiridin-3-il)-1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}pirrolidina,

(138) 1-{1-[1-(2-flüorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-5-(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(piridin-3-il)pirrolid(139) 1 -{5-ciclo-hexil-1 -[1 -(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(píridin-3-il)pirrolidina,

(140) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometoxifenil)pirrolidina,

(141) 1-{5-ciclopropil-1-[1-(4-trifluorometilfenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina,

(142) 1 -(5-ciclopropil-1 -{1 -[((S)-1 -carbóxi-2-metil-propil)metilcarbamoil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina,

(143) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-3-metóxi-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina,

(i 44) ι-p-(ü-tluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-5-(1 -hidroximetilciclopropil)-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina,

(145) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(tiazol-2-ilcarbamoil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina,

(146) 1-{1-[1-(isopropoxicarbamoil)piperidin-4-il]-5-(1-metilciclopropil)-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina,

(147) 1-{5-ciclopropil-1-[1-(4-fluorobenzilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina,

(148) 1 -{1 -[1 -(2,3-di-hidroindol-1 -carbonil)piperidin-4-il]-5-(1 -metilciclopropil)-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(piridin-3-il)pirrolidina,

(149) 1 -{1 -[1 -(2,3-di-hidro[1,4]oxazina-4-carbonil)piperidin-4-il]-5-(1-metilciclopropil)-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(piridin-3-il)pirrolidina,

(150) 1-{5-ciclopropil-1-[1-(2,6-dicloropiridin-3-ilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina,

(151)1 -{5-(1 -metilciclopropil)-1 -[1 -(2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[b]azepina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-3-(piridin-3-il)pirrolidina,

(152) 4-(4-{5-ciclopropil-4-[3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina-1 -carbonil]pirazol-1-il}piperidin-1-il)benzoato de etila,

(153) 1 -[1 -(1 -benziloxicarbonil-piperidin-4-il)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]-3-(piridin-3-il)pirrolidina,

(154) 1 -{1 -[1 -(3-carbóxi-3-metil-butiril)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina,

(155) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-fenoxiacetil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-3-(piridin-3-il)pirrolidina,

(156) 1 -{1 -[1 -(3-clorobenzoil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil}-3-(piridin-3-il)pirrolidina,

(157) 1 -{1 -[1 -(2-clorobenzoil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil}-3-(piridin-3-il)pirrolidina,

(158) 1-[5-ciclopropil-1-(1-oxalilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carDoniij-b-(ü-tntluorometilfenil)pirrolidina,

(159) 1 -{1 -[1 -(4-clorobenzoil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil}-3-(piridin-3-il)pirrolidina,

(160) 1 -(5-ciclopropil-1 -{1 -[2-(4-fluorofenil)acetil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-3-(piridin-3-il)pirrolidina,

(161)1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(3-trifluorometilbenzoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(piridin-3-il)pirrolidina,

(162) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(3-metoxibenzoil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-3-(piridin-3-il)pirrolidina,

(163) Cloridrato de 1-{1-[1-(4-fluorobenzil)piperidin-4-il]-5-(1-metilciclopropil)-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina,

(164) 1 -[1 -(1 -benzenossulfonil-piperidin-4-il)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]-3-(piridin-3-il)pirrolidina,

(165) 1 -{1 -[1 -(4-carbamoilfenil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina,

(166) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(4-hidroximetilfenil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina,

(167) 1 -{1 -[1 -(5-carbamoil-piridin-2-il)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina,

(168) 1 -{1 -[1 -(4-aminofenil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina,

(169) 1-(5-ciclopropil-1-{1-[4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)fenil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina,

(170) 1-(5-ciclopropil-1-{1-[4-(3-metoxiureido)fenil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina,

(171) 1-{5-ciclopropil-1-[1-(4-metanossulfonilaminofenil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina,

(172) 1-[1-(1-etoxicarbamoilpiperidin-4-il)-5-(1-metilciclopropil)-1 H-pirazol-4-carbonil]-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina,

(173) 1-[1-(5-cloropiridin-2-il)azetidin-3-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina,

(í74) \ -{í -[ i -(5-cioro-piriain-2-ii)piperiain-4-nj-5-(1 -metilciclopropil)-1H-pirazol-4-carbonil}-3-metoximetil-3-fenilpirrolidina,

(175) 1 -{1 -[1 -(5-ciano-piridin-2-il)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina,

(176) Cloridrato de 3-(2-acetoxietil)-3-(4-fluorofenil)-1-{5-(1-metilciclopropil)-1 -[1 -(pirimidin-2-il)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carboniljpirrolidina,

(177) Cloridrato de {(3S*,4R*)-3-metil-1-{5-(1-metilciclopropil)-1-[1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-4-fenilpirrolidina,

(178) 6-(4-{5-ciclopropil-4-[3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina-1 -carbonil]pirazol-1-il}piperidin-1-il) nicotinato de metila,

(179) 2-{1 -[5-(1 -metilciclopropil)-1 -(1 -pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]pirrolidin-3-il}benzoato de metila,

(180) Cloridrato de 3-(2-hidroximetilfenil)-1-{5-(1-metilciclopropil)-1 -[1 -(pirimidin-2-il)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}pirrolidina,

(181)1 -[5-ciclopropil-1 -(1 -pirÍdin-2-il-piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]-3-hidróxi-3-(piridin-3-il)pirrolidina,

(182) 1 -{1 -[1 -(4-acetilaminofenil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina,(183) 4-(4-{5-ciclopropil-4-[3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina-1-carbonil]pirazol-1 -il}piperidin-1 -il)-3-fluorobenzoato de sódio,

(184) 3-(2-cianofenil)-1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}pirrolidina,

(185) Cloridrato de 3-hidroximetil-1-{1-[1-(4-metoxipirimidin-2-il)piperidin-4-il]-5-(1-metilciclopropil)-1 H-pirazol-4-carbonil}-3-fenilpirrolidina,

(186) Cloridrato de 3-(3,5-difluorofenil)-3-hidroximetil-1-{5-(1-metilciclopropil)-1 -[1 -(pirimidin-2-il)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carboniljpirrolidina,

(187) 1 -{1 -[1 -(3-cloro-piridin-2-il)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil}-3-(piridin-3-il)pirrolidiria,

(188) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(tiazol-2-il)pirrolidina,

(189) Ácido (S)-2-[(trans-4-{5-ciclopropil-4-[3-(2-trifluorometilfenil)-pirrolidina-1 -carbonil]-pirazol-1 -il}-ciclo-hexanocarbonil)-metil-amino]-3-metilbutírico,

(190) 1 -{5-(1-metilciclopropil)-1 -[trans-4-(2-fluorofenilcarbamoil)ciclo-hexil]-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina, e

(191) Ácido cis-4-{5-(1-metilciclopropil)-4-[3-(2-trifluorometilfenil)-pirrolidina-1-carbonil]-pirazol-1-il)-ciclo-hexanocarboxílico.

13. Uma composição farmacêutica compreendendo um compos-to de qualquer dos acima mencionados 1 a 12 ou um sal do mesmo.

14. Um inibidor de 11bHSD1 compreendendo um composto dequalquer dos acima mencionados 1 a 12 ou um sal do mesmo.

15. Um agente para o tratamento ou profilaxia de uma patologiaenvolvendo glicocorticoide, que compreende um composto de qualquer dosacima mencionados 1 a 12 ou um sal do mesmo.

16. O agente do acima mencionado 15, em que a patologia en-volvendo glicocorticoide é

(1) uma doença metabólica incluindo diabetes, resistência à in-sulina, complicações diabéticas, obesidade, hiperlipidemia, hipertensão oufígado adiposo,

(2) a síndrome metabólica,

(3) um evento vascular fatal incluindo infarto cardíaco ou apo-plexia cerebral,

(4) hiperorexia,

(5) uma doença neurodisfuncional incluindo disgnosia, doençasneurodegenerativas, distúrbios emocionais, esquizofrenia ou estimulação deapetite,

(6) uma doença associada com função imune diminuída,

(7) glaucoma, ou

(8) osteoporose.

17. Um método de inibir 11p.HSD1, que compreende administraruma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de qualquer dosacima mencionados 1 a 12 ou um sal do mesmo.

18. Um método de tratar ou prevenir uma patologia envolvendoglicocorticoide, que compreende administrar uma quantidade farmaceutica-mente eficaz de um composto de qualquer dos acima mencionados 1 a 12ou um sal do mesmo.

19. O método do acima mencionado 18, em que a patologia en-volvendo glicocorticoide é

(1) uma doença metabólica incluindo diabetes, resistência à in-sulina, complicações diabéticas, obesidade, hiperlipidemia, hipertensão oufígado adiposo,

(2) a síndrome metabólica,

(3) um evento vascular fatal incluindo infarto cardíaco ou apo-plexia cerebral,

(4) hiperorexia,

(5) uma doença neurodisfuncional incluindo disgnosia, doençasneurodegenerativas, distúrbios emocionais, esquizofrenia ou estimulação deapetite,

(6) uma doença associada com função imune diminuída,

(7) glaucoma, ou(8) osteoporose.

20. Uso de um composto de qualquer dos acima mencionados 1a 12 ou um sal do mesmo para a produção de um inibidor de 11 bHSD1.

21. Uso de um composto de qualquer dos acima mencionados 1a 12 ou um sal do mesmo para a produção de um agente para o tratamentoou profilaxia de uma patologia envolvendo glicocorticoide.

22. Uso do acima mencionado 21, em que a patologia envol-vendo glicocorticoide é

(1) uma doença metabólica incluindo diabetes, resistência à in-sulina, complicações diabéticas, obesidade, hiperlipidemia, hipertensão oufígado adiposo,

(2) a síndrome metabólica,

(3) um evento vascular fatal incluindo infarto cardíaco ou apo-plexia cerebral,

(4) hiperorexia,

(5) uma doença neurodisfuncional incluindo disgnosia, doençasneurodegenerativas, distúrbios emocionais, esquizofrenia ou estimulação deapetite,

(6) uma doença associada com função imune diminuída,

(7) glaucoma, ou

(8) osteoporose.

23. Uma embalagem comercial compreendendo um assuntoescrito estabelecendo que a composição farmacêutica do acima menciona-do 13 pode ou deve ser usada para o tratamento ou profilaxia de uma doen-ça selecionada de

(1) uma doença metabólica incluindo diabetes, resistência à in-sulina, complicações diabéticas, obesidade, hiperlipidemia, hipertensão oufígado adiposo,

(2) a síndrome metabólica,

(3) um evento vascular fatal incluindo infarto cardíaco ou apo-plexia cerebral,

(4) hiperorexia,(5) uma doença neurodisfuncional incluindo disgnosia, doençasneurodegenerativas, distúrbios emocionais, esquizofrenia ou estimulação deapetite,

(6) uma doença associada com função imune diminuída,

(7) glaucoma, ou

(8) osteoporose.

24. A composição farmacêutica do acima mencionado 13, a serusada em combinação com 1 a 3 agentes selecionados dos seguintes (1) a (5):

(1) Um agente para o tratamento ou profilaxia de hiperlipidemia,

(2) Um agente para o tratamento ou profilaxia de obesidade,

(3) Um agente para o tratamento ou profilaxia de diabetes,

(4) Um agente para o tratamento ou profilaxia of complicações diabéticas,

(5) Um agente para o tratamento ou profilaxia de hipertensão.

25. O inibidor de 1ipHSD1 do acima mencionado 14, a ser usa-do em combinação com 1 a 3 agentes selecionados dos seguintes (1) a (5):

(1) Um agente para o tratamento ou profilaxia de hiperlipidemia,

(2) Um agente para o tratamento ou profilaxia de obesidade,

(3) Um agente para o tratamento ou profilaxia de diabetes,

(4) Um agente para o tratamento ou profilaxia de complicações diabéticas,

(5) Um agente para o tratamento ou profilaxia de hipertensão.

26. O agente do acima mencionado 15 ou 16, que deve ser u-sado em combinação com 1 a 3 agentes selecionados dos seguintes (1) a (5):

(1) Um agente para o tratamento ou profilaxia de hiperlipidemia,

(2) Um agente para o tratamento ou profilaxia de obesidade,

(3) Um agente para o tratamento ou profilaxia de diabetes,

(4) Um agente para o tratamento ou profilaxia de complicações diabéticas,

(5) Um agente para o tratamento ou profilaxia de hipertensão.27. O método do acima mencionado 17, também compreenden-do administrar 1 a 3 agentes selecionados dos seguintes (1) a (5):

(1) Um agente para o tratamento ou profilaxia de hiperlipidemia,

(2) Um agente para o tratamento ou profilaxia de obesidade,

(3) Um agente para o tratamento ou profilaxia de diabetes,

(4) Um agente para o tratamento ou profilaxia de complicações diabéticas,

(5) Um agente para o tratamento ou profilaxia de hipertensão.

28. Um agente farmacêutico compreendendo 1 a 3 agentes se-lecionados dos seguintes (1) a (5) e um composto de qualquer dos acimamencionados 1 a 12 ou um sal do mesmo em combinação :

(1) Um agente para o tratamento ou profilaxia de hiperlipidemia,

(2) Um agente para o tratamento ou profilaxia de obesidade,

(3) Um agente para o tratamento ou profilaxia de diabetes,

(4) Um agente para o tratamento ou profilaxia de complicações diabéticas,

(5) Um agente para o tratamento ou profilaxia de hipertensão.

29. Um método de tratar ou prevenir a patologia envolvendoglicocorticoide do acima mencionado 18 ou 19, que também compreendeadministrar 1 a 3 agentes selecionados dos seguintes (1) a (5):

(1) Um agente para o tratamento ou profilaxia de hiperlipidemia,

(2) Um agente para o tratamento ou profilaxia de obesidade,

(3) Um agente para o tratamento ou profilaxia de diabetes,

(4) Um agente para o tratamento ou profilaxia de complicações diabéticas,

(5) Um agente para o tratamento ou profilaxia de hipertensão.

30. O uso do acima mencionado 20, que deve ser combinadocom o uso de 1 a 3 agentes selecionados dos seguintes (1) a (5):

(1) Um agente para o tratamento ou profilaxia de hiperlipidemia,

(2) Um agente para o tratamento ou profilaxia de obesidade,

(3) Um agente para o tratamento ou profilaxia de diabetes,

(4) Um agente para o tratamento ou profilaxia de complicaçõesdiabéticas,

(5) Um agente para o tratamento ou profilaxia de hipertensão.

31. O uso do acima mencionado 21 ou 22, que deve ser combi-nado com o uso de 1 a 3 agentes selecionados dos seguintes (1) a (5):

(1) Um agente para o tratamento ou profilaxia de hiperlipidemia,

(2) Um agente para o tratamento ou profilaxia de obesidade,

(3) Um agente para o tratamento ou profilaxia de diabetes,

(4) Um agente para o tratamento ou profilaxia de complicações diabéticas,

(5) Um agente para o tratamento ou profilaxia de hipertensão.

32. A composição farmacêutica do acima mencionado 13, que éusado para impedir o nível de glicocorticoide sangüíneo de aumentar usan-do em combinação com um agente farmacêutico elevando o nível de glico-corticoide sangüíneo.

33. O inibidor de 1ipHSD1 do acima mencionado 14, que é u-sado para impedir o nível de glicocorticoide sangüíneo de aumentar usandoem combinação com um agente farmacêutico elevando o nível de glicocorti-coide sangüíneo.

34. O método do acima mencionado 17, que também compre-ende administrar um agente farmacêutico elevando o nível de glicocorticoi-de sangüíneo.

35. O uso do acima mencionado 21, para suprimir o nível deGlicocorticoide sangüíneo de aumentar usando em combinação com umagente farmacêutico elevando o nível de glicocorticoide sangüíneo.

36. Um método para suprimir o nível de glicocorticoide sangüí-neo de aumentar, que compreende administrar um agente farmacêutico ele-vando o nível de glicocorticoide sangüíneo e o inibidor 1ipHSD1 do acimamencionado 14.

37. 2-[(S)-2-nitro-1-(2-trifluorometilfenil)etil]malonato de dimetila.

38.(S)-2-oxo-4-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina-3-carboxilato de metila.

39. (S)-4-(2-trifluorometilfenil)pirrolidin-2-ona.40. (S)-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina ou um sal do mesmo.

41. Método de produzir 2-[(S)-2-nitro-1-(2-trifluorometilfenil)etil]malonato de dimetila, que compreende a etapa para reagir 1-((E)-2-nitrovinil)-2-trifluorometilbenzeno com malonato de dimetila na presença de1 -(3,5-bis-trifluorometilfenil)-3-((1 S,2S)-2-dimetilaminociclo-hexil)-tiouréia.

42. Um método para produzir (S)-2-oxo-4-(2-trifluorometilfe-nil)pirrolidina-3-carboxilato de metila, que compreende a etapa para reduçãoe fechamento de anel de 2-[(S)-2-nitro-1-(2-trifluorometilfenil)etil]malonatode dimetila.

43. Método de produzir (S)-4-(2-trifluorometilfenil)pirrolidin-2-ona, que compreende a etapa para hidrólise e descarbonação de (S)-2-oxo-4-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina-3-carboxilato de metila.

44. Método de produzir um sal de (S)-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina, que compreende a etapa para reduzir (S)-4-(2-trifluorometilfenil)pirrolidin-2-ona e a etapa para tratar o composto resultantecom um ácido para formar um sal.

A presente invenção também abrange o seguinte.

45. Um composto representado pela seguinte fórmula [2]:

<formula>formula see original document page 75</formula>

em que

-X- é

(1) -N(R1)- em que R1 é

1) um átomo de hidrogênio,

2) -CONR5R6 em que R5 e R6 são iguais ou diferentes e cada

um é

(a) um átomo de hidrogênio,

(b) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo:a) um grupo hidroxila,

b) um átomo de halogênio,

c) um grupo carboxila,

d) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um átomo de halogênio, (ii) um grupo hi-droxila, e (iii) um grupo C1-6 alcóxi), e

e) um grupo C1-6 alcóxi),

(c) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes grupos Ci.6 alqui-la (o referido grupo C1-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes substituintes selecionados do seguinte grupo: (i) umgrupo hidroxila, e (ii) um grupo C1-6 alcóxi)),

(d) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo:

a) um grupo hidroxila,

b) um átomo de halogênio,

c) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2) um grupo Ci_6 alquila(o referido grupo C-i-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes átomos de halogênio)),

d) -NR20R21 em que R20 e R21 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila , ou um grupo -CO-C1-Galquila, ou R20 e R21 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituídopor um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguin-tes (i) a (iv):

(i) um átomo de halogênio,

(ii) um grupo hidroxila,(iii) um grupo oxo, e

(iv) um grupo C1-6 alcóxi),

e) um grupo C1-6 alcóxi, e

f) um grupo carboxila),

(e) -S(=0)2-R9 em que R9 é um grupo arila (o referido grupo arilaé opcionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituin-tes selecionados dos seguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2)um grupo Ci.6 alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é opcionalmente substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes átomos de halogênio)), ou um gru-po C-i-6 alquila , ou

(f) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):

a) um grupo Ci_6 alquila ,

b) um grupo -CO-C-i-6 alquila, e

c) um grupo oxo), ou

(g) R5 e R6 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio, ou um grupo heterocíclico que é um anel fundido do referi-do heterociclo e um anel de carbono (ambos os referidos grupos heterocícli-cos são opcionalmente substituídos por um ou mais, iguais ou diferentessubstituintes selecionados dos seguintes a) a i):

a) um átomo de halogênio,

b) um grupo hidroxila,

c) um grupo C^6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um átomo de halogênio, (ii) um grupo hi-droxila, e (iii) um grupo Ci-6 alcóxi),

d) um grupo carboxila,

e) um grupo -CO-C1-6 alquila,

f) -CO-NR22R23 em que R22 e R23 são iguais ou diferentes e ca-da um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo Ci.6 alquila , ou R22 e R23opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,

g) um grupo oxo,

h) -NR24R25 em que R24 e R25 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila , ou um grupo -CO-C1-6alquila, ou R24 e R25 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio, e

i) um grupo Ci-6 alcóxi),

3) -COOR10 em que R10 é

(a) um grupo C^6 alquila (o referido grupo C1^ alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes a) a c):

a) um grupo hidroxila,

b) -NR26R27 em que R26 e R27 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C-i-6 alquila , ou R26 e R27 op-cionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio, e

c) um grupo C1-6 alcóxi), ou

(b) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):

a) um grupo Ci.6 alquila ,

b) um grupo -CO-C1-6 alquila, e

c) um grupo oxo),

4) -COR11 em que R11 é

(a) um grupo C^6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes a) a g):

a) um átomo de halogênio,

b) um grupo hidroxila,

c) -NR28R29 em que R28 e R29 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila , um grupo -CO-Ci-6alquila, um grupo -CO-cicloalquila, ou um grupo -S(=0)2-Ci-6 alquila, ou R28e R29 opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligadoa eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,

d) -CO-NR30R31 em que R30 e R31 são iguais ou diferentes e ca-da um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-6 alquila , ou R30 e R31opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,

e) um grupo C1^ alcóxi,

f) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: (i) um átomo de halogênio, (ii) um grupo hidroxila, (iii) um gru-po C1-6 alcóxi, e (iv) um grupo C-|.6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é op-cionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes átomos de ha-logênio)), e

g) um grupo carboxila),

(b) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes a) e b):

a) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2) um grupo C-i-6 alquila(o referido grupo C-i-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes átomos de halogênio)), e

b) um grupo C-i-6 alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um grupo hidroxila, e (ii) um grupo C-i-6alcóxi)), ou

(c) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):

a) um grupo Ci.6 alquila ,b) um grupo -CO-Ci.6 alquila, e

c) um grupo oxo),

5) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C-|.6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes (a) a (d):

(a) um grupo carboxila,

(b) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes -CO-NR32R33 emque R32 e R33 são iguais ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio,um grupo Ci-6 alquila (o referido grupo C-^6 alquila é opcionalmente substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: (i) um grupo hidroxila, e (ii) um grupo C1-6 alcóxi), ou R32 e R33opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio),

(c) -CO-NR34R35 em que R34 e R35 são iguais ou diferentes ecada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-6 alquila , ou R34 e R35opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio, e

(d) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: a) um átomo de halogênio, e b) um grupo C-ι-β alquila (o referi-do grupo C1-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, iguais oudiferentes átomos de halogênio))),

6) um grupo cicloalquila,

7) -S(=0)2-R12 em que R12 é um grupo C1^ alquila (o referidogrupo C-i-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, iguais oudiferentes átomos de halogênio), ou um grupo arila (o referido grupo arila éopcionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintesselecionados do seguinte grupo: a) um átomo de halogênio, e b) um grupoC-i-6 alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é opcionalmente substituído por umou mais, iguais ou diferentes átomos de halogênio)),

8) -C(=NCN)-R13 em que R13 é um grupo C^6 alquila ,9) -C(=NCN)NR14R15 em que R14 e R15 são iguais ou diferentese cada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-6 alquila , ou R14 eR15 opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado aeles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,

10) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente subs-tituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (a) a (f):

(a) um grupo carboxila,

(b) um átomo de halogênio,

(c) um grupo C-|.6 alquila (o referido grupo Ci.6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: a) um grupo hidroxila, b) um átomo de halo-gênio, e c) um grupo C-i-6 alcóxi),

(d) -NR38R39 em que R38 e R39 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo Ci.6 alquila , um grupo -CO-C1-6alquila, -CO-NR40R41 em que R40 e R41 são iguais ou diferentes e cada um éum átomo de hidrogênio, um grupo Ci_6 alquila , ou um grupo C1-6 alcóxi, ouR40 e R41 opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênioligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio, ou -S(=0)2-R42 em que R42 é um grupo Ci.6 alquila ), ou R38 e R39opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio (o referidogrupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos oxo),

(e) -CO-NR43R44 em que R43 e R44 são iguais ou diferentes ecada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C-|.6 alquila , ou R43 e R44opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio, e

(f) um grupo -COO-C1-6 alquila), ou

11) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado de 5 mem-bros ou 6 membros (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos se-guintes (a) a (g):

(a) um grupo carboxila,

(b) um grupo C-i-6 alquila (o referido grupo C1.6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes a) a c):

a) um átomo de halogênio,

b) um grupo hidroxila, e

c) um grupo C1-6 alcóxi),

(c) um grupo cicloalquila,

(d) um átomo de halogênio,

(e) -CO-NR45R46 em que R45 e R46 são iguais ou diferentes ecada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo Ci.6 alquila , ou R45 e R46opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,

(f) um grupo -COO-C1-6 alquila, e

(g) um grupo ciano), ou

(2) -C(R7Re)- em que R7 e R8 são iguais ou diferentes e cada um é

1) um átomo de hidrogênio,

2) -NR16R17 em que R16 e R17 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo Ci.6 alquila , ou -CO-NR36R37 emque R36 e R37 são iguais ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio,ou um grupo C-|.6 alquila , ou R36 e R37 opcionalmente formam, juntamentecom o átomo de nitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclicosaturado contendo nitrogênio, ou R16 e R17 opcionalmente formam, junta-mente com o átomo de nitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico mo-nocíclico saturado contendo nitrogênio,

3) -CONR18R19 em que R18 e R19 são iguais ou diferentes e ca-da um é um átomo de hidrogênio, um grupo C1^ alquila (o referido grupo C-i.6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais grupos carboxila ), ouum grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do seguinte grupo: (a)um átomo de halogênio, e (b) um grupo Ci.r alquila (o referido grupo C1-6alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentesátomos de halogênio), ou R18 e R19 opcionalmente formam, juntamente como átomo de nitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico sa-turado contendo nitrogênio,

4) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado de 5 membrosou 6 membros, ou

5) um grupo carboxila;

R2 é

(1) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes grupos Ci.6 alqui-la (o referido grupo C1-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes substituintes selecionados do seguinte grupo: (a) umgrupo hidroxila, e (b) um grupo C1-6 alcóxi)); e

R3 e R4 são iguais ou diferentes e cada um é

(1) um átomo de hidrogênio,

(2) um grupo Ci.6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: 1) um átomo de halogênio, 2) um grupo hi-droxila, e 3) um grupo C1^ alcóxi),

(3) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes 1) a 6):

1) um átomo de halogênio,

2) um grupo C-i_6 alquila (o referido grupo Ci-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo hi-droxila, e (c) um grupo Ci.6 alcóxi),

3) um grupo C-i-6 alcóxi (o referido grupo C1-6 alcóxi é opcional-mente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes átomos de halogênio),

4) um grupo carboxila,

5) um grupo -COO-Ci.r alquila, e6) um grupo ciano), ou

(4) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado de 5 mem-bros ou 6 membros (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: 1) um átomo de halogênio, e 2) um grupo C-i-6 alquila (o referi-do grupo C1-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, iguais oudiferentes átomos de halogênio)),ou um sal do mesmo.

46. O composto do acima mencionado 45, que é representadopela seguinte fórmula [2]:

<formula>formula see original document page 84</formula>

em que

-X-é

(1) -N(R1)- em que R1 é

1) um átomo de hidrogênio,

2) -CONR5R6 em que R5 e R6 são iguais ou diferentes e cada

um é

(a) um átomo de hidrogênio,

(b) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo:

a) um grupo hidroxila,

b) um átomo de halogênio,

c) um grupo carboxila,

d) um grupo C-i-6 alquila (o referido grupo C-i_6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um átomo de halogênio, (ii) um grupo hi-droxila, e (iii) um grupo C-i-6 alcóxi), e

e) um grupo Ci.6 alcóxi),(c) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes grupos C-i-6 alqui-Ia (o referido grupo Ci-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes substituintes selecionados do seguinte grupo: (i) umgrupo hidroxila, e (ii) um grupo C-i-6 alcóxi)),

(d) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo:

a) um grupo hidroxila,

b) um átomo de halogênio,

c) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2) um grupo C1-6 alquila(o referido grupo C-i-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes átomos de halogênio)),

d) -NR20R21 em que R20 e R21 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C1^ alquila , ou um grupo -CO-Ci-6alquila, ou R20 e R21 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituídopor um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguin-tes (i) a (iv):

(i) um átomo de halogênio,

(ii) um grupo hidroxila,

(iii) um grupo oxo, e

(iv) um grupo C-i_6 alcóxi), e

e) um grupo Ci.6 alcóxi),

(e) -S(=0)2-R9 em que R9 é um grupo arila (o referido grupo arilaé opcionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituin-tes selecionados dos seguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2)um grupo C^6 alquila (o referido grupo C-|.6 alquila é opcionalmente substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes átomos de halogênio)), ou um gru-po C1-6 alquila , ou

(f) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):

a) um grupo C-i-6 alquila ,

b) um grupo -CO-C1.6 alquila, e

c) um grupo oxo), ou

(g) R5 e R6 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituídopor um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguin-tes a) a i):

a) um átomo de halogênio,

b) um grupo hidroxila,

c) um grupo Ci-6 alquila (o referido grupo Ci.6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um grupo hidroxila, e (ii) um grupo Ci.6alcóxi),

d) um grupo carboxila,

e) um grupo -CO-Ci.6 alquila,

f) -CO-NR22R23 em que R22 e R23 são iguais ou diferentes e ca-da um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C-|.6 alquila , ou R22 e R23opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,

g) um grupo oxo,

h) -NR24R25 em que R24 e R25 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C^6 alquila , ou um grupo -CO-Ci-6alquila, ou R24 e R25 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio, e

i) um grupo C-i-6 alcóxi),

3)-COOR10 em que R10 é,(a) um grupo C-i-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes a) a c):

a) um grupo hidroxila,

b) -NR26R27 em que R26 e R27 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C-|.6 alquila , ou R26 e R27 op-cionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio, e

c) um grupo Ci_6 alcóxi), ou

(b) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):

a) um grupo C-i-6 alquila ,

b) um grupo -CO-C1-6 alquila, e

c) um grupo oxo),

4) -COR11 em que R11 é,

(a) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes a) a e):

a) um átomo de halogênio,

b) um grupo hidroxila,

c) -NR28R29 em que R28 e R29 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo Ci.6 alquila , um grupo -CO-Ci.6alquila, um grupo -CO-cicloalquila, ou um grupo -S(=0)2-Ci.6 alquila, ou R28e R29 opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligadoa eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,

d) -CO-NR30R31 em que R30 e R31 são iguais ou diferentes e ca-da um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-6 alquila , ou R30 e R31opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio, e

e) um grupo C1^ alcóxi),

(b) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes a) e b):

a) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2) um grupo C1^ alquila(o referido grupo C-i-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes átomos de halogênio)), e

b) um grupo Ci.6 alquila (o referido grupo C^6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um grupo hidroxila, e (ii) um grupo C1-6alcóxi)), ou

(c) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):

a) um grupo C1-6 alquila ,

b) um grupo -CO-C1-6 alquila, e

c) um grupo oxo),

5) um grupo Ci.6 alquila (o referido grupo Ci.6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes (a) a (c):

(a) um grupo carboxila,

(b) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes -CO-NR32R33 emque R32 e R33 são iguais ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio,um grupo Ci-6 alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é opcionalmente substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: (i) um grupo hidroxila, e (ii) um grupo C1-6 alcóxi), ou R32 e R33opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio), e

(c) -CO-NR34R35 em que R34 e R35 são iguais ou diferentes ecada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-6 alquila , ou R34 e R35opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio),

6) um grupo cicloalquila,

7) -S(=0)2-R12 em que R12 é um grupo C-i-6 alquila (o referidogrupo C-i-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, iguais oudiferentes átomos de halogênio),

8) -C(=NCN)-R13 em que R13 é um grupo Ci-6 alquila ,

9) -C(=NCN)NR14R15 em que R14 e R15 são iguais ou diferentese cada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C-i-e alquila , ou R14 eR15 opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado aeles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,

10) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente subs-tituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (1) a (3): (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo C1-6 alquila (oreferido grupo Ci.6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, i-guais ou diferentes átomos de halogênio), e (3) um grupo carboxila), ou

11) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado de 5 mem-bros ou 6 membros (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos se-guintes (a) a (c):

(a) um grupo carboxila,

(b) um grupo C^6 alquila (o referido grupo Ci-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes a) a c):

a) um átomo de halogênio,

b) um grupo hidroxila, e

c) um grupo C1-6 alcóxi), e

(c) um grupo cicloalquila), ou

(2) -C(R7Re)- em que R7 e R8 são iguais ou diferentes e cada

um é

1) um átomo de hidrogênio,

2) -NR16R17 em que R16 e R17 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo Ci.6 alquila , ou -CO-NR36R37 emque R36 e R37 são iguais ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio,ou um grupo C-|.6 alquila , ou R36 e R37 opcionalmente formam, juntamentecom o átomo de nitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclicosaturado contendo nitrogênio, ou R16 e R17 opcionalmente formam, junta-mente com o átomo de nitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico mo-nocíclico saturado contendo nitrogênio,

3) -CONR18R19 em que R18 e R19 são iguais ou diferentes e ca-da um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C^6 alquila , ou R18 e R19opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio, ou

4) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado de 5 membrosou 6 membros ;

R2 é

(1) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes grupos C-i-6 alqui-la); e

R3 e R4 são iguais ou diferentes e cada um é

(1) um átomo de hidrogênio,

(2) um grupo C-i-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um grupo hidroxila, e (ii) um grupo C-|.6alcóxi),

(3) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes 1) e 2):

1) um átomo de halogênio, e

2) um grupo C1^ alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes átomos de halo-gênio)), ou

(4) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado de 5 mem-bros ou 6 membros ,

ou um sal do mesmo.47. O composto do acima mencionado 45 ou 46, em que -X- é -C(R7Re)- em que R7 e R8 são como definido no acima mencionado 46, ouum sal do mesmo.

48. Composto de qualquer dos acima mencionados 45 a 47, emque R8 é

1) -NR16R17 em que R16 e R17 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-6 alquila , ou R16 e R17 op-cionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,

2) -CONR18R19 em que R18 e R19 são iguais ou diferentes e ca-da um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C-i-6 alquila , ou R18 e R19opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio, ou

3) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado de 5 membrosou 6 membros),

ou um sal do mesmo.

49. O composto do acima mencionado 45 ou 46, em que -X- é -N(R1)- em que R1 é como definido na acima mencionada 46), ou um sal domesmo.

50. Composto de qualquer dos acima mencionados 45, 46 e 49,em que R1 é

1) um átomo de hidrogênio,

2) -CONR5R6 em que R5 e R6 são iguais ou diferentes e cada

um é

(a) um átomo de hidrogênio,

(b) um grupo arila (o referido grupo arila é substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do seguinte grupo:

a) um grupo hidroxila,

b) um átomo de halogênio,

c) um grupo carboxila,

d) um grupo C-|.6 alquila (o referido grupo C1^ alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um átomo de halogênio, (ii) um grupo hi-droxila, e (iii) um grupo C1-6 alcóxi), ee) um grupo C-i-6 alcóxi),

(c) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes grupos C1-6 alqui-Ia (o referido grupo C1-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes substituintes selecionados do seguinte grupo: (i) umgrupo hidroxila, e (ii) um grupo Ci.6 alcóxi)),

(d) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo Ci.6 alquila é substitu-ido por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo:

a) um grupo hidroxila,

b) um átomo de halogênio,

c) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2) um grupo C-i-6 alquila(o referido grupo C-i-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes átomos de halogênio)),

d) -NR20R21 em que R20 e R21 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo Ci_6 alquila , ou um grupo -CO-Ci-6alquila, ou R20 e R21 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituídopor um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguin-tes (i) a (iv):

(i) um átomo de halogênio,

(ii) um grupo hidroxila,

(iii) um grupo oxo, e

(iv) um grupo C-i-6 alcóxi), e

e) um grupo C-i-6 alcóxi),

(e) -S(=0)2-R9 em que R9 é um grupo arila (o referido grupo arilaé opcionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituin-tes selecionados dos seguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2)um grupo C-i-6 alquila (o referido grupo C-ι-β alquila é opcionalmente substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes átomos de halogênio)), ou um gru-po C1-6 alquila , ou

(f) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):

a) um grupo Ci.6 alquila ,

b) um grupo -CO-C1-6 alquila, e

c) um grupo oxo), ou

(g) R5 e R6 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituídopor um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguin-tes a) a i):

a) um átomo de halogênio,

b) um grupo hidroxila,

c) um grupo Ci.6 alquila (o referido grupo Ci.6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um grupo hidroxila, e (ii) um grupo C1-6alcóxi),

d) um grupo carboxila,

e) um grupo -CO-C1-6 alquila,

f) -CO-NR22R23 em que R22 e R23 são iguais ou diferentes e ca-da um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-6 alquila , ou R22 e R23opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,

g) um grupo oxo,

h) -NR24R25 em que R24 e R25 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila , ou um grupo -CO-C1-6alquila, ou R24 e R25 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio, e

i) um grupo C1-6 alcóxi) (contanto que R5 e R6 não sejam simul-taneamente átomos de hidrogênio),

3) -COOR10 em que R10 é

(a) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes a) a c):

a) um grupo hidroxila,

b) -NR26R27 em que R26 e R27 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-6 alquila , ou R26 e R27 op-cionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio, e

c) um grupo C-i-6 alcóxi), ou

(b) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):

a) um grupo C1-6 alquila ,

b) um grupo -CO-Ci-6 alquila, e

c) um grupo oxo),

4) -COR11 em que R11 é

(a) um grupo Ci_6 alquila (o referido grupo C^6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes a) a e):

a) um átomo de halogênio,

b) um grupo hidroxila,

c) -NR28R29 em que R28 e R29 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo Ci_6 alquila , um grupo -CO-C-i-6alquila, um grupo -CO-cicloalquila, ou um grupo -S(=0)2-Ci-6 alquila, ou R28e R29 opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligadoa eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,

d) -CO-NR30R31 em que R30 e R31 são iguais ou diferentes e ca-da um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo Ci_6 alquila , ou R30 e R31opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio, e

e) um grupo C1^ alcóxi),

(b) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes a) e b):

a) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2) um grupo C-i-6 alquila(o referido grupo C^6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes átomos de halogênio)), e

b) um grupo Ci.6 alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um grupo hidroxila, e (ii) um grupo C1-6alcóxi)), ou

(c) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):

a) um grupo Ci.6 alquila ,

b) um grupo -CO-C1-6 alquila, e

c) um grupo oxo),

5) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo Ci.6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes (a) a (c):

(a) um grupo carboxila,

(b) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes -CO-NR32R33 emque R32 e R33 são iguais ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio,um grupo C1^ alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcionalmente substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: (i) um grupo hidroxila, e (ii) um grupo C1-6 alcóxi), ou R32 e R33opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio), e

(c) -CO-NR34R35 em que R34 e R35 são iguais ou diferentes ecada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1.6 alquila , ou R34 e R35opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio),

6) um grupo cicloalquila,

7) -S(=0)2-R12 em que R12 é um grupo C-i-6 alquila (o referidogrupo C-i-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, iguais oudiferentes átomos de halogênio),

8) -C(=NCN)-R13 em que R13 é um grupo Ci.6 alquila ,

9) -C(=NCN)NR14R15 em que R14 e R15 são iguais ou diferentese cada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1^6 alquila , ou R14 eR15 opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado aeles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,

10) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente subs-tituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (1) a (3): (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo C1^ alquila (oreferido grupo C^6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, i-guais ou diferentes átomos de halogênio), e (3) um grupo carboxila), ou

11) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado de 5 mem-bros ou 6 membros (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos se-guintes (a) a (c):

(a) um grupo carboxila,

(b) um grupo C-i-6 alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes a) a c):

a) um átomo de halogênio,

b) um grupo hidroxila, e

c) um grupo C-|.6 alcóxi), e

(c) um grupo cicloalquila),ou um sal do mesmo.51. Composto de qualquer dos acima mencionados 45, 46 e 49,em que R1 é

1) -CONR5R6 em que R5 e R6 são iguais ou diferentes e cada

um é

(a) um átomo de hidrogênio,

(b) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo:

a) um grupo hidroxila,

b) um átomo de halogênio,

c) um grupo carboxila,

d) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C-|.6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um átomo de halogênio, (ii) um grupo hi-droxila, e (üi) um grupo C-i-6 alcóxi), e

e) um grupo C1-6 alcóxi),

(c) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes grupos Ci.6 alqui-la (o referido grupo C-i-e alquila é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes substituintes selecionados do seguinte grupo: (i) umgrupo hidroxila, e (ii) um grupo Ci.6 alcóxi)),

(d) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C-|.6 alquila é opcio-nalmente Substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo:

a) um grupo hidroxila,

b) um átomo de halogênio,

c) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2) um grupo C-|.6 alquila(o referido grupo C1-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes átomos de halogênio)),

d) -NR20R21 em que R20 e R21 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila , ou um grupo -CO-C1.6alquila, ou R20 e R21 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituídopor um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguin-tes (i) a (iv):

(i) um átomo de halogênio,

(ii) um grupo hidroxila,

(iii) um grupo oxo, e

(iv) um grupo Ci-6 alcóxi), e

e) um grupo C^6 alcóxi),

(e) -S(=0)2-R9 em que R9 é um grupo arila (o referido grupo arilaé opcionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituin-tes selecionados dos seguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2)um grupo C-i-6 alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é opcionalmente substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes átomos de halogênio)), ou um gru-po C-i-6 alquila, ou

(f) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):

a) um grupo Ci.6 alquila ,

b) um grupo -CO-C1-6 alquila, e

c) um grupo oxo), ou

(g) R5 e R6 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituídopor um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguin-tes a) a i):

a) um átomo de halogênio,

b) um grupo hidroxila,

c) um grupo C^6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um grupo hidroxila, e (ii) um grupo C1-6alcóxi),

d) um grupo carboxila,

e) um grupo -CO-C1-6 alquila,

f) -CO-NR22R23 em que R22 e R23 são iguais ou diferentes e ca-da um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-6 alquila , ou R22 e R23opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,

g) um grupo oxo,

h) -NR24R25 em que R24 e R25 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C-|.6 alquila , ou um grupo -CO-C1-6alquila, ou R24 e R25 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio, e

i) um grupo C1-6 alcóxi) (contanto que R5 e R6 não sejam simul-taneamente átomos de hidrogênio e grupos C1-6 alquila não substituídos ),

2) -COOR10 em que R10 é

(a) um grupo Ci_6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos se-guintes a) a c):

a) um grupo hidroxila,

b) -NR26R27 em que R26 e R27 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, ou um grupo Ci.6 alquila , ou R26 e R27 op-cionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio, e

c) um grupo C1-6 alcóxi), ou

(b) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):

a) um grupo C1-6 alquila ,

b) um grupo -CO-C-|.6 alquila, e

c) um grupo oxo),3) -COR11 em que R11 é

(a) um grupo C-|.6 alquila (o referido grupo Ci^ alquila é substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos se-guintes a) a e):

a) um átomo de halogênio,

b) um grupo hidroxila,

c) -NR28R29 em que R28 e R29 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo Ci-6 alquila , um grupo -CO-C-i-6alquila, um grupo -CO-cicloalquila, ou um grupo -S(=0)2-Ci-6 alquila, ou R28e R29 opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligadoa eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,

d) -CO-NR30R31 em que R30 e R31 são iguais ou diferentes e ca-da um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-6 alquila , ou R30 e R31opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio, e

e) um grupo Ci-6 alcóxi),

(b) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes a) e b):

a) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2) um grupo C-|.6 alquila(o referido grupo Ci.6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes átomos de halogênio)), e

b) um grupo Ci.6 alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um grupo hidroxila, e (ii) um grupo C-i-ealcóxi)), ou

(c) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):

a) um grupo C-U6 alquila ,b) um grupo -CO-Ci.6 alquila, e

c) um grupo oxo),

4) um grupo C1^ alquila (o referido grupo Ci.6 alquila é substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos se-guintes (a) a (c):

(a) um grupo carboxila,

(b) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes -CO-NR32R33 emque R32 e R33 são iguais ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio,um grupo Ci.6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcionalmente substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: (i) um grupo hidroxila, e (ii) um grupo C-i-6 alcóxi), ou R32 e R33opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio), e

(c) -CO-NR34R35 em que R34 e R35 são iguais ou diferentes ecada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-6 alquila , ou R34 e R35opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio),

5) um grupo cicloalquila,

6) -S(=0)2-R12 em que R12 é um grupo C-i-6 alquila (o referidogrupo C1-6 alquila é substituído por um ou mais, iguais ou diferentes átomosde halogênio),

7) -C(=NCN)-R13 em que R13 é um grupo Ci.6 alquila ,

8) -C(=NCN)NR14R15 em que R14 e R15 são iguais ou diferentese cada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C^6 alquila , ou R14 eR15 opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado aeles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio, ou

9) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado de 5 membrosou 6 membros (o referido grupo heterocíclico é substituído por um ou mais,iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes (a) e (b):

(a) um grupo C-|.6 alquila (o referido grupo Ci.6 alquila é substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos se-guintes a) a c):

a) um átomo de halogênio,

b) um grupo hidroxila, e

c) um grupo Ci.6 alcóxi), e

(b) um grupo cicloalquila),

ou um sal do mesmo.

52. Composto de qualquer dos acima mencionados 45, 46 e 49,em que R1 é

1) -CONR5R6 em que R5 e R6 são iguais ou diferentes e cada

um é

(a) um átomo de hidrogênio,

(b) um grupo arila (o referido grupo arila é substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do seguinte grupo:

a) um grupo hidroxila,

b) um átomo de halogênio,

c) um grupo carboxila,

d) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um átomo de halogênio, (ii) um grupo hi-droxila, e (iii) um grupo C1-6 alcóxi), e

e) um grupo Ci.6 alcóxi),

(c) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes grupos C1-6 alqui-la (o referido grupo C-i_6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes substituintes selecionados do seguinte grupo: (i) umgrupo hidroxila, e (ii) um grupo C1-6 alcóxi)),

(d) um grupo C-i-6 alquila (o referido grupo C-|.6 alquila é substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo:

a) um grupo hidroxila,

b) um átomo de halogênio,

c) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2) um grupo C-i-6 alquila(o referido grupo C-i-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes átomos de halogênio)),

d) -NR20R21 em que R20 e R21 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila , ou um grupo -CO-C-i-6alquila, ou R20 e R21 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituídopor um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguin-tes (i) a (iv):

(i) um átomo de halogênio,

(ii) um grupo hidroxila,

(iii) um grupo oxo, e

(iv) um grupo C1-6 alcóxi), e

e) um grupo C-i-6 alcóxi),

(e) -S(=0)2-R9 em que R9 é um grupo arila (o referido grupo arilaé opcionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituin-tes selecionados dos seguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2)um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C1^ alquila é opcionalmente substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes átomos de halogênio)), ou um gru-po C-i-6 alquila , ou

(f) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):

a) um grupo C-i-6 alquila ,

b) um grupo -CO-C-i-6 alquila, e

c) um grupo oxo), ou

(g) R5 e R6 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituídopor um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguin-tes a) a i):

a) um átomo de halogênio,

b) um grupo hidroxila,

c) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um grupo hidroxila, e (ii) um grupo C-i-6alcóxi),

d) um grupo carboxila,

e) um grupo -CO-C1-6 alquila,

f) -CO-NR22R23 em que R22 e R23 são iguais ou diferentes e ca-

da um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo Ci.6 alquila , ou R22 e R23opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,

g) um grupo oxo,

h) -NR24R25 em que R24 e R25 são iguais ou diferentes e cada

um é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila , ou um grupo -CO-C1-6alquila, ou R24 e R25 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio, e

i) um grupo C-i-6 alcóxi) (contanto que R5 e R6 não sejam simul-

taneamente átomos de hidrogênio e grupos C1^ alquila não substituídos),

2) -COOR10 em que R10 é

(a) um grupo C-|.6 alquila (o referido grupo C1^ alquila é substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos se-guintes a) a c):

a) um grupo hidroxila,

b) -NR26R27 em que R26 e R27 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C-i-6 alquila , ou R26 e R27 op-cionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio, e

c) um grupo C1-6 alcóxi), ou

(b) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):

a) um grupo C-|.6 alquila ,

b) um grupo -CO-C1-6 alquila, e

c) um grupo oxo),

3) -COR11 em que R11 é

(a) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo Ci.6 alquila é substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos se-guintes a)a e):

a) um átomo de halogênio,

b) um grupo hidroxila,

c) -NR28R29 em que R28 e R29 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo Ci.6 alquila , um grupo -CO-C1-6alquila, um grupo -CO-cicloalquila, ou um grupo -S(=0)2-Ci-6 alquila, ou R28e R29 opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligadoa eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,

d) -CO-NR30R31 em que R30 e R31 são iguais ou diferentes e ca-da um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-6 alquila , ou R30 e R31opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio, e

e) um grupo Ci.6 alcóxi),

(b) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes a) e b):

a) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2) um grupo C1^6 alquila(o referido grupo C1^ alquila é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes átomos de halogênio)), e

b) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C1^ alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um grupo hidroxila, e (ii) um grupo C1-6alcóxi)), ou

(c) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):

a) um grupo C1-6 alquila ,

b) um grupo -CO-Ci.6 alquila, e

c) um grupo oxo),

4) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C1^ alquila é substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos se-guintes (a) a (c):

(a) um grupo carboxila,

(b) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes -CO-NR32R33 emque R32 e R33 são iguais ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio,um grupo C-i-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcionalmente substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: (i) um grupo hidroxila, e (ii) um grupo C1-6 alcóxi), ou R32 e R33opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio), e

(c) -CO-NR34R35 em que R34 e R35 são iguais ou diferentes ecada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-6 alquila , ou R34 e R35opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio),

5) um grupo cicloalquila,

6) -S(=0)2-R12 em que R12 é um grupo C1^ alquila (o referidogrupo C1-6 alquila é substituído por um ou mais, iguais ou diferentes átomosde halogênio),

7) -C(=NCN)-R13 em que R13 é um grupo C1^ alquila ,

8) -C(=NCN)NR14R15 em que R14 e R15 são iguais ou diferentese cada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C-i-6 alquila , ou R14 eR15 opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado aeles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio, ou9) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado de 5 membrosou 6 membros (o referido grupo heterocíclico é substituído por um ou mais,iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes (a) e (b):

(a) um grupo Ci.6 alquila (o referido grupo Ci_6 alquila é substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos se-guintes a) a c):

a) um átomo de halogênio,

b) um grupo hidroxila, e

c) um grupo C-i-6 alcóxi), e

(b) um grupo cicloalquila),ou um sal do mesmo.

53. Composto de qualquer dos acima mencionados 45 a 52, emque R2 é um grupo ciclopropila ou um grupo 1-metilciclopropila, ou um saldo mesmo.

54. Composto de qualquer dos acima mencionados 45 a 53, emque R3 e R4 são iguais ou diferentes e cada um é

(1) um átomo de hidrogênio,

(2) um grupo C-i-6 alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um grupo hidroxila, e (ii) um grupo C-|.6alcóxi),

(3) um grupo fenila (referido grupo fenila é opcionalmente subs-tituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes 1) e 2):

1) um átomo de halogênio, e

2) um grupo C-i-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes átomos de halo-gênio)), ou

(4) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado de 5 mem-bros ou 6 membros ,

ou um sal do mesmo.

55. 0 composto do acima mencionado 45, ou um sal do mesmo,que é selecionado do seguinte:

(1)1 -[5-ciclopropil-1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]-3-(piridin-3-il)pirrolidina,

(2) cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(3) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-3-(piridin-3-il)pirrolidina,

(4) 1-[1-(1-carbamoilpiperidin-4-il)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(5) 1 -{1 -[1 -(2-carboxifenilcarbamoil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(6) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-hidroximetilfenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(7) 1-{5-ciclopropil-1-[1-(1-hidroximetilciclopropilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(8) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-hidroxietilcarbamoil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(9) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-hidróxi-1,1 -dimetiletilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(10)1 -{1 -[1 -(2-acetilaminoetilcarbamoil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(11) cloridrato 1 -{1 -[1 -(2-aminoetilcarbamoil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(12) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(1,1 -dioxotiomorfolina-4-carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(13) cloridrato 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-dimetiiaminoetilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(14)1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(4-hidroxipiperidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(15)1 -{1 -[1 -(azetidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(16) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(3-hidroxipirrolidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(17) cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(2-piperidin-1-il-etilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(18) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(4,4-difluoropiperidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(19) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(3,3-difluoropirrolidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(20) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(3-hidroxiazetidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(21)1 -(5-ciclopropil-1 -{1 -[(R)-3-hidroxipirrolidina-1 -carbonil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(22) 1 -(5-ciclopropil-1 -{1 -[(S)-3-hidroxipirrolidina-1 -carbonil]piperidin-4-il}-1 H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(23) 1 -(5-ciclopropil-1 -{1 -[(S)-2-hidróxi-1 -metiletilcarbamoil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(24) 1-{5-ciclopropil-1-[1-(4-hidroximetilpiperidina-1-carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(25) 1 -{1 -[1 -(4-carboxipiperidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(26) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(3-oxopiperazina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(27) 1 -(5-ciclopropil-1 -{1 -[(S)-2-hidroximetilpirrolidina-1 -carbonil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(28) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(3-hidroximetilazetidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(29) cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(4-metilpiperazina-1-carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(30) cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(4-isopropilpiperazina-1-carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(31) 1-{1-[1-(4-acetilpiperazina-1-carbonil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(32) 1 -(5-ciclopropil-1 -{1 -[(R)-3-hidroxipiperidina-1 -carbonil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(33) 1 -{1 -[1 -(4-carbamoilpiperidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(34) 1 -{1 -[1 -(3-carbamoilazetidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(35) Cloridrato de 1-{1-[1-(4-aminopiperidina-1-carbonil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(36) Cloridrato de 1-{1-[1-(3-aminopirrolidina-1-carbonil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(37) Cloridrato de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(piperidin-4-il-carbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(38) Cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(4-dimetilaminopiperidina1 -carbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(39) 1 -{1 -[1 -(4-acetilaminopiperidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(40) 1 -{1 -[1 -(3-acetilaminopirrolidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(41) Cloridrato de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(3-dimetilaminopirrolidina--1 -carbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(42) Cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(1-metilpiperidin-4-il-carbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(43) 1 -{1 -[1 -(1 -acetilpiperidin-4-il-carbamoil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(44) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(4-oxopiperidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(45) 1 -{1 -[1 -(3-acetilaminoazetidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(46) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(3-oxopirrolidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(47) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(48) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(3,3,4,4-tetrafluoropirrolidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(49) 1 -(5-ciclopropil-1 -{1 -[(S)-1 -hidroximetil-2-metilpropilcarbamoil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(50) 1 -(1 -{1 -[(S)-1 -benzil-2-hidroxietilcarbamoil]piperidin-4-il}-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(51)1 -(5-ciclopropil-1-{1 -[(S)-2-hidróxi-1 -feniletilcarbamoil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(52) 1 -(5-ciclopropil-1-{1 -[(S)-1 -hidroximetil-3-metilbutilcarbamoil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolídina,

(53) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-hidroxifenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(54) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(1 -hidroximetilciclopentilcarbamoil)piperidi^(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(55) 1-[1-(1-benzenossulfonilaminocarbonilpiperidin-4-il)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(56) 1-[5-ciclopropil-1-(1-metanossulfonilaminocarbonilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(57) 1-[5-ciclopropil-1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(58) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-hidroxietoxicarbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(59) Cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(2- dimetilaminoetoxicar-bonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(60) Cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(2-piperidin-1-il-etoxicarbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(61) Cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(piperidin-4-il-oxicarbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(62) Cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(1-metilpiperidin-4-il-oxicarbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(63) 1 -{1 -[1 -(1 -acetilpiperidin-4-il-oxicarbonil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(64) 1 -[1 -(1 -ciclopropanocarbonilpiperidin-4-il)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(65) 1-{5-ciclopropil-1-[1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(66) 1 -(5-ciclopropil-1 -{1 -[1 -(4-fluorofenil)ciclopropanocarbonil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirroiidina,

(67) Cloridrato de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-dimetilaminoacetil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonilH(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(68) 1 -{1 -[1 -(2-acetilaminoacetil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(69) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(1 -metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(70) 1 -{1 -[1 -(2-acetilamino-2-metilpropionil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(71) 1 -(1 -{1 -[(S)-2-acetilaminopropionil]piperidin-4-il}-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(72) 1 -(1 -{1 -[(S)-2-acetilamino-3-metilbutiril]piperidin-4-il}-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(73) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(3,3,3-trifluoropropionil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(74) 1-(5-ciclopropil-1-{1-[(S)-5-oxopirrolidina-2-carbonil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(75) 1 -{1 -[1 -(3-acetilaminopropionil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(76) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(3-hidróxi-2,2-dimetilpropionil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(77) Cloridrato de 1-{1-[1-(2-aminoacetil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(78) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(1 -hidroximetilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(79) Cloridrato de 1-{1-[1-(2-amino-2-metilpropionil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(80) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(4-hidroxibutiril)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(81) Cloridrato de 1-(5-ciclopropil-1-{1-[(S)-pirrolidina-2-ca rbo η i I] ρ i pe rid in-4-i I}-1 H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(82) Cloridrato de 1-(5-ciclopropil-1-{1-[(S)-1-metilpirrolidina-2-carbonil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(83) Cloridrato de 1 -{1 -[1 -(3-aminopropionil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidinaI

(84) Cloridrato de 1-(1-{1-[(S)-2-amino-3-metilbutiril]piperidin-4-il}-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirroli^

(85) Cloridrato de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-metilaminoacetil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(86) Cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(piperidina-4-carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(87) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-isobutirilaminoacetil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(88) 1 -{1 -[1 -(2-ciclopropanocarbonilaminoacetil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(89) 1 -(1 -{1 -[(S)-1 -acetilpirrolidina-2-carbonil]piperidin-4-il}-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(90) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-metanossulfonilaminoacetil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(91)1 -{1 -[1 -(1 -acetilpiperidina-4-carbonil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(92) Cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(1-metilpiperidina-4-carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(93) 1 -{1 -[1 -(3-carbamoilpropionil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(94) Cloridrato de 1-[1-(1-carbamoilmetilpiperidin-4-il)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(95) Cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(1-metilcarbamoilmetilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(96) Cloridrato de 1-{1-[1-(1-carbamoil-1-metiletil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(97) Cloridrato de 1 -{1 -[1 -(2-carbamoiletil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(98) Cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(1-ciclopropilmetilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(99) Cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(100) Cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(1-dimetilcarbamoilmetilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(101) Cloridrato de 1-[1-(1-carboximetilpiperidin-4-il)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(102) Cloridrato 1 -[1 -(1 -carboxietilpiperidin-4-il)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(103) Cloridrato de 1-{1-[1-(1-carbamoiletil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(104) Cloridrato 1 -{1 -[1 -(2-carbóxi-2-metilpropil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(105) Cloridrato de 1-{1-[1-(2-carbamoil-2-metilpropil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(106) Cloridrato de 1-{1-[1-(1-carbamoilciclopropilmetil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(107) Cloridrato de 1-(5-ciclopropil-1-{1-[1-(2-hidroxietilcarbamoil)ciclopropilmetil]piperidin-4-il}-1 H-pirazol-4-carbonil)-[(S>-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(108) 1-[5-ciclopropil-1-(1-trifluorometanossulfonilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(109) 1-{5-ciclopropil-1-[1-(2,2,2-trifluoroetanossulfonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(110) 1 -{1 -[1 -(1 -cianoiminoetil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(111) 1-(141-[cianoimino(metilamino)metil]piperidin-4-il}-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(112) 1 -{1 -[1 -(N-cianocarbamimidoil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(113) Ácido 4-(4-{5-ciclopropil-4-[3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina-1 -carbonil]pirazol-1 -il}piperidin-1 -il)benzoico,

(114) Ácido 3-(4-{5-ciclopropil-4-[3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina-1 -carbonil]pirazol-1 -il}piperidin-1 -il)benzoico,

(115) Ácido 5-(4-{5-ciclopropil-4-[3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina-1-carbonil]pirazol-1-il}piperidin-1-il)tb^carboxílico,

(116) Ácido 2-(4-{5-ciclopropil-4-[3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina-1-carbonil]pirazol-1-il}piperidin-1-il)tiazol-4-carboxílico,

(117) Cloridrato de 1-{5-αοΙορΓορΐΙ-1-[1-(5^8ίίΙ-4Η-[1,2,43ίπ3ζοΙ-3-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(118) Cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(5-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(119) Cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(5-hidroximetil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(120) Cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(121)1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(R)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(122) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(1 -metilciclopropilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(R)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(123) 1-{5-ciclopropil-1-[1-(1-isopropilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(R)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(124) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(125) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(1 -isopropilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(126) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(1 -metilciclopropilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(127) Cloridrato de (-)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroximetil-1-{5-(1-metilciclopropil)-1 -[1 -(pirimidin-2-il)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carboniljpirrolidina,

(128) Cloridrato de (+)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroximetil-1-{5-(1-metilciclopropil)-1 -[1 -(pirimidin-2-il)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carboniljpirrolidina,

(129) Cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(1-pirazin-2-il-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(130) 1 -[1 -(trans-4-carbamoilciclo-hexil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,

(131)1 -[5-ciclopropil-1 -(trans-4-ureidociclo-hexil)-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina, e

(132) 1-{5-ciclopropil-1-[trans-4-(1 H-tetrazol-5-il)ciclo-hexil]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina.

56. Uma composição farmacêutica compreendendo um compos-to de qualquer dos acima mencionados 45 a 55 ou um sal do mesmo.

57. Um inibidor de 11bHSD1 compreendendo um composto dequalquer dos acima mencionados 45 a 55 ou um sal do mesmo.58. Um agente para o tratamento ou profilaxia de uma patologiaenvolvendo glicocorticoide, que compreende um composto de qualquer dosacima mencionados 45 a 55 ou um sal do mesmo.

59. O agente do acima mencionado 58, em que a patologia en-volvendo glicocorticoide é

(1) uma doença metabólica incluindo diabetes, resistência à in-sulina, complicações diabéticas, obesidade, hiperlipidemia, hipertensão oufígado adiposo,

(2) a síndrome metabólica,

(3) um evento vascular fatal incluindo infarto cardíaco ou apo-plexia cerebral com base em tais doenças,

(4) hiperorexia,

(5) uma doença neurodisfuncional incluindo disgnosia, doençasneurodegenerativas acompanhadas por desaparecimento de células nervo-sas, distúrbios emocionais incluindo ansiedade, depressão ou mania, esqui-zofrenia ou estimulação de apetite,

(6) uma doença requerendo tratamento ou profilaxia de imuni-dade reduzida ou aumento de imunidade, incluindo imunodeficiência,

(7) glaucoma, ou

(8) osteoporose.

60. Um método de inibir 1ipHSD1, que compreende administraruma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de qualquer dosacima mencionados 45 a 55 ou um sal do mesmo.

61. Um método de tratar ou prevenir uma patologia envolvendoglicocorticoide, que compreende administrar uma quantidade farmaceutica-mente eficaz de um composto de qualquer dos acima mencionados 45 a 55ou um sal do mesmo.

62. O método do acima mencionado 61, em que a patologia en-volvendo glicocorticoide é

(1) uma doença metabólica incluindo diabetes, resistência à in-sulina, complicações diabéticas, obesidade, hiperlipidemia, hipertensão oufígado adiposo,(2) a síndrome metabólica,

(3) um evento vascular fatal incluindo infarto cardíaco ou apo-plexia cerebral com base em tais doenças,

(4) hiperorexia,

(5) uma doença neurodisfuncional incluindo disgnosia, doençasneurodegenerativas acompanhadas por desaparecimento de células nervo-sas, distúrbios emocionais incluindo ansiedade, depressão ou mania, esqui-zofrenia ou estimulação de apetite,

(6) uma doença requerendo tratamento ou profilaxia de imuni-dade reduzida ou aumento de imunidade, incluindo imunodeficiência,

(7) glaucoma, ou

(8) osteoporose.

63. Uso de um composto de qualquer dos acima mencionados45 a 55 ou um sal do mesmo para a produção de um inibidor de 11 bHSD1.

64. Uso de um composto de qualquer dos acima mencionados45 a 55 ou um sal do mesmo para a produção de um agente para o trata-mento ou profilaxia de uma patologia envolvendo glicocorticoide.

65. Uso do acima mencionado 64, em que a patologia envol-vendo glicocorticoide é:

(1) uma doença metabólica incluindo diabetes, resistência à in-sulina, complicações diabéticas, obesidade, hiperlipidemia, hipertensão oufígado adiposo,

(2) a síndrome metabólica,

(3) um evento vascular fatal incluindo infarto cardíaco ou apo-plexia cerebral com base em tais doenças,

(4) hiperorexia,

(5) uma doença neurodisfuncional incluindo disgnosia, doençasneurodegenerativas acompanhadas por desaparecimento de células nervo-sas, distúrbios emocionais incluindo ansiedade, depressão ou mania, esqui-zofrenia ou estimulação de apetite,

(6) uma doença requerendo tratamento ou profilaxia de imuni-dade reduzida ou aumento de imunidade, incluindo imunodeficiência,(7) glaucoma, ou

(8) osteoporose.

66. Uma embalagem comercial compreendendo um assuntoescrito estabelecendo que a composição farmacêutica do acima menciona-do 56 pode ou deve ser usada para o tratamento ou profilaxia de uma doen-ça selecionada de:

(1) uma doença metabólica incluindo diabetes, resistência à in-sulina, complicações diabéticas, obesidade, hiperlipidemia, hipertensão oufígado adiposo,

(2) a síndrome metabólica,

(3) um evento vascular fatal incluindo infarto cardíaco ou apo-plexia cerebral com base em tais doenças,

(4) hiperorexia,

(5) uma doença neurodisfuncional incluindo disgnosia, doençasneurodegenerativas acompanhadas por desaparecimento de células nervo-sas, distúrbios emocionais incluindo ansiedade, depressão ou mania, esqui-zofrenia ou estimulação de apetite,

(6) uma doença requerendo tratamento ou profilaxia de imuni-dade reduzida ou aumento de imunidade, incluindo imunodeficiência,

(7) glaucoma, e

(8) osteoporose.

67. A composição farmacêutica do acima mencionado 56 a serusada em combinação com 1 a 3 agentes selecionados dos seguintes (1) a(5):

(1) Um agente para o tratamento ou profilaxia de hiperlipidemia,

(2) Um agente para o tratamento ou profilaxia de obesidade,

(3) Um agente para o tratamento ou profilaxia de diabetes,

(4) Um agente para o tratamento ou profilaxia de complicaçõesdiabéticas,

(5) Um agente para o tratamento ou profilaxia de hipertensão.

68. O inibidor de 11PHSD1 do acima mencionado 57, a ser usa-do em combinação com 1 a 3 agentes selecionados dos seguintes (1) a (5):(1) Um agente para o tratamento ou profilaxia de hiperlipidemia,

(2) Um agente para o tratamento ou profilaxia de obesidade,

(3) Um agente para o tratamento ou profilaxia de diabetes,

(4) Um agente para o tratamento ou profilaxia de complicaçõesdiabéticas,

(5) Um agente para o tratamento ou profilaxia de hipertensão.

69. O agente do acima mencionado 58 ou 59, que deve ser u-sado em combinação com 1 a 3 agentes selecionados dos seguintes (1) a(5):

(1) Um agente para o tratamento ou profilaxia de hiperlipidemia,

(2) Um agente para o tratamento ou profilaxia de obesidade,

(3) Um agente para o tratamento ou profilaxia de diabetes,

(4) Um agente para o tratamento ou profilaxia de complicaçõesdiabéticas,

(5) Um agente para o tratamento ou profilaxia de hipertensão.

70. O método do acima mencionado 60, também compreenden-do administrar 1 a 3 agentes selecionados dos seguintes (1) a (5):

(1) Um agente para o tratamento ou profilaxia de hiperlipidemia,

(2) Um agente para o tratamento ou profilaxia de obesidade,

(3) Um agente para o tratamento ou profilaxia de diabetes,

(4) Um agente para o tratamento ou profilaxia de complicaçõesdiabéticas,

(5) Um agente para o tratamento ou profilaxia de hipertensão.

71. Um agente farmacêutico compreendendo 1 a 3 agentes se-lecionados dos seguintes (1) a (5) e um composto de qualquer dos acimamencionados 45 a 55 ou um sal do mesmo em combinação :

(1) Um agente para o tratamento ou profilaxia de hiperlipidemia,

(2) Um agente para o tratamento ou profilaxia de obesidade,

(3) Um agente para o tratamento ou profilaxia de diabetes,

(4) Um agente para o tratamento ou profilaxia de complicaçõesdiabéticas,

(5) Um agente para o tratamento ou profilaxia de hipertensão.72. Um método de tratar ou prevenir a patologia envolvendoglicocorticoide do acima mencionado 61 ou 62, que também compreendeadministrar 1 a 3 agentes selecionados dos seguintes (1) a (5):

(1) Um agente para o tratamento ou profilaxia de hiperlipidemia,

(2) Um agente para o tratamento ou profilaxia de obesidade,

(3) Um agente para o tratamento ou profilaxia de diabetes,

(4) Um agente para o tratamento ou profilaxia de complicaçõesdiabéticas,

(5) Um agente para o tratamento ou profilaxia de hipertensão.

73. O uso do acima mencionado 63, que deve ser combinadocom o uso de 1 a 3 agentes selecionados dos seguintes (1) a (5):

(1) Um agente para o tratamento ou profilaxia de hiperlipidemia,

(2) Um agente para o tratamento ou profilaxia de obesidade,

(3) Um agente para o tratamento ou profilaxia de diabetes,

(4) Um agente para o tratamento ou profilaxia de complicaçõesdiabéticas,

(5) Um agente para o tratamento ou profilaxia de hipertensão.

74. O uso do acima mencionado 64 ou 65, que deve ser combi-nado com o uso de 1 a 3 agentes selecionados dos seguintes (1) a (5):

(1) Um agente para o tratamento ou profilaxia de hiperlipidemia,

(2) Um agente para o tratamento ou profilaxia de obesidade,

(3) Um agente para o tratamento ou profilaxia de diabetes,

(4) Um agente para o tratamento ou profilaxia de complicaçõesdiabéticas,

(5) Um agente para o tratamento ou profilaxia de hipertensão.

75. A composição farmacêutica do acima mencionado 56, que éusada para impedir o nível de glicocorticoide sangüíneo de aumentar usan-do em combinação com um agente farmacêutico elevando o nível de Glico-corticoide sangüíneo.

76. O inibidor de 1ipHSD1 do acima mencionado 57, que é u-sado para impedir o nível de glicocorticoide sangüíneo de aumentar usandoem combinação com um agente farmacêutico elevando o nível de Glicocor-ticoide sangüíneo.

77. O método do acima mencionado 60, que também compre-ende administrar um agente farmacêutico elevando o nível de Glicocorticoi-de sangüíneo.

78. O uso do acima mencionado 64, para suprimir o nível deGlicocorticoide sangüíneo de aumentar usando em combinação com umagente farmacêutico elevando o nível de Glicocorticoide sangüíneo.

79. Um método para suprimir o nível de Glicocorticoide sangüí-neo de aumentar, que compreende administrar um agente farmacêutico ele-vando o nível de Glicocorticoide sangüíneo e o inibidor de 1ipHSD1 do a-cima mencionado 57.

A presente invenção também compreende o seguinte.

80. Um composto representado pela seguinte fórmula [3]:em que

<formula>formula see original document page 123</formula>

(1) -CONR5R6 em que R5 e R6 são iguais ou diferentes e cadaum é

1) um átomo de hidrogênio,

2) um grupo C1^ alquila ,

3) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes grupos C1-6 alqui-la), ou

4) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes átomos de halogênio),

(2) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais grupos carboxila ), ou

(3) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado de 5 mem-bros ou 6 membros (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substitu-ido por um ou mais grupos carboxila );

R2 é

(1) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes grupos de C-i-6alquila); e

R3 e R4 são iguais ou diferentes e cada um é

(1) um átomo de hidrogênio,

(2) um grupo C-i-6 alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais grupos hidroxila),

(3) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados de umátomo de halogênio e um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído porum ou mais átomos de halogênio), ou

(4) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado de 5 membros ou 6 membros ,ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

81. O composto do acima mencionado 80, em que R1 é

(1) -CONR5R6 em que R5 e R6 são iguais ou diferentes e cada um é

1) um átomo de hidrogênio,

2) um grupo C1-6 alquila ,

3) um grupo ciclopropila (o referido grupo ciclopropila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes Grupos C-i-6 alquila), ou

4) um grupo fenila (referido grupo fenila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes átomos de halogênio),

(2) um grupo fenila (referido grupo fenila é opcionalmente subs-tituído por um ou mais grupos carboxila ), ou

(3) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado de 5 mem-bros ou 6 membros (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substitu-ído por um ou mais grupos carboxila), ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel destes.82. O composto do acima mencionado 80, em que R2 é um gru-po ciclopropila ou um grupo metilciclopropila, ou um sal farmaceuticamenteaceitável destes.

83. O composto do acima mencionado 80, em que R3 e R4 sãoiguais ou diferentes e cada um é

(1) um átomo de hidrogênio,

(2) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C1^ alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais grupos hidroxila),

(3) um grupo fenila (referido grupo fenila é opcionalmente subs-tituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados deum átomo de halogênio e um grupo C1^ alquila opcionalmente substituídopor um ou mais átomos de halogênio), ou

(4) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado de 5 mem-bros ou 6 membros, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

84. O composto do acima mencionado 80 ou um sal farmaceuti-camente aceitável destes, que é selecionado do seguinte:

(1) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-(3-piridin-3-il)pirrolidina,

(2) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-{(R)-3-(2-trifluorometilfenil)}pirrolidina,

(3) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(1 -metilciclopropilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-{(R)-3-(2-trifluorometilfenil)}pirrolidina,

(4) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(1 -isopropilcarbamoil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-{(R)-3-(2-trifluorometilfenil)}pirrolidina,

(5) 1-{5-ciclopropil-1-[1-(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-{(S)-3-(2-trifluorometilfenil)}pirrolidina,

(6) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(1 -isopropilcarbamoil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-{(S)-3-(2-trifluorometilfenil)}pirrolidina,

(7) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(1 -metilciclopropilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-{(S)-3-(2-trifluorometilfenil)}pirrolidina,

(8) cloridrato de (-)1-{5-(1-metilciclopropil)-1-[(1-pirimidin-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpirrolidina,

(9) cloridrato (+)1-{5-(1-metilciclopropil)-1-[(1-pirimidin-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpirrolidina,

(10) Ácido 4-(4-{5-ciclopropil-4-[3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina-1 -carbonil]pirazol-1 -il}piperidin-1 -il)benzoico,

(11) Ácido 3-(4-{5-ciclopropil-4-[3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina-1 -carbonil]pirazol-1 -il}piperidin-1 -il)benzoico,

(12) Ácido 5-(4-{5-ciclopropil-4-[3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina-1 -carbonil]pirazol-1 -il}piperidin-1 -il)tiofeno-2-carboxílico, e

(13) Ácido 2-(4-{5-ciclopropil-4-[3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina-1 -carbonil]pirazol-1 -il}piperidin-1 -il)tiazol-4-carboxílico.

85. Uma composição farmacêutica compreendendo compostode qualquer dos acima mencionados 80 a 84, ou um sal farmaceuticamenteaceitável destes, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

86. Um inibidor de 11bHSD1 compreendendo composto dequalquer dos acima mencionados 80 a 84, ou um sal farmaceuticamenteaceitável destes, como um ingrediente ativo.

87. Um agente para o tratamento ou profilaxia de uma patologiaenvolvendo glicocorticoide, que compreende o composto de qualquer dosacima mencionados 80 a 84, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes,como um ingrediente ativo.

88. O agente do acima mencionado 87, em que a patologia en-volvendo Glicocorticoide é:

(1) uma doença metabólica incluindo diabetes, resistência à in-sulina, complicações diabéticas, obesidade, hiperlipidemia, hipertensão oufígado adiposo,

(2) a síndrome metabólica,

(3) um evento vascular fatal incluindo infarto cardíaco ou apo-plexia cerebral com base em tais doenças,

(4) hiperorexia,

(5) uma doença neurodisfuncional incluindo disgnosia, doençasneurodegenerativas acompanhadas por desaparecimento de células nervo-sas, distúrbios emocionais incluindo ansiedade, depressão ou mania, esqui-zofrenia ou estimulação de apetite,

(6) uma doença requerendo tratamento ou profilaxia de imuni-dade reduzida ou aumento de imunidade, incluindo imunodeficiência,

(7) glaucoma, ou

(8) osteoporose.

89. A composição farmacêutica do acima mencionado 85 a serusada em combinação com 1 a 3 agentes selecionados dos seguintes (1) a(5):

(1) Um agente para o tratamento ou profilaxia de hiperlipidemia,

(2) Um agente para o tratamento ou profilaxia de obesidade,

(3) Um agente para o tratamento ou profilaxia de diabetes,

(4) Um agente para o tratamento ou profilaxia de complicaçõesdiabéticas,

(5) Um agente para o tratamento ou profilaxia de hipertensão.

90. O inibidor 1ipHSD1 do acima mencionado 86, a ser usadaem combinação com 1 a 3 agentes selecionados dos seguintes (1) a (5):

(1) Um agente para o tratamento ou profilaxia de hiperlipidemia,

(2) Um agente para o tratamento ou profilaxia de obesidade,

(3) Um agente para o tratamento ou profilaxia de diabetes,

(4) Um agente para o tratamento ou profilaxia de complicaçõesdiabéticas,

(5) Um agente para o tratamento ou profilaxia de hipertensão.

91. O agente do acima mencionado 87 ou 88, que deve ser u-sado em combinação com 1 a 3 agentes selecionados dos seguintes (1) a (5):

(1) Um agente para o tratamento ou profilaxia de hiperlipidemia,

(2) Um agente para o tratamento ou profilaxia de obesidade,

(3) Um agente para o tratamento ou profilaxia de diabetes,

(4) Um agente para o tratamento ou profilaxia de complicaçõesdiabéticas,(5) Um agente para o tratamento ou profilaxia de hipertensão.

92. A composição farmacêutica do acima mencionado 85, que éusado para impedir o nível de glicocorticoide sangüíneo de aumentar usan-do em combinação com um agente farmacêutico elevando o nível de glico-corticoide sangüíneo.

93. O inibidor de 1ipHSD1 do acima mencionado 86, que é u-sado para impedir o nível de glicocorticoide sangüíneo de aumentar usandoem combinação com um agente farmacêutico elevando o nível de Glicocor-ticoide sangüíneo.

Melhor Modo de Representar a Invenção

A presente invenção é descrita em detalhes no seguinte.

Na presente invenção, as definições dos substituintes a seremusados são como segue.

O "grupo Ci-6 alquila" é um grupo alquila de cadeia linear ouramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono e, por exemplo, grupo metila,grupo etila, grupo propila, grupo isopropila, grupo butila, grupo isobutila, gru-po sec-butila, grupo terc-butila, grupo pentila, grupo isopentila, grupo neo-pentila, grupo terc-pentila, grupo 1,2-dimetil-propila, grupo hexila, grupo 1,3-dimetil-butila e similares podem ser mencionados, com preferência dada aum grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 4 átomos de car-bono.

Para R1, "grupo Ci-6 alquila" preferível é grupo metila, grupo eti-la, grupo isopropila ou grupo isobutila.

Para R3 ou R4, "grupo C-i-6 alquila" preferível é grupo metila.

Para R5 ou R6, "grupo C1-6 alquila" preferível é grupo etila, grupoisopropila, grupo terc-butila, grupo 1,2-dimetil-propil ou grupo 1,3-dimetil-butila.

Para R9, "grupo C1-6 alquila" preferível é grupo metila.

Para R101 "grupo Ci-6 alquila" preferível é grupo metila ou grupoetila.

Para R111 "grupo C-i-6 alquila" preferível é grupo metila, grupoetila, grupo propila, grupo isopropila, grupo isobutila ou grupo terc-butila.Para R121 "Grupo C1-6 alquila" preferível é grupo metila ou grupoetila.

Para R131 "Grupo C-i-6 alquila" preferível é grupo metila.

Para R14 ou R151 "grupo C1-6 alquila" preferível é grupo metila.

O "grupo C2-6 alquenila" é um grupo alquenila de cadeia linearou ramificada tendo 2 a 6 átomos de carbono e, por exemplo, grupo vinila,grupo n-propenila, grupo isopropenila, grupo de n-butenila, grupo isobuteni-Ia1 grupo sec-butenila, grupo terc-butenila, grupo n-pentenila, grupo isopen-tenila, grupo neopentenila, grupo 1-metilpropenila, grupo n-hexenila, grupoisoexenila, grupo 1,1-dimetilbutenila, grupo 2,2-dimetilbutenila, grupo 3,3-dimetilbutenila, grupo 3,3-dimetilpropenila, grupo 2-etilbutenila e similarespodem ser mencionados.

O "grupo C1-6 alcóxi" é um grupo alcóxi em que a porção alquilaé o "grupo Ci.6 alquila" definido acima e, por exemplo, grupo metóxi, grupoetóxi, grupo propóxi, grupo isopropilóxi, grupo butóxi, grupo isobutilóxi, gru-po terc-butilóxi, grupo pentilóxi, grupo hexilóxi e similares podem ser men-cionados.

O "átomo de halogênio" é átomo de flúor, átomo de cloro, átomode bromo ou átomo de iodo. O preferido é o átomo de flúor ou átomo de clo-ro e o mais preferido é átomo de flúor.

O "grupo arila" é um grupo de hidrocarboneto aromático tendo 6a 14 átomos de carbono e, por exemplo, grupo fenila, grupo naftila, grupoantrila, grupo azulenila, grupo fenantrila e similares podem ser menciona-dos. O preferido é o grupo fenila.

O "grupo arilóxi" é um grupo arilóxi em que a porção arila é o"grupo arila" definido acima e, por exemplo, grupo fenóxi, grupo naftilóxi esimilares podem ser mencionados.

O "grupo cicloalquila" é um grupo cicloalquila tendo 3 a 8 áto-mos de carbono e, por exemplo, grupo ciclopropila, grupo ciclobutila, grupociclopentila, grupo ciclo-hexila, grupo ciclo-heptila, grupo ciclo-octila e simi-lares podem ser mencionados. O preferido é o grupo cicloalquila tendo 3 a 6átomos de carbono, tal como grupo ciclopropila, grupo ciclobutila, grupo ci-clopentila e grupo ciclo-hexila. Particularmente preferidos são o grupo ciclo-propila e grupo ciclopentila.

O "grupo heterocíclico monocíclico insaturado de 5 membros ou6 membros" é um grupo heterocíclico monocíclico insaturado de 5 membrosou 6 membros tendo, além de átomo de carbono, pelo menos um, preferi-velmente 1 a 4, heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomode oxigênio e átomo de enxofre. O insaturado inclui insaturação parcial einsaturação completa. Por exemplo, um grupo heterocíclico aromático mo-nocíclico de 5 membros tal como grupo furila, grupo tienila, grupo pirrolila,grupo pirazolila, grupo imidazolila, grupo oxazolila, grupo isoxazolila, grupotiazolila, grupo isotiazolila, grupo triazolila, grupo oxadiazolila, grupo tetrazo-lila, grupo tiadiazolila e similares, e um grupo heterocíclico aromático mono-cíclico de 6 membros tal como grupo piridila, grupo piridazinila, grupo pirimi-dinila, grupo pirazinila, grupo triazinila, grupo tiazinila, grupo oxadiazinila,grupo piranila, grupo tiopiranila e similares podem ser mencionados. Comoo grupo hterocíclico aromático monocíclico de 5 membros, preferido é ogrupo de tienila ou grupo tiazolila. Como o grupo heterocíclico aromáticomonocíclico de 6 membros, o preferido é o grupo piridila ou grupo pirimidinila.

Para R1, "grupo heterocíclico monocíclico insaturado de 5 mem-bros ou 6 membros" preferível é grupo piridila, grupo tienila, grupo tiazolila,grupo triazolila (particularmente preferivelmente grupo 1,2,4-triazolila), grupotetrazolila, grupo pirimidinila ou grupo pirazinila.

Para R3 ou R4, "grupo heterocíclico monocíclico insaturado de 5membros ou 6 membros" preferível é grupo piridila ou grupo tiazolila. o maispreferido é grupo piridila.

O "grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogê-nio" é, por exemplo, um heterociclo monocíclico saturado de 6 membrostendo pelo menos um átomo de nitrogênio, tal como grupo azetidinila, grupopirrolidinila, grupo imidazolidinila, grupo pirazolidinila, grupo oxazolidinila ,grupo 2-oxopirrolidinila, grupo tiazolidinila, grupo isotiazolidinila, grupo pipe-ridila, grupo piperazinila, grupo morfolinila, grupo tiomorfolinila, grupo 2-oxopiperidinila, grupo 4-oxopiperidinila, grupo 2,6-dioxopiperidinila e similares.

"Grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio"preferível é o grupo azetidinila, grupo pirrolidinila, piperidila grupo, piperazi-nila grupo ou grupo tiomorfolinila.

Para -NR5R61 "grupo heterocíclico monocíclico saturado conten-do nitrogênio" preferível é o grupo azetidinila, grupo pirrolidinila, grupo pipe-ridila, grupo piperazinila ou grupo tiomorfolinila (o referido grupo heterocícli-co é opcionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substi-tuintes selecionados do seguinte grupo:

átomo de halogênio,

grupo hidroxila,

Grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por um ou mais

grupos hidroxila,

grupo carboxila,

grupo acetila,

grupo carbamoíla,

grupo amino opcionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentessubstituintes selecionados de grupo C-i-6 alquila e grupo acetila, e grupo oxo).

Para -NR20R21, "grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio" preferível é grupo azetidinila, grupo pirrolidinila ou piperidi-la grupo (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por umou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados de átomo de halo-gênio e grupo hidroxila).

Para -NR26R27, "grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio" preferível é piperidila grupo ou grupo pirrolidinila, mais pre-ferivelmente grupo piperidila.

Para R10, "grupo heterocíclico monocíclico saturado contendonitrogênio" preferível é grupo piperidila.

Para R111 preferível "grupo heterocíclico monocíclico saturadocontendo nitrogênio" é grupo pirrolidinila ou piperidila grupo (o referido gru-po heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais, iguais ou dife-rentes substituintes selecionados de grupo Cv6 alquila, grupo -CO-Ci.6 al-quila e grupo oxo).

Sendo "opcionalmente substituído por um ou mais substituintes"significa ser não substituído ou opcionalmente substituído por pelo menosum ao número máximo aceitável de substituintes. Por exemplo, no caso degrupo metila, significa ser opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes,e no caso de grupo etila, significa ser opcionalmente substituído por 1 a 5substituintes. Os substituintes no caso de substituição com dois ou maissubstituintes podem ser os iguais ou diferentes e as posições dos substituin-tes não são particularmente limitadas e podem ser qualquer uma.

O "grupo C^6 alquila opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes substituintes" é preferivelmente grupo C-i-6 alquila op-cionalmente substituído pelos iguais ou diferentes 1 a 3 substituintes. Parti-cularmente, "grupo C-i-6 alquila opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes átomos de halogênio" é preferivelmente grupo C-|.6 al-quila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, mais prefe-rivelmente grupo C-i-6 alquila opcionalmente substituída por três átomos dehalogênio, e mais preferivelmente grupo trifluorometila ou grupo 2,2,2-trifluoroetila.

Grupos preferíveis de cada grupo são como segue,[anel A preferível]

Anel A é

(1) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (isto é, -X- é -N(R1)-), ou

(2) um grupo cicloalquila (isto ê, -X- é -C(R7Rs)-), e preferivel-mente

(1) um grupo azetidinila ou um grupo piperidila, ou

(2) a grupo ciclo-hexila.

[R2 preferível]

R2 é preferivelmente um grupo ciclopropila ou um grupo ciclo-hexila opcionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes subs-tituintes selecionados de um grupo C-|.6 alquila (o referido grupo Ci_6 alquilaé opcionalmente substituído por um grupo hidroxila) e um grupo C1^ alcóxi.Mais preferivelmente, ele é um grupo ciclopropila ou um grupo ciclo-hexilaopcionalmente substituído por um ou mais grupos metila (o referido grupometila é opcionalmente substituído por um grupo hidroxila) ou grupos metó-xi. Particularmente preferivelmente, é grupo ciclopropila, grupo metilciclo-propila, grupo metoxiciclopropila, grupo tetrametilciclopropila, grupo hidro-ximetilciclopropila ou grupo ciclo-hexila.

[R3 e R4 preferível]

R3 e R4 são preferivelmente átomos de não hidrogênio ao mes-mo tempo.

Mais preferivelmente, um de R3 e R4 é um átomo de hidrogênio,um grupo hidroxila, um grupo C^6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é op-cionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintesselecionados de átomo de halogênio, grupo hidroxila, grupo metóxi e grupoacetilóxi) ou um grupo C1-6 alcóxi, e o outro não é um átomo de hidrogênio.

Ainda preferivelmente, um de R3 e R4 é um átomo de hidrogê-nio, um grupo hidroxila, um grupo Ci.6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila éopcionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintesselecionados de átomo de halogênio, grupo hidroxila, grupo metóxi e grupoacetilóxi) ou um grupo C^6 alcóxi, e o outro é um substituinte selecionado doseguinte grupo, que é opcionalmente substituído por um ou mais, iguais oudiferentes substituintes selecionados de átomo de halogênio, grupo C-|.6 al-quila (o referido grupo C1-6 alquila é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes átomos de halogênio ou grupo hidroxila), grupoC1-6 alcóxi (o referido grupo C1-6 alcóxi é opcionalmente substituído por umou mais, iguais ou diferentes átomos de halogênio), grupo C1-6 alcoxicarbo-nila e grupo ciano:

• grupo fenila,

• grupo piridila, e

• grupo tiazolila.

Particular e preferivelmente. um de R3 e R4 é um átomo de hi-drogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C-i-6alquila é substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes sele-cionados de átomo de halogênio, grupo hidroxila, grupo metóxi e grupo ace-tilóxi) ou um grupo metóxi, e o outro é um substituinte selecionado do se-guinte grupo, que é opcionalmente substituído por um ou mais, iguais oudiferentes substituintes selecionados de átomo de halogênio, grupo trifluo-rometila, grupo trifluorometóxi, grupo metoxicarbonila, grupo hidroximetila egrupo ciano:

• grupo fenila,grupo piridila, e

• grupo tiazolila.[R5 e R6 preferível]

R5 e R6 são preferivelmente os iguais ou diferentes e cada um é

• um átomo de hidrogênio,

um grupo fenila opcionalmente substituído por um ou mais, iguais ou dife-rentes substituintes selecionados de grupo hidroxila, átomo de halogênio,grupo carboxila e grupo Ci-6 alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais grupos hidroxila ou átomos de halogê-nio),

um grupo cicloalquila tendo 3 a 6 átomos de carbono (o referido grupo ci-cloalquila é opcionalmente substituído por grupo C^6 alquila opcionalmentesubstituído por um ou mais grupos hidroxila),

• um grupo C-i-6 alquila opcionalmente substituído por um ou mais, iguais oudiferentes substituintes selecionados de grupo hidroxila, átomo de halogê-nio, grupo fenila (o referido grupo fenila é opcionalmente substituído por á-tomo de halogênio), grupo carboxila e -NR20R21 (em que R20 e R21 são comodefinido para a fórmula [1]),

• -S(=0)2-R9 em que R9 é grupo fenila ou grupo Ci.6 alquila,•grupo C1-6 alcóxi opcionalmente substituído,

um grupo piridinila opcionalmente substituído por átomo de halogênio naposição 2 e na posição 6,

• um grupo heterocíclico insaturado contendo nitrogênio opcionalmentesubstituído, ou

• um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do grupo C1-6 alquila e grupo -CO-Ci.6 alquila, ou

• R5 e R6 podem formar, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a e-les, um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio sele-cionados de grupo azetidinila, grupo pirrolidinila, grupo piperidila, grupo pi-perazinila, e grupo tiomorfolinila, ou um grupo heterocíclico selecionados degrupo di-hidroindolila, grupo di-hidro[1,4]oxazinila, e grupo tetra-hidrobenzo[b]azepinila, que é um anel fundido do referido heterociclo e umanel de carbono (ambos os referidos grupos heterocíclicos são opcional-mente substituídos por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes sele-cionados do seguinte grupo:

átomo de halogênio,

grupo hidroxila,

Grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por um ou mais

grupos hidroxila,

grupo carboxila,

grupo acetila,

grupo carbamoíla,

grupo amino opcionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentessubstituintes selecionados de grupo C1-6 alquila e grupo acetila, egrupo oxo).

Mais preferivelmente, R5 e R6 são iguais ou diferentes e cada um é

• um átomo de hidrogênio,

• um grupo fenila opcionalmente substituído na posição orto e/ou na posiçãopara por substituintes selecionados do grupo hidroxila, átomo de halogênio,grupo carboxila e grupo C1-6 alquila (o referido grupo C-|.6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais grupos hidroxila ou átomos de halogênio),

• um grupo ciclopropila ou um grupo ciclopentila opcionalmente substituídopelo grupo C^6 alquila opcionalmente substituído por um ou mais gruposhidroxila,

• um grupo Ci.6 alquila substituído por um ou mais, iguais ou diferentessubstituintes selecionados de grupo hidroxila, átomo de halogênio, grupofenila (referido grupo fenila é opcionalmente substituído por átomo de halo-gênio), grupo carboxila e -NR20R21 (em que R20 e R21 são como definido pa-ra a fórmula [1]),

• -S(=0)2-R9 em que R9 é um grupo fenila ou um grupo metila,

• um grupo C1^ alcóxi,

• um grupo piridinila substituído por átomo de halogênio na posição 2 e naposição 6,

• um grupo tiazolila opcionalmente substituído, ou

• um grupo piperidin-4-ila opcionalmente substituído na posição 1 por umsubstituinte selecionado do grupo Ci.6 alquila e grupo -CO-C-i-6 alquila, ou

• R5 e R6 podem formar, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a e-les, um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio sele-cionados de grupo de azetidin-1-ila, grupo pirrolidin-1-ila, grupo piperidin-1-ila, grupo piperazin-1-ila, e grupo tiomorfolin-4-ila, ou um grupo heterocíclicoselecionado de grupo di-hidroindol-1-ila, grupo di-hidro[1,4]oxazin-1-ila, egrupo tetra-hidrobenzo[b]azepin-1-ila, que é um anel fundido do referido he-terociclo e um anel de carbono (ambos os referidos grupos heterocíclicossão opcionalmente substituídos por um ou mais, iguais ou diferentes substi-tuintes selecionados do seguinte grupo:

átomo de halogênio,

grupo hidroxila,

grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxila,

grupo carboxila,

grupo acetila,

grupo carbamoíla,

grupo amino opcionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentessubstituintes selecionados de grupo Ci„6 alquila e grupo acetila, egrupo oxo).

Ainda preferivelmente, R5 e R6 são iguais ou diferentes e cada um é

• um átomo de hidrogênio,

• um grupo fenila substituído na posição orto e/ou na posição para por subs-tituintes selecionados do grupo hidroxila, átomo de halogênio, grupo carbo-xila e grupo Ci_6 alquila (o referido grupo C^6 alquila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais grupos hidroxila ou átomos de halogênio),

• um grupo ciclopropila ou a grupo ciclopentila substituído pelo grupo C1-6alquila substituído por um ou mais grupos hidroxila,

• um grupo Ci-6 alquila substituído por um substituinte selecionado de grupohidroxila, átomo de halogênio, grupo fenila (referido grupo fenila é opcio-nalmente substituído por átomo de halogênio), grupo carboxila e -NR20R21(em que R20 e R21 são como definido para a fórmula [1]),

• -S(=0)2-R9 em que R9 é um grupo fenila ou a grupo metila,

• um grupo Ci.6 alcóxi,

• um grupo piridin-3-ila substituído por átomo de halogênio na posição 2 ena posição 6,

• um grupo tiazolila, ou

• um grupo piperidin-4-ila opcionalmente substituído na posição 1 pelo gru-po -CO-C1-6 alquila, ou

• R5 e R6 podem formar, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a e-les, um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio sele-cionados de grupo azetidin-1-ila, grupo pirrolidin-1-ila, grupo piperidin-1-ila,grupo piperazin-1-ila, e grupo tiomorfolin-4-ila, ou um grupo heterocíclicoselecionado de grupo di-hidroindol-1-ila, grupo di-hidro[1,4]oxazin-1-ila, egrupo tetra-hidrobenzo[b]azepin-1-ila, que é um anel fundido do referido he-terociclo e um anel de carbono (ambos os referidos grupos heterocíclicossão opcionalmente substituídos por um ou mais, iguais ou diferentes substi-tuintes selecionados do seguinte grupo:

átomo de halogênio,

grupo hidroxila,grupo C-i-6 alquila opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxila,

grupo carboxila,

grupo acetila,

grupo carbamoíla,

grupo amino opcionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentessubstituintes selecionados de grupo C-|.6 alquila e grupo acetila, e grupo oxo).

Particularmente preferivelmente, R5 e R6 são iguais ou diferentes e cada um é

• átomo de hidrogênio,

• grupo 2-fluorofenila,

• grupo 2-carboxifenila,

• grupo 2-hidroximetilfenila,

• grupo 1-hidroximetilciclopropila,

• grupo 2-hidroxietila,

• grupo 2-hidróxi-1,1-dimetiletila,

• grupo 2-acetilaminoetila,

• grupo 2-aminoetila,

• grupo 2-dimetilaminoetila,

• grupo 2-piperidin-1-il-etila,

• grupo 2-hidróxi-1-metiletila,

• grupo piperidin-4-ila,

• grupo 1 -metil-piperidin-4-ila,

• grupo 1-acetil-piperidin-4-ila,

• grupo 2,2,2-trifluoroetila,

• grupo 1-hidroximetil-2-metilpropila,

• grupo 1 -hidroximetil-2-feniletila,

• grupo 2-hidróxi-l-feniletila,

• grupo 1-hidroximetil-3-metilbutila,

• grupo 2-hidroxifenila,

grupo 1 -hidroximetil-ciclopentila,• grupo benzenossulfonila,

• grupo 4-trifIuorometilfenila,

• grupo 2,4-difluorofenila,

• grupo 1-carbóxi-2-metilpropila,

• grupo tiazol-2-ila,

• grupo isopropóxi,

• grupo 4-fluorobenzila,

• grupo 2,6-dicloropiridin-3-ila,

• grupo etóxi, ou

• grupo mesila, ou

• R5 e R6 opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênioligado a eles, um grupo heterocíclico monociclico saturado contendo nitro-gênio ou um grupo heterocíclico que é um anel fundido do referido heteroci-clo e um anel de carbono , que é selecionado do seguinte grupo:

grupo azetidin-1-ila,

grupo 3-hidroxiazetidin-1-ila,

grupo 3-hidroximetilazetidin-1 -ila,

grupo 3-acetilazetidin-1-ila,

grupo 3-acetilaminoazetidin-1 -ila,

grupo 3-hidroxipirrolidin-1-ila,

grupo 3,3-difluoropirrolidin-1 -ila,

grupo 3,3,4,4-tetrafluoropirrolidin-1-ila,

grupo 2-hidroximetilpirrolidin-1 -ila,

grupo 2-aminopirrolidin-1-ila,

grupo 2-acetilaminopirrolidin-1 -ila,

grupo 2-dimetilaminopirrolidin-1 -ila,

grupo 3-oxo-pirrolidin-1-ila,

grupo 4-hidroxipiperidin-1-ila,

grupo 4,4-difiuoropiperidin-1 -ila,

grupo 4-hidroximetilpiperidin-1 -ila,

grupo 4-carboxipiperidin-1-ila,

grupo 3-hidroxipiperidin-1-ila,grupo 4-carbamoilpiperidin-1 -ila,

grupo 4-aminopiperidin-1-ila,

grupo 4-dimetilaminopiperídin-1 -ila,

grupo 4-acetilaminopiperidin-1 -ila,

grupo 4-metilpiperazin-1-ila,

grupo 4-isopropilpiperazin-1 -ila,

grupo 4-acetilpiperazin-1-ila,

grupo 1,1-dioxotiomorfolin-4-ila,

grupo 3-oxo-piperidin-1-ila,

grupo 4-oxo-piperidin-1-ila,

grupo 2,3-di-hidroindoM-ila,

grupo 2,3-di-hidro[1,4]oxazin-1-ila, e

grupo 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[b]azepin-1 -ila.

Ainda preferivelmente, R5 e R6 não são átomos de hidrogênioao mesmo tempo. Mais preferivelmente, um de R5 e R6 é um átomo de hi-drogênio e o outro não é um átomo de hidrogênio.[R10 preferível]

R10 é preferivelmente

• um grupo Ci_6 alquila (o referido grupo C1.6 alquila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados degrupo hidroxila, grupo fenila e -NR26R27 em que R26 e R27 são iguais ou dife-rentes e cada um é um grupo C-|.6 alquila , ou R26 e R27 opcionalmente for-mam um grupo piperidila juntamente com o átomo de nitrogênio ligado aeles), ou

• um grupo piperidila (o referido grupo piperidila é opcionalmente substituídopor um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados de grupo Ci-6alquila e grupo -CO-C1-6 alquila).

R10 é mais preferivelmente

• um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados degrupo hidroxila, grupo fenila e -NR26R27 em que R26 e R27 são iguais ou dife-rentes e cada um é grupo Ci.6 alquila, ou R26 e R27 opcionalmente formamum grupo piperidila juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles), ou

• um grupo piperidin-4-ila (referido grupo piperidin-4-ila é opcionalmentesubstituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionadosde grupo C1-6 alquila e grupo -CO-C-i-6 alquila).

R10 é ainda preferivelmente

• um grupo C^6 alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados de grupo hidroxila, gru-po fenila e -NR26R27 em que R26 e R27 são iguais ou diferentes e cada um égrupo C1-6 alquila, ou R26 e R27 opcionalmente formam um grupo piperidilajuntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles), ou

• um grupo piperidin-4-ila (o referido grupo piperidin-4-ila é opcionalmentesubstituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionadosde grupo C^6 alquila e grupo -CO-C1-6 alquila).

R10 é particularmente preferivelmente

• grupo metila,

• grupo 2-hidroxietila,

• grupo 2-dimetilaminoetila,

• grupo 2-piperidin-1 -il-etila,

• grupo piperidin-4-ila,

• grupo 1-metil-piperidin-4-ila,

• grupo benzila, ou

• grupo 1 -acetil-piperidin-4-ila.[R11 preferível]

R11 é preferivelmente

• um grupo Ci.6 alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes a) a g):

a) um átomo de halogênio,

b) um grupo hidroxila,

c) -NR28R29 em que R28 e R29 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila , um grupo -CO-C-i-6alquila, grupo -CO-cicloalauila, ou grupo -S(=0)2-Ci-6 alquila,d) a grupo carbamoíla,

e) um grupo carboxila,

f) um grupo fenóxi, e

g) um grupo fluorofenila),

• um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes a) e b):

a) um grupo arila opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes átomos de halogênio, e

b) um grupo C-i-6 alquila opcionalmente substituído por um oumais grupos hidroxila),

• um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substituído por umou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):

a) um ou mais, iguais ou diferentes átomos de halogênio,

b) um grupo C-|.6 alquila opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes átomos de halogênio, e

c) um grupo C1-6 alcóxi),

• um grupo carboxila, ou

• um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio (o referi-do grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais, iguaisou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):

a) um grupo C-ι-β alquila ,

b) um grupo -CO-Ci.6 alquila, e

c) um grupo oxo).

R11 é mais preferivelmente

• um grupo C-i-6 alquila (o referido grupo Ci.6 alquila é substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a g):

a) um átomo de halogênio,

b) um grupo hidroxila,

c) -NR28R29 em que R28 e R29 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C1^ alquila , um grupo -CO-Ci.6alquila, grupo -CO-cicloalquila, ou grupo -S(=0)2-C-i-6 alquila,

d) a grupo carbamoíla,

e) um grupo carboxila,

f) um grupo fenóxi grupo, e

g) um grupo fluorofenila),

• um grupo ciclopropila (o referido grupo ciclopropila é opcionalmente subs-tituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes a) e b):

a) um grupo arila opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes átomos de halogênio, e

b) um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por um oumais grupos hidroxila),

• um grupo fenila (referido grupo fenila é opcionalmente substituído por umou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) ac):

a) um ou mais, iguais ou diferentes átomos de halogênio,

b) um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes átomos de halogênio, e

c) um grupo C1-6 alcóxi),

• um grupo carboxila, ou

• um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio selecio-nados de um grupo pirrolidinila e um grupo piperidila (o referido grupo hete-rocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentessubstituintes selecionados dos seguintes a) a c):

a) um grupo C1^ alquila ,

b) um grupo -CO-C1-6 alquila, e

c) um grupo oxo).

R11 é ainda preferivelmente

• um grupo C-|.6 alquila (o referido grupo C1^ alquila é substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a g):

a) um átomo de halogênio,

b) um grupo hidroxila,c) -NR28R29 em que R28 e R29 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila , um grupo -CO-C1-6alquila, grupo -CO-cicloalquila, ou grupo -S(=0)2-C-i-6 alquila,

d) um grupo carbamoíla,

e) um grupo carboxila,

f) um grupo fenóxi, e

g) um grupo fluorofenila),

• um grupo ciclopropila (o referido grupo ciclopropila é opcionalmente subs-tituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes a) e b):

a) um grupo arila opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes átomos de halogênio, e

b) um grupo Ci-6 alquila opcionalmente substituído por um oumais grupos hidroxila),

• um grupo fenila (referido grupo fenila é substituído por um ou mais, iguaisou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):

a) um ou mais, iguais ou diferentes átomos de halogênio,

b) um grupo Cv6 alquila opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes átomos de halogênio, e

c) um grupo C-|.6 alcóxi),

• um grupo carboxila, ou

• um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio selecio-nados de um grupo pirrolidin-2-ila e um grupo piperidin-4-ila (o referido gru-po heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais, iguais ou dife-rentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):

a) um grupo C1.6 alquila ,

b) um grupo -CO-C1-6 alquila, e

c) um grupo oxo).

R11 é particularmente preferivelmente

• grupo 2,2,2-trifluoroetila,

• grupo hidroximetila,

• grupo 3-hidróxi-propila,• grupo 2-hidróxi-1,1-dimetil-etila,

• grupo aminometila,

• grupo 2-amino-etila,

• grupo 1-amino-l-metil-etila,

· grupo 1-amino-2-metil-propila,

• grupo metilamino-metila,

• grupo dimetilamino-metila,

• grupo acetilamino-metila,

• grupo 1-acetilamino-etila,

· grupo 2-acetilamino-etila,

• grupo 1-acetilamino-1-metil-etila,

• grupo 1-acetilamino-2-metil-propila,

• grupo isobutirilamino-metila,

• grupo ciclopropanocarbonil-amino-metila,

· grupo metanossulfonilamino-metila,

• grupo 2-carbamoil-etila,

• grupo ciclopropila,

• grupo 1-(4-flúor-fenil)-ciclopropila,

• grupo 1-metil-ciclopropila,

- grupo 1-hidroximetil-ciclopropila,

• grupo pirrolidin-1-ila,

• grupo pirrolidin-2-ila,

• grupo piperidin-4-ila,

• grupo 1 -metil-pirrolidin-2-ila,- grupo 1 -metil-piperidin-4-ila,

• grupo 1 -acetil-pirrolidin-2-iia,

• grupo 1-acetil-piperidin-4-ila,

• grupo 2-carbóxi-2-metilpropila,

• grupo fenoximetila,

· grupo 2-clorofenila,

• grupo 3-clorofenila,

• grupo 4-clorofenila,• grupo carboxila,

• grupo 4-fluorobenzila,

• grupo 3-trifluorometilfenila,

• grupo 3-metoxifenila, ougrupo 5-oxo-pirrolidin-2-ila.

O sal do composto da presente invenção é preferivelmente umsal farmaceuticamente aceitável. O sal do composto da presente invençãorepresentado pela fórmula [1'] pode ser produzido por um método conven-cional. O sal do composto da presente invenção representado pela fórmula[1'] pode ser mencionado por composto de reação [1'] (a seguir composto[1'] e os sais destes devem também ser coletivamente referidos como ocomposto da presente invenção ) com, por exemplo, ácidos inorgânico talcomo ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromídrico e ossemelhantes; ácidos orgânicos tais como ácido oxálico, ácido malônico, áci-do cítrico, ácido fumárico, ácido lático, ácido málico, ácido suscínico, ácidotartárico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido glucônico, ácido ascór-bico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico e similares; basesinorgânicas tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxidode cálcio, hidróxido de magnésio, hidróxido de amônio e os semelhantes;bases orgânicas tais como metilamina, dietilamina, trietilamina, trietanolami-na, etilenodiamina, tris(hidroximetil)metilamina, guanidina, colina, cinconinae similares; aminoácidos tais como lisina, arginina, alanina e similares. Apresente invenção também abrange produtos contendo água, hidratos esolvatos do composto da presente invenção .

Além disso, o composto da presente invenção tem vários isôme-ros. Por exemplo, a forma Eea forma Z podem estar presentes como isô-meros geométricos, quando um átomo de carbono assimétrico estiver pre-sente, enantiômero e diastereômero estiverem presentes como estereoisô-meros com base neles, e tautômeros puderem também estar presentes.

Portanto, a presente invenção abrange todos estes isômeros e misturas de-les. Além disso, a presente invenção abrange, além do composto da pre-sente invenção, compostos de pró-fármacos e compostos de metabólitodestes compostos como compostos equivalentes.

Como aqui usado, o "pró-fármaco" é um derivado tendo um gru-po química ou metabolicamente decomposto, que mostra uma atividadefarmacêutica na decomposição por hidrólise ou solvólise, ou sob condiçõesfisiológicas. Um pró-fármaco é usado, por exemplo, para melhorar a absor-ção por administração oral ou direcionar o sítio objeto. Visto que o grupoquímica ou metabolicamente decomposto é, e quanto introduzido o grupoem um composto foi suficientemente estabelecido no campo de agentesfarmacêuticos, tais técnicas conhecidas podem ser empregadas em umapresente invenção. Como a porção a ser modificada para produzir um pró-fármaco, por exemplo, grupos funcionais altamente reativos tal como umgrupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo amino, um grupo tiol e simila-res no composto da presente invenção pode ser mencionado.

Por exemplo, um derivado em que um substituinte tal como gru-po -CO-C-i-6 alquila, grupo -CO2-C1.6 alquila, grupo -CONH- Ci.6 alquila, gru-po -CO-C2-6 alquenila, grupo -C02-C2.6 alquenila, grupo -CONH-C2-6 alqueni-la, grupo -CO-arila, grupo -C02-arila, grupo -CONH-arila, grupo -CO-heterocíclico, grupo -C02-heterocíclico, grupo -CONH-heterocíclico (o grupoC1-6 alquila, grupo C2.6 alquenila, grupo arila e grupo heterocíclico são cadaqual opcionalmente substituídos por átomo de halogênio, grupo C-i-6 alquila,grupo hidroxila, grupo C1-6 alcóxi, grupo carboxila, grupo amino, resíduo deaminoácido, -POaH2, -SO3H, resíduo de -CO-polietileno glicol, resíduo de -C02-polietileno glicol, resíduo de éter de monoalquila de -CO-polietileno gli-col, resíduo de éter de monoalquila de -C02-polietileno glicol e similares) eos semelhantes foram introduzidos em um grupo hidroxila pode ser mencionado.

Além disso, um derivado em que um substituinte tal como grupo-CO-C1-B alquila, grupo-C02- C1-6 alquila, grupo -CO-C2.6 alquenila, grupo -C02-C2-6 alquenila, grupo -CO-arila, grupo -C02-arila, grupo -CO-heterocíclico, grupo -C02-heterocíclico (o grupo Ci-6 alquila, grupo C2.6 al-quenila, grupo arila e grupo heterocíclico são cada qual opcionalmentesubstituídos por átomo de halogênio, grupo Ci.r alquila, grupo hidroxila, gru-po C1-6 alcóxi, grupo carboxila, grupo amino, resíduo de aminoácido, -PO3H2, -SO3H, resíduo de -CO-polietileno glicol, resíduo de -CCVpolietilenoglicol, resíduo de éter de monoalquila de -CO-polietileno glicol, resíduo deéter de monoalquila de -C02-polietileno glicol, -PO3H2 e similares) e os se-melhantes foram introduzidos em um grupo amino pode ser mencionado.

Além disso, um derivado em que um substituinte tal como grupoC1-6 alcóxi, grupo arilóxi (o grupo C-|.6 alcóxi e grupo arilóxi são cada qualopcionalmente substituídos por átomo de halogênio, grupo C1-6 alquila, gru-po hidroxila, C1-6 alcóxi grupo, grupo carboxila, grupo amino, resíduo de a-minoácido, -PO3H2, -SO3H, resíduo de polietileno glicol, resíduo de éter demonoalquila de polietileno glicol e os semelhantes) e os semelhantes foramintroduzidos em um grupo carboxila pode ser mencionado.

No acima, o grupo "heterocíclico" é um grupo heterocíclico mo-nocíclico saturado ou insaturado (incluindo insaturação parcial e completaunsaturação) de 5 membros ou 6 membros tendo, além de átomo de carbo-no, pelo menos um, preferivelmente 1 a 4, heteroátomos selecionados deátomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre, ou um grupode anel fundido dos heterociclos ou um grupo de anel fundido do heterocicloe um anel de carbono selecionado de benzeno, ciclopentano e ciclo-hexano.

Como o "grupo heterocíclico monocíclico saturado de 5 mem-bros ou 6 membros", por exemplo, grupo pirrolidinila, grupo tetra-hidrofurila,grupo tetra-hidrotienila, grupo imidazolidinila, grupo pirazolidinila, grupo 1,3-dioxolanila, grupo 1,3-oxatioranila, grupo oxazolidinila, grupo tiazolidinila,grupo piperidinila, grupo piperazinila, grupo tetra-hidropiranila, grupo tetra-hidrotiopiranila, grupo dioxanila, grupo morfolinila, grupo tiomorfolinila, grupo2-oxopirrolidinila, grupo 2-oxopiperidinila, grupo 4-oxopiperidinila, grupo 2,6-dioxopiperidinila e similares podem ser mencionados.

Como o "grupo heterocíclico monocíclico insaturado de 5 mem-bros ou 6 membros", por exemplo, grupo pirrolila, grupo furila, grupo tienila,grupo imidazolila, grupo 1,2-di-hidro-2-oxoimidazolila, grupo pirazolila, grupodiazolila, grupo oxazolila, grupo isoxazolila, grupo tiazolila, grupo isotiazolila,grupo triazolila (grupo 1,2,4- triazolila, grupo 1,2,3-triazolila), grupo tetrazoli-Ia, grupo 1,3,4-oxadiazolila, grupo 1,2,4-oxadiazolila, grupo 1,3,4-tiadiazolila, grupo 1,2,4-tiadiazolila, grupo furazanila, grupo piridila, grupopirimidinila, grupo 3,4-di-hidro-4-oxopirimidinila, grupo piridazinila, grupo pi-razinila, grupo 1,3,5-triazinila, grupo imidazolinila, grupo pirazolinila, grupooxazolinila (grupo 2-oxazolinila, grupo 3-oxazolinila, grupo 4-oxazolinila),grupo iso-oxazolinila, grupo tiazolinila, grupo isotiazolinila, grupo piranila,grupo 2-oxopiranila, grupo 2-oxo-2,5-di-hidrofuranila e grupo 1,1-dioxo-1H-isotiazolila podem ser mencionados.

Como o "grupo heterocíclico que é um anel fundido", por exem-pio, grupo indolila (por exemplo, grupo 4-indolila, grupo 7-indolila etc), grupoisoindolila, grupo 1,3-di-hidro-1,3-dioxoisoindolila, grupo benzofuranila (porexemplo, grupo 4-benzofuranila, grupo 7-benzofuranila etc), grupo indazoli-la, grupo isobenzofuranila, grupo benzotiofenila (por exemplo, grupo 4-benzotiofenila, grupo 7-benzotiofenila etc), grupo benzo-oxazolila (por e-xemplo, grupo 4-benzo-oxazolila, grupo 7-benzo-oxazolila etc), grupo ben-zimidazolila (por exemplo, grupo 4-benzimidazolila, grupo 7-benzimidazolilaetc), grupo benzotiazolila (por exemplo, grupo 4-benzotiazolila, grupo 7-benzotiazolila etc), grupo indolizinila, grupo quinolila, grupo isoquinolila, gru-po 1,2-di-hidro-2-oxoquinolila, grupo quinazolinila, grupo quinoxalinila, grupocinnolinila, grupo ftalazinila, grupo quinolizinila, grupo purila, grupo pteridini-la, grupo indolinila, grupo isoindolinila, 5,6,7,8- grupo tetra-hidroquinolila,grupo 1,2,3,4-tetra-hidroquinolila, grupo 2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolila,grupo benzo[1,3]dioxolila, grupo 3,4-metilenodioxipiridila, grupo 4,5-etilenodioxipirimidinila, grupo cromenila, grupo cromanila, grupo isocromani-Ia e similares podem ser mencionados.

A "composição farmacêutica" inclui, também o que é chamadouma "composição" compreendendo um ingrediente ativo como um agentefarmacêutico e um fármaco de combinação e similares, um agente de com-binação com outro fármaco, e similares. É desnecessário dizer que a com-posição farmacêutica da presente invenção pode coincidentemente ser u-sada com qualquer outro fármaco dentro da faixa aceitável em situaçõesclínicas. Portanto, a presente composição farmacêutica pode também serconsiderada uma composição farmacêutica a ser combinada com outro fármaco.

Além disso, a composição farmacêutica da presente invençãopode ser administrada não apenas a seres humanos porém também a ou-tros mamíferos (camundongo, rato, hamster, coelho, gato, cão, bovino, ca-valo, ovelha, macaco etc.)· Portanto, uma composição farmacêutica da pre-sente invenção é também útil como um produto farmacêutico para animais,sem falar para o homem.

O composto da presente invenção ou um sal do mesmo podeser misturado com um veículo farmaceuticamente aceitável, e administradooralmente ou parenteralmente como comprimido, pílula, pó, grânulo, suposi-tório, injeção, gotas oculares, líquido, cápsula, trocisco, aerossol, elixir, sus-pensão, emulsão, xarope e similares.

Como o "veículo farmaceuticamente aceitável", várias substân-cias portadoras orgânicas ou inorgânicas convencionalmente usadas comomateriais de preparação são empregadas, que são adicionadas como exci-piente, lubrificante, aglutinante, disintegrante, solvente, auxiliares de disso-lução, agentes de suspensão, agente de isotonicidade, tampão, agentecalmante e similares. Onde necessário, aditivos de preparação tais comoconservante, antioxidante, agente corante, agente adoçante e similares po-dem ser também usados. Como exemplos do acima mencionado excipiente,lactose, sacarose, D-manitol, amido, celulose cristalina, anidrido silícico levee similares podem ser mencionados. Como o lubrificante acima menciona-do, por exemplo, estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, sílicacoloidal e similares podem ser mencionados. Como exemplos do acimamencionado aglutinante, composto polímero tal como celulose cristalina,sacarose, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulo-se, polivinilpirrolidona e similares podem ser mencionados. Como exemplosdo acima mencionado disintegrante, amido, carboximetilcelulose, carboxi-metilcelulose de cálcio, croscarmelose sódica, carboximetil amido sódico esimilares podem ser mencionados. Como exemplos do acima mencionadosolvente, água para injeção, álcool, propileno glicol, macrogol, óleo de sé-samo, óleo de milho, ésteres de propileno glicol de ácidos graxos e simila-res podem ser mencionados. Como exemplos dos acima mencionados auxi-Iiares de dissolução, polietileno glicol, propileno glicol, D-manitol, benzoatode benzila, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato desódio, citrato de sódio e similares podem ser mencionados. Como exemplosdo acima mencionado agente de suspensão, tensoativos tais como trietano-lamina de estearila, Iaurila sulfato de sódio, ácido Iauril aminopropiônico,lecitina, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, monoestearato deglicerila e similares; álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelu-lose sódica, metilcelulose, hidroximetilcelulose e similares podem ser men-cionados. Como exemplos do acima mencionado agente de isotonicidade,cloreto de sódio, glicerol, D-manitol e similares podem ser mencionados.Como exemplos do acima mencionado tampão, tampões tais como fosfato,acetato, carbonato, citrato e similares, podem ser mencionados. Como e-xemplos do acima mencionado agente de mitigação, álcool benzílico e simi-lares podem ser mencionados. Como exemplos do acima mencionado con-servante, paraoxibenzoatos, clorobutanol, álcool benzílico, álcool de feneti-la, ácido desidroacético, ácido sórbico e similares podem ser mencionados.Como exemplos do acima mencionado antioxidante, sulfito, ácido ascórbicoe similares podem ser mencionados. Como exemplos do acima mencionadoagente adoçante, aspartame, sacarina sódica, estévia e similares podemser mencionados. Como exemplos do acima mencionado agente corante,corantes alimentares tal como Food Color Yellow No. 5, Food Color Red No.2 e Food Color Blue No. 2 e similares, cores Iacustres alimentares, oxido deferro e similares podem ser mencionados.

O "inibidor de 1ipHSD1" significa desaparecimento ou atenua-ção da atividade de 11pHSD1 especificamente inibindo a funão deste comouma enzima, e significa, por exemplo, inibição específica da função11PHSD1 sob as condições do Exemplo Experimental 1 abaixo menciona-do, e preferivelmente significa a concentração necessária para obter 50%de inibição de 11pHSD1 sob as condições do Exemplo Experimental 1 demenos do que 10 uM, preferivelmente menos do que 1 μΜ, mais preferível-mente menos do que 100 nM, e ainda mais preferivelmente menos do que10 nM.

A "patologia envolvendo glicocorticoide" significa, por exemplo,

(1) uma doença metabólica incluindo diabetes, resistência à in-sulina, complicações diabéticas, obesidade, hiperlipidemia, hipertensão oufígado adiposo,

(2) a síndrome metabólica,

(3) um evento vascular fatal incluindo infarto cardíaco ou apo-plexia cerebral,

(4) hiperorexia,

(5) uma doença neurodisfuncional incluindo disgnosia, doençasneurodegenerativas, distúrbios emocionais, esquizofrenia ou estimulação deapetite,

(6) uma doença associada com função imune diminuída,

(7) glaucoma, ou

(8) osteoporose

e similares.

Quando o composto da presente invenção é usado como o fár-maco para o tratamento ou profilaxia de patologia mostrando envolvimentode glicocorticoide, ele pode ser sistêmica ou topicamente, e oral ou parente-ralmente administrado. Embora a dose varie dependendo da idade, pesocorporal, condição, efeito do tratamento e similares, por exemplo, ela podeser generalmente administrada dentro da faixa de 0,1 mg a 1 g por adminis-tração a um adulto uma vez a diversas vezes ao dia. O composto da pre-sente invenção pode também ser usado como um fármaco para o tratamen-to ou profilaxia das doenças anteriormente mencionadas aqui, sem falar emseres humanos, em animais exceto seres humanos, particularmente mamí-feros. O mesmo aplica-se ao uso do composto da presente invenção comoum fármaco para o tratamento ou profilaxia de:

(1) uma doença metabólica incluindo diabetes, resistência à in-sulina, complicações diabéticas, obesidade, hiperlipidemia, hipertensão oufígado adiposo,(2) a síndrome metabólica,

(3) um evento vascular fatal incluindo infarto cardíaco ou apo-plexia cerebral,

(4) hiperorexia,

(5) uma doença neurodisfuncional incluindo disgnosia, doençasneurodegenerativas, distúrbios emocionais, esquizofrenia ou estimulação deapetite,

(6) uma doença associada com função imune diminuída,

(7) glaucoma, ou

(8) osteoporose e similares.

Para produzir uma preparação do composto da presente inven-ção tal como uma composição sólida ou composição líquida para adminis-tração oral, ou uma injeção para administração parenteral e similares, ocomposto pode ser misturado a aditivos tais como um diluente adequado,um agente dispersante, um adsorvente, um solubilizante e similares. Alémdisso, a composição farmacêutica da presente invenção pode ter forma co-nhecida tal como comprimido, pílula, pó, grânulo, supositório, injeção, gotasoculares, líquido, cápsula, trocisco, aerossol, elixir, suspensão, emulsão,xarope e similares.

Quando a composição farmacêutica da presente invenção é, porexemplo, uma preparação sólida tal como comprimido, pílula, pó, grânuloetc., o aditivo inclui, por exemplo, lactose, manitol, glicose, hidroxipropilcelu-lose, celulose microcristalina, amido, polivinilpirrolidona, aluminometassilica-to de magnésio, pó de anidrido silícico e similares. Quando um comprimidoou pílula deve ser preparado, um revestimento de película de substânciagastrossolúvel ou entérica tal como sacarose, gelatina, hidroxipropilcelulose,ou ftalato de hidroximetilcelulose etc. pode ser aplicada quando necessário,ou um comprimido de múltiplas camadas tendo duas ou mais camadas po-de ser produzido.

O composto, composição farmacêutica, ou fármaco da presenteinvenção pode ser usado em combinação com (a seguir a ser também refe-rido para uso combinado) outra composição farmacêutica ou fármaco (a se-guir a ser também referido como um fármaco de combinação).

A cronometragem de administração da composição farmacêuti-ca ou fármaco da presente invenção, e um fármaco de combinação não es-tá limitada, e eles podem ser administrados ao paciente de administraçãona forma de um fármaco combinado, simultaneamente administrado, ouadministrado de uma maneira em fases. Além disso, um agente farmacêuti-co que é caracteristicamente um kit contendo a composição farmacêutica oufármaco da presente invenção e um fármaco de combinação pode ser ad-ministrado. A dose do fármaco de combinação pode ser aquela clinicamenteempregada, que pode ser apropriadamente determinada dependendo dopaciente de administração, idade e peso corporal do paciente de adminis-tração, condição, tempo de administração, forma de dosagem, método deadministração, combinação e similares. O modo de administração do fárma-co de combinação não é particularmente limitado, e pode ser qualquer umcontanto que a composição farmacêutica ou fármaco da presente invenção,e um fármaco de combinação sejam combinados.

Um agente farmacêutico compreendendo 1 a 3 agentes selecio-nados dos seguintes (1) a (5) e o composto da presente invenção ou um saldo mesmo em combinação :

(1) Um agente para o tratamento ou profilaxia de hiperlipidemia,

(2) Um agente para o tratamento ou profilaxia de obesidade,

(3) Um agente para o tratamento ou profilaxia de diabetes,

(4) Um agente para o tratamento ou profilaxia de complicações diabéticas,

(5) Um agente para o tratamento ou profilaxia de hipertensãosignifica agentes farmacêuticos tais como um caso em que o "agente far-macêutico" é um fármaco combinado, um caso em que o "agente farmacêu-tico" é um kit contendo um fármaco contendo os referidos "1 a 3 agentesselecionados de (1) a (5)" e o fármaco contendo o composto da presenteinvenção, um caso em que o "agente farmacêutico" e o fármaco contendo ocomposto da presente invenção são administrados simultaneamente ou emcertos intervalos, e similares. Este agente farmacêutico é preferivelmenteum agente para o tratamento ou profilaxia de uma patologia envolvendo gli-cocorticoide.

Como o fármaco de combinação,

(1) Um agente para o tratamento ou profilaxia de hiperlipidemia,

(2) Um agente para o tratamento ou profilaxia de obesidade,

(3) Um agente para o tratamento ou profilaxia de diabetes,

(4) Um agente para o tratamento ou profilaxia de complicaçõesdiabéticas, e

(5) Um agente para o tratamento ou profilaxia de hipertensão,pode ser mencionado, e 1 a 3 agentes deles e o composto da presente in-venção podem ser usados em combinação.

Como o "agente para o tratamento ou profilaxia de hiperlipide-mia", por exemplo,

(1) fármacos de fibrato (agonistas de receptor de PPARa),

(2) agonistas de receptor de PPAR-δ,

(3) inibidores de proteína de transferência de triglicerídeo microssômico,

(4) inibidores de proteína de transferência de éster de colesterila (CETP),

(5) fármacos de estatina (inibidores de HMG-CoA redutase),

(6) resinas de permuta de ânion,

(7) probucol,

(8) fármacos de ácido nicotínico,

(9) fitosterol,

(10) indutores de apolipoproteína-A1 (Apo-A1),

(11) ativadores de lipoproteína Iipase (LPL),

(12) inibidores de endotelial lipase,

(13) ezetimibe,

(14) inibidores de IBAT,

(15) inibidores de esqualeno sintase,

(16) inibidores de ACAT,(17) agonistas de receptor de LXR1

(18) agonistas de receptor de FXR1

(19) antagonistas de receptor de FXR1 e

(20) agonistas de adenosina A1

podem ser mencionados, e especificamente, clofibrato, bezafibrato, fenofi-brato, lovastatina, sinvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, pi-tavastatina, rosuvastatina, cerivastatina, colestiramina, colestimida, nicotina-to de tocoferol, nicomol, niceritrol, soisterol, gama orizanol e similares po-dem ser mencionados.

Como o "agente para o tratamento ou profilaxia de obesidade",por exemplo,

(1) fármacos de leptina,

(2) inibidores de Iipase pancreática,

(3) inibidores de recaptação de serotonina de noradrenalina,

(4) antagonistas de receptor de canabinoide,

(5) inibidores de recaptação de monoamina,

(6) inibidores de diacilglicerol aciltransferase (DGAT),

(7) antagonistas de receptor de polipeptídeo insulinotrópico de-pendente de glicose (GIP),

(8) agonistas de receptor de leptina,

(9) agonistas do subtipo 3 de receptor de bombesina (BRS-3),

(10) inibidores de perilipin,

(11) inibidores de acetil-CoA carboxilase 1 (ACC1),

(12) inibidores de acetil-CoA carboxilase 2 (ACC2),

(13) inibidores de ácido graxo sintase,

(14) inibidores de sn-1-acil-glicerol-3-fosfato aciltransferase (AGPAT),

(15) inibidores de fosfolipase A2 pancreática (pPLA2),

(16) agonistas de receptor de melanocortina (MC),

(17) antagonistas de receptor de neuropeptídeo Y5 (NPY5),

(18) indutores ou ativadores de proteína de não acoplamento (UCP)1(19) ativadores de carnitina O-palmitoiltransferase 1 (CPT-1),

(20) agonistas de CCK1 (CCKA)1

(21) Fator Neurotrófico Ciliar (CNTF),

(22) agonistas de CRF 2,

(23) antagonistas de receptor de neuropeptídeo Y2 (NPY2),

(24) antagonistas de receptor de neuropeptídeo Y4 (NPY4),

(25) beta agonistas de receptor de hormônio da tireoide,

(26) hormônios de crescimento,

(27) inibidores de Iiase de citrato de ATP ,

(28) antagonistas de 5-HT6, e

(29) agonistas de 5-HT2C

podem ser mencionados, e especificamente, leptina, ou orlistat, sibutramina,rimonabant, e mazindol e similares podem ser mencionados.

Como o "agente para o tratamento ou profilaxia de diabetes",por exemplo,

(1) preparações de insulina (injeção),

(2) preparações orais de insulina de baixo peso molecular,

(3) agonistas de receptor de sulfoniluréia (agentes SU),

(4) secretagogos de insulina de não-sulfoniluréia (agentes de SU),

(5) abridores de canal de ATP dependente de potássio (KATP),

(6) inibidores de α glicosidase,

(7) inibidores de α amilase,

(8) sensibilizantes de insulina,

(9) agonistas de receptor de tGLP-1 de baixo peso molecular,

(10) análogos de peptídeo de tGLP-1,

(11) inibidores de dipeptidil peptidase IV (DPP-IV),

(12) antagonistas de receptor de glucagon,

(13) antagonistas de receptor de glicocorticoide,

(14) biguanidas,

(15) inibidores de SGLUT1

(16) inibidores de frutose-1,6-bisfosfatase (FBPase)1(17) inibidores de glicogênio sintase cinase 3 (GSK-3),

(18) inibidores de fosfoenolpiruvato carboxicinase (PEPCK),

(19) inibidores de proteína tirosina fosfatase 1B (PTPase 1B),

(20) inibidores de inositol fosfatase contendo o domínio SH2(SHIP2),

(21) inibidores de glicogênio fosforilase (GP)1

(22) ativadores de glicocinase,

(23) agonistas de receptor de GPR40,

(24) inibidores de piruvato desidrogenase (PDHK)1

(25) inibidores de glutamina:fructose-6-fosfato aminotransferase (GFAT)1

(26) antioxidantes; recuperadores de oxido nítrico,

(27) inibidores de carnitina O-palmitoiltransferase 1 (CPT-1),

(28) fatores de liberação de hormônio de crescimento (GHRF)1

(29) inibidores de triacilglicerol Iipase (lipase sensível a hormônio),

(30) agonistas de receptor de PPAR γ,

(31) antagonistas de receptor de PPARy1

(32) agonistas de receptor de PPARa/γ,

(33) ativadores de proteína cinase ativada por AMP (AMPK)1

(34) agonistas de receptor de adiponectina, e

(35) agonistas de receptor de β3 adrenalinapodem ser mencionados, e especificamente, insulina, tolbutamida, glicopi-ramida, aceto-hexamida, clorpropamida, glibuzol, glibenclamida, gliclazida,glimepirida, mitiglinida, repaglinida, nateglinida, voglibose, acarbose, migli-tol, maleato de rosiglitazona, cloridrato de metformina, cloridrato de pioglita-zona, cloridrato de buformina e similares podem ser mencionados.

Como o "agente para o tratamento ou profilaxia de complica-ções diabéticas", por exemplo,

(1) inibidor de proteína cinase Cp (PKCp),

(2) antagonista de receptor de angiotensina II,

(3) inibidor de aldose redutase,(4) inibidor de enzima conversora de angiotensina (ACE)1

(5) inibidores de produção de produtos finais de glicação avan-çada (AGE),

(6) agentes terapêuticos para neuropatia, e

(7) agentes terapêuticos para nefropatia diabéticapodem ser mencionados, e especificamente, epalrestat (kinedak), cloridratode mexiletina, cloridrato de imidaprila e similares podem ser mencionados.

Como o "agente para o tratamento ou profilaxia de hipertensão",por exemplo,

(1) diuréticos de tiazida,

(2) diuréticos semelhantes à tiazida,

(3) diuréticos de alça,

(4) diuréticos de manutenção K,

(5) β bloqueadores,

(6) α,β bloqueadores,

(7) α bloqueadores,

(8) neurossupressores simpáticos centrais,

(9) neurossupressores simpáticos periféricos (preparações rauwolfia),

(10) antagonista de Ca (benzotiazepina),

(11) antagonistas de Ca (di-hidropiridina),

(12) vasodilatadores,

(13) inibidores de enzima conversora de angiotensina (ACE),

(14) antagonistas de receptor de angiotensina II,

(15) fármaco de nitrato,

(16) antagonistas de receptor de ETA de endotelina,

(17) inibidores de enzima conversora de endotelina; inibidoresde Neprilisina,

(18) prostaglandina; agonistas de FP prostanoide,

(19) inibidores de renina,

(20) realçadores de expressão de NOS3; análogos de prostaciclina,(21) inibidores de fosfodiesterase V (PDE5A),

(22) análogos de prostaciclina, e

(23) antagonistas de aldosterona,

podem ser mencionados, e especificamente, hidroclorotiazida, triclormetia-zida, benzilhidroclorotiazida, meticrane, indapamida, tripamida, clortalidona,mefrusida, furosemida, espironolactona, triantereno, atenolol, fumarato bi-soprolol, cloridrato de betaxolol, cloridrato de bevantolol, tartarato de meto-prolol, cloridrato de acebutolol, cloridrato de celiprolol, nipradilol, cloridratode tilisolol, Nadolol, cloridrato de propranolol, cloridrato de indenolol, clori-drato de carteolol, pindolol, pindolol preparação de liberação controlada,cloridrato de bunitrolol, sulfato de penbutolol, malonato de bopindolol, clori-drato de amosulalol, cloridrato de arotinolol , carvedilol, cloridrato de Iabeta-lol, urapidila, cloridrato de terazosina, mesilato de doxazosina, cloridrato debunazosina, cloridrato de prazosina, mesilato de fentolamina, cloridrato declonidina, cloridrato de guanfacina, acetato de guanabenz, metildopa, reser-pina, rescinamina, besilato de anlodipina, aranidipina, cloridrato de efonidi-pina, cilnidipina, cloridrato de nicardipina, nisoldipina, nitrendipina, nifedipi-na, preparação de liberação controlada de nifedipina, nilvadipina, cloridratode barnidipina, felodipina, cloridrato de benidipina, cloridrato de manidipina,azelnidipina, cloridrato de diltiazem, cloridrato de hidrazina, cloridrato detodoralazina, budralazina, cadralazina, captoprila, maleato de enalaprila,alaceprila, cloridrato de delaprila, cilazaprila, lisinoprila, cloridrato de bena-zeprila, cloridrato de imidaprila, cloridrato de temocaprila, cloridrato de qui-naprila, trandolaprila, erbumina de perindoprila, candesartancilexetila, val-sartan, termisartan, olmesartan medoxomila, nitroprussiato de sódio, nitro-glicerina e similares podem ser mencionados.

Como o fármaco de combinação, um fármaco que aumenta onível de glicocorticoide sangüíneo, tal como corticosteroide adrenal e simila-res, pode ser mencionado. O glicocorticoide sangüíneo significa não apenasglicocorticoides endógenos, tais como corticosterona, cortisol e similares,porém também glicocorticoides exógenos devido à administração de corti-costeroide adrenal. Um a três agentes deste e o composto da presente in-venção podem ser usados em combinação.

Alguns exemplos dos métodos de produção dos compostos dapresente invenção são mostrados no seguinte. Entretanto, os métodos deprodução dos compostos da presente invenção não são limitados a estesExemplos. Mesmo na ausência de descrição no método de produção, pro-dução eficiente pode ser fornecida, quando necessário, introduzindo umgrupo de proteção em um grupo funcional seguido por desproteção em umaetapa subsequente, mudando a ordem das respectivas etapas. Como o gru-po de proteção, por exemplo, um grupo de proteção carbóxi (aqui, o grupode proteção carbóxi significa aqueles geralmente usados no campo de quí-mica sintética ou orgânica, tal como grupo metila, grupo etila, grupo propila,grupo terc-butila, grupo benzila, grupo p-metoxibenzila e similares, que sãona forma de ésteres capazes de serem facilmente induzidos a ácido carbo-xílico por hidrólise, hirogenação catalítica e similares), um grupo de prote-ção amino (aqui, o grupo de proteção amino significa aqueles geralmenteusados no campo de química de síntese orgânica, tais como grupo terc-butoxicarbonila, grupo benziloxicarbonila, grupo benzila e similares, que po-dem ser facilmente induzidos a um grupo amino por hidrólise, hidrogenaçãocatalítica e similares), um grupo de proteção hidroxila (aqui, o grupo de pro-teção grupo hidroxila significa aqueles geralmente usados no campo dequímica de síntese orgânica, tais como grupo tetra-hidropiranila, grupo me-toximetila, grupo metoxietoximetila, grupo benziloximetila, grupo benzila,grupo p-metoxibenzila, grupo p-nitrobenzila, grupo trimetilsilila, grupo t-butildimetilsilila, grupo acetila, grupo benzoíla, grupo alila, grupo t-butila esimilares, que podem ser facilmente induzidos a um grupo hidroxila por hi-drólise, hidrogenação catalítica e similares), e similares podem ser mencio-nados. A preparação após a reação em cada etapa pode ser aplicada porum método típico, em que o isolamento e purificação é realizado por sele-ção ou combinando métodos convencionais como necessário, tais comocristalização, recristalização, cromatografia de sílica-gel, HPLC preparativa e similares.

Método de Produção 1No composto [1'] da presente invenção, um composto em que -

X- é -NH- pode ser produzido pelas seguintes etapas.

<formula>formula see original document page 162</formula>

Etapa 1

<formula>formula see original document page 162</formula>

Etapa 2

<formula>formula see original document page 162</formula>

Etapa 3

<formula>formula see original document page 162</formula>

Etapa 4

<formula>formula see original document page 162</formula>

Etapa 5

<formula>formula see original document page 162</formula>

em que R' é um grupo de proteção carbóxi (aqui, o grupo de proteção car-bóxi significa aqueles geralmente usados no campo de química de sínteseorgânica, tais como grupo metila, grupo etila, grupo propila, grupo terc-butila, grupo benzila, grupo p-metoxibenzila e similares), que é na forma deésteres capazes de serem facilmente induzidos a ácido carboxílico por hi-drólise, hidrogenação catalítica e similares, R" é um grupo de proteção ami-no (aqui, o grupo de proteção amino significa aqueles geralmente usados nocampo de química de síntese orgânica, tais como grupo terc-butoxicarbonila, grupo benziloxicarbonila, grupo benzila e similares) que po-de ser facilmente removido por hidrólise, hidrogenação catalítica e similares,e outross símbolos são como definido acima.

Etapa 1

O composto (3) pode ser obtido reagindo-se β-cetoéster (1) sin-tetizado por um método conhecido com dimetilformamida dimetilacetal (2)em um solvente ou na ausência de um solvente. Como o solvente, metanol,etanol, benzeno, tolueno, xileno, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, N1N-dimetilformamida, e um solvente misto destes e similares podem ser men-cionados. A temperatura de reação é geralmente 20°C a 250°C. O tempo dereação é geralmente 1 hora a 24 horas. A quantidade de dimetilformamidadimetilacetal (2) a ser usada é geralmente cerca de 1,5 - cerca de 3 mol,por 1 mol de β-cetoéster (1). A quantidade do solvente a ser usada não éparticularmente limitada e pode ser apropriadamente determinada depen-dendo do tipo e a quantidade de uso do substrato de reação (β-cetoéster (1)e dimetilformamida dimetilacetal (2)), temperatura de reação, tempo de rea-ção e similares (o mesmo aplica-se a uma quantidade do solvente a ser u-sada em cada etapa a ser explicada abaixo).

Etapa 2: Etapa para construir anel de pirazol

O composto (5) é obtido reagindo-se hidrazina (4) sintetizadapor um método conhecido com composto (3) em um solvente. Como o sol-vente, metanol, etanol, n-propanol, n-butanol, isopropanol, acetonitrila, éterde dietila, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, Ν,Ν-dimetilformamida, diclorome-tano, clorofórmio, benzeno, tolueno, xileno, e um solvente misto destes esimilares podem ser mencionados. A temperatura de reação é geralmente20°C a 250°C. O tempo de reação é geralmente de 1 hora a 24 horas. Aquantidade de hidrazina (4) a ser usada é geralmente de cerca de 1 - cercade 2 mois, por 1 mol de composto (3). Quando hidrazina (4) é um sal, a rea-ção é realizada na presença de uma base (a quantidade da base a ser usa-da é geralmente de cerca de 1 a cerca de 2 mois, por 1 mol de composto(3)), tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbo-nato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, acetato de sódio, acetato depotássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, trieti-lamina, Ν,Ν-di-isopropiletilamina, piridina e similaresEtapa 3: Etapa de desproteção de grupo de proteção carboxila

O composto (6) é obtido eliminando-se o grupo de proteção car-boxila R' de composto (5) por um método conhecido.

Etapa 4: Etapa de Amidação

O composto (8) é obtido reagindo-se o composto (6) com amina(7) em um solvente na presença de um agente de condensação e um aditi-vo. Como o agente de condensação, diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC)1 clori-drato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (WSC-HCI), di-isopropilcarbodi-imida, 1,1'-carbonildi-imidazol (CDI), azida de difenilfosforila(DPPA) e os semelhantes podem ser mencionados. Como o aditivo, 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), Imida N-hidroxissucínico (HOSu)1 4-dimetilaminopiridina (DMAP) e os semelhantes podem ser mencionados.

Como o solvente, diclorometano, clorofórmio, acetonitrilo, tetra-hidrofurano,1,4-dioxano, Ν,Ν-dimetilformamida, e um solvente misto destes e similarespodem ser mencionados. A temperatura de reação é geralmente 20°C a100°C. O tempo de reação é geralmente 1 hora a 24 horas. A quantidade deamina (7) a ser usada é geralmente de cerca de 1 - a cerca de 1,5 mol por 1mol de composto (6). Além disso, a quantidade do agente de condensaçãoe do aditivo a ser usada é geralmente de cerca de 1 - a cerca de 1,5 mol e acerca de 1 - a cerca de 1,5 mol, respectivamente, por 1 mol de composto(6). Quando a amina (7) é um sal, a reação é realizada na presença de umabase tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbo-nato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, acetato de sódio, acetato depotássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, trieti-lamina, Ν,Ν-di-isopropiletilamina, piridina e similares. Alternativamente, áci-do carboxílico (6) pode ser induzido a um haleto ácido ou um anidrido deácido misto e reagido com amina (7) na presença de uma base. A quantida-de da base a ser usada é geralmente de cerca de 1 - a cerca de 1,5 mol por1 mol de composto (6).

Etapa 5: Etapa de desproteção de grupo de proteção amino

O composto (9) é obtido eliminando-se o grupo de proteção a-mino R" de composto (8) por um método conhecido. Quando necessário, elepode ser convertido em um sal por um método conhecido.

Método de Produção 2

No composto [1'] da presente invenção , um composto em que -X- é -N(R1)- e R1 é -CONR5R6 em que R5 é um átomo de hidrogênio podeser produzido pelas seguintes etapas.

<formula>formula see original document page 164</formula>em que cada símbolo é como definido acima.

Etapa 1: Etapa de Ureação

1) Quando R6 é diferente de hidrogênio

O composto (11) é obtido reagindo-se o composto (9) com iso-cianato (10) em um solvente. Como o solvente, acetonitrilo, éter de dietila,tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila,diclorometano, clorofórmio, benzeno, tolueno, xileno, e um solvente mistodestes e similares podem ser mencionados. A temperatura de reação é ge-ralmente 0°C a 100°C. O tempo de reação é geralmente 1 hora a 24 horas.

A quantidade de isocianato (10) a ser usada é geralmente de cerca de 1 acerca de 2 mois por 1 mol de composto (9). Quando a amina (9) é um sal, areação é realizada na presença de uma base tal como trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, piridina e similares (a quantidade da base a ser usada égeralmente de cerca de 1 a cerca de 2 mol por 1 mol de composto (9)). Al-ternativamente, o composto (9) pode ser reagido com 1,1'-carbonildi-imidazol (CDI) (A quantidade de CDI a ser usada é geralmente de cerca de1 - a cerca de 3 mois por 1 mol de composto (9)), e em seguida reagido coma correspondente amina.

Quando R6 é um grupo alquila, grupo cicloalquila, grupo arila,grupo heterocíclico etc. tendo um grupo funcional, ele pode ser apropriada-mente protegido com um grupo de proteção e, após ureação, desprotegido.

Quando o grupo alquila, grupo cicloalquila, grupo arila, grupo heterocíclico esimilares têm substituintes, eles podem ser convertidos, após ureação, emoutros grupos funcionais por métodos conhecidos. Por exemplo, a conver-são do grupo hidroxila em grupo alcóxi ou cetona, do grupo amino em grupoalquilamino, grupo alquilcarbonilamino ou grupo alquilsulfonilamino, do gru-po alcoxicarbonila em grupo carboxila, grupo aminocarbonila, grupo alqui-Iaminocarbonila ou grupo hidroximetila, e de sulfóxido ou sulfeto em sulfonapode ser mencionada.

2) Quando R6 é hidrogênio

O composto (11) é obtido reagindo-se o composto (9) com cia-nato em um solvente. Como o solvente, acetonitrilo, éter de dietila, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, Ν,Ν-dimetilformamida, água, ácido acético, e umsolvente misto destes e similares podem ser mencionados. A temperaturade reação é geralmente O0C a 100°C. O tempo de reação é geralmente 1hora a 24 horas. A quantidade de cianato a ser usada é geralmente de cer-ca de 1 - a cerca de 10 mois, por 1 mol de composto (9). Quando a amina(9) é um sal, a reação é realizada na presença de uma base tal como car-bonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, hi-drogenocarbonato de potássio, acetato de sódio, acetato de potássio, hidró-xido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de Iitio1 trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, piridina e similares (a quantidade da base a ser usada égeralmente de cerca de 1 a cerca de 2 mois, por 1 mol de composto (9)).

Método de Produção 3

O composto da presente invenção [1'] em que -X- é -N(R1)- e R1é -CONR5R6 pode ser produzido pelas seguintes etapas.

<formula>formula see original document page 166</formula>

em que cada símbolo é como definido acima.

Etapa 1: Etapa de FenilcarbamaçãoO composto (13) é obtido reagindo-se o composto (9) com clo-roformiato de 4-nitrofenila (12) em um solvente na presença de uma base.Como o solvente, acetonitrilo, éter de dietila, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano,Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, diclorometano, clorofórmio,benzeno, tolueno, xileno, e um solvente misto destes e similares podem sermencionados. Como a base, trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, piridina esimilares podem ser mencionados. A temperatura de reação é geralmenteO0C a 100°C. O tempo de reação é geralmente 1 hora a 24 horas. A quanti-dade de cloroformiato de 4-nitrofenila (12) a ser usada é geralmente de cer-ca de 1 a cerca de 2 mois por 1 mol de composto (9). A quantidade da basea ser usada é geralmente de cerca de 1 a cerca de 2 mois, por 1 mol decomposto (9). Quando a amina (9) é um sal, a reação é realizada com a ba-se em uma quantidade de cerca de 2 - a cerca de 4 mois por 1 mol de com-posto (9).

Etapa 2: Etapa de Ureação

O composto (11) é obtido reagindo-se intermediário de fenilcar-bamato (13) com amina (14) em um solvente. Como o solvente, acetonitrilo,éter de dietila, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, Ν,Ν-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetila, diclorometano, clorofórmio, benzeno,tolueno, xileno, e um solvente misto destes e similares podem ser mencio-nados. A temperatura de reação é geralmente 0°C a 150°C. O tempo dereação é geralmente de 1 hora a 24 horas. A quantidade de amina (14) aser usada é geralmente de cerca de 1 - a cerca de 3 mois por 1 mol de com-posto (9). Quando a amina (14) é um sal, a reação é realizada na presençade uma base tal como trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, piridina e simi-lares (a quantidade da base a ser usada é geralmente de cerca de 1 - a cer-ca de 3 mois por 1 mol de composto (13)).

Como um método diferente, como mostrado na fórmula 2), ocomposto (15) é obtido na Etapa 1 reagindo-se amina (14) com cloroformia-to de 4-nitrofenila (12) em um solvente, e o composto (15) é reagido comamina (9) na Etapa 2 para fornecer o composto (11).

Além disso, outro cloroformiato ou 1,1'-carbonildi-imidazol (CDI)pode ser usado em lugar de cloroformiato de 4-nitrofenila (12).

Quando R5 e/ou R6 são/é grupo alquila, grupo cicloalquila, grupoarila, grupo heterocíclico etc. tendo um grupo funcional, eles são apropria-damente protegidos com um grupo de proteção e, após ureação, desprote-gido. Quando o grupo alquila, grupo cicloalquila, grupo arila, grupo heterocí-clico e similares têm substituinte(s), eles podem ser convertidos em outrosgrupos funcionais após ureação por um método conhecido. Por exemplo,conversão do grupo hidroxila em grupo alcóxi ou cetona, do grupo aminoem grupo alquilamino, grupo alquilcarbonilamino ou grupo alquilsulfonilami-no, do grupo alcoxicarbonila em grupo carboxila, grupo aminocarbonila,grupo alquilaminocarbonila ou grupo hidroximetila, e de sulfeto em sulfonaou sulfóxido pode ser mencionada.

Método de Produção 4

No composto [1'] da presente invenção, um composto em que -X- é -N(R1)-, R1 é -CONR5R6 em que R5 é um átomo de hidrogênio, e R6=-S(=0)2R9) pode ser produzido pelas seguintes etapas.

<formula>formula see original document page 168</formula>

em que cada símbolo é como definido acima.

Etapa 1: Etapa de Sulfonilureiação

O composto (17) é obtido reagindo-se o composto (9) com sul-fonilisocianato (16) em um solvente. Como o solvente, acetonitrilo, éter dedietila, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido dedimetila, diclorometano, clorofórmio, benzeno, tolueno, xileno, e um solventemisto destes e similares podem ser mencionados. A temperatura de reaçãoé geralmente O0C a 100°C. O tempo de reação é geralmente de 1 hora a 24horas. A quantidade de sulfonilisocianato (16) a ser usada é geralmente decerca de 1 a cerca de 2 mois por 1 mol de composto (9). Quando a amina(9) é um sal, a reação é realizada na presença de uma base tal como trieti-lamina, N,N-di-isopropiletilamina, piridina e similares (a quantidade da basea ser usada é geralmente de cerca de 1 a cerca de 2 mois por 1 mol decomposto (9)).

Método de Produção 5

No composto [1'] da presente invenção, um composto em que -X- é -N(R1)- e R1 é -COOR10 pode ser produzido pelas seguintes etapas.

<formula>formula see original document page 169</formula>

em que cada símbolo é como definido acima.

Etapa 1: Etapa de Carbamação

O composto (20) é obtido reagindo-se o composto (9) com clo-rocarbonato (18) ou carbonato (19) na presença de uma base, em um sol-vente ou sem solvente. Como o solvente, acetonitrilo, éter de dietila, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, diclo-rometano, clorofórmio, benzeno, tolueno, xileno, e um solvente misto destese similares podem ser mencionados. Como a base, trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, piridina e similares podem ser mencionados. A tempera-tura de reação é geralmente O0C a 150°C. O tempo de reação é geralmente1 hora a 24 horas. A quantidade de clorocarbonato (18) ou carbonato (19) aser usada é geralmente de cerca de 1 a cerca de 2 mois por 1 mol de com-posto (9). A quantidade da base a ser usada é geralmente de cerca de 1 acerca de 2 mois por 1 mol de composto (9). Quando a amina (9) é um sal, areação é realizada com a base em uma quantidade de cerca de 2 - a cercade 4 mois por 1 mol de composto (9).Quando R10 é grupo alquila, grupo cicloalquila, grupo arila, gru-po heterocíclico etc. tendo um grupo funcional, eles são apropriadamenteprotegidos com um grupo de proteção e, após carbamação, desprotegido.Quando o grupo alquila, grupo cicloalquila, grupo arila, grupo heterocíclico esimilares têm substituinte(s), eles podem ser convertidos em outros gruposfuncionais após carbamação por um método conhecido. Por exemplo, con-versão do grupo hidroxila em grupo alcóxi ou cetona, do grupo amino emgrupo alquilamino, grupo alquilcarbonilamino ou grupo alquilsulfonilamino,do grupo alcoxicarbonila em grupo carboxila, grupo aminocarbonila, grupoalquilaminocarbonila ou grupo hidroximetila, e de sulfeto em sulfona ou sul-fóxido pode ser mencionada.

Como um método diferente, como mostrado na fórmula 2), ointermediário de fenilcarbamato (13) obtido no Método de Produção 3, Eta-pa 1 é reagido com álcool (21) em um solvente, na presença de uma basepara fornecer o composto (20). Como o solvente, acetonitrilo, éter de dietila,tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, Ν,Ν-dimetilformamida, N-metilpirrolidona,sulfóxido de dimetila, diclorometano, clorofórmio, benzeno, tolueno, xileno, eum solvente misto destes e similares podem ser mencionados. Como a ba-se, hidreto de sódio, hidreto de potássio, carbonato de sódio, carbonato depotássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, trieti-lamina, N,N-di-isopropiletilamina, piridina e similares podem ser menciona-dos. A temperatura de reação é geralmente de 0°C a 150°C. O tempo dereação é geralmente de 1 hora a 24 horas. A quantidade de álcool (21) a serusada é geralmente de cerca de 1 a cerca de 3 mois por 1 mol de interme-diário de fenilcarbamato (13). A quantidade da base a ser usada é geral-mente de cerca de 1 a cerca de 2 mois por 1 mol de intermediário de fenil-carbamato (13).

Quando R10 é grupo alquila, grupo cicloalquila, grupo arila, gru-po heterocíclico etc. tendo um grupo funcional, eles são apropriadamenteprotegidos com um grupo de proteção e, após carbamação, desprotegido.Quando o grupo alquila, grupo cicloalquila, grupo arila, grupo heterocíclico esimilares têm substituinte(s), eles podem ser convertidos em outros gruposfuncionais após carbamação por um método conhecido. Por exemplo, con-versão do grupo hidroxila em grupo alcóxi ou cetona, do grupo amino emgrupo alquilamino, grupo alquilcarbonilamino ou grupo alquilsulfonilamino,do grupo alcoxicarboniia em grupo carboxila, grupo aminocarbonila, grupoalquilaminocarbonila ou grupo hidroximetila, e de sulfeto em sulfona ou sul-fóxido pode ser mencionada.

Método de Produção 6

No composto [1'] da presente invenção , um composto em que -X- é -N(R1)-, e R1 é -COR11 pode ser produzido pelas seguintes etapas.

<formula>formula see original document page 171</formula>

em que cada símbolo é como definido acima.

Etapa 1: Etapa de Amidação

O composto (23) é obtido reagindo-se o composto (9) com ácidocarboxílico (22) em um solvente na presença de um agente de condensaçãoe um aditivo. Como o agente de condensação, diciclo-hexilcarbodi-imida(DCC), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (WSC-HCI),di-isopropilcarbodi-imida, 1,1'-carbonildi-imidazol (CDI), azida de difenilfos-forila (DPPA) e os semelhantes podem ser mencionados. Como o aditivo, 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), Imida N-hidroxissucínico (HOSu), 4-dimetilaminopiridina (DMAP) e os semelhantes pode ser mencionado. Comoo solvente, diclorometano, clorofórmio, acetonitrilo, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, Ν,Ν-dimetilformamida, e um solvente misto destes e similares po-dem ser mencionados. A temperatura de reação é geralmente 20°C a100°C. O tempo de reação é geralmente 1 hora a 24 horas. A quantidade deácido carboxílico (22) a ser usada é geralmente de cerca de 1 a cerca de1,5 mol por 1 mol de composto (9). Além disso, a quantidade do agente decondensação e do aditivo a ser usada é geralmente de cerca de 1 a cercade 1,5 mol e a cerca de 1 a cerca de 1,5 mol, respectivamente, por 1 mol decomposto (9). Quando o composto (9) é um sal, a reação é realizada napresença de uma base tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio,hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, acetato desódio, acetato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidró-xido de lítio, trietilamina, Ν,Ν-di-isopropiletilamina, piridina e similares. Alémdisso, ácido carboxílico (22) pode ser induzido a um haleto ácido ou um ani-drido de ácido misto e reagido com composto (9) na presença de uma base.A quantidade da base a ser usada é geralmente de cerca de 1 a cerca de1,5 mol por 1 mol de composto (9).

Quando R11 é grupo alquila, grupo cicloalquila, grupo arila, gru-po heterocíclico etc. tendo um grupo funcional, eles são apropriadamenteprotegidos com um grupo de proteção e, após amidação, desprotegido.Quando o grupo alquila, grupo cicloalquila, grupo arila, grupo heterocíclico esimilares têm substituinte(s), eles podem ser convertidos em outros gruposfuncionais após amidação por um método conhecido.

Por exemplo, conversão do grupo hidroxila em grupo alcóxi oucetona, do grupo amino em grupo alquilamino, grupo alquilcarbonilamino ougrupo alquilsulfonilamino, do grupo alcoxicarbonila em grupo carboxila, gru-po aminocarbonila, grupo alquilaminocarbonila ou grupo hidroximetila, e desulfeto em sulfona ou sulfóxido pode ser mencionada.

Método de Produção 7

No composto [1'] da presente invenção , um composto em que -X- é -N(R1)- e R1 é grupo C-i-6 alquila ou cicloalquila pode ser produzido pe-las seguintes etapas.

<formula>formula see original document page 172</formula>

em que X' é um átomo de halogênio e outross símbolos são como definidoacima.Etapa 1: Etapa de N-alquilação

Composto (25) é obtido reagindo-se o composto (9) com haletode alquila (24) em um solvente na presença de uma base. Como a base,carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio,hidrogenocarbonato de potássio, acetato de sódio, acetato de potássio, hi-dróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, hidreto de sódio,hidreto de potássio, trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, piridina e simila-res podem ser mencionados. Como o solvente, acetonitrilo, acetona, éter dedietila, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido dedimetila, diclorometano, clorofórmio, benzeno, tolueno, xileno, e um solventemisto destes e similares podem ser mencionados. A temperatura de reaçãoé geralmente de O0C a 100°C. O tempo de reação é geralmente de 30 minu-tos a 24 horas. A quantidade de haleto de alquila (24) a ser usada é geral-mente de cerca de 1 a cerca de 2 mois por 1 mol de composto (9). A quan-tidade da base a ser usada é geralmente de cerca de 1 a cerca de 2 moispor 1 mol de composto (9). Quando a amina (9) é um sal, a reação é reali-zada com a base em uma quantidade de cerca de 2 a cerca de 4 mois por 1mol de composto (9). É também possível realizar aminação redutiva decomposto (9) com o correspondente aldeído, cetona, ou um equivalentedestes.

Quando R1 é grupo alquila tendo um grupo funcional, ele é a-propriadamente protegido com um grupo de proteção e, após N-alquilação,desprotegido. Quando o grupo alquila tem substituinte(s), ele pode ser con-vertido em outro grupo funcional após N-alquilação por um método conheci-do. Por exemplo, a conversão do grupo hidroxila em grupo alcóxi ou cetona,do grupo amino em grupo alquilamino, grupo alquilcarbonilamino ou grupoalquilsulfonilamino, do grupo alcoxicarbonila em grupo carboxila, grupo ami-nocarbonila, grupo alquilaminocarbonila ou grupo hidroximetiIa1 e de sulfetoem sulfona ou sulfóxido pode ser mencionada.

Método de Produção 8

No composto [1'] da presente invenção, um composto em que -X- é -N(R1)- e R1 é -S(=0)2R12 pode ser produzido pelas seguintes etapas.<formula>formula see original document page 174</formula>

em que cada símbolo é como definido acima.

Etapa 1: Etapa de Sulfonilação

O composto (27) pode ser obtido reagindo-se o composto (9)com cloreto de sulfonila (26) em um solvente na presença de uma base.

Como a base, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbo-nato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, acetato de sódio, acetato depotássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, hidretode sódio, hidreto de potássio, trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, piridinae similares podem ser mencionados. Como o solvente, acetonitrilo, acetona,éter de dietila, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxi-do de dimetila, diclorometano, clorofórmio, benzeno, tolueno, xileno, e umsolvente misto destes e similares podem ser mencionados. A temperaturade reação é geralmente 0°C a 100°C. O tempo de reação é geralmente de30 minutos a 24 horas. A quantidade de cloreto de sulfonila (26) a ser usadaé geralmente de cerca de 1 a cerca de 2 mois por 1 mol de composto (9). Aquantidade da base a ser usada é geralmente de cerca de 1 a cerca de 2mois por 1 mol de composto (9). Quando a amina (9) é um sal, a reação érealizada com a base em uma quantidade de cerca de 2 a cerca de 4 moispor 1 mol de composto (9). Além disso, o composto (9) pode ser reagidocom o correspondente anidrido sulfônico.

Quando R12 é grupo alquila tendo um grupo funcional, ele é a-propriadamente protegido com um grupo de proteção e, após sulfonilação,desprotegido. Quando o grupo alquila tem substituinte(s), ele pode ser con-vertido em outro grupo funcional após sulfonilação por um método conheci-do. Por exemplo, a conversão do grupo hidroxila em grupo alcóxi ou cetona,do grupo amino em grupo alquilamino, grupo alquilcarbonilamino ou grupoalquilsulfonilamino, do grupo alcoxicarbonila em grupo carboxila, grupo ami-nocarbonila, grupo alquilaminocarbonila ou grupo hidroximetila, e de sulfetoem sulfona ou sulfóxido pode ser mencionada.

Método de Produção 9

No composto [1'] da presente invenção , um composto em que -X- é -N(R1)- e R1 é -C(=NCN)R13 pode ser produzido pelas seguintes etapas.

<formula>formula see original document page 175</formula>

em que cada símbolo é como definido acima.

Etapa 1: Etapa de Produção de N-cianoamidina

O composto (29) é obtido reagindo-se o composto (9) com N-cianoimidoacetato (28) em um solvente. Como o solvente, acetonitrilo, éterde dietila, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido dedimetila, diclorometano, clorofórmio, benzeno, tolueno, xileno, e um solventemisto destes e similares podem ser mencionados. A temperatura de reaçãoé geralmente O0C a 100°C. O tempo de reação é geralmente de 1 hora a 24horas. A quantidade de N-cianoimidoacetato (28) a ser usada é geralmentede cerca de 1 a cerca de 2 mois por 1 mol de composto (9). Quando a ami-na (9) é um sal, a reação é realizada na presença de uma base tal comotrietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, piridina e similares (a quantidade dabase a ser usada é geralmente de cerca de 1 a cerca de 2 mois por 1 molde composto (9)).

Método de Produção 10

No composto [1'] da presente invenção, um composto em que -X- é -N(R1)- e R1 é -C(=NCN)NR14R15 pode ser produzido pelas seguintes etapas.<formula>formula see original document page 176</formula>

Etapa 1

<formula>formula see original document page 176</formula>

Etapa 2

<formula>formula see original document page 176</formula>

em que Ph é um grupo fenila e outross símbolos são como definidos acima.

Etapa 1

O composto (31) é obtido reagindo-se o composto (9) com N-cianocarbonimidato de difenila (30) em um solvente. Como o solvente, ace-tonitrilo, éter de dietila, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, diclorometano, clorofórmio, benze-no, tolueno, xileno, e um solvente misto destes e similares podem ser men-cionados. A temperatura de reação é geralmente 0°C a 100°C. O tempo dereação é geralmente 1 hora a 24 horas. A quantidade de N-cianocarbonimidato de difenila (30) a ser usada é geralmente de cerca de 1a cerca de 2 mois por 1 mol de composto (9). Quando a amina (9) é um sal,a reação é realizada na presença de uma base tal como trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, piridina e similares (a quantidade da base a ser usada égeralmente de cerca de 1 a cerca de 2 mois por 1 mol de composto (9)).

Etapa 2: Etapa de Produção de N-cianoguanidina

O composto (33) é obtido reagindo-se o composto (31) com a-mina (32) em um solvente. Como o solvente, acetonitrilo, éter de dietila, te-tra-hidrofurano, 1,4-dioxano, Ν,Ν-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, sul-fóxido de dimetila, diclorometano, clorofórmio, benzeno, tolueno, xileno, eum solvente misto destes e similares podem ser mencionados. A temperatu-ra de reação é geralmente de O0C a 150°C. O tempo de reação é geralmen-te 1 hora a 24 horas. A quantidade de amina (32) a ser usada é geralmentede cerca de 1 a cerca de 5 mois por 1 mol de composto (31). Quando a a -mina (32) é um sal, a reação é realizada na presença de uma base tal comotrietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, piridina e similares (a quantidade dabase a ser usada é geralmente de cerca de 1 a cerca de 20 mois por 1 molde composto (31)).

Método de Produção 11

No composto [1'] da presente invenção, um composto em que -X- é -N(R1)- e R1 é um grupo arila ou grupo heterocíclico monocíclico insatu-rado de 5 membros ou 6 membros pode ser produzido pelas seguintes etapas.

<formula>formula see original document page 177</formula>

em que cada símbolo é como definido acima.

Etapa 1: Etapa para construir anel de pirazol de hidrazina (34) e composto(3)

O composto (35) é obtido reagindo-se hidrazina (34) sintetizadapor um método conhecido com composto (3) obtido no Método de Produção1, Etapa 1, em um solvente. Como o solvente, metanol, etanol, n-propanol,n-butanol, isopropanol, acetonitrilo, éter de dietila, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, Ν,Ν-dimetilformamida, diclorometano, clorofórmio, benzeno, tolue-no, xileno, e um solvente misto destes e similares podem ser mencionados.A temperatura de reação é geralmente de 20°C a 250°C. O tempo de rea-ção é geralmente 1 hora a 24 horas. A quantidade de hidrazina (34) a serusada é geralmente de cerca de 1,5 a cerca de 3 mois por 1 mol de com-posto (3). Quando hidrazina (34) é um sal, a reação é realizada na presençade uma base tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidroge-nocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, acetato de sódio,acetato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido delítio, trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, piridina e similares (a quantidadeda base a ser usada é geralmente de cerca de 1,5 a cerca de 3 mois por 1mol de composto (3)).

Etapa 2: Etapa de desproteção de grupo de proteção carboxila R'

Composto (36) é obtido eliminando grupo de proteção carboxilaR' por um método conhecido.

Etapa 3: Etapa de Amidação

O composto (37) é obtido reagindo-se o composto (36) com a-mina (7) em um solvente na presença de um agente de condensação e umaditivo. Como o agente de condensação, diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC),cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (WSC-HCI), di-isopropilcarbodi-imida, 1,1'-carbonildi-imidazol (CDI), azida de difenilfosforila(DPPA) e os semelhantes podem ser mencionados. Como o aditivo, 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), Imida N-hidroxissucínico (HOSu), 4-dimetilaminopiridina e similares podem ser mencionados. Como o solvente,diclorometano, clorofórmio, acetonitrilo, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, N1N-dimetilformamida, e um solvente misto destes e similares podem ser men-cionados. A temperatura de reação é geralmente de 20°C a 100°C. O tempode reação é geralmente 1 hora a 24 horas. A quantidade de amina (7) a serusada é geralmente de cerca de 1 a cerca de 1,5 mol por 1 mol de compos-to (36). Além disso, a quantidade do agente de condensação e do aditivo aser usada é geralmente de cerca de 1 a cerca de 1,5 mol e a cerca de 1 acerca de 1,5 mol, respectivamente, por 1 mol de composto (36). Quando aamina (7) é um sal, a reação é realizada na presença de uma base tal comocarbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio,hidrogenocarbonato de potássio, acetato de sódio, acetato de potássio, hi-dróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, trietilamina, N1N-di-isopropiletilamina, piridina e similares. Além disso, ácido carboxílico (36)pode ser induzido a um haleto ácido e em seguida reagido com amina (7)na presença de uma base. A quantidade da base a ser usada é geralmentede cerca de 1 a cerca de 1,5 mol por 1 mol de composto (36).

Quando R1 é grupo arila ou um grupo heterocíclico monocíclicoinsaturado de 5 membros ou 6 membros tendo um grupo funcional, ele éapropriadamente protegido com um grupo de proteção e a seguir desprote-gido. Quando o grupo arila ou grupo heterocíclico monocíclico insaturado de5 membros ou 6 membros tem substituinte(s), ele pode ser convertido emoutro grupo funcional por um método conhecido após esta etapa. Por e-xemplo, a conversão do grupo hidroxila em grupo alcóxi ou cetona, do grupoamino em grupo alquilamino, grupo alquilcarbonilamino ou grupo alquilsul-fonilamino, do grupo alcoxicarbonila em grupo carboxila, grupo aminocarbo-nila, grupo alquilaminocarbonila ou grupo hidroximetila, e de sulfeto em sul-fona ou sulfóxido pode ser mencionada.Método de Produção 12

No composto [1'] da presente invenção , um composto em que -X- é -N(R1)- e R1 é um grupo arila ou grupo heterocíclico monocíclico insatu-rado de 5 membros ou 6 membros pode ser produzido pelas seguintes eta-pas.

<formula>formula see original document page 179</formula>

em que cada símbolo é como definido acima.

Etapa 1: Etapa de aminação tipo Buchwald/Hartwig catalisada por Paládio.

O composto (39) é obtido reagindo-se o composto (9) obtido noMétodo de Produção 1 e haleto aromático (38) em um solvente na presençade um catalisador de paládio e uma base. Como o catalisador de paládiouma mistura de acetato de paládio e 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1,-binaftila, di-cloreto de bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (II), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio e similares podem ser mencionados. Como a base, fosfato de tri-potássio fosphate (K3PO4), carbonato de sódio, carbonato de potássio, cesi-um carbonato, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potás-sio, terc-butóxido de potássio e similares podem ser mencionados. Como osolvente, 1,2-dimetoxietano, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, benzeno, tolue-no, xileno, terc-butanol, e um solvente misto destes e similares podem sermencionados. A temperatura de reação é geralmente 20°C a 250°C. O tem-po de reação é geralmente 1 hora a 24 horas. A quantidade de haleto aro-mático (38) a ser usada é geralmente de cerca dela cerca de 1,5 mol por1 mol de composto (9). A quantidade do catalisador de paládio e da base aser usada é geralmente de cerca de 0,01 a cerca de 0,1 mol e a cerca de 1a cerca de 2 mois, respectivamente, por 1 mol de composto (9).

Quando R1 é um grupo arila ou um grupo heterocíclico monocí-clico insaturado de 5 membros ou 6 membros tendo um grupo funcional, eleé apropriadamente protegido com um grupo de proteção e a seguir despro-tegido. Quando o grupo arila ou um grupo heterocíclico monocíclico insatu-rado de 5 membros ou 6 membros tem substituinte(s), ele pode ser conver-tido em outro grupo funcional após esta Etapa por um método conhecido.

Por exemplo, a conversão do grupo hidroxila em grupo alcóxi oucetona, do grupo amino em grupo alquilamino, grupo alquilcarbonilamino ougrupo alquilsulfonilamino, do grupo alcoxicarbonila em grupo carboxila, gru-po aminocarbonila, grupo alquilaminocarbonila ou grupo hidroximetila, e desulfeto em sulfona ou sulfóxido pode ser mencionada.

Método de Produção 13

No composto [1'] da presente invenção , um composto em que -X- é -N(R1)- e R1 é um grupo arila ou grupo heterocíclico monocíclico insatu-rado de 5 membros ou 6 membros pode ser produzido pelas seguintes etapas.<formula>formula see original document page 181</formula>

Etapa 1

<formula>formula see original document page 181</formula>

Etapa 2

<formula>formula see original document page 181</formula>

em que R'" é um substituinte (por exemplo, grupo etoxicarboriila, grupo ben-zoíla, grupo 9-fluorenilmetoxicarbonila e similares) sobre átomo de nitrogê-nio, e outross símbolos são como definido acima.

Etapa 1: Etapa de Tioureação

O composto (41) é obtido reagindo-se o composto (9) obtido noMétodo de Produção 1 com isotiocianato (40) em um solvente e eliminando-se o substituinte (R'") sobre o átomo de nitrogênio por um método conheci-do. Como isotiocianato (40), etoxicarbonilisotiocianato, benzoilisotiocianato,9-fluorenilmetoxicarbonilisotiocianato e similares podem ser mencionados.Como o solvente, acetonitrilo, éter de dietila, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano,Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, diclorometano, clorofórmio,benzeno, tolueno, xileno, e um solvente misto destes e similares podem sermencionados. A temperatura de reação é geralmente 0°C a 100°C. O tempode reação é geralmente 1 hora a 24 horas. A quantidade de isotiocianato(40) a ser usada é geralmente de cerca de 1 a cerca de 2 mois por 1 mol decomposto (9). É possível reagir o composto (9) com tiofosgene (A quantida-de de tiofosgene a ser usada é geralmente de cerca de 1 a cerca de 1,5 molpor 1 mol de composto (9)), seguido por um tratamento de amônia.

Etapa 2: Etapa para construir o anel de tiazol.

O composto (43) é obtido reagindo-se o composto (41) com ha-lometilcetona (42) em um solvente. Como o solvente, metanol, etanol, n-propanol, n-butanol, isopropanol, acetonitrilo, éter de dietila, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, Ν,Ν-dimetilformamida, diclorometano, clorofórmio,benzeno, tolueno, xileno, e um solvente misto destes e similares podem sermencionados. A temperatura de reação é geralmente de 20°C a 250°C. Otempo de reação é geralmente de 1 hora a 24 horas. A quantidade de halo-metilcetona (42) a ser usada é geralmente de cerca de 1 a cerca de 1,5 molpor 1 mol de composto (41).

Um grupo tiazolila tendo um grupo funcional pode ser apropria-damente protegido com um grupo de proteção e a seguir desprotegido.

Quando o grupo tiazolila tem substituinte(s), ele pode ser convertido em ou-tro grupo funcional após esta Etapa por um método conhecido. Por exem-plo, conversão do grupo hidroxila em grupo alcóxi ou cetona, do grupo ami-no em grupo alquilamino, grupo alquilcarbonilamino ou grupo alquilsulfoni-lamino, do grupo alcoxicarbonila em grupo carboxila, grupo aminocarbonila,grupo alquilaminocarbonila ou grupo hidroximetila, e de sulfeto em sulfonaou sulfóxido pode ser mencionado.

Método de Produção 14

No composto [1'] da presente invenção , um composto em que -X- é -N(R1)- e R1 é um grupo heterocíclico monocíclico insaturado de 5membros ou 6 membros pode ser produzido pelas seguintes etapas.

<formula>formula see original document page 182</formula>

em que X' é um átomo de halogênio, alquila é um grupo C^6 alquila , R""' éum grupo carboxila, um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila éopcionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintesselecionados de átomo de halogênio e grupo hidroxila), ou um grupo ciclo-alquila e outross símbolos são como definido acima.

Etapa 1

Hidroaleto de Isotiouréia (45) é obtido reagindo-se o composto(41) obtido no Método de Produção 13, Etapa 1 com haleto de alquila (44)em um solvente. Como o solvente, acetonitrilo, acetona, éter de dietila, te-tra-hidrofurano, 1,4-dioxano, Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila,diclorometano, clorofórmio, benzeno, tolueno, xileno, e um solvente mistodestes e similares podem ser mencionados. A temperatura de reação é ge-ralmente de O0C a 100°C. O tempo de reação é geralmente de 30 minutos a24 horas. A quantidade de haleto de alquila (44) a ser usada é geralmentede cerca de 1 a cerca de 2 mois por 1 mol de composto (41).

Etapa 2: Etapa para construir anel de triazol de isotiouréia e hidrazida

O composto (47) pode ser obtido reagindo-se hidrohaleto deisotiouréia (45) com hidrazida (46) sintetizada por um método conhecido emum solvente na presença de uma base. Como o solvente, metanol, etanol,n-propanol, isopropanol, n-butanol, acetonitrilo, éter de dietila, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, diclo-rometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, benzeno, clorobenzeno, O-diclorobenzeno, tolueno, xileno, piridina, 2,6-lutidina, 2,4,6-colidina, ácidoacético, água, e um solvente misto destes e similares podem ser menciona-dos. Como a base, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido delítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de só-dio, hidrogenocarbonato de potássio, acetato de sódio, acetato de potássio,hidreto de sódio, hidreto de potássio, trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina,piridina e similares podem ser mencionados. A temperatura de reação é ge-ralmente de 20°C a 250°C. O tempo de reação é geralmente de 30 minutosa 24 horas. A quantidade de hidrazida (46) a ser usada é geralmente decerca de 1 a cerca de 2 mois por 1 mol de hidrohaleto de isotiouréia (45). Aquantidade da base a ser usada é geralmente de cerca de 1 a cerca de 2mols por 1 mol de hidrohaleto de isotiouréia (45). Quando a hidrazida (46) éum sal, a reação é realizada com a base em uma quantidade de cerca de 2a cerca de 4 mols por 1 mol de hidrohaleto de isotiouréia (45).

Um grupo de triazolila tendo um grupo funcional pode ser apro-priadamente protegido com um grupo de proteção e a seguir desprotegido.Quando o grupo triazolila tem substituinte(s), o substituinte(s) pode(m) serconvertido(s) por um método conhecido em outro grupo funcional após estaetapa. Por exemplo, a conversão do grupo hidroxila em grupo alcóxi ou ce-tona, do grupo amino em grupo alquilamino, grupo alquilcarbonilamino ougrupo alquilsulfonilamino, do grupo alcoxicarbonila em grupo carboxila, gru-po aminocarbonila, grupo alquilaminocarbonila ou grupo hidroximetila, e desulfeto em sulfona ou sulfóxido pode ser mencionada.

Método de Produção 15

No composto [1'] da presente invenção, um composto em que -X- é -N(R1)- pode ser produzido pelas seguintes etapas.

<formula>formula see original document page 184</formula>

em que cada símbolo é como definido acima.

Etapa 1: Etapa de desproteção de grupo de proteção amino

O composto (48) é obtido eliminando-se o grupo de proteçãoamino R" de composto (5) obtido no Método de Produção 1, Etapa 2.

Etapa 2: Introdução de R1

O composto (49) é obtido intrcduzindo-se R1 no composto (48)por um método similar aos Métodos de Produção 2 a 10, e métodos de pro-dução 12 a 14.

Etapa 3: Etapa de desproteção de grupo de proteção carboxila.

O composto (50) é obtido eliminando-se o grupo de proteçãocarboxila R' de composto (49) por um método conhecido.

Etapa 4: Etapa de Amidação

O composto (51) é obtido reagindo-se o composto (50) com a-mina (7) em um solvente na presença de um agente de condensação e umaditivo. Como o agente de condensação, diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC),cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (WSCHCI), di-isopropilcarbodi-imida, 1,1'-carbonildi-imidazol (CDI), azida de difenilfosforila(DPPA) e os semelhantes podem ser mencionados. Como o aditivo, 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), Imida N-hidroxissucínico (HOSu), 4-dimetilaminopiridina (DMAP) e os semelhantes podem ser mencionados.Como o solvente, diclorometano, clorofórmio, tetra-hidrofurano, acetonitrilo,1,4-dioxano, Ν,Ν-dimetilformamida, e um solvente misto destes e similarespodem ser mencionados. A temperatura de reação é geralmente de 20°C a100°C. O tempo de reação é geralmente de 1 hora a 24 horas. A quantidadede amina (7) a ser usada é geralmente de cerca de 1 a cerca de 1,5 mol por1 mol de composto (50). Além disso, a quantidade do agente de condensa-ção e do aditivo a ser usada é geralmente de cerca de 1 a cerca de 1,5 mole a cerca de 1 a cerca de 1,5 mol, respectivamente, por 1 mol de composto(50). Quando a amina (7) é um sal, a reação é realizada na presença deuma base tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogeno-carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, acetato de sódio, ace-tato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio,trietilamina, Ν,Ν-di-isopropiletilamina, piridina e similares (a quantidade dabase a ser usada é geralmente de cerca de 1 a cerca de 1,5 mol por 1 molde composto (50)).

R1 tendo um grupo funcional é apropriadamente protegido comum grupo de proteção e a seguir desprotegido. Quando R1 tem substituin-te(s), ele pode ser convertido em outro grupo funcional após esta Etapa porum método conhecido. Por exemplo, a conversão do grupo hidroxila em gru-po alcóxi ou cetona, do grupo amino em grupo alquilamino, grupo alquilcar-bonilamino ou grupo alquilsulfonilamino, do grupo alcoxicarbonila em grupocarboxila, grupo aminocarbonila, grupo alquilaminocarbonila ou grupo hidro-ximetila, e de sulfeto em sulfona ou sulfóxido pode ser mencionada.

Método de Produção 16

No composto [1'] da presente invenção, um composto em que -X- é -C(R7Re)- pode ser produzido pelas seguintes etapas.

<formula>formula see original document page 186</formula>

em que cada símbolo é como definido acima onde R"" é um grupo de prote-ção carbóxi (aqui, o grupo de proteção carbóxi significa aqueles geralmeneusados no campo de química de síntese orgânica, tal como grupo metila,grupo etila, grupo propila, grupo terc-butila, grupo benzila, grupo p-metoxibenzila e similares, que é na forma de ésteres capazes de serem fa-cilmente induzidos a ácido carboxílico por hidrólise, hidrogenação catalíticae similares)

Etapa 1: Alquilação redutiva

O composto (54) é obtido reagindo-se cetona (52) com carbaza-to de terc-butila (53) em um solvente na presença de um agente de redu-ção. Como o agente de redução, boroidreto de sódio, cianoboroidreto desódio, triacetoxiboroidreto de sódio, complexo de borano e similares podemser mencionados. Como o solvente, metanol, etanol, n-propanol, n-butanol,isopropanol, diclorometano, clorofórmio, éter de dietila, tetra-hidrofurano,1,4-dioxano, Ν,Ν-dimetilformamida, benzeno, tolueno, xileno, ácido acético,e um solvente misto destes e similares podem ser mencionados. A tempera-tura de reação é geralmente O0C a 100°C. O tempo de reação é geralmente1 hora a 24 horas. A quantidade do agente de redução a ser usada é geral-mente de cerca de 2 a cerca de 5 mois, por 1 mol de composto (52).Etapa 2: de-BOC (grupo terc-butoxicarbonila)

O composto (54) é reagido com solução de acetato de etila a 4Nde ácido clorídrico, ou solução de 1,4-dioxano de ácido clorídrico a 4N parafornecer cloridrato de hidrazina (55). Além disso, após de-BOC pela ação deácido trifluoroacético, ele pode ser convertido em cloridrato. Como o solven-te, diclorometano, clorofórmio e similares podem ser mencionados.Etapa 3: Etapa para construir anel de pirazol de cloridrato de hidrazina (55)e composto (3)

O composto (56) é obtido reagindo-se cloridrato de hidrazina(55) com composto (3) em um solvente na presença de uma base. Como osolvente, metanol, etanol, n-propanol, n-butanol, isopropanol, acetonitrilo,éter de dietila, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, Ν,Ν-dimetilformamida, diclo-rometano, clorofórmio, benzeno, tolueno, xileno, e um solvente misto destese similares podem ser mencionados. Como a base, carbonato de sódio, car-bonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato depotássio, acetato de sódio, acetato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxi-do de potássio, hidróxido de lítio, trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, piri-dina e similares podem ser mencionados. A temperatura de reação é geral-mente 20°C a 250°C. O tempo de reação é geralmente 1 hora a 24 horas. Aquantidade de cloridrato de hidrazina (55) a ser usada é geralmente de cer-ca de 1 a cerca de 2 mois por 1 mol de composto (3). A quantidade da basea ser usada é geralmente de cerca de 1 a cerca de 2 mois por 1 mol decomposto (3).

Etapa 4: Etapa de desproteção de grupo de proteção carboxila.

O composto (57) é obtido eliminando grupo de proteção carboxi-la R' de composto (56) por um método conhecido.Etapa 5: Etapa de Amidação

O composto (58) é obtido reagindo-se o composto (57) com a-mina (7) em um solvente na presença de um agente de condensação e umaditivo. Como o agente de condensação, diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC),cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (WSCHCI), di-isopropilcarbodi-imida, 1,1'-carbonildi-imidazol (CDI), azida de difenilfosforila(DPPA) e os semelhantes podem ser mencionados. Como o aditivo, 1-hidroxibenzotriazol (HOBT)1 Imida N-hidroxissucínico (HOSu)1 4-dimetilaminopiridina (DMAP) e os semelhantes podem ser mencionados.Como o solvente, diclorometano, clorofórmio, acetonitrilo, tetra-hidrofurano,1,4-dioxano, Ν,Ν-dimetilformamida, e um solvente misto destes e similarespodem ser mencionados. A temperatura de reação é geralmente 20°C a100°C. O tempo de reação é geralmente de 1 hora a 24 horas. A quantidadede amina (7) a ser usada é geralmente de cerca de 1 a cerca de 1,5 mol por1 mol de composto (57). Além disso, a quantidade do agente de condensa-ção e do aditivo a ser usada é geralmente de cerca de 1 a cerca de 1,5 mole a cerca de 1 a cerca de 1,5 mol, respectivamente, por 1 mol de composto(57). Quando a amina (7) é um sal, a reação é realizada na presença deuma base tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogeno-carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, acetato de sódio, ace-tato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio,trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, piridina e similares. Além disso, ácidocarboxílico (57) pode ser induzido a um haleto ácido ou um anidrido de áci-do misto e reagido com amina (7) na presença de uma base. A quantidadeda base a ser usada é geralmente de cerca de 1 - a cerca de 1,5 mol por 1mol de composto (57).

Etapa 6: Etapa de desproteção de grupo de proteção carboxila.

Ácido carboxílico (59) é obtido eliminando-se o grupo de prote-ção carboxila R"" de composto (58) por um método conhecido.Etapa 7: Etapa de Amidação

O composto (61) é obtido reagindo-se ácido carboxílico (59)com amina (60) em um solvente na presença de um agente de condensa-ção e um aditivo. Como o agente de condensação, diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida(WSCHCI), di-isopropilcarbodi-imida, 1,1'-carbonildi-imidazol (CDI) ou , azi-da de difenilfosforila (DPPA) e os semelhantes podem ser mencionados.Como o aditivo, 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), Imida N-hidroxissucínico(HOSu), 4-dimetilaminopiridina (DMAP) e os semelhantes podem ser men-cionados. Como o solvente, diclorometano, clorofórmio, acetonitrilo, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, Ν,Ν-dimetilformamida, e um solvente misto destese similares podem ser mencionados. A temperatura de reação é geralmentede 20°C a 100°C. O tempo de reação é geralmente de 1 hora a 24 horas. Aquantidade de amina (60) a ser usada é geralmente de cerca de 1 a cercade 1,5 mol por 1 mol de ácido carboxílico (59). Além disso, a quantidade doagente de condensação e do aditivo a ser usada é geralmente de cerca de1 a cerca de 1,5 mol e a cerca de 1 a cerca de 1,5 mol, respectivamente,por 1 mol de composto (59). Quando a amina (60) é um sal, a reação é rea-lizada na presença de uma base tal como carbonato de sódio, carbonato depotássio, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio,acetato de sódio, acetato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de po-tássio, hidróxido de lítio, trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, piridina e si-milares. Além disso, ácido carboxílico (59) pode ser induzido a um haletoácido ou um anidrido de ácido misto e reagido com amina (60) na presençade uma base. A quantidade da base a ser usada é geralmente de cerca de1 a cerca de 1,5 mol por 1 mol de ácido carboxílico (59).

Método de Produção 17

No composto [1'] da presente invenção, um composto em que -X- é -C(R7Re)- pode ser produzido pelas seguintes etapas.<formula>formula see original document page 190</formula>

em que cada símbolo é como definido acima.

Etapa 1: Etapa de Ureação

Ácido carboxílico (59) é reagido com azida de difenilfosforila(DPPA) em um solvente na presença de uma base para induzir ao isociana-to, que é reagido com amina (62) para fornecer uréia (63). Como o solvente,diclorometano, clorofórmio, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, N1N-dimetilformamida, benzeno, tolueno, xileno e similares podem ser mencio-nados. Como a base, trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, piridina e simila-res podem ser mencionados. A temperatura de reação para a etapa parafornecer isocianato é geralmente de 20°C a 150°C, e a etapa para forneceruréia é geralmente de O0C a 100°C. O tempo de reação é geralmente de 1hora a 24 horas para ambas as etapas. A quantidade de DPPA a ser usadaé geralmente de cerca de 1 a cerca de 2 mois por 1 mol de ácido carboxílico(59). A quantidade da base a ser usada é geralmente de cerca de 1 a cercade 2 mois por 1 mol de ácido carboxílico (59). A quantidade de amina (62) aser usada é geralmente de cerca de 1 a cerca de 5 mois por 1 mol de ácidocarboxílico (59).

Método de Produção 18

No composto [1'] da presente invenção , um composto em que -X- é -C(R7Re)- pode ser produzido pelas seguintes etapas.<formula>formula see original document page 191</formula>

em que cada símbolo é como definido acima.

Etapa 1: Etapa de Cianação

Nitrila (64) é obtida reagindo-se amida (61) com um agente dedesidratação em um solvente na presença de uma base. Como o agente dedesidratação, anidrido de ácido trifluorometanossulfônico, cloreto de p-toluenossulfonila, cloreto de tricloroacetila, anidrido de ácido trifluoroacético,oxicloreto de fósforo, cloreto de tionila e similares podem ser mencionados.

Como uma base, trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, piridina e similarespodem ser mencionados. Como o solvente, diclorometano, clorofórmio, te-tra-hidrofurano, 1,4-dioxano, Ν,Ν-dimetilformamida, piridina, e um solventemisto destes e similares podem ser mencionados. A temperatura de reaçãoé geralmente de 20°C a 100°C. O tempo de reação é geralmente de 1 horaa 24 horas. A quantidade do agente de desidratação a ser usada é geral-mente de cerca de 1 a cerca de 2 mois por 1 mol de amida (61). A quanti-dade da base a ser usada é geralmente de cerca de 1 a cerca de 2 mois,por 1 mol de amida (61).

Etapa 2: Etapa para construir anel de tetrazol

Nitrila (64) é reagida em um solvente na presença de um rea-gente de azidação para fornecer tetrazol (65). Como o reagente de azida-ção, azida de sódio, azidotrimetilestanho, azidotributilestanho, azidotrimetil-silano e similares podem ser mencionados. Como o solvente, diclorometa-no, clorofórmio, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, Ν,Ν-dimetilformamida, benzeno, tolueno, xileno, e um solvente misto destes esimilares podem ser mencionados. A temperatura de reação é geralmentede 20°C a 150°C. O tempo de reação é geralmente 1 hora a 24 horas. Aquantidade do reagente de azidação a ser usada é geralmente de cerca de1 a cerca de 2 mois por 1 mol de nitrila (64).

Os métodos de produção descritos neste relatório descritivo sãoExemplos dos métodos de produção do composto da presente invenção, eos compostos exceto aqueles explicados acima podem ser produzidoscombinando-se métodos convencionais conhecidos no campo de químicade síntese orgânica.

Exemplos

Os compostos heterocíclicos e métodos de produção destes dapresente invenção são explicados em detalhes a seguir por referência a E-xemplos, que não devem ser construídos como limitativos.

Exemplo 1

Produção de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-3-(piridin-3-il)pirrolidina

Etapa 1

Produção de 2-ciclopropilcarbonil-3-dimetilaminoacrilato de metila3-Ciclopropil-3-oxopropionato de metila (2,0 g) foi dissolvido emtolueno (20 ml). À solução obtida foi adicionado dimetilacetal de dimetilfor-mamida (3,0 ml) e a mistura foi refluxada durante 3 horas. A mistura de rea-ção foi deixada resfriar e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduoobtido foi purificado por cromatografia de sílica-gel (n-hexano:acetona=2:1)para fornecer o composto do título como um óleo amarelo (2,61 g).

Etapa 2

Produção de 1-(1-benziloxicarbonilpiperidin-4-il)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carboxilato de metila

2-ciclopropilcarbonil-3-dimetilaminoacrilato de metila (1,0 g) pro-duzido na etapa anterior e cloridrato de 4-hidrazinopiperidina-1-carboxilatode benzila (1,49 g) sintetizado por um método conhecido foram suspensosem etanol. À suspensão obtida foi adicionado trietilamina (0,78 ml) e a mis-tura foi refluxada durante 3,5 horas. Água foi adicionada à mistura de rea-ção e a mistura foi extraída com éter de dietila. A camada de éter de dietilafoi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidro,e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado porcromatografia de sílica-gel (n-hexano: acetato de etila = 2,5:1) para fornecero composto do título como um óleo amarelo (1,58 g).

Etapa 3

Produção de ácido 1-(1-benziloxicarbonilpiperidin-4-il)-5-ciclopropil-1H-pi razol-4-ca rboxílico.

1 -(1 -benziloxicarbonilpiperidin-4-il)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carboxilato de metila (1,58 g) produzido na etapa anterior foi dissolvido emtetra-hidrofurano (5 ml), metanol (5 ml) e água (10 ml), monoidrato de hidró-xido de lítio (834 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada a 50°C durante 6horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, Água foiadicionada ao resíduo obtido, acidificada com ácido clorídrico a 2N, e extra-ida com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com sal-moura, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pres-são reduzida. Ao resíduo obtido foram adicionados éter de dietila e n-hexano, e o sólido precipitado foi coletado por filtração, e secado para for-necer o composto do título como um sólido amorfo branco (1,27 g).

Etapa 4

Produção de 1-[1-(1-benziloxicarbonilpiperidin-4-il)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]-3-(piridín-3-il)pirrolidina

Ácido 1-(1-benziloxicarbonilpiperidin-4-il)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carboxílico (800 mg) produzido na etapa anterior, 1-hidroxíbenzotriazol (332 mg) e cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodi-imida (498 mg) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (10 ml),e a mistura foi agitada durante 15 minutos. À solução obtida foram adicio-nados 3-(piridin-3-il)pirrolidina (330 mg) e 4-dimetilaminopiridina (quantidadecatalítica) e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.

A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, água foi adicio-nada ao resíduo obtido, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A ca-mada de acetato de etila foi lavada com salmoura, secada sobre sulfao desódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi puri-ficado por cromatografia de sílica-gel (clorofórmio:metanol = 11:1) para for-necer o composto do título como um sólido amorfo branco (1,06 g).

Etapa 5

Produção de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-3-(piridin-3-il)pirrolidina

1-[1-(1-Benziloxicarbonilpiperidin-4-il)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]-3-(piridin-3-il)pirrolidina (970 mg) produzida na etapa anterior foidissolvida em metanol (12 ml), 10% de paládio carbono (50% de teor deágua) (200 mg) foram adicionados, e a mistura foi agitada sob uma atmosfe-ra de hidrogênio durante 2,5 horas. O catalisador foi filtrado, e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cro-matografia (alumina neutra) (clorofórmio:metanol=7:1) para fornecer o com-posto do título como um sólido amorfo branco (718 mg).

Exemplo 2

Produção de cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Etapa 1

Produção de (S)-3-acetil-4-isopropil-5,5-difeniloxazolidin-2-ona

Sob uma atmosfera de argônio, (S)-4-isopropil-5,5-difeniloxazolidin-2-ona (1,56 g) foi suspensa em tetra-hidrofurano (22 ml), ede solução de n-butil-lítio/n-hexano a 1,6M (3,64 ml) foi adicionado sob res-friamento com gelo. Após 10 minutos, cloreto de acetila (0,47 ml) foi adicio-nado, e a mistura foi agitada durante a noite ao mesmo tempo que deixandoa mistura gradualmente retornar à temperatura ambiente. Solução de clore-to de amônio aquosa saturada foi adicionada à mistura de reação, e a mis-tura foi concentrada sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduoobtido e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada de acetato deetila foi lavada com ácido clorídrico a 1N, água, solução de hidrogenocarbo-nato de sódio aquosa saturada e água, e secada sobre sulfato de magnésioanidro. A camada de acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida,e o resíduo obtido foi purificado oor cromatografia de sílica-qel (n-hexano:acetato de etila =4:1) para fornecer o composto do título como cristais bran-cos (1,69 g).

Etapa 2

Produção de (S)-4-isopropil-3-[(S)-4-nitro-3-(2-trifluorometilfenil)butiril]-5,5-difeniloxazolidin-2-ona.

(S)-3-Acetil-4-isopropil-5,5-difeniloxazolidin-2-ona (4,74 g) pro-duzida na etapa anterior foi dissolvido em diclorometano (73 ml) sob umaatmosfera de argônio, e tetracloreto de titânio (3,17 ml) e N,N-di-isopropiletilamina (3,06 ml) foram adicionados a -78°C. A mistura foi gradu-almente aquecida para 0°C durante 30 minutos, novamente resfriada para -78°C e uma solução de 1-[(E)-2-nitrovinil]-2-trifluorometilbenzeno (3,50 g)em diclorometano (27 ml) foi adicionada. Tetracloreto de titânio (3,17 ml) foiadicionado e, 2 horas depois, solução de cloreto de amônio aquosa satura-da foi adicionada à mistura de reação. A mistura foi extraída com acetato deetila, e a camada de acetato de etila foi lavada com ácido clorídrico a 1N,água, solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada e água, esecada sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi concentrada sobpressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de síli-ca-gel (n-hexano: acetato de etila =5:1) e cristalizado de éter de dietila:n-pentano para fornecer o composto do título como cristais brancos (2,62 g).

Etapa 3

Produção de (S)-4-(2-trifluorometilfenil)pirrolidin-2-ona

A (S)-4-isopropil-3-[(S)-4-nitro-3-(2-trifluorometilfenil)butiril]-5,5-difeniloxazolidin-2-ona (2,51 g) produzida na etapa anterior foram adiciona-dos etanol (35 ml) e acetato de etila (35 ml), e níquel de Raney (50% emágua) (2,8 g) foi adicionado. Após agitar durante a noite sob atmosfera dehidrogênio, o material insolúvel foi filtrado através de celite, e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cro-matografia de sílica-gel (clorofórmio:metanol=20:1) para fornecer o compos-to do título como cristais brancos (850 mg).

Etapa 4

Produção de (S)-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidinaA (S)-4-(2-trifluorometilfenil)pirrolidin-2-ona (803 mg) produzidana Etapa anterior foi adicionado tetra-hidrofurano (7 ml), e hidróxido de lítiode alumínio (200 mg) foi adicionado. Após aquecimento sob refluxo durante1,5 horas, água (0,2 ml), solução de hidróxido de sódio aquosa a 4N (0,2ml) e água (0,4 ml) foram adicionados sob resfriamento com gelo. Sulfato demagnésio anidro foi adicionado, o material insolúvel foi filtrado através decelite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer ocomposto do título como um óleo amarelo-pálido (722 mg).

[a]25D=+23,9 (c=0,504, EtOH)

Etapa 5

Produção de 1-[1-(1-benziloxicarbonilpiperidin-4-il)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Ácido 1 -(1 -benziloxicarbonilpiperidin-4-il)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carboxílico (235 mg) produzido no Exemplo 1, Etapa 3, 1-hidroxibenzotriazol (127 mg) e cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodi-imida (159 mg) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (6 ml), ea mistura foi agitada durante 15 minutos. À solução obtida foram adiciona-dos (S)-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina (151 mg) produzida na Etapa ante-rior e 4-dimetilaminopiridina (78 mg), e a mistura foi agitada durante a noiteem temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressãoreduzida, água foi adicionada ao resíduo obtido, e a mistura foi extraída comacetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com água, hidroge-nossulfato de potássio aquoso a 1N, solução de hidrogenocarbonato de só-dio aquosa saturada e salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cro-matografia de sílica-gel (acetato de etila:metanol=40:1) para fornecer ocomposto do título como um sólido amorfo branco (287 mg).

Etapa 6

Produção de cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

1-[1-(1-Benziloxicarbonilpiperidin-4-il)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (2,0 g) produzida na Etapaanterior foi dissolvida em metanol (14 ml), carbono de hidróxido de paládio(0,2 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidro-gênio durante 15 horas. O catalisador foi filtrado com celite, e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (6,4ml), e solução de acetato de etila de ácido clorídrico a 4N (1,32 ml) foi adi-cionado. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e cristalizada deacetato de etila+éter de di-isopropila para fornecer o composto do título co-mo cristais brancos (1,45 g).

Etapa 7

(S)-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina produzida na acima men-cionada etapa 4 e um cloridrato destes podem também ser produzidos deacordo com a seguinte etapa.

Etapa 7-1

Produção de 2-[(S)-2-nitro-1-(2-trifluorometilfenil)etil]malonato de dimetila

Tolueno (40 ml) foi adicionado a 1-((E)-2-nitrovinil)-2-trifluorometilbenzeno (4.34 g), e malonato de dimetila (3,4 ml) e 1-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-3-((1S,2S)-2-dimetilaminociclo-hexil)-tiouréia (413 mg)descrito no W02005/000803 e J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 119-125 fo-ram adicionados sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada sob res-friamento com gelo durante 24 horas. A mistura de reação foi concentradasob pressão reduzida, e o resíduo foi cristalizado de 2-propanol para forne-cer o composto do título (5,31 g) como cristais brancos.

Esta reação pode também ser realizada empregando-se catali-zadores descritos no J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 10215-10216, J. Am.Chem. Soc., 2005, 127, 9958-9959, J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 1454-1455 e similares, em vez de 1-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-3-((1S,2S)-2-dimetilaminociclo-hexil)-tiouréia.

Etapa 7-2

Produção de (S)-2-oxo-4-(2- trifluorometilfenil)pirrolidina-3-carboxilato demetila

2-[(S)-2-nitro-1-(2-trifluorometilfenil)etil]malonato de dimetila (4,0g) produzido na etapa anterior foi adicionado a uma suspensão de níquel deRaney (2,0 g) em tetra-hidrofurano (10 ml)/metanol (10 ml), e a mistura foiagitada sob 3,5 atm de atmosfera de hidrogênio em temperatura ambientedurante 24 horas. Materiais insolúveis foram filtrados através de celite. Ofiltrado e lavagem foram combinados e concentrados sob pressão reduzida.

Tolueno foi adicionado ao resíduo, e a mistura foi lavada com 10% de solu-ção de carbonato de potássio aquosa e água, e a camada orgânica foi con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de tolueno+n-hexano para fornecer o composto do título (2,38 g) como cristais brancos.

Esta reação pode também ser realizada empregando-se carbo-no de paládio em vez de níquel de Raney com um ácido tal como ácido acé-tico, ácido tosílico, ácido mesílico e similares.

Etapa 7-3

Produção de (S)-4-(2-trifluorometilfenil)pírrolidin-2-ona

Metanol (3,8 ml) foi adicionado a (S)-2-oxo-4-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina-3-carboxilato de metila (1,0 g) produzido na eta-pa anterior, solução de hidróxido de sódio aquosa a 1N (3,8 ml) foi tambémadicionado, e a mistura foi agitada a 65°C durante 1 hora. A mistura de rea-ção foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi acidificadocom ácido clorídrico a 1N sob resfriamento com gelo e extraído duas vezescom acetato de butila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadascom salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio anidro, e concentradassob pressão reduzida. Acetato de butila (10 ml) foi novamente adicionadoao resíduo, e a mistura foi agitada durante a noite a 100°C. A mistura dereação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi cristalizado den-hexano para fornecer o composto do título (667 mg) como cristais brancos.

Etapa 7-4

Produção de cloridrato de (S)-3-(2- trifluorometilfenil)pirrolídina

A uma solução de (S)-4-(2-trifluorometilfenil)pirrolidin-2-ona(22,9 g) produzida na etapa anterior em THF (100 ml) foi adicionada em go-tas solução de THF de hidreto de alumínio lítio a 1M (100 ml) sob uma at-mosfera de argônio a 85°C durante 1 hora, e a mistura foi novamente agita-da na dita temperatura durante 1 hora. Após deixar resfriar, 50% de soluçãode sal Rochelle aquosa foi adicionada sob resfriamento com gelo, e a mistu-ra foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separadae concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre acetato deetila e água, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio a -nidro e concentrada sob pressão reduzida. Acetato de etila (60 ml) foi adi-cionado ao resíduo, solução de acetato de etila de ácido clorídrico a 4N(37,5 ml) foi novamente adicionada sob resfriamento com gelo, e a misturafoi agitada à temperatura ambiente. Os cristais precipitados foram coletadospor filtração para fornecer o composto do título (20,6 g) como cristais brancos.

[a]25D = +10,3 (c = 0,55, MeOH)

Exemplo 3

Produção de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-3-(piridin-3-il)pirrolidina

1 -[5-Ciclopropil-1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]-3-(piridin-3-il)pirrolidina (100 mg) produzida no Exemplo 1, Etapa 5 foi dissolvida emclorofórmio (2 ml), trietilamina (38 μΙ) e 2-fluorofenilisocianato (34 μΙ) foramadicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 ho-ras. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduoobtido foi purificado por cromatografia de sílica-gel (clorofór-mio:metanol=11:1) para fornecer o composto do título como um sólido amor-fo branco (111 mg).

Exemplo 4

Produção de 1-[1-(1-carbamoilpiperidin-4-il)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

1 -[5-ciclopropil-1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (1,0 g) produzida por um método similar àquelede Exemplo 1, Etapa 5 foi dissolvida em ácido acético (3 ml) e água (6 ml),e uma solução aquosa (6 ml) de cianeto de sódio (300 mg) foi adicionadaem gotas em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 6 horas, durante o que cianeto de sódio (750 mg total) foinovamente adicionado. A mistura foi extraída com acetato de etila, e a ca-mada de acetato de etila foi lavada com ácido clorídrico a 1N, água, soluçãode hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, água e salmoura, e se-cada sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi concentrada sob pres-são reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica-gel(clorofórmio:metanol=10:1). Éter de dietila (10 ml) foi adicionado, e a misturafoi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O sólido precipitadofoi coletado por filtração e secado para fornecer o composto do título comocristais brancos (581 mg).

Exemplo 5

Produção de 1 -{1 -[1 -(2-carboxifenilcarbamoil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

cloridrato de 1 -[5-ciclopropil-1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (703 mg) de Exemplo 2 foisuspenso em clorofórmio (7 ml), e trietilamina (0,23 ml) foi adicionada. Sobresfriamento com gelo, 2-metoxicarbonilfenilisocianato (292 mg) foi adicio-nado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Amistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purifi-cado por cromatografia de sílica-gel (clorofórmio:metanol=30:1) para forne-cer 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-metoxicarbonilfenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (992 mg) como umsólido amorfo branco.

A 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-metoxicarbonilfenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina obtida (244mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (0,4 ml) e metanol (0,2 ml), soluçãode hidróxido de sódio aquosa a 4N (0,4 ml) foi adicionada, e a mistura foiagitada a 60°C durante 4 horas. A mistura foi concentrada sob pressão re-duzida, e o resíduo obtido foi dissolvido em água. Sob resfriamento comgelo, a mistura foi acidificada com ácido clorídrico a 2N e extraída com clo-rofórmio. A camada de clorofórmio foi secada sobre sulfato de sódio anidro,e concentrada sob pressão reduzida. n-Hexano foi adicionado ao resíduopara permitir precipitação de cristal. O cristal obtido foi lavado com n-hexanoe secado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como umsólido amorfo branco (181 mg).

Exemplo 6

Produção de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-hidroximetilfenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

1 -{5-Ciclopropil-1 -[1 -(2-metoxicarbonilfenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (213 mg) ob-tida no Exemplo 5 foi dissolvida em tetra-hidrofurano (2 ml) e etanol (2 ml), ecloreto de lítio (30 mg) e boroidreto de sódio (26 mg) foram adicionados sobresfriamento com gelo. A mistura foi agitada durante a noite em temperaturaambiente. O material insolúvel precipitado foi coletado por filtração, e lavadocom clorofórmio. O filtrado e a lavagem foram combinados, e a mistura foilavada com água, solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secada so-bre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduoobtido foi purificado por cromatografia de sílica-gel (clorofór-mio:metanol=30:1) para fornecer o composto do título como um sólido amor-fo branco (109 mg).

Exemplo 7

Produção de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(1 -hidroximetilciclopropilcarbamoil)piperi-din-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 5, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo branco (530 mg) de cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (1,07 g) de Exemplo 2.

Exemplo 8

Produção de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-hidroxietilcarbamoil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 5, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo branco (202 mg) de cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (206 mg) de Exemplo 2.

Exemplo 9Produção de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(2-hidróxi-1,1-dimetiletilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 5, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo branco (341 mg) de cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (350 mg) de Exemplo 2.

Exemplo 10

Produção de 1 -{1 -[1 -(2-acetilaminoetilcarbamoil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Etapa 1

Produção de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(4-nitrofenoxicarbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

A cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (5,04 g) de Exemplo 2 foramadicionados clorofórmio (50 ml), N,N-di-isopropiletílamina (4,68 ml) e cloro-formiato de 4-nitrofenila (2,39 g) sob resfriamento com gelo, e a mistura foiagitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentradasob pressão reduzida, acidificada com ácido clorídrico a 1N, e extraída comacetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com água e sal-moura, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pres-são reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica-gel(clorofórmio:metanol=20:1) para fornecer o composto do título como umaforma amorfa amarelo-pálida (5,41 g).

Etapa 2

Produção de 1 -{1 -[1 -(2-acetilaminoetilcarbamoil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(4-nitrofenoxicarbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (200 mg) produzidana Etapa anterior foi dissolvida em N-metilpirrolidona (1 ml), e N-(2-aminoetil)-acetamida (96 μΙ) foi adicionada. A mistura foi agitada durante anoite a 80°C. Após deixar resfriar, 10% de solução de carbonato de potássioaquosa foram adicionados, e a mistura foi extraída com acetato de etila. Acamada de acetato de etila foi lavada com água, ácido clorídrico a 1N eá-gua, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica-gel (clo-rofórmio:metanol=15:1) para fornecer o composto do título como uma formaamorfa branca (65 mg).

Exemplo 11

Produção de cloridrato de 1-{1-[1-(2-aminoetilcarbamoil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina1 -{5-Ciclopropil-1 -[1 -(4-nitrofenoxicarbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (200 mg) produzidano Exemplo 10, Etapa 1 e (2-aminoetil)carbamato de t-butila (160 mg) foramdissolvidos em acetonitrilo (1 ml), e a mistura foi aquecida sob refluxo du-rante a noite. A mistura foi diluída com clorofórmio, e a mistura foi lavadacom água, solução de hidrogencarbonato de potássio aquosa saturada, á-gua e salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foiconcentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado porcromatografia de sílica-gel (clorofórmio:metanol=10:1). O sólido amorfo ob-tido foi dissolvido em acetato de etila (1 ml), e solução de acetato de etila deácido clorídrico a 4N (4 ml) foram adicionados. O sólido precipitado foi cole-tado por filtração e secado para fornecer o composto do título como um só-lido amorfo branco (111 mg).

Exemplo 12

Produção de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(1,1 -dioxotiomorfolina-4-carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

1 -{5-Ciclopropil-1 -[1 -(4-nitrofenoxicarbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (250 mg) produzidano Exemplo 10, Etapa 1 e tiomorfolina (0,13 ml) foram dissolvidas em N-metilpirrolidona (1 ml), e a mistura foi agitada durante a noite a 100°C. Apósdeixar resfriar, a mistura foi diluída com éter de dietila, lavada com água, 5%de solução de carbonato de potássio aquosa e salmoura, e secada sobresulfato de sódio anidro. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e oresíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica-gel (acetato de eti-la:metanol=30:1) para fornecer 1-{5-ciclopropil-1-[1-(tiomorfolina-4-carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina como um sólido amorfo branco (224 mg). Estefoi dissolvido em clorofórmio (4 ml), e ácido m-cloroperbenzoico (319 mg) foiadicionado sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada durante 3 horasao mesmo tempo que permitindo-a gradualmente retornar à temperaturaambiente. Solução de tiossulfato de sódio aquosa saturada e solução dehidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foram adicionadas, e a mis-tura foi extraída com clorofórmio. A camada de clorofórmio foi lavada comsalmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. A mistura foi concentradasob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia desílica-gel (acetato de etila:metanol=30:1) para fornecer o composto do títulocomo um sólido amorfo branco (198 mg).

Exemplo 13

Produção de cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(2-dimetilaminoetilcarba-moil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 10, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo amarelo (130 mg) de 1-{5-cíclopropil-1 -[1 -(4-nitrofenoxicarbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (200 mg).

Exemplo 14

Produção de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(4-hidroxipiperidina-1-carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 10, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo branco (176 mg) de 1-{5-ciclopropil-1 -[1 -(4-nitrofenoxicarbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidína (200 mg).

Exemplo 15

Produção de 1 -{1 -[1 -(azetidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidinaPor um método similar àquele de Exemplo 10, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo branco (150 mg) de 1-{5-ciclopropil-1 -[1 -(4-nitrofenoxicarbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (200 mg).

Exemplo 16

Produção de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(3-hidroxipirrolidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 10, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo branco (175 mg) de 1-{5-ciclopropil-1 -[1 -(4-nitrofenoxicarbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (200 mg).

Exemplo 17

Produção de cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(2-piperidin-1-il-etilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 10, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo amarelo-pálido (170 mg) de 1-{5-ciclopropil-1 -[1 -(4-nitrofenoxicarbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (200 mg).

Exemplo 18

Produção de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(4,4-difluoropiperidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 10, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo amarelo-pálido (132 mg) de 1-{5-ciclopropil-1 -[1 -(4-nitrofenoxicarbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (200 mg).

Exemplo 19

Produção de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(3,3-difluoropirrolidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-tri.fluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 10, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo amarelo-pálido (152 mg) de 1-{5-ciclopropil-1 -[1 -(4-nitrofenoxicarbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (200 mg).

Exemplo 20

Produção de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(3-hidroxiazetidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 10, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo branco (158 mg) de 1-{5-ciclopropil-1 -[1 -(4-nitrofenoxicarbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (200 mg).

Exemplo 21

Produção de 1 -(5-ciclopropil-1 -{1 -[(R)-3-hidroxipirrolidina-1 -carbonil]piperi-din-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 10, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo branco (171 mg) de 1-{5-ciclopropil-1 -[1 -(4-nitrofenoxicarbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (200 mg).

Exemplo 22

Produção de 1-(5-ciclopropil-1-{1-[(S)-3-hidroxipirrolidina-1-carbonil]piperidin-4-il}-1 H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 10, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo branco (172 mg) de 1-{5-ciclopropil-1 -[1 -(4-nitrofenoxicarbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (200 mg).

Exemplo 23

Produção de 1-(5-ciclopropil-1-{1-[(S)-2-hidróxi-1-metiletilcarbamoil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 10, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo amarelo (60 mg) de 1-{5-ciclopropil-1 -[1 -(4-nitrofenoxicarbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (200 mg).

Exemplo 24Produção de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(4-hidroximetilpiperidina-1 -carbonil)piperi-din-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 10, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo branco (94 mg) de 1-{5-ciclopropil-1-[1 -(4-nitrofenoxicarbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (150 mg).

Exemplo 25

Produção de 1 -{1 -[1 -(4-carboxipiperidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 10, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo branco (65 mg) de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(4-nitrofenoxicarbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (172 mg).

Exemplo 26

Produção de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(3-oxopiperazina-1-carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 10, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo branco (143 mg) de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(4-nitrofenoxicarbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (200 mg).

Exemplo 27

Produção de 1 -(5-ciclopropil-1 -{1 -[(S)-2-hidroximetilpirrolidina-1 -carbonil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 10, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo amarelo (150 mg) de 1-{5-ciclopropil-1 -[1 -(4-nitrofenoxicarbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pírrolidina (200 mg).

Exemplo 28

Produção de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(3-hidroximetilazetidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidinaPor um método similar àquele de Exemplo 10, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo amarelo (178 mg) de 1-{5-ciclopropil-1 -[1 -(4-nitrofenoxicarbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (200 mg).

Exemplo 29

Produção de cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(4-metilpiperazina-1-carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 10, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo branco (66 mg) de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(4-nitrofenoxicarbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (150 mg).

Exemplo 30

Produção de cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(4-isopropilpiperazina-1-carbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 10, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo branco (50 mg) de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(4-nitrofenoxicarbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (150 mg).

Exemplo 31

Produção de 1 -{1 -[1 -(4-acetilpiperazina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 10, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo branco (56 mg) de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(4-nitrofenoxicarbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (150 mg).

Exemplo 32

Produção de 1-(5-ciclopropil-1-{1-[(R)-3-hidroxipiperidina-1-carbonil]piperidin-4-il}-1 H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 10, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo amarelo (170 mg) de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(4-nitrofenoxicarbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (200 mg).

Exemplo 33

Produção de 1-{1-[1-(4-carbamoilpiperidina-1-carbonil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 10, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo branco (108 mg) de 1-{5-ciclopropil-1 -[1 -(4-nitrofenoxicarbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (150 mg).

Exemplo 34

Produção de 1 -{1 -[1 -(3-carbamoilazetidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 10, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo branco (93 mg) de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(4-nitrofenoxicarbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (171 mg).

Exemplo 35

Produção de Cloridrato de 1-{1-[1-(4-aminopiperidina-1-carbonil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidinaPor um método similar àquele de Exemplo 11, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo branco (302 mg) de 1-{5-ciclopropil-1 -[1 -(4-nitrofenoxicarbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (478 mg).

Exemplo 36

Produção de Cloridrato de 1-{1-[1-(3-aminopirrolidina-1-carbonil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 11, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo amarelo amarronzado-pálido (635mg) de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(4-nitrofenoxicarbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (478 mg).

Exemplo 37Produção de Cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(piperidin-4-il-carbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 11, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo branco (59 mg) de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(4-nitrofenoxicarbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (478 mg).

Exemplo 38

Produção de Cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(4-dimetilaminopiperidina-1-carbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 12, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo branco (74 mg) de 1-{5-ciclopropil-1-[1 -(4-nitrofenoxicarbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (478 mg).

Exemplo 39

Produção de 1 -{1 -[1 -(4-acetilaminopiperidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 12, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo branco (100 mg) de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(4-nitrofenoxicarbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (478 mg).

Exemplo 40

Produção de 1 -{1 -[1 -(3-acetilaminopirrolidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 12, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo branco (127 mg) de 1-{5-ciclopropil-1 -[1 -(4-nitrofenoxicarbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (478 mg).

Exemplo 41

Produção de cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(3-dimetilaminopirrolidina-1-carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 12, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo amarelo amarronzado-pálido (141mg) de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(4-nitrofenoxicarbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (478 mg).

Exemplo 42

Produção de Cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(1-metilpiperidin-4-il-carbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 12, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo branco (116 mg) de 1-{5-ciclopropil-1 -[1 -(4-nitrofenoxicarbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (181 mg).

Exemplo 43

Produção de 1-{1-[1-(1-acetilpiperidin-4-il-carbamoil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 12, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo branco (41 mg) de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(4-nitrofenoxicarbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (181 mg).

Exemplo 44

Produção de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(4-oxopiperidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 12, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo branco (155 mg) de 1-{5-ciclopropil-1 -[1 -(4-nitrofenoxicarbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (540 mg).

Exemplo 45

Produção de 1 -{1 -[1 -(3-acetilaminoazetidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 12, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo branco (68 mg) de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(4-nitrofenoxicarbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (90 mg).

Exemplo 46

Produção de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(3-oxopirrolidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 12, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo branco (155 mg) de 1-{5-ciclopropil-1 -[1 -(4-nitrofenoxicarbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (300 mg).

Exemplo 47

Produção de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Etapa 1

Produção de (2,2>2-trifluoroetil)carbamato de 4-nitrofenila2,2,2-Trifluoroetilamina (392 mg) foi dissolvida em clorofórmio (4ml), e piridina (0,35 ml) e cloroformiato de 4-nitrofenila (2,39 g) foram adi-cionados sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida,água foi adicionada ao resíduo obtido, e a mistura foi extraída com acetatode etila. A camada de acetato de etila foi lavada com ácido clorídrico a 1N eágua, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressãoreduzida. Di-isopropiléter foi adicionado ao resíduo obtido, e o sólido precipi-tado foi coletado por filtração e secado para fornecer o composto do títulocomo um sólido branco (501 mg).

Etapa 2

Produção de 1 -{5-ciclopropíl-1 -[1 -(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

(2,2,2-Trifluoroetil)carbamato de 4-nitrofenila (113 mg) produzi-do na Etapa anterior e cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (200 mg) de Exem-plo 2 foram dissolvidos em piridina (1 ml), e a mistura foi agitada a 80°C du-rante 2 horas. Após deixar resfriar, tolueno foi adicionado e a mistura foiconcentrada sob pressão reduzida. 10% de solução de carbonato de potás-sio aquosa foram adicionados, e a mistura foi extraída com acetato de etila.

A camada de acetato de etila foi lavada com 10% de solução de carbonatode potássio aquosa, água, ácido clorídrico a 1N e água, secada sobre sulfa-to de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo ob-tido foi purificado por cromatografia de sílica-gel (clorofórmio:metanol=15:1)para fornecer o composto do título como uma forma amorfa amarelo-pálida(162 mg).

Exemplo 48

Produção de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(3,3,4,4-tetrafluoropirrolidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 47, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo amarelo-pálido (138 mg) de cloridra-to de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (468 mg) de Exemplo 2.

Exemplo 49

Produção de 1-(5-ciclopropil-1-{1-[(S)-1-hidroximetil-2-metilpropilcarbamoil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 47, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo branco (166 mg) de cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (250 mg) de Exemplo 2.

Exemplo 50

Produção de 1 -(1 -{1 -[(S)-1 -benzil-2-hídroxietilcarbamoil]piperidin-4-il}-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 47, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo branco (140 mg) de cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (300 mg) de Exemplo 2.

Exemplo 51Produção de 1 -(5-ciclopropil-1 -{1 -[(S)-2-hidróxi-1 -feniletilcarbamoil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 47, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo branco (170 mg) de cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (300 mg) de Exemplo 2.

Exemplo 52

Produção de 1 -(5-ciclopropil-1 -{1 -[(S)-1 -hidroximetil-3-metilbutilcarbamoil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 47, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo amarelo (256 mg) de cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (250 mg) de Exemplo 2.

Exemplo 53

Produção de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-hidroxifenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 47, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo branco (125 mg) de cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pírrolidina (200 mg) de Exemplo 2.

Exemplo 54

Produção de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(1-hidroximetilciclopentilcarbamoil) piperi-din-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 47, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo branco (92 mg) de cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (200 mg) de Exemplo 2.

Exemplo 55

Produção de 1-[1-(1-benzenossulfonilaminocarbonilpiperidin-4-il)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Clorofórmio (3 ml) foi adicionado a cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina(250 mg) de Exemplo 2, trietilamina (81 μΙ) e toluenossulfonilisocianato (78μΙ) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 2 horas. A mistura foiconcentrada sob pressão reduzida, água foi adicionada ao resíduo obtido, ea mistura foi extraída com clorofórmio. A camada de clorofórmio foi lavadacom salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica-gel (clorofórmio:metanol=10:1). O sólido obtido foi recristalizado de acetatode etila para fornecer o composto do título como um sólido amarelo-pálido(40 mg).

Exemplo 56

Produção de 1-[5-ciclopropil-1-(1-metanossulfonilaminocarbonilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 55, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo amarelo-pálido (200 mg) de cloridra-to de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (500 mg) de Exemplo 2.

Exemplo 57

Produção de 1-[5-ciclopropil-1-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (200 mg) de Exemplo 2 foisuspenso em clorofórmio (2,0 ml), e carbonato de potássio (177 mg) foi adi-cionado sob resfriamento com gelo. Cloroformiato de metila (49,4 μΙ) foi adi-cionado, e a mistura foi deixada retornar para temperatura ambiente e agi-tada durante 1,5 hora. Cloroformiato de metila (49,4 μΙ) foi novamente adi-cionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15,5 ho-ras. A solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicio-nada à mistura de reação, e a mistura foi extraída 3 vezes com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobresulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo ob-tido foi purificado por cromatografia de sílica-gel (clorofórmio:metanol=30:1)para fornecer o composto do título como um sólido amorfo branco (210 mg).

Exemplo 58

Produção de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-hidroxietoxicarbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonilH(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 57, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo branco (214 mg) de cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (300 mg) de Exemplo 2.

Exemplo 59

Produção de cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(2- dimetilaminoetoxicarbo-nil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 10, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo branco (166 mg) de 1-{5-ciclopropil-1 -[1 -(4-nitrofenoxicarbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (300 mg).

Exemplo 60

Produção de cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(2-piperidin-1-il-etoxicarbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 10, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo branco (219 mg) de 1-{5-ciclopropil-1 -[1 -(4-nitrofenoxicarbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (300 mg).

Exemplo 61

Produção de cloridrato de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(piperidin-4-il-oxicarbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 11, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo amarelo-pálido (53 mg) de 1-{5-ciclopropil-1 -[1 -(4-nitrofenoxicarbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (102 mg).

Exemplo 62Produção de cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(1-metilpiperidin-4-il-oxicarbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 12, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo branco (64 mg) de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(4-nitrofenoxicarbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (124 mg).

Exemplo 63

Produção de 1 -{1 -[1 -(1 -acetilpiperidin-4-il-oxicarbonil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 12, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo branco (65 mg) de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(4-nitrofenoxicarbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (122 mg).

Exemplo 64

Produção de 1 -[1 -(1 -ciclopropanocarbonilpiperidin-4-il)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Clorofórmio (5 ml) e trietilamina (0,13 ml) foram adicionados acloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (200 mg) de Exemplo 2 e cloreto de ciclopropa-nocarboxílico (0,047 ml) foi adicionado sob resfriamento com gelo. Apósagitação durante a noite em temperatura ambiente, o solvente foi removidosob pressão reduzida, água foi adicionada ao resíduo obtido, e a mistura foiextraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada comsolução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura, esecada sobre sulfato de sódio anidro. A mistura foi concentrada sob pressãoreduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica-gel(acetato de etila:metanol=10:1) para fornecer o composto do título como umsólido amorfo branco (170 mg).

Exemplo 65

Produção de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidinaClorofórmio (5 ml) e trietilamina (0,16 ml) foram adicionados acloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (250 mg) de Exemplo 2 e cloreto de acetoxiace-tila (0,069 ml) foi adicionado sob resfriamento com gelo. Após agitação du-rante a noite em temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pres-são reduzida, água foi adicionada ao resíduo obtido, e a mistura foi extraídacom acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com soluçãode hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura, e secada so-bre sulfato de sódio anidro. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida,e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica-gel (acetato deetila:metanol=10:1). O sólido amorfo obtido foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 ml), metanol (2 ml) e água (4 ml), e monoidrato de hidróxidode lítio (103 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada a 60°C durante 4 ho-ras. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, 5% de hidrogensulfatode potássio aquoso foi adicionado ao resíduo obtido, e a mistura foi extraídacom acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com água esalmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidro. A mistura foi concentradasob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia desílica-gel (acetato de etila:metanol=20:1) para fornecer o composto do títulocomo um sólido amorfo branco (30 mg).

Exemplo 66

Produção de 1-(5-ciclopropil-1-{1-[1-(4-fluorofenil)ciclopropanocarbonil] pipe-ridin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolídina

Por um método similar àquele de Exemplo 64, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo amarelo-pálido (193 mg) de cloridra-to de 1 -[5-ciclopropil-1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (200 mg) de Exemplo 2.

Exemplo 67

Produção de cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(2-dimetilaminoacetil) piperi-din-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 64, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo amarelo-pálido (217 mg) de cloridra-to de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (200 mg) de Exemplo 2.

Exemplo 68

Produção de 1-{1-[1-(2-acetilaminoacetil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 64, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo amarelo amarronzado-pálido (119mg) de cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (200 mg) de Exemplo 2.

Exemplo 69

Produção de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(1 -metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 64, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo amarelo-pálido (178 mg) de cloridra-to de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (200 mg) de Exemplo 2.

Exemplo 70

Produção de 1 -{1 -[1 -(2-acetilamino-2-metilpropionil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 64, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo amarelo amarronzado-pálido (94 mg)de cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (200 mg) de Exemplo 2.

Exemplo 71

Produção de 1-(1-{1-[(S)-2-acetilaminopropionil]piperidin-4-il}-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 64, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo branco (183 mg) de cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (200 mg) de Exemplo 2.

Exemplo 72

Produção de 1 -(1 -{1 -[(S)-2-acetilamino-3-metilbutiril]piperidin-4-il}-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 64, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo amarelo-pálido (212 mg) de cloridra-to de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (200 mg) de Exemplo 2.

Exemplo 73

Produção de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(3,3,3-trifluoropropionil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 64, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo amarelo-pálido (151 mg) de cloridra-to de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (150 mg) de Exemplo 2.

Exemplo 74

Produção de 1 -(5-ciclopropil-1 -{1 -[(S)-5-oxopirrolidina-2-carbonil]piperidin-4-il}-1 H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 64, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo branco (127 mg) de cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (200 mg) de Exemplo 2.

Exemplo 75

Produção de 1 -{1 -[1 -(3-acetilaminopropionil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 64, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo amarelo-pálido (263 mg) de cloridra-to de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (355 mg) de Exemplo 2.

Exemplo 76

Produção de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(3-hidróxi-2,2-dimetilpropionil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carboníl}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 65, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo branco (238 mg) de cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (250 mg) de Exemplo 2.

Exemplo 77

Produção de cloridrato de 1-{1-[1-(2-aminoacetil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 65, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo amarelo-pálido (219 mg) de cloridra-to de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (200 mg) de Exemplo 2.

Exemplo 78

1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(1 -hidroximetilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 65, o composto dotítulo foi obtido como cristais brancos (168 mg) de cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (250 mg) de Exemplo 2.

Exemplo 79

Produção de cloridrato de 1-{1-[1-(2-amino-2-metilpropionil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 65, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo amarelo amarronzado-pálido (154mg) de cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (200 mg) de Exemplo 2.

Exemplo 80

Produção de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(4-hidroxibutiril)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 65, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo branco (166 mg) de cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (200 mg) de Exemplo 2.

Exemplo 81

Produção de cloridrato de 1-(5-ciclopropil-1-{1-[(S)-pirrolidina-2-carbonil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 65, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo amarelo-pálido (569 mg) de cloridra-to de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina de Exemplo 2 (450 mg).

Exemplo 82

Produção de cloridrato de 1-(5-ciclopropil-1-{1-[(S)-1-metilpirrolidina-2-carbonil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 65, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo amarelo-pálido (192 mg) de cloridra-to de 1 -[5-ciclopropil-1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina de Exemplo 2 (450 mg).

Exemplo 83

Produção de cloridrato de 1-{1-[1-(3-aminopropionil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 65, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo amarelo-pálido (414 mg) de cloridra-to de 1 -[5-ciclopropil-1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (355 mg) de Exemplo 2.

Exemplo 84

Produção de cloridrato de 1-(1-{1-[(S)-2-amino-3-metilbutiril]piperidin-4-il}-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 65, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo amarelo amarronzado-pálido (182mg) de cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (150 mg) de Exemplo 2.

Exemplo 85

Produção de cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(2-metilaminoacetil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 65, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo amarelo amarronzado-pálido (183mg) de cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (150 mg) de Exemplo 2.

Exemplo 86

Produção de cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(piperidina-4-carbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 65, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo amarelo-pálido (478 mg) de cloridra-to de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (404 mg) de Exemplo 2.

Exemplo 87

Produção de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-isobutirilaminoacetil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 65, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo amarelo amarronzado-pálido (214mg) de cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (200 mg) de Exemplo 2.

Exemplo 88

Produção de 1 -{1 -[1 -(2-ciclopropanocarbonilaminoacetil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 65, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo amarelo-pálido (190 mg) de cloridra-to de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (200 mg) de Exemplo 2.

Exemplo 89

Produção de 1 -(1 -{1 -[(S)-1 -acetilpirrolidina-2-carbonil]piperidin-4-il}-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 65, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo amarelo-pálido (189 mg) de cloridra-to de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina de Exemplo 2 (450 mg).

Exemplo 90Produção de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-metanossulfonilaminoacetil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 65, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo branco (134 mg) de cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina de Exemplo 2 (152 mg).

Exemplo 91

Produção de 1-{1-[1-(1-acetilpiperidina-4-carbonil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 65, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo amarelo-pálido (145 mg) de cloridra-to de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (404 mg) de Exemplo 2.

Exemplo 92

Produção de cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(1-metilpiperidina-4-carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 65, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo amarelo amarronzado-pálido (151mg) de cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (404 mg) de Exemplo 2.

Exemplo 93

Produção de 1 -{1 -[1 -(3-carbamoilpropionil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 65, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo branco (61 mg) de cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (200 mg) de Exemplo 2.

Exemplo 94

Produção de cloridrato de 1-[1-(1-carbamoilmetilpiperidin-4-il)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (200 mg) de Exemplo 2 foidissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida (2,5 ml), e carbonato de potássio (93mg) e 2-bromoacetamida (50,7 mg) foram adicionados. A mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante 2 horas. Água foi adicionada à mistura dereação, e a mistura foi extraída 3 vezes com acetato de etila. A camada or-gânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio ani-dro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado porcromatografia de sílica-gel (clorofórmio:metanol=20:1) para fornecer 1-[1-(1-carbamoilmetilpiperidin-4-il)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (167 mg) como um sólido amorfo branco.

1 -[1 -(1 -Carbamoilmetilpiperidin-4-il)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (154 mg)obtida na Etapa an-terior foi dissolvida em acetato de etila (2 ml), e solução de acetato de etilade ácido clorídrico a 4N (159 μΙ) foram adicionados. A mistura foi agitadadurante 10 minutos. Os cristais precipitados foram coletados por filtração esecados para fornecer o composto do título como um sólido amorfo branco(109 mg).

Exemplo 95

Produção de cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(1-metilcarbamoilmetilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (2,5 g) de Exemplo 2 foi dis-solvido em Ν,Ν-dimetilformamida (20 ml), e carbonato de potássio (1,62 g) ebromoacetato de etila (0,98 g) foram adicionados. A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 1 hora. Água foi adicionada à mistura de rea-ção, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada or-gânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio ani-dro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado porcromatografia de sílica-gel (clorofórmio:metanol=25:1) para fornecer 1-{5-ciclopropil-1 -[1 -(etoxicarbonilmetil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (2,79 g) como um sólido amorfo branco.

1 -{5-Ciclopropil-1 -[1 -(etoxicarbonilmetil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (1,4 g) obtida na Etapa an-terior foi dissolvida em tetra-hidrofurano (5,5 ml) e metanol (2,7 ml), e solu-ção de hidróxido de sódio aquosa a 4N (1,4 ml) foram adicionados. A mistu-ra foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reaçãofoi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi dissolvido emágua. A camada aquosa foi lavada duas vezes com éter de dietila, ajustadapara pH 5-6 com ácido clorídrico a 2N sob resfriamento com gelo, e extraída3 vezes com clorofórmio. A camada de clorofórmio foi secada sobre sulfatode magnésio anidro, concentrada sob pressão reduzida, e n-hexano foi adi-cionado ao resíduo obtido. O sólido precipitado foi coletado por filtração, esecado para fornecer 1-[1-(1-carboximetilpiperidin-4-il)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (1,17 g) como umsólido branco.

N,N-Dimetilformamida (3,0 ml) foi adicionada a 1-[1-(1-carboximetilpiperidin-4-il)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (150 mg) obtida na etapa anterior, 1-hidroxibenzotriazol (61 mg), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodi-imida (76 mg) foram adicionados, e a mistura foi agitada em tempe-ratura ambiente durante 1 hora. 40% de solução de metilamina aquosa (106μΙ) foram adicionados, e a mistura foi agitada durante 5 horas, 40% de solu-ção aquosa de metilamina (318 μΙ) foram novamente adicionados, e a mistu-ra foi agitada em temperatura ambiente durante 13 horas. Água foi adicio-nada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A cama-da orgânica foi lavada com solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosasaturada, água e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidro, econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cro-matografia de sílica-gel (clorofórmio:metanol=20:1). O sólido amorfo obtidofoi dissolvido em acetato de etila (2,0 ml), solução de acetato de etila de á-cido clorídrico a 4N (100 μΙ) foram adicionados, e a mistura foi agitada du-rante 10 minutos. Os cristais precipitados foram coletados por filtração esecados para fornecer o composto do título como um sólido amorfo branco(16,9 mg).Exemplo 96

Produção de cloridrato de 1-{1-[1-(1-carbamoil-1-metiletil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Cumilamina (1,1 g) e trietilamina (1,2 ml) foram dissolvidas emclorofórmio (10 ml), e uma solução de brometo de 2-bromoisobutirila (1,0ml) em clorofórmio (2 ml) foi adicionada sob resfriamento com gelo durante5 minutos. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minu-tos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, acetato de etila foi adi-cionado ao resíduo obtido, e a mistura foi lavada com água e salmoura, se-cada sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzi-da. O sólido branco obtido foi lavado com éter de di-isopropila, e secadopara fornecer 2-bromo-2-metil-N-(1-metil-1-feniletil)-propilamida como umsólido branco (1,73 g).

Cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina de Exemplo 2 foi dissolvidoem tetra-hidrofurano (5,5 ml), e 60% de hidreto de sódio (104 mg) foramadicionados. A mistura foi agitada a 60°C durante 1 hora e em temperaturaambiente durante 5 minutos. 2-Bromo-2-metil-N-(1-metil-1-feniletil)-propilamida (329 mg) produzida na Etapa anterior foi adicionada, e a mistu-ra foi agitada a 60°C durante 22 horas. Após deixar resfriar, água foi adicio-nada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. Acamada de acetato de etila foi lavada com salmoura, secada sobre sulfatode magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtidofoi purificado por cromatografia de sílica-gel (clorofórmio:metanol=20:1) parafornecer 1 -(5-ciclopropiM -{1 -[1 -metil-1 -(1 -metil-1 -feniletilcarbamoil)etil]pipe-ridin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina comouma forma amorfa amarelo-pálido (78 mg).

1 -(5-Ciclopropil-1 -{1 -[1 -metil-1 -(1 -metil-1 -feniletilcarbamoil)etil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina produzida na Etapa anterior foi dissolvida emtrifluoroácido acético (2 ml), e a mistura foi agitada a 80°C durante 8 horas.Ácido trifluoroacético (1 ml) foi novamente adicionado e a mistura foi nova-mente agitada a 80°C durante 8 horas. Após deixar resfriar, a mistura foiconcentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi dissolvido em ace-tato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com solução de hidro-genocarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura, secada sobre sulfatode magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtidofoi purificado por cromatografia de sílica-gel (clorofór-mio:acetona=4:5-+clorofórmio:metanol=10:1). O resíduo obtido foi dissolvi-do em acetato de etila (1 ml), e solução de acetato de etila de ácido clorídri-co a 4N (1 ml) e éter de dietila (1,5 ml) foram adicionados. O sólido obtidofoi coletado por filtração e secado para fornecer o composto do título comoum sólido amarelo-pálido (36 mg).

Exemplo 97

Produção de cloridrato de 1-{1-[1-(2-carbamoiletil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 94, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo branco (149 mg) de cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (200 mg) de Exemplo 2.

Exemplo 98

Produção de cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(1-ciclopropilmetilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 94, o composto dotítulo foi obtido como cristais brancos (133 mg) de cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (150 mg) de Exemplo 2.

Exemplo 99

Produção de cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 94, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo amarelo amarronzado-pálido (144mg) de cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (200 mg) de Exemplo 2.Exemplo 100

Produção de cloridrato de 1 -[5-ciclopropil-1 -(1 -dimetilcarbamoilmetilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 95, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo branco (20 mg) de cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (2,5 g) de Exemplo 2.

Exemplo 101

Produção de cloridrato de 1-[1-(1-carboximetilpiperidin-4-il)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

O composto do título foi obtido como um sólido amorfo branco(24 mg) de 1-[1-(1-carboximetilpiperidin-4-il)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (112 mg) produzido no E-xemplo 95.

Exemplo 102

Produção de cloridrato de 1-[1-(1-carboxietilpiperidin-4-il)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 95, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo amarelo-pálido (295 mg) de cloridra-to de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina de Exemplo 2 (350 mg).

Exemplo 103

Produção de cloridrato de 1-{1-[1-(1-carbamoiletil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 95, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo amarelo-pálido (146 mg) de cloridra-to de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina de Exemplo 2 (350 mg).

Exemplo 104

Produção de cloridrato de 1-{1-[1-(2-carbóxi-2-metilpropil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidinaPor um método similar àquele de Exemplo 95, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo amarelo-pálido (71 mg) de cloridratode 1 -[5-ciclopropil-1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina de Exemplo 2 (400 mg).

Exemplo 105

Produção de cloridrato de 1-{1-[1-(2-carbamoil-2-metilpropil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 95, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo branco (52 mg) de cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina de Exemplo 2 (400 mg).

Exemplo 106

Produção de cloridrato de 1-{1-[1-(1-carbamoilciclopropilmetil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 95, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo branco (82 mg) de cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina de Exemplo 2 (400 mg).

Exemplo 107

Produção de cloridrato de 1 -(5-ciclopropil-1 -{1 -[1 -(2-hidroxietilcarbamoil)ciclopropilmetil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 95, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo branco (84 mg) de cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina de Exemplo 2 (400 mg).

Exemplo 108

Produção de 1 -[5-ciclopropil-1 -(1 -trifluorometanossulfonilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina.

Cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (200 mg) de Exemplo 2 foidissolvido em cloreto de metileno (2,0 ml), e sob uma atmosfera de argônio,a solução foi resfriada para -78°C, trietilamina (178 μΙ) e anidrido de ácidotrifluorometanossulfônico (78,8 μΙ) foram adicionados, e a mistura foi agitadadurante 2,5 horas. Anidrido de ácido trifluorometanossulfônico (78,8 μΙ) foinovamente adicionado e a mistura foi agitada durante 2 horas. A solução dehidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada à mistura dereação a -78°C, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgâni-ca foi lavada com ácido clorídrico a 1N, água e salmoura, secada sobre sul-fato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtidofoi purificado por cromatografia de sílica-gel (clorofórmio:metanol=20:1) parafornecer o composto do título como uma forma amorfa amarela (192 mg).

Exemplo 109

Produção de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2,2,2-trifluoroetanossulfonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 108, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo amarelo (29 mg) de cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (200 mg) de Exemplo 2.

Exemplo 110

Produção de 1-{1-[1-(1-cianoiminoetil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina.

Cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina de Exemplo 2 (300 mg) foidissolvido em clorofórmio (5 ml), e trietilamina (97 μΙ) e N-cianoacetoimidatode metila (66 μΙ) foram adicionados. Após agitação em temperatura ambien-te durante 30 minutos e a 45°C durante 1,5 hora, trietilamina (97 μΙ) e N-cianoacetoimidato de metila (66 μΙ) foram novamente adicionados, e a mis-tura foi agitada a 45°C durante 2 horas. A mistura foi concentrada sob pres-são reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica-gel(clorofórmio:metanol=15:1) para fornecer o composto do título como umaforma amorfa amarelo-pálido (214 mg).

Exemplo 111

Produção de 1 -(1 -{1 -[cianoimino(metilamino)metil]piperidin-4-il}-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil)4(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Etapa 1

Produção de 1-(141-[cianoimino(fenoxi)-metil]piperidin-4-il}-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Clorofórmio (5 ml) foi adicionado a cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidinade Exemplo 2 (500 mg) e trietilamina (0,162 ml) e N-cianocarbonimidato dedifenila (284 mg) foram adicionados. A mistura foi agitada durante 1,5 horas.

A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi puri-ficado por cromatografia de sílica-gel (clorofórmio:acetona=1:1-»2:3-»1:2)para fornecer o composto do título como uma forma amorfa amarelo-pálida(575 mg).

Etapa 2

Produção de 1 -(1 -{1 -[cianoimino(metilamino)metil]piperidin-4-il}-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina.

1-(1-{1-[Cianoimino(fenóxi)-metil]piperidin-4-il}-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (575 mg) produzidana Etapa anterior foi dissolvida em clorofórmio (10 ml), cloridrato de metila-mina (81 mg) e trietilamina (0,31 ml) foram adicionados, e a mistura foi agi-tada em temperatura ambiente durante 30 minutos e a 55°C durante 5 ho-ras. Cloridrato de metilamina (81 mg) e trietilamina (2 ml) foram novamenteadicionados e a mistura foi agitada a 55°C durante 1 hora e a 60°C durante30 minutos. Cloridrato de metilamina (162 mg) foi novamente adicionado e amistura foi agitada a 60°C durante 2,5 horas. Após deixar resfriar, a misturafoi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi dissolvido emclorofórmio, e a mistura foi lavada com água e salmoura, secada sobre sul-fato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduoobtido foi purificado por cromatografia de sílica-gel (clorofór-mio:metanol=10:1) para fornecer o composto do título como um sólido amor-fo branco (242 mg).

Exemplo 112

Produção de 1 -{1 -[1 -(N-cianocarbamimidoil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 111, o composto dotítulo foi obtido como um sólido amorfo amarelo-pálido (249 mg) de cloridra-to de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina de Exemplo 2 (302 mg).

Exemplo 113

Produção de ácido 4-(4-{5-ciclopropil-4-[3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina-1-carbonil]pirazol-1 -il}piperidin-1 -il)benzoico.

Etapa 1

Produção de 1-[1-(4-etoxicarbonilfenil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carboxilato de terc-butila.

2-Ciclopropilcarbonil-3-dimetilaminoacrilato de terc-butila (1,12g) produzido por um método similar àquele de Exemplo 1, Etapa 1 e clori-drato de 4-(4-hidrazinopiperidin-1-il)benzoato de etila (692 mg) produzidopor um método conhecido foram suspensos em etanol (15 ml). Trietilamina(0,81 ml) foi adicionada à suspensão obtida, e a mistura foi refluxada duran-te a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, águafoi adicionada ao resíduo obtido, e a mistura foi extraída com acetato deetila. A camada de acetato de etila foi lavada com água e salmoura, secadasobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica-gel (n-hexano: ace-tato de etila =3:1) para fornecer o composto do título como um óleo amarelo(673 mg).

Etapa 2

Produção de ácido 1-[1-(4-etoxicarbonilfenil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carboxílico.

1 -[1 -(4-Etoxicarbonilfenil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carboxilato de terc-butila (673 mg) produzido na Etapa anterior foi dissolvidoem clorofórmio (4 ml), trifluoroácido acético (4 ml) foi adicionado sob resfri-amento com gelo, e a mistura foi agitada a 40°C durante 2 horas. A misturade reação foi concentrada sob pressão reduzida, água foi adicionada aoresíduo obtido, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada deacetato de etila foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato demagnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo obtidoforam adicionados éter de dietila e n-hexano, e o sólido precipitado foi cole-tado por filtração e secado para fornecer o composto do título como um só-lido branco (556 mg).

Etapa 3

Produção de 5-ciclopropil-1 -{1 -[1 -(4-etoxicarbonilfenil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-{3-(2-trifluorometilfenil)}pirrolidina.

Ácido 5-ciclopropil-1 -[1 -(4-etoxicarbonilfenil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico (550 mg) produzido na etapa anterior, 1-hidroxibenzotriazol (285 mg) e cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodi-imida (357 mg) foram dissolvidos em Ν,Ν-dimetilformamida (8 ml).3-(2-Trifluorometilfenil)pirrolidina (308 mg) foi adicionada à solução obtida ea mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Água foi a -dicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila.

A camada de acetato de etila foi lavada com solução de hidrogenocarbonatode sódio aquosa saturada e salmoura, secada sobre sulfato de magnésioanidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificadopor cromatografia de sílica-gel (acetato de etila) para fornecer o compostodo título como um sólido amorfo branco (757 mg).

Etapa 4

Produção de ácido 4-(4-{5-ciclopropil-4-[3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina-1-carbonil]pirazol-1 -il}piperidin-1 -il)benzoico.

1 -{1 -[1 -(4-Etoxicarbonilfenil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil}-{3-(2-trifluorometilfenil)}pirrolidina (720 mg) produzida naEtapa anterior foi dissolvida em tetra-hidrofurano (3 ml) e metanol (1,5 ml), esolução de hidróxido de sódio aquosa a 4N (1,2 ml) foi adicionada. A mistu-ra foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de rea-ção foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi dissolvidoem água. A camada aquosa foi lavada com éter de dietila, acidificada comácido clorídrico a 2N sob resfriamento com gelo, e extraída com acetato deetila. A camada de acetato de etila foi lavada com água e salmoura, secadasobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. Éterde dietila:n-hexano (1:1) foi adicionado ao resíduo obtido e o sólido precipi-tado foi coletado por filtração e secado para fornecer o composto do títulocomo um sólido branco (600 mg).

Exemplo 114

Produção de ácido 3-(4-{5-ciclopropil-4-[3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina-1-carbonil]pirazol-1 -il}piperidin-1 -il)benzoico.

1 -[5-Cic!opropil-1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina (195 mg) produzida por um método similar àque-le de Exemplo 1 e 3-iodobenzoato de etila (142 mg) foram dissolvidos em1,4-dioxano (1 ml) e terc-butanol (1 ml), etris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (14,2 mg), 2-diciclo-hexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila (24,3 mg) e carbonato de césio (235 mg) foram adicio-nados. A mistura foi aquecida sob refluxo durante a noite. Após deixar res-friar, o material insolúvel foi filtrado através de celite, e o filtrado foi concen-trado sob pressão reduzida. A solução de hidrogenocarbonato de sódio a-quosa saturada foi adicionada ao resíduo obtido, e a mistura foi extraídacom acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura,secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida.

O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica-gel (n-hexano:acetona=1:1) para fornecer 3-(4-{5-ciclopropil-4-[3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina-1 -carbonil]pirazol-1 -il}piperidin-1 -il)benzoato deetila como um sólido amorfo branco (179 mg).

3-(4-{5-Ciclopropil-4-[3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina-1-carbonil]pirazol-1-il}piperidin-1-il)benzoato de etila (179 mg) produzido naEtapa anterior foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1 ml) e etanol (1 ml), esolução de hidróxido de sódio aquosa a 4N (1 ml) foram adicionados. A mis-tura foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. A mistura de reação foi con-centrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi dissolvido em água, eacidificado com ácido clorídrico a 2N sob resfriamento com gelo. O sólidoprecipitado foi coletado por filtração, lavado com água e secado sob pres-são reduzida para fornecer o composto do título como um sólido branco(165 mg).

Exemplo 115

Produção de ácido 5-(4-{5-ciclopropil-4-[3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina-1-carbonil]pirazol-1 -il}piperidin-1 -il)tiofeno-2-carboxílico.

1 -[5-Ciclopropil-1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina (220 mg) produzida por um método similar àque-le de Exemplo 1 e 5-bromotiofeno-2-carboxilato de etila (137 mg) foram dis-solvidos em tolueno (4 ml), e acetato de paládio (13 mg), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (36 mg) e carbonato de césio (265 mg) foramadicionados. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 6 horas. Após dei-xar resfriar, o material insolúvel foi filtrado através de celite, e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. A solução de hidrogenocarbonato desódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo obtido, e a mistura foi ex-traída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada comsalmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica-gel (n-hexano:acetona=1:1) para fornecer 5-(4-{5-ciclopropil-4-[3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina-1-carbonil]pirazol-1-il}piperidin-1-il)tiofeno-2-carboxilato de etila (162 mg) como um sólido amorfo branco.

5-(4-{5-Ciclopropil-4-[3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina-1-carbonil]pirazol-1-il}piperidin-1-il)tiofeno-2-carboxilato de etila (162 mg) pro-duzido na Etapa anterior foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1 ml) e etanol(1 ml), e solução de hidróxido de sódio aquosa a 4N (1 ml) foram adiciona-dos. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. A mistura de rea-ção foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi dissolvidoem água, e acidificado com ácido clorídrico a 2N sob resfriamento com gelo.

O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e secadosob pressão reduzida. O sólido obtido foi purificado por cromatografia desílica-gel (clorofórmio:acetona=6:1), e recristalizado de acetato de etila parafornecer o composto do título como um sólido verde-pálido (28 mg).

Exemplo 116

Produção de ácido 2-(4-{5-ciclopropil-4-[3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina-1-carbonil]pirazol-1 -il}piperidin-1 -il)tiazol-4-carboxílico.

Etapa 1

Produção de 4-{5-ciclopropil-4-[3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina-1 -carbonil]pirazol-1 -il}piperidina-1 -tiocarboxamida.

1 -[5-Ciclopropil-1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina (420 mg) produzida por um método similar àque-le de Exemplo 1 foi dissolvida em clorofórmio (10 ml), e trietilamina (0,139ml) e 9-fluorenilmetoxicarbonilisotiocianato (285 mg) foram adicionados emtemperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura dereação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purifica-do por cromatografia de sílica-gel (clorofórmio:metanol=50:1). O produtopurificado obtido foi dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida (7 ml), e piperidina(0,7 ml) foi adicionada em temperatura ambiente. A mistura foi agitada du-rante 1 hora e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvidoem acetato de etila, e a mistura foi lavada com água e salmoura, secadasobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. Éter dedietila foi adicionado ao resíduo obtido, e o sólido precipitado foi coletadopor filtração, lavado com água e secado sob pressão reduzida para fornecero composto do título como um sólido branco (287 mg).

Etapa 2

Produção de ácido 2-(4-{5-ciclopropil-4-[3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina-1-carbonil]pirazol-1 -il}piperidin-1 -il)tiazoJ-4-carboxílico.

4-{5-Ciclopropil-4-[3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina-1-carbonil]pirazol-1-il}piperidina-1-tiocarboxamida (280 mg) produzida na Eta-pa anterior foi suspensa em etanol (5 ml), e bromopiruvato de etila (0,09 ml)foi adicionado à suspensão obtida. A mistura foi refluxada durante 2 horas.A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, água foi adicio-nada ao resíduo obtido, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camadade clorofórmio foi lavada com solução de hidrogenocarbonato de sódio a-quosa saturada e salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, e concen-trada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatogra-fia de sílica-gel (clorofórmio:metanol=20:1) para fornecer 2-(4-{5-ciclopropil-4-[3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina-1 -carbonil]pirazol-1 -il}piperidin-1 -il)tiazol-4-carboxilato de etila (361 mg) como um sólido amorfo branco.

2-(4-{5-Ciclopropil-4-[3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina-1-carbonil]pirazol-1-il}piperidin-1-il)tiazol-4-carboxilato de etila (355 mg) pro-duzido na Etapa anterior foi dissolvido em tetra-hidrofurano (0,6 ml) e meta-nol (0,3 ml), e solução de hidróxido de sódio aquosa a 4N (0,57 ml) foramadicionados em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 3 ho-ras. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e soluçãode hidróxido de sódio aquosa a 1N foi adicionada ao resíduo obtido, e amistura foi lavada com éter de dietila. A camada aquosa foi acidificada comácido clorídrico a 2N, e o sólido precipitado foi coletado por filtração, lavadocom água e secado sob pressão reduzida para fornecer o composto do títu-lo como um sólido branco (272 mg).

Exemplo 117

Produção de cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirroli

Etapa 1

Produção de iodidrato de 4-{5-ciclopropil-4-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina-1 -carbonil]pirazol-1 -il}piperidina-1 -imidotiocarboxilato de metila.

4-{5-Ciclopropil-4-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina-1-carbonil]pirazol-1-il}piperidina-1-tiocarboxamida (500 mg) produzida por ummétodo similar àquele de Exemplo 116, Etapa 1 foi dissolvida em clorofór-mio (5 ml), e iodeto de metila (0,1 ml) foi adicionado. A mistura foi agitadadurante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sobpressão reduzida, éter de dietila foi adicionado ao resíduo obtido, e o sólidoprecipitado foi coletado por filtração e secado para fornecer o composto dotítulo como um sólido amarelo-pálido (654 mg).

Etapa 2

Produção de cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina.

Iodidrato de 4-{5-ciclopropil-4-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina-1 -carbonil]pirazol-1 -il}piperidina-1 -imidotiocarboxilato de metila(317 mg) produzido na etapa anterior, hidrazida de ácido acético (50 mg) eacetato de sódio (43 mg) foram suspensos em dioxano (2 ml) e água (0,4ml), e a mistura foi aquecida sob refluxo durante a noite. O solvente foi re-movido sob pressão reduzida, água foi adicionada ao resíduo obtido, e amistura foi extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foilavada com salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. A misturafoi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado porcromatografia de sílica-gel (clorofórmio:metanol=10:1). O sólido amorfo ob-tido foi dissolvido em acetato de etila (1 ml), e solução de acetato de etila deácido clorídrico a 4N (0,4 ml) foram adicionados. O sólido precipitado foi co-letado por filtração e secado para fornecer o composto do título como cris-tais brancos (72 mg).

Exemplo 118

Produção de cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(5-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina

Por um método similar àquele de Exemplo 117, o composto dotítulo foi obtido como cristais brancos (253 mg) de iodidrato de 4-{5-ciclopropil-4-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina-1-carbonil]pirazol-1-il}piperidina-1-imidotiocarboxilato de metila (475 mg).

Exemplo 119

Produção de cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(5-hidroximetil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 117, o composto dotítulo foi obtido como cristais brancos (25 mg) de iodidrato de 4-{5-ciclopropil-4-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina-1-carbonil]pirazol-1-il}piperidina-1-imidotiocarboxilato de metila (317 mg).

Exemplo 120

Produção de cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 117, o composto dotítulo foi obtido como cristais brancos (130 mg) de iodidrato de 4-{5-ciclopropil-4-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina-1-carbonil]pirazol-1-il}piperidina-1-imidotiocarboxilato de metila (317 mg).

Exemplo 121

Produção de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(R)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina.

Etapa 1

Produção de 5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila.

1-(1-benziloxicarbonilpiperidin-4-il)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carboxilato de metila (15,9 g) produzido no Exemplo 1, Etapa 2 foi dissolvidoem metanol (12 ml), e carbono de paládio (1,5 g) foi adicionado. A misturafoi agitada durante a noite sob uma atmosfera de hidrogênio. O catalisadorfoi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. n-Hexano foiadicionado ao resíduo obtido, e filtração forneceu o composto do título comoum sólido amorfo branco (9,66 g).

Etapa 2

Produção de 5-ciclopropil-1-[1-(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carboxilato de metila.

5-Ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carboxilato de metila(2,82 g) produzido na Etapa anterior foi dissolvido em clorofórmio (28 ml) etrietilamina (1,58 ml) foi adicionada.

2-Fluorofenilisocianatp (1,4 ml) foi adicionado à mistura obtida sob resfria-mento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resí-duo obtido foi purificado por cromatografia de sílica-gel (n-hexano: acetatode etila =2:3) para fornecer o composto do título como um sólido amorfobranco (4,23 g).

Etapa 3

Produção de ácido 5-ciclopropil-1-[1-(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico.

5-Ciclopropil-1 -[1 -(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carboxilato de metila (4,23 g) produzido na Etapa anterior foi dis-solvido em tetra-hidrofurano (11 ml) e metanol (5 ml), e solução de hidróxidode sódio aquosa a 4N (11 ml) foram adicionados. A mistura foi agitada a60°C durante 6 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar e concentra-da sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em água. A cama-da aquosa foi lavada com éter de dietila, e acidificada com ácido clorídricoconcentrado sob resfriamento com gelo. O sólido precipitado foi coletadopor filtração, lavado com água e n-hexano e secado sob pressão reduzidapara fornecer o composto do título como um sólido branco (3,89 g).

Etapa 4

Produção de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-{(R)-3-(2-trifluorometilfenil)}pirrolidina.

Ácido 5-ciclopropil-1 -[1 -(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico (101 mg) produzido na etapa anterior, 1-hidroxibenzotriazol (46 mg) e cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodi-imida (57 mg) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (15 ml).(R)-3-(2-Trifluorometilfenil)pirrolidina (65 mg)* e 4-dimetilaminopiridina (37mg) foram adicionados à solução obtida e a mistura foi agitada durante anoite em temperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura de reação, ea mistura foi extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foilavada com solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada esalmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica-gel (clorofórmio:metanol=20:1) para fornecer o composto do título como umsólido amorfo branco (136 mg).

[a]25D=+10,9 (c=0,495, EtOH)

*(R)-3-(2-Trifluorometilfenil)pirrolidina foi produzida por um método similarao método de Exemplo 2, Etapa 1 à Etapa 4 e empregando-se (R)-4-isopropil-5,5-difeniloxazolidin-2-ona. [a]25D=-21,0 (c=0,500, EtOH)

Exemplo 122Produção de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(1 -metilciclopropilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(R)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina.

Etapa 1

Produção de 5-ciclopropil-1 -[1 -(1 -metilciclopropilcarbamoil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carboxilato de metila.

Ácido 1-metilciclopropano-1-carboxílico (1,81 g), azida de dife-nilfosforila (4,67 ml) e trietilamina (2,77 ml) foram dissolvidos em tolueno (30ml), e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 1 hora para produzir isocianato.

5-Ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila

(1,50 g) produzido no Exemplo 121, Etapa 1 e trietilamina (0,84 ml) foramdissolvidos em tetra-hidrofurano (15 ml) e a solução de tolueno de isociana-to preparada antecipadamente foi adicionada até o material de partida, (1-(piperidin-4-il)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carboxilato de metila), desaparecer.

A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, água foi adicio-nada ao resíduo obtido, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camadade clorofórmio foi lavada com solução de hidrogenocarbonato de sódio a-quosa saturada e salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Oresíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica-gel (clorofór-mio:metanol=15:1) para fornecer o composto do título como um sólido amor-fo branco (1,92 g).

Etapa 2

Produção de ácido 5-ciclopropil-1-[1-(1-metilciclopropilcarbamoil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico.

5-Ciclopropil-1 -[1 -(1 -metilciclopropilcarbamoil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carboxilato de metila (1,92 g) produzido na Etapa anterior foi dis-solvido em tetra-hidrofurano (20 ml) e metanol (10 ml), e solução de hidróxi-do de sódio aquosa a 4N (15 ml) foram adicionados. A mistura foi agitada a60°C durante 6 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar e concentra-da sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em água e a ca-mada aquosa foi lavada com éter de dietila. Sob resfriamento com gelo, amistura foi acidificada com ácido clorídrico concentrado e extraída com cio-rofórmio. A camada de clorofórmio foi lavada com salmoura, secada sobresulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. Acetatode etila foi adicionado ao resíduo obtido, e o sólido precipitado foi coletadopor filtração e secado para fornecer o composto do título como um sólidobranco (1,68 g).Etapa 3

Produção de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(1 -metilciclopropilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(R)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina.

Ácido 5-ciclopropil-1-[1-(1-metilciclopropilcarbamoil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico (91 mg) produzido na etapa anterior, 1-hidroxibenzotriazol (46 mg) e cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodi-imida (57 mg) foram dissolvidos em Ν,Ν-dimetilformamida (1,5 ml).(R)-3-(2-Trifluorometilfenil)pirrolidina (65 mg) e 4-dimetilaminopiridina (37mg) foram adicionados à solução obtida e a mistura foi agitada durante anoite em temperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura de reação, ea mistura foi extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foilavada com solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada esalmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica-gel (clorofórmio:metanol=15:1) para fornecer o composto do título como umsólido amorfo branco (123 mg).

[a]25D=+13,1 (c=0,495, EtOH)

Exemplo 123

Produção de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(1 -isopropilcarbamoil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(R)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina.

Etapa 1

Produção de 5-ciclopropil-1 -[1 -(1 -isopropilcarbamoil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carboxilato de metila.

5-Ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carboxilato de metila(1,87 g) produzido no Exemplo 121, Etapa 1 foi dissolvido em clorofórmio(20 ml), e trietilamina (1,05 ml) foi adicionada. Isopropilisocianato (0,7 ml) foiadicionado à mistura obtida sob resfriamento com gelo e a mistura foi agita-da em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi con-centrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por croma-tografia de sílica-gel (clorofórmio:metanol=15:1) para fornecer o compostodo título como um sólido amorfo branco (2,00 g).

Etapa 2

Produção de ácido 5-ciclopropil-1-[1-(1-isopropilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.

5-Ciclopropil-1 -[1 -(1 -isopropilcarbamoil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carboxilato de metila (2,00 g) produzido na Etapa anterior foi dissolvidoem tetra-hidrofurano (6 ml) e metanol (3 ml), e solução de hidróxido de só-dio aquosa a 4N (6 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada a 60°C durante4,5 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar e concentrada sob pres-são reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em água e a camada aquosafoi lavada com éter de dietila, e acidificada com ácido clorídrico concentradosob resfriamento com gelo. A mistura foi extraída com clorofórmio. A cama-da de clorofórmio foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magné-sio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. n-Hexano foi adicionado aoresíduo obtido, e o sólido precipitado foi coletado por filtração e secado parafornecer o composto do título como um sólido branco (1,58 g).

Etapa 3

Produção de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(1 -isopropilcarbamoil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(R)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina.

Ácido 5-ciclopropil-1-[1-(1-isopropilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (88 mg) produzido na etapa anterior, 1-hidroxibenzotriazol (46 mg) e cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodi-imida (57 mg) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (1,5 ml).

(R)-3-(2-Trifluorometilfenil)pirrolidina (65 mg) e 4-dimetilaminopiridina (37 mg) foram adicionados à solução obtida e a misturafoi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Água foi adicionada àmistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camadade acetato de etila foi lavada com solução de hidrogenocarbonato de sódioaquosa saturada e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidro, econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cro-matografia de sílica-gel (clorofórmio:metanol=15:1) para fornecer o compos-to do título como um sólido amorfo branco (120 mg).

[a]25D=+14,2 (c=0,500, EtOH)

Exemplo 124

Produção de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 121, Etapa 4, o com-posto do título foi obtido como um sólido amorfo branco (127 mg) de ácido5-ciclopropil-1 -[1 -(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico (123 mg), (S)-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina (78 mg).

[a]25D=-10,8 (c=0,510, EtOH)

Exemplo 125

Produção de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(1-isopropilcarbamoil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 123, Etapa 3, o com-posto do título foi obtido como um sólido amorfo branco (123 mg) de ácido5-ciclopropil-1-[1-(1-isopropilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carboxílico(107 mg), (S)-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina (79 mg).

[a]25D=-13,2 (c=0,515, EtOH)

Exemplo 126

Produção de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(1 -metilciclopropilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 122, Etapa 3, o com-posto do título foi obtido como um sólido amorfo branco (149 mg) de ácido5-ciclopropil-1-[1-(1-metilciclopropilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (107 mg), (S)-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina (76 mg).

[a]25D=-13,6 (c=0,500, EtOH)

Exemplo 127

Produção de cloridrato de (-)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroximetil-1-{5-(1-metilciclopropil)-1 -[1 -(pirimidin-2-il)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carboniljpirrolidina.Etapa 1

Produção de ciano-(4-fluorofenil)acetato de etila.

Tolueno (40 ml) foi adicionado a 4-fluorofenilacetonitrila (15,0 g)e carbonato de dietila (66,9 ml) e etóxido de sódio (8,30 g) foram adiciona-dos. A mistura foi agitada durante 2 horas ao mesmo tempo que evaporan-do o solvente a 1100C a 130°C. Após deixar resfriar, a mistura de reação foidespejada em água, e ácido acético (13 ml) foi adicionado. A mistura foi agi-tada durante 5 minutos, e a mistura foi extraída 3 vezes com acetato de eti-la. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfa-to de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer ocomposto do título como um óleo amarelo-pálido (25,0 g).

Etapa 2

Produção de 2-ciano-2-(4-fluorofenil)succinato de dietila.

Tetra-hidrofurano (40 ml) foi adicionado a 60% de hidreto desódio (2,12 g), e uma solução de ciano-(4-fluorofenil) acetato de etila (10,0g) produzida na Etapa anterior em tetra-hidrofurano (40 ml) foi adicionadaem gotas sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada durante 40 minu-tos e bromoacetato de etila (6,4 ml) foi adicionado sob resfriamento comgelo. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mis-tura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, água foi adicionadaao resíduo, e a mistura foi extraída 3 vezes com acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódioanidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificadopor cromatografia de sílica-gel (n-hexano: acetato de etila =5:1) para forne-cer o composto do título como um óleo amarelo-pálido (14,7 g).

Etapa 3

Produção de 3-(4-fluorofenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de etila.

Uma solução de 2-ciano-2-(4-fluorofenil)succinato de dietila (7,0g) produzida na Etapa anterior em etanol (50 ml) foi adicionada a Níquel deRaney (7,0 g), e a mistura foi agitada durante a noite sob uma atmosfera dehidrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de celite, e o filtrado elavagem foram combinados e concentrados sob pressão reduzida. O resí-duo obtido foi purificado por cromatografia de sílica-gel (clorofór-mio:metanol=25:1) e um solvente misto de éter de dietila e n-hexano foi adi-cionado ao resíduo sólido obtido. A mistura foi filtrada e secada para forne-cer o composto do título como cristais brancos (3,96 g).

Etapa 4

Produção de 1-benzil-3-(4-fluorofenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de etila.

Tetra-hidrofurano (25 ml) foi adicionado a 60% de hidreto desódio (1,63 g), e uma solução de 3-(4-fluorofenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de etila (10,3 g) produzida na Etapa anterior em tetra-hidrofurano (30 ml)/N,N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionada em gotassob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada durante 10 minutos. Sobresfriamento com gelo, brometo de benzila (4,86 ml) foi adicionado. A mistu-ra foi agitada na mesma temperatura durante 30 minutos e em temperaturaambiente durante 3,5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pres-são reduzida, água foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída 3 ve-zes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmou-ra, secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzi-da. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila =2:1) para fornecer o composto do título como um óleo ama-relo-pálido (12,1 g).

Etapa 5

Produção de 1 -benzil-3-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpirrolidina.

Tetra-hidrofurano (20 ml) foi adicionado a hidróxido de lítio ealumínio (1,16 g) e uma solução de 1-benzil-3-(4-fluorofenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de etila (4,16 g) produzida na Etapa anterior em te-tra-hidrofurano (20 ml) foi adicionada em gotas sob resfriamento com gelo.A mistura foi agitada sob refluxo durante 3,5 horas. Após deixar resfriar, á-gua (0,9 ml), solução de hidróxido de sódio aquosa a 4N (0,9 ml) e água(2,7 ml) foram sucessivamente adicionados sob resfriamento com gelo, eéter de dietila e sulfato de magnésio foram adicionados. A mistura foi agita-da durante 20 minutos e filtrada através de celite. O filtrado e lavagem foramcombinados e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o compos-to do título como um óleo amarelo-pálido (3,18 g).

Etapa 6

Produção de 3-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpirrolidina.

A uma solução de 1 -benzil-3-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpirrolidina (3,18 g) produzida na Etapa anterior em metanol (30ml) foi adicionado hidróxido de paládio (300 mg), e a mistura foi agitada du-rante a noite sob uma atmosfera de hidrogênio (3 atm). A mistura de reaçãofiltrada através de celite, e o filtrado e lavagem foram combinados e concen-trados sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como umóleo amarelo-pálido (2,30 g).

Etapa 7

Produção de 3-(4-fluorofenil)-3-hidroximetil-pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila.

A 3-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpirrolidina (2,30 g) produzida naEtapa anterior foram adicionados tetra-hidrofurano (40 ml) e trietilamina (5,7ml), e di-terc-butildicarbonato (4,60 g) foi adicionado sob resfriamento comgelo. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mis-tura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e acetato de etila foiadicionado. A mistura foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfatode magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtidofoi purificado por cromatografia de sílica-gel (n-hexano: acetato de etila=2:1) para fornecer o composto do título como um óleo incolor (2,70 g).

Etapa 8

Produção de (-)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpirrolidina.

A 3-(4-fluorofenil)-3-hidroximetil-pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (1,02 g) produzido na Etapa anterior foram adicionados clorofórmio(10 ml), trietilamina (962 μΙ) e 4-dimetilaminopiridina (421 mg), e cloreto de(S)-(+)-3,3,3-triflúor-2-metóxi-2-fenilpropionila (969 μΙ) foi adicionado sobresfriamento com gelo. A mistura foi agitada em temperatura ambiente du-rante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida,água foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída 3 vezes com acetatode etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa de hidrogenos-sulfato de potássio, água, solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosae salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pres-são reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica-gel(n-hexano:éter de dietifa=5:3) para fornecer diastereômero menos polar co-mo um óleo incolor (871 mg). Além disso, um diastereômero mais polar foiobtido como um óleo incolor (781 mg).

O óleo incolor (871 mg) do diastereômero menos polar foi dis-solvido em tetra-hidrofurano (4 ml) e metanol (2 ml), e solução de hidróxidode sódio aquosa a 4N (2,6 ml) foram adicionados. A mistura foi agitada a60°C durante 40 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressãoreduzida e água foi adicionada ao resíduo. A mistura foi extraída 3 vezescom éter de dietila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secadasobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida para for-necer um óleo incolor (481 mg).

Metanol (3 ml) e solução de acetato de etila de ácido clorídrico a4N (3,3 ml) foram adicionados ao óleo incolor obtido (481 mg) e a misturafoi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reaçãofoi concentrada sob pressão reduzida e água foi adicionada ao resíduo. Amistura foi lavada com éter de dietila, e a camada aquosa foi alcalificadacom solução de hidróxido de sódio aquosa a 2N. A mistura foi extraída 5vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca-da sobre sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida parafornecer o composto do título como um óleo incolor (312 mg).

[a]25D=-9,70 (c=0,598, EtOH)

Produção de (+)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpirrolidina.

Por um método similar ao método para a produção de (-)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpirrolidina e usando um óleo incolor (781 mg) deum diastereômero mais polar, o composto do título foi obtido como um óleoincolor (251 mg).

[a]25D=+10,37 (c=0,588, EtOH)

Etapa 9

Produção de 5-(1-metilciclopropil)-1-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de terc-butila.

5-(1 -MetilcicIopropiI)-1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carboxilato deterc-butila (1,15 g) produzido por um método similar àquele de Exemplo121, Etapa 1 e 2-cloropirimidina (700 mg) foram dissolvidos em 1,4-dioxano(12 ml), e acetato de paládio (85 mg), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila(352 mg) e carbonato de césio (1,84 g) foram adicionados. A mistura foi a -quecida sob refluxo durante 3 horas. Após deixar resfriar, o material insolú-vel foi filtrado através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão re-duzida. A solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adi-cionada ao resíduo obtido, e a mistura foi extraída com acetato de etila. Acamada de acetato de etila foi lavada com salmoura, secada sobre sulfatode sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foipurificado por cromatografia de sílica-gel (n-hexano: acetato de etila =2:1)para fornecer o composto do título como um sólido amorfo branco (922 mg).

Etapa 10

Produção de cloridrato de ácido 5-(1-metilciclopropil)-1-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

5-(1 -MetilcicIopropiI)-1 -(1 -pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carboxilato de terc-butila (922 mg) produzido na Etapa anterior foi dissol-vido em clorofórmio (2 ml), e ácido trifluoroacético (4 ml) foi adicionado. Amistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura dereação foi concentrada sob pressão reduzida, e o cristal obtido foi dissolvidoem tetra-hidrofurano. solução de acetato de etila de ácido clorídrico a 4N (2ml) foi adicionada, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O re-síduo cristalino obtido foi suspenso e lavado com acetato de etila (10 ml)durante 1 hora para fornecer o composto do título como um sólido branco(800 mg).

Etapa 11

Produção de cloridrato de (-)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroximetil-1-{5-(1-metilciclopropil)-1 -[1 -(pirimidin-2-il)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carboniljpirrolidina.

Cloridrato de ácido 5-(1 -metilciclopropil)-1 -(1 -pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxílico (150 mg) produzida na etapa anterior,1-hidroxibenzotriazol (81 mg) e cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodi-imida (102 mg) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (3 ml).(-)-3-(4-Fluorofenil)-3-hidroxímetilpirrolidina (88 mg) produzido na Etapa 8,trietilamina (0,057 ml) e 4-dimetilaminopiridina (50 mg) foram adicionadas àsolução obtida , e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura am-biente. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraídacom acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com soluçãode hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura, secada sobresulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia de sílica-gel (clorofórmio:metanol=20:1) e abase livre obtida foi dissolvida em metanol (3 ml), solução de 1,4-dioxano deácido clorídrico a 4N (0,2 ml) foi adicionada, e a mistura foi concentrada sobpressão reduzida. O resíduo cristalino obtido foi lavado na suspensão comacetato de etila (3 ml) durante 15 minutos para fornecer o composto do títulocomo cristais brancos (203 mg).

[a]25D=-21,3 (c=0,506, MeOH)

Exemplo 128

Produção de cloridrato de (+)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroximetil-1-{5-(1-metilciclopropil)-1-[1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carboniljpirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 127, Etapa 11, ocomposto do título foi obtido como cristais brancos (198 mg) de cloridrato deácido 5-(1-metilciclopropil)-1-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico (150 mg), (+)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpirrolidina (88 mg)produzido no Exemplo 127, Etapa 8.

[a]25D=+26,0 (c=0,508, MeOH)

Exemplo 129

Produção de cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(1-pirazin-2-il-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina.

O composto do título foi obtido como um sólido amorfo amarelo(165 mg) de cloridrato de ácido 1-[5-ciclopropil-1-(1-pirazin-2-il-piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico (281 mg) produzido por um método similar àque-le de Exemplo 127.

Exemplo 130

Produção de 1-[1-(trans-4-carbamoilciclo-hexil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina.

Etapa 1

Produção de trans-4-(2-terc-butoxicarbonil-hidrazino)ciclo-hexanocarboxilatode etila.

4-Ciclo-hexanonacarboxilato de etila (8,0 g) e carbazato de terc-butila (6,2 g) foram dissolvidos em clorofórmio (150 ml), e ácido acético (5,4ml) e triacetoxiboroidreto de sódio (30 g) foram adicionados sob resfriamen-to com gelo. A mistura foi deixada gradualmente retornar à temperatura am-biente, e a mistura foi agitada durante 7 horas. A mistura de reação foi des-pejada em solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, e amistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada comágua e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e concentradasob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia desílica-gel (n-hexano: acetato de etila =4:1) para fornecer o composto do títu-lo como um sólido branco (4,63 g).

Etapa 2

Produção de cloridrato de trans-4-hidrazinociclo-hexanocarboxilato de etila.

Trans-4-(2-terc-butoxicarbonil-hidrazino)ciclo-hexanocarboxilatode etila (4,63 g) produzido na Etapa anterior foi dissolvido em etanol (30 ml),e solução de acetato de etila de ácido clorídrico a 4N (82 ml) foi adicionada.

A mistura foi agitada durante 5,5 horas. A mistura foi concentrada sob pres-são reduzida, e éter de dietila foi adicionado ao resíduo obtido. A mistura foifiltrada e secada para fornecer o composto do título como um pó branco(3,86 g).

Etapa 3

Produção de 1-(trans-4-etoxicarbonilciclo-hexano)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carboxilato de terc-butila.

Cloridrato de trans-4-hidrazinociclo-hexanocarboxilato de etila(3,80 g) obtido na Etapa anterior e 2-ciclopropilcarbonil-3-dimetilaminoacrilato de terc-butila (3,71 g) sintetizados por um método simi-lar àquele de Exemplo 1, Etapa 1 foram dissolvidos em etanol (50 ml), e trie-tilamina (4,32 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada sob refluxo durante 1hora. Após deixar resfriar, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, eágua foi adicionada ao resíduo. A mistura foi extraída 3 vezes com acetatode etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobresulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduoobtido foi purificado por cromatografia de sílica-gel (n-hexano: acetato deetila =5:1) para fornecer o composto do título como um líquido amarelo (4,80 g)·

Etapa 4

Produção de ácido 1-(trans-4-etoxicarbonilciclo-hexano)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carboxílico.

A uma solução de 1-(trans-4-etoxicarbonilciclo-hexano)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carboxilato de terc-butila (4,80 g) obtida na Etapaanterior em clorofórmio (14 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (14 ml),e a mistura foi aquecida para 40°C e agitada durante 1,5 hora. Após deixarresfriar, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e azeotropada comtolueno. Acetato de etila foi adicionado ao resíduo para permitir precipitaçãode cristal. A mistura foi uma vez concentrada sob pressão reduzida, n-hexano foi adicionado ao resíduo, e os cristais foram coletados por filtraçãoe secados para fornecer o composto do título como um pó branco (3,09 g).

Etapa 5

Produção de 1 -{5-ciclopropil-1 -(trans-4-etoxicarbonilciclo-hexil)-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina.

Ácido 1 -(trans-4-etoxicarbonilciclo-hexano)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carboxílico (1,50 g) produzido na Etapa anterior e (S)-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina (1,16 g) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (15 ml), e 1-hidroxibenzotriazol (825 mg), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodi-imida (1,03 g) e 4-dimetilaminopiridina(658 mg) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambientedurante 14 horas. Acetato de etila foi adicionado à mistura de reação e amistura foi lavada duas vezes com água. A camada orgânica foi lavada comácido clorídrico a 1N, água, solução de hidrogenocarbonato de sódio aquo-sa saturada, água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, e con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromato-grafia de sílica-gel (clorofórmio:metanol=20:1) para fornecer o composto dotítulo como um amorfo marrom (2,34 g).

Etapa 6

Produção de 1-[1-(trans-4-carboxiciclo-hexil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina.

1 -{5-Ciclopropil-1 -(trans-4-etoxicarbonilciclo-hexil)-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (2,34 g) produzido na Etapaanterior foi dissolvido em tetra-hidrofurano (12 ml) e metanol (6 ml), e umasolução de monoidrato de hidróxido de lítio (973 mg) em água (12 ml) foiadicionada. A mistura foi agitada a 45°C durante 1 hora. A mistura foi con-centrada sob pressão reduzida, e água foi adicionada ao resíduo obtido. Amistura foi lavada duas vezes com éter de dietila, e a camada aquosa foiacidificada com ácido clorídrico a 2N e extraída 3 vezes com acetato de eti-la. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfa-to de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. Acetato de eti-la e n-hexano foram adicionados ao resíduo obtido, e o sólido precipitado foicoletado por filtração e secado para fornecer o composto do título como umsólido branco Ieitoso (2,13 g).

Etapa 7

Produção de 1-[1-(trans-4-carbamoilciclo-hexil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina.

1 -[1 -(trans-4-Carboxiciclo-hexil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (300 mg) produzida na Etapaanterior foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (3,5 ml), e 1-hidroxibenzotriazol (106 mg), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodi-imida (133 mg), cloreto de amônio (80 mg) e trietilamina (0,105 ml)foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante15 horas. Acetato de etila foi adicionado à mistura de reação, e a mistura foilavada sucessivamente com água, ácido clorídrico a 1N, água, solução dehidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, água e salmoura, secadasobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. Éter dedietila foi adicionado ao resíduo sólido obtido e a mistura foi agitada durante10 minutos. O sólido foi coletado por filtração e secado para fornecer o com-posto do título como um sólido amorfo branco (171 mg).Exemplo 131

Produção de 1 -[5-ciclopropil-1 -(trans-4-ureidociclo-hexil)-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina.

Tolueno (3,0 ml) foi adicionado a 1-[1-(trans-4-carboxiciclo-hexil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (200 mg) produzido no Exemplo 130, Etapa 6, etrietilamina (76 μΙ) e azida difenilfosfônica (118 μΙ) foram adicionadas sobuma atmosfera de argônio. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 ho-ras. Após deixar resfriar, a solução de tolueno foi adicionada em gotas auma solução de 28% de amônia aquosa (10 ml) e acetato de etila (4 ml) sobresfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na mesma temperatura du-rante 30 minutos. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foiextraída 3 vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água esalmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica-gel (clo-rofórmio:metanol=10:1). Éter de dietila foi adicionado ao resíduo sólido obti-do e a mistura foi agitada durante 10 minutos. O sólido foi coletado por fil-tração e secado para fornecer o composto do título como um sólido amorfobranco (135 mg).

Exemplo 132

Produção de 1 -{5-ciclopropil-1 -[trans-4-(1 H-tetrazol-5-il)ciclo-hexil]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina.

Etapa 1

Produção de 1-[1-(trans-4-cianociclo-hexil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina.1 -[1 -(trans-4-Carbamoilciclo-hexil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (514 mg) produzida no E-xemplo 130, Etapa 7 foi dissolvida em tetra-hidrofurano (6 ml), e piridina(180 μΙ) e anidrido de ácido trifluorometanossulfônico (220 μΙ) foram adicio-nados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Piri-dina (180 μΙ) e anidrido de ácido trifluorometanossulfônico (220 μΙ) foramnovamente adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambientedurante 1 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e soluçãoaquosa de hidrogensulfato de potássio a 1N foi adicionada. A mistura foiextraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada comágua, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia (clorofór-mio:metanol=15:1) para fornecer o composto do título como uma forma a -morfa amarelo-pálido (207 mg).

Etapa 2

Produção de 1 -{5-ciclopropil-1 -[trans-4-(1 H-tetrazol-5-il)ciclo-hexil]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina.

1 -[1 -(trans-4-Cianociclo-hexil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina (207 mg) produzida na Etapaanterior foi dissolvida em 1,4-dioxano (2,5 ml), e azidotributilestanho (188mg) foi adicionado. A mistura foi aquecida sob refluxo durante a noite. Azi-dotributilestanho (94 mg) foi novamente adicionado e a mistura foi aquecidasob refluxo durante 4 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzi-da, ácido clorídrico a 1N foi adicionado, e a mistura foi extraída duas vezescom clorofórmio. A camada de clorofórmio foi secada sobre sulfato de mag-nésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi puri-ficado por cromatografia (clorofórmio:metanol=25:2) e concentrada sobpressão reduzida. Éter de di-isopropila foi adicionado ao resíduo obtido, e osólido precipitado foi coletado por filtração, e secado para fornecer o com-posto do título como um sólido amorfo branco (122 mg).

Exemplo 133

Produção de 1-{5-(1-metilciclopropil)-1-[1-(4-trifluorometilfenilcarbamoil) pi-peridin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(piridin-3-il)pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 3, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 134

Produção de 1-{1-[1-(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-5-(1-metoxiciclopropil)-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 3, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 135

Produção de 1 -{1 -[1 -(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-5-(1 -metilciclopropil)-1H-pirazol-4-carbonil}-3-fenil-3-trifluorometil-pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 3, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 136

Produção de 3-(2-clorofenil)-1-{5-ciclopropil-1-[1-(2,4-difluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 3, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 137

Produção de 3-(2-cloropiridin-3-il)-1-{5-ciclopropil-1-[1-(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 3, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 138

Produção de 1-{1-[1-(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-5-(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(piridin-3-il)pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 3, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 139

Produção de 1-{5-ciclo-hexil-1-[1-(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(piridin-3-il)pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 3, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 140

Produção de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometoxifenil)pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 3, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 141

Produção de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(4-trifluorometilfenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 3, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 142

Produção de 1-(5-ciclopropil-1-{1-[((S)-1-carbóxi-2-metil-propil) metilcarba-moil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidi

Por um método similar àquele de Exemplo 12, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 143

Produção de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-3-metóxi-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 3, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 144

Produção de 1 -{1 -[1 -(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-5-(1 -hidroximetilciclopropil)-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 3, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 145

Produção de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(tiazol-2-ilcarbamoil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 10, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.Exemplo 146

Produção de 1-{1-[1-(isopropoxicarbamoil)piperidin-4-il]-5-(1-metilciclopropil)-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometilfenil)pirro

Por um método similar àquele de Exemplo 10, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 147

Produção de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(4-fluorobenzilcarbamoil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 10, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 148

Produção de 1 -{1 -[1 -(2,3-di-hidroindol-1 -carbonil)piperidin-4-il]-5-(1 -metilciclopropil)-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(piridin-3-il)pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 10, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 149

Produção de 1-{1-[1-(2,3-di-hidro[1,4]oxazina-4-carbonil)piperidin-4-il]-5-(1-metilciclopropil)-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(piridin-3-il)pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 10, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 150

Produção de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2,6-dicloropiridin-3-ilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 10, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 151

Produção de 1 -{5-(1-metilciclopropil)-1-[1 -(2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[b]azepina-1-carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(piridin-3-il)pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 10, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 152Produção de 4-(4-{5-ciclopropil-4-[3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina-1 -carbonil]pirazol-1-il}piperidin-1-il)benzoato de etila.

Por um método similar àquele de Exemplo 114, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 153

Produção de 1-[1-(1-benziloxicarbonil-piperidin-4-il)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]-3-(piridin-3-il)pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 1, Etapa 4, o com-posto do título foi obtido.

Exemplo 154

Produção de 1-{1-[1-(3-carbóxi-3-metil-butiril)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 65, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 155

Produção de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(2-fenoxiacetil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-3-(piridin-3-il)pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 64, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 156

Produção de 1 -{1 -[1 -(3-clorobenzoil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil}-3-(piridin-3-il)pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 64, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 157

Produção de 1-{1-[1-(2-clorobenzoil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil}-3-(piridin-3-il)pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 64, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 158

Produção de 1-[5-ciclopropil-1-(1-oxalilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina.Por um método similar àquele de Exemplo 65, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 159

Produção de 1 -{1 -[1 -(4-clorobenzoil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil}-3-(piridin-3-il)pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 64, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 160

Produção de 1-(5-ciclopropil-1-{1-[2-(4-fluorofenil)acetil]piperidin-4-il}-1 H-pirazol-4-carbonil)-3-(piridin-3-il)pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 64, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 161

Produção de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(3-trifluorometilbenzoil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-3-(piridin-3-il)pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 64, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 162

Produção de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(3-metoxibenzoil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-3-(piridin-3-il)pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 64, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 163

Produção de cloridrato de 1-{1-[1-(4-fluorobenzil)piperidin-4-il]-5-(1-metilciclopropil)-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 94, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 164

Produção de 1-[1-(1-benzenossulfonil-piperidin-4-il)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]-3-(piridin-3-il)pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 108, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.Exemplo 165

Produção de 1 -{1 -[1 -(4-carbamoilfenil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 113, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 166

Produção de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(4-hidroximetilfenil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 113, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 167

Produção de 1-{1-[1-(5-carbamoil-piridin-2-il)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 113, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 168

Produção de 1-{1-[1-(4-aminofenil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 113, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 169

Produção de 1 -(5-ciclopropil-1 -{1 -[4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)fenil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 113, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 170

Produção de 1 -(5-ciclopropil-1 -{1 -[4-(3-metoxiureido)fenil]piperidin-4-il}-1 H-pirazol-4-carbonil)-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 113, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 171

Produção de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(4-metanossulfonilaminofenil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 113, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 172

Produção de 1-[1-(1-etoxicarbamoilpiperidin-4-il)-5-(1-metilciclopropil)-1H-pirazol-4-carbonil]-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 10, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 173

Produção de 1-[1-(5-cloropiridin-2-il)azetidin-3-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 113, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 174

Produção de 1 -{1 -[1 -(5-cloro-piridin-2-il)piperidin-4-il]-5-(1 -metilciclopropil)-1H-pirazol-4-carbonil}-3-metoximetil-3-fenilpirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 113, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 175

Produção de 1 -{1 -[1 -(5-ciano-piridin-2-il)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 113, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 176

Produção de cloridrato de 3-(2-acetoxietil)-3-(4-fluorofenil)-1-{5-(1-metilciclopropil)-1-[1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carboniljpirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 113, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 177

Produção de cloridrato de {(3S*,4R*)-3-metil-1-{5-(1-metilciclopropil)-1-[1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carboníl}-4-fenilpirrolidina.Por um método similar àquele de Exemplo 113, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 178

Produção de 6-(4-{5-ciclopropil-4-[3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina-1 -carbonil]pirazol-1-il}piperidin-1-il)nicotinato de metila.

Por um método similar àquele de Exemplo 113, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 179

Produção de 2-{1-[5-(1-metilciclopropil)-1-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]pirrolidin-3-il}benzoato de metila.

Por um método similar àquele de Exemplo 113, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 180

Produção de cloridrato de 3-(2-hidroximetilfenil)-1-{5-(1-metilciclopropil)-1-[1 -(pirimidin-2-il)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 113, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 181

Produção de 1-[5-ciclopropil-1-(1-piridin-2-il-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-3-hidróxi-3-(piridin-3-il)pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 113, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 182

Produção de 1-{1-[1-(4-acetilaminofenil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 114, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 183

Produção de 4-(4-{5-ciclopropil-4-[3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina-1 -carbonil]pirazol-1 -il}piperidin-1 -il)-3-fluorobenzoato de sódio.

Por um método similar àquele de Exemplo 114, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.Exemplo 184

Produção de 3-(2-cianofenil)-1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 121, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 185

Produção de cloridrato de 3-hidroximetil-1-{1-[1-(4-metoxipirimidin-2-il)piperidin-4-il]-5-(1-metilcrclopropil)-1 H-pirazol-4-carbonil}-3-fenilpirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 127, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 186

Produção de cloridrato de 3-(3,5-difluorofenil)-3-hidroximetil-1-{5-(1-metilciclopropil)-1 -[1 -(pirimidin-2-il)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carboniljpirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 127, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 187

Produção de 1-{1-[1-(3-cloro-piridin-2-il)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil}-3-(piridin-3-il)pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 113, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 188

Produção de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-3-(tiazol-2-il)pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 121, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 189

Produção de ácido (S)-2-[(trans-4-{5-ciclopropil-4-[3-(2-trifluorometilfenil)-pirrolidina-1-carbonil]-pirazol-1-il}-ciclo-hexanocarbonil)-metil-amino]-3-metilbutírico.

Por um método similar àquele de Exemplo 130, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.Exemplo 190

Produção de 1-{5-(1-metilciclopropil)-1-[trans-4-(2-fluorofenilcarbamoil) ciclo-hexil]-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina.

Por um método similar àquele de Exemplo 130, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

Exemplo 191

Produção de ácido cis-4-{5-(1-metilciclopropil)-4-[3-(2-trifluorometilfenil)-pirrolidina-1-carbonil]-pirazol-1-il}-ciclo-hexanocarboxílico.

Por um método similar àquele de Exemplo 130, o composto dotítulo foi obtido do composto de partida correspondente.

A fórmula estrutural e valores de propriedade do composto decada Exemplo são mostrados nas seguintes Tabelas 1-1 a Tabelas 1-45.

Tabela 1-1

<table>table see original document page 266</column></row><table><table>table see original document page 267</column></row><table><table>table see original document page 268</column></row><table><table>table see original document page 269</column></row><table><table>table see original document page 270</column></row><table><table>table see original document page 271</column></row><table><table>table see original document page 272</column></row><table><table>table see original document page 273</column></row><table><table>table see original document page 274</column></row><table><table>table see original document page 275</column></row><table><table>table see original document page 276</column></row><table><table>table see original document page 277</column></row><table><table>table see original document page 278</column></row><table><table>table see original document page 279</column></row><table><table>table see original document page 280</column></row><table><table>table see original document page 281</column></row><table><table>table see original document page 282</column></row><table><table>table see original document page 283</column></row><table><table>table see original document page 284</column></row><table><table>table see original document page 285</column></row><table><table>table see original document page 286</column></row><table><table>table see original document page 287</column></row><table><table>table see original document page 288</column></row><table><table>table see original document page 289</column></row><table><table>table see original document page 290</column></row><table><table>table see original document page 291</column></row><table><table>table see original document page 292</column></row><table><table>table see original document page 293</column></row><table><table>table see original document page 294</column></row><table><table>table see original document page 295</column></row><table><table>table see original document page 296</column></row><table><table>table see original document page 297</column></row><table><table>table see original document page 298</column></row><table><table>table see original document page 299</column></row><table><table>table see original document page 300</column></row><table><table>table see original document page 301</column></row><table><table>table see original document page 302</column></row><table><table>table see original document page 303</column></row><table><table>table see original document page 304</column></row><table><table>table see original document page 305</column></row><table><table>table see original document page 306</column></row><table><table>table see original document page 307</column></row><table><table>table see original document page 308</column></row><table><table>table see original document page 309</column></row><table><table>table see original document page 310</column></row><table><table>table see original document page 311</column></row><table><table>table see original document page 312</column></row><table><table>table see original document page 313</column></row><table><table>table see original document page 314</column></row><table><table>table see original document page 315</column></row><table><table>table see original document page 316</column></row><table><table>table see original document page 317</column></row><table><table>table see original document page 318</column></row><table><table>table see original document page 319</column></row><table><table>table see original document page 320</column></row><table><table>table see original document page 321</column></row><table><table>table see original document page 322</column></row><table><table>table see original document page 323</column></row><table>

A presente invenção é agora concretamente explicada por meiodos seguintes Exemplos de Formulação, que não devem ser construídoscomo limitativos.

Exemplo de Formulação 1 (Produção de cápsulas)

1) composto de Exemplo 1 30 mg

2) celulose cristalina 10 mg

3) Iactose 19 mg

4) estearato de magnésio 1 mg

1), 2), 3) e 4) foram misturados e carregados em uma cápsulade gelatina.

Exemplo de Formulação 2 (Produção de comprimidos)

1) composto de Exemplo 1 30 g2) Iactose 50 g

3) amido de milho 15 g

4) carboximetilcelulose cálcica 44 g

5) estearato de magnésio 1 g

A quantidade inteira de 1), 2), 3) e 30 g de 4) são amassadascom água, seca sob pressão reduzida e classificadas por tamanho. O póclassificado por tamanho é misturado com 14 g de 4) e 1 g de 5), e trans-formado em comprimidos com uma máquina de formação de comprimidos.Deste modo, 1000 comprimidos contendo 30 mg do composto de Exemplo 1por comprimido são obtidos.

Da mesma maneira como no acima mencionado Exemplo deFormulação 1 ou Exemplo de Formulação 2, os compostos de Exemplos 2 a191 podem também ser usados para produzir cápsulas ou comprimidos.Exemplo Experimental 1: HSD-1 (hidroxiesteroide desidrogenase 1) açãoinibidora de atividade in vitro

A ação inibidora de atividade de HSD-1 foi determinada porquantificação da inibição de conversão de cortisona em cortisol por sistemaSPA (ensaio de proximidade de cintilação) e usando, como uma fonte deenzima, HSD-1 humano (a seguir HSD-1 recombinante) expresso usandosistema de baculovírus. Reagentes (100 μΙ) foram adicionados a uma placade 96 cavidades (Opti-plates®-96 de 96 cavidades (Packard)) em uma con-centração final mostrada abaixo e a reação foi realizada em temperaturaambiente durante 90 a 120 minutos. Como uma mistura de reação, 5-100ng/cavidade de HSD-1 recombinante, NADPH a 500 μΜ e 3H cortisona 10nM (American Radiolabeled Chemicals Inc., 50 Ci/mmol) foram dissolvidosem PBS contendo BSA a 0,1% (Sigma), e a substância de teste foi de 2 μΙde uma solução de composto (dissolvida em DMSO). Após a reação, 50 μΙde PBS (contendo 0,1% de BSA (Sigma)) contendo 0,2 μg de anticorpo mo-noclonal de camundongo anticortisol (East Coast Biologics), 500 μg de con-tas de SPA de PVT ligado a anticorpo anticamundongo (Amersham Biosci-ences) e carbenoxolona a 133 μΜ (Sigma) foram adicionados à mistura dereação para interromper a reação. Após a conclusão da reação, a misturafoi incubada em temperatura ambiente durante não menos do que 2 horas,e a radioatividade foi medida com Topcount (Packard). Como o controle, ovalor da cavidade adicionada com 2 μΙ de DMSO em lugar da substância deteste foi usado (0% de inibição) e, como o controle positivo, o valor da cavi-dade adicionado com carbenoxolona (concentração final 100 μΜ) em vez dasubstância de teste foi usado (100% de inibição).

inibição (%) da substância de teste foi calculada de ((valor decontrole - valor dé substância teste)/(valor de controle - valor de controlepositivo)) χ 100(%). O valor IC50 foi calculado das taxas de inibição de doispontos através da inibição de 50%. Os resultados obtidos são mostradosnas seguintes Tabelas 2-1 a Tabelas 2-3.

Tabela 2-1

<table>table see original document page 325</column></row><table><table>table see original document page 326</column></row><table><table>table see original document page 327</column></row><table><table>table see original document page 328</column></row><table>

Nas Tabelas acima mencionadas, ++ significa o valor de IC50 denão mais do que 30 nM.

Aplicabilidade Industrial

O composto heterocíclico da presente invenção tem uma açãoinibidora de HSD1 superior e é útil como um agente para a profilaxia ou tra-tamento de doenças metabólicas tais como diabetes, resistência à insulina,complicações diabéticas, obesidade, hiperlipidemia, hipertensão, fígado a -diposo e similares.

Este pedido é baseado nos pedidos de patente nos. 2005-168901, 2006-027097 e 2006-138252 depositados no Japão, e 60/692,039e 60/772,734 depositados nos Estados Unidos, cujos conteúdos das quaissão incorporados aqui em sua totalidade por esta referência.

Claims (44)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é representadopela seguinte fórmula [1']: <formula>formula see original document page 329</formula> em queanel A é(1) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio, ou(2) um grupo cicloalquila,o referido anel A é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes substituintes R1,o referido substituinte R1 é-1) um átomo de hidrogênio,-2) -CONR5R6 em que R5 e R6 são iguais ou diferentes e cada um é(a) um átomo de hidrogênio,(b) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo:a) um grupo hidroxila,b) um átomo de halogênio,c) um grupo carboxila,d) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um átomo de halogênio, (ii) grupo hidroxi-la, e (iii) um grupo C-i-e alcóxi), ee) um grupo C1-6 alcóxi),(c) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes grupos C-i-e alquila(o referido grupo C1-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes substituintes selecionados do seguinte grupo: (i) umgrupo hidroxila, e (ii) um grupo C1-6 alcóxi)),(d) um grupo Ci.6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo:a) um grupo hidroxila,b) um átomo de halogênio,c) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2) grupo C-i-6 alquila (oreferido grupo Ci_6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, i-guais ou diferentes átomos de halogênio)),d) -NR20R21 em que R20 e R21 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila , ou um grupo -CO-C1-6alquila, ou R20 e R21 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituídopor um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguin-tes (i) a (iv):(i) um átomo de halogênio,(ii) um grupo hidroxila,(iii) um grupo oxo, e(iv) um grupo C1-6 alcóxi),e) um grupo C1-6 alcóxi, ef) um grupo carboxila),(e) -S(=0)2-R9 em que R9 é um grupo arila (o referido grupo arilaé opcionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituin-tes selecionados dos seguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2)um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcionalmente substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes átomos de halogênio)), ou um gru-po C1-6 alquila ,(f) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):a) um grupo C1-6 alquila ,b) um grupo -CO-C1-6 alquila, ec) um grupo oxo),(g) um grupo C1-6 alcóxi, ou(h) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado contendo ni-trogênio(o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por umou mais, iguais ou diferentes átomos de halogênio), ou(i) R5 e R6 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio, ou um grupo heterocíclico que é um anel fundido do referi-do heterociclo e um anel de carbono (ambos os referidos grupos heterocícli-cos são opcionalmente substituídos por um ou mais, iguais ou diferentessubstituintes selecionados dos seguintes a) a i):a) um átomo de halogênio,b) um grupo hidroxila,c) um grupo C-i-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um átomo de halogênio, (ii) um grupo hi-droxila, e (iii) um grupo C1-6 alcóxi),d) um grupo carboxila,e) um grupo -CO-Ci-6 alquila,f) -CO-NR22R23 em que R22 e R23 são iguais ou diferentes e ca-da um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C-i-6 alquila , ou R22 e R23opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,g) um grupo oxo,h) -NR24R25 em que R24 e R25 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C1^ alquila , ou um grupo -CO-C1-6alquila, ou R24 e R25 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio, e-i) um grupo C1-6 alcóxi),-3.) -COOR10 em que R10 é(a) um grupo Ci_6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes a) a d):a) um grupo hidroxila,b) -NR26R27 em que R26 e R27 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, ou um grupo Ci.6 alquila , ou R26 e R27 op-cionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,c) um grupo C1-6 alcóxi, ed) um grupo arila), ou(b) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):a) um grupo C-i-6 alquila ,b) um grupo -CO-Ci.6 alquila, ec) um grupo oxo),-4.) -COR11 em que R11 é(a) um grupo C^6 alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes a) a h):a) um átomo de halogênio,b) um grupo hidroxila,c) -NR28R29 em que R28 e R29 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila , um grupo -CO-C1-6alquila, um grupo -CO-cicloalquila, ou um grupo -S(=0)2-Ci.6 alquila, ou R28e R29 opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligadoa eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,d) -CO-NR30R31 em que R30 e R31 são iguais ou diferentes e ca-da um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-6 alquila , ou R30 e R31opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,e) um grupo C1-6 alcóxi,f) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: (i) um átomo de halogênio, (ii) um grupo hidroxila, (iii) um gru-po C1-6 alcóxi, e (iv) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo Ci_6 alquila é op-cionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes átomos de ha-logênio)),g) um grupo carboxila, eh) um grupo arilóxi),(b) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes a) e b):a) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2) um grupo Ci.6 alquila(o referido grupo C-i-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes átomos de halogênio)), eb) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um grupo hidroxila, e (ii) um grupo C-i-6alcóxi)),(c) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):a) um grupo Ci-6 alquila ,b) um grupo -CO-C-i-6 alquila, ec) um grupo oxo),(d) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (1) a (3): (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo C1-6 alquila (oreferido grupo Ci.6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, i-guais ou diferentes átomos de halogênio), e (3) um grupo C1-6 alcóxi), ou(e) um grupo carboxila,-5) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes (a) a (d):(a) um grupo carboxila,(b) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes -CO-NR32R33 emque R32 e R33 são iguais ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio,um grupo C^6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcionalmente substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: (i) um grupo hidroxila, e (ii) um grupo C-i-6 alcóxi), ou R32 e R33opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio),(C)-CO-NR34R35 em que R34 e R35 são iguais ou diferentes e ca-da um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo Ci_6 alquila , ou R34 e R35opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio, e(d) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: a) um átomo de halogênio, e b) um grupo C-i-6 alquila (o referi-do grupo C-i-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, iguais oudiferentes átomos de halogênio))),-6) um grupo cicloalquila,-7) -S(=0)2-R12 em que R12 é um grupo C1-6 alquila (o referidogrupo C-i-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, iguais oudiferentes átomos de halogênio), ou um grupo arila (o referido grupo arila éopcionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintesselecionados do seguinte grupo: a) um átomo de halogênio, e b) um grupoC1-6 alquila (o referido grupo Ci.6 alquila é opcionalmente substituído por umou mais, iguais ou diferentes átomos de halogênio)),-8) -C(=NCN)-R13 em que R13 é um grupo Ci-6 alquila ,-9) -C(=NCN)NR14R15 em que R14 e R15 são iguais ou diferentese cada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-6 alquila , ou R14 eR15 opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado aeles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,-10) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente subs-tituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (a) a (f):(a) um grupo carboxila,(b) um átomo de halogênio,(c) um grupo Ci-6 alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: a) um grupo hidroxila, b) um átomo de halo-gênio, e c) um grupo C1-6 alcóxi),(d) -NR38R39 em que R38 e R39 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C-i-6 alquila , um grupo -CO-C1-6alquila, -CO-NR40R41 em que R40 e R41 são iguais ou diferentes e cada um éum átomo de hidrogênio, um grupo C-|.6 alquila , ou um grupo C1-6 alcóxi, ouR40 e R41 opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênioligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio, ou -S(=0)2-R42 em que R42 é um grupo C1-6 alquila , ou R38 e R39 op-cionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio (o referidogrupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos oxo),(e) -CO-NR43R44 em que R43 e R44 são iguais ou diferentes ecada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1.6 alquila , ou R43 e R44opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio, e(f) um grupo -COO-Ci.6 alquila), ou-11) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado de 5 mem-bros ou 6 membros (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos se-guintes (a) a (h):(a) um grupo carboxila,(b) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes a) a c):a) um átomo de halogênio,b) um grupo hidroxila, ec) um grupo C-i-6 alcóxi),(c) um grupo cicloalquila,(d) um átomo de halogênio,(e) -CO-NR45R46 em que R45 e R46 são iguais ou diferentes ecada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C-i-e alquila , ou R45 e R46opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,(f) um grupo -COO-C1-6 alquila,(g) um grupo ciano, e(h) um grupo C-i-6 alcóxi);-X-é(1) -N(R1)- em que R1 é como definido acima, ou(2) -C(R7Rs)- em que R7 e R8 são iguais ou diferentes e cadaum é-1) um átomo de hidrogênio,-2) -NR16R17 em que R16 e R17 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C-i-6 alquila , ou -CO-NR36R37 emque R36 e R37 são iguais ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio,ou um grupo C-i-6 alquila , ou R36 e R37 opcionalmente formam, juntamentecom o átomo de nitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclicosaturado contendo nitrogênio), ou R16 e R17 opcionalmente formam, junta-mente com o átomo de nitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico mo-nocíclico saturado contendo nitrogênio,-3.) -CONR18R19 em que R18 e R19 são iguais ou diferentes e ca-da um é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila (o referido grupo Ci_-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais grupos carboxila ), ouum grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do seguinte grupo: (a)um átomo de halogênio, e (b) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C-t-ealquila é opcionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentesátomos de halogênio)), ou R18 e R19 opcionalmente formam, juntamentecom o átomo de nitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclicosaturado contendo nitrogênio,-4.) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado de 5 membrosou 6 membros , ou-5.) um grupo carboxila;R2 é(1) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: 1) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo Ci_6alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentessubstituintes selecionados do seguinte grupo: (a) um grupo hidroxila, e (b)um grupo Ci.6 alcóxi), e 2) um grupo C1-6 alcóxi); eR3 e R4 são iguais ou diferentes e cada um é(1) um átomo de hidrogênio,(2) um grupo C-i_6 alquila (o referido grupo Ci-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: 1) um átomo de halogênio, 2) um grupo hi-droxila, 3) um grupo C1-6 alcóxi, e 4) um grupo -OCO-C1-6 alquila),(3) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes 1) a 6):-1) um átomo de halogênio,-2) um grupo C^6 alquila (o referido grupo C1^ alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo hi-droxila, e (c) um grupo C1-6 alcóxi),-3) um grupo Ci.6 alcóxi (o referido grupo C1-6 alcóxi é opcional-mente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes átomos de halogênio),bros ou 6 membros (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: 1) um átomo de halogênio, e 2) um grupo C1-6 alquila (o referi-do grupo Ci.6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, iguais oudiferentes átomos de halogênio)),(5) um grupo hidroxila, ou(6) um grupo C1-6 alcóxi],ou um sal do mesmo.

2. Composto, caracterizado pelo fato de que é representadopela seguinte fórmula [1]:<formula>formula see original document page 338</formula>-4) um grupo carboxila,-5) um grupo -COO-C-i-6 alquila, e-6) um grupo ciano),(4) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado de 5 mem-<formula>formula see original document page 338</formula>em que(1)-N(R1)-em que R1 é-1) um átomo de hidrogênio,-2) -CONR5R6 em que R5 e R6 são iguais ou diferentes e cada um é(a) um átomo de hidrogênio,(b) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo:a) um grupo hidroxila,b) um átomo de halogênio,c) um grupo carboxila,d) um grupo Ci_6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um átomo de halogênio, (ii) um grupo hi-droxila, e (iii) um grupo C1-6 alcóxi), ee) um grupo Ci.6 alcóxi),(c) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes grupos C1-6 alqui-la (o referido grupo C1-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes substituintes selecionados do seguinte grupo: (i) umgrupo hidroxila, e (ii) um grupo C1-6 alcóxi)),(d) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo:a) um grupo hidroxila,b) um átomo de halogênio,c) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2) um grupo C-i-6 alquila(o referido grupo C1^ alquila é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes átomos de halogênio)),d) -NR20R21 em que R20 e R21 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C-i_6 alquila , ou um grupo -CO-C-i-6alquila, ou R20 e R21 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituídopor um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguin-tes (i) a (iv):(i) um átomo de halogênio,(ii) um grupo hidroxila,(iii) um grupo oxo, e(iv) um grupo C1-6 alcóxi),e) um grupo C1-6 alcóxi, ef) um grupo carboxila),(e) -S(=0)2-R9 em que R9 é um grupo arila (o referido grupo arilaé opcionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituin-tes selecionados dos seguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2)um grupo C1-6 alquila (o referido grupo Ci_6 alquila é opcionalmente substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes átomos de halogênio)), ou um gru-po C-i-6 alquila,(f) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):a) um grupo C-i-6 alquila ,b) um grupo -CO-C1-6 alquila, ec) um grupo oxo),(g) um grupo C1-6 alcóxi, ou(h) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado contendo ni-trogênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por umou mais, iguais ou diferentes átomos de halogênio),or(i) R5 e R6 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio, ou um grupo heterocíclico que é um anel fundido do referi-do heterociclo e um anel de carbono (ambos os referidos grupos heterocícli-cos são opcionalmente substituídos por um ou mais, iguais ou diferentessubstituintes selecionados dos seguintes a) a i):a) um átomo de halogênio,b) um grupo hidroxila,c) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um átomo de halogênio, (ii) um grupo hi-droxila, e (iii) um grupo C1-6 alcóxi),d) um grupo carboxila,e) um grupo -CO-C1-6 alquila,f) -CO-NR22R23 em que R22 e R23 são iguais ou diferentes e ca-da um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C-i-6 alquila , ou R22 e R23opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,g) um grupo oxo,h) -NR24R25 em que R24 e R25 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila , ou um grupo -CO-C1-6alquila, ou R24 e R25 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio, ei) um grupo C1-6 alcóxi),-3) -COOR10 em que R10 é(a) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes a) a d):a) um grupo hidroxila,b) -NR26R27 em que R26 e R27 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-6 alquila , ou R26 e R27 op-cionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,c) um grupo C1-6 alcóxi, ed) um grupo arila), ou(b) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):a) um grupo C1-6 alquila ,b) um grupo -CO-C-U6 alquila, ec) um grupo oxo),-4) -COR11 em que R11 é(a) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes a) a h):a) um átomo de halogênio,b) um grupo hidroxila,c) -NR28R29 em que R28 e R29 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila , um grupo -CO-Ci-6alquila, um grupo -CO-cicloalquila, ou um grupo -S(=0)2-Ci.6 alquila, ou R28e R29 opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligadoa eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,d) -CO-NR30R31 em que R30 e R31 são iguais ou diferentes e ca-da um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-6 alquila , ou R30 e R31opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,e) um grupo Ci-6 alcóxi,f) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: (i) um átomo de halogênio, (ii) um grupo hidroxila, (iii) um gru-po Ci-6 alcóxi, e (iv) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C-i_6 alquila é op-cionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes átomos de ha-logênio)),g) um grupo carboxila, eh) um grupo arilóxi),(b) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes a) e b):a) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2) um grupo Ci.6 alquila(o referido grupo Ci.6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes átomos de haiogênio)), eb) um grupo C1^ alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um grupo hidroxila, e (ii) um grupo C1-6alcóxi)),(c) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):a) um grupo C1-6 alquila ,b) um grupo -CO-Ci-6 alquila, ec) um grupo oxo),(d) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (1) a (3): (1) um átomo de haiogênio, (2) um grupo C1-6 alquila (oreferido grupo C1-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, i-guais ou diferentes átomos de haiogênio), e (3) um grupo Ci.6 alcóxi), ou(e) um grupo carboxila,-5) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo Ci_6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes (a) a (d):(a) um grupo carboxila,(b) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes -CO-NR32R33 emque R32 e R33 são iguais ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio,um grupo C1-6 alquila (o referido grupo Ci_6 alquila é opcionalmente substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: (i) um grupo hidroxila, e (ii) um grupo Ci.6 alcóxi), ou R32 e R33opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio),(c) -CO-NR34R35 em que R34 e R35 são iguais ou diferentes ecada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C-i-6 alquila , ou R34 e R35opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio, e(d) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: a) um átomo de halogênio, e b) um grupo C1-6 alquila (o referi-do grupo C^6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, iguais oudiferentes átomos de halogênio))),-6) um grupo cicloalquila,-7) -S(=0)2-R12 em que R12 é um grupo C1-6 alquila (o referidogrupo C-i-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, iguais oudiferentes átomos de halogênio), ou um grupo arila (o referido grupo arila éopcionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintesselecionados do seguinte grupo: a) um átomo de halogênio, e b) um grupoC1-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcionalmente substituído por umou mais, iguais ou diferentes átomos de halogênio)),-8) -C(=NCN)-R13 em que R13 é um grupo Ci-6 alquila ,-9) -C(=NCN)NR14R15 em que R14 e R15 são iguais ou diferentese cada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo Ci.6 alquila , ou R14 eR15 opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado aeles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,-10) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente subs-tituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (a) a (f):(a) um grupo carboxila,(b) um átomo de halogênio,(c) um grupo C-|.6 alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: a) um grupo hidroxila, b) um átomo de halo-gênio, e c) um grupo C1-6 alcóxi),(d) -NR38R39 em que R38 e R39 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo Ci-6 alquila , um grupo -CO-Ci.6alquila, -CO-NR40R41 em que R40 e R41 são iguais ou diferentes e cada um éum átomo de hidrogênio, um grupo Ci-6 alquila , ou um grupo Ci.6 alcóxi, ouR40 e R41 opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênioligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio, ou -S(=0)2-R42 em que R42 é um grupo C-i-6 alquila , ou R38 e R39 op-cionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio (o referidogrupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos oxo),(e) -CO-NR43R44 em que R43 e R44 são iguais ou diferentes ecada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-6 alquila , ou R43 e R44opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio, e(f) um grupo -COO-C1-6 alquila), ou-11.) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado de 5 mem-bros ou 6 membros (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos se-guintes (a) a (h):(a) um grupo carboxila,(b) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes a) a c):a) um átomo de halogênio,b) um grupo hidroxila, ec) um grupo C1-6 alcóxi),(c) um grupo cicloalquila,(d) um átomo de halogênio,(e) -CO-NR45R46 em que R45 e R46 são iguais ou diferentes ecada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-6 alquila , ou R45 e R46opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,(f) um grupo -COO-C1-6 alquila,(g) um grupo ciano, e(h) um grupo C-i-6 alcóxi)), ou(2) -C(R7Re)- em que R7 e R8 são iguais ou diferentes e cada um é-1.) um átomo de hidrogênio,-2.) -NR16R17 em que R16 e R17 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila , ou -CO-NR36R37 emque R36 e R37 são iguais ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio,ou um grupo C1-6 alquila , ou R36 e R37 opcionalmente formam, juntamentecom o átomo de nitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclicosaturado contendo nitrogênio, ou R16 e R17 opcionalmente formam, junta-mente com o átomo de nitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico mo-nocíclico saturado contendo nitrogênio,-3.) -CONR18R19 em que R18 e R19 são iguais ou diferentes e ca-da um é um átomo de hidrogênio, um grupo C-|.6 alquila (o referido grupo C-i.-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais grupos carboxila ), ouum grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do seguinte grupo: (a)um átomo de halogênio, e (b) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C-i-6alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentesátomos de halogênio)), ou R18 e R19 opcionalmente formam, juntamentecom o átomo de nitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclicosaturado contendo nitrogênio,-4.) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado de 5 membrosou 6 membros , ou-5.) um grupo carboxila;R2 é(1) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcionalmentesubstituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionadosdo seguinte grupo: 1) um grupo Ci-6 alquila (o referido grupo C1^ alquila éopcionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintesselecionados do seguinte grupo: (a) um grupo hidroxila, e (b) um grupo Ci.6alcóxi), e 2) um grupo Ci.6 alcóxi); eR3 e R4 são iguais ou diferentes e cada um é(1) um átomo de hidrogênio,(2) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é opcionalmente subs-tituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados doseguinte grupo: 1) um átomo de halogênio, 2) um grupo hidroxila, 3) umgrupo Ci-6 alcóxi, e 4) um grupo -ΟΟΟ-Ο^ alquila),(3) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substituído por umou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes 1) a 6):-1) um átomo de halogênio,-2) um grupo Ci.6 alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo hi-droxila, e (c) um grupo C1-6 alcóxi),-3) um grupo C-|.6 alcóxi (o referido grupo C1-6 alcóxi é opcional-mente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes átomos de halogênio),-4) um grupo carboxila,-5) um grupo -COO-Ci-6 alquila, e-6) um grupo ciano),(4) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado de 5 mem-bros ou 6 membros (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: 1) um átomo de halogênio, e 2) um grupo C1^ alquila (o referi-do grupo C1^ alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, iguais oudiferentes átomos de halogênio)),(5) um grupo hidroxila, ou(6) um grupo C1-6 alcóxi],ou um sal do mesmo.

3. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1e 2, caracterizado pelo fato de que -X- é -C(R7Re)- em que R7 e R8 são co-mo definido na reivindicação 1, ou um sal do mesmo.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, caracterizado pelo fato de que R8 é-1) -NR16R17 em que R16 e R17 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-6 alquila , ou R16 e R17 op-cionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,-2) -CONR18R19 em que R18 e R19 são iguais ou diferentes e ca-da um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C-i-6 alquila , ou R18 e R19opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio, ou-3) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado de 5 membros ou 6 membros,ou um sal do mesmo.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteriza-do pelo fato de que -X- é -N(R1)- em que R1 é como definido na reivindica-ção 1, ou um sal do mesmo.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 5, caracterizado pelo fato de que R1 é-1) um átomo de hidrogênio,-2) -CONR5R6 em que R5 e R6 são iguais ou diferentes e cada um é(a) um átomo de hidrogênio,(b) um grupo arila (o referido grupo arila é substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do seguinte grupo:a) um grupo hidroxila,b) um átomo de halogênio,c) um grupo carboxila,d) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um átomo de halogênio, (ii) um grupo hi-droxila, e (iii) um grupo Ci.6 alcóxi) ee) um grupo C-i-6 alcóxi),(c) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes grupos C1-6 alqui-Ia (o referido grupo C-i-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes substituintes selecionados do seguinte grupo: (i) umgrupo hidroxila, e (ii) um grupo C1.6 alcóxi)),(d) um grupo C1.6 alquila (o referido grupo C1^ alquila é substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo:a) um grupo hidroxila,b) um átomo de halogênio,c) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2) um grupo C1^ alquila(o referido grupo C1-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes átomos de halogênio)),d) -NR20R21 em que R20 e R21 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C^6 alquila , ou um grupo -CO-C1-Salquila, ou R20 e R21 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituídopor um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguin-tes (i) a (iv):(i) um átomo de halogênio,(ii) um grupo hidroxila,(iii) um grupo oxo, e(iv) um grupo C-i-6 alcóxi),e) um grupo C^6 alcóxi, ef) um grupo carboxila),(e) -S(=0)2-R9 em que R9 é um grupo arila (o referido grupo arilaé opcionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituin-tes selecionados dos seguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2)um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C1^ alquila é opcionalmente substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes átomos de halogênio)), ou um gru-po Ci-6 alquila , ou(f) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):a) um grupo C1-6 alquila ,b) um grupo -CO-C1-6 alquila, ec) um grupo oxo), ou(g) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado contendo ni-trogênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por umou mais, iguais ou diferentes átomos de halogênio),or(h) R5 e R6 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituídopor um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguin-tes a) a i):a) um átomo de halogênio,b) um grupo hidroxila,c) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um grupo hidroxila, e (ii) um grupo C1-6alcóxi),d) um grupo carboxila,e) um grupo -CO-C1-6 alquila,f) -CO-NR22R23 em que R22 e R23 são iguais ou diferentes e ca-da um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1.6 alquila , ou R22 e R23opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,g) um grupo oxo,h) -NR24R25 em que R24 e R25 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo Ci.6 alquila , ou um grupo -CO-Ci.6alquila, ou R24 e R25 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio, ei) um grupo C1-6 alcóxi) (contanto que R5 e R6 não sejam simul-taneamente átomos de hidrogênio),-3) -COOR10 em que R10 é(a) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes a) a d):a) um grupo hidroxila,b) -NR26R27 em que R26 e R27 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-6 alquila , ou R26 e R27 op-cionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,c) um grupo C1-6 alcóxi, ed) um grupo arila), ou(b) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):a) um grupo C1-6 alquila ,b) um grupo -CO-C1-6 alquila, ec) um grupo oxo),-4) -COR11 em que R11 é(a) um grupo Ci_6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes a) a h):a) um átomo de halogênio,b) um grupo hidroxila,c) -NR28R29 em que R28 e R29 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila , um grupo -CO-C1-6alquila, um grupo -CO-cicloalquila, ou um grupo -S(=0)2-C1.6 alquila, ou R28e R29 opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligadoa eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,d) -CO-NR30R31 em que R30 e R31 são iguais ou diferentes e ca-da um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-6 alquila , ou R30 e R31opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,e) um grupo C1-6 alcóxi,f) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: (i) um átomo de halogênio, (ii) um grupo hidroxila, (iii) um gru-po C1-6 alcóxi, e (iv) um grupo C1.6 alquila (o referido grupo C1^ alquila é op-cionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes átomos de ha-logênio)),g) um grupo carboxila, eh) um grupo arilóxi),(b) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes a) e b):a) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2) um grupo C-i-6 alquila(o referido grupo C1-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes átomos de halogênio)), eb) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um grupo hidroxila, e (ii) um grupo C-i-6alcóxi)), ou(c) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):a) um grupo C1-6 alquila ,b) um grupo -CO-C1-6 alquila, ec) um grupo oxo),(d) um grupo arila (o referido grupo arila é substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes (1) a (3):(1) um átomo de halogênio, (2) um grupo C-ι-β alquila (o referido grupo Ci-ealquila é opcionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentesátomos de halogênio), e (3) um grupo Ci-6 alcóxi), ou(e) um grupo carboxila,-5) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C-i-e alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes (a) a (d):(a) um grupo carboxila,(b) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes -CO-NR32R33 emque R32 e R33 são iguais ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio,um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcionalmente substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: (i) um grupo hidroxila, e (ii) um grupo Ci-6 alcóxi), ou R32 e R33opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio),(c) -CO-NR34R35 em que R34 e R35 são iguais ou diferentes ecada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo Ci-6 alquila , ou R34 e R35opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio, e(d) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: a) um átomo de halogênio, e b) um grupo C1-6 alquila (o referi-do grupo C1-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, iguais oudiferentes átomos de halogênio))),-6) um grupo cicloalquila,-7) -S(=0)2-R12 em que R12 é um grupo C1-6 alquila (o referidogrupo C1-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, iguais oudiferentes átomos de halogênio), ou um grupo arila (o referido grupo arila éopcionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintesselecionados do seguinte grupo: a) um átomo de halogênio, e b) um grupoC1-6 alquila (o referido grupo Ci_6 alquila é opcionalmente substituído por umou mais, iguais ou diferentes átomos de halogênio)),-8.) -C(=NCN)-R13 em que R13 é um grupo Ci-6 alquila ,-9.) -C(=NCN)NR14R15 em que R14 e R15 são iguais ou diferentese cada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-6 alquila , ou R14 eR15 opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado aeles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,-10.) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente subs-tituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (a) a (f):(a) um grupo carboxila,(b) um átomo de halogênio,(c) um grupo C-i-6 alquila (o referido grupo C^6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: a) um grupo hidroxila, b) um átomo de halo-gênio, e c) um grupo Ci-β alcóxi),(d) -NR38R39 em que R38 e R39 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila , um grupo -CO-C1-6alquila, -CO-NR40R41 em que R40 e R41 são iguais ou diferentes e cada um éum átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila , ou um grupo C1^ alcóxi, ouR40 e R41 opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênioligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio, ou -S(=0)2-R42 em que R42 é um grupo Ci-6 alquila , ou R38 e R39 op-cionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio (o referidogrupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos o-xo),(e) -CO-NR43R44 em que R43 e R44 são iguais ou diferentes ecada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-6 alquila , ou R43 e R44opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio, e(f) um grupo -COO-C-i_6 alquila), ou-11.) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado de 5 mem-bros ou 6 membros (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos se-guintes (a) a (h):(a) um grupo carboxila,(b) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes a) a c):a) um átomo de halogênio,b) um grupo hidroxila, ec) um grupo C1-6 alcóxi),(c) um grupo cicloalquila, e(d) um átomo de halogênio,(e) -CO-NR45R46 em que R45 e R46 são iguais ou diferentes ecada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-6 alquila , ou R45 e R46opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,(f) um grupo -COO-C1-6 alquila,(g) um grupo ciano, e(h) um grupo C1-6 alcóxi),ou um sal do mesmo.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 5, caracterizado pelo fato de que R1 é-1) -CONR5R6 em que R5 e R6 são iguais ou diferentes e cada um é(a) um átomo de hidrogênio,(b) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo:a) um grupo hidroxila,b) um átomo de halogênio,c) um grupo carboxila,d) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo Ci_6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um átomo de halogênio, (ii) um grupo hi-droxila, e (iii) um grupo C1-6 alcóxi), ee) um grupo C1-6 alcóxi),(c) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes grupos C1-6 alqui-Ia (o referido grupo C1-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes substituintes selecionados do seguinte grupo: (i) umgrupo hidroxila, e (ii) um grupo C1-6 alcóxi)),(d) um grupo Ci.6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo:a) um grupo hidroxila,b) um átomo de halogênio,c) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2) um grupo Ci-6 alquila(o referido grupo C-i-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes átomos de halogênio)),d) -NR20R21 em que R20 e R21 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C^6 alquila , ou um grupo -CO-C1-6alquila, ou R20 e R21 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituídopor um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguin-tes (i) a (iv):(i) um átomo de halogênio,(ii) um grupo hidroxila,(iii) um grupo oxo, e(iv) um grupo C1-6 alcóxi),e) um grupo C1-6 alcóxi, ef) um grupo carboxila),(e) -S(=0)2-R9 em que R9 é um grupo arila (o referido grupo arilaé opcionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituin-tes selecionados dos seguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2)um grupo C-i-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcionalmente substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes átomos de halogênio)), ou um gru-po C-i-6 alquila , ou(f) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):a) um grupo C1-6 alquila ,b) um grupo -CO-C-i-6 alquila, ec) um grupo oxo),(g) um grupo C1-6 alcóxi, ou(h) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado contendo ni-trogênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por umou mais, iguais ou diferentes átomos de halogênio), ou(i) R5 e R6 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituídopor um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguin-tes a) a i):a) um átomo de halogênio,b) um grupo hidroxila,c) um grupo C1^ alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um grupo hidroxila, e (ii) um grupo C-i-6alcóxi),d) um grupo carboxila,e) um grupo -CO-C-i-6 alquila,f) -CO-NR22R23 em que R22 e R23 são iguais ou diferentes e ca-da um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-6 alquila , ou R22 e R23opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,g) um grupo oxo,h) -NR24R25 em que R24 e R25 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila , ou um grupo -CO-C1-6alquila, ou R24 e R25 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio, ei) um grupo Ci.6 alcóxi) (contanto que R5 e R6 não sejam qual-quer combinação de substituintes selecionados do seguinte grupo: (i) umátomo de hidrogênio, e (ii) um grupo Ci-e alquila não substituído ),-2) -COOR10 em que R10 é(a) um grupo Ci^ alquila (o referido grupo C1-6 alquila é substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos se-guintes a) a d):a) um grupo hidroxila,b) -NR26R27 em que R26 e R27 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C-i_6 alquila , ou R26 e R27 op-cionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,c) um grupo Ci.6 alcóxi, ed) um grupo arila), ou(b) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):a) um grupo C1-6 alquila ,b) um grupo -CO-Ci-6 alquila, ec) um grupo oxo),-3) -COR11 em que R11 é(a) um grupo C-i-6 alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos se-guintes a) a h):a) um átomo de halogênio,b) um grupo hidroxila,c) -NR28R29 em que R28 e R29 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila , um grupo -CO-Ci_6alquila, um grupo -CO-cicloalquila, ou um grupo -S(=0)2-Ci-6 alquila, ou R28e R29 opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligadoa eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,d) -CO-NR30R31 em que R30 e R31 são iguais ou diferentes e ca-da um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-6 alquila , ou R30 e R31opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,e) um grupo C1-6 alcóxi,f) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: (i) um átomo de halogênio, (ii) um grupo hidroxila, (iii) um gru-po C1-6 alcóxi, e (iv) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é op-cionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes átomos de ha-logênio)),g) um grupo carboxila, eh) um grupo arilóxi),(b) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes a) e b):a) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2) um grupo Ci.6 alquila(o referido grupo C1-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes átomos de halogênio)), eb) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C1^ alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um grupo hidroxila, e (ii) um grupo C-i-6alcóxi)), ou(c) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):a) um grupo Ci-6 alquila ,b) um grupo -CO-Ci^ alquila, ec) um grupo oxo),(d) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (1) a (3): (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo C1-6 alquila (oreferido grupo C1-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, i-guais ou diferentes átomos de halogênio), e (3) um grupo C1-6 alcóxi), ou(e) um grupo carboxila,-4) um grupo C-i-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos se-guintes (a) a (d):(a) um grupo carboxila,(b) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes -CO-NR32R33 emque R32 e R33 são iguais ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio,um grupo Ci_6 alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é opcionalmente substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: (i) um grupo hidroxila, e (ii) um grupo Ci-6 alcóxi), ou R32 e R33opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio),(c) -CO-NR34R35 em que R34 e R35 são iguais ou diferentes ecada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-6 alquila , ou R34 e R35opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio, e(d) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: a) um átomo de halogênio, e b) um grupo C1-6 alquila (o referi-do grupo C-i-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, iguais oudiferentes átomos de halogênio))),-5) um grupo cicloalquila,-6) -S(=0)2-R12 em que R12 é um grupo C^ alquila (o referidogrupo C1^ alquila é substituído por um ou mais, iguais ou diferentes átomosde halogênio), ou um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmentesubstituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionadosdo seguinte grupo: a) um átomo de halogênio, e b) um grupo C1-6 alquila (oreferido grupo C1-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, i-guais ou diferentes átomos de halogênio)),-7) -C(=NCN)-R13 em que R13 é um grupo Ci_6 alquila ,-8) -C(=NCN)NR14R15 em que R14 e R15 são iguais ou diferentese cada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-6 alquila , ou R14 eR15 opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado aeles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio, ou-9) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado de 5 membrosou 6 membros (o referido grupo heterocíclico é substituído por um ou mais,iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes (a) a (g):(a) um grupo Ci-6 alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos se-guintes a) a c):a) um átomo de halogênio,b) um grupo hidroxila, ec) um grupo C1-6 alcóxi),(b) um grupo cicloalquila,(c) um átomo de halogênio,(d) -CO-NR45R46 em que R45 e R46 são iguais ou diferentes ecada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-6 alquila , ou R45 e R46opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,(e) um grupo -COO-C-i-6 alquila,(f) um grupo ciano, e(g) um grupo Ci-6 alcóxi),ou um sal do mesmo.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 5, caracterizado pelo fato de que R1 é-1) -CONR5R6 em que R5 e R6 são iguais ou diferentes e cada um é(a) um átomo de hidrogênio,(b) um grupo arila (o referido grupo arila é substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do seguinte grupo:a) um grupo hidroxila,b) um átomo de halogênio,c) um grupo carboxila,d) um grupo C-i-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um átomo de halogênio, (ii) um grupo hi-droxila, e (iii) um grupo C1-6 alcóxi), ee) um grupo C1-6 alcóxi),(c) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes grupos C-i-6 alqui-la (o referido grupo C1^ alquila é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes substituintes selecionados do seguinte grupo: (i) umgrupo hidroxila, e (ii) um grupo Ci.6 alcóxi)),(d) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo:a) um grupo hidroxila,b) um átomo de halogênio,c) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2) um grupo C-i-6 alquila(o referido grupo C1-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes átomos de halogênio)),d) -NR20R21 em que R20 e R21 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C-i-6 alquila , ou um grupo -CO-Ci-6alquila, ou R20 e R21 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituídopor um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguin-tes (i) a (iv):(i) um átomo de halogênio,(ii) um grupo hidroxila,(iii) um grupo oxo, e(iv) um grupo C1^ alcóxi),e) um grupo Ci-6 alcóxi, ef) um grupo carboxila),(e) -S(=0)2-R9 em que R9 é um grupo arila (o referido grupo arilaé opcionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituin-tes selecionados dos seguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2)um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C1^ alquila é opcionalmente substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes átomos de halogênio)), ou um gru-po C-|-6 alquila , ou(f) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):a) um grupo C1-6 alquila , eb) um grupo -CO-C-i-6 alquila, ec) um grupo oxo), ou(g) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado contendo ni-trogênio(o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por umou mais, iguais ou diferentes átomos de halogênio), ou(h) R5 e R6 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituídopor um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguin-tes a) a i):a) um átomo de halogênio,b) um grupo hidroxila,c) um grupo C^6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um grupo hidroxila, e (ii) um grupo C1-6alcóxi),d) um grupo carboxila,e) um grupo -CO-Ci-6 alquila,f) -CO-NR22R23 em que R22 e R23 são iguais ou diferentes e ca-da um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C-i-6 alquila , ou R22 e R23opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,g) um grupo oxo,h) -NR24R25 em que R24 e R25 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C1.6 alquila , ou um grupo -CO-C1-6alquila, ou R24 e R25 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio, ei) um grupo C1-6 alcóxi) (contanto que R5 e R6 não sejam simul-taneamente átomos de hidrogênio),-2) -COOR10 em que R10 é(a) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos se-guintes a) a d):a) um grupo hidroxila,b) -NR26R27 em que R26 e R27 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-6 alquila , ou R26 e R27 op-cionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,c) um grupo C1-6 alcóxi, ed) um grupo arila), ou(b) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):a) um grupo Ci.6 alquila ,b) um grupo -CO-Ci-6 alquila, ec) um grupo oxo),-3) -COR11 em que R11 é(a) um grupo Ci-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos se-guintes a) a h):a) um átomo de halogênio,b) um grupo hidroxila,c) -NR28R29 em que R28 e R29 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila , um grupo -CO-C1-6alquila, um grupo -CO-cicloalquila, ou um grupo -S(=0)2-Ci-6 alquila, ou R28e R29 opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligadoa eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,d) -CO-NR30R31 em que R30 e R31 são iguais ou diferentes e ca-da um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-6 alquila , ou R30 e R31opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,e) um grupo C1-6 alcóxi,f) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: (i) um átomo de halogênio, (ii) um grupo hidroxila, (iii) um gru-po C1-6 alcóxi, e (iv) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é op-cionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes átomos de ha-logênio)),g) um grupo carboxila, eh) um grupo arilóxi),(b) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes a) e b):a) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2) um grupo C-i-6 alquila(o referido grupo Ci_6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes átomos de halogênio)), eb) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um grupo hidroxila, e (ii) um grupo C1-6alcóxi)), ou(c) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):a) um grupo C^6 alquila ,b) um grupo -CO-Ci.6 alquila, ec) um grupo oxo),(d) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (1) a (3): (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo C1-6 alquila (oreferido grupo C1-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, i-guais ou diferentes átomos de halogênio), e (3) um grupo C1-6 alcóxi), ou(e) um grupo carboxila,-4) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo Ci-e alquila é substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos se-guintes (a) a (d):(a) um grupo carboxila,(b) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes -CO-NR32R33 emque R32 e R33 são iguais ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio,um grupo C1-6 alquila (o referido grupo Ci_6 alquila é opcionalmente substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: (i) um grupo hidroxila, e (ii) um grupo C-i-e alcóxi), ou R32 e R33opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio),(c) -CO-NR34R35 em que R34 e R35 são iguais ou diferentes ecada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo Ci.6 alquila , ou R34 e R35opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio, e(d) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: a) um átomo de halogênio, e b) um grupo C1-6 alquila (o referi-do grupo C1-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, iguais oudiferentes átomos de halogênio))),-5) um grupo cicloalquila,-6) -S(=0)2-R12 em que R12 é um grupo C-i-6 alquila (o referidogrupo C-i-6 alquila é substituído por um ou mais, iguais ou diferentes átomosde halogênio), ou um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmentesubstituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionadosdo seguinte grupo: a) um átomo de halogênio, e b) um grupo C1-6 alquila (oreferido grupo C-i-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, i-guais ou diferentes átomos de halogênio)),-7) -C(=NCN)-R13 em que R13 é um grupo Ci_6 alquila ,-8) -C(=NCN)NR14R15 em que R14 e R15 são iguais ou diferentese cada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C-i-6 alquila , ou R14 eR15 opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado aeles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio, ou-9) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado de 5 membrosou 6 membros (o referido grupo heterocíclico é substituído por um ou mais,iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes (a) a (g):(a) um grupo C1^ alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos se-guintes a) a c):a) um átomo de halogênio,b) um grupo hidroxila, ec) um grupo C1-6 alcóxi),(b) um grupo cicloalquila,(c) um átomo de halogênio,(d) -CO-NR45R46 em que R45 e R46 são iguais ou diferentes ecada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-6 alquila , ou R45 e R46opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,(e) um grupo -COO-Ci-6 alquila,(f) um grupo ciano, e(g) um grupo C1-6 alcóxi),ou um sal dos mesmos.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 8, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo ciclopropila ou um grupo-1-metilciclopropila, ou um sal dos mesmo.

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 9, caracterizado pelo fato de que R3 e R4 são iguais ou diferentes e cadaum é(1) um átomo de hidrogênio,(2) um grupo Ci-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é substituído por umou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do seguinte grupo:--1) um átomo de halogênio, e 2) um grupo -OCO-C^ alquila),(3) um grupo arila (o referido grupo arila é substituído por um ou mais, i-guais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes 1) a 5):-1) um grupo Ci-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: (a) um átomo de halogênio, e (b) um grupo hidroxila),-2) um grupo C^6 alcóxi (o referido grupo C-i-6 alcóxi é substituídopor um ou mais, iguais ou diferentes átomos de halogênio),-3) um grupo carboxila,-4) um grupo -COO-Ci-6 alquila, e-5) um grupo ciano), ou(4) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado de 5 mem-bros ou 6 membros (o referido grupo heterocíclico é substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do seguinte grupo: 1)um átomo de halogênio, e 2) um grupo C-i-6 alquila (o referido grupo C1-6alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentesátomos de halogênio)),(contanto que R3 e R4 não sejam simultaneamente átomos de hidrogênio),ou um sal dos mesmos.

11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R1 é-1) -CONR5R6 em que R5 e R6 são iguais ou diferentes e cada um é(a) um átomo de hidrogênio,(b) um grupo arila (o referido grupo arila é substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do seguinte grupo:a) um grupo hidroxila,b) um átomo de halogênio,c) um grupo carboxila,d) um grupo C-i-6 alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um átomo de halogênio, (ii) um grupo hi-droxila, e (iii) um grupo C1-6 alcóxi), ee) um grupo C^6 alcóxi),(c) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes grupos C1-6 alqui-la (o referido grupo Ci_6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes substituintes selecionados do seguinte grupo: (i) umgrupo hidroxila, e (ii) um grupo C-i-6 alcóxi)),(d) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo:a) um grupo hidroxila,b) um átomo de halogênio,c) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2) um grupo Ci.6 alquila(o referido grupo C-i-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes átomos de halogênio)),d) -NR20R21 em que R20 e R21 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila , ou um grupo -CO-Ci-6alquila, ou R20 e R21 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituídopor um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguin-tes (i) a (iv):(i) um átomo de halogênio,(ii) um grupo hidroxila,(iii) um grupo oxo, e(iv) um grupo C-i-6 alcóxi),e) um grupo Ci_6 alcóxi, ef) um grupo carboxila),(e) -S(=0)2-R9 em que R9 é um grupo arila (o referido grupo arilaé opcionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituin-tes selecionados dos seguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2)um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é opcionalmente substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes átomos de halogênio)), ou um gru-po Ci-6 alquila , ou(f) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):a) um grupo C-i-e alquila ,b) um grupo -CO-C-i-6 alquila, ec) um grupo oxo),(g) um grupo C1-6 alcóxi, ou(h) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado contendo ni-trogênio(o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por umou mais, iguais ou diferentes átomos de halogênio), ou(i) R5 e R6 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituídopor um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguin-tes a) a i):a) um átomo de halogênio,b) um grupo hidroxila,c) um grupo C^6 alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um átomo de halogênio, (ii) um grupo hi-droxila, e (iii) um grupo Ci-6 alcóxi),d) um grupo carboxila,e) um grupo -CO-C^ alquila,f) -CO-NR22R23 em que R22 e R23 são iguais ou diferentes e ca-da um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo Ci_6 alquila , ou R22 e R23opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,g) um grupo oxo,h) -NR24R25 em que R24 e R25 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo Ci.6 alquila , ou um grupo -CO-C1-6alquila, ou R24 e R25 opcionalmente formam, juntamente com o átomo denitrogênio ligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado con-tendo nitrogênio, ei) um grupo C1-6 alcóxi) (contanto que R5 e R6 não sejam simul-taneamente átomos de hidrogênio),-2) -COOR10 em que R10 é(a) um grupo Ci_6 alquila (o referido grupo C1^ alquila é substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos se-guintes a) a d):a) um grupo hidroxila,b) -NR26R27 em que R26 e R27 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-6 alquila , ou R26 e R27 op-cionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,c) um grupo C1-6 alcóxi, ed) um grupo arila), ou(b) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):a) um grupo C1-6 alquila ,b) um grupo -CO-C1-6 alquila, ec) um grupo oxo),-3)-COR11 em que R11 é(a) um grupo C1-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos se-guintes a) a h):a) um átomo de halogênio,b) um grupo hidroxila,c) -NR28R29 em que R28 e R29 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C1^ alquila , um grupo -CO-Ci-6alquila, um grupo -CO-cicloalquila, ou um grupo -S(=0)2-Ci-6 alquila, ou R28e R29 opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligadoa eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,d) -CO-NR30R31 em que R30 e R31 são iguais ou diferentes e ca-da um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo Ci_6 alquila , ou R30 e R31opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,e) um grupo C^6 alcóxi,f) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: (i) um átomo de halogênio, (ii) um grupo hidroxila, (iii) um gru-po C1-6 alcóxi, e (iv) um grupo C-ι-β alquila (o referido grupo C^6 alquila é op-cionalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes átomos de ha-logênio)),g) um grupo carboxila, eh) um grupo arilóxi),(b) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes a) e b):a) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (1) e (2): (1) um átomo de halogênio, e (2) um grupo C1-6 alquila(o referido grupo C1-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais,iguais ou diferentes átomos de halogênio)), eb) um grupo Ci.6 alquila (o referido grupo C-i-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: (i) um grupo hidroxila, e (ii) um grupo C1-6alcóxi)), ou(c) um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio (o referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes a) a c):a) um grupo Ci-6 alquila ,b) um grupo -CO-Ci-6 alquila, ec) um grupo oxo),(d) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (1) a (3): (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo C1-6 alquila (oreferido grupo C1-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, i-guais ou diferentes átomos de halogênio), e (3) um grupo C1-6 alcóxi), ou(e) um grupo carboxila,-4) um grupo Ci-6 alquila (o referido grupo C1^ alquila é substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos se-guintes (a) a (d):(a) um grupo carboxila,(b) um grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes -CO-NR32R33 emque R32 e R33 são iguais ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio,um grupo Ci_6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcionalmente substitu-ído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: (i) um grupo hidroxila, e (ii) um grupo Ci-6 alcóxi), ou R32 e R33opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio),(c) -CO-NR34R35 em que R34 e R35 são iguais ou diferentes ecada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-6 alquila , ou R34 e R35opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio, e(d) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados do se-guinte grupo: a) um átomo de halogênio, e b) um grupo Ci-e alquila (o referi-do grupo C-i-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, iguais oudiferentes átomos de halogênio))),-5) um grupo cicloalquila,-6) -S(=0)2-R12 em que R12 é um grupo Ci^ alquila (o referidogrupo C1-6 alquila é substituído por um ou mais, iguais ou diferentes átomosde halogênio), ou um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmentesubstituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionadosdo seguinte grupo: a) um átomo de halogênio, e b) um grupo C1-6 alquila (oreferido grupo Ci^ alquila é opcionalmente substituído por um ou mais, i-guais ou diferentes átomos de halogênio)),-7) -C(=NCN)-R13 em que R13 é um grupo C1^ alquila ,-8) -C(=NCN)NR14R15 em que R14 e R15 são iguais ou diferentese cada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C^6 alquila , ou R14 eR15 opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado aeles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio,-9) um grupo arila (o referido grupo arila é opcionalmente substi-tuído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dosseguintes (a)a(f):(a) um grupo carboxila,(b) um átomo de halogênio,(c) um grupo C^6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados do seguinte grupo: a) um grupo hidroxila, b) um átomo de halo-gênio, e c) um grupo C1^ alcóxi),(d) -NR38R39 em que R38 e R39 são iguais ou diferentes e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila , um grupo -CO-C1-6alquila, -CO-NR40R41 em que R40 e R41 são iguais ou diferentes e cada um éum átomo de hidrogênio, um grupo Ci^ alquila , ou um grupo C1-6 alcóxi, ouR40 e R41 opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênioligado a eles, um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitro-gênio, ou -S(=0)2-R42 em que R42 é um grupo Ci-6 alquila ), ou R38 e R39opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio (o referidogrupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos o-xo),(e) -CO-NR43R44 em que R43 e R44 são iguais ou diferentes ecada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-6 alquila , ou R43 e R44opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio, e(f) um grupo -COO-Ci-6 alquila), ou-10) um grupo heterocíclico monocíclico insaturado de 5 mem-bros ou 6 membros (o referido grupo heterocíclico é substituído por um oumais, iguais ou diferentes substituintes selecionados dos seguintes (a) a (h):(a) um grupo carboxila,(b) um grupo Ci-6 alquila (o referido grupo C1-6 alquila é opcio-nalmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes substituintes se-lecionados dos seguintes a) a c):a) um átomo de halogênio,b) um grupo hidroxila, ec) um grupo C-i-6 alcóxi),(c) um grupo cicloalquila,(d) um átomo de halogênio,(e) -CO-NR45R46 em que R45 e R46 são iguais ou diferentes ecada um é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C^6 alquila , ou R45 e R46opcionalmente formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles,um grupo heterocíclico monocíclico saturado contendo nitrogênio),(f) um grupo -COO-C1-6 alquila,(g) um grupo ciano, e(h) um grupo C1-6 alcóxi), ou um sal dos mesmos.

12. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal domesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado do seguinte:(1) 1 -[5-ciclopropil-1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]-3-(piridin-3-il)pirrolidina,(2) cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(3) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-3-(piridin-3-il)pirrolidina,(4) 1 -[1 -(1 -carbamoilpiperidin-4-il)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(5) 1 -{1 -[1 -(2-carboxifenilcarbamoil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(6) 1-{5-ciclopropil-1-[1-(2-hidroximetilfenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(7) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(1 -hidroximetilciclopropilcarbamoil)pipe-ridin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(8) 1-{5-ciclopropil-1-[1-(2-hidroxietilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(9) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-hidróxi-1,1 -dimetiletilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(10)1 -{1 -[1 -(2-acetilaminoetilcarbamoil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidinaJ(11) cloridrato de 1-{1-[1-(2-aminoetilcarbamoil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H^irazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidin(12) 1-{5-ciclopropil-1-[1-(1,1-dioxotiomorfolina-4-carbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(13) cloridrato de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-dimetilaminoetilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H^^trifluorometilfenil)]pirrolidina,(14) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(4-hidroxipiperidina-1 -carbonil)piperidin--4--il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(15) 1 -{1 -[1 -(azetidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(16) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(3-hídroxipirrolidina-1 -carbonil)piperidin--4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(17) cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(2-piperidin-1-il-etilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(18) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(4,4-difluoropiperidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(19) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(3,3-difluoropirrolidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(20) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(3-hidroxiazetidina-1 -carbonil)piperidin--4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(21)1 -(5-ciclopropil-1 -{1 -[(R)-3-hidroxipirrolidina-1 -carbonil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(22) 1 -(5-ciclopropil-1 -{1 -[(S)-3-hidroxipirrolidina-1 -carbonil]piperidin-4-il}-1 H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(23) 1 -(5-ciclopropil-1 -{1 -[(S)-2-hidróxi-1 -metiletilcarbamoil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfeniOJpirrolidina,(24) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(4-hidroximetilpiperidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(25) 1 -{1 -[1 -(4-carboxipiperidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(26) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(3-oxopiperazina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(27) 1 -(5-ciclopropil-1 -{1 -[(S)-2-hidroximetilpirrolidina-1 -carbonil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(28) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(3-hidroximetilazetidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(29) cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(4-metilpiperazina-1-carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(30) cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(4-isopropilpiperazina-1-carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(31)1 -{1 -[1 -(4-acetilpiperazina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H^irazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidin(32) 1 -(5-ciclopropil-1 -{1 -[(R)-3-hidroxipiperidina-1 -carbonil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(33) 1 -{1 -[1 -(4-carbamoilpiperidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H^irazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(34) 1 -{1 -[1 -(3-carbamoilazetidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H^irazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(35) Cloridrato de 1-{1-[1-(4-aminopiperidina-1-carbonil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(36) Cloridrato de 1-{1-[1-(3-aminopirrolidina-1-carbonil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(37) Cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(piperidin-4-il-carbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(38) Cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(4-dimetilaminopiperidina--1-carbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(39) 1 -{1 -[1 -(4-acetilaminopiperidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidi(40) 1 -{1 -[1 -(3-acetilaminopirrolidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(41) Cloridrato de 1-{5-ciclopropíl-1-[1-(3-dimetilaminopirrolidina--1 -carbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(42) Cloridrato de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(1 -metilpiperidin-4-il-carbamoil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(43) 1 -{1 -[1 -(1 -acetilpiperidin-4-il-carbamoil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(44) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(4-oxopiperidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(45) 1-{1-[1-(3-acetilaminoazetidina-1-carbonil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(46) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(3-oxopirrolidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(47) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(48) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(3,3,4,4-tetrafluoropirrolidina-1 -carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(49) 1 -(5-ciclopropil-1 -{1 -[(S)-1 -hidroximetil-2-metilpropilcarbamoil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(50) 1 -(1 -{1 -[(S)-1 -benzil-2-hidroxietilcarbamoil]piperidin-4-il}-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(51)1 -(5-ciclopropil-1 -{1 -[(S)-2-hidróxi-1 -feniletilcarbamoil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(52) 1 -(5-ciclopropil-1 -{1 -[(S)-1 -hidroximetil-3-metilbutilcarbamoil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(53) 1 -{5-ciclopropil-1 .[1 -(2-hidroxífenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(54) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(1 -hidroximetilciclopentilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-K(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(55) 1 -[1 -(1 -benzenossulfonilaminocarbonilpiperidin-4-il)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidin(56) 1 -[5-ciclopropil-1 -(1 -metanossulfonilaminocarbonilpiperidin--4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(57) 1 -[5-ciclopropil-1 -(1 -metoxicarbonilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol--4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(58) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-hidroxietoxicarbonil)piperidin-4-il]--1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(59) Cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(2- dimetilaminoetoxicar-bonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(60) Cloridrato de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-piperidin-1 -il-etoxicarbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(61) Cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(piperidin-4-il-oxicarbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(62) Cloridrato de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(1 -metilpiperidin-4-il-oxicarbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(63) 1 -{1 -[1 -(1 -acetilpiperidin-4-il-oxicarbonil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(64) 1 -[1 -(1 -ciclopropanocarbonilpiperidin-4-il)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(65) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(66) 1 -(5-ciclopropil-1 -{1 -[1 -(4-fluorofenil)ciclopropanocarbonil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(67) Cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(2-dimetilaminoacetil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(68) 1 -{1 -[1 -(2-acetilaminoacetil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(69) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(1 -metilciclopropanocarbonil)piperidin--4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(70) 1 -{1 -[1 -(2-acetilamino-2-metilpropionil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(71)1 -(1 -{1 -[(S)-2-acetilaminopropionil]piperidin-4-il}-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(72) 1 -(1 -{1 -[(S)-2-acetilamino-3-metilbutiril]piperidin-4-il}-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(73) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(3,3,3-trifluoropropionil)piperidin-4-il]--1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(74) 1 -(5-ciclopropil-1 -{1 -[(S)-5-oxopirrolidina-2-carbonil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(75) 1 -{1 -[1 -(3-acetilaminopropionil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(76) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(3-hidróxi-2,2-dimetilpropionil)piperidin--4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(77) Cloridrato de 1 -{1 -[1 -(2-aminoacetil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidi(78) 1-{5-ciclopropil-1-[1-(1-hidroximetilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(79) Cloridrato de 1-{1-[1-(2-amino-2-metilpropionil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H^irazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidin(80) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(4-hidroxibutiril)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(81) Cloridrato de 1 -(5-ciclopropil-1 -{1 -[(S)-pirrolidina-2-carbonil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(82) Cloridrato de 1-(5-ciclopropil-1-{1-[(S)-1-metilpirrolidina-2-carbonil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(83) Cloridrato de 1-{1-[1-(3-aminopropionil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidin(84) Cloridrato de 1-(1-{1-[(S)-2-amino-3-metilbutiril]piperidin-4-il}-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidi(85) Cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(2-metilaminoacetil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(86) Cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(piperidina-4-carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(87) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-isobutirilaminoacetil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(88) 1 -{1 -[1 -(2-ciclopropanocarbonilaminoacetil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(89) 1 -(1 -{1 -[(S)-1 -acetilpirrolidina-2-carbonil]piperidin-4-il}-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(90) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-metanossulfonilaminoacetil)piperidin--4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(91)1 -{1 -[1 -(1 -acetilpiperidina-4-carbonil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidin(92) Cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(1-metilpiperidina-4-carbonil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(93) 1 -{1 -[1 -(3-carbamoilpropionil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(94) Cloridrato de 1-[1-(1-carbamoilmetilpiperidin-4-il)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(95) Cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(1-metilcarbamoilmetilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(96) Cloridrato de 1-{1-[1-(1-carbamoil-1-metiletil)piperidin-4-il]--5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(97) Cloridrato de 1-{1-[1-(2-carbamoiletil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(98) Cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(1-ciclopropilmetilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonilH(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(99) Cloridrato de 1 -[5-ciclopropil-1 -(1 -ciclopropilpiperidin-4-il)--1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(100) Cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(1-dimetilcarbamoilmetilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(101) Cloridrato de 1-[1-(1-carboximetilpiperidin-4-il)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(102) Cloridrato de 1-[1-(1-carboxietilpiperidin-4-il)-5-ciclopropil--1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(103) Cloridrato de 1-{1-[1-(1-carbamoiletil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(104) Cloridrato de 1-{1-[1-(2-carbóxi-2-metilpropil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(105) Cloridrato de 1-{1-[1-(2-carbamoil-2-metilpropil)piperidin-4-il]-5-ciclopropíl-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(106) Cloridrato de 1-{1-[1-(1-carbamoilciclopropilmetil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(107) Cloridrato de 1 -(5-ciclopropil-1 -{1 -[1hidroxietilcarbamoil)ciclopropilmetil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(108) 1-[5-ciclopropil-1-(1-trifluorometanossulfonilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(109) 1-{5-ciclopropil-1-[1-(2,2,2-trifluoroetanossulfonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(110) 1 -{1 -[1 -(1 -cianoiminoetil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(111) 1 -(1 -{1 -[cianoimino(metilamino)metil]piperidin-4-il}-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil)-[(S)-3-(2-trifluorometilfenH)]pirrolidina,(112) 1 -{1 -[1 -(N-cianocarbamimidoil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(113) Ácido 4-(4-{5-ciclopropil-4-[3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina-1 -carbonil]pirazol-1 -il}piperidin-1 -il)benzoico,(114)Ácido 3-(4-{5-ciclopropil-4-[3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina-1-carbonil]pirazol-1-il}piperidin-1-il)benzoic^(115)Ácido 5-(4-{5-ciclopropil-4-[3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina-1 -carbonil]pirazol-1 -il}piperidin-1 -il)tiofeno-2-carboxílico,(116)Ácido 2-(4-{5-ciclopropil-4-[3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina-1 -carbonil]pirazol-1 -il}piperidin-1 -il)tiazol-4-carboxílico,(117) Cloridrato de 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(5-metil-4H-[1 ^,^triazol-3-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(118) Cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(5-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(119) Cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(5-hidroximetil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(120) Cloridrato de 1-{5-ciclopropil-1-[1-(5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)piperidin-4-il]-1H-pírazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(121) 1-{5-ciclopropil-1-[1-(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-[(R)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(122) 1-{5-ciclopropil-1-[1-(1-metilciclopropilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(R)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(123) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(1 -isopropilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(R)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(124) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(125) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(1 -isopropilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(126) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(1 -metilciclopropilcarbamoil)piperidin-4H'l]-1H-pirazol-4-carbonilH(S)-3-(24rifluorometilfenil)]pirrolidina,(127) Cloridrato de (-)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroximetil-1-{5-(1-metilciclopropil)-1 -[1 -(pirimidin-2-il)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carboniljpirrolidina,(128) Cloridrato de (+)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroximetil-1-{5-(1-metilciclopropil)-1 -[1 -(pirimidin-2-il)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carboniljpirrolidina,(129) Cloridrato de 1-[5-ciclopropil-1-(1-pirazin-2-il-piperidin-4-il)--1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(130) 1-[1-(trans-4-carbamoilciclo-hexil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(131) 1-[5-ciclopropil-1-(trans-4-ureidociclo-hexil)-1H-pirazol-4-carbonil]-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(132) 1-{5-ciclopropil-1-[trans-4-(1H-tetrazol-5-il)ciclo-hexil]-1H-pirazol-4-carbonil}-[(S)-3-(2-trifluorometilfenil)]pirrolidina,(133) 1 -{5-(1 -metilciclopropil)-1 -[1 -(4-trifluorometilfenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(piridin-3-il)pirrolidina,(134) 1 -{1 -[1 -(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-5-(1 ^-metoxiciclopropil)-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidi(135) 1 -{1 -[1 -(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-5-(1 -metilciclopropil)-1H-pirazol-4-carbonil}-3-fenil-3-trifluorometil-pirrolidina,(136) 3-(2-clorofenil)-1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2,4-difluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}pirrolid(137) 3-(2-cloropiridin-3-il)-1-{5-ciclopropil-1-[1-(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}pirrolidina,(138) 1-{1-[1-(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-5-(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)-1 H-pirazol-4-carbonil}-3-(piridin-3-il)pirrolidina,(139) 1 -{5-ciclo-hexil-1 -[1 -(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(piridin-3-il)pirrolidina,(140) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometoxifenil)pirrolidina,(141) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(4-trifluorometilfenilcarbamoil)piperidin^trifluorometilfenil)pirrolidina,(142) 1 -(5-ciclopropil-1-{1 -[((S)-1 -carbóxi-2-metil-propil)metilcarbamoil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina,(143) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-3-metóxi-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina,(144) 1 -{1 -[1 -(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-5-(1 -hidroximetilciclopropil)-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina,(145) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(tiazol-2-ilcarbamoil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina,(146) 1 -{1 -[1 -(isopropoxicarbamoil)piperidin-4-il]-5-(1 -metilciclopropil)-1H-pírazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidi(147) 1 -{5-ciclopropiM -[1 -(4-fluorobenzilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina,(148) 1 -{1 -[1 -(2,3-di-hidroindol-l -carbonil)piperidin-4-il]-5-(1 -metilciclopropil)-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(piridin-3-il)pirrolidina,(149) 1 -{1 -[1 -(2,3-di-hidro[1,4]oxazina-4-carbonil)piperidin-4-il]-5-(1-metilciclopropil)-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(piridin-3-il)pirrolidina,(150) 1-{5-ciclopropil-1-[1-(2,6-dicloropiridin-3-ilcarbamoil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina,(151)1 -{5-(1 -metilciclopropil)-1 -[1 -(2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[b]azepina-1-carbonil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(piridin-3-il)pirrolidina,(152) 4-(4-{5-ciclopropil-4-[3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina-1 -carbonil]pirazol-1-il}piperidin-1-il)benzoato de etila,(153) 1 -[1 -(1 -benziloxicarbonil-piperidin-4-il)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]-3-(piridin-3-il)pirrolidina,(154) 1 -{1 -[1 -(3-carbóxi-3-metil-butiril)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina,(155) 1-{5-ciclopropil-1-[1-(2-fenoxiacetil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(piridin-3-il)pirrolidina,(156) 1 -{1 -[1 -(3-clorobenzoil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil}-3-(piridin-3-il)pirrolidina,(157) 1 -{1 -[1 -(2-clorobenzoil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil}-3-(piridin-3-il)pirrolidina,(158) 1-[5-ciclopropil-1-(1-oxalilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina,(159) 1 -{1 -[1 -(4-clorobenzoil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil}-3-(piridin-3-il)pirrolidina,(160) 1 -(5-ciclopropil-1 -{1 -[2-(4-fI uo rofe η i I )aceti I] ρ i pe rid i η-4-i I}-1 H-pirazol-4-carbonil)-3-(piridin-3-il)pirrolidina,(161)1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(3-trifluorometilbenzoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(piridin-3-il)pirrolidina,(162) 1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(3-metoxibenzoil)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-3-(piridin-3-il)pirrolidina,(163) Cloridrato de 1-{1-[1-(4-fluorobenzil)piperidin-4-il]-5-(1-metilciclopropil)-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidin(164) 1 -[1 -(1 -benzenossulfonil-piperidin-4-il)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]-3-(piridin-3-il)pirrolidina,(165) 1 -{1 -[1 -(4-carbamoilfenil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina,(166) 1-{5-ciclopropil-1-[1-(4-hidroximetilfenil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina,(167) 1-{1-[1-(5-cariDamoil-piridin-2-il)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina,(168) 1 -{1 -[1 -(4-aminofenil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina,(169) 1-(5-ciclopropil-1-{1-[4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)fenil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina,(170) 1-(5-ciclopropil-1-{1-[4-(3-metoxiureido)fenil]piperidin-4-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina,(171) 1-{5-ciclopropil-1-[1-(4-metanossulfonilaminofenil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina,(172) 1 -[1 -(1 -etoxicarbamoilpiperidin-4-il)-5-(1 -metilciclopropil)-1H-pirazol-4-carbonil]-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina,(173) 1 -[1 -(5-cloropiridin-2-il)azetidin-3-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina,(174) 1 -{1 -[1 -(5-cloro-piridin-2-il)piperidin-4-il]-5-(1 -metilciclopropil)-1H-pirazol-4-carbonil}-3-metoximetil-3-fenilpirrolidi(175) 1 -{1 -[1 -(5-ciano-piridin-2-il)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina,(176) Cloridrato de 3-(2-acetoxietil)-3-(4-fluorofenil)-1-{5-(1-metilciclopropil)-1 -[1 -(pirimidin-2-il)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carboniljpirrolidina,(177) Cloridrato de {(3SMR>3-metil-1-{5-(1-metilciclopropil)-1-[1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}-4-fenilpirrolidina,(178) 6-(4-{5-ciclopropil-4-[3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina-1 -carbonil]pirazol-1-il}piperidin-1-il)nicotinato de metila,(179) 2-{1 -[5-(1 -metilciclopropil)-1 -(1 -pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil]pirrolidin-3-il}benzoato de metila,(180) Cloridrato de 3-(2-hidroximetilfenil)-1-{5-(1-metilciclopropil)-1-[1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carboniljpirrolidina,(181) 1-[5-ciclopropil-1-(1-piridin-2-il-piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]-3-hidróxi-3-(piridin-3-il)pirrolidina,(182) 1-{1-[1-(4-acetilaminofenil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina,(183) 4-(4-{5-ciclopropil-4-[3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina-1 -carbonil]pirazol-1 -il}piperidin-1 -il)-3-fluorobenzoato de sódio,(184) 3-(2-cianofenil)-1 -{5-ciclopropil-1 -[1 -(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonil}pirrolidina,(185) Cloridrato de 3-hidroximetil-1-{1-[1-(4-metoxipirimidin-2-il)piperidin-4-il]-5-(1-metilciclopropil)-1 H-pirazol-4-carbonil}-3-fenilpirrolidina,(186) Cloridrato de 3-(3,5-difluorofenil)-3-hidroximetil-1-{5-(1-metilciclopropil)-1 -[1 -(pirimidin-2-il)piperidin-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonil}pirrolidina,(187) 1 -{1 -[1 -(3-cloro-piridin-2-il)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil}-3-(piridin-3-il)pirrolidina,(188) 1-{5-ciclopropil-1-[1-(2-fluorofenilcarbamoil)piperidin-4-il]--1H-pirazol-4-carbonil}-3-(tiazol-2-il)pirrolidina,(189) Ácido (S)-2-[(trans-4-{5-ciclopropil-4-[3-(2-trifluorometilfenil)-pirrolidina-1-carboni^metil-amino]-3-metilbutírico,(190) 1 -{5-( 1 -metilciclopropil)-1 -[trans-4-(2-fluorofenilcarbamoil)ciclo-hexil]-1H-pirazol-4-carbonil}-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina, e(191) Ácido cis-4-{5-(1-metilciclopropil)-4-[3-(2-trifluorometilfenil)-pirrolidina-1-carbonil]-pirazol-1-il)-ciclo-hexanocarboxí

13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto como definido em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 12 ou um sal do mesmo.

14. Inibidor de 11bHSD1, caracterizado pelo fato de que com-preende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1a 12 ou um sal do mesmo.

15. Agente para o tratamento ou profilaxia de uma patologia en-volvendo glicocorticoide, caracterizado pelo fato de que compreende umcomposto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 ou umsal do mesmo.

16. Agente de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pe-lo fato de que a patologia envolvendo glicocorticoide é:(1) uma doença metabólica incluindo diabetes, resistência à in-sulina, complicações diabéticas, obesidade, hiperlipidemia, hipertensão oufígado adiposo,(2) a síndrome metabólica,(3) um evento vascular fatal incluindo infarto cardíaco ou apo-plexia cerebral,(4) hiperorexia,(5) uma doença neurodisfuncional incluindo disgnosia, doençasneurodegenerativas, distúrbios emocionais, esquizofrenia ou estimulação deapetite,(6) uma doença associada com função imune diminuída,(7) glaucoma, ou(8) osteoporose.

17. Método de inibir 1ipHSD1, caracterizado pelo fato de quecompreende administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de umcomposto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 ou umsal do mesmo.

18. Método de tratar ou prevenir uma patologia envolvendo gli-cocorticoide, caracterizado pelo fato de que compreende administrar umaquantidade farmaceuticamente eficaz de um composto como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 12 ou um sal do mesmo.

19. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizadopelo fato de que a patologia envolvendo glicocorticoide é:(1) uma doença metabólica incluindo diabetes, resistência à in-sulina, complicações diabéticas, obesidade, hiperlipidemia, hipertensão oufígado adiposo,(2) a síndrome metabólica,(3) um evento vascular fatal incluindo infarto cardíaco ou apo-plexia cerebral,(4) hiperorexia,(5) uma doença neurodisfuncional incluindo disgnosia, doençasneurodegenerativas, distúrbios emocionais, esquizofrenia ou estimulação deapetite,(6) uma doença associada com função imune diminuída,(7) glaucoma, ou(8) osteoporose.

20. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 12 ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que épara a produção de um inibidor de 11bHSD1.

21. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 12 ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que épara a produção de um agente para o tratamento ou profilaxia de uma pato-logia envolvendo glicocorticoide.

22. Uso de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelofato de que a patologia envolvendo glicocorticoide é:(1) uma doença metabólica incluindo diabetes, resistência à in-sulina, complicações diabéticas, obesidade, hiperlipidemia, hipertensão oufígado adiposo,(2) a síndrome metabólica,(3) um evento vascular fatal incluindo infarto cardíaco ou apo-plexia cerebral,(4) hiperorexia,(5) uma doença neurodisfuncional incluindo disgnosia, doençasneurodegenerativas, distúrbios emocionais, esquizofrenia ou estimulação deapetite,(6) uma doença associada com função imune diminuída,(7) glaucoma, ou(8) osteoporose.

23. Embalagem comercial, caracterizada pelo fato de que com-preende um assunto escrito estabelecendo que a composição farmacêutica,como definida na reivindicação 13, pode ou deve ser usada para o trata-mento ou profilaxia de uma doença selecionada de:(1) uma doença metabólica incluindo diabetes, resistência à in-sulina, complicações diabéticas, obesidade, hiperlipidemia, hipertensão oufígado adiposo,(2) a síndrome metabólica,(3) um evento vascular fatal incluindo infarto cardíaco ou apo-plexia cerebral,(4) hiperorexia,(5) uma doença neurodisfuncional incluindo disgnosia, doençasneurodegenerativas, distúrbios emocionais, esquizofrenia ou estimulação deapetite,(6) uma doença associada com função imune diminuída,(7) glaucoma, ou(8) osteoporose.

24. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que é usada em combinação com 1 a 3 agen-tes selecionados dos seguintes (1) a (5):(1) um agente para o tratamento ou profilaxia de hiperlipidemia,(2) um agente para o tratamento ou profilaxia de obesidade,(3) um agente para o tratamento ou profilaxia de diabetes,(4) um agente para o tratamento ou profilaxia de complicaçõesdiabéticas,(5) um agente para o tratamento ou profilaxia de hipertensão.

25. Inibidorde 1ipHSD1 de acordo com a reivindicação 14, ca-racterizado pelo fato de que é usado em combinação com 1 a 3 agentesselecionados dos seguintes (1) a (5):(1) um agente para o tratamento ou profilaxia de hiperlipidemia,(2) um agente para o tratamento ou profilaxia de obesidade,(3) um agente para o tratamento ou profilaxia de diabetes,(4) um agente para o tratamento ou profilaxia de complicaçõesdiabéticas,(5) um agente para o tratamento ou profilaxia de hipertensão.

26. Agente de acordo com a reivindicação 15 ou 16, caracteri-zado pelo fato de que deve ser usado em combinação com 1 a 3 agentesselecionados dos seguintes (1) a (5):(1) um agente para o tratamento ou profilaxia de hiperlipidemia,(2) um agente para o tratamento ou profilaxia de obesidade,(3) um agente para o tratamento ou profilaxia de diabetes,(4) um agente para o tratamento ou profilaxia de complicaçõesdiabéticas,(5) um agente para o tratamento ou profilaxia de hipertensão.

27. Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizadopelo fato de que também compreende administrar 1 a 3 agentes seleciona-dos dos seguintes (1) a (5):(1) um agente para o tratamento ou profilaxia de hiperlipidemia,(2) um agente para o tratamento ou profilaxia de obesidade,(3) um agente para o tratamento ou profilaxia de diabetes,(4) um agente para o tratamento ou profilaxia de complicaçõesdiabéticas,(5) um agente para o tratamento ou profilaxia de hipertensão.

28. Agente farmacêutico, caracterizado pelo fato de que com-preende 1 a 3 agentes selecionados dos seguintes (1) a (5) e um compostocomo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 ou um sal domesmo em combinação :(1) um agente para o tratamento ou profilaxia de hiperlipidemia,(2) um agente para o tratamento ou profilaxia de obesidade,(3) um agente para o tratamento ou profilaxia de diabetes,(4) um agente para o tratamento ou profilaxia de complicações diabéticas,(5) um agente para o tratamento ou profilaxia de hipertensão.

29. Método de tratar ou prevenir a patologia envolvendo glico-corticoide de acordo com a reivindicação 18 ou 19, caracterizado pelo fatode que também compreende administrar 1 a 3 agentes selecionados dosseguintes (1) a (5):(1) um agente para o tratamento ou profilaxia de hiperlipidemia,(2) um agente para o tratamento ou profilaxia de obesidade,(3) um agente para o tratamento ou profilaxia de diabetes,(4) um agente para o tratamento ou profilaxia de complicaçõesdiabéticas,(5) um agente para o tratamento ou profilaxia de hipertensão.

30. Uso de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelofato de que deve ser combinado com o uso de 1 a 3 agentes selecionadosdos seguintes (1) a (5):(1) um agente para o tratamento ou profilaxia de hiperlipidemia,(2) um agente para o tratamento ou profilaxia de obesidade,(3) um agente para o tratamento ou profilaxia de diabetes,(4) um agente para o tratamento ou profilaxia de complicações diabéticas,(5) um agente para o tratamento ou profilaxia de hipertensão.

31. Uso de acordo com a reivindicação 21 ou 22, caracterizadopelo fato de que deve ser combinado com o uso de 1 a 3 agentes selecio-nados dos seguintes (1) a (5):(1) um agente para o tratamento ou profilaxia de hiperlipidemia,(2) um agente para o tratamento ou profilaxia de obesidade,(3) um agente para o tratamento ou profilaxia de diabetes,(4) um agente para o tratamento ou profilaxia de complicações diabéticas,(5) um agente para o tratamento ou profilaxia de hipertensão.

32. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que é usada para impedir o nível de glicocor-ticoide sangüíneo de aumentar usando em combinação com um agente far-macêutico elevando o nível de Glicocorticoide sangüíneo.

33. Inibidorde 11PHSD1 de acordo com a reivindicação 14, ca-racterizada pelo fato de que é usado para impedir o nível de glicocorticoidesangüíneo de aumentar usando em combinação com um agente farmacêu-tico que eleva o nível de Glicocorticoide sangüíneo.

34. Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizadopelo fato de que também compreende administrar um agente farmacêuticoque eleva o nível de Glicocorticoide sangüíneo.

35. Uso de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelofato de que é para impedir o nível de Glicocorticoide sangüíneo de aumentarusando em combinação com um agente farmacêutico que eleva o nível de Glicocorticoide sangüíneo.

36. Método para impedir o nível de Glicocorticoide sangüíneo deaumentar, caracterizado pelo fato de que compreende administrar um agen-te farmacêutico que eleva o nível de glicocorticoide sangüíneo e o inibidorde 1ipHSD1 como definido na reivindicação 14.

37. Composto, caracterizado pelo fato de que é 2-[(S)-2-nitro-1-(2-trifluorometilfenil)etil]malonato de dimetila.

38. Composto, caracterizado pelo fato de que é (S)-2-oxo-4-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina-3-carboxilato de metila.

39. Composto, caracterizado pelo fato de que é (S)-4-(2-trifluorometilfenil)pirrolidin-2-ona.

40. Composto, caracterizado pelo fato de que é (S)-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina ou um sal do mesmo.

41. Método para produzir 2-[(S)-2-nitro-1-(2-trifluorometilfenil)etil]malonato de dimetila, caracterizado pelo fato de quecompreende uma etapa para reagir 1-((E)-2-nitrovinil)-2-trifluorometilbenzeno com malonato de dimetila na presença de 1-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-3-((1S,2S)-2-dimetilaminociclo-hexil)-tiouréia.

42. Método para produzir (S)-2-oxo-4-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina-3-carboxilato de metila, caracterizado pelo fatode que compreende uma etapa para redução e fechamento de anel de 2-[(S)-2-nitro-1 -(2-trifluorometilfenil)etil]malonato de dimetila.

43. Método para produzir (S)-4-(2-trifluorometilfenil)pirrolidin-2-ona, caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa para hidrólise edescarbonação de (S)-2-oxo-4-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina-3-carboxilatode metila.

44. Método para produzir um sal de (S)-3-(2-trifluorometilfenil)pirrolidina, caracterizado pelo fato de que compreendeuma tapa para reduzir (S)-4-(2-trifluorometilfenil)pirrolidin-2-ona e uma etapapara tratar o composto resultante com um ácido para formar um sal.