EA003210B1 - НОВЫЕ МИМЕТИКИ ГУАНИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА Xa - Google Patents

НОВЫЕ МИМЕТИКИ ГУАНИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА Xa Download PDF

Info

Publication number
EA003210B1
EA003210B1 EA200000047A EA200000047A EA003210B1 EA 003210 B1 EA003210 B1 EA 003210B1 EA 200000047 A EA200000047 A EA 200000047A EA 200000047 A EA200000047 A EA 200000047A EA 003210 B1 EA003210 B1 EA 003210B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyrazole
aminocarbonyl
aminobenzisoxazol
alkyl
biphen
Prior art date
Application number
EA200000047A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000047A1 (ru
Inventor
Патрик Й. Лэм
Чарльз Дж. Кларк
Селия Домингез
Джон Мэттью Февиг
Кви Хан
Ренуа Ли
Дональд Джозеф-Филлип Пинто
Original Assignee
Дюпон Фармасьютикалз Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дюпон Фармасьютикалз Компани filed Critical Дюпон Фармасьютикалз Компани
Publication of EA200000047A1 publication Critical patent/EA200000047A1/ru
Publication of EA003210B1 publication Critical patent/EA003210B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Данное изобретение описывает азотсодержащие гетероароматические соединения и их производные формулы (I) или их фармацевтически приемлемые формы солей, где кольца D-E обозначают миметики гуанидина, которые применимы в качестве ингибиторов фактора Ха.

Description

Данное изобретение относится в общем к новым миметикам (имитаторам, подражателям) гуанидина, которые являются ингибиторами трипсин-подобных сериновых ферментов протеазы, в частности, фактора Ха, содержащим их фармацевтическим композициям и способам применения их в качестве антикоагулянтных агентов для лечения и предупреждения тромбоэмболических нарушений.
Предпосылки изобретения
В ШО 96/28427 описаны бензамидиновые антикоагулянты формулы
где Ζ1 и Ζ2 обозначают О, Ν(Κ), 8 или ОСН2, и центральное кольцо может быть фенилом или различными гетероциклами. Заявляемые здесь соединения не содержат связующей группы (линкера) Ζ1 или структуры замещения вышеупомянутых соединений.
В ШО 95/13155 и международной заявке РСТ и8 96/07692 описаны антагонисты рецептора фибриногена, являющиеся производными изоксазолина и изоксазола, формулы
В15 ί κΓ^ν-'Ν-θ * Υ где В1 может быть основной группой, и-У может быть шестичленным ароматическим кольцом, Ш-Х может быть различными линейными или циклическими группами и Υ является оксигруппой. Таким образом, все эти соединения содержат кислотную функциональную группу (т.е. Ш-Х-С(=О)^). В противоположность этому, заявляемые здесь соединения не содержат кислотной функциональной группы.
В ЕР 0513387 описаны ингибиторы активного кислорода, которые являются оксазолами или тиазолами формулы
где Х обозначает О или 8, В2 обозначает предпочтительно водород и оба В1 и В3 являются замещенными циклическими группами, причем, по меньшей мере, одна из которых является фенилом. Заявляемые здесь соединения не отно сятся к этим типам оксазолов или тиазолов.
В ШО 95/18111 описаны антагонисты рецептора фибриногена, содержащие на концах основную и кислотную группы, формулы
где В1 обозначает основную конечную группу, и обозначает алкилен или гетероатом в качестве связующего звена (линкера), V может быть гетероциклом, а правая часть этой молекулы обозначает кислотную конечную группу. Заявляемые здесь соединения не содержат кислотных конечных групп ШО 95/18111.
Патент США № 5463071, Н1ттекЬасй е! а1., описывает ингибиторы агрегации клеток, которые представляют собой 5-членные гетероциклы формулы
Х< х5 Хз~ Хд где этот гетероцикл может быть ароматическим и группы А-В-С- и Ε-Ε-Ώ- присоединены к этой циклической системе. А-В-С- может быть широким кругом заместителей, в том числе основной группой, присоединенной к ароматическому кольцу. Однако группа Ε-Ε-Ώ- является кислотной группой, что является отличием от данного изобретения. Кроме того, эти соединения не обсуждаются в качестве ингибиторов фактора Ха.
Патент США № 5317103, Вакег е! а1., обсуждает агонисты 5-НТ1, которые являются индол-замещенными пятичленными гетероароматическими соединениями формулы
где В1 может быть пирролидином или пиперидином и А может быть основной группой, в том числе амино или амидино. Однако Вакег е! а1., не указывают, что А может быть замещенной кольцевой системой, подобной системе, содержащейся в заявляемых здесь гетероароматических соединениях.
В ШО 94/02477, Вакег е! а1., обсуждаются агонисты 5-НТ1, которые являются имидазолами, триазолами или тетразолами формулы
где В1 обозначает азотсодержащую кольцевую систему или замещенный азотом циклобутан и А может быть основной группой, в том числе амино или амидино. Но Вакег е! а1. не указывают, что А может быть замещенной кольцевой системой, подобной системе, содержащейся в заявляемых здесь гетероароматических соединениях.
Т1б^е11 е! а1., в I. Меб. СЕет. 1978, 21 (7), 613-623, описывают ряд производных диариламидина, в том числе 3,5-бис(4-амидинофенил) изоксазол. Этот ряд соединений испытывали против тромбина, трипсина и панкреатического калликреина. Заявляемое здесь изобретение не включает эти типы соединений.
Активированный фактор Ха, главная практическая роль которого состоит в генерирова3 нии тромбина посредством ограниченного протеолиза протромбина, занимает центральное положение, связывающее внутренние и наружные механизмы активации в конечном общем пути коагуляции крови. Генерирование тромбина, конечной сериновой протеазы в этом пути генерирования фибринового сгустка, из его предшественника усиливается образованием протромбиназного комплекса (фактор Ха, фактор V, Са2+ и фосфолипид). Поскольку рассчитано, что одна молекула фактора Ха может генерировать 138 молекул тромбина (Εΐοάί, 8., ναηάί. К.: ΘρΙίιηίζαΙίοη οί οοηάίίίοηκ Гог 1Пс са1а1уОс сГГес! οί 1Пс ГасШг Гха-ГасЮг VIII Сοтр1ех: РгоЬаЫе га1е ο! 1йе тотр1ех ίη 1Пе атр1Шса!юп οί Μοοά ота^иШют ТйготЬ. Кек. 1979, 15, 617-629), ингибирование фактора Ха может быть более эффективным, чем инактивация тромбина, в прерывании системы свертывания крови.
Таким образом, необходимы эффективные и специфические ингибиторы фактора Ха в качестве потенциально ценных терапевтических агентов для лечения тромбоэмболических нарушений. Таким образом, желательным является открытие новых ингибиторов фактора Ха.
Сущность изобретения
Таким образом, одной целью данного изобретения является обеспечение новых миметиков гуанидина, которые применимы в качестве ингибиторов фактора Ха, или их фармацевтически приемлемых солей или пролекарств.
Другой целью данного изобретения является обеспечение фармацевтических композиций, содержащих фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения данного изобретения или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.
Другой целью данного изобретения является обеспечение способа лечения тромбоэмболических нарушений, предусматривающего введение хозяину, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного из соединений данного изобретения или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.
Эти и другие цели, которые станут очевидными во время следующего детального описания, были достигнуты открытием заявителей, что соединения формулы (I)
Подробное описание предпочтительных вариантов [1] Таким образом, в первом варианте, данное изобретение обеспечивает новые соединения формулы I
I или их стереоизомеры или их фармацевтически приемлемые соли, где кольцо Ό выбрано из -СН2Ы=СН-, -СН2СН2Ы=СН-, 5-6-членной ароматической системы, содержащей 0-2 гетероатома, выбранных из группы Ν, О и 8;
кольцо Ό замещено 0-2 К при условии что, когда кольцо Ό является незамещенным, оно содержит, по меньшей мере, один гетероатом;
кольцо Е содержит 0-2 атома Ν и замещено 0-1 К;
К выбран из группы, включающей С1, Г, Вг, I, ОН, С1-3 алкокси, ΝΗ2, NН(С1-3алкил), ^С1-3алкил)2, ΕΗ2ΝΗ2, СН2NН(С1-3алкил), СН^С1-з алкил)2, СН2СН2МН2, ΟΗΊΙΛΉ (С1-3 алкил) и СН2СН^ (С1-3алкил)2;
М выбран из группы:
или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, где Ό, Е и М определены ниже, являются эффективными ингибиторами фактора Ха.
обозначает О или 8;
Г обозначает ΝΗ или ΝΚ13;
Ζ выбран из связи, С1-С4алкилена, (СН2)ГО(СН2)Г, (ΟΗ2)γΝΚ3(ΌΗ2)γ, (СН2)ГС(О)(СН2)Г, (СН2)ГС(О)О(СН2)Г, (СН2)ГОС(О)(СН2)Г, (СН2)гС(О)МК3(СН2)г, (СН2)ГХК3С(О)(СН2)Г, (СН2)ГОС(О)О(СН2)Г, (СН2)гОС(ОЖ3(СН2)г,(СН2)Ж3С(О)О(СН2)г, (СН2)гМК3С(О)МК3(СН2)г, (СН2)г8(О)р(СН2)г, (СН2)г8О^К3(СН2)г, (СН;)Л'И;8О;(СН;). и (СН2)гХК38О2ХК3(СН2)г при условии, что Ζ не образует связи Ν-Ν, Ν-О, Ν-8, ΝίΉ2Ν, ЖН2О или N0^8 с кольцом М или группой А;
К1а и К1Ь независимо отсутствуют или выбраны из -(СН2)Г-К1', -СН=СН-К1', NСΗ2К1, ОСН2К1, 8СН2К1, Ν11((Ί 1;+(С11+ К1', О(СН2)2 (СН2Щ1' и 8(СН;);(С11;).К'';
альтернативно К.1'1 и К1Ь, когда они присоединены к соседним атомам углерода, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-8-членное насыщенное, частично насы щенное или ненасыщенное кольцо, замещенное 0-2 К4 и содержащее 0-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8;
альтернативно, когда Ζ представляет собой С(О)№Н и К1а присоединен к кольцевому углероду, смежному с Ζ, тогда К1а представляет собой группу С(О), которая замещает амидный водород Ζ с образованием циклического имида;
К1' выбран из Н, С1-з алкила, Р, С1, Вг, I, -ΌΝ, -СНО, (СР2)гСР3, (СН2)гОК2, ΝΚ2Κ2α, С(О)К2с, ОС(О)К2, (СР2)гСО2К2с, 8(О)рК2Ь, \1Е(С11;).О1К. СН(=\1Ес)\1ККЛ:. \1ЕС(О)1Е'.
ХК2С(О)ХНК2Ь, \1КС(ОЫК:. ОС(О)\1Ка112.
С(О)1\1К2К2а, С(О)\1К(С11;).О1К. 8О^К2К2а,
ХК28О2К2Ь, С3-6 карбоциклического остатка, замещенного 0-2 14, и 5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, замещенной 0-2 14;
К1 выбран из Н, СН(СН2ОК2)2, С(О)К2с, С(О)\ИА. 8(О)К2Ь, 8(О)2К2Ь и 8О;\ИА;
К2, в каждом случае, выбран из Н, СР3, С1-6 алкила, бензила, С3-6 карбоциклического остатка, замещенного 0-2 К4Ь, и 5-6-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, замещенной 0-2 К4Ь;
К2а, в каждом случае, выбран из Н, СР3, С1-6 алкила, бензила, фенетила, Сз-6карбоциклического остатка, замещенного 0-2 К4Ь, и 56-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, замещенной 0-2 К4Ь;
К2Ь, в каждом случае, выбран из СР3, С1-4 алкокси, С1-6 алкила, бензила, С3-6 карбоциклического остатка, замещенного 0-2 К4Ь, и 5-6членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, замещенной 0-2 К4Ь;
К2с, в каждом случае, выбран из СР3, ОН, С1-4 алкокси, С1-6 алкила, бензила, С3-6 карбоциклического остатка, замещенного 0-2 К4Ь, и 56-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, замещенной 0-2 К4Ь;
альтернативно К2 и К2а, вместе с атомом, к которому они присоединены, объединяются с образованием 5-6-членного насыщенного, частично насыщенного или ненасыщенного кольца, замещенного 0-2 К4Ь и содержащего 0-1 дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8;
К3, в каждом случае, выбран из Н, С1-4 алкила и фенила;
К3а, в каждом случае, выбран из Н, С1-4 алкила и фенила;
Кзь, в каждом случае, выбран из Н, С1-4 алкила и фенила;
К3с, в каждом случае, выбран из С1-4 алкила и фенила;
А выбран из С3-10 карбоциклического остатка, замещенного 0-2 К4, и 5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, замещенной 0-2 К4;
В выбран из Н, Υ и Χ-Υ;
Х выбран из С1-4 алкилена,
-СК2(СК2К2Ь)(СН2)г, -С(О)-, -Ο(=ΝΡ')- ,
-СК2(МК1ПК2)-, -СК2(ОК2)-, -СК2(8К2)-,
-С(О)СК2К2а-, -СК2К2аС(О)-, -8(О)р-,
-8(О)рСК2К2а-, -СК2К2а8(О)р-, -8(О)2КК2-,
-№28(О)2-, -\К8(О);СКК':-.
-СК2К2а8(О)2МК2-, -\К8(О);\1К-.
-С(О|№2-, -ΝΚ2Ο(Θ)-, -Ο(Θ)ΝΚ2ΟΚ2Κ23-, -ΝΚ2Ο(Θ)ΟΚ2Κ23-, -ΟΚ2Κ23Ο(Θ)ΝΚ2-, -СВ2В2Ж2С(О)-, -ΝΚ2Ο(Θ)Θ-, -ОС(О)\Н;-. -\Н;С(О)\Н;-.
-ΝΚ2-, -ΝΚ20Κ.2Κ2α-, -СН;Н' :\Н;-. о, -СК2К2аО- и -ОСК2К2а-;
Υ выбран из (СН2)гМК2К2а при условии, что Х-Υ не образуют связи Ν-Ν, О-Ν или 8-Ν,
С3-ю карбоциклического остатка, замещенного 0-2 К4а, и 5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, замещенной 0-2 К4а;
Κ4, в каждом случае, выбран из Н, =О, (СН2)ГОК2, Е, С1, Вг, I, С1-4 алкила, -€Ν, ΝΘ2, (СН2)гМК2В2а, (СН2)гС(О)К2с, \1ЕС(О)1Г. С(ОЖ2В2а, \ШС(О)\ШНЛ:.
СН( \8(О);К5)\К;К' :. Ν№(=ΝΚ2)ΝΚ2Β2ει, С(О)\НС( 8Ο2ΝΚ2Κ.:'1. \Κ;8Θ;\Κ;Κ· :. ХВ28О2-С1-4алкила, ΝΚ28Θ2Κ5, 8(Θ)ρΚ5, (СЕ2)гСЕз, \СН;Н.
ОС1 ΕΚ. 8СН;Е. ©СН-ИС!Ι4Κ'.
О(С11Ж(С114Κ' и 8(С1 М;(С1 М-Е';
альтернативно один из Κ4 представляет собой 5-6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8;
при условии, что если В представляет собой Н, то Κ4 является иным, чем тетразол, С(О)алкокси и С(О)ХВ2В2а;
К4а, в каждом случае, выбран из Н, =О, (СН2)ГОВ2, (СН2)г-Е, (СН2Х-ВГ, (СН2)Г-С1, I, С1-4 алкила, -ΟΝ, ΝΘ2, (СН2)Ж2Н2а, (СН2)Ж2К21 (СН2)гС(О)К2с, \1ЕС(О)1Е2. С(О)\ШШ :.
С(О)\11(С1
С1\НС(
8О2ХВ2В2а, ΝΚ28Ο2ΝΚ2Κ2ει, \Ш8О;-С-4 алкила, С(О)ХН8О2-С1-4 алкила, ΝΚ28Ο2Κ5, 8(Θ)ρΚ5 и (СЕ2)гСЕз;
альтернативно один из К4а представляет собой 5-6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, и замещенный 0-1 Κ5;
В4Ь в каждом случае выбран из Н, =О, (СН2ХОК3, Е, С1, Вг, I, С1-4 алкила, -СЫ, ΝΟ2, (ОДЖ3^, (СН;).С(О)Е;. (С11;).С(О)О1Г. Ж3С(О)В3а, ПОЛОЕ НЕ^ОЖ3^, СН(=NΚ3)NΚ3Β3а, Ν113С(==ΝΚ3)ΝΚ3Κ3ει, 8ОЖ3П3а, ΝΚ38Ο2ΝΚ3Κ3ει, NΚ38О2-С1-4алкила, :МК38О2СЕ3, NΚ38О2-фенила, 8(О)рСЕ3, 8(О)р-С1-4 алкила, 8(О)р-фенила и (СЕ2)гСЕ3;
Κ5, в каждом случае, выбран из СЕ3, С1-6 алкила, фенила, замещенного 0-2 Κ6, и бензила, замещенного 0-2 Κ6;
Κ6, в каждом случае, выбран из Н, ОН, (СН2ХОК2, Е, С1, Вг, I, С1-4 алкила, -СК, ΝΟ2, (СН2)Ж2Н2а, (СН2)ГС(О)В2Ь, ΝΕ^Ο)^,
СН(=МН)МН2,
8ОЖ2П2а, ΝΚ28Ο2ΝΚ2Κ2ει и алкила;
п выбран из 0, 1, 2 и 3;
т выбран из 0, 1 и 2;
р выбран из 0, 1 и 2;
г выбран из 0, 1, 2 и 3;
к выбран из 0, 1 и 2 и выбран из 0 и 1.
[2] В предпочтительном варианте, данное изобретение обеспечивает новые соединения, в которых Ό-Е выбран из группы:
1-аминоизохинолин-7-ил;
1.3- диаминоизохинолин-7-ил;
1.4- диаминоизохинолин-7-ил;
1.5- диаминоизохинолин-7-ил;
1.6- диаминоизохинолин-7-ил;
1-амино-3 -гидроксиизохинолин-7-ил;
1-амино-4-гидроксиизохинолин-7-ил;
1-амино-5 -гидроксиизохинолин-7-ил;
1-амино-6-гидроксиизохинолин-7-ил;
1-амино-3 -метоксиизохинолин-7-ил;
1-амино-4-метоксиизохинолин-7-ил;
1-амино-5 -метоксиизохинолин-7-ил;
1-амино-6-метоксиизохинолин-7-ил;
1-гидроксиизохинолин-7-ил;
4-аминохиназол-6-ил;
2.4- диаминохиназол-6 -ил;
4.7- диаминохиназол-6-ил;
4.8- диаминохиназол-6 -ил;
1-аминофталаз-7-ил;
1.4- диаминофталаз-7-ил;
1.5- диаминофталаз-7-ил;
1.6- диаминофталаз-7-ил;
4- аминоптерид-6-ил;
2.4- диаминоптерид-6-ил;
4.6- диаминоптерид-6-ил;
8-амино-1,7-нафтирид-2-ил;
6.8- диамино-1,7-нафтирид-2-ил;
5.8- диамино-1,7-нафтирид-2-ил;
4.8- диамино-1,7-нафтирид-2-ил;
3.8- диамино-1,7-нафтирид-2-ил;
5- амино-2,6-нафтирид-3-ил;
5.7- диамино-2,6-нафтирид-3-ил;
5.8- диамино -2,6-нафтирид-3-ил;
1.5- диамино-2,6-нафтирид-3-ил;
5-амино-1,6-нафтирид-3 -ил;
5.7- диамино-1,6-нафтирид-3-ил;
5.8- диамино-1,6-нафтирид-3-ил;
2.5- диамино-1,6-нафтирид-3-ил;
3-аминоиндазол-5 -ил;
3-гидроксииндазол-5 -ил;
3-аминобензизоксазол-5 -ил;
3-гидроксибензизоксазол-5 -ил;
3-аминобензизотиазол-5-ил;
3-гидроксибензизотиазол-5-ил;
1-амино-3,4-дигидроизохинолин-7-ил и
1-аминоизоиндол-6-ил;
М выбран из группы
(СН2)г8(О)р(СН2)г и (ΟΗ2)γ§Θ2ΝΚ3(ΟΗ2)γ; и
Υ выбран из одной из следующих карбоциклических и гетероциклических систем, которые замещены 0-2 К4'1;
фенил, пиперидинил, пиперазинил, пиридил, пиримидил, фуранил, морфолинил, тиофенил, пирролил, пирролидинил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, имидазолил, оксадиазол, тиадиазол, триазол,
1.2.3- оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,2,5-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, 1,2,3-тиадиазол, 1,2,4тиадиазол, 1,2,5-тиадиазол, 1,3,4-тиадиазол,
1.2.3- триазол, 1,2,4-триазол, 1,2,5-триазол, 1,3,4триазол, бензофуран, бензотиофуран, индол, бензимидазол, бензоксазол, бензтиазол, индазол, бензизоксазол, бензизотиазол и изоиндазол;
Υ может быть также выбран из следующих бициклических гетероарильных кольцевых систем
К выбран из О, 8, ΝΗ и N.
[3] В более предпочтительном варианте, данное изобретение обеспечивает новые соединения, в которых Ό-Ε выбран из группы:
1-аминоизохинолин-7-ил;
1,3-диаминоизохинолин-7-ил;
1.4- диаминоизохинолин-7-ил;
1.5- диаминоизохинолин-7-ил;
1.6- диаминоизохинолин-7-ил;
1-гидроксиизохинолин-7-ил;
4-аминохиназол-6-ил;
2.4- диаминохиназол-6 -ил;
4.7- диаминохиназол-6-ил;
4.8- диаминохиназол-6 -ил;
1-аминофталаз-7-ил;
1.4- диаминофталаз-7-ил;
1.5- диаминофталаз-7-ил;
1.6- диаминофталаз-7-ил;
4- аминоптерид-6-ил;
8-амино-1,7-нафтирид-2-ил;
5- амино-1,6-нафтирид-3 ил;
5-амино-2,6-нафтирид-Зил;
З-аминобензизоксазол-5 -ил;
З-минобензизотиазол-5 -ил;
1-амино-3,4-дигидроизохинолин-7-ил и 1-аминоизоиндол-6-ил;
М выбран из группы
В—д
Ζ выбран из (СН2)гС(О)(СН2)г и (СН2)ГС(О)1МК3(СН2)Г; и
Υ выбран из одной из следующих карбоциклических и гетероциклических систем, которые замещены 0-2 К4а;
фенил, пиперидинил, пиперазинил, пиридил, пиримидил, фуранил, морфолинил, тиофенил, пирролил, пирролидинил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, имидазолил, оксадиазол, тиадиазол, триазол,
1.2.3- оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,2,5-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, 1,2,3-тиадиазол, 1,2,4тиадиазол, 1,2,5-тиадиазол, 1,3,4-тиадиазол,
1.2.3- триазол, 1,2,4-триазол, 1,2,5-триазол, 1,3,4триазол, бензофуран, бензотиофуран, индол, бензимидазол, бензоксазол, бензтиазол, индазол, бензизоксазол, бензизотиазол и изоиндазол.
[4] В еще более предпочтительном варианте данное изобретение обеспечивает новые соединения, в которых Ό-Е выбран из группы:
1-аминоизохинолин-7-ил;
1.3- диаминоизохинолин-7-ил;
1.4- диаминоизохинолин-7-ил;
1.5- диаминоизохинолин-7-ил;
1.6- диаминоизохинолин-7-ил;
1-аминофталаз-7-ил;
1.4- диаминофталаз-7-ил;
1.5- диаминофталаз-7-ил;
1.6- диаминофталаз-7-ил;
4- аминоптерид-6-ил;
8-амино-1,7-нафтирид-2-ил;
5- амино-1,6-нафтирид-3 -ил;
5-амино-2,6-нафтирид-3-ил;
3-аминобензизоксазол-5 -ил; 1-амино-3,4-дигидроизохинолин-7-ил и 1-аминоизоиндол-6-ил;
М выбран из группы
А выбран из С5-6 карбоциклического остатка, замещенного 0-2 В4, и 5-6-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, замещенной 0-2 В4;
Υ выбран из одной из следующих карбоциклических и гетероциклических систем, которые замещены 0-2 В4а;
фенил, пиперидинил, пиперазинил, пиридил, пиримидил, фуранил, морфолинил, тиофенил, пирролил, пирролидинил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, имидазолил, бензимидазолил, оксадиазол, тиадиазол, триазол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4оксадиазол, 1,2,5-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, 1,2,3-тиадиазол, 1,2,4-тиадиазол, 1,2,5-тиадиазол, 1,3,4-тиадиазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4триазол, 1,2,5-триазол и 1,3,4-триазол;
В2, в каждом случае, выбран из Н, СЕ3, С1-6 алкила, бензила, С5-6 карбоциклического остатка, замещенного 0-2 В4Ь, и 5-6-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, замещенной 0-2 В4Ь;
В2а в каждом случае выбран из Н, СЕ3, С1-6 алкила, бензила, фенетила, С5-6 карбоциклического остатка, замещенного 0-2 В4Ь, и 5-6членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, замещенной 0-2 В4Ь;
В2Ь в каждом случае выбран из СЕ3, С1-4 алкокси, С1-6алкила, бензила, С5-6карбоциклического остатка, замещенного 0-2 В4Ь, и 5-6 членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, замещенной 0-2 В4Ь;
В2с в каждом случае выбран из СЕ3, ОН, С1-4алкокси, С1-6алкила, бензила, С5-6карбоциклического остатка, замещенного 0-2 В4Ь, и 5-6членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, замещенной 0-2 В4Ь;
альтернативно В2 и В2а вместе с атомом, к которому они присоединены, объединяются с образованием 5-6-членного кольца, выбранного из имидазолила, морфолино, пиперазинила, пиридила и пирролидинила, замещенного 0-2 В4Ь;
В4 в каждом случае выбран из Н, =О, ОВ2, СН2ОВ2, Е, С1, С1-4 алкила, МВ2В2а, С11;ХВ'В2:. С(О)В2с, СН2С(О)В2с, С(О)ХВ'В2:. 0Η(=ΝΒ2) ΝΒ2Β2ΕΙ, ί.Ή(=Ν8(Ο)2Β5)ΝΒ:Β2'. 8О2ИВ2В2а, ЯВ28О2-С1-4 алкила, 8(О)2В5 и СЕ3, при условии, что, если В представляет собой Н, то В4 является иным, чем тетразол, С(О)алкокси и С(О)МВ2В2а;
В4а, в каждом случае, выбран из Н, =О, (СН2)ГОВ2, Е, С1, С1-4 алкила, Е1В2В2а, СН2ЫВ2В2а, ΝΒ:Β2:ι. СН2МВ2В2Ь, (СН2)гС(О)В2с, МВ2С(О)В2Ь, ί.’(Ό)ΝΒ:Β2'. ^Ο)ΝΗ(ΘΗ2)2ΝΒ2Β2ει, ΝΒ2ί.'(Ο)ΝΒ2Β2'. 8Ο2ΝΒ2Β2ί1, 8(О)2В5 и СЕ3; и В4Ь, в каждом случае, выбран из Н, =О, (Сн2)гов3, 3 3
СН2ЫВ3В3а, С(О)В3, СН2С(О)В3, С(О)ОВ3с, С(О)МВ3В3а, 3 3 3 3 3
МВ38О2-С1-4алкила, ЯВ38О2СЕ3, фенила, 8(О)2СЕ3, 8(О)2-С1-4 алкила, 8(О)2фенила и СЕ3.
[5] В следующем предпочтительном варианте, данное изобретение обеспечивает новые соединения, в которых Ό-Е выбран из группы:
1-аминоизохинолин-7-ил;
1.3- диаминоизохинолин-7-ил;
1.4- диаминоизохинолин-7-ил;
1.5- диаминоизохинолин-7-ил;
Е, С1, С1-4 алкила, ΝΒ3Β3ί1,
8О2ХВ3В3а,
ΝΚ38Θ21,6-диаминоизохинолин-7-ил;
8-амино-1,7-нафтирид-2-ил;
5-амино-1,6-нафтирид-3 -ил;
5-амино-2,6-нафтирид-3-ил;
3-аминобензизоксазол-5 -ил;
1-амино-3,4-дигидроизохинолин-7-ил и
1-аминоизоиндол-6-ил.
[6] Еще в одном предпочтительном варианте данное изобретение обеспечивает новое соединение, выбранное из соединений:
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-метил-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)карбониламино]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-метил-5-[(2'метилсульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)карбониламино]пиразол;
1-(4'-аминоизохинол-7'-ил)-3-метил-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)карбониламино]пиразол;
1-(изохинол-7'-ил)-3-метил-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)карбониламино] пиразол;
3-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)карбониламино]-5метилизоксазолин;
3-(изохинол-5'-ил)-5-[(2'-аминосульфонил[1,1'] -бифен-4-ил)карбониламино]-5-метилизоксазолин;
3-(изохинол-7'-ил)-5-[(2'-аминосульфонил[1,1'] -бифен-4-ил)карбониламино]-5-метилизоксазолин;
3-(2'-аминобензимидазол-5'-ил)-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]-5-метилизоксазолин;
3-(3'-аминоиндазол-5'-ил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]-5метилизоксазолин;
3-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]-5-метилизоксазолин;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -метил-5[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
3-(1-аминоизохинол-7-ил)-4-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]1,2,3-триазол;
3-(4-аминоизохинол-7-ил)-4-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]1,2,3-триазол;
3-(изохинол-7-ил)-4-[(2'-аминосульфонил[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] - 1,2,3-триазол;
1-(хинол-2-илметил)-3-метил-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол;
1-(хинол-2-ил)-3-метил-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол;
1-(3'-аминоиндазол-5'-ил)-3 -метил-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3 -аминоиндазол-5 -ил)-3-метил-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -метил-5[2'-аминосульфонил(фенил)пирид-2-иламинокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -метил-5[(изохинол-7-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-этил-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-изопропил-5[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(2',4'-диаминохиназол-6'-ил)-3-метил-5[(2'-аминосульфонил-[1,1']-бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(4'-аминохиназол-6'-ил)-3-метил-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-метил-5-[4(Ы-пирролидинилкарбонил)фениламинокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5 -[(2'-метилсульфонил-3-фтор-[1,1']бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(1'-аминофталазин-7'-ил)-3 -метил-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)карбониламино]пиразол;
3-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-5-[[5-[(2'аминосульфонил)фенил]пирид-2-ил]аминокарбонил]-5-(метилсульфониламинометил) изоксазолин;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5-[(2-фтор-4-морфолинофенил) аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5- [ [4-(2'-изопропилимидазол-1'ил)фенил]аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5-[[4-(2'-этилимидазол-1'-ил)фенил] аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5- [ [4-[(2'-диметиламинометил) имидазол-1 '-ил] фенил] аминокарбонил] пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5- [ [4-[(2'-метоксиметил)имидазол-1'ил]фенил]аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5- [ [4-[(2'-диметиламинометил) имидазол-1 '-ил]-2-фторфенил] аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5-[[2-метокси-4-(2'-метилимидазол1'-ил)фенил] аминокарбонил] пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5-[[4-(2'-изопропилимидазол-1'-ил)2-фторфенил]аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5-[[4-(2'-этилимидазол-1'-ил)-2фторфенил]аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -этил-5[[4-(2' -этилимидазол-1' -ил)-2-фторфенил] аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -этил-5[[4-[(2'-метоксиметил)имидазол-1'-ил] фенил] аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -этил-5[[4-[(2'-диметиламинометил)имидазол-1'-ил] фенил]аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -этил-5[[4-[(2'-метил)бензимидазол-1'-ил] фенил]аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -этил-5[(2'-этилимидазол-1'-илфенил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -этил-5[[4-(2'-этилимидазол-1'-ил)-2,5-дифторфенил] аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -этил-5[(2-фтор-4-морфолинофенил)аминокарбонил] пиразол;
1-(3'-Аминобензизоксазол-5'-ил)-3-этил-5[(2'-изопропилимидазол-1'-илфенил)аминокарбонил] пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -этил-5[[4-(2'-метилимидазол-1'-ил)-2-фторфенил]аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -этил-5[(2'-аминосульфонил-3 -амино-[1,1'] -бифен-4ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -этил-5[(2'-аминосульфонил-3 -нитро-[1,1'] -бифен-4ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -этил-5[[4-(2'-метилимидазол-1'-ил)фенил]аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -этил-5[[2-диметил-4-(Ы-пирролидинокарбонил)фенил] аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -этил-5[[2-пирролидино -4-(Ν-пирролидинокарбонил) фенил]аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-Аминобензизоксазол-5'-ил)-3-этил-5[[2-фтор-4-Щ-пирролидинокарбонил)фенил] аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -этил-5[(2'-аминосульфонил-3 -фтор-[1,1'] -бифен-4-ил) аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -этил-5[[5-[(2-метилсульфонил)фенил]пиримид-2-ил] аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -этил-5[[(2'-метилсульфонил)-3 -фтор-[1,1']-бифен-4-ил] аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -этил-5[[5-[(2'-аминосульфонил)фенил]пирид-2-ил] аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-5-[[(2'метилсульфонил)-3-фтор-[1,1'] -бифен-4-ил] аминокарбонил]тетразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-5-[[4-(2'метилимидазол-1'-ил)фенил]аминокарбонил] тетразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]тетразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-5-[(2фтор-4-Щ-пирролидинокарбонил)фенил)аминокарбонил]тетразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-5-[(2-Щпирролидино)-4-Щ-пирролидинокарбонил)фенил)аминокарбонил]тетразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-5-[[(2'-аминосульфонил)-3 -фтор-[1,1'] -бифен-4-ил] аминокарбонил]тетразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-5-[[(2'-метилсульфонил)-3 -фтор-[1,1'] -бифен-4-ил] аминокарбонил]тетразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5-[((2'-аминосульфонилфенил)пиримидин-2-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5-[(4-(2'-метилимидазол-1'-ил)фенил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5-[(4-(2'-метилимидазол-1'-ил)-2фторфенил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5-[(4-(1'-метилимидазол-2'-ил)-2фторфенил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5-[(4-(2'-аминоимидазол-1'-ил)фенил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5-[(2'-диметиламинометил-3-фтор[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол;
этил 1-(3 '-аминобензизоксазол-5'-ил)-5-[[2'аминосульфонил-3 -фтор-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол-3 -карбоксилат;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-5-[(2'-аминосульфонил-3 -фтор-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол-3 -карбоновая кислота;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-5-[(2'аминосульфонил-3 -фтор-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол-3 -карбоксамид;
этил 1-(3 '-аминобензизоксазол-5'-ил)-5-[(2'метилсульфонил-3 -фтор-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол-3 -карбоксилат;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-5-[(2'метилсульфонил-3 -фтор-[1,1'] -бифен-4-ил) аминокарбонил] пиразол-3 -карбоновая кислота;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3-(гидроксиметил)-5- [(2'-метилсульфонил-3-фтор-[1,1']бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3-[диметиламинометил]-5-[(2'-метилсульфонил-3-фтор[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол;
этил 1-(3 '-аминобензизоксазол-5'-ил)-5-[(2'метилсульфонил-3 -фтор-[1,1'] -бифен-4-ил) аминокарбонил]пиразол-4-карбоксилат;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-5-[(2'метилсульфонил-3 -фтор-[1,1'] -бифен-4-ил) аминокарбонил]пиразол-4-карбоновая кислота;
1-(1',2',3',4'-тетрагидроизохинол-7'-ил)-3метил-5 -[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил) карбониламино]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-[(2'-метиламиносульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)карбониламино]-5-метилпиразол;
1-(4'-аминоизохинол-7'-ил)-3-метил-5-[(2'метилсульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)карбониламино]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-трифторметил-5 -[(2'-метилсульфонил-[1,1'] -бифен-4ил)карбониламино]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-трифторметил-5-[(2-фтор-4-Щ-пирролидинокарбонил) фенил)карбониламино]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-трифторметил-5-[(2'-метилсульфонил-3-фтор-[1,1']бифен-4-ил)карбониламино]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-трифторметил-5 -[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4ил)карбониламино] пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-трифторметил-5 -[(2'-аминосульфонил-3-фтор-[1,1']бифен-4-ил)карбониламино]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-трифторметил-5-[(5-(2'-метилсульфонилфенил)пирид-2ил)карбониламино]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-метил-5-[(2'аминосульфонил-3 -фтор-[1,1'] -бифен-4-ил)карбониламино]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-метил-5-[(2'метилсульфонил-3 -фтор-[1,1'] -бифен-4-ил)карбониламино]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-трифторметил-5-[(2'-аминосульфонил-3-хлор-[1,1'] -бифен4-ил)карбониламино]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-трифторметил-5-[(2'-аминосульфонил-3-метил-[1,1']бифен-4-ил)карбониламино]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-трифторметил-5 -[(2'-метиламиносульфонил-[1,1']бифен-4-ил)карбониламино]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-этил-5-[(2'метиламиносульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-этил-5-[(2'метилсульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-пропил-5[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-пропил-5[(2'-метиламиносульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил) аминокарбонил]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-пропил-5[(2'-метилсульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-этил-5-[(2'аминосульфонил-3 -фтор-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-этил-5-[(2'метилсульфонил-3 -фтор-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-этил-5-[4-(Ыпирролидинокарбонил-1-ил)фениламинокарбонил]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-трифторметил-5-[4-(имидазол-1' -ил) фениламинокарбо нил]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-трифторметил-5-[3 -фтор-4-(2-метилимидазол-1'-ил)фениламинокарбонил]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-трифторметил-5-[4-(2-метилимидазол-1' -ил) фениламинокарбонил]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-трифторметил-5-[2-фтор-4-(2-метилимидазол-1'-ил)фениламинокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -метил-5[(2'-метилсульфонил-[1,1']-бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5 -[(2'-аминосульфонил-3-фтор-[1,1']бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5-[2-фтор-4-(Ы-пирролидинокарбонил)фениламинокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5-[(5-(2'-аминосульфонилфенил)пирид-2-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазо л-5'-ил)-3 -трифторметил-5 -[(5 -(2'-метилсульфонилфенил)пиримид-2-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазо л-5'-ил)-3-метил-5[(4-(пирид-3'-ил)фенил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5 -[4-(пирид-3'-ил-3-фторфенил) аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминоиндазол-5'-ил)-3 -трифторметил5- [(2'-аминосульфонил-3 -фтор-[1,1'] -бифен-4ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминоиндазол-5'-ил)-3 -трифторметил5- [(2'-метилсульфонил-3 -фтор-[1,1'] -бифен-4-ил) аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминоиндазол-5'-ил)-3 -трифторметил5-[2-фтор-4-(Ы-пирролидинокарбонил)фениламинокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминоиндазол-5'-ил)-3 -метил-5-[(4(пирид-3'-ил)фенил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-Аминоиндазол-5'-ил)-3-трифторметил-5 -[4-(пирид-3'-ил-3 -фторфенил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминометилнафт-2'-ил)-3-трифторметил-5-[(2'-метилсульфонил-3-фтор-[1,1']бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5-[(3 -фтор-2'-гидроксиметил-[1,1']бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5-[(3-фтор-2'-метиламинометил[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5-[(2'-бромметил-3-фтор-[1,1']бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5-[(3 -фтор-2'-пиридинийметил-[1,1']бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5-[(2'-аминометил-3-фтор-[1,1']бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5-[(3-фтор-2'-Ы-пирролидинилметил[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5-[(3 -фтор-2'-имидазол-1 ''-ил-[1,1']бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5-[((2'-(4 -трет-бутоксикарбонил) пиперазин-1 ''-илметил)-3 -фтор-[1,1 ']-бифен-4ил)аминокарбонил] пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5-[((2'-(Ы,М-диметиламино)пиридинийметил)-3 -фтор-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5 -[(3 -фтор-2'-пиперазин-1 -илметил[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5-[(3-фтор-2'-Ы-метилморфолинийметил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5 -[(3 -фтор-2'-морфолинометил-[1,1']бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5-[(3-фтор-2'-(К-метил-Ы-метоксиамино)-[1,1']-бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-5-[(2'метилсульфонил-3 -фтор-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]триазол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-5-[(2'аминосульфонил-3 -фтор-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]триазол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5-[(2'-метиламиносульфонил-3-фтор[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-5-[(2'-диметиламинометил-3 -фтор-[1,1'] -бифен-4-ил) аминокарбонил]тетразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -этил-5[(2'-диметиламинометил-3 -фтор-[1,1'] -бифен-4ил)аминокарбонил] пиразол и
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -этил-5[(4'-(2-диметиламинометилимидазол-1''-ил)-2'фторфенил)аминокарбонил]пиразол;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Во втором варианте, данное изобретение обеспечивает новые фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В третьем варианте, данное изобретение обеспечивает новые соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемую соль для применения в терапии.
В четвертом варианте, данное изобретение обеспечивает применение новых соединений для приготовления лекарственного препарата для лечения тромбоэмболического нарушения.
Определения
Описанные здесь соединения могут иметь асимметричные центры. Соединения данного изобретения, содержащие асимметрично замещенный атом, могут быть выделены в оптически чистой или рацемической формах. В данной области хорошо известно, как получить оптически активные формы, например, разделением рацемических форм или синтезом из оптически активных исходных веществ. Многие геометрические изомеры олефинов, двойные связи ί.'=Ν и т. п. могут также присутствовать в описанных здесь соединениях, и все такие стабильные изомеры предполагаются в данном изобретении. Цис и транс геометрические изомеры соединений данного изобретения описаны и могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде разделенных изомерных форм. Все хиральные, диастереомерные, рацемические формы и все геометрически изомерные формы структуры предполагаются, если не указывается специфическая стереохимия или изомерная форма.
Термин замещенный, в применении здесь, означает, что любые один или несколько атомов водорода на указанном атоме замещены заместителем, выбранным из указанной группы, при условии, что не превышается нормальная валентность указанного атома и что замещение приводит к стабильному соединению. Если заместителем является кетогруппа (т.е. =0), то замещены 2 водорода на этом атоме. Кетозаместители не присутствуют на ароматических частях молекул.
Данное изобретение включает все изотопы атомов, встречающихся в этих соединениях. Изотопы включают атомы, имеющие одно и то же атомное число (атомный номер), но различные массовые числа. В качестве общего примера и без ограничения, изотопы водорода включают тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают С-13 и С-14.
В случае, когда любая переменная (например, В6) встречается более одного раза в любой составляющей формулы или в формуле соединения, ее определение в каждом случае является независимым от ее определения в любом другом случае. Так, например, если не указано, что вышеупомянутая группа замещена 0-2 В6, то эта группа может быть необязательно замещенной до 2 групп В6, и В6 в каждом случае выбирают независимо из определения В6. Также, комбинации заместителей и/или переменных являются допустимыми только в том случае, если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.
Если показано, что связь с заместителем пересекает связь, соединяющую два атома в кольцо, то такой заместитель может быть связан с любым атомом на кольце. Когда заместитель указан без указания атома, через который этот заместитель связан с остальной частью соединения данной формулы, тогда такой заместитель может быть связан через любой атом в таком заместителе. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы только в том случае, если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.
В применении здесь С1-6 алкил включает насыщенные алифатические углеводородные группы как с разветвленной, так и с прямой це21 пью, имеющие указанное число атомов углерода, примеры которых включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и гексил. 'Алкенил' включает углеводородные цепи как прямой, так и разветвленной конфигурации, и одну или несколько ненасыщенных связей углерод-углерод, которые могут встречаться в любой стабильной точке вдоль цепи, такие как этенил, пропенил и т.п.
Гало или галоген в применении здесь относится к фтору, хлору, брому и иоду; и противоион используют для обозначения небольших, отрицательно заряженных молекул, таких как хлорид, бромид, гидроксид, ацетат, сульфат и т. п.
В применении здесь, термины карбоцикл или карбоциклический остаток означают любой стабильный 3-7-членный моноциклический или 7-13-членный бициклический или трициклический остаток, любой из которых может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим. Примеры таких карбоциклов включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, [3.3.0] бициклооктан, [4.3.0]бициклононан, [4.4.0]бициклодекан (декалин), [2.2.2]бициклооктан, флуоренил, фенил, нафтил, инданил, адамантил или тетрагидронафтил (тетралин).
В применении здесь, термин гетероцикл или гетероциклическая система' означает стабильное 5-7-членное моноциклическое или бициклическое или 7-10-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным (ароматическим) и которое состоит из атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, и включает любую бициклическую группу, в которой любое из определенных выше гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом. Гетероатомы азот и сера могут быть необязательно окисленными. Гетероциклическое кольцо может присоединяться к его дополнительной группе через любой гетероатом или атом углерода, которые приводят к стабильной структуре. Гетероциклические кольца, описанные здесь, могут быть замещенными на атоме углерода или на атоме азота, если полученное соединение является стабильным. Если специально указано, азот в гетероцикле необязательно может быть кватернизированным. Предпочтительно, в случае, когда общее число атомов 8 или О в гетероцикле превышает 1, чтобы эти гетероатомы не были соседними относительно друг друга. Предпочтительно, чтобы общее число атомов 8 и О в гетероцикле было не более 1. В применении здесь, термин ароматическая гетероциклическая система обозначает стабильное 5-7-членное моноциклическое или бициклическое или 7-10 членное бициклическое гетероциклическое ароматическое кольцо, которое состоит из атомов углерода и из 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8. Предпочтительно, чтобы общее число атомов 8 и О в ароматическом гетероцикле было не более 1.
Примеры гетероциклов включают, но не ограничиваются ими, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазалинил, карбазолил, 4аН-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2Н, 6Н-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3Ь]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1Ниндазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Н-индолил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксидиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил,
1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4триазолил и ксантенил. Предпочтительные гетероциклы включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пирролидинил, имидазолил, индолил, бензимидазолил, 1Н-индазолил, оксазолидинил, бензотриазолил, бензизоксазолил, оксиндолил, бензоксазолинил или изатиноил. Также включены конденсированные кольцевые и спиросоединения, например, приведенные выше гетероциклы.
Фразу фармацевтически приемлемые используют для соединений, материалов, композиций и/или дозированных лекарственных форм, которые являются подходящими, в рамках здравой медицинской оценки, для применения в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или иных проблем или осложнений, соразмерно с разумных соотношением польза/риск.
В применении здесь, фармацевтически приемлемыми солями называют производные описанных здесь соединений, в которых исходное соединение модифицировано с образованием солей кислот или оснований. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, соли минеральных или органических кислот основных остатков, таких как амин; основные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты, и т.п. Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли или соли четвертичного аммония исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие обычные нетоксичные соли включают соли, образованные из неорганических кислот, таких как хлористо-водородная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и т.п.; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изэтионовая и т. п.
Фармацевтически приемлемые соли данного изобретения могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основную или кислотную часть молекулы, общепринятыми химическими способами. В общем, такие соли могут быть получены взаимодействием свободной кислоты или основания этих соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или органическом растворителе или в смеси этих двух компонентов; обычно предпочтительными являются неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Списки подходящих солей можно найти в ВетшЦоп'к Рйаттасеибса1 8с1еисек, 17111 Еб. Маск РиЫ1кЫид Сотрапу, Еак1ои, РА, 1985, р. 1418, описание которого включено в качестве ссылки.
Термин пролекарство относится к любым ковалентно связанным носителям, которые высвобождают активное исходное лекарственное средство формулы (I) 1и νίνο при введении такого пролекарства субъекту-млекопитающему. Пролекарства соединения формулы (I) получают модификацией функциональных групп, присутствующих в соединении, таким образом, что эти модификации расщепляются либо при рутинном манипулировании, либо ίη νίνο с образованием исходного соединения. Пролекарства включают соединения формулы (I), в которых гидрокси, амино или сульфгидрильная группа связана с любой группой, которая при введении пролекарства или соединения формулы (I) субъекту-млекопитающему отщепляется с образованием свободного гидроксила, свободной аминогруппы или свободной сульфгидрильной группы, соответственно. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются ими, ацетатные, формиатные и бензоатные производные спиртовых групп и аминогрупп в соединениях формулы (I) и т.п.
Термины стабильное соединение и стабильная структура предназначены для указания соединения, которое является достаточно крепким, чтобы выдерживать выделение с применимой степенью чистоты из реакционной смеси и приготовление его в виде эффективного терапевтического агента.
Синтез
Соединения данного изобретения могут быть получены различными путями, известными специалисту в области органического синтеза. Соединения данного изобретения могут быть синтезированы при помощи описанных ниже способов, вместе с синтетическими способами, известными в области синтетической органической химии, или их вариациями, как будет удобней специалистам с квалификацией в этой области. Предпочтительные способы включают, но не ограничиваются ими, способы, описанные ниже. Реакции проводят в растворителе, подходящем для реагентов и материалов, используемых и подходящих для выполняемых превращений. Специалистам в области органического синтеза будет понятно, что функциональная группа, присутствующая в молекуле, должна быть в соответствии с предполагаемыми превращениями. Иногда это требует оценки для модификации порядка синтетических стадий или для предпочтительного выбора одной конкретной схемы процесса, а не другой для получения целевого соединения данного изобретения. Должно быть также понятно, что другим основным предметом рассмотрения в планировании любого синтетического пути в этой области является разумный выбор защитной группы, используемой для защиты реакционноспособных функциональных групп, присутствующих в соединениях, описанных в данном изобретении. Авторитетной оценкой, описывающей многие альтернативы для квалифицированного практика, является Стееие апб \Уи1к (Рго1есйуе Стоирк Ш Отдашс 8уи1йек1к, ^11еу апб 8опк. 1991). Все цитированные ссылки включены здесь тем самым полностью в качестве ссылки.
Один общий синтез соединений формулы (I) , где кольцо М является Ν-связанным, показан на схеме 1а. О- В' и Вг представляют собой защищенные функциональные группы, которые могут быть превращены в В, В и В1а, соответственно. Б-Е может быть также назван Р1, боковая цепь которого входит в карман 81 £Ха. Эти соединения могут быть также получены изме
Схема 1Ь нением последовательности реакционных стадий, описанных на схеме 1а. Для Ν-связанного М-кольца подходящий гетероциклический анилин обрабатывают в условиях, описанных в Тйе СйетЫгу ο£ Неΐе^^οсус1^с Сοтрοипбκ, ^е^кЬегдег, А. апб Таукг, Е.С. Ε6., Ιοίιη ^беу & 8οηκ, или как описано далее в разделе синтеза для получения Ν-связанного кольца М. Дальнейшие модификации и снятие защитных групп дают Ν-связанное кольцо М с заместителями К, Ζ-А-В и К1а.
Схема 1а
Для азотсвязанного гетероцикла М
На схеме 1Ь показано, как можно получить соединения, в которых кольцо М является Ссвязанным и является пяти- или шестичленным. Анилин из схемы 1а диазотируют азотистой кислотой и обрабатывают №1Вг с получением гетероциклического бромида. Обработка н-ВиЫ и затем ДМФ дает альдегид, который может быть превращен в кольцо М, как описано в Тйе СйетЫгу ο Г Не1егосусйс Сοтрοипбκ, ^ещкЬегдег, А. аг1б ТауШг, Е.С. Еб., 6ο1ιη ^беу & 8οηκ, или как будет описано. Другие функциональные группы-предшественники, такие как кислота, цианид, метилкетон и т.д., также могут быть использованы для образования кольца М. Дальнейшие модификации и удаления защитных групп могут давать пятичленное кольцо М, замещенное К, Ζ-А-В и К1а. Соответствующее Ссвязанное шестичленное кольцо М может быть получено превращением вышеупомянутого бромида н-бутиллитием и триизопропилборатом с образованием гетероциклической бороновой кислоты. Сочетание Сузуки с подходящим гетероциклическим бромидом с последующими модификациями и удалениями защитных групп дает С-связанное шестичленное кольцо М с заместителями К, Ζ-А-В и К1а.
аминоизохинолина Р1, в котором группы К1а и Ζ-А-В присоединены к С-3 и С-5 пиразола, соответственно. Синтез начинается с 7-аминоизохинолина (I. Сйет. 8ο^ 1951, 2851). Диазотирование и восстановление хлоридом олова превращает ариламин в гидразин (I. Сйет. 8ο^ 1956б 21, 394), который конденсируется с К1а и Ζ-Н-замещенными кетооксимами с образованием пиразолов с высокой региоселективностью (I. Не1егосус1. Сйет. 1993, 30,307). Сочетание полученных Ζ-Н-замещенных пиразолов с фрагментом А-В' выполняют при помощи стандартных процедур для Ζ в виде карбоксильной группы, аминогруппы или сульфоновой группы. Для Ζ в виде карбоксилата взаимодействие выполняют с использованием процедуры Вайнреба (Те1г. йен. 1977, 48, 4171) с первичными аминами типа Н^-А-В'. 1-Аминирование изохинолина выполняют через образование Ν-оксида с последующей обработкой тозилхлоридом и затем этаноламином (и.8. Ра1еШ Νο. 4673676). Альтернативно, превращение аминированием может быть выполнено через обработку Νоксидов изохинолина фосфорилхлоридом. Последующее замещение образующегося 1-хлорзаместителя выполняют с подходящими реагентами. Удаление защитных групп на фрагменте Ζ-А-В' дает конечный продукт.
Схема 2с
Схема 2Ь иллюстрирует получение 5аминозамещенных соединений 1,6нафтиридина. Соединения этого типа могут быть получены из 3-нитро-1,6-нафтиридина (Те1г. 1989, 45, 2693). Восстановление до соответствующего амина сделает возможным превращение в целевой 5-членный азотсодержащий гетероцикл с заместителями К и Ζ-Н. Введение 5-аминогруппы может быть выполнено через 5хлорсоединение (Сйет. Рйагт. Ви11. 1969, 17, 1045), как описано ранее в схеме 2а. Перед введением фрагмента А-В' применяют подходящую защиту аминозаместителя. Превращение в конечный продукт может быть выполнено аналогично процедуре, описанной в схеме 2 а.
Схема 2Ь
На схеме 2с показано, как получить изохинолины, которые содержат 1,5-диаминозаместитель, из 7-аминоизохинолина путем подходящей защиты аминогруппы в виде амида, направленного нитрования и деблокирования аминогруппы с образованием 5-нитро-7аминоизохинолина. Целевой 5-членный азотсодержащий гетероцикл с заместителями К и Ζ-Н может быть синтезирован, как показано выше на схеме 2а. Присоединение фрагмента А-В' и 1аминоизохинолиновой части может быть выполнено, как описано ранее. Превращение А-В' , К и 4-нитрозаместителя в А-В, К1а и 4аминогруппу, соответственно, выполняют описанными ранее способами.
На схеме 26 показано, как получить изохинолины, которые содержат 1,4-диаминозамещение. Из 7-аминоизохинолина целевой 5членный азотсодержащий гетероцикл с заместителями К и Ζ-Н может быть синтезирован, как показано выше на схеме 2а. Нитрование в положении 4 изохинолина может быть выполнено при помощи стандартных условий с получением 4-нитрогруппы. Присоединение фрагмента А-В' и 1-аминоизохинолиновой части может быть выполнено, как описано ранее. Превращение АВ', К и 4-нитрозаместителя в А-В, К1а и 4аминогруппу, соответственно, выполняют описанными ранее способами.
Схема 3 иллюстрирует получение промежуточного соединения для 3-аминобензизоксазола и 3-аминоиндазола. Соединения этого типа могут быть получены из фторцианобензальдегида, полученного из коммерчески доступного 2-фтор-5-метилбензонитрила сначала бис-бромированием в непротонном растворителе в присутствии ΑΙΒΝ (азобисизобутиронитрила) или другого подходящего свободнорадикального инициатора при температуре в пределах от температуры окружающей среды до температуры дефлегмации выбранного растворителя или под УФ-светом. Бис-бромсоединение может быть затем превращено в альдегид при помощи протонного растворителя в сильных кислых или основных условиях при температуре окружающей среды или более высокой температуре. Этот альдегид или эквивалент кислоты могут быть затем превращены в различные С-связанные кольца М при помощи способов, которые будут описаны ниже.
Схема 3
Аминобензизоксазол Р1 может быть получен сначала обработкой оксима ацетона трет-буто
Схема 4 описывает в общих чертах образование С-связанных аминобензизоксазолов.
ксидом калия в апротонном полярном растворителе, с последующим присоединением фторцианофенилгетероцикла Н и затем обработкой протонным растворителем в сильно кислых условиях (1. Не!егосус1. СЕет. 1989, 26, 1293). Сочета ние и удаление защитных групп, как описано выше, дает 3-аминобензизоксазолы формулы I.
Схема 4
2. Удаление защитных групп
Схема 5 описывает в общих чертах образование С-связанных 3-аминоиндазолов формулы I. Защита альдегида в виде пропиленкеталя посредством стандартных условий с последующим нагреванием при температуре дефлегмации с гидразином в этаноле дает кеталь 3-аминоиндазола. Защита аминогруппы СВΖС1 и удале ние защитных групп кеталя при помощи НС1/МеОН дает альдегид. Этот альдегид или эквивалент кислоты может быть превращен в различные С-связанные гетероциклы, как описано ниже. Сочетание и удаление защитных групп, как описано выше, дает 3-аминоиндазолы формулы I.
Схема 5
Схема 6 иллюстрирует получение альдегида аминобензимидазола, который может быть перенесен на С-связанные или Ν-связанные гетероциклы при помощи способов, описанных ниже, в разделе синтеза. Циклизация 3,4диаминобензоата с получением сЬхзащищенного 2-аминобензимидазола с последующим восстановлением при помощи ОГБЛЬ и окислением дает целевой альдегид.
Схема 6
Схема 7 иллюстрирует получение Νсвязанных аминобензизоксазолов, аминоиндаченного из коммерчески доступного 2-фтор-5нитробензонитрила с использованием хлорида олова (II) или других совместимых восстанавливающих агентов в протонном или апротонном растворителе с совместимым сорастворителем или без него при температуре от температуры окружающей среды до температуры дефлегмации выбранного растворителя.
Ν-связанные 3-аминобензизоксазолы и 3аминоиндазолы могут быть получены, как описано ранее. Р1 в виде Ν-связанных аминохиназолинов и диаминохиназолинов может быть получен конденсацией фторцианосоединения с ацетатом формамидина или гидрохлоридом гуанидина (1. Не!егосус1. СЕет. 1988, 25, 1173).
Схема 8 иллюстрирует получение гетероциклических промежуточных продуктов Р1 в виде 1-амино-2-бензопиранов, приводящих к соединениям формулы I. Соединения этого общего типа могут быть получены из аминостильбена, полученного из коммерчески доступного 2-циано-4-нитротолуола сначала конденсацией нитротолуола с бензальдегид ом или одним из его аналогов в спиртовом растворителе в присутствии алкоксидного основания при температуре в диапазоне от -10°С - температура дефлегмации выбранного растворителя. Затем нитростильбен может быть восстановлен до аминостильбена реакцией с хлоридом олова (II) или другим совместимым восстанавливающим агентом в протонном растворителе с совместимым сорастворителем или без него при температуре окружающей среды или более высокой температуре. Затем этот анилин может быть перенесен на Ν-связанные или С-связанные гетероциклы Н при помощи способов, описанных ранее.
золов, диаминохиназолинов и аминохиназолинов формулы I. Соединения этого типа могут быть получены из производного анилина, полу31
Схема 8
РГ>
Схема 8 также описывает, далее, в общих чертах превращение Ν-связанных и С-связанных (не показаны) гетероциклических стильбенов в 1-аминофталазины формулы I. Окислительное расщепление двойной связи стильбена в соответствии со способом Ναπίδίιηΐιαη е! а1 (8уп111. Соттип. 1985, 15(9), 769) или 811еи е! а1 (1. Ат. Сйет. 8ое. 1990, 112, 879) или эквивалентных им способов должно давать альдегид. Этот альдегид может быть обработан гидразином, неразбавленным или в полярном или аполярном растворителе, при температуре окружающей среды или до температуры дефлегмации растворителя, выбранного для индуцирования замыкания кольца. Затем группа Ζ-Н может быть связана с группой Η2Ν-Α-Β в соответствии со способами, описанными в общих чертах в схеме 2а.
Ν-связанные и С-связанные гетероциклические 2-цианобензальдегиды, полученные по схеме 8, могут быть также использованы в качестве подходящих исходных материалов для получения Ν-связанного 1,3-диаминоизохинолинового промежуточного продукта схемы 9 и Ссвязанного (не показан) 1,3-диаминоизохинолинового промежуточного продукта схемы 9 соответствующей адаптацией способа, описанного в общих чертах ниже. 2-Цианобензальдегид может быть восстановлен до бензилового спирта гидридным восстанавливающим агентом, предпочтительно боргидридом натрия, затем обработан сульфонилхлоридом, метансульфонилхлоридом, как предполагается схемой 9, или эквивалентом, с использованием основания триалкиламина и сухого хлоруглеродного растворителя при охлаждении. Мезилатные и бисциано-промежуточные соединения могут быть также превращены в соответствующие 1-аминоизоиндольный Р1 и 1-амино-3,4дигидроизохинолиновый Р1, соответственно.
Схема 9
Схема 10 иллюстрирует другой подход для получения Ν-связанных и С-связанных гетероциклических бензиловых спиртов в качестве промежуточных соединений. Эти соединения могут быть получены из 2-циано-4-нитротолуола фотохимическим бензильным бромированием с Ν-бромсукцинимидом в тетрахлориде углерода с лампой солнечного света и при дефлегмации в присутствии каталитического количества свободнорадикального инициатора, такого как ΑΙΒΝ или дибензоилпероксид. Затем бензилбромид легко замещают ацетатом натрия в условиях фазового переноса с использованием 18-кроун-6 в качестве агента фазового переноса вместе с водой и не смешивающимся органическим сорастворителем с нагреванием или без нагревания. Затем полученный ацетат гидролизуют водной кислотой или переэтерифицизуют с водной кислотой в спиртовом растворителе с получением бензилового спирта. В зависимости от дальнейших требований способа, участвующего в стадии (стадиях) образования гетероцикла, бензиловый спирт может быть защищен в соответствии с методологией, рекомендуемой Сгеепе апб ХУиК Затем нитрогруппа полученного продукта может быть восстановлена до анилина в соответствии с описанными выше способами схемы 8 и затем перенесена на Νсвязанные или С-связанные гетероциклические бензиловые спирты схемы 10. Должно быть понятно, что эти бензиловые спирты могут быть легко превращены в промежуточные продукты, являющиеся бензиловыми эфирами сульфокислоты, схемы 9 или окислены до бензальдегида схемы 8 способами, известными квалифициро ванному практику.
Схема 10
Соединения данного изобретения, в которых остаток Ό-Ε представляет собой изохиназолин-1-он, могут быть получены, как описано в схеме 11. Для соединений, которые являются Νсвязанными с гетероциклом М, реакция 5нитроизатового ангидрида с формамидом при 150°С дает 7-нитроизохиназолин-1-он, который может быть восстановлен до соответствующего 7-аминоизохиназолин-1-она различными восстанавливающими агентами. Диазотирование, восстановление до гидразина и образование Νгетероцикла может быть проведено с получением изохиназолин-1-она, Ν-связанного с подходящим гетероциклом. Для соединений, которые С-связаны с гетероциклом М, реакция 5бромантраниловой кислоты с формамидом при 150°С дает 7-бромизохиназолин-1-он. Этот бромид может быть превращен в альдегидную или ацетильную группу, которая может быть затем превращена в подходящий С-связанный гетероцикл.
Схема 11
С-гетероцикл Ν-гетероцикл
Соединения данного изобретения, в которых остаток Ό-Ε представляет собой изохинолин-1-он, могут быть получены, как описано в схеме 12. Для соединений, которые являются Νсвязанными с гетероциклом М, окисление 7нитроизохинолина до его соответствующего Νоксида с последующей последовательной обработкой уксусным ангидридом и затем гидроксидом будет давать целевой 7-нитроизохинолин-1он. Это превращение может быть проведено также с другими реагентами. Восстановление нитрогруппы и последующее образование Νгетероцикла будет давать изохинолин-1-он, Νсвязанный с подходящим гетероциклом. Для соединений, которые являются С-связанными с гетероциклом М, аналогичный способ может быть использован для получения целевого 7бромизохинолин-1-она, который может быть затем превращен в подходящий альдегид или ацетильную группу для последующего превращения в С-связанный гетероцикл. В одном способе превращения этого бромида в ацетильную группу используют катализируемое палладием сочетание с (этоксивинил)трибутилоловом с последующим гидролизом промежуточного, являющегося простым виниловым эфиром, ос татка.
Схема 12
нагрев
С-гетероцикл Ν-гетероцикл
Соединения, в которых Ό-Ε представляет собой 3-аминобензизотиазол, иллюстрируются синтезом на кольце пиразола, как показано на схеме 13. Может быть использован 4-фтор-3 цианопиразол в качестве промежуточного соединения, как описано выше. Замещение замес тителя фтора посредством методологии нуклеофильного ароматического замещения тионуклеофилом с последующей стандартной методологией сочетания Вайнреба должно давать целевое связанное промежуточное тиобензил-соединение. Этот нитрил может быть превращен в амидин с использованием стандартных условий. Окисление сульфида до сульфоксида при помощи МСРВА с последующим стандартным замыканием, применяемым \Упд111 с1 а1. для изо тиазолонов, с трихлоруксусным ангидридом должно давать целевые аминоизотиазолоны.
Схема 13
Е
ΒηδΝβ, ТГФ
ΑΒΝΗ2
5Вп сочетания
А^а
Н >СОННАВ
5Вп
(СС13СО)2О
I 1.ΝΗ2ΟΗ
2. Рй/С | 3. МСРВА й,а РУ-СОМНАВ
Соединения, в которых М-гетероцикл является тиазолом, могут быть получены в соот ветствии с процедурами, описанными в схеме 14. Подходящий Ο-Ό-Ε-бромид может быть превращен в сложный бета-кетоэфир несколькими путями. Один предпочтительный способ включает переметаллирование реагентом ал киллитием с последующим гашением при помощи ДМФ с получением соответствующего альдегида. Добавление этилдиазоацетата в присутствии хлорида олова (II) дает сразу же сложный бета-кетоэфир. Для этого превращения подходят другие способы, один из которых включает реакцию Реформатского этого альдегида с последующим окислением до сложного бета-кетоэфира.
лизом с получением соответствующего ацетилпроизводного. Существует много способов для превращения ацетилпроизводного в сложный
Второй способ превращения бромида в сложный бета-кетоэфир включает катализируемое палладием сочетание с (этоксивинил)трибутилоловом с последующим кислотным гидро35
Схема 15 бета-кетоэфир, причем один предпочтительный способ включает взаимодействие ацетилпроизводного с диалкилкарбонатом в присутствии основания, такого как гидрид натрия или диизопропиламид лития. Сложный бета-кетоэфир может быть превращен в соответствующие производные тиазола бромированием при помощи ΝΕ8 с последующей циклизацией подходящими тиомочевиной или тиоамидом в растворителе, таком как этанол или тетрагидрофуран. Способ одного сосуда для этого превращения включает обработку сложного бета-кетоэфира гидрокситозилоксииодбензолом в ацетонитриле, что дает промежуточный сложный альфа-тозилоксибета-кетоэфир, с последующим добавлением тиомочевины или тиоамида для циклизации в соответствующий тиазол. Манипулирование сложноэфирной группой этих тиазолов может затем давать соединения, содержащие подходящую Ζ-А-В-группу. В случае Ζ=^ΝΉ, могут быть использованы стандартные способы пептидного взаимодействия с подходящим амином, такие как взаимодействие сложного эфира с алюминийсодержащим реагентом, произведенным из этого амина. В случае /=СОСН2, образование хлорангидрида стандартными способами может сопровождаться добавлением подходящего цинксодержащего реагента. Группой В1а на кольце тиазола можно также манипулировать с получением множества различных групп. Например, при использовании тиомочевины в качестве партнера циклизации получают 2аминотиазол. Эта аминогруппа может быть легко диазотирована и замещена подходящим галогенидом меди с образованием 2-галогентиазолов. Атом галогена может быть затем легко замещен разнообразными содержащими углерод, азот, кислород и серу нуклеофилами с образованием большого разнообразия алкил-, арил-, гетероатом- и гетероциклических производных В1а.
Соединения тетразола данного изобретения, в которых Ζ представляет собой -СОМН-, могут быть получены, как показано на схеме 15. Подходящим образом замещенный амин (ΌΕΝΉ2) ацилируют этилоксалилхлоридом. Полученный амид может быть превращен в тетразол любым из способов, описанных Эипс1а (1. Огд. СЕет. 1991, 2395-2400) или ТЕотак (8уп1Ее515 1993, 767-768, 1993). Этот амид может быть сначала превращен в иминоилхлорид и затем подвергнут взаимодействию с NаNз с образованием 5-карбоэтокситетразола (1. Огд. СЕет. 1993, 58, 32-35 и Вюогд. & Меб. СЕет. бей. 1996, 6, 1015-1020). Затем 5-карбоэтокситетразол подвергают реакции сочетания с подходящим амином (ВаКН2) по способу, описанному ШешгеЬ (Те!г. бей. 1977, 48, 4171-4174). Конечное удаление защитных групп, как описано прежде, дает целевой продукт.
Соединения тетразола данного изобретения, в которых Ζ представляет собой -СО-, могут быть также получены через иминоилхлорид (СЕет. Вег. 1961, 94, 1116 и 1. Огд. СЕет. 1976, 41, 1073) с использованием подходящим образом замещенного ацилхлорида в качестве исходного продукта. Кетон в качестве связующего агента (линкера) может быть восстановлен до соединений, где Ζ является алкилом.
Соединения тетразола данного изобретения, где Ζ является -8О2КН-, -8-, -8(О)-, 8О2-, могут быть получены, как проиллюстрировано на схеме 16. Подходящим образом замещенный тиоизоцианат взаимодействует с азидом натрия с образованием 5-тиотетразола (1. Огд. СЕет. 1967, 32, 3580-3592). Это тиосоединение может быть алкилировано (1. Огд. СЕет. 1978, 43, 1197-1200) и затем окислено до сульфоксида и сульфона. Это тиосоединение может быть также превращено в сульфонилхлорид и подвергнуто взаимодействию с амином с образованием целевого сульфонамида. Соединения тетразола данного изобретения, в которых Ζ является -О-, могут быть получены с помощью способа, описанного в схеме 16, с использованием подходящим образом замещенного изоцианата в качест ве исходного продукта.
Схема 16
Соединения тетразола данного изобретения, где Ζ является -ЫН-, -ЯНСО-, -НН8О2-. могут быть получены из 5-аминотетразола, который может быть получен перегруппировкой Смайлса, как показано на схеме 17. Тиосоединение, полученное, как описано в схеме 3, алкилируют 2-хлорацетамилом. Затем полученное соединение нагревают при температуре дефлег мации в этанольном растворе гидроксида натрия с получением соответствующего 5-аминотетра37 зола (СЬет. РЬагт. Ви11. 1991, 39, 3331-3334).
Затем полученный 5-аминотетразол может быть алкилирован или ацилирован с образованием целевого продукта.
Схема 17
Ν-связанное кольцо имидазола М может быть синтезировано по синтетическому пути, показанному на схеме 18. Алкилирование Ό-ΕΝΗ2 2-бромэтилацетатом с последующим взаимодействием с реагентом Гоулда в присутствии основания, такого как №1ОМе или ΕΌΑ, образует кольцо имидазола М.
Схема 18
Дополнительные производные имидазола могут быть получены при помощи общих процедур, как описано в схеме 18а. Здесь, Р представляет собой защитную группу для аминогруппы. Е представляет собой замещенную группу или группы. С представляет собой ароматическое кольцо (кольцо шесть, шесть-шесть или пять-шесть). Κι и/или К2 обозначает Н, замещенную алкильную группу или либо V, либо предшественник (СН2)^. V обозначает нитро, амино, тио, гидрокси, сульфон, сложный сульфоновый эфир, сульфоксид, сложный эфир, кислоту или галогенид. п=0 и 1. и обозначает альдегид, сложный эфир, кислоту, амид, амино, тиол, гидрокси, сульфоновую кислоту, сложный сульфоновый эфир, сульфонилхлорид или метиленгалогенид. Ζ, А и В являются такими же, как описано для формулы Ι.
Общая процедура получения 2,4,5-тризамещенных или 4,5-дизамещенных производных имидазола описана в схеме 18а. Исходный сложный эфир Ь может быть получен ацилированием Ν, О-диметилгидроксиамина этилмалонилхлоридом. После металлирования реагентом лития соединение а может взаимодействовать с Ь с образованием соединения с. Соединение с может быть также получено непосредственно из реакции сочетания а с цинковым реагентом этилмалонилхлорида. Соединение с может быть бромировано при помощи ΝΒ8 с образованием соединения б, которое может реагировать с избытком ΝΗ3 и К1СО2Н с образованием соединения е. Сложноэфирная группа в е может быть перенесена к другим функциональным группам, которые могут быть подвергнуты дополнительному взаимодействию с образованием соединения Е.
Схема 18Ь
Общая процедура получения С-связанного кольца имидазола М описана в схеме 19. Альдегид Ό-Ε-СНО из схемы 1 может быть превращен в цианосоединение обработкой гидроксиламином и затем дегидратацией РОС13. Амидин может быть получен из цианосоединения реакцией Пиннера, который может быть циклизован сложным альфа-галогенэфиром, кетоном или альдегидом с образованием имидазольного кольца М.
Схема 19
Кольцо пиразола М общей формулы I, такое как описано в схеме 1, может быть получено конденсацией подходящим образом замещенно го гидразина с различными сложными дикетоэфирами. Конденсации этого типа обычно дают смесь региоизомеров пиразола, которые могут быть эффективно разделены колоночной хроматографией на силикагеле (схема 20). Гидролиз этих сложных эфиров с последующим взаимодействием с подходящим амином может давать целевой промежуточный амид. Затем различные заместители на пиразоле могут быть преобразованы с образованием разнообразных бензо-, гетероциклических и бициклических соединений.
Схема 20
сочетание ΒΑΝΗ?
2. НСИМеОН
2. (ΝΗΟϊΟΟ*
МеОН
Вышеописанная методология при применении к дикетопроизводным дает также смесь региоизомеров пиразола. Ими можно манипулировать дополнительно с образованием соединений формулы I, как показано на схеме 21.
Тиосоединения, такие как описано в схеме 24, могут быть легко получены превращением 5-гидроксипиразола в его тиол обработкой реагентом Лавессона в нагревающемся при температуре дефлегмации толуоле.
Схема 24
Схема 21
При использовании кетоимидатов для кон-
денсации с гидразинами получают соответствующие региоаддукты сложных аминоэфиров пиразола (схема 22). Затем может быть выполнено превращение этих промежуточных продуктов в конечные соединения формулы I посредством защиты аминогруппы подходящей защитной группой, обычно известной специалистам в данной области, или посредством образования производных (например, сульфонамид) и затем согласно общей синтетической стратегии получения соединений данного изобретения.
Схема 22
Соединения данного изобретения, в которых кольцо пиразола М заменено 1,2,3триазолом, могут быть получены, как описано в общих чертах в схеме 25.
Схема 25 _уВ'а Ν-а . Ν'>Η'· έο , Е0
Нагревание
А = СН3. СН(ОМе)2
Этилацетоацетат нагревание
1. сочетание, _ ВаМН2
2. НСММеОН
3. (ΝΗ4)20Ο3. МеОН
СООН
Η V
ЕО
А, =СН3КМпО4 .
Βι = СН(ОМе)г. гидр., затем Ад2О
Ν'Ν>*ΟΟΟΗ ео
1. сочетание, ВаЫНг
2. НС1/МеОН
3. (ΝΗ4)20Ο3, МеОН
-Υ Ν>|·ζ<ΟΟΝΗΑΒ
Εϋ
К ео
СОМНАВ
-А
Ν-ν>ΌΟΝΗΑΒ
ЕО
Соединения данного изобретения, в которых кольцо М является 1,2,4-триазолом, могут быть легко получены по способу Ншкдеи е1 а1. (ЫеЫдк Апи. СИет. 1962, 653, 105) путем цикСложноэфирный промежуточный продукт пиразола может быть подвергнут дополнительной манипуляции с кетонами согласно купратному способу, описанному КпосИе1 е1 а1 (схема 23).
Альтернативно, этот сложный эфир может быть восстановлен до спирта или альдегида при помощи способов, известных в этой области, с лоприсоединения молекулярных частиц нитрилиминия (полученных в результате обработки триэтиламина хлоргидразоном) и подходящего нитрильного диполярофила, как показано на схеме 26.
Схема 26
Ν.
1)1Н
Εϋ ’ вЧ
Ε13Ν. бензол Ν-Ν
I
Εϋ последующим восстановительным аминированием подходящим амином до алкиламина или превращением этого спирта в уходящую группу, которая, в свою очередь, может быть замещена большим числом нуклеофилов с получением промежуточных продуктов, которые при дополЭтот способ обеспечивает большое разнообразие 1,2,4-триазолов с варьирующим характером замещения в положениях 1, 3 и 5. Альтернативно, 1,2,4-триазолы могут быть получены также по способу 2есс1и е1 а1 (8уп111емк 1986, 9, 772) через азаконденсацию Виттига (схема 27).
Схема 27 нительных манипуляциях должны давать соединения данного изобретения.
Схема 23
(ΡΗ)3^Ν
N СО2Ме
ΟΕ-™ = алкил или арил
Альтернативно, 1,2,4-триазолы могут быть также получены по способу 8аиег е1 а1 (Те1г.
Ьей. 1968, 325) посредством фотолиза циклического карбоната подходящим нитрилом (схема
28).
Схема 28
Схема 31
Ην, ЕЮАс
Н1аСЫ ________
МеОЬ, СаСОз >или тетразол, триазол имидазол, ΝβΗ/ΤΓΦ ------------------- р1а
К1* = сложный эфир, алкил, арил
К11* = фенил или сложный эфир
Для соединений данного изобретения сложные эфиры могут быть превращены в промежуточные амиды по способу ХУетгеЬ (Те1г. Ье!!. 1977, 48, 4171), т.е. конденсацией подходящего комплекса амин-алюминий с этим
СО2Я
Вг
Тризамещенные олефины в качестве диполярофилов могут быть получены из этилпропиолята согласно купратному способу (схема 32) в соответствии со способом, описанным ^еκ1οпдсйатрκ е! а1. (8уп1с!! 1994, 660).
Схема 32 вЧ Л — СО2В В] Ме2Си. ВХ ' сложным эфиром (схема 29).
Схема 29
Кольцо изоксазолина М формулы I, в котором положения 4 и 5 являются замещенными, может быть получено по способу 1,3-дипоόο2ει
Соединения данного изобретения с кольцом 1,3,4-триазола М могут быть легко получены с помощью способа Μοбе^йаск е! а1 (1. Ргак!. Сйет. 1996, 338, 169), как описано в схеме 33.
Схема 33
ΗΝ-Ν
ОЕЫС5,затем СН(ОЕ1)2
Εϋ η2ν-νη у-СН(ОЕ1)г ο
ΗΝΟ3 лярного циклоприсоединения, описанному в схеме 30. Подходящий бензгидроксиминоилхлорид или гетероциклический оксиминоилхлорид, или оксим при проведении с ним протокола 1,2-диполярного циклоприсоединения с подходящим 1,2-дизамещенным олефином в качестве диполярофила должен давать смесь региоизомеров. Разделение этих региоизомеров колоночной хроматографией с последующей последовательностью реакций, как описано выше, должно затем давать выбранные соединения. Оптически активные изоксазолины могут быть также получены ферментативным разделением региоизомерных сложных эфиров или путем
Ν-Ν ίΝ>~ΟΗ(ΟΕΙ)2
ЕС
I Гидр.
ΙνΒ5, затем спирт
Ν-Ν
ЕС ——— по Вайнребу 1|н|
Ν-Ν
N
ЕЭ -к.
АВВг, №Н
Ν-Ν ВА-5-^^СН(ОЕ1)2
ЕС
Ν-Ν Η ςκί Ν-ΑΒ
ΕΟ °
Ν-Ν ^ЛАВ
Εϋ °
Гидр.
I окисление декарбоксилирование | Как в Схеме 1
Ν-Ν
Εϋ использования подходящего хирального вспомогательного вещества на диполярофиле, как описано Θ1κκοπ е! а1 (I. Огд. Сйет. 1988, 53, 2468).
Схема 30
Ν-Ν > '*ΆΒ х=ничего или н, или алкил,
ЕО или гетероатом
Эта реакция включает конденсацию карбазида с подходящим образом замещенным коммерчески доступным тиоизоцианатом с образованием циклического производного тиомочевины, как описано ранее. Реакции алкилирования или нуклеофильного замещения на промежуточном тионо-продукте дает затем тиоалкилили тиоарилсоединение в качестве промежуточного продукта, которое может быть гидролизовано, окислено и декарбоксилировано до 5-Н-2-
1аН и»н.с1
или и = н №ОС1, СНгС12 и = с,
Ε(3Ν,.ΟΗ2ΟΙ2
1. Гидролиз
2. ΝΗ^Α/ΖΟ сонет.
3-карбоксамид
4-карбоксамид
В случае соединений общей формулы I, в которой Ζ обозначает амид, способ циклопритиотриазола в качестве промежуточного продукта, который может быть эффективно превращен в соединения данного изобретения. Альтернативно, промежуточный продукт, тиономочевина, может быть окислен непосредственно до 2-Н-триазола, который может быть затем превращен в сложный эфир и затем подвергнут разнообразным реакциям, показанным выше, с получением соединений данного изобретения. Эти сложные эфиры могут быть также соединения, описанный в схеме 30, использует подходящим образом замещенный сложный эфир кротоновой кислоты. Сложные эфиры кротоновой кислоты могут быть получены из коммерческих источников или могут быть получены из этил-4-бромкротоната при помощи реакций нуклеофильного замещения, показанных на схеме 31.
превращены в амин посредством перегруппировки Гофманна, и эта методология обеспечивает разнообразные аналоги, сходные с аналогами, показанными выше. Промежуточный продукт, циклическая тиономочевина, может быть также окислен до сульфонилхлорида согласно показанным ранее способам. Это, в свою очередь, может обеспечить сульфонамиды, показанные на схеме 34.
Схема 34
другого ряда региоизомерных изоксазолов, которые могут быть разделены хроматографически.
2) N05, кат. НС!
1) ΝΗ2ΟΗ
Схема 36
.СНО
Н1а
2) N03, кат. НС!
1) ΝΗ2ΟΗ
Ε ~ V
Схема 35 описывает общий синтез пиразолов, которые имеют тио- и окисленные производные серы. Подходящим образом замещенный амин алкилируют этилбромацетатом и гидролизуют до производного глицина. Получение Ν-нитрозосоединения легко достигалось с нитритом натрия (I. СЬет. 8ос. 1935, 899) . Циклизацию с образованием сиднона с использованием уксусного ангидрида (I. СЬет. 8ос. 1935, 899) проводили введением сульфидной единицы с применением сульфоксида в качестве раствоГде V = Ν02, 802ΝΚ2 или СО2Ме, синтетический предшественник для -Ζ-Α-Β.
Альтернативная процедура, дающая только один региоизомер, описана в схеме 37. Метилированная форма V может быть депротонирована и силилирована. Хлорирование тетрахлоридом углерода или фторирование дифтордибромметаном при катализе триэтилбораном дает рителя и ацетилхлорида в качестве активирующего реагента (Те1г. 1974, 30, 409). Фотолитическое расщепление сиднона в присутствии ацетиленового соединения давало 1,3,5-тризамещенный пиразол в виде основного региоизомера (СЬет. Вег. 1979, 112, 1206). Эти реакции могут геминальное дигалогенсоединение, как показано 8идппо1о (СЬет. Ьей. 1991, 1319). Опосредованное купратом присоединение/элиминирование конъюгата дает целевой алкен, как описано в НагБшд (I. Огд. СЬет. 1978, 43, 3874).
Альтернативно, можно ацилировать хлор ангидридом с образованием кетона, как описано в АпБгете (Те1г. Ьей. 1991, 7731) и затем диазометаном с образованием простого эфира енола. Каждое их этих соединений может быть подвергнуто взаимодействию с гидроксиминоилхлоридом в присутствии триэтиламина с получением одного региоизомерного изоксазола, как показано 81егеп5 (Те1г. Ьей. 1984, 4587).
Схема 37
ЮА
ТВ0М5С1
или
ВЕ13
(Н1а)2СиЫ
продолжаться, как описано выше, до конечных соединений, содержащих сульфидную, сульфоксидную или сульфоновую функциональность.
Схема 35
Схема 36 показывает один возможный синтез изоксазолов. Замещенные бензальдегиды
3) ΟΗ2Ν2
1) изд
2) ЕЦСОС!
X — С1 или
Где Υ = ОМе, С1 или Е;
V = Ν02, 802ΝΚ2 или СО2Ме, синтетический предшественник для -Ζ-Α-Β.
Когда заместитель кольца В1а представляет собой СН2ВЬ, синтез показан на схеме 38. После взаимодействуют с гидроксиламином, затем их хлорируют с получением гидроксиминоилхлорида в соответствии с процедурой (I. Огд. СЬет. 1980, 45, 3916). Получение нитрилоксида ίη §йи с триэтиламином и циклоприсоединение с замещенным алкином дают смесь региоизомерных изоксазолов, как показано Н. Ка\\'акат1 (СЬет. Ьей. 1987, 1, 85). Получение дизамещенного алкина достигается нуклеофильной атакой алкиниланиона на электрофиле, как показано Лшдйепп (I. Огд. СЬет. 1987, 57, 4007).
Альтернативно, можно было бы получить гидроксиминоилхлорид на участке В1а и подвергнуть его взаимодействию с подходящим образом замещенным алкином с получением обработки ЬОА кетон в качестве исходного продукта взаимодействует с РЬ8802РЬ с образованием фенилтиолированного соединения, которое реагирует с гидразином в уксусной кислоте с образованием производного пиразола. Сложный эфир пиразола взаимодействует с амином или анилином (предварительно обработанным А1Ме3) с образованием амида. Окисление этого сульфида тСРВА дает соответствующий сульфон. Депротонирование сульфона основанием с последующим улавливанием электрофилом (Е-Х) и обработкой 8т12, давало целевое соединение после удаления защитной группы.
Схема 38
Схема 40
Схема 39 показывает другие способы синтеза для Я1а = СН2ЯГ, или СОЯ1'. Защита гидроксильной группы гидроксиацетона бензилгалогенидом и обработка основанием и СО(СО2Е()2 дает трикарбонильное соединение. Нагревание при температуре дефлегмации с ХН2ОМе-НС1 в пиридине и этаноле в присутствии молекулярного сита 3А дает оксим. Циклизация оксима при помощи Ό-Ε-ΝΗΝΗ2 обеспечивает пиразол, который может быть превращен в соответствующий амин или анилин (предварительно активированный А1Ме3). Дебензилирование каталитическим гидрированием дает спирт. Этот спирт превращают в тозилат при помощи Т§С1 с последующим замещением нуклеофилом для обеспечения целевого соединения. Этот спирт может быть также окислен до соответствующих
Схема 41 описывает синтез соединений, в которых М является бензольным кольцом и V представляет собой нитро, защищенную сульфонамидную или сложноэфирную группу и предшественник группы Ζ формулы I. Группу V помещают на подходящим образом замещенный фенол либо посредством нитрования, как показано Ротег е! а1. (Те!гайебгоп 1989, 45(5), 1415), сульфонилирования, как показано Кихпейоу (Акаб. №ик 888Я 8ег. КЫт 1990, 8, 1888), либо карбоксилирования по 8аг1оп е! а1. (8уп(йе515 1988, 10, 763). Бромирование трифенилфосфином и бромом (1. Ат. Скет. 8ос. 1964, 86, 964) дает целевой бромид. Сочетание Сузуки с подходящей бороновой кислотой дает целевой замещенный пиридин.
Схема 41
1) V
2) РЬ3Р, Вх2
ϋ-Ε-Β(ΟΗ)2 <рьэр)4ра Να2ΟΟ3
альдегида или кислоты или дополнительно превращен в сложный эфир или амид.
Схема 39
Схема 40 показывает синтез кольца пиразола с хлоридной группой. Хлорирование пираСхемы 42-45 описывают синтез соединений, в которых М представляет собой пиридин. Каждая схема представляет отличающуюся картину замещений для пиридинового кольца. На схеме 42 подходящим образом защищенный альдегид подвергают катализируемой основанием конденсации с активированным сложным эфиром с получением после удаления защитной группы целевого альдегида. Нагревание при температуре дефлегмации с хлоридом аммония, как показано Эогпоте апб Иске (Скет. Вег. 1956, 89, 876), обеспечивает пиридинол, который бромируют РОВг3 (Т)еепк е! а1. Яес. Тгау. СЫт. 1948, 67, 380) с получением целевого 2бромпиридина. Сочетание Сузуки с подходящей бороновой кислотой дает целевой замещенный пиридин.
Схема 42
зола в качестве исходного продукта, полученного ранее в схеме 2а, с ^8, давало хлорпиразол. Хлорпиразол может взаимодействовать с анилином в присутствии А1Ме3 с последующим аминированием, как описано в схеме 2а, с обра1) ЫаОЕС
Εεο2σ/^ν
1) ИНаС1
2> РОВг3
зованием целевого продукта.
Обработка подходящим образом замещенного 5-этоксиоксазола алкеном, как показано
Копбга!'еуа е! а1. (Эок1. Акаб. №ик 888Я 1965,
164, 816) дает пиридин с заместителем V в параположении. Бромирование в положении 3, как показано уап бег Эое5 апб Не Под (Яес. Тгау.
КЫт. Раук-Вак 1965, 84, 951) с последующим катализируемым палладием сочетанием с бороновой кислотой обеспечивает целевой замещенный пиридин.
Схема 43 Е1Ь
О-Е-В(ОН)2
ВГ2»
Н25О4
(рь3р)4ра
Ыа2СО3 В-
Схема 44 описывает синтез третьей картины замещения на пиридиновом кольце. Подходящее трикарбонилсоединение, которое может быть получено способами, описанными в схеме 42, обрабатывают хлоридом аммония с получением пиридинола, который затем бромируют. Катализируемое палладием сочетание обеспечивает целевой замещенный пиридин.
Схема 44
В схеме 45 используют подходящим образом замещенное дикарбонилсоединение и при помощи способа, проиллюстрированного на схемах 42 и 44, подвергают его взаимодействию с хлоридом аммония. Бромирование дает 3бромпиридин, который при катализируемом палладием сочетании дает целевой замещенный пиридин.
Схема 45
Схемы 46-48 описывают синтез соединений, в которых М представляет собой пиридазин. Каждая схема представляет отличающуюся картину замещений для пиридинового кольца. В схеме 46 активированный сложный эфир взаимодействует с подходящим образом замещен ным α-кетоальдегидом и гидразином, как показано 8с1шиб1 апб Эгпеу (Ней. СЫт. Ас1а 1954, 37, 134 апб 1467). Превращение пиридазинона в бромид при помощи РОВгз и катализируемого палладием сочетания обеспечивает целевой замещенный пиридазин.
Схема 46
1) νη·>νη2
ЕСОзО-χ . /К‘Ь м»°Ее ,Гу1Ь р-е-в10Н)2 ν сно 2; РОВг3 1РЬзР>ара /=\
Вг V Ыа2СО3 Ε V
В схеме 47 глиоксаль может реагировать в щелочных условиях с активированным кетоном и затем быть подвергнут бромированию/дегидробромированию с получением целевого кетоальдегида. Альтернативно, защищенный кетон может быть подвергнут взаимодействию с активированным альдегидом, бромированию/дегидробромированию, удалению защитных групп и окислению с образованием региоизомерного кетоальдегида. Циклизация, как показано 8рпо апб Мабоша (Апп. СЫш. 1958, 48, 1316), гидразином с последующим катализируемым палладием сочетанием обеспечивает целевой замещенный пиридазин.
Схема 47
Аналогично схеме 47, в схеме 48 альдегид может быть подвергнут взаимодействию с активированным кетоном, бромированию, дегидробромированию и удалению защитных групп с получением целевого дикетона. Альтернативно, региоизомерный кетон может быть подвергнут той же самой последовательности реакций для получения изомерного кетоальдегида. Взаимодействие с гидразином с последующим катализируемым палладием сочетанием обеспечивает целевой замещенный пиридазин.
Схема 48
ϋ-Ε-Β(ΟΗ)2
1) ЦаОЕс
2) Вг2
3) ТзОН
1) ЫаОЕС
νη2νη2
(ρη3ρι4ра
Ыа2СО3
Схемы 49 и 50 описывают синтез соединений, в которых М представляет собой пиримидин. Каждая схема представляет отличающуюся картину замещений для пиримидинового кольца. В схеме 49 конденсация с подходящим обра зом замещенным хлорангидридом и активированным сложным эфиром с последующим восстановлением конъюгата гидридом олова (Мопуа е1 а1. I. Огд. С1ет. 1986, 51, 4708) дает целевое 1,4-дикарбонилсоединение. Циклизация формамидином или замещенным амидином с последующим бромированием дает целевой региоизомерный пиримидин. Катализируемая палладием реакция сочетания обеспечивает целевой замещенный пиримидин.
Схема 49
С1ОС
2) пВиЗВпН ΑΙΒΝ ϋ-Ε-Β(ΟΗ)2 {ΡΗ3Ρ)4Ρά Ыа2СО3
При помощи подобного способа, схема 50 показывает, как амидин может быть конденсирован с 1,3-дикарбонилсоединением и затем бромирован в положении 5 (1. Нс1. СЬет. 1973, 10, 153) с получением специфического региоизомерного бромпиримидина. Катализируемая палладием реакция сочетания обеспечивает целевой замещенный пиримидин.
Схема 50
С использованием того же самого кетоальдегида из схемы 50 циклизация с подходящим образом замещенным 1,2-диамином (СЫт1а 1967, 21, 510) с последующей ароматизацией (Не1у. СЫт. Лс1а 1967, 50, 1734) обеспечивает региоизомерную смесь пиразинов, как показано на схеме 51. Бромирование гидробромидной соли (И.8. Ра1еШ Νο. 2403710) дает промежуточный продукт для стадии катализируемого палладием сочетания, которая происходит, как описано выше.
Схема 51
Схемы 52 и 53 описывают синтез соединений, в которых М представляет собой 1,2,3триазин. В схеме 52 винилбромид подвергается катализируемому палладием сочетанию с образованием молекулы, содержащей заместитель К.1Ь Аллильное бромирование с последующим замещением азидом обеспечивает предшественник циклизации. Опосредованная трифенилфосфином циклизация (1. Огд. СЬет. 1990, 55, 4724) дает 1-аминопиразол, который затем бромируют Ν-бромсукцимидом. Опосредованная тетраацетатом свинца перегруппировка, как показано №ип1юеГГег е1 а1. (Апп. 1985, 1732), обеспечивает целевой 1,2,3-триазин. Катализируемая палладием реакция сочетания обеспечивает целевой замещенный триазин.
Схема 52
В схеме 53 алкен аллильно бромируют и бромид замещают с получением региоизомера азида в схеме 52. По той же самой последовательности реакций, описанной выше, циклизация дает 1-аминопиразол. Бромирование с последующей опосредованной тетраацетатом свинца перегруппировкой дает 1,2,3-триазин. Катализируемая палладием реакция сочетания обеспечивает другой целевой триазин.
Схема 53
Схемы 54 и 55 описывают синтез соединений, в которых М представляет собой 1,2,4триазин. В схеме 54 нитрил превращают с использованием гидразина в амидразон, который конденсируется с α-кетоэфиром с образованием триазинона, как показано Раиб1ег апб Бее (1. Огд. СЬет. 1971, 36, 3921). Бромирование, как описано Вуко\\ък| апб уап бег Р1а§ (1. Огд. СЬет. 1987, 52, 71), с последующим катализируемым палладием сочетанием обеспечивает целевой 1,2,4-триазин.
Схема 54
ϋ-Ε-Β(ΟΗ)2
(рь3р)4ра
Ыа2СО3
В схеме 55, для получения противополож ного региоизомера приведенная выше схема реакций модифицирована путем замещения защищенного α-кетоэфира. Это позволяет наиболее нуклеофильному азоту атаковать сложноэфирную группу, устанавливая противоположную региохимию. Удаление защитной группы и термическая циклизация дают триазинон, который бромируют, как показано выше. руемая палладием реакция сочетания вает другой целевой 1,2,4-триазин.
Схема 55
Катализиобеспечи-
Схема 56 описывает синтез соединений, в которых М представляет собой 1,2,3,4-тетразин. Литиирование винилбромида, переметаллирование оловом, катализируемое палладием карбонилирование и образование гидразона обеспечивают диен для последующей реакции Дильса-Альдера, как показано СатЬот апб йтбзеу (I. Ат. Сйет. 8ос. 1959, 81, 4342). Взаимодействие с дибензилазодикарбоксилатом с последующим каталитическим гидрированием до дебензилата и декарбоксилата должны давать после бромирования целевой 1,2,3,4-тетразин. Катализируемая палладием реакция сочетания обеспечивает быть соединен сочетанием с кольцевыми структурами кольца, как описано ниже.
Схема 58
целевое замещение.
Схема 56
Вг
V
1) пВиЩ
2) (пВи)3ЗпС1
3) Рй(0}, СО
4) ΒηΝΗΝΗ2
ΒηΝ4
Ν ν
СО2Вп 11 X
ВпО2С—Ν
2) Н2, Рй
3) ΝΒ3
(РЪ3Р)4РЙ
Ма2СО3
О-Е-В(ОН)2
Для Ν-замещенных гетероциклов, схема 59 показывает образование бороновой кислоты при помощи стандартной, описанной в литературе процедуры (1зй1уата, Т.; Мига!а, М.; апб М1уаига, N. I. Огд. Сйет. 1995, 60, 7508-7510). Активируемое медью С-\'-сочетание бороновой кислоты и гетероцикла может быть выполнено, как описано (йат, Ρ.Υ.8. е! а1., Те!. йей. 1998, 39, 2941-2944). Предпочтительным является использование бороксина или пространственно затрудненного бората в качестве источника бора. Полученная кислота может быть конденсирована с Н-А-В' и после удаления защитных групп дает целевой продукт.
Схема 59
Соединения данного изобретения, в которых В представляет собой карбоциклический или гетероциклический остаток, как определено в формуле I, подвергают реакции сочетания с А, как показано в общем виде и посредством конкретного примера на схеме 57, причем любой из А и В или оба А и В могут быть замещены 0-2 К4. А определен как подходящий защищенный азот, такой как ΝΘ2 или КНВОС; защищенная сера, такая как 8-!Ви или 8МОМ; или метиловый эфир. Галоген-металл обмен брома в бромВ с н-бутиллитием, гашение триизопропилборатом и кислотный гидролиз должны давать требующуюся бороновую кислоту, В'-О(ОН)2. Субъединица А-А-Вг может быть уже связана с кольцом М перед реакцией сочетания Сузуки. Удаление защитных групп может обеспечить полную субъединицу.
Схема 57
в- -Вг
1) п-ВиЬ1
2) (1РгО) Щ
3) НС1
в- В (ОН ) 2
н |
А - И-А-В
1 Вг РсЦО)
Схема 58 описывает типичный пример получения субъединицы А-В для присоединения к кольцу М. 4-Броманилин может быть защищен в виде Вос-производного и подвергнут реакции сочетания с 2-(трет-бутиламино)сульфонилфенилбороновой кислотой в условиях реакции сочетания Сузуки. 2-(трет-Бутиламино)сульфонилфенилбороновая кислота может быть получена по способу, описанному КАето [Вюогд. Меб. Сйет. йей. 1994, 189). Удаление защитной группы при помощи ТФУ может дать аминобифенилсоединение. Затем аминобифенил может
Си(ОАс)г основание В(ОН)2 мол. сито данного гетроцикла Н.
групп
В г ларо пиборон.'
Синтетический путь для получения производных аминобензизоксазола с имидазольным кольцом показан на схеме 60. Катализируемая палладием (0) реакция перекрестного сочетания алкоксидибора (дибората пинакона) с галогенареном (см. 1зй1уата е! а1., I. Огд. Сйет. 1995, 60, 7508-7510) должна давать промежуточный продукт арилборат, который может быть гидролизован 4М НС1 (10 экв.) в минимальном количестве ТГФ при комнатной температуре с образованием арилбороновой кислоты. 4-Имидазолкарбоновая кислота может быть превращена в 4трифторметилимидазол взаимодействием с 8Т4 (3 экв.) и НТ (7,5 экв.) во встряхиваемой пробирке при 40° С. Катализируемая медью (II) реакция сочетания арилбороновой кислоты с 4трифторметилимидазолом в присутствии пиридина (5 экв.) и молекулярных сит 4А в ТГФ должна обеспечить 1-арил-4-трифторметилимидазол. Литиирование этого имидазола с использованием н-Вий1 с последующим гашением метилхлорформиатом может давать 1-арил-4трифторметил-1Н-имидазол-5-метилкарбоксилат. Нуклеофильное замещение фторбензола предварительно смешанными трет-бутоксидом калия и оксимом ацетона с последующей обработкой 20% НС1 в этаноле может образовать 1 аминобензизоксазол-4-трифторметил-1Н-имидазол-5-метилкарбоксилат. Затем этот сложный эфир может быть превращен в амид реакцией сочетания Вайнреба. Альтернативно, после омыления этого сложного эфира в водном ΝαΟΗ в ТГФ полученная кислота может быть превращена в соответствующий ацилхлорид обработкой §ОС12 или оксалилхлоридом с последующим взаимодействием с анилином, содержащим о-заместитель, с образованием амида. Фторбензол может быть подобным образом превращен в производное аминобензизоксазола обработкой предварительно смешанными третбутоксидом калия и оксимом ацетона с последующим взаимодействием с 20% НС1 в этаноле. Этот сложный эфир может быть также омылен в водном ΝαΟΗ в ТГФ с получением кислоты, которая затем может быть превращена в амид реакцией сочетания с анилином с использованием реагента сочетания (например, РуВгор) в щелочных условиях.
Производные о-фторбензонитрила с ядром имидазола могут быть превращены в производные 1-аминохиназолин-1Н-имидазола обработкой солью формамидина в пиридине и этаноле (схема 61).
Схема 61
Схема 62 иллюстрирует получение промежуточных продуктов с бициклическим ядром, приводящих к образованию соединений с ядрами индазола и индола. Соединения этого общего типа могут быть получены по способу, описанному в СЬет. Вег. (1926) 35-359. Пиразол-Νоксид может быть восстановлен любым числом способов, в том числе трифенилфосфином в нагреваемом при температуре дефлегмации толуоле с последующим гидролизом нитрильного заместителя до карбоновой кислоты щелочным пероксидом водорода с получением промежуточного продукта имидазола, который может быть подвергнут обычной реакции сочетания с образованием производного индазола. Индольный промежуточный продукт может быть получен путем синтеза индола по Фишеру (Огд. 8уп. Со1. Уо1. III 725) из подходящим образом замещенных фенилгидразина и ацетофенона. Дополнительное усовершенствование с использованием стандартных синтетических способов включает введение 3-формильной группы обработкой РОС13 в ДМФ, необязательную защиту группы ΝΗ индола группой 8еш (ТМ8СН2СН2ОСН2С1, Ναΐ I. ДМФ) и окисление альдегида до карбоновой кислоты, которая теперь готова для превращения в индольный продукт.
ί) РОС13, ДМФ
ίΐ) ТМ5(СН2)2ОСН2С1, ΝθΗ, ДМФ ϋί) КМпО4, Н2О Ацетон
Когда В определен как Х-Υ, применимо следующее описание. Группы А и В либо дос тупны из коммерческих источников, известных из литературы, либо легко синтезируются адап тированием стандартных процедур, известных практикам с квалификацией в области органического синтеза. Требующиеся реакционноспособные функциональные группы, присоединяемые к аналогам А и В, являются также либо доступными из коммерческих источников, известных из литературы, либо легко синтезируются адаптированием стандартных процедур, известных практикам с квалификацией в области органического синтеза. В таблицах, которые следуют далее, описан в общих чертах способ, необходимый для выполнения сочетания А с В.
Таблица А. Получение амидной, сложноэфирной, карбамидной, сульфонамидной и сульфамидной связей между А и В
№ реакции если А содержит: то реакционноспособный заместитель Υ представляет : для получения следующего продукта Α-Χ-Υ:
1 Ά-ΝΗΡ2 в виде заместителя С1С(О)-Υ Α-ΝΒ^-С (0) -Υ
2 вторичный ΝΗ в виде части кольца или цепи С1С(О)-У А-С(О)-У
3 А-ОН в заместителя виде СЮ(О)-У А-О-С(О)-У
4 Α-ΝΗΡ.2 в заместителя виде СЮ (О) -СВ2В2а-У А-№С-С (О) -СВ2К2а-У
5 вторичный виде части или цепи ΝΗ в кольца С1С(О)-СК2Р.2а-У А-С (0) СН2Р.^а-У
6 Ά-ОН в заместителя виде СЮ (О) -СК2К2а-У А-О-С (О) -СВ2К2а-У
7 Ά-ΝΗΒ3 в заместителя виде СЮ (0)ΝΚ2-Υ Α-ΝΒ^-ΟίΟΙΝΒ^-Υ
8 вторичный виде части или цепи ΝΗ в кольца С1С (0)ΝΚ2-Υ Α-Ο(Ο)ΝΡ/-Υ
9 А-ОН в заместителя виде С1С ίΟ)ΝΡ.2-Υ А-О-С (Ο)ΝΒ2-Υ
10 Α-ΝΗΒ2 в“ заместителя виде СЮОг-У Α-ΝΗ2-302-Υ
11 вторичный виде части или цепи ΝΗ в кольца С13О2-У α-302-υ
12 Α-ΝΗΒ2 в заместителя виде С13Ог-СК2Вга-У А-ЫК2-30г-СВ2В2а-У
13 вторичный виде части или цепи ΝΗ в кольца С1302-СК2В2а-У А-502-СК2К2а-У
14 Α-ΝΗΒ2 в” заместителя виде 01302-ΝΚ2-Υ Α-ΝΚ2-302-ΝΒ2-Υ
15 вторичный виде части или цепи ΝΗ в кольца 01302-ΝΒ2-Υ Α-302-ΝΒ2-Υ
16 А-С(О)С1 ΗΟ-Υ в виде заместителя А-С(Ο)-Ο-Υ
17 А-С(О)С1 ΝΗΒ2-Υ в виде заместителя А-С (О) -ΝΒ2-Υ
18 А-С(О)С1 вторичный ΝΗ в виде части кольца или цепи А-С(О)-У
19 А-СК2К2аС (О) С1 НО-Υ в заместителя виде А-СК2К2аС (0) -Ο-Υ
20 А-СКгКгаС (О) С1 ΝΗΡΖ-Υ в заместителя виде А-СВ2К2аС (О) -ΝΒ2-Υ
21 А-СВ2К2аС (О) С1 вторичный виде части или цепи ΝΗ в кольца А-СК2Я2аС(0)-Υ
22 А-ЗО2С1 ΝΗΚ2-Υ в заместителя виде Α-502-ΝΒ.2-Υ
23 А-ЗО2С1 вторичный виде части или цепи ΝΗ В кольца А-ЗОг-Υ
24 А-СРгК^а302С1 ΝΗΒ2-Υ в заместителя виде А-СР2К2а802-ЫК2-У
25 А-СК2Я2а302С1 вторичный виде части или цепи ЫН в кольца А-СК2К2а302-У
Реакцию табл. А можно проводить в апротонных растворителях, таких как хлоруглерод, пиридин, бензол или толуол, при температурах от -20°С до точки дефлегмации растворителя и с основанием триалкиламином или без него.
Таблица В. Получение кетоновых связей между А и В
№ реакции если А содержит: то реакционноспособный заместитель Υ представляет : для получения следующего продукта Α-Χ-Υ:
1 А-С(О)С1 ВгМд-Υ А-С(О)-Υ
2 А-СКгНгаС (О) С1 ВгМд-Υ А-СВ2К2а гС (О) -У
3 А-С(0)С1 ВгМдСЕ^В^-У А-С (0) СВ2К2а-У
4 А-СК2К2аС (О) С1 ВгМдСК2В2а-У А-СВ*В2аС (О) СР.2Вйа-У
Реакция сочетания табл. В может проводиться различными способами. Реагент Гриньяра, необходимый для Υ, получают из галогенаналога Υ в сухом эфире, диметоксиэтане или тетрагидрофуране при температуре от 0°С до точки дефлегмации растворителя. Этот реагент Гриньяра может реагировать непосредственно при очень строго контролируемых условиях, т.е.
низкой температуре (-20°С или более низкой) и с большим избытком хлорангидрида или с каталитическим или стехиометрическим комплексом бромид меди - диметилсульфид в диметилсульфиде в качестве растворителя или с его вариантом. Другие подходящие способы включают превращение реагента Гриньяра в кадмиевый реагент и сочетание в соответствии с процедурой Сагкоп апб Ргои! (Огд. 8уп. Со1. Уо1. 3 (1955) 601) или сочетание, опосредованное Ее(асас)3, в соответствии с Иапбапеке е! а1. (Те!г. Ье!!. 1984, 4805), или сочетание, опосредованное катализом с использованием марганца(П) (СаЫех апб ЬаЬоие, Те!г. Ье!!. 1992, 33(31), 4437).
Таблица С. Получение простых эфирной и тиоэфирной связей между А и В
вием этих двух компонентов в полярном апротонном растворителе, таком как ацетон, диметилформамид или диметилсульфоксид, в присутствии основания, такого как карбонат калия, гидрид натрия или трет-бутоксид калия, при температуре в пределах от температуры окружающей среды до температуры дефлегмации используемого растворителя.
Таблица Э. Получение связей -8О- и -8О2- из простых тиоэфиров таблицы 3
№ реакции если исходный продукт представляет собой: и он окисляется оксидом алюминия (влаж.)/оксоном (СгеепЪабдЪ, Зуп1ебе, (1992) 235), то продукт представляет собой: и он окисляется мхлорпербензойной кислотой (ЗабоН ей а1., СЬет. ЬеЮ . (1992) 381), то продукт представляет собой:
1 Α-5-Υ Α-5(Ο)-Υ А-ЗОг-У
2 А-СТ^В^З-У А-СВ2В2а5(0)-У А-СВ2В2а302-¥
3 А-ЗСЕЛ^-У А-3 (О) СВ2К2а-У А-302СР.2В2а-У
Простые тиоэфиры таблицы С служат в качестве подходящего исходного продукта для получения сульфоксидных и сульфоновых аналогов табл. Ό. Комбинация влажного оксида алюминия и оксона может обеспечить надежный реагент для окисления простого тиоэфира до сульфоксида, тогда как окисление мхлорпербензойной кислотой будет давать сульфон.
Другие признаки данного изобретения станут очевидными в ходе следующих далее примеров, которые приводятся для иллюстрации изобретения и не предназначены для ограничения ими изобретения.
Примеры
Пример 1. 1-(1'-Аминоизохинол-7'-ил)-3метил-5 -[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил) карбониламино] пиразол, мезилатная соль.
7-Аминоизохинолин (6,26 г, 43,4 ммоль) (1. СЬет. 8ос. 1951, 2851) добавляли к 40 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты при 0°С. Нитрит натрия (3,0 г, 43,4 ммоль) растворяли в 15 мл воды, охлажденной до 0°С, и добавляли по каплям к раствору изохинолина. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Дигидрат хлорида олова (29,3 г, 130,2 ммоль, З экв.) растворяли в 25 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты, раствор охлаждали до 0°С и добавляли по каплям к раствору изохинолина. Реакционную смесь помещали в холодильник на ночь. На следующий день осадок выделяли фильтрованием, промывали 100 мл охлажденного льдом насыщенного раствора соли и затем 100 мл раствора 2:1 петролейный эфир/этиловый эфир. Коричневое твердое вещество сушили в динамичном вакууме в течение ночи. Двойную соль олова изохинолина (9,0 г, 26 ммоль) суспендировали в 100 мл ледяной уксусной кислоты и добавляли по каплям оксим этил 2,4-диоксопентаноата (4,0 г, 21,З ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение ночи. На следующий день уксусную кислоту выпаривали и к остатку добавляли 100 мл воды, охлаждали до 0°С и нейтрализовали твердым бикарбонатом натрия. Раствор экстрагировали этилацетатом (6 х 50 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневатого твердого вещества (5,15 г, выход 86%), которое было более чем на 85% целевым региоизомером пиразола. Этот продукт может быть очищен флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 5% метанолом в хлороформе:
'Н-ЯМР (СБС1З): δ 1,24 (т, ЗН, 1=7,1 Гц, ОСН2СНз), 2,40 (с, ЗН, СН3 пиразола), 4,24 (к, 2Η, 1=7,1 Гц, ОСН2СНЗ), 6,89 (с, 1Η, Η пиразола), 7,70 (д, 1=5,9 Гц, Η4), 7,75 (дд, 1Η, 1=8,8 Гц, 1=2,2 Гц, Η6), 7,89 (д, 1Η, 1=8,8 Гц, Η5), 8,05 (д, 1Η, 1=2,0 Гц, Η7), 8,58 (с, 1Η, 1=5, 9 Гц, НЗ), 9,29 (с, 1Η, Н1), М8 (Е8+): 282,1 (М+Н)+ (100%), Сз(Н2<№Оз8 539,65.
К раствору 2'-трет-бутиламиносульфонил[1,1']-бифенил-4-иламина (2,19 г, 7,19 ммоль) в 100 мл безводного дихлорметана в атмосфере азота добавляли по каплям триметилалюминий (10,9 мл, 21,6 ммоль, 2М в гексане). Раствор перемешивали в течение З0 мин при температуре окружающей среды. Этил 1-(изохинолин-7'ил)-З-метил-5-пиразолкарбоксилат (2,02 г, 7,19 ммоль) в 70 мл безводного дихлорметана добавляли по каплям и реакционную смесь нагревали до 40°С и давали перемешиваться в течение 15 ч.
Реакцию гасили 50 мл 1н. хлористоводородной кислоты при 0°С, разбавляли 50 мл воды и подщелачивали твердым карбонатом натрия. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (З х З0 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали с получени ем амида (З,50 г, выход 90%) в виде коричневого твердого вещества и с достаточной чистотой для следующей стадии. Этот продукт может быть очищен флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 5% метанолом в хлороформе. М8 (Е8+): 540,22 (М+Н)+ (100%). Этот амид растворяли в 60 мл ацетона, к которому добавляли мета-хлорпербензойную кислоту (79%) (1,86 г, 7,55 ммоль), и реакционной смеси давали перемешиваться в течение ночи при температуре окружающей среды. На следующий день растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток поглощали в 100 мл каждого из этилацетата и насыщенного бикарбоната натрия. Фазы разделяли и органическую фазу сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением Ν-оксида в виде бледно-красного твердого вещества с количественным выходом и достаточной чистотой для следующей стадии. М8 (Е8+): 556,20 (М+Н)+ (15%); 578,21 (М+№)+ (100%).
Ν-оксид растворяли в 110 мл безводного пиридина и добавляли тозилхлорид (1,64 г, 8,6З ммоль) в виде трех равных порций и реакционной смеси давали перемешиваться при температуре окружающей среды в течение ночи. Пиридин удаляли при пониженном давлении и к остатку добавляли 45 мл этаноламина и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 дней. Реакционную смесь выливали на раздробленный лед и твердые вещества выделяли фильтрованием и сушили в вакууме с получением 2,ЗЗ г (выход 65%) смеси 1-аминоизохинолина в качестве основного продукта и 4-аминоизохинолина в качестве не основного продукта в виде рыжеватокоричневого твердого вещества. М8 (Е8+): 555,22 (М+Н)+ (100%), НКМ8 (ЕАВ+) для ^0Η30Ν6Ο38 вычислено (М+Н)+ 555,217836; найдено 555,21858.
К 20 мл трифторуксусной кислоты добавляли соединение 1-аминоизохинолина и реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение ночи. На следующий день растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток подщелачивали водным карбонатом натрия, охлажденным до 0°С, экстрагировали этилацетатом (З х 40 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали. Рыжеватокоричневое твердое вещество очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 15% МеОН/СНС1З с получением 1,60 г (выход 76%) указанного в заголовке соединения в виде светлого рыжеватокоричневого твердого вещества. М8 (Е8+): 499,14 (М+Н)+ (100%), НКМ8 (ЕАВ+) для С26Н22^Оз8 вычислено (М+Н)+ 499,155236; найдено 499,153551.
Затем продукт обрабатывали одним эквивалентом метансульфоновой кислоты в ТГФ.
Выпаривание растворителя давало соединение, указанное в заголовке примера 1, М8 (Ε8+): 499,0 (М+Н)+ (100%), т.пл. 195°С.
Пример 2. 1-(1'-Аминоизохинол-7'-ил)-3метил-5 -[(2'-метилсульфонил [1,1'] бифен-4-ил) карбониламино]пиразол, мезилат.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1. М8 (Ε8+): 498,0 (М+Н)+ (100%), т.пл. 175°С.
Пример 3. 1-(4'-Аминоизохинол-7'-ил)-3метил-5-[(2'-аминосульфонил[1,1']бифен-4-ил) карбониламино]пиразол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1. М8 (Ε8+): 499,0 (М+Н)+ (100%), т.пл. 204°С.
Пример 4. 1-(Изохинол-7'-ил)-3-метил-5[(2'-аминосульфонил[1,1 ']бифен-4-ил)карбониламино]пиразол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1. М8 (Ε8+): 484,1 (М+Н)+ (100%).
Пример 5. 3-(1'-Аминоизохинол-7'-ил)-5[(2'-аминосульфонил[1,1 ']бифен-4-ил)карбониламино]-5 -метилизоксазолин.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1. М8 (Ε8+): 502,3 (М+Н)+ (100%).
Пример 6. 3-(Изохинол-5'-ил)-5-[(2'аминосульфонил[1,1']бифен-4-ил)карбониламино]-5-метилизоксазолин.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1. М8 (Ε8+): 487,3 (М+Н)+ (100%).
Пример 7. 3-(Изохинол-7'-ил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)карбониламино]-5метилизоксазолин.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1. М8 (Ε8+): 487,3 (М+Н)+ (100%).
Пример 8. 3-(2'-Аминобензимидазол-5'ил)-5 -[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил) аминокарбонил]-5-метилизоксазолин.
К раствору метил 3,4-диаминобензоата (7,50 г) в метаноле (225 мл) добавляли Ν,Ν'дикарбобензилоксиметилизотиомочевину (16,20 г). Реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 4 ч. Нагревание прекращали и смеси давали остыть. Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Осадок фильтровали и промывали эфиром (40 мл) и сушили на воздухе с получением 2-бензилоксикарбониламино-5-метоксикарбонилбензимидазола (9,80 г) в виде фиолетового твердого вещества. Ε8I-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 326 (М+Н, 100).
Суспензию бензимидазола (1,58 г) в метиленхлориде (40 мл) охлаждали до -78°С. Через шприц добавляли ΌΙΒΆΒ (1,0 М в СН2С12, 21,87 мл). Реакционную смесь перемешивали при 78°С в течение 1,5 ч и медленно нагревали до комнатной температуры. Реакцию гасили метанолом (2 мл), НС1 (5%. 2 мл). Растворитель удаляли и остаток распределяли между этилацета том (60 мл) и водой (60 мл), промывали водой (2 х 40 мл), насыщенным раствором соли (40 мл); сушили над сульфатом натрия с получением 2бензилоксикарбониламино-5-гидроксиметилбензимидазола (1,2 г). Ε8I-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 298 (М+Н, 100).
К раствору пиридина (3,83 г) в метиленхлориде (30 мл) добавляли СгО3 (2,42 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин с последующим добавлением раствора 2-бензилоксикарбониламино-5-гидроксиметилбензимидазола (1,2 г) в метиленхлориде (20 мл) и ДМФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Две трети растворителя удаляли и остаток распределяли между этилацетатом и бикарбонатом натрия (нас.), промывали КН8О4 (5% в Н2О), водой и насыщенным раствором соли; сушили над сульфатом натрия с получением альдегида (0,95 г). Ε8I-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 296 (М+Н, 100).
К раствору альдегида (0,50 г) в этаноле добавляли раствор гидрохлорида гидроксиамина (0,15 г) в воде (5 мл) и раствор ацетата натрия (0,28 г) в воде (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день этанол удаляли и белый осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе с получением оксима (0,50 г). Ε8I-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 311 (М+Н, 100).
К раствору 2-бензилоксикарбониламино-5оксимбензимидазола (0,31 г) в ТГФ (50 мл) добавляли метилакриловую кислоту (0,11 г), к этой смеси добавляли по каплям обесцвечивающий агент при перемешивании при 0°С. После добавления обесцвечивающего агента перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Большую часть растворителя удаляли и смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли и промывали водой, насыщенным раствором соли; сушили над сульфатом натрия. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали с использованием смеси метиленхлорид/гексан (1:1) с получением изоксазолина (0,25 г) в виде чистого соединения. Ε8I-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 395 (М+Н, 100).
К раствору изоксазолина (100 мг) в ДМФ (5 мл) добавляли триэтиламин (39 г), (2'-третбутиламиносульфонил-[1,1']-бифенил-4-ил)амин (115 мг) и ВОР (168 мг). Реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение ночи. На следующий день смесь распределяли между этилацетатом (25 мл) и водой (25 мл), промывали НС1 (5%, 4х10 мл), бикарбонатом натрия (5%, 2 х 10 мл), водой (2 х 10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл); сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, оставляя 3-(2-бензилоксикарбониламино-5-ил)-5-[(2'трет-бутиламиносульфонил-[1,1']-бифен-4-ил) аминокарбонил]-5-метилизоксазолин (120 мг).
ΕδΙ-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 681 (М+Н, 100).
3-(2-Бензилоксикарбониламино-5-ил)-5[(2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1'] -бифен-4ил)аминокарбонил]-5-метилизоксазолин (100 мг) растворяли в ТФУ (4 мл). Полученный раствор нагревали при температуре дефлегмации в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры, удаляли ТФУ, распределяли между этилацетатом и бикарбонатом натрия (5%), промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Препаративная ТСХ давала чистое указанное в заголовке соединение (35 мг). ΕδΙ-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 491 (М+Н, 100), т. пл. 162°С.
Пример 9. 3-(3'-Аминоиндазол-5'-ил)-5[(2'-аминосульфонил-[1,1']-бифен-4-ил)аминокарбонил]-5-метилизоксазолин.
К раствору 2-фтор-5-метилбензонитрила (13,50 г) в СС14 (500 мл) добавляли ΝΒ8 (35,60 г) и бензоилпероксид (2,40 г) . Реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 16 ч. Нагревание прекращали и давали смеси остыть. Смесь фильтровали через силикагель, фильтрат концентрировали с получением смеси 5:1 (25 г) 2-фтор-5-бис-бромметилбензонитрила и 2-фтор-5-бромметилбензонитрила.
Эту смесь (25 мл) растворяли в муравьиной кислоте (85% в воде, 200 мл). Полученный раствор нагревали при температуре дефлегмации в течение 4,5 ч. После остывания смеси до комнатной температуры большую часть муравьиной кислоты удаляли, к оставшейся кислоте добавляли бикарбонат натрия для гашения, распределяли между этилацетатом и бикарбонатом натрия (нас.), промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, флэшхроматографировали (10% ЕЮАс в гексане) с получением 3-циано-4-фторбензальдегида (12 г) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 10,0 (с, 1Н), 8,15-8,24 (м, 2Н), 7,42 (т, 1Н) м.д. С1-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 150 (М+Н, 100).
К раствору 3-циано-4-фторбензальдегида (1,49 г) в бензоле добавляли 1,3-пропандиол (0,91 г) и толуолсульфокислоту (0,20 г). Смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 3 ч с водоотделителем. После охлаждения ее распределяли между этилацетатом и водой, промывали бикарбонатом натрия (15% в воде), водой, насыщенным раствором соли и водой; сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением кеталя (1,80 г);
Ή-ЯМР (СБС13): δ 7,69-7,80 (м, 2Н), 7,20 (т, 1Н), 5,48 (с, 1Н), 4,24-4,30 (м, 2Н), 3,95-4,04 (м, 2Н), 2,12-2,28 (м, 1Н), 1,45-1,52 (м, 1Н) м.д.; С1-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 207 (М+Н, 100).
К раствору кеталя (0,6 г) в н-бутаноле (10 мл) добавляли моногидрат гидразина (1,45 г).
Реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры, гасили буферным раствором рН 5, распределяли между метиленхлоридом и водой. Органическую фазу отделяли и промывали ΝΗΉ1 (нас.), 3 х Н2О, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением кеталя (0,45 г). С1-массспектр ζ (отн. интенсивность) 220 (М+Н, 100).
К раствору кеталя (0,42 г) в метиленхлориде добавляли ТФУ (1,6 мл) и ди-третбутилдикарбонат (2,4 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяли между метиленхлоридом и водой, промывали буферным раствором рН 5, водой и насыщенным раствором соли; сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 1-трет-бутоксикарбонил-3-трет-бутоксиаминоиндазол-5-альдегиддиоксана (0,55 г). С1-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 420 (М+Н, 100).
К раствору индазола (0,55 г) в ацетоне (10 мл) добавляли толуолсульфокислоту (100 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Ацетон удаляли и остаток распределяли между этилацетатом и водой, промывали 2 х Н2О, насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Флэш-хроматография давала 1-трет-бутоксикарбонил-3-трет-бутоксикарбониламино-5-гидрокарбонилиндазол (0,3 г). С1-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 362 (М+Н, 100).
К раствору индазола (0,30 г) в этаноле (6 мл) добавляли раствор гидрохлорида гидроксиамина (0,07 г) в воде (1 мл) и другой раствор ацетата натрия (0,14 г) в воде (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Этанол удаляли и полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили на воздухе с получением альдоксима.
К раствору альдоксима (0,22 г) в ТГФ добавляли 2-метилакриловую кислоту (0,06 г) с последующим добавлением по каплям обесцвечивающего агента (1,4 мл) при 0°С с сильным перемешиванием. После этого добавления реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяли между этилацетатом и НС1 (5%), промывали 3 х Н2О, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, флэшхроматографировали с получением изоксазолина (0,14 г).
К раствору изоксазолина (0,14 г) в ДМФ (6 мл) добавляли 2'-трет-бутиламиносульфонил[1,1']-бифенил-4-иламин (0,14 мг), ТЭА (0,05 г) и реагент ВОР (0,2 г). Смесь перемешивали при 50°С в течение ночи; распределяли между этилацетатом и водой, промывали насыщенным раствором соли, 4х водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и флэшхроматографировали с получением изоксазоли63 на (0,06 г). Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 747 (М+Н, 100).
Изоксазолин (0,06 г) растворяли в ТФУ (5 мл). Полученный раствор нагревали при температуре дефлегмации в течение 1,5 ч. Смесь освобождали от ТФУ, распределяли между этилацетатом и бикарбонатом натрия (5%), промывали 2х водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Препаративная ТСХ давала соединение, указанное в заголовке примера 9 (5 мг). Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 491 (М+Н, 100), т. пл. 157159°С.
Пример 10. 3-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-5 -[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил) аминокарбонил]-5-метилизоксазолин.
К раствору З-циано-4-фторбензальдегида (2,50 г) в этаноле (40 мл) добавляли раствор гидроксиамина (1,46 г) в воде (10 мл), раствор ацетата натрия (2,75 г) в воде (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Этанол удаляли и белый осадок фильтровали, промывали водой и сушили на воздухе с получением 3-циано-4-фторбензальдегидоксима (2,05 г). С1-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 165 (М+Н, 100).
К раствору 3-циано-4-фторбензальдегидоксима (2,50 г) в ТГФ (100 мл) добавляли 2метилакриловую кислоту (1,64 г). Смесь охлаждали до 0°С на бане со льдом с последующим добавлением по каплям №1ОС1 (5,25% в воде) (37 мл) с сильным перемешиванием. После этого добавления реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяли между этилацетатом и НС1 (5% в воде), промывали насыщенным раствором соли, 2хН2О, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали с получением 3-(4-фтор-3-цианофенил-1-ил)5-метил-5-гидроксикарбонилизоксазолина (3,30 г) в виде чистого соединения.
1Н-ЯМР (ДМСО-й6): δ 1З,6 (шир, 1Н), 8,20 (дд, 1Н), 8,10 (тд, 1Н), З,84 (д, 1Н), З,41 (д, 1Н), 1,57(с, ЗН) м.д.; Е81-масс-спектр ζ (отн., интенсивность) 247 (М-Н, 100).
К раствору оксима ацетона (2,60 г) в ДМФ (10 мл) добавляли трет-бутоксид калия (1,0М в ТГФ, 2,6 мл) через шприц. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, добавляли раствор З-(4-фтор-З-цианофенил-1ил)-5-метил-5-гидроксикарбонилизоксазолина (0,5 г) в ДМФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. НС1 (5% в воде) добавляли для гашения реакционного раствора, распределяли между этилацетатом и водой, промывали 2хН2О, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, оставляя изоксазолин (0,51 г) в виде белых кристаллов.
1Н-ЯМР (СЭС1З): δ 9,09 (шир, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,59 (д, 1Н), З,87 (д, 1Н),
З,27 (д, 1Н), 2,19 (с, ЗН), 2,05 (с, ЗН), 1,78 (с, ЗН) м.д. С1-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) З02 (М+Н, 100).
К раствору изоксазолина (0,51 г) в этаноле (10 мл) добавляли НС1 (20% в воде, 3 мл). Смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 1,5 ч. Этанол удаляли и остаток распределяли между этилацетатом и водой, промывали 2х водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 3-(3аминобензизоксазол-5-ил)-5-метил-5-этоксикарбонилизоксазолина (0,42 г) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (СЭС1З): δ 7,90 (с, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,З5 (д, 1Н), 4,25 (к, 2Н), З,95 (д, 1Н), З,49 (с, 2Н), З,25 (д, 1Н), 1,7З (с, ЗН), 1,З0 (с, ЗН). С1масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 290 (М+Н, 100).
К раствору изоксазолина (0,42 г) в ТГФ (10 мл) добавляли №1ОН (10% в воде) (10 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 1,5 ч, охлаждали до комнатной температуры и добавляли НС1 (10% в воде) по каплям до рН 4-5. Смесь распределяли между этилацетатом и водой, промывали 2хН2О, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением кислоты изоксазолина (кислотного производного изоксазолина) (0,З2 г) в виде чистого соединения.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 1З,25 (шир, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,8З (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 6,58 (с, 2Н), З,82 (д, 1Н), З,00 (д, 1Н), З,00 (д, 1Н), 1,60 (с, ЗН) м.д. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 262 (М+Н, 100).
К раствору кислоты изоксазолина (52 мг) в ДМФ (2 мл) добавляли ТЭА (26 мг), 2'-третбутиламиносульфонил-[1,1']-бифенил-4-иламин (79 мг) и реагент ВОР (115 мг). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Смесь распределяли между этилацетатом и водой, промывали 2хН2О, насыщенным раствором соли и 2хН2О, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и флэш-хроматографировали с получением в качестве элюата амида (45 г). Е81масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 547 (М+Н, 100); т. пл. 144°С.
Амид (40 мг) растворяли в ТФУ (2 мл). Полученный раствор нагревали при температуре дефлегмации в течение 1,5 ч, удаляли ТФУ и флэш-хроматографировали с получением указанного в заголовке соединения (22 мг) в виде чистого соединения. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 492 (М+Н, 100); т. пл. 164°С.
Пример 11. 1-(З'-Аминобензизоксазол-5'ил)-З -метил-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол.
К раствору 2-фтор-5-нитробензонитрила (2,0 г) в этилацетате (50 мл) добавляли дигидрат хлорида олова (27,0 г). Смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 1,5 ч и давали ей остыть. Смесь распределяли между этилацетатом и бикарбонатом натрия (нас. в воде). Водную фазу экстрагировали этилацетатом четыре раза. Органическую фазу промывали 4хН2О, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 4-фтор-3цианоанилина (1,40 г). С1-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 137 (М+Н, 100).
4-Фтор-3-цианоанилин (1,4 г) добавляли к 10 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты при 0°С. Нитрит натрия (0,71 г) растворяли в воде (3 мл), охлаждали до 0°С и добавляли по каплям к раствору 4-фтор-3цианоанилина. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Дигидрат хлорида олова (6,95 г) растворяли в НС1 (конц., 4 мл). Раствор охлаждали до 0°С и добавляли по каплям к раствору 4-фтор-3-цианоанилина. Реакционную смесь помещали в холодильник на ночь. На следующий день осадок выделяли фильтрованием, промывали охлажденным на льду насыщенным раствором соли (30 мл), затем раствором 2:1 петролейный эфир/этиловый эфир (30 мл). Желтое твердое вещество сушили в вакууме в течение ночи, получая 4-фтор-3цианофенилгидразин-хлорид олова (2,5 г).
К суспензии 4-фтор-3-цианофенилгидразинхлорид олова (0,9 г) в уксусной кислоте (15 мл) добавляли оксим (0,5 г). Реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение ночи. На следующий день уксусную кислоту выпаривали и остаток распределяли между этилацетатом и бикарбонатом натрия (нас.). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (4х20 мл). Органическую фазу промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Флэш-хроматография давала этил 1(4-фтор-3-цианофенил)-3-метил-5-пиразолкарбоксилат (0,7 г) в виде чистого соединения. С1масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 274 (М+Н, 100).
К раствору оксима ацетона (70 мг) в ДМФ (6 мл) добавляли трет-бутоксид калия (1,0М в ТГФ, 1,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. К раствору оксима добавляли раствор этил 1-(4-фтор-3-цианофенил)-3-метил-5-пиразолкарбоксилата (0,2 г) в ДМФ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день реакционную смесь распределяли между этилацетатом и хлоридом аммония (нас. в воде), промывали насыщенным раствором соли, 4хН2О, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Флэш-хроматография давала 1-(4изопропилиденаминоокси-3-цианофенил)-3метил-5-пиразолкарбоксилат (0,18 г). С1-массспектр ζ (отн. интенсивность) 327 (М+Н, 100).
К раствору 1-(4-изопропилиденаминоокси3-цианофенил)-3-метил-5-пиразолкарбоксилата (0,18 г) в этаноле (5 мл) добавляли НС1 (20%, 3 мл). Реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 2,5 ч, этанол выпаривали и остаток распределяли между этилацетатом и водой, промывали 2хН2О, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 1-(3-аминобензизоксазол-5-ил)-3-метил-5-пиразолкарбоксилата (0,14 г). С1-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 287 (М+Н, 100).
К раствору этил 1-(3-аминобензизоксазол5-ил)-3-метил-5-пиразолкарбоксилата (0,14 г) в ТГФ (5 мл) добавляли №1ОН (10% в воде, 5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч, ТГФ выпаривали, добавляли по каплям НС1 (10% в воде) до рН между 4 и 5, распределяли между этилацетатом и водой, промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 1-(3-аминобензизоксазол-5-ил)-3-метил-5-пиразолкарбоновой кислоты (0,11 г). Е8>1-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 259 (М+Н, 100).
К раствору пиразолкарбоновой кислоты (55 мг) в ДМФ (5 мл) добавляли ТЭА (33 мг), 2'трет-бутиламиносульфонил-[1,1'] -бифенил-4иламин (97 мг) и реагент ВОР (141 мг). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. На следующий день реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, промывали насыщенным раствором соли, 4хН2О, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и флэш-хроматографировали, получая амид (85 мг). Е81-массспектр ζ (отн. интенсивность) 567 (М+№, 100).
Этот амид растворяли в ТФУ (3 мл). Полученный раствор нагревали при температуре дефлегмации в течение 1 ч. ТФУ выпаривали, флэш-хроматографировали с получением указанного в заголовке соединения (60 мг) в виде белого твердого вещества. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 489 (М+Н, 100), т. пл. 186°С.
Примеры 12-14. 3-(1-Аминоизохинол-7ил)-4-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил) аминокарбонил]-1,2,3-триазол (пример 12), 3-(4аминоизохинол-7-ил)-4-[(2'-аминосульфонил[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]-1,2,3-триазол (пример 13) и 3-(изохинол-7-ил)-4-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]1,2,3-триазол (пример 14).
К раствору 7-аминоизохинолина (7,0 г) в ТФУ (35 мл) при 0°С добавляли порционно нитрит натрия (4,02 г) на протяжении периода 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение 1,5 ч. Добавляли воду (3,5 мл) с последующим добавлением по порциям азида натрия (3,48 г) при 0°С на протяжении периода 30 мин. После этого добавления реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Две трети
ТФУ выпаривали и остаток охлаждали до 0°С. К остатку добавляли по каплям бикарбонат натрия (нас. в воде) до рН приблизительно 8-9. После экстракции метиленхлоридом (4х60 мл) органические фазы объединяли, промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 7-азидоизохинолина (7,5 г) в виде темно-коричневого твердого вещества. С1-массспектр ζ (отн. интенсивность) 171 (М+Н, 100).
7-Азидоизохинолин (7,20 г) суспендировали в толуоле (80 мл). Диэтилацеталь пропаргилальдегида (6,50 г) добавляли к суспензии 7азидоизохинолина. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день растворитель выпаривали и остаток флэш-хроматографировали с получением смеси (10,25 г) региоизомерного диэтилацеталя триазолальдегида в соотношении 3:2 согласно ЯМР. Эту смесь дополнительно очищали перекристаллизацией с получением 1,2,3-триазола (6,59 г) в виде бледно-желтого твердого вещества. С1-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 299 (М+Н, 100).
Ацеталь (1,5 г) растворяли в ТФУ (50% в воде, 15 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день растворитель выпаривали и остаток распределяли между этилацетатом и бикарбонатом натрия (нас. в воде), промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением альдегида (1,0 г) в виде белого твердого вещества. С1-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 225 (М+Н, 100).
К раствору альдегида (1,0 г) в метаноле (25 мл) добавляли цианид натрия (0,44 г), оксид марганца (IV) (6,30 г) и уксусную кислоту (0,27 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день реакционную смесь фильтровали через целит, осадок на фильтре промывали раствором метанола в метиленхлориде (50%). Фильтрат концентрировали и распределяли между этилацетатом и бикарбонатом натрия (нас. в воде), промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением карбоксилата (0,75 г) в виде чистого соединения. С1-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 255 (М+Н, 100).
К раствору 2'-трет-бутиламиносульфонил[1,1']-бифенил-4-иламина (132 мг) в метиленхлориде (8 мл) добавляли А1Ме3 (2,0 М в гексане, 0,6 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли раствор карбоксилата (100 мг) в метиленхлориде (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день растворитель удаляли и добавляли НС1 (10% в воде, 5 мл). Затем остаток подщелачивали добавлением карбоната натрия, распределяли между этилацетатом и во дой, промывали бикарбонатом натрия (нас. в воде), водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией давала амид (110 мг) в виде чистого соединения. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 549 (Μ+Να, 100).
Этот амид (20 мг) растворяли в ТФУ (2 мл). Полученный раствор перемешивали при 80°С в течение 1 ч. ТФУ выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией с получением 3(изохинол-7-ил)-4-[(2'-аминосульфонил-[1,1']бифен-4-ил)аминокарбонил] - 1,2,3-триазола (пример 14) в виде чистого соединения. Е81масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 471 (М+Н, 100), т. пл. 230°С.
К суспензии триазола (80 г) в метиленхлориде (8 мл) добавляли МСРВА (50 мг). Реакционную смесь перемешивали при нагревании при температуре дефлегмации в течение 1 ч. Смесь становилась прозрачным раствором и ее охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли и остаток распределяли между этилацетатом и бикарбонатом натрия (нас. в воде), промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением целевого изохинолинШ-оксида (65 мг). К раствору изохинолинШ-оксида (65 мг) в пиридине (5 мл) добавляли Т§С1 (60 мг). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день растворитель удаляли досуха, добавляли этаноламин (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, водную фазу экстрагировали этилацетатом (3х15 мл). Экстракты объединяли, концентрировали и флэш-хроматографировали с получением трет-бутиламиносульфонилсоединения (50 мг). трет-Бутиламиносульфонилсоединение (50 мг) нагревали при температуре дефлегмации в ТФУ (4 мл) в течение 1 ч и ТФУ удаляли. Остаток распределяли между этилацетатом и бикарбонатом натрия (нас. в воде), промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, препаративная ТСХ давала соединение примера 12: 3-(1-аминоизохинол-7-ил)-4-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]-1,2,3-триазол (20 мг). ЕМ-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 486 (М+Н, 100), т. пл. 250°С, и соединение примера 13: 3-(4аминоизохинол-7-ил)-4-[(2'-аминосульфонил[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] -1,2,3-триазол (6 мг). Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 486 (М+Н, 100), т. пл. 245°С.
Пример 15. 1-(Хинол-2-илметил)-3-метил5-[(2'-аминосульфонил-[1,1']-бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 12. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 484 (М+Н, 100), т. пл.
169°С.
Пример 16. 1-(Хинол-2-ил)-3-метил-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 12. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 484 (М+Н, 100), т. пл. 181°С.
Пример 17. 1-(3'-Аминоиндазол-5'-ил)-3метил-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1']-бифен-4-ил) аминокарбонил]пиразол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 12. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 488 (М+Н, 100), т. пл. 203°С.
Пример 18. 1-(3-Аминоиндазол-5-ил)-3-метил-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил) аминокарбонил]пиразол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 12. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 488 (М+Н, 100), т. пл. 197°С.
Пример 19. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-3-метил-5-[2'-аминосульфонил(фенил)пирид-2-иламинокарбонил]пиразол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 12. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 490 (М+Н, 100), т. пл. 188°С.
Пример 20. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-3-метил-5-[(изохинол-7-ил)аминокарбонил] пиразол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 12. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 385 (М+Н, 100), т. пл. 210°С.
Пример 21. 1-(1'-Аминоизохинол-7'-ил)-3этил-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил) аминокарбонил]пиразол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 12. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 513 (М+Н, 100), т. пл. 201°С.
Пример 22. 1-(1'-Аминоизохинол-7'-ил)-3изопропил-5 -[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -бифен4-ил)аминокарбонил]пиразол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 12. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 527 (М+Н, 100), т. пл. 165°С.
Пример 23. 1-(2',4'-Диаминохиназол-6'-ил)3-метил-5 -[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4ил)аминокарбонил]пиразол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 12. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 515 (М+Н, 100), т. пл. 215°С.
Пример 24. 1-(4'-Аминохиназол-6'-ил)-3метил-5 -[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4ил)аминокарбонил]пиразол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 12. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 500 (М+Н, 100), т. пл. 205°С.
Пример 25. 1-(1'-Аминоизохинол-7'-ил)-3метил-5-[4-(№пирролидинилкарбонил)фениламинокарбонил]пиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Стандартная реакция сочетания триметилалюминия (протокол Вайнреба) с 4-карбоксамидопирролидинофениланилином и с этил Ν1 -пиразол(изохинол-7-ил)-3-метил-5-карбоксилатом, обработка кислотой и очистка колоночной хроматографией на силикагеле дали целевой продукт сочетания с выходом 50%.
!Н-ЯМР (СБС1з): δ 9,20 (с, 1Н), 8,89 (шс, 1Н), 8,72 (д, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,75 (дд, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,45 (д, 2Н), 7,37 (д, 2Н),
6,80 (с, 1Н), 3,60 (т, 2Н), 3,39 (т, 2Н), 2,40 (с, 1Н), 1,84 (м, 4Н) м.д. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 426 (М+Н, 100).
Затем продукт изохинолина превращали в целевой продукт путем окисления (МСРВА) и перегруппировки (рТ§С1/пиридин; этаноламин), как описано выше.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 8,70 (с, 1Н), 7,98 (шс, 2Н), 7,75 (дд, 4Н), 7,46 (д, 2Н), 7,27 (д, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 3,30 (ш, 4Н), 2,34 (с, 3Н), 7,78 (ш, 4Н) м.д. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 441 (М+Н, 100).
Пример 26. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-3-трифторметил-5-[(2'-метилсульфонил-3фтор-[1,1']-бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол.
Получение 1 -(4-фтор-3 -цианофенил)-3 трифторметил-5 -пиразолкарбоновой кислоты.
Способ А.
К суспензии 4-фтор-3-цианофенилгидразинхлорид олова (20 г, 53,6 ммоль) в этаноле (150 мл) добавляли 1,1,1-трифтор-2,4пентандион (8,18 г, 53,6 ммоль). Реакцию проводили при нагревании при температуре дефлегмации в течение ночи. На следующий день этанол выпаривали и остаток распределяли между этилацетатом и НС1 (1н.). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (4х 20 мл). Органическую фазу промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Флэшхроматография давала 1-(4-фтор-3-цианофенил)-3-трифторметил-5-метилпиразол (8 г, выход 56%) в виде чистого соединения: М8 (С1): 270 (М+Н)+ (100%).
К раствору 1-(4-фтор-3-цианофенил)-3трифторметил-5-метилпиразола (4,0 г, 14,9 ммоль) в СС14 (75 мл) добавляли ΝΒ8 (5,3 г, 29,7 ммоль) и бензилпероксид (0,2 г, 1,49 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение ночи. На следующий день СС14 выпаривали и остаток распределяли между этилацетатом и бикарбонатом натрия (нас.). Органическую фазу промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентриро71 вали. Флэш-хроматография давала 1-(4-фтор-3цианофенил)-3-трифторметил-5-бромметилпиразол (2,6 г, выход 50%) в виде чистого соединения. М8 (С1): 348 (М+Н)+ (100%).
К раствору 1-(4-фтор-3-цианофенил)-3трифторметил-5-бромметилпиразола (0,6 г, 1,72 ммоль) в ДМСО (10 мл) добавляли оксид меди (I) (0,52 г, 3,62 ммоль) и воду (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. На следующий день реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали три раза водой, насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 1-(4-фтор-3 -цианофенил)-3-трифторметил-5гидроксиметилпиразола (0,45 г, выход 92%) в виде чистого соединения: М8 (С1): 286 (М+Н)+ (100%).
К раствору 1-(4-фтор-3-цианофенил)-3трифторметил-5-гидроксиметилпиразола (0,45 г, 1,58 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли каталитическое количество хлорида рутения при 0°С с последующим добавлением раствора периодата натрия (0,71 г, 3,32 ммоль) в воде. Реакцию проводили при перемешивании при 0°С при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день ацетонитрил выпаривали и остаток распределяли между этилацетатом и водой, промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 1-(4-фтор-3цианофенил)-3-трифторметил-5-гидроксикарбонилпиразола (0,27 г, выход 57%) в виде чистого соединения: М8 (Е8-): 298 (М-Н)- (40%).
Способ В.
К суспензии 4-фтор-3-цианофенилгидразинхлорид олова (17 г, 50 ммоль) в уксусной кислоте (200 мл) добавляли 4,4,4-трифтор-1-(2фурил)-2,4-бутандион (10,3 г, 50 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение ночи. На следующий день уксусную кислоту выпаривали и остаток распределяли между этилацетатом и водой, промывали НС1 (1н.), водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, флэш-хроматографировали с получением 1-(4-фтор-3-цианофенил)-3-трифторметил-5-(2-фурил)пиразола (7,0 г, выход 44%) в виде чистого соединения. М8 (С1): 322 (М+Н)+ (100%).
К раствору 1-(4-фтор-3-цианофенил)-3трифторметил-5-(2-фурил)пиразола (4,0 г, 12,5 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) добавляли тетрахлорид углерода (30 мл), хлорид рутения (0,4 г) и раствор периодата натрия (11,9 г, 56,1 ммоль) в воде (45 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и распределяли между этилацетатом и НС1 (1н.). Органическую фазу промывали во дой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 1-(4-фтор-
3-цианофенил)-3-трифторметил-5-гидроксикарбонилпиразола (2,4 г, выход 64%) в виде чистого соединения. М8 (Е8-): 298 (М-Н)- (40%).
Получение 1 -(4-фтор-3 -цианофенил)-3 трифторметил-5-[(2'-метилсульфонил-3-фтор[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразола.
К раствору 1-(4-фтор-3-цианофенил)-3трифторметил-5-гидроксикарбонилпиразола (0,2 г, 0,67 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавляли оксалилхлорид (0,84 г, 6,7 ммоль) и одну каплю ДМФ. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день растворитель выпаривали и остаток повторно растворяли в метиленхлориде и к раствору добавляли гидрохлорид (2'метилсульфонил-3-фтор-[1,1']-бифен-4-ил)амина (0,2 г, 0,67 ммоль) и ОМАР (0,25 г, 2,01 ммоль). Реакцию проводили при перемешивании при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день метиленхлорид выпаривали и остаток распределяли между этилацетатом и НС1 (1н.), промывали НС1 (1н.), бикарбонатом натрия (нас.), насыщенным раствором соли и водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 1-(4фтор-3-цианофенил)-3-трифторметил-5-[(2'-метилсульфонил-3-фтор-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразола (0,32 г, выход 87%) в виде чистого соединения. М8 (Е81): 547 (М+Н)+ (100%).
Получение 1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)3-трифторметил-5-[(2'-метилсульфонил-3-фтор[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразола.
К раствору оксима ацетона (86 мг, 1,18 ммоль) в ДМФ (6 мл) добавляли трет-бутоксид натрия (1М в ТГФ, 1,18 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение получаса с последующим добавлением раствора 1(4-фтор-3-цианофенил)-3-трифторметил-5-[(2'метилсульфонил-3 -фтор-[1,1'] -бифен-4-ил) аминокарбонил] пиразола (0,22 г, 0,39 ммоль) в ДМФ (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Затем реакционную смесь распределяли между этилацетатом и НС1 (5%), промывали НС1 (5%), четыре раза водой, насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Флэш-хроматография (30% этилацетат/гексан) давала 1-(4-изопропилиденаминоокси-3-цианофенил)-3-трифторметил5- [(2'-метилсульфонил-3 -фтор-[1,1'] -бифен-4ил)аминокарбонил]пиразол (0,19 г, выход 81%) в виде чистого соединения. М8 (Е81): 600 (М+Н)+ (100%).
1-(4-Изопропилиденаминоокси-3-цианофенил)-3-трифторметил-5-[(2'-метилсульфонил3-фтор-[1,1']-бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол (0,19 г, 0,32 ммоль) растворяли в этаноле (4 мл) и к раствору добавляли НС1 (20%, 4 мл).
Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Белый осадок фильтровали и перекристаллизовывали в метаноле с получением указанного в заголовке соединения (0,14 г, выход 80%): М8 (Е81) : 501 (М+К)+ (100%).
Пример 27. 1-(1'-Аминофталазин-7'-ил)-3метил-5 -[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4ил)карбониламино]пиразол.
Получение 3-нитро-6-стирилбензамида.
Смесь 2-циано-4-нитротолуола (10 г, 6,17 ммоль), бензальдегида (6,51 г, 6,17 ммоль) и карбоната калия (20 г) в МеОН (200 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 10 мин. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды на протяжении 30 мин, после чего осаждение продукта было полным. Продукт выделяли фильтрованием и промывали последовательно 1н. НС1, водой и МеОН, затем сушили на воздухе. Получали 13,0 г бензамида (т. пл. 269,8°С), что очевидно из отсутствия поглощения нитрила в ИК и появления пиков при 3357,1, 3196,6 (-ΝΗ2) и 1648,7 см-1 (Н2ЫС(=О)-); ЬВМ8 (М-ЫО)+ т/ζ = 238.
Получение 3-амино-6-стирилбензамида.
Полученное выше нитросоединение (13 г, 48,41 ммоль) и 8пС12-Н2О (54,7 г, 240 ммоль) объединяли в Е!ОН и нагревали при температуре дефлегмации в течение 1,5 ч. Е!ОН удаляли перегонкой в вакууме, затем добавляли 30% №1ОН. Экстрагирование этой суспензии Е!ОАс с последующим промыванием органического экстракта насыщенным раствором соли, высушиванием (Мд8О4) и упариванием давало продукт анилин (13,9 г); ЬВМ8 (М+Н)+ т/ζ = 239.
Получение 3-гидразино-6-стирилбензамида.
Анилин (13 г, 54,6 ммоль), полученный выше, растворяли в конц. НС1 (90 мл) и охлаждали до 0°С. По каплям добавляли раствор NаNО2 (3,94 г) в воде (45 мл) на протяжении 10 мин и смесь для диазотирования оставляли перемешиваться при 0-5°С в течение 1 ч. После этого добавляли по каплям 8пС12-Н2О (39 г) в воде (170 мл) к холодной смеси на протяжении 30 мин, затем давали ей оттаивать до температуры окружающей среды на протяжении 3 ч. Твердый продукт выделяли фильтрованием, затем фильтровальный осадок промывали водой несколько раз и сушили на воздухе с получением гидразина, загрязненного солями 8п (II) (10,9 г).
Получение этил 3-метил-1-(3-амидо-4стирилфенил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата.
Фенилгидразин, полученный выше, (3,2 г) и этил 2№(метокси)имино-4-оксопентаноат (2,46 г, 13,18 ммоль) в АсС№ (30 мл) и АсОН (5 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли Е!ОАс, затем промывали несколько раз нас. раствором NаΗСО3 до тех пор, пока промывки не становились щелочными. Смесь упаривали и темному маслу давали стоять до завершения кристаллизации. Отвержденную массу растирали со смесью 8:2 АсСКвода, затем фильтровали и сушили на воздухе. Получали 1,38 г пиразола; т. пл. 162,6°С; ЬВМ8 (М+Н)+ т/ζ = 376.
Получение этил 3-метил-1-(3-циано-4стирилфенил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата.
Этил 3 -метил-1 -(3 -амидо-4-стирилфенил)1Н-пиразол-5-карбоксилат (8,36 г, 22,3 ммоль) в пиридине (50 мл) охлаждали до 0°С и добавляли по каплям метансульфонилхлорид (7,67 г, 66 ммоль) на протяжении 10 мин. Баню со льдом удаляли и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривали и остаток сильно перемешивали в течение 15 мин, затем фильтровали, промывали водой и сушили на воздухе. Получали 6,23 г нитрила; т. пл. 128,3°С.
Получение 3 -метил-1-(3 -циано-4-стирилфенил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты.
Этот этиловый эфир (7,17 г, 20 ммоль) в МеОН (100 мл) с 50% раствором №1ОН (10 мл) перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды. После этого времени ТСХ (2:1 Е!ОАс: гексан) показала, что весь исходный эфир был потреблен. Добавляли воду (100 мл) и раствор подкисляли (рН = 1) добавлением конц. НС1. Осажденный продукт удаляли фильтрованием, затем промывали водой и сушили на воздухе. Получали 3-метил-1-(3-циано-4-стирилфенил)-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту (5,9 г); т. пл. 225,9°С.
К 3 -метил-1 -(3-циано-4-стирилфенил)-1Нпиразол-5-карбоновой кислоте (5,6 г, 17 ммоль) в СНС13 (60 мл) и оксалилхлориде (3 мл) добавляли несколько капель ДМФ. При реакции интенсивно выделялись пузырьки и через 20 мин, когда реакция ослабевала, растворитель удаляли перегонкой в вакууме и подключали к насосу на несколько часов для удаления последних следов НС1. Полное превращение в хлорангидрид определяли ТСХ (2:1 ЕЮЛс:гексан) путем превращения небольшой пробы в этиловый эфир обработкой Е!ОН и сравнением с предварительно полученной пробой.
К этому хлорангидриду (17 ммоль) в СНС13 (100 мл) и пиридине (170 мл) добавляли
4-(2'-Ы-трет-бутилсульфамидо)фенил)анилин (5,2 г, 17,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды, затем разбавляли смесью 1:1 ЕЮАс-ВиС1 (300 мл) и промывали 1н. НС1, пока промывки не становились кислыми. Органический раствор сушили и упаривали с получением 8,12 г 3-метил-1-(3-циано-4-стирилфенил)-1Нпиразол-5-(Ы-(4-(2'-трет-бутилсульфамидо)фенил)фенил)карбоксамида; т. пл. 130,3°С; ЬВМ8 (М+№1)' т/ζ = 638,2.
Получение 3-метил-1-(3-циано-4-формилфенил)-1Н-пиразол-5-(Ы-(4-(2'-трет-бутилсульфамидо)фенил)фенил)карбоксамида.
Раствор в МеОН (200 мл) 3-метил-1-(3циано-4-стирилфенил)-1Н-пиразол-5-(Ы-(4-(2'трет-бутилсульфамидо)фенил)фенил)карбоксамида охлаждали до -78°С и насыщали током озона. Затем этот раствор продували током Ν2 в течение 10 мин и добавляли диметилсульфид (3 мл). Смеси давали нагреться до температуры окружающей среды, затем упаривали досуха. Остаток растворяли в Е1ОЛс, промывали водой (4х), сушил (Мд§О4) и упаривали. Получали
3,97 г альдегида; ЬВМ8 (М+Ыа)+ т/ζ = 564,0.
Получение примера 27.
Полученный выше карбоксамид (0,42 г, 0,78 ммоль) с гидратом гидразина (0,15 г, 3 ммоль) и АсОН (0,28 г, 4,68 ммоль) в бензоле (25 мл) нагревали при температуре дефлегмации с ловушкой Дина-Старка в течение 18 ч. Бензольный раствор охлаждали до температуры окружающей среды и промывали водой (3х) и сушили (Мд§О4) и затем упаривали. Остаток наносили на короткую колонку флэш-диоксида кремния и элюировали смесью 1:1:0,078 ЕЮАс:гексан:МеОН. Целевое производное фталазина (0,1 г) получали в смеси с 3-метил-1-(3амидо-4-(формилгидразон)фенил)-1Н-пиразол5-(Ы-(4-(2'-трет-бутилсульфамидо)фенил)фенил) карбоксамидом.
Эту смесь нагревали при температуре дефлегмации с трифторуксусной кислотой (10 мл) в течение 1 ч, затем упаривали. Смесь разделяли обратно-фазовой ВЭЖХ на колонке С18 и элюировали градиентом 20% АсСЫ:вода с 0,05% ТФУ - 100% АсС\ с 0,05% ТФУ на протяжении 30 мин. Через 9,83 мин элюировался 3метил-1 -(3-амидо-4-(формилгидразон)фенил)1Н-пиразол-5-(Ы-(4-(2'-трет-бутилсульфамидо) фенил)фенил)карбоксамид (14 мг); НВМ8 (М+Н)+ найдено: 518,1634, вычислено: 518,1610. Через 10,76 мин элюировалось целевое соединение, пример 27 (2,8 г); НВМ8 (М+Н)+ найдено: 500,1511, вычислено: 500,1505.
Пример 28. 3-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил-5-[[5-[(2'-аминосульфонил)фенил]пирид-2ил]аминокарбонил]-5-(метилсульфониламинометил)изоксазолин.
Получение 3-(3-циано-4-фторфенил)-5(азидометил)-5-(карбометокси)изоксазолина.
3-Циано-4-фторбензальдегид (5,00 г) и гидрохлорид гидроксиамина (2,90 г, 1,25 экв.) растворяли в этаноле (100 мл) и пиридине (100 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 45 мин. Растворители удаляли и коричневое масло распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд§О4 и концентрировали с получением 3-циано-4-фторбензальдегидоксима (5,03 г). С1-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 165 (М+Н, 100).
Азид натрия (10,7 г) добавляли к раствору метил (2-бромметил)акрилата (20,0 г) в ДМСО (200 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд§О4 и концентрировали с получением метил (2-азидометил)акрилата (14,1 г).
К раствору 3-циано-4-фторбензальдоксима (4,30 г) в СН2С12 (150 мл) добавляли метил (2азидометил)акрилат (4,33 г). Смесь охлаждали до 0°С на бане со льдом и затем добавляли по каплям №1ОС1 (66 мл 0,67М водного раствора) при сильном перемешивании. После этого добавления реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры (2 ч). Смесь промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученное твердое вещество очищали хроматографией на силикагеле с СН2С12, получая 3-(3-циано-4-фторфенил)-5-(азидометил)-5-(карбометокси)изоксазолин (2,45 г) в виде чистого соединения.
!Н-ЯМР (СЦС13): δ 7,97 (м, 1Н), 7,88 (м, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,87-3,46 (м, 4Н) м.д.; МН3-С1-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 321 [(М+МН4), 100].
Получение гидрохлоридной соли 3-(3циано-4-фторфенил)-5-(аминометил)-5-(карбометокси)изоксазолина.
К раствору 3-(3-циано-4-фторфенил)-5(азидометил)-5-(карбометокси)изоксазолина (2,14 г) в ТГФ (50 мл) добавляли триэтилфосфит (1,45 мл). Смесь нагревали при температуре дефлегмации в атмосфере азота в течение 5 ч. ТГФ удаляли и остаток растворяли в ЕЮАс и промывали водой и насыщенным раствором соли. Его сушили над Мд§О4 и концентрировали до желтого масла. Затем это масло растворяли в 4н. НС1 в диоксане (30 мл) и нагревали при температуре дефлегмации в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли эфир. Образовавшийся осадок фильтровали и сушили с получением 1,15 г гидрохлоридной соли.
1Н-ЯМР (ДМСО) δ 8,36 (шс, 2Н), 8,21 (м, 1Н), 8,09 (м, 1Н), 7,68 (т, 1Н), 4,02-3,80 (м, 2Н),
3,78 (с, 3Н), 3,70-3,37 (м, 2Н) м.д.: Е81-массспектр ζ (отн. интенсивность) 279,9 (М+Н, 100).
Получение 3-(3-циано-4-фторфенил)-5(метилсульфониламинометил)-5-(карбометокси) изоксазолина.
К раствору гидрохлоридной соли 3-(3циано-4-фторфенил)-5-(аминометил)-5-(карбометокси) изоксазолина (1,15 г) в СН2С12 (50 мл) добавляли триэтиламин (1,27 мл) и метансульфонилхлорид (0,31 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 1 ч. Растворитель разбавляли СН2С12 и промывали водой, 1н. водной НС1 и насыщенным водным №НСО3. Сушили над Мд§О4 и концентрировали до желтого твердого вещества (1,13 г).
Ή-ЯМР (СБС13): δ 7,92 (м, 2Н), 7,30 (т, 1Н), 4,82 (т, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,76-3,60 (м, 4Н), 3,03 (с, 3Н) м.д. Ε8I-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 377,9 (М+Н, 100).
Получение 3 -(3 -циано-4-фторфенил)-5(метилсульфониламинометил)-5-(гидроксикарбонил)изоксазолина.
К раствору 3-(3-циано-4-фторфенил)-5(метилсульфониламинометил)-5-(карбометокси) изоксазолина (1,13 г) в ТГФ (50 мл) добавляли ЬЮН (3,50 мл, 1н. водного раствора). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 1/2 ч. Растворитель удаляли, полученный продукт разбавляли водой и подкисляли концентрированной НС1. Затем его экстрагировали ΕίΟΛο и органический раствор сушили над Мд8О4 и концентрировали до светло-желтой пены (0,98 г).
Ή-ЯМР (ДМСО-бе) δ 8,17 (м, 2Н), 7,56 (т, 1Н), 3,98-3,79 (м, 2Н), 3,69 (шс, 2Н), 3,01 (с, 3Н) м.д.; Ε8I-масс-спектр ζ (отн. интенсивность)
339,8 (М-Н, 100).
Получение 3 -(3 -циано-4-фторфенил-5-[[5[(2'-трет-бутиламиносульфонил)фенил]пирид-2ил] аминокарбонил]-5-(метилсульфониламинометил)изоксазолина.
К раствору 3-(3-циано-4-фторфенил)-5(метилсульфониламинометил)-5-(гидроксикарбонил) изоксазолина (0,33 г) в СН/Ν (15 мл) добавляли оксалилхлорид (0,22 мл) с последующим добавлением нескольких капель ДМФ. Смесь нагревали при температуре дефлегмации в атмосфере Ν2 в течение 1 ч. Растворитель удаляли, добавляли толуол и затем удаляли его досуха. Полученное твердое вещество сушили в вакууме. Затем его растворяли в СН2С12 (20 мл) и добавляли [2-(трет-бутиламиносульфонил) фенил]-2-аминопиридин (0,30 г) и затем ОМАР (0,30 г). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 16 ч. Ее разбавляли СН2С12 и промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали. Полученное твердое вещество очищали хроматографией на силикагеле со смесью 1:1 БЮАс/СНгСЦ с получением 0,11 г целевого продукта.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 9,43 (с, 1Н), 8,40 (д, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,17 (дд, 1Н), 7,98-7,83 (м, 3Н), 7,62-7,50 (м, 2Н), 7,35-7,24 (м, 2Н), 5,81 (т, 1Н), 4,06 (с, 1Н), 3,82 (м, 4Н), 3,02 (с, 3Н), 1,07 (с, 9Н) м.д.; Ε8I-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 629,0 (М+Н, 100).
Получение 3 -(3 '-аминобензизоксазол-5'ил)-5-[[5-[(2'-аминосульфонил)фенил]пирид-2ил]аминокарбонил]-5-(метилсульфониламинометил)изоксазолина.
К раствору оксима ацетона (28,0 мг) в ДМФ (2 мл) добавляли трет-бутоксид калия (1,0 М в ТГФ, 0,44 мл) через шприц. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, добавляли раствор 3-(3-циано-4фторфенил)-5-[[5-[(2'-трет-бутиламиносульфонил)фенил]пирид-2-ил]аминокарбонил]-5(метилсульфониламинометил) изоксазолина (0,16 г) в ДМФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли водный ΝΉ4Ο для гашения реакционного раствора. Смесь выливали в воду и экстрагировали ΕΐΟАс. Органический раствор промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали до масла.
Это масло растворяли в этаноле (8 мл) и метаноле (2 мл). Добавляли водную НС1 (18%, 2 мл). Смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. Растворители удаляли и остаток растворяли в СН3С№ и очищали ВЭЖХ (колонка С18 с обращенной фазой, элюировали 0,05% ТФУ в смеси Н2О/СН3СЦ) с получением 50 мг белого твердого вещества в виде соли ТФУ. Ε8I-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 641,9 (М+Н, 100).
Это твердое вещество нагревали при температуре дефлегмации с 5 мл ТФУ в атмосфере Ν2 в течение 1/2 ч. Растворители удаляли и остаток растворяли в №^Ν и очищали ВЭЖХ (колонка С18 с обращенной фазой, элюировали 0,05% ТФУ в смеси Н2О/СН3СЦ) с получением 31 мг белого твердого вещества в виде соли ТФУ.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,43 (с, 1Н), 8,40 (д, 1Н), 9,82 (с, 1Н), 8,34 (д, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,128,02 (м, 2Н), 7,95-7,84 (м, 2Н), 7,70-7,51 (м, 2Н),
7,38 (м, 2Н), 3,98-3,50 (м, 4Н), 2,98 (с, 3Н) м.д.; Ε8I-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 585,8 (М+Н, 100).
Пример 29. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-3-трифторметил-5-[(2-фтор-4-морфолинофенил)аминокарбонил]пиразол.
Получение 2-фтор-4-морфолиноанилина.
Раствор 2,4-дифторнитробензола (10,0 мл) и морфолина (17,4 мл) в ТГФ (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 2 ч. Растворитель удаляли и остаток распределяли между ΕΌΑο и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали. Полученное твердое вещество очищали хроматографией на силикагеле с 20-50% РЮАе в гексане с получением 18,1 г 4-фтор-2-морфолинонитробензола и 1,81 г 2-фтор-4-морфолинонитробензола. Ε8I-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 227,1 (М+Н, 100).
2-Фтор-4-морфолинонитробензол (1,80 г) растворяли в метаноле (100 мл) и добавляли 10% Рб/С (94 мг). Смесь помещали в гидрогенизатор (45 р§1=310264,06 Па) на 2,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали с получением 1,51 г твердого вещества.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 6,76-6,54 (м, 3Η), 3,84 (т, 4Н), 3,45 (шс, 2Н), 3,02 (т, 4Н) м.д. ΕδΙ-массспектр ζ (отн. интенсивность) 197,1 (М+Н, 100).
Получение 1-(3'-аминобензизоксазол-5'ил)-3-трифторметил-5-[(2-фтор-4-морфолинофенил)аминокарбонил]пиразола.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-циано-4-фторфенил)-3-трифторметил-
5-пиразолкарбоновой кислоты и 2-фтор-4морфолиноанилина в виде соли ТФУ согласно процедурам, описанным в примере 26.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ 9,39 (с, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 7,77-7,48 (м, 4Н), 6,81-6,75 (м, 2Н), 3,77 (т, 4Н), 3,15 (т, 4Н) м.д. ΕδΙ-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 491,2 (М+Н, 100).
Пример 30. 1-(3'-Аминобензизоксазол-3'ил)-3-трифторметил-5-[[4-(2'-изопропилимидазол-1'-ил)фенил]аминокарбонил]пиразол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом в виде соли ТФУ.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ 10,03 (с, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 8,00 (д, 2Н), 7,79-7,56 (м, 7Н), 3,28 (м, 1Н), 1,39 (д, 6Н) м.д. ΕδΙ-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 496,3 (М+Н, 100).
Пример 31. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-3-трифторметил-5-[[4-(2'-этилимидазол-1'ил)фенил]аминокарбонил]пиразол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом в виде соли ТФУ.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ 10,48 (с, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 8,00 (д, 2Н), 7,79-7,56 (м, 7Н), 3,00 (к, 2Н), 1,29 (т, 3Н) м.д. ΕδΙ-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 482,2 (М+Н, 100).
Пример 32. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-3-трифторметил-5-[[4-[(2'-диметиламинометил)имидазол-1'-ил]фенил]аминокарбонил] пиразол.
Получение 4-[(2'-диметиламинометил)имидазол-1'-ил]анилина.
К раствору 4-фторнитробензола (7,87 г) и 2-имидазолкарбоксальдегида (5,90 г) в ДМФ (60 мл) добавляли К2СО3 (9,26 г). Смесь нагревали при 80°С в атмосфере Ν2 в течение 16 ч. Смесь выливали в воду и осадок фильтровали с получением 6,70 г желтого твердого вещества. Затем фильтрат экстрагировали ΕΐОАс и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд§О4 и концентрировали до желтого твердого вещества (5,40 г). Обе партии идентифицировали как 4-[(2'-карбоксальдегид) имидазол-1'-ил]нитробензол. Ε8Ι-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 218 (М+Н, 100).
Смесь 4-[(2'-карбоксальдегид)имидазол-1'ил] нитробензола (3,00 г) и диметиламина (32 мл 40% водного раствора) в метаноле (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 1/2 ч. Добавляли порциями NаВΗ4 (1,56 г). После завершения добавления реакционную смесь нагревали при 56°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор соли, затем ее экстрагировали
СН2С12. Органический раствор промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд§О4 и концентрировали с получением 1,96 г 4-[(2'диметиламинометил)имидазол-1'-ил]нитробензола. ΕδΙ-масс-спектр ζ (отн. интенсивность)
247,2 (М+Н, 100).
4-[(2'-Диметиламинометил)имидазол-1'-ил] нитробензол (1,96 г) растворяли в метаноле (100 мл) и добавляли 10% Ра/С (0,20 г). Смесь помещали в гидрогенизатор (30 рф = 206842,71 Па) на 12 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали. Затем его очищали хроматографией на силикагеле с 20% метанолом в СН2С12 с получением 1,30 г 4-[(2'-диметиламинометил) имидазол-1'-ил]анилина.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 7,25 (дд, 2Н), 7,03 (д, 2Н), 6,72 (д, 2Н), 3,82 (шс, 2Н), 3,36 (с, 2Н), 2,24 (с, 6Н) м.д. ΕδΙ-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 217,2 (М+Н, 100).
Получение 1-(3'-аминобензизоксазол-5'ил)-3-трифторметил-5-[[4-[(2'-диметиламинометил)имидазол-1'-ил]фенил]аминокарбонил] пиразола.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-циано-4-фторфенил)-3-трифторметил5-пиразолкарбоновой кислоты и 4-[(2'-диметиламинометил)имидазол-1'-ил]анилина в виде соли ТФУ согласно процедурам, описанным в примере 26.
Ή-ЯМР (ацетон-а6) δ 10,39 (с, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 7,93 (д, 2Н), 7,76 (м, 1Н), 7,56 (м, 5Н), 7,36 (д, 1Н), 4,59 (с, 2Н), 3,00 (с, 6Н) м.д. ΕδΙ-массспектр ζ (отн. интенсивность) 511,2 (М+Н, 100).
Пример 33. 1-(3'-Аминобензизоксазол-6'ил)-3-трифторметил-5-[[4-[(2'-метоксиметил) имидазол-1'-ил]фенил]аминокарбонил]пиразол.
Получение 4-[(2'-метоксиметил)имидазол1'-ил]анилина.
4- [(2'-Карбоксальдегид)имидазо л-1'-ил] нитробензол (3,00 г) растворяли в метаноле (50 мл). Порциями добавляли NаΒΗ4 (1,56 г). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 12 ч.
Метанол удаляли и добавляли воду. Образовавшийся осадок фильтровали и сушили с получением 1,90 г 4-[(2'-гидроксиметил)имидазол-1 '-ил] нитробензола.
Ή-ЯМР (ДМСО-ае) δ 8,39 (д, 2Н), 7,91 (д, 2Н), 7,58 (с, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 5,60 (т, 1Н), 4,48 (д, 2Н). АР-масс-спектр ζ (отн. интенсивность)
220,1 (М+Н, 100).
4-[(2'-Гидроксиметил)имидазол-1'-ил]нитробензол (1,70 г) растворяли в СН2С12. Добавляли триэтиламин (1,62 мл) и затем метансульфонилхлорид (0,76 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере №1 в течение 2,5 ч. Растворитель удаляли. Осадок растворяли в метаноле (100 мл) и добавляли №ОМе (10 мл 20% раствора в метаноле). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 12 ч. Растворитель удаляли. Остаток распределяли между водой и СН2С12. Органический раствор промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали с получением 1,60 г 4-[(2'метоксиметил)имидазол-1'-ил] нитробензола.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 8,39 (д, 2Н), 7,72 (д, 2Н), 7,20 (с, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 3,42 (с, 3Н). Ε8Σмасс-спектр ζ (отн. интенсивность) 234,1 (М+Н, 100).
4-[(2'-Метоксиметил)имидазол-1'-ил]нитробензол (1,78 г) растворяли в метаноле (100 мл) и добавляли 10% Рб/С (0,20 г). Смесь помещали в гидрогенизатор (40 ρκί = 275790,28 Па) на 20 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали. Затем его очищали хроматографией на силикагеле с 5% метанолом в СН2С12 с получением 0,67 г 4-[(2'-метоксиметил)имидазол-1'-ил]анилина.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 7,18 (д, 2Н), 7,06 (д, 2Н), 6,71 (д, 2Н), 4,36 (с, 2Н), 3,96 (шс, 2Н), 3,35 (с, 3Н) м.д. Е8I-масс-спектр ζ (отн., интенсивность) 204,2 (М+Н, 100).
Получение 1 -(3 '-аминобензизоксазол-5'ил)-3-трифторметил-5-[[4-[(2'-метоксиметил) имидазол-1'-ил] фенил] аминокарбонил]пиразола.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-циано-4-фторфенил)-3-трифторметил5-пиразолкарбоновой кислоты и 4-[(2'-метоксиметил)имидазол-1'-ил]анилина в виде соли ТФУ согласно процедурам, описанным в пример 25.
Ή-ЯМР (ацетон-б6) δ 10,39 (с, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,97 (д, 2Н), 7,76 (м, 2Н), 7,69 (м, 3Н), 7,57 (м, 2Н), 4,75 (с, 2Н), 3,36 (с, 3Н) м.д. Е8Ьмассспектр ζ (отн. интенсивность) 498,2 (М+Н, 100).
Пример 34. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-3-трифторметил-5-[[4-[(2'-диметиламинометил)имидазол-1'-ил]-2-фторфенил]аминокарбонил]пиразол.
Получение 4-[(2'-диметиламинометил)имидазол-1'-ил]-2-фторанилина.
2-Имидазолкарбоксальдегид (1,00 г) и диметиламин (10 мл 40% водного раствора) в метаноле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 1/2 ч. Порциями добавляли NаΒН4 (1,18 г). После завершения добавления реакционную смесь нагревали при 56°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор соли и затем экстрагировали СН2С12. Органический раствор промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали до 2-(диметиламинометил)имидазола в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СБС13) δ 6,97 (с, 2Н), 3,61 (с, 2Н),
2,28 (с, 6Н) м.д.
Полученное масло растворяли в ДМФ (10 мл) и добавляли КО-1-Ви (10,5 мл 1М раствора в ТГФ). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 1/2 ч. Затем ее добавляли по каплям к раствору 2,4дифторнитробензола (1,14 мл) в ДМФ (10 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 2 ч. Смесь выливали в воду и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали до желтого масла. Полученный продукт очищали хроматографией на силикагеле с ЕЮАс, получая 1,11 г смеси 1:5 2-фтор-
4- [(2'-диметиламинометил)имидазол-1'-ил] нитробензола и 4-фтор-2-[(2'-диметиламинометил) имидазол-1'-ил] нитробензола. Е8I-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 265,2 (М+Н, 100).
Полученную выше смесь растворяли в метаноле (100 мл) и добавляли 10% Рб/С (0,15 г). Смесь помещали в гидрогенизатор (40 ρκί = 275790,28 Па) на 8 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали. Затем два региоизомера разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка С18 с обращенной фазой, элюирование 0,05% ТФУ в смеси Н2О/СН3СЦ) с получением 80 мг 4-[(2'-диметиламинометил)имидазол-1'ил]-2-фторанилина и 0,48 г 2-[(2'-диметиламинометил)имидазол-1'-ил]-4-фторанилина. Е8I-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 235,2 (М+Н, 100).
Получение 1-(3'-аминобензизоксазол-5'ил)-3-трифторметил-5-[[4-[(2'-диметиламинометил)имидазол-1'-ил]-2-фторфенил]аминокарбонил] пиразола.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-циано-4-фторфенил)-3-трифторметил-
5- пиразолкарбоновой кислоты и 4-[(2'-диметиламинометил)имидазол-1'-ил]-2-фторанилина в виде соли ТФУ согласно процедурам, описанным в примере 26.
Ή-ЯМР (ацетон-б6) δ 9,95 (с, 1Н), 8,20-8,09 (м, 2Н), 7,78 (м, 1Н), 7,59 (м, 4Н), 7,44 (д, 1Н),
7,36 (д, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 3,05 (с, 6Н) м.д. Е8Ь масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 529,2 (М+Н, 100).
Пример 35. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-3-трифторметил-5-[[2-метокси-4-(2'-метилимидазол-1'-ил)фенил]аминокарбонил]пиразол.
Получение 2-метокси-4-(2'-метилимидазол-1'-ил)анилина.
Раствор 5-фтор-2-нитрофенола (2,03 г) и 2метилимидазола (2,14 г) в Ο4ΉΝ (50 мл) перемешивали при нагревании при температуре дефлегмации в атмосфере Ν2 в течение 16 ч. Растворитель удаляли и остаток очищали хроматографией на силикагеле с 0-10% МеОН в СН2С12, получая 2,21 г 5-(2'-метилимидазол-1'-ил)-2нитрофенола. Е8Ьмасс-спектр ζ (отн. интенсивность) 220,1 (М+Н, 100).
5-(2'-Метилимидазол-1'-ил)-2-нитрофенол (1,16 г) растворяли в ДМФ (30 мл). К этому раствору добавляли К2СО3 (0,92 г) и иодметан (0,33 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 6 ч. Реакционную смесь выливали в 100 мл воды и экстрагировали ЕЮАс (4 х 50 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали с получением 0,25 г 2-метокси-4-(2'-метилимидазол-1'-ил) нитробензола. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 234,2 (М+Н, 100).
2-Метокси-4-(2'-метилимидазол-1'-ил) нитробензол (0,25 г) растворяли в метаноле (20 мл) и добавляли 10% Рб/С (29,3 мг). Смесь помещали в гидрогенизатор (40 ρκί = 275790,28 Па) на 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали с получением 0,27 г указанного в заголовке соединения.
’Η-ЯМР (СПС1З) δ 2,32 (с, ЗН, СНЗ), З,86 (С, ЗН, ОСНЗ), З,95 (шс, 2Η, ΝΗ2), 6,68 (т, 1Η, 6=1,8 Гц, ароматический Η), 6,72 (м, 2Η, ароматический Η), 6,95 (д, 1Η, 1=1,4 Гц, Η имидазола), 6,99 (д, 1Η, 1=1,1 Гц, Η имидазола) м.д. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность)
204,2 (М+Н, 100).
Получение 1 -(З '-аминобензизоксазол-5'ил)-З-трифторметил-5-[[2-метокси-4-(2'-метилимидазол-1'-ил)фенил]аминокарбонил]пиразола.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(З-циано-4-фторфенил)-З-трифторметил5-пиразолкарбоновой кислоты и 2-метокси-4(2'-метилимидазол-1'-ил)анилина в виде соли ТФУ согласно процедурам, описанным в примере 26.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ 2,53 (с, ЗН, СНЗ), 3,82 (с, ЗН, ОСНЗ), 7,17 (дд, 1Η, 1=10,0 Гц, 1=1,5 Гц, ароматический Η), 7,З5 (д, 1Η, 6=1,4. ароматический Η), 7,58 (д, 1Η, 1=8,8, ароматический Η), 7,60 (с, 1Η, Η пиразола), 7,65 (д, 1Η, 1=1,5, ароматический Η), 7,76 (д, 1Η, 1=1,8, Η имидазола), 7,87 (д, 1Η, 1=1,8, Η имидазола), 7,90 (шс, 1Η, ΝΗ), 8,11 (д, 1Η, 1=1,4, ароматический Η), 10,15 (шс, 1Η, СЕЗСО2Н) м.д. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 498,З (М+Н, 100).
Пример З6. 1-(З'-Аминобензизоксазол-5'ил)-З-трифторметил-5-[[4-(2'-изопропилимидазол-1 '-ил)-2-фторфенил]аминокарбонил] пиразол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом в виде соли ТФУ.
’Η-ЯМР (ацетон-б6) δ 10,02 (с, 1Η), 8,28 (т, 1Η), 8,11 (д, 1Η), 7,82-7,56 (м, 7Η), З,ЗЗ (м, 1Η), 1,40 (д , 6Η) м.д. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 514,2 (М+Н, 100).
Пример З7. 1-(З'-Аминобензизоксазол-5'ил)-З-трифторметил-5-[[4-(2'-этилимидазол-1'ил)-2-фторфенил] аминокарбонил] пиразол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом в виде соли ТФУ.
’Η-ЯМР (ацетон-б6) δ 9,99 (с, 1Η), 8,27 (т, 1Η), 8,10 (д, 1Η), 7,80-7,57 (м, 7Η), З,04 (к, 1Η), 1,З0 (т, ЗН) м.д. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 500,2 (М+Н, 100).
Пример З8. 1-(З'-Аминобензизоксазол-5'ил)-З -этил-5-[[4-(2'-этилимидазол-1'-ил)-2фторфенил]аминокарбонил]пиразол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом в виде соли ТФУ.
!Н-ЯМР (ацетон-б6) δ 9,6З (с, 1Η), 8,28 (т, 1Η), 7,98 (д, 1Η), 7,72-7,48 (м, 6Η), 7,0З (с, 1Η), З,04 (к, 2Η), 2,73 (к, 2Η), 1,З1 (тт, 6Η) м.д. Е81масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 460,2 (М+Н, 100).
Пример З9. 1-(З'-Аминобензизоксазол-5'ил)-З-этил-5-[[4-[(2'-метоксиметил)имидазол-1'ил]фенил]аминокарбонил]пиразол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом в виде соли ТФУ.
!Н-ЯМР (ДМСО) δ 10,82 (с, 1Η), 8,02-7,75 (м, 5Η), 7,62-7,48 (м, 4Η), 7,04 (с, 1Η), 4,59 (с, 2Η), З,З0 (с,3Н) м.д. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 458,З (М+Н, 100).
Пример 40. 1-(З'-Аминобензизоксазол-5'ил)-З-этил-5-[[4-[(2'-диметиламинометил)имидазол-1'-ил]фенил]аминокарбонил]пиразол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом в виде соли ТФУ.
!Н-ЯМР (СИЮ) δ 7,89 (д, 1Η), 7,82 (д, 2Η), 7,58 (дд, 2Η), 7,50-7,48 (м, ЗН), 7,28 (д, 5Η), 6,96 (с, 1Η), 4,З5 (с, 2Η), 2,81 (с, 6Η), 2,78 (к, 2Η), 1,З7 (т, ЗН) м.д. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 471,З (М+Н, 100).
Пример 41. 1-(З'-Аминобензизоксазол-5'ил)-З-этил-5-[[4-[(2'-метил)бензимидазол-1'ил]фенил]аминокарбонил]пиразол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом в виде соли ТФУ.
1 Н-ЯМР (ацетон-б6) δ 10,10 (с, 1Η), 8,09 (д, 2Η), 7,99 (д, 1Η), 7,9З (д, 1Η), 7,76-7,67 (м, ЗН), 7,57-7,30 (м, 5Η), 7,00 (с, 1Η), 2,76 (к, 2Η), 1,З1 (т, ЗН) м.д. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 478,2 (М+Н, 100).
Пример 42. 1-(З'-Аминобензизоксазол-5'ил)-З -этил-5-[(2'-этилимидазол-1'-илфенил) аминокарбонил]пиразол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом в виде соли ТФУ.
1 Н-ЯМР (ацетон-б6) δ 10,10 (с, 1Η), 7,98 (м, ЗН), 7,64 (м, 5Η), 7,50 (д, 1Η), 6,98 (с, 1Η), 3,02 (к, 2Η), 2,75 (к, 2Η), 1,З0 (тт, 6Η) м.д. Е81-массспектр ζ (отн. интенсивность) 442,2 (М+Н, 100).
Пример 4З. 1-(З'-Аминобензизоксазол-5'ил)-З-этил-5-[[4-(2'-этилимидазол-1'-ил)-2,5дифторфенил]аминокарбонил]пиразол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом в виде соли ТФУ.
1 Н-ЯМР (ацетон-б6) δ 9,80 (с, 1Η), 8,30-8,24 (м, 1Η), 7,99 (д, 1Η), 7,85-7,63 (м, 4Η), 7,51 (д, 1Η), 7,06 (с, 1Η), 4,40 (шс, 2Η), 2,70 (к, 2Η), 2,68 (с, ЗН), 1,26 (т, ЗН) м.д. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 464,2 (М+Н, 100).
Пример 44. 1-(З'-Аминобензизоксазол-5'ил)-З-этил-5-[(2-фтор-4-морфолинофенил)аминокарбонил]пиразол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом в виде соли ТФУ.
Ή-ЯМР (ацетон-б6) δ 9,08 (с, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,64 (м, 2Н), 7,47 (д, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 6,78 (м, 2Н), 4,07 (шс, 2Н), 3,77 (т, 4Н), 3,14 (т, 4Н),
2.70 (к, 2Н), 1,28 (т, 3Н) м.д. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 451,2 (М+Н, 100).
Пример 45. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-3 -этил-5-[(2'-изопропилимидазол-1'-илфенил)аминокарбонил]пиразол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом в виде соли ТФУ.
Ή-ЯМР (ацетон-б6) δ 10,15 (с, 1Н), 7,98 (м, 3Н), 7,70-7,59 (м, 5Н), 7,48 (д, 1Н), 6,99 (с, 1Н),
3,26 (м, 1Н), 2,74 (к, 2Н), 1,39 (д, 6Н), 1,30 (т, 3Н) м.д. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность)
456,3 (М+Н, 100).
Пример 46. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-3 -этил-5 -[[4-(2'-метилимидазол-1'-ил)-2фторфенил]аминокарбонил]пиразол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом в виде соли ТФУ.
Ή-ЯМР (ацетон-б6) δ 9,67 (с, 1Н), 8,25 (т, 1Н), 7,98 (дд, 1Н), 7,71-7,48 (м, 6Н), 7,04 (с, 1Н), 2,72 (к, 2Н), 2,69 (с, 3Н), 1,31 (т, 3Н) м.д. Е81масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 446,2 (М+Н, 100).
Пример 47. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-3-этил-5-[(2'-аминосульфонил-3-амино[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом в виде соли ТФУ.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,02 (с, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,58 (м, 3Н), 7,49 (т, 1Н), 7,26 (тт, 2Н), 7,17 (с, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 2,71 (к, 2Н), 1,28 (т, 3Н) м.д. Е81масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 540,2 (М+№, 100).
Пример 48. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-3-этил-5-[(2'-аминосульфонил-3-нитро[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом в виде соли ТФУ.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,91 (с, 1Н), 8,01 (м, 1Н), 7,92 (м, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,62 (м, 2Н), 7,47 (м, 4Н), 7,36 (м, 2Н), 7,04 (с, 1Н), 6,50 (шс, 2Н),
2.71 (к, 2Н), 1,25 (т, 3Н) м.д. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 548,2 (М+Н, 100).
Пример 49. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-3-этил-5-[[4-(2'-метилимидазол-1'-ил)фенил] аминокарбонил]пиразол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом в виде соли ТФУ.
Ή-ЯМР (ацетон-б6) δ 10,13 (с, 1Н), 8,007,95 (м, 3Н), 7,68-7,61 (м, 5Н), 7,48 (д, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 2,74 (к, 2Н), 2,67 (с, 3Н), 1,29 (т, 3Н) м.д. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 428,2 (М+Н, 100).
Пример 50. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-3-этил-5-[[2-диметил-4-Щ-пирролидинокарбонил)фенил]аминокарбонил]пиразол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом в виде соли ТФУ.
Ή-ЯМР (ацетон-б6) δ 9,31 (шс, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,72 (дд, 1Н), 7,51 (м, 2Н),
7,36 (д, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 4,70 (шс, 2Н), 3,53 (шс, 4Н), 2,73 (к, 2Н), 2,62 (с, 6Н), 1,92 (шс, 4Н), 1,30 (т, 3Н) м.д. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 488,0 (М+Н, 100).
Пример 51. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-3-этил-5-[[2-пирролидино-4-Щ-пирролидинокарбонил)фенил]аминокарбонил]пиразол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом в виде соли ТФУ.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,90 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,46 (м, 2Н), 7,18 (д, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 6,83 (м, 2Н), 3,38 (м, 4Н), 3,19 (шс, 4Н), 2,64 (к, 2Н),
1,78 (м, 8Н), 1,24 (т, 3Н) м.д. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 513,9 (М+Н, 100).
Пример 52. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-3-этил-5-[[2-фтор-4-Щ-пирролидинокарбонил)фенил]аминокарбонил]пиразол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом в виде соли ТФУ.
Ή-ЯМР (СПС13) δ 8,35 (м, 1Н), 8,06 (м, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,25 (м, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 4,64 (шс, 2Н), 3,61 (т, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 2,76 (к, 2Н), 1,90 (м, 4Н), 1,28 (т, 3Н) м.д. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 463,0 (М+Н, 100).
Пример 53. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-3 -этил-5-[(2'-аминосульфонил-3-фтор-[1,1']бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом в виде соли ТФУ.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,32 (с, 1Н), 8,01-
7,94 (м, 2Н), 7,63-7,44 (м, 5Н), 7,40-7,23 (м, 4Н),
7,15 (дд, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 2,67 (к, 2Н), 1,25 (т, 3Н) м.д. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность)
542,9 (М+№, 100).
Пример 54. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-3-этил-5-[[5-[(2'-метилсульфонил)фенил] пиримид-2-ил]аминокарбонил]пиразол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом в виде соли ТФУ.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 11,34 (с, 1Н), 8,68 (с, 2Н), 8,13 (дд, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,80 (м, 2Н), 7,64 (м, 2Н), 7,10 (с, 1Н), 3,05 (с, 3Н), 2,70 (к, 2Н), 1,29 (т, 3Н) м.д. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 525,9 (М+№, 100).
Пример 55. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-3-этил-5-[[(2'-метилсульфонил)-3-фтор[1,1'] -бифен-4-ил]аминокарбонил] пиразол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом в виде соли ТФУ.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,33 (с, 1Н), 8,07 (д,
1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,78-7,61 (м, 3Н), 7,55-7,47 (м,
2Н), 7,41 (д, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 2,90 (с, 3Н), 2,70 (к, 2Н), 1,28 (т, 3Н) м.д. Е81-массспектр ζ (отн. интенсивность) 541,9 (М+Νη.
100).
Пример 56. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-3-этил-5-[[5-[(2'-аминосульфонил)фенил] пирид-2-ил]аминокарбонил]пиразол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом в виде соли ТФУ.
Ή-ЯМР (СО3ОО) δ 8,51 (дд, 1Н), 8,36 (д, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,70 (м, 3Н), 7,48 (м, 2Н), 7,32 (с, 1Н), 2,83 (к, 2Н), 1,39 (т, 3Н) м.д. Ε8I-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 502,0 (М-Н, 100).
Пример 57. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-5-[ [(2'-метилсульфонил)-3-фтор-[1,1']бифен-4-ил]аминокарбонил]тетразол.
Получение этил 1-(3-циано-4-фторфенил)5-тетразолкарбоксилата.
К суспензии 2-фтор-5-нитробензолнитрила (5,20 г) в этаноле (150 мл) добавляли 5% Рб/С (1,00 г). Реакционную смесь помещали в гидрогенизатор (50 рк1 = 344737,85 Па) на 10 мин. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат упаривали с получением 4,25 г 5амино-2-фторбензонитрила. 'Н-ЯМР (СЭС13) δ 3,75 (шс, 2Н, ΝΉ2), 6,83 (м, 2Н, ароматический Н), 6,99 (м, 1Н, ароматический Н). ОС-массспектр ζ (отн. интенсивность) 137 (М+Н, 100).
К раствору 5-амино-2-фторбензонитрила (3,75 г) и Ε!3Ν (4,22 мл) в СН2С12 (100 мл) добавляли этилоксалилхлорид (3,08 мл) по каплям на протяжении 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 1,5 ч. Реакционную смесь промывали водой (2 х 50 мл) и насыщенным раствором соли (1 х 50 мл), фильтровали через разделяющую фазы бумагу и упаривали. Остаток растворяли в 20 мл СН2С12 и добавляли 100 мл гексана. Раствору давали стоять при комнатной температуре в течение двух суток. Осадок фильтровали, промывали гексаном и сушили в вакууме с получением 5,43 г сложного этилового эфира 1-(3-циано-4-фторфенил)оксоуксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СПС13) δ 1,44 (т, 3Н, 1=7,2 Гц, ОСН2СН3), 4,44 (к, 2Н, 1=7,0 Гц, ОСН2СН3), 7,26 (т, 1Н, 1=3,8 Гц, ароматический Н), 7,82 (м, 1Н, ароматический Н), 8,04 (м, 1Н, ароматический Н), 8,97 (шс, 1Н, ΝΉ). ОС!-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 237,1 (М+Н, 6,6), 254,0 (Μ+Ν^ 100).
Раствор трифенилфосфина (10,89 г) в СС14 (100 мл) перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Добавляли сложный этиловый эфир 1-(3циано-4-фторфенил)оксоуксусной кислоты (4,86 г) в СС14 (50 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре дефлегмации в атмосфере Ν2 в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и осадок отфильтровывали. Фильтрат упаривали и растворяли в СН3С№ (200 мл). Добавляли азид натрия (1,34 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 16 ч. Растворитель выпаривали и оста ток поглощали в Е!ОАс (100 мл). Органический раствор промывали водой (2 х 50 мл) и насыщенным раствором соли (1 х 50 мл), сушили над Мд8О4 и упаривали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя СН2С12, с получением 1,85 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СПС13) δ 1,44 (т, 3Н, 1=7,1 Гц, ОСН2СН3), 4,50 (к, 2Н, 1=7,1 Гц, ОСН2СН3), 7,47 (т, 1Н, 1=3,8 Гц, ароматический Н), 7,81 (м, 1Н, ароматический Н), 7,87 (м, 1Н, ароматический Н).
Получение 1-(3'-аминобензизоксазол-5'ил)-5 -[ [(2'-метилсульфонил)-3-фтор-[1,1']бифен-4-ил]аминокарбонил]тетразола.
К раствору [(2'-метиламиносульфонил)-3фтор-[1,1']-бифен-4-ил]амина (0,23 г) в безводном СН2С12 (15 мл) добавляли триметилалюминий (1,60 мл, 2М в гептане). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 15 мин. Добавляли раствор этил 1-(3-циано-4-фторфенил)-5-тетразолкарбоксилата (0,20 г) в безводном СН2С12 (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 16 ч. Реакцию гасили 5 мл 1н. НС1 и разбавляли СН2С12 (30 мл). Органический раствор промывали водой (2 х 25 мл) и насыщенным раствором соли (1 х 25 мл), фильтровали через разделяющую фазы бумагу и упаривали с получением 0,21 г 1-(3'-циано-4'-фторфенил)-5 -[ [(2'-метилсульфонил)-3-фтор-[1,1']бифен-4-ил]аминокарбонил]тетразола. Е8Г масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 479,1 (М-Н, 100).
К раствору оксима ацетона (59,3 мг) в 5 мл безводного ДМФ добавляли трет-бутоксид калия (1,20 мл, 1 М в ТГФ) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 15 мин. Добавляли раствор 1-(3'-циано4'-фторфенил)-5-[[(2'-метилсульфонил)-3-фтор[1,1'] -бифен-4-ил]аминокарбонил]тетразола (0,19 г) в 10 мл безводного ДМФ и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 16 ч. Реакцию гасили насыщенным водным ИН4С1, выливали в 50 мл воды и экстрагировали Е!ОАс (3 х 50 мл). Объединенный органический раствор промывали водой (2 х 25 мл) и насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и упаривали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 2% МеОН в СН2С12, с получением 0,11 г белого твердого вещества. К суспензии этого твердого вещества (0,10 г) в 10 мл Е!ОН добавляли 4 мл 18% водной НС1. Раствор перемешивали при 80°С в атмосфере Ν2 в течение 1 ч и сушили в вакууме с получением 71,7 мг 1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-5-[[(2'метилсульфонил)-3 -фтор-[1,1'] -бифен-4-ил] аминокарбонил] тетразола.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ 2,9З (с, ЗН, СНЗ),
6,66 (шс, 2Н, ЯН2), 7,25 (д, 1Н, 1=9, 8 Гц, ароматический Н), 7,41 (т, 2Н, 1=8,0 Гц, ароматический Н), 7,70 (м, ЗН, ароматический Н), 7,77 (т, 1Н, 1=6,2 Гц, ароматический Н), 7,89 (д, 1Н, 1=9,0 Гц, ароматический Н), 8,09 (д, 1Н, 1=6,6 Гц, ароматический Н), 8,20 (с, 1Н, ароматический Н), 11,26 (с, 1Н, N4). Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 492,1 (М-Н, 100).
1-(З'-Аминобензизоксазол-5'-ил)-5-[[(2'метилсульфонил)-З -фтор-[1,1'] -бифен-4-ил] аминокарбонил]тетразол (58,2 мг) растворяли в 20 мл МеОН и добавляли раствор метансульфоновой кислоты (1,18 мл, 0,1М в ТГФ). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 2 ч и упаривали. Остаток растворяли в воде и упаривали с получением 55,6 мг указанного в заголовке соединения в виде мезилатной соли.
Ή-ЯМР (ДМСО-ае) δ 2,З7 (с, ЗН, СНЗ8ОЗН), 2,9З (с, ЗН, СНЗ), 7,26 (д, 1Н, 1=7,6 Гц, ароматический Н), 7,40 (д, 1Н, 1=9,2 Гц, ароматический Н), 7,42 (д, 1Н, 1=11,1 Гц, ароматический Н), 7,72 (м, ЗН, ароматический Н), 7,78 (м, 1Н, ароматический Н), 7,89 (дд, 1Н, 1=9,0 Гц, 1=2,0 Гц, ароматический Н), 8,10 (д, 1Н, 1=7,9 Гц, ароматический Н), 8,21 (д, 1Н, 1=1,9 Гц, ароматический Н), 11,27 (с, 1Н, СНЗ8ОЗН). АРС1-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 494,1 (М+Н, 100). НКМ8 (р-ТОР) вычисл. 494,104677, набл. 494,105900.
Пример 58. 1-(З'-Аминобензизоксазол-5'ил)-5-[[4-(2'-метилимидазол-1'-ил)фенил]аминокарбонил]тетразол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом в виде соли ТФУ.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ 6,65 (шс, 2Н, ЫН2), 7,62 (д, 2Н, 1=9,1 Гц, ароматический Н), 7,70 (д, 1Н, 1=8,8 Гц, ароматический Н), 7,75 (д, 1Н, 1=2,2 Гц, ароматический Н), 7,86 (д, 1Н, 1=2,2 Гц, Н имидазола), 7,9З (дд, 1Н, 1=9,0 Гц, 1=2,0 Гц, Н имидазола), 8,00 (д, 2Н, 1=9,1 Гц, ароматический Н), 8,19 (д, 1Н, 1=2,2 Гц, ароматический Н), 11,72 (с, 1Н, СРЗСО2Н). Е81-массспектр ζ (отн. интенсивность) 402,2 (М+Н, 100).
Пример 59. 1-(З'-Аминобензизоксазол-5'ил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1']-бифен-4-ил) аминокарбонил]тетразол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом в виде соли ТФУ.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ 6,65 (шс, 2Н, ЫН2),
7,27 (шс, 2Н, ЫН2), 7,З0 (д, 1Н, 1=7,З Гц, ароматический Н), 7,З8 (д, 2Н, 1=8,4 Гц, ароматический Н), 7,59 (м, 2Н, ароматический Н), 7,71 (д, 1Н, 1=9,1 Гц, ароматический Н), 7,77 (д, 2Н, 1=8,4 Гц, ароматический Н), 7,90 (д, 1Н, 1=8,8 Гц, ароматический Н), 8,20 (с, 1Н, ароматический Н), 11,49 (с, 1Н, СРЗСО2Н). Е81-массспектр ζ (отн. интенсивность) 474,9 (М-Н, 100).
Пример 60. 1-(З'-Аминобензизоксазол-5'ил)-5-[(2-фтор-4-(Ы-пирролидинокарбонил)фенил)аминокарбонил]тетразол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом в виде соли ТФУ.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ 1,8З (м, 4Н, СН2),
З,З9 (т, 2Н, 1=6,2 Гц, СН2), З,45 (т, 2Н, 1=6,4 Гц, СН2), 6,65 (шс, 2Н, ΝΉ>), 7,З9 (д, 1Н, 1=8,5 Гц, ароматический Н), 7,47 (дд, 1Н, 1=11,0 Гц, 1=1,8 Гц, ароматический Н), 7,70 (д, 2Н, 1=8,7 Гц, ароматический Н), 7,86 (дд, 2Н, 1=9,2 Гц, 1=1,8 Гц, ароматический Н), 8,20 (д, 1Н, 1=1,8 Гц, ароматический Н), 11,25 (с, 1Н, СРЗСО2Н). Е81масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 4З6,8 (М+Н, 100). НКМ8 (Р-ТОР) вычисл. 437,148590, набл. 4З7,149700.
Пример 61. 1-(З'-Аминобензизоксазол-5'ил)-5-[(2-Щ-пирролидино)-4-Щ-пирролидинокарбонил)фенил)аминокарбонил]тетразол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом в виде соли ТФУ.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ 1,84 (м, 8Н, СН2),
З,17 (м, 4Н, СН2), З,41 (м, 4Н, СН2), 6,95 (д, 1Н, 1=7,7 Гц, ароматический Н), 7,02 (с, 1Н, ароматический Н), 7,46 (т, 1Н, 1=8,4 Гц, ароматический Н), 7,71 (д, 2Н, 1=8,7 Гц, ароматический Н), 7,86 (дд, 2Н, 1=8,8 Гц, 1=1,8 Гц, ароматический Н), 8,20 (д, 1Н, 1=2,2 Гц, ароматический Н), 10,69 (с, 1Н, СРЗСО2Н). Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 488,1 (М+Н, 100).
Пример 62. 1-(1'-Аминоизохинол-7'-ил)-5[[(2'-аминосульфонил)-З -трифтор-[1,1'] -бифен4-ил]аминокарбонил]тетразол, трифторацетатная соль.
Получение этил 1-(изохинол-7'-ил)-5тетразолкарбоксилата.
7-Аминоизохинолин (4,81 г, ЗЗ,4 ммоль) (1. СЬет. 8ос. 1951, 2851) растворяли в 100 мл дихлорметана в атмосфере азота. Триэтиламин (5,60 мл, 40,2 ммоль, 1,2 экв.) добавляли к раствору изохинолина. Этилоксалилхлорид (4,10 мл, З6,7 ммоль, 1,1 экв.) добавляли по каплям на протяжении З0 мин и реакционную смесь перемешивали в течение 60 мин при температуре окружающей среды. Раствор разбавляли 100 мл дихлорметана, промывали водой (2 х 50 мл) и насыщенным раствором соли (1 х 50 мл), фильтровали через разделяющую фазы бумагу и упаривали с получением бледно-желтого твердого вещества. Это твердое вещество растворяли в 50 мл дихлорметана и добавляли гексаны (100 мл). Полученный осадок выделяли фильтрованием и сушили в вакууме с получением сложного этилового эфира [(изохинол-7'ил)амино]оксоуксусной кислоты в виде твердого вещества нестандартного белого цвета (7,60, выход 9З%).
Ή-ЯМР (СВС1З) δ 1,47 (т, ЗН, 1=7,1 Гц,
ОСН2СНЗ), 4,47 (к, 2Н, 1=7,2 Гц, ОСН2СНЗ), 7,6З (д, 1Н, 1=5,5 Гц, ароматический Н), 7,78 (дд, 1Н,
1=8,9 Гц, 1=2,0 Гц, ароматический Н), 7,86 (д,
1Н, 1=8,8 Гц, ароматический Н), 8,50 (д, 1Н, 1=1,9 Гц, ароматический Н), 8,52 (д, 1Н, 1=5,8 Гц, ароматический Н), 9,13 (шс, 1Н, ΝΗ), 9,27 (с, 1Н, ароматический Н). С13Н12Ы203 244,25.
Раствор трифенилфосфина (17,65 г, 67,3 ммоль, 2 экв.) в 500 мл тетрахлорида углерода перемешивали при 0°С в течение 60 мин. Добавляли сложный этиловый эфир [(изохинол-7'ил)амино]оксоуксусной кислоты (8,15 г, 33,4 ммоль) и нагревали при температуре дефлегмации в течение 16 ч. Раствор охлаждали до температуры окружающей среды и осадок отфильтровывали. Фильтрат упаривали досуха и растворяли в 125 мл ацетонитрила. Добавляли азид натрия (2,17 г, 33,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при температуре окружающей среды. Растворитель выпаривали и полученный остаток растворяли в 200 мл этилацетата. Этилацетатный раствор промывали водой (2 х 100 мл) и насыщенным раствором соли (1 х 50 мл), сушили над сульфатом магния и упаривали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 1:1 этилацетат:гексан, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества нестандартного белого цвета (3,85 г, выход 43%).
'Н-ЯМР (СПС13) δ 1,23 (т, 3Н, 1=7,7 Гц, ОСН2СН3), 4,39 (к, 2Н, 1=7,1 Гц, ОСН2СН3), 7,98 (д, 1Н, 1=5,5 Гц, ароматический Н), 8,07 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 1=2,2 Гц, ароматический Н), 8,24 (д, 1Н, 1=8,7 Гц, ароматический Н), 8,55 (д, 1Н, 1=1,4 Гц, ароматический Н), 8,69 (д, 1Н, 1=5,5 Гц, ароматический Н), 9,47 (с, 1Н, ароматический Н). С13Нп№02 269,26.
Получение трифторацетатной соли 1-(1'аминоизохинол-7'-ил)-5-[[(2'-аминосульфонил)3-фтор-[1,1']-бифен-4-ил] аминокарбонил]тетразола.
К раствору (2'-трет-бутиламиносульфонил-
3- фтор-[1,1']-бифен-4-ил)амина (0,40 г, 1,24 ммоль) в 15 мл безводного дихлорметана в атмосфере азота добавляли триметилалюминий (3,00 мл, 6,00 ммоль, 2М в гептане). Раствор перемешивали в течение 15 мин при температуре окружающей среды. Медленно добавляли этил 1-(изохинол-7'-ил)-5-тетразолкарбоксилат (0,35 г, 1,30 ммоль) в 15 мл безводного дихлорметана и реакционной смеси давали перемешиваться в течение 16 ч при температуре окружающей среды. Реакцию гасили 5 мл 1н. хлористо-водородной кислоты и разбавляли 20 мл дихлорметана. Фазы разделяли и дихлорметановую фазу промывали водой (2 х 20 мл) и насыщенным раствором соли (1 х 20 мл), сушили над сульфатом магния и упаривали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 0-30% этилацетатом в дихлорметане, с получением 1-(изохинол-7'-ил)-5[(2'-бутиламиносульфонил-3-фтор-[1,1'] -бифен-
4- ил)карбониламино]тетразола в виде бледножелтого твердого вещества (0,23 г, выход 33%).
Ίΐ-ЯМР (СБС1з) δ 1,05 (с, 9Н, трет-бутил), 7,29 (д, 3Н, 1=1,6 Гц, ароматический Н), 7,42 (дд, 1Н, 1=11,3 Гц, 1=1,8 Гц, ароматический Н), 7,52 (тд, 1Н, 1 =4,0 Гц, 1=1,4 Гц, ароматический Н), 7,56 (тд, 1Н, 1=7,4 Гц, 1=1,5 Гц, ароматический Н), 7,81 (д, 1Н, 1=5,8 Гц, ароматический Н), 7,89 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 1=2,2 Гц, ароматический Н), 8,07 (д, 1Н, 1=8,8 Гц, ароматический Н), 8,16 (дд, 1Н, 1=7,7 Гц, 1=1,5 Гц, ароматический Н), 8,31 (шс, 1Н, ΝΗ), 8,34 (т, 1Н, 1=8,0 Гц, ароматический Н), 8,72 (д, 1Н, 1=5,9 Гц, ароматический Н), 9,42 (с, 1Н, ароматический Н), 9,47 (шс, 1Н, ΝΗ). М8 (Е8+): 546,3 (М+Н)+.
С27Н24ЕЫ7038 545,57.
1-(Изохинол-7'-ил)-5-[(2'-бутиламиносульфонил-3 -фтор-[ 1,1'] -бифен-4-ил)карбониламино]тетразол (0,12 г, 0,220 ммоль) растворяли в 50 мл дихлорметана. Добавляли метахлорпербензойную кислоту (>60%) (90,1 мг, 0,313 ммоль, 1,4 экв.) и реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 4 ч. Раствор выливали в 20 мл насыщенного бикарбоната натрия. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенный органический раствор промывали водой (2 х 20 мл) и насыщенным раствором соли (1 х 25 мл), фильтровали через разделяющую фазы бумагу и упаривали с получением Νоксида в виде твердого вещества нестандартного белого цвета. М8 (Е8+): 584,2 (М+Ыа)+. Νоксид растворяли в 10 мл безводного пиридина и добавляли тозилхлорид (63,3 мг, 0,332 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч.
Пиридин удаляли при пониженном давлении и к остатку добавляли 10 мл этаноламина и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали на раздробленный лед и экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенный органический раствор промывали насыщенным раствором соли (1 х 50 мл), сушили над сульфатом магния и упаривали с получением желтой пены. Эту пену растворяли в 20 мл дихлорметана и упаривали с получением 1аминоизохинолинового продукта в виде бледножелтого твердого вещества (0,07 г, выход 57%).
'Н-ЯМР (СБС1з) δ 1,06 (с, 9Н, трет-бутил), 4,01 (шс, 1Н, ΝΗ), 5,42 (шс, 2Н, ΝΗ2), 7,13 (д, 1Н, 1=5,8 Гц, ароматический Н), 7,26 (м, 2Н, ароматический Н), 7,38 (дд, 1Н, 1=11,4 Гц, 1=1,8 Гц, ароматический Н), 7,50 (тд, 1Н, 1 =7,3 Гц, 1=1,5 Гц, ароматический Н), 7,58 (тд, 1Н, 1=7,3 Гц, 1=1,5 Гц, ароматический Н), 7,78 (дд, 1Н, 1=8,7 Гц, 1=2,2 Гц, ароматический Н), 7,88 (д, 1Н, 1=8,8 Гц, ароматический Н), 8,05 (д, 1Н, 1=5, 9 Гц, ароматический Н), 8,16 (д, 1Н, 1=8,1 Гц, ароматический Н), 8,18 (с, 1Н, ароматический Н), 8,30 (т, 1Н, 1=8,2 Гц, ароматический Н). М8 (Е8+): 561,2 (М+Н)+. С27Н25ЕЫ8038 560,59.
Соединение 1-аминоизохинолина растворяли в 5 мл трифторуксусной кислоты и реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 90 мин. Растворитель удаляли и остаток растворяли в ацетонитриле и очищали ВЭЖХ (С 18 с обращенной фазой, элюирование ацетонитрилом и водой с добавлением 0,05% трифторуксусной кислоты). Выпаривание растворителя давало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (45,4 мг, выход 59%).
Ή-ЯМР (ДМСО-бе) δ 7,22 (д, 1Н, 1=8,0 Гц, ароматический Н), 7,34 (д, 3Н, 1=6,9 Гц, ароматический Н), 7,44 (шс, 1Н, ПН), 7,62 (м, 4Н, ароматический Н), 7,82 (д, 1Н, 1=7,0 Гц, ароматический Н), 8,02 (д, 1Н, 1=6, 6 Гц, ароматический Н), 8,18 (д, 1Н, 1=8,8 Гц, ароматический Н), 8,28 (д, 1Н, 1=8,4 Гц, ароматический Н), 8,96 (шс, 1Н, ЫН), 11,38 (шс, 1Н, СР3СО2Н). М8 (АРС1+) 505,3 (М+Н)+. НЯМ8 (Е8+) для
С^НиР^О^ вычислено (М+Н)+ 505,1206; найдено 505,1221,
Пример 63. 1-(1'-Аминоизохинол-7'-ил)-5[[(2'-метилсульфонил)-3-фтор-[1,1'] -бифен-4ил]аминокарбонил]тетразол, мезилатная соль.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом в виде мезилатной соли.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 2,30 (с, 3Н, СН3),
2,94 (с, 3Н, СН3), 7,26 (д, 1Н, 1=9,9 Гц, ароматический Н), 7,36 (д, 1Н, 1=8,7 Гц, ароматический Н), 7,42 (д, 2Н, 1=5, 8 Гц, ароматический Н), 7,65 (т, 1Н, 1=1,1 Гц, ароматический Н), 7,72 (д, 1Н, 1=7,7 Гц, ароматический Н), 7,77 (д, 1Н, 1-5, 9 Гц, ароматический Н), 8,08 (д, 1Н, 1=6, 6 Гц, ароматический Н), 8,20 (д, 1Н, 1=8,8 Гц, ароматический Н), 8,32 (дд, 1Н, 1=5, 8 Гц, 1=1,8 Гц, ароматический Н), 8,98 (шс, 1Н, ХН), 11,42 (шс, 1Н, СН38О3Н). М8 (АРС1) 504,2 (М+Н)+. НЯМ8 (0-ТОР) для С24Н18рК7Оз8 вычислено (М+Н)+ 504,125413; найдено 504,124200.
Пример 64. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-3-трифторметил-5-[(2'-аминосульфонилфенил)пиримидин-2-ил)аминокарбонил]пиразол.
Пиразолкарбоновую кислоту, полученную в примере 11, подвергали стандартной методике сочетания с использованием хлорангидрида с амино-2'-трет-бутиламиносульфонилфенилпиримидин-2-илом с получением продукта реакции сочетания предшественника пиримидиламида. Затем это соединение обрабатывали оксимом ацетона (NаΗ/ДМФ) с последующим кислотным гидролизом, как в примере 11, с получением производного аминобензизоксазола.
Удаление трет-бутильной группы обработкой ТФУ (1 мл) при 100°С с последующей очисткой обратно-фазовой препаративной ВЭЖХ (ацетонитрил/вода: 2% ТФУ) и лиофилизация давали указанное в заголовке соединение в виде бесцветных кристаллов. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 545 (М+Н, 100).
Пример 65. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-3 -трифторметил-5 -[4'-(2-метилимидазол-1ил)фениламинокарбонил]пиразол, соль ТФУ.
К суспензии NаΗ (4,8 г, 120 ммоль), предварительно промытой ТГФ (3 х 5 мл), в ТГФ (100 мл) добавляли раствор 1-фтор-4нитробензола (14,1 г, 100 ммоль) и 2метилимидазол (8,2 г, 100 ммоль) в ТГФ (50 мл) при 0°С. Смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 16 ч и охлаждали до комнатной температуры. К ней добавляли ЕЮАс (200 мл) и воду (100 мл). Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали с получением неочищенного нитросоединения. Раствор этого промежуточного нитросоединения в МеОН (200 мл) обрабатывали газообразным водородом из баллона в присутствии 5% Рб на угле (1,5 г) при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 4-(2'метилимидазол-1'-ил)анилина (16,5 г, выход 95,4% для двух стадий) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СОС13) δ 7,05 (дд, 1 = 6,4 Гц, 1 =
2,1 Гц, 2Н), 6,98 (д, 1 = 1,1 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1 = 1, 1 Гц, 1Н), 6,73 (дд, 1= 6,4 Гц, 1= 2,1 Гц, 2Н), 3,85 (шс, 2Н), 2,31 (с, 3Н); М8(С1) т/ζ 174 (М+Н, 100).
К раствору 1-(4'-фтор-3'-цианофенил)-3трифторметил-5-пиразолкарбоновой кислоты (2 г, 6,39 ммоль) в СН3СК (30 мл) добавляли 8ОС12 (5,1 г, 42,8 ммоль) и полученный раствор нагревали при температуре дефлегмации в течение 2 ч. Смесь концентрировали в испарителе и остаток растворяли в МеОН (20 мл). Полученный раствор нагревали при температуре дефлегмации в течение 30 мин и затем концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с СН2С12 с получением сложного метилового эфира 1 -(4'-фтор-3'-цианофенил)-3 -трифторметил-5-пиразолкарбоновой кислоты (1,93 г, 92%).
Ή-ЯМР (СОС13) δ 7,78 (дд, 1 = 5,6 Гц, 1 =
2,6 Гц, 1Н), 7,73 (дд, 1 = 8,4 Гц, 1 = 3,4 Гц, 1Н),
7,36 (т, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 3,88 (с, 3Н);
19Р-ЯМР (СОС13) δ -63,01, -104,60; М8 (С1) т/ζ 331 (М+№Н4, 100).
К раствору оксима ацетона (0,67 г, 9,2 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляли трет-бутоксид калия (1,0М в ТГФ, 9,2 мл) и смесь перемешивали в течение 15 мин. К ней добавляли раствор сложного метилового эфира 1-(4'-фтор-3'цианофенил)-3-трифторметил-5-пиразолкарбоновой кислоты (1,92 г, 6,15 ммоль) в ДМФ (20 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч и гасили водой (10 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс (100 мл) и ЕЮАс слой промывали насыщенным раствором соли (10 мл х 5), сушили над Мд8О4, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 80% СН2С12 в гексане, с получением сложного метилового эфира 1-(4'изопропилиденаминоокси-3'-цианофенил)-3трифторметил-5-пиразолкарбоновой кислоты (1,53 г, 68%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13) δ 7,69 (д, I = 9,1 Гц, 1Н),
7,66 (д, I = 2,2 Гц, 1Н), 7,60 (дд, I = 9, 1 Гц, I =
2,5 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 2,19 (с, 3Н), 2,08 (с, 3Н); 19Е-ЯМР (СПС13) δ -62,88; М8(Е8+) т/ζ 367 (М+Н, 100).
К раствору сложного метилового эфира 1(4'-изопропилиденаминоокси-3'-цианофенил)-3трифторметил-5 -пиразолкарбоновой кислоты (1,53 г, 4,18 ммоль) в МеОН (13 мл) и СН2С12 (6 мл) добавляли 18% НС1 (13 мл) и смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 3 ч и затем концентрировали для удаления органических растворителей. Полученный водный раствор нейтрализовали 2н. №1ОН до рН 7 и экстрагировали ЕЮАс. Слой ЕЮАс промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали с получением сложного метилового эфира 1-(3'-аминобензизоксозол-5-ил)-3-трифторметил-5-пиразолкарбоновой кислоты (1,32 г, 96%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (С1);О1)) δ 7,89 (д, I = 2,1 Гц, 1Н),
7,63 (дд, I = 8,8 Гц, I = 2,2 Гц, 1Н), 7,50 (д, I =
8,8 Гц, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 3,79 (с, 3Н); 19Е-ЯМР (С1);О1)) δ -64,36; М8(Е8+) т/ζ 327 (М+Н, 100).
Раствор сложного метилового эфира 1-(3'аминобензизоксозол-5-ил)-3-трифторметил-5пиразолкарбоновой кислоты (260 мг, 0,8 ммоль) в ТГФ (10 мл) обрабатывали 2н. №ЮН (10 мл) при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь подкисляли концентрированной до НС1 рН 3 и экстрагировали ЕЮАс. ЕЮАс слой сушили над №28О4 и концентрировали с получением 1 -(3 '-аминобензизоксозол-5-ил)-3 -трифторметил-5-пиразолкарбоновой кислоты (240 мг, 96%).
Ή-ЯМР (С1);О1)) δ 7,90 (д, I = 1,9 Гц, 1Н), 7,62 (дд, I = 8,8 Гц, I = 2,4 Гц, 1Н), 7,49 (д, I =
8,8 Гц, 1Н), 7,35 (с, 1Н); 19Е-ЯМР (С1);О1)) δ 64,32; М8(Е8+) т/ζ 311 (М+Н, 100).
К раствору 1-(3'-аминобензизоксозол-5ил)-3-трифторметил-5-пиразолкарбоновой кислоты (240 мг, 0,77 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли 4-(2'-метилимидазол-1'-ил)анилин (133 мг, 0,77 ммоль), ОМАР (99,5 мг, 0,79 ммоль) и РуВгор (372 мг, 0,79 ммоль).
Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч и гасили ЕЮАс (100 мл) и водой (20 мл). ЕЮАс слой промывали 1н. НС1 (10 мл), 1н. №ЮН (10 мл), водой (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл х 3), сушили над Мд8О4 и концентрировали. Остаток очищали ВЭЖХ (СН3С№Н2О-0,05% ТФУ) с получением указанного в заголовке соединения (281 мг, 63%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (С1);О1)) δ 7,97 (д, I = 0,8 Гц, 1Н),
7,89 (д, I = 9,1 Гц, 2Н), 7,65 (дд, I = 9,1 Гц, I =
2,2 Гц, 1Н), 7,64 (д, I = 2,2 Гц, 1Н), 7,58 (д, I =
2,2 Гц, 1Н), 7,52 (д, I = 8,8 Гц, 2Н), 7,50 (д, I =
8,4 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 2,54 (с, 3Н);
13С-ЯМР (СО3ОО): δ 163,74, 160,46, 158,79, 146,51, 141,45, 140,03, 135,89, 131,89, 129,10, 127,59, 124,51, 122,77, 122,39 (ТФУ-СЕ3),
120,04, 119,62, 118,22, 110,87, 108,24, 11,29; 19ЕЯМР (С1);О1)) δ -64,21, -77,51 (ТФУ); М8(Е8+) т/ζ 468,2 (М+Н, 100);
НКМ8: вычислено 468,1396; найдено 468,1381; Анал. (С22Н1(Ц7О2Е3 + 1,33 ТФУ + 0,11 НС1 + 1,4 Н2О): С, Н, Ν, Е, С1.
Пример 66. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-3-трифторметил-5-[4'-(2''-метилимидазол-1''ил)-2'-фторфениламинокарбонил]пиразол, соль ТФУ.
К раствору 4-бром-2-фторанилина (19,2 г, 100 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 0°С медленно добавляли Ь1№ТМ8)2 (1М в ТГФ, 200 мл) на протяжении 30 мин. После нагревания полученного раствора до комнатной температуры медленно добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната (21,8 г, 100 ммоль) в ТГФ (50 мл), перемешивали в течение 15 мин и фильтровали через подушку силикагеля. Фильтрат концентрировали и перекристаллизовывали из гексана с получением 4-бром-2-фтор-1-трет-бутоксикарбониланилина (27,7 г, 95%).
Ή-ЯМР (СВС13) δ 8,00 (т, I = 8,8 Гц, 1Н), 7,25-7,20 (м, 2Н), 6,66 (шс, 1Н), 1,52 (с, 9Н); 19ЕЯМР (СПС13) δ -130,42; М8(Е8+) т/ζ 290/292 (М+Н, 100).
К раствору 4-бром-2-фтор-1-трет-бутоксикарбониланилина (2,9 г, 10 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -78°С медленно добавляли н-ВиЫ (2,5 М, 10 мл). После перемешивания раствора при этой температуре в течение 30 мин добавляли В(ОМЕ)3 (4,68 г, 45 ммоль) и полученную смесь нагревали до комнатной температуры на протяжении 2 ч. Смесь концентрировали и остаток растворяли в ЕЮАс (150 мл) и воде (50 мл), подкисляли 1н. НС1 до рН 4 и фильтровали через подушку целита. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над №28О4. концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентными растворителями (СН2С12-ЕЮАс), с получением 3-фтор-4-третбутоксикарбониламинофенилбороновой кислоты (1,45 г, 56,9%) в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (С1);О1)) δ 7,80 (с, 1Н), 7,47 (д, I =
8,4 Гц, 1Н), 7,40 (д, I = 12,8 Гц, 1Н), 1,52 (с, 9Н); 19Е-ЯМР (С1);О1)) δ -132,66; М8(Е8-) т/ζ 254 (М-Н, 100).
К раствору 3-фтор-4-трет-бутоксикарбониламинофенилбороновой кислоты (1,1 г, 4,35 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли 2метилимидазол (0,36 г, 4,33 ммоль), пиридин (3,4 г, 43 ммоль), Си(ОАс)2 (0,79 г, 4,33 ммоль) и молекулярные сита 4А. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 ч по97 лученную смесь разбавляли ЕЮАс (100 мл) и фильтровали через подушку силикагеля. Фильтрат концентрировали и обрабатывали 3М НС1 в ЕЮАс (10 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч и затем добавляли воду (20 мл). Водный слой нейтрализовали 1н. ΝαΟΗ до рН 8 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили над №128О4 и концентрировали с получением 2-фтор-4-(2'-метилимидазол-1'-ил)анилина (0,4 г, 48,5% для двух стадий).
!Н-ЯМР (СЭзОЭ) δ 7,25 (дд, 1 = 12,1 Гц, 1 = 1,8 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1 =1,4 Гц, 1Н), 7,17 (дд, 1 = 8,5 Гц, 1 = 1,8 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1 =1,5 Гц, 1Н), 6,91 (т, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 3,74 (с, 3Н); 19Г-ЯМР (СЭ3ОЭ) δ -135,71; М8(Е8+) т/ζ 192 (М+Н, 100).
К раствору 1-(3'-аминобензизоксозол-5ил)-3-трифторметил-5-пиразолкарбоновой кислоты (130 мг, 0,42 ммоль) в ДМФ (15 мл) добавляли 2-фтор-4-(2'-метилимидазол-1'-ил)анилин (80 мг, 0,42 ммоль), диизопропилэтиламин (0,2 мл), РуВгор (194 мг, 0,42 ммоль) и молекулярные сита 4А. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и при 75°С в течение 16 ч и добавляли ЕЮАс (100 мл). Смесь фильтровали через подушку целита и фильтрат промывали 1н. НС1 (5 мл х 2), 1 н. ΝαΟΗ (5 мл х 2), водой (10 мл) и насыщенным раствором соли (5 мл х 4), сушили над Мд§О4 и концентрировали. Остаток очищали ТСХ на пластинках силикагеля, элюируя 10% МеОН в ЕЮАс, с последующей очисткой ВЭЖХ (СН3С№Н2О-0,05% ТФУ) с получением указанного в заголовке соединения (75 мг, 37%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СЭ3ОЭ) δ 8,09 (т, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1 = 1,9 Гц, 1Н), 7,66 (дд, 1 = 8,8 Гц, 1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1 = 2,1 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 1 = 9,1 Гц, 1 = 2,1 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1 = 9,1 Гц, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,40 (д, 1 =
8,8 Гц, 1Н), 2,56 (с, 3Н);
13С-ЯМР (СЭ3ОЭ) δ 163,76, 160,43, 159,05,
157,17,
129,10,
119,77,
154,67,
127,30,
118,23,
146,80,
124,48,
115,47,
143,78,
123,35,
115,23,
139,61,
121,03,
110,92,
135,74,
120,08,
108,65,
11,33;
19Г-ЯМР (СЭ3ОЭ) δ -64,21, -77,62 (ТФУ), -121,45; М8(Е8+) т/ζ 486,2 (М+Н, 100); Анал. (С22Н15^О2Р4 + 1,3ТФУ + 1Н2О): С, Н, Ν, Г.
Пример 67. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-3 -трифторметил-5 -[(4'-(1''-метилимидазол2-ил)-2'-фторфенил)аминокарбонил] пиразол, соль ТФУ.
К раствору Ш-метилимидазола (1,64 г, 20 ммоль) в ТГФ (40 мл) при -78°С добавляли НВиЫ (2,5М, 9,6 мл) и полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 30 мин. После добавления Ви38пС1 (7,18 г, 22 ммоль) полученный раствор медленно нагревали до комнатной температуры на протяжении 2 ч и перемешивали еще в течение 16 ч. К 4-бром-2-фтор-1-третбутоксикарбониланилину (0,58 г, 2 ммоль) и Рб (РРб3)4 (92 мг, 0,08 ммоль) добавляли вышеупомянутый раствор (15 мл) и полученную смесь дегазировали и наполняли азотом три раза. Смесь нагревали при температуре дефлегмации в атмосфере азота в течение 18 ч и охлаждали до комнатной температуры. После добавления насыщенного водного КГ (10 мл) полученную смесь перемешивали в течение 1 ч и фильтровали через подушку целита. Фильтрат промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Мд§О4, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с ЕЮАс, получая 2фтор-4-(1'-метилимидазол-2'-ил)-1-трет-бутоксикарбониланилин (0,35 г, 60%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ 8,19 (т, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 1 = 12,1 Гц, 1 = 1,8 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1 =
9.1 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1 =1,1 Гц, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 6,80 (шс, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 1,54 (с, 9Н); 19Р-ЯМР (СЭС13) δ -132,59; М8(Е8+) т/ζ 292,2 (М+Н, 100).
К раствору 2-фтор-4-(1'-метилимидазол-2'ил)-1-трет-бутоксикарбониланилина (0,33 г, 1,13 ммоль) в ЕЮАс (10 мл) добавляли 3М НС1 (5 мл) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Раствор охлаждали до 0°С, нейтрализовали 50% №ЮН до рН 8 и экстрагировали ЕЮАс (50 мл х 3). ЕЮАс слой концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 5% МеОН в ЕЮАс, с получением 2-фтор-4-(1'метилимидазол-2'-ил)анилина (0,18 г, 83%).
Ή-ЯМР (СЭ3ОЭ) δ 7,54 (д, 1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,37 (дд, 1 = 11,8 Гц, 1 =
2.2 Гц, 1Н), 7,27 (дд, 1 = 8,4 Гц, 1 = 2,2 Гц, 1Н), 6,97 (т, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 3,88 (с, 3Н); 19Р-ЯМР (СЭ3ОЭ) δ -136,77 (дд, 1 = 90,1 Гц, 1 = 9,1 Гц); М8(Е8+) т/ζ 192 (М+Н, 100).
К раствору 1-(3'-аминобензизоксозол-5ил)-3-трифторметил-5-пиразолкарбоновой кислоты (30 мг, 0,096 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли 2-фтор-4-(1'-метилимидазол-2'-ил)анилин (20,4 мг, 0,106 ммоль), диизопропилэтиламин (0,2 мл) и РуВгор (49,4 мг, 0,106 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч и гасили ЕЮАс (75 мл) и водой (5 мл). ЕЮАс слой промывали 1н. НС1 (5 мл), 1н. №ЮН (5 мл) и насыщенным раствором соли (5 мл х 4), сушили над Мд§О4 и концентрировали. Остаток очищали ТСХ на пластинках силикагеля с 10% МеОН в ЕЮАс с последующей дополнительной очисткой ВЭЖХ (СН3С№Н2О-0,05% ТФУ) с получением указанного в заголовке соединения (19 мг, 40,8%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СЭ3ОЭ) δ 8,21 (т, 1 = 8,1 Гц, 1Н),
7,99 (дд, 1 = 2,2 Гц, 1 = 0, 6 Гц, 1Н), 7,70-7,66 (м,
3Н), 7,64 (д, 1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,57 (дт, 1 = 8,3 Гц, 1 = 1,0 Гц, 1Н), 7,52 (дд, 1 = 8,8 Гц, 1 = 0,5 Гц, 1Н),
7,48 (с, 1Н), 3,93 (с, 3Н);
100 13С-ЯМР (С1УО1)) δ 163,78, 160,43, 159,02, 156,71, 154,22, 144,84, 143,78 (СЕ3), 139,64, 135,73, 129,09, 127,05, 126,51, 126,08, 120,52, 120,08, 118,23, 117,99, 110,93, 108,71, 36,16; 19ЕЯМР (С1УО1)) δ -64,21, -77,58 (ТФУ), -123,46; М8(Е8+) т/ζ 486,2 (М+Н, 100).
Пример 68. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-3 -трифторметил-5 -[(4'-(2 -аминоимидазол1-ил)фенил)аминокарбонил]пиразол, соль
ТФУ.
К раствору 2-аминоимидазолсульфата (2,24 г, 17 ммоль) в ДМФ (30 мл) добавляли 4бром-1-нитробензол (3,4 г, 17 ммоль), К2СО3 (4,69 г, 34 ммоль) и 18-кроун-6 (50 мг) и полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли Е!ОАс (150 мл) и водой (50 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (20 мл х 5), сушили над Мд8О4 и концентрировали с получением 4-(2'аминоимидазол-1'-ил)нитробензола (3,23 г, 98%).
Ή-ЯМР (С1УО1)) δ 8,38 (д, I = 9,1 Гц, 2Н), 7,73 (д, I = 9,1 Гц, 2Н), 6,90 (д, I = 1,9 Гц, 1Н),
6,66 (д, I = 1,9 Гц, 1Н); М8(Е8+) т/ζ 205 (М+Н, 100).
Раствор 4-(2'-аминоимидазол-1'-ил)нитробензола (0,5 г, 2,45 ммоль) в метаноле (15 мл) обрабатывали водородом из баллона в присутствии 5% Рб на угле (70 мг) при комнатной температуре в течение 16 ч и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 4-(2'аминоимидазол-1'-ил)анилина (0,35 г, 82%).
Ή-ЯМР (С1УО1)) δ 7,08 (дд, I = 6,6 Гц, I =
2,2 Гц, 2Н), 6,77 (дд, I = 6,6 Гц, I = 2,2 Гц, 2Н),
6,64 (д, I = 1,8 Гц, 1Н), 6,58 (д, I =1,8 Гц, 1Н); М8(Е8+) т/ζ 175 (М+Н, 100).
К раствору 1-(3'-аминобензизоксозол-5ил)-3-трифторметил-5-пиразолкарбоновой кислоты (110 мг, 0,35 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли свежеприготовленный 4-(2'-аминоимидазол-1'-ил)анилин (110 мг, 0,63 ммоль), ίΡΓΝΉΐ2 (1 мл), РуВгор (260 мг, 0,56 ммоль) и молекулярные сита 4А. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и гасили Е!ОАс (100 мл). Смесь фильтровали и фильтрат промывали насыщенным раствором соли (5 мл х 5) и 1н. НС1 (10 мл х 3). Объединенные НС1 слои нейтрализовали 50: №1ОН до рН 14 и экстрагировали Е!ОАс. Е!ОАс слой сушили над №28О4, концентрировали и очищали ВЭЖХ (СН3С№Н2О-0,05% ТФУ) с получением указанного в заголовке соединения (81 мг, 50%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (С1УО1)) δ 7,77 (д, I = 1,5 Гц, 1Н),
7,49 (дд, I = 8,8 Гц, I = 2,2 Гц, 1Н), 7,33 (д, I =
8.4 Гц, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,16 (дд, I = 6,6 Гц, I =
2,2 Гц, 2Н), 7,12 (д, I = 2,5 Гц, 1Н), 7,07 (д, I =
2.5 Гц, 1Н), 6,96 (дд, I = 6,6 Гц, I = 2,2 Гц, 2Н); 19Р-ЯМР (С1УО1)) δ -64,23, -77,76 (ТФУ); М8(Е8+) т/ζ 469 (М+Н, 100).
Пример 69. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-3-трифторметил-5-[(4'-(2''-Ы,№диметиламинометилфенил)-2'-фторфенил)аминокарбонил] пиразол, соль ТФУ.
К раствору 2-формилфенилбороновой кислоты (5 г, 33,3 ммоль) в ТГФ (80 мл) добавляли 4-бром-2-фторанилин (4,2 г, 22,2 ммоль) и №ьСО3 (2М, 80 мл) и затем раствор барботировали азотом в течение 10 мин. После добавления Рб(РР13)4 (1,54 г, 1,33 ммоль) полученную смесь нагревали при температуре дефлегмации в атмосфере азота в течение 4 ч, ТГФ слой отделяли, фильтровали через подушку силикагеля и промывали ТГФ с получением 80 мл раствора 4(2'-формилфенил)-2-фторанилина в ТГФ. М8(С1) т/ζ 233 (М+ЯН4, 100%). К фильтрату (15 мл от общего объема 80 мл) добавляли Ме2МН-НС1 (0,68 г, 8,33 ммоль) и полученную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и к ней добавляли МеОН (5 мл) и затем NаВΗ4 (0,32 г, 8,33 ммоль). После перемешивания при 50°С в течение 1 ч смесь опять охлаждали до комнатной температуры и гасили 1 н. НС1 до рН 1. Водный слой отделяли, нейтрализовали 50% №1ОН до рН 12 и экстрагировали Е!ОАс. Е!ОАс слой сушили над Мд8О4, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя Е!ОАс, с получением 4-(2'-Ν,Νдиметиламинометилфенил)-2-фторанилина (0,89 г, 87,5%).
Ή-ЯМР (СПС13) δ 7,49 (дд, I = 8,8 Гц, I =
1,8 Гц, 1Н), 7,31-7,21 (м, 3Н), 7,14 (дд, I = 12,1 Гц, I = 1,8 Гц, 1Н), 6,97 (дд, I = 8,1 Гц, I = 1,5 Гц, 1Н), 6,80 (т, I = 8,8 Гц, 1Н), 3,76 (шс, 2Н), 3,34 (с, 2Н), 2,17 (с, 6Н); 19Р-ЯМР (СПС13) δ -136,19; М8(Е8+) т/ζ 245,2 (М+Н, 100).
К раствору 1-(4'-фтор-3'-цианофенил)-3трифторметил-5-пиразолкарбоновой кислоты (0,299 г, 1 ммоль) в №^Ν (20 мл) добавляли 8ОС12 (0,74 г, 6 ммоль). Полученный раствор нагревали при температуре дефлегмации в течение 2 ч и затем концентрировали. К раствору остатка в ТГФ (25 мл) добавляли 4-(2'-Ν,Νдиметиламинометилфенил)-2-фторанилин (0,29 г, 1,19 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и гасили Е!ОАс (100 мл) и 1н. НС1 (50 мл). Органический слой отделяли и промывали 1н. НС1 (20 мл) и насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, концентрировали и очищали ТСХ на пластинках силикагеля, элюируя 10% МеОН в СН2С12, с получением 1-(4'-фтор-3'-цианофенил)-3-трифторметил-5-[(4'-(2-Ы,№диметиламинометилфенил)-2'-фторфенил)аминокарбонил]пиразола (0,31 г, 59%).
Ή-ЯМР (СПС13) δ 8,18 (т, I = 8,4 Гц, 1Н),
8,06 (шс, 1Н), 7,87-7,79 (м, 2Н), 7,50 (дд, I = 8,8
Гц, I = 1,5 Гц, 1Н), 7,42-7,30 (м, 5Н), 7,24 (д, I =
7,0 Гц, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 3,33 (с, 2Н), 2,19 (с,
101
102
6Н); 19Е-ЯМР (С0С13) δ -62,85, -104,83, -135,2; М8(Б8+) т/ζ 526,3 (М+Н, 100).
К раствору оксима ацетона (0,129 г, 1,77 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли трет-бутоксид калия (1,0 М в ТГФ, 1,77 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем к ней добавляли раствор 1-(4'-фтор3'-цианофенил)-3-трифторметил-5-[(4'-(2''-Ц№ диметиламинометилфенил)-2'-фторфенил)аминокарбонил]пиразола (0,31 г, 0,59 ммоль) в ДМФ (5 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч и гасили водой (10 мл). Смесь экстрагировали БЮАе (100 мл) и БЮАе слой промывали насыщенным раствором соли (10 мл х 5), сушили над Мд8О4 и концентрировали с получением остатка. Остаток обрабатывали 4М НС1 в диоксане (10 мл) при нагревании при температуре дефлегмации в течение 2 ч и концентрировали. Полученный остаток растворяли в ΕΐΟАс и воде и БЮАе слой сушили над №ь8О4. концентрировали и очищали ТСХ на пластинках с силикагелем, элюируя 5% МеОН в СН2С12, с последующей очисткой ВЭЖХ (СН3С^Н2О-0,05% ТФУ) с получением указанного в заголовке соединения (37 мг, 11% для двух стадий) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (С1+О1)) δ 7,99 (дд, I = 2,2 Гц, I = 0,5 Гц, 1Н), 7,83 (т, I = 8,1 Гц, 1Н), 7,68 (дд, I =
8,8 Гц, I = 2,0 Гц, 1Н), 7,63-7,61 (м, 1Н), 7,577,54 (м, 1Н), 7,52 (дд, 1= 8,8 Гц, I = 0,6 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,42-7,40 (м, 1Н), 7,24 (дд, I = 11,2 Гц, I = 1,9 Гц, 1Н), 7,15 (дд, I = 8,2 Гц, I = 1,2 Гц, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 2,63 (с, 6Н);
13С-ЯМР (С1+О1)) δ 162,33, 159,00, 142,07, 138,89, 138,40, 134,41, 130,78, 130,47, 129,96, 128,80, 127,76, 127,32, 125,99, 125,40, 124,24,
124,11, 118,73, 116,92, 116,80, 116,71, 109,43, 106,93, 57,68, 41,77;
19Е-ЯМР (С1+О1)) δ -64,20, -77,57 (ТФУ), -123,93; М8(Б8+) т/ζ 539,2 (М+Н, 100).
Пример 70. Этил 1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-5-[(2'-аминосульфонил-3-фтор-[1,1']бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол-3-карбоксилат.
Получение этил 4-(2-фурил)-2,4диоксибутирата.
К суспензии гидрида натрия (5,4 г 60% дисперсии в минеральном масле, 136 ммоль, минеральное масло удаляли промыванием дважды гексанами) в 100 мл тетрагидрофурана при температуре окружающей среды добавляли диэтилоксалат (12,3 мл, 91 ммоль). К этой смеси добавляли 2-ацетилфуран (5,0 г, 45 ммоль) в виде раствора в 25 мл тетрагидрофурана. Полученную смесь нагревали при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем медленно добавляли 10% НС1, пока раствор не становился кислым. Тетрагидрофуран удаляли в вакууме и остаток растворяли в этилацетате. Органический слой про мывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали с получением 5,5 г (58%) указанного в заголовке соединения, которое использовали без очистки.
Получение этил 1-(3-циано-4-фторфенил)5-(2-фурил)пиразол-3 -карбоксилата.
К этил 4-(2-фурил)-2,4-диоксибутирату (3,5 г, 16,7 ммоль) в 50 мл ледяной уксусной кислоты добавляли 4-фтор-3-цианофенилгидразин-хлорид олова (6,3 г, 16,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 4 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и уксусную кислоту удаляли в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом и органический слой промывали насыщенным водным NаНСО3 и насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали. Остаток очищали перекристаллизацией из смеси гексан/этилацетат с получением 2,5 г (46%) указанного в заголовке соединения. ЬЯМ8 (Ε8+): 326,1 (М+Н)+.
Получение этил 1-(3-циано-4-фторфенил) пиразол-3-карбоксилат-5-карбоновой кислоты.
К раствору этил 1-(3-циано-4-фторфенил)5-(2-фурил)пиразол-3-карбоксилата (1,30 г, 4,0 ммоль) в смеси 8:8:12 тетрахлорид углерода/ацетонитрил/вода добавляли периодат натрия (3,85 г, 18 ммоль) и моногидрат хлорида рутения (III) (20 мг, 0,09 ммоль). Полученную двухфазную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Реакцию гасили 10% водной НС1 и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, фильтровали через подушку целита и концентрировали. Остаток растворяли в смеси 1:1 гексаны/этилацетат и экстрагировали насыщенным водным раствором №ьСО3 (2 раза). Объединенные водные экстракты подкисляли и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатные экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4) и концентрировали с получением 0,70 г (58%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. ЬЯМ8 (АР+): 304,1 (М+Н)+.
Получение этил 1-(3-циано-4-фторфенил)5- [(2'-трет-бутиламиносульфонил-3-фтор-[1,1'] бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол-3-карбоксилата.
К раствору этил 1-(3-циано-4-фторфенил) пиразол-3-карбоксилат-5-карбоновой кислоты (0,44 г, 1,45 ммоль) в 10 мл метиленхлорида добавляли оксалилхлорид (0,19 мл, 2,18 ммоль) и 2 капли диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 ч и затем летучие компоненты удаляли в вакууме. Остаток растворяли в 10 мл метиленхлорида и затем туда добавляли 4-диметиламинопиридин (0,53 г, 435 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и затем к ней добавляли гидрохлорид (2'-трет-бутиламиносульфонил-3-фтор103
104 [1,1']-бифен-4-ил)амина (0,47 г, 1,45 ммоль). Полученной смеси давали перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и органический слой промывали 10% водной НС1, насыщенным ЫаНСО3 и насыщенным раствором соли, сушили (Мд§О4), фильтровали через подушку силикагеля и концентрировали с получением 0,35 г (40%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. ЬКМБ (Е8-): 606,1 (М-Н)-.
Получение этил 1-(4-изопропилиденаминоокси-3-цианофенил)-5-[(2'-трет-бутиламиносульфонил-3-фтор-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол-3 -карбоксилата.
К раствору оксима ацетона (40 мг, 0,52 ммоль) в 2 мл ДМФ при температуре окружающей среды добавляли трет-бутоксид калия (1,2 мл 1,0М раствора в тетрагидрофуране, 1,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин и затем добавляли этил 1-(3циано-4-фторфенил)-5-[(2'-трет-бутиламиносульфонил-3-фтор-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол-3-карбоксилат (243 мг, 0,40 ммоль) в виде раствора в 3 мл ДМФ. Полученной смеси давали перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным водным хлоридом аммония и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4) и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (элюирование смесью 2:1 гексаны/этилацетат) с получением 0,15 г (57%) указанного в заголовке соединения. ШМ8 (АР-):
658,9 (М-Н)-.
Получение этил 1-(3'-аминобензизоксазол5'-ил)-5-[(2'-аминосульфонил-3-фтор-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол-3-карбоксилата.
К раствору этил 1-(4-изопропилиден аминоокси-3-цианофенил)-5-[(2'-трет-бутиламиносульфонил-3 -фтор-[1,1'] -бифен-4-ил] аминокарбонил]пиразол-3-карбоксилата (0,14 г, 0,21 ммоль) в 5 мл абсолютного этанола добавляли 4 мл 6н. НС1. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4) и концентрировали. Остаток растворяли в 5 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали при 80°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка С 18 с обращенной фазой, элюирование градиентом Н2О/СН3СЫ с 0,5% ТФУ) и лиофилизировали с получением 34 мг (29%) соединения примера 70 в виде белого твердого порошка. ЬВМ8 (АР+): 565,2 (М+Н)+.
Пример 71. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-5-[(2'-аминосульфонил-3-фтор-[1,1']-бифен
4-ил)аминокарбонил]пиразол-3-карбоновая кислота.
К раствору этил 1-(3'-аминобензизоксазол5'-ил)-5 -[(2'-аминосульфонил-3-фтор-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол-3-карбоксилата (0,20 г, 0,32 ммоль) в 10 мл смеси 1:1 метанол/вода добавляли гидроксид калия (20 мг, 0,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и подкисляли 10% водной НС1. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4) и концентрировали. Порцию остатка (25 мг) растворяли в 5 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали при 80°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка С18 с обращенной фазой, элюирование градиентом Н2О/СН3СЫ с 0,5% ТФУ) и лиофилизировали с получением 10 мг (40%) соединения примера 71 в виде белого твердого порошка. ЬВМ8 (Е8+): 537,2 (М+Н)+.
Пример 72. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-5 -[(2'-аминосульфонил-3-фтор-[1,1'] -бифен-
4- ил)аминокарбонил] пиразол-3-карбоксамид.
К раствору 1-(3'-аминобензизоксазол-5'ил)-5-[(2'-трет-бутиламиносульфонил-3-фтор[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол-3карбоновой кислоты (0,15 г, 0,25 ммоль) в 50 мл ацетонитрила при 0°С добавляли триэтиламин (0,05 мл, ммоль) и изобутилхлорформиат (0,03 мл, ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 30 мин и затем к ней добавляли метанольный аммиак (0,50 мл 2,0М раствора аммония в метаноле, ммоль). Реакционной смеси давали перемешиваться с нагреванием до комнатной температуры в течение 18 ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным №НСО3 и насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4) и концентрировали. Порцию этого остатка (25 мг) растворяли в 5 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали при 80°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка С18 с обращенной фазой, элюирование градиентом Н2О/СН3СЫ с 0,5% ТФУ) и лиофилизировали с получением 12 мг (50%) соединения примера 72 в виде белого твердого порошка. ЬВМ8 (Е8+):
536,2 (М+Н)+.
Пример 73. Этил 1-(3'-аминобензизоксазол-5 '-ил)-5- [(2'-метилсульфонил-3-фтор-[1,1']бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол-3-карбоксилат.
Получение этил 1-(3-циано-4-фторфенил)-
5- [(2'-метилсульфонил-3 -фтор-[1,1'] -бифен-4ил)аминокарбонил] пиразол-3-карбоксилата.
К раствору этил 1-(3-циано-4-фторфенил) пиразол-3-карбоксилат-5-карбоновой кислоты (4,55 г, 15 ммоль) в 100 мл метиленхлорида добавляли оксалилхлорид (2,0 мл, 22,5 ммоль) и 2
105
106 капли диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 ч и затем летучие компоненты удаляли в вакууме. Остаток растворяли в 100 мл метиленхлорида и затем добавляли 4диметиламинопиридин (5,5 г, 45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и затем к ней добавляли гидрохлорид (2'метилсульфонил-3 -фтор-[1,1'] -бифен-4-ил)амина (4,52 г, 15 ммоль). Полученной смеси давали перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и органическую фазу промывали 10% водной НС1, насыщенным NаНСОз и насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4) и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (элюирование смесью 3:1 гексан/этилацетат) с получением 1,55 г (18%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. ЬВМ8 (АР+): 551,2 (М+Н)+.
Получение этил 1-(4-изопропилиденаминоокси-3-цианофенил)-5-[(2'-метилсульфонил-3фтор-[1,1']-бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол3-карбоксилата.
К раствору оксима ацетона (0,26 г, 3,6 ммоль) в 20 мл ДМФ при температуре окружающей среды добавляли трет-бутоксид калия (8,3 мл 1,0М раствора в тетрагидрофуране, 8,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин и затем добавляли этил 1-(3циано-4-фторфенил)-5-[(2'-метилсульфонил-3фтор-[1,1 ']-бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол3-карбоксилат (1,53 г, 2,77 ммоль) в виде раствора в 10 мл ДМФ. Полученной смеси давали перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным водным хлоридом аммония и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4) и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (элюирование смесью 2:1 гексаны/этилацетат) с получением 1,28 г (77%) указанного в заголовке соединения. ЬВМ8 (Е8-): 602,2 (М-Н)-.
Получение этил 1-(3'-аминобензизоксазол5'-ил)-5-[(2'-метилсульфонил-3-фтор-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол-3-карбоксилата.
К раствору этил 1-(4-изопропилиденаминоокси-3-цианофенил)-5-[(2'-метилсульфонил-3фтор-[1,1']-бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол3-карбоксилата (1,3 г, 2,1 ммоль) в 40 мл абсолютного этанола добавляли 40 мл 6н. НС1. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4) и концентрировали. Порцию (100 мг) этого остатка очищали препаративной ВЭЖХ (колонка С18 с обращенной фазой, элюирование градиентом Н2О/СНзСN с 0,5% ТФУ) и лиофи лизировали с получением 30 мг соединения примера 73 в виде белого порошка. ЬВМ8 (Е8+): 564,2 (М+Н)+.
Пример 74. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-5 -[(2'-метилсульфонил-3-фтор-[1,1'] -бифен4-ил)аминокарбонил]пиразол-3-карбоновая кислота.
К раствору этил 1-(3'-аминобензизоксазол5'-ил)-5 -[(2'-метилсульфонил-3-фтор-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол-3-карбоксилата (0,43 г, 0,76 ммоль) в 20 мл смеси 1:1 метанол/вода добавляли гидроксид калия (50 мг, 0,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и подкисляли 10% водной НС1. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4) и концентрировали. Порцию 25 мг этого остатка очищали препаративной ВЭЖХ (колонка С18 с обращенной фазой, элюирование градиентом Н2Ο/СНзСN с 0,5% ТФУ) и лиофилизировали с получением 10 мг соединения примера 74 в виде белого порошка. ЬВМ8 (Е8-): 534,1 (М-Н)-.
Пример 75. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-3-(гидроксиметил)-5-[(2'-метилсульфонил-3фтор-[1,1']-бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол.
К раствору 1-(3'-аминобензизоксазол-5'ил)-5 -[(2'-метилсульфонил-3-фтор-[1,1'] -бифен4-ил)аминокарбонил]пиразол-3-карбоновой кислоты (0,41 г, 0,77 ммоль) в тетрагидрофуране при -20°С добавляли триэтиламин (0,12 мл, 0,84 ммоль) и изобутилхлорформиат (0,11 мл, 0,84 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 30 мин и затем к ней добавляли боргидрид натрия (60 мг, 1,54 ммоль) в минимальном количестве воды. Реакционную смесь перемешивали с медленным нагреванием до комнатной температуры в течение 1 ч и затем гасили 10% водной НС1. После разбавления этилацетатом органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме с получением 0,29 г указанного в заголовке соединения. Порцию (25 мг) этого остатка очищали препаративной ВЭЖХ (колонка С18 с обращенной фазой, элюирование градиентом
Н2Ο/СНзСN с 0,5% ТФУ) и лиофилизировали с получением 10 мг соединения примера 75 в виде белого порошка. ЬВМ8 (АР+): 522,2 (М+Н)+.
Пример 76. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-3-[диметиламинометил]-5-[(2'-метилсульфонил-3-фтор- [1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол, соль трифторуксусной кислоты.
К раствору 1-(3'-аминобензизоксазол-5'ил)-3-гидроксиметил-5-[(2'-метилсульфонил-3фтор-[1,1']-бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразола (0,10 г, 0,19 ммоль) в 25 мл ацетонитрила добавляли 1,1,1-триацетокси-1,1 -дигидро-1,2-бензиодоксол-3-(1Н)-он (периодинан ДессаМартина) (0,19 г, 0,44 ммоль) в 10 мл ацетонитрила и 2 капли уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при температуре окру107
108 жающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный №1НСО3, и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 10 мл метанола и затем к раствору добавляли гидрохлорид диметиламина (0,07 г, 0,9 ммоль) и цианоборгидрид натрия (0,011 г, 0,18 ммоль). Полученной смеси давали перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Метанол удаляли в вакууме и остаток гасили 5 мл 10% водной НС1. Смесь экстрагировали эфиром для удаления непрореагировавших исходных веществ. Затем водный слой подщелачивали и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка С18 с обращенной фазой, элюирование градиентом ©Θ/ί.ΉΧ’Ν с 0,5% ТФУ) и лиофилизировали с получением 10 мг соединения примера 76 в виде белого порошка. 1.ЕМ8 (Е8+): 549,2 (М+Н)+.
Пример 77. Этил 1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-5-[(2'-метилсульфонил-3-фтор-[1,1']бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол-4-карбоксилат.
Получение этил 1-(3-циано-4-фторфенил)5-(2-фурил)пиразол-4-карбоксилата.
К раствору 3-(2-фурил)-3-кетопропионата (2,1 г, 11,5 ммоль) в 20 мл бензола диметилацеталь диметилформамида (2,3 мл, 17,3 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через подушку силикагеля и концентрировали в вакууме. Порцию осадка (0,60 г, 2,54 ммоль) растворяли в 20 мл ледяной уксусной кислоты и затем добавляли 4-фтор-3цианофенилгидразин-хлорид олова (1,05 г, 2,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 4 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и уксусную кислоту удаляли в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом и органический слой промывали насыщенным водным ЛаНСОз и насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4) и концентрировали. Остаток очищали флэшхроматографией (элюирование градиентом 6:1 3:1 гексаны/этилацетат) с получением 0,32 г (39%) указанного в заголовке соединения. 1.ЕМ8 (Е8+): 326,2 (М+Н)+.
Получение этил 1-(3-циано-4-фторфенил) пиразол-4-карбоксилат-5-карбоновой кислоты.
К раствору этил 1-(3-циано-4-фторфенил)5-(2-фурил)пиразол-4-карбоксилата (0,3 г, 0,92 ммоль) в смеси 6:6:9 тетрахлорид углерода/ацетонитрил/вода добавляли периодат натрия (0,89 г, 4,15 ммоль) и моногидрат хлорида рутения (III) (20 мг, 0,09 ммоль). Полученную двухфазную реакционную смесь перемешивали интенсивно при температуре окружающей среды в течение 6 ч добавляли дополнительную порцию периодата натрия (0,45 г, 2,08 ммоль) и реакционной смеси давали перемешиваться еще в течение 16 ч. Реакцию гасили 10% водной НС1 и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4), фильтровали через подушку целита и концентрировали с получением 0,28 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества, которое было достаточно чистым для использования без очистки. ЬВМ8 (Е8-): 302,0 (М-Н)-.
Получение этил 1-(3-циано-4-фторфенил)5- [(2'-метилсульфонил-3 -фтор-[1,1'] -бифен-4-ил) аминокарбонил]пиразол-5-карбоксилата.
К раствору этил 1-(3-циано-4-фторфенил) пиразол-4-карбоксилат-5-карбоновой кислоты (0,28 г, 0,92 ммоль) в 10 мл метиленхлорида добавляли оксалилхлорид (0,19 мл, 2,18 ммоль) и 2 капли диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 ч и затем летучие компоненты удаляли в вакууме. Остаток растворяли в 10 мл метиленхлорида и к раствору добавляли 4-диметиламинопиридин (0,34 г, 2,76 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и затем к ней добавляли гидрохлорид (2'-метилсульфонил-3-фтор-[1,1']-бифен4-ил)амина (0,28 г, 0,92 ммоль). Полученной смеси давали перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и органический слой промывали 10% водной НС1, насыщенным водным NаНСО3 и насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4), фильтровали через подушку силикагеля и концентрировали с получением 0,4 г (80%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. ЬВМ8 (Е8+): 573,1 (М+Ма)+.
Получение этил 1-(4-изопропилиденаминоокси-3-цианофенил)-5-[(2'-метилсульфонил-3фтор-[1,1']-бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол-
4- карбоксилата.
К раствору оксима ацетона (70 мг, 0,94 ммоль) в 5 мл ДМФ при температуре окружающей среды добавляли трет-бутоксид калия (1,1 мл 1,0М раствора в тетрагидрофуране, 1,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин и затем добавляли этил 1-(3циано-4-фторфенил)-5-[(2'-метилсульфонил-3фтор-[1,1']-бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол-
5- карбоксилат (200 мг, 0,36 ммоль) в виде раствора в 4 мл ДМФ. Полученной смеси давали перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным водным хлоридом аммония и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4), фильтровали через подушку силикагеля и концентрировали с получением 0,14 г (65%) указанного в заголовке соединения, кото109
110 рое было достаточно чистым для использования без очистки. ЬКМ8 (Ε8+): 626,2 (М+Νι)'.
Получение этил 1-(3'-аминобензизоксазол5'-ил)-5-[(2'-метилсульфонил-3-фтор-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол-4-карбоксилата.
К раствору этил 1-(4-изопропилиденаминоокси-3-цианофенил)-5-[(2'-метилсульфонил-3-фтор-[1,1']-бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол-4-карбоксилата (0,14 г, 0,21 ммоль) в 5 мл абсолютного этанола добавляли 4 мл 6н. НС1. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4) и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка С18 с обращенной фазой, элюирование градиентом Н2О/СНзСN с 0,5% ТФУ) и лиофилизировали с получением 40 мг (30%) соединения примера 77 в виде белого порошка. ЬКМ8 (АР+):
564,3 (М+Н)+.
Пример 78. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-5 -[(2'-метилсульфонил-3-фтор-[1,1'] -бифен4-ил)аминокарбонил]пиразол-4-карбоновая кислота.
К раствору этил 1-(3'-аминобензизоксазол5'-ил)-5-[(2'-метилсульфонил-3-фтор-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол-4-карбоксилата (30 мг, 0,053 ммоль) в 10 мл смеси 1:1 метанол/вода добавляли гидроксид калия (20 мг, 0,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч и охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка С18 с обращенной фазой, элюирование градиентом Н2О/СНзСN с 0,5% ТФУ) и лиофилизировали с получением 18 мг (64%) соединения примера 78 в виде белого порошка. ЬКМ8 (Ε8-): 534,1 (М-Н)-.
Пример 79. 1-(1',2',3',4'-Тетрагидроизохинол-7'-ил)-3-метил-5 -[(2'-аминосульфонил-[1,1']бифен-4-ил)карбониламино]пиразол, мезилат.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. М8 (Ε8+) 488,0 (М+Н)+ (100%).
Пример 80. 1-(1'-Аминоизохинол-7'-ил)-3[(2'-метиламиносульфонил-[1,1']-бифен-4-ил) карбониламино]-5-метилпиразол, мезилат.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. М8 (Ε8+) 513,0 (М+Н)+ (100%).
Пример 81. 1-(4'-Аминоизохинол-7'-ил)-3метил-5-[(2'-метиламиносульфонил-[1,1']-бифен-4-ил)карбониламино]пиразол, мезилат.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. М8 (Ε8+) 498,0 (М+Н)+ (100%).
Пример 82. 1-(1'-Аминоизохинол-7'-ил)-3трифторметил-5-[(2'-метилсульфонил-[1,1'] бифен-4-ил)карбониламино]пиразол, трифторацетат.
Получение 1-(изохинол-7-ил)-3-трифторметил-5-пиразолкарбоновой кислоты.
Раствор 7-гидразиноизохинолин-соли олова (50,93 г, 146 ммоль) (получена как описано в примере 1) и 4,4,4-трифторметил-1-(2-фурил)1,3-бутандиона (20,1 г, 97,57 ммоль) в уксусной кислоте (500 мл) осторожно нагревали при температуре дефлегмации в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали до небольшого объема. Смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и органический слой экстрагировали этилацетатом (4 х 100 мл), сушили (Мд8О4) и упаривали до коричневого масла. Хроматография на силикагеле (гексан:этилацетат 1:1) давала целевое соединение пиразола (40 г).
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 8,33 (с, 1Н), 8,15 (д, 2Н), 7,87 (дд, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,08 (с, 4Н), 6,44 (м, 1Н), 6,32 (д, 1Н) м.д. Ε8Ι (+уе)-масс-спектр т/ζ (отн. интенсивность) 330 (М+Н, 100).
Полученный выше продукт (40 г, 121 ммоль) растворяли в ацетоне (1 л). Раствор медленно нагревали до 60°С с последующим добавлением порциями КМпО4 (141 г, 890 ммоль), поддерживая внутреннюю температуру реакции до 60°С. Следует заботиться о предотвращении убегания реакции. Завершение реакции оценивали ТСХ в пределах минуты. Раствор охлаждали и постепенно гасили насыщенным водным раствором бисульфита натрия (1 л). Прозрачный раствор экстрагировали этилацетатом (3х200 мл) для удаления побочных продуктов. Водный слой осторожно доводили до рН 4, в результате чего целевое соединение осаждалось и его фильтровали и сушили над азотом (получали 35 г).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ: 9,50 (шс, 1Н), 8,64 (шс, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,14 (м, 1Н), 8,00 (м, 2Н), 7,60 (с, 1Н) м.д. Ε8Ι(-\ό) масс-спектрометрический анализ т/ζ (отн. интенсивность) 306 (МН, 100).
Получение 1 -(1 '-аминоизохинол-7'-ил)-3трифторметил-5 -[(2'-метилсульфонил-[1,1']бифен-4-ил)карбониламино]пиразола, трифторацетата.
Этот продукт получали аналогично примеру 1. М8 (Ε8+) 551,8 (М+Н)+ (100%); т. пл. 173°С.
Пример 83. 1-(1'-Аминоизохинол-7'-ил)-3трифторметил-5-[(2-фтор-4-Щ-пирролидинокарбонил)фенил)карбониламино]пиразол, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. М8 (Ε8+) 512,9 (М+Н)+ (100%); т. пл. 225°С.
Пример 84. 1-(1'-Аминоизохинол-7'-ил)-3трифторметил-5-[(2'-метилсульфонил-3-фтор[1,1']-бифен-4-ил)карбониламино]пиразол, трифторацетат.
111
112
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. Μ8 (Е8+) 570,1 (М+Н)+ (100%).
Пример 85. 1-(1'-Аминоизохинол-7'-ил)-3трифторметил-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1']бифен-4-ил)карбониламино]пиразол, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. Μ8 (Е8+) 553,1 (М+Н)+ (100%).
Пример 86. 1-(1'-Аминоизохинол-7'-ил)-3трифторметил-5-[(2'-аминосульфонил-3-фтор[1,1'] -бифен-4-ил)карбониламино] пиразол, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. Μ8 (Е8+) 571,1 (М+Н)+ (100%); т. пл. 248-250°С.
Пример 87. 1-(1'-Аминоизохинол-7'-ил)-3трифторметил-5-[(5-(2'-метилсульфонилфенил) пирид-2-ил)карбониламино]пиразол, бистрифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. Μ8 (Е8+) 553,1 (М+Н)+ (100%).
Пример 88. 1-(1'-Аминоизохинол-7'-ил)-3метил-5 -[(2'-аминосульфонил-3-фтор-[1,1']бифен-4-ил)карбониламино]пиразол, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. М8 (Е8+) 517,3 (М+Н)+ (100%); т. пл. 175-177°С.
Пример 89. 1-(1'-Аминοизοxинοл-7'-ил)-3метил-5 -[(2'-метилсульфонил-3-фтор-[1,1']-бифен-4-ил)карбониламино]пиразол, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. М8 (Е8+) 516,2 (М+Н)+ (100%); т. п. 203°С.
Пример 90. 1-(1'-Аминоизохинол-7'-ил)-3трифторметил-5-[(2'-аминосульфонил-3-хлор[1,1'] -бифен-4-ил)карбониламино] пиразол, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. М8 (Е8+) 587,1 (М+Н)+ (100%); т. пл. 194°С.
Пример 91. 1-(1'-Аминоизохинол-7'-ил)-3трифторметил-5-[(2'-аминосульфонил-3-метил[1,1'] -бифен-4-ил)карбониламино] пиразол, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. М8 (Е8+) 567,3 (М+Н)+ (100%).
Пример 92. 1-(1'-Аминоизохинол-7'-ил)-3трифторметил-5-[(2'-метиламиносульфонил[1,1'] -бифен-4-ил)карбониламино] пиразол, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. М8 (Е8+) 567,2 (М+Н)+ (100%); т. пл. 166°С.
Пример 93. 1-(1'-Аминоизохинол-7'-ил)-3этил-5-[(2'-метиламиносульфонил-[1,1']-бифен4-ил)аминокарбонил]пиразол, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. Ε8I-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 527 (М+Н, 100); т. пл. 173°С.
Пример 94. 1-(1'-Аминоизохинол-7'-ил)-3этил-5 -[(2'-метилсульфонил-[1,1'] -бифен-4ил)аминокарбонил] пиразол, мезилат.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. Ε8I-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 512 (М+Н, 100); т. пл. 185°С.
Пример 95. 1-(1'-Аминоизохинол-7'-ил)-3пропил-5 -[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4ил)аминокарбонил]пиразол, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. Ε8I-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 527 (М+Н, 100).
Пример 96. 1-(1'-Аминоизохинол-7'-ил)-3пропил-5 -[(2'-метиламиносульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. Ε8I-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 541 (М+Н, 100).
Пример 97. 1-(1'-Аминоизохинол-7'-ил)-3пропил-5 -[(2'-метилсульфонил-[1,1'] -бифен-4ил)аминокарбонил]пиразол, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. Ε8I-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 526 (М+Н, 100); т. пл. 175°С.
Пример 98. 1-(1'-Аминоизохинол-7'-ил)-3этил-5 -[(2'-аминосульфонил-3-фтор-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. Ε8I-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 531 (М+Н, 100); т. пл. 161°С.
Пример 99. 1-(1'-Аминоизохинол-7'-ил)-3этил-5 -[(2'-метилсульфонил-3-фтор-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. Ε8I-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 530 (М+Н, 100); т. пл. 135°С.
Пример 100. 1-(1'-Аминоизохинол-7'-ил)-3этил-5 -[4-(№пирролидинокарбонил-1-ил)фениламинокарбонил]пиразол, мезилат.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. Ε8I-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 455 (М+Н, 100).
Пример 101. 1-(1'-Аминоизохинол-7'-ил)-3трифторметил-5-[4-(имидазол-1'-ил)фениламинокарбонил]пиразол, бис-трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. Ε8I-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 464 (М+Н, 100); т. пл.
115°С.
113
114
Пример 102. 1-(1'-Аминоизохинол-7'-ил)-3трифторметил-5 -[3 -фтор-4-(2-метилимидазол-1'ил)фениламинокарбонил]пиразол, бис-трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 496 (М+Н, 100); т. пл. 115°С.
Пример 103. 1-(1'-Аминоизохинол-7'-ил)-3трифторметил-5-[4-(2-метилимидазол-1'-ил) фениламинокарбонил]пиразол, бис-трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 478 (М+Н, 100); т. пл. 148°С.
Пример 104. 1-(1'-Аминоизохинол-7'-ил)-3трифторметил-5-[2-фтор-4-(2-метилимидазол-1'ил)фениламинокарбонил]пиразол, бис-трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 496 (М+Н, 100).
Пример 105. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-3 -метил-5-[(2'-метилсульфонил-[1,1'] -бифен4-ил)аминокарбонил]пиразол, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 488 (М+Н, 100).
Пример 106. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-3-трифторметил-5-[(2'-аминосульфонил-3фтор-[1,1']-бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 561 (М+Н, 100); т. пл. 155°С.
Пример 107. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-3-трифторметил-5-[2-фтор-4-(N-пирролидинокарбонил)фениламинокарбонил]пиразол, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 503 (М+Н, 100); т. пл. 150°С.
Пример 108. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-3-трифторметил-5-[(5-2'-аминосульфонилфенил)пирид-2-ил)аминокарбонил]пиразол, бистрифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 544 (М+Н, 100); т. пл. 222°С.
Пример 109. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-3-трифторметил-5-[(5-2'-метилсульфонилфенил)пиримид-2-ил)аминокарбонил]пиразол, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 544 (М+Н, 100); т. пл. 175°С.
Пример 110. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-3-метил-5-[(4-пирид-3'-ил)фенил)аминокарбонил]пиразол, бис-трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 411 (М+Н, 100); т. пл. 142°С.
Пример 111. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-3-трифторметил-5-[(4-пирид-3'-ил-3-фторфенил)аминокарбонил]пиразол, бис-трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 483 (М+Н, 100); т. пл. 201°С.
Пример 112. 1-(3'-Аминоиндазол-5'-ил)-3трифторметил-5-[(2'-аминосульфонил-3-фтор[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 560 (М+Н, 100).
Пример 113. 1-(3'-Аминоиндазол-5'-ил)-3трифторметил-5-[(2'-аминосульфонил-3-фтор[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 559 (М+Н, 100).
Пример 114. 1-(3'-Аминоиндазол-5'-ил)-3трифторметил-5-[2-фтор-4-(N-пирролидинокарбонил)фениламинокарбонил]пиразол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 502 (М+Н, 100); т. пл. 166°С.
Пример 115. 1-(3'-Аминоиндазол-5'-ил)-3метил-[(4-(пирид-3'-ил)фенил)аминокарбонил] пиразол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 410 (М+Н, 100); т. пл. 301°С.
Пример 116. 1-(3'-Аминоиндазол-5'-ил)-3трифторметил-5-[(4-пирил-3'-ил-3-фторфенил) аминокарбонил]пиразол, трифторацтетат.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 482 (М+Н, 100); т. пл. 190°С.
Пример 117. 1-(3'-Аминометилнафт-2'-ил)3-трифторметил-5-[(2'-метилсульфонил-3-фтор[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол.
3-Гидразино-2-нафтойная кислота.
К 3-амино-2-нафтойной кислоте (15 г, 66,8 ммоль) в концентрированной НС1 (100 мл) и воде (100 мл) при 0°С добавляли NаNО2 (9,22 г, 69 ммоль) в виде порций по 1 г, поддерживая температуру реакции ниже 0°С. Спустя 30 мин при температуре ниже 0°С добавляли 8пС12-Н2О (75 г) порциями в течение 20 мин. Баню со льдом удаляли и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтровальный оса
115
116 док промывали водой и сушили на воздухе. Неочищенный продукт, содержащий соли олова (II), использовали как таковой, и он показал т. пл. > 300°С.
5-(Фуран-2-ил)-3 -трифторметил-1-(3 -карбоксинафт-2-ил)-1Н-пиразол.
Смесь 1,1,1-трифтор-4-(фуран-2-ил)-2,4бутадиона (4,2 г, 20,4 ммоль) и полученного, как описано выше, гидразина (6,66 г) в МеОН (150 мл) и ТФУ (2,32 г, 20,4 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 дней. Реакционную смесь упаривали и повторно растворяли в ЕЮАс и промывали 1н. НС1. ЕЮАС раствор сушили (Мд§04) и упаривали с получением 5,0 г продукта. Целевой продукт выделяли МРЬС на 300 г флэш-силикагеле с использованием градиента 1% МеОН в СНС13 3% МеОН в СНС13. Собирали фракции по 25 мл, причем фракции 1-100 элюировались 1% МеОН в СНС13, фракции 101-300 элюировались 2% МеОН в СНС13 и фракции 301-500 элюировались 3% МеОН в СНС13. Указанное в заголовке соединение (1,52 г) извлекали из фракций 201500; ЬВМ8 (М+Н)+ т/ζ: 373,2.
5-(Фуран-2-ил)-3 -трифторметил-1-(3 '-гидроксиметилнафт-2'-ил)-1Н-пиразол.
К 1,52 г 5-(фуран-2-ил)-3-трифторметил-1(3'-карбоксинафт-2-ил)-1Н-пиразола (4,1 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 0°С добавляли Νметилморфолин (4,5 ммоль, 0,46 г) и затем изобутилхлорформиат (4,5 ммоль, 0,62 г). Реакцию поддерживали при 0°С в течение 1 ч, затем фильтровали в раствор ЫаВН4 (12,3 ммоль, 0,47 г) в воде (50 мл) при 0°С. ТГФ удаляли выпариванием, затем остаток распределяли между ЕЮАс и 1н. НС1. ЕЮАс слой сушили и упаривали с получением 1,57 г бензилового спирта; ЬВМ8 (М+Ыа)+ т/ζ: 381,1.
5-(Фуран-2-ил)-3 -трифторметил-1-(3 '-азидометилнафт-2'-ил)-1Н-пиразол.
К 5 -(фуран-2-ил)-3 -трифторметил-1-(3'гидроксиметил-нафтал-2'-ил)-1Н-пиразолу (4,4 ммоль, 1,57 г) и Ν-метилморфолину (4,8 ммоль, 0,49 г) в СН2С12 (100 мл) при 0°С добавляли метансульфонилхлорид (4,8 ммоль, 0,55 г) в СН2С12 (20 мл). Реакционную смесь оставляли до приобретения температуры окружающей среды в течение 5 ч. Затем реакционную смесь промывали холодной 1н. НС1, сушили (Мд§04) и упаривали с получением 1,82 г мезилата. Этот продукт сразу же растворяли в ДМФ (20 мл) и добавляли азид натрия (13,2 ммоль, 0,92 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч, затем разбавляли насыщенным раствором соли и экстрагировали ЕЮАс. ЕЮАс экстракт промывали насыщенным раствором соли (5х), сушили (Мд§04) и упаривали с получением 1,37 г неочищенного продукта. Этот продукт очищали до гомогенности МРЬС на колонке 360 г флэшсиликагеля, элюируя смесью 10:1 гексан: ЕЮАс. Собирали фракции по 25 мл и 0,75 г 5(фуран-2-ил)-3-трифторметил-1-(3' азидометилнафт-2'-ил)-1Н-пиразола извлекали из фракций 68-100;
ЬВМ8 (М+Н)+ т/ζ: 384,0, (М+Ыа)+ 406,1.
3-Трифторметил-1 -(3'-азидометилнафт-2'ил)-1Н-пиразол-5-карбоновая кислота.
К раствору в ацетоне (50 мл) 5-(фуран-2ил)-3 -трифторметил-1 -(3'-азидометилнафт-2'ил)-1Н-пиразола (1,98 ммоль, 0,75 г), нагретому до 60°С, добавляли по каплям КМпО4 (13,8 ммоль, 2,2 г) в воде (40 мл). После того как ТСХ (5:1 гексан:ЕЮАс) показала, что весь исходный продукт использован (~4 ч), реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали через подушку целита®. Подушку промывали основательно ацетоном, затем объединенный фильтрат конденсировали для удаления ацетона. Оставшуюся водную суспензию подщелачивали 1н. №ЮН (рН 11) и полученный раствор промывали Еь0. Щелочной раствор подкисляли 1н. НС1 (рН 2) и экстрагировали ЕЮАс. Экстракты сушили и упаривали с получением указанной в заголовке кислоты (0,54 г); ЬВМ8 (М-Н)- т/ζ: 360.
1-(3'-Азидометилнафт-2'-ил)-3-трифторметил-5 -[(2'-метилсульфонил-3-фтор-[1,1']бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол.
1-(3'-Азидометилнафт-2'-ил)-3-трифторметил-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту (1,5 ммоль, 0,54 г) в СН2С12 (25 мл) перемешивали с 1,5 мл 2М раствора оксалилхлорида в СН2С12 (3 ммоль) и 2 каплями ДМФ в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривали и откачивали в течение нескольких часов для удаления последних следов реагента с получением 0,59 г хлорангидрида. Этот хлорангидрид объединяли с 2-фтор4-(2-метансульфонилфенил) анилином (1,7 ммоль, 0,50 г) и ОМАР (4,5 ммоль, 0,55 г) в СН2С12 (25 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривали и наносили на колонку флэш-силикагеля (200 г) и элюировали смесью 3:1 гексан:ЕЮАс. Получали 0,18 г указанного в заголовке соединения; ЬВМ8 (М-Н)- т/ζ: 607.
1-(3'-Аминометилнафт-2'-ил)-3 -трифторметил-5 -[(2'-метилсульфонил-3-фтор-[1,1']бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол.
3-Трифторметил-1 -(3'-азидометилнафт-2'ил)-1Н-пиразол-5-(Ы-(3-фтор-2-метилсульфонил-[1,1']-бифен-4-ил)карбоксиамид (0,31 ммоль, 0,19 г) и 8пС12-Н20 (1,25 ммоль, 0,28 г) в МеОН (20 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривали, растворяли в 1н. №ЮН (50 мл), затем экстрагировали ЕЮАс. Экстракт сушили (Мд§04) и упаривали. Очистка конечного продукта ВЭЖХ с использованием градиентного элюирования смесью вода: ацетонитрил с 0,05% трифторуксусной кислотой на колонке С18 с обращенной фазой (60 А) давала чистую пробу указанного в заголовке соединения; ЬВМ8 (М+Н)+ т/ζ: 583.
117
118
Пример 118. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-3-трифторметил-5-[(3-фтор-2'-гидроксиметил-[1,1']-бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 510 (М-Н).
Пример 119. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-3-трифторметил-5-[(3-фтор-2'-метиламинометил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 525 (М+Н, 100).
Пример 120. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-3-трифторметил-5-[(2'-бромметил-3-фтор[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 493 (М+Н, 100); т. пл. 185°С.
Пример 121. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-3-трифторметил-5-[(3-фтор-2'-пиридинийметил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 573 (М+Н, 100).
Пример 122. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-3-трифторметил-5-[(2'-аминометил-3-фтор[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 511 (М+Н, 100).
Пример 123. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-3-трифторметил-5-[(3-фтор-2'Ш-пирролидинилметил-[1,1']-бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 565 (М+Н, 100).
Пример 124. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-3 -трифторметил-5 -[(3 -фтор-2'-имидазол-1ил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 562 (М+Н, 100).
Пример 125. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-3 -трифторметил-5 -[((2'-(4-трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1 -илметил)-3-фтор-[1,1']бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 680 (М+Н, 100).
Пример 126. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-3-трифторметил-5-[((2'-Щ,№диметиламино) пиридинийметил)-3-фтор-[1,1']-бифен-4-ил) аминокарбонил]пиразол, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 616 (М+Н, 100).
Пример 127. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-3 -трифторметил-5 -[(3 -фтор-2'-пиперазин-1илметил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 580 (М+Н, 100).
Пример 128. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-3-трифторметил-5-[(3-фтор-2'Ш-метилморфолинийметил-[1,1']-бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 695 (М+Н, 100).
Пример 129. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-3-трифторметил-5-[(3-фтор-2'-морфолинометил-[1,1']-бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 581 (М+Н, 100).
Пример 130. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-3-трифторметил-5-[(3-фтор-2'-Щ-метилШметоксиамино)-[1,1']-бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 555 (М+Н, 100).
Пример 131. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-5 -[(2'-метилсульфонил-3-фтор-[1,1'] -бифен4-ил)аминокарбонил]триазол, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 493 (М+Н, 100).
Пример 132. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-5 -[(2'-аминосульфонил-3-фтор-[1,1'] -бифен4-ил)аминокарбонил]триазол, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 494 (М+Н, 100).
Пример 133. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-3-трифторметил-5-[(2'-метиламиносульфонил-3-фтор- [1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 575 (М+Н, 100).
Пример 134. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-5 -[(2'-диметиламинометил-3-фтор-[1,1']бифен-4-ил)аминокарбонил]тетразол, бистрифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 473,3 (М+Н, 100).
Пример 135. 1-(3'-Аминобензизоксазол-5'ил)-3-этил-5-[(2'-диметиламинометил-3-фтор[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол, бистрифторацетат.
119
120
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 499,З (М+Н, 100).
Пример 1З6. 1-(З'-Аминобензизоксазол-5'ил)-З-этил-5-[(4'-(2''-диметиламинометилимидазол-1''-ил)-2'-фторфенил)аминокарбонил]пиразол, бис-трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом. Е81-масс-спектр ζ (отн. интенсивность) 489,З (М+Н, 100).
Таблица 1
пираэол-Ь изоксазолин тетразол (пзл-Ь) (изокс) (тзл)
Пр. П-Е . кольцо н А-В МС К1 [нм]
1'-аминоизохинол- 7' -ил пэл-а не 2'-ΝΗ430ϊ-[1, 1' 1бифен-4-ил 499 0.315
2 1'-аминоизохинол-7' -ил пзл-а Ме 2'-СН»5Оа-[1,1']бифен-4-ил 496 0.245
3 4'-аминоизохинол-7' -ил пзл-а Ме 2'-ЫН45С^-[ 1,1' ]бифен-4-ил 499 20
4 изохинол-7'-ил пзл-а Ме 2'-ΝΗ45Ο4-[1,1']бифен-4-ил 484 370
5 1'-аминоиэохинол-7'-ил И90КС Ме 2'-ΝΗι5Ο»-[1,1'-] бифен-4-ил 502 270
6 изохинол-5'-ил изокс Ме 2'-ΝΗ45Ο4-[1,1' ]бифен-4-ил 487 26000
7 изохинол-7'-ил изокс Ме 2' -ΝΗ2304-[ 1,1' ]бифен-4-ил 487 13000
8 2-аминобензимидазол5' -ил изокс Ме 2'-ΝΗ4304-[1,1']бифен-4-ил 491 8500
9 3'аминоиндазол-5ил изокс Ме 2'-ΝΗ4504-[1,1']бифен-4-ил 4'51 6000
10 3'-аминобензизоксазол5-ил изокс Ме 2'-ΝΗ43Ο4-(1,1']бифен-4-ил 492 220
11 3'-аминобензизоксазол5-ил пэл-а Ме 2'-ΝΗ83Ο»-Ι1,1']- бифен-4-ил 489 1.4
12 1'-аминоизохинол-7'-ил трз 2'-ΝΗ43Ο4- [1,1'] бифен-4-ил 486 1.1
13 4'-аминоиэохинол-7'-ил трз 2'-ΝΗ»304-[1,1'1бифен-4-ил 486 56.2
14 изохинол-7'-ил трз 2’-ΝΗ4504-[1,1']бифен-4-ил 476 900
15 хинол-2'-ил пзл-а Ме 2'-ЫН4304-[1,1']бифен-4-ил 484 >30000
16 хинол-2'-ил пзл-Ь Ме 2'-ΝΗ430»~ [1,1'] бифен-4-ил 484 18000
17 3'-аминоиндазол-5-ил пзл-а Ме 2'-ΝΗ450β-[1,1'}- бифен-4-ил 488 2800
18 3'-аминоиндазол- 5 -ил язл-а Ме 2' -ΝΗ430ι-[1,1'1бифен-4-ил 488 29
19 3'-аминобензизоксазол. 5-ил пзл-а Ме 5- (2' -ΝΗ43Ο4фенил)пирид-2-ил 490 1.2
20- 3'-аминобензизоксазол5' -ил пзл-а Ме изохин-7-ил 385 1700
21 1'-аминоизохинол-7 ' -ил пэл-а ЕС 2' -МНзЗОа- [1,1' ] бифен-4-ил 513 0.21
22 1'-аминоизохинол-7 ' -ил пэл-а ί-Рг 2'-ΝΗ25Ο4-[ 1,1' ]бифен-4-ил 527 0.775
23 2',4'-диаминохиназол-7'-ил пзл-а Ме 2'-ΝΗι80»-[1,1' ]бифен-4-ил 515 16
24 4'-аминоиэохиНол-7'-ил пзл-а Ме 2'-ΝΗ4304-[1»1']бифен-4-ил ЬОО 29
25 1'-аминоизохинол-7'-ил пзл-а Ме 4-(Ν-пирролидинилкарбонил)фенил 441 0.78
26 3'-аминобенэизоксазол5'-ил пэл-а СЕз З-Г-2'-СНзЗО4-[1,1']бифен-4-ил 501 0.094
27 1'-аминофталазин-7' -ил пзл-а СН3 2'-ЫН8$0»-(1,1Ч- бифен-4-ил 500 1.2
28 3'-аминобензизоксазол5' -ил изокс снззадта -сн4 5-(2'-ΝΗ4504фенил}пирид-2-ил 586 4.6
2-Е-4-морфолинофенил
I
-имидазолилфенил
2'-ί ₽г-имидазол-1 · илфенил
илфенил
3'-аминобецзиэоксазол5'-ил
3'-аминобензизоксазол5'-ил (СН»)4КСН4имидазол-1'-илфенил
2' -СНэОСНа-имидазол1'-илфенил
2-Г-2'- (СКз) 4ИСН4имидазол-1'-илфенил
2- СН3О-2'-СНэимидазол-1'-илфенил
2-Е-2'-ЕС-имидазол1'-илфенил бенэизоксаэсл_____5'-ил____ 3'-аминобензизоксазол5'-ил
-2'-ЕЬ-имидазол1'-илфенил
2' -СНзОСН4-имидаэол1'-илфенил
2' - (СНэ) 2ЫСН4имидазол-1’-илфенил
2'-1Рг-имилазол-1 илифенил
2-7-2' -СНз-имидазол1'-илфенил
3-ΝΗ4-2'-ΝΗ530ί[1,1'1-бифен-4-ил
5'-ил_____
3'-аминобензизоксазол5'-ил
121
122
67 1'-аминобензизоксазол5' -ил пзл-а СЕ» 2-Е-1' -СНз-имидаэол2'-илфенил 486 0.627
68 1'-аминобензизоксазол5' -ил пзл-а СГЭ 2' -йН2-имидаэол-1' илфенил 469 500
69 1'-аминобензизоксазол5' -ил пзл-а се3 2'-(СН3)аЙСН8-3-Р[1,1']-бифен-4-ил 539 0.24
70 1'-аминобензизоксазол5' -ил пзл-а СОаЕС З-Г-2'-ЙНаЗО2- [1,1' ]бифен-4-ил 565 3.4
71 1' -аминобензиэоксазол5' -ил пзл-а СОаН З-Г-2'-ЙН85Оа-[1,1']бифен-4-ил 537 4.1
72 1'-аминобензизоксазол5'-ил пзл-а С0ЙН2 З-Г-2'-ЙН85О2-[1,1']бифен-4-ил 536 0.16
73 1'-аминобензизоксазол5' -ил пзл-а СОаЕС З-Г-2' -СНзЗОа- [1,1'1 бифен-4-ил 564 3
74 1'-аминобензиэоксазол5' -ил пэл-а СО2Н З-Г-2'-СН3502-[ 1,1' ]бифен-4-ил 534 5.8
75 1'-аминобензизоксазол5' -ил пзл-а СН20Н З-Г-2'-СН3ЗО8-[ 1,1' 1бифен-4-ил 522 0.77
76 1'-аминобензизоксазол5'-ил пэл-а (СН3)2ЙСН2 З-Г-2'-СН3ЗОа-[1,1']бифен-4-ил 549 4.2
77 1'-аминобенэизоксазол5' -ил пзл-с СОаЕС 3-Г-2'-СН850а-[1,1')бифен-4-ил 564 29.2
78 1’.-аминобензизоксазол5' -ил пзл-с СО2Н 3-Г-2'-СН,2Оа-[1,1' 1 бифен-4-ил 534 2.7
79 1',2’ ,3',4'тетрагидроизохинол-7'-ил пзл-а СН3 2'-ЙНаЗОа- [1,1' 1’ бифен-4-ил 488 1300
80 1'-аминоизохинол- 7' -ил пзл-Ь СНз 2' - СН»йН5О2- [1,1' ] бифен-4-ил 513 140
81 4'-аминоизохинол-7' -ил пзл-а СНз 2'-СН»5Оа-[1,1']бифен-4-ил 498 23
82 1'-аминоизохинол-7 ' -ил пзл-а СЕз 2'-СН»302-[1,1']бифен-4-ил 552 0.47
83 1'-аминоизохинол-7' -ил пзл-а СЕз 2-Ε-4-ΙΝ- пирролидинокарбонил) фенил 513 0.82
84 1'-аминоизохинол-7' -ил пзл-а СЕз 3-Г-2'-СН»5Оа-[1,1']бифен-4-ил ь/и 0.075
85 1'-аминоизохинол-7'-ил пзл-а СЕз 2'-ΝΗ25Ο2-[1,1'1бифен-4-ил ььз 0.36
86 1'-аминоизохинол-7' -ил пзл-а СЕз З-Е-2'-ЙН2302-[1, 1' ]бифен-4-ил 571 0.0885
87 1'-аминоизохинол-7 ' -ил пзл-а СЕа 5- (2' -СНаЗО2фенил)пирид-2-ил 553 0.18
- .
112 3' -аминоиндазол-5' -ил пзл-а СЕз З-Г-2'-ЙН2302- [1,1']бифен-4-ил 560 3.3
113 3'-аминоиндазол-5'-ил пзл-а СЕз З-Г-2' -СН3ЗОа- [1,1']бифен-4-ил 559 1.5
114 3'-аминоиндазол-5' -ил пэл-а СЕ» 2-Г-4-(Ν- пирролидинокарбонил) фенил 502 18
115 3'-аминоиндазол-5' -ил пэл-а СНз пирид-3'-ил-фенил 410 600
116 3'-аминоиндазол-5' -ил пзл-а СЕа 2-Е-пирид-2'-илфенил 482 200
117 3'-аминоме тилнафтал-2'-ил пэл-а СЕз З-Г-2'-СН»ЗО8- [1,1']бифем-4-ил 583 3
118 3'-аминобенэиэоксазол5' -ил пзл-а СЕ3 З-Г-2'-НОСНа-[1,1'1оифен-4-ил 510 (М-Н) 3.6
119 3'-аминобенэизоксазол5' -ил пэл-а СЕ» З-Е-2'-Дометил аминометил) [1,1']-бифен-4-ил) 525 0.48
120 3'-аминобензиэоксазол5' -ил пзл-а СЕз З-Е-2'-бромметил[1,1']-бифен-4-ил) 574 10
121 3'-аминобензизоксазол5' -ил пэл-а СЕ» З-Г-2'-(йпиридинийметил)[1,1']-бифен-4-ил) 573 0.125
122 3'-аминобензизоксазол5'-ил пзл-а СЕз З-Г-2'-аминометил[1,1']-бифен-4-ил) 511 2
123 3'-аминобензиэохсаэол5' -ил пзл-а СЕз З-Г-2'-(Νпирролидинилметил)[1,1']-бифен-4-ил) 565 0.205
124 3'-аминобензизоксазол5' -ил пзл-а СЕз З-Г-2'-(й-имидаэол1-илметил)-[1,1'1бифен-4-ил) 562 0.66
125 3'-аминобензизоксазол5' -ил пзл-а СГ3 З-Г-2'-(1Ν-(4Ν-ίбутоксикарбонил) пиперазинилметил)[1,1'1-бифен-4-ил) 680 1.1
126 3'-аминобензизоксазол5’ -ил пзл-а СГ3 З-Е-2(Ν-(4-Ν,Νдиме тил амино) пиридинийлметил)[1,1']-бифен-4-ил) 616 0.36
127 З'-аминобензизоксазол5' -ил пзл-а СЕ3 . З-Г-2'-(1й- пилеразинилметил)[1,1']-бифен-4-ил) 580 2.4
128 3'-амибобензизоксазол5'-ил пзл-а СЕ» З-Г-2'-(1й-метил1й-морфолиний) метил)-[1,1']-бифен4-ил) 695 0.03
129 3'-аминобензизоксазол5' -ил пзл-а СЕ» З-Г-2'-(Νморфолинометил)[1,1']-бифен-4-ил) 581 0.55
130 З'-аминобензизоксазол5' -ил пэл-а СЕ» З-Г-2'-((Ы-метилй-метокси) аминометил)[1,1'1-бифен-4-ил) 555, 3.1
88 1'-аминоиэохинол-7'-ил пзл-а СН3 З-Е-2'-ЙН2ЗО2-[1,1' 1Оифен-4-ил 517 0.14
89 1'-аминоиэохинол-7'-ил пзл-а СНЭ З-Е-2'-СН»5О2-[1,1']бифен-4-ил 516 0.0528
90 1'-аминоизохинол-7 ' -ил пзл-а СЕЭ 2' -ЙНаЗО8-3-С1[1,1']-бифен-4-ил 587 0.23
91 1'-аминоизохинол-7' -ил пзл-а . СЕз г'-йНаЗОв-З-СНэ[1,1']-бифен-4-ил 567 0.34
92 1'-аминоиэохинол-7'-ил пзл-а СЕз 2'- СН3ЙНЗО2- [ 1,1' ] бифен-4-ил 567 0.23
93 1'-аминоизохинол-7'-ил пзл-а ЕС 2' - СН»ЙНЗО8-[1,1' ]бифен-4-ил 527 0.35
94 1'-аминоизохинол-7' -ил пэл-а ЕС 2'- СНэЗО8-[1,1']бифен-4-ил 512 0.14
95 1'-аминоизохинол-7 ' -ил пэл-а п-Рг 2'-ЙН2ЗО2-[1,1']бифен-4-ил 527 0.35
96 1'-аминоизохинол-7' -ил пэл-а п-Рг 2'- СНзйНЗО2-[1,1']бифен-4-ил 541 0.37
97 1'-аминоиэохинол-7'-ил пзл-а п-Рг 2'- СН»308-[1,1'1бифен-4-ил 526 8.08
98 1'-амино- изохинол-7'-ил пзл-а ЕС З-Г-2'-ЙН25О8-[1,1'1бифен-4-ил 531 0.203
99 1'-аминоизохинол-7' -ил пзл-а ЕС З-Г-2'-СК»5О8- [1,1'1бифен-4-ил 530 0.425
100 1'-аминоизохинол-7' -ил пзл-а ЕС Ν- пирролидинокарбонил 455 0.88
101 1'-аминоиэохинол-7'-ил пзл-а СЕ, 4-(имидазол-1' ил)фенил 464 4.1
102 1'-аминоиэохинол-7'-ил пэл-а СЕЭ З-Г-2' -СН3-имидазол1'-илфенил 496 17.6
103 1'-аминоизохинол-7' -ил пзл-а СЕз 2' -СНз-имидаэол-1' илфенил 478 0.9
104 1*-аминоиэохинол-7'-ил пзл-а СЕз 2-Г-2' -СНз-имидаэол1'-илфенил 496 0.97
105 3'-аминобензизоксаэол5' -ил пзл-а СНз , 2'- СНЭЗО8- [1,1' ]бифен-4-ил 48 8 0.91
106 3'-аминобензизоксазол5' -ил пзл-а СЕз З-Е-2'-йН2ЗО8-[1,1'1бифен-4-ил 561 0.88
107 3'-аминобенэизоксазол5' -ил пзл-а СЕз 2-г-4-(й- пирролиданокарбонил) фенил 503 0.978
108 3'-аминобензизоксазол5'-ил пзл-а СЕз 5-(2'-йН2302фенил)пирид-2-ил 544 1.6
109 3'-аминобензизоксазол5' -ил пзл-а СЕз 5- (2' -СНэЗО2фенил)пиримид-2-ил 544 0.33
110 3'-аминобензизоксазол5' -ил пзл-а СНз пирид-3'-ил-фенил 411 60
111 3'-аминобензизоксазол5' -ил пзл-а СЕз 2-Е-пирид-2'-илфенил 483 17.4
131 3'-аминобензизоксазол5' -ил · трз, З-Г-2'-СН35Оа-[1,1']бифен-4-ил 493 0.43
132 3'-аминобензизоксазол5' -ил трз З-Е-2'- Н8ЙЗО8[1,1']-бифен-4-ил 494 0.78
133 З'-аминобензизоксазол5' -ил пзл-а сг» З-Г-2'- СНзЙНЗОа[1,1']-бифен-4-ил 575 0.28
134 3'-аминобензизоксазол5' -ил тзл 2'-(СНэ)8ЙСНа-3-Г- [1,1']-бифен-4-ил 473 0.37
135 3'-аминобенэизоксазол5' -ил пзл-а СН»СН2 2' - (СНз) айСНа-З-Е[1,1'1-бифен-4-ил 499 0.28
136 З'-аминобензизоксазол5' -ил пзл-а СНаСН8 2-Г- (2' - (СН») 2ЙСН8имидазол-1’-ил)фенил 489 0.89
Следующие далее таблицы содержат репрезентативные примеры данного изобретения. Каждое появление в каждой таблице находится в паре с каждой формулой в начале этой таблицы. Например, имеется в виду, что пример 1 в табл. 2 спарен с каждой из формул а1-у1.
Таблица 2 ,1а
1а
'а-В
Ν νη2 Η2Ν Ν ΝΗ2 Ν ΝΗ2
а, я,а=СН3 Ь, Я,а=СН3 с, Я,а=СН3
а, я,а=ся3 Ь2 Я’а«СГ3 с2 Я,а=СГ3
а3 А’а=ВСЦз Ь3 Я1а=5СНз сэ Я1а=ЗСНз
а. Я”=5ОСНз Ь. Я,а=ЗОСНз с4 Я1а=ЗОСНз
а5 Я’а=50гСНз , ь5 я^.зОгСНз Сд Я,а=50гСНз
а6 Я1а=С1 Ь6 Я’а=С1 Сд Я|а-С!
а? Я”«Вг Ь7 Я,а»Вг Я1а»Вг
аа Я’а«СОгСН3 ь8 А'^сОгСНз Сд Я'^СОгСНз
а, Я,а=СНгОСНэ Ьд Я’а=СНгОСН3 Сд Я,а=СН2ОСНз
123
124
ΰ1 В1а=СН3 а2 а1э=ср3 дэ В1а=8СНз сЦ Р1а=5ОСНз ά5 Α13=5Ο;£Η3 ά6 Н1а*С1 б7 А1а=Вг <38 В1а=СОгСН3
09 А1а=СНгОСН3 е, А1а=СН3 θ2 Р^а=СР3 е3 В1а=5СНз е4 Я1а=8ОСН3 βς Р1а=5О2СН3 е6 Р1а=С1 е7 Н1а=Вг е8 н'а=сс^сн3 е9 А1а=СНгОСН3 ί, А1а=СН3 (2 А1а=СР3 (3 Н’^ЗСЦз (4 В,а.ЗОСНз <5 В1а=5О2СН3 <3 Н1а»С|
17 В1,«Вг |в н,а=С0гСН3 |9 В,а»СН2ОСН3
н2
9, В1а=СН3 д2 В’а=СР3
9з В’»=ЗСНз д4 А1а=5ОСН3
Н1а=ЗО2СН3
9е Н1а-С|
В,а=Вг де А’а»СО2СН3 д9 А,а=СН2ОСН3
Ή Р1а=СН3
И2 Р1а=СР3
Н3 Я1а=ЗСНз
К4 А1в=8ОСНз
И5 А1а=8ОгСН3
Ь6 А1а=С1
Ь7 Н1а=Вг
К8 А1а=СОгСН3
Кд А1а=СН2ОСН3 ц А1а=СН3 ί2 А1а=СР3 ί3 Я1а=8СН3 ί4 А1а=8ОСН3 >5 А1а=8О2СН3 ί6 А1авС1 <7 В1а=Вг ί8 В,а=СО2СН3 ί9 В1а=СН2ОСН3
ί, я1а=сн3
Я1а=Срэ
Ь А1а=8СН3 к А'а=ЗОСН3 ίδ А1а=8О2СНз ίε В”=С1 ,7 Я,а=Вг |д Я1а=СО2СН3
Р,а=СН2ОСН3 к, Р1а=СН3 к2 А’а=СР3 к3 Р|а=ЗСНз к4 А”=ЗОСНз к5 Р1а=ЗО2СН3 к6 А1а=С1 к7 Р1а=Вг к8 Р'^СОгСНз кд Н1а=СН2ОСН3
I, В’а=СН3 |2 В,а.СР3 *з Я,а=ЗСН3 к, Р,а=5ОСНз
15 В,а=ЗО2СН3
16 Н’а=С1 |7 Я1а=Вг
1В Я,а=СО2СНз
19 Я,а=СН2ОСНз
т, Я,а.СН3 т2 Я1а=СЕз т3 В1а=8СН3 т4 Н,а=8ОСНз т5 Н,а=5О2СНэ т6 я’^=С1 ту Я,а=Вг т8 Я,а=СО2СН3 т9 А,а=СН2ОСН3 п, В,а=СНз п2 Я1а=СЕ3 п3 Н”=8СНз п4 Я1а=ЗОСН3 п5 я’^зОгСНз п8 Н1а=С1 п7 Я1а=Вг
Пд В’^СОгСНз
Пд Я,а=СНЕОСН3 о, Я,а=СН3 о2 Я1а=СРз
ОЗ Я1а=ЗСНз о4 Н1а=8ОСНз о5 н’а-зо2сн3
Об Н,а=С1 о7 А’г=Вг о8 Я’^СОгСНз
Од в’^СНЛСНз р, А’а=СНэ р2 А1а=СГ3 Рз В,а=ЗСНз р4 Н1а=8ОСН3 р5 я1а=5ОгСНз
Рд В’а=С1 р7 А,а=Вг р8 Я1а=СОгСНз рд В^СНгОСНз
4, В1а=СН3 о,2 А1а-СГ3
А,а=ЗСНЬ
44 Я,а=ЗОСН3
Я’а=30гСНз я1а=С1
Р'=Вг
4в В1а=СО2СН3
В1а.СН2ОСН3 г, Я1а=СН3
Г2 А1а=СР3 гз А,а=ЗСНз г4 Н1а=ЗОСН3 г5 А1а=5О2СН3
Гд А1а=С1 г7 А,а=Вг г8 Я|а=СО2СН3
Гд Р,а=СН2ОСН3
з, А1а=СН3
Я’а=СР3
53 А,а=5СНз
54 Я1а=ЗОСНз
55 В1а=ЗО2СНз
58 Н”=С1
57 Н,а=Вг
58 я1а=согснэ
59 Я1а=СН2ОСНз
I, А,а=СНз
12 В1а=СР3 п”=ЗСЦз
14 В|а=ЗОСНз
15 Я,а-ЗО2СНз
18 Н1а=С1
17 Н’а=Вг
18 А’^СОгСНз
1д в’“=сн2осн3 и, А,а=СНз и2 А1а=СР3 из А’^ЗСНз и4 Р1а=ЗОСНз и5 А,а=ЗОгСН3 и8 Я:а=С1 и7 А1а=Вг ид А1а=СОгСНз ид А,а--СН2ОСН-3
ν, А,а=СНэ ν2 А1а=СР3 ν3 Н,а=ЗСНз ν4 А1а=ЗОСН3 ν5 В,а=ЗО2СН3 ν6 А,а=С1 ν7 А1а=Вг ν8 А’а=СО2СНэ ν9 А1а=СН2ОСН3
А1а=СН3 »2 А1а=СР3 «3 А1а=ЗСН3 »4 А,а=ЗОСН3
И5 А1а=ЗО2СН3 «6 А1а=С1
И7 А1а=Вг «8 А,а=СО2СНэ
И9 А,а=СН2ОСН3
х3 А1а=СН3 х2 Я1а=СР3 х3 В,а=ЗСНэ х4 А’а=ЗОСН3 х5 А1а=8О2СН3 х6 Я1а=С1 х7 А1а=Вг хв А1а=СО2СН3 Хд В,а=СН2ОСН3
У1 А,а=сн3 у2 А1а=СР3
УЗ А1а=ЗСЦэ у4 В1а=ЗОСН3
Уд А1а-ЗО2СН3
Уб А1а=С1 у7 А1а=Вг
Уа А,а=СОгСН3 Уд А1а=СН2ОСН3
125
126 № Пр. А фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил
2-пиридил
2-пиридил
В
2-(аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил
1-пирролидинокарбонил
2-(метилсульфонил)фенил
4-морфолино
2- (1' -СГ3-тетразол-2-ил) фенил
4-морфолинокарбонил
2-(аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил
2-пиридил
2-пиридил
2-пиридил
2-пиридил
2- пиридил
3- пиридил
3-пиридил
3-пиридил
3-пиридил 3-пиридил 3-пиридил 3-пиридил 2-пиримидил 2-пиримидил 2-пиримидил 2-пиримидил 2-пиримидил 2-пиримидил 2-пиримидил 5-пиримидил 5-пиримидил 5-пиримидил 5-пиримидил 5-пиримидил 5-пиримидил 5-пиримидил 2-С1-фенил 2-С1-фенил 2-С1-фенил 2-С1-фенил 2-С1-фенил 2-С1-фенил 2-С1-фенил 2-Г-фенил 2-Г-фенил 2-Г-фенил 2-Г-фенил 2-Г-фенил 2-Г-фенил 2-Г-фенил
2,5-диГ-фенил 2,5-диГ-фенил 2,5-диГ-фенил 2,5-диГ-фенил
2,5-диГ-фенил 2,5-диГ-фенил 2,5-диГ-фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил
1-пирролидинокарбонил
2-(метилсульфонил)фенил 4-морфолино
2- (1' -СГз-тетразол-2-ил) фенил
4-морфолинокарбонил
2-(аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил
1-пирролидинокарбонил
2-(метилсульфонил)фенил 4-морфолино
2- (1'-СГз-тетразол-2-ил)фенил
4-морфолинокарбонил
2-(аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил
1-пирролидинокарбонил
2-(метилсульфонил)фенил
4-морфолино
2- (1'-СГэ-тетразол-2-ил)фенил
4-морфолинокарбонил
2-(аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил
1-пирролидинокарбонил
2-(метилсульфонил)фенил 4-морфолино
2- (1'-СГз_тетразол-2-ил)фенил
4-морфолинокарбонил
2-(аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил
1- пирролидинокарбонил
2-(метилсульфонил)фенил 4-морфолино
2-(1'-СГ3-тетразол-2-ил)фенил
4-морфолинокарбонил
2-(аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил
1- пирролидинокарбонил
2-(метилсульфонил)фенил 4-морфолино
2- (1'-СГэ-тетразол-2-ил)фенил
4-морфолинокарбонил
2-(аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил
1- пирролидинокарбонил
2-(метилсульфонил)фенил
4-морфолино
2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил)фенил
4-морфолинокарбонил
2-(Ν-пирролидинилметил)фенил
2-(Ν-пиперидинилметил)фенил
2-(Ν-морфолинометил)фенил
2-(Ν,Ν'-метилморфолинийметил)фенил
2-(Ν-пиридинийметил)фенил
2-(Ν-4-(Ν,Ν'диметиламино)пиридинийметил)фенил
2-(Ν-азатанилметил)фенил
2-(Ν-азетидинилметил)фенил
2-(Ν-пиперазинилметил)фенил
2-(Ν,Ν'-ВОС-пиперазинилметил)фенил
2-(Ν-имидазолилметил)фенил
2-(Ц-метокси-Ы-метиламинометил)фенил
2-(Ν-пиридонилметил)фенил
2- (Ν- (Ν,Ν' диметилгидразинилметил)фенил
2- (аыидинил)фенил
2- (Ν-гуанидинил)фенил
2- (имидазолил)фенил
2-(имидазолидинил)фенил
2-(2-имидазолидинилсульфонил)фенил
2-(2-пирролидинил)фенил
2- (2-пиперидинил)фенил
2-(амидинилметил)фенил
2-(2-имидазолидинилметил)фенил
2-(Ν-(2-аминоимидазолил)метил)фенил
2-диметиламиноимидазол-1-ил
2-(3-аминофенил)
2-(3-пирролидинилкарбонил)
2-глициноил
100
101
102
103
104
105
106
107
108
109
110
111
112
113
114
115
116
117
118
119
120 фенил
2-пиридил
2-пиридил
2-пиридил
2-пиридил
2-пиридил
2-пиридил
2-пиридил
2-пиридил
2-пиридил
2-пиридил
2-пиридил
2-пиридил
2-пиридил
2-пиридил
2-пиридил
2-пиридил
2-пиридил
2-пиридил
2-пиридил
2-пиридил
2-пиридил
2-пиридил
2-пиридил
2-пиридил
2-пиридил
2-пиридил
2-пиридил
2-пиридил
2- пиридил
3- пиридил
3-пиридил
3-пиридил
3-пиридил
3-пиридил
3-пиридил
2-(имидазол-1-илацетил)
2-(Ν-пирролидинилметил)фенил
2-(Ν-пиперидинилметил)фенил
2-(Ν-морфолинометил)фенил
2-(Ν,Ν'-метилморфолинийметил)фенил
2-(Ν-пиридинийметил)фенил
2-(Ν-4-(Ν,Ν'диметиламино)пиридинийметил)фенил
2-(Ν-азатанилметил)фенил
2-(Ν-азетидинилметил)фенил
2-(Ν-пиперазинилметил)фенил
2-[Ν,Ν'-ВОС-пиперазинилметил)фенил
2-(Ν-имидазолилметил)фенил
2-(Ы-метокси-№-метиламинометил)фенил
2-(Ν-пиридонилметил)фенил
2-(Ν-(Ν,Ν'диметилгидразинилметил)фенил
2-(амидинил)фенил
2-(Ν-гуанидинил)фенил
2-(имидазолил)фенил
2-(имидазолидинил)фенил
2-(2-имидазолидинилсульфонил)фенил
2-(2-пирролидинил)фенил
2-(2-пиперидинил)фенил
2-(амидинилметил)фенил
2-(2-имидазолидинилметил)фенил
2-(Ν-(2-аминоимидазолил)метил)фенил
2-диметиламиноимидазол-1-ил
2-(3-аминофенил)
2-(3-пирролидинилкарбонил)
2-глициноил
2-(имидазол-1-илацетил)
2-(Ν-пирролидинилметил)фенил
2-(Ν-пиперидинилметил)фенил
2-(Ν-морфолинометил)фенил
2-(Ν,Ν'-метилморфолинийметил)фенил
2-(Ν-пиридинийметил)фенил
2-(Ν-4-(Ν,Ν'диметиламино)пиридинийметил)фенил
121 3-пиридил 2-(Ν-азатанилметил)фенил
122 3-пиридил 2-(Ν-азетидинилметил)фенил
123 3-пиридил 2-(Ν-пиперазинилметил)фенил
124 3-пиридил 2-(Ν,Ν'-ВОС-пиперазинилметил)фенил
125 3-пиридил 2-(Ν-имидазолилметил)фенил
126 3-пиридил 2-(Ν-метокси-М-метиламинометил)фенил
127 3-пиридил 2-(Ν-пиридонилметил)фенил
128 3-пиридил 2- (Ν- (Ν,Ν' - диметилгидразинилметил)фенил
129 3-пиридил 2-(амидинил)фенил
130 3-пиридил 2-(Ν-гуанидинил)фенил
131 3-пиридил 2- (имидазолил)фенил
132 3-пиридил 2-(имидазолидинил)фенил
133 3-пиридил 2-(2-имидазолидинилсульфонил)фенил
134 3-пиридил 2-(2-пирролидинил)фенил
135 3-пиридил 2-(2-пиперидинил)фенил
136 3-пиридил 2-(амидинилметил)фенил
137 3-пиридил 2-(2-имидазолидинилметил)фенил
138 3-пиридил 2-(Ν-(2-аминоимидазолил)метил)фенил
139 3-пиридил 2-диметиламиноимидазол-1-ил
140 3-пиридил 2-(3-аминофенил)
141 3-пиридил 2-(3-пирролидинилкарбонил)
142 3-пиридил 2-глициноил
143 3·пиридил 2-(имидазол-1-илацетил)
144 2-пиримидил 2-(Ν-пирролидинилметил)фенил
145 2-пиримидил 2-(Ν-пиперидинилметил)фенил
146 2-пиримидил 2-(Ν-морфолинометил)фенил
147 2-пиримидил 2-(Ν,Ν'-метилморфолинийметил)фенил
148 2-пиримидил 2-(Ν-пиридинийметил)фенил
149 2-пиримидил 2-(Ν-4-(Ν,Ν' - диметиламино)пиридинийметил)фенил
150 2-пиримидил 2-(Ν-аэатанилметил)фенил
151 2-пиримидил 2-(Ν-азетидинилметил)фенил
152 2-пиримидил 2-(Ν-пиперазинилметил)фенил
153 2-пиримидил 2-(Ν,Ν'-ВОС-пиперазинилметил)фенил
154 2-пиримидил 2-(Ν-имидазолилметил)фенил
155 2-пиримидил 2- ^-метокси~Ы-метиламинометил) фенил
156 2-пиримидил 2-(Ν-пиридонилметил)фенил
157 2-пиримидил 2-(Ν-(Ν,Ν'-
127
128
158 2 -пиримидил
159 2-пиримидил
160 2-пиримидил
161 2-пиримидил
162 2—пиримидил
163 2-пиримидил
164 2-пиримидил
165 2-пиримидил
166 2-пиримидил
167 2-пиримидил
168 2-пиримидил
169 2-пиримидил
170 2-пиримидил
171 2-пиримидил
172 2-пиримидил
173 2-С1-фенил
174 2-С1-фенил
175 2-С1-фенил
176 2-С1-фенил
177 2-С1-фенил
178 2-С1-фенил
179 2~С1-фенил
180 2-С1-фенил
181 2-С1-фенил
182 2-С1-фенил
183 2-С1-фенил
184 2-С1-фенил
185 2-С1-фенил
186 2-С1—фенил
187 2-С1-феиил
188 2-С1-фенил
189 2-С1-фенил
190 2-С1-фенил
191 2-С1-фенил
192 2-С1-фенил
193 2-С1-фенил
194 2-С1-фенил
195 2-С1-фенил
196 2-С1-фенил
197 2-С1-фенил
198 2-С1-фенил
199 2-С1-фенил
200 2-С1-фенил
201 2-С1-фенил
202 2-Е-фенил
203 2-Е-фенил
204 2-Е-фенил
205 2-Е-фенил
206 2-Е-фенил
207 2-Е-фенил
208 2-Г-фенил
209 2-Г-фенил
210 2-Г-фенил
211 2-Г-фенил
212 2-Е-фенил
213 2-Г-фенил
214 2-Г-фенил
215 2-Е-фенил
216 2-Е-фенил
217 2-Е-фенил
218 2-Е-фенил
219 2-Г-фенил
220 2-Г-фенил
221 2-Г-фенил
222 2-Г-фенил
223 2-Г-фенил
224 2-Г-фенил
225 2-Е-фенил
226 2-Е-фенил
227 2-Е-фенил
228 2-Г-фенил
229 2-Г-фенил
230 2-Г-фенил диметилгидразинилметил)фенил
2-(амидинил)фенил
2-(Ν-гуанидинил)фенил
2-(имидазолил)фенил
2-(имидазолидинил)фенил
2-(2-имидазолидинилсульфонил)фенил
2-(2-пирролидинил)фенил
2- (2-пиперидинил)фенил
2-(амидинилметил)фенил
2- (2-имидазолидинилметил)фенил
2-(Ν-(2-аминоимидазолил)метил)фенил
2-диметиламиноимидазол-1-ил
2- (3-амиыофенил)
2-(3-пирролидинилкарбонил)
2-глициноил
2-(имидазол-1-илацетил)
2-(Ν-пирролидинилметил)фенил
2-(Ν-пиперидинилметил)фенил
2-(Ν-морфолинометил)фенил
2-(Ν,Ν'-метилморфолинийметил)фенил
2-(Ν-пиридинийметил)фенил
2-(Ν-4-(Ν,Ν'диметиламино)пиридинийметил)фенил
2-(Ν-азатанилметил)фенил
2-(Ν-азетидинилметил)фенил
2-(Ν-пиперазинилметил)фенил
2-(Ν, Ν' -ВОС-пиперазинилметил)фенил
2-(Ν-имидазолилметил)фенил
2-(Ν—метокси—Ν-метиламинометил)фенил
2-(Ν-пиридонилметил)фенил
2—(Ν-(Ν,Ν'диметилгидразинилметил) фенил
2-(амидинил)фенил
2-(Ν-гуанидинил)фенил
2-(имидазолил)фенил
2-(имидазолидинил)фенил
2-(2-имидазолидинилсульфонил)фенил
2-(2~пирролидинил)фенил
2- (2-пиперидинил)фенил
2-(амидинилметил)фенил
2-(2-имидазолидинилметил)фенил
2-(Ν-(2-аминоимидазолил)метил)фенил
2-диметиламиноимидазол-1~ил
2-(3-аминофенил)
2-(3-пирролидинилкарбонил)
2-глициноил
2-(имидазол-1-илацетил)
2-(Ν-пирролидинилметил)фенил
2-(Ν-пиперидинилметил)фенил
2-(Ν-морфолинометил)фенил
2-(Ν,Ν'-метилморфолинийметил)фенил
2-(Ν-пиридинийметил)фенил
2-(Ν-4-(Ν,Ν'~ диметиламино)пиридинийметил)фенил
2-(Ν-азатанилметил)фенил
2-(Ν-азетидинилметил)фенил
2-(Ν-пиперазинилметил)фенил
2-(Ν,Ν'-ВОС-пиперазинилметил}фенил
2-(Ν-имидазолилметил)фенил
2- .(Ы-метокси-Ы-метиламинометил) фенил
2-(Ν-пиридонилметил)фенил
2-(Ν-(Ν,Ν'диметилгидразинилметил)фенил
2-(амидинил)фенил
2-(Ν-гуанидинил)фенил
2-(имидазолил)фенил
2-(имидазолидинил)фенил
2-(2-имидазолидинилсульфонил)фенил
2-(2-пирролидинил)фенил
2-(2-пиперидинил)фенил
2-(амидинилметил)фенил
2-(2-имидазолидинилметил)фенил
2-(Ν-(2-аминоимидазолил)метил)фенил
2-диметиламиноимидазол-1-ил
2-(3-аминофенил)
2-(3-пирролидинилкарбонил)
2-глициноил
2-(имидазол-1-илацетил)
231 2,5-ДИЕ-фенил 2- (Ν-пирролидинилметил)фенил
232 2,5-диГ-фенил 2-(Ν-пиперидимилметил)фенил
233 2, 5-диГ-фенил 2-(Ν-морфолинометил)фенил
234 2,5-диЕ-фенил 2-(Ν,Ν'-метилморфолинийметил)фенил
235 2,5-диЕ-фенил 2-(Ν-пиридинийметил)фенил
236 2,5-диГ-фенил 2-(Ν-4-(Ν,Ν'- диметиламино)пиридинийметил)фенил
237 2,5-диЕ-фенил 2-(Ν-азатанилметил)фенил
238 2, 5-диГ-фенил 2-(Ν-азетидинилметил)фенил
239 2,5-диЕ-фенил 2-(Ν-пиперазииилметил)фенил
240 2,5-диЕ-фенил 2-(Ν,Ν'-ВОС-пиперазинилметил)фенил
241 2,5-диЕ-фенил 2-(Ν-имидазолилметил)фенил
242 2,5-диЕ-фенил 2-(Ы-метокси-М-метиламинометил)фенил
243 2,5-диГ-фенил 2-(Ν-пиридонилметил)фенил
244 2,5-диЕ-фенил 2-(Ν-(Ν,Ν'- диметилгидразинилметил)фенил
245 2,5-диГ-фенил 2-(амидинил)фенил
246 2,5-диГ-фенил 2-(Ν-гуанидинил)фенил
247 2,5-диГ-фенил 2-(имидазолил)фенил
248 2,5-диГ-фенил 2-(имидазолидинил)фенил
249 2,5-диГ-фенил 2-(2-имидазолидинилсульфонил)фенил
250 2,5-диГ-фенил 2-(2-пирролидинил)фенил
251 2,5-диЕ-фенил 2- (2-пиперидинил)фенил
252 2,5-диГ-фенил 2-(амидинилметил)фенил
253 2,5-диГ-фенил 2-(2-имидазолидинилметил)фенил
254 2,5-диГ-фенил 2-(Ν-(2-аминоимидазолил)метил)фенил
255 2,5-диЕ-фенил 2-диметиламиноимидазол-1-ил
256 2,5-диГ-фенил 2-(3-аминофенил)
257 2,5-диЕ-фенил 2- (3-пирролидинилкарбонил)
258 2,5-диГ-фенил 2-глициноил
259 2,5-диГ-фенил 2-(имидазол-1-илацетил)
Таблица 3
129
130
! Пр. А в
1 фенил 2-(аминосульфонил)фенил
2 фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
3 фенил 1-пирролидинокарбонил
4 фенил 2-(метилсульфонил)фенил
5 фенил 4-морфолино
6 фенил 2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
7 фенил 4-морфолинокарбонил
8 2-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
9 2-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
10 2-пиридил 1-пирролидинокарбонил
11 2-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
12 2-пиридил 4-морфолино
13 2-пиридил 2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
14 2-пиридил 4-морфолинокарбонил
15 3-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
16 3-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
17 3-пиридил 1-пирролидинокарбонил
18 3-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
19 3-пиридил 4-морфолино
20 3-пиридил 2- (1'-СЕэ-тетразол-2-ил)фенил
21 3-пиридил 4-морфолинокарбонил
22 2-пиримидил 2~(аминосульфонил)фенил
23 2-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
24 2-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
25 2-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
26 2-пиримидил 4-морфолино
27 2-пиримидил 2- (1' -СЕэ-тетразол-2-ил) фенил
28 2-пиримидил 4-морфолинокарбонил
29 5-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
30 5-пиримидил , 2-(метиламиносульфонил)фенил
31 5-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
32 5-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
33 5-пиримидил 4-морфолино
34 5-пиримидил 2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
35 5-пиримидил 4-морфолинокарбонил
36 2-С1-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
37 2-С1-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
38 2-С1-фенил 1-пирролидинокарбонил
39 2-С1-фенил 2- (метилсульфонил)фенил
40 2-С1-фенил 4-морфолино
41 2-С1-фенил 2- (1' -СГ3-тетразол-2-ил) фенил
42 2-С1-фенил 4-морфолинокарбонил
43 2-Е-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
44 2-Е-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
45 2-Е-фенил 1-пирролидинокарбонил
46 2-Г-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
47 2-Е-фенил 4-морфолино
48 2-Г-фенил 2- (1' -СЕз-тетразол-2-ил) фенил
49 2-Г-фенил 4-морфолинокарбонил
50 2,5-диЕ-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
51 • 2,5-диЕ-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
52 2,5-диЕ-фенил 1-пирролидинокарбонил
53 2,5-диГ-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
54 2,5-диЕ-фенил 4-морфолино
55 2,5-диЕ-фенил 2- (1' —СЕЭ-тетразол-2—ил) фенил
56 2,5-диЕ-фенил 4-морфолинокарбонил
57 фенил 2-(Ν-пирролидинилметил)фенил
58 фенил 2-(Ν-пиперидинилметил)фенил
59 фенил 2-(Ν-морфолинометил)фенил
60 фенил 2-(Ν,Ν'-метилморфолинийметил)фенил
61 фенил 2-(Ν-пиридинийметил)фенил
62 фенил 2-(Ν-4-(Ν,Ν'- диметиламино)пиридинийметил)фенил
63 фенил 2-(Ν-азатанилметил)фенил
64 фенил 2- (Ν-азетидинилметил)фенил
65 фенил 2-(Ν-пиперазинилметил)фенил
66 фенил 2-(Ν,Ν'-ВОС-пиперазинилметил)фенил
67 фенил . 2-(Ν-имидазолилметил)фенил
68 фенил 2- (Ы-метокси-Ы-метиламинометил)фенил
69 фенил 2-(Ν-пиридонилметил)фенил
70 фенил 2-(Ν-(Ν,Ν'- диметилгидразинилметил)фенил
71 фенил 2-(амидинил)фенил
72 фенил 2-(Ν-гуанидинил)фенил
73 фенил 2-(имидазолил)фенил
74 фенил 2-(имидазолидинил)фенил
131
132
100
101
102
103
104
105
106
107
108
109
НО
111
112
113
114
115
116
117
118
119
120
121
122
123
124
125
126
127
128
129
130
131
132
133
134
135
136
137
138
139
140
141
142
143
144
145
146
147
148 фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил 2-пиридил 2-пиридил 2-пиридил 2-пиридил 2-пиридил 2-пиридил
2-пиридил 2-пиридил 2-пиридил 2-пиридил 2-пиридил 2-пиридил 2-пиридил 2-пиридил
2-пиридил 2-пиридил 2-пиридил 2-пиридил 2-пиридил 2-пиридил 2-пиридил 2-пиридил 2-пиридил 2-пиридил 2-пиридил 2-пиридил 2-пиридил 2-пиридил
2- пиридил
3- пиридил 3-пиридил 3-пиридил 3-пиридил 3-пиридил 3-пиридил
3-пиридил 3-пиридил 3-пиридил 3-пиридил 3-пиридил 3-пиридил 3-пиридил 3-пиридил
3-пиридил 3-пиридил 3-пиридил 3-пиридил 3-пиридил 3-пиридил 3-пиридил 3-пиридил 3-пиридил 3-пиридил 3-пиридил 3-пиридил 3-пиридил 3-пиридил 3-пиридил
2-пиримидил 2-пиримидил 2-пиримидил 2-пиримидил 2-пиримидил
2-(2-имидазолидинилсульфонил)фенил
2-(2-пирролидинил}фенил
2-(2-пиперидинил)фенил
2-(амидинилметил)фенил
2-(2-имидазолидинилметил)фенил
2-(Ν-(2-аминоимидазолил)метил)фенил
2-диметиламиноимидазол-1-ил
2-(3-аминофенил)
2-(3-пирролидинилкарбонил)
2-глициноил
2-(имидазол-1-илацетил)
2- (Ν-пирролидинилметил)фенил
2- (Ν-пиперидинилметил)фенил
2-(Ν-морфолинометил)фенил
2-(Ν,Ν'-метилморфолинийметил)фенил
2-(Ν-пиридинийметил)фенил
2-(Ν-4-(Ν,Ν'диметиламино)пиридинийметил)фенил
2-(Ν-азатанилметил)фенил
2-(Ν-азетидинилметил)фенил
2-(Ν-пиперазинилметил)фенил
2-(Ν,Ν'-ВОС-пиперазинилметил)фенил
2-(Ν-имидазолилметил)фенил
2-(М-метокси-Ы-метиламинометил)фенил
2-(Ν-пиридонилметил)фенил
2-{Ν-(Ν,Ν'диметилгидразинилметил)фенил
2-(амидинил)фенил
2-(Ν-гуанидинил)фенил
2-(имидазолил)фенил
2-(имидазолидинил)фенил
2-(2-имидазолидинилсульфонил)фенил
2- (2-пирролидинил)фенил
2-(2-пиперидинил)фенил
2-(амидинилметил)фенил
2-(2-имидазолидинилметил)фенил
2-(Ν-(2-аминоимидазолил)метил)фенил
2-диметиламиноимидазол-1-ил
2-(3-аминофенил)
2-(3-пирролидинилкарбонил)
2-глициноил
2-(имидазол-1-илацетил)
2-(Ν-пирролидинилметил)фенил
2-(Ν-пиперидинилметил)фенил
2- (Ν-морфолинометил)фенил
2-(Ν,Ν'-метилморфолинийметил)фенил
2-(Ν-пиридинийметил)фенил
2-(Ν-4-(Ν,Ν'диметиламино)пиридинийметил)фенил
2-(Ν-азатанилметил)фенил
2-(Ν-азетидинилметил)фенил
2-(Ν-пиперазинилметил)фенил
2-(Ν,Ν'-ВОС-пиперазинилметил)фенил
2-(Ν-имидазолилметил)фенил
2-(Ы-метокси-№-метиламинометил)фенил
2-(Ν-пиридонилметил)фенил
2- (Ν- (Ν,Ν'диметилгидразинилметил)фенил
2-(амидинил)фенил
2-(Ν-гуанидинил)фенил
2-(имидазолил)фенил
2-(имидазолидинил)фенил
2-(2-имидазолидинилсульфонил)фенил
2- (2-пирролидинил)фенил
2- (2-пиперидинил)фенил
2-(амидинилметил)фенил
2-(2-имидазолидинилметил)фенил
2-(Ν-(2-аминоимидазолил)метил)фенил
2-диметиламиноимидазол-1-ил
2-(3-аминофенил)
2-(3-пирролидинилкарбонил)
2-глициноил
2-(имидазол-1-илацетил)
2-(Ν-пирролидинилметил)фенил
2-(Ν-пиперидинилметил)фенил
2-(Ν-морфолинометил)фенил
2-(Ν,Ν'-метилморфолинийметил)фенил
2-(Ν-пиридинийметил)фенил
149
150
151
152
153
154
155
156
157
158
159
160
161
162
163
164
165
166
167
168
169
170
171
172
173
174
175
176
177
178
179
180
181
182
183
184
185
186
187
188
189
190
191
192
193
194
195
196
197
198
199
200
201
202
203
204
205
206
207
208
209
210
211
212
213
214
215
216
217
218
219
220
2-пиримидил
2-пиримидил
2-пиримидил
2-пиримидил
2-пиримидил
2-пиримидил
2-пиримидил
2-пиримидил
2-пиримидил
2-пиримидил
2-пиримидил
2-пиримидил
2-пиримидил
2-пиримидил
2-пиримидил
2-пиримидил
2-пиримидил
2-пиримидил
2-пиримидил
2-пиримидил
2-пиримидил
2-пиримидил
2-пиримидил
2-пиримидил
2-С1-фенил
2-С1-фенил
2-С1-фенил
2-С1-фенил
2-С1-фенил
2-С1-фенил
2-С1-фенил
2-С1-фенил
2-С1-фенил
2-С1-фенил
2-С1-фенил
2-С1-фенил
2-С1-фенил
2-С1-фенил
2-С1-фенил
2-С1-фенил
2-С1—фенил
2-С1-фенил
2-С1-фенил
2-С1-фенил
2-С1-фенил
2-С1-фенил
2-С1-фенил
2-С1-фенил
2-С1-фенил
2-С1-фенил
2-С1-фенил
2-С1-фенил
2-С1-фенил
2-Е-фенил
2-Е-фенил
2-Е-фенил
2-Е-фенил
2-Е-фенил
2-Е-фенил
2-Г-фенил
2-Е-фенил
2-Е-фенил
2-Е-фенил
2-Г-фенил
2-Г-фенил
2-Е-фенил
2-Е-фенил
2-Е-фенил
2-Е-фенил
2-Е-фенил
2-Г-фенил
2-Е-фенил
2-(Ν-4-(Ν,Ν'диметиламино)пиридинийметил)фенил
2-(Ν-азатанилметил)фенил
2-(Ν-азетидинилметил)фенил
2-(Ν-пиперазинилметил)фенил
2-(Ν,Ν'-ВОС-пиперазинилметил)фенил
2-(Ν-имидазолилметил)фенил
2-Щ-метокси-Ч-метиламинометил)фенил
2-(Ν-пиридонилметил)фенил
2-(Ν-(Ν,Ν'диметилгидразинилметил)фенил
2-(амидинил)фенил
2-(Ν-гуанидинил)фенил
2-(имидазолил)фенил
2-(имидазолидинил)фенил
2-(2-имидазолидинилсульфонил)фенил
2-(2-пирролидинил)фенил
2- (2-пиперидинил)фенил
2-(амидинилметил)фенил
2-(2-имидазолидинилметил)фенил
2-(Ν-(2-аминоимидазолил)метил)фенил
2-диметиламиноимидазол-1-ил
2-(3-аминофенил)
2- (3-пирролидинилкарбонил)
2-глициноил
2- (имидазол-1-илацетил)
2-(Ν-пирролидинилметил)фенил
2-(Ν-пиперидинилметил)фенил
2-(Ν-морфолинометил)фенил
2-(Ν,Ν'-метилморфолинийметил)фенил
2-(Ν-пиридинийметил)фенил
2-(Ν-4-(Ν,Ν'диметиламино)пиридинийметил)фенил
2-(Ν-азатанилметил)фенил
2-(Ν-азетидинилметил)фенил
2-(Ν-пиперазинилметил)фенил
2-(Ν,Ν'-ВОС-пиперазинилметил)фенил
2-(Ν-имидазолилметил)фенил
2-(Ν-метокси-М-метиламинометил)фенил
2-(Ν-пиридонилметил)фенил
2-(Ν-(Ν,Ν'диметилгидразинилметил)фенил
2-(амидинил)фенил
2-(Ν-гуанидинил)фенил
2-(имидазолил)фенил
2-(имидазолидинил)фенил
2-(2-имидазолидинилсульфонил)фенил
2-(2-пирролидинил)фенил
2-(2-пиперидинил)фенил
2-(амидинилметил)фенил
2-(2-имидазолидинилметил)фенил
2-(Ν-(2-аминоимидазолил)метил)фенил
2-диметиламиноимидазол-1-ил
2- (3-аминофенил)
2- (3-пирролидинилкарбонил)
2-глициноил
2- (имидазол-1-илацетил)
2-(Ν-пирролидинилметил)фенил
2-(Ν-пиперидинилметил)фенил
2-(Ν-морфолинометил)фенил
2-(Ν,Ν'-метилморфолинийметил)фенил
2-(Ν-пиридинийметил)фенил
2-(Ν-4-(Ν,Ν'диметиламино)пиридинийметил)фенил
2-(Ν-азатанилметил)фенил
2-(Ν-азетидинилметил)фенил
2-(Ν-пиперазинилметил)фенил
2-(Ν,Ν'-ВОС-пиперазинилметил)фенил
2-(Ν-имидазолилметил)фенил
2-(Ц-метокси-К-метиламинометил)фенил
2-(Ν-пиридонилметил)фенил
2-(Ν-(Ν,Ν'~ диметилгидразинилметил)фенил
2-(амидинил)фенил
2-(Ν-гуанидинил)фенил
2-(имидазолил)фенил
2-(имидазолидинил)фенил
2-(2-имидазолидинилсульфонил)фенил
133
134
221 2-Е-фенил
222 2-Е-фенил
223 2-Е-фенил
224 2-Е-фенил
225 2-Е-фенил
226 2-Е-фенил
227 2-Е-фенил
228 2-Г-фенил
229 2-Е-фенил
230 2-Г-фенил
231 2,5-диГ-фенил
232 2,5-диГ-фенил
233 2,5-диГ-фенил
234 2,5-диГ-фенил
235 2,5-диЕ-фенил
236 2,5-диЕ-фенил
237 2,5-диГ-фенил
238 2,5-диГ-фенил
239 2,5-диЕ-фенил
240 2,5-диЕ-фенил
241 2,5-диГ-фенил
242 2,5-диГ-фенил
243 2,5-диГ-фенил
244 2,5-диГ-фенил
245 2,5-диГ-фенил
246 2,5-диГ-фенил
247 2,5-диЕ-фенил
248 2,5-диГ-фенил
249 2,5-диЕ-фенил
250 2,5-диГ-фенил
251 2,5-диГ-фенил
252 2,5-диГ-фенил
253 2,5-диЕ-фенил
254 2,5-диГ-фенил
255 2,5-диГ-фенил
256 2,5-диЕ-фенил
257 2,5-диГ-фенил
2-(2-пирролидинил)фенил
2- (2-пиперидинил)фенил
2-(амидинилметил)фенил
2-(2-имидазолидинилметил)фенил
2-(Ν-(2-аминоимидазолил)метил)фенил
2-диметиламиноимидазол-1-ил
2-(3-аминофенил)
2-(3-пирролидинилкарбонил)
2-глициноил
2-(имидазол-1-илацетил)
2-(Ν-пирролидинилметил)фенил
2-(Ν-пиперидинилметил)фенил
2-(Ν-морфолинометил)фенил
2-(Ν,Ν'-метилморфолинийметил)фенил
2-(Ν-пиридинийметил)фенил
2-(Ν-4-(Ν,Ν' диметиламино)пиридинийметил)фенил
2-(Ν-азатанилметил)фенил
2-(Ν-азетидинилметил)фенил
2-(Ν-пиперазинилметил)фенил
2-(Ν,Ν'-ВОС-пиперазинилметил)фенил
2-(Ν-имидазолилметил)фенил
2-Щ-метокси-Ы-метиламинометил)фенил
2-(Ν-пиридонилметил)фенил
2-(Ν- (Ν,Ν'диметилгидразинилметил)фенил
2-(амидинил)фенил
2-(Ν-гуанидинил)фенил
2-(имидазолил)фенил
2-(имидазолидинил)фенил
2-(2-имидазолидинилсульфонил)фенил
2- (2-пирролидинил)фенил
2-(2-пиперидинил)фенил
2-(амидинилметил)фенил
2-(2-имидазолидинилметил)фенил
2-(Ν-( 2-аминоимидазолил)метил)фенил
2-диметиламиноимидазол-1-ил
2-(3-аминофенил)
2-(3-пирролидинилкарбонил)
д, В”=СН3 д2 В’а=СР3 дз В1а=8СЦз д4 Н1а=8ОСНз д5 В’^ЗОгСНз
Эа В,а=С| д7 Н1а=Вг дв В,а=СОгСН3 дд В,а=СН2ОСНз ή, Н,а=СН3
1ъ Н,а=СЕ3
ПЭ Р,а=ЗСНз
114 П,а=ЗОСНз ρ5 Η1’=3θ2θΗ3
Ье В1а=С|
Р7 Я,а=Вг Иа Н^-СОгСН,
Г>9 Я1а=СНзОСНз ί, я”=СНз ί2 Я,а=СЕ3
13 Я1а=8СНэ ί4 Я,а=ЗОСН3 ί5 Н,а«ЗО2СНз ί6 Я,а»С| ί7 В1а=Вг
18 Я,а=СО2СН3 |д Я1а=СН2ОСН3
I, Я1а=СН3 й Я’а=СРз в в’а=зсн3
Н”=ЗОСН3
Я1а=ЗО2СН3 № Н’а=С1
Я1а=Вг в Я,а=СО2СНз в В1а=СН2ОСНз к, Н1а=СН3 к2 Я,а=СР3 к3 н’^сКэ кд Я1а=ЗОСН3 к5 Н,а=ЗО2СН3 к6 Я,а=С1 к7 Я1а=Вг к8 Я’а=СОгСНз кд Я1а=СН2ОСН3
I, в,а=сн3
12 В,а=СЕ3
13 я1а=зсн3
14 В1а=ЗОСН3
15 Я’а=ЗО2СН3 |6 Я1а-С|
17 Я1а=Вг
1а В,а=СО2СН3
1д Н,а=СН2ОСНз
258 2,5-диЕ-фенил
2-глициноил
259 2,5-диГ-фенил
2-(имидазол-1-илацетил)
Таблица 4
т, Я’^СНз т2 Я’^СЕз т3 Я,а=ЗСН3 та Н,а=ЗОСНэ т5 Я1а=8О2СНэ т6 Я1а=С1 т7 Я’й=Вг т8 Я,а=СО2СН3 тд В,а=СН2ОСН3 п, Я’а=СНэ п2 Я1а=СЕ3 п3 Я1а=ЗСНз
П4 Я1а=30СНз п5 Р’^ЗОгСНз п6 Я,а=С1 п7 Я’“.Вг п8 Я’а=СОгСНэ ид Н’а=СНгОСНз о, Н1а=СН3 о2 Я1а=СЕ3 о3 Я’»=ЗСНз 04 В,а=8ОСНз о5 Я”=ЗО2СН3 о6 Н1а=С1 о7 Я”=Вг о8 Н,а=СО2СН3 Од Я’^СНгОСНз а, Я,а«СН3 аг В’- .СГа аз А’“=ЗСНз а4 А1а=ЗОСН3 05 Н1а=50гСНз 3β Я1а=С1 а? Я1а=Вг
Эд Р’а=СО2СНз а9 Н1а=СН2ОСНз
Ьт А1а=СН3
Ь2 А1а=СР3
Ь3 В1а=ЗСНз
Ь4 Р1а=ЗОСНз
Ь5 В1а=5О2СН3
Ь6 Я1а=С!
Ь7 Я1а=Вг
Ьд В1а=СО2СН3
Ь9 Я1а=СНгОСН3
С! Р1а=СН3 с2 А1а=СР3 сэ В1а=5СНз с4 Р1а=8ОСНз
С5 А1а=5О2СН3 сб Н1а=С1 с7 А1а=Вг
Сд Н1а=СО2СН3
Сд А1а=СН2ОСН3
р, Н1а=СН3
Рг Я1а=СЕ3
Рз Я’а=ЗСЦз р4 Н’а=5ОСН3
Рз Я,а=ЗОгСН3
Ра Я,а=С1 р7 Я1а=Вг р8 Я'^СОгСНз
Ра Я1а=СН2ОСН3
4, А1а=СН3 42 Я1а=СЕ3 43 Я|а=8СН.
Я, Н1а=ЗОСН3
Я'^ЗОгСНз
4а Н1а=С1 д7 Я1а=Вг
Ча Я1а=СОгСНз
4э Я1а=СНгОСН3 г, Я,а=СН3 г2 Я,а=СР3 г3 Я,а=8СН3 г4 Н1а.ЗОСНз г5 Н1а=8О2СН3 г6 В,а=С1 г7 Н1а=Вг г8 Я,а=СО2СНз Гд В,а=СН2ОСНз б, Р1а=сн3
62 А1а=СР3
63 А1а=ЗСНз
64 А1а=ЗОСН3
65 А1а=30гСНз
66 А1а=С1
67 Р1а=Вг
68 А1а=СОгСНз бд А1а=СНгОСН3 е, Я1а=СН3 е2 А1а=СРэ е3 Я1а=8СНз е4 А,а=8ОСНз θ5 А1а=ЗО2СН3 ев А1а=С1 е7 А,а=Вг еа В,а=СО>СН3 е9 В|а=СНгОСН3
I, Н’=СН3 |2 Я1а=СГ3 |3 Я|а,ЗСНз |4 Я1а=ЗОСН3 ί5 А,а=ЗОгСНз <6 А,а=С1 |7 Н,а=Вг
18 н1а=СОгСНз (д Я1а=СН2ОСН3
135
136
51 в1а=сн3
В1а=СЕ3
Я1а=ЗСНз $4 В1а=8ОСНз з5 Н1Э=ЗО2СН3 зе Н1а=С1 5? В1а=Вг в8 Н1а=СО2СН3
5Э р1э=СН2ОСН3
В в1а=снэ 12 В1а=СРз
13 в1а=8СНз
14 в1а=5ОСНз
15 В1а=ЗО2СН3
16 в’а=С1
17 В,а=Вг Хв В1а=СОгСН3
19 В1а=СН2ОСН3 и1 В1а=СН3 и2 В1а=СР3 иэ Р1а=8СНз щ Н1в=8ОСНз и5 В1а=8О2СН3 и6 А,а-С1 и7 В1а=Вг и8 В1а=СОгСН3 и9 В1а=СН2ОСН3
ν, Н1а=СН3 ν2 В,а=СЕ3 ν3 В1а=5СНз у4 А1а=8ОСН3 ν5 В1а=8ОгСНэ ν6 Н1а=С1 у7 В1а=Вг ν8 В1а=СО2СН3 ν9 В1а=СН2ОСН3
V/, В1а=СН3 ν/2 В1а=СР3 «3 В1а=8СН3
В1а=8ОСН3 νν5 В1а=ЗОгСН3 «6 н1а=С1 «7 В1а=Вг «а В1а=СО2СН3 νν9 В1а=СН2ОСН3
23 2-С1-фенил 2-СН30СН3-имидазол-1-ил
24 2-(Ме)2Ы-фенил 2-метилимидазол-1-ил
25 2- (Ме) 2Ν~Φθηπλ 2-этилимид а зол-1-ил
26 2- (Ме)гИ-фенил 2- { (Ме) 3Е1-метил) имидазол-1-ил
27 2- (Ме) 2И-фенил 2-СН3ЗОг-имидазол-1-ил
28 2- (Ме) гй-фенил 2-СНэОСНг-имидазол- 1-ил
29 фенил Ν-метилимидазол- 2 -ил
30 фенил 4-метилимидазол-5-ил
31 фенил 5 -СГ3-пира зо л- 1-ил
32 2-Р-фенил Ν-метилимидазол-2-ил
33 2-Р-фенил 4-метилимидазол-5-ил
34 2-Г-фенил 5-СГ3-пираЗОЛ-1-ил
35 фенил гуанидино
36 фенил 2-тиазолин-2-иламин
37 фенил 14-метил-2-имидазолин-2-ил
38 фенил И-метил-1,4,5,б-тетрагидропиримид-2-ил
39 фенил Ν-метилимидазол-2-илтио
40 фенил трет-бутоксикарбониламин
41 фенил (Ν-пирролидино)формилимино
42 фенил (Ν-пирролидино)формил-Νметансульфамоил)имино
43 2-Е-фенил гуанидине
44 2-Е-фенил 2-тиаэолин-2-иламин
45 2-Г-фенил Ы-метил-г-имидазолин-г-ил
45 2-Г-фенил Ν-метил-!,4,5,6-тетрагидропиримид-2-ил
47 2-Е-фенил Ν-метилимидазол-2-илтио
48 2-Е-фенил трет-бутоксикарбониламин
49 2-Г-фенил (Ν-пирролидинс)формилимино
50 2-Е-фенил (Ν-пирролидино)формил-Νметансульфамоил) имино
51 2-СН3О-фенил (Ν-пирролидино)формилимино
52 2-СН3О-фенил (Ν-пирролидино)формил-Ы-
метансульфамоил)имино
Таблица 5
х, Р1а=СН3
Х-2 Р1а=СР3
Хз Р1а=8СЦз х4 Н1а=8ОСНз х5 Р1а=ЗО2СН3 х6 Р1а=С1 х7 Р1а=Вг χθ В1а=СОгСН3
Хд Р1а=СН2ОСН3 № Пр. А
У, Р1а=СН3 у2 Р1а=СЕ3
Уз Р1а=8СНз у4 Р1а=8ОСНз у5 Р1а=ЗО2СН3 у6 Н1а=С1 у7 Р1а=Вг у8 Р1а=СО2СН3
Уд Р1а=СН2ОСН3
1 фенил 2- ( (Ме) 2И-метил) фенил
2 фенил 2-((Ме)ΝΗ-метил)фенил
3 фенил 2- (Н2ГГ-мегил) фенил
4 фенил 2-Н0СН2-фенил
5 2-Е-фенил 2- ( (Ме) гЫ-метил) фенил
6 2-Г-фенил 2-((Ме)ΝΗ-метил)фенил
7 2-Г-фенил 2- (Н21Г-метил) фенил
8 2-Г-фенил 2-НОСНг-фенил
9 фенил 2-метилимидазол-1-ил
10 фенил 2-этилимидазол-1-ил
11 фенил 2- ( (Ме) 2Ы-метил)имидазол-1-ил
12 фенил 2 -СНз302-имидазол- 1-ил
13 фенил 2 -СН30СН2-имидазол- 1-ил
14 2-Г-фенил 2 - ме гилими д азо л-1 -ил
15 2-Г-фенил 2-этилимидазол-1-ил
16 2-Г-фенил 2- ((Ме) 2Ы-метил) имидаэол-1-ил
17 2-Г-фенил 2 -СН3502-имидазол-1 -ил
18 2-Е-фенил 2-СНэОСН2-имидаз ол-1 -ил
19 2-С1-фенил 2-мети.лимидазол-1-ил
20 2-С1-фенил 2-этилимидазол-1-ил
21 2-С1-фенил 2- ((Ме) гЫ-метил)имидазол-1-ил
22 2-С1-фенил 2-СН3502-имидазол-1-ил
137
138
№ Πρ. Ά
1 фенил
2 фенил
3 фенил
4 фенил
5 2-Г-фенил
6 2-Г-фенил
7 2-Е-фенил
8 2-Г-фенил
9 фенил
10 фенил
11 фенил
12 фенил
13 фенил
14 2-Г-фенил
15 2-Г-фенил
16 2-Е-фенил
17 2-Е-фенил
18 2-Е-фенил
19 2-С1-фенил
20 2-С1-фенил
21 2-С1-фенил
22 2-С1-фенил
23 2-С1-фенил
24 2- (Ме)2Ы-фенил
25 2- (Ме) 2№-фенил
26 2- (Ме) 2М-фенил
27 2-(Ме) 2Ы~фенил
28 2- (Ме) гИ-фенил
29 фенил
30 фенил
31 фенил
32 2-Г-фенил
33 2-Е-фенил
34 2-Г-фенил
35 фенил
36 фенил
В
2- ((Ме) 2К-метил) фенил
2-((Ме)ΝΗ-метил)фенил
2- (Н2Ы-метил) фенил
- НОСН2 - фенил
2- ( (Ме)2Ν-метил)фенил
2-((Ме)ΝΗ-метил)фенил
2- (Н2Ы-метил) фенил
2-НОСНг-фенил
2-метилимидазол-1-ил
2-этилимидазол-1-ил
2- ( (Ме) гИ-метил) имидазол-1-ил
2-СН3502-имидазол-1-ил 2-СН30СН2-имидазол-1-ил
2-ме тилимид а зол-1-ил
2-этилимидазол-1-ил
2-( (Ме)2Ы-метил)имидазол-1-ил
2-СН3ЗОг-имидазол-1-ил
2-СН3ОСН2-имидазол-1-ил
2-метилимидазол-1-ил
2-этилимидазол-1-ил
2- ( (Ме) гЫ-метил) имидазол-1-ил
2-СН3502-имидазол-1-ил
- СН3ОСН2-имидазо л-1-ил
2-метилимидазол-1-ил
2-этилимидазол-1-ил
2-( (Ме)гИ-метил)имидазол-1-ил
2-СН3502-имидазол-1-ил
2-СН30СН2-имидазол-1-ил М-метилимидазол-2-ил 4-ме тилимид аз ол-5-ил 5-СЕ3-пиразол-1-ил Ы-метилимидазол-2-ил 4-ме тилимид азол-5-ил 5-СЕ3-пиразол-1-ил гуанидино
2-тиазолин-2-иламин
фенил фенил фенил фенил фенил фенил
2-Г-фенил
2-Е-фенил
2-Г-фенил
2-Е-фенил
2-Е-фенил
2-Е-фенил
2-Е-фенил
2-Г-фенил
2-СНэО-фенил
2-СНзО-фенил
М-метил-2-имидазолин-2-ил
Ы-метил-1,4,5, б-тетрагидропириыид-2-ил
Ц-метилимидазол-г-илтио трет-бутоксикарбониламин (Ν-пирролидино)формилимино (Ν-пирролидино)формил-Νметансульфамоил)имино гуанидино
2-тиазолин-2-иламин
Ν-ме тил-2-имида з олин-2-ил №-метил-1,4,5,6-тетрагидропиримид-2-ил Ы-метилимидазол-2-илтио трет-бутоксикарбониламин (Ν-пирролидино)формилимино (Ν-пирролидино)формил-Νметансульфамоил)имино (Ν-пирролидино)формилимино (Ν-пирролидино)формил-Νметансуль фамоил)имино
Таблица 6
139
140
2- (1' -СГз-тетразол-2-ил) фенил )фенил
2-пиримидил
5-пиримидил
5-пиримидил
5-пиримидил
5-пиримидил
5-пиримидил
5-пиримидил
5-пиримидил
2-С1-фенил
2-С1-фенил
2-С1-фенил
2-С1-фенил
2-С1-фенил
2-С1-фенил
2-С1-фенил
2-Е-фенил
2-Е-фенил
4-морфолинокарбонил
2-(аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил
1-пирролидинокарбонил
2-(метилсульфонил)фенил
4-морфолино
2- (1' -СГэ-тетразол-2-ил) фенил
4-морфолинокарбонил
2-(аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил
1-пирролидинокарбонил
2-(метилсульфонил)фенил 4-морфолино
2- (1'-СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
4-морфолинокарбонил
2-(аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил
, В4=ОСН3
А4=СО2СН3
А4= СН2ОС1 я4=со2сн3 Ь Н4» СНгОСН,
«Ц В4=ОСН3 X! Я4=ОСНз У) Я4=ОСН3 ζ, А4=ОСНэ
А4=СО2СН3 х2 А4=СО2СНз у2 а4=со2сн3 ζ2 Я4=СО2СН3
и/3 А4= СН2ОСН3 х3 Р4= СН2ОСН3 Уз Р4= СН2ОСН3 ζ3 а4= СН2ОСН3
ιλ/4 Р4=СН3 х4 Я4=СН3 у4 А4=СН3 Ζ4 Я4=СН3
ν/д Р4~СР3 х5 а4=ср3 Уб Н4=СР3 25 Р4=СР3
νΐζ Я4=С1 х6 Я4=С1 Уб Р4=С1 26 а4=С1
ν?7 В4=Р х7 Р4=Р У7 А4=Р 27 В4=Р
33ι Р4=ОСН3 ЬЬ1 Д4=ОСН3 со, Н4=ОСН3 Сй, Р4=ОСН3
аа2 В4=СО2СН3 ЬЬ2 Я4=СО2СН3 СС2 Р4=СО2СН3 άά2 А4=СО2СН3
аа3 А4= СН2ОСН3 ььэ в4=снгосн3 сс3 Я4» СН2ОСН3 сй3 д4= сн2оснэ
аа4 Я4=СН3 ьь4 я4=сн3 СС4 Я4=СН3 иа4 в4=сн3
аа5 Р4=СР3 ЬЬдР4=СР3 СС5 Н4=СР3 СЮ5 В4=СР3
аа§ В4=С1 ЬЬ6 Д4=С1 ССд А4=С1 άά6 Р4=С!
аа7 Я4=Р ЬЬ7 А4=Р СС7 Я4=Р <Й7 Я4=Р
иг»] Я4=ОСНЭ ГЦ А4 гОСН3 о1 Р4=ОСН3 р, А4=ОСН3
гт>2 А4=СО2^В3 л2 а4=со2сн3 Оз Я4=СО2СН3 р2 Я4=СО2СН3
т3 Р4= СН2ОСН3 л3 а4= СН2ОСН3 Оэ Я4= СН2ОСН3 Рэ Р4= СН2ОСН3
т4 А4=СН3 л4 Р4=СН3 о4 Я4 =СН3 р4 Я4»СН3
1П5 Р4=СР3 п5 Я4=СР3 о5 Я4=СР3 р5 Я4аСР3
тд А4=С! л6 Я4=С1 о6 Я4=С1 р6 Я4»С1
ГП7 В4=Р л7 а4=р Ο7Α4=Ρ р7 А4=Р
Ν—N Ν—N Ν—N Ν—N
91 Я4=ОСН3 г, А4=ОСН3 а, а4=осн3 1, Р4=ОСН3
С]2 «4-СО2СН3 г2 А =СОгСН3 82 А4=СО2СН3 12 А4=СО2СН3
ц3 А4 = СН3ОСН3 г3Я4= СН3ОСН3 83 А4= СН3ОСН3 |э Р4= СН2ОСНЭ
η4 Р4=СН3 га Р4=СН3 з4 А4=СНэ 14 В4=СН3
Чз А4=СР3 Г5 а4=ср3 8д Д4=СР3 15 Н4=СР3
Чб А4=С1 г6 Я4=С1 86 Р4=С1 16 а4=С1
ς7Ρ4=Ρ г7 А4=Р $7 А4=Р 17 я4»?
2-(аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил
1-пирролидинокарбонил
2-(метилсульфонил)фенил
2—ПИрИДИЛ 2-пиридил 2-пиридил 2-пиридил 2-пиридил 2-пиридил
2- пиридил
3- пиридил 3-пиридил 3-пиридил 3-пиридил 3-пиридил 3-пиридил
3-пиридил
2-пиримидин
2-пиримидин
2-пиримидил
2-пиримидил
2-пиримидил
2-пиримидил
4-морфолинокарбонил
2- (аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил
1-пирролидинокарбонил
2-(метилсульфонил)фенил 4-морфолино
2- (1' ~СЕз-тетразол-2-ил) фенил
4-морфолинокарбонил
2-(аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил
1-пирролидинокарбонил
2-(метилсульфонил)фенил 4-морфолино
2- (1' -СГз-тетразол-2-ил) фенил
4-морфолинокарбонил
2-(аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил 1-пирролидинокарбонил
2-(метилсульфонил)фенил
4-морфолино
141
142
45 2-Е-фенил 1-пирролидинокарбонил
46 2-Е-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
47 2-Е-фенил 4-морфолино
48 2-Е-фенил 2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
49 2-Е-фенил 4-морфолинокарбонил
50 2,5-диЕ-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
51 2,5-диГ-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
52 2,5-диЕ-фенил 1-пирролидинокарбонил
53 2,5-диГ-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
54 2,5-диЕ-фенил 4-морфолино
55 2,5-диЕ-фенил 2- (1' -СЕз-тетразол-2-ил) фенил
56 2,5-диЕ-фенил 4-морфолинокарбонил
гл, Я4=ОСН3 л, Р4=ОСН3
т2 Р4=СО2СН3 л2 Р4=СО2СН3
тэ Р4= СН2ОСН3 л3 Р4=СН2ОСН
т4 А4=СН3 п4 Р4-СН3
ГПд А4=СЕ3 п5 Р4»СР3
т6 А4=С1 п6 Р4=С1
т7 Я4=Р П7 Р4еР
о, А4=ОСН3 р, А4=ОСН3
О2 Я4=СО2СН3 р2 А4=СО2СН3
о3 Р4= СН2ОСН3 Рз Р4= СН2ОСН3
о4 А4 =СН3 р4 В4=СНЭ
Од РД=СЕ2 р5 Я4=СР3
о6 А4=С1 Рб «4=С1
о7 Д4=Р Р7Я=Г
Таблица 7
Ад а4
η4 я4
с, Р4=ОСН3
С2 А4=СО2СН3
С3 Н= СН2ОСН3 с4 А4=СН3 с5 Р4=СР3 сб А4=С1 с7 Р4=Р
Щ Я4=ОСН3
02 Р4=СО2СН3 б3 А4= СН2ОСН3 ά4 А4=СН3 ά5 Я4=СР3 бб Я4=С1 ΰ7 Р4=Р
А4 А4
9, А4=ОСН3
Р4=СО2СН3 д3 Р4= СН2ОСН3 д4 а4=сн3 д5 а4=ср3 д6 а4=С1
Н4=Р
Ьт А“=ОСН3 ь2 а4=со2сн3
Из А4= СН2ОСНз
Ιί4 а4=сн3 ь5 а4=ср3
П6 А4=С1
И7 А4=Р
Ν—Ν Ν-Ν е, А4=ОСНз е2 А4=СО2СН3 е3 А4= СН2ОСН3 е4 А4=СН3 е5А4=СР3 е5 Я4=С1 е7 А4=Р и а4=осн3 ί2 А4аСО2СН3 ί3 а4= СН2ОСН3
А4=СН3
15 Я4-СР3 |6 н4=С1 |7 В4=Р ίί А4=ОСН3
12 А4=СО2СН3
13 А4» СН2ОСН3
14 Я4=СН3 (5 А4=СР3
1е Н4=С1 <7 А4=Е ί, Я4.ОСН3 ]2 А4»СО2СН3 ]3 р4= сн2осн3
Р4=СН3 в4=СР3 ]6 А4=С1
А4=Р η, а4=осн3
Я =СО2СН3 ς3 А4=СН2ОСН3 4Д Я4=СНЭ
Я5 Ч4=СР3
46 А4=С1
А4=Р
А4=ОСН3 νν2 А4=СО2СНэ «э Я4= СН2ОСН3 **/4 Р4=СН3 »5 Н4=СР3 νν6 А4=С1 ν/7 А4=Р
аа, Р4=ОСН3 аа2 А4хСО2СН3 аа3 Я4= СН2ОСН3 аа4 АЛ=СНЭ аа5 А4=СЕ3 аа6 А4=С!
аа7 А4=Е .
г, А4=ОСН3 г2 А4=СО2СН3 г3 я4= СН2ОСНЭ г4 А4=СНэ гд А4=СР3 гб Р4=С1 г7 Н4=Г х, а4=оснэ х2 Я4=СО2СН3 х3 Р4= СН2ОСН3 х4 Я4=СН3
Хд А4=СР3 хе А4«С1 х7 Я4=р
ЬЬ, А4=ОСН3 ьь2 а4=со2сн3 ЬЬ3 Я4= СН2ОСН3 Ыэ4 Р4=СН3
ЬЬ5 Р4=СЕ3
ЬЬ6 А4=С1
ЬЬ? Я4=Р
5, Я4=ОСН3
52 Я4=СО2СН3
6Э Р4= сн2осн3
А4=СН3
8д Я4=СР3
86 Р4=С1 ε7 А4=Р
У! а4=осн3 у2 Р4=СО2СНз
Уз а4= СН2ОСН3 у4 А4=СН3
У5 А4«СР3
Уб А4=С1
У7 А4=Р сст А4=ОСН3 сс2 А4®СО2СН3 сс3 А4= СН2ОСНЭ сс4 Р4=СН3
ССд Р4=СЕ3 сс6 Р4=С1 сс7 А4=Е
Ц Я4=ОСН3
12 Р4=СО2СН3
1д Я4= СН2ОСН3
14 я4=сн3 «5 А4=СР3
16 А4=С1
17 а4=р
Ζ, Я4=гОСНЭ
22 Р4«СО2СН3 а4= СН2ОСН3 ζ4 Я4=СН3
Р4=СЕ3
26 А4«С1 ζ7 А4=Е ΰάτ А4=ОСН3
Сйг А4=СО2СН3 <МЭ Р4= СН2ОСН3 άΰ4 А4=СНЭ (Μς Р4=СЕ3 скБ Н4=С1 сй7 А4=Р
143
144 № Пр фенил
2- ( (Ме) гЧ-метил) фенил фенил фенил фенил
2-Г-фенил
2-Г-фенил
2-Г-фенил
2-Г-фенил фенил фенил фенил фенил фенил
2-Г-фенил
2-Е-фенил
2-Е-фенил
2-Г-фенил
2-Г-фенил
2-С1-фенил
2-С1-фенил
2-С1-фенил
2-С1-фенил
2-С1-фенил
2- (Ме) гИ-фенил
2- (Ме) гИ-фенил
2- (Ме) гИ-фенил
2- (Ме) гИ-фенил
2- (Ме)гИ-фенил фенил фенил фенил
2-Г-фенил
2-Е-фенил
2-Г-фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил
2-Г-фенил
2-Е-фенил
2-Г-фенил
2-Е-фенил
2-Е-фенил
2-Г-фенил
2-Е-фенил
2-Е-фенил
2-СН3О-фенил
2-СН3О-фенил
Соединения нимы в качестве
2-((Ме)ΝΗ-метил)фенил
2- (НгИ-метил) фенил
2-Н0СН2-фенил
2- ( (Ме^Ы-метил) фенил
2-((Ме)ΝΗ-метил)фенил
2- (НгЫ-метил) фенил
2-НОСНа-фенил
2-метилимидазол-1-ил
2-этилимидазол-1-ил
2- ( (Ме) 2Ν-μθτκπ) имидазол-1-ил
2-СН35О2~имидазол-1-ил
2-СН30СНг-имидазол-1 -ил
2-метилимидазол~1-ил
2-э тилимида з о л-1-ил
2- ( (Ме) гЫ-метил) имидазол-1-ил
2-СНэ502-имидазол- 1-ил
2-СН3ОСН2-имидазол-1 -ил
2-метилимидазол-1-ил
2-этилимидазол-1-ил
2- ( (Ме) гИ-метил) имидазол-1-ил
2-СНэ50г-имидазол-1 -ил
2-СНзОСНг-имидазол- 1-ил
2-метилимидазол-1-ил
2-этилимидазол-1-ил
2- ((Ме)2М-метил)имидазол-1-ил
2-СН3302-имидаэол-1-ил
2-СН30СН2-имидазол- 1-ил
Ы-метилимидазол-2-ил
4-метилимидазол-5-ил
5-СГ3-пиразол-1-ил №-метилимидазол-2-ил
4-метилимидазол-5-ил
5-СГ3-пиразол-1-ил гуанидино
2-тиазолин-2-иламин
Ы-метил-2-имидазолин-2-ил
Ы-метил-1,4,5,6-тетрагидропиримид-2-ил
М-метилимидазол-2-илтио трет-бутоксикарбониламин (Ν-пирролидино)формилимино (Ν-пирролидино)формил-Νметансульфамоил)имино гуанидино
2-тиазолин-2-иламин
М-метил-2-имидазолин-2-ил
Ы-метил-1,4,5,6-тетрагидропиримид-2-ил
Ы-метилимидазол-2-илтио трет—бутоксикарбониламин (Ν-пирролидино)формилимино (Ν-пирролидино)формил-Νметансульфамоил)имино (Ν-пирролидино)формилимино (Ν-пирролидино)формил-Νметансульфамоил)имино
Полезность данного изобретения примеантикоагулянтов для лечения или предупреждения тромбоэмболических нарушений у млекопитающих. Термин тромбоэмболические нарушения, в применении здесь, включает артериальные или венозные сердечнососудистые и цереброваскулярные тромбоэмболические нарушения, в том числе, например, нестабильную стенокардию, первый или возвратный (рецидивирующий) инфаркт миокарда, внезапную ишемическую смерть, временные ишемические приступы, удар, атеросклероз, венозный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, артериальную эмболию, тромбоз сердечных и мозговых сосудов, церебральную эмболию, почечные эмболии и легочные эмболии. Заявители считают, что антикоагулянтное действие соединений данного изобретения обусловлено ингибированием фактора Ха или тромбина.
Эффективность соединений данного изобретения в качестве ингибиторов фактора Ха определяли с использованием очищенного фактора Ха человека и синтетического субстрата. Скорость гидролиза фактором Ха хромогенного субстрата 82222 (КаЬ1 Рйагташа, ЕпткИ!·!, ОН) измеряли как в отсутствии, так и в присутствии соединений данного изобретения. Гидролиз этого субстрата приводил к высвобождению р№1, которое наблюдали спектрофотометрически путем измерения увеличения в поглощении при 405 нм. Уменьшение в скорости изменения поглощения при 405 нм в присутствии ингибитора свидетельствует об ингибировании фермента. Результаты этого теста выражены в виде константы ингибирования К1.
Определения фактора Ха проводили в 0,10 М натрий-фосфатном буфере, рН 7,5, содержащем 0,20 М №С1 и 0,5% ПЭГ 8000. Константу Михаэлиса, Кт, определяли при 25°С по способу Ы1'1е\уеауег и Вигк. Величины К1 определяли, давая 0,2-0,5 нМ фактору Ха человека (Εηζуте Кекеагсй ΕκώοηΙοι^κ, 8οιι11ι Всп6, ΓΝ) реагировать с субстратом (0,20 мМ -1 мМ) в присутствии ингибитора. Реакциям давали проходить в течение 30 мин и скорости (скорость изменения поглощения в зависимости от времени) измеряли в рамках времени 25-30 мин. Для расчета величин К1 использовали следующее соотношение:
(νο-ν8)/ν8 = РСКа+З/Кт)), где νο обозначает скорость контроля в отсутствии ингибитора;
νκ обозначает скорость в присутствии ингибитора;
I обозначает концентрацию ингибитора;
К1 обозначает константу диссоциации комплекса фермент : ингибитор;
обозначает концентрацию субстрата;
Кт обозначает константу Михаэлиса.
При помощи описанной выше методологии было найдено, что ряд соединений данного изобретения обнаруживают К1 < 15 мкМ, подтверждая тем самым применимость соединений данного изобретения в качестве эффективных ингибиторов Ха.
Антитромботическое действие соединений данного изобретения может быть продемонстрировано на кроличьей модели тромбоза артериовенозного (АВ) анастомоза. В этой модели кроликов весом 2-3 кг анестезировали смесью ксилазина (10 мг/кг 1.т.) (внутримышечно) и кетамина (50 мг/кг 1.т.). Заполненное солевым раствором устройство АВ-шунта подсоединяют между бедренной артериальной и бедренной венозной канюлями. Устройство АВ-шунта состоит из 6-см трубки из ΐудοп, которая содержит кусок шелковой нити. Кровь будет протекать из
145
146 бедренной артерии через АВ-шунт в бедренную вену. Контактирование протекающей крови с шелковой нитью будет индуцировать образование значительного тромба. После сорока минут шунт отсоединяют и шелковую нить, покрытую тромбом, взвешивают. Тестируемые агенты или носитель будут предоставляться (ί.ν, кр, 8.с. или перорально) перед открыванием АВ-шунта. Процентное ингибирование тромбообразования определяют для каждой группы обработки. Величины ГО50 (дозы, которая дает 50% ингибирование тромбообразования) оценивают линейной регрессией.
Соединения формулы (I) могут быть также полезны в качестве ингибиторов сериновых протеаз, в частности, тромбина человека, калликреина и плазмина плазмы. Вследствие их ингибирующего действия, эти соединения применимы для использования в предупреждении или лечении физиологических реакций, свертывания крови и воспаления, катализируемых вышеупомянутым классом ферментов. В частности, эти соединения применимы в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний, возникающих из повышенной активности тромбина, таких как инфаркт миокарда, и в качестве реагентов, используемых в качестве антикоагулянтов при обработке крови для получения плазмы для диагностических и других коммерческих целей.
Было показано, что некоторые соединения данного изобретения являются прямо действующими ингибиторами сериновой протеазы тромбина по их способности ингибировать расщепление низкомолекулярных субстратов тромбином в очищенной системе. Константы ингибирования ίη νίΐΐΌ определяли по способу, описанному Кейпег е1 а1. в 1. Вю1. СЬет. 265, 1828918297 (1990), включенному здесь в качестве ссылки. В этих тестах наблюдали спектрофотометрически медиируемый тромбином гидролиз хромогенного субстрата 82238 (Не1епа БаЬогаЮпе8 Веаитоп!, ТХ). Добавление ингибитора к реакционной смеси приводит к уменьшенному поглощению и свидетельствует об ингибировании тромбина. Тромбин человека (Еηζуте Ве8еагсЬ БаЬога1опе8 Шс, 8оиШ ВепБ, ΓΝ) в концентрации 0,2 нМ в 0,10 М натрий-фосфатном буфере, рН 7,5, 0,20 М ЫаС1 и 0,5% ПЭГ 6000, инкубировали с различными концентрациями субстрата в пределах от 0,20 до 0,02 мМ. После 25-30 мин инкубирования активность тромбина оценивали мониторингом скорости увеличения поглощения при 405 нм, которое возникает вследствие гидролиза субстрата. Константы ингибирования получали из реципрокных графиков скорости реакции как функции концентрации субстрата с использованием способа Ыпе\\'еа\'ег и Вигк. При помощи описанной здесь методологии были оценены некоторые соединения данного изобретения и было найдено, что они имеют К1 ниже 15 мкМ, что под тверждает полезность соединений данного изобретения в качестве эффективных ингибиторов Ха.
Соединения данного изобретения могут вводиться отдельно или в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими агентами. Они включают другие антикоагулянтные или ингибирующие коагуляцию агенты, антитромбоцитарные или ингибирующие тромбоциты агенты, ингибиторы тромбина или тромбоэмболические или фибринолитические агенты.
Эти соединения вводят млекопитающему в терапевтически эффективном количестве. Под терапевтически эффективным количеством имеют в виду количество соединения формулы I, которое при введении отдельно или в комбинации с дополнительным терапевтическим агентом млекопитающему является эффективным в предупреждении или ослаблении состояния тромбоэмболического нарушения или прогрессирования этого нарушения.
Под вводимым в комбинации или под комбинаторной терапией имеют в виду, что соединение формулы I и один или несколько дополнительных терапевтических агентов вводят вместе подлежащему лечению млекопитающему. При введении в комбинации каждый компонент может быть введен одновременно или последовательно в любом порядке в различных временных точках. Так, каждый компонент может вводиться отдельно, но достаточно близко во времени для обеспечения желательного терапевтического эффекта. Другие антикоагулянтные агенты (или ингибирующие коагуляцию агенты), которые могут использоваться в комбинации с соединениями данного изобретения, включают варфарин и гепарин, а также другие ингибиторы фактора Ха, такие как описанные в приведенных выше публикациях в разделе Предпосылки изобретения.
Термин антитромбоцитарные агенты (или ингибирующие тромбоциты агенты), в применении здесь, обозначает агенты, которые ингибируют тромбоцитарную функцию, например, ингибированием агрегации, адгезии или гранулярной секреции тромбоцитов. Такие агенты включают, но не ограничиваются ими, различные известные нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (К8АГО8), такие как аспирин, ибупрофен, напроксен, сулиндак, индометацин, мефенамат, дроксикам, диклофенак, сульфинпиразон и пироксикам, в том числе их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства. Из М8АГО8 предпочтительными являются аспирин (ацетилсалициловая кислота или А8А) и пироксикам. Другие подходящие антитромбоцитарные агенты включают тиклопидин, в том числе его фармацевтически приемлемые соли или пролекарства. Тиклопидин является также предпочтительным соединением потому, что он, как известно, является
147
148 слабо действующим на желудочно-кишечный тракт при использовании. Другими подходящими ингибирующими тромбоциты агентами являются антагонисты ПЬ/Ша, антагонисты тромбоксан-А2-рецептора и ингибиторы тромбоксан-А2-синтетазы, а также их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.
Термин ингибиторы тромбина (или антитромбиновые агенты), в применении здесь, обозначает ингибиторы сериновой протеазы тромбина. Путем ингибирования тромбина различные медиируемые тромбином процессы, такие как медиируемая тромбином активация тромбоцитов (такая как, например, агрегация тромбоцитов и/или гранулярная секреция ингибитора-1 активатора плазминогена и/или серотонина) и/или образование фибрина, нарушаются. Целый ряд ингибиторов тромбина известен специалисту с квалификацией в данной области, и эти ингибиторы рассматриваются как применимые в сочетании с данными соединениями. Такие ингибиторы включают, но не ограничиваются ими, производные бороаргинина, боропептиды, гепарины, гирудин и аргатробан, в том числе их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства. Производные бороаргинина и боропептиды включают Ν-ацетильные и пептидные производные бороновой кислоты, такие как производные с С-концевой αаминобороновой кислотой лизина, орнитина, аргинина, гомоаргинина, и их соответствующие изотиоуронийсодержащие аналоги. Термин гирудин, в применении здесь, включает подходящие производные или аналоги гирудина, называемые здесь гирулогами, такие как дисульфатогирудин. Боропептидные ингибиторы тромбина включают соединения, описанные в КеИпег е! а1., и.8. Ра!еп! №. 5187157 и Европейской патентной публикации с номером 293 881 А2, описания которых включены здесь в качестве ссылок. Другие подходящие производные бороаргинина и боропептидные ингибиторы тромбина включают соединения, описанные в публикации заявки РСТ с номером 92/07869 и Европейской публикации патентной заявки с номером 471651 А2, описания которых включены здесь в качестве ссылок.
Термин тромболитические (или фибринолитические) агенты (или тромболитики или фибринолитики), в применении здесь, обозначает агенты, которые лизируют кровяные сгустки (тромбы). Такие агенты включают тканевый активатор плазминогена, анистреплазу, урокиназу или стрептокиназу, в том числе их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства. Термин анистреплаза, в применении здесь, относится к комплексу анизоилированный плазминоген-активатор стрептокиназы, как описано, например, в Европейской патентной заявке с номером 028 489, описание которой включено здесь в качестве ссылки. Термин урокиназа, в применении здесь, обозначает урокиназу как с двойной, так и с одиночной цепью, причем последнюю называют здесь проурокиназой.
Введение соединений формул I данного изобретения в сочетании с таким дополнительным терапевтическим агентом может обеспечить эффективное преимущество над соединениями и агентами, вводимыми отдельно, и это может позволить использование более низких доз каждого из компонентов. Более низкая доза минимизирует возможность побочных эффектов, обеспечивая тем самым увеличенную границу безопасности.
Соединения данного изобретения применимы также в качестве стандартных или ссылочных соединений, например, в качестве стандарта или контроля, в тестах, включающих ингибирование фактора Ха. Такие соединения могут быть обеспечены в коммерческом наборе, например, для применения в фармацевтическом исследовании, включающем фактор Ха. Например, соединение данного изобретения можно было бы использовать в качестве ссылочного соединения в тесте для сравнения его известной активности с соединением с неизвестной активностью. Это могло бы гарантировать экспериментатору, что тест выполняется правильно, и обеспечить основу для сравнения, в частности, если это тест-соединение было производным ссылочного соединения. При разработке новых тестов или протоколов соединения в соответствии с данным изобретением можно было бы использовать для тестирования их эффективности.
Соединения данного изобретения могут быть также использованы в диагностических тестах с участием фактора Ха. Например, присутствие фактора Ха в неизвестной пробе могло бы определяться путем добавления хромогенного субстрата 82222 к серии растворов, содержащих тест-пробу и необязательно одно из соединений данного изобретения. Если продуцирование ρΝΑ наблюдается в растворах, содержащих тест-пробу, но не содержащих соединения данного изобретения, то можно сделать вывод о присутствии фактора Ха.
Доза и композиция
Соединения данного изобретения могут вводиться в таких дозированных формах для перорального введения, как таблетки, капсулы (каждая из которых включает композиции для пролонгированного высвобождения или таймированного высвобождения), пилюли, порошки, гранулы, эликсиры, настойки, суспензии, сиропы и эмульсии. Они могут также вводиться внутривенно (в виде болюса или инфузии), внутрибрюшинно, подкожно или внутримышечно, причем все используемые дозированные формы хорошо известны специалистам со средней квалификацией в фармацевтике. Они могут вводиться отдельно, но обычно их вводят с фармацевтическим носителем, выбранным на
149
150 основе выбранного пути введения и стандартной фармацевтической практики.
Схема приема лекарственного средства для соединений данного изобретения будет, конечно, варьироваться в зависимости от известных факторов, таких как фармакодинамические характеристики конкретного агента и его способ и путь введения; вид, возраст, пол, здоровье, состояние заболевания и вес реципиента; природа и степень симптомов; тип параллельного лечения; частота введения; путь введения, функции почек и печени пациента, и от желаемого эффекта. Врач или ветеринар может определить и прописать эффективное количество лекарственного средства, необходимое для предупреждения нарушения, противодействия ему или прекращения прогрессирования тромбоэмболического нарушения.
В качестве общего руководства, суточная пероральная доза каждого активного ингредиента, при применении для указанных эффекторов, будет находиться в диапазоне между ~0,001 и 1000 мг/кг веса тела, предпочтительно между ~0,01 и 100 мг/кг веса тела в день, и наиболее предпочтительно между ~1,0 и 20 мг/кг/день. При внутривенном введении, наиболее предпочтительные дозы будут находиться в диапазонах от ~1 до ~10 мг/кг/мин во время инфузии с постоянной скоростью. Соединения данного изобретения могут вводиться в разделенных дозах два, три или четыре раза в день.
Соединения данного изобретения могут вводиться в интраназальной форме посредством местного применения подходящих интраназальных носителей или посредством трансдермальных (чрескожных) способов с использованием трансдермальных кожных пластырей. При введении в форме трансдермальной системы доставки введение этой дозы будет, конечно, скорее непрерывным, чем перемежающимся, на протяжении схемы приема лекарственного средства.
Эти соединения обычно вводят в смеси с подходящими фармацевтическими разбавителями, наполнителями или носителями (в общем называемыми здесь фармацевтическими носителями), подходящим образом выбранными с учетом предполагаемой формы введения, т. е. пероральных таблеток, капсул, эликсиров, сиропов и т.п. и в соответствии с общепринятой фармацевтической практикой.
Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный лекарственный компонент может быть объединен с пероральным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым, инертным носителем, таким как лактоза, крахмал, сахароза, глюкоза, метилцеллюлоза, стеарат магния, дикальций-фосфат, сульфат кальция, маннит, сорбит и т.п.; для перорального введения в жидкой форме пероральные лекарственные компоненты могут быть объединены с любым пероральным, нетоксич ным, фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и т.п. Кроме того, по желанию или при необходимости, в эту смесь могут быть также включены подходящие связывающие вещества, смазывающие агенты, дезинтегрирующие агенты и красящие агенты. Подходящие связывающие вещества включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, сахаристые вещества из кукурузы, природные или синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант, или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т. п. Смазывающие вещества, используемые в этих дозированных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т. п. Дезинтеграторы включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т. п.
Соединения данного изобретения могут также вводиться в форме липосомных систем доставки, таких как небольшие однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы из большого количества фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Соединения данного изобретения могут быть также сопряжены с растворимыми полимерами в качестве нацеливаемых носителей лекарственного средства. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропил-метакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный пальмитоиловыми остатками. Кроме того, соединения данного изобретения могут быть связаны с классом биодеградируемых полимеров, применимых для регулируемого высвобождения лекарственного средства, например, полимолочной кислотой, полигликолевой кислотой, сополимерами полимолочной и полигликолевой кислот, полиэпсилон-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полигидропиранами, полицианоацилатами и сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.
Дозированные формы (фармацевтические композиции), подходящие для введения, могут содержать от ~1 до ~100 мг активного ингредиента на дозированную единицу. В этих фармацевтических композициях активный ингредиент будет обычно присутствовать в количестве ~0,595% по весу в расчете на общий вес композиции.
Желатиновые капсулы могут содержать активный ингредиент и порошкообразные носители, такие как лактоза, крахмал, производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновая кислота и т. п. Подобные разбавители могут быть использованы для прессования таблеток. Как таб151
152 летки, так и капсулы могут быть приготовлены в виде продуктов пролонгированного высвобождения лекарственного средства на протяжении периода часов. Прессованные таблетки могут быть покрыты сахаром или покрыты пленкой для маскировки какого-либо неприятного вкуса и защиты таблетки от атмосферы, или покрыты для избирательной дезинтеграции в желудочнокишечном тракте.
Жидкие дозированные формы для перорального введения могут содержать красящие и улучшающие вкус и запах агенты для повышения степени принятия их пациентами.
В общем, вода, подходящее масло, солевой раствор, водная декстроза (глюкоза) и родственные растворы сахаров и гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоли, являются подходящими носителями для парентеральных растворов. Растворы для парентерального введения содержат водорастворимую соль активного ингредиента, подходящие стабилизирующие агенты и, если необходимо, буферные вещества. Антиоксиданты, такие как бисульфит натрия, сульфит натрия или аскорбиновая кислота, либо по отдельности, либо в сочетании, являются подходящими стабилизирующими агентами. Также используются лимонная кислота и ее соли и Ыа-ЭДТА. Кроме того, парентеральные растворы могут содержать консерванты, такие как бензалконийхлорид, метил- или пропилпарабен и хлорбутанол.
Подходящие фармацевтические носители описаны в ВеттдШп'8 РЬагтасеиБса1 8с1епсе8, Маск РиЫ18Ыпд Сотрапу, стандартном справочнике в этой области.
Характерные применимые фармацевтические дозированные формы для введения соединений данного изобретения могут иллюстрироваться следующим образом.
Капсулы
Большое число стандартных капсул может быть приготовлено заполнением стандартных, состоящих из двух частей твердых желатиновых капсул 100 мг порошкообразного активного ингредиента, 150 мг лактозы, 50 мг целлюлозы и 6 мг стеарата магния (на каждую капсулу).
Мягкие желатиновые капсулы
Смесь активного ингредиента в съедобном масле, таком как соевое масло, хлопковое масло или оливковое масло, может быть приготовлена и введена при помощи насоса позитивного вытеснения в желатин с образованием мягких желатиновых капсул, содержащих 100 мг активного ингредиента. Капсулы должны быть вымыты и высушены.
Таблетки
Таблетки могут быть приготовлены общепринятыми процедурами таким образом, что дозированная единица составляет 100 мг активного ингредиента, 0,2 мг коллоидального диоксида кремния, 5 мг стеарата магния, 275 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг крахмала и 98,8 мг лактозы. Подходящие покрытия могут быть нанесены для улучшения вкусовых качеств или задержки всасывания.
Инъекционные растворы
Парентеральная композиция, подходящая для введения инъекций, может быть приготовлена для перемешивания 1,5% по весу активного ингредиента в 10% по объему пропиленгликоля и воды. Раствор должен быть сделан изотоническим хлоридом натрия и простерилизован.
Суспензия
Водная суспензия может быть приготовлена для перорального введения таким образом, что каждые 5 мл содержат 100 мг мелкоизмельченного активного ингредиента, 200 мг натрийкарбоксиметилцеллюлозы, 5 мг бензоата натрия, 1,0 г раствора сорбита, И.8.Р., и 0,025 мл ванилина.
При объединении соединений данного изобретения с другими антикоагулянтными агентами, например, дневная доза может быть ~0,1-100 мг соединения формулы I и ~1-7,5 мг второго антикоагулянта на кг веса тела пациента. Для дозированной формы в виде таблетки соединения данного изобретения обычно могут присутствовать в количестве ~5-10 мг на дозированную единицу и второй антикоагулянт в количестве ~1-5 мг на дозированную единицу.
При введении соединений формулы I в сочетании с антитромбоцитарным агентом, в качестве общего руководства, обычно дневная доза может быть ~0,01-25 мг соединения формулы I и ~50-150 мг антитромбоцитарного агента, предпочтительно ~0,1-1 мг соединения формулы I и ~1-3 мг антитромбоцитарных агентов, на кг веса тела пациента.
При введении соединений формулы I в сочетании с тромболитическим агентом обычно дневная доза может быть ~0,1-1 мг соединения формулы I на кг веса тела и, в случае тромболитических агентов, обычная доза тромболитического агента при отдельном введении может быть уменьшена на ~70-80% при его введении с соединением формулы I.
При введении двух или более вышеупомянутых вторых терапевтических агентов с соединением формулы I, обычно количество каждого компонента в типичной дневной дозе и типичная дозированная форма могут быть уменьшены относительно обычной дозы агента при его отдельном введении, в связи с аддитивным или синергическим эффектом этих терапевтических агентов при введении их в сочетании.
В частности, при обеспечении в виде одной дозированной единицы существует возможность химического взаимодействия между объединенными активными ингредиентами. По этой причине, при объединении соединения формулы I и второго терапевтического агента в одной дозированной единице их готовят таким образом, что, хотя активные ингредиенты объе153
154 динены в одной дозированной единице, физический контакт между этими активными ингредиентами является минимизированным (т.е. уменьшенным). Например, один активный ингредиент может быть покрыт энтеросолюбильной оболочкой. Таким покрытием одного из активных ингредиентов можно не только минимизировать контакт между объединенными активными ингредиентами, но также можно регулировать высвобождение одного из этих компонентов в желудочно-кишечном тракте таким образом, что один из этих компонентов не высвобождается в желудке, но в значительной степени высвобождается в кишечнике. Один из этих активных ингредиентов может быть также покрыт материалом, который влияет на задержанное высвобождение по всему желудочнокишечному тракту и также служит для минимизации физического контакта между объединенными активными ингредиентами. Кроме того, компонент с задержанным высвобождением может быть дополнительно покрыт энтеросолюбильным покрытием, так что высвобождение этого компонента происходит только в кишечнике. Еще один подход мог бы включать приготовление объединенного продукта, в котором один компонент покрыт полимером для пролонгированного и/или кишечного высвобождения, а другой компонент также покрыт полимером, таким как гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС) с низкой степенью вязкости или другие подходящие материалы, известные в данной области, для дополнительного разделения активных ингредиентов. Это полимерное покрытие служит для образования дополнительного барьера для взаимодействия с другим компонентом.
Эти, а также другие пути минимизации контакта между компонентами комбинированных продуктов данного изобретения, как при введении в одной дозированной форме, так и при введении в отдельных формах, но в то же самое время и тем же способом, будут легко понятными для специалистов в данной области, вооруженных данным описанием.
Очевидно, что возможны многочисленные модификации и вариации данного изобретения в свете представленного выше описания. Таким образом, должно быть понятно, что в объеме прилагаемой формулы изобретения данное изобретение может использоваться на практике иным образом, чем это конкретно описано здесь.

Claims (41)

1. Соединение формулы I
I или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где кольцо Ό выбрано из -СН^=СН-, -СН2СН^=СН-, 5-6-членной ароматической системы, содержащей 0-2 гетероатома, выбранных из группы Ν, О и 8;
кольцо Ό замещено 0-2 Я, при условии, что, когда кольцо Ό является незамещенным, оно содержит, по меньшей мере, один гетероатом;
кольцо Е содержит 0-2 атома Ν и замещено 0-1 Я;
Я выбран из группы, включающей С1, Р, Вг, I, ОН, С1-3 алкокси, ΝΉ2, ΝΉ^ι-3 алкил), Ν(Ο1.3 алкил)2, СНзННз, СН2МН(С1-3 алкил), СЩ^С1-3 алкил)2, СЩСЩРТЩ, СЩСН^Щ^ алкил) и СН2СН^(С1-3 алкил)2;
М выбран из группы
155
156
I обозначает О или 8;
Г обозначает ΝΗ или Νβ.13;
Ζ выбран из связи, С1-С4 алкилена, (СН2)ГО(СН2)Г, №)ΓΝΚ3№)Γ, (СН2)ГС(О)(СН2)Г, (СН2)ГС(О)О(СН2)Г, (СН2)ГОС(О)(СН2)Г, (СН2)ГС(ОЖ3(СН2)Г, (СН2)Ж3С(О)(СН2)Г, (СН2)ГОС(О)О(СН2)Г, (Сн2)гос(О^к3(Сн2)г, (Сн2)р№3С(О)О(Сн2)г, (СН2)Ж3С(ОЖ3(СН2)Г, (СН2)г8(О)р(СН2)г, (СН2)г8О2^3(СН2)г, (СН2)Ж38О2(СН2)г и (СН2)Р№38О2№3(СН2)Г, при условии, что Ζ не образует связи Ν-Ν, Ν-О, Ν-8, ΝίΉ2Ν, ^Н2О или ΝίΉ28 с кольцом М или группой А;
К1а и К1Ь независимо отсутствуют или выбраны из -(СН2)Г-К1', -СН=СН-К1', ΝΟ^Κ1, ОСН2К1, 8СН2К1, ^(СЩЫСЩХК1',
ОтЫСЩЩ1' и 8(С1 1;);(С11;).К ';
альтернативно К1а и К1Ь, когда они присоединены к соседним атомам углерода, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-8-членное насыщенное, частично насы щенное или ненасыщенное кольцо, замещенное 0-2 К4 и содержащее 0-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8;
альтернативно когда Ζ представляет собой С(О)NН и К1а присоединен к кольцевому углероду, смежному с Ζ, тогда К1а представляет со
С(О)МК2К2а, С(О)МК2(СН2)ГОК2, 8О2№2К2а, NΚ28О2Κ2Ь, С3-6 карбоциклического остатка, замещенного 0-2 К4, и 5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, замещенной 0-2 К4;
К1 выбран из Н, СН(СН2ОК2)2, С(О)К2с, С(О)МК2К2а, 8(О)К2Ь, 8(О)2К2Ь и 8О)2\К2К2:;
К2 в каждом случае выбран из Н, СТ3, С1.6 алкила, бензила, С3-6 карбоциклического остатка, замещенного 0-2 К4Ь, и 5-6-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, замещенной 0-2 К4Ь;
К2а в каждом случае выбран из Н, СТ3, С1-6 алкила, бензила, фенетила, С3-6 карбоциклического остатка, замещенного 0-2 К4Ь, и 5-6членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, замещенной 0-2 К4Ь;
К2Ь в каждом случае выбран из СТ3, С1.4 алкокси, С1-6 алкила, бензила, С3-6 карбоциклического остатка, замещенного 0-2 К4Ь, и 5-6членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, замещенной 0-2 К4Ь;
К2с в каждом случае, выбран из СТ3, ОН, С1-4 алкокси, С1-6 алкила, бензила, С3-6 карбоциклического остатка, замещенного 0-2 К4Ь, и 56-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, замещенной 0-2 К4Ь;
альтернативно К2 и К2а вместе с атомом, к которому они присоединены, объединяются с образованием 5-6-членного насыщенного, частично насыщенного или ненасыщенного кольца, замещенного 0-2 К4Ь и содержащего 0-1 дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8;
К3 в каждом случае выбран из Н, С1-4 алкила и фенила;
К3а в каждом случае выбран из Н, С1.4 алкила и фенила;
К3Ь в каждом случае выбран из Н, С1-4 алкила и фенила;
К3с в каждом случае выбран из С1.4 алкила и фенила;
А выбран из С3-10 карбоциклического остатка, замещенного 0-2 К4, и 5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, замещенной 0-2 К4;
В выбран из Н, Υ и Χ-Υ;
Х выбран из С1-4 алкилена, -СК2 (СК2К2Ь) (СН2)Г, -С(О)-, -ΓιΝΗ !-, -СК2(МКГ'К2)-, -СК2(ОК2)-, - СК2(8К2)-, -С(О)СК2К2а-, -СК2К2аС(О)-, -8(О)р-, -8(О)рСК2К2а-, -СК2К2а8(О)р-, -8(О)21МК2-, -№28(О)2-, -№28(О)2СК2К2а-, -СК2К2а8(О)2№2-, -МК28(О)2МК2-, -С(О)1\1К2-, -МК2С(О)-, -С(О)МК2СК2К2а-, -№2С(О)СК2К2а-, -СК2К2аС(О)МК2-, -СК2К2^К2С(О)-, бой группу С(О), которая замещает амидный водород Ζ с образованием циклического имида;
К1' выбран из Н, С1-3 алкила, Т, С1, Вг, I,
-ΌΝ, -СНО, (СЕ2)ГСЕ3, (СН2)гОК2, ΝΚ2Κ2ΕΙ,
С(О)К2с, ОС(О)К2, (СЕ2)гСО2К2с, 8(О)рК2Ь, №2(СН2)ГОК2, СН(=МК2с)МК2К2а, ΝΚΉ^Κ213,
NΚ2С(О)NНΚ2Ь, МК2С(О)2К2а, ОС(О)№2аК2Ь,
157
158
-ΝΒ2ϋ(0)0-, -0ϋ(0)ΝΒ2-, -ΝΒ20(0)ΝΒ2-, -ΝΒ2-, -ХВ2СВ2В2а-, -СВ2В2аХВ2-, 0, -СВ2В2а0- и -0СВ2В2а-;
Υ выбран из (СН2)гХВ2В2а, при условии, что Х-Υ не образуют связи Ν-Ν, 0-Ν или 8-Ν, С3-10 карбоциклического остатка, замещенного 0-2 В4а, и 5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, замещенной 0-2 В4а;
В4 в каждом случае выбран из Н, =0, (СН2)Г0В2, Е, С1, Вг, I, С1-4 алкила, -ΟΝ, Ν02, (СН2)гХВ2В2а, (СН2)гС(0)В2с, ХВ2С(0)В2Ь, С(0)ЫВ2В2а, ХВ2С(0)ХВ2В2а, СН(=ХВ2)ХВ2В2а, СН(=Х8(0)2В5)ХВ2В2а, ХНС(=ХВ2)ХВ2В2а, С(0)ХНС(=ХВ2)ХВ2В2а,802ХВ2В2а, ΝΒ2802ΝΒ2Β2ει, ΝΒ2802-Οι-4 алкила, ΝΒ2802Β5, 8(0)рВ5, (СЕ2ХСЕ3, ЫСН2В1, 0СН2В1, 8СН2В1, Ы(СН2)2(СН2)4В1', 0(С1 1;).В ' и
8(СН2)2(СН2)®';
альтернативно один из В4 представляет собой 5-6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8;
при условии, что если В представляет собой Н, то В4 является иным, чем тетразол, С(О)алкокси и С(0)ХВ2В2а;
В4а в каждом случае выбран из Н, =0, (СН2)г0В2, (СН2)г-Е, (СН2)г-Вг, (СН2)г-С1, I, С1-4 алкила, -ΟΝ, Ν02, (СН^2, (СН2)ГЫВ2В2Ь, (СН2)гС(0)В2с, хгв2с(0)в2Ь, 0(0)νβ2β2, С(0)ХН(СН2)2ХВ2В2а, ХВ2С(0)ХВ2В2а, СН(=ХВ2)ХВ2В2а, ХНС(=ХВ2)ХВ2В2а, 802ХВ2В2а, ХВ2802ХВ2В2а, ХВ2802-С1-4 алкила, С(О)ХН802-С1-4 алкила, ΝΒ2802Β5, 8(0)рВ5 и (СЕ2)гСЕ3;
альтернативно один из В4а представляет собой 5-6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, и замещенный 0-1 В5;
В4Ь в каждом случае выбран из Н, =0, (СН2)Г0В3, Е, С1, Вг, I, С1-4 алкила, -СХ, Ν02, (СН2)гХВ3В3а, (СН2)гС(0)В3, (СН2)гС(0)0В3с, ХВ3С(0)В3а, С(0)ХВ3В3а, ХВ3С(0)ХВ3В3а, СН(=ХВ3)ХВ3В3а, ХН3С(=ХВ3)ХВ3В3а, 802ΝΒ3Β3, ХВ3802ХВ3В3а, ХВ3802-С1-4 алкила, ХВ3802СЕ3, ХВ3802-фенила, 8(0)рСЕ3, 8(0)рС1-4 алкила, 8(0)р-фенила и (СЕ2)ГСЕ3;
В5 в каждом случае выбран из СЕ3, С1-6 алкила, фенила, замещенного 0-2 В6, и бензила, замещенного 0-2 В6;
В6 в каждом случае выбран из Н, ОН, (СН2)Г0В2, Е, С1, Вг, I, С1-4 алкила, -СХ, Ν02, (СН2)гХВ2В2а, (СН2)гС(0)В2Ь, ХВ2С(0)В2Ь, ХВ2С(0)ХВ2В2а, СН(=ХН)ХН2, ХНС(=ХН)ХН2, 802ХВ2В2а, ХВ2802ХВ2В2а и ХВ2802-С1-4 алки ла;
п выбран из 0, 1, 2 и 3; т выбран из 0, 1 и 2;
р выбран из 0, 1 и 2; г выбран из 0, 1, 2 и 3;
8 выбран из 0, 1 и 2 и ΐ выбран из 0 и 1, при условии что, когда (а) кольцо Ό представляет фуран, тиофен, пиррол, изоксазол, изотиазол или пиразол, тогда Ζ не является связью;
(в) А представляет бензофуран, бензотиофен, индол, бензизоксазол, бензизотиазол или индазол, тогда (1) кольцо М является пиразолом или (2) Ζ не является связью или С1-С4 алкиленом.
2. Соединение по п.1, где Ό-Е выбран из группы:
1-аминоизохинолин-7-ил;
1.3- диаминоизохинолин-7-ил;
1.4- диаминоизохинолин-7-ил;
1.5- диаминоизохинолин-7-ил;
1.6- диаминоизохинолин-7-ил;
1-амино-3-гидроксиизохинолин-7-ил;
1-амино-4-гидроксиизохинолин-7-ил;
1-амино-5-гидроксиизохинолин-7-ил;
1-амино-6-гидроксиизохинолин-7-ил;
1-амино-3-метоксиизохинолин-7-ил;
1-амино-4-метоксиизохинолин-7-ил;
1-амино-5-метоксиизохинолин-7-ил;
1-амино-6-метоксиизохинолин-7-ил; 1-гидроксиизохинолин-7-ил; 4-аминохиназол-6-ил;
2.4- диаминохиназол-6-ил;
4.7- диаминохиназол-6-ил;
4.8- диаминохиназол-6-ил; 1-аминофталаз-7-ил;
1.4- диаминофталаз-7-ил;
1.5- диаминофталаз-7-ил;
1.6- диаминофталаз-7-ил;
4- аминоптерид-6-ил;
2.4- диаминоптерид-6-ил;
4.6- диаминоптерид-6-ил; 8-амино-1,7-нафтирид-2-ил;
6.8- диамино-1,7-нафтирид-2-ил;
5.8- диамино-1,7-нафтирид-2-ил;
4.8- диамино-1,7-нафтирид-2-ил;
3.8- диамино-1,7-нафтирид-2-ил;
5- амино-2,6-нафтирид-3-ил;
5.7- диамино-2,6-нафтирид-3-ил;
5.8- диамино-2,6-нафтирид-3-ил;
1.5- диамино-2,6-нафтирид-3-ил; 5-амино-1,6-нафтирид-3-ил;
5.7- диамино-1,6-нафтирид-3-ил;
5.8- диамино-1,6-нафтирид-3-ил;
2.5- диамино-1,6-нафтирид-3-ил; 3-аминоиндазол-5-ил; 3-гидроксииндазол-5-ил; 3-аминобензизоксазол-5-ил; 3-гидроксибензизоксазол-5-ил; 3-аминобензизотиазол-5-ил; 3-гидроксибензизотиазол-5-ил; 1-амино-3,4-дигидроизохинолин-7-ил и 1-аминоизоиндол-6-ил;
М выбран из группы
159
160
Р': ,Ν=<
Ζ выбран из (СН2)ГС(О)(СН2)Г, (СН2)ГС(О)О(СН2)Г, (СН2)ГС(О)ХЯ3(СН2)Г, (СН2)г8(О)р(СН2)г и (СН;).8О;\Я;(СН;).; и
Υ выбран из одной из следующих карбоциклических и гетероциклических систем, которые замещены 0-2 Я4а: фенил, пиперидинил, пиперазинил, пиридил, пиримидил, фуранил, морфолинил, тиофенил, пирролил, пирролидинил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиа золил, пиразолил, имидазолил, оксадиазол, тиадиазол, триазол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4оксадиазол, 1,2,5-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, 1,2,3-тиадиазол, 1,2,4-тиадиазол, 1,2,5-тиадиазол, 1,3,4-тиадиазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4триазол, 1,2,5-триазол, 1,3,4-триазол, бензофуран, бензотиофуран, индол, бензимидазол, бензоксазол, бензтиазол, индазол, бензизоксазол, бензизотиазол и изоиндазол;
Υ может быть также выбран из следующих бициклических гетероарильных кольцевых систем:
К выбран из О, 8, Ν4 и Ν.
3. Соединение по п.2, где
Ό-Ε выбран из группы:
1-аминоизохинолин-7-ил;
1.3- диаминоизохинолин-7-ил;
1.4- диаминоизохинолин-7-ил;
1,5-диаминоизохинолин-7-ил;
1,6-диаминоизохинолин-7-ил;
1-гидроксиизохинолин-7-ил;
4-аминохиназол-6-ил;
2.4- диаминохиназол-6 -ил;
4.7- диаминохиназол-6-ил;
4.8- диаминохиназол-6 -ил;
1-аминофталаз-7-ил;
1.4- диаминофталаз-7-ил;
1.5- диаминофталаз-7-ил;
1.6- диаминофталаз-7-ил;
4- аминоптерид-6-ил;
8-амино-1,7-нафтирид-2-ил;
5- амино-1,6-нафтирид-3 -ил;
5-амино-2,6-нафтирид-3-ил;
3-аминобензизоксазол-5 -ил;
3-аминобензизотиазол-5-ил;
1-амино-3,4-дигидроизохинолин-7-ил и
1-аминоизоиндол-6-ил;
М выбран из группы в
Ζ выбран из (СН2)ГС(О)(СН2)Г и (СН2)ГС(О)1ЧЯ3(СН2)Г; и
Υ выбран из одной из следующих карбоциклических и гетероциклических систем, которые замещены 0-2 Я4а: фенил, пиперидинил, пиперазинил, пиридил, пиримидил, фуранил, морфолинил, тиофенил, пирролил, пирролидинил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, имидазолил, оксадиазол, тиадиазол, триазол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4оксадиазол, 1,2,5-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, 1,2,3-тиадиазол, 1,2,4-тиадиазол, 1,2,5тиадиазол, 1,3,4-тиадиазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4триазол, 1,2,5-триазол, 1,3,4-триазол, бензофуран, бензотиофуран, индол, бензимидазол, бензоксазол, бензтиазол, индазол, бензизоксазол, бензизотиазол и изоиндазол.
4. Соединение по п.3, где Ό-Ε выбран из группы: 1-аминоизохинолин-7-ил;
1.3- диаминоизохинолин-7-ил;
1.4- диаминоизохинолин-7-ил;
1.5- диаминоизохинолин-7-ил;
1.6- диаминоизохинолин-7-ил;
161
162
1-аминофталаз-7-ил;
1.4- диаминофталаз-7-ил;
1.5- диаминофталаз-7-ил;
1.6- диаминофталаз-7-ил;
4- аминоптерид-6-ил;
8-амино-1,7-нафтирид-2-ил;
5- амино-1,6-нафтирид-3-ил;
5-амино-2,6-нафтирид-3-ил;
3-аминобензизоксазол-5-ил;
1-амино-3,4-дигидроизохинолин-7-ил и
1-аминоизоиндол-6-ил;
М выбран из группы
А выбран из С5-6 карбоциклического остатка, замещенного 0-2 В4, и 5-6-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, замещенной 0-2 В4;
Υ выбран из одной из следующих карбоциклических и гетероциклических систем, которые замещены 0-2 В4а: фенил, пиперидинил, пиперазинил, пиридил, пиримидил, фуранил, морфолинил, тиофенил, пирролил, пирролидинил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, имидазолил, бензимидазолил, оксадиазол, тиадиазол, триазол, 1,2,3оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,2,5-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, 1,2,3-тиадиазол, 1,2,4тиадиазол, 1,2,5-тиадиазол, 1,3,4-тиадиазол,
1.2.3- триазол, 1,2,4-триазол, 1,2,5-триазол и
1.3.4- триазол;
В2 в каждом случае выбран из Н, СР3, С1.6 алкила, бензила, С5-6 карбоциклического остатка, замещенного 0-2 В4Ь, и 5-6-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, замещенной 0-2 В4Ь;
В2а в каждом случае выбран из Н, СР3, С1-6 алкила, бензила, фенетила, С5-6 карбоциклического остатка, замещенного 0-2 В4Ь, и 5-6членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, замещенной 0-2 В4Ь;
В2Ь в каждом случае выбран из СР3, С1-4 алкокси, С1-6 алкила, бензила, С5-6 карбоциклического остатка, замещенного 0-2 В4Ь, и 5-6членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, замещенной 0-2 В4Ь;
В2с в каждом случае выбран из СР3, ОН, С1-4 алкокси, С1-6 алкила, бензила, С5-6 карбоциклического остатка, замещенного 0-2 В4Ь, и 56-членной гетероциклической системы, содерР, С1, С1-4 алкила, ΝΚ3Β3ει,
С(О)В3, СН2С(О)В3, С(О)ОВ3с,
СН(=ХК3)ХК3В3а, 8О2ХВ3В3а, алкила, ХВ38О2СР3, ХВ38О28(О)2-С1-4 алкила, 8(О)2жащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, замещенной 0-2 В4Ь;
альтернативно В2 и В2а вместе с атомом, к которому они присоединены, объединяются с образованием 5-6-членного кольца, выбранного из имидазолила, морфолино, пиперазинила, пиридила и пирролидинила, замещенного 0-2 В4Ь;
В4 в каждом случае выбран из Н, =О, ОВ2, СН2ОВ2, Р, С1, С1-4 алкила, ΝΚ2Β2ει, СН2ХВ2В2а, С(О)В2с, СН2С(О)В2с, С(О)ХВ2В2а, СН(=хв/хв-вл СН(==Х8(О)2В5)ХВ2В2а, 8О2ХВ2В2а, ХВ8О;-С-4 алкила, 8(О)2В5 и СР3, при условии, что, если В представляет собой Н, то В4 является иным, чем тетразол, С(О)алкокси и С(О)ХВ2В2'';
В4а в каждом случае выбран из Н, =О, (СН2)ГОВ2, Р, С1, С1-4 алкила, ХВ'В'! СН2ХВ2В2а, ХВ;В'', СН2Х1К2В2Ь, (СН2)гС(О)В2с, Х1К2С(О)В2Ь, С(О)Х1К2В2а, С(О)ХН(СН2)2ХВ2В2а, Х1К2С(О)ХВ2В2а, 8О2ХВ2В2а, 8(О)2В5 и СР3; и
В4Ь в каждом случае выбран из Н, =О, (С11;).ОВ\ 3 3
СН2ХВ3В3а, С(О)Х1К3В3а, ХВ38О2-С1-4 фенила, 8(О)2СР3, фенила и СР3.
5. Соединение по п.4, где Б-Е выбран из группы:
1-аминоизохинолин-7-ил;
1.3- диаминоизохинолин-7-ил;
1.4- диаминоизохинолин-7-ил;
1.5- диаминоизохинолин-7-ил;
1.6- диаминоизохинолин-7-ил;
8-амино-1,7-нафтирид-2-ил;
5-амино-1,6-нафтирид-3-ил;
5-амино-2,6-нафтирид-3-ил;
3-аминобензизоксазол-5-ил;
1-амино-3,4-дигидроизохинолин-7-ил и 1-аминоизоиндол-6-ил.
6. Соединение по п.1, выбранное из группы соединений:
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-метил-5-[(2'аминосульфонил-[1,1']-бифен-4-ил)карбониламино]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-метил-5-[(2'метилсульфонил-[1,1']-бифен-4-ил)карбониламино]пиразол;
1-(4'-аминоизохинол-7'-ил)-3-метил-5-[(2'аминосульфонил-[1,1']-бифен-4-ил)карбониламино]пиразол;
1-(изохинол-7'-ил)-3-метил-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)карбониламино] пиразол;
3-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)карбониламино]-5метилизоксазолин;
3-(изохинол-5'-ил)-5-[(2'-аминосульфонил[1,1'] -бифен-4-ил)карбониламино]-5 -метилизоксазолин;
163
164
3-(изохинол-7'-ил)-5-[(2'-аминосульфонил[1,1']-бифен-4-ил)карбониламино]-5-метилизоксазолин;
3-(2'-аминобензимидазол-5'-ил)-5-[(2'аминосульфонил-[1,1']-бифен-4-ил)аминокарбонил]-5-метилизоксазолин;
3-(3'-аминоиндазол-5'-ил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1']-бифен-4-ил)аминокарбонил]-5метилизоксазолин;
3-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-5-[(2'аминосульфонил-[1,1']-бифен-4-ил)аминокарбонил]-5-метилизоксазолин;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3-метил-5[(2'-аминосульфонил-[1,1']-бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
3-(1 -аминоизохинол-7-ил)-4-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]1,2,3-триазол;
3-(4-аминоизохинол-7-ил)-4-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]1,2,3-триазол;
3-(изохинол-7-ил)-4-[(2'-аминосульфонил[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] - 1,2,3-триазол;
1-(хинол-2-илметил)-3-метил-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол;
1-(хинол-2-ил)-3-метил-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол;
1-(3'-аминоиндазол-5'-ил)-3-метил-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3 -аминоиндазол-5 -ил)-3-метил-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -метил-5[(2'-аминосульфонил(фенил)пирид-2-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -метил-5[(изохинол-7-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-этил-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-изопропил-5[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(2',4'-диаминохиназол-6'-ил)-3-метил-5[(2'-аминосульфонил-[1,1']-бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(4'-аминохиназол-6'-ил)-3-метил-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-метил-5-[4(N-пирролидинилкарбонил)фениламинокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 трифторметил-5-[(2'-метилсульфонил-3-фтор[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол;
1-(1'-аминофталазин-7'-ил)-3 -метил-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)карбониламино]пиразол;
3-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-5-[[5-[(2'аминосульфонил)фенил]пирид-2-ил]аминокарбонил]-5-(метилсульфониламинометил)изоксазолин;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5-[(2-фтор-4-морфолинофенил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5- [ [4-(2'-изопропилимидазол-1'-ил) фенил]аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5-[[4-(2'-этилимидазол-1'-ил)фенил]аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5- [ [4-[(2'-диметиламинометил)имидазол-1 '-ил] фенил] аминокарбонил] пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5- [ [4-[(2'-метоксиметил)имидазол-1'ил]фенил]аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5- [ [4-[(2'-диметиламинометил)имидазол-1 '-ил]-2-фторфенил] аминокарбонил] пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5-[[2-метокси-4-(2'-метилимидазол1'-ил)фенил] аминокарбонил] пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 трифторметил-5-[[4-(2'-изопропилимидазол-1'ил)-2-фторфенил]аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5-[[4-(2'-этилимидазол-1'-ил)-2фторфенил]аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -этил-5[[4-(2' -этилимидазол-1' -ил)-2-фторфенил] аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -этил-5[[4-[(2'-метоксиметил)имидазол-1'-ил] фенил] аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -этил-5[[4-[(2'-диметиламинометил)имидазол-1'-ил] фенил]аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -этил-5[[4-[(2'-метил)бензимидазол-1'-ил] фенил]аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -этил-5[(2'-этилимидазол-1'-илфенил)аминокарбонил] пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -этил-5[[4-(2'-этилимидазол-1'-ил)-2,5-дифторфенил] аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -этил-5[(2-фтор-4-морфолинофенил)аминокарбонил] пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -этил-5[(2'-изопропилимидазол-1'-илфенил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -этил-5[[4-(2' -метилимидазол-1' -ил)-2-фторфенил] аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -этил-5[(2'-аминосульфонил-3 -амино-[1,1'] -бифен-4ил)аминокарбонил]пиразол;
165
166
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -этил-5[(2'-аминосульфонил-3 -нитро-[1,1'] -бифен-4ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -этил-5[[4-(2'-метилимидазол-1'-ил)фенил]аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -этил-5[[2-диметил-4-Щ-пирролидинокарбонил)фенил] аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -этил-5[[2-пирролидино -4-(Ν-пирролидинокарбонил) фенил]аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -этил-5[[2-фтор-4-Щ-пирролидинокарбонил)фенил] аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -этил-5[(2'-аминосульфонил-3 -фтор-[1,1'] -бифен-4ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -этил-5[[5-[(2-метилсульфонил)фенил]пиримид-2-ил] аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -этил-5[[(2'-метилсульфонил)-3 -фтор-[1,1'] -бифен-4ил]аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -этил-5[[5-[(2'-аминосульфонил)фенил]пирид-2-ил] аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-5-[[(2'метилсульфонил)-3 -фтор-[1,1'] -бифен-4-ил] аминокарбонил]тетразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-5-[[4-(2'метилимидазол-1'-ил)фенил]аминокарбонил] тетразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-5-[(2'аминосульфонил-[1,1']-бифен-4-ил)аминокарбонил]тетразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-5-[(2фтор-4-Щ-пирролидинокарбонил)фенил)аминокарбонил]тетразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-5-[(2-Щпирролидино)-4-Щ-пирролидинокарбонил)фенил)аминокарбонил]тетразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-5-[[(2'-аминосульфонил)-3 -фтор-[1,1'] -бифен-4-ил] аминокарбонил]тетразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-5-[[(2'-метилсульфонил)-3 -фтор-[1,1'] -бифен-4-ил] аминокарбонил]тетразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5-[[(2'-аминосульфонил)фенилпиримидин-2-ил] аминокарбонил] пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5-[4-[(2'-метилимидазол-1'-ил) фенил]аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5-[4-[(2'-метилимидазол-1'-ил)-2фторфенил]аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3трифторметил-5-[4-[(1'-метилимидазол-2'-ил)-2фторфенил]аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 трифторметил-5 -[4-[(2'-аминоимидазол-1'-ил) фенил]аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5-[(2'-диметиламинометил-3-фтор[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол;
этил 1-(3 '-аминобензизоксазол-5'-ил)-5-[(2'аминосульфонил-3 -фтор-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол-3 -карбоксилат;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-5-[(2'аминосульфонил-3 -фтор-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол-3 -карбоновая кислота;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-5-[(2'аминосульфонил-3 -фтор-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол-3 -карбоксамид;
этил 1-(3 '-аминобензизоксазол-5'-ил)-5-[(2'метилсульфонил-3 -фтор-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол-3 -карбоксилат;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-5-[(2'метилсульфонил-3 -фтор-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол-3 -карбоновая кислота;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3-(гидроксиметил)-5- [(2'-метилсульфонил-3-фтор-[1,1']бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3-[диметиламинометил]-5-[(2'-метилсульфонил-3-фтор[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол;
этил 1-(3 '-аминобензизоксазол-5'-ил)-5-[(2'метилсульфонил-3 -фтор-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол-4-карбоксилат;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-5-[(2'-метилсульфонил-3-фтор-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол-4-карбоновая кислота;
1-(1',2',3',4'-тетрагидроизохинол-7'-ил)-3метил-5 -[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4ил)карбониламино]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-[(2'-метиламиносульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)карбониламино]-5 -метилпиразол;
1-(4'-аминоизохинол-7'-ил)-3-метил-5-[(2'метилсульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)карбониламино]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-трифторметил-5 -[(2'-метилсульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил) карбониламино]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-трифторметил-5-[(2-фтор-4-Щ-пирролидинокарбонил)фенил)карбониламино]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-трифторметил-5-[(2'-метилсульфонил-3-фтор-[1,1']бифен-4-ил)карбониламино]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-трифторметил-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1']-бифен-4ил)карбониламино]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-трифторметил-5-[(2'-аминосульфонил-3-фтор-[1,1']бифен-4-ил)карбониламино]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-трифторметил-5 -[(5 -(2'-метилсульфонилфенил)пирид-2ил)карбониламино]пиразол;
167
168
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-метил-5-[(2'аминосульфонил-3 -фтор-[1,1'] -бифен-4-ил)карбониламино] пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-метил-5-[(2'метилсульфонил-3 -фтор-[1,1'] -бифен-4-ил)карбониламино] пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-трифторметил-5 -[(2'-аминосульфонил-3-хлор-[1,1']бифен-4-ил)карбониламино]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-трифторметил-5 -[(2'-аминосульфонил-3-метил-[1,1']бифен-4-ил)карбониламино]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-трифторметил-5 -[(2'-метиламиносульфонил-[1,1']бифен-4-ил)карбониламино]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-этил-5-[(2'метиламиносульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-этил-5-[(2'метилсульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-пропил-5[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-пропил-5[(2'-метиламиносульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил) аминокарбонил]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-пропил-5[(2'-метилсульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-этил-5-[(2'аминосульфонил-3 -фтор-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-этил-5-[(2'метилсульфонил-3 -фтор-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-этил-5-[4-(№ пирролидинокарбонил-1-ил)фениламинокарбонил]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-трифторметил-5-[4-(имидазол-1'-ил)фениламинокарбонил] пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-трифторметил-5-[3 -фтор-4-(2-метилимидазол-1'-ил)фениламинокарбонил]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-трифторметил-5-[4-(2-метилимидазол-1' -ил) фениламинокарбонил]пиразол;
1-(1'-аминоизохинол-7'-ил)-3-трифторметил-5-[2-фтор-4-(2-метилимидазол-1'-ил)фениламинокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -метил-5[(2'-метилсульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5 -[(2'-аминосульфонил-3-фтор-[1,1']бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5-[2-фтор-4-(№пирролидинокарбонил)фениламинокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5-[(5-(2'-аминосульфонилфенил) пирид-2-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5- [(5-(2'-метилсульфонилфенил)пиримид-2-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -метил-5[(4-(пирид-3'-ил)фенил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5-[[4-(пирид-3'-ил)-3-фторфенил] аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминоиндазол-5'-ил)-3 -трифторметил5- [(2'-аминосульфонил-3 -фтор-[1,1'] -бифен-4ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминоиндазол-5'-ил)-3 -трифторметил5- [(2'-метилсульфонил-3 -фтор-[1,1'] -бифен-4ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминоиндазол-5'-ил)-3 -трифторметил5-[2-фтор-4-(№пирролидинокарбонил)фениламинокарбонил] пиразол;
1-(3'-аминоиндазол-5'-ил)-3 -метил-5-[(4(пирид-3'-ил)фенил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминоиндазол-5'-ил)-3 -трифторметил5- [[4-(пирид-3'-ил)-3 -фторфенил] аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминометилнафт-2'-ил)-3-трифторметил-5-[(2'-метилсульфонил-3-фтор-[1,1']бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5 -[(3 -фтор-2'-гидроксиметил-[1,1']бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5-[(3-фтор-2'-метиламинометил[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5 -[(2'-бромметил-3-фтор-[1,1']бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5-[(3 -фтор-2'-пиридинийметил-[1,1']бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5-[(2'-аминометил-3-фтор-[1,1']бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5-[(3-фтор-2'-Ы-пирролидинилметил[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5-[(3 -фтор-2'-имидазол-1-ил-[1,1']бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5-[((2'-(4''-трет-бутоксикарбонил) пиперазин-1 -илметил)-3-фтор-[1,1'] -бифен-4ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5-[((2'-(^№диметиламино)пиридинийметил)-3 -фтор-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5-[(3-фтор-2'-пиперазин-1-илметил[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол;
1-(3'-аминобензизоксазол-5'-ил)-3 -трифторметил-5-[(3-фтор-2'-Ы-метилморфоли169
170 нийметил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол;
1-(З'-аминобензизоксазол-5'-ил)-З -трифторметил-5 -[(З -фтор-2'-морфолинометил-[1,1']бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(З'-аминобензизоксазол-5'-ил)-З -трифторметил-5-[(З-фтор-2'-(№метил-№метоксиамино)-[1,1']-бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол;
1-(З'-аминобензизоксазол-5'-ил)-5-[(2'-метилсульфонил-З-фтор-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]триазол;
1-(З'-аминобензизоксазол-5'-ил)-5-[(2'-аминосульфонил-З -фтор-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]триазол;
1-(З'-аминобензизоксазол-5'-ил)-З -трифторметил-5-[(2'-метиламиносульфонил-З-фтор[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол;
1-(З'-аминобензизоксазол-5'-ил)-5-[(2'диметиламинометил-З-фтор-[1,1']-бифен-4ил)аминокарбонил]тетразол;
1-(З'-аминобензизоксазол-5'-ил)-З -этил-5[(2'-диметиламинометил-З -фтор-[1,1'] -бифен-4ил)аминокарбонил] пиразол; и
1-(З'-аминобензизоксазол-5'-ил)-З -этил-5[[4'-(2''-диметиламинометилимидазол-1-ил)-2'фторфенил] аминокарбонил] пиразол;
или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по одному из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли.
8. Применение соединения по одному из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве терапевтического средства.
9. Соединение по п.1, где соединение выбрано из
1-(З'-аминобензизоксазол-5'-ил)-З -трифторметил-5-[[4-[(2' -диметиламинометил) имидазол-1 '-ил]-2-фторфенил]аминокарбонил]пиразола;
1-(З'-аминобензизоксазол-5'-ил)-З-трифторметил-5-[4-((2'-метилимидазол-1'-ил)-2фторфенил)аминокарбонил]пиразола;
1-(З'-аминобензизоксазол-5'-ил)-З -трифторметил-5-[4-((1'-метилимидазол-2'-ил)-2фторфенил)аминокарбонил]пиразола;
1-(З'-аминобензизоксазол-5'-ил)-З -трифторметил-5-[(2'-диметиламинометил-З-фтор[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразола;
1-(З'-аминобензизоксазол-5'-ил)-З -трифторметил-5-[2-фтор-4-(№пирролидинокарбонил)фениламинокарбонил]пиразола;
1-(З'-аминобензизоксазол-5'-ил)-З -трифторметил-5-[(З-фтор-2'-№пирролидинометил[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразола;
или их фармацевтически приемлемых солей.
10. Соединение по п.9, где соединение представляет собой 1-(З'-аминобензизоксазол-5'ил)-З -трифторметил-5 -[[4- [(2'-диметиламино метил)имидазол-1'-ил]-2-фторфенил] аминокарбонил] пиразол или его фармацевтически приемлемую соль.
11. Соединение по п.9, где соединение представляет собой 1-(З'-аминобензизоксазол-5'ил)-З -трифторметил-5-[4-((2'-метилимидазол-1'ил)-2-фторфенил)аминокарбонил]пиразол или его фармацевтически приемлемую соль.
12. Соединение по п.9, где соединение представляет собой 1-(З'-аминобензизоксазол-5'ил)-З -трифторметил-5-[4-((1'-метилимидазол-2'ил)-2-фторфенил)аминокарбонил]пиразол или его фармацевтически приемлемую соль.
13. Соединение по п.9, где соединение представляет собой 1-(З'-аминобензизоксазол-5'ил)-З-трифторметил-5-[(2'-диметиламинометилЗ-фтор-[1,1 ']-бифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол или его фармацевтически приемлемую соль.
14. Соединение по п.9, где соединение представляет собой 1-(З'-аминобензизоксазол-5'ил)-З-трифторметил-5-[2-фтор-4-(№пирролидинокарбонил)фениламинокарбонил]пиразол или его фармацевтически приемлемую соль.
15. Соединение по п.9, где соединение представляет собой 1-(З'-аминобензизоксазол-5'ил)-З -трифторметил-5 -[(З -фтор-2'-№пирролидинилметил[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол или его фармацевтически приемлемую соль.
16. Соединение по п.9, где фармацевтически приемлемая соль выбрана из соли хлористоводородной кислоты, соли бромисто-водородной кислоты, соли серной кислоты, соли фосфорной кислоты, соли уксусной кислоты, соли янтарной кислоты, соли гликолевой кислоты, соли стеариновой кислоты, соли молочной кислоты, соли яблочной кислоты, соли винной кислоты, соли лимонной кислоты, соли аскорбиновой кислоты, соли малеиновой кислоты, соли фумаровой кислоты, соли толуолсульфокислоты, соли метансульфокислоты и соли щавелевой кислоты.
17. Соединение формулы I
I или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где кольцо Ό представляет собой 5членную ароматическую систему, содержащую 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8;
при этом кольцо Ό является замещенным
0-2 К;
кольцо Е содержит 0-2 атома N и является замещенным 0-1 К;
К выбран из С1, Р, Вг, I, ОН, С1-З алкокси,
ΝΗ2, КН(С1-З алкил), Ν(Ο1.3 алкил)2, СН2КН2,
171
172
СН2ЧН(С1-3 алкил), №2Ν(Ό1-3 алкил)2, СН2СН2ЧН2, СН2СН2ЧН(С1-3 алкил) и СН2СН^ (С1-3 алкил)2;
М представляет
Н1Ь
Ζ выбран из группы, включающей связь, С1-4 алкилен, (СН2)ГО(СН2)Г, (СН?),ΝΗ3(СН2),(СН2)ГС(О)(СН2)Г, (СН2)ГС(О)О(СН2)Г, (СН2)ГОС(О)(СН2)Г, (СН2)ГС(О)МК3(СН2)Г, (СН2)Ж3С(О)(СН2)Г, (СН2)ГОС(О)О(СН2)Г, (СН2)ГОС(ОЖ3(СН2)Г, (СН2)ГЧК3С(О)(СН2)Г, (СН2)Ж3С(О)МК3(СН2)Г, (СН2)г8(О)р(СН2)г, (СН2)г8О2^3(СН2)г, (С11;).\1Г8О;(С11;). и (СН2)гЧК38О2ЧК3(СН2)г, при условии, что Ζ не образует связь Ν-Ν, Ν-О, Ν-8, Ν№2Ν, Ν№2Θ или ΝΟ428 с кольцом М или группой А;
К1а и К1Ь независимо представляют Н или выбраны из -(СН2)г-К!', -СН=СН-К!', ^НК1, ОСН2К1, 8СН2К1, ЧН(СН2)2(СН2)4К1',
О(С11;);(С1 Ιχΐί' и 8(СН2)2(СН4),К1';
К1' выбран из Н, С1-3алкила, Г, <Ν, -СНО, (Ср2)гС?3, (СН2ХОК2, С(О)К2с, ОС(О)К2, (С?2)гСО2К2с,
С(=МК2с)ЧК2К2а, ЧК2С(О)К2Ь, МЙ.2С(О)МНК2Ь, ЧК2С(О)2К2а, О^О^К^К213, ^О^К2^, С(О)ЧК2(СН2)гОК2, 8О2ЧК2К2а, NК28О2К2Ь, С3-6 карбоциклической группы, замещенной 0-2 К4, и 5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, замещенной 0-2 К4;
К1 выбран из Н, СН(СН2ОК2)2, С(О)К2с, С^^К2^, 8(О)К2Ь, 8(О)2К2Ь и 8О2ЧК2К2а;
К2 в каждом отдельном случае выбран из Н, СГ3, С1-6 алкила, бензила, С3-6 карбоциклической группы, замещенной 0-2 К4Ь, и 5-6-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, замещенной 0-2 К4Ь;
К2а в каждом отдельном случае выбран из Н, СГ3, С1-6 алкила, бензила, фенетила, С3-6 карбоциклической группы, замещенной 0-2 К4Ь, и 5-6-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, замещенной 0-2 К4Ь;
К2Ь в каждом отдельном случае выбран из СГ3, С1-4 алкокси, С1-6 алкила, бензила, С3-6 карбоциклической группы, замещенной 0-2 К4Ь, и 5-6-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, замещенной 0-2 К4Ь;
К2с в каждом отдельном случае выбран из
СГ3, ОН, С1-4 алкокси, С1.6 алкила, бензила, С3-6 карбоциклической группы, замещенной 0-2 К4Ь, и 5-6-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, замещенной 0-2 К4Ь;
С1, Вг, I,
ЧК2К2а,
8(О)рК2Ь, из из из
К3 в каждом отдельном случае выбран Н, С1-4 алкила и фенила;
К3а в каждом отдельном случае выбран Н, С1-4 алкила и фенила;
К3с в каждом отдельном случае выбран С1-4 алкила и фенила;
А представляет С3.10 карбоциклическую группу, замещенную 0-2 К4;
В представляет Υ;
Υ представляет 5-10-членную гетероциклическую систему, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, замещенную 0-2 К4а;
К4 в каждом отдельном случае выбран из Н, =О, (СН2)ГОК2, Г, С1, Вг, I, С1-4алкила, <Ν, (СН2)гЧК2К2а, (СН2)гС(О)К2с, ЧК2С(О)К2Ь, С(О)ЧК2К2а, МК2С(О)ЧК2К2а, С(=ЧК2)К2К2а, С^^^ЦК^чКй2^ Ν 1С( \Ч)\К\Ч·; С(О)\11С( ХЧЛ'ЧХЧх 8О2МК2ЧК2а, МК28О2Х1К2МК2а, ЧК28О2-С1-4алкила, ЧК28О2К5, 8(О)рК5, (СГ2ХСГ3, NСН2К1, ОСН2К1, 8СН2К1, МСЩСНЖ1', О(С11;НС1 ПК ' и 8(С11;НС11;).К';
К4а в каждом отдельном случае выбран из
H, =О, (СН2)ГОК2, (СН2)г-Г, (СН2)Г-Вг, (СН2)Г-С1,
I, С1-4 алкила, -СМ, ХО. (С1 Ч.ХКНЧ (СН2)гЧК2К2Ь, (СН2)гС(О)К2с, ХК2С(О)К2Ь,
СОЖ2^, С(О)ХН(СН2)2ХК2К2а, ХК2С(О)ХК2К2а, С(=ХК2)К2К2а, NНС(=ХК2)ХК2ХК2а, 8О2NΒ2NЙ2а, ХК28О2ХК2К2а, ХК28О2-С1-4алкила, С(О)ХН8О2С1-4алкила, ХК28О2К5, 8(О);1К и (СГ2ХСГ3;
К4Ь в каждом отдельном случае выбран из Н, =О, (СН2ХОК3, Г, С1, Вг, I, С1-4алкила, <Ν, ^2, (0¾^3^ (СН2)ГС(О)К3, (СН2)гС(О)ОК3с, ХК3С(О)К3а, φ)^3*, ХК3С(О)ХК3К3а, СН(=ХК3)ХК3К3а, NН3С(=ХК3)ХК3ХК3а, 8О2ХК3ХК3а, ХК38О2ХК3ХIК3а, ХК38О2-С1-4алкила, ХК38О2СГ3, ХК38О2-фенила, 8(О)3СГ3, 8(О)р-С!-4алкила,
8(О)р-фенила и (СГ2)гСГ3;
К5 в каждом отдельном случае выбран из СГ3, С1-6алкила, фенила, замещенного 0-2 К6, и бензила, замещенного 0-2 К6;
К6 в каждом отдельном случае выбран из Н, =О, (СН2ХОК2, Г, С1, Вг, I, С1-4алкила, СИ ^2, (СН^Ж2^, (СН2)гС(О)К2Ь, ХК2С(О)К2Ь, ХК2С(О)NК2К2а, С(=ХН)ХН2, ХНС(=ХН)ХН2, 8О2ХК2ХК2а, ХК28О2ХК2NК2а и ХК28О2-С1-4 алкила;
р выбран из 0, 1 и 2;
г выбран из 0, 1, 2 и 3 и ! выбран из 0 и 1.
18. Соединение по п.17, где М представля- ет
19. Соединение по п.17, где Ό-Е выбран из группы, включающей 3-аминоиндазол-5-ил; 3гидроксииндазол-5-ил; 3-аминобензизоксазол-5ил; 3-гидроксибензизоксазол-5-ил; 3-аминобензизотиазол-5-ил; 3-гидроксибензизотиазол-5ил и 1-аминоизоиндол-6-ил.
173
174
20. Соединение по п.17, где Ό-Е выбран из группы, включающей 3-аминобензизоксазол-5ил; 3-аминобензизотиазол-5-ил и 1-аминоизоиндол-6-ил.
21. Соединение по п.17, где Б-Е выбран из группы, включающей 3-аминобензизоксазол-5ил и 1-аминоизоиндол-6-ил.
22. Соединение по п.17, где Б-Е выбран из группы, включающей 3-аминобензизоксазол-5ил.
23. Соединение по п.17, где Ζ выбран из (СН2)ГС(О)(СН2)Г, (СН2)ГС(О)О(СН2)Г, (СН2)ГС(О)ХВ3(СН2)Г, (СН2)г8(О)р(СН2)г и (СН2)г8О2ХВ3(СН2)г.
24. Соединение по п.17, где Ζ выбран из (СН2)ГС(О)(СН2)Г и (СН2)ГС(О)Х1К3(СН2)Г.
25. Соединение по п.17, где Ζ выбран из (СН2)ГС(О)ХВ3(СН2)Г.
26. Соединение по п.17, где Ζ представляет С(О)Х1Н.
27. Соединение по п.17, где Υ выбран из одной из следующих карбоциклических и гетероциклических систем, замещенных 0-2 В4а: фенила, пиперидинила, пиперазинила, пиридила, пиримидила, фуранила, морфолинила, тиофенила, пирролила, пирролидинила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиразолила, имидазолила, оксадиазола, тиадиазола, триазола, 1,2,3-оксадиазола, 1,2,4-оксадиазола, 1,2,5-оксадиазола, 1,3,4-оксадиазола, 1,2,3тиадиазола, 1,2,4-тиадиазола, 1,2,5-тиадиазола,
1.3.4- тиадиазола, 1,2,3-триазола, 1,2,4-триазола,
1.2.5- триазола, 1,3,4-триазола, бензофурана, бензотиофурана, индола, бензимидазола, бензоксазола, бензтиазола, индазола, бензизоксазола, бензизотиазола и изоиндазола.
28. Соединение по п.17, где Υ выбран из одной из следующих карбоциклических и гетероциклических систем, замещенных 0-2 В4а: фенила, пиперидинила, пиперазинила, пиридила, пиримидила, фуранила, морфолинила, тиофенила, пирролила, пирролидинила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиразолила, имидазолила, оксадиазола, тиадиазола, триазола, 1,2,3-оксадиазола, 1,2,4-оксадиазола,
1.2.5- оксадиазола, 1,3,4-оксадиазола, 1,2,3тиадиазола, 1,2,4-тиадиазола, 1,2,5-тиадиазола,
1.3.4- тиадиазола, 1,2,3-триазола, 1,2,4-триазола,
1.2.5- триазола, 1,3,4-триазола, бензофурана, бензотиофурана, индола, бензимидазола, бензоксазола, бензтиазола, индазола, бензизоксазола, бензизотиазола и изоиндазола.
29. Соединение по п.17, где Υ выбран из одной из следующих карбоциклических и гетероциклических систем, замещенных 0-2 В4а: фенила, пиперидинила, пиперазинила, пиридила, пиримидила, фуранила, морфолинила, тиофенила, пирролила, пирролидинила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиразолила, имидазолила, бензимидазолила, оксадиазола, тиадиазола, триазола, 1,2,3-оксадиазола,
1.2.4- оксадиазола, 1,2,5-оксадиазола, 1,3,4оксадиазола, 1,2,3-тиадиазола, 1,2,4-тиадиазола,
1.2.5- тиадиазола, 1,3,4-тиадиазола, 1,2,3- триазола, 1,2,4-триазола, 1,2,5-триазола, 1,3,4триазола.
30. Соединение по п.17, где Υ представляет имидазолил, замещенный 0-2 В4а.
31. Соединение по п.17, где А представляет С5-6 карбоциклическую группу, замещенную 0-2 В4, и В4 в каждом отдельном случае выбран из Н, =О, ОВ2, СН2ОВ2, Р, С1, С1-4 алкила, Х1К2В2а, СН2Х1К2В2а, С(О)В2с, СН2С(О)В2с, С(О)ХВ2В2а, СН( ХВ;)ХВ;В;\ СН(=Х8(О)2Р5)ХВ2В2а, 8О2Х1К2В2а, ХВ28О2-С|-.1 алкила, 8(О)В5 и СР3.
32. Соединение по п.17, где А представляет фенил, замещенный В4; и В4 представляет Р.
33. Соединение по п.17, где В1а представляет -(СН2)г-В!', В1' выбран из Н, С1.3 алкила, Р, С1, Вг, I, СР3, (СН2)ГОВ2, ХВ'В·'; С(О)В2с, 8(О)рВ2Ь и ХК28О2В2Ь.
34. Соединение по п.17, где В1а выбран из Н, С1-3 алкила, Р, С1, Вг, СР3, СН2ОВ2, С(О)В2с, 8(О)рВ2Ь и ХК28О2В2Ь.
35. Соединение по п.17, где В1а представляет СР3.
36. Соединение по п.17, где В4а в каждом отдельном случае выбран из Н, =О, ОВ2, (СН2ХОВ2, Р, С1, С1-4 алкила, ХВ'В'! СН2ХВ2В2а, ХАВ7, СН2Х1К2В2Ь, (СН2)гС(О)В2с, Х1К2С(О)В2Ь, С(О)Х1К2В2а, С(О)ХН(СН2)2ХВ2В2а, Х1К2С(О)ХВ2В2а, 8О2ХВ2В2а, 8(О)2В5 и СР3.
37. Соединение по п.17, где В4а в каждом отдельном случае выбран из (СН2)ГОВ2 и СН2ХВ2В2а.
38. Соединение по п.17, где В2 в каждом отдельном случае выбран из Н и С1-6алкила; В2а в каждом отдельном случае выбран из Н и С1-6 алкила; В2Ь в каждом отдельном случае выбран из С1-4алкокси и С1.6 алкила; В2с в каждом отдельном случае выбран из ОН, С1-4алкокси и С1-6 алкила.
39. Соединение по п.17, где В2 в каждом отдельном случае выбран из Н и СН3; и В2а в каждом отдельном случае выбран из Н и С3.
40. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.9-39 или его фармацевтически приемлемой соли.
41. Применение соединения по любому из пп.1-39 или его фармацевтически приемлемой соли, для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения тромбоэмболического осложнения.
EA200000047A 1997-06-19 1998-06-18 НОВЫЕ МИМЕТИКИ ГУАНИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА Xa EA003210B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87888497A 1997-06-19 1997-06-19
PCT/US1998/012680 WO1998057951A1 (en) 1997-06-19 1998-06-18 NOVEL GUANIDINE MIMICS AS FACTOR Xa INHIBITORS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000047A1 EA200000047A1 (ru) 2000-08-28
EA003210B1 true EA003210B1 (ru) 2003-02-27

Family

ID=25373029

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000047A EA003210B1 (ru) 1997-06-19 1998-06-18 НОВЫЕ МИМЕТИКИ ГУАНИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА Xa

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP0991638B1 (ru)
JP (1) JP4319255B2 (ru)
KR (1) KR100546522B1 (ru)
CN (1) CN100358888C (ru)
AR (1) AR015391A1 (ru)
AT (1) ATE302198T1 (ru)
AU (1) AU756755B2 (ru)
BR (1) BR9810137A (ru)
CA (1) CA2291442A1 (ru)
DE (1) DE69831238T2 (ru)
DK (1) DK0991638T3 (ru)
EA (1) EA003210B1 (ru)
EE (1) EE04153B1 (ru)
ES (1) ES2244064T3 (ru)
HK (1) HK1028606A1 (ru)
HR (1) HRP980333A2 (ru)
HU (1) HUP0002686A3 (ru)
IL (2) IL133525A0 (ru)
LT (1) LT4705B (ru)
LV (1) LV12496B (ru)
MY (1) MY119820A (ru)
NO (1) NO318359B1 (ru)
NZ (1) NZ502370A (ru)
PL (1) PL192941B1 (ru)
RO (1) RO120543B1 (ru)
SI (1) SI20160B (ru)
SK (1) SK285685B6 (ru)
TW (1) TW544453B (ru)
UA (1) UA57780C2 (ru)
WO (1) WO1998057951A1 (ru)
ZA (1) ZA985247B (ru)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6339099B1 (en) * 1997-06-20 2002-01-15 Dupont Pharmaceuticals Company Guanidine mimics as factor Xa inhibitors
JP2002512633A (ja) 1997-06-26 2002-04-23 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓剤
US6372759B1 (en) 1997-06-26 2002-04-16 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
CA2294126A1 (en) 1997-06-26 1999-01-07 Douglas Wade Beight Antithrombotic agents
DE69920888T2 (de) 1998-03-27 2006-02-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Disubstituierte pyrazoline und triazoline als faktor xa inhibitoren
AU1616600A (en) * 1998-11-12 2000-05-29 Eli Lilly And Company Aminobenzisoxazole compounds and libraries thereof
EP1058549A4 (en) * 1998-12-23 2003-11-12 Bristol Myers Squibb Pharma Co FACTOR Xa OR THROMBIN INHIBITORS
JP2002538151A (ja) 1999-03-02 2002-11-12 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド カテプシンの可逆的インヒビターとして有用な化合物
ES2197092T3 (es) 1999-04-02 2004-01-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Sulfonil arilos como inhibidores del factor xa.
US6291476B1 (en) 1999-05-12 2001-09-18 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pyrazole carboxamides useful for the treatment of obesity and other disorders
AU5414000A (en) 1999-06-14 2001-01-02 Eli Lilly And Company Compounds
ATE268766T1 (de) * 1999-07-16 2004-06-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co Stickstoff enthaltende heterobicyclen als factor xa inhibitoren
DE19937537A1 (de) * 1999-08-09 2001-03-08 Gruenenthal Gmbh Substituierte 2-Dialkylaminoalkylbiphenyl-Derivate
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US6720317B1 (en) * 1999-09-17 2004-04-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6632815B2 (en) * 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6329527B1 (en) * 1999-10-21 2001-12-11 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Synthesis of 1,3,5-trisubstituted pyrazoles
US6407256B1 (en) 1999-11-03 2002-06-18 Bristol Myers Squibb Co Cyano-pyrrole, cyano-imidazole, cyano-pyrazole, and cyano-triazole compounds as factor Xa inhibitors
AU2001234705A1 (en) * 2000-02-01 2001-08-14 Cor Therapeutics, Inc. Indalone and benzimidazolone inhibitors of factor xa
AU2001268711A1 (en) 2000-06-23 2002-01-08 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Heteroaryl-phenyl substituted factor xa inhibitors
IL152916A0 (en) 2000-06-23 2003-06-24 Bristol Myers Squibb Co Heteroaryl-phenyl heterobicyclic factor xa inhibitors
US6541639B2 (en) 2000-07-26 2003-04-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Efficient ligand-mediated Ullmann coupling of anilines and azoles
EE200300116A (et) 2000-09-22 2005-04-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Efektiivne meetod faktori Xa inhibiitori valmistamiseks
ATE544750T1 (de) 2001-09-21 2012-02-15 Bristol Myers Squibb Co Lactamhaltige verbindungen und ihre derivate als faktor-xa-hemmer
TWI331526B (en) 2001-09-21 2010-10-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
US7030141B2 (en) * 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
WO2003048081A2 (en) 2001-12-04 2003-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
TW200302225A (en) 2001-12-04 2003-08-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted amino methyl factor Xa inhibitors
TW200303309A (en) * 2001-12-04 2003-09-01 Bristol Myers Squibb Co Novel n-[4-(1h-imidazol-1-yl)-2-fluorophenyl]-3-trifluoromethyl)-1h-pyrazole-5-carboxamides as factor Xa inhibitors
WO2003099276A1 (en) 2002-05-10 2003-12-04 Bristol-Myers Squibb Company 1,1-disubstituted cycloalkyl derivatives as factor xa inhibitors
DE10229070A1 (de) * 2002-06-28 2004-01-15 Merck Patent Gmbh Phenylderivate 5
WO2004031177A1 (ja) * 2002-09-30 2004-04-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ２−アミノベンズイミダゾール誘導体
US20040067995A1 (en) 2002-10-02 2004-04-08 Wong Pancras C. Novel combination of a factor Xa inhibitor and clopidogrel
EP1562915A1 (en) 2002-11-22 2005-08-17 SmithKline Beecham Corporation Farnesoid x receptor agonists
US7479502B2 (en) 2002-12-03 2009-01-20 Pharmacyclics, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIA inhibitors
US7122557B2 (en) 2003-03-18 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonyl-amidino-containing and tetrahydropyrimidino-containing compounds as factor Xa inhibitors
US7550499B2 (en) 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
KR20070057965A (ko) 2004-09-21 2007-06-07 신타 파마슈티칼스 코프. 염증 및 면역 관련 용도를 위한 화합물
EP1954696B1 (en) 2005-01-19 2011-02-23 Bristol-Myers Squibb Company 2-phenoxy-n-(1,3,4-thiadizol-2-yl)pyridin-3-amine derivatives and related compounds as p2y1 receptor inhibitors for the treatment of thromboembolic disorders
WO2007002634A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
ATE502924T1 (de) 2005-06-27 2011-04-15 Bristol Myers Squibb Co Lineare harnstoffmimetika-antagonisten des p2y1- rezeptors zur behandlung von thromboseleiden
AU2006261828A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company N-linked heterocyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US7700620B2 (en) 2005-06-27 2010-04-20 Bristol-Myers Squibb Company C-linked cyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
WO2007029077A1 (en) 2005-09-05 2007-03-15 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted indazoles as inhibitors of phosphodiesterase type-iv
WO2007031838A1 (en) 2005-09-16 2007-03-22 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
EP1931668A2 (en) 2005-09-16 2008-06-18 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b]pyridines as phosphodiesterase inhibitors
BRPI0620010A2 (pt) * 2005-12-14 2011-11-22 Bristol-Myers Squibb Company compostos ánalogos de arilpropionamida, arilacrilamida, arilpropinamida, ou arilmetiluréia, processo para sua preparação, composição farmacêutica e uso dos mesmos
US7960569B2 (en) 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
WO2008076805A2 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor xia inhibitors
PE20081775A1 (es) 2006-12-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia
PT2124944E (pt) 2007-03-14 2012-05-17 Ranbaxy Lab Ltd Derivados de pirazolo[3,4-b]piridina como inibidores de fosfodiesterase
CN101663293B (zh) 2007-04-23 2013-07-31 塞诺菲-安万特股份有限公司 作为p2y12拮抗剂的喹啉-甲酰胺衍生物
US8288393B2 (en) * 2007-08-10 2012-10-16 Nippon Soda Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compound and pest control agent
JP5504171B2 (ja) 2007-12-26 2014-05-28 サノフイ Ｐ２ｙ１２アンタゴニストとしてのヘテロサイクリックピラゾール−カルボキサミド
WO2011100401A1 (en) 2010-02-11 2011-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Macrocycles as factor xia inhibitors
WO2012098089A1 (en) 2011-01-19 2012-07-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Binding proteins to inhibitors of coagulation factors
TW201319068A (zh) 2011-08-05 2013-05-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
CN103987697B (zh) 2011-10-14 2017-04-26 百时美施贵宝公司 作为因子xia抑制剂的取代的四氢异喹啉化合物
SI2766346T1 (sl) 2011-10-14 2017-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Substituirane tetrahidroizokinolinske spojine kot faktor xia inhibitorji
US9079929B2 (en) 2011-10-14 2015-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor XIa inhibitors
SG11201500271UA (en) 2012-08-03 2015-03-30 Bristol Myers Squibb Co Dihydropyridone p1 as factor xia inhibitors
PT2882734T (pt) 2012-08-03 2016-12-09 Bristol Myers Squibb Co Di-hidropiridona pi como inibidores do fator xia
MX2015006156A (es) 2012-11-20 2015-08-05 Vertex Pharma Compuestos utiles como inhibidores de endolamina 2,3-dioxigenasa.
US9738655B2 (en) 2013-03-25 2017-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinolines containing substituted azoles as factor XIa inhibitors
NO2760821T3 (ru) 2014-01-31 2018-03-10
TWI688564B (zh) 2014-01-31 2020-03-21 美商必治妥美雅史谷比公司 作為凝血因子ｘｉａ抑制劑之具有雜環p2'基團之巨環化合物
NZ724250A (en) 2014-03-07 2022-02-25 Biocryst Pharm Inc Human plasma kallikrein inhibitors
NO2721243T3 (ru) 2014-10-01 2018-10-20
WO2016205482A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles as factor xia inhibitors
EP3328852B1 (en) 2015-07-29 2021-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Factor xia macrocyclic inhibitors bearing a non-aromatic p2' group
EP3331872B1 (en) 2015-08-05 2019-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Novel substituted glycine derived fxia inhibitors
US10752641B2 (en) 2016-03-02 2020-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles having factor XIa inhibiting activity
US20170252350A1 (en) 2016-03-03 2017-09-07 Cornell University Small molecule ire1-alpha inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5317103A (en) 1991-01-15 1994-05-31 Merck Sharp & Dohme Limited Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds as 5-HT1 agonists
IL104311A (en) * 1992-02-05 1997-07-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
CA2138649A1 (en) 1992-07-24 1994-02-03 Raymond Baker Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
JPH09504740A (ja) 1993-11-08 1997-05-13 石川島播磨重工業株式会社 鋳造鋼ストリップ
US5612378A (en) * 1995-06-06 1997-03-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Bis-arylsulfonylaminobenzamide derivatives and the use thereof as factor Xa inhibitors
US5612353A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds
DE19530996A1 (de) * 1995-08-23 1997-02-27 Boehringer Mannheim Gmbh Cyclische Guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
JP2001502655A (ja) * 1995-12-21 2001-02-27 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー Ｘａ因子阻害薬であるイソオキサゾリン、イソチアゾリンおよびピラゾリン
US6339099B1 (en) * 1997-06-20 2002-01-15 Dupont Pharmaceuticals Company Guanidine mimics as factor Xa inhibitors
US9607692B2 (en) 2014-10-03 2017-03-28 Micron Technology, Inc. Threshold voltage distribution determination

Also Published As

Publication number Publication date
HK1028606A1 (en) 2001-02-23
AU756755B2 (en) 2003-01-23
EE04153B1 (et) 2003-10-15
PL192941B1 (pl) 2006-12-29
HRP980333A2 (en) 1999-02-28
AU7976898A (en) 1999-01-04
IL133525A0 (en) 2001-04-30
NO995965D0 (no) 1999-12-03
DE69831238D1 (de) 2005-09-22
BR9810137A (pt) 2000-08-08
NO318359B1 (no) 2005-03-07
RO120543B1 (ro) 2006-03-30
ATE302198T1 (de) 2005-09-15
UA57780C2 (ru) 2003-07-15
KR20010014002A (ko) 2001-02-26
SI20160B (sl) 2006-06-30
JP4319255B2 (ja) 2009-08-26
EE9900583A (et) 2000-08-15
HUP0002686A3 (en) 2002-02-28
IL133525A (en) 2006-08-01
DE69831238T2 (de) 2006-03-23
NO995965L (no) 1999-12-03
HUP0002686A2 (hu) 2002-01-28
CN100358888C (zh) 2008-01-02
PL337756A1 (en) 2000-09-11
CA2291442A1 (en) 1998-12-23
LT99147A (en) 2000-04-25
EP0991638B1 (en) 2005-08-17
SI20160A (sl) 2000-08-31
TW544453B (en) 2003-08-01
EA200000047A1 (ru) 2000-08-28
MY119820A (en) 2005-07-29
WO1998057951A1 (en) 1998-12-23
EP0991638A1 (en) 2000-04-12
ES2244064T3 (es) 2005-12-01
AR015391A1 (es) 2001-05-02
ZA985247B (en) 1999-12-17
NZ502370A (en) 2002-10-25
LV12496B (en) 2001-01-20
CN1259942A (zh) 2000-07-12
DK0991638T3 (da) 2005-09-19
LV12496A (en) 2000-06-20
SK285685B6 (sk) 2007-06-07
KR100546522B1 (ko) 2006-01-26
LT4705B (lt) 2000-09-25
JP2002505686A (ja) 2002-02-19
SK172899A3 (en) 2000-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003210B1 (ru) НОВЫЕ МИМЕТИКИ ГУАНИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА Xa
US6906070B2 (en) Guanidine mimics as factor Xa inhibitors
US6403620B1 (en) Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group
TW492971B (en) Nitrogen containing heteroaromtics as factor XA inhibitors
EP0991625B1 (en) Inhibitors of factor xa with a neutral p1 specificity group
WO2005090328A1 (ja) 複素環化合物およびその用途
CZ442099A3 (cs) Nové guanidinové deriváty jako inhibitory faktoru Xa
CZ444399A3 (cs) Inhibitory faktoru Xa s neutrální Pl skupinovou specifičností
LT4673B (lt) Azoto heteroaromatiniai junginiai kaip faktoriaus xa inhibitoriai
LT4702B (lt) Xa faktoriaus inhibitorius su neutralia p1 specifine grupe

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent

Designated state(s): RU

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU