CZ442099A3

CZ442099A3 - Nové guanidinové deriváty jako inhibitory faktoru Xa

Info

Publication number: CZ442099A3
Application number: CZ19994420A
Authority: CZ
Inventors: Patrick Y. Lam; Charles G. Clark; Celia Dominguez; John Matthew Fevig; Qi Han; Renhua Li; Donald Joseph-Phillip Pinto; James Russel Pruitt; Mimi Lifen Quan
Original assignee: Dupont Pharmaceutical Company
Priority date: 1998-06-18
Filing date: 1998-06-18
Publication date: 2000-08-16

Abstract

Nové guanidinové deriváty jako inhibitory faktoru Xa

Description

Nové guanidinové deriváty jako inhibitory faktoru Xa

Oblast techniky

Vynález se týká obecně nových guanidinových derivátů, které jsou inhibitory tripsinu podobným serinovým proteázovým enzymům, zejména faktoru Xa, farmaceutických prostředků, které je obsahují, a způsobu jejich použití jako antikoagulačních činidel pro léčbu a prevenci thromboembolických chorob.

Dosavadní stav techniky

WO 96/28427 popisuje benzamidinové antikoagulanty obecného vzorce:

kde Z¹ a Z jsou 0, N(R), S nebo OCH₂ a středový kruh může být fenyl nebo různé heterocykly. Sloučeniny nárokované podle vynálezu neobsahují Z¹ linkery nebo substituční charakteristické rysy shora uvedených sloučenin.

WO 95/13155 a PCT mezinárodní přihláška US 96/07692 popisují isoxazolinové a isoxazolové fibrinogenní antagonisty receptoru obecného vzorce:

kde R¹ může být bázická skupina, U-V může být šestičlenný aromatický kruh, W-X může být různě lineární nebo cyklická • ·· · ··· · · ·· · • · ·· · ····· • · · · · · · · ······ • · · · · · · · β· ·· ··· ···· ·· ·· skupina a Υ je oxyskupina. Tyto všechny sloučeniny obsahují funkční skupinu (například W-X-C(=0)-Y). Naproti tomu sloučeniny podle vynálezu neobsahují takové kyselé funkční skupiny.

EP 0 513 387 popisuje aktivní kyslíkaté inhibitory, kterými jsou oxazoly nebo thiazoly obecného vzorce:

R²-

R³

R¹ kde X je 0 nebo S, R^ je výhodně vodík a jak R¹ tak R^ jsou substituované cyklické skupiny, kde alespoň jedna skupina je fenyl. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu neodpovídají těmto typům oxazolů nebo thiazolů.

WO 95/18111 se týká fibrinogenních antagonistů receptoru obsahujících bázické a kyselé koncové skupiny vzorce:

R¹— (J-

kde R¹ znamená bázickou část, U je alkylenový nebo heteroatomový linker, V může být heterocykl a část po pravé ruce molekuly představuje kyselou koncovou skupinu. Sloučeniny podle vynálezu neobsahují kyselou část WO 95/18111.

V US patentu č. 5 463 071, Himmelsbach a kol. se popisují buněčné agregační inhibitory, kterými jsou 5-členné heterocykly obecného vzorce:

X₅

Λ > Xg^- X4

kde heterocyklus může být aromatický a skupiny A-B-C- a F-E-D- jsou připojeny ke kruhovému systému. A-B-C může být řada různých substituentů, včetně bazické skupiny připojené k aromatickému kruhu. Avšak skupina F-E-D- by nicméně měla být kyselá funkční skupina, která se liší o předkládaného vynálezu. Dále se neuvádí použití sloučenin jako inhibitory Xa.

Baker a kol., v US patentu č. 5 317 103 popisují antagonisty 5-HT_lř které jsou indoly substituované pětičlennou heteroaromatickou sloučeninou obecného vzorce:

kde R¹ může být pyrrolidin nebo piperidin a A může být bázická skupina, včetně amino a amidinoskupiny. Baker a kol. nicméně neuvádí, že A může být substituovaný kruhový systém, podobně jako systém obsažený v heteroaromatických sloučeninách podle vynálezu.

Baker a kol. ve WO 94/02477 popisují antagonisty

5-HT^, které jsou imidazoly, triazoly nebo tetrazoly obecného vzorce:

kde R¹ znamená kruhový systém obsahující dusík nebo cyklobutan substituovaný dusíkem a A může být bázická skupina, včetně amino a amidino. Ale Baker a kol. neuvádějí, že A může být substituovaný kruhový systém, podobný tomu, • · • · • · » · » · • · · který je obsažen v heteroaromatických sloučeninách podle vynálezu.

Tidwell a kol. v J. Med. Chem. 1978, 21(7), 613-623, popisují řady diarylamidinových derivátů, včetně 3,5-bis (4-amidinofenyl)isoxazolu. Tato řada sloučenin byla testována proti thrombinu, trypsinu a pankreatickému kallikreinu. Sloučeniny podle vynálezu nezahrnují tyto typy sloučenin.

Aktivovaný faktor Xa, jehož hlavní praktická role je generování thrombinu omezenou proteolýzou prothrombinu, hraje hlavní roli, která spojuje vnitřní a vnější aktivační mechanizmus ve finální obecné cestě koagulace krve. Generování thrombinu, finální serinová proteáza na cestě ke generování fibrinové sraženiny z jeho prekurzoru je zesíleno tvořením prothrombinázového komplexu (faktor Xa, faktor V, Ca⁺ a fosfolipid). Jelikož je vypočteno, že jedna molekula faktoru Xa může generovat 138 molekul thrombinu (Elodi, S., Varadi, K: Optimization of conditions for the catalytic effect of the factor IXa-factor VIII Complex: Probable role of the complex in the amplification of blood coagulation. Thromb. Res. 1979, 15, 617-629), inhibice faktoru Xa může být účinnější než inaktivace thrombinu při přerušení systému koagulace krve.

Proto účinné a specifické inhibitory faktoru Xa jsou potřebné jako potenciálně cenná terapeutická činidla pro léčbu thromboembolických chorob. Je žádoucí objevit nový faktor inhibitorů Xa.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález zahrnuje nové guanidinové deriváty, které jsou užitečné jako inhibitory faktoru Xa, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich proléčiva.

• · • ·

Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí farmaceutických prostředků, zahrnujících farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství alespoň jedné ze sloučenin podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo proléčivo.

Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí způsobu léčby thromboembolických chorob, zahrnující podání hostiteli, v případě potřeby takové léčby, alespoň jedné sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo proléčiva.

Těchto, a dalších předmětů, které budou zřejmé během následujícího popisu bude dosaženo na základě objevu vynálezců, že sloučeniny obecného vzorce I:

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo proléčiva, kde D, E a M jsou definované dále, jsou účinnými inhibitory faktoru Xa.

[1] V prvním provedení, předkládaný vynález poskytuje nové sloučeniny obecného vzorce I

I nebo jejich stereoizomerní nebo farmaceuticky přijatelnou sůl, kde;

kruh D je vybrán ze souboru, který zahrnuje -CH₂N=CH-,

-CH2CH2N=CH- a 5 až 6 členný aromatický systém obsahuje 0 až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny N, 0 a S;

• · • ·· • · · · • · · kruh D je substituován 0 až 2 R, s tím, že když je kruh D nesubstituovaný, obsahuje alespoň jeden heteroatom;

kruh E obsahuje 0 až 2 atomy a je substituován 0 až 1 R.

R je vybrán ze souboru, který zahrnuje Cl, F, Br, I, OH, C₁_₃alkoxy, NH₂, NH(C-l_₃ alkyl), N(C₁_₃ alkyl) ₂, CH₂NH₂, CH^HtC-^ alkyl), CH₂N(C₁_₃ alkyl)₂, CH₂CH₂NH₂, CH₂CH₂NH(C₁_₃ alkyl) a CH₂CH₂N(C₁_₃ alkyl)₂;

M je vybrán ze skupiny:

m

• 0 00 ► 0 0 0 • 0 0 0

0 0 0 0 0

0

00

Z je vybrán ze souboru zahrnující vazbu, C-]__₄ alkylen, (CH₂)_r0(CH₂)_r, (CH₂)_rNR³(CH₂)_r, (CH₂)_rC(0)(CH₂)_r, (CH₂)_rC(0)0(CH₂)_r, (CH₂)_rOC(O)(CH₂)_r, (CH₂)_rC(0)NR³(CH2)r, (CH2)rNR³(CO)(CH2)_r, (CH₂)_r0C(0)0(CH₂)_r, (CH₂)_r0C(0)NR³(CH₂)_r, (CH₂)_rNR³C(0)0(CH2)r, (CH2)rNR³C(0)NR³(CH2)_r, (CH₂)_rS(0)_p(CH₂)_r, (CH₂)_rS0₂NR³(CH₂)_r, (CH₂)_rNR³SO2(CH2)r, a (CH2)rNR³SO2NR³(CH₂)_r, s tím, Že Z netvoří s kruhem M nebo skupinou A skupinu N-N, N-0, N-S, NCH₂N, NCH₂O nebo NCH₂S;

R·'·³ a R^-k jsou nezávisle nepřítomné nebo jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje -(CH₂)_r-R¹ -CH=CH-R¹' NC^R¹', OC^R¹^, SCř^R¹·, NH(CH2) 2 (CH2) tR¹\ 0 (CH2 ) ₂ (CH₂ ) _tR¹' , a S(CH₂)₂ (CH₂) ,-R¹';

alternativně R^la a R¹^³, pokud jsou připojeny k sousedním atomům uhlíku, tvoří společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny 5 až 8 členný nasycený, částečně nasycený nebo nasycený kruh substituovaný 0 až 2 R⁴ a který obsahuje 0 až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny

44 444 4444 44 44 • 4 • 4 4 4 • · 4 4 •44 444 zahrnující Ν, O a S;

alternativně, když Z je C(O)NH a R^la je vázán k atomu uhlíku kruhu sousedícímu se Z, pak R^la je skupina C(O), která nahrazuje amidový vodík Z za vzniku cyklického imidu;

R je vybrán ze souboru, který zahrnuje Η, C₁_₃ alkyl, F,

Cl, Br, I, -CN, -CHO, (CF₂)_rCF₃ (CH₂)_rOR², NR²R^2a, C(O)R^2cOC(O)R², (CF2)rCO2R^2c, S(O)pR^2b, NR²(CH₂)_r0R²,

CH(=NR^2c)NR²R^2a, NR²C(O)R^2b, NR²C(O)NHR^2b, NR²C(O)₂R^2a,

OC(0)NR^2aR^2b, C(O)NR²R^2a, C(O)NR²(CH2)r0R², SO2NR²R^2a, NR²SO2R^2b, C3_g karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R⁴ a 5 až 10 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnující N, O a S substituovaný 0 až 2 R⁴;

R¹ je vybrán z H, CH(CH2OR²)2, C(O)R^2c, C(O)NR²R^2a,

S(O)R^2b, S(O)2R^2b, a SO2NR²R^2a;

R², při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, CF₃, C-j__g alkyl, benzyl, C₃_g karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R^4b a 5 až 6 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z N, O a S substituovaný 0 až 2 R^4b;

R^2a, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, CF₃, C-j^g alkyl, benzyl, fenethyl, C₃_g karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R^4b a 5 až 6 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z N, O a S substituovaný 0 až 2 R^4b;

R^2b, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje

CF₃, C-l_₄ alkoxy, C-^g alkyl, benzyl, C₃_g karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R^4b a 5 až 6 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z N, 0 a S substituovaný 0 až 2 R^4b;

• · 44 • 4 4

4 44

4 4 ·

♦

4 444

44 • 4 4 4 • 4 4 4

444 444

4

44

R^2c, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje CF^, OH, C_x_₄ alkoxy, C₄_g alkyl, benzyl, C^_g karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R^4b a 5 až 6 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z N, O a S substituovaný 0 až 2 R^4b;

alternativně, R² a R^2a, společně s atomem, ke kterému jsou vázány, tvoří 5 nebo 6 členný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený kruh substituovaný 0 až 2 R^4b a obsahující 0 až 1 další heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující N, O a S;

R³, při každém výskytu je vybrán ze souboru zahrnující H, *“1-4 ^alkyl a fenyl;

R , při každém výskytu je vybrán ze souboru zahrnující H, C-|__₄ alkyl a fenyl;

R^3b, při každém výskytu je vybrán ze souboru zahrnující H,

C_1-4 alkyl a fenyl;

R^3c, při každém výskytu je vybrán ze souboru zahrnující H,

C_1-4 alkyl a fenyl;

A je vybrán ze souboru zahrnující:

*“3-10 karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R⁴, a 5 až 10 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující N, O a S, substituovaný 0 až 2 R⁴;

B je vybrán z: Η, Y a X-Y;

je vybrán ze souboru, zahrnující C₁_₄alkylen,

-CR² (CR²R^2b) (CH₂) _t-, -C(O)-, -(C=NR¹)-, -CR²(NR¹R²)-, -CR²(OR²)-, -CR²(SR²)-, -C(O)CR²R^2a-, -CR²R^2aC(O), -S(O)

X • B BB

Β Β Β

ΒΒΒΒ Β Β Β

Β Β Β Β

ΒΒ ΒΒ

ΒΒ ΒΒ ΒΒ • Β ΒΒΒΒ

Β ΒΒΒΒ • Β ΒΒΒ ΒΒΒ

Β Β Β

ΒΒΒΒ ΒΒ ΒΒ

-S(O)pCR²R^2a-ř -CR²R^2a(SO) - -S(O)2NR²-, -NR²S(O)₂-,

-NR²S(O)2CR²R^2a-, -CR²R^2aS(O)2NR²-, -NR²S(O)₂NR²-, -C(O)NR²-, -NR²C(O)-, -C(O)NR²CR²R^2a-, -NR²C(O)CR²R^2a-, -CR²R^2aC(O)NR²-, -CR²R^2aNR²C(O)-, -NR²C(O)O-, -OC(O)NR²-, -NR²C(O)NR²-, -NR²-, -NR²CR²R^2a-, -CR²R^2aNR²-, O, -CR²R^2aO a -OCR²R^2a-;

Y je vybrán se souboru, který zahrnuje:

(CH₂)_rNR²R^2a, s tím, že X netvoří vazbu N-N, O-N nebo

S-N, ^3-10 karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R^4a, a 5 až 10 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze souboru, který zahrnuje N, O, a S, substituované 0 až 2 R^4a;

R⁴, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, =0, (CH2)r0R², F, Cl, Br, I, C1_₄ alkyl, -CN, N0₂, (CH₂)_rNR²R^2a, (CH2)rC(O)R^2c, NR²C(O)R^2b, C(O)NR²R^2a, NR²C(0)NR²R^2a, CH(=NR²)NR²R^2a, CH(=NS(0)2R⁵)NR²R^2a, NHC(=NR²)NR²R^2a, C(0)NHC(=NR²)NR²R^2a, SO2NR²R^2a, NR²SO2NR²R^2a, NR²S02-C1_4 alkyl, NR²SO2R⁵, S(O)pR⁵, (CF2)_rCF₃, NCH₂R¹\ OCH₂R¹'^, SC^R¹',

N(CH₂)₂(CH₂)_tR¹', O(CH2)2(CH2)tR¹\ a S (CH2) ₂ (CH₂) _t_R¹'';

alternativně jeden R⁴ je 5-6 členný aromatický heterocykl obsahující 1 až 4 heteroatomy, vybrané ze souboru, který zahrnuje N, 0 a S;

s tím, že jestliže B je H, potom R⁴ je jiný než tetrazol, C(0)-alkoxy a C(O)NR²R^2a;

R^4a, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, =0, (CH2)rOR², (CH2)_r-F, (CH₂)_r-Br, (CH₂)_r-Cl, I,

C-l_₄ alkyl, -CN, N0₂ , (CH₂) _rNR²R^2a, (CH₂)_rNR²R^2b, (CH₂)_rC(0)R^2c, NR²C(O)R^2b, C(O)NR²R^2a, C(O)NH(CH₂)₂NR²R^2a, NR²C(0)NR²R^2a, CH(=NR²)NR²R^2a, NHC(=NR²)NR²R^2a,

ΦΦ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ φφ φ· φ φφ φφ φφ φφφ φ φ φφ φ φ φ φφφφ φ φ φ φφφφφφ φ φ φ φ φφφ φφφφ φφ φφ

SO₂NR²R^2a, NR²SO2NR²R^2a, NR²SO2-C₁_₄ alkyl,

C(O)NHSO₂-C₁_₄ alkyl, NR²SO2R⁵, S(O)pR⁵, a (CF₂)_rCF₃;

alternativně jeden R⁴ je 5-6 členný aromatický heterocykl obsahující 1 až 4 heteroatomy, vybrané ze souboru, který zahrnuje N, 0 a S a je substituován 0 až 1 R⁵;

R^4b, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, =0, (CH₂)_rOR³, F, Cl, Br, I,

0_1-4 alkyl, -CN, N0₂, (CH₂)_rNR³R^3a, (CH₂)_rC(O)R³, (CH₂)_rC(O)OR^3c, NR³C(O)R^3a, C(O)NR³R^3a,

NR³C(O)NR³R^3a, CH(=NR³)NR³R^3a, NHC(=NR³)NR³R^3a, SO2NR³R^3a, NR³SO2NR³R^3a, NR³SO2-C1_4 alkyl, NR³SO2CF₃, NR³SO₂-fenyl, S(O)_pCF₃, S(O)_p-C₁_₄ alkyl, S(O) -fenyl, a (CF₂)_rCF₃;

R⁵, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje CF₃, C₄_g alkyl, fenyl substituovaný O až 2 R⁶ a benzyl substituovaný O až 2 R^.

R⁶, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, OH, (CH2)rOR², F, Cl, Br, I, C4_₄ alkyl, CN, N0₂, (CH₂)_rNR²R^2a, (CH2)rC(O)R^2b, NR²C(O)R^2b, NR²C(O)NR²R^2a, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH₂, SO₂NR²R^2a, NR²SO2NR²R^2a, a NR²SO2C₁_₄ alkyl;

n j e vybráno z 0, 1, 2 a 3;

m j e vybráno z 0, 1 a 2;

P j e vybráno z O, a 2;

r j e vybráno z O,

1, 2 a 3;

s j e vybráno z 0, 1 a 2; a

• fl flfl • flfl · • · · · fl • flflfl· fl · • · flfl t je vybráno z 0 a 1;

[2] Ve výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje nové sloučeniny, kde

D-E je vybráno ze skupiny, která zahrnuje:

l-aminoisochinolin-7-yl; 1,3-diaminoisochinolin-7-yl;

1.4- diaminoisochinolin-7-yl; 1,5-diaminoisochinolin-7-yl;

1.6- diaminoisochinolin-7-yl; l-amino-3-hydroxyisochinolin-7-yl; 1-amino-4-hydroxy-isochinolin-7-yl;

1-amino-5-hydroxy-i s ochinolin-7-y1; 1-amino-6-hydroxyisochinolin-7-yl; l-amino-3-methoxyisochinolin-7-yl;

1-amino-4-methoxyisochinolin-7-yl; 1-amino-5-methoxyisochinolin-7-yl; l-amino-6-methoxyisochinolin-7-yl; l-hydroxyisochinolin-7-yl; 4-aminochinazol-6-yl;

2.4- diaminochinazol-6-yl; 4,7-diaminochinazol-6-yl;

4.8- diaminochinazol-6-yl; 1-aminoftalaz-7-yl; 1,4-diaminoftalaz-7-yl; 1,5-diaminoftalaz-7-yl; 1,6-diaminoftalaz-7-yl; 4-aminopterid-6-yl; 2,4-diaminopterid-6-yl;

4.6- diaminopterid-6-yl; 8-amino-l,7-naftyrid-2-yl;

6.8- diamino-l,7-naftyrid-2-yl; 5,8-diamino-l,7-naftyrid-2-yl; 4,8-diamino-l,7-naftyrid-2-yl; 3,8-diamino-l,7-naftyrid-2-yl; 5-amino-2,6-naftyrid-3-yl; 5,7diamino-2,6-naftyrid-3-yl; 5,8-diamino-2,6-naftyrid-3-yl;

1.5- diamino-2,β-naftyrid-3-yl; 5-amino-l,6-naftyrid-3-yl;

5.7- diamino-1,6-naftyrid-3-yl; 5,8-diamino-l,6-naftyrid-3-yl;

2.5- diamino-l, 6-naftyrid-3-yl ,· 3-aminoindazol-5-yl ; 3-hydroxyindazol-5-yl; 3-aminobenzisoxazol-5-yl; 3-hydroxybenzisoxazol-5-yl ,· 3-aminobenzisothiazol-5-yl ; 3-hydroxybenzisothiazol-5-yl; l-amino-3,4-dihydroisochinolin-7-yl; a l-aminoisoindol-6-yl;

M je vybrán ze skupiny:

nn φ φφ φφ φφ

ΦΦ· φ φ φφ φ φ φ ΦΦΦΦ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φ φ φφφ ΦΦΦΦ φφ φφ

ΦΦ φφ • φ « · • · ·· φ φ φ φ φ φ » φ ·· φφ

Z je vybrán ze souboru zahrnující (CH₂)_rC(O)(CH₂)_r, (CH₂)_rC(O)O(CH₂)_r, (CH₂)_rC(O)NR³(CH₂)_r, (CH₂)_rS(O) (CH₂)_r, _a (CH₂)_rSO₂NR³(CH₂)_r; a

Y je vybrán z jednoho z následujících karbocyklických a heterocyklických systémů které jsou substituovány 0 až 2 R^4a;

fenyl, piperidinyl, piperazinyl, pyridyl, pyrimidyl, furanyl, morfolinyl, thiofenyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxadiazol, thiadiazol, triazol,

1.2.3- oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol,

1.3.4- oxadiazol, 1,2,3-thiadiazol, 1,2,4-thiadiazol,

1.2.5- thiadiazol, 1,3,4-thiadiazol, 1,2,3-triazol,

1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol, 1,3,4-triazol, benzofuran, benzothiofuran, indol, benzimidazol, benzoxazol, benzthiazol, indazol, benzoxazol, benzisothiazol, a isoindazol;

Y může být vybrán z náledujících bicyklických heteroarylových kruhových systémů:

K je vybrán z 0, S, NH a N.

[3] Ve výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje nové sloučeniny, kde:

• ·

00 00 00 · 0 0 0 0 0 • · 0 0 0 0

00 000 000

0 0 0

000 0000 00 00

• 0

0

D-E je vybráno ze skupiny, která zahrnuje:

l-aminoisochinolin-7-yl; 1,3-diaminoisochinolin-7-yl ;

1.4- diaminoisochinolin-7-yl; 1,5-diaminoisochinolin-7-yl;

1.6- diaminoisochinolin-7-yl; l-hydroxyisochinolin-7-yl;

4-aminochinazol-6-yl; 2,4-diaminochinazol-6-yl;

4.7- diaminochinazol-6-yl; 4,8-diaminochinazol-6-yl ,· 1-aminoftalaz-7-yl; 1,4-diaminonaftalaz-7-yl;

1.5- diaminoftalaz-7-yl; 1,6-diaminoftalaz-7-yl ;

4- aminopterid-6-yl; 8-amino-l,7-naftyrid-2-yl;

5- amino-1,6-naftyrid-3-yl; 5-amino-2,6-naftyrid-3-yl; 3-aminobenzisoxazol-5-yl; l-amino-3,4-dihydroisochinolin-7-yl; a l-aminoisoindol-6-yl;

M je vybrán ze skupiny:

R^1b . R^1a

A*.

bb

·· k · · ft » ftftft k · · ·· » ·· · • ft ·« • ftft·· ftft ·· • ft* · • · · · •ftft ··· • · • ft ftft

Z je vybrán ze souboru zahrnující (CH₂)_rC(O)(CH₂)_r a (CH₂)_rC(O)NR³ (CH₂)_r; a

1.2.3- oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol,

1.3.4- oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3-thiadiazol,

1.2.4- thiadiazol, 1,2,5-thiadiazol, 1,3,4-thiadiazol,

1.2.3- triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol,

1.3.4- triazol, benzofuran, benzothiofuran, indol, benzimidazol, benzoxazol, benzthiazol, indazol, benzoxazol, benzisothiazol, a isoindazol;

[4] V ještě výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje nové sloučeniny, kde:

D-E je vybráno ze skupiny, která zahrnuje:

l-aminoisochinolin-7-yl; 1,3-diaminoisochinolin-7-yl;

1.4- diaminoisochinolin-7-yl; 1,5-diaminoisochinolin-7-yl;

1.6- diaminoisochinolin-7-yl; 1-aminoftalaz-7-yl;

1.4- diaminonaftalaz-7-yl; 1,5-diaminoftalaz-7-yl;

1.6- diaminoftalaz-7-yl; 4-aminopterid-6-yl;

8-amino-l,7-naftyrid-2-yl; 5-amino-l,6-naftyrid-3-yl;

5-amino-2,6-naftyrid-3-yl, 3-aminobenzisoxazol-5-yl; l-amino-3,4-dihydroisochinolin-7-yl; a l-aminoisoindol-6-yl;

M je vybrán ze souboru:

A je vybrán ze souboru:

C₅_₆ karbocyklický až 6 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující N, 0 a S, substituovaný 0 až 2 R⁴;

fenyl, piperidinyl, piperazinyl, pyridyl, pyrimidyl, furanyl, morfolinyl, thiofenyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, oxadiazol, thiadiazol, triazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3-thiadiazol,

1,2,4-thiadiazol, 1,2,5-thiadiazol, 1,3,4-thiadiazol,

1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol a 1,3,4-triazol;

R², při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, CF₃, C-L_g alkyl, benzyl, C₅_g karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R⁴^⁵ a 5 až 6 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z N, 0 a S substituovaný 0 až 2 R⁴·*³,·

99

9 9 9

1 99

9 9 9

99

R^2a, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, CFg, C₁_g alkyl, benzyl, fenethyl, C₅_g karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R^4b a 5 až 6 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z N, O a S substituovaný 0 až 2 R^4b;

R^2b, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje CFg, C-j__₄ alkoxy, C-j__g alkyl, benzyl, C₅_g karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R^4b a 5 až 6 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z N, O a S substituovaný 0 až 2 R^4b;

R^2c, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje

CF₃, OH, alkoxy, C-^g alkyl, benzyl, C₅_g karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R^4b a 5 až 6 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z N, 0 a S substituovaný 0 až 2 R^4b;

alternativně, R² a R^2a, společně s atomem, ke kterému jsou vázány, tvoří kruh vybraný ze souboru, který zahrnuje imidazolyl, morfolino, piperazinyl, pyridyl a pyrrolidinyl, substituovaný 0 až 2 R^4b;

R⁴, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, =0, 0R2, CH2OR², F, Cl, C1_₄ alkyl, NR²R^2a,

CH₂NR²R^2a, C(O)R^2c, CH₂C(O)R^2c, C(O)NR²R^2a,

CH(=NR²)NR²R^2a, CH(=NS(0)2R⁵)NR²R^2a, SO2NR²R^2a,

NR²SO₂-C₁_₄ alkyl, S(0)₂R⁵ a CFg s tím, že jestliže B je H, potom R⁴ je jiný než tetrazol,

C(0)-alkoxy a C(O)NR²R^2a;

R^4a, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, =0, (CH2)rOR², F, Cl, C1-4 alkyl, NR²R^2a, CH2NR²R^2a, NR²R^2b, CH2NR²R^2b, (CH₂)_rC(0)R^2c, NR²C(O)R^2b,

C(O)NR²R^2a, C(O)NH(CH₂)₂NR²R^2a, NR²C(0)NR²R^2a, • φ ·· φ * · φ φ φφ φ φ φ φ » φ φ ·· • ·Φ ·· ·Φ • 4 9 9 · 9 9 9

Φ Φ 9 · Φ ·

Φ Φ » ··· ·Φ·

Φ Φ · ·

499 4499 44 ·4

SO₂NR²R^2a, S(O)2R⁵ a CF3;

R⁴^³, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, =0, (CH2)rOR³, F, Cl, C1_₄ alkyl, NR³R^3a, CH2NR³R^3a, C(O)R³, CH2C(O)R³, C(O)OR^3c, C(O)NR³R^3a,

CH(=NR³)NR³R^3a, SO₂NR³R^3a, NR³SO2-C1_4 alkyl, NR³SO2CF₃, NR³SO₂-fenyl, S(O)₂CF₃, S(O)₂-C₃_₄ alkyl a S(O)₂-fenyl, [5] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje nové sloučeniny, kde:

D-E je vybráno ze skupiny, která zahrnuje:

1-aminoisochinolin-7-yl; 1,3-diaminoisochinolin-7-yl;

1,4-diaminoisochinolin-7-yl; 1,5-diaminoisochinolin-7-yl;

1,6-diaminoisochinolin-7-yl;

8-amino-l,7-naftyrid-2-yl; 5-amino-l,6-naftyrid-3-yl;

[6] V ještě výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje nové sloučeniny vybrané ze souboru, který zahrnuje:

1-(1'-Amino-isochinol-7'-yl)-3-methyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino] pyrazol;

1-(1'-Amino-isochinol-7'-yl)-3-methyl-5-[(2¹-methylsulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol;

1-(4'-Amino-isochinol-7'-yl)-3-methyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol;

1-(Isochinol-7'-yl)-3-methyl-5-[(2'-aminosulfony1-[1,1’]-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol;

3-(1'-Amino-isochinol-7'-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1'] ·· ·· ·· • · · • ·· • · · · • · · • fl « ·· ·· ·· ·· · · · · · · • · · · · · • · · ··· ··· • · · · fl·· ···· ·· ··

-bifen-4-yl)karbonylamino]-5-methylisoxazolin;

3-(Isochinol-5'-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]-5-methylisoxazolin;

3-(Isochinol-7¹-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]-5-methylisoxazolin;

3-(2'-Aminobenzimidazol-5'-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-5-methylisoxazolin;

3-(3'-Aminoindazol-5'-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-5-methylisoxazolin;

3-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-5-methylisoxazolin;

1- (3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-methyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

3-(l-Amino-isochinol-7-yl)-4-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-1,2,3-triazol;

3-(4-Amino-isochinol-7-yl)-4-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-1,2,3-triazol;

3-(Isochinol-7-yl)-4-[(2'-aminosulfonyl-[1,1' ] -bifen-4-yl)aminokarbonyl]-1,2,3-triazol;

1-(Chinol-2-ylmethyl)-3-methyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(Chinol-2-yl)-3-methyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminoindazol-5'-yl)-3-methyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1'] • · • · · · 0 0 0 · · 0 · 0

0 00 0 · 0 0 0 · * 0 0 0« 0 0 0 000000

0 0 0 · · 0 ·

00 000 0000 00 00

- 22 -bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3-Aminoindazol-5-yl)-3-methyl-5-[(2¹-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5¹-yl)-3-methyl-5-[(2'-aminosulfonyl(fenyl)pyrid-2-ylaminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5¹-yl)-3-methyl-5-[(isochinol-7-yl) aminokarbonyl]pyrazol;

1-(1'-Aminoisochinol-7¹-yl)-3-ethyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1'] bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(1'-Aminoisochinol-7'-yl)-3-isopropyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(2',4'-Diaminochinazol-6'-yl)-3-methyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1'] -bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(4'-Aminochinazol-6'-yl)-3-methyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(1'-Aminoisochinol-7'-yl)-3-methyl-5-[4-(N-pyrrolidinkarbonyl)fenylaminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(1'-Aminonaftalazin-7'-yl)-3-methyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol;

3-(3'-Aminonabenzisoxazol-5'-yl)-5-[[5-[(2'-aminosulfonylfenyl]pyrid-2-yl]aminokarbonyl]-5-(methylsulfonylaminomethyl)isoxazolin;

•« · »· · · • · · · φφ · φ · · · · φφφφ φ φφφφφ φ φφ φφ φ φ φ φφφφφφ φφφφ φφ φ φ ·· φφ φφφ φφφφ φφ φφ

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(2¹ -fluor-4-morfolinofenyl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[[4-(2¹ -isopropylimidazol-1'-yl)fenyl]aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[[4-(2'-ethylimidazol-1'-yl)fenyl]aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[[4-[(2 ' -dimethylaminomethyl)imidazol-1'-yl]fenyl]aminokarbonyl]pyrazol;

'č

1-(3¹-Aminobenzisoxazol-5¹-yl)-3-trifluormethyl-5-[[4-[(2'-methoxymethyl)imidazol-1'-yl]fenyl]aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[[4-[ (2 ' -dimethylaminomethyl)imidazol-1'-yl]-2-fluorfenyl]aminokarbonyl] pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[[(2-methoxy-4-(2¹-methylimidazol-1'-yl)fenyl]aminokarbonyl] pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[[4-(2'-isopropylimidazol-1'-yl)-2-fluorfenyl]aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[[4-(2’-ethylimidazol-1'-yl)-2-fluorfenyl]aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3' - Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[[4-(2'-ethylimidazol-1'-yl)-2-fluorfenyl]aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3 ¹ -Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[[4-[(2'-methoxymethyl- 24 imidazol-1'-yl)fenyl]aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[[4-[(2'-dimethylaminomethyl)imidazol-1'-yl]fenyl]aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[[4-[(2'-methyl)benzimidazol-1'-yl]fenyl]aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[(2'-ethylimidazol-1'-yl]fenyl]aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[[4-(2'-ethylimidazol-1'-yl)-2,5-difluorfenyl]aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[(2-fluor-4-morfolinofenyl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[ (2'-isopropylimidazol-1'-ylfenyl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[[4-(2'-methylimidazol-1'-yl)-2-fluorfenyl]aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[(2¹ -aminosulfonyl-3-amino-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[(2'-aminosulfony1-3-nitro-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5¹-yl)-3-ethyl-5-[[4-(2'-methylimidazol-1'-yl)fenyl]aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[[2-dimethyl-4-(N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl]aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[[2-pyrrolidino-4-(N- 25

-pyrrolidinokarbonyl)fenyl]aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[[2-fluor-4-(N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl]aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3' -Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[[5-[(2'-methylsulfonyl)fenyl]pyrimid-2-yl]aminokarbonyl]pyrazol,·

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[[(2'-methylsulfonyl)-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl]aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[[5-[(2'-aminosulfonyl) fenyl]pyrid-2-yl]aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-5 - [ [ (2'-methylsulfonyl)-3- fluor-[1,1']-bifen-4-yl]aminokarbonyl] tetrazol;

1-(3' -Aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[[4-(2'-methylimidazol)-1' -yl)fenyl]aminokarbonyl]tetrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]tetrazol ;

1-(3' -Aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[(2-fluor-4-(N-pyrrolidino-karbonyl)fenyl)aminokarbonyl]tetrazol ;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[(2-(N-pyrrolidino)-4- (N-pyrrolidinokarbonyl) fenyl) aminokarbonyl] tetrazol ;

1-(1'-Aminoisochinol-7'-yl)-5-[ [ (2'-aminosulfonyl)-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl]aminokarbonyl]tetrazol;

1-(1'-Aminoisochinol-7'-yl)-5- [ [ (2'-methylsulfonyl)-3• ·

-fluor-[1,1']-bifen-4-yl]aminokarbonyl]tetrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5¹-yl)-3-trifluormethyl-5-[ (2' -aminosulfonylfenyl)pyrimidin-2-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[4-(2¹ -methylimidazol-1'-yl)fenyl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[4- (2' -methylimidazol-1'-yl)-2-fluorfenyl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3¹-Aminobenzisoxazol-5¹-yl)-3-trifluormethyl-5-[4-(1'-methylimidazol-2'-yl)-2-fluorfenyl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[4- (2 ' -aminoimidazol-1¹-yl)fenyl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[ (2 ' -dimethylaminomethyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl ]pyrazol;

Ethyl 1-(3'-aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[(2¹-aminosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxylát;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxylové kyselina;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxamid;

Ethyl 1-(3'-aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxylát;

• ·

l-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxylová kyselina;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-(hydroxymethyl)-5- [ (2'-methylsulfonyl-3-fluor- [1,1'] -bifen-4-yl) aminokarbonyl] pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-(dimethylaminomethyl)-5- [ (2' -methylsulfonyl-3-fluor- [1,1'] -bifen-4-yl) aminokarbonyl] pyrazol;

Ethyl 1-(3'-aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-4-karboxylát;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[(2'-methylsulfonyl-3 -fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-4-karboxylová kyselina;

1-(1' , 2' , 3',4')-Tetraisochinol-7'-yl)-3-methyl-5-[ (2 ' -aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol;

1-(1'-Aminoisochinol-7'-yl)-3-[{2'-methylaminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]-5-methylpyrazol;

1-(4'-Aminoisochinol-7'-yl)-3-methyl-5-[(2'-methylsulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol;

1-(1'-Aminoisochinol-7'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(2'-methylsulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol;

1-(1'-Aminoisochinol-7'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(2'-fluor-4-(N-pyrrolidinkarbonyl)-fenyl)karbonylamino]pyrazol;

1-(1'-Aminoisochinol-7'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(2'-methyl• · · • · · · • * · · · • · ·· • · · · · • · · · • · · · · ·· ·· • · · · • · · · ·· · ··· • · ·· ·· sulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol;

1-(1'-Aminoisochinol-7'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(2'-aminosulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol;

1-(1'-Aminoisochinol-7'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(2'-aminosulf onyl -3 - fluor- [1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol;

1-(1'-Aminoisochinol-7'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(5-(2'-methylsulfonylfenyl)pyrid-2-yl)karbonylamino]pyrazol;

1-(1' -Aminoisochinol-7'-yl)-3-methyl-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol;

1-(1'-Aminoisochinol-7'-yl)-3-methyl-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol;

1-(1'-Aminoisochinol-7'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(2'-aminosulf onyl-3 -chlor- [1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol;

1-(1'-Aminoisochinol-7'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(2'-aminosulfonyl -3 -methyl- [1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol;

1-(1'-Aminoisochinol-7'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(2'-methylamino sulfonyl-3-methyl-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol;

1-(1'-Aminoisochinol-7¹-yl)-3-ethyl-5-[(2'-methylaminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(1'-Aminoisochinol-7'-yl)-3-ethyl-5-[(2'-methylsulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(1¹-Aminoisochinol-7'-yl)-3-propyl-5-[(2'-aminosulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(1'-Aminoisochinol-7'-yl)-3-propyl-5-[(2'-methylamino29 sulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(1'-Aminoisochinol-7'-yl)-3-propyl-5-[(2'-methylsulf onyl- [1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(1'-Aminoisochinol-7'-yl)-3-ethyl-5-[(2'-aminosulfonyl-3 -fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(1'-Aminoisochinol-7'-yl)-3-ethyl-5-[(2'- methyl sul fonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(1'-Aminoisochinol-7¹-yl)-3-ethyl-5-[4-(N-pyrrolidinokarbonyl-l-yl)fenylaminokarbonyl]pyrazol;

1-(1'-Aminoisochinol-7'-yl)-3-trifluormethyl-5-[4-(imidazol-1-yl)fenylaminokarbonyl]pyrazol;

1-(1'-Aminoisochinol-7'-yl)-3-trifluormethyl-5-[3-fluor-4-(2-methylimidazol-l'-yl)fenylaminokarbonyl]pyrazol;

1-(1'-Aminoisochinol-7'-yl)-3-trifluormethyl-5-[4-(2-methylimidazol-1'-yl)fenylaminokarbonyl]pyrazol;

1-(1'-Aminoisochinol-7'-yl)-3-trifluormethyl-5-[2-fluor-4-(2-methylimidazol-l'-yl)fenylaminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-methyl-5-[(2'-methylsulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(2-fluor-4-(N-pyrrolidinkarbonyl)fenylaminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(5-(2' • · · · · · • » ·· 9 • 9 9 9 « ·

9 9 9 9

99 999

9 99

9 9 9 9

999 999 • · • « · ·♦

-amino sulf onylf enyl) pyrid-2-yl) aminokarbonyl] pyrazol ;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5- [ (5- (2' -methylsulfonylfenyl)pyrimid-2-yl) aminokarbonyl] pyrazol ;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-methyl-5-[(4-(pyrid-3'-yl)fenyl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5- [ (4- (pyrid-3'-yl-3-fluorfenyl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminoindazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminoindazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3’-Aminoindazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[2-fluor-4-(N-pyrrolidinokarbonyl)fenylaminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminoindazol-5'-yl)-3-methyl-5-[(4-pyrid-3'-yl)fenylaminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminoindazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(4-pyrid-3 ' -yl)-3-fluorfenyl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3¹-Aminomethylnaft-2'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(3-fluor-2'-hydroxymethyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(3-fluor-2'-methylaminomethyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

44

4 4 4

4 44

4 4 4

44

4444

4 44

4 4 4

444 444

4

4 44

1- (3¹-Aminobenzisoxazol-5¹-yl)-3-trifluormethyl-5-[(2'-brommethyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1- (3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(3-fluor-2'-pyridiniummethyl-[1,1‘]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(2'-aminomethyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-{3'-Aminobenzisoxazol-5¹-yl)-3-trifluormethyl-5-[(3-fluor-2'-N-pyrrolidinylmethyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl] pyrazol;

1- (3 ' - Aminobenzisoxazol-5¹-yl)-3-trifluormethyl-5-[(3-fluor-2'-imidazol-1''-yl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1- (3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[ ((2 ' - (4' ' -terc.butoxykarbonyl)piperazin-1''-ylmethyl)-3-fluor- [1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1- (3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[((2'- (N,N-dimethylamino)pyridiniummethyl)-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(3-fluor-2'-piperazin-1''-ylmethyl)-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl] pyrazol ;

1- (3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(3-fluor-2'-N-methylmorfoliniummethyl)-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl] pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(3-fluor·· ·« • · · • · ·· • 9 9

9 9 9 9

99 999

9 9 9 99 • 9 9 9 9 9

9 9 9 9

9 999 999

9 9

9999 99 99

-2'-morfolinomethyl)-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(3-fluor-2'-N-methyl-N-methoxyamino)-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl] pyrazol ;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[2'-methylsulfonyl-3-fluor[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]triazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[2'-aminosulfonyl-3-fluor[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]triazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[ (2 ' -methylaminosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[(2'-dimethylaminomethyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]tetrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[(2'-dimethylaminomethyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol; a

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[4'-(2'-dimethylaminomethylimidazol-1''-yl)-2'-fluorfenyl)aminokarbonyl]pyrazol nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli

Ve druhém provedení předkládaný vynález poskytuje nové farmaceutické prostředky, zahrnující farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

Ve třetím provedení předkládaný vynález poskytuje nové sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky

44 • 4 4 • 4 44 • · · • 4 ·

44 • 44 44 44

4 · 9 4 4 · 4 • · 4 « 4 ·

4 4 999 999 • 9 4 4

444 9999 44 4« přijatelné soli pro použití v medicíně.

Ve čtvrtém provedení předkládaný vynález poskytuje použití nových sloučenin pro přípravu léčiva pro léčbu thromboembolických chorob.

Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat asymetrická centra. Sloučeniny podle vynálezu obsahující asymetricky substituované atomy mohou být izolovány v opticky aktivních nebo racemických formách. Způsoby přípravy opticky aktivních forem jsou dobře známé v tomto oboru. Jedná se například o optické štěpení racemických forem nebo o přímou syntézu z opticky aktivních výchozích látek. Popsané sloučeniny mohou také zahrnovat mnoho geometrických izomerů vznikajících na olefinické vazbě, C=N dvojné vazbě apod., a všechny takto odvozené stabilní izomery spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Jsou popsány cis a trans optické izomery sloučenin podle předkládaného vynálezu a mohou být izolovány jako směsi izomerů nebo jako oddělené izomerní formy. Pokud není ve vzorci či názvu specificky vyznačena stereochemie, rozumí se, že pod tento vzorec či název spadají všechny chirální, diastereomerické nebo racemické formy a všechny geometrické izomerické formy popsané struktury.

Pod označením substituovaný se zde rozumí, že kterýkoliv alespoň jeden z atomů vodíku připojených k takto označenému substituentu je nahrazen substituentem zvoleným z definičního souboru, za předpokladu, že se nepřekročí normální mocenství takového atomu a že má výsledná substituce za následek vznik stabilní sloučeniny. Pokud je takovým substituentem ketoskupina (tj. skupina =0), potom jsou takovým způsobem nahrazeny dva atomy vodíku. Keto substituenty nejsou přítomné na aromatických částech.

Předkládaný vynález také zahrnuje všechny isotopy atomů, nacházejících se ve sloučeninách podle vynálezu.

9 9 9 9

9 9 · 9 9

9 99 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

99 999

9 9 9 99

9 9 9 9 9

9 9 9 9 • 9 999 999

9 9

9999 9 9 99

Izotopy zahrnují atomy, mající stejné atomové číslo, ale různé hmotové číslo. Jako neomezující příklad se uvádějí isotopy vodíku, zahrnující deuterium a tritium. Isotopy uhlíku zahrnují C-13 a C-14.

Jestliže se některá z proměnných (například R^) vyskytuje vícekrát než jednou v jakékoliv složce nebo vzorci sloučeniny, její definice jev každém výskytu nezávislá. Tak například, jestliže se uvádí, že skupina je substituována 0 až 2 R⁶, pak uvedená skupina může být případně substituována až dvěma skupinami R⁶, přičemž R⁶ je v každém výskytu nezávisle vybrán z definice R®. Jsou rovněž přípustné kombinace substituentů a/nebo proměnných, ovšem za předpokladu, že vedou ke stabilním sloučeninám.

Pokud vazba k substituentu křižuje vazbu spojující dva atomy v kruhu, potom může být substituent vázán ke kterémukoliv atomu kruhu. Pokud se neuvádí u substituentu atom, kterým je vázán ke zbytku sloučeniny daného vzorce, potom může být takový substituent vázán kterýmkoliv atomem substituentu. Jsou rovněž přípustné kombinace substituentů a/nebo proměnných, ovšem za předpokladu, že vedou ke stabilním sloučeninám.

Pod pojmem alkyl se rozumí nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny s řetězcem přímým a rozvětveným, které obsahují uvedený počet atomů uhlíku a příklady takových skupin zahrnují, nikoliv však s omezením, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl a hexenyl. Pod pojmem alkenyl se označují uhlovodíkové řetězce s přímou nebo rozvětvenou konfigurací a které mají jednu nebo více nenasycených vazeb uhlík-uhlík a které se mohou vyskytovat v kterémkoliv stabilním místě celého řetězce. Jako příklady se uvádějí ethenyl, propenyl apod.

• · ·· · · · 9 9 · · • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · « β ·« · ···»· • · · · « φ · 9 ··· ··· • · · · 9 9 9 « ·· ·· 999 9999 99 99

- 35 Pod pojmem halogen jak se ho používá v tomto textu, se rozumí fluor, chlor, brom a jod a pojmu protiion se používá pro označení malého, negativně nabitého zbytku, jako je chlorid, bromid, hydroxid, acetát, sulfát apod.

Pod pojmem karbocykl nebo karbocyklický zbytek jak se zde používá se rozumí kterýkoliv stabilní 3- až 7-členný monocyklický nebo nebo 7- až 13-členný bicyklický nebo tricyklický kruh, přičemž kterýkoliv z nich může být nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický. Příklady zahrnují, nikoliv však s omezením, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, adamantyl, cyklooktyl;

[3.3.0]bicyklooktan, [4.3.0]bicyklononan, [4.4.0]bicyklodekan (dekalin), [2.2.2]bicyklooktan, fluorfenyl, fenyl, naftyl, indanyl, adamantyl nebo tetrahydronaftyl (tetralin).

Pod pojmem heterocyklus nebo heterocyklický zbytek se rozumí stabilní 5- až 7-členný monocyklický nebo bicyklický, nebo 7- až 10-členný bicyklický kruh, který je nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický a obsahuje atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru. Do rozsahu tohoto pojmu také spadají bicyklické skupiny, v nichž je některý z výše definovaných kruhů přikondenzován k benzenovému kruhu. V takových skupinách mohou být dusíkové a sírové heteroatomy oxidovány. Heterocyklický kruh může být připojen ke své pendantní skupině na kterémkoliv heteroatomů nebo atomu uhlíku, který umožní vznik stabilní struktury. Výše uvedené heterocyklické kruhy mohou být substituovány na uhlíkovém nebo dusíkovém atomu, za předpokladu, že vzniknou stabilní sloučeniny. Atom dusíku může být případně kvarternizován. Je výhodné, když celkový počet atomů síry a kyslíku je větší než 1 a když jsou tyto heteroatomy navzájem nesousední. Pod pojmem aromatický heterocyklický systém se rozumí stabilní 5- až 7-členný monocyklický nebo bicyklický, nebo 7- až 10-členný bicyklický kruh, který je • ft ftft • ftft ft • ftftft • ftft ftft • ftft ft ftft ftft • ···· ft ftft · • ftft ft ftftft ftftft ft · • ft ftft nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický a obsahuje atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru. Je výhodné, když celkový počet atomů S a 0 v aromatickém heterocyklu není větší než 1.

Příklady heterocyklu zahrnují, nikoliv však s omezením, akridinyl, azocinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothiofuranyl, benzothiofenyl, benzoxazolyl, benzthiazolyl, benztriazolyl, benztetrazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, benzimidazolyl, karbazolyl, 4aH-karbazolyl, karbolinyl, chromanyl, chromenyl, cinnolinyl, dekahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-dithiazinyl, dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuran, furanyl, furazanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, ΙΗ-indazolyl,, indolenyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, 3H-indolyl, isobenzofuranyl, isochromanyl, isoindazolyl, isoindolinyl, isoindolyl, isochinolinyl, isothiazolyl, isoxazolyl, morfolinyl, naftyridinyl, oktahydroisochinolinyl, oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl,

1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, oxazolidínyl, oxazolyl, oxazolidínyl, pyrimidinyl, fenantridinyl, fenantrolinyl, fenazinyl, fenothiazinyl, fenoxathiinyl, fenoxazinyl, ftalazinyl, piperazinyl, piperidinyl, pteridinyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridooxazol, pyridoimidazol, pyridothiazol, pyridinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, 2H-pyrrolyl, pyrrolyl, chinazolinyl, chinolinyl, 4H-chinolizinyl, chinoxalinyl, chinuklidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroisochinolinyl, tetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-thiadiazinyl,

1.2.3- thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl,

1.3.4- thiadiazolyl, thiantrenyl, thiazolyl, thienyl, thienothiazolyl, thienooxazolyl, thienoimidazolyl, thiofenyl, triazinyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,5-triazolyl,

1.3.4- triazolyl a xantenyl. Výhodné heterocykly zahrnují, nikoliv však s omezením, pyridinyl, furanyl, thienyl, ·· • · · Β • · ·· • 9 9 9 9

9 9 9

99

9999

9 9 9

9 9 · «·· ··· • ·

49 pyrrolyl, pyrazolyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, indolyl, benzimidazolyl, ΙΗ-indazolyl, oxazolidinyl, benzotriazolyl, benzisoxazolyl, oxindolyl, benzoxazolinyl nebo isatinoyl.

Jsou rovněž zahrnuty kondenzované kruhové a spiro sloučeniny obsahující například shora uvedené heterocykly.

Pod pojmem farmaceuticky přijatelný se zde rozumí sloučeniny, materiály, prostředky a/nebo dávkové formy, které jsou, v rozsahu zdraví z lékařského hlediska, vhodné pro použití s tkáněmi lidských bytostí a zvířat bez nadměrné toxicity, podráždění, alergické odezvy nebo dalších problémů nebo komplikací za zachování přiměřeného poměru užitek/riziko.

Pod pojmem farmaceuticky přijatelné soli, jak se ho používá v tomto textu, se rozumějí deriváty sloučenin podle vynálezu, které jsou modifikovány vytvořením jejich solí s kyselinami nebo bázemi. Příklady farmaceuticky přijatelných solí zahrnují, nikoliv však s omezením, minerální nebo organické soli bázických zbytků, jako jsou aminy; nebo alkalické či organické soli kyselých zbytků jako jsou soli karboxylových kyselin apod. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují konvenční netoxické soli kvarterních amoniových solí mateřských sloučenin, například z netoxických anorganických nebo organických kyselin, například takové konvenční soli zahrnují takové deriváty anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, sulfamová, fosforečná, dusičná apod.; a takové soli připravené z organických kyselin, jako je kyselina octová, propionová, jantarová, glykolová, stearová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, pamoová, maleinová, hydroxymaleinová, fenyloctová, glutamová, benzoová, salicylová, sulfanilová, 2-acetoxybenzoová, fumarová, toluensulfonová, methansulfonová, ethansulfonová, šúavelová, isethionová apod.

Farmaceuticky vhodné soli podle vynálezu je možné

ΦΦΦΦ φ φ φ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φ φ · φ φ φ · φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φφ φφ ·· vyrábět syntézou z mateřské sloučeniny, která obsahuje bázický nebo kyselý zbytek, konvenčními chemickými postupy. Obecně se soli připravují tak, že se volná báze nebo kyselina nechá reagovat se stechiometrickým množstvím nebo nadbytkem požadované solitvorné báze nebo kyseliny ve vodě nebo v organickém rozpouštědle nebo v jejich směsích. Obecně, je vhodné nevodné prostředí, jako je ether, ethylacetát, ethanol, isopropanol nebo acetonitril. Seznam vhodných solí je uveden v Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. vydání, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, str. 1418, zde uváděné jako odkaz.

Pod označením proléčiva se rozumějí struktury vzniklé kovalentním připojením účinného mateřského léčiva obecného vzorce I k nosiči, z něhož je mateřské léčivo uvolněno in vivo, když je proléčivo podáno savčímu subjektu. Proléčiva sloučenin obecného vzorce I se připravují modifikací funkčních skupin přítomných v těchto léčivech, aby ke štěpení takových modifikací, za vzniku mateřské sloučeniny, došlo při rutinní manipulaci nebo in vivo. Proléčiva zahrnují sloučeniny obecného vzorce I, v nichž je hydroxyskupina, aminoskupina nebo sulfhydrylová skupina připojená k jiné skupině, která se po podání savčímu subjektu znovu odštěpí za vzniku volné hydroxyskupiny, volné aminoskupiny nebo volné sulfhydrylové skupiny. Jako neomezující příklady proléčiv se uvádějí acetáty, formiáty a benzoáty vytvořené na alkoholické nebo aminové funkční skupině sloučeniny obecného vzorce I apod.

Pod pojmem stabilní sloučenina nebo stabilní struktura se rozumí sloučenina, která je dostatečně robustní, aby zůstala zachována při izolaci na užitečný stupeň čistoty z reakční směsi a formulaci do účinného terapeutického činidla.

Syntézy

99 * ΦΦ ΦΦ 99

9 9 9 9 9 9 · Φ φφ φ

Φ φ ΦΦ φ ΦΦΦ··

ΦΦΦΦ· Φ ΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦ

ΦΦΦΦ ΦΦ Φ Φ

ΦΦ ΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦΦ 99 ΦΦ

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou připravit řadou různých způsobů, které jsou známé odborníkům v oboru organické syntézy. Sloučeniny podle vynálezu je možno syntetizovat dále popsanými způsoby a syntetickými postupy známými z oboru organické chemie. Také lze použít různých variací dále uvedených či popsaných postupů. Výhodné postupy zahrnují, nikoliv však s omezením, ty, které jsou popsány dále. Reakce se provádějí ve vhodném rozpouštědle vůči reakčním složkám a použitým materiálům a vhodné pro účinnou transformaci. Je třeba brát v úvahu, aby funkční skupiny přítomné v molekule byly konzistentní s navrhovanými transformacemi. To bude někdy vyžadovat modifikaci syntetických stupňů nebo vybrat zvláštní postup, aby se získala žádaná sloučenina podle vynálezu. Je třeba vzít v úvahu, že další úvahy v plánování jakékoliv syntetické cesty v tomto oboru spočívají v rozumném výběru chránících skupin pro reaktivní funkční skupiny přítomné ve sloučeninách podle vynálezu. Autoritativní výčet popisující řadu alternativ uvádí Greene a Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991). Všechny citace jsou zde uváděny jako odkaz.

Jedna obecná syntéza sloučenin obecného vzorce I, kde kruh M je N-vázán je uvedena ve schématu la. Q, B' a R^f jsou chráněné funkční skupiny, které mohou být převedeny na R, Ba R^laD-E může být Pl, postranní řetězec, který se vpravuje do pláště Sl fXa. Sloučeniny se také mohou získat přeměnou pořadí reakčních stupňů, jak je popsáno ve schématu la. Pro N-vázaný kruh M se vhodný heterocyklický anilin zpracuje za podmínek popsaných v The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Weisberger, A. a Taylor, E.C., vyd. John Wiley & Sons nebo jak je popsáno později v syntetické sekci za vzniku N-vázaného kruhu M. Další modifikace a odstranění chránících skupin poskytuje kruh M se substituenty R, Z-A-B a R^la.

44 99 00

9 9 4 4 4 4 4

9 9 4 4 4 • · · 000000

0 0 0 • 0» 0000 0· 00 »0 ·· • 0 0 0

4 44

4 4 4 4

4 4 4

44

Schéma la

Pro heterocyklus M vázaný dusíkem

Pí

ArNH₂

l

N

Z-A-B _R1a

Ve schématu lb je ukázán způsob přípravy sloučenin, kde kruh Mje vázán přes Čaje buď pěti- nebo šestičlenný. Anilin ze schématu la se diazotuje kyselinou dusitou a zpracuje se NaBr a získá se heterocyklický bromid. Zpracování s n-BuLi následuje zpracování DMF a získá se aldehyd, který se může přeměnit na kruh M jak je popsáno v The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Weissberger, A. a Taylor, E. C., vydal John Wiley & Sons nebo jak bude popsáno. K tvorbě kruhu M se mohou použít další prekurzorové funkční skupiny, jako jsou kyselina, kyanid a methylketon atd. Dalšími modifikacemi a odstraněním chránících skupin se může získat pěti-členný kruh M substituovaný s R, Z-A-B a R·*·³. Odpovídající šestičlenný kruh M vázaný přes C se může získat přeměnou shora uvedeného bromidu s N-butyllithiem a triisopropylborátem za získání heterocyklické kyseliny boronové. Suzukovou kpoulací s vhodným heterocyklickým bromidem následovanou modifikacemi a odstraněním chránících skupin se získá šestičlenný kruh M vázaný přes C s R, Z-A-B a R^la jako substituenty.

·· ·· • · · • · ·· • · · • · · ·· ·· fl ·· ·· ·· • · · · « · • · · · · • · fl·· ··· • · · ···· ·· ··

Schéma lb

Pro heterocyklus M vázaný uhlíkem

R	_R1a IrJ
(x I V 1	Z-A-B

Schéma 2a ukazuje syntézu 2-aminoisochinolinu Pl kde jsou skupiny R^la a Z-A-B připojeny k pyrazolovému atomu uhlíku v poloze 3, respective v poloze 5. Syntéza začíná se 7-aminoisochinolinem (J. Chem. Soc. 1951, 2581). Diazotací a redukcí chloridem cínatým se převede arylamin na hydrazin (J. Org. Chem. 1956, 21, 394), který kondenzuje s R^la a Z-H • · ···· ···· ···· • · ·· · · · · · · • ·· · · · · · ······ substituovanými ketooximy a poskytuje pyrazoly s vysokou regioselektivitou (J. Heterocycl. Chem. 1993, 30, 307). Kopulace vzniklých Z-H substituovaných pyrazolů s fragmenty A-B¹ se dokončí za použití standardních postupů pro Z jako karboxylová, aminová nebo sulfonová část. Pro Z jako karboxylát se kopulace dokončí použitím Weinrebova postupu (Tetr. Lett. 1977, 48, 4171) s primárními aminy typu H₂N-A-B'. 1-Aminace isochinolinu se dokončí přes tvorbu N-oxidu a následným zpracováním s tosylchloridem a ethanolaminem (US patent č. 4 673 676). Alternativně, aminační transformace se může dokončit zpracováním isochinolin N-oxidů s fosforylchloridem. Následné vytěsnění vzniklého 1-chlor substituentu se provede vhodnými reakčními činidly. Odstranění chránících skupin na fragmentu Z-A-B' poskytuje finální produkt.

Schéma 2a

Deprotekce i • ·

Schéma 2b znázorňuje přípravu 5-aminosubstituovaných

1,6-naftrydinových sloučenin. Sloučeniny tohoto typu se mohou připravit z 3-nitro-l,6-naftrydinu (Tetr. 1989, 45, 2693). Redukce odpovídajícího aminu umožní přeměnu na žádaný 5-členný heterocyklus obsahující dusík se substitucí R^f a Z-H. Zavedení 5-aminové části se může dokončit přes 5-chlor sloučeninu (Chem. Pharm. Bull. 1969, 17, 1045) jak bylo popsáno ve schématu 2a. Před zavedením fragmentu A-B' se provede vhodná ochrana aminového substituentu. Konverze konečného produktu se schématu 2a.

Schéma 2b dokončí analogicky jak je uvedeno ve

Z-l·

Ve schématu 2c je ukázána příprava isochinolinů, které obsahují 1,5-diaminový substituent ze 7-aminoisochinolinu vhodným chráněním aminu jako amid, přímou nitrací a odstraněním chránící skupiny aminu, přičemž se získá

5-nitro-7-aminoisochinolin. Žádaný 5-členný heterocyklus obsahující dusík s R^f a substitucí Z-H se může připravit jak je uvedeno ve schématu 2a. Přidání fragmentu A-B' a 1-aminoisochinolinové části se dokončí jak je popsáno dříve. Přeměna A-B', R^ a 4-nitro substituentu na A-B, R^la, a

4-aminoskupinu se dokončí způsoby uvedenými dříve.

• · · · ) · · · ·· · · · ·

Schéma 2c

Ve schématu 2d je ukázán způsob přípravy isochinolinů, které obsahují 1,4-diaminovou substituci. Ze 7-aminoisochinolinu se může připravit žádaný 5-členný dusík obsahující heterocykl s R^f a Z-H substitucí jak je uvedeno ve schématu 2a. Nitrace do isochinolinové 4 polohy se může dokončit za použití standardních podmínek a získá se 4-nitro část. Přidání fragmentu A-B' a 1-aminoisochinolinové části může být dokončeno jak je popsáno dříve. Přeměna A-B', R^fa 4-nitro substituentu na A-B, R^la, a 4-aminoskupinu se dokončí způsoby uvedenými dříve.

Schéma 2d

·· ·· • · ··

Schéma 3 znázorňuje přípravu meziproduktu pro 3-aminobenzisoxazol a 3-aminoindazol. Sloučeniny tohoto obecného typu se mohou připravit z fluorkyanobenzaldehydu připraveném z komerčně dostupného 2-fluor-5-methylbenzonitrilu nejprve bis-bromací v neprotickém rozpouštědle v přítomnosti AIBN nebo jiného vhodného volného radikálového iniciátoru při teplotě od teploty okolí do teploty zpětného toku vybraného rozpouštědla nebo pod UV světlem. Tato bis-bromová sloučenina se potom může převést na aldehyd za použití protického rozpouštědla při silných kyselých nebo bázických podmínkách při okolní teplotě nebo vyšší teplotě. Aldehydový nebo kyselý ekvivalent se může převést na různé kruhy vázané přes C způsoby, které budou popsány dále.

Schéma 3

Schéma 4 popisuje vznik přes C vázaných aminobenzisoxazolů. Aminobenzisoxazol PÍ se může získat nejdříve zpracováním oximu acetonu terč.butoxidem draselným v aprotickém polárním rozpouštědle, následované přidáním fluorkyanofenylheterocyklu H a potom zpracováním s protickým rozpouštědlem při silně kyselých podmínkách (J. Hetrecycl. Chem. 1989, 26, 1293) . Kopulací a odstraněním chránící skupiny jak je popsáno dříve se získají 3-aminobenzisoxazoly obecného vzorce I.

• · • · · · · »· • · · · · · · · • · ·· · · « · · · • · · · · · · · ··· ··· Β · · · ·· · · «· ·· ··· ···· 0· ··

Schéma 4

Schéma 5 popisuje tvorbu přes C vázaných 3-aminoindazolů obecného vzorce I. Chráněním aldehydu jako propylenového ketalu za použití standardních podmínek, následným zahříváním pod zpětným tokem s hydrazinem v ethanolu se získá ketal 3-aminoindazolu. Ochrana aminoskupiny s CBZC1 a odstranění chránící skupiny ketalu s HCI/MeOH dává aldehyd. Aldehyd nebo kyselý ekvivalent se mohou převést na různé heterocykly vázané přes C jak je popsáno dále. Kopulací a odstraněním chránící skupiny jak je popsáno dříve se získají 3-aminoindazoly obecného vzorce I.

Schéma 5

1. Deprotekce

2. Tvorba heterocyklu H

• ·

Schéma 6 znázorňuje přípravu aminobenzimidazolového aldehydu, který může být převeden na C-vázaný nebo N-vázaný heterocyklus podle způsobů popsaných dále v části zahrnující přípravy. Cyklizace 3,4-diaminobenzoátu poskytuje cbzchráněný 2-aminobenzimidazol a následnou redukcí s DIBAL a oxidací se získá žádaný aldehyd.

Schéma 6

NH₂

Schéma 7 znázorňuje přípravu N-vázaných aminobenzisoxazolů, aminoindazolů, diaminochinazolinů a aminochinazolinů obecného vzorce I. Sloučeniny tohoto typu se mohou připravit z anilinového derivátu připraveného z komerčně dostupného 2-fluor-5-nitrobenzonitrilu za použití chloridu cínatého nebo jiných vhodných redukčních činidel v protickém nebo aprotickém rozpouštědle s nebo bez misitelného ko-rozpouštědla při teplotě místnosti do teploty zpětného toku vybraného rozpouštědla.

N-vázané 3-aminobenzisoxazoly a 3-aminoindazoly se mohou získat jak je popsáno dříve. N-vázané aminochinazoliny ř · ·

I · · ·· • · • · · ···· ·· ·Φ • · · · • 9 9 9

9 99 9

9

9 9 9 a diaminochinazoliny PÍ se mohou získat kondenzací fluorkyanové sloučeniny s formamidinacetátem něho guanidinhydrochloridem (J. Heterocycl. Chem. 1988, 25, 1173).

Schéma 7

Schéma 8 znázorňuje přípravu l-amino-2-benzopyrazinových PÍ heterocyklických meziproduktů vedoucích ke sloučeninám obecného vzorce I. Sloučeniny tohoto obecného typu se mohou získat z aminostilbenu připraveného z komerčně dostupného 2-kyano-4-nitrotoluenu nejprve kondenzací nitrotoluenu s benzaldehydem nebo s jedním z jeho analogů v alkoholickém rozpouštědle v přítomnosti alkoxidové báze při teplotě v rozsahu od -10 °C do teploty zpětného toku vybraného rozpouštědla. Nitrostilben se může potom redukovat • · • Φ

• · φ

φ φ φ « · na aminostilben reakcí s chloridem cínatým nebo jiným vhodným redukčním činidlem v protickém rozpouštědle s nebo bez misitelného ko-rozpouštědla při okolní teplotě nebo vyšší teplotě. Anilin se potom může převést na N-vázaný nebo C-vázaný heterocyklus H podle způsobů popsaných dříve.

Schéma 8

Ph

Schéma 8 znázorňuje přeměnu N-vázaných a C-vázaných (neukázáno) heterocyklických stilbenů za vzniku 1-aminoftalazinů obecného vzorce I. Oxidačním štěpením stilbenové dvojné vazby podle metody Narasimhana a kol.

(Synth. Commun 1985, 15(9), 769) nebo Sheua a kol. (J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 879) nebo jejich ekvivalentů se získá aldehyd. Aldehyd se může zpracovat s čistým hydrazinem nebo v polárním nebo nepolárním rozpouštědle při okolní teplotě nebo až do teploty zpětného toku vybraného rozpouštědla za uzavření kruhu. Skupina Z-H se potom může kopulovat se skupinou HN-A-B podle způsobu popsaném ve schématu 2a.

N-vázané a C-vázané heterocyklické 2-kyanobenzaldehydy připravené ve schématu 8 se také mohou použít jako konvenční výchozí materiály pro přípravu N-vázaného

1,3-diaminoisochinolinového meziproduktu schématu 9 a

C-vázaného (neukázáno) 1,3-diaminoisochinolinového meziproduktu schématu 9 vhodnou adaptací chemického postupu ·· · ·· • «♦ · «· * · • * ·· · · • · · · · · » • » · · · ·

- 50 - ...........

popsaném dále. 2-Kyanobenzaldehyd se může redukovat na benzylový alkohol hydridovým redukčním činidlem, výhodně borohydridem sodným a potom se zpracuje sulfonylchloridem, methansulfonylchloridem, jak je navrženo ve schématu 9 nebo ekvivalentem, za použití trialkylaminové báze a suchého chloruhlovodíkového rozpouštědla za chlazení. Mesylátové a biskyanové meziprodukty se mohou převést na odpovídající 1-aminoisoindol Pl resp. l-amino-3,4-dihydroisochinolin Pl.

Schéma 9

PGHN

Schéma 10 znázorňuje další způsob přípravy N-vázaných a C-vázaných heterocyklických benzylových alkoholových meziproduktů. Tyto sloučeniny se mohou získat z 2-kyano-4-nitrotoluenu fotochemickou benzylovou bromací N-bromsukcinimidem v chloridu uhličitém za pomoci horského slunce a při zpětném toku v přítomnosti katalytického množství radikálového iniciátoru jako je AIBN nebo dibenzoylperoxid. Benzylový bromid se potom ihned vytěsní •0 »0 0 00 00 00

0·· 0 000 0 0 00 0 •0 *0 0 0000* • ·0 ·0 0 · 0 0000*0

0 0 0 00 * 0 octanem draselným v podmínkách přenosu fáze za použití 18-crown-6 jako činidla přenosu fáze spolu s vodou a nemísitelným organickým ko-rozpouštědlem s nebo bez zahřívání. Výsledný acetát se potom hydrolyzuje vodnou kyselinou nebo se transesterifikuje bezvodou kyselinou v alkoholovém rozpouštědle za získání benzylového alkoholu. V závislosti na dalších požadavcích chemie použité ve stupních vedoucích ke vzniku heterocyklů může být benzylový alkohol chráněn podle metodologie doporučené Greenem a Wutsem. Nitroskupina vzniklého produktu může být potom redukována na anilin podle způsobů popsaných shora pro schéma 8 a potom převedena na N-vázané a C-vázané heterocyklické benzylové alkoholy schématu 10. Mělo by být pozorováno, že tyto benzylové alkoholy mohou být snadno přeměněny na benzylové sulfonátové esterové meziprodukty schématu 9 nebo oxidovány na benzaldehyd schématu 8 způsoby známými odborníkovi.

Schéma 10

Sloučeniny předkládaného vynálezu, kde zbytek D-E je isochinazolin-l-on se mohou připravit jak je popsáno ve schématu 11. U sloučenin, které jsou N-vázány k heterocyklů M poskytuje reakce anhydridu 5-nitroisatinové kyseliny s formamidem při teplotě 150 °C 7-nitroisochinazolin-l-on, který může být redukován různými redukčními činidly na • · • φφφ·

ΦΦ φφ φ φ φ φ φφφ φ φ φ • φ · φ φφ ·Φ ♦ · · φ φ φ φ φ φφφ ··· • φ φφ φφ odpovídající 7-aminoisochinazolin-l-on. Diazotací, redukcí na hydrazin a tvorbou N-heterocyklu se získá isochinazolin-l-on N-vázaný na vhodný heterocykl. U sloučenin, které jsou C-vázány k heterocyklu M poskytuje reakce 5-bromantranilové kyseliny s formamidem při teplotě 150 °C 7-bromisochinazolin-1-on. Tento bromid může být převeden na aldehydovou nebo acetylovou skupinu, které potom mohou být převedeny na vhodný C-vázaný heterocyklus.

Schéma 11

HO₂C.

H₂N'

N-heterocykl

C-heterocykl ho₂c h₂n

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, kde zbytek D-E je isochinolin-l-on se mohou připravit jak je popsáno ve schématu 12. U sloučenin, které jsou N-vázány na heterocykl M, je oxidace 7-nitroisochinolinu na jeho odpovídající N-oxid následována postupným zpracováním anhydridem kyseliny octové a potom hydroxidem a získá se žádaný 7-nitroisochinolin-l-on. Tato přeměna se může provést rovněž s j inými reakčními činidly. Redukcí nitroskupiny a následným vytvořením N-heterocyklu se získá isochinolin-l-on N-vázaný k

9

9 • 9 •

9 9 9 •

• 9

9

999 9 příslušnému heterocyklu. U sloučenin, které jsou C-vázány k heterocyklu M se může analogický chemický postup použit k přípravě žádaného 7-bromisochinolin-l-onu, který se potom může převést na příslušnou aldehydovou nebo acetylovou skupinu pro následnou konverzi na C-vázaný heterocykl. Jedna z metod pro konverzi bromidu na acetylovou skupinu používá palladiem katalyzované kopulace s (ethoxyvinyl)tributylcínem následované kyselou hydrolýzou meziproduktového vinylového etherového zbytku.

Schéma 12

1) [oxid]

2! Ac20, zahř.i •N0₂

C-heterocykl

N-heterocykl

Sloučeniny, kde D-E je 3-aminobenzthiazol jsou doloženy přípravou pyrazolového jádra jak je uvedeno ve schématu 13. Použije se 4-fluor-3-kyanopyrazolový meziprodukt jak je uvedeno dříve. Vytěsnění fluorového substituentu přes nukleofilní aromatickou substituční metodologii s thio nukleofilem následované standardní Weinrebovou kopulační metodologií poskytne žádaný kopulovaný thiobenzylový ·· #· · ♦ · • · ·♦ • · · « * · · « ·♦ ·· ·« 99

9 9 9

999 999 •9 meziprodukt. Nitril se může převést na amidin při standardních podmínkách. Oxidace sulfidu na sulfoxid s MCPBA následovaná standardním uzavřením použitá Wrightem a kol. pro isothiazolony s anhydridem kyseliny trichloroctové poskytne žádané aminoisothiazolony.

Schéma 13

Ria R-ia /rl->CO₂Et

Nv_n> BnSNa, THF N^>

ABNH2

R-i^a

H In-CONHAB

SBn

Weinreb

SBn

1. NH₂OH

2. Pd/C

3. MCPBA

Bia ^llLCOAB N_x >

N

(CCI₃CO)₂O

Ria fliů-CONHAB N_x >

N

Sloučeniny, kde M-heterocykl je thiazol se mohou připravit podle postupů popsaných ve schématu 14. Vhodný Q-D-E bromid se může převést na beta-keto ester několika způsoby. Jedna z výhodných metod zahrnuje transmetalaci s alkyllithiovým činidlem následovanou ochlazením s DMF a získá se odpovídající aldehyd. Přidání ethyldiazoacetátu v přítomnosti chloridu cínatého poskytne přímo beta-keto ester. Pro tuto konverzi jsou vhodné další metody, jedna z nich zahrnuje Reformatskyho reakci aldehydu následovanou oxidací na beta-keto ester.

BB » Β Β Β » » ΒΒ ► Β Β Β « ► Β Β Β

Β Β Β Β

1) (EtOCH=CH)SnBu₃Pd(PPh₃)₂Cl₂

2) Η₃0 • Β • Β

Β

Β Β ♦ ΒΒ

Β Β ΒΒ ř * Β Β ► ΒΒΒ • Β Β ···

Β Β • Β Β Β

NaH, (R’O)₂CO THF, reflux.

nebo n₂ch₂co₂r· SnCl₂, CH₂C1₂

LDA, THF -780C (R'0)₂CO

Druhá metoda konverze bromidu na beta-keto ester zahrnuje palladiem katalyzovanou kopulaci s (ethoxyvinyl)tributylcínem následovanou kyselou hydrolýzou za získání odpovídajícího acetylového derivátu. Pro konverzi acetylového derivátu na beta-keto ester existuje řada způsobů, jedna z výhodných metod zahrnuje reakci acetylového derivátu s dialkylkarbonátem v přítomnosti báze jako je hydrid sodný nebo lithiumdiisopropylamid. Beta-keto ester se může převést na odpovídající thiazolové deriváty bromací s NBS a následnou cyklizaci s vhodnou thiomočovinou nebo thioamidem v rozpouštědle jako je ethanol nebo tetrahydrofuran. Způsob konverze v jedné nádobě zahrnuje zpracování beta-keto esteru s hydroxytosyloxyjodbenzenem v acetonitrilu, za vzniku meziproduktu alfa-tosyloxy-beta-keto φφ φφ • Φ φ φ φ • φφ φ φ φ φ φ φ φφ φ φφ φφ · φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφφ φφ φφ φ φ φ φ φφφ φ

φ φ φφφ φ

φφ esteru, následované adicí thiomočoviny nebo thioamidu s výsledkem cyklizace na odpovídající thiazol. Manipulací esterové skupiny těchto thiazolů se mohou získat sloučeniny obsahující vhodnou skupinu Z-A-B. Jestliže Z=CONH, použijí se standardní metody peptidové kopulace s vhodným aminem, jako je reakce esteru s aluminiovým činidlem odvozeným od aminu. Jestliže Z=CONH₂, vznik chloridu kyseliny standardními způsoby může být následován přidáním vhodného zinečnatého činidla. Skupina R^la na thiazolovém kruhu může být také zpracována za poskytnutí řady různých skupin, například jestliže se použije jako cyklizační složka thiomočovina, vznikne 2-aminothiazol. Tato aminoskupina může být snadno diazotována a vytěsněna vhodným halogenidem mědi za získáni 2-halothiazolů. Atom halogenu může být potom vytěsněn řadou uhlíkatých, dusíkatých, kyslíkatých nebo sírových nukleofilů za vzniku řady různých alkylových, arylových, heteroatomových a heterocyklických derivátů R^la.

Tetrazolové sloučeniny podle vynálezu, kde Z je -CONHse mohou připravit jak je doloženo ve schématu 15. Vhodně substituovaný amin (D-ENH₂) se acyluje ethyloxalylchloridem. Vzniklý amid se může převést na tetrazol buď podle způsobu popsaném Dunciem (<J. Org. Chem., 1991, 2395-2400) nebo Thomasem (Synthesis 1993, 767-768, 1993). Amid se může převést na iminoylchlorid a pak reaguje s NaN₃ za vzniku

5-karboethoxytetrazolu (J. Org. Chem. 1993, 58, 32-35 a Bioorg. & Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1015-1020).

5-Karboethoxytetrazol se potom kopuluje s vhodným aminem (BANH₂) podle metody popsané Weinrebem (Tetr. Lett. 1977, 48, 4171-4174). Nakonec se odstraní chránící skupina jak je popsáno shora a získá se žádaný produkt.

Tetrazolové sloučeniny podle vynálezu, kde Z je -C0se také mohou připravit přes iminoylchlorid (Chem. Ber. 1961, 94, 1116 a <7. Org. Chem. 1976, 41, 1073) za použití vhodně substituovaného acylchloridu jako výchozího materiálu. Ketonová skupina se může redukovat na sloučeninu, kde Z je alkyl.

Tetrazolové sloučeniny podle vynálezu, kde Z je -SO₂NH-, -S-, -S(O), S(O)2~ se mohou připravit jak je doloženo v příkladu 16. Vhodně substituovaný thioisokyanát reaguje s azidem sodným za vzniku 5-thiotetrazolu (J. Org. Chem. 1967, 32, 3580-3562) . Thiosloučenina se může alkylovat (J. Org. Chem. 1978, 43, 1197-1200) a potom oxidovat na sulfoxid a sulfon. Thiosloučenina se může také převést na sulfonylchlorid a reagovat s aminem za poskytnutí žádaného sulfonamidu. Tetrazolové sloučeniny podle vynálezu, kde Z je -O- se mohou připravit stejným způsobem jak je popsáno ve schématu 16 za použití vhodně substituovaného isokyanátu jako výchozího materiálu.

• ft • ft · « ftft • · · • · · • ft • ftft • ftft ft • · • · • · • ftft ftftft· • ft ftft • · « • ftft ftftft • · • ft ftft

Schéma 16

Tetrazolové sloučeniny podle vynálezu kde Z je -NH-, -NHCO-, -NHSO₂~ se mohou připravit z 5-aminotetrazolu, který se může připravit Smilesovým přesmykem jak je uvedeno ve schématu 17. Thiosloučenina připravená jak je uvedeno ve schématu 3 se alkyluje s 2-chloracetamidem. Vzniklá sloučenina se potom zahřívá při zpětném toku v ethanolickém hydroxidu sodném a získá se odpovídající 5-aminotetrazol (Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 3331-3334). Vzniklý

5-aminotetrazol se potom může alkylovat nebo acylovat za vzniku žádaného produktu.

Schéma 17

N-N Ν' X

N' i · ED

SH ^CI'^^XY^NH2

O

Ν'Ν NaOH/EtOH ^'N'^z^'NH₂

ED ° -- έθ • ·Φ φφ · · • · • · • φ φφφ φφφφ • φ φφ • * * φ φ φ φ φ •φφ φφφ φ φ φ φ φφ

N-vázaný imidazolový kruh Μ se může připravit syntetickou cestou uvedenou ve schématu 18. Alkylace D-E-NH₂s 2~bromethylacetátem následovaná reakcí s Goldovým činidlem v přítomnosti báze, jako je NaOMe nebo LDA, tvoří imidazolový kruh M.

Schéma 18

DcrOEt

Další imidazolové deriváty se mohou připravit obecnými postupy popsanými ve schématu 18a. Zde je P chráněná skupina pro aminoskupinu. E je substituovaná skupina nebo skupiny. G je aromatický kruh (6, 6,6 nebo 5,6). R-]_ a/nebo R₂ je H, substituovaná alkylová skupina nebo buď V nebo prekurzor (CH₂)_nV. V je nitro, amino, thio, hydroxy, sulfon, sulfonovy ester, sulfoxid, ester, kyselina nebo halogenid. n je 0 a 1.

U je aldehyd, ester, kyselina, amid, amino, thiol, hydroxy, kyselina sulfonová, sulfonový ester, sulfonylchlorid nebo methylenhalogenid. Z, A a B mají stejný význam jak je popsáno pro obecný vzorec I.

·· ·· • 9 9 · • · ·· • · · · • · · ·

99 • ·»

9 9 • · • 9

9

9 9 999

99

9 9 9

999 999

9

99

Schéma 18a

Obecný postup přípravy 2,4,5-trisubstituovaných nebo 4,5-disubstituovaných imidazolových derivátů je popsán ve schématu 18b. Výchozí ester b se může získat acylací Ν,Ο-dimethylhydroxyaminu s ethylmalonylchloridem. Po metalaci s lithiovým činidlem může sloučenina a reagovat s b za vzniku sloučeniny c. Sloučenina c se může také přímo připravit z kopulační reakce a se zinečnatým činidlem ethylmalonylchloridu. Sloučenina c může být brómována s NBS za vzniku sloučeniny d, která může reagovat s přebytkem NH^ a R^CK^H za vzniku sloučeniny e. Esterová skupina v e může být převedena na jiné funkční skupiny, které pak mohou dále reagovat za vzniku sloučeniny f.

• 4

• * • 4

4

Schéma 18b

f e

Obecný postup přípravy C-vázaného imidazolového kruhu je popsán ve schématu 19. Aldehyd D-E-CHO ze schématu 1 se může převést na kyanovou sloučeninu zpracováním s hydroxyaminem a potom dehydratací s POClg. Amidin se může získat z kyanové sloučeniny Pinnerovou reakcí a poté následuje cyklizace s alfa-halo esterem, ketonem nebo aldehydem za vzniku imidazolového kruhu M.

Schéma 19

D • Β

Β Β Β

Β ·

Β Β Β

Β · « • Β

BB •Β ΒΒ ΒΒ • Β ΒΒΒΒ

Β ΒΒΒΒ Β Β ΒΒΒ Β Β <

Β Β Β

ΒΒΒΒ ΒΒ ΒΒ

Pyrazolový kruh Μ obecného vzorce I, jako jsou ty, které jsou popsány ve schématu 1 se může připravit kondenzací vhodně substituovaného hydrazinu s různými diketoestery. Kondenzace tohoto typu typicky vedou ke směsi pyrazolových regioizomerů, které mohou být účinně rozděleny chromatografií na silikagelu (schéma 20). Hydrolýzou esterů následovanou kopulací s vhodným aminem se může získat žádaný amidový meziprodukt. Různé substituenty na pyrazolovém kruhu se mohou zpracovat za získání řady benzo, heterocyklických a bicyklických sloučenin.

Schéma 20 ₃1a

ΥΎ

O o

CO₂Et

NHNHo l ^Λ

DE

Sloupcová chromatografie potom LiOH, THF voda

1. Kopulace ' , BANK,

2. HCI/MeOH 2. (NH₄)₂CO₃,

MeOH

ED

31a

ED

COOH

Pokud se shora uvedená metodologie aplikuje na diketo deriváty, získá se směs pyrazolových regioizomerů. Ty mohou být dále zpracovány za získání sloučenin obecného vzorce I jak je uvedeno ve schématu 21.

·· ** * ·· ·· ·· ···· ·· * · · · 9 9 • · «· · · 9 · « « • · · · · · · 9 999 999

9 9 9 · « 9 9

99 999 9999 99 99

Schéma 21

1a

Y¥

O o

NHNH₂

DE

N. .z—Ria N ^KI

ED

R¹ⁱ

iv

I

ED or ^HVV^1a

OMeO

Sloupcová chromatografie Oxidace, esterifikace

BAHNOC

1a

EtO₂

_R1a . n’ 'N^'Ri a/nebo ^N'(\tCONHAB Schéma20 'n R^1aa/nebo CO₂Et | I --— l !

ED ED ED ED

Jestliže se pro kondenzační reakce s hydraziny použijí ketoimidáty, získají se odpovídající pyrazolové aminoesterové regioadukty (schéma 22). Konverze těchto meziproduktů na finální sloučeniny obecného vzorce I se potom může dokončit chráněním aminové skupiny vhodnou chránící skupinou obvykle známou ve stavu techniky nebo derivatizaci (například sulfonamid) a následnou obecnou syntetickou strategií k přípravě sloučenin podle vynálezu.

Schéma 22

H₂N rAco₂Et ^Et°²

Ěq Me₂SO₂CI,

a. .

EtO₂C\.

O

Pyridin

MeC^SHN, u Λ U Ú

NHSO₂Me ^N-N^CO₂Et

ED ÉD nebo

’N NH₂ED

Schéma 20

MeO₂SHN 'N NHSO₂Me ÉD nebo ⁷ W 'N^CONHAB ÉD

BAHNOC.

ΦΦ φφ • φ φ • ·· • · φ φ • · « • Φ φφ • φφ φφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φ φ

ΦΦΦ ΦΒΦΦ ΦΦ φ»

Pyrazolový esterový meziprodukt se může dále zpracovat na ketony kuprátovou metodologií popsanou Knochelem a kol. (schéma 23). Alternativně, ester se může redukovat buď na alkohol nebo aldehyd způsoby známými ve stavu techniky a dále buď reduktivní aminací s vhodným aminem na alkylamin nebo přeměnou alkoholu na odcházející skupinu, která zase může být vytěsněna řadou nukleofilů za získání meziproduktů, které mohou být dále zpracovány za poskytnutí sloučenin podle vynálezu.

Schéma 23

DE /Tj^COOEt [H] hydr potom chlorid kyseliny potom

Br_x o

Y—AB

Zn, CuCN, THF

DE

AB _N^r ^{CH0 neb0} ch₂oh

DE /Εϋ_0Η₂ΝΗΑΒ nebo CH₂SAB nebo CH₂SO₂AB

DE

Thiosloučeniny, jako jsou ty, jež jsou popsány ve schématu 24 se mohou snadno připravit konverzí 5-hydroxypyrazolu na thiol zpracováním s Lawessonovým činidlem v refluxujícím toluenu.

« · ·· fl flfl · · fl flfl · • fl flfl » · · · » flfl · • flfl flflfl

Schéma 24

Lawesonovo q|_j činidlo ,1a

ED θ

ED nebo

ED O _R1a _R1a

A

Alkylhalogenid g^z/''AB

Éd *

ED

Oxidace ₃1a ₃1a

í.KKb

II

ED θ

Arnebo £□ o

Sloučeniny podle vynálezu, kde pyrazolový kruh M je nahrazen 1,2,3-triazolem se mohou připravit jak je popsáno ve schématu 25.

Schéma 25

ED

Zahřívání

R = CH₃, CH(0Me)₂ pia

N

Éd

ethylacetát

Zahřívání ^N'N CO₂Et ÉD

1. kopulace, BANH₂ ¹

2. HCI/MeOH ' ' 3. (NH₄)₂CO₃, MeOH ' -ί % ^CONHAB ED

COOH

N

ED

CONHAB

N...>

N

ÉD

N' R ED

Rl = CH₃KMnO4

Ri = CH(OMe)₂, hydr potom

Ag₂O

Ν'Ι^ΟΟΟΗ

ÉD

1. kopulace, BANH₂

2. HCI / MeOH 3- (NH₄)₂CO_3l MeOH

CONHAB

ÉD • · · · • · • · • · • · · · · • · ··· ··· • · · ···· ·· ··

Sloučeniny podle vynálezu, kde kruh M je 1,2,4-triazol se mohou snadno získat metodologií Huisgena a kol. (Liebigs Ann. Chem. 1962, 653, 105) cykoadicí nitriliminiových sloučenin (odvozených od zpracování triethylaminu a chlorhydrazonu) a vhodného nitrilového dipolarofilu jak je uvedeno ve schématu 26.

Schéma 26 la

1a

H2CN

Et₃N, Benzen.

fjJH

ED \-N

ÍXh

I

ED

Tato metodologie poskytuje řadu 1,2,4 triazolů s různě substituovanými částmi v polohách 1, 3 a 5 . Alternativně se 1,2,4-triazoly mohou připravit metodologií podle Zecchi a kol. (Synthesis 1986, 9, 772) aza Wittigovou kondenzací (schéma 27).

Schéma 27 (Ph)₃F^_N

x.

EtO₂

DE·

NX~~CO₂Me

-NH

R₂'

O

Λ,

Cl

,. N ⁿ'n^r₂ i

ED

R₂ = alkyl nebo aryl

Alternativně se 1,2,4 triazoly mohou také připravit metodologií Sauera a kol. (Tetr. Lett. 1986, 325) fotolýzou cyklického uhličitanu s vhodným nitrilem (schéma 28).

Schéma 28

1b

R^1b

I

ED hv, EtOAc

R^1aCN __

V^N

N, X_D1a N R¹

ED

R^1a= Ester, Alkyl, Aryl R^1b = Fenyl nebo ester

U sloučenin podle vynálezu se mohou estery převést na amidové meziprodukty Weinrebovou metodologií (Tetr. Lett. 1977, 48, 4171), tj. kondenzací vhodného aminového hlinitého komplexu s esterem (schéma 29).

Schéma 29

1a

Ή

V

I

ED

NH₂+ i

AB

MejjAl, CH₂CI₂

R^1£

R^1a

CO₂Et

N

Ή ^CONHAB i

ED

Isoxazolinový kruh M obecného vzorce I, kde 4 a 5 poloha jsou substituovány se může připravit následující 1,3-dipolární cykloadiční metodologií popsanou ve schématu 30. Vhodný benzhydroximinoylchlorid nebo heterocyklický oximinoylchlorid nebo oxim se podrobí 1,3-dipolární cykloadici s vhodným 1,2-disubstituovaným olefinem jako dipolarofilem a získá se směs regioizomerů. Separace regioizomerů sloupcovou chromatografií následovaná řadou reakcí jak je popsáno dříve vede k vybraným sloučeninám. Opticky aktivní isoxazoliny se mohou také získat enzymatickým rozdělením regioizomerních esterů nebo použitím vhodného chirálního pomocného prostředku na dipolarofil jak je popsáno Olsonem a kol. (ď. Org. Chem. 1988, 53, 2468) .

444 4 4 9

DE • · · · • · · 1 • · ·· • « · I • · · « • · 4 4

Schéma 30

DE U II +

U = H, Cl

1. Hydrolýza

2. zdvojení Nhfi-VZD

_}1a

DE

nL

H

N-AB '0 o

3-karboxamid

V případě sloučenin obecného vzorce I, kde Z je amid, cykloadiční postup popsaný ve schématu 30 využívá vhodně substituovaný krotonátový ester. Krotonátové estery se mohou získat z komerčních zdrojů nebo mohou být získány z ethyl-4-bromkrotonátu nukleofilním vytěsněním uvedeným ve schématu 31.

Schéma 31

Br

CO₂R

MeOH, CaCO₃nebo tetrazol, triazol imidazol, NaH/THF

CO₂R

1a^x

Trisubstituované olefiny jako dipolarofily se mohou získat z ethylpropiolátu kuprátovou chemií (schéma 32) podle metody popsané Deslongchampsem a kol. (Synlett 1994, 660).

Schéma 32

Rla. R

-CO₂Eí R₁Me₂Cu.RX

-- CO₂Et • · · · ·

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu s 1,3,4-triazolovým kruhem M se mohou snadno získat metodologií Moderhacka a kol. (ď. Prakt. Chem. 1996, 338, 169) jak je uvedeno ve schématu 33.

Schéma 33

H₂N-NH >“CH(OEt)₂

O

N-N // v ^_N^CH(OEt)₂

ED

DENCS potom NaOH

HN-N ^S^_N^CH(OEt)₂

I

ED

ABBr, NaH

N-N

Hydr

NBS potom alkohóí ¹ ba. u; κ ^b N

I

ED

CH(OEt)₂

Hydr. oxidace dekarboxylace jako ve schématu 1

N-N // V \^CO₂Et ED _

Via Weinreb

N-N H U. \V >AB

ED

O

N-N ^ΒΑ·'8-Λ 5 ^b N ED

X = nic nebo H nebo alkyl nebo heteroatom

Tato reakce zahrnuje kondenzaci karbazidu s vhodně substituovaným komerčně dostupným thioisokyanátem na cyklický derivát thiomočoviny jak je popsáno dříve. Alkylace nebo nukleofilní vytěsňovací reakce na thionovém meziproduktu vedou potom k thioalkylovému nebo arylovému meziproduktu, který může být hydrolyzován, oxidován a dekarboxylován na

5-H-2-thiotriazolový meziprodukt, který může být účinně převeden na sloučeniny podle předkládaného vynálezu.

• · • · · · · • · · · · · • · · ·· · · · · • · · · ······· ·· ··

··

Alternativně, thionomočovinový meziprodukt může být oxidován přímo na 2-H-triazol, který může být potom převeden na ester a potom podroben řadě reakcí uvedených shora k získání sloučenin podle vynálezu. Estery mohou být také převedeny na amin Hoffmannovým přesmykem a tato metodologie poskytuje řadu analogů podobných těm, které jsou uvedeny dříve. Cyklický thionomočovinový meziprodukt může být také oxidován na sulfonylchlorid metodami popsanými dříve. Tím se zase získají sulfonamidy uvedené ve schématu 34.

Schéma 34

HN-N _ .

j \\ Cl₂, AcOH

S^j/^CHfOEth -I

EQ

O.

O=S i

Cl

N-N // W i

EQ

CH(OEt)₂

I

I Schéma 23 N-N

CO₂Et

N i

EQ

BA'

N-N °·' J'

NH -_D

N-N u \\

EQ

N-N li V

NHCOAB nebo NHSO₂AB

I

ED

N-N Η V \_n/^-nhch₂ab i

ED

Schéma 35 popisuje obecnou syntézu pyrazolů, které mají thio a oxidované deriváty síry. Vhodně substituovaný amin se alkyluje ethylbromacetátem a hydrolyzuje se na glycinový derivát. Příprava N-nitroso sloučenin se snadno dosáhne dusitanem sodným (J. Chem. Soc., 1935, 899). Cyklizaci na syndon za použití anhydridu kyseliny octové (J. Chem. Soc. 1935, 899) následuje zavedení sulfidové jednotky za použití sulfoxidu jako rozpouštědla a acetylchloridu jako « 4

·· «· «·· ···· ·· »«

- 71 aktivačního činidla (Tetr. 1974, 30, 409). Fotolytickým štěpením sydnonu v přítomnosti acetylenické sloučeniny se získá 1,3,5 trisubstituovaný pyrazol jako hlavní regioisomer (Chem. Ber. 1979, 112, 1206). Ten může být převeden jak je popsáno dříve, na finální sloučeniny obsahující sulfidovou, sulfoxidovou nebo sulfonovou funkční skupinu.

Schéma 35

D-E-NH₂

1) BrCH₂CO₂Me, Et₃N

2) LiOH.THF D-E

3) NaNOs, H₂O

NO

Á .CO₂H

1) Ac₂O

2) Q₂SO, AcCI [).£

N-y°·

N⁺-\

SMe hu, HC=CV ,ch₃

-CH₃

Ox_s.CH₃

D-E'^N‘ 'V

D-E ^neb0 P 'N-S-a-b d-e-^N ο^οη₃ nebo |'O ^Z-^A-^B V-Z

D-E Z-A-B

Kde = NO₂, SO₂NR₂ nebo CO₂Me

Schéma 36 ukazuje možnou syntézu isoxazolů. Substituované benzaldehydy reagují s hydroxylaminem a potom se chlorují za získání hydroxyiminoylchloridu podle postupu (J. Org. Chem. 1980, 45, 3916). Příprava nitriloxidu in šitu s triethylaminem a cykloadice se substituovaným alkinem poskytuje směs regioizomerních isoxazolů jak je uvedeno Kawakamim (Chem. Lett. 1987, 1, 85). Příprava disubstituovaného alkinu se dosáhne nukleofilním napadením alkinylového aniontu na elektrofilu, jak je uvedl Jungheim a kol. (J. Org. Chem. 1987, 57, 4007).

Alternativně se může připravit hydroxyiminoylchlorid části R^la a jeho reakcí s vhodně substituovaným alkinem se získá další skupina regioizomerních isoxazolů, které mohou být odděleny chromatograficky.

• ·· · · ·· 9 9 • · · 9 • 9 99 • · · 9 • 9 · · • 9 ·· • 9 · 9 • · 9 9 • 99 999 • · • · φ ·

Schéma 36

D, ΌΗΟ E

1a' .CHO

1) NH₂OH

2) NCS, kat. HCI

1) nh₂oh

2) NCS. kat. HCI

Kde V = NO₂, SO₂NR₂ nebo CO₂Me, syntetický prekurzor k -Z-A-B

Alternativní postup, kterým se získá pouze jeden regioizomer je popsán ve schématu 37. Methylovaná forma V může být deprotonována a silylována. Chlorací s chloridem uhličitým a fluorací s difluordibrommethanem za katalýzy triethylboranu se získá geminální dihalosloučenina, jak uvedl Sugimoto (Chem. Lett. 1991, 1319). Kuprátem vyvolaná konjugátová adičně-eliminační reakce poskytuje žádaný alken, jak popsal Harding (J. Org. Chem. 1978, 43, 3874).

Alternativně lze acylovat s acidchloridem za vzniku ketonu, jak popsal Andrews (Tetr. Lett. 1991, 7731) a následným působením diazomethanem se získá enolether. Každá z těchto sloučenin může reagovat s hydroximinoylchloridem v přítomnosti triethylaminu za vzniku regioizomerního isoxazolu, jak uvedl Stevens (Tetr. Lett. 1984, 4587) .

Schéma 37 'V

1) LDA

2) TBDMSCI x^x (R^1a)₂CuLi ,R

1a

3) CCI₄ nebo CF₂Br₂BEt3

X = Cl ^nebo F V .R^1a

1) LDA MeCk ,R^1a

2) RiCOCI

3) CH₂N₂

N „A .OH

Cl

Et₃N

1a

Kde Y = OMe, Cl nebo F

V = NO₂. SO₂ nebo CO₂Me, syntetický prekurzor k -Z-A-B

'V

V • · » « • · • φ φφ > « » φ » » · φ • · φ · φ φ • · φφ * φ

Jestliže jádro subštituentu R^la je skupina CH-R¹' příprava je uvedena ve schématu 38. Po zpracování s LDA reaguje výchozí keton s PhSSO₂Ph za vzniku fenylthiolované sloučeniny, která reaguje s hydrazinem v kyselině octové za vzniku pyrazolového derivátu. Pyrazolový ester reaguje s aminem nebo anilinem (předběžně zpracovaný s AlMe₃) za vzniku amidu. Oxidace sulfidu s mCPBA dává odpovídající sulfon. Deprotonace sulfonové báze, následovaná zachycením s elektrofilem (E-X) a zpracování s Sml₂ poskytuje po odstranění chránící skupiny žádanou sloučeninu.

Schéma 38

DE

MeO.

LDA

PhSSO₂Ph

O OEt |s)H₂ ,NH

PhS.

MeO.

HNR'R

AIMe₃

O OEt

PhS.

N=(

DE'

O N-AB'

1· Sml₂ ^PhSf°_R1·

Base

R¹-X

2. Deprotekce DE^^Nvj O N-AB O^N-AB'

DE

PhS.·

O N-AB'

Schéma 39 ukazuje další metody přípravy pro R^la=CH2R·*· nebo COR¹' . Chránění hydroxylové skupiny hydroxyacetonu s benzylhalogenidem a zpracování bází a CO(CO2Et)₂ dává trikarbonylovou sloučeninu. Zahřívání pod zpětným tokem s NH₂OMe.HCl v pyridinu a ethanolu v přítomnosti molekulárních sít 3A se získá oxim. Cyklizaci oximu s D-E-NHNH₂ se získá pyrazol, který může být převeden • · · « 0 ·

000 ♦»·· • · > · b · • 0 0 na odpovídající amid reakcí s aminem nebo anilinem (předtím aktivován s AlMe^). Debenzylace katalytickou hydrogenací poskytuje alkohol. Alkohol se převede na tosylát pomocí TsCl, potom následuje vytěsnění s nukleofilem za poskytnutí žádané sloučeniny. Alkohol se také může oxidovat na odpovídající aldehyd nebo kyselinu nebo může být dále převeden na ester nebo amid.

Schéma 39

PhCH₂CI K₂CO₃ \ ^NaOMe aceton. „_/ (CO₂Et)₂_

NH2OMe»HCI Pyr-EtOH O. M.S.3Á -~ O

OEt

MeO'

OEt

DE-NHNH₂

HOAc

Schéma 40 ukazuje syntézu pyrazolového kruhu s chloridovou skupinou. Chlorace výchozího pyrazolového materiálu získaného předem ve schématu 2a s NCS tvoří

9 9 • · 9 ·

9 99

9 9 9 9 • 9 9 9 · 9 9

- 75 • 9 ► · chlorpyrazol. Chlorpyrazol může reagovat s anilinem v přítomnosti AlMe^ a následnou aminací jak je popsáno ve schématu 2a se získá žádaný produkt.

Schéma 40

Schéma 4 popisuje syntézu sloučenin, kde M je benzenový kruh a V je nitro, chráněná sulfonamidová nebo esterová skupina a prekurzor skupiny Z vzorce I. Skupina V se zavede na vhodně substituovaný fenol bud' nitrací, jak ukázal Poirier a kol. {Tetrahedron 1989, 45(5), 1415), sulfonylací, jak ukázal Kuznetsov {Akad. Nauk SSSR Ser. Kchim. 1990, 8,

1888) nebo karboxylací, kterou popsal Sartori a kol.

{Synthesis 1988, 10, 763). Bromace s trifenylfosfinem a bromem {J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 964) poskytuje žádaný bromid. Suzukova kopulace s vhodnou boronovou kyselinou poskytuje žádaný substituovaný pyridin.

Schéma 41

1) V

2) Ph₃P, Br₂

D-E-B(OH)₂ (Ph₃P)₄Pd

Na₂CO₃

Schémata 42 až 45 popisují syntézu sloučenin, kde M je pyridin. Každé schéma představuje různé substituenty pro

I 9 * ♦ · ·

9 949 9

9

9 « · 9 pyridinový kruh. Ve schématu 42 je vhodně chráněný aldehyd podroben bázicky katalyzované kondenzaci s aktivovaným esterem a po odstraněni chránící skupiny se získá žádaný aldehyd. Zahříváním s chloridem amonným pod zpětným tokem, jak ukázal Dornow a Ische (Chem. Ber. 1956, 89, 876) poskytuje pyridinol, který se brómuje s POBr (Tjeenk a kol. Rrec. Trav. Chim. 1948, 67, 380) za získání žádaného 2-brompyridinu. Suzukovou kopulací s vhodnou boronovou kyselinou se získá žádaný substituovaný pyridin.

Schéma 42

1) NaOEt EtO₂C^^V

2) H₃O

OHC-< Rlb

EtO1) NH₄C1

2) POBr₃

lb

D-E-B(OH)₂

-- N (PhjP)^Pd tyty

Na₂CO₃ ^d-E V

Zpracování vhodně substituovaného 5-ethoxyoxazolu s alkenem, jak uvedl Kondrat'eva a kol. (Dokl. Akad. Nauk SSSR 1965, 164, 816) poskytuje pyridin se substituentem V v poloze para. Bromace ve 3-poloze, jak uvádí van der Does a Hertog (Sec. Trav. Khim. Pays-Bas 1965, 84, 951), následovaná kopulací s boronovou kyselinou katalyzovanou palladiem poskytuje žádaný substituovaný pyridin.

ΒΒ ΒΒ

Β Β Β ·

Β Β ··

Β Β « Β • Β Β Β

19 » Β » Β « Β «

Schéma 43 _Rlfa

Schéma 44 popisuje syntézu třetí substituce na pyridinovém kruhu. Vhodná thiokarbonylová sloučenina, která se připraví podle způsobů popsaných ve schématu 42 se zpracuje chloridem amonným za vzniku pyridinolu, který se následně brómuje. Palladiem katalyzovaná kopulace poskytuje žádaný substituovaný pyridin.

Schéma 44

1)

2)

NH₄C1

Br₂,

Ph₃P

(Ph₃P)₄Pd

N39CO3

D-E-B(OH)₂

Schéma 45 bere vhodně substituovanou dikarbonylovou sloučeninu a postupem ilustrovaným ve schématech 42 a 44 reaguje s chloridem amonným. Bromací se získá 3-brompyridin, který palladiem katalyzovanou kopulací poskytuje žádaný substituovaný pyridin.

·· · • ft *· ·· ftftft·

Schéma 45

V

R¹^

CHO

1) NH₄C1

o

R^lb 2) Br₂,

H₂SO₄ Br

• ft ftft ft · • ftft · · · ftft·· · • ftftft· · • •ftft ft • ft ftft ftftft _Rlb D-E-B{OH)₂ (Ph₃P)₄Pd

Na₂CO₃ D-_e><

ft « • ftft v

Schéma 46 až 48 popisují syntézu sloučenin, kde M je pyridazin. Každé schéma představuje různě substituovanou část na pyridinovém kruhu. Ve schématu 46 reaguje aktivovaný ester s vhodně substituovaným a-ketoaldehydem a hydrazinem jak popsal Schmidt a Durey (Helv. Chim. Acta 1954, 37, 134 a 1467). Konverzí pyridazinonu na bromid za použití POBr^ a palladiem katalyzovanou kopulací se získá žádaný substituovaný pyridazin.

o:

=<

,1b

1) nh₂nh₂NaOEt

CHO 2} PO3r₃ ,*⁵“?>R^lb D-E-B(OH)₂\=\ (Ph₃P)₄Pd

N—λ Rlb

Schéma 46

EtO₂C-—\

V

Br V Na₂CO₃ —£ v

Ve schématu 47 reaguje glyoxal při bázických podmínkách s aktivovaným ketonem a následnou bromací/dehydrobromací se získá žádaný ketoaldehyd. Alternativně, chráněný keton může reagovat s aktivovaným aldehydem, podrobí se bromaci/dehydrobromaci, odstraní se chránící skupina a oxidací se získá regioizomerní ketoaldehyd. Cyklizace jak uvádí Sprio a Madonia (Ann. Chim. 1958, 48, 1316) s hydrazinem a následná palladiem katalyzovaná kopulace poskytuje žádaný substituovaný pyridazin.

φφ φφ * · « φ » φ φ φ ··φ φφφ φ φ φ φ φ φ • φφφ φ

Schéma 47

OHq

CHO

OTBS $=° ‘ 1b'

ΦΦ φ · • · φ « • φ φφ • · φ « • φ φ « φφ φφ

Q ο y__R1b 1) NaOEt _QHC y__Rlb

2) Br₂ /—( Br V

Nh’₂NH₂

1) NaOEt CHO 2) Br_? or

HO

3) TBAF

4) PDC

N-N $=^^R,bBr V

D-E-B(OH)₂ (Ph₃P)₄Pd

Na2CC>3

D-m

N-N

R^rw

Analogicky schématu 47 reaguje ve schématu 48 aldehyd s aktivovaným ketonem. Bromací, dehydrobromací a odstraněním chránící skupiny se získá žádaný diketon. Alternativně, regioizomerní keton může stejnou reakční sekvencí poskytovat izomerní ketoaldehyd. Reakce s hydrazinem následovaná palladiem katalyzovanou kopulací poskytuje žádaný substituovaný pyridazin.

Schéma 48

R

CHO

R¹

nh₂nh₂

9 ···· _A · ·· · • 9 9 9 99

9 99

9 9 9 9 • 9 9 9 • 9 9 9 99 9

9

999 9 9

99

Schémata 49 a 50 popisují přípravu sloučenin, kde M je pyrimidin. Každé schéma představuje různě substituovaný pyrimidinový kruh. Ve schématu 49 poskytuje kondenzace s vhodně substituovaným chloridem kyseliny a aktivovaným esterem, následovaná konjugátovou redukcí hydridem cínu (Moriya a kol. J. Org. Chem. 1986, 51, 4708) žádanou

1,4-dikarbonylovou sloučeninu. Cyklizace s formamidinem nebo substituovaným amidinem, následovaná bromací dává žádaný regioizomerní pyrimidin. Palladiem katalyzovaná kopulace poskytuje žádaný substituovaný pyrimidin.

Schéma 49

C1OC—R^lb

1) NaOEt q

EtO₂C<^ V /~^R “ EtO₂C—\ ²) POBr₃ lb

1) formamidin

2) nBu3SnH AIBK

CHO 1) —

^-νη₂ _Rlb \

HN

Br V

EtO?

V 2) POBr₃

D-E-B(OH)₂ f Í^Rlb (Ph₃P)₄Pd Na₂CO₃ ΕZa použití podobných postupů, schéma 50 ukazuje jak může být amidin kondenzován s 1,3-dikarbonylovou sloučeninou a následně brómován v 5-poloze (<7. Het. Chem. 1973, 10, 153) za získání specifického regioizomerního brompyrimidinu. Palladiem katalyzovaná kopulace poskytuje žádaný substituovaný pyrimidin.

99

9 9 9

999 999

9

99

Schéma 50 ,0 ,ο ·· «· • 9 ·

99 • · 9 9

9 9

99

9 9 9

9 • 9 • 9 999 9·99

Rlb,

V

1) formamidin

2) Br₂

D-E-B(OH)₂ (Ph₃P)₄Pd

Na₂CO₃

N //

Za použití stejného ketoaldehydu jako u schématu 50, cyklizace s vhodně substituovaným 1,2-diaminem (Chimia 1967, 21, 510), následovaná aromatizací (Helv. Chim. Acta 1967, 50, 1734) poskytuje regioizomerní směs pyrazinů, jak je ukázáno ve schématu 51. Bromací hydrobromidové soli (U.S. patent č. 2 403 710) se získá meziprodukt pro palladiem katalyzovanou kopulaci, ke které dochází jak je uvedeno shora.

Schéma 51 ohc ,o

M v

Rlb

1)H₂N nh₂

2) Cu0«Cr₂O₃

3) HBr/Br₂

D-E-B(OH)₂ (Ph₃P)₄Pd

Na₂CO₃

Schéma 52 a 53 popisují syntézu sloučenin, kde M je 1,2,3-triazin. Ve schématu 52 se vinylbromid kopuluje za přítomnosti palladia na molekulu obsahující substituent R^1]3. Allylická bromace je následována azidovým vytěsněním za poskytnutí prekurzoru cyklizace. Trifenylfosfinem zprostředkovaná cyklizace (J. Org. Chem. 1990, 55, 4724) dává 1-aminopyrazol, který se následně brómuje N-bromsukcinimidem. Přesmyk zprostředkovaný tetraoctanem olova, jak popisuje Neunhoeffer a kol. (Ann. 1985, 1732) poskytuje žádaný regioizomerní 1,2,3-triazin. Palladiem katalyzovaná kopulace poskytuje substituovaný triazin.

* ·

44 • · 4 4

9 4 4

499 949

4

44 • ·« · • · ·· • · · · • · · · ·· ··

4

4494

Schéma 52

1) R^lbCH₂Br

Br Pd(O)

M ‘

V 2) NBS 3) NaN₃

Ve schématu 53 je alken allylicky hromován a bromid je vytěsněn za získání regioizomeru azidu ve schématu 52. Následuje stejná řada reakcí jak je uvedeno shora a cyklizace poskytuje 1-aminopyrazol. Bromace následovaná přesmykem zprostředkovaným tetraoctanem olova poskytuje 1,2,3-triazin. Palladiem katalyzovaná kopulace poskytuje další požadovaný triazin.

Schéma 53 lb

1) NBS

2) NaN₃

N₃ lb

R^lb

1) NBS

2) Pb(OAc)₄

N-N D-E-B(OH}₂ N-Ν lb // -- _Rlb-Á N \=< (Ph₃P)₄Pd >=<

_Br ^{Z X}v Na₂CO₃ D-E V

Schémata 54 a 55 popisují syntézu sloučenin, kde M je

1,2,4-triazin. Ve schématu 54 se nitril konvertuje za přidání hydrazinu a získá se amidrazon, který se kondenzuje s a-ketoesterem za získání triazinonu, jak uvádí Paudler a Lee (J. Org. Chem. 1971, 36, 3921). Bromace, jak uvádí Rykowski a van der Plas (J. Org. Chem. 1987, 52, 71), následovaná palladiem katalyzovanou kopulací poskytuje žádaný • 0 00 • ·0 0 • · 00

0 0 0 ♦ 0 0 0

0· 00 ♦ 0 • ·

100 0000

1,2,4-triazin.

Schéma 54

R^lbCN

NHoNH ,1b

1)

EtO·

H₂N NH₂ 2) POBr₃ _Rlb y

Br

D-E-B(OH)₂ <Ph₃P)₄Pd

Na₂CO₃

Rlb

Ve schématu 55 se získá opačný regioizomer a reakční schéma uvedené shora je modifikováno substitucí chráněného a-ketoesteru. To umožňuje že nejnukleofilnější dusík atakuje esterovou funkční skupinu za získání opačné regiochemie. Odstranění chránící skupiny a tepelná cyklizace poskytují triazinon, který se brómuje, jak je uvedeno shora. Palladiem katalyzovaná kopulace poskytuje další žádaný 1,2,4-triazin.

Schéma 55

R^lbCN nh₂nh₂

D-E-B(OH)₂ (Ph₃P)₄Pd

Ν32^-θ3

4) POBr₃

Schéma 56 poskytuje syntézu sloučenin, kde M je

1,2,3,4-tetrazin. Lithiace vinylbromidu, transmetalace s cínem, palladiem katalyzovaná karbonylace a tvoření hydrazonu poskytuje dien pro následnou Diels-Alderovu reakci, jak uvádí Carboni a Lindsey (J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 4342) . Reakcí s • fl • · «· flfl fl flfl · • flfl · flflfl flflfl • · • fl ·· azodikarboxylátem, následovanou katalytickou hydrogenací na debenzylát a dekarboxylát se získá po bromaci žádaný

1,2,3,4-tetrazin. Palladiem katalyzovaná kopulace poskytuje žádanou substituci.

• flfl · • · ·· • flfl · fl • flfl ·

fl

Schéma 56

Br

1) nBuLi

2) (nBu)₃SnCl

BnN_s

1)

COiBn

Bn0₂O-N

3) Pd(0), CO

4) BnNHNH₂

N-N

D-E-B(OH)₂

2) H₂, Pd

3) NBS (Ph₃P)₄Pd Na₂CO₃ D

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, kde B je karbocyklický nebo heterocyklický zbytek, jak je definováno v obecném vzorci I se kopulují na A, jak je uvedeno obecně a specifickými příklady schématu 57, přičemž jeden nebo oba A a B mohou být substituovány 0 až 2 R⁴. W je definován jako vhodný chráněný dusík, jako je N0₂ nebo NHBOC; chráněná síra, jako je S-terc.Bu nebo SMOM; nebo methylester. Výměna bromu reakcí halogen-kov ve sloučenině brom-B s n-butyllithiem, ochlazení triisopropylborátem a kyselá hydrolýza bude dávat požadovanou kyselinu boronovou, B'-B(OH)₂· Před Suzukiho kopulační reakcí může být podjednotka W-A-Br vázána ke kruhu M. Odstranění chránící skupiny poskytne kompletní podj ednotku.

·· ·· 00 • · 0 0 0 0 • »000 0 0 000 '00 • 0 0

Schéma 57

B—Br

1) η-BuLi

2) (iPrO),B

3) HCi

B-B(OH)₂

W | ¹

A -¹-~ W-A-B

Br ^Pd(0)

Schéma 58 popisuje typický příklad, jak může být připravena podjednotka A-B pro připojení ke kruhu M.

4-Bromanilin bůže být chráněn jako Boc-derivát a kopuluje se s 2-(terč.butylamino)sulfonylfenylboronovou kyselinou při Suzukiho podmínkách. 2-(terč.Butylamino)sulfonylfenylboronová kyselina se může připravit způsobem, který popsal Rivero (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 189). Odstranění chránící skupiny s TFA může poskytnout aminobifenylovou sloučeninu. Aminobifenyl se může potom kopulovat na jádro kruhových struktur, jak je popsáno dále.

Schéma 58

NH-

R⁴

Br

U N-substituovaných heterocyklů, schéma 59 ukazuje jak může být tvořena standardními postupy uvedenými v literatuře kyselina boronová (Ishiyama, T.; Murata M.; a Miyaura, N. J. Org. Chem. 1995, 60, 7508-7510). Mědí podporovaná kopulace C-N vazby kyseliny boronové a heterocyklů se může provést jak je popsáno (Lam, P. Y. S.; a kol. Tet. Lett. 1998, 39, 2941-2944). Jako zdroj boru je výhodné požít boroxin nebo nebráněný borát. Získaná kyselina může být kondenzována s

4' 6*

4 4

4 • 4 ·

444 4444 »4 *4

4 4 4

444 444

4 «6

4* 44 • 4 4 ·

4 44 • 4 · 4 4 • 4 4 · ·· 44

H-A-B' a po odstranění ochranné skupiny se získá žádaný produkt.

Schéma 59

Syntetická cesta přípravy aminobenzisoxazolových derivátů s imidazolovým jádrem je popsána ve schématu 60. Palladiem(0)-katalyzovaná křížová kopulační reakce alkoxydiboronu (pinakol diborát) s haloarenem (viz, Ishiyama a kol., J. Org. Chem. 1995, 60, 7508-7510) bude poskytovat arylborátový meziprodukt, který může být hydrolyzován s 4M HCI (10 ekv.) v minimálním množství THF při teplotě místnosti a získá se arylboronová kyselina. 4-Imidazolkarboxylová kyselina se může převést reakcí s SF₄ (3 ekv.) a HF (7,5 ekv.) v třepané trubičce při 40 °C na

4-trifluormethylimidazol. Mědí(II)-katalyzovaná kopulační reakce arylboronové kyseliny s 4-trifluormethylimidazolem v

BB ·«

• Β · Β • Β Β ·

ΒΒΒ ΒΒΒ • Β

BB přítomnosti pyridinu (5 ekv.) a 4A molekulárních sít v THF poskytuje l-aryl-4-trifluormethylimidazol. Lithiace imidazolu s n-BuLi, následovaná ochlazením s methylchlorformiátem dá l-aryl-4-trifluormethyl-1H-imidazol-5-methylkarboxylát. Nukleofilní nahrazení fluorbenzenu s předem smíchaným terč.butoxidem draselným a acetonoximem následované zpracováním s 20% HCI v ethanolu může poskytnout

1-aminobenz isoxazol-4 -trifluormethyl-1H-imidazol-5-karboxylát Ester se pak může přeměnit na amid Weinrebovou kopulační reakcí. Alternativně, po zmýdelnění esteru ve vodném NaOH v THF může být vzniklá kyselina převedena na odpovídající acylchlorid zpracováním s SOC1₂ nebo oxalylchloridem, následovaném reakcí s anilinem obsahujícím o-substituent za vzniku amidu. Fluorbenzen může být podobně převeden na aminobenzisoxazolový derivát zpracováním s předem smíchaným terč.butoxidem draselným a acetonoximem a následnou reakcí s 20% HCI v ethanolu. Ester může být zmýdelněn vodným NaOH v THF a získá se kyselina, která se potom kopuluje s anilinem za získání amidu kopulačním přesmykem (například PyBrop) při bázických podmínkách.

Schéma 60 ·* ·· • · · · • · ·· • · · · · • · · · ·· ·· ·· ·· ·· • · · · · « · · · · • · ··· ··· » · · ► ·· ·· 0·

Ν

ρΟΟΗ SF4/HF přebytek

100 °C, třepání ve zkumavce

R^1a

HN^'

R^1a = CF₃

Cu(OAc)₂, pyridin molekulární síta 4A THF _Rla _R1a

COOMe nBuLi

CICOOMe -78 °C to RT

1) KOtBu + HONCHMe₂

2) 20% HCI/EtOH

R^1a

1) aq. NaOH/THF

2) SOCI₂

3) ArNH₂, Et₃N

HN—A

1) NaOH

2) ArNH₂, PyBrop DMAP, DMF

1) KOtBu + HONCHMe₂

2) 20% HCI/EtOH ° HN—A^

B °^HN—A^Z o-Fluorbenzonitrilové deriváty s imidazolovým jádrem mohou být převedeny na 1-aminochinazolin-lH-imidazolové • · » · · · ·· · ··· deriváty zpracováním s ethanolem (schéma 61) .

formamidinovou solí pyridinu a

Schéma 61

Schéma 62 ilustruje přípravu meziproduktů s bicyklickým jádrem vedoucí ke sloučeninám s indazolovým a indolovým jádrem. Sloučeniny obecného typu se mohou připravit způsobem popsaným v Chem. Ber. (1926) 35-359. Pyrazol N-oxid se může redukovat jakýmkoliv způsobem včetně trifenylfosfinem v refluxujícím toluenu a dále pokračuje hydrolýza nitrilového substituentu na karboxylovou kyselinu bázickým peroxidem vodíku za získání indazolového meziproduktu, který se může kopulovat obvyklým způsobem za získání indazolového produktu. Indolový produkt se může získat Fischerovou indolovou syntézou (Org. Syn, Col. Vol. III 725) z vhodně substituovaného fenylhydrazinu a acetofenonu. Dalším zpracováním za použití standardních syntetických metod zahrnující zavedení 3-formylové skupiny zpracováním s POC1₃ v DMF, případnou ochranu indolové skupiny NH skupinou Sem (TMSCH₂CH₂OCH₂C1, NaH, DMF) a oxidací aldehydu na karboxylovou kyselinu se získá produkt, který je připraven pro transformaci na indolový produkt.

• » • · • · ·ί • · · · · • 9 9 9 9

9 999 999 » · • · · · 9 9

Schéma 62

Aceton

Jestliže B je definováno jako X-Y, aplikuje se následující popis. Skupiny A a B jsou dostupné buď z komerčních zdrojů známých z literatury nebo se snadno syntetizují adaptací standardních postupů známý odborníkům v organické syntéze. Požadované reaktivní funkční skupiny připojené k analogům A a B jsou rovněž dostupné z komerčních zdrojů známých v literatuře nebo jsou snadno syntetizovány adaptací standardních postupů známých odborníkům v organické syntéze. V tabulkách, které následují se uvádí požadovaná chemie, aby došlo ke kopulaci A k B.

Tabulka A: Příprava amidových, esterových, močovinových, sulfonamidových a sulfamidových vazeb mezi A a B.

Př. V» c.	jestliže A obsahuje:	pak reaktivní substituent Y je:	získá se následující produkt A-X-Y:
1	A-NHR² jako substituent	C1C(O)-Y	A-NR²-C(0)-y

• «

2	sekundární NH C1C(O)-Y jako část kruhu nebo řetězce		A-C(O)-Y
3	A-OH jako substituent	C1C(O)-Y		A-O-C(O)-Y
4	A-NHR² jako substituent	C1C(O)-CR²R^2a	-Y	A-NR²-C(O)-CR²R^2a-Y
5	sekundární NH jako část kruhu nebo řetězce	C1C(O) -CR²R^2a- t	-Y	A-C(O)-CR²R^2a-Y
6	A-OH jako substituent	C1C(O) -CR²R^2a-	-Y	A-O-C(O)-CR²R^2a-Y
7	A-NHR³ jako substituent	C1C(O)NR²-Y		A-NR²-C(O)-nr²-y
8	sekundární NH jako část kruhu nebo řetězce	C1C(O)-NR²-Y		A-C(0)-NR²-Y
9	A-OH jako substituent	C1C(O)NR²-Y		A-O-C(O)-NR²-Y
10	A-NHR² jako substituent	C1SO₂-Y		a-nr²-so₂-y
11	sekundární NH jako část kruhu nebo řetězce	Ciso₂-Y		a-so₂-y

• ·

12	A-NHR² jako substituent	C1SO₂-CR²R^2a-Y	A-NR²-S0₂-CR²R^2a-Y
13	sekundární NH ClSO₂CR²R^2a-Y jako část kruhu nebo řetězce	A-SO₂-CR²R^2a-Y
14	A-NHR² jako substituent	ciso₂-nr²-y	a-nr²-so₂-nr²-y
15	sekundární NH	ciso₂nr²-y	a-so₂-nr²-y

jako část kruhu

nebo řetězce
16	A-C(O)C1	HO-Y jako substituent	A-C(O)-0-Y
17	A-C(O)C1	NHR²-Y jako substituent	A-C(O)-NR²-Y
18	A-C(O)C1	sekundární NH jako část kruhu nebo řetězce	A-C(O) -Y
19	A-CR²R^2aC(O)Cl	HO-Y jako substituent	A-CR²R^2aC(O)-0-Y
20	A-CR²R^2aC(0)Cl	NHR²-Y jako substituent	A-CR²R^2aC(O)-NR²-Y
21	A-CR²R^2aC(0)Cl	sekundární NH	A-CR²R^2aC(O)-Y

jako část kruhu nebo řetězce • ·

I <

> 1 • · • · ·

22	a-so₂ci	NHR²-Y jako substituent	a-so₂-nr²-y
23	a-so₂ci	sekundární NH jako část kruhu nebo řetězce	a-so₂-y
24	A-CR²R^2aSO₂Cl	NHR²-Y jako substituent	A-CR²R^2aSO₂-NR²-Y
25	A-CR²R^2aSO₂Cl	sekundární NH	A-CR²R^2aSO₂-Y

jako část kruhu nebo řetězce

Chemie tabulky A se může provést v aprotických rozpouštědlech, jako jsou chlorované uhlovodíky, pyridin, benzen nebo toluen, při teplotách v rozsahu od -20 °c do teploty zpětného toku rozpouštědla, a s nebo bez trialkylaminové báze.

Tabulka B: Příprava ketonových vazeb mezi A a B.

Př. v* c.	jestliže A obsahuje:	pak reaktivní substituent Y je:	získá se následující produkt A-X-Y:
1	A-C(O)C1	BrMg-Y	A-C(O) -Y
2	ACR²R^2aC(0)Cl	BrMg-Y	A-CR²R^2aC(0)-Y
3	A-C(O)C1	BrMgCR²R^2a-Y	A-C(O)CR²R^2a-Y
4	A-CR²R^2aC(0)Cl	BrMgCR²R^2a-Y	A-CR²R^2aC(0)CR²R^2a-Y

»· ·94 • · »·

Kopulační chemie tabulky B se může provést řadou metod. Grignardovo činidlo vyžadované pro Y se připraví z halogenového analogu Y v suchém etheru, dimethoxyethanu nebo tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C až teploty zpětného toku rozpouštědla. Grignardovo činidlo může reagovat přímo při kontrolovaných podmínkách, tj. nízké teplotě (-20 °C nebo nižší) a s velkým přebytkem chloridu kyseliny nebo s katalytickým nebo stechiometrickým komplexem bromid médi.dimethylsulfid v dimethylsulfidu jako rozpouštědle nebo s jeho variantami. Další vhodné způsoby zahrnují přeměnu Grignardova činidla na kadmiové činidlo a kopulaci podle postupu, který popsali Carson a Prout (Organ. Syn. Col. vol. 3 (1955) 601) nebo kopulací zprostředkovanou Fe(acac)₃ podle Fiandanese a kol. (Tetr. Lett. 1984, 4805) nebo kopulaci zprostředkovanou katalýzou na bázi dvojmocného manganu (Cahiez a Laboue, Tetr. Lett. 1992, 33(31), 4437).

Tabulka C: Příprava etherových a thioetherových vazeb mezi A a B

Př. č.	jestliže A obsahuj e:	pak reaktivní substituent Y je:	získá se následující produkt A-X-Y:
1	A-OH	Br-Y	A-O-Y
2	ACR²R^2a-OH	Br-Y	A-CR²R^2aO-Y
3	A-OH	BrCR²R^2a-Y	A-OCR²R^2a-Y
4	A-SH	Br-Y	A-S-H
5	A-CR²R^2a-SH	Br-Y	A-CR²R^2aS-Y

• · • · ·· · ·· ·· • φ e · · · · · «··· e · «· · · · · · · • ·· · · φ · · ···»·· φ · · · · φ » · ·· ο·· ···· «· »·

- 95 6 A-SH

Br-CR²R^2a-Y

A-SCR²R^2a-Y

Etherové a thioetherové vazby tabulky C se mohou připravit reakcí dvou složek v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je aceton, dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid v přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný, hydrid sodný nebo terc.butoxid draselný při teplotě v rozsahu od okolní teploty do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla.

Tabulka D: Příprava -S0- a -S0₂- vazeb z thioetherů tabulky .

Př. v c.	j estliže výchozí materiál je:	a je oxidován Aluminou (vlhká)/ Oxon (Greenhalgh, Synlett, (1992) 235) produkt j e:	a je oxidován s m-chlorperbenzoovou kyselinou (Satoh a kol., Chem. Lett. (1992) 381), produkt j e:
1	A-S-Y	A-S(0)-Y	a-so₂-y
2	A-CR²R^2aS-Y	A-CR²R^2aS(0)-Y	A-CR²R^2aSO₂-Y
3	A-SCR²R^2a-Y	A-S(0)CR²R^2a-Y	A-SO₂CR²R^2a-Y

Thioethery tabulky C slouží jako konvenční výchozí materiál pro přípravu sulfoxidových a sulfonových analogů tabulky D. Kombinace vlhké aluminy a oxonu poskytuje spolehlivé reakční složky pro oxidaci thioetherů na sulfoxid, zatímco m-chlorperbenzoová kyselina poskytne sulfon.

• » ·· « · 4 « t · I ♦ 4 4 4

Vynález je blíže objasněn následujícími příklady, které mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

1-(1'-Aminoisochinol-7'-yl)-3-methyl-5-[(2'-aminosu1fony1- [1,1¹]-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol, mesylátová sůl

7-Aminoisochinolin (6,26 g, 43,4 mmol) (J. Chem. Soc. 1951, 2851) se přidá při teplotě 0 °C ke 40 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Dusitan sodný (3,0 g, 43,4 mmol) se rozpustí v 15 ml vody, ochladí se na 0 °C a po kapkách se přidá k isochinolinovému roztoku. Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě 0 °C. Dihydrát chloridu cínatého (29,3 g, 130,2 mmol, 3 ekv.) se rozpustí v 25 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, roztok se ochladí na 0 °C a po kapkách se přidá k isochinolinovému roztoku. Reakční směs se vloží přes noc do mrazáku. Další den se sraženina izoluje filtrací, promyje se 100 ml ledem chlazené solanky a potom 100 ml směsi petrolether/ethylether 2:1. Hnědá pevná látka se suší přes noc v dynamickém vakuu. Podvojná cínová sůl isochinolinu (9,0 g, 26 mmol) se suspenduje ve 100 ml ledové kyseliny octové a po kapkách se přidá oxim ethyl

2,4-dioxopentanoátu (4,0 g, 21,3 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku přes noc. Další den se kyselina octová odpaří a ke zbytku se přidá 100 ml vody, ochladí se na 0 °C a neutralizuje se pevným hydrogenuhličitaném sodným. Roztok se extrahuje ethylacetátem (6x50 ml), suší se nad síranem sodným a po odpaření se získá sloučenina uvedená v názvu jako nahnědlá pevná látka (5,15 g, 86% výtěžek), která má >85 % žádaného pyrazolového regioizomeru. Materiál se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu eluováním 5% methanolem v chloroformu: ·*·Η NMR » · • φ· • I · • » · φφφ · *

φ · φ

- 97 (CDC1₃) δ 1,24 (t, 3Η, J=7,l Hz, OCH₂CH₃), 2,40 (s, 3H, pyrazol CH₃), 4,24 (q, 2H, J=7,l Hz, OCH₂CH₃), 6,89 (s, IH, pyrazol Η), 7,70 (d, IH, J=5,9 Hz, H4), 7,75 (dd, IH, J=8,8 Hz, J=2,2 Hz, H6), 7,89 (d, IH, J=8,8 Hz, H5), 8,05 (d, IH, J=2,0 Hz, H7), 8,58 (s, IH, J=5,9 Hz, H3), 9,29 (s, IH, Hl), MS (ES+): 282,1 (M+H)⁺ (100%), C₃qH₂₉N₅O₃S 539,65.

K roztoku 2-terč.butylaminosulfonyl-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu (2,19 g, 7,19 mmol) v 100 ml bezvodého dichlormethanu se přidá pod atmosférou dusíku po kapkách trimethylaluminium (10,9 ml, 21,6 mmol, 2M v hexanu). Roztok se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Po kapkách se přidá karboxylát ethyl 1-(isochinolyn-7'-yl)-3-methyl-5-pyrazolu (2,02 g, 7,19 mmol) v 70 ml bezvodého dichlormethanu a reakční směs se ohřeje na teplotu 40 °C a míchá se po dobu 15 hodin. Reakční směs se ochladí 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové na teplotu 0 °C, zředí se 50 ml vody a alkalizuje se pevným uhličitanem sodným. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (3x30 ml), suší se nad síranem sodným a odpařením se získá amid (3,50 g, 90% výtěžek) jako hnědá pevná látka dostatečné čistoty pro další stupeň. Materiál může být čištěn mžikovou chromatografií na silikagelu s 5% methanolem v chloroformu. MS (ES+): 540,22 (M+H)⁺ (100%). Amid se rozpustí v 60 ml acetonu a přidá se meta-chlorperbenzoová kyselina (70%) (1,86 g, 7,55 mmol) a reakční směs se nechá míchat přes noc při teplotě okolí.

Příští den se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se převede do 100 ml ethylacetátu a 100 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného. Fáze se oddělí a organická fáze se suší nad síranem sodným a po odpaření se získá N-oxid jako světle červená pevná látka v kvantitativním výtěžku a v dostatečné čistotě pro další stupeň. MS (ES+): 556,20 (M+H)⁺(15%); 578,21 (M+Na)⁺ (100%).

N-oxid se rozpustí ve 110 ml bezvodého pyridinu a ve třech stejných dávkách se přidá tosylchlorid (1,64 g, 8,63 • 4 4* • 4 4 « • 4 44 · 4 ·

4 4 *

4 4 4

4 4 44 4»

4 · 4 4 44 · • 4 · 4 · 4

4 · ·4· 444

4 4 4

44«4444 «4 ·4 mmol) a reakční směs se míchá při okolní teplotě přes noc. Pyridin se odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 45 ml ethanolaminu a reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 2 dnů. Reakční směs se vlije do rozdrceného ledu a pevná látka se izoluje filtrací a sušením ve vakuu se získají 2,33 g (65% výtěžek) směsi 1-aminoisochinolinu (hlavní) a

4-aminoisochinolinu (vedlejší) produktů jako žlutohnědá pevná látka. MS (ES + ) 555,22 (M+H)⁺ (100%), HRMS (FAB+) pro ^C30^H30^N6°3^S vypočteno (M+H)⁺ 555,217836; nalezeno 555,21858.

K 20 ml kyseliny trifluoroctové se přidá 1-aminoisochinolinová sloučenina a reakční směs se zahřívá při zpětném toku přes noc. Příští den se odstraní rozpouštědlo za sníženého tlaku a zbytek se alkalizuje vodným uhličitanem sodným ochlazeným na 0 °C, extrahuje se ethylacetátem (3x40 ml), suší se nad síranem sodným a odpaří se. Žlutohnědá pevná látka se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu eluováním 15% MeOH/CHClg a získá se 1,60 g (76% výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu jako světle žlutohnědá pevná látka. MS (ES+) 499,14 (M+H)⁺ (100%), HRMS (FAB+) pro C^H^NgOgS vypočteno (M+H) ⁺ 499,155236; nalezeno 499,153551.

Produkt se potom zpracuje jedním ekvivalentem methansulfonové kyseliny v THF. Odpařením rozpouštědla se získá sloučenina příkladu 1, MS (ES+) 499,0 (M+H)⁺ (100%), teplota tání 195 °C.

Příklad 2

1-(1'-Aminoisochinol-7'-yl)-3-methyl-5-[(2'-methylsulfony1-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol, mesylát

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky k příkladu 1. MS (ES+) 498,0 (M+H)⁺ (100%), teplota tání 175 °C

Β· 9 9

Ι · *

I · ·

Β Β « ΒΒΒ • · 9 1

Β 1 1 ·

I · »·

I · Β · *

Β · · · ·« · Β

- 99 Příklad 3

1-(4'-Aminoisochinol-7'-yl)-3-methyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky k příkladu 1. MS (ES+) 499,0 (M+H) ⁺ (100%), teplota tání 204 °C

Příklad 4

1-(Isochinol-7¹-yl)-3-methyl-5-[(2'-aminosulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky k příkladu 1. MS (ES+) 484,1 (M+H)⁺ (100%).

Příklad 5

3-(1'-Aminoisochinol-7'-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]-5-methylisoxazolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky k příkladu 1. MS (ES+) 502,3 (M+H)⁺ (100%).

Příklad 6

3-(Isochinol-5'-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]-5-methylisoxazolin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky k příkladu 1. MS (ES+) 487,3 (M+H)⁺ (100%).

Příklad 7

3-(Isochinol-7'-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]-5-methylisoxazolin i;

• * * ♦ • 444 ι» • »44 · 4 * 4 • 4 4 4 • 4 44 · »4 4

4 · 4··

- 100 Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky k příkladu 1. MS (ES + ) 487,3 (M+H)⁺ (100%).

Příklad 8

3-(2'-Aminobenzimidazol-5'-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]-5-methylisoxazolin

K roztoku methyl 3,4-diaminobenzoátu (7,50 g) v methanolu (225 ml) se přidá Ν,Ν'-dikarbobenzyloxy methylisothiomočovina (16,20 g). Reakční směs se zahřívá pod zpětným tokem 4 hodiny. Zdroj tepla se odstaví a směs se nechá ochladit. Míchání pokračuje při teplotě místnosti přes noc. Sraženina se odfiltruje a promyje se etherem (40 ml) a sušením na vzduchu se získá 2-benzyloxykarbonylamino-5methoxykarbonylbenzimidazol (9,80 g) jako purpurová pevná látka. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 326 (M+H,

100) .

Suspenze benzimidazolu (1,58 g) v methylenchloridu (40 ml) se ochladí na -78 °C. Injekční stříkačkou se přidá DIBAL (1,0 M v CH2CI2, 21,87 ml). Reakční směs se míchá při -78 °C po dobu 1,5 hodiny a potom se pomalu ohřeje na teplotu místnosti. Reakční směs se ochladí methanolem (2 ml), HCl (5%, 2 ml). Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (60 ml) a vodu (60 ml), promyje se vodou (2x40 ml), solankou (40 ml); suší se nad síranem sodným a získá se

2-benzyloxykarbonylamino-5-hydroxymethylbenzimidazol (1,2 g) . ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 298 (M+H, 100).

K roztoku pyridinu (3,83 g) v methylenchloridu (30 ml) se přidá CrO₃ (2,42 g). Směs se míchá při teplotě místnosti 45 minut a následuje přidání roztoku 2-benzyloxykarbonylamino-5-hydroxymethylbenzimidazolu (1,2 g) v methylenchloridu (20 ml) a DMF (10 ml). Reakční směs se míchá při teplotě

Φ 9

Φ Φ · » Φ

ΦΦ • ΦΦ 9 *

ΦΦ

- 101 místnosti 2,5 hodiny. Dvě třetiny rozpouštědla se odstraní a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a hydrogenuhličitan sodný (nasycený), promyje se KHSO₄ (5% v H₂0), vodou a solankou; suší se nad síranem sodným a získá se aldehyd (0,95 g). ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 296 (M+H, 100).

K roztoku aldehydu (0,50 g) v ethanolu se přidá roztok hydroxylaminhydrochloridu (0,15 g) ve vodě (5 ml) a roztok octanu sodného (0,28 g) ve vodě (5 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Příští den se odstraní ethanol a bílá sraženina se filtruje, promyje se vodou, suší se na vzduchu a získá se oxim (0,50 g). ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 311 (M+H, 100).

K roztoku 2-benzyloxykarbonylamino-5-oximbenzimidazolu (0,31 g) v THF (50 ml) se přidá methylakrylová kyselina (0,11 g) a k této směsi se přidá po kapkách a za míchání při 0 °C bělící činidlo (5,25%, 2,4 ml). Po přidání bělidla pokračuje míchání přes noc. Většina rozpouštědla se odstraní a směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se oddělí a promyje se vodou a solankou a suší se nad síranem sodným. Vzniklá pevná látka se rekrystaluje za použití methylenchloridu/hexanu (1:1) a zísá se isoxazolin (0,25 g) jako čistá sloučenina. ESI hmotové spektrum z (rel.

intenzita) 395 (M+H, 100).

K roztoku isoxazolinu (100 mg) v DMF (5 ml) se přidá triethylamin (39 mg), 2'-terč.butylaminosulfonyl-[1,1' ] -bifenyl-4-yl)amin (115 mg) a BOP (168 mg). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Příští den se směs rozdělí mezi ethylacetát (25 ml) a vodu (25 ml), promyje se HCI (5%, 4 x 10 ml), hydrogenuhličitanem sodným (5%, 2 x 10 ml) , vodou (2 x 10 ml) a solankou (10 ml) , suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje a získá se

3-(2-benzyloxykarbonylamino-5-yl)-5-[2'-terč.butylaminosulfonyl[1,1']-bifenyl-4-yl)aminokarbonyl]-5-methylisoxazo• 9 ·· 99

9 9 9 9 9

9 9 9 9 · 999 999

9 9

9999 99 99

102

Μ ·· • ♦ 9 9 • » ·· · 9 · « · 9 9

99 lin (120 mg). ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 681 (M+H, 100).

3-(2-Benzyloxykarbonylamino-5-yl)-5- [ (2 '-terč.butylaminosulfonyl-[1,1‘]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-5-methylisoxazolin (100 mg) se rozpustí v TFA (4 ml). Vzniklý roztok se zahřívá pod zpětným tokem 3 hodiny, ochladí se na teplotu místnosti, oddestiluje se TFA, rozdělí se mezi ethylacetát a hydrogenuhličitan sodný (5%), promyje se vodou, suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje. Preparativní TLC poskytne sloučeninu uvedenou v názvu (35 mg). ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 491 (M+H, 100), teplota tání 162 °C.

Příklad 9

3-(2'-Aminoindazol-5¹-yl)-5-[ (2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-5-methylisoxazolin

K roztoku 2-fluor-5-methylbenzonitrilu (13,50 g) v CC1₄ (500 ml) se přidá NBS (35,60 g) a benzoylperoxid (2,40 g). Reakční směs se zahřívá pod zpětným tokem 16 hodin.

Zdroj tepla se odstraní a směs se nechá ochladit. Směs se filtruje přes silikagel, filtruje se a koncentruje a získá se směs 5:1 (25 g) 2-fluor-5-bis-brommethylbenzonitrilu a 2 -fluor-5-brommethylbenzonitrilu.

Směs (25 g) se rozpustí v kyselině mravenčí (85% ve vodě, 200 ml). Vzniklý roztok se zahřívá pod zpětným tokem

4,5 hodiny. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se většina kyseliny mravenčí odstraní, přidá se hydrogenuhličitan sodný a směs se rozdělí mezi ethylacetát a hydrogenuhličitan sodný (nasycený), promyje se vodou a solankou, suší se nad síranem sodným, filtruje a koncentruje a mžikovou chromatografií (10% EtOAc v hexanu) se získá

3-kyano-4-fluorbenzaldehyd (12 g) jako bílé krystaly. ¹H NMR flflfl* fl · · * · flfl fl flfl flfl fl · · « fl · • flfl flfl · · fl flflflflflfl ♦ flflfl flfl ♦ ♦ • fl flfl flflfl ·♦·· flfl flfl

- 103 (CDC1₃) δ 10,0 (s, 1H), 8,15-8,24 (m, 2H), 7,42 (t, 1H) ppm; CI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 150 (M+H, 100).

K roztoku 3-kyano-4-fluorbenzaldehydu (1,49 g) v benzenu se přidá 1,3-propandiol (0,91 g) a toluensulfonová kyselina (0,20 g). Směs se zahřívá pod zpětným tokem 3 hodiny za zachycování vody. Po ochlazení se směs rozdělí mezi ethylacetát a vodu, promyje se hydrogenuhličitanem sodným (15% ve vodě), vodou, solankou a vodou a suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje a získá se ketal (1,80 g); ¹H NMR (CDC1₃) δ 7,69-7,80 (m, 2H) , 7,20 (t, 1H) , 5,48 (s,

1H) , 4,24-4,30 (m, 2H) , 3,95-4,04 (m, 2H), 2,12-2,28 (m, 1H) , 1,45-1,52 (m, 1H) ppm; hmotové spektrum z (rel. intenzita)

207 (M+H, 100) .

K roztoku ketalu (0,6 g) v n-butanolu (10 ml) se přidá monohydrát hydrazinu (1,45 g). Reakční směs se zahřívá pod zpětným tokem 3 hodiny, ochladí se na teplotu místnosti, ochladí se pufrovým roztokem pH 5, rozdělí se mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se oddělí a promyje se NH₄C1 (nasycený), 3 x H₂O, suši se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje a získá se ketal (0,45 g). CI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 220 (M+H, 100).

K roztoku ketalu (0,42 g) v methylenchloridu se přidá TEA (1,6 ml) a di-terc.butyldikarbonát (2,4 g). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu, promyje se pufrovým roztokem pH 5, vodou a solankou, suší se nad síranem sodným a koncentrací se získá 1-terč.butoxykarbonyl-3 -terč.butoxyaminoindazol- 5 -aldehyddioxan (0,55 g). CI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 420 (M+H, 100).

K roztoku indazolu (0,55 g) v acetonu (10 ml) se přidá toluensulfonová kyselina (100 mg). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Aceton se odstraní a zbytek se • 0

0 0 0 • 0 0«

0 0 0 0

0 0 0 >0

00 00

000 0 0 00 0 • t 0 0 0 0

0 0 000 000

0 0 0 000 0000 00 00

- 104 rozdělí mezi ethylacetát a vodu, promyje se 2 x H₂O, solankou a suší se nad síranem sodným. Mžikovou chromatografií se získá 1-terc.butoxykarbonyl-3-terč.butoxykarbonylamino-5-hydrogenkarbonylindazol (0,3 g). CI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 362 (M+H, 100).

K roztoku indazolu (0,30 g) v ethanolu (6 ml) se přidá roztok hydroxyaminhydrochloridu (0,07 g) ve vodě (1 ml) a další roztok octanu sodného (0,14 g) ve vodě (1 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Ethanol se odstraní a vzniklá pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a sušením na vzduchu se získá aldoxim.

K roztoku aldoximu (0,22 g) v THF se přidá 2-methylakrylová kyselina (0,06 g) a po kapkách se přidá při teplotě 0 °C a za intenzivního míchání bělící prostředek (1,4 ml). Po přidání se reakční směs pomalu ohřeje na teplotu místnosti a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a HCI (5%), promyje se 3 x H₂O, suší se nad síranem sodným, filtruje a koncentruje a mžikovou chromatografií se získá isoxazolin (0,14 g).

K roztoku isoxazolinu (0,14 g) v DMF (6 ml) se přidá 2'-terč.butylaminosulfonyl-[1,1']-bifenyl-4-ylamin (0,14 mg), TEA (0,05 g) a činidlo BOP (0,2 g). Směs se míchá při 50 °C přes noc, rozdělí se mezi ethylacetát a vodu, promyje se solankou, 4 x vodou, suší se nad síranem sodným, filtruje a koncentruje se a mžikovou chromatografií se získá isoxazolin (0,06 g). ESI hmotnostní spektrum z (rel. intenzita) 747 (M+H, 100).

Isoxazolin (0,06 g) se rozpustí v TFA (5 ml). Vzniklý roztok se zahřívá při zpětném toku po dobu 1 hodiny. Z reakční směsi se odstraní TFA, směs se rozdělí mezi ethylacetát a hydrogenuhličitan sodný (5%), promyje se 2x vodou, suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje. Preparativní • ·»·· ft · • ftft • ft • ftft • ftft ftft • ft «· ft ftft • ft ftft ft ftft ft * · · · • ftftft ftftft • ft ftft

- 105 TLC chromatografií se získá sloučenina příkladu 9 (5 mg) . ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 491 (M+H, 100), teplota tání 157 až 159 °C.

Příklad 10

3-(3'-Aminobenzisoxazol-5¹-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-5-methylisoxazolin

K roztoku 3-kyano-4-fluorbenzaldehydu (2,50 g) v ethanolu (40 ml) se přidá roztok hydroxyaminu (1,46 g) ve vodě (10 ml), roztok octanu sodného (2,75 g) ve vodě (10 ml) . Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Ethanol se odstraní a bílá sraženina se filtruje, promyje se vodou a sušením na vzduchu se získá 3-kyano-4-fluorbenzaldehydoxim (2,05 g). CI hmotnostní spektrum z (rel. intenzita) 165 (M+H, 100) .

K roztoku 3-kyano-4-fluorbenzaldoximu (2,50 g) v THF (100 ml) se přidá 2-methylakrylová kyselina (1,64 g). Směs se ochladí na 0 °C na ledové lázni a po kapkách se přidá za intenzivního míchání NaOCl (5,25% ve vodě) (37 ml). Po přidání se reakční směs pomalu ohřeje na teplotu místnosti a míchá se při teplotě místnosti přes noc. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a HCI (5% ve vodě), promyje se solankou, 2 x H₂0, suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje.

Vzniklá pevná látka se rekrystaluje a získá se 3-(4-fluor-3kyanofenyl-l-yl)-5-methyl-5-hydroxykarbonylisoxazolin (3,30 g) jako čistá sloučenina. ^H NMR (DMSO-dg) δ 13,6 (br, 1H) , 8,20 (dd, 1H) , 8,10 (td, 1H) , 3,84 (d, 1H) , 3,41 (d, 1H) ,

1,57 (s, 3H) ppm; ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 247 (M-H, 100).

K roztoku acetonoixmu (2,60 g) v DMF (10 ml) se přidá injekční stříkačkou terc.butoxid draselný (1,0 M v THF, 2,6 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 10 minut a přidá se • · φφ φφ φφ φ φ φφφφ • ΦΦΦ· φ φ φφφ φφφ φ φ φ φφφφ Φ· φφ φφ φ φ φ • φφ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ

- 106 roztok 3-(4-fluor-3-kyanofen-l-yl)-5-methyl-hydroxykarbonylisoxazolinu (0,5 g) v DMF (5 ml) . Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. K ochlazení reakčního roztoku se přidá HCI (5% ve vodě), směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, promyje se 2 x H₂0, solankou, 2 x H₂O, suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se za získání isoxazolinu (0,51 g) jako bílé krystaly. ¹H NMR (CDCI3) δ 9,09 (br, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H) , 7,59 (d, 1H) ,

3,87 (d, 1H) , 3,27 (d, 1H) , 2,19 (s, 3H) , 2,05 (s, 3H) , 1,78 (s, 3H) ppm. CI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 302 (M+H, 100) .

K roztoku isoxazolinu (0,51 g) v ethanolu (10 ml) se přidá HCI (20% ve vodě, 3 ml). Směs se zahřívá při zpětném toku 1,5 hodiny. Ethanol se odstraní a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, promyje se 2x vodou, suší se nad síranem sodným, filtruje se koncentruje a získá se 3-(3-aminobenzisoxazol-5-yl)-5-methyl-5-ethoxykarbonylisoxazolin (0,42 g) jako bílá pevná látka. ¹H NMR (CDCI3) δ 7,90 (s, 1H) , 7,79 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 4,25 (q, 2H), 3,95 (d, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,25 (d, 1H), 1,73 (s, 3H), 1,30 (s, 3H). CI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 290 (M+H, 100).

K roztoku isoxazolinonu (0,42 g) v THF (10 ml) se přidá NaOH (10% ve vodě) (10 ml). Směs se míchá při teplotě 60 °C po dobu 1 hodiny, ochladí se na teplotu místnosti a po kapkách se přidá HCI (10% ve vodě) do pH 4 - 5. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, promyje se 2 x H₂O, suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje a získá se isoxazolinová kyselina (0,32 g) jako čistá sloučenina. ¹H NMR (DMSO-dg) δ 13,25 (br, 1H) , 8,20 (s, 1H) , 7,83 (d, 1H) , 7,58 (d, 1H), 6,58 (S, 2H), 3,82 (d, 1H), 3,00 (d, 1H), 1,60 (s,

3H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 262 (M+H,

100) .

K roztoku isoxazolinové kyseliny (52 mg) v DMF (2 ml) • ·♦·· • * ·· • 4 4 4

4 44

4 4 9 4 • 4 9 9

- 107 se přidá TEA (26 mg), 2'-terč.butylaminosulfonyl-[1,1']bifenyl-4-ylamin (79 mg) a činidlo BOP (115 mg). Reakční směs se míchá při 50 °C přes noc. Potom se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, promyje se 2 x H₂O, solankou a 2 x H₂0, suší se nad síranem sodným, filtruje se a mžikově se chromatografuje k eluování amidu (45 mg). ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 547 (M+H, 100); teplota tání 144 °C.

Amid (40 mg) se rozpustí v TFA (2 ml). Vzniklý roztok se zahřívá při zpětném toku po dobu 1,5 hodiny, odstraní se TFA a mžikovou chromatografií se získá sloučenina uvedená v názvu (22 mg) jako čistá sloučenina. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 492 (M+H, 100), teplota tání 164 °C.

Příklad 11

1-(3' -Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-methyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[!,!']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol

K roztoku 2-fluor-5-nitrobenzonitrilu (2,0 g) v ethylacetátu (50 ml) se přidá dihydrát chloridu cínatého (27,0 g). Směs se zahřívá při zpětném toku 1,5 hodiny a nechá se ochladit. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a hydrogenuhličitan sodný (nasycený ve vodě). Vodná fáze se extrahuje čtyřikrát ethylacetátem. Organická fáze se promyje 4 x H₂0, suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentrací se získá 4-fluor-3-kyanoanilin (1,40 g). Cl hmotové spektrum z (rel. intenzita) 137 (M+H, 100).

4-Fluor-3-kyanoanilin (1,4 g) se přidá při teplotě 0 °C k 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Dusitan sodný (0,71 g) se rozpustí ve vodě (3 ml), ochladí se na 0 °C a po kapkách se přidá ke 4-fluor-3-kyanoanilinovmu roztoku. Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut. Dihydrát chloridu cínatého (6,95 g) se rozpustí v HCl (konc., • · • fl flfl fl flfl • · flfl • · · • flfl · • fl flfl • ·· flfl ·· • flflfl flflflfl • · flflflfl fl flfl flflfl flflfl flfl flfl • flfl flflflfl flfl flfl

- 108 4 ml). Roztok se ochladí na 0 °C a po kapkách se přidá k roztoku 4-fluor-3-kyanoanilinu. Reakční směs se vloží přes noc do do mrazáku. Příští den se sraženina izoluje filtrací, promyje se ledem chlazenou solankou (30 ml) a poté směsí petrolether/ethylether 2:1 (30 ml). Žlutá pevná látka se suší přes noc ve vakuu a získá se 4-fluor-3-kyanofenylhydrazin cín chlorid (2,5 g) .

K suspenzi 4-fluor-3-kyanofenylhydrazin cín chloridu (0,9 g) v kyselině octové (15 ml) se přidá oxim (0,5 g) . Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku přes noc. Příští den se kyselina octová odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a hydrogenuhličitan sodný (nasycený). Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (4 x 20 ml). Organická fáze se promyje vodou, solankou, suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje. Mžikovou chromatografii se získá ethyl 1-(4-fluor-3-kyanofenyl)-3-methyl-5-pyrazol karboxylát (0/7 g) jako čistá sloučenina. CI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 274 (M+H, 100).

K roztoku acetonoximu (70 mg) v DMF (6 ml) se přidá terc.butoxid draselný (l,0M v THF, 1,1 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 15 minut. K oximovému roztoku se přidá roztok ethyl 1-(4-fluor-3-kyanofenyl)-3-methyl-5-pyrazol karboxylátu (0,2 g) v DMF (3 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Příští den se reakční směs rozdělí mezi ethylacetát a chlorid amonný (nasycený ve vodě), promyje se solankou, 4 x H₂O, suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje. Mžikovou chromatografii se získá 1-(4-isopropylidenaminoxy-3-kyanofenyl)-3-methyl-5-pyrazol karboxylát (0,18 g). CI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 327 (M+H, 100).

K roztoku 1-(4-isopropylidenaminoxy-3-kyanofenyl)-3-methyl-5-pyrazol karboxylátu (0,18 g) v ethanolu (5 ml) se přidá HCI (20%, 3 ml). Reakční směs se zahřívá při zpětném • · ·· φ · φ · φ

ΦΦΦ·

V Φ Φ Φ Φ φ φ φ φ φφ φφ φ •Φ φφ φφ φ φ ΦΦΦΦ φ ΦΦΦΦ φ φ φφφ φφφ φ φ φ

ΦΦΦΦ φφ φφ

109 toku po dobu 2,5 hodiny, ethanol se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, promyje se 2 x H₂O, suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentrací se získá 1-(3-aminobenzisoxazol-5-yl)-3-methyl-5-pyrazol karboxylát (0,14 g) . Cl hmotové spektrum z (rel. intenzita) 287 (M+H, 100) .

K roztoku ethyl 1-(3-aminobenzisoxazol-5-yl)-3-methyl-5-pyrazol karboxylátu (0,14 g) v THF (5 ml) se přidá NaOH (10% ve vodě, 5 ml). Reakční směs se míchá při 60 °C po dobu 2 hodin, THF se odpaří, po kapkách se přidá HCI (10% ve vodě) do pH 4 až 5, směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, promyje se solankou, suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentrací se získá 1-(3-aminobenzisoxazol-5-yl)-3-methyl-5-pyrazol karboxylové kyselina (0,11 g). Cl hmotové spektrum z (rel. intenzita) 259 (M+H, 100).

K roztoku pyrazol karboxylové kyseliny (55 mg) v DMF (5 ml) se přidá TEA (33 mg), 2'-terč.butylaminosulfonyl-[1,1' ] -bifenyl-4-ylamin (97 mg) a činidlo BOP (141 mg). Reakční směs se míchá při 50 °C přes noc. Příští den se reakční směs rozdělí mezi ethylacetát a vodu, promyje se solankou, 4 x H₂O, suší se nad síranem sodným, filtruje se, koncentruje a mžikovou chromatografií na silikagelu se získá amid (85 mg). ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 567 (M+Na, 100).

Amid se rozpustí v TFA (3 ml). Vzniklý roztok se zahřívá při zpětném toku po dobu 1 hodiny. TFA se odpaří a mžikovou chromatografií se získá sloučenina uvedená v názvu (60 mg) jako bílá pevná látka. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 489 (M+H, 100). Teplota tání 186 °C.

Příklady 12-14

3-(l-Aminoisochinol-7-yl)-4-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen9

9991

9 9 ·

9 99

9 9 9 9

9 9 9

99

9 9

9

9 99

9

- 110 -4-yl)aminokarbonyl]-1,2,3-triazol (příklad 12), 3-(4-aminoisochinol-7-yl)-4-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl] -1, 2 , 3- triazol (příklad 13), a 3-(isochinol-7-yl)-4-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-1,2,3-triazol

K roztoku 7-aminoisochinolinu (7,0 g) v TFA (35 ml) se při 0 °C přidá po částech v průběhu 30 minut dusitan sodný (4,02 g). Reakční směs se míchá při 0 °C až teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny. Přidá se voda (3 ml) a potom po částech při teplotě 0 °C a během 30 minut azid sodný (3,48 g). Po skončení přidávání se reakční směs pomalu ohřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 1 hodiny. Dvě třetiny TFA se odpaří a zbytek se ochladí na 0 °C. Ke zbytku se přidá po kapkách hydrogenuhličitan sodný (nasycený ve vodě) do pH 8 až 9. Po extrakci s methylenchloridem (4 x 60 ml) se organické fáze spojí, promyjí se vodou, solankou, suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují a získá se

7-azidoisochinolin (7,5 g) jako tmavě hnědá pevná látka. CI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 171 (M+H, 100).

7-Azidoisochinolin (7,20 g) se suspenduje v toluenu (80 ml). K 7-azidoisochinolinové suspenzi se přidá propargylaldehyd diethylacetal (6,50 g). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Příští den se rozpouštědlo odpaří a zbytek se zpracuje mžikovou chromatografií a získá se směs (10,25 g) regioizomerního diethylacetalu triazolaldehydu v poměru 3:2 (stanoveno NMR). Směs se dále čistí rekrystalizací a získá se 1,2,3-triazol (6,50 g) jako světle žlutá pevná látka. CI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 299 (M+H, 100).

Acetal (1,5 g) se rozpustí v TFA (50% ve vodě, 15 ml). Vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc.

Příští den se rozpouštědlo odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a hydrogenuhličitan sodný (nasycený ve vodě),

00

0

00

0 0 0 0 0 00

00 00 00 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0 00000 000 0 0 0 0

00* 0*00 00 00

- 111 promyje se vodou, solankou, suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se a získá se aldehyd (1,0 g) jako bílá pevná látka. Cl hmotové spektrum z (rel. intenzita) 225 (M+H, 100) .

K roztoku aldehydu (1,0 g) v methanolu (25 ml) se přidá kyanid sodný (0,44 g) , oxid manganičitý (6,30 g) a kyselina octová (0,27 g). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Příští den se reakční směs filtruje přes celit, polštářek se promyje roztokem methanolu v methylenchloridu (50%). Filtrát se koncentruje a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a hydrogenuhličitan sodný (nasycený ve vodě), promyje se vodou, solankou, suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se a získá se karboxylát (0,75 g) jako čistá sloučenina. Cl hmotové spektrum z (rel. intenzita) 255 (M+H, 100).

K roztoku 2'-terč.butylaminosulfonyl-[1,1']-bifenyl-4-ylaminu (132 mg) v methylenchloridu (8 ml) se přidá AlMe₃(2,0 M v hexanu, 0,6 ml). Vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti 20 minut. Přidá se roztok karboxylátu (100 mg) v methylenchloridu (5 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Příští den se rozpouštědlo odpaří a přidá se HCI (10% ve vodě, 5 ml). Zbytek se alkalizuje přidáním uhličitanu sodného, rozdělí se mezi ethylacetát a vodu, promyje se hydrogenuhličitaném sodným (nasycený ve vodě), vodou, suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje. Mžikovou chromatografií se získá amid (110 mg) jako čistá sloučenina. ESI hmotnostní spektrum z (rel. intenzita) 549 (M+Na, 100).

Amid (20 mg) se rozpustí v TFA (2 ml). Vzniklý roztok se míchá při teplotě 80 °C po dobu 1 hodiny. TFA se odpaří a zbytek se čistí mžikovou chromatografií a získá se

3-(isochinol-7-yl)-4-[(2'-aminosulfonyl-[1,1'] -bifen-4-yl)aminokarbonyl]-1,2,3-triazol (příklad 14) jako čistá

112 • 9 9 • · • · 9 • · · ·· ·· • · 9 • 9 • 99 99 99

9 9 9 9 9 9

9 · · · 9 · 9 999 999

9 9 9

9C9 9999 99 99 sloučenina. ESI hmotnostní spektrum z (rel. intenzita) 471 (M+H, 100), teplota tání 239 °C.

K suspenzi triazolu (80 mg) v methylenchloridu (8 ml) se přidá MCPBA (50 mg). Reakční směs se míchá při zpětném toku 1 hodinu. Směs se stane čirým roztokem a ochladí se na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a hydrogenuhličitan sodný (nasycený ve vodě), promyje se vodou, suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje a získá se žádaný isochinolin-N-oxid (65 mg). K roztoku isochinolin-N-oxidu (65 mg) v pyridinu (5 ml) se přidá TsCl (60 mg). Vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc. Příští den se rozpouštědlo odstraní do sucha a přidá se ethanolamin (3 ml) . Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Příští den se reakční směs rozdělí mezi ethylacetát a vodu a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3 x 15 ml). Extrakty se spojí, koncentrují a mžikovou chromatografií se získá terč.butylaminosulfonylová sloučenina (50 mg).

Terč.butylaminosulfonylová sloučenina (50 mg) se zahřívá při zpětném toku v TFA (4 ml) po dobu 1 hodiny a TFA se odstraní. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a hydrogenuhličitan sodný (nasycený ve vodě), promyje se vodou, suší se nad síranem sodným, filtruje se a preparativní TLC se získá sloučenina příkladu 12: 3 -(l-aminoisochinol-7-yl)-4-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-1,2,3-triazol (20 mg). ESI hmotnostní spektrum z (rel. intenzita) 486 (M+H, 100), teplota tání 250 °C a příkladu 13: 3 -(4-aminoisochinol-7-yl)-4-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-1,2,3-triazol (6 mg). ESI hmotnostní spektrum z (rel. intenzita) 486 (M+H, 100), teplota tání 245 °C.

Příklad 15

1-(Chinol-2-ylmethyl)-3-methyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1'] -bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol • · ·· ·· • · · · • · · · • · · · · · « • · • ♦ · ·

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky k příkladu 12. ESI hmotnostní spektrum z (rel. intenzita) 484 (M+H, 100), teplota tání 169 °C.

Příklad 16 • · · · • · ·· * · · · · • Β · · • · « ·

- 113 1-(Chinol-2-yl)-3-methyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky k příkladu 12. ESI hmotnostní spektrum z (rel. intenzita) 484 (M+H, 100), teplota tání 181 °C.

Příklad 17

1-(3¹-Aminoindazol-5¹-yl)-3-methyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky k příkladu 12. ESI hmotnostní spektrum z (rel. intenzita) 488 (M+H, 100), teplota tání 203 °C.

Příklad 18

1-(3'-Aminoindazol-5-yl)-3-methyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky k přikladu 12. ESI hmotnostní spektrum z (rel. intenzita) 488 (M+H, 100), teplota tání 197 °C.

Příklad 19

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-methyl-5-[(2'-aminosulfonyl (fenyl)pyridyl-2-ylaminokarbonyl]pyrazol • · · · · • · · • · · · • · · * ··

- 114 Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky k příkladu 12. ESI hmotnostní spektrum z (rel. intenzita) 490 (M+H, 100), teplota tání 188 °C.

Příklad 20

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-methyl-5-[isochinol-7-yl)aminokarbonyl]pyrazol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky k příkladu 12. ESI hmotnostní spektrum z (rel. intenzita) 385 (M+H, 100), teplota tání 210 °C.

Příklad 21

1-(3'-Aminoisochinol-7¹-yl)-3-methyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky k příkladu 12. ESI hmotnostní spektrum z (rel. intenzita) 513 (M+H, 100), teplota tání 201 °C.

Příklad 22

1-(1'-Aminoisochinol-7'-yl)-3-isopropyl-5-[(2¹-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky k příkladu 12. ESI hmotnostní spektrum z (rel. intenzita) 527 (M+H, 100), teplota tání 165 °C.

Příklad 23

1-(2',4'-Diaminochinazol-6'-yl)-3-methyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol

- 115 Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky k příkladu 12. ESI hmotnostní spektrum z (rel. intenzita) 515 (M+H, 100), teplota tání 215 °C.

Přiklad 24

1-(4'-Aminochinazol-6'-yl)-3-methyl-5-[ (2 '-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky k příkladu 12. ESI hmotnostní spektrum z (rel. intenzita) 500 (M+H, 100), teplota tání 205 °C.

Příklad 25

Trifluoroctová sůl 1-(1'-aminoisochinol-7¹-yl)-3-methyl-5-[4-(N-pyrrolidinylkarbonyl)fenylaminokarbonyl]pyrazolu

Standardní trimethylaluminiová (Weinrebův protokol) kopulace 4-karboxyamidopyrrolidinofenylanilinu s ethyl-Nl-pyrazol(isochinol-7-yl)-3-methyl-5-karboxylátem, kyselé zpracování a čištění silikagelovou sloupcovou chromatografií vede k žádanému kopulovanému produktu v 50% výtěžku. -¼ NMR (CDC1₃) δ: 9,20 (s, 1H), 8,89 (bs, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,04 (S, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,37 (d, 2H) , 6,80 (s, 1H) , 3,60 (t, 2H) , 3,39 (t, 2H) , 2,40 (s, 1H), 1,84 (m-4H) ppm; ESI hmotové spektrum m/z (relativní intenzita) 426 (M+H, 100).

Isochinolinový produkt se potom převede na žádaný produkt následující oxidací (MCPBA) a přesmykem (pTsCl/pyridin; ethanolamin) popsaným dříve. ¹H NMR (DMSO-dg) δ: 8,70 (s, 1H), 7,98 (bs, 2H), 7,75 (dd, 4H), 7,46 (d, 2H) , 7,27 (d, 1H) , 7,09 (s, 1H) , 3,30 (b, 4H) , 2,34 (s, 3H) , 7,78 (b, 4H) ppm; ESI hmotové spektrum m/z (relativní intenzita) » · · · > · · · • · · · · · • · • · · ·

- 116 441 (M+H, 100).

Příklad. 26

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol

Příprava 1-(4-fluor-3-kyanofenyl)-3-trifluormethyl-5-pyrazolkarboxylové kyseliny

Metoda A:

K suspenzi 4-fluor-3-kyanofenylhydrazin cín chloridu (20 g, 53,6 mmol) v ethanolu (150 ml) se přidá 1,1,1-trifluor-2,4-pentandion (8,18 g, 53,6 mmol). Reakční směs se zahřívá při zpětném toku přes noc. Příští den se odpaří ethanol a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a HCI (1 N). Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (4 x 20 ml). Organická fáze se promyje vodou, solankou, suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje. Mžikovou chromatografií se získá 1-(4-fluor-3-kyanofenyl)-3-trifluormethyl-5-methylpyrazol (8 g, 56% výtěžek) jako čistá sloučenina: MS (Cl): 270 (M+H)⁺(100%) .

K roztoku 1-(4-fluor-3-kyanofenyl)-3-trifluormethyl-5-methylpyrazolu (4,0 g, 14,9 mmol) v CC1₄ (75 ml) se přidá NBS (5,3 g, 29,7 mmol) a benzylperoxid (0,2 g, 1,49 mmol).

Reakční směs se zahřívá při zpětném toku přes noc. Příští den se CC1₄ odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a hydrogenuhličitan sodný (nasycený). Organická fáze se promyje vodou, solankou, suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje. Mžikovou chromatografií se získá 1-(4-fluor-3-kyanofenyl)-3-trifluormethyl-5-bromethylpyrazol (2,6 g, 50% výtěžek) jako čistá sloučenina: MS (Cl): 348 (M+H)⁺ (100%).

- 117 K roztoku l-(4-fluor-3-kyanofenyl)-3-trifluormethyl-5-brommethylpyrazolu (0,6 g, 1,72 mmol) v DMSO (10 ml) se přidá oxid měďný (0,52 g, 3,62 mmol) a voda (3 ml). Reakční směs se míchá při 60 °C přes noc. Příští den se reakční směs filtruje přes celit. Filtrát se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje třikrát vodou, solankou, suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje a získá se 1-(4-fluor-3-kyanofenyl)-3-trifluormethyl-5-hydroxymethyl pyrazol (0,45 g, 92% výtěžek), jako čistá sloučenina: MS (CI) 286 (M+H)⁺ (100%) .

K roztoku 1-(4-fluor-3-kyanofenyl)-3-trifluormethyl-5-hydroxymethylpyrazolu (0,45 g, 1,58 mmol) v acetonitrilu (10 ml) se přidá při teplotě 0 °C katalytické množství chloridu ruthenia a následuje přidání roztoku jodistanu (0,71 g, 3,32 mmol) ve vodě. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Příští den se acetonitril odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, promyje se solankou, suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentrováním se získá 1-(4-fluor-3-kyanofenyl)-3-trifluormethyl-5-hydroxykarbonylpyrazol (0,27 g, 57% výtěžek) jako čistá sloučenina: MS (ES-): 298 (M-H)’ (40%).

Metoda B:

K suspenzi 4-fluor-3-kyanofenylhydrazin cín chloridu (17 g, 50 mmol) v kyselině octové (200 ml) se přidá 4,4,4-trifluor-1-(2-furyl)-2,4-butandion (10,3 g, 50 mmol).

Reakční směs se zahřívá pod zpětným tokem přes noc. Příští den se kyselina octová odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, promyje se HCI (1 Ν), vodou a solankou, suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje a mžikovou chromatografií se získá 1-(4-fluor-3-kyanofenyl)-3-trifluormethyl-5-(2-furyl)pyrazol (7 g, 44% výtěžek) jako čistá sloučenina: MS (CI): 322 (M+H)⁺ (100%).

K roztoku 1-(4-fluor-3-kyanofenyl)-3-trifluormethyl-5• ·· • · · · • · • · · • ·

- 118 -(2-furyl)pyrazolu (4,0 g, 12,5 mmol) v acetonitrilu (30 ml) se přidá chlorid uhličitý (30 ml), chlorid ruthenia (0,4 g) a roztok jodistanu sodného (11,9 g, 56,1 mmol) ve vodě (45 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Příští den se reakční směs filtruje přes celit. Filtrát se koncentruje a rozdělí se mezi ethylacetát a HCI (1 N) . Organická fáze se promyje vodou, suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje a získá se 1-(4-fluor-3-kyanfenyl)-3-trifluormethyl-5-hydroxykarbonylpyrazol (2,4 g, 64% výtěžek) jako čistá sloučenina. MS (ES-) : 298 (M-H)“ (40%).

Příprava 1-(4-fluor-3-kyanofenyl)-3-trifluormethyl-5-[2'-methylsulfonyl-3-fluor- [1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolu

K roztoku 1-(4-fluor-3-kyanofenyl)-3-trifluormethyl-5-hydroxykarbonylpyrazolu (0,2 g, 0,67 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se přidá oxalylchlorid (0,84 g, 6,7 mmol) a jedna kapka DMF. Vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc. Příští den se rozpouštědlo odpaří a zbytek se znovu rozpustí v methylenchloridu a k roztoku se přidá hydrochlorid (2'-methylsulfonyl-3-fluor[1,1']-bifen-4-yl)aminu (0,2 g, 0,67 mmol) a DMAP (0,25 g, 2,01 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Příští den se methylenchlorid odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a HCI (1 Ν), promyje se HCI (1 Ν) , hydrogenuhličitanem sodným (nasycený), solankou a vodou, suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje a získá se 1-(4-fluor-3-kyanofenyl)-3-trifluormethyl-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol (0,32 g, 87% výtěžek) jako čistá sloučenina. MS (ESI): 547 (M+H) (100%).

Příprava 1-(3'-aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl] pyrazolu

I · · · » · ·· ·

119

K roztoku acetonoximu (86 mg, 1,18 mmol) v DMF (6 ml) se přidá terc.butoxid sodný (1 M v THF, 1,18 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu půl hodiny a následuje přidání roztoku roztoku 1-(4-fluor-3-kyanofenyl)-3-trifluormethyl-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolů (0,22 g, 0,39 mmol) v DMF (4 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 5 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a HCl (5%), promyje se HCl (5%), čtyřikrát vodou, solankou, suší se nad síranem sodným, filtruje a koncentruje. Mžikovou chromatografií (30% ethylacetát/hexan) se získá 1-(4-isopropylidenaminoxy-3-kyanofenyl)-3-trifluormethyl-5-[(2'-methylsulfonyl-3 -fluor-[l,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol (0,19 g, 81% výtěžek) jako čistá sloučenina: MS (ESI): 600 (M+H) (100%).

1-(4-Isopropylidenaminoxy-3-kyanofenyl)-3-trifluormethyl-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl] pyrazol (0,19 g, 0,32 mmol) se rozpustí v ethanolu (4 ml) a k roztoku se přidá HCl (20%, 4 ml). Reakční směs se míchá při 80 °C po dobu tří hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti. Bílá sraženina se filtruje a rekrystaluje se v methanolu a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,14 g, 80% výtěžek): MS (ESI): 501 (M+H) (100%).

Příklad 27

1-(1'-Aminoftalazin-7'-yl)-3-methyl-5-[(2'-aminosulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol

Příprava 3-nitro-4-styrylbenzenamidu

Směs 2-kyano-4-nitrotoluenu (lOg, 6,17 mmol), benzaldehydu (6,51 g, 6,17 mmol) a uhličitanu draselného (20 g) v MeOH (200 ml) se zahřívá pod zpětným tokem po dobu 10 minut. Směs se ochladí v průběhu 30 minut na teplotu místnosti, přičemž se produkt kompletně vysráží. Produkt se

120

izoluje filtrací a promyje se postupně 1 N HCI, vodou a potom MeOH a suší se na vzduchu. Tak se získá 13,0 g benzamidu (teplota tání 269,8 °C) jak je zřejmé z nepřítomnosti adsorpce nitrilu v IČ a výskytu píků při 3357,1, 3193,6 (-NH₂) a 1648,7 cm^-1 (H₂NC(=0)-); LRMS (M-NO)⁺ m/z = 238.

Příprava 3-amino-6-styrylbenzamidu.

Nitrosloučenina připravená shora (13 g, 48,41 mmol) a

SnCl₂.H₂O (54,7 g, 240 mmol) se spojí s EtOH a zahřívá se při zpětném toku po dobu 1,5 hodiny. EtOH se odstraní destilací ve vakuu a potom se přidá 30% NaOH. Extrakci této suspenze s EtOAc následuje promytí organického extraktu solankou, sušení (MgSO₄) a odpařením se získá anilinový produkt (13,39 g); LRMS (m+H)⁺ m/z = 239.

Příprava 3-hydrazino-6-styrylbenzamidu

Anilin (13 g, 54,6 mmol) uvedený shora se rozpustí v konc HCI (90 ml)a ochladí se na 0 °C. Potom se přidá po kapkách v průběhu 10 minut roztok NaN0₂ (3,94 g) ve vodě (45 ml) a diazotační směs se míchá při 0 až 5 °C po dobu 1 hodiny. Po této době se přidá k chladné směsi v průběhu 30 minut SnCl₂.H₂O (39 g) ve vodě (170 ml) a směs se nechá v průběhu 3 hodin dosáhnout teploty okolí. Pevný produkt se izoluje filtrací, potom se filtrační koláč promyje několikrát vodou a po sušení na vzduchu se získá hydrazin kontaminovaný s Sn (II) solemi (10,9 g).

Příprava ethyl 3-methyl-l-(3-amido-4-styrylfenyl)-lH-pyrazol-5-karboxylátu

Fenylhydrazin připravený shora (3,2 g) a ethyl

2-N-(methoxy)imino-4-oxopentanoátu (2,46 g, 13,18 mmol) v AcCN (30 ml) a AcOH (5 ml) se zahřívá pod zpětným tokem 4 hodiny. Reakční směs se ochladí a zředí se EtOAc a potom se promyje opakovaně nasyceným roztokem NaHCO^, až když jsou promývací kapaliny zásadité. Směs se ochladí a tmavý olej se nechá stát dokud není krystalizace kompletní. Ztuhlá hmota se ·· ·· • 9 4

4 44

4 4

44 • · • ····

44

9 4

9 ·

4 444

- 121 trituruje směsí AcCN a vody v poměru 8:2 a potom se filtruje a suší se na vzduchu. Tak se získá 1,38 g pyrazolu; teplota tání 162,6 °C; LRMS (M+H)⁺ m/z = 376.

Příprava ethyl 3-methyl-l-(3-kyano-4-styrylfenyl)-1H-pyrazol-5-karboxylátu

Ethyl 3-methyl-l-(3-amido-4-styrylfenyl)-lH-pyrazol-5-karboxylát (8,36 g, 22,3 mmol) v pyridinu (50 ml) se ochladí na 0 °C a po kapkách se v průběhu 10 minut přidá mathansulfonylchlorid (7,67 g, 66,9 mmol). Ledová lázeň se odstaví a reakční směs se míchá 18 hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek se suspenduje v 1 N HCI (200 ml) a MeOH (60 ml) . Směs se intenzivně míchá 15 minut, potom se filtruje, promyje se vodou a suší se na vzduchu. Tak se získá 6,23 g nitrilu; teplota tání 128,3 °C.

Příprava 3-methyl-l-(3-kyano-4-styrylfenyl)-lH-pyrazol-5-karboxylové kyseliny

Ethylester (7,17 g, 20 mmol) v MeOH (100 ml) s 50% roztokem NaOH (10 ml) se míchá 2 hodiny při okolní teplotě.

Po této době TLC (2:1 EtOAc:hexan) indikuje, že se veškerý výchozí ester spotřeboval. Přidá se voda (100 ml) a roztok se okyselí (pH = 1) přidáním konc. HCI. Vysrážený produkt se odstraní filtrací a promyje se vodou a suší se na vzduchu.

Tak se získá 3-methyl-l-(3-kyano-4-styrylfenyl)-lH-pyrazol-5-karboxylová kyselina (5,9 g); teplota tání 225,9 °C.

K 3-methyl-l-(3-kyano-4-styrylfenyl)-lH-pyrazol-5-karboxylové kyselině (5,6 g, 17 mmol) v CHC1₃ (60 ml) a oxalylchloridu se přidá několik kapek DMF. Reakční směs se intenzivně probublává po dobu 20 minut a jakmile reakce poklesne, rozpouštědlo se odstraní destilací ve vakuu a několik hodin se odsává až se odstraní zbytky HCI. Úplná konverze na chlorid kyseliny se stanoví TLC (2:1 EtOAc-.hexan) přeměnou malého vzorku na ethylester zpracováním s EtOH a porovnáním s dříve připraveným vzorkem.

• Φ φφ φ φφ φφ φφ φφφφ φφφφ φφφφ φφφφ φ φφφφφ φ φφ φφ φ φ φ φφφφφφ φφφφ φφ φ φ φφ φφ φφφ φφφφ φφ Φ·

- 122 Κ chloridu kyseliny (17 mmol) v CHC1₃ (100 ml) a pyridinu (170 mmol) se přidá 4-(2¹-N-terč.butylsulfamido)fenyl)anilin (5,2 g, 17,1 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu a potom se zředí směsí EtOAc:n-BuCl 1:1 (300 ml) a promyje se až jsou promývací vody kyselé. Organický roztok se suší a odpaří se a získá se 8,12 g

3-methyl-1-(3-kyano-4-styrylfenyl)-lH-pyrazol-5-(N- (4- (2 ' -terc.butylsulfonylamido)fenyl)fenyl)karboxamidu; teplota tání 130,3 °C; LRMS (M+Na)⁺ m/z = 638,2.

Příprava 3-methyl-l-(3-kyano-4-formylfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-(2¹-terč.butylsulfonylamido)fenyl)fenyl)karboxamidu

MeOH (200 ml) roztok 3-methyl-l-(3-kyano-4-styrylfenyl) lH-pyrazol-5-(N-(4-(2'-terč.butylsulfonylamido)fenyl)fenyl)karboxamidu se ochladí na -78 °C a nasytí se proudem ozonu. Roztok se potom probublává 10 minut N₂ a přidá se dimethylsulfid (3 ml). Teplota směsi se upraví na teplotu místnosti a odpaří se do sucha. Zbytek se rozpustí v EtOAc, promyje se vodou (4x), suší se (MgS0₄) a odpaří se. Tak se získá 3,97 g aldehydu; LRMS (M+Na)⁺ m/z = 564,0.

Příprava 27

Shora připravený karboxyamid (0,42 g, 0,78 mmol) se zahřívá pod DeanStarkovým zahycovačem s hydrazinhydrátem (0,15 g, 3 mmol) a AcOH (0,28 g, 4,68 mmol) v benzenu (25 ml) po dobu 16 hodin. Benzenový roztok se ochladí na teplotu okolí a promyje se vodou (3x) a suší se (MgS0₄) a odpaří se. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na krátké koloně silikagelu a eluuje se směsí EtOAc:hexan:MeOH v poměru 1:1.0,078. Žádaný ftalazinový produkt (0,1 g) se získá ve směsi s 3-methyl-l-(3-amido-4-(formylhydrazon)fenyl)-1Hpyrazol-5-(N-(4-(2¹-terč.butylsulfamido)fenyl)fenyl)karboxamidem.

• fl flfl

I flfl « > flfl · flflfl flflfl

123 ♦ fl

Tato směs se zahřívá při zpětném toku s trifluoroctovou kyselinou (10 ml) po dobu 1 hodiny a potom se odpaří. Směs se oddělí HPLC v reverzní fázi na C18 koloně eluováním s gradientem 20% AcCN:voda s 0,05% TFA až 100% AcCN s 0,05 TFA během 30 minut. V 9,83 minutě eluuje 3-methyl-l-(3-amido-4-(formylhydrazon)fenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-(2 ' sulfonylamido)fenyl)fenyl)karboxyamid (14 mg); HRMS (M+H)⁺nalezeno: 518,1634, vypočteno: 518,1610. V 10,76 min eluuje cílová sloučenina příkladu 27 (2,8 mg); HRMS (M+H)⁺ nalezeno: 500,1511, vypočteno: 500,1505

Příklad 28

3-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[[5-[(2'-aminosulfonyl)fenyl]pyrid-2-yl]aminokarbonyl]-5-(methylsulfonylaminomethyl) isoxazolinu

Příprava 3-(3-kyano-4-fluorfenyl)-5-(azidomethyl)-5-(karbomethoxy)isoxazolinu

3-Kyano-4-fluorbenzaldehyd (5,00 g) a hydroxyaminhydrochlorid (2,90 g, 1,25 ekv.) se rozpustí v ethanolu (100 ml) a pyridinu (100 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti pod N₂ po dobu 45 minut. Rozpouštědlo se odstraní a hnědý olej se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad MgSO₄ a koncentrací se získá 3-kyano-4-fluorbenzaldehydoxim (5,03 g). CI hmotové spektrum z (relativní intenzita) 165 (M+H, 100).

Azid sodný (10,7 g) se přidá k roztoku methyl (2-brommethyl)akrylátu (20,0 g) v DMSO (200 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti pod N₂ po dobu 2 hodin. Reakční směs se vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad MgS0₄ a koncentrací se získá methyl (2-azidomethyl)akrylát (14,1 g).

·· ·· • · · · • 9 91 • * · 1

9 9 1

11

I 91 91

1119 9 1

111

1 1 111

II 1

9119111 1 1

- 124 K roztoku 3-kyano-4-fluorbenzaldoximu (4,30 g) v CH₂C1₂ (150 ml) se přidá methyl (2-azidomethyl)akrylát (4,33 g) . Směs se ochladí na 0 °C v ledové lázni a po kapkách se přidá za intenzivního míchání NaOCl (66 ml 0,67 M vodného roztoku). Po skončení přidávání se reakční směs pomalu zahřívá na teplotu místnosti (2 hodiny) . Směs se promyje vodou a solankou, suší se nad síranem sodným a koncentruje se. Vzniklá pevná látka se čistí chromatografií na silikagelu s CH₂Cl2 a získá se 3-(3-kyano-4-fld‘orfenyl)-5-(azidomethyl) -5-(karbomethoxy) isoxazolin (2,45 g). jakď čistá sloučenina.

¹H NMR (CDCI3) δ 7,97 (m, 1H) , 7,88 (m, 1H), 7,31 (t, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,87-3,46 (m, 4H) ppm; NH^-CI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 321 [(M+NH₄)⁺, 100],

Příprava hydrochloridu 3-(3-kyano-4-fluorfenyl)-5-(aminomethyl)-5-(karbomethoxy)isoxazolinu

K roztoku 3-[3-kyano-4-fluorfenyl)-5-(azidomethyl)-5-(karbomethoxy)isoxazolinu (2,14 g) v THF (50 ml) se přidá triethylfosfit (1,45 ml). Směs se zahřívá při zpětném toku pod N₂ po dobu 5 hodin. THF se odstraní a zbytek se rozpustí v EtOAc a promyje se vodou a solankou. Zbytek se suší nad MgSO₄ a koncentruje se na žlutý olej. Tento olej se pak rozpustí v 4 N HCI v dioxanu (30 ml) a zahřívá se při zpětném toku po dobu 4 hodin. Reakční směs se ochladí a přidá se ether. Vzniklá sraženina se odfiltruje, suší a získá se 1,15 g hydrochloridové soli. ^H NMR (DMSO) δ 8,36 (bs, 2H), 8,21 (m, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,68 (t, 1H), 4,02-3,80 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,70-3,37 (m, 2H) ppm; ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 279,9 (M+H, 100).

Příprava 3-(3-kyano-4-fluorfenyl)-5-(methylsulfonylaminomethyl)-5-(karbomethoxy)isoxazolinu

K roztoku hydrochloridu 3-(3-kyano-4-fluorfenyl)-5(aminomethyl)-5-(karbomethoxy)isoxazolinu (1,15 g) v CH₂C1₂ • fl flfl • flfl • · ·· • flfl • · · • fl ·· • fl • · • · · • ··» • · 9·

- 125 se přidá triethylamin (1,27 ml) a methansulfonylchlorid (0,31 ml) . Směs se míchá pod N₂ při teplotě místnosti 1 hodinu. Rozpouštědlo se zředí s CH₂C1₂ a promyje se vodou, 1 N vodnou HCI a nasyceným vodným NaHCO₃. Potom následuje sušení nad MgSO₄ a koncentrací se získá žlutá pevná látka (1,13 g). ¹H NMR (CDC1₃) δ 7,92 (m, 2H) , 7,30 (t, 1H), 4,82 (t, 1H), 3,84 (s, 3H) , 3,76-3,60 (m, 4H), 3,03 (s, 3H) ppm; ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 377,9 (M+H, 100).

Příprava 3-(3-kyano-4-fluorfenyl)-5-(methylsulfonylaminomethyl)-5-(hydroxykarbonyl)isoxazolinu

K roztoku 3-(3-kyano-4-fluorfenyl)-5-(methylsulfonylaminomethyl)-5-(karbomethoxy)isoxazolinu (1,13 g) v THF (50 ml) se přidá LiOH (3,50 ml 1 N vodného roztoku). Směs se míchá při teplotě místnosti pod N₂ po dobu 0,5 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní, vzniklý materiál se zředí vodou a okyselí se koncentrovanou HCI. Směs se potom extrahuje EtOAc a organický roztok se suší nad MgSO₄ a koncentruje se na světle žlutou pěnu (0,98 g) . ¹H NMR (DMSO-dg) δ 8,17 (m, 2H) , 7,56 (t, 1H) , 3,98-3,79 (m, 2H) , 3,69 (bs, 2H) , 3,01 (s, 3H) ppm; ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 339,8 (M-H, 100).

Příprava 3-(3-kyano-4-fluorfenyl)-5-[[5-[(2'terč. butylaminosulfonyl)fenyl]pyrid-2-yl]aminokarbonyl]-5-(methylsulfonylaminomethyl)isoxazolinu

K roztoku 3-(3-kyano-4-fluorfenyl)-5-(methylsulfony1aminomethyl)-5-(hydroxykarbonyl)isoxazolinu (0,33 g) v CH₃CN (15 ml) se přidá oxalylchlorid (0,22 ml) a poté několik kapek DMF. Směs se zahřívá při zpětném toku pod N₂ po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní, přidá se toluen a potom se odstraní do sucha. Vzniklá pevná látka se suší ve vakuu.

Potom se rozpustí v CH₂C1₂ (20 ml) a přidá se [2-terc.butylaminosulfonyl)fenyl]-2-aminopyridin (0,30 g) a potom DMAP (0,30 g). Vzniklá směs se míchá pod N₂ při teplotě místnosti

Φ* 94 · · 9 • · ΦΦ • 4 9 4 4 • Φ Φ ·

ΦΦ Φ*

Φ «I ·Φ ΦΦ

ΦΦ « 4 Φ Φ φ Φ

Φ · Φ Φ Φ Φ « Φ Φ ·φ· ·Φ«

Φ Φ Φ ·

ΦΦΦ ΦΓΦΦ ΦΦ Φ*

- 126 po dobu 16 hodin. Směs se zředí CH2CI2 a promyje se vodou a solankou, suší se nad MgSO₄ a koncentruje se. Vzniklá pevná látka se čistí chromatografií na silikagelu směsí EtOAc/CH₂Cl₂ 1:1 a získá se 0,11 g žádaného produktu. NMR (CDC1₃) δ 9,43 (S, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,17 (dd, 1H) , 7,98-7,83 (m, 3H) , 7,62-7,50 (m, 2H), 7,35-7,24 (m, 2H) , 5,81 (t, 1H), 4,06 (s, 1H), 3,82 (m, 4H), 3,02 (s, 3H), 1,07 (s, 9H) ppm; ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 629,0 (M+H, 100) .

Příprava 3-(3'-aminobenzisoxazol-5¹-yl)-5- [ [5- [ (2 ' -aminosulfonyl)fenyl]pyrid-2-yl]aminokarbonyl] -5-(methylsulfonylaminomethyl)isoxazolinu

K roztoku acetonoximu (28,0 mg) v DMF (2 ml) se přidá injekční stříkačkou terc.butoxid draselný (1,0 M v THF, 0,44 ml) . Směs se míchá při teplotě místnosti 15 minut a přidá se roztok 3-(3-kyano-4-fluorfenyl)-5-[[5-[(2'-terč.butylaminosulfonyl) fenyl]pyrid-2-yl]aminokarbonyl]-5-(methylsulfonylaminomethyl) isoxazolinu (0,16 g) v DMF 2 ml). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. K ochlazení reakce se přidá vodný NH₄C1. Směs se vlije do vody a extrahuje se EtOAc. Organický roztok se promyje solankou, suší se nad MgSO₄ a koncentruje se na olej.

Tento olej se rozpustí v ethanolu (8 ml) a methanolu (2 ml) . Přidá se vodná HCl (18%, 2 ml). Směs se zahřívá na 80 °C po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozpustí v CH₃CN a čistí se HPLC (C18 reverzní fáze, eluováno s 0,05% TFA v H₂O/CH₃CN) a získá se 50 mg bílé pevné látky jako TFA sůl. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 641,9 (M+H, 100) .

Shora uvedená pevná látka se zahřívá při zpětném toku s 5 ml TFA pod N₂ po dobu 1/2 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozpustí v CH₃CN a čistí se HPLC (C8

127 reverzní fáze, eluováno s 0,05% TFA v H₂O/CH₃CN a získá se 31 mg bílé pevné látky jako TFA sůl. ^H NMR (DMSO-dg) δ 9,43 (s, 1H) , 8,40 (d, 1H) , 9,82 (s, 1H) , 8,34 (d, 1H) , 8,25 (S, 1H) , 8,12-8,02 (m, 2H) , 7,95-7,84 (m, 2H) , 7,70-7,51 (m, 2H) , 7,38 (m, 2H), 3,98-3,50 (m, 4H) , 2,98 (s, 3H) ppm. ESI hmotové spektrum z (relativní intenzita) 585,8 (M+H, 100).

Příklad 29

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(2-fluor-4-morfolinofenyl)aminokarbonyl]pyrazol

Příprava 2-fluor-4-morfolinanilinu

Roztok 2,4-difluornitrobenzenu (10,0 ml) a morfolinu (17,4 ml) v THF (100 ml) se míchá při teplotě místnosti pod N₂ po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozdělí mezi EtOAc a vodu. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se. Vzniklá pevná látka se čistí chromatografií na silikagelu s 20-50% EtOAc v hexanu a získá se 18,1 g 4-fluor-2-morfolinonitrobenzenu a 1,81 g 2-fluor-4-morfolinonitrobenzenu. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 227,1 (m+H, 100).

2-Fluor-4-morfolinonitrobenzen (1,80 g) se rozpustí v methanolu (100 ml) a přidá se 10% Pd/C (94 mg). Směs se umístí do hydrogenátoru (3,164 kg/cm²) po dobu 2 hodin. Reakční směs se filtruje přes celit a promyje se methanolem. Filtrát se koncentruje a získá se 1,51 g pevné látky. ¹H NMR (CDC1₃) δ 6,76-6,54 (m, 3H), 3,84 (t, 4H), 3,45 (bs, 2H),

3,02 (t, 4H) ppm. ESI hmotové spektrum (rel. intenzita) 197,1 (M+H, 100) .

Příprava 1-(3'-aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(3-fluor-4-morfolinofenyl)aminokarbonyl]pyrazolů

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 1-(3-kyano-4-

- 128 -fluorfenyl)-3-trifluormethyl-5-pyrazolkarboxylové kyseliny a 2-fluor-4-morfolinanilinu jako TFA sůl stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 26. ¹H NMR (DMSO-dg) δ 9,39 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,77-7,48 (m, 4H), 6,81-6,75 (m, 2H), 3,77 (t, 4H) , 3,15 (t, 4H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel.

intenzita) 491,2 (M+H, 100).

Příklad 30

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[[4-(2'~ -isopropylimidazol-1'-yl)fenyl]aminokarbonyl]pyrazol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem jako TFA sůl. ¹H NMR (DMSO-d_g) δ 10,03 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,00 (d, 2H) , 7,79-7,56 (m, 7H) , 3,28 (m, 1H) , 1,39 (d, 6H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 496,3 (M+H, 100).

Příklad 31

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[[4-(2'-ethylimidazol-1'-yl)fenyl]aminokarbonyl]pyrazol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem jako TFA sůl. ¹H NMR (DMSO-d_g) δ 10,48 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,79-7,56 (m, 7H) , 3,00 (q, 2H), 1,29 (t, 3H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 482,2 (M+H, 100).

Příklad 32

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[[4-[ (2' - dimethyl aminomethyl) imidazol-l¹ -yl) fenyl] aminokarbonyl] pyrazol

Příprava 4-[(2’-dimethylaminomethyl)imidazol-l'-yl)anilinu

K roztoku 4-fluornitrobenzenu (7,87 g) a

0 · 00 ·· ·0 • · 0 000 0 0 ·· · 0 00 0 00000 •0 · · 0 0 0 000000 •000 00 0 · ·· 00 000 0000 0· 00

- 129 2-imidazolkarboxaldehydu (5,90 g) v DMF (60 ml) se přidá K₂CO₃ (9,26 g) . Směs se zahřívá na teplotu 80 °C pod N₂ po dobu 16 hodin. Směs se vlije do vody a sraženina se filtruje a získá se 6,70 g žluté pevné látky. Filtrát se extrahuje s EtOAc a organická vrstva se promyje solankou, suší se nad MgS0₄ a koncentrací se získá žlutá pevná látka (5,40 g) . Obě dávky se identifikují jako 4-[(2'-karboxaldehyd)imidazol-1'-yl]nitrobenzen. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 218 (M+H, 100).

Směs 4-[(2¹-karboxaldehyd)imidazol-1'-yl]nitrobenzenu (3,00 g) a dimethylaminu (32 ml 40% vodného roztoku) v methanolu (50 ml) se míchá při teplotě místnosti pod N₂ po dobu 1/2 hodiny. Po částech se přidá NaBH₄ (1,56 g). Po skončení přidávání se reakční směs zahřívá na 56 °C po dobu 2 hodin. K reakční směsi se přidá solanka a směs se potom extrahuje CH₂C1₂. Organický roztok se promyje solankou, suší se nad MgSO₄ a koncentrací se získá 1,96 g 4-[(2'-dimethylaminomethyl)imidazol-1'-yl]nitrobenzenu. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 247,2 (M+H, 100).

4-[(2'-dimethylaminomethyl)imidazol-1'-yl]nitrobenzen (1,96 g) se rozpustí v methanolu (100 ml) a přidá se 10% Pd/C (0,20 g). Směs se vloží do hydrogenátoru (2,109 kg/cm³) po dobu 12 h. Reakční směs se filtruje přes celit a promyje se methanolem. Filtrát se koncentruje. Koncentrát se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu s 20% methanolem v CH2C12 a získá se 1,30 g 4-[(2'-dimethylaminomethyl)imidazol-1'-yl]anilinu. ¹H NMR (CDC13) δ 7,25 (dd, 2H) , 7,03 (d, 2H), 6,72 (d, 2H), 3,82 (bs, 2H), 3,36 (s, 2H) , 2,24 (s, 6H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 217,2 (M+H, 100).

Příprava 1-(3'-aminobenzisoxazol-5'-yl) -3-trifluormethyl-5- [ [4- [ (2 ' - dime thy laminomethyl) imidazol-1' -yl) fenyl] aminokarbonyl] pyrazolu • · · * · 4 4 · · 4 4 • · » 4 4 4 4 4 * 44 4

4 44 · 4 4 4 4 4 • ·4 44 4 4 4 444444

4444 44 4 4

44 444 4444 44 44

- 130 Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-(3-kyano-4-fluorfenyl)-3-trifluormethyl-5-pyrazolkarboxylové kyseliny a 4-[(2'-dimethylaminomethyl)imidazol-1'-yl]anilinu jako TFA sůl stejným postupem, jak je popsáno v příkladu 26. NMR (aceton-dg) δ 10,39 (s, IH), 8,07 (d, IH), 7,93 (d, 2H), 7,76 (m, IH), 7,56 (m, 5H), 7,36 (d, IH), 4,59 (s, 2H), 3,00 (s,

6H), ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 511,2 (M+H, 100) .

Příklad 33

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[[4-[(2'-methoxymethyl)imidazol-1'-yl)fenyl] aminokarbonyl]pyrazol

Příprava 4-(2'-methoxymethyl)imidazol-1'-yl]anilinu

4-[(2'-Karboxaldehyd)imidazol-1'-yl]nitrobenzen (3,00 g) se rozpustí v methanolu (50 ml). Po částech se přidá NaBH₄(1,56 g). Po skončení přidávání se reakční směs míchá při teplotě místnosti pod N₂ po dobu 12 hodin. Methanol se odstraní a přidá se voda. Sraženina se odfiltruje a po vysušení se získá 1,90 g 4-[(2'-hydroxymethyl)imidazol-1'-yl]nitrobenzenu. ¹H NMR (DMSO-dg) δ 8,39 (d, 2H), 7,91 (d, 2H), 7,58 (S, IH), 7,06 (s, IH), 5,60 (t, IH), 4,48 (d, 2H). AP hmotové spektrum z (rel. intenzita) 220,1 (M+H, 100).

4-[(2'-Hydroxymethyl)imidazol-1'-yl]nitrobenzen (1,70 g) se rozpustí v CH₂C1₂. Přidá se triethylamin (1,62 ml) a potom methansulfonylchlorid (0,76 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti pod N₂ po dobu 2,5 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se rozpustí v methanolu (100 ml) a přidá se NaOMe (10 ml 20% roztoku v methanolu). Reakční směs se míchá pod N₂ při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se rozdělí mezi vodu a CH₂C1₂. Organický roztok se promyje solankou, suší se nad MgSO₄ a koncentrací se získá 1,60 g 4-[(2¹-methoxymethyl)imidazol-1'-yl]nitro- 131 benzenu. ¹H NMR (CDCl-j) δ 8,39 (d, 2H) , 7,72 (d, 2H) , 7,20 (s, 2H), 4,45 (s, 2H) , 3,42 (s, 3H). ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 234,1 (M+H, 100).

4-[(2'-Methoxymethyl)imidazol-1'-yl] nitrobenzen (1,78 g) se rozpustí v methanolu (100 ml) a přidá se 10% Pd/C (0,20 g). Směs se vloží do hydrogenátoru (2,812 kg/cm²) po dobu 20 hodin. Reakční směs se filtruje přes celit a promyje se methanolem. Filtrát se koncentruje. Potom se čistí chromatografií na silikagelu s 5% methanolem v CH₂C1₂ a získá se 0,67 g 4-[ (2 '-methoxymethyl) imidazol-1'-yl] anilinu. ^H NMR (CDC1₃) δ 7,18 (d, 2H) , 7,06 (d, 2H) , 6,71 (d, 2H) , 4,36 (s, 2H), 3,96 (bs, 2H) , 3,35 (s, 3H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 204,2 (M+H, 100).

Příprava l-(3'-aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[[4-[(2'-methoxymethyl)imidazol-1'-yl)fenyl]aminokarbonyl]pyrazolu.

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 1-(3-kyano-4-fluorfenyl)-3-trifluormethyl-5-pyrazolkarboxylové kyseliny a 4-[(2'-methoxymethyl)imidazol-1'-yl]anilinu jako TFA sůl stejnými postupy jak jsou popsány v příkladu 26. ¹H NMR (aceton-d₆) δ 10,39 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,76 (m, 2H), 7,69 (m, 3H), 7,57 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 498,2 (M+H, 100) .

Příklad 34

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5¹-yl)-3-trifluormethyl-5-[[4-[ (2' -dimethylaminomethyl)imidazol-1'-yl) ] -2-fluorfenyl]aminokarbonyl] pyrazol

Příprava 4-[(2¹-dimethylaminomethyl)imidazol-1'-yl]-2-fluoranilinu • *

I « • · • ····

- 132 2-Imidazolkarboxaldehyd (1.00 g) a dimethylamin (10 ml 40% vodného roztoku) v methanolu (10 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 1/2 hodiny. Po částech se přidá NaBH₄ (1,18 g). Po skončení se reakční směs zahřívá na 56 °C po dobu 2 hodin. K reakční směsi se přidá solanka a potom se extrahuje CH₂C1₂. Organický roztok se promyje solankou, suší se nad MgSO₄ a koncentrací se získá 2-dimethylaminomethyl)imidazol jako žlutý olej. ¹H NMR (CDCl-j) δ 6,97 (s, 2H) , 3,61 (s, 2H) ,

2,28 (s, 6H) ppm.

Shora uvedený olej se rozpustí v DMF (10 ml) a přidá se KO-terc.Bu (10,5 ml 1 M roztoku v THF). Směs se míchá při teplotě místnosti pod N₂ po dobu 1/2 hodiny. Potom se tato směs přidá po kapkách k roztoku 2,4-difluornitrobenzenu (1,14 ml) v DMF (10 ml). Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti pod N₂ po dobu 2 hodin. Směs se vlije do vody a extrahuje se EtOAc. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad MgS0₄ a koncentrací se získá žlutý olej. Získaný materiál se čistí chromatografií na silikagelu s EtOAc a získá se 1,11 g 1:5 směsi 2-fluor-4-[(2'-dimethylaminomethyl) imidazol-1¹-yl]nitrobenzenu a 4-fluor-2-[(2'-dimethylaminomethyl)imidazol-1'-yl]nitrobenzenu. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 265,2 (M+H, 100).

Shora uvedená směs se rozpustí v methanolu (100 ml) a přidá se 10% Pd/C (0,15 g). Směs se vloží do hydrogenátoru (2,812 kg/cm²) po dobu 8 hodin. Reakční směs se filtruje přes celit a promyje se methanolem. Filtrát se koncentruje. Dva regioizomery se oddělí HPLC (C18 reverzní fáze, eluováno s 0,05% TFA v H₂O/CH₃CN) a získá se 80 mg 4-[(2’-dimethylaminomethyl) imidazol-1 ' -yl] -2-fluoranilinu a 0,48 g 2-[(2'-dimethylaminomethyl)imidazol-1'-yl]-2-fluoranilinu. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 235,2 (M+H, 100).

Příprava 1-(3'-aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-

- 133 - [ [4-[(2'-dimethylaminomethyl)imidazol-1'-yl)]fenyl]aminokarbonyl] pyrazolu

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-(3- kyano-4- fluorfenyl) -3-trifluormethyl-5-pyrazolkarboxylové kyseliny a 4-[(2'-dimethylaminomethyl)imidazol-1'-yl]-2-fluoranilinu jako TFA sůl stejným postupem, jak je popsáno v příkladu 26. 1H NMR (aceton-dg) δ 9,95 (s, 1H), 8,20-8,09 (m, 2H) , 7,78 (m, 1H), 7,59 (m, 4H), 7,44 (d, 1H), 7,36 (d, 1H) , 4,68 (s, 2H), 3,05 (s, 6H), ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 529,2 (M+H, 100).

Příklad 35

1- (3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5- [ [2-methoxy-4-(2'-methylimidazol-1'-yl)fenyl] aminokarbonyl]pyrazol

Příprava 2-methoxy-4-(2'-methylimidazol-1'-yl)anilinu

Roztok 5-fluor-2-nitrofenolu (2,03 g) a

2- methylimidazolu (2,14 g) v CH₃CN (50 ml) se míchá při zpětném toku pod N₂ po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu 0-10% MeOH v CH₂C1₂ a získá se 2,21 g 5-(2'-methylimidazol-l-yl)-2-nitrofenolu. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 220,1 (M+H, 100).

5-(2'-Methylimidazol-l-yl)-2-nitrofenol (1,16 g) se rozpustí v DMF (30 ml). K tomuto roztoku se přidá K₂CO₃ (0,92 g) a jodmethan (0,33 ml) a reakční směs se vlije do 100 ml vody a extrahuje se s EtOAc (4 x 50 ml), suší nad MgS0₄ a koncentrací se získá 0,25 g 2-methoxy-4-(2'-methylimidazol-1'-yl)nitrobenzenu. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita)

234,2 (M+H, 100).

2-Methoxy-4-(2'-methylimidazol-1'-yl)nitrobenzen (0,25 • · • · • · ·· · · · * · · • · · · · · · · ······ ···· ·· · · ·· ·· ··· 9·9· ·· ··

- 134 g) se rozpustí v methanolu (20 ml) a přidá se 10% Pd/C (29,3 mg). Směs se vloží do hydrogenátoru (2,812 kg/cm²) na dobu 4 hodin. Reakční směs se filtruje a promyje methanolem. Filtrát se koncentruje a získá se 0,27 g sloučeniny uvedené v názvu.

^H NMR (CDC1₃) δ 2,32 (s, 3H, CH₃) , 3,86 (s, 3H, OCH₃), 3,95 (bs, 2H, NH₂), 6,68 (t, IH, J=l,8 Hz, aromatický Η), 6,72 (m,

2H, aromatický Η), 6,95 (d, IH, J=l,4 Hz, imidazol Η), 6,99 (d, IH, =1,1 Hz, imidazol H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 204,2 (M+H, 100).

Příprava 1-(3'-aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[[2'-methoxy-4-(2'-methylimidazol-1'-yl)fenyl]aminokarbonyl]pyrazolů

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 1-(3-kyano-4-fluorfenyl)-3-trifluormethyl-5-pyrazolkarboxylové kyseliny a 2-methoxy-4-(2'-methylimidazol-1'-yl)anilinu jako TFA sůl postupem popsaným v příkladu 26. ¹H NMR (DMSO) δ 2,53 (s, 3H, CH₃), 3,82 (s, 3H, OCH₃), 7,17 (dd, IH, J=10,0 Hz, J=l,5 Hz, aromatický Η), 7,35 (d, IH, J=l,4, aromatický Η), 7,78 (d,

IH, J=8,8, aromatický Η), 7,60 (s, IH, pyrazol Η), 7,65 (d,

IH, J=l,5, aromatický H, 7,76 (d, IH, J=l,8, imidazol Η),

7,87 (d, IH, J=l,8, imidazol Η), 7,90 (bs, IH, NH), 8,11 (d,

IH, J=l,4, aromatický Η), 10,15 (bs, IH, CF₃CO₂H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 498,3 (M+H, 100).

Příklad 36

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[[4-(2'-isopropylimidazol-1'-yl)-2-fluorfenyl]aminokarbonyl]pyrazol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem jako TFA sůl. ^H NMR (aceton-dg) δ 10,02 (s, IH) ,

8,28 (t, IH), 8,11 (d, IH), 7,82-7,56 (m, 7H), 3,33 (m, IH), 1,40 (d, 6H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita)

514,2 (M+H, 100).

135

1-(3' -Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[[4-(2'-ethylimidazol-1'-yl)-2-fluorfenyl]aminokarbonyl]pyrazol

Příklad 37

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem jako TFA sůl. ¹H NMR (aceton-d₆) δ 9,99 (s, 1H), 8,27 (t, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,80-7,57 (m, 1H), 3,04 (q, 2H) , 1,30 (t, 3H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita)

500,2 (M+H, 100).

Příklad 38

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[[4-(2'-ethylimidazol-1'-yl)-2-fluorfenyl]aminokarbonyl]pyrazol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem jako TFA sůl. NMR (aceton-dg) δ 9,63 (s, 1H) ,

8,28 (t, 1H), 7,98 (d, 1H) , 7,72-7,48 (m, 6H), 7,03 (s, 1H) , 3,04 (q, 2H), 2,73 (q, 2H), 1,31 (tt, 6H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 460,2 (M+H, 100).

Příklad 39

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[[4-(2'-methoxymethyl imidazol-1 '-yl]fenyl]aminokarbonyl]pyrazol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem jako TFA sůl. ¹H NMR (DMSO) δ 10,82 (s, 1H), 8,02-7,75 (m, 5H), 7,62-7,48 (m, 4H), 7,04 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,30 (s, 3H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 458,3 (M+H, 100).

Příklad 40

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[[4-(2'• · ·· 99 · ·· ·· • · · · · · · · · ···· · · · · · · • · · · · · · · ······ ···· ♦ · · · ·· ·· ······· 99 99

- 136 -diethyliaminomethyl)imidazol-1'-yl]fenyl]aminokarbonyl]pyrazol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem jako TFA sůl. ¹H NMR (CD₃OD) δ 7,89 (d, 1H) , 7,82 (d, 2H), 7,58 (dd, 2H), 7,50-7,48 (m, 3H), 7,28 (d, 5H), 6,96 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 2,81 (s, 6H), 2,78 (q, 2H), 1,37 (t,

3H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 471,3 (M+H, 100) .

Příklad 41

1-(3¹-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[ [4- (2 ' -methyl)benzimidazol-1¹-yl]fenyl]aminokarbonyl]pyrazol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem jako TFA sůl. ¹H NMR (aceton-dg) δ 10,10 (s, 1H), 8,09 (d, 2H), 7,99 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,76-7,67 (m, 3H), 7,57-7,30 (m, 5H), 7,00 (s, 1H), 2,76 (q, 2H), 1,31 (t, 3H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 478,2 (M+H,

100) .

Příklad 42

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5¹-yl)-3-ethyl-5-[(2'-ethylimidazol-1'-yl]fenyl)aminokarbonyl]pyrazol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem jako TFA sůl. ¹H NMR (aceton-dg) δ 10,10 (s, 1H), 7,98 (m, 3H) , 7,64 (m, 5H) , 7,50 (d, 1H), 6,98 (s, 1H) , 3,02 (q, 2H), 1,30 (tt, 6H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 442,2 (M+H).

Příklad 43

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[[4-(2'-ethylimidazol-1'-yl)-2,5-difluorfenyl]aminokarbonyl]pyrazol fl · • · flfl • flfl fl fl flflfl • flfl flfl • flfl · • fl flfl

fl flfl fl • flfl flflfl • · • fl flfl

- 137 Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem jako TFA sůl. ^-H NMR (aceton-d_g) δ 9,80 (s, 1H) , 8,30-8,24 (m, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,85-7,63 (m, 4H), 7,51 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,40 (bs, 2H), 2,70 (q, 2H), 2,68 (s, 3H)

1,26 (t, 3H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 464,2 (M+H).

Příklad 44

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[(2-fluor-4-morfolinofenyl)aminokarbonyl]pyrazol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem jako TFA sůl. ¹H NMR (aceton-d_g) δ 9,08 (s, 1H) , 7,94 (d, 1H) , 7,64 (m, 2H) , 7,47 (d, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 6,78 (m, 2H), 4,07 (bs, 2H), 3,77 (t, 4H), 3,14 (t, 4H), 2,70 (q, 2H) , 1,28 (t, 3H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 451,2 (M+H, 100).

Příklad 45

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5¹-yl)-3-ethyl-5-[(2'-isopropylimidazol-1¹-ylfenyl)aminokarbonyl]pyrazol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem jako TFA sůl. -*-H NMR (aceton-d_g) δ 10,15 (s, 1H) , 7,98 (m, 3H), 7,70-7,59 (m, 5H), 7,48 (d, 1H), 6,99 (s, 1H) ,

3,26 (m, 1H), 2,74 (q, 2H), 1,39 (d, 6H), 1,30 (t, 3H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 456,3 (M+H, 100).

Příklad 46

1-(3¹-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[[4-(2’-methylimidazol-1'-yl)-2-fluorfenyl]aminokarbonyl]pyrazol

99 99

9 9 9 9 9

9 9 9 9

9 999 999

9 9

9999 9 9 9 9

138 »» » · » • · · · 4 · • « ·· · • · · · · · • · · · · • 4 99 99 9

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem jako TFA sůl. ¹H NMR (aceton-d_g) δ 9,67 (s, 1H),

8,25 (t, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,71-7,48 (m, 6H), 7,04 (s, 1H), 2,72 (q, 2H), 2,69 s, 3H), 1,31 (t, 3H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 446,2 (m+H, 100).

Příklad 47

1-(3' -Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[ (2 ' -aminosulfonyl-3-amino-[1,1]'-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem jako TFA sůl. NMR (DMSO-dg) δ 10,02 (s, 1H) , 8,01 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,49 (t, 1H), 7,26 (tt, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 2,71 (q, 2H), 1,28 (t, 3H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 540,2 (M+Na, 100).

Příklad 48

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[(2'-aminosulfonyl-3 -nitro-[1,1]'-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem jako sůl FFA. ¹H NMR (DMSO-dg) δ 10,91 (s, 1H) , 8,01 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,47 (m, 4H), 7,36 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,50 (bs, 2H) , 2,71 (q, 2H),

1,25 (t, 3H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 548,2 (M+H, 100).

Příklad 49

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[[4-(2'-methylimidazol-1'-yl)fenyl]aminokarbonyl]pyrazol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým φφ φ φ · • φφ φ φ φ » φ · φ φφ

139 φφ φ φφ • Φ φ φ • φ • · • · ···φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φφ »» způsobem jako sůl TFA. ¹H NMR (aceton-dg) δ 10,13 (s, IH), 8,00-7,95 (m, 3H) , 7,68-7,61 (m, 5H), 7,48 (d, IH), 6,99 (s, IH) , 2,74 (q, 2H) , 2,67 (s, 3H) , 1,29 (t, 3H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 428,2 (M+H, 100).

Příklad 50

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[[2-dimethyl-4-(N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl]aminokarbonyl] pyrazol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem jako sůl TFA. ¹H NMR (aceton-dg) δ 9,31 (bs, IH) ,

8,27 (d, IH), 7,99 (d, IH), 7,72 (dd, IH), 7,51 (m, 2H), 7,36 (d, IH), 6,94 (s, IH), 4,70 (bs, 2H), 3,53 (bs, 4H), 2,73 (q, 2H) , 2,62 (s, 6H), 1,92 (bs, 4H), 1,30 (t, 3H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 488,0 (M+H, 100).

Příklad 51

1-(3’-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[[2-pyrrolidino-4-(N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl]aminokarbonyl]pyrazol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem jako sůl TFA. ¹H NMR (DMSO-dg) δ 9,90 (s, IH) , 7,90 (s, IH), 7,46 (m, 2H), 7,18 (d, IH), 6,93 (s, IH), 6,83 (m, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,19 (bs, 4H), 2,64 (q, 2H) , 1,78 (m, 8H) , 1,24 (t, 3H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 513,9 (M+H, 100).

Příklad 52

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[[2-fluor-4- (N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl]aminokarbonyl]pyrazol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem jako sůl TFA. ¹H NMR (CDC1₃) δ 8,35 (m, IH), 8,06 • · « • · • · • · · « • ··

- 140 (m, 1H), 7,68 (S, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,64 (bs, 2H), 3,61 (t, 2H), 3,40 (t, 2H) , 2,76 (q, 2H), 1,90 (m, 4H), 1,28 (t, 3H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 463,0 (M+H, 100).

Příklad 53

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem jako sůl TFA. ¹H NMR (DMSO-dg) δ 10,32 (s, 1H), 8,01-7,94 (m, 2H) , 7,63-7,44 (m, 5H), 7,40-7,23 (m, 4H) , 7,15 (dd, 1H), 7,01 (s, 1H), 2,67 (q, 2H), 1,25 (t, 3H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 542,9 (M+Na, 100).

Příklad 54

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[ [ - [ (2 ' -methylsulfonyl)fenyl]pyrimid-2-yl]aminokarbonyl]pyrazol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem jako sůl TFA. ¹H NMR (DMSO-dg) δ 11,34 (s, 1H), 8,68 (S, 2H), 8,13 (dd, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,70 (q, 2H), 1,29 (t, 3H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 525,9 (M+Na,

100) .

Příklad 55

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[ [ - [ (2 '-methylsulfonyl)-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl]aminokarbonyl]pyrazol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem jako sůl TFA. ¹H NMR (DMSO-dg) δ 10,33 (s, 1H) , 8,07 (d, 1H) , 7,96 (S, 1H), 7,78-7,61 (m, 3H), 7,55-7,47 (m, 2H) ,

141

7,41 (d, 1H) , 7,21 (s, 1H) , 7,04 (s, 1H) , 2,90 (s, 3H) , 2,70 (q, 2H), 1,28 (t, 3H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 541,9 (M+Na, 100).

Příklad 56

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5¹-yl)-3-ethyl-5-[[-[(2'-aminosulfonyl)fenyl]pyrid-2-yl]aminokarbonyl]pyrazol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem jako mesylátová sůl. ¹H NMR (CD^OD) δ 8,51 (dd, 1H) , 8,36 (d, 1H), 8,15 (d, 1H) , 7,93 (d, 1H) , 7,81 (d, 1H) , 7,70 (m, 3H), 7,48 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 2,83 (q, 2H), 1,39 (t, 3H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 502,0 (M-H, 100) .

Příklad 57 l-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[[(2'-methylsulfonyl)-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl]aminokarbonyl] tetrazol

Příprava ethyl 1-(3-kyano-4-fluorfenyl) -5-tetrazol karboxylátu

K suspenzi 2-fluor-5-nitrobenzonitrilu (5,20 g)v ethanolu (150 ml) se přidá 5% Pd/C (1,00 g). Reakční směs se vloží do hydrogenátoru (3,515 kg/cm²) na 10 minut. Reakční směs se filtruje přes celit a filtrát se odpaří a získá se

4,25 g 5-amino-2-fluorbenzonitrilu. NMR (CDCl-^) δ 3,75 (bs, 2H, NH₂), 6,83 (m, 2H, aromatický Η), 6,99 (m, 1H, aromatický H) GC hmotové spektrum z (rel. intenzita) 137 (M+H, 100).

K roztoku 5-amino-2-fluorbenzonitrilu (3,75 g) a Et^N (4,22 ml) v CH₂C1₂ (100 ml) se přidá po kapkách během 10 minut ethyloxalylchlorid (3,08 ml). Reakční směs se míchá při • · · ·· ·· · · • ·· · ··· · · ·· · ···· · · · · · · • ·· · · · · · ······ ···· · · · · ·· ·· ··· ···· ·· «*

- 142 teplotě místnosti pod N po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se promyje vodou (2 x 50 ml) a solankou (1 x 50 ml), filtruje se filtrační papír a odpaří. Zbytek se rozpustí v 20 ml CH₂C1₂ a přidá se 100 ml hexanu. Roztok se nechá stát při teplotě místnosti přes víkend. Sraženina se filtruje, propláchne hexanem a sušením ve vakuu se získá 5,43 g ethylesteru 1-(3-kyano-4-fluor fenyl) oxooctové kyseliny. -*-Η NMR (CDC1₃) δ 1,44 (t, 3H, J=7,2 Hz, OCH₂CH₃), 4,44 (q, 2H, J=7,0 Hz,

OCH₂CH₃), 7,26 (t, 1H, J=3,8 Hz, aromatický Η), 7,82 (m, 1H, aromatický Η), 8,04 (m, 1H, aromatický Η), 8,97 (bs, 1H, NH). DCI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 237,1 (M+H, 6,6),

254,0 (M+Na, 100).

Roztok trifenylfosfinu (10,89 g) v CC1₄ (100 ml) se míchá při 0 °C po dobu 30 minut. Přidá se ethylester 1-(3-kyano-4-fluorfenyl)oxooctové kyseliny (4,86 g) v CC1₄(50 ml) a reakční směs se míchá při zpětném toku pod N₂ po dobu 16 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a sraženina se odfiltruje. Filtrát se odpaří a rozpustí se v CH₃CN (200 ml). Přidá se azid sodný (1,34 g) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti pod N₂ po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se přenese do EtOAc (100 ml). Organický roztok se promyje vodou (2 x 50 ml) a solankou (1 x 50 ml), suší se nad MgS0₄ a odpaří se. Surový materiál se čistí chromatografií na silikagelu eluováním s CH₂C1₂ a získá se 1,85 g sloučeniny uvedené v názvu. ¹H NMR (CDC1₃) δ 1,44 (t, 3H, J=7,l Hz, OCH₂CH₃), 4,50 (q, 2H, J=7,l Hz, OCH₂CH₃), 7,47 (t, 1H, J=3,8 Hz, aromatický Η), 7,81 (m, 1H, aromatický Η) , 7,87 (m, 1H, aromatický H) .

Příprava 1-(3'-aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[[(2'-methylsulfonyl) -3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl]aminokarbonyl]tetrazolu

K roztoku [(2'-methylaminosulfonyl)-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl]aminu (0,23 g) v bezvodém CH₂C1₂ (15 ml) se přidá trimethylaluminium (1,60 ml, 2 M v heptanu). Reakční směs se

143 míchá při teplotě místnosti pod N₂ po dobu 15 minut. Přidá se roztok ethyl 1-(3-kyano-4-fluorfenyl)-5-tetrazol karboxylátu (0,20 g) v bezvodém CH₂C1₂ (10 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti pod N₂ po dobu 16 hodin. Reakční směs se ochladí 5 ml 1 N HCI a zředí se s CH₂C1₂ (30 ml) .

Organický roztok se promyje vodou (2 x 25 ml) a solankou (1 x 25 ml), filtruje se přes filtrační papír a odpařením se získá 0,21 g 1-(3'-kyano-4'-fluorfenyl)-5-[[(2'-methylsulfonyl)-3-fluor- [1,1']-bifen-4-yl]aminokarbonyl]tetrazolu. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 479,1 (M-H, 100).

K roztoku acetonoximu (59,3 mg) v 5 ml bezvodého DMF se přidá terc.butoxid draselný (1,20 ml, 1 M v THF) a směs se míchá při teplotě místnosti pod N₂ po dobu 15 minut. Přidá se roztok 1-(3¹-kyano-4¹-fluorfenyl)-5-[[(2'-methylsulfonyl)-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl]aminokarbonyl] tetrazolu (0,19 g) v 10 ml bezvodého DMF a reakční směs se míchá při teplotě místnosti pod N2 po dobu 16 hodin. Reakční směs se ochladí nasyceným vodným NH4C1, vlije se do 50 ml vody a extrahuje se s EtOAc (3 x 50 ml). Spojený organický roztok se promyje vodou (2 x 25 ml) a solankou (1 x 25 ml), suší se nad MgS04 a odpaří. Surový materiál se čistí chromatografií na silikagelu eluováním 2% MeOH v CH2Cl2 a získá se 0,11 g bílé pevné látky. K suspenzi této pevné látky (0,10 g) v 10 ml EtOH se přidají 4 ml 18% vodné HCI. Roztok se míchá při teplotě 80 °C pod N2 po dobu 1 hodiny a potom se ochladí na teplotu místnosti. Vzniklá sraženina se filtruje a sušením ve vakuu se získá 71,7 mg 1-(3'-aminobenzisoxazolyl-5'-yl)-5-[ [ (2 ' -methylsulfonyl)-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl]aminokarbonyl]tetrazolu. ¹H NMR (DMSO-dg) δ 2,93 (s, 3H, CH3), 6,66 (bs,

2H, NH₂), 7,25 (d, 1H, J=9,8 Hz, aromatický Η), 7,41 (t, 2H, J=8,0 Hz, aromatický Η) , 7,70 (m, 3H, aromatický Η), 7,77 (t, 1H, J=6,2 Hz, aromatický Η) , 7,89 (d, 1H, J=9,0 Hz, aromatický Η), 8,09 (d, 1H, J=6,6 Hz, aromatický Η), 8,20 (s, 1H, aromatický Η), 11,26 (s, 1H, NH). ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 492,1 (M-H, 100).

• · • · · • ♦· • · · ·

- 144 1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[[(2'-methylsulfonyl)-3 -fluor-[l,i']-bifen-4-yl]aminokarbonyl]tetrazol (58,2 mg) se rozpustí v 20 ml MeOH a přidá se roztok methansulfonové kyseliny (1,18 ml, 0,1 M v THF). Reakční směs se míchá při teplotě pod N₂ po dobu 2 hodin a odpaří se. Zbytek se rozpustí ve vodě a odpařením se získá 55,6 mg sloučeniny uvedené v názvu jako mesylátová sůl. ¹H NMR (DMSO-dg) δ 2,37 (S, 3H, CH₃SO₃H), 2,93 (s, 3H, CH₃), 7,26 (d, 1H, J=7,6 Hz, aromatický H), 7,40 (d, 1H, J=9,2 Hz, aromatický H), 7,42 (d, 1H, J=ll,l Hz, aromatický H), 7,72 (m, 3H, aromatický H),

7,78 (m, 1H, aromatický H), 7,89 (dd, 1H, J=9,0 Hz, J=2,0 Hz, aromatický H), 8,10 (d, 1H, J=7,9 Hz, aromatický H), 8,21 (d, 1H, J=l,9 Hz, aromatický H), 11,27 (s, 1H, CH₃SO₃H). ACPI hmotové spektrum z 494,1 (M+H). HRMS (Q-TOF) vypočteno 494,104677, nalezeno 494,105900.

Příklad 58

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[[4-(2'-methylimidazol)-1'-yl)fenyl]aminokarbonyl]tetrazol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem jako sůl TFA. ¹H NMR (DMSO-dg) δ 6,65 (bs, 2H, NH₂), 7,62 (d, 2H, J=9,l Hz, aromatický H), 7,70 (d, 1H, J=8,8 Hz, aromatický H), 7,75 (d, 1H, J=2,2 Hz, aromatický H), 7,86 (d, 1H, J=2,2 Hz, imidazol H), 7,93 (dd, 1H, J=9,0 Hz, J=2,0 Hz, imidazol H), 8,00 (d, 2H, J=9,l Hz, aromatický H), 8,19 (d, 1H, J=2,2 Hz, aromatický H), 11,72 (s, 1H, CF₃CO₂H). ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 402,2 (M+H, 100).

Příklad 59

1- (3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl)-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]tetrazol • ΦΦΙ

145

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem jako sůl TFA. ¹H NMR (DMSO-dg) δ 6,65 (bs, 2H, NH₂) , 7,27 (bs, 2H, NH₂), 7,30 (d, 1H, J=7,3 Hz, aromatický Η),

7,38 (d, 2H, J=8,4 Hz, aromatický Η), 7,59 (m, 2H, aromatický Η), 7,71 (d, 1H, J=9,l Hz, aromatický Η), 7,77 (d, 2H, J=8,4 Hz, aromatický Η), 7,90 (d, 1H, J=8,8 Hz, aromatický Η), 8,20 (s, 1H, aromatický Η), 11,49 (s, 1H, CF₃CO₂H). ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 474,9 (M-H, 100).

Příklad 60

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[(2-fluor-4-(N-pyrrolidinkarbonyl)fenyl)aminokarbonyl]tetrazol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem jako sůl TFA. ¹H NMR (DMSO-dg) δ 1,83 (m, 4H, CH₂), 3,39 (t, 2H, J=6,2 Hz, CH₂), 3,45 (t, 2H, J=6,4 Hz, CH₂), 6,65 (bs, 2H, NH₂), 7,39 (d, 1H, J=8,5 Hz, aromatický Η), 7,47 (dd, 1H, J=ll,0 Hz, J=l,8 Hz, aromatický Η), 7,70 (d, 2H, J=8,7 Hz, aromatický Η), 7,86 (dd, 2H, J=9,2 Hz, J=l,8 Hz, aromatický Η), 8,20 (d, 1H, J=l,8 Hz, aromatický Η),

11,25 (s, 1H, CF₃CO₂H). ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 436,8 (M+H, 100). HRMS (Q-TOF) vypočteno

437,148590, nalezeno 437,149700 .

Příklad 61

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[(2-N-pyrrolidino-4-(N-pyrrolidinkarbonyl)fenyl)aminokarbonyl]tetrazol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem jako sůl TFA. ¹H NMR (DMSO-dg) δ 1,84 (m, 8H, CH₂), 3,17 (m, 4H, CH₂), 3,41 (m, 4H, CH₂), 6,95 (d, 1H, J=7,7 Hz, aromatický Η), 7,02 (s, 1H, aromatický Η), 7,46 (t, 1H, J=8,4 Hz, aromatický Η), 7,71 (d, 2H, J=8,7 Hz, aromatický Η), 7,86 (dd, 2H, J=8,8 z, J=l,8 Hz, aromatický Η), 8,20 (d, 1H, J=2,2

4 ♦· • · · · 4 4 4 4 · 4 · 4 • 4 44 4 44444

44 44 4 4 4 444444

4444 44 4 ·

44 444 4444 44 44

- 146 Hz, aromatický H), 10,69 (s, 1H, CF₃CO₂H). ESI hmotové spektrum (rel. intenzita) 488,1 (M+H, 100).

Příklad 62

Trifluoroctová sůl 1-(1¹-aminoisochinol-7'-yl)-5-[[(2'-aminosulfonyl)-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl]aminokarbonyl]tetrazolu

Příprava ethyl 1-(isochinol-7'-yl)-5-tetrazol karboxylátu

7-Aminoisochinolin (4,81 g, 33,4 mmol) (J. Chem. Soc. 1951, 2851) se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu pod atmosférou dusíku. K isochinolinovému roztoku se přidá triethylamin (5,60 ml, 40,2 mmol, 1,2 ekv.). Po kapkách se přidá během 30 minut ethyloxalylchlorid (4,10 ml, 36,7 mmol, 1,1 ekv.) a reakční směs se míchá 60 minut při teplotě okolí. Roztok se zředí 100 ml dichlormethanu, promyje se vodou (2 x 50 ml) a solankou (1 x 50 ml), filtruje se přes filtrační papír a odpařením se získá světle žlutá pevná látka. Tato pevná látka se rozpustí v 50 ml dichlormethanu a přidají se hexany (100 ml). Vzniklá sraženina se izoluje filtrací a suší se ve vakuu a získá se ethylester [(isochinol-7'-yl)amino]oxooctové kyseliny jako ne zcela bílá pevná látka (7,60 g,

93% výtěžek) ¹H NMR (CDC1₃) δ 1,47 (t, 3H, J=7,l Hz,

OCH₂CH₃), 4,47 (q, 2H, J=7,2 Hz, OCH₂CH₃), 7,63 (d, 1H, J=5,5 Hz, aromatický H), 7,78 (dd, 1H, J=8,9 Hz, J=2,0 Hz, aromatický H), 7,86 (d, 1H, J=8,8 Hz, aromatický H) , 8,50 (d, 1H, J=l,9 Hz, aromatický H), 8,52 (d, 1H, J=5,8 Hz, aromatický H), 9,13 (bs, 1H, NH), 9,27 (s, 1H, aromatický H). ^C13^H12^N2°3 244,25.

Roztok trifenylfosfinu (17,65 g, 67,3 mmol, 2 ekv.) v 500 ml chloridu uhličitého se míchá při 0 °C po dobu 60 minut. Přidá se ethylester [(isochinol-7¹-yl)amino]-oxooctové kyseliny (8,15 g, 33,4 mmol) a směs se zahřívá při zpětném

147 toku po dobu 16 hodin. Roztok se ochladí na teplotu okolí a sraženina se odfiltruje. Filtrát se odpaří do sucha a rozpustí se ve 125 ml acetonitrilu. Přidá se azid sodný (2,17 g, 33,4 mmol) a reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v 200 ml ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje vodou (2 x 100 ml) a solankou (1 x 50 ml), suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Surový materiál se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu eluováním směsí 1:1 ethylacetátu a hexanu a získá se sloučenina uvedená v názvu jako ne zcela bílá pevná látka (3,85 g, 43% výtěžek). -^H NMR (CDC1₃) δ 1,23 (t, 3H, J=7,7 Hz, OCH₂CH₃), 4,39 (q, 2H, J=7,l Hz, OCH₂CH₃), 7,98 (d, 1H, J=5,5 Hz, aromatický Η), 8,07 (dd, 1H, J=8,8 Hz, J=2,2 Hz, aromatický Η), 8,24 (d, 1H, J=8,7 Hz, aromatický Η), 8,55 (d, 1H, J=l,4 Hz, aromatický Η), 8,69 (d, 1H, J=5,5 Hz, aromatický Η) , 9,47 (s, 1H, aromatický H) . ^ci3^Hn^N5O2 269,26.

Příprava trifluoroctové soli l-(l'-aminoisochinol-7'-yl)-5- [ [(2 '-aminosulfonyl)-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl]aminokarbonyl] tetrazolu

K roztoku (2'-terc.butylaminosulfonyl-3-fluor-[1,1'] -bifen-4-yl)aminu (0,40 g, 1,24 mmol) v 15 ml bezvodého dichlormethanu se pod dusíkem přidá trimethylaluminium (3,00 ml, 6,00 mmol, 2 M v heptanu). Roztok se míchá 15 minut při okolní teplotě. Pomalu se přidá ethyl 1-(isochinol-7'-yl]-5-tetrazolkarboxylát (0,35 g, 1,30 mmol) v 15 ml bezvodého dichlormethanu a reakční směs se nechá míchat 16 hodin při okolní teplotě. Reakce se ochladí 5 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a zředí se 20 ml dichlormethanu. Fáze se oddělí a dichlormethanová fáze se promyje vodou (2 x 20 ml) a solankou (1 x 20 ml), suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Surový materiál se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu eluováním 0 až 30% ethylacetátem v dichlormethanu a získá se 1-(isochinol-7'-yl)-5-[(2'-butylaminosulfonyl-3·· ·· • · · · • · · ·

00 * · · ·

148

-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]tetrazol jako světle žlutá pevná látka (0,23 g, 33% výtěžek). -*-Η NMR (CDC1₃) δ 1,05 (s, 9H, terč.butyl), 7,29 (d, 3H, J=l,6 Hz, aromatický H) , 7,42 (dd, 1H, J=ll,3 Hz, J=l,8 Hz, aromatický H), 7,52 (td, 1H, J=4,0 Hz, armatický H), 7,56 (td, 1H, J=7,4 Hz,

J=l,5 Hz, aromatický H), 7,81 (d, 1H, J=5,8 Hz, aromatický H), 7,89 (dd, 1H, J=8,8 Hz, J=2,2 Hz, aromatický H) , 8,07 (d, 1H, J=8,8 Hz, aromatický H), 8,16 (dd, 1H, J=7,7 Hz, J=l,5 Hz, aromatický H), 8,31 (bs, 1H, NH), 8,34 (t, 1H, J=8,0 Hz, aromatický H), 8,72 (d, 1H, J=5,9 Hz, aromatický H), 9,42 (s, 1H, aromatický H), 9,47 (bs, 1H, NH). MS (ES+): 546,3 (M+H)⁺. ^C27^H24^FN7°3^S 545,57.

1-(Isochinol-7'-yl)-5-[(2’-butylaminosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]tetrazol (0,12 g,

0,220 mmol) se rozpustí v 50 ml dichlormethanu. Potom se přidá meta-chlorperbenzoová kyselina (s60%) (90,1 mg, 0,313 mmol, 1,4 ekv.) a reakční směs se zahřívá při zpětném toku 4 hodiny. Roztok se vlije do 20 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného. Fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2 x 25 ml). Spojený organický roztok se promyje vodou (2 x 20 ml) a solankou (1 x 25 ml) , filtruje se přes filtrační papír a odpařením se získá N-oxid jako ne zcela bílá pevná látka. MS (ES+): 584,2 (M+Na)⁺. N-oxid se rozpustí v 10 ml bezvodého pyridinu a přidá se tosylchlorid (63,3 mg, 0,32 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě okolí 3 hodiny. Pyridin se odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 10 ml ethanolaminu a reakční směs se míchá při teplotě okolí 3 hodiny. Reakční směs se vlije do drceného ledu a extrahuje se ethylacetátem (3 x 50 ml) . Spojený organický roztok se promyje solankou (1 x 50 ml) , suší se nad síranem hořečnatým a odpařením se získá žlutá pěna. Tato pěna se rozpustí v 20 ml dichlormethanu a odpařením se získá 1-aminoisochinolinový produkt jako světle žlutá pevná látka (0,07 g, 57% výtěžek). ^H NMR (CDC1₃) δ 1,06 (s, 9H, terč.butyl), 4,01 (bs, 1H, NH), 5,42 (bs, 2H, • · • « • · • ·

149

ΝΗ₂) , 7,13 (d, 1H, J=5,8 Hz, aromatický Η), 7,26 (m, 2H, aromatický Η), 7,38 (dd, 1H, J=ll,4 Hz, J=8,l Hz, aromatický Η) , 7,50 (td, 1H, J=7,3 Hz, J=l,5 Hz, aromatický Η), 7,58 (td, 1H, J=7,3 Hz, J=l,5 Hz, aromatický Η), 7,78 (dd, 1H, J=8,7 Hz, J=2,2 Hz, aromatický Η) , 7,88 (d, 1H, J=8,8 Hz, aromatický Η), 8,05 (d, 1H, J=5,9 Hz, aromatický Η), 8,16 (d, 1H, J=8,l Hz, aromatický Η), 8,18 (s, 1H, aromatický Η), 8,30 (t, 1H, J=8,2 Hz, aromatický Η), MS (ES+) 561,2 (M+H)⁺. ^C27^H25^FN8°3^{S 56}0,59.

1-Aminoisochinolinová sloučenina se rozpustí v 5 ml kyseliny trifluoroctové a reakční směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 90 minut. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozpustí v acetonitrilu a čistí se HPLC (C18 reverzní fáze, eluováno s acetonitrilem a vodou s 0,05% přidáním kyseliny trifluoroctové). Odpařením rozpouštědla se získá sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka (45,4 mg, 55% výtěžek). ¹H NMR (DMSO-dg) δ 7,22 (d, 1H, J=8,0 Hz, aromatický Η),

7,34 (d, 3H, J=6,9 Hz, aromatický Η), 7,44 (bs, 1H, NH) ,

7,62 (m, 4H, aromatický Η), 7,82 (d, 1H, J=7,0 Hz, aromatický Η) , 8,02 (d, 1H, J=6,6 Hz, aromatický Η) , 8,18 (d, 1H, J=8,8 Hz, aromatický Η), 8,28 (d, 1H, J=8,4 Hz, aromatický Η),

8,96 (bs, 1H, NH), 11,38 (bs, 1H, CF₃CO₂H). MS (APCI+) 503 (M+H)⁺. HRMS (ES+) pro C₂₃H₁₇FN_gO₃S vypočteno (M+H)⁺

505,1206, nalezeno 505,1221.

Příklad 63

Mesylátová sůl 1-(1'-aminoisochinol-7'-yl)-5-[[(2'methylsulfony1)-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl]aminokarbonyl]tetrazolu

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem jako mesylátová sůl. ¹H NMR (DMSO-dg) δ 2,30 (s, 3H, CH₃), 2,94 (s, 3H, CH₃), 7,26 (d, 1H, J-9,9 Hz, armatický Η), 7,36 (d, 1H, J=8,7 Hz, aromatický Η) , 7,42 (d, 2H, J=5,8 Hz, » 19

9 « • ·· • · <

• · « ·· 99

9 9 ·

9 9 9

999 999 ··

150 -

Hz, aromatický	H) ,	7,72	(d,
(d, IH, J=5,9 Hz,
Hz, aromatický	H) ,	8,20	(d,
(dd, IH, J=5,8	Hz,
11,42 (bs, IH,	ch₃	SOgH) .	MS

(APCI) 504,2 (M+H) ⁺ HRMS (Q-TOF) pro ^^.H^gFNyOgS vypočteno (M+H)⁺ 504,125413, nalezeno 504,124200.

Příklad 64

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[ (2 ' -aminosulfonylfenyl)pyrimidin-2-yl)aminokarbonyl]pyrazol

Pyrazol karboxylové kyselina získaná v příkladu 11 se podrobí stadardnímu acidchloridovému kopulování s amino-2'-terč.butylaminosulfonylfenyl-pyrimidin-2-ylem a získá se kopulovaný pyrimidylamidový prekurzor. Tato sloučenina se zpracuje acetonoximem (NaH/DMF) a následující hydrolýzou jak je uvedeno v příkladu 11 se získá aminobenzisoxazolový derivát. Odstraněním terč.butylové skupiny zpracováním s TFA (1 ml) při 100 °C následované čištěním preparativní chromatografií v reverzní fázi (acetonitril/voda: 2% TFA) a lyofilizací se získá sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvé krystaly. ESI hmotové spektrum m/z (relativní intenzita) 545 (M+H, 100).

Příklad 65

TFA sůl 1-(3'-aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[4'2- methyl imidazol-1' ' -yl) fenyl) aminokarbonyl] pyrazolů

K suspenzi NaH (4,8 g, 120 mmol, předem promytou THF (3x5 ml) v THF (100 ml) se přidá při 0 °C roztok l-fluor-4-nitrobenzenu (14,1 g, 100 mmol) a 2-methylimidazolu (8,2 g,

100 mmol) v THF (50 ml). Směs se zahřívá při zpětném toku 16 hodin a ochladí se na teplotu místnosti. Ke směsi se přidá

151 ·· ·· ft ftft • · · · ftft · · • · ·· · · • ft ftft ft ftft · • ftft · ftftft ftftft • ·

EtOAc (200 ml) a voda (100 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a solankou, suší se nad MgSO₄ a koncentrováním se získá surová nitrosloučenina. Roztok nitrovaného meziproduktu v MeOH (200 ml) se zpracuje plynným vodíkem v balónu v přítomnosti 5% Pd na uhlíku (1,5 g) při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Směs se filtruje a filtrát se koncentruje a získá se 4-(2'-methylimidazol-1'-yl) anilin (16,5 g, 95,4% pro dva stupně) jako světle žlutá pevná látka. ^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ 7,05 (dd, J=6,4 Hz, J=2,l Hz, 2H) , 6,98 (d, J=l,l Hz, 1H), 6,93 (d, J=l,l Hz, 1H), 6,73 (dd, J=6,4 Hz, J=2,l Hz, 2H), 3,85 (bs, 2H), 2,31 (s, 3H); MS (CI) m/z 174 (M+H, 100).

K roztoku 1-(4¹-fluor-3'-kyanofenyl)-3-trifluormethyl-5-pyrazolkarboxylové kyseliny (2 g, 6,39 mmol) v CH3CN (30 ml) se přidá SOC12 (5,1 g, 42,8 mmol) a vzniklý roztok se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny. Směs se koncentruje v odpařováku a zbytek se rozpustí v MeOH (2 0 ml) . Vzniklý roztok se zahřívá při zpětném toku 30 minut a potom se koncentruje a čistí se chromatografií na silikagelu s CH2C12 a získá se ester methyl 1-(4'-fluor-3'-kyanofenyl)-3-trifluormethyl-5-pyrazolkarboxylové kyseliny (1,93 g, 92 %). ¹H NMR (CDC13) δ 7,78 (dd, J=5,6 Hz, J=2,6 Hz, 1H) , 7,73 (dd, J=8,4 Hz, J=3,4 Hz, 1H), 7,36 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,30 (s,

1H) , 3,88 (s, 3H) ; ¹⁹F NMR (CDC1₃) δ -63,01, -104,60; MS(CI) m/z 331 (M+NH₄, 100).

K roztoku acetonoximu (0,67 g, 9,2 mmol) v DMF (20 ml) se přidá terc.butoxid draselný (1,0 M v THF, 9,2 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 15 minut. Ke směsi se přidá roztok esteru methyl 1-(4'-fluor-3'-kyanofenyl)-3-trifluormethyl-5-pyrazolkarboxylové kyseliny (1,92 g, 6,15 mmol) v DMF (20 ml) a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin a ochladí se vodou (10 ml). Směs se extrahuje EtOAc (100 ml) a EtOAc vrstva se promyje solankou (10 ml x 5), suší se nad síranem hořečnatým, • · > · ·· · • · ·· * · · · ·

- 152 koncentruje se a čistí se chromatografií na silikagelu eluováním s 80% CH₂C1₂ v hexanu a získá se ester methyl 1-(4'-isopropylidenaminoxy-3¹-kyanofenyl) -3-trifluormethyl-5-pyrazolkarboxylové kyseliny (1,53 g, 68 %) jako bílá pevná látka. ¹H NMR (CDC1₃) δ 7,69 (d, J=9,l Hz, 1H) , 7,66 (d,

J=2,2 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=9,l Hz, J=2,5 Hz, 1H), 7,26 (s,

1H), 3,85 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); ¹⁹F NMR (CDC1₃) δ -62,88; MS(ES + ) m/z 367 (M+H, 100).

K roztoku esteru methyl 1-(4'-isopropylidenaminoxy-3'-kyanofenyl)-3-trifluormethyl-5-pyrazolkarboxylové kyseliny (1,53 g, 4,18 mmol) v MeOH (13 ml) a CH₂C1₂ (6 ml) se přidá 18% HCI (13 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku 3 hodiny a potom se koncentruje odstraněním rozpouštědla. Vzniklý vodný roztok se neutralizuje 2 N NaOH na pH 7 a extrahuje se s EtOAc. EtOAc vrstva se promyje solankou, suší se nad MgS0₄ a koncentrací se získá ester methyl 1-(3'-aminobenzisoxazol-5-yl)-3-trifluormethyl-5-pyrazolkarboxylové kyseliny (1,32 g,

%) jako bílá pevná látka. ¹H NMR (CD30D) δ 7,89 (d, J=2,l Hz, 1H), 7,63 (dd, J=8,8 Hz, J=2,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,40 (S, 1H) , 3,79 (s, 3H) ; ¹⁹F NMR (CD3OD) δ -64,36; MS(ES+) m/z 327 (M+H, 100).

Roztok esteru methyl 1-(3¹-aminobenzisoxazol-5-yl)-3 -trifluormethyl-5-pyrazolkarboxylové kyseliny (260 mg, 0,8 mmol) v THF (10 ml) se zpracuje s 2 N NaOH (10 ml) při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Směs se okyselí konc. HCI na pH 3 a extrahuje se EtOAc. EtOAc vrstva se suší nad Na₂S0₄a koncentrací se získá 1-(3'-aminobenzisoxazol-5-yl)-3-trifluormethyl-5-pyrazolkarboxylové kyselina (240 mg, 96 %).

¹H NMR (CD3OD) δ 7,90 (d, J=l,9 Hz, 1H) , 7,62 (dd, J=8,8 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H); ¹⁹F NMR (CD3OD) δ -64,32; MS (ES+) m/z 311 (M-H, 100).

K roztoku 1-(3'-aminobenzisoxazol-5-yl)-3-trifluormethyl -5-pyrazolkarboxylové kyseliny (240 mg, 0,77 mmol) v DMF (5

153 • fl fl· fl • flfl · ·« • · flfl · • flfl flfl · • flflfl · flfl fl 1' flflfl flfl flfl flfl • · · · · · • flflflfl • · flflfl flflfl fl · « • flflfl flfl flfl ml) se přidá 4-(2¹-methylimidazol-1'-yl)anilin (133 mg, 0,77 mmol), DMAP (99,5 mg, 0,79 mmol) a PyBrop (372 mg, 0,79 mmol). Vzniklá směs se míchá při 60 °C po dobu 16 hodin a ochladí se s EtOAc (100 ml) a vodou (20 ml) . EtOAc vrstva se promyje 1 N HCI (10 ml), 1 N NaOH (10 ml), vodou (10 ml) a solankou (3 x 10 ml), suší se nad MgS04 a koncentruje se. Zbytek se čistí HPLC (CH3CN-H2O-0,05% TFA) a získá se sloučenina uvedená v názvu (281 mg, 63 %) jako bílá pevná látka. ¹H NMR (CD3OD) δ 7,97 (d, J=0,8 Hz, 1H), 7,89 (d,

J=9,l Hz, 2H), 7,65 (dd, J=9,l Hz, J=2,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J=8,8 Hz,

2H) , 7,50 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 2,54 (s, 3H) ; ¹³C NMR (CD3OD δ 163,74, 160,46, 158,79, 146,51, 141,45, 145,03, 135,89, 131,89, 129,10, 127,59, 124,51, 122,77, 122,39 (TFA-CF3), 120,04, 119,62, 118,22, 110,87, 108,24, 11,29; ¹⁹F NMR (CD3OD) δ -64,21, -77,51 (TFA); NS (ES + ) m/z 468,2 (M+H, 100); HRMS: vypočteno 468,1396; nalezeno 468,1381,- Analýza ^(C22^H16^N7°2^F3⁺¹'^33TFA+0'^11HC1+1'^4H2^{0): C}' ^H' ^N' ^F' ^C1·

Příklad 66

1-(3’-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5- [4¹ (2 ¹ ' -methylimidazol-1' ' -yl) -2 ' -fluorfenyl) aminokarbonyl] pyrazol, sůl TFA

K roztoku 4-brom-2-fluoranilinu (19,2 g, 100 mmol) v THF (100 ml) se při 0 °C pomalu přidá během 30 minut LiN(TMS)₂ (1 M v THF,200 ml). Po ohřátí roztoku na teplotu místnosti se pomalu přidá roztok di-terč.butyldikarbonátu (21,8 g, 100 mmol) v THF (50 ml), směs se míchá 15 minut a filtruje se přes polštářek silikagelu. Filtrát se koncentruje a rekrystaluje z hexanu a získá se 4-brom-2-fluor-l-terc.butoxykabonylanilin (27,7 g, 95 %). ¹H NMR (CDC1₃) δ 8,00 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,25-7,20 (m, 2H), 6,66 (bs, 1H), 1,52 (s,

9H); ¹⁹F NMR (CDC1₃) δ -130,42; MS (ES+) m/z 290/292 (M+H,

100) .

154

9 9 • · • · 9 • 9 9 *·

9·

9 *

9 9

9 ·

9 »«· 9999 « 9

9

999 «

• 9

9

999 •

K roztoku 4-brom-2-fluor-l-terc.butoxykarbonylanilinu (2,9 g, 10 mmol) v THF (20 ml) se pomalu přidá při -78 °C n-BuLi (2,5 M, 10 ml) . Roztok se míchá při této teplotě 30 minut, přidá se B(0Me)₃ (4,68 g, 45 mmol) a vzniklá směs se zahřeje v průběhu 2 hodin na teplotu místnosti. Směs se koncentruje a zbytek se rozpustí v EtOAc (150 ml) a vodě (50 ml), okyselí se 1 N HCI na pH 4 a filtruje se přes polštářek Celitu. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a solankou, suší se nad Na₂SO₄, koncentruje se a čistí se sloupcovou chromatografií na silikagelu eluovámím s gradientovými rozpouštědly (CH₂C1₂ až EtOAc) a získá se 3-fluor-4-terc.butoxykarbonylaminofenylboronová kyselina (1,45 g, 56,9 %) jako bílá pevná látka. ¹H NMR (CD3OD) δ 7,80 (s, IH) , 7,47 (d, J=8,4 Hz, IH) , 7,40 (d, J=12,8 Hz, IH), 1,52 (s, 9H); ¹⁹F NMR (CD3OD) δ -132,66; MS (ES-) m/z 254 (M-H, 100).

K roztoku 3-fluor-4-terc.butoxykarbonylaminofenylboronové kyseliny (1,1 g, 4,35 mmol) v THF (10 ml) se přidá 2-methylimidazol (0,36 g, 4,33 mmol), pyridin (3,4 g, mmol), Cu(0Ac)₂ (0,79 g, 4,33 mmol) a 4A molekulární síta. Směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin, vzniklá směs se zředí s EtOAc (100 ml) a filtruje se přes polštářek silikagelu. Filtrát se koncentruje a zpracuje se 3 M HCI v EtOAc (10 ml) při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a potom se přidá voda (20 ml). Vodná vrstva se neutralizuje 1 N NaOH na pH 8 a extrahuje se s EtOAc. Organická vrstva se suší nad Na₂SO₄ a koncentrováním se získá 2-fluor-4-(2'-methylimidazol-1'-yl)anilin (0,4 g, 48,5 % pro 2 stupně). ^Η NMR (CD₃OD) δ 5,25 (dd, J=12,l Hz, J=l,8 Hz, IH), 7,20 (d, J=l,4 Hz, IH), 7,17 (dd, J=8,5 Hz, J=l,8 Hz, IH), 7,09 (d, J=l,5 Hz, IH), 6,91 (t, J=8,8 Hz, IH), 3,74 (s, 3H); ¹⁹F NMR (CD₃OD) δ -135,71; MS (ES+) m/z 192 (M+H, 100).

K roztoku 1-(3'-aminobenzisoxazol-5-yl)-3• ·

Β « ··

- 155 -trifluormethyl-5-pyrazolkarboxylové kyseliny (130 mg, 0,42 mmol) v DMF (15 ml) se přidá 2-fluor-4-(2'-methylimidazol-1'-yl)anilin (80 mg, 0,42 mmol), diisopropylethylamin (0,2 ml), PyBrop (194 mg, 0,42 mmol) a 4A molekulová síta. Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut a při 75 °C po dobu 16 hodin a přidá se EtOAc (100 ml). Směs se filtruje přes polštářek Celitu a filtrát se promyje 1 N HCI (2x5 ml), l N NaOH (2 x 5 ml), vodou (10 ml) a solankou (4x5 ml), suší se nad MgSO₄ a koncentruje se. Zbytek se čistí silikagelovou TLC, eluuje se s 10% MeOH v EtOAc, následovanou dalším čištěním HPLC (CH₃CN-H₂0-0,5% TFA) a získá se sloučenina uvedená v názvu (75 mg, 37 %) jako bílá pevná

látka,		NMR	(CD₃OD) δ	8,09 (t, J=8,4 Hz, 1	Η), 7,97 (d,
J=l, 9	Hz,	1H) ,	7,66	(dd,	J=8,8 Hz, J=2,2 Hz,	1H), 7,67 (d,
J=2,1	Hz,	1H) ,	7,58	(d,	J=2,2 Hz, 1H), 7,55	(dd, J=9,l Hz,
J=2,1	Hz,	1H) ,	7,50	(d,	J=9,1 Hz, 1H), 7,46	(s, 1H), 7,40 (d,
J=8,8	Hz,	1H) ,	2,56	(s,	3H); ¹³C NMR (CD₃OD)	δ 163,76,

160,43, 159,05, 157,17, 154,67, 146,80, 143,78, 139,61,

135,74, 129,19, 127,30, 124,48, 123,35, 121,03, 120,08,

119,77, 118,23, 115,47, 115,23, 110,92, 108,65, 11,33; ¹⁹F

NMR (CD₃OD) δ -64,21, -77,62 (TFA), -121,45; MS (ES + ) m/z 486,2 (M+H, 100); Analýza (C₂₂H₁₅N₇O₂F₄+1,3TFA+1H₂O); C, H, N, F.

Příklad 67

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5 -[4' (1'' -methylimidazol-2'¹-yl)-2'-fluorfenyl)aminokarbonyl]pyrazol, sůl TFA

K roztoku lN-methylimidazolu (1,64 g, 20 mmol) v THF (40 ml) se při -78 °C přidá nBuLi (2,5 M, 9,6 ml) a vzniklý roztok se míchá při -78 °C po dobu 30 minut. Potom se přidá Bu₃SnCl (7,18 g, 22 mmol), vzniklá směs se pomalu ohřeje v průběhu 2 hodin na teplotu místnosti a míchá se dalších 16 hodin. K 4-brom-2-fluor-l-terc.butoxykarbonylanilinu (0,58 g, • ·

- 156 2 mmol) a Pd(PPh₃)₄ (92 mg, 0,08 mmol) se přidá shora uvedený roztok (15 ml) a vzniklá směs se odplyní a naplní se třikrát dusíkem. Směs se zahřívá při zpětném toku 18 hodin a ochladí se na teplotu místnosti. Přidá se vodný KF (10 ml), vzniklá směs se míchá 1 hodinu a filtruje se přes polštářek Celitu. Filtrát se promyje vodou a solankou, suší se nad MgSO₄, koncentruje a čistí se sloupcovou chromatografií na silikagelu s EtOAc a získá se 2-fluor-4-(l'-methylimidazol-2¹-yl)-1-terč.butoxykarbonylanilin (0,35 g, 60 %) jako bílá pevná látka. ¹H NMR (CDC13) δ 8,19 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=12,l Hz, J=l,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J=9,l Hz, 1H), 7,10 (d, J=l,l Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,80 (bs, 1H), 3,75 (s, 3H), 1,54 (S, 9H); ¹⁹F NMR (CDC13) δ -132,59; MS (ES+) m/z (292,2 (M+H, 100).

K roztoku 2-fluor-4-(1'-methylimidazol-2'-yl)-1-terc.butoxykarbonylanilinu (0,33 g, 1,13 mmol) v EtOAc (10 ml) se přidá 3 M HCl (5 ml) a vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Roztok se ochladí na 0 °C, neutralizuje se s 50% NaOH na pH 8 a extrahuje se s EtOAc (3 x 50 ml). EtOAc vrstva se koncentruje a čistí se chromatografií na silikagelu eluováním s 5% MeOH v EtOAc a získá se 2-fluor-4-(1¹-methylimidazol-2’-yl)anilin (0,18 g,

%) . ¹H NMR (CD₃OD) δ 7,54 (d, J=2,2 Hz, 1H) , 7,51 (d,

J=2,2 Hz, 1H), 7,37 (dd, J=ll,8 Hz, J=2,2 Hz, 1H), 7,27 (dd, J=8,4 Hz, J=2,2 Hz, 1H), 6,97 (t, J=8,8 Hz, 1H), 3,88 (s,

3H); ¹⁹F NMR (CD₃OD) δ -136,77 (dd, J=90,l Hz, J=9,l Hz); MS (ES+) m/z 192 (M+H, 100).

K roztoku 1-(3'-aminobenzisoxazol-5-yl)-3-trifluormethyl-5-pyrazolkarboxylové kyseliny (30 mg, 0,096 mmol) v DMF (2 ml) se přidá 2-fluor-4-(1'-methylimidazol-2¹-yl)anilin (20,4 mg, 0,106 mmol), diisopropylethylamin (0,2 ml) a PyBrop (49,4 mg, 0,106 mmol). Vzniklá směs se míchá při 60 °C po dobu 16 hodin a ochladí se s EtOAc (75 ml) a vodou (5 ml). EtOAc vrstva se promyje 1 N HCl (5 ml), 1 N NaOH (5 ml) a ♦ · » « • fl fl ·

- 157 solankou (4 x 5 ml), suší se nad MgSO₄ a koncentruje. Zbytek se čistí na silikagelu TLC s 10% MeOH v EtOAc a následuje další čištění HPLC (CH₃CN-H₂O-0,5% TFA) a získá se sloučenina uvedená v názvu (19 mg, 40,8 %) jako bílá pevná látka. ¹H NMR (CD3OD) δ 8,21 (t, J=8,l Hz, 1H), 7,99 (dd, J=2,2 Hz, J=0,6 Hz, 1H), 7,70-7,66 (m, 3H), 7,64 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,57 (dt, J=8,3 Hz, J=l,0 Hz, 1H), 7,52 (dd, J=8,8 Hz, J=0,5 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 3,93 (s, 3H); ¹³C NMR (CD3OD) δ 163,78, 160,43, 159,02, 156,71, 154,22, 144,84, 143,78 (CF-j), 139,64, 135,73, 129,09, 127,05, 126,51, 126,08, 120,52, 120,08, 118,23,

117,99, 110,93, 108,71, 36,16,- ¹⁹F NMR (CDjOD) δ -64,21, -77,58 (TFA), -123,46; MS (ES+) m/z 486,2 (M+H, 100).

Příklad 68

1-(3¹-Aminobenzisoxazol-5’-yl)-3-trifluormethyl-5-[4'(2'' -aminoimidazol-1¹'-yl)fenyl)aminokarbonyl]pyrazol, sůl TFA

K roztoku sulfátu 2-aminoimidazolu (2,24 g, 17 mmol) v DMF (30 ml) se přidá 4-brom-l-nitrobenzen (3,4 g, 17 mmol), K₂CO₃ (4,69 g, 34 mmol) a 18-crown-6 (50 mg) a vzniklá směs se míchá při 80 °C po dobu 16 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a zředí se s EtOAc (150 ml) a vodou (50 ml). Organická vrstva se promyje solankou (5 x 20 ml), suší se nad MgS0₄ a koncentrováním se získá 4-(2¹-aminoimidazol-1' -yl)nitrobenzen (3,23 g, 98 %) . -^H NMR (CD₃OD) δ 8,38 (d, J=9,l Hz, 2H), 7,73 (d, J=9,l Hz, 2H), 6,90 (d, J=l,9 Hz,

1H), 6,66 (d, J= 1,9 Hz, 1H); MS (ES+) m/z 205 (M+H, 100).

Roztok 4-(2'-aminoimidazol-1'-yl)nitrobenzenu (0,5 g, 2,45 mmol) v methanolu (15 ml) se zpracuje vodíkem v balónu v přítomnosti 5% Pd na uhlíku (70 mg) při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a potom se filtruje. Filtrát se koncentruje a získá se 4-(2'-aminoimidazol-1'-yl)anilin (0,35 g, 82 %). ¹H NMR (CD₃OD) δ 7,08 (dd, J=6,6 Hz, J=2,2 Hz, 2H), 6,77 (dd, J=6,6 Hz, J=2,2 Hz, 2H), 6,64 (d, J=l,8 Hz, 1H),

- 158 6,58 (d, J=l,8 Hz, 1H) ; MS (ES+) m/z 175 (M+H, 100).

K roztoku 1-(3'-aminobenzisoxazol-5-yl)-3-trifluormethyl-5-pyrazolkarboxylové kyseliny (110 mg, 0,35 mmol) v DMF (5 ml) se přidá čerstvě připravený 4-(2'-aminoimidazol-1'-yl)anilin (110 mg, 0,63 mmol), iPrNEt₂ (1 ml), PyBrop (260 mg, 0,56 mmol) a 4A molekulární síta.

Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin a ochladí se s EtOAc (100 ml). Směs se filtruje a filtrát se promyje solankou (5 x 5 ml) a 1 N HCI (3 x 10 ml). Spojené HCI vrstvy se neutralizují s 50% NaOH na pH 14 a extrahují se s EtOAc. EtOAc vrstva se suší se nad Na₂SO₄, koncentruje se a čistí se HPLC (CH₃CN-H₂0-0,5% TFA) a získá se sloučenina uvedená v názvu (81 mg, 50 %) jako bílá pevná látka. ¹H NMR (CD₃OD) δ 7,77 (d, J=l,5 Hz, 1H), 7,49 (dd, J=8,8 Hz, J=2,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J-8,4 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,16 (dd,

J=6,6 Hz, J=2,2 Hz, 2H), 7,12 (d, J=2,5 Hz, 1H) , 7,07 (d, J=2,5 Hz, 1H), 6,96 (dd, J=6,6 Hz, J=2,2 Hz, 2H); ¹⁹F NMR (CD₃OD) δ -64,23, -77,76 (TFA); MS (ES+) m/z 469 (M+H, 100).

Příklad 69

1-(3’-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[4 ' (2 ' ' -N,N-dimethylaminomethylfenyl) -2' -f luorf enyl) aminokarbonyl] pyrazol, sůl TFA

K roztoku 2-formylfenylboronové kyseliny (5 g, 33,3 mmol) v THF (80 ml) se přidá 4-brom-2-fluoranilin (4,2 g, 22,2 mmol) a Na₂CO₃ (2 M, 80 ml) a potom se směs probublává dusíkem 10 minut. Přidá se Pd(PPh₃)₄ (1,54 g, 1,33 mmol) a vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku pod dusíkem 4 hodiny. THF vrstva se oddělí, filtruje se přes polštářek silikagelu a promyje se THF a získá se 80 ml roztoku 4-(2'-formylfenyl)-2-fluoranilinu v THF. MS (Cl) m/z 233 (M+NH₄, 100%). K filtrátu (15 ml z celkového množství 80 ml) se přidá Me₂NH.HCl (0,68 g, 8,33 mmol) a vzniklá směs se

- 159 zahřívá při zpětném toku 2 hodiny. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se MeOH (5 ml) a potom NaBH₄ (0,32 g, 8,33 mmol) . Směs se míchá při 50 °C po dobu 1 hodiny a směs se opět ochladí na teplotu místnosti a ochladí se l N HCI k pH 1. Vodná vrstva se oddělí, neutralizuje se 50% NaOH na pH 12 a extrahuje se EtOAc. EtOAc vrstva se suší nad MgSO₄, koncentruje se a čistí se chromatografií na silikagelu eluováním s EtOAc a získá se 4-(2¹-N,N-dimethylaminomethylfenyl) -2-fluoranilin (0,89 g, 87,5 %) . NMR (CDCl-j) δ 7,49 (dd, J=8,8 Hz, J=l,8 Hz, 1H), 7,31-7,21 (m, 3H), 7,14 (dd, J=12,l Hz, J=l,8 Hz, 1H), 6,97 (dd, J=8,l Hz, J=l,5 Hz, 1H), 6,80 (t, J=8,8 Hz, 1H), 3,76 (bs, 2H), 3,34 (s, 2H), 2,17 (s, 6H) ; ¹⁹F NMR (CDCl-j) δ -136,19; MS (ES + ) m/z 245,2 (M+H,

100) .

K roztoku 1-(4'-fluor-3'-kyanofenyl)-3-trifluormethyl-5-pyrazolkarboxylové kyseliny (0,299 g, 1 mmol) v CH-j.CN (20 ml) sé přidá SOCI2 (0,74 g, 6 mmol). Vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny a potom se koncentruje. K roztoku zbytku v THF (25 ml) se přidá 4-(2'-N,N-dimethylaminomethylfenyl)-2-fluoranilin (0,29 g, 1,19 mmol) a N,N-diisopropylethylamin (1 ml). Vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti 16 hodin a ochladí se s EtOAc (100 ml) a 1 N HCI (50 ml) . Organická vrstva se oddělí a promyje se 1 N NaOH (20 ml) a solankou, suší se nad MgSO₄, koncentruje se a čistí se TLC na silikagelu eluováním s 10% MeOH v CH₂C1₂ a získá se 1-(4¹-fluor-3'-kyanofenyl)-3-trifluormethyl-5-[4'(2''-N,N-dimethylaminomethylfenyl) -2 ' -fluorfenyl) aminokarbonyl] pyrazol (0,31 g, 59 %). ¹H NMR (CDC1₃) δ 8,18 (t, J=8,4 Hz,

1H), 8,06 (bs, 1H), 7,87-7,79 (m, 2H), 7,50 (dd, J=8,8 Hz, J=l,5 Hz, 1H), 7,42-7,30 (m, 5H), 7,24 (d, J=7,0 Hz, 1H),

7,19 (s, 1H) , 3,33 (s, 2H) , 2,19 (s, 6H) ; ¹⁹F NMR (CDCl-j) δ -62,85, -104,83, -135,2; MS (ES+) m/z 526,3 (M+H, 100).

K roztoku acetonoximu (0,129 g, 1,77 mmol) v DMF (5 ml) se přidá terc.butoxid draselný (1,0 M v THF, 1,77 ml) a směs

160 »· ·<

• · « · φ · φ • · · · '·· · · • · · · · · I φ · φ φφφφ φ· ·« se míchá při teplotě místnosti 15 minut. Potom se přidá 1-(4' -fluor-3'-kyanofenyl)-3-trifluormethyl-5-[4' (2 ' ' -N,N-dimethylaminomethylfenyl) -2 ¹ -f luorf enyl) aminokarbonyl] pyrazol (0,31 g, 0,59 mmol) v DMF (5 ml) a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 20 hodin a ochladí se vodou (10 ml) . Směs se extrahuje EtOAc (100 ml) a EtOAc vrstva se promyje solankou (5 x 10 ml), suší se nad MgS0₄ a koncentrováním se získá zbytek. Zbytek se zpracuje 4 M HCI v dioxanu (10 ml) při zpětném toku 2 hodiny a koncentruje se . Vzniklý zbytek se rozpustí v EtOAc a vodě a EtOAc vrstva se suší nad Na₂SO₄, koncentruje se a čistí se na silikagelu TLC eluováním s 5% MeOH v CH₂C1₂, následovaném čištěním HPLC (CH₃CN-H₂O-0,5% TFA) a získá se sloučenina uvedená v názvu (37 mg, 11 % pro dva stupně) jako bílá pevná látka. ¹H NMR

(CD₃	OD) δ	7,99	(dd, J=2,2 Hz,	J=0,5 Hz,	IH)	, 7,83	(t,	J=8,1
Hz,	IH) ,	7,68	(dd, J=8,8 Hz,	J=2,0 Hz,	IH) ,	7,63-	7,61	(m,
IH) ,	7,57	-7,54	(m, IH), 7,52	(dd, J=8,8	Hz,	J=0,6	Hz,	IH) ,
7,45	(s,	IH) ,	7,42-7,40 (m, 1	Η) , 7,24 (	dd,	J=ll,2	Hz,	J=l, 9
Hz,	IH) ,	7,15	(dd, J=8,2 Hz,	J=l,2 Hz,	IH) ,	4,71	(s,	2H) ,

F NMR

2,63 (S, 6H); ¹³C NMR (CD₃OD) δ 162,33, 159,00, 142,07,

138,89, 138,40, 134,41, 130,78, 130,47, 129,96, 128,80,

127,76, 127,32, 125,99, 125,40, 124,24, 124,11, 118,73,

116,92, 116,80, 116,71, 109,43, 196,93, 57,68, 41,77;

(CD₃OD) δ -64,20, -77,57 (TFA), -123,93; MS (ES+) m/z 539,2 M+H, 100).

Příklad 70

Ethyl 1-(3'-aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokyrbonyl]pyrazol-3-karboxylát

Příprava ethyl 4-(2-furyl)-2,4-dioxobutyrátu

K suspenzi hydridu sodného (5,4 g 60% disperze v minerálním oleji, 136 mmol, minerální olej se odstraní promytím dvakrát s hexany) ve 100 ml tetrahydrofuranu se • ·

·· ·· • » · * • · · · ·· · ··· • · ·· ··

- 161 přidá při teplotě okolí diethyloxalát (12,3 ml, 91 mmol). Ke směsi se přidá 2-acetylfuran (5,0 g, 45 mmol) jako roztok v 25 ml tetrahydrofuranu. Vzniklá směs se míchá při teplotě 70 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a potom se přidá pomalu 10% HCl dokud není roztok kyselý. Tetrahydrofuran se odstraní ve vakuu a zbytek se převede do ethylacetátu. Organická fáze se promyje solankou, suší se (MgSO₄) a koncentrací se získá 5,5 g (58 %) sloučeniny uvedené v názvu, která se použije bez dalšího čištění.

Příprava ethyl 1-(3-kyano-4-fluorfenyl)-5-(2-furyl)pyrazol-3-karboxylátu

K ethyl 4-(2-furyl)-2,4-dioxobutyrátu (3,5 g, 16,7 mmol) v 50 ml ledové kyseliny octové se přidá 4-fluor-3-kyanofenylhydrazin cín chlorid (6,3 g, 16,7 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 100 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a kyselina octová se odstraní ve vakuu. Zbytek se zředí ethylacetátem a organická fáze se promyje nasyceným vodným NaHCO₃ a solankou, suší se (MgSO₄) a koncentruje. Zbytek se čistí rekrystalizaci ze směsi hexan/ethylacetát a získá se 2,5 g (46 %) sloučeniny uvedené v názvu. LRMS (ES+): 326,1 (M+H)⁺.

Příprava ethyl 1-(3-kyano-4-fluorfenyl)-pyrazol-3-karboxy1át-5-karboxylové kyseliny.

K roztoku 1-(3-kyano-4-fluorfenyl)-5-(2-furyl)pyrazol-3-karboxylátu (1,30 g, 4,0 mmol) ve směsi chloridu uhličitého, acetonitrilu a vody (8:8:12) se přidá jodistan sodný (3,85 g, 18 mmol) a monohydrát chloridu ruthenitého (20 mg, 0,09 mmol). Vzniklá dvoufázová směs se míchá intenzivně při teplotě okolí 24 hodin. Reakční směs se ochladí 10% vodnou HCl a zředí se ethylacetátem. Organická fáze se promyje solankou, suší se (MgSO₄), filtruje se přes polštářek

i..· · * · » · J : :......... ··:

*♦»**·»’ ·!»···· ·♦ **

- 162 Celitu a koncentruje se. Zbytek se rozpustí ve směsi hexanů/ethylacetát 1:1 a extrahuje se nasyceným Na₂CO₃ (2x). Spojené vodné extrakty se okyselí a extrahují se ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se promyjí solankou, suší se (MgS0₄) a koncentrací se získá 0,78 g (58 %) sloučeniny uvedené v názvu jako pevná látka. LRMS (AP+) 304,1 (M+H)⁺.

Příprava ethyl 1-(3-kyano-4-fluorfenyl)-5-[(2'-terč.butylaminosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxylátu

K roztoku ethyl 1-(3-kyano-4-fluorfenyl)pyrazol-3-karboxylát-5-karboxylové kyseliny (0,44 g, 1,45 mmol) v 10 ml methylenchloridu se přidá oxalylchlorid (0,19 ml, 2,18 mmol) a 2 kapky dimethylformamidu. Reakční směs se míchá při teplotě okolí 6 hodin a potom se těkavé podíly odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 10 ml methylenchloridu a potom se přidá 4-dimethylaminopyridin (0,53 g, 4,35 mmol). Reakční směs se míchá 10 minut a potom se přidá hydrochlorid (2'-terc.butylaminosulfonyl-3-fluor-[1,1'] -bifen-4-yl)amin (0,47 g, 1,45 mmol). Vzniklá směs se míchá při teplotě okolí 16 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem a organická fáze se promyje 10% vodnou HCI, nasyceným NaHCO₃ a solankou, suší se (MgSO₄), filtruje se přes polštářek silikagelu a koncentrací se získá 0,35 g (40 %) sloučeniny uvedené v názvu jako pevná látka. LRMS (ES-): 606,1 (M-H)⁺.

Příprava ethyl 1-(4-isopropylidenaminoxy-3-kyanofenyl)-5-[(2'-terč.butylaminosulfonyl-3-fluor-[1,1'] -bifen-4-yl)aminokarbonyl] pyrazol-3-karboxylátu

K roztoku acetonoximu (40 mg, 0,52 mmol) ve 2 ml DMF se při teplotě okolí přidá terč.butoxid draselný (1,2 ml 1,0 M roztoku v tetrahydrofuranu, 1,2 mmol). Reakční směs se míchá 15 minut potom se přidá ethyl 1-(3-kyano-4-fluorfenyl)-5

163 * · φ · ♦ « t · • » φ φ φφφ φφφ • φ • φ φ ·

-[2'-terc.butylaminosulfonyl-3-fluor-[1,1'] -bifen-4-yl)aminokarbonyl] pyrazol-3-karboxylát (243 mg, 0,40 mmol) jako roztok ve 3 ml DMF. Vzniklá směs se míchá při teplotě okolí 18 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný chlorid amonný a organická fáze se promyje solankou, suší se (MgS0₄) a koncentruje. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluování směsí 2:1 hexany/ethylacetát) a získá se 0,15 g (57 %) sloučeniny uvedené v názvu. LRMS (AP-): 658,9 (M-H).

Příprava ethyl 1-(3'-aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3 -karboxylátu

K roztoku ethyl 1-(4-isopropylidenaminoxy-3-kyanofenyl)-5 -[(2'-terč.butylaminosulfonyl-3-fluor-[1,1'] -bifen-4-yl)aminokarbonyl] pyrazol-3-karboxylátu (0,14 g, 0,21 mmol) v 5 ml absolutního ethanolu se přidají 4 ml 6 N HCI. Reakční směs se míchá při 80 °C po dobu 1 hodiny a potom se ochladí na teplotu místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem a organická fáze se promyje vodou a solankou, suší se (MgSO) a koncentruje. Zbytek se rozpustí v 5 ml kyseliny trifluoroctové a míchá se při 80 °C po dobu 30 minut. Reakční směs se ochladí a koncentruje a zbytek se čistí preparativní HPLC (kolona C18 v reverzní fázi, eluuje se s H₂O/CH₃CN s gradientem s 0,5% TFA) a lyofilizací se získá 34 mg (29 %) sloučeniny příkladu 70 jako bílý prášek. LRMS (AP+): 565,2 (M+H)⁺.

Příklad 71

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxylová kyselina

K roztoku ethyl 1-(3'-aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]• ·· • · <

♦ ♦ ♦« « e · 0 < 0 » « 0 · »00

- 164 pyrazol-3-karboxylátu (0,20 g, 0,32 mmol) v 10 ml směsi 1:1 methanol/voda se přidá hydroxid draselný (20 mg, 0,35 mmol). Reakční směs se míchá při 60 °C po dobu 2 hodin a potom se ochladí na teplotu místnosti a okyselí se 10% vodnou HCI.

Směs se zředí ethylacetátem, promyje se solankou, suší se (MgSO₄) a koncentruje. Část zbytku (25 mg) se rozpustí v 5 ml kyseliny trifluoroctové a míchá se při 80 °C po dobu 30 minut. Reakční směs se ochladí a koncentruje a zbytek se čistí preparativní HPLC (C18 kolona v reverzní fázi, eluuje se směsí ^O/CH^CN, gradient s 0,5% TFA) a lyofilizací se získá 10 mg (40 %) sloučeniny příkladu 71 jako bílý prášek. LRMS (ES+): 537,2 (M+H)⁺.

Příklad 72

1-(3¹-Aminobenzisoxazol-5¹-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxamid

K roztoku l-(3'-aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[(2'-terč.butylaminosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxylové kyseliny (0,115 g, 0,25 mmol) v 50 ml acetonitrilu se při 0 °C přidá triethylamin (0,05 ml, mmol) a isobutylchlorformiát (0,03 ml, mmol). Směs se míchá 30 minut a potom se přidá methanolický amoniak (0,50 ml 2,0 M roztoku amoniaku v methanolu, mmol). Reakční směs se míchá za zahřívání na teplotu místnosti 18 hodin. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se zředí ethylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným vodným NaHC0₃ a solankou, suší se (MgS0₄) a koncentruje. Část zbytku (25 mg) se rozpustí v 5 ml kyseliny trifluoroctové a míchá se při 80 °C po dobu 30 minut. Reakční směs se ochladí a koncentruje a zbytek se čistí preparativní HPLC (C18 kolona v reverzní fázi, eluování s H2O/CH-3CN, gradient s 0,5% TFA) a lyofilizací se získá 12 mg (50 %) sloučeniny příkladu 72 jako bílý prášek. LRMS (ES+): 536,2 (M+H)⁺.

4· *·

9 9

165

9 9 « 99

9 9

9

99

9 9

999 999

9

99

Příklad 73

Ethyl 1-(3'-aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxylát

Příprava ethyl 1-(3-kyano-4-fluorfenyl)-5-[(2¹-methylsulfonyl-3 -fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxylátu

K roztoku ethyl 1-(3-kyano-4-fluorfenyl)pyrazol-3-karboxylát-5-karboxylové kyseliny (4,55 g, 15 mmol) ve 100 ml methylenchloridu se přidá oxalylchlorid (2,0 ml, 22,5 mmol) a 2 kapky dimethylformamidu. Reakční smés se míchá při teplotě okolí 6 hodin a potom se těkavé podíly odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 100 ml methylenchloridu a potom se přidá 4-dimethylaminopyridin (5,5 g, 45 mmol). Reakční směs se míchá 10 minut a potom se přidá hydrochlorid 2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminu (4,52 g, 15 mmol). Vzniklá směs se míchá při okolní teplotě 16 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem a organická fáze se promyje 10% vodnou HCI, nasyceným vodným NaHCO₃ a solankou, suší se (MgSO₄) a koncentruje. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluování směsí 3:1 hexan/ethylacetát) a získá se 1,55 g (18 %) sloučeniny uvedené v názvu jako pevná látka. LRMS (AP+): 551,2 (M+H)⁺.

Příprava ethyl 1-(4-isopropylidenaminoxy-3-kyanofenyl)-5-[(2¹-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl] pyrazol -3 -karboxylátu

K roztoku acetonoximu (0,26 g, 3,6 mmol) v 20 ml DMF se při okolní teplotě přidá terc.butoxid draselný (8,3 ml 1,0 M roztoku v tetrahydrofuranu, 8,3 mmol). Reakční směs se míchá 15 minut a potom se přidá ethyl 1-(3-kyano-4-fluorfenyl)-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl] pyrazol-3-karboxylát (1,53 g, 2,77 mmol) jako roztok v 10 ml DMF. Vzniklá směs se míchá při teplotě okolí 18 • 4 4 ·

« · · « · · • ·*··

44

4 4 4

444 944

9

44

- 166 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi nasycený vodný chlorid amonný a organická fáze se promyje solankou, suší se (MgSO₄) a koncentruje. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluce směsí 2:1 hexany/ethylacetát) a získá se 1,28 g (77 %) sloučeniny uvedené v názvu. LRMS (ES-): 602,2 (M-H).

Příprava ethyl 1-(3'-aminobenzisoxazol-5¹-yl)-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxoxylátu

K roztoku ethyl 1-(4-isopropylidenaminoxy-3-kyanofenyl)-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxylátu (1,3 g, 2,1 mmol) v 40 ml absolutního ethanolu se přidá 40 ml 6N HCI. Reakční směs se míchá při 80 °C po dobu 1 hodiny a potom se ochladí na teplotu místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem a organická fáze se promyje vodou a solankou, suší se (MgSO₄) a koncentruje. Část (100 mg) zbytku se čistí preparativní HPLC (C18 kolona s reverzní fází, eluování s H₂O/CH₃CN, gradient s 0,5% TFA) a lyofilzací se získá 30 mg sloučeniny příkladu 73 jako bílý prášek. LRMS (ES+): 564,2 (M+H)⁺.

Příklad 74

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxylová kyselina

K roztoku ethyl 1-(3'-aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxylátu (0,43 g, 0,76 mmol) v 20 ml směsi 1:1 methanol/voda se přidá hydroxid draselný (50 mg, 0,84 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin a potom se ochladí na teplotu místnosti a okyselí se 10% vodnou HCI. Směs se zředí ethylacetátem, promyje se solankou, suší se (MgSO₄) a koncentruje. 25 mg části zbytku se čistí ·» ·· • · *

1 11

9 9 • 9 9 9

9 9 • ·*·«

91

19 9

9 9 9

199 999

9

19

- 167 preparativní HPLC (C18 kolona v reverzní fázi, eluování směsí H₂O/CHgCN, gradient s 0,5% TFA) a lyofilizací se získá 10 mg sloučeniny příkladu 74 jako bílý prášek. LRMS (ES-): 534,1 (M-H) .

Příklad 75

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-(hydroxymethyl)-5 - [ (2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol

K roztoku 1-(3'-aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxylové kyseliny (0,41 g, 0,7 mmol) v tetrahydrofuranu se při -20 °C přidá triethylamin (0,12 ml, 0,84 mmol) a isobutylchlorformiát (0,11 ml, 0,84 mmol). Směs se míchá 30 minut a potom se přidá borohydrid sodný (60 mg, 1,54 mmol) v minimálním množství vody. Reakční směs se míchá při slabém zahřívání na teplotu místnosti 1 hodinu a potom se ochladí 10% vodnou HCI. Po zředění s ethylacetátem se organická fáze promyje solankou, suší se (MgS0₄) a koncentruje se ve vakuu a získá se 0,29 g sloučeniny uvedené v názvu. Část (25 mg) zbytku se čistí preparativní HPLC (C18 kolona v reverzní fázi, eluování směsí H₂O/CH₃CN, gradient s 0,5% TFA) a lyofilizací se získá 10 mg sloučeniny příkladu 75 jako bílý prášek. MS (AP+): 522,2 (M+H)⁺.

Příklad 76

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-[dimethylaminomethyl]-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl] pyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové

K roztoku 1-(3'-aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-hydroxymethyl-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolů (0,10 g, 0,19 mmol) v 25 ml · · * 11

1111 1111

1 11 * ♦

11111 * 1

1111 11

11 11 1 1111

- 168 ·· ♦♦ « 11 1

11 1

111 111

1

11 acetonitrilu se přidá 1,1,1-triacetoxy-l,1-dihydro-l,2-benziodoxol-3 (lH)-on (0,19 g, 0,44 mmol) v 10 ml acetonitrilu a 2 kapky kyseliny octové. Vzniklá směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Reakční směs se vlije do nasyceného vodného NaHCO₃ a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se promyje vodou a solankou, suší se (MgSO₄) a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 10 ml methanolu a potom se přidá hydrochlorid dimethylaminu (0,07 g, 0,9 mmol) a kyanborohydrid sodný (0,011 g, 0,18 mmol). Vzniklá směs se míchá při teplotě okolí 18 hodin. Methanol se odstraní ve vakuu a zbytek se ochladí s 5 ml 10% vodné HCI. Směs se extrahuje etherem k odstranění nezreagovaných výchozích materiálů. Vodná vrstva se alkalizuje a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje solankou, suší se (MgSO₄) a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí preparativní HPLC (C18 kolona v reverzní fázi, eluování směsí H₂O/CH₃CN, gradient s 0,5% TFA) a lyofilizací se získá 10 mg (8 %) sloučeniny příkladu 76 jako bílý prášek. MS (ES+):

549,2 (M+H)⁺.

Příklad 77

Ethyl 1-(3'-aminobenzisoxazol-5¹-yl)-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-4-karboxylát

Příprava ethyl 1-(3-kyano-4-fluorfenyl)-5-(2-furyl)pyrazol-4-karboxylátu

K roztoku ethyl 3-(2-furyl)-3-ketopropionátu (2,1 g,

11,5 mmol) v 20 ml benzenu se přidá dimethylacetal dimethylformamidu (2,3 ml, 17,3 mmol). Vzniklý roztok se míchá při teplotě 80 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí, filtruje se přes polštářek silikagelu a koncentruje se ve vakuu. Část zbytku (0,60 g, 2,54 mmol) se rozpustí v 20 ml ledové kyseliny octové a potom se přidá 4-fluor-3-kyanofenylhydrazin cín chlorid (1,05 g, 2,8 mmol). Reakční směs se φ φφ φφ φφ φφφ φ φ φφ φ φ * φφφφ φ φ φ φφφφφφ φ φ φ φ φφφφφφφ φφ φφ φφ φφ φ φ φ φ φ φφ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ

- 169 míchá při 100 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a kyselina octová se odstraní ve vakuu. Zbytek se zředí ethylacetátem a organická fáze se promyje nasyceným vodným NaHCO₃ a solankou, suší se (MgSO₄) a koncentruje. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluování s gradientem 6:1 -> 3:1 hexany/ethylacetát) a získá se 0,32 g (39 %) sloučeniny uvedené v názvu. LRMS (ES+):

326,2 (M+H)⁺.

Příprava ethyl 1-(3-kyano-4-fluorfenyl)-pyrazol-4-karboxylát-5-karboxylové kyseliny

K roztoku ethyl 1-(3-kyano-4-fluorfenyl)-5-(2-furyl)pyrazol-4-karboxylátu (0,3 g, 0,92 mmol) ve směsi 6:6:9 chlorid uhličitý/acetonitril/voda se přidá jodistan sodný (0,89 g, 4,15 mmol) a monohydrát chloridu ruteničitého (20 mg, 0,09 mmol). Vzniklá dvoufázová reakční směs se míchá intenzivně při teplotě okolí 2 hodiny. Přidá se další část jodistanu sodného (0,45 g, 2,08 mmol) a reakční směs se míchá dalších 16 hodin. Reakční směs se ochladí s 10% vodnou HCI a zředí se ethylacetátem. Organická fáze se promyje solankou, suší se (MgSO₄), filtruje se přes polštářek Celitu a koncentrací se získá 0,28 g (100 %) sloučeniny uvedené v názvu jako pevná látka, která je dostatečně čistá k použití bez dalšího čištění. LRMS (ES-): 302,0 (M-H)~.

Příprava ethyl 1-(3-kyano-4-fluorfenyl)-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-5-karboxylátu

K roztoku ethyl 1-(3-kyano-4-fluorfenyl)-pyrazol-4-karboxylát-5-karboxylové kyseliny (0,28 g, 0,92 mmol) v 10 ml methylenchloridu se přidá oxalylchlorid (0,19 ml, 2,18 mmol) a 2 kapky dimethylformamidu. Reakční směs se se míchá při okolní teplotě 6 hodin a potom se těkavé podíly odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 10 ml methylenchloridu a potom se přidá 4-dimethylaminopyridin (0,34 g, 2,76 mmol). Reakční

9 9 • · • 9 9 · 9 • 9

- 170

99

9« 99 99

999 9 9 9« ·

9 ··«· • 9 9 999999 • 9 9 9

999 9999 99 99 směs se míchá 10 minut a potom se přidá hydrochlorid (2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminu (0,28 g, 0,92 mmol). Vzniklá směs se míchá při teplotě okolí 16 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem a organická fáze se promyje 10% vodnou HCI, nasyceným NaHCO₃ a solankou, suší se (MgS0₄), filtruje se přes polštářek silikagelu a koncentrací se získá 0,4 g (80 %) sloučeniny uvedené v názvu jako pevná látka. LRMS (ES+): 573,1 (M+Na)⁺.

Příprava ethyl 1-(4-isopropylidenaminoxy-3-kyanofenyl)-5-[(2¹ -methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl] pyrazol-4-karboxylátu

K roztoku acetonoximu (70 mg, 0,94 mmol) v 5 ml DMF se při teplotě okolí přidá terc.butoxid draselý (1,1 ml 1,0 M roztoku v tetrahydrofuranu, 1,1 mmol). Reakční směs se míchá 15 minut a potom se přidá ethyl 1-(3-kyano-4-fluorfenyl)-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl] pyrazol-4-karboxylát (200 mg, 0,36 mmol) jako roztok ve 4 ml DMF. Vzniklá směs se míchá při teplotě okolí 18 hodin.

Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný chlorid amonný a organická fáze se promyje solankou, suší se (MgS0₄), filtruje se přes polštářek silikagelu a koncentrací se získá 0,14 g (65 %) sloučeniny uvedené v názvu, která je dostatečně čistá a použije se bez dalšího čištění. LRMS (ES+): 626,2 (M+Na)⁺.

Příprava ethyl 1-(3'-benzisoxazol-5'-yl)-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-4-karboxylátu

K roztoku ethyl 1-(4-isopropylidenaminoxy-3-kyanofenyl)-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl] pyrazol-4-karboxylátu (0,14 g, 0,21 mmol) v 5 ml absolutního ethanolu se přidaj í 4 ml 6 N HCI. Reakční směs se míchá při 80 °C po dobu 1 hodiny a potom se ochladí na teplotu místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem a organická

99

9 9 9

999 999

9 • 9 99

171 »· ·· • 9 9 9

9 99

9 9 9 · • 9 9 9

99 fáze se promyje vodou a solankou, suší se (MgS0₄) a koncentruje. Zbytek se čistí preparativní HPLC (C18 kolona v reverzní fázi, eluování směsí H₂O/CH₃CN, gradient s 0,5% TFA) a lyofilizací se získá 40 mg (30 %) sloučeniny příkladu 77 jako bílý prášek. LRMS (AP+): 564,3 (M+H)⁺.

Příklad 78

1-(3' -Aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1'] -bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-4-karboxylová kyselina

K roztoku ethyl 1-(3'-aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol -4-karboxylátu (30 mg, 0,053 mmol) v 10 ml směsi 1:1 methanol/voda se přidá hydroxid draselný (20 mg, 0,36 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 60 °C po dobu 1 hodiny a potom se ochladí na teplotu místnosti a koncentruje. Zbytek se čistí preparativní HPLC (C18 kolona v reverzní fázi, eluování směsí H₂O/CH₃CN, gradient s 0,5% TFA) a lyofilizací se získá 18 mg (64 %) sloučeniny příkladu 78 jako bílý prášek. LRMS (ES-): 534,1 (M-H).

Příklad 79

Mesylát 1-(1', 2 ',3', 4'-tetrahydroisochinol-7' -yl) -3-methyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino] pyrazolu

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. MS (ES+) 488,0 (M+H)⁺ (100 %).

Příklad 80

Mesylát 1-(1¹-aminoisochinol-7¹-yl)-3-[(2'-methylaminosulfonyl-[1,1'] -bifen-4-yl)karbonylamino]-5-methylpyrazolu

172 • 4 4 4 • 4 44 • · 4 4 • · 4 4

44 • ····

44 • 4 4 * · 4 · ··4 4 4 4

4

44

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. MS (ES + ) 513,0 (M+H)⁺ (100 %).

Příklad 81

Mesylát 1-(4'-aminoisochinol-7¹-yl)-3-methyl-5-[(2¹-methylsulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazolů

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. MS (ES+) 498,0 (M+H) ⁺ (100 %).

Příklad 82

Trifluoracetát 1-(1'-aminoisochinol-7'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(2'-methylsulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazolů

Příprava 1-(isochinol-7-yl)-3-trifluormethyl-5-pyrazolkarboxylové kyseliny

Kyselina octová (500 ml), roztok 7-hydrazinoisochinolin-cínové soli (50,93 g, 146 mmol) (připravena jak uvedeno v příkladu 1) a 4,4,4-trifluormethyl-1-(2-furyl)-1,3-butandionu (20,1 g, 97,57 mmol) se opatrně zahřívá při zpětném toku přes noc. Reakční směs se ochladí a koncentruje na malý objem. Směs se ochladí nasyceným hydrogenuhličitaném sodným (100 ml) a organická fáze se extrahuje ethylacetátem (4 x 100 ml), suší se (MgS0₄) a odpaří se na hnědý olej. Chromatografií na silikagelu (hexan:ethylacetátu 1:1) se získá žádaná pyrazolová sloučenina (40 g) . ^-HNMR (CDC1₃) δ 8,33 (s, 1H), 8,15 (d, 2H), 7,87 (dd, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,08 (s, 4H) , 6,44 (m, 1H), 6,32 (d, 1H) ppm. ESI (+ve) hmotová spektrální analýza m/z (relativní intenzita) 330 (M+H, 100).

Produkt shora (40 g, 121 mmol) se rozpustí v acetonu (1 1). Roztok se opatrně zahřívá na 60 °C a následuje přidání po částech KMnO₄ (141 g, 890 mmol), přičemž se vnitřní

- 173 • « · · • · « • · ·· • · · • · · ♦ «φ flfl • fl flfl flfl • · · fl « · fl · · · · • · ·«· · ·· • fl flfl teplota směsi udržuje do 60 °C. Reakce by měla být provedena opatrně, aby nedošlo k nekontrolovanému vývoji reakce. Kompletnost reakce je sledována TLC v průběhu 10 minut.

Roztok se opatrně ochladí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 1). Čirý roztok s extrahuje ethylacetátem (3 x 200 ml), aby se odstranily vedlejší produkty. Vodná vrstva se opatrně upraví na pH 4, přičemž se vysráží žádaná sloučenina, která se filtruje a suší nad dusíkem (získá se 35 g) . -^H NMR (DMSO-d_g) δ 9,50 (bs, 1H) ,

8,64 (bs, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,14 (m, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,60 (s, 1H) ppm. ESI (-ve) hmotová spektrální analýza m/z (relativní intenzita) 306 (M-H, 100).

Příprava trifluoracetátu 1-(1'-aminoisochinol-7'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(2'-methylsulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazolu

Produkt se připraví analogickým způsobem jako v příkladu 1. MS (ES+) 551,8 (M+H)⁺ 100 %; teplota tání 173 °C.

Příklad 83

Trifluoracetát 1-(1'-aminoisochinol-7'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(2-fluor-4-(N-pyrrolidinkarbonyl)fenyl)karbonylamino]pyrazolu

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. MS (ES+) 512,9 (M+H)⁺ (100 %); teplota tání 225 °C.

Příklad 84

Trifluoracetát 1-(1'-aminoisochinol-7'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazolu

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým

9

- 174 »9 99 • · 9 9 · • 9 99

9 9 9 9

9 9 9

9 9 9 způsobem. MS (ES + ) 570,1 (M+H)⁺ (100 %).

Příklad 85

Trifluoracetát 1-(1¹-aminoisochinol-7¹-yl)-3-trifluormethyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazolů

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. MS (ES+) 553,1 (M+H)⁺ (100 %).

Příklad 86

Trifluoracetát 1-(1'-aminoisochinol-7'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino] pyrazolů

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. MS (ES+) 571,1 (M+H)⁺ (100 %); teplota tání 248 až 250 °C.

Příklad 87

Bistrifluoracetát 1-(1'-aminoisochinol-7'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(5-(2'-methylsulfonylfenyl)pyrid-2-yl)karbonylamino] pyrazolů

Příklad 88

Trifluoracetát 1-(1'-aminoisochinol-7'-yl)-3-methyl-5-[ (2 ' -aminosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazolů

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. MS (ES+) 517,3 (M+H)⁺ (100 %); teplota tání 175 až

175 • · · φ • · φφ • · · · * • φ φ φ φφ φ φ •

Φ

Φ· » • V

Φ Φ

Φ

ΦΦΦΦ

Φ· ΦΦ Φ · · ·

Φ Φ Φ Φ

999 999

9

Φ·

177 °C.

Příklad 89

Trifluoracetát 1-(1'-aminoisochinol-7'-yl)-3-methyl-5-[ (2' -methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazolu

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. MS (AP+) 516,2 (M+H)⁺ (100 %); teplota tání 203 °C.

Příklad 90

Trifluoracetát 1-(1'-aminoisochinol-7'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(2'-aminosulfonyl-3-chlor-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazolu

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. MS (ES+) 587,1 (M+H)⁺ (100 %); teplota tání 194 °C.

Příklad 91

Trifluoracetát 1-(1'-aminoisochinol-7'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(2'-aminosulfonyl-3-methyl-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino] pyrazolu

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. MS (ES+) 567,3 (M+H)⁺ (100 %)

Příklad 92

Trifluoracetát 1-(1'-aminoisochinol-7'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(2'-methylaminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazolu

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. MS (ES+) 567,2 (M+H)⁺ (100 %); teplota tání 166 °C.

·· • · · • · • < · • · ·

176 ·· ·· • · • ·· ·· · · • · • · · • « ««· ·<<· ·· ·· • ·· · • ·· « ··· ··· • · »· ··

Příklad 93

Trifluoracetát 1-(1'-aminoisochinol-7¹-yl)-3-ethyl-5-[(2'-methylaminosulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolu

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. ESI hmotové spektrum z (relativní intenzita) 527 (M+H⁺, 100); teplota tání 173 °C.

Příklad 94

Mesylát 1-(1'-aminoisochinol-7'-yl)-3-ethyl-5-[(2¹ -methylsulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolu

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. ESI hmotové spektrum z (relativní intenzita) 512 (M+H⁺, 100); teplota tání 185 °C.

Příklad 95

Trifluoracetát 1-(1'-aminoisochinol-7¹-yl)-3-propyl-5-[ (2 ' -aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolu

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. ESI hmotové spektrum z (relativní intenzita) 527 (M+H⁺, 100).

Příklad 96

Trifluoracetát 1-(1'-aminoisochinol-7'-yl)-3-propyl-5-[(2'methylaminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl] pyrazolu

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. ESI hmotové spektrum z (relativní intenzita) 541

- 177 • ·· • · · φ φ · · (Μ+Η⁺, 100).

Příklad 97

Trifluoracetát 1-(1'-aminoisochinol-7'-yl)-3-propyl-5-[ (2 ' -methylsulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolu

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. ESI hmotové spektrum z (relativní intenzita) 526 (M+H⁺, 100); teplota tání 175 °C.

Příklad 98

Trifluoracetát 1-(1'-aminoisochinol-7'-yl)-3-ethyl-5-[(2*-aminosulfonyl-3-fluor- [1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolu

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. ESI hmotové spektrum z (relativní intenzita) 531 (M+H⁺, 100); teplota tání 161 °C.

Příklad 99

Trifluoracetát 1-(1'-aminoisochinol-7'-yl)-3-ethyl-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolu

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. ESI hmotové spektrum z (relativní intenzita) 530 (M+H⁺, 100); teplota tání 135 °C.

Příklad 100

Mesylát 1-(1'-aminoisochinol-7'-yl)-3-ethyl-5-[4-(N-pyrrolidinkarbonyl-l-yl) fenylaminokarbonyl] pyrazolu

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. ESI hmotové spektrum z (relativní intenzita) 455 • · » · · 4

- 178 (M+H⁺, 100).

Příklad 101

Bistrifluoracetát 1-(1'-aminoisochinol-7'-yl)-3-trifluormethyl-5-[4-(imidazol-1'-yl)fenylaminokarbonyl]pyrazolů

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. ESI hmotové spektrum z (relativní intenzita) 464 (M+H⁺, 100); teplota tání 115 °C.

Příklad 102

Bistrifluoracetát 1-(1'-aminoisochinol-7'-yl) -3-trifluormethyl-5-[3-fluor-4-(2-methylimidazol-l¹-yl)fenylaminokarbonyl]pyrazolů

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. ESI hmotové spektrum z (relativní intenzita) 496 (M+H⁺, 100); teplota tání 115 °C.

Příklad 103

Bistrifluoracetát 1-(1'-aminoisochinol-7'-yl)-3-trifluormethyl-5-[4-(2-methylimidazol-l'-yl)fenylaminokarbonyl]pyrazolů

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. ESI hmotové spektrum z (relativní intenzita) 478 (M+H⁺, 100); teplota tání 148 °C.

Příklad 104

Bistrifluoracetát 1-(1'-aminoisochinol-7'-yl)-3-trifluormethyl-5-[2-fluor-4-(2-methylimidazol-l'-yl)fenylaminokarbonyl]pyrazolů

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým

9 9 99 99

99 9 999 φ · 9 9 9

9 99 9 9 9 9 9 9

99 ΦΦ Φ Φ Φ ΦΦΦΦΦΦ • ΦΦΦ Φφ φ ·

99 999 9999 99 99

- 179 způsobem. ESI hmotové spektrum z (relativní intenzita) 496 (M+H⁺, 100) .

Příklad 105

Trifluoracetát 1-(3'-aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-methyl-5-[(2¹-methylsulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolu

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. ESI hmotové spektrum z (relativní intenzita) 488 (M+H⁺, 100) .

Příklad 106

1-(3¹-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(2¹ -aminosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. ESI hmotové spektrum z (relativní intenzita) 561 (M+H⁺, 100); teplota tání 155 °C.

Příklad 107

Trifluoracetát 1-(3'-aminobenzisoxazol-5 ¹ -yl) -3-trifluormethyl-5-[2-fluor-4-(N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)aminokarbonyl]pyrazolu

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. ESI hmotové spektrum z (relativní intenzita) 503 (M+H⁺, 100); teplota tání 150 °C.

Příklad 108

Bistrifluoracetát 1-(3'-aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(5-(2'-aminosulfonylfenyl)pyrid-2-yl)aminokarbonyl]• · • ·

- 180 pyrazolu

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. ESI hmotové spektrum z (relativní intenzita) 544 (M+H⁺, 100); teplota tání 222 °C.

Příklad 109

Trifluoracetát 1-(3¹-aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(5-(2¹-methylsulfonylfenyl)pyrimid-2-yl)aminokarbonyl]pyrazolu

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. ESI hmotové spektrum z (relativní intenzita) 544 (M+H⁺, 100) ; teplota tání 175 °C.

Příklad 110

Bistrifluoracetát 1-(3'-aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-methyl-5-[(4-(pyrid-3'-yl)fenyl)aminokarbonyl]pyrazolu

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. ESI hmotové spektrum z (relativní intenzita) 411 (M+H⁺, 100) ; teplota tání 142 °C.

Příklad 111

Bistrifluoracetát 1-(3'-aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5- [ (4-(pyrid-3'-yl)fluorfenyl)aminokarbonyl] pyrazolu

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. ESI hmotové spektrum z (relativní intenzita) 483 (M+H⁺, 100); teplota tání 201 °C.

Příklad 112 • 0 ·

1-(3'-Aminoindazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5- [ (2'-aminosulfonyl-3-fluor-[1,1'] -bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol

0 0 0 0 0 0 00 · 000 0 0 «0 0 0000 0 0 0000 0 00 00 0 0 0 000000 0000 00 0 0 00 00 000 0*00 00 00

- 181 Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. ESI hmotové spektrum z (relativní intenzita) 560 (M+H⁺, 100).

Příklad 113

1-(3'-Aminoindazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[ (2' -methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. ESI hmotové spektrum z (relativní intenzita) 559 (M+H⁺, 100).

Příklad 114

1-(3'-Aminoindazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[2-fluor-4-(N-pyrrolidinokarbonyl)fenylaminokarbonyl]pyrazol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. ESI hmotové spektrum z (relativní intenzita) 502 (M+H⁺, 100); teplota tání 166 °C.

Příklad 115

1-(3'-Aminoindazol-5'-yl)-3-methyl-5-[(4-pyrid-3'-yl)fenylaminokarbonyl]pyrazol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. ESI hmotové spektrum z (relativní intenzita) 410 (M+H⁺, 100); teplota tání 301 °C.

- 182 Příklad 116

Trifluoracetát 1-(3'-aminoindazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(4-(pyrid-3'-yl-3-fluorfenyl)aminokarbonyl]pyrazolu

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. ESI hmotové spektrum z (relativní intenzita) 482 (M+H⁺, 100); teplota tání 190 °C.

Příklad 117

1-(3'-Aminomethylnaft-2'-yl)-3-trifluormethyl-5-[ (2 ' -methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol

3-Hydrazino-2-naftoová kyselina: K 3-amino-2-naftoové kyselině (15 g, 66,8 mmol) v konc. HCl (100 ml) a vodě (100 ml) se při 0 °C přidá NaN0₂ (9,22 g, 69 mmol) v 1 g dávkách, přičemž se teplota reakce udržuje pod 0 °C. Po 30 minutách při teplotě pod 0 °C se přidá po částech v průběhu 20 minut SnCl₂.H₂O (75 g). Ledová lázeň se odstaví a míchání při teplotě okolí pokračuje po dobu 1 hodiny. Reakční směs se filtruje a filtrační koláč se promyje vodou a suší se na vzduchu. Surový materiál obsahující soli dvojmocného cínu se použije v tomto stavu a má teplotu tání >300 °C.

5-(Furan-2-yl)-3-trifluormethyl-l-(karboxynaft-2-yl)-1H-pyrazol: Směs 1,1,l-trifluor-4-(furan-2-yl)-2,4-butadionu (4,2 g, 20,4 mmol) a hydrazinu připravená shora (6,66 g) v MeOH (150 ml) a TFA (2,32 g, 20,4 mmol) se míchá při teplotě okolí 5 dnů. Reakční směs se odpaří a znovu se rozpustí v EtOAc a promyje se 1 N HCl. EtOAc roztok se suší (MgS0₄) a odpařením se získá 5,0 g materiálu. Žádaný produkt se izoluje MPLC na 300 g mžikového silikagelu za použití gradientu 1% MeOH v CHC1₃ až 3% MeOH v CHC1₃. Frakce se seberou v 25 ml

- 183 • ·

dílech. Frakce 1 až 100 se eluují s 1% MeOH v CHC1₃, frakce 101 až 300 se eluují s 2% MeOH v CHC1₃ a frakce 301 až 500 se eluují 3% MeOH v CHC1₃. Sloučenina uvedená v názvu se získá z frakcí 201 až 500; LRMS (M+H)⁺ m/z: 373,2.

5-(Furan-2-yl)-3-trifluormethyl-1-(3'-hydroxymethylnaft-2'-yl)-lH-pyrazol: K 1,52 g 5-(furan-2-yl)-3-trifluormethyl-l-(3'-karboxynaft-2'-yl)-lH-pyrazolu (4,1 mmol) v THF (100 ml) se při 0 °C přidá N-methylmorfolin (4,5 mmol, 0,46 g) a dále butylchlorfořmiát (4,5 mmol, 0,62 g). Reakční směs se udržuje při 0 °C po dobu 1 hodiny a potom se filtruje do roztoku NaBH₄ (12,3 mmol, 0,47 g) ve vodě (50 ml) při 0 °C. THF se odstraní odpařením, zbytek se rozdělí mezi EtOAc a IN HCI. EtOAc vrstva se suší a odpařením se získá 1,57 g benzylalkoholu; LRMS (M+Na)⁺ m/z: 381,1.

5-(Furan-2-yl)-3-trifluormethyl-l-(3'-azidomethylnaft-2'-yl)-lH-pyrazol: K 5-(furan-2-yl)-3-trifluormethyl-l-(3'-hydroxymethylnaftal-2'-yl)-lH-pyrazolu (4,4 mmol, 1,57 g) a N-methylmorfolinu (4,8 mmol, 0,49 g) v CH₂C1₂ (100 ml) se při 0 °C přidá methansulfonylchlorid (4,8 mmol, 0,55 g) v CH₂C1₂ (20 ml). Reakční směs se nechá roztát na teplotu okolí v průběhu 5 hodin. Reakční směs se potom promyje studenou HCI, suší se (MgSO₄) a odpařením se získá 1,82 g mezylátu. Materiál se ihned rozpustí v DMF (20 ml) a přidá se azid sodný (13,2 mmol, 0,92 g). Reakční směs se míchá 18 hodin, zředí se solankou a extrahuje se EtOAc. Extrakt EtOAc se promyje solankou (5 x), suší se (MgSO₄) a odpařením se získá 1,7 g surového produktu. Materiál se čistí do homogenity MPLC na 360 g koloně mžikového silikagelu eluováním směsí 10:1 hexan/EtOAc. Frakce se seberou v 25 ml částech a z frakcí 68-100 se získá 0,75 g 5-(furan-2-yl)-3-trifluormethyl-l-(3'-azidomethylnaft-2'-yl)-IH-pyrazolu; LRMS (M+H)⁺ m/z: 384,0 (M+Na)⁺ m/z: 406,1.

Trifluormethyl-1-(3'-azidomethylnaft-2'-yl)-lH-pyrazol• *

- 184 -5-karboxylová kyselina: K acetonovému (50 ml) roztoku 5-(furan-2-yl)-3-trifluormethyl-l-(3'-azidomethylnaft-2'-yl)-lH-pyrazolu (1,98 mmol, 0,75 g) zahřívanému na 60 °C se přidá po kapkách KMnO₄ (13,8 mmol, 2,2 g) ve vodě (40 ml). Po TLC (5:1 hexan/EtOAc) indikaci, že se všechen výchozí materiál spotřeboval (cca 4 hodiny) se reakční směs ochladí na teplotu okolí a filtruje se přes polštářek Celitu^R. Polštářek se důkladně promyje acetonem a potom se spojený filtrát zahustí k odstranění acetonu. Zbývající vodná suspenze se alkalizuje 1 N NaOH (pH 11) a vzniklý roztok se promyje Et₂O. Bázický roztok se okyselí IN HCI (pH 2) a extrahuje se s EtOAc. Extrakty se suší a odpařením se získá sloučenina uvedená v názvu (0,54 g); LRMS (M-H)^- m/z: 360.

1-(3'-Azidomethylnaft-2'-yl)-3-trifluormethyl-5-[ (2 ' -methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol: 1-(3¹-azidomethylnaft-2'-yl)-3-trifluormethyl-lH-pyrazol-5-karboxylová kyselina (1,5 mmol, 0,54 g) v CH₂C1₂(25 ml) se míchá s 1,5 ml 2M roztoku oxalylchloridu v CH₂C1₂(3 mmol) a 2 kapkami DMF po dobu 18 hodin. Reakční směs se odpaří a po několik hodin se odčerpává k odstranění posledních zbytků reakční složky a získá se 0,59 g chloridu kyseliny. Chlorid kyseliny se spojí s 2-fluor-4-(2-methansulfonylfenyl)anilinem (1,7 mmol, 0,5 g) a DMAP (4,5 mmol, 0,55 g) v CH₂C1₂ (25 ml) a míchá se při teplotě okolí 18 hodin. Reakční směs se odpaří a aplikuje se na kolonu mžikového silikagelu (200 g) a eluuje se směsí 3:1 hexan/EtOAc. Tak se získá 0,19 g sloučeniny uvedené v názvu; LRMS (M-H)^- m/z: 607.

1-(3'-Aminomethylnaft-2'-yl)-3-trifluormethyl-5-[ (2 ' -methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol: 3-Trifluormethyl-1-(3'-azidomethylnaft-2'-yl)-lH-pyrazol-5-(N-(3-fluor-2-methylsulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxamid (0,31 mmol, 0,19 g) a SnCl₂.H₂O (1,25 mmol, 0,28 g) v MeOH (20 ml) se míchá při teplotě okolí 18 hodin.

Reakční směs se odpaří, převede se v l N NaOH (50 ml) a potom φφ ·· φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ

Φ Φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φφ φφ

- 185 se extrahuje EtOAc. Extrakty se suší (MgSO₄) a odpaří.

Čištění na finální produkt se provede HPLC za použití gradientově eluce směsí voda/acetonitril s 0,05% kyselinou trifluoroctovou za použití kolony s reverzní fází C18 (60 A) a získá se čistý vzorek sloučeniny uvedené v názvu; LRMS (M+H)⁺ m/z: 583.

Příklad 118

Trifluoracetát l-(3'-aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(3-fluor-2'-hydroxymethyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl] pyrazolů

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 510 (M-H).

Příklad 119

Trifluoracetát 1-(3'-aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(3-fluor-2'-methylaminomethyl-[1,1']-bifen-4-yl)amino karbonyl]pyrazolů

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 525 (M+H,

100) .

Příklad 120

Trifluoracetát 1-(3'-aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(2'-brommethyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl] pyrazolů

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 493 (M+H,

100) .

• ····

186 • 9 99 • 9 9 9 9

9 99

9 9 9 9 • 9 9 9

99 9 • 9 99 • 9 9 9 • 9 9 9 ·9 9 9 9 9 • 9

9·

Příklad 121

Trifluoracetát 1-(3'-aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5 - [ (3-fluor-2'-pyridiniummethyl-[1,1']-bifen-4-yl)amino karbonyl]pyrazolů

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 573 (M+H,

100) .

Příklad 122

Trifluoracetát 1-(3'-aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(2'-aminomethyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl] pyrazolů

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 511 (M+H,

100) .

Příklad 123

Trifluoracetát 1-(3'-aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(3-fluor-2'-N-pyrrolidinylmethyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolů

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 565 (M+H,

100) .

Příklad 124

Trifluoracetát 1-(3'-aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(3-fluor-2'-imidazol-1''-yl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolů ·· «4 «44 44 44 • · · · 4 4 · 4 444«

1 11 « · 4 » 4 4 • 11 11 1 1 1 99 1 4 4 4 • 4 4 4 44 4 «

91 111 4444 44 44

- 187 Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 562 (M+H, 100) .

Příklad 125

Trifluoracetát 1-(3'-aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5- [((2'-(4''-terč.butoxykarbonyl)piperazin-1¹'-ylmethyl)-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolů

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 680 (M+H, 100) .

Příklad 126

Trifluoracetát 1-(3'-aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[((2’-(N,N-dimethylamino)pyridiniummethyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolů

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 616 (M+H, 100) .

Příklad 127

Trifluoracetát 1-(3'-aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(3-fluor-2'-piperazin-1''-ylmethyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolů

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 580 (M+H, 100) .

Příklad 128 • · • φ φφ ·

- 188 ·· ·» • φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ

Trifluoracetát 1- (3'-aminobenzisoxazol-5¹-yl)-3-trifluormethyl-5-[(3-fluor-2'-N-methylmorfoliniummethyl-[1,1']-bifen-4 -yl)aminokarbonyl]pyrazolu

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 695 (M+H, 100) .

Příklad 129

Trifluoracetát 1-(3'-aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(3-fluor-2'-morfolinomethyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolu

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 581 (M+H, 100) .

Příklad 130

Trifluoracetát 1-(3'-aminobenzisoxazol-5¹-yl)-3-trifluormethyl-5-[(3-fluor-2'-(N-methyl-N-methoxyamino)-[1,1']-bifen-4 -yl)aminokarbonyl]pyrazolu

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 555 (M+H,

100) .

Příklad 131

Trifluoracetát 1-(3'-aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[(2'-methylsulf onyl-3- fluor- [1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolu

100) .

- 189 ·· • 0 0 0

0 00 • 0 0 0 • 0 0 0

00 • ·4 ·· ·· • •0 0 0 0 0 0 • · · * · · • · 0 000000 • 0 0 0

0*0 >000 00 00

Příklad 132

Trifluoracetát 1-(3'-aminobenzisoxazol-5¹-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolu

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 494 (M+H, 100) .

Příklad 133

Trifluoracetát 1-(3'-aminobenzisoxazol-5'-yl) -3-trifluormethyl-5-[(2'-methylaminosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolu

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 575 (M+H, 100) .

Příklad 134

Bis-trifluoracetát 1-(3'-aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[ (2' -dimethylaminomethyl-3-f luor- [1,1'] -bif en-4-yl) aminokarbonyl] tetrazolu

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 473,3 (M+H, 100) .

Příklad 135

Bis-trifluoracetát 1-(3'-aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5- [(2 ' -dimethylaminomethyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl] pyrazolu

99 99

9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 • 9 999 999

9 9

- 190 ·· • 9 9 9 • 9 99

9 9 9

99

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 499,3 (M+H, 100) .

Příklad 136

Bis-trifluoracetát 1-(3'-aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[4¹ - (2 ' '-dimethylaminomethylimidazol-1' '-yl)-2'-fluorfenyl) -aminokarbonyl]pyrazolu

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 489,3 (M+H, 100) .

φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ · φ φφφ φφφ φ φ φφ φφ

Φ φφφφ

191 φφ φφ φφφφ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ φ

Tabulka 1

R^1a

1a pyrazole-c (pzl-c) ' // vN-9 triazol (trz)

isoxazolin, tetrazol (isox) (tel) pyrazol-b (pzl-b)

Př.	D-E	Kruh H	-ŘTa	A-B	MS
1	1 '-Aminoisochinol-7 -yl	pzl-a	Me	2-NH₂SO₂-[1,1 ]-bifen-4yi	499
2	1 '-Aminoisochinol-7 -yl	pzl-a	Me	2-CH₃SO₂-[1,1 ]-bifen-4yi	498
3	4'-Aminoisochinol-7 -yl	pzl-a	Me	2-NH₂SO₂-[1,1 ]-bífen-4yi	499
4	lsochinol-7 -yl	pzl-a	Me	2-NH₂SO₂-[1,1 ]-bifen-4yi	484
5	1 '-Aminoisochinol-7 -yl	isox	Me	2'-NH₂SO₂-[1,1]-bifen-4- yi	502
6	lsochinol-5 -yl	isox	Me	2-NH₂SO₂-[1,1 ]-bifen-4yi	487
7	lsochinol-7-yl	isox	Me	2-NH₂SO₂-[1,1 ]-bifen-4yi	487
8	2 '-Aminobenzimidazol-5 yl	isox	Me	2-NH₂SO₂-[1,1 ]-bifen-4yi	491
9	3'-Aminoindazol-5-yl	isox	Me	2-NH₂SO₂-[1,1 ]-bifen-4yi	491
10	3'-Aminobenzisoxazol-5-yl	isox	Me	2-NH₂SO₂-[1,1 ]-bifen-4yi	492
11	3'-Aminobenzisoxazol-5-yl	pzl-a	Me	2-NH₂SO₂-[1,1 ]-bifen-4yi	489
12	1 '-Aminoisochinol-7'-yl	trz		2-NH₂SO₂-[1,1 ]-bifen-4yi	486
13	4'-Aminoisochinol-7'-yl	trz	-	2 -NH₂SO₂-[1,1 ]-bifen-4yi	486
14	lsochinol-7'-yl	trz		2-NH₂SO₂-[1,1 J-bifen-4yi	476
15	Chinol-2'-yl	pzl-a	Me	2-NH₂SO₂-[1,1 ]-bifen-4-	484

• · · · · · · · · · · · • « ·· · · fl * * fl • fl· fl· · fl * ······ • flflfl flfl · fl ·· flfl flflfl flflflfl flfl flfl

192

				yl
16	Chinol-2'-yl	pzl-b	Me	2-NH₂SO₂-[1,1 ]-bifen-4yi	484
17	3'-Aminoindazol-5-yl	pzl-a	Me	2-NH₂SO₂-[1,1 ]-bifen-4yi	488
18	3'-Aminoindazol-5-yl	pzl-a	Me	2-NH₂SO₂-[1,1 ]-bifen-4yi	488
19	3'-Aminobenzisoxazol-5-yl	pzl-a	Me	5-(2'-NH₂SO₂- fenyl)pyrid-2-yl	490
20	3'-Aminobenzisoxazol-5-yl	pzl-a	Me	isochinol-7-yl	385
21	1 '-Aminoisochinol-7'-yl	pzl-a	Et	2-NH₂SO₂-[1,1 ]-bifen-4yi	513
22	1 '-Aminoisochinol-7'-y\|	pzl-a	i-Pr	2-NH₂SO₂-[1,1 ]-bifen-4yi	527
23	2',4'-Diaminochinazol-7'- yi	pzl-a	Me	2-NH₂SO₂-[1,1 ]-bifen-4yi	515
24	4'-Aminochinazol-7'-yl	pzl-a	Me	2-NH₂SO₂-[1,1 ]-bifen-4yi	500
25	1 '-Aminoisochinol-7'-yl	pzl-a	Me	4-(N-pyrrolidinyl- karbonyl)fenyl	441
26	3'-Aminobenzisoxazol-5'yi	pzl-a	cf₃	3-F-2'-CH₃SO₂-[1,1']bifen-4-yl	501
27	1 '-Aminoftalazin-7'-yl	pzl-a	ch₃	2-NH₂SO₂-[1,1 ]-bifen-4yi	500
28	3 '-Am inobenzisoxazol-5 'yi	isox	ch₃so₂- nhch₂	5-(2'-NH₂SO₂- fenyl)pyrid-2-yl	586
29	3'-Aminobenzisoxazol-5'yl	pzl-a	cf₃	2-F-4-morfolinofenyl	491
30	3'-Aminobenzisoxazol-5'yi	pzl-a	cf₃	2'-iPr-imidazol-1 '-ylfenyl	496
31	3'-Aminobenzisoxazol-5'- yi	pzl-a	cf₃	2'-Et-imidazol-1 '-ylfenyl	482
32	3'-Aminobenzisoxazol-5'yl	pzl-a	cf₃	2'-(CH₃)₂NCH₂-imidazol1 '-ylfenyl	511
33	3'-Aminobenzisoxazol-5'- yi	pzl-a	cf₃	2'-CH₃OCH₂-imidazol-1 'ylfenyl	498
34	3'-Aminobenzisoxazol-5'yi	pzl-a	cf₃	2-F-2'-(CH₃)₂NCH₂imidazol-1 '-ylfenyl	529
35	3'-Aminobenzisoxazol-5'yi	pzl-a	cf₃	2-CH₃O-2 '-CH₃-imidazol1 '-ylfenyl	498
36	3'-Aminobenzisoxazol-5'- yi	pzl-a	cf₃	2-F-2'-iPr-imidazol-1 'ylfenyl	514
37	3'-Aminobenzisoxazol-5'- yi	pzl-a	cf₃	2-F-2'-Et-imidazol-1 'ylfenyl	500
38	3'-Aminobenzisoxazol-5'- yi	pzl-a	Et	2-F-2'-Et-imidazol-1 'ylfenyl	460
39	3 '-Aminobenzisoxazol-5 'yi	pzl-a	Et	2'-CH₃OCH₂-imidazol-1'ylfenyl	458
40	3'-Aminobenzisoxazol-5'-	pzl-a	Et	2'-(CH₃)₂NCH₂-imidazol-	471

9·9 • · ·· e »· · · • · · · 9 · * · ·

9 99 9 · 9 9 · • 9* 9 9 9 9 9 999

9999 99 · «

99 999 ·♦·· »9 99

193

	ύ!			1 '-ylfenyl
41	3'-Aminobenzisoxazol-5'- yi	pzl-a	Et	2'-CH3-benzimidazol-1 'ylfenyl	478
42	3'-Aminobenzisoxazol-5'- _	pzl-a	Et	2'-Et-imidazol-1 '-ylfenyl	442
43	3 '-Am i nobenzi soxazol-5 '- _	pzl-a	Et	2,5-diF-2'-Et-imidazol-1 'ylfenyl	464
44	3'-Aminobenzisoxazol-5'yl	pzl-a	Et	2-F-4-morfolinofenyl	451
45	3'-Aminobenzisoxazol-5'yl	pzl-a	Et	2'-ipr-imidazol-1 '-ylfenyl	456
46	3 '-Aminobenzisoxazol-5 'yl	pzl-a	Et	2-F-2'-CH₃-imidazol-1 'ylfenyl	446
47	3'-Aminobenzisoxazol-5'- yi	pzl-a	Et	3-NH₂-2'-NH₂SO₂-[1,1 ']bifen-4-yl	540
48	3 '-Aminobenzisoxazol-5 'yi	pzl-a	Et	3-NO₂-2'-NH₂SO₂-[1,1']bifen-4-yl	548
49	3 '-Aminobenzisoxazol-5 'yl	pzl-a	Et	2'-CH₃-imidazol-1 'ylfenyl	428
50	3'-Aminobenzisoxazol-5'- yi	pzl-a	Et	2-(CH₃)₂N-4-(N- pyrrolidinokarbonyl)fenyl	488
51	3 '-Aminobenzisoxazol-5 'yl	pzl-a	Et	2-pyrrolidino-4-(N- pyrrolidinokarbonyl)fenyl	514
52	3'-Aminobenzisoxazol-5'yl	pzl-a	Et	2-F-4-(N- pyrrolidinokarbonyl)fenyl	463
53	3'-Aminobenzisoxazol-5'- yi	pzl-a	Et	3-F-2'-NH₂SO₂-[1,1']bifen-4-yl	542
54	3 '-Aminobenzisoxazol-5 'yl	pzl-a	Et	5-(2'-CH₃SO₂- fenyl)pyrimid-2-yl	525
55	3 '-Aminobenzisoxazol-5 'yi	pzl-a	Et	3-F-2'-CH₃SO₂-[1,1']bifen-4-yl	542
56	3'-Aminobenzisoxazol-5'- yi	pzl-a	Et	5-(2'-NH₂SO₂- fenyl)pyrid-2-yl	502
57	3'-Aminobenzisoxazol-5'yl	tzl	-	3-F-2'-CH₃SO₂-[1,1']bifen-4-yl	494
58	3 '-Aminobenzisoxazol-5 'yl	tzl	-	2'-CH₃-imidazol-1 'ylfenyl	402
59	3'-Aminobenzisoxazol-5'- yi	tzl	-	2'-NH₂SO₂-[1,1']-bifen- 4-yl	475
60	3'-Aminobenzisoxazol-5'- yi	tzl		2-F-4-(N- pyrrolidinokarbonyl)fenyl	437
61	3 '-Am inobenzisoxazol-5 'yl	tzl	-	2-pyrrolidino-4-(N- pyrrolidinokarbonyl)fenyl	488
62	1 '-Aminoisochinol-7'-yl	tzl	-	3-F-2'-NH₂SO₂-[1,1']bifen-4-yl	505
63	1 '-Aminoisochinol-7'-yl	tzl	-	3-F-2'-CH₃SO₂-[1,1']bifen-4-yl	504
64	1 '-Aminobenzisoxazol-5'- _	pzl-a	cf₃	5-(2'-NH₂SO₂- fenyl)pyrimid-2-yl	545

flfl fl flfl flfl flfl • flflfl «flflfl fl*·· flfl·· · flflfl·· • flfl flfl · · fl flfl···· • flflfl flfl · · • fl flfl flflfl flflflfl flfl flfl

194

65	1 '-Aminobenzisoxazol-5'yi	pzl-a	cf₃	2'-CH₃-imidazol-1 'ylfenyl	468
66	1 '-Aminobenzisoxazol-5'Ύ]	pzl-a	cf₃	2-F-2'-CH₃-imidazol-1 'ylfenyl	486
67	1 '-Aminobenzisoxazol-5 yl	pzl-a	cf₃	2-F-1 '-CH₃-imidazol-2'ylfenyl	486
68	1 '-Aminobenzisoxazol-5'yl	pzl-a	cf₃	2'-NH₂-imidazol-1 'ylfenyl	469
69	1 '-Aminobenzisoxazol-5'yi	pzl-a	cf₃	2'-(CH₃)₂NCH₂-3-Ff 1,1']-bifen-4-yl	539
70	1 '-Aminobenzisoxazol-5'yi	pzl-a	CO₂Et	3-F-2'-NH₂SO₂-[1,1']bifen-4-yl	565
71	1 '-Aminobenzisoxazol-5'yi	pzl-a	co₂h	3-F-2'-NH₂SO₂-[1,1']- bifen-4-yl	537
72	1 '-Aminobenzisoxazol-5'yi	pzl-a	conh₂	3-F-2'-NH₂SO₂-[1,1']bifen-4-yl	536
73	1 '-Aminobenzisoxazol-5'yi	pzl-a	CO₂Et	3-F-2'-CH₃SO₂-[1,1']bifen-4-yl	564
74	1 '-Aminobenzisoxazol-5'yi	pzl-a	CO₂H	3-F-2'-CH₃SO₂-[1,1']bifen-4-yl	534
75	1 '-Aminobenzisoxazol-5 'yi	pzl-a	ch₂oh	3-F-2'-CH₃SO₂-[1,1']bifen-4-yl	522
76	1 '-Aminobenzisoxazol-5'yi	pzl-a	(CH₃)₂N- ch₂	3-F-2'-CH₃SO₂-[1,1']bifen-4-yl	549
77	1 '-Aminobenzisoxazol-5'yi	pzl-c	CO₂Ft	3-F-2'-CH₃SO₂-[1,1']bifen-4-yl	564
78	1 '-Aminobenzisoxazol-5'yi	pzl-c	CO₂H	3-F-2'-CH₃SO₂-[1,1']bifen-4-yl	534
79	1',2',3',4'- tetrahydroisochinol-7 '-yl	pzl-a	ch₃	2'-NH₂SO₂-[1,1']-bifen- 4-yl	488
80	1 '-Aminoisochinol-7'-yl	pzl-b	ch₃	2'-CH₃NHSO₂-[1,1']bifen-4-yl	513
81	4'-Aminoisochinol-7'-yl	pzl-a	ch₃	2'-CH₃SO₂-[1,1']-bifen- 4-yl	498
82	1 '-Aminoisochinol-7'-yl	pzl-a	cf₃	2'-CH₃SO₂-[1,1']-bifen4-yl	552
83	1 '-Aminoisochinol-7'-yl	pzl-a	cf₃	2-F-4-(N- pyrrolidinokarbonyl)fenyl	513
84	1 '-Aminoisochinol-7'-yl	pzl-a	cf₃	3-F-2'-CH₃SO₂-[1,1']bifen-4-yl	570
85	1 '-Aminoisochinol-7'-yl	pzl-a	cf₃	2'-NH₂SO₂-[1,1']-bifen- 4-yl	553
86	1 '-Aminoisochinol-7'-yl	pzl-a	cf₃	3-F-2'-NH₂SO₂-[1,1']bifen-4-yl	571
87	1 '-Aminoisochinol-7'-yl	pzl-a	cf₃	5-(2'-CH₃SO₂- fenyl)pyrid-2-yl	553
88	1 '-Aminoisochinol-7'-yl	pzl-a	ch₃	3-F-2'-NH₂SO₂-[1,1']bifen-4-yl	517

195 • · · · *· • « · · Φ · · · 9 9 9 ·

9 99 · · » · » · * ♦ · 9 9 · 9 9 999 999

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 999 9999 9 9 9 9

89	1 '-Aminoisochinol-7'-yl	pzl-a	ch₃	3-F-2'-CH₃SO₂-[1,1']bifen-4-yl	516
90	1 '-Aminoisochinol-7'-yl	pzl-a	cf₃	2'-NH₂SO₂-3-CI[1,1']bifen-4-yl	587
91	1 '-Aminoisochinol-7'-yl	pzl-a	cf₃	2'-NH₂SO₂-3-CH₃-[1,1']- bifen-4-yl	567
92	1 '-Aminoisochinol-7'-yl	pzl-a	cf₃	2'-CH₃NHSO₂-[1,1']bifen-4-yl	567
93	1 '-Aminoisochinol-7'-yl	pzl-a	Et	2'-CH₃NHSO₂-[1,1']bifen-4-yl	527
94	1 '-Aminoisochinol-7'-yl	pzl-a	Et	2'-CH₃SO₂-[1,1']-bifen- 4-yl	512
95	1 '-Aminoisochinol-7'-yl	pzl-a	n-Pr	2'-NH₂SO₂-[1,1']-bifen- 4-yl	527
96	1 '-Aminoisochinol-7'-yl	pzl-a	n-Pr	2'-CH₃NHSO₂-[1,1']bifen-4-yl	541
97	1 '-Aminoisochinol-7'-yl	pzl-a	n-Pr	2'-CH₃SO₂-[1,1']-bifen- 4-yl	526
98	1 '-Aminoisochinol-7'-yl	pzl-a	Et	3-F-2'-NH₂SO₂-[1,1']bifen-4-yl	531
99	1 '-Aminoisochinol-7'-yl	pzl-a	Et	3-F-2'-CH₃SO₂-[1,1']- bifen-4-yl	530
100	1 '-Aminoisochinol-7'-yl	pzl-a	Et	N-pyrrolidinokarbonyl	455
101	1 '-Aminoisochinol-7'-yl	pzl-a	cf₃	4-(imidazol-1 '-yl)fenyl	464
102	1 '-Aminoisochinol-7'-yl	pzl-a	cf₃	3-F-2'-CH₃-imídazol-1 'ylfenyl	496
103	1 '-Aminoisochinol-7'-yl	pzl-a	cf₃	2'-CH₃-imidazol-1 'ylfenyl	478
104	1 '-Aminoisochinol-7'-yl	pzl-a	cf₃	2-F-2'-CH₃-imidazoi-1 'ylfenyl	496
105	3'-Aminobenzisoxazol-5'yi	pzl-a	ch₃	2'-CH₃SO₂-[1,1']-bifen- 4-yl	488
106	3 '-Aminobenzisoxazol-5 'yl	pzl-a	cf₃	3-F-2'-NH₂SO₂-[1,1']- bifen-4-yl	561
107	3'-Aminobenzisoxazol-5'- yi	pzl-a	cf₃	2-F-4-(N- pyrrolidinokarbonyl)fenyl	503
108	3'-Aminobenzisoxazol-5'- yi	pzl-a	cf₃	5-(2'-NH₂SO₂- fenyl)pyrid-2-yl	544
109	3'-Aminobenzisoxazol-5'yi	pzl-a	cf₃	5-(2'-CH₃SO₂- fenyl)pyrimid-2-yl	544
110	3 '-Aminobenzisoxazol-5 'yl	pzl-a	ch₃	pyrid-3'-yl-fenyl	411
111	3'-Aminobenzisoxazol-5'yl	pzl-a	cf₃	2-F-pyrid-2 '-yl-fenyl	483
112	3'-Aminoindazol-5'-yl	pzl-a	cf₃	3-F-2'-NH₂SO₂-[1,1']bifen-4-yl	560
113	3'-Aminoindazol-5'-yl	pzl-a	cf₃	3-F-2'-CH₃SO₂-[1,1']bifen-4-yl	559

··

196 • 4 · • ·· • · · φ • · · α· ·· ··

9 9 9 · · • · · · · • · 999 ·»·

9 9

9999 99 99

114	3'-Aminoindazol-5'-yl	pzl-a	cf₃	2-F-4(N- pyrrolidinokarbonyl)fenyl	502
115	3'-Aminoindazol-5'-yl	Pzl-a	ch₃	pyrid-3'-yl-fenyl	410
116	3'-Aminoindazol-5'-yl	pzl-a	cf₃	2-F-pyrid-2'-yl-fenyl	482
117	3'-Aminomethylnaftal-2'-yl	pzl-a	cf₃	3-F-2'-CH₃SO₂-[1,1']bifen-4-yl	583
118	3'-Aminobenzisoxazol-5'yi	pzl-a	cf₃	3-F-2'-HOCH₂-[1,1']bifen-4-yl	510 (Μ- Η
119	3'-Aminobenzisoxazol-5-yl	pzl-a	cf₃	3-F-2'-(N- methylaminomethyl)[1,1 'l-bifen-4-yl	525
120	3'-Aminobenzisoxazol-5-yl	pzl-a	cf₃	3-F-2'-brommethyl[1,1 'l-bifen-4-yl	574
121	3 '-Aminobenzisoxazol-5-yl	pzl-a	cf₃	3-F-2-N- pyridiniummethyl-[1,1 ']bifen-4-yl	573
122	3'-Aminobenzisoxazol-5-yl	pzl-a	cf₃	3-F-2 '-aminomethyl[1,1 'l-bifen-4-yl	511
123	3'-Aminobenzisoxazol-5-yl	pzl-a	cf₃	3-F-2'-(N- pyrrol idi nylmethy I )-[1,1 ']bifen-4-yl	565
124	3'-Aminobenzisoxazol-5-yl	pzl-a	cf₃	3-F-2'-(N-imidazol-1ylmethyl)-[1,1 ']-bifen-4-yl	562
125	3'-Aminobenzisoxazol-5-yl	pzl-a	cf₃	3-F-2'-(1“N-(4“N-tbutoxykarbonyl)piperazinylmethyl-[1,1 ']bifen-4-yl	680
126	3'-Aminobenzisoxazol-5-yl	pzl-a	cf₃	3-F-2'-(N-(4“-N,Ndimethylamino)pyridiniummethyl-[1,1 ']bifen-4-yl	616
127	3 '-Amínobenzisoxazol-5-yl	pzl-a	cf₃	3-F-2'-(1“N- piperazinylmethyl)-[1,1 ']bifen-4-yl	580
128	3'-Aminobenzisoxazol-5-yl	pzl-a	cf₃	3-F-2'-(1“N-methyl-1“Nmorfolinium)-methyl[1,1 'l-bifen-4-yl	695
129	3'-Aminobenzisoxazol-5-yl	pzl-a	cf₃	3-F-2'-(N- morfolinomethyl)-[1,1 ']bifen-4-yl	581
130	3'-Aminobenzisoxazol-5-yl	pzl-a	cf₃	3-F-2'-((N-methyl-Nmethoxy)aminomethyl)[1,1 'l-bifen-4-yl	555
131	3'-Aminobenzisoxazol-5-yl	trz		3-F-2'-CH₃SO₂-[1,1 bifen-4-yl	493
132	3'-Aminobenzisoxazol-5-yl	trz	-	3-F-2'-H₂NSO₂-[1,1 ']bifen-4-yl	494

• · ·· · *· ·· ·· • · · · · · · · · · · ···· · ···· ····· · ······· • · · · · · · ·· ·· ··· »··· «· ··

197

133	3'-Aminobenzisoxazol-5-yl	pzl-a	cf₃	3-F-2'-CH₃NHSO₂-[1,1 bifen-4-yl	575
134	3'-Aminobenzisoxazol-5-yl	tzl	-	2'-(CH₃)₂NCH₂-3-F[1,1 'l-bifen-4-yl	473
135	3 '-Aminobenzisoxazol-5-yl	pzl-a	CH3CH2	2'-(CH₃)₂NCH2-3-F[1,1 'l-bifen-4-yl	499
136	3'-Aminobenzisoxazol-5-yl	pzl-a	CH3CH2	2-F-(2'-(CH₃)₂NCH₂imidazol-1 '-yl-fenyl	489

- 198

Následující tabulky představují reprezentativní příklady předkládaného vynálezu. Každý záznam v každé tabulce je míněn jako že je spárován s každým vzorcem na začátku tabulky. Například příklad 1 v tabulce 2 je zamýšlen že je spárován s každým ze vzorců s^-yg

Tabulka 2

a! R^1a=CH3 a2 R^1a=CF3 a₃ R^1a=SCH3 a4 R^1a=SOCH3 a₅ R^1a=SO2CH3 a6 R^1a=CI a7 R^1a=Br a8 R^1a=C0i>CH3 a₉ R^1a=CH2OCH₃ b, R^1a=CH3 b2 R^1a=CF3 b₃ R^1a=SCH3 b4 R^1a=SOCH3 b₅ R^1a=SO2CH3 b6 R^1a=CI b7 R^1a=Br b8 R^1a=CO2CH₃b₉ R^1a=CH₂OCH₃ c·, R^1a=CH3 c2 R^1a=CF3 c₃ R^1a=SCHg c4 R^1a=SOCH3 c₅ R^1a=SO2CH3 c6 R^1a=CI c7 R^1a=Br c8 R^1a=CQ2CH3 cg R^1a=CH₂OCH₃

d₃ R^1a=SCFfe d4 R^1a=SOCH3 d₅ R^1a=SO2CH3 d6 R^1a=CI d7 R^1a=Br d8 R^1a=CO2CH₃d₉ R^1a=CH2OCH₃

e₂ R^1a=CF3 e3 R^1a=SCFfe e4 R^1a=SOCH3 e5 R^1a=SO2CH₃e₆ R^1a=CI e7 R^1a=Br e8 R^1a=CO2CH3 e9 R^1a=CH2OCH3

Í1 R^1a=CH3 í2 R^1a=CF3 f₃ R^1a=SCFb f4 R^1a=SOCH3 f5 R^1a=SO2CH3 <6 R^1a=CI f7 R^1a=Br f8 R^1a-CO2CH3 f₉ R^1a=CH₂OCH₃ • · • ·

- 199 • · · Β

Β Β BB • · · · • · · ·

Β · Β Β • · · · · • · · · · 1 Β • · ΒΒΒ· • Β · ΒΒ β Β Β Β

Β Β Β Β

ΒΒΒΒΒΒΒ ·· ··

91	R^1a=CH₃	Iq R^1a=CH₃	•1	R^1a=CH₃
92	R^1a=CF₃	h₂ R^1a=CF₃	>2	R^1a=CF₃
93	R^1a=SCH3	h₃ R^1a=SCHs	'3	R^1a=SCH₃
94	R^1a=SOCH₃	h₄ R^1a=SOCH₃	•4	R^1a=SOCH₃
95	R^1a=SO₂CH₃	h₅ R^1a=SO₂CH₃	*5	R^1a=SO₂CH₃
96	R^1a=CI	h₆ R^1a=CI	'6	R^1a=CI
97	R^1a=Br	h₇ R^1a=Br	'7	R^1a=Br
98	R^1a=CO2CH₃	h₈ R^1a=CO₂CH₃	>8	R^1a=CO₂CH₃
99	R^1a=CH2OCH₃	hg R^1a=CH2OCH₃	'9	R^1a=CH₂OCH₃

ji R^1a=CHg j2 R^1a=CF3 Í3 R^1a=SCH3 j4 R^1a=SOCH3 j₅ R^1a=SO2CH3 j6 R^1a=CI j7 R^1a=Br j8 R^1a=CO2CH₃j₉ R^1a=CH₂OCH₃

Iq R^1a=CH3 k2 R^1a=CF3 k₃ R^1a=SCH3 k4 R^1a=SOCH3 k₅ R^1a=SO2CH3 k6 R^1a=CI k7 R^1a=Br k8 R^1a=CO^CH3 kg R^1a=CH₂OCH₃

1₃ R'^a=SCH₃

1₄ R^1a=SOCH₃

1₅ R^1a=SO₂CH₃

1₆ R^1a=CI

1₇ R^1a=Br

1₈ R^1a=CO₂CH₃

1₉ R^1a=CH₂OCH₃ • · • · • ·· • · · · • · ·

ηη R^1a=CH3 m2 R^1a=CF3 m₃ R^1a=SCH3 m4 R^1a=SOCH3 m₅ R^1a=SO2CH3 m6 R¹^=CI m7 R^1a=Br m8 R^1ar=CO2CH₃mg R^1a=CH₂OCH₃

n₃ R^1a=SCH3 n4 R^1a=SOCH3 n₅ R^1a=SO2CH3 n6 R^1a=CI n7 R^1a=Br n8 R^1a=CO2CH₃n₉ R^1a=CH₂OCH₃ o·) R^1a=CH3 o2 R^1a=CF3 o₃ R^1a=SCH3 o4 R^1a=SOCH3 o 5 R ^1a=SO2CH3 o8 R^1a=CI o7 R^1a=Br o8 R^1a=CO2CH₃o₉ R^CH^O-b

Pí R^1a=CH3 p2 R^1a=CF3 p₃ R^1a=SCH3 p4 R^1a=SOCH3 p₅ R^1a=SO2CH3 P6 R^1a=CI p7 R^1a=Br p8 R^1a=CO2CH₃pg R^1a=CH2OCH₃

q₃ R^1a=SCH3 q4 R^1a=SOCH3 q₅ R^1a=SO2CH3 q6 R^1a=CI q7 R^1a=Br q8 R^1a=CO2CH3 q₉ R^1a=CH₂OCH₃ r₃ R^1a=SCH3 r4 R^1a=SOCH3 r₅ R^la=SO2CH3 r8 R^1a=CI r7 R^1a=Br r8 R^1a=CO2CH₃r₉ R^1a=CH₂OCH₃ » ·· ·· ·· «99 9 · « · · • · · · · · • · » ♦·· 9·· • 9 9 9 •999999 ·· 99

- 201

s_t R^1a=CH3 s2 R^1a=CF3 s₃ R^1a=SCHfe s4 R^1a=SOCH3 s₅ R^1a=SO2CH3 s6 R^1a=CI s7 R^1a=Br s8 R^1a=CO2CH3 Sq R^1a=CH₂OCH₃ h R^1a=CH3 t2 R^1a=CF3 t₃ R^1a=SCFfe t4 R^1a=SOCH3 t₅ R^1a=SO2CH3 tg R^1a=CI t7 R^1a=Br tB R^1a=CO2CH3 t₉ R^1a=CH₂OCH₃

U1	R^1a=CH₃
u₂	R^1a=CF₃
“3	R^1a=SCH3
U₄	R^1a=SOCH₃
U5	R^1a=SO₂CH₃
U6	R^1a=CI
u₇	R^1a=Br
U8	R^1a=CO₂CK₃
U9	R^1a=CH₂OCH₃

v-j R^1a=CH3 v2 R^1a=CF3 v₃ R^1a=SCH3 v4 R^1a=SOCH3 v₅ R^1a=SO2CH3 v6 R^1a=CI v7 R^1a=Br Vg R^{1 a}=CO2CH3 v9 R^1a=CK2OCH₃

w₃ R^1a=SCH3 w4 R^1a=SOCH3 w₅ R^1a=SO2CH3 w6 R^1a=CI w7 R^1a=Br w8 R^1a=CO2CH₃Wg R^1a=CH₂OCH₃ · ·

- 202

0 0 r < · • · · « 0 0 0 0

X-) R^1s=CH3 x2 R^1a=CF3 x₃ R^1a=SCH3 x4 R^1a=SOCH3 x₅ R^1a=SO2CH3 x6 R^1a=CI x7 R^1a=Br Xg R^1a=CO2CH3 x9 R^1a=CH2OCH₃

B

y, R^1a=CH3 y2 R^1a=CF3 y₃ R^1a=SCFb y4 R^1a=SOCH3 y₅ R^1a=SO2CH3 y6 R^1a=CI y7 R^1a=Br y8 R^1a=CO2CH3 y_s R^1a=CH₂OCH₃

fenyl	2-(aminosulfonyl)fenyl
fenyl	2-(methylaminosulfonyl)fenyl
fenyl	1-pyrrolidinokarbonyl
fenyl	2-(methylsulfonyl)fenyl
fenyl	4-morfolino
fenyl	2-(1'-CF₃-tetrazol-2-yl)fenyl
fenyl	4-morfolinokarbonyl
2-pyridyl	2-(aminosulfonyl)fenyl
2-pyridyl	2-(methylaminosulfonyl)fenyl
2-pyridyl	1-pyrrolidinokarbonyl
2-pyridyl	2-(methylsulfonyl)fenyl
2-pyridyl	4-morfolino
2-pyridyl	2-(1'-CF₃-tetrazol-2-yl)fenyl
2-pyridyl	4-morf olinokarbony1
3-pyridyl	2-(aminosulfonyl)fenyl
3-pyridyl	2-(methylaminosulfonyl)fenyl
3-pyridyl	1-pyrrolidinokarbonyl
3-pyridyl	2-(methylsulfonyl)fenyl
3-pyridyl	4-morfolino
3-pyridyl	2-(1'-CF₃-tetrazol-2-yl)fenyl
3-pyridyl	4-morf olinokarbony1

• · • ·

- 203 • · 94 • 9 9 4 • · · 9

494 944 • 4

2-pyrimidyl	2-(aminosulfonyl)fenyl
2-pyrimidyl	2-(methylaminosulfonyl)fenyl
2-pyrimidyl	1-pyrrolidinokarbonyl
2-pyrimidyl	2-(methylsulfonyl)fenyl
2-pyrimidyl	4-morfolino
2-pyrimidyl	2-(1'-CF₃-tetrazol-2-yl)fenyl
2-pyrimidyl	4-morfolinokarbonyl
5-pyrimidyl	2-(aminosulfonyl)fenyl
5-pyrimidyl	2-(methylaminosulfonyl)fenyl
5-pyrimidyl	1-pyrrolidinokarbonyl
5-pyrimidyl	2-(methylsulfonyl)fenyl
5-pyrimidyl	4-morfolino
5-pyrimidyl	2-(1'-CF₃-tetrazol-2-yl)fenyl
5-pyrimidyl	4-morfolinokarbonyl
2-Cl-fenyl	2-(aminosulfonyl)fenyl
2-Cl-fenyl	2-(methylaminosulfonyl)fenyl
2-Cl-fenyl	1-pyrrolidinokarbonyl
2-Cl-fenyl	2-(methylsulfonyl)fenyl
2-Cl-fenyl	4-morfolino
2-Cl-fenyl	2-(1¹ -CF₃-tetrazol-2-yl)fenyl
2-Cl-fenyl	4-morfolinokarbonyl
2-F-fenyl	2-(aminosulfonyl)fenyl
2-F-fenyl	2-(methylaminosulfonyl)fenyl
2-F-fenyl	1-pyrrolidinokarbonyl
2-F-fenyl	2-(methylsulfonyl)fenyl
2-F-fenyl	4-morfolino
2-F-fenyl	2- (1'-CF₃~tetrazol-2-yl)fenyl
2-F-fenyl	4-morfolinokarbonyl
2,5-diF-fenyl	2-(aminosulfonyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	2-(methylaminosulfonyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	1-pyrrolidinokarbonyl
2,5-diF-fenyl	2-(methylsulfonyl)fenyl
2, 5-diF-fenyl	4-morfolino
2,5-diF-fenyl	2 -(1'-CF₃-tetrazol-2-yl)fenyl
2,5-diF-fenyl	4-morfolinokarbonyl
fenyl	2-(N-pyrrolidin-methyl)fenyl

φ φ ΦΦΦΦ φ φ φ φ Φ φ φ φφφ φφφ φ φ φ

ΦΦΦΦ φφ φφ

- 204 fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl

2-pyridyl

2-(N-piperidinyl-methyl)fenyl

2-(N-morfolino-methyl)fenyl

2-(N,N'-methylmorfolinium-methyl)fenyl

2-(N-pyridinium-methyl)fenyl

2-(N-4-(Ν,Ν'-dimethylamino)pyridinium-methyl)fenyl

2-(N-azatanyl-methyl)fenyl

2- (N-azetidinyl-methyl)fenyl

2-(N-piperazinyl-methyl)fenyl

2- (Ν,Ν¹-BOC-piperazinyl-methyl)fenyl 2-(N-imidazolyl-methyl)fenyl 2- (N-methoxy-N-methylamino-methyl) fenyl 2-(N-pyridonyl-methyl)fenyl 2-(Ν-(Ν',N'-dimethylhydrazinylmethyl)fenyl

2-(amidinyl)fenyl

2-(N-guanidyl)fenyl

2-(imidazolyl)fenyl

2-(imidazolidinyl)fenyl

2- (2-imidazolidinyl-sulfonyl)fenyl

2-(2-pyrrolidinyl)fenyl

2-(2-piperidinyl)fenyl

2-(amidinyl-methyl)fenyl

2-(2-imidazolidinyl-methyl)fenyl

2- (N- (2-aminoimidazolyl)-methyl)fenyl

2-dimethylaminoimidazolyl-1-yl

2- (3-aminofenyl)

2-(3-pyrrolidinylkarbonyl)

2-glycinoyl

2- (imidazol-l-ylacetyl)

2-(N-pyrrolidin-methyl)fenyl

2-(N-piperidinyl-methyl)fenyl

2-(N-morfolino-methyl)fenyl

2-(Ν,Ν'-methylmorfolinium-methyl)fenyl • 9 » I • ·

- 205 2-pyridyl

2-pyridyl

2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl

2- pyridyl

3- pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl

3-pyridyl 3-pyridyl

3-pyridyl

2-(N-pyridinium-methyl)fenyl

2- (N-4-(N,N'-dimethylamino)pyridinium-methyl)fenyl

2- (N-azatanyl-methyl)fenyl

2-(N-azetidinyl-methyl)fenyl

2-(N-piperazinyl-methyl)fenyl

2-(N,N'-BOC-piperazinyl-methyl)fenyl 2- (N-imidazolyl-methyl)fenyl 2-(N-methoxy-N-methylamino-methyl)fenyl 2-(N-pyridonyl-methyl)fenyl 2-(N-(Ν',N'-dimethylhydrazinylmethyl)fenyl

2-(amidinyl)fenyl

2-(N-guanidyl)fenyl

2-(imidazolyl)fenyl

2-(imidazolidinyl)fenyl

2-(2-imidazolidinyl-sulfonyl)fenyl

2-(2-pyrrolidinyl)fenyl

2-(2-piperidinyl)fenyl

2-(amidinyl-methyl)fenyl

2-(2-imidazolidinyl-methyl)fenyl

2-(N-(2-aminoimidazolyl)-methyl)fenyl

2-dimethylaminoimidazolyl-1-yl

2-(3-aminofenyl)

2-(3-pyrrolidinylkarbonyl)

2-glycinoyl

2-(imidazol-1-ylacetyl)

2-(N-pyrrolidin-methyl)fenyl

2-(N-piperidinyl-methyl)fenyl

2-(N-morfolino-methyl)fenyl

2- (N,N' -methylmorfolinium-methyl) fenyl

2-(N-pyridinium-methyl)fenyl

2-(N-4-(N,N'-dimethylamino)pyridinium-methyl)fenyl

2-(N-azatanyl-methyl)fenyl • 4 44

4 4 4

4 44 *4 4 4

4 4 4

44 ♦ 4 4 4

4

444 4444

44 ♦ 4 4 4

4 4 4

444 444

4

44

- 206 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl

3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl

2-pyrimidyl 2-pyrimidyl

2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl

2- (N-azetidinyl-methyl)fenyl

2-(N-piperazinyl-methyl)fenyl

2- (N,N' -BOC-piperazinyl-methyl)fenyl 2- (N-imidazolyl-methyl)fenyl 2-(N-methoxy-N-methylamino-methyl)fenyl 2-(N-pyridonyl-methyl)fenyl 2-(Ν-(Ν',N'-dimethylhydrazinylmethyl)fenyl

2-(amidinyl)fenyl

2-(N-guanidyl)fenyl

2-(imidazolyl)fenyl

2-(imidazolidinyl)fenyl

2-(2-imidazolidinyl-sulfonyl)fenyl

2-(2-pyrrolidinyl)fenyl

2- (2-piperidinyl)fenyl

2-(amidinyl-methyl)fenyl

2- (2-imidazolidinyl-methyl)fenyl

2- (N- (2-aminoimidazolyl)-methyl)fenyl

2-dimethylaminoimidazolyl-1-yl

2-(3-aminofenyl)

2-(3-pyrrolidinylkarbonyl)

2-glycinoyl

2-(imidazol-l-ylacetyl)

2-(N-pyrrolidin-methyl)fenyl

2-(N-piperidinyl-methyl)fenyl

2-(N-morfolino-methyl)fenyl

2-(N,N'-methylmorfolinium-methyl)fenyl

2-(N-pyridinium-methyl)fenyl

2-(N-4-(N,N'-dimethylamino)pyridinium-methyl)fenyl

2-(N-azatanyl-methyl)fenyl

2-(N-azetidinyl-methyl)fenyl

2-(N-piperazinyl-methyl)fenyl

2-(N,N'-BOC-piperazinyl-methyl)fenyl

2-(N-imidazolyl-methyl)fenyl • 0

- 207

00 • 0 0 0

0 00

0 0 0

00 00 0 0 0 0 0 0 <0

0 0 0 0

000000

0 0 0 000 0000 0· ·0

155	2-pyrimidyl	2-(N-methoxy-N-methylamino-methyl)fenyl
156	2-pyrimidyl	2-(N-pyridonyl-methyl)fenyl
157	2-pyrimidyl	2-(Ν-(Ν',Ν'-dimethylhydrazinylmethyl)fenyl
158	2-pyrimidyl	2-(amidinyl)fenyl
159	2-pyrimidyl	2-(N-guanidyl)fenyl
160	2-pyrimidyl	2-(imidazolyl)fenyl
161	2-pyrimidyl	2-(imidazolidinyl)fenyl
162	2-pyrimidyl	2-(2-imidazolidinyl-sulfonyl)fenyl
163	2-pyrimidyl	2-(2-pyrrolidinyl)fenyl
164	2-pyrimidyl	2- (2-piperidinyl)fenyl
165	2-pyrimidyl	2-(amidinyl-methyl)fenyl
166	2-pyrimidyl	2-(2-imidazolidinyl-methyl)fenyl
167	2-pyrimidyl	2- (N- (2-aminoimidazolyl)-methyl)fenyl
168	2-pyrimidyl	2-dimethylaminoimidazolyl-l-yl
169	2-pyrimidyl	2-(3-aminofenyl)
170	2-pyrimidyl	2-(3-pyrrolidinylkarbonyl)
171	2-pyrimidyl	2-glycinoyl
172	2-pyrimidyl	2- (imidazol-l-ylacetyl)
173	2-Cl-fenyl	2-(N-pyrrolidin-methyl)fenyl
174	2-Cl-fenyl	2-(N-piperidinyl-methyl)fenyl
175	2-Cl-fenyl	2-(N-morfolino-methyl)fenyl
176	2-Cl-fenyl	2-(N,N'-methylmorfolinium-methyl)fenyl
177	2-Cl-fenyl	2-(N-pyridinium-methyl)fenyl
178	2-Cl-fenyl	2-(N-4-(N,N'-dimethylamino)pyridinium-methyl)fenyl
179	2-Cl-fenyl	2-(N-azatanyl-methyl)fenyl
180	2-Cl-fenyl	2-(N-azetidinyl-methyl)fenyl
181	2-Cl-fenyl	2-(N-piperazinyl-methyl)fenyl
182	2-Cl-fenyl	2-(N,N'-BOC-piperazinyl-methyl)fenyl
183	2-Cl-fenyl	2-(N-imidazolyl-methyl)fenyl
184	2-Cl-fenyl	2-(N-methoxy-N-methylamino-methyl)fenyl
185	2-Cl-fenyl	2-(N-pyridonyl-methyl)fenyl
186	2-Cl-fenyl	2-(Ν-(Ν',Ν'-dimethylhydrazinylmethyl)fenyl

44 • 4 4 4 · • · ·»

4 4 4 4

4 4 4

44 · • ····

44 « 9 9 · • 4 4 4

444 444

4

44

- 208 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-F-fenyl 2-F-fenyl 2-F-fenyl 2-F-fenyl

2-F-fenyl

2-(amidinyl)fenyl

2-(N-guanidyl)fenyl

2-(imidazolyl)fenyl

2-(imidazolidinyl)fenyl

2-(2-imidazolidinyl-sulfonyl)fenyl 2-(2-pyrrolidinyl)fenyl 2-(2-piperidinyl)fenyl 2-(amidinyl-methyl)fenyl 2-(2-imidazolidinyl-methyl)fenyl 2-(N-(2-aminoimidazolyl)-methyl)fenyl 2-dimethylaminoimidazolyl-1-yl 2-(3-aminofenyl)

2-(3-pyrrolidinylkarbonyl)

2-glycinoyl

2-(imidazol-l-ylacetyl)

2-(N-pyrrolidin-methyl)fenyl

2-(N-piperidinyl-methyl)fenyl

2-(N-morfolino-methyl)fenyl

2-(N,N'-methylmorfolinium-methyl)fenyl

2-(N-pyridinium-methyl)fenyl

2-(N-4-(N,N'-dimethylamino)pyridinium-methyl)fenyl

2-(N-azatanyl-methyl)fenyl

2-(N-azetidinyl-methyl)fenyl

2-(N-piperazinyl-methyl)fenyl

2-(N,N'-BOC-piperazinyl-methyl)fenyl 2-(N-imidazolyl-methyl)fenyl 2-(N-methoxy-N-methylamino-methyl)fenyl 2-(N-pyridonyl-methyl)fenyl 2-(Ν-(Ν', Ν'-dimethylhydrazinylmethyl)fenyl

2-(amidinyl)fenyl

2-(N-guanidyl)fenyl

2-(imidazolyl)fenyl

2-(imidazolidinyl)fenyl

209 ·· ·· • · · · « · ·· • · 9 ·

9 9 9

99

9 9 9

999 999

9

99

2-F-fenyl

2,5-diF-fenyl

2,5-diF-fenyl 2,5-diF-fenyl

2,5-diF-fenyl 2,5-diF-fenyl 2,5-diF-fenyl 2,5-diF-fenyl 2,5-diF-fenyl 2,5-diF-fenyl 2,5-diF-fenyl 2,5-diF-fenyl

2-(2-imidazolidinyl-sulfonyl)fenyl 2-(2-pyrrolidinyl)fenyl 2- (2-piperidinyl)fenyl 2-(amidinyl-methyl)fenyl 2-(2-imidazolidinyl-methyl)fenyl 2-(N-(2-aminoimidazolyl)-methyl)fenyl 2 -dimethylaminoimidazolyl-1-yl 2 -(3 -aminofenyl)

2-(3-pyrrolidinylkarbonyl)

2-glycinoyl

2-(imidazol-l-ylacetyl)

2-(N-pyrrolidin-methyl)fenyl

2-(N-piperidinyl-methyl)fenyl

2-(N-morfolino-methyl)fenyl

2-(Ν,Ν¹-methylmorfolinium-methyl)fenyl

2-(N-pyridinium-methyl)fenyl

2-(N-4-(Ν,Ν¹-dimethylamino)pyridinium-methyl)fenyl

2-(N-azatanyl-methyl)fenyl

2-(N-azetidinyl-methyl)fenyl

2-(N-piperazinyl-methyl)fenyl

2-(Ν,Ν'-BOC-piperazinyl-methyl)fenyl 2-(N-imidazolyl-methyl)fenyl 2-(N-methoxy-N-methylamino-methyl)fenyl 2-(N-pyridonyl-methyl)fenyl 2-(Ν-(Ν',Ν'-dimethylhydrazinylmethyl)fenyl

2-(amidinyl)fenyl

2-(N-guanidyl)fenyl

2-(imidazolyl)fenyl

2-(imidazolidinyl)fenyl

2-(2-imidazolidinyl-sulfonyl)fenyl 2-(2-pyrrolidinyl)fenyl 2-(2-piperidinyl)fenyl 2-(amidinyl-methyl)fenyl ·· ·· ·· • » · · · • · · · · • · ··· ··· • · · ··· ·· ·*· • ·

- 210 φ · * · • · ·· • · · · · • · · · ·· ··

253	2,5-diF-fenyl	2-(2-imidazolidinyl-methyl)fenyl
254	2,5-diF-fenyl	2-(N-(2-aminoimidazolyl)-methyl)fenyl
255	2,5-diF-fenyl	2-dimethylaminoimidazolyl-l-yl
256	2,5-diF-fenyl	2-(3-aminofenyl)
257	2,5-diF-fenyl	2-(3-pyrrolidinylkarbonyl)
258	2,5-diF-fenyl	2-glycinoyl
259	2,5-diF-fenyl	2-(imidazol-l-ylacetyl)

• ·

OH

- 215 ·· · · fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl

2-pyridyl

2- pyridyl

3- pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl

2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 5-pyrimidyl 5-pyrimidyl 5-pyrimidyl 5-pyrimidyl 5-pyrimidyl 5-pyrimidyl

2-(aminosulfonyl)fenyl 2-(methylaminosulfonyl)fenyl

1- pyrrolidinokarbonyl

2- (methylsulfonyl)fenyl 4-morfolino

2-(1'-CF₃~tetrazol-2-yl)fenyl 4-morfolinokarbonyl 2-(aminosulfonyl)fenyl 2-(methylaminosulfonyl)fenyl

1- pyrrolidinokarbonyl

2- (methylsulfonyl)fenyl 4-morfolino

2-(1'-CF₃-tetrazol-2-yl)fenyl 4-morfolinokarbonyl 2-(aminosulfonyl)fenyl 2-(methylaminosulfonyl)fenyl

1- pyrrolidinokarbonyl

2- (methylsulfonyl)fenyl 4-morfolino

2-(1¹ -CF₃-tetrazol-2-yl)fenyl 4-morfolinokarbonyl 2-(aminosulfonyl)fenyl 2-(methylaminosulfonyl)fenyl

1- pyrrolidinokarbonyl

2- (methylsulfonyl)fenyl 4-morfolino

1- pyrrolidinokarbonyl

2- (methylsulfonyl)fenyl 4-morfolino

2-(1'-CF₃-tetrazol-2-yl)fenyl »· ··

216

5-pyrimidyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-F-fenyl 2-F-fenyl 2-F-fenyl 2-F-fenyl 2-F-fenyl 2-F-fenyl 2-F-fenyl 2,5-diF-fenyl 2,5-diF-fenyl 2,5-diF-fenyl 2,5-diF-fenyl 2,5-diF-fenyl 2,5-diF-fenyl 2,5-diF-fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl

4-morfolinokarbonyl

2-(aminosulfonyl)fenyl

2-(methylaminosulfonyl)fenyl

1- pyrrolidinokarbonyl

2- (methylsulfonyl)fenyl

4-morfolino

2-(i'-CF₃-tetrazol-2-yl)fenyl

4-morf olinokarbony1

2-(aminosulfonyl)fenyl

2-(methylaminosulfonyl)fenyl

1- pyrrolidinokarbonyl

2- (methylsulfonyl)fenyl

4-morfolino

2-(1'-CF₃~tetrazol-2-yl)fenyl

4-morf olinokarbonyl

2-(aminosulfonyl)fenyl

2-(methylaminosulfonyl)fenyl

1- pyrrolidinokarbonyl

2- (methylsulfonyl)fenyl

4-morfolino

2- (1¹-CF₃~tetrazol-2-yl)fenyl

4-morfolinokarbonyl

2-(N-pyrrolidin-methyl)fenyl

2- (N-piperidinyl-methyl)fenyl

2-(N-morfolino-methyl)fenyl

2-(N,N'-methylmorfolinium-methyl)fenyl

2- (N-pyridinium-methyl)fenyl

2-(N-4-(N,N'-dimethylamino)pyridinium-methyl)fenyl

2- (N-azatanyl-methyl)fenyl

2-(N-azetidinyl-methyl)fenyl

2- (N-piperazinyl-methyl)fenyl

2- (Ν,Ν¹ -BOC-piperazinyl-methyl)fenyl 2-(N-imidazolyl-methyl)fenyl 2- (N-methoxy-N-methylamino-methyl) fenyl • · · · « ·· ·· ·· • ·· · ·» · · φ · · · • · · · · · · · · · • ·· · · · * · ·····»

	«·»· · · · 9 99 99 999 9999 ·· 99 - 217 -
fenyl fenyl	ť 2-(N-pyridonyl-methyl)fenyl 2-(Ν-(Ν',N'-dimethylhydrazinylmethyl)fenyl
fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl	2-(amidinyl)fenyl 2-(N-guanidyl)fenyl 2-(imidazolyl)fenyl 2-(imidazolidinyl)fenyl 2- (2-imidazolidinyl-sulfonyl)fenyl 2-(2-pyrrolidinyl)fenyl 2-(2-piperidinyl)fenyl 2-(amidinyl-methyl)fenyl 2-(2-imidazolidinyl-methyl)fenyl 2- (N-(2-aminoimidazolyl)-methyl)fenyl 2-dimethylaminoimidazolyl-1-yl 2-(3-aminofenyl) 2-(3-pyrrolidinylkarbonyl) 2-glycinoyl 2- (imidazol-l-ylacetyl) 2-(N-pyrrolidin-methyl)fenyl 2- (N-piperidinyl-methyl)fenyl 2-(N-morfolino-methyl)fenyl 2-(N,N'-methylmorfolinium-methyl)fenyl
2-pyridyl 2-pyridyl	2-(N-pyridinium-methyl)fenyl 2-(N-4-(N,N'-dimethylamino)pyridinium-methyl)fenyl
2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl	2- (N-azatanyl-methyl)fenyl 2-(N-azetidinyl-methyl)fenyl 2-(N-piperazinyl-methyl)fenyl 2- (N,N'-BOC-piperazinyl-methyl)fenyl 2-(N-imidazolyl-methyl)fenyl 2-(N-methoxy-N-methylamino-methyl)fenyl 2-(N-pyridonyl-methyl)fenyl 2-(Ν-(Ν',N'-dimethylhydrazinylmethyl)fenyl
2-pyridyl	2-(amidinyl)fenyl

• · · · • 0

0

0 0

- 218

0« ·· ► · · 4 ► 0 00

2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl

2- pyridyl

3- pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl

3-pyridyl 3-pyridyl

3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl

3-pyridyl ³-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl

2-(N-guanidyl)fenyl

2-(imidazolyl)fenyl

2-(imidazolidinyl)fenyl

2-(2-imidazolidinyl-sulfonyl)fenyl

2-(2-pyrrolidinyl)fenyl

2- (2-piperidinyl)fenyl

2-(amidinyl-methyl)fenyl

2-(2-imidazolidinyl-methyl)fenyl

2-(N-(2-aminoimidazolyl)-methyl)fenyl

2-dimethylaminoimidazolyl-l-yl

2-(3-aminofenyl)

2-(3-pyrrolidinylkarbonyl)

2-glycinoyl

2-(imidazol-l-ylacetyl)

2-(N-pyrrolidin-methyl)fenyl

2-(N-piperidinyl-methyl)fenyl

2-(N-morfolino-methyl)fenyl

2-(Ν,Ν¹-methylmorfolinium-methyl)fenyl

2-(N-pyridinium-methyl)fenyl

2-(N-4-(Ν,Ν¹-dimethylamino)pyridinium-methyl)fenyl

2-(N-azatanyl-methyl)fenyl

2-(N-azetidinyl-methyl)fenyl

2-(N-piperazinyl-methyl)fenyl

2-(Ν,Ν'-BOC-piperazinyl-methyl)fenyl 2-(N-imidazolyl-methyl)fenyl 2-(N-methoxy-N-methylamino-methyl)fenyl 2-(N-pyridonyl-methyl)fenyl 2-(Ν-(Ν',N'-dimethylhydrazinylmethyl)fenyl

2-(amidinyl)fenyl

2-(N-guanidyl)fenyl

2-(imidazolyl)fenyl

2-(imidazolidinyl)fenyl

2-(2-imidazolidinyl-sulfonyl)fenyl • · • ·

- 219 ···· · ·«··· • · · ·« · · · ······ * · · · · · · · ·· «· ®·· ·»·· ·· ··

3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl

2-pyrimidyl 2-pyrimidyl

2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl

2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl

2-(2-pyrrolidinyl)fenyl

2-(2-piperidinyl)fenyl

2-(amidinyl-methyl)fenyl

2-(2-imidazolidinyl-methyl)fenyl 2-(N-(2-aminoimidazolyl)-methyl)fenyl 2-dimethylaminoimidazolyl-1-yl 2-(3-aminofenyl)

2-(3-pyrrolidinylkarbonyl)

2-glycinoyl

2-(imidazol-l-ylacetyl)

2-(N-pyrrolidin-methyl)fenyl

2-(N-piperidinyl-methyl)fenyl

2-(N-morfolino-methyl)fenyl

2-(N,N'-methylmorfolinium-methyl)fenyl

2-(N-pyridinium-methyl)fenyl

2-(N-4-(N,N'-dimethylamino)pyridinium-methyl)fenyl

2-(N-azatanyl-methyl)fenyl

2-(N-azetidinyl-methyl)fenyl

2-(N-piperazinyl-methyl)fenyl

2-(N,Ν'-BOC-piperazinyl-methyl)fenyl 2-(N-imidazolyl-methyl)fenyl 2-(N-methoxy-N-methylamino-methyl)fenyl 2-(N-pyridonyl-methyl)fenyl 2-(N-(Ν',Ν'-dimethylhydrazinylmethyl)fenyl

2-(amidinyl)fenyl

2-(N-guanidyl)fenyl

2-(imidazolyl)fenyl

2-(imidazolidinyl)fenyl

2-(2-imidazolidinyl-sulfonyl)fenyl

2-(2-pyrrolidinyl)fenyl

2-(2-piperidinyl)fenyl

2-(amidinyl-methyl)fenyl

2-(2-imidazolidinyl-methyl)fenyl

999 999

9

9· 9 9

- 220

2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl

2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl

2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl

2-Cl-fenyl

2-(N-(2-aminoimidazolyl)-methyl)fenyl 2-dimethylaminoimidazolyl-1-yl 2-(3-aminofenyl)

2-(3-pyrrolidinylkarbonyl)

2-glycinoyl

2-(imidazol-l-ylacetyl)

2-(N-pyrrolidin-methyl)fenyl

2-(N-piperidinyl-methyl)fenyl

2-(N-morfolino-methyl)fenyl

2-(N,N'-methylmorfolinium-methyl)fenyl

2-(N-pyridinium-methyl)fenyl

2-(N-4-(N,N'-dimethylamino)pyridinium-methyl)fenyl

2-(N-azatanyl-methyl)fenyl

2-(N-azetidinyl-methyl)fenyl

2-(N-piperazinyl-methyl)fenyl

2-(N,N'-BOC-piperazinyl-methyl)fenyl 2-(N-imidazolyl-methyl)fenyl 2-(N-methoxy-N-methylamino-methyl)fenyl 2-(N-pyridonyl-methyl)fenyl 2-(Ν-(Ν',N'-dimethylhydrazinylmethyl)fenyl

2-(amidinyl)fenyl

2-(N-guanidyl)fenyl

2-(imidazolyl)fenyl

2-(imidazolidinyl)fenyl

2-(3-pyrrolidinylkarbonyl) « ·* 00 ··

0 0 0 · *0 0 · 0 0 0 0

0 0 000 000

0 0 0 «000000 00 00 • 0

- 221

2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-F-fenyl 2-F-fenyl 2-F-fenyl 2-F-fenyl

2-F-fenyl 2-F-fenyl

2-F-fenyl 2-F-fenyl 2-F-fenyl 2-F-fenyl 2-F-fenyl 2-F-fenyl 2-F-fenyl 2-F-fenyl

2-F-fenyl

2,5-diF-fenyl

2-glycinoyl

2-(imidazol-l-ylacetyl)

2-(N-pyrrolidin-methyl)fenyl

2-(N-piperidinyl-methyl)fenyl

2-(N-morfolino-methyl)fenyl

2- (N,N' -methylmorfolinium-methyl)fenyl

2-(N-pyridinium-methyl)fenyl

2-(N-4-(N,N'-dimethylamino)pyridinium-methyl)fenyl

2-(N-azatanyl-methyl)fenyl

2-(N-azetidinyl-methyl)fenyl

2-(N-piperazinyl-methyl)fenyl

2-(N,N'-BOC-piperazinyl-methyl)fenyl 2-(N-imidazolyl-methyl)fenyl 2-(N-methoxy-N-methylamino-methyl)fenyl 2-(N-pyridonyl-methyl)fenyl 2-(Ν-(Ν',Ν'-dimethylhydrazinylmethyl)fenyl

2-(amidinyl)fenyl

2-(N-guanidyl)fenyl

2-(imidazolyl)fenyl

2-(imidazolidinyl)fenyl

2-(2-imidazolidinyl-sulfonyl)fenyl

2-(2-pyrrolidinyl)fenyl

2- (2-piperidinyl)fenyl

2-(amidinyl-methyl)fenyl

2-(2-imidazolidinyl-methyl)fenyl

2-(N-(2-aminoimidazolyl)-methyl)fenyl

2-dimethylaminoimidazolyl-l-yl

2-(3-aminofenyl)

2-(3-pyrrolidinylkarbonyl)

2-glycinoyl

2-(imidazol-l-ylacetyl)

2-(N-pyrrolidin-methyl)fenyl

2-(N-piperidinyl-methyl)fenyl • 1 11 i · i 1 • · · · •·· 111

9 ιι ιι

222

1 11 ♦ 11

11 1 1 1 1 19 11 1 lilii 1 1

1111 11

1 11 111119

233	2,5-diF-fenyl	2-(N-morfolino-methyl)fenyl
234	2,5-diF-fenyl	2-(Ν,Ν¹-methylmorfolinium-methyl)fenyl
235	2,5-diF-fenyl	2-(N-pyridinium-methyl)fenyl
236	2,5-diF-fenyl	2-(N-4-(Ν,Ν'-dimethylamino)pyridinium-methyl)fenyl
237	2,5-diF-fenyl	2-(N-azatanyl-methyl)fenyl
238	2,5-diF-fenyl	2-(N-azetidinyl-methyl)fenyl
239	2,5-diF-fenyl	2-(N-piperazinyl-methyl)fenyl
240	2,5-diF-fenyl	2-(N,N'-BOC-piperazinyl-methyl)fenyl
241	2,5-diF-fenyl	2-(N-imidazolyl-methyl)fenyl
242	2,5-diF-fenyl	2-(N-methoxy-N-methylamino-methyl)fenyl
243	2,5-diF-fenyl	2-(N-pyridonyl-methyl)fenyl
244	2,5-diF-fenyl	2-(Ν-(Ν',N'-dimethylhydrazinylmethyl)fenyl
245	2,5-diF-fenyl	2-(amidinyl)fenyl
246	2,5-diF-fenyl	2-(N-guanidyl)fenyl
247	2,5-diF-fenyl	2-(imidazolyl)fenyl
248	2,5-diF-fenyl	2-(imidazolidinyl)fenyl
249	2,5-diF-fenyl	2-(2-imidazolidinyl-sulfonyl)fenyl
250	2,5-diF-fenyl	2-(2-pyrrolidinyl)fenyl
251	2,5-diF-fenyl	2-(2-piperidinyl)fenyl
252	2,5-diF-fenyl	2-(amidinyl-methyl)fenyl
253	2,5-diF-fenyl	2-(2-imidazolidinyl-methyl)fenyl
254	2,5-diF-fenyl	2-(N-(2-aminoimidazolyl)-methyl)fenyl
255	2,5-diF-fenyl	2-dimethylaminoimidazolyl-1-yl
256	2,5-diF-fenyl	2-(3-aminofenyl)
257	2,5-diF-fenyl	2-(3-pyrrolidinylkarbonyl)
258	2,5-diF-fenyl	2-glycinoyl
259	2,5-diF-fenyl	2-(imidazol-l-ylacetyl)

00

0 0 0

000 000

0

0 00

- 223 • 0 00 0 00 • 0 0 · · 0 0 0 0 0 00 0 0 « 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

0* 0* 00 0 0 00 0

Tabulka 4

ai R^1a=CH3 a2 R^1a=CF3 a₃ R^1a=SCH3 a4 R^1a=SOCH;3 a5 R^1a=SO2CH3 a6 R^1a=CI a7 R^1a=Br a8 R^CQjCHa a9 R^1a=CH2OCH3 b, R^1a=CH3 b2 R^1a=CF3 b₃ R^1a=SCH3 b4 R^1a=SOCH3 b5 R^1a=SO2CH3 b6 R^1a=CI b7 R^1a=Br b8 R^1a=CO2CH₃b₉ R^1a=CH2OCH₃

Ci R^1a=CH3 c2 R^1a=CF3 c₃ R^1a=SCH3 c4 R^1a=SOCH3 c5 R^1a=SO2CH3 c6 R^1a=CI c7 R^1a=Br c8 R^1a=CO2CH₃cg R^1a=CH₂OCH₃

d, R^1a=CH3 d2 R^1a=CF3 d₃ R^1a=SCH3 d4 R^1a=SOCH3 d₅ R^1a=SO2CH3 d6 R^1a=CI d7 R^1a=Br d8 R^1a=CO2CH3 dg R^1a=CH2OCH₃

e₃ R^1a=SChb e₄ R^1a=SOCH3 e5 R^1a=SO2CH₃e₆ R^1a=CI e7 R^1a=Br e8 R^1a=CQ>CH₃e₉ R^1a=CH2OCH₃

Í! R^1a=CH3 (2 R^1a=CF3 í₃ R^1a=SChb f4 R^1a=SOCH3 f₅ R^1a=SO2CH3 f6 R^1a=CI f7 R^1a=Br fg R^1a=CO2CH3 fg R^1a=CH2OCH₃ φφ φ φ • φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ · φφφ φφφ φ φ φ φ · φ φ φφ φφ

- 224 ·» φφ ♦ φ φ · φ φ · φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ • Φ φφ φ ·«

Si	R^1a=CH₃	h, R^1a=CH₃	•1	R^1a=CH₃
92	R^1a=CF₃	h₂ R^1a=CF₃	>2	R^1a=CF₃
93	R^1a=SCH3	h₃ R^1a=SCH3	Í3	R^1a=SCH₃
94	R^1a=SOCH₃	h₄ R^1a=SOCH₃	Í4	R^1a=SOCH₃
95	R^1a=SO₂CH₃	h₅ R^1a=SO2CH₃	'5	R^1a=SO₂CH₃
96	R^1a=CI	h₆ R^1a=CI	<6	R^1a=CI
97	R^1a=Br	h₇ R^1a=Br	'7	R^1a=Br
98	R^CCfeCHs	h₈ R^1a=CO2CH₃	Í8	R^1a=CO₂CH₃
99	R^1a=CH2OCH₃	h₉ R^1a=CH₂OCH₃	'9	R^1a=CH₂OCH₃

ji R^1a=CH3 )2 R^1a=CF3 j₃ R^1a=SCH3 j4 R^1a=SOCH3 j₅ R^1a=SO2CH3 je R^1a=CI j7 R^1a=Br j8 R^1a=CO2CH₃jg R^1a=CH₂OCH₃

Iq R^1a=CH3 k2 R^1a=CF3 k₃ R^1a=SCH3 k4 R^1a=SOCH3 k₅ R^1a=SO2CH3 k6 R^1a=CI k7 R^1a=Br k8 R^1a=CO2CH₃k₉ R^1a=CH₂OCH₃

1₃ R^1a=SCH₃

1₄ R^1a=SOCH₃

1₅ R^1a=SO₂CH₃

1₆ R^1a=CI

1₇ R^1a=Br

1₈ R^1a=CO2CH3 lg R^1a=CH2OCH₃

9 9 *9 9« «99 99

9 9 · 999 9 9 99

99 9 9999 *9**9 9 9 9 *9« •9*9 99 9 9

9« 9*9 *9*9 9* 99

- 225 -

ΓΠτ R^1a=CH3 m2 R^1a=CF3 m₃ R^1a=SCH3 m4 R^1a=SOCH3 m₅ R^1a=SO2CH3 m6 R^1a=d m7 R^1a=Br m8 R^1a=CO2CH₃m₉ R^1a=CH₂OCH₃

Πτ R^1a=CH3 n2 R^1a=CF3 n₃ R^1a=SCI^ n4 R^1a=SOCH3 n₅ R^1a=SO2CH3 n6 R^1a=CI n7 R^1a=Br n8 R^1a=CO2CH₃n₉ R^1a=CH2OCH₃

o₃ R^1a=SCFb o4 R^1a=SOCH3 o5 R^1a=SC>2CH3 o6 R^1a=CI o7 R^1a=Br o8 R^1a=CO2CH₃o₉ R^1a=CH2OCH₃

Pí R^1a=CH3 p2 R^1a=CF3 p₃ R^1a=SCH3 p4 R^1a=SOCH3 p₅ R^1a=SO2CH3 p6 R^1a=CI p7 R^1a=Br p8 R^1a=CO2CH3 pg R^1a=CH₂OCH₃

q₃ R^1a=SCH3 q4 R^1a=SOCH3 q₅ R^1a=SO2CH3 q6 R^1a=Cl q7 R^1a=Br q8 R^1a=CO2CH₃q₉ R^1a=CH2OCH₃ ri R^1a=CH3 r2 R^1a=CF3 r₃ R^1a=SCH3 r4 R^1a=SOCH3 r₅ R^1a=SO2CH3 r6 R^1a=CI r7 R^1a=Br r8 R^1a=CO2CH₃r₉ R^1a=CH₂OCH₃

11 · 9 ·

Β Β β ·

Β·· ΒΒΒ

Β Β

Β * 19

- 226

BB

Β 9 9 Β

9 11

9 1 11

11 1 • 1 19

Β 1 911 1911

s, R^1a=CH3 s2 R^1a=CF3 s₃ R^1a=SCR3 s4 R^1a=SOCH3 s₅ R^1a=SO2CH3 s6 R^1a=CI s7 R^1a=Br s8 R^1a=CO2CH3 Sg R^1a=CH₂OCH₃ q R^1a=CH3 t2 R^1a=CF3 t₃ R^1a=SCHj 14 R^1a=SOCH3 t₅ R^1a=SO2CH3 t6 R^1a=CI t7 R^1a=Br t8 R^1a=CO2CH₃tg R^1a=CH₂OCH₃ iq R^1a=CH3 u2 R^1a=CF3 u₃ R^1a=SCFb u4 R^1a=SOCH3 u₅ R^1a=SO2CH3 u6 R^1a=CI u7 R^1a=Br u8 R^1a=CO2CH₃u₉ R^1a=CH2OCH₃

v₃ R^1a=CH3 v2 R^1a=CF3 v₃ R^1a=SCH3 v4 R^1a=SOCH3 v₅ R^1a=SO2CH3 v6 R^1a=CI v7 R^1a=Br v8 R^1a=CO2CH3 Vg R^1a=CH₂OCH₃ wq R^1a=CH3 w2 R^1a=CF3 w₃ R^1a=SCH3 w4 R^1a=SOCH3 w₅ R^1a=SO2CH3 w6 R^1a=CI w7 R^1a=Br w8 R^1a=CO2CH₃w₉ R^1a=CH₂OCH₃ • ·

227 • · ♦· • ♦ * * « « ·· • · · · « • * · · ·· ··

x, R^1a=CH3 x2 R^1a=CF3 x₃ R^1a=SCFfe x4 R^1a=SOCH3 x₅ R^1a=SO2CH3 x6 R^1a=CI x7 R^1a=Br x8 R^1a=CC^CH3 x₉ R^1a=CH₂OCH₃

Yl R^1a=CH3 y2 R^1a=CF3 y₃ R^1a=SCH3 y4 R^1a=SOCH3 y₅ R^1a=SO2CH3 y6 R^1a=CI y7 R^1a=Br y8 R^1a=CO2CH3 y₉ R^1a=CH₂OCH₃

A	B
fenyl	2-((Me)₂N-methyl)fenyl
fenyl	2-((Me)NH-methyl)fenyl
fenyl	2-(H₂N-methyl)fenyl
fenyl	2-HOCH₂-fenyl
2-F-fenyl	2-((Me)₂N-methyl)fenyl
2-F-fenyl	2-((Me)NH-methyl)fenyl
2-F-fenyl	2-(H₂N-methyl)fenyl
2-F-fenyl	2-HOCH₂-fenyl
fenyl	2-methylimidazol-1-yl
fenyl	2 -ethylimidazol-1-yl
fenyl	2-((Me)₂N-methyl)imidazol-l-yl
fenyl	2-CH₃SO₂-imidazol-1-yl
fenyl	2 -CH₃OCH₂-imidazol-1-yl
2-F-fenyl	2-methylimidazol-1-yl
2-F-fenyl	2-ethylimidazol-1-yl
2-F-fenyl	2-((Me)₂N-methyl)imidazol-l-yl
2-F-fenyl	2-CH₃SO₂-imidazol-1-yl
2-F-fenyl	2-CH₃OCH₂-imidazol-1-yl
2-Cl-fenyl	2-methylimidazol-1-yl
2-Cl-fenyl	2 -ethylimidazol-1-yl
2-Cl-fenyl	2-((Me)₂N-methyl)imidazol-l-yl
2-Cl-fenyl	2 -CH₃SO₂-imidazol-1-yl

·· 99 99

999 · 9 9 9 9

9 · · 9 9 • 99 999 999

9 9 9

999 9999 99 99

9 9 9

9 9·

9 9 9

9 9 9 • 9 99

- 228

2-Cl-fenyl	2-CH₃OCH₂-imidazol-1-yl
2-(Me)₂N-fenyl	2-methylimidazol-1-yl
2-(Me)₂N-fenyl	2-ethylimidazol-l-yl
2-(Me)₂N-fenyl	2-((Me)₂N-methyl)imidazol-1-yl
2-(Me)₂N-fenyl	2-CH₃ SO₂-imidazol-1-yl
2-(Me)₂N-fenyl	2 -CH₃OCH₂-imidazol-1-yl
fenyl	N-methylimidazol-5-yl
fenyl	4-methylimidazol-5-yl
fenyl	5-CF₃-pyrazol-1-yl
2-F-fenyl	N-methylimidazol-5-yl
2-F-fenyl	4-methylimidazol-5-yl
2-F-fenyl	5-CF₃-pyrazol-1-yl
fenyl	guanidino
fenyl	2-thiazolin-2-ylamin
fenyl	N-methyl-2 -imidazolin-2-yl
fenyl	N-methyl-l,4,5,6-tetrahydropyrimid- -2-yl
fenyl	N-methylimidazol-2-ylthiol
fenyl	terč.butoxykarbonylamin
fenyl	(N-pyrrolidino)formylimino
fenyl	(N-pyrrolidino)formyl-N-methansulfamoyl)imino
2-F-fenyl	guanidino
2-F-fenyl	2-thiazolin-2-ylamin
2-F-fenyl	N-methyl-2-imidazolin-2-yl
2-F-fenyl	N-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl
2-F-fenyl	N-methylimidazol-2-ylthio
2-F-fenyl	terč.butoxykarbonylamin
2-F-fenyl	(N-pyrrolidino)formylimino
2-F-fenyl	(N-pyrrolidino)formyl-N-methansulfamoyl)imino
2-CH₃O-fenyl	(N-pyrrolidino)formylimino
2-CH₃O-fenyl	(N-pyrrolidino)formyl-N(methansulfamoyl)imino

φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φφ φφ • ·

- 229

Tabulka 5

ΦΦ «φ φ φ · φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ

- 231

4 44

4 4 4

4 44 • 4 4 4 4 • 4 4 4

44 » <

44 * 4 4

4 4

444 444

4

44

232 rr

Ν-S

99

9 4 Φ • 9 4 9

999 949

Φ Φ

99 • 9

- 233

9 99

9 9

9 99

4 9 « « · Φ • Φ ·· * ··

9 9 • · 9 4

4

999 9499

Př.#	Α	B
1	fenyl	2-((Me)₂N-methyl)fenyl
2	fenyl	2-((Me)NH-methyl)fenyl
3	fenyl	2-(H₂N-methyl)fenyl
4	fenyl	2-HOCH₂-fenyl
5	2-F-fenyl	2-((Me)₂N-methyl)fenyl
6	2-F-fenyl	2-((Me)NH-methyl)fenyl
7	2-F-fenyl	2-(H₂N-methyl)fenyl
8	2-F-fenyl	2-HOCH₂-fenyl
9	fenyl	2-methylimidazol-1-yl
10	fenyl	2-ethylimidazol-1-yl
11	fenyl	2-((Me)₂N-methyl)imidazol-1-yl
12	fenyl	2-CH₃SO₂-imidazol-1-yl
13	fenyl	2-CH₃OCH₂-imidazol-1-yl
14	2-F-fenyl	2-methylimidazol-1-yl
15	2-F-fenyl	2 -ethylimidazol-1-yl
16	2-F-fenyl	2-((Me)₂N-methyl)imidazol-l-yl
17	2-F-fenyl	2-CH₃SO₂-imidazol-1-yl
18	2-F-fenyl	2 -CH₃OCH₂-imidazol-1-yl
19	2-Cl-fenyl	2-methylimidazol-l-yl
20	2-Cl-fenyl	2-ethylimidazol-1-yl
21	2-Cl-fenyl	2-((Me)₂N-methyl)imidazol-l-yl
22	2-Cl-fenyl	2-CH₃SO₂-imidazol-1-yl
23	2-Cl-fenyl	2 -CH₃OCH₂-imidazol-1-yl
24	2-(Me)₂N-fenyl	2-methylimidazol-1-yl
25	2-(Me)₂N-fenyl	2 -ethylimidazol-1-yl
26	2-(Me)₂N-fenyl	2-((Me)₂N-methyl)imidazol-l-yl
27	2-(Me)₂N-fenyl	2 -CH₃ SO₂-imidazol-1-yl
28	2-(Me)₂N-fenyl	2 -CH₃OCH₂-imidazol-1-yl
29	fenyl	N-methylimidazol-5-yl
30	fenyl	4-methylimidazol-5-yl
31	fenyl	5-CF₃-pyrazol-l-yl
32	2-F-fenyl	N-methylimidazol-5-yl
33	2-F-fenyl	4-methylimidazol-5-yl
34	2-F-fenyl	5-CF₃-pyrazol-1-yl

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 999 999

9 9 9 · 9999 «· »4

234 ·· 99 · 9 9

9 99

9 9 9 9

9 9 9

99

35	fenyl	guanidino
36	fenyl	2-thiazolin-2-ylamin
37	fenyl	N-methyl-2 -imidazolin-2-yl
38	fenyl	N-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimid -2-yl
39	fenyl	N-methylimidazol-2-ylthiol
40	fenyl	terč.butoxykarbonylamin
41	fenyl	(N-pyrrolidino)formylimino
42	fenyl	(N-pyrrolidino)formyl-N-methansulfamoyl)imino
43	2-F-fenyl	guanidino
44	2-F-fenyl	2-thiazolin-2-ylamin
45	2-F-fenyl	N-methyl-2 -imidazolin-2-yl
46	2-F-fenyl	N-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimid -2-yl
47	2-F-fenyl	N-methylimidazol-2-ylthio
48	2-F-fenyl	terč.butoxykarbonylamin
49	2-F-fenyl	(N-pyrrolidino)formylimino
50	2-F-fenyl	(N-pyrrolidino)formyl-N-methansulfamoyl)imino
51	2-CH₃O-fenyl	(N-pyrrolidino)formylimino
52	2-CH₃O-fenyl	(N-pyrrolidino)formyl-N-

(methansulfamoyl)imino ·« • » · • · • · · • · · ·· ·· ·· ·· ·· • · · · · · • 9 9 9 9 · ··· ··· • 9 9

9999 99 99

- 235 Tabulka 6

c, R⁴=OCH3 c2 R⁴=CO2CH₃c₃ r⁴= ch2och3 c4 R⁴=CH3 c₅ r⁴=cf3 Cg R⁴=CI c7 R⁴=F d, R⁴=OCH3 d2 R⁴=CO2CH₃d₃ R⁴= CH2OCH3 d4 R⁴=CH3 d₅ R⁴=CF3 dg R⁴=CI d7 R⁴=F ei R⁴=OCH3 e2 R⁴=CO2CH₃e₃ R⁴= CH2OCH3 e4 R⁴=CH3 e₅ R⁴=CF3 e6 R⁴=CI e7 R⁴=F h r⁴=och3 f2 R⁴=CO2CH₃f₃ r⁴= ch2och3 f4 r⁴=ch3 f₅ r⁴=cf3 fg r⁴=ci í7 r⁴=f • ·

« Λ • ·

_gi r⁴=och3 g2 R⁴=CO2CH₃g₃ R⁴= CH2OCH3 g4 R⁴=CH3 g₅ R⁴=of3 g6 R⁴=CI g7 R⁴=f h, r⁴=och3 h2 R⁴=CO2CH₃h₃ r⁴= ch2och3 h4 R⁴=CH3 h₅ R⁴=CF3 h6 R⁴=CI h7 R⁴=F i, r⁴=och₃

1₂ r⁴=co₂ch₃

1₃ r⁴= ch₂och₃

1₄ r⁴=ch3 is R⁴=CF3

1₆ r⁴=ci

1₇ r⁴=f ji R⁴=OCH3 j2 r⁴=co2ch₃j₃ r⁴= ch2och3 j4 r⁴=ch3 js R⁴=CF3 je R⁴=CI j7 r⁴=f

\\ // N-N ·· · • · ·

- 237 • · · ·

rr»! R⁴=OCH3 m2 R⁴=CO2CH₃m₃ R⁴= CH2OCH3 m4 R⁴=CH3 m_s R⁴=CF3 m6 R⁴=CI m7 R⁴=F

Γη R⁴=OCH3 n2 R⁴=CO2CH₃n₃ R⁴= CH2OCH3 n4 R⁴=CH3 n₅ R⁴=CF3 n6 R⁴=CI n7 R⁴=F o, R⁴=OCH3 o2 R⁴=CO2CH₃o₃ R⁴= CH2OCH3 o4 R⁴=CH3 o₅ R⁴=CF₃•Og R⁴=CI O7R⁴=F p, R⁴=OCH3 p2 R⁴=CO2CH₃p₃R⁴=CH2OCH3 p4 R⁴=CH3 Ps R⁴=cf₃p₆ R⁴=ci P7 R⁴=f

r₄

q, R⁴=OCH3 q2 R⁴=CO2CH₃q₃ R⁴=CH2OCH3 q4 R⁴=CH3 q₅ R⁴=CF3 q6 R⁴=CI q7 R⁴=F

N-N n R⁴=OCH3 r2 R⁴=CO2CH₃r₃ R⁴=CH2OCH3 r4 R⁴=CH3 r₅ R⁴=CF3 r6 R⁴=C! r7 R⁴=F s, R⁴=OCH3 s2 R⁴=CO2CH₃s₃ R⁴= CH2OCH3 s4 R⁴=CH3 s₅ r⁴=cf3 s6 R⁴=CI s7 R⁴=F t, r⁴=och3 t2 R⁴=CO2CH₃t₃ r⁴= ch2och3 t4 r⁴=ch3 t₅ R⁴=cf3 tg r⁴=ci t7 R⁴=F

u

v

Wi R⁴=OCH3 w2 R⁴=CO2CH₃w₃ r⁴= ch2och3 w4 R⁴=CH3 w₅ R⁴=CF3 w6 R⁴=CI w7 R⁴=F

X! R⁴=OCH3 x2 R⁴=CO2CH₃x₃ R⁴= CH2OCH3 x4 R⁴=CH3 X₅ R⁴=cf3 x6 R⁴=CI x7 R⁴=F

Y! R⁴=OCH3 y2 R⁴=CO2CH₃y₃ R⁴= CH2OCH3 y4 R⁴=CH3 y₅ R⁴=CF3 y6 R⁴=CI y7 R⁴=F z, R⁴=OCH3 z2R⁴=CO2CH₃23 r⁴= ch2och3 z4 R⁴=CH3 Z5 R⁴=CF3 z6 R⁴=CI Z7 R⁴=F

R⁴

aa! R⁴=OCH3 aa2 R⁴=CO2CH₃aa₃ R⁴= CH2OCH3 aa4 R⁴=CH3 aa₅ R⁴=CF3 aa6 R⁴=CI aa7 R⁴=F

Νη R⁴=OCH3 bb2 R⁴=CO2CH₃bb₃ R⁴= CH2OCH3 bb4 R⁴=CH3 bb₅ R⁴=CF3 bb6 R⁴=CI bb7 R⁴=F cc-j R⁴=OCH3 cc2 R⁴=CO2CH₃cc₃ R⁴= CH2OCH3 cc4 R⁴=CH3 cc₅ R⁴=CF3 cc6 R⁴=CI cc7 R⁴=F dd! R⁴=OCH3 dd2 R⁴=CO2CH₃dd₃ R⁴= CH2OCH3 dd4 R⁴=CH3 dd₅ R⁴=CF3 dd6 R⁴=CI dd7 R⁴=F

Př.# A fenyl fenyl fenyl

2-(aminosulfonyl)fenyl

2-(methylaminosulfonyl)fenyl

1-pyrrolidinokarbonyl • · * · • · ·

- 239 • · · · ·······

4	fenyl	2-(methylsulfonyl)fenyl
5	fenyl	4-morfolino
6	fenyl	2 -(1'-CFg-tetrazol-2-yl)fenyl
7	fenyl	4-morfolinokarbonyl
8	2-pyridyl	2-(aminosulfonyl)fenyl
9	2-pyridyl	2-(methylaminosulfonyl)fenyl
10	2-pyridyl	1-pyrrolidinokarbonyl
11	2-pyridyl	2-(methylsulfonyl)fenyl
12	2-pyridyl	4-morfolino
13	2-pyridyl	2-(1'-CFg-tetrazol-2-yl)fenyl
14	2-pyridyl	4-morfolinokarbonyl
15	3-pyridyl	2-(aminosulfonyl)fenyl
16	3-pyridyl	2-(methylaminosulfonyl)fenyl
17	3-pyridyl	1-pyrrolidinokarbonyl
18	3-pyridyl	2-(methylsulfonyl)fenyl
19	3-pyridyl	4-morfolino
20	3-pyridyl	2-(1'-CFg-tetrazol-2-yl)fenyl
21	3-pyridyl	4-morfolinokarbonyl
22	2-pyrimidyl	2-(aminosulfonyl)fenyl
23	2-pyrimidyl	2-(methylaminosulfonyl)fenyl
24	2-pyrimidyl	1-pyrrolidinokarbonyl
25	2-pyrimidyl	2-(methylsulfonyl)fenyl
26	2-pyrimidyl	4-morfolino
27	2-pyrimidyl	2 -(1'-CFg-tetrazol-2-yl)fenyl
28	2-pyrimidyl	4-morfolinokarbonyl
29	5-pyrimidyl	2-(aminosulfonyl)fenyl
30	5-pyrimidyl	2-(methylaminosulfonyl)fenyl
31	5-pyrimidyl	1-pyrrolidinokarbonyl
32	5-pyrimidyl	2-(methylsulfonyl)fenyl
33	5-pyrimidyl	4-morfolino
34	5-pyrimidyl	2-(1'-CFg-tetrazol-2-yl)fenyl
35	5-pyrimidyl	4-morfolinokarbonyl
36	2-Cl-fenyl	2-(aminosulfonyl)fenyl
37	2-Cl-fenyl	2-(methylaminosulfonyl)fenyl
38	2-Cl-fenyl	¹-pyrrolidinokarbonyl
39	2-Cl-fenyl	2-(methylsulfonyl)fenyl

• 9 99 9 99 ·· ·· • 9 9 · 999 9 9 99 9 ♦ 99* 9 * 9999

99 ·· » · · 999999

9999 99 9 9

99 999 9 999 99 99

- 240 40 2-Cl-fenyl

2-Cl-fenyl

2-F-fenyl

2,5-diF-fenyl

-morfolino

-(1'-CF₃-tetrazol-2-yl)fenyl -morfolinokarbonyl -(aminosulfonyl)fenyl -(methylaminosulfonyl)fenyl -pyrrolidinokarbonyl -(methylsulfonyl)fenyl -morfolino

-(1'-CF₃~tetrazol-2-yl)fenyl -morf olinokarbony1

241 • · · · » · · 4

I · ·· • · · I • · · I • · · ·

Tabulka 7

c, R⁴=OCH3 c2 R⁴=CO2CH₃c₃ K⁴= CH2OCH3 c4 R⁴=CH3 c₅ R⁴=CF3 c6 R⁴=CI c7 R⁴=F di R⁴=OCH3 d2 R⁴=CO2CH₃d₃ R⁴= CH2OCH3 d4 R⁴=CH3 d₅ R⁴=CF3 d6 R⁴=CI d7 R⁴=F θ! R⁴=OCH3 e2 R⁴=CO2CH₃e₃ R⁴= CH2OCH3 e4 R⁴=CH3 e₅ R⁴=CF3 e6 R⁴=CI e7 R⁴=F

Tr⁴=och3 f2 R⁴=CO2CH₃f₃ R⁴= CH2OCH3 f4 r⁴=ch3 f₅ R⁴=CF3 i6 r⁴=ci f7 r⁴=f

- 242 -

g, R⁴=OCH3 g2 R⁴=CO2CH₃g₃ R⁴= CH2OCH3 g4 R⁴=CH3 g₅ R⁴=cf₃g₆ R⁴=Ci g? R⁴=F h: R⁴=OCH3 h2 R⁴=CO2CH₃h₃ R⁴= CH-Oa-b h4 R⁴=CH3 h₅ R⁴=CF3 h6 R⁴=CI h7 R⁴=F i, r⁴=och₃

1₂ R⁴=CO₂CH₃

1₃ r⁴= ch₂och₃

1₄ r⁴=ch₃

1₅ R⁴=CF₃

1₆ r⁴=ci

1₇ r⁴=f ji R⁴=OCH3 j2 R⁴=CO2CH₃j₃ r⁴= ch2och3 j4 r⁴=ch3 j₅ R⁴=CF₃je R⁴=CI Í7 R⁴=F

• ·

4· ··

- 243 • 4 4 4 ··4 4·4 • ·

m, R⁴=OCH3 m2 R⁴=CO2CH₃m₃ R⁴= CH2OCH3 m4 R⁴=CH3 m_s R⁴=CF3 m6 R⁴=CI m7 R⁴=F m R⁴=OCH3 n2 R⁴=CO2CH₃n₃ R⁴=CH2OCH3 n4 R⁴=CH3 n₅ R⁴=CF3 n6 R⁴=CI n7 R⁴=F o, R⁴=OCH3 o2 R⁴=CO2CH₃o₃ R⁴= CH2OCH3 o4 R⁴=CH3 o₅ R⁴=CF3 o6 R⁴=CI o7 R⁴=F p, R⁴=OCH3 p2 R⁴=CO2CH₃p₃ R⁴=CH2OCH3 p4 R⁴=CH3 P5 R⁴=cf₃Ps R⁴=ci P7 R⁴=f

q, R⁴=OCH3 q2 R⁴=CO2CH₃q₃ R⁴= CH2OCH3 q4 R⁴=CH3 q₅ R⁴=CF3 qS R⁴=CI q7 R⁴=F r, R⁴=OCH3 r2 R⁴=CO2CH₃r₃ R⁴= CH2OCH3 r4 R⁴=CH3 r₅ R⁴=CF3 r6 R⁴=CI r7 R⁴=F s-j R⁴=OCH3 s2 R⁴=CO2CH₃s₃ r⁴= ch2och3 s4 R⁴=CH3 s₅ R⁴=CF3 s6 R⁴=CI s7 R⁴=F t·, R⁴=OCH3 t2 R⁴=CO2CH₃t₃ r⁴= ch2och3 t4 r⁴=ch3 t₅ r⁴=cf3 t6 r⁴=ci t7 r⁴=f

w-, R⁴=OCH₃	x-ι R⁴=OCH₃	y! R⁴=OCH₃	z·, R⁴=OCH₃
w₂ R⁴=CO₂CH₃	x₂ R⁴=CO₂CH₃	y₂ R⁴=CO₂CH₃	Z₂ R⁴=CO₂CH₃
w₃ r⁴= ch₂och₃	x₃ r⁴= ch₂och₃	y₃ R⁴= CH₂OCH₃	z₃ r⁴= ch₂och₃
w₄ R⁴=CH₃	x₄ R⁴=CH₃	y₄ R⁴=CH₃	z₄ R⁴=CH₃
w₅ R⁴=CF₃	x₅ R⁴=CF₃	y₅ R⁴=CF₃	z₅ R⁴=CF₃
w₆ R⁴=CI	x₆ R⁴=CI	y₆ R⁴=cí	Z₆ r⁴=ci
w₇ R⁴=F	x₇ R⁴=F	y₇R⁴=F	z₇ R⁴=F

	aaí R⁴=OCH₃	bb! R⁴=OCH₃	ccj R⁴=OCH₃	dd! R⁴=OCH₃
	aa₂ R⁴=CO₂CH₃	bb₂ R⁴=CO₂CH₃	cc₂ R⁴=CO₂CH₃	dd₂ R⁴=CO₂CH₃
	aa₃ R⁴= CH₂OCH₃	bb₃ R⁴= CH₂OCH₃	cc₃ R⁴= CH₂OCH₃	dd₃ R⁴= CH₂OCH₃
	aa₄ R⁴=CH₃	bb₄ R⁴=CH₃	cc₄ R⁴=CH₃	dd₄ R⁴=CH₃
	aa₅ R⁴=CF₃	bb₅ R⁴=CF₃	cc₅ R⁴=CF₃	dd₅ R⁴=CF₃
	aa₆ R⁴=CI	bb₆ R⁴=CI	cc₆ R⁴=C1	dd₆ R⁴=C1
	aa₇ R⁴=F -	bb₇ R⁴=F	cc₇ R⁴=F	dd₇ R⁴=F
Př.	.# A	B
1	fenyl	2-((Me)	₂N-methyl)fenyl
2	fenyl	2-((Me)NH-methyl)fenyl
3	fenyl	2-(H₂N-methyl)fenyl
4	fenyl	2-HOCH₂	-fenyl

- 245 -

5	2-F-fenyl	2-((Me)₂N-methyl)fenyl
6	2-F-fenyl	2-((Me)NH-methyl)fenyl
7	2-F-fenyl	2-(H₂N-methyl)fenyl
8	2-F-fenyl	2-HOCH₂-fenyl
9	fenyl	2-methylimidazol-1-yl
10	fenyl	2-ethylimidazol-l-yl
11	fenyl	2-((Me)₂N-methyl)imidazol-l-yl
12	fenyl	2 -CH^ SO₂-imidazol-1-yl
13	fenyl	2 -CH₃OCH₂-imidazol-1-yl
14	2-F-fenyl	2-methylimidazol-1-yl
15	2-F-fenyl	2-ethylimidazol-1-yl
16	2-F-fenyl	2-((Me)₂N-methyl)imidazol-l-yl
17	2-F-fenyl	2 -CH₃ SO₂-imidazol-1-yl
18	2-F-fenyl	2-CH₃ OCH₂-imidazol-1-yl
19	2-Cl-fenyl	2-methylimidazol-1-yl
20	2-Cl-fenyl	2 -ethylimidazol-1-yl
21	2-Cl-fenyl	2-((Me)₂N-methyl)imidazol-l-yl
22	2-Cl-fenyl	2-CH₃SO₂-imidazol-1-yl
23	2-Cl-fenyl	2-CH₃OCH₂-imidazol-l-yl
24	2-(Me)₂N-fenyl	2-methylimidazol-1-yl
25	2 -(Me)₂N-fenyl	2-ethylimidazol-l-yl
26	2-(Me)₂N-fenyl	2-((Me)₂N-methyl)imidazol-l-yl
27	2 -(Me)₂N-fenyl	2-CH₃SO₂-imidazol-1-yl
28	2-(Me)₂N-fenyl	2 -CH₃ OCH₂-imidazol-1-yl
29	fenyl	N-methylimidazol-5-yl
30	fenyl	4-methylimidazol-5-yl
31	fenyl	5-CF₃-pyrazol-1-yl
32	2-F-fenyl	N-methylimidazol-5-yl
33	2-F-fenyl	4-methylimidazol-5-yl
34	2-F-fenyl	5-CF₃-pyrazol-1-yl
35	fenyl	guanidino
36	fenyl	2 -thiazolin-2-ylamin
37	fenyl	N-methyl-2-imidazolin-2-yl
38	fenyl	N-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimid -2-yl
39	fenyl	N-methylimidazol-2-ylthiol

«9 99

9 9 9 9 9

9 9 9 9

9 999 999 · ·

9999 ·· 99 • 9 9 9 · · · 9

9 9«

9 9 9 9

9 9 9

99 9

- 246 -

40	fenyl	terč.butoxykarbonylamin
41	fenyl	(N-pyrrolidino)formylimino
42	fenyl	(N-pyrrolidino)formyl-N-methansulfamoyl)imino
43	2-F-fenyl	guanidino
44	2-F-fenyl	2-thiazolin-2-ylamin
45	2-F-fenyl	N-methyl-2 -imidazolin-2-yl
46	2-F-fenyl	N-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimid -2-yl
47	2-F-fenyl	N-methylimidazol-2-ylthio
48	2-F-fenyl	terč.butoxykarbonylamin
49	2-F-fenyl	(N-pyrrolidino)formylimino
50	2-F-fenyl	(N-pyrrolidino)formyl-N-methansulfamoyl)imino
51	2-CH₃O-fenyl	(N-pyrrolidino) formylimino
52	2-CH₃O-fenyl	(N-pyrrolidino)formyl-N-

(methansulfamoyl)imino ·« ·· φ φφ φφ ·· • · « · φ φ φ φ φφφφ • ΦΦΦ φ ΦΦΦ·* φ φφ Φ· φ φ * φφφφφφ φφφ» φφ φ · φφ φφ φφφ φφφφ φφ φφ

- 247 Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou užitečné jako antikoagulanty pro léčbu nebo prevenci thromboembolických chorob u savců. Pod pojmem thromboembolické choroby, jak se ho používá se rozumí arteriální nebo žilní kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární tromboembolické choroby, jako jsou například nestabilní angína, první nebo recdivující infarkt myokardu, náhlé úmrtí při ischémii, transientní ischemický záchvat, mrtvice, atheroskleróza, žilní thrombus, thrombus hlubokých žil, thromboflebitida, arteriální embolie, thrombus koronárních a cerebrálních artérií, cerebrální embolie, ledvinová embolie a plicní embolie. Má se za to, že antikoagulační účinek sloučenin podle předkládaného vynálezu je způsoben inhibici faktoru Xa nebo thrombinu.

Účinnost sloučenin podle vynálezu jako inhibitorů faktoru Xa se stanoví za použití čištěného faktoru Xa a syntetického substrátu. Rychlost hydrolýzy faktoru Xa chromogenního substrátu S2222 (Kabi Pharmacia, Franklin, OH) se měří jak v nepřítomnosti tak v přítomnosti sloučenin podle vynálezu. Hydrolýza substrátu vede k uvolňování pNA, která je sledována spektrofotometricky měřením zvýšení absorbance při 405 nM. Snížení rychlosti změny absorbance při 405 nm v přítomnosti inhibitoru indikuje inhibici enzymu. Výsledky této zkoušky jsou vyjádřeny jako inhibiční konstanta

Stanovení faktoru Xa se provádějí v 0,10 M pufru fosforečnanu sodného, pH 7,5, obsahující 0,20 M NaCI a 0,5 % PEG 8000. Michaelisova konstanta, pro hydrolýzu substrátu se stanoví při 25 °C za použití metody Lineweavera a Burka. Hodnoty se stanoví umožněním 0,2-0,5 nM lidskému faktoru Xa (Enzyme Research Laboratories, South Bend, IN) reagovat se substrátem (0,20 mM-ί mM) v přítomnosti inhibitoru. Reakce probíchá 30 minut a rychlost (rychlost změny absorbance v závislosti na čase) se měří v průběhu 25 až 30 minut. Pro výpočet hodnot se použije následující rovnice:

ΒΒΒ

- 248 Β * Β «

Β · Β · Β • · ΒΒ

Β Β Β Β Β

Β Β Β Β

ΒΒ Β Β Β • BB Β Β

ΒΒ

Β Β

Β «

ΒΒΒ • Β

ΒΒ ^{= I}/^(Ki ⁺ S/Km) ) kde:

v_Q je rychlost regulace v nepřítomnosti inhibitoru; νθ je rychlost v přítomnosti inhibitoru I je koncentrace inhibitoru

K^ je disociační konstanta enzymu:komplexu inhibitoru S je koncentrace substrátu Km je Michaelisova konstanta.

Za použití shora uvedené metodologie bylo u řady sloučenin podle vynálezu stanoveno, že vykazují K^ s 15 μΜ, čímž se potvrzuje užitečnost sloučenin podle vynálezu jako inhibitory Xa.

Antithrmbotický účinek sloučenin podle vynálezu se demonstruje u thrombotického modulu používající arterio-venózního (AV) odklonu u králíků. V tomto modelu se králíci o hmotnosti 2 až 3 kg anestetizují směsí xylazinu (10 mg/kg i.m.) a ketaminu (50 mg/kg i.m). Zařízení pro odklon AV vyplněné fyziologickým roztokem se vloží mezi femorální arteriální a femorální venózní kanylu. Zařízení pro odklon AV se skládá z 6-cm tygonové trubky, která obsahuje kousek hedvábí. Krev protéká z femorální artérie přes odklon AV do femorální vény. vystavení protékající krve do hedvábí indukuje tvorbu výrazného thrombu. Po čtyřiceti minutách se odklon odpojí a hedvábí pokryté sraženinou se zváží. Před otevřením odklonu AV se podají testovací činidla nebo vehikula (i.v., i.p., s.c. nebo orálně). Pro každou skupinu se stanoví procenta inhibice tvorby thrombu. Hodnoty ID50 (dávka, která způsobí 50% inhibici thrombu) se určí lineární regresí.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také užitečné jako inhibitory serinové proteázy, zejména thrombinu, φ φ φφ φφ

ΦΦ ·· φ · φ · φ φ φφ • φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ φφφ φ · φ ·

249 φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φφ φφ plazmového kallikreinu a plasminu. Vzhledem ke svému inhibičnímu působení, tyto sloučeniny jsou určeny pro použití při prevenci nebo při léčbě fyziologických reakcí, koagulace krve a zánětů, katalyzované shora uvedenou třídou enzymů. Specificky, sloučeniny jsou užitečné jako léčiva pro léčbu nemocí způsobených zvýšenou aktivitou thrombinu, jako je infarkt myokardu a jako činidla používaná jako antikoagulanty při zpracování krve a plazmy pro diagnostické a jiné komerční účely.

Některé sloučeniny podle vynálezu přímo působí jako akčními inhibitory serinové proteázy thrombinu svojí schopností inhibovat štěpení malých molekul substrátu thrombinem v čištěném systému. In vitro inhibiční konstanty se stanoví metodou popsanou Kettnerem a kol. v J. Biol. Chem. 265, 18289-18297 (1990), zde uvádné jako odkaz. V těchto zkouškách se thrombinem zprostředkovaná hydrolýza chromogenního substrátu S2238 (Helena Laboratories,

Beaumount, TX) sleduje spektrofotometricky. Přídavek inhibitoru ke zkoušené směsi vede ke snížení absorbance a udává inhibici thrombinu. Lidský thrombin (Enzyme Research Laboratories, Inc., South Bend, IN) v koncentraci 0,2 nM v 0,10 M pufru fosfátu sodného pH 7,5, 0,20 NaCl a 0,5% PEG 6000 se inkubuje různými koncentracemi substrátu v rozsahu 0,20 až 0,02 mM. Po 25 až 30 minutách inkubace se aktivita thrombinu zkoumá pozorováním rychlosti zvýšení absorbance při 405 nm, která vzniká následkem hydrolýzy substrátu. Inhibiční konstanty se odvozují od recipročních grafů reakční rychlosti jako funkce koncentrace substrátu za použití standardní metody Lineweavera a Burka. Za použití metodologie popsané shora se hodnotily některé sloučeniny podle vynálezu a zjistilo se, že vykazují menší než 15 μτα, čímž potvrzují schopnost sloučenin podle vynálezu být účinnými inhibitory Xa.

Sloučeniny podle předkládaného -vynálezu mohou být ftft ftftft

- 250 • ft ftft • ftft · • ♦ ftft • ftft · • ftft · • ft ftft ft ft • ftftft ftft ftft • · · • ft ft • ftft ftftft ft · • ft ftft podávány samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více dalších terapeutických činidel. Tato činidla zahrnují další antikoagulanty nebo činidla inhibující koagulaci, protidestičková činidla nebo inhibitory destiček, inhibitory thrombinu nebo thrombolytická nebo fibrinolytická činidla.

Sloučeniny se podávají savci v terapeuticky účinném množství. Pod označením terapeuticky účinné množství se rozumí množství sloučeniny obecného vzorce I, které je při podání této sloučeniny samotné nebo v kombinaci s přídavným terapeutickým činidlem savci schopno předejít thromboembolickému chorobnému stavu nebo rozvoji choroby.

Pod označením podávání v kombinaci nebo kombinační terapie se rozumí, že se sloučenina obecného vzorce I a jedno nebo více přídavných terapeutických činidel podává léčenému savci souběžně. Při kombinačním podávání se každá složka může podávat ve stejnou dobu nebo se mohou jednotlivé složky podávat po sobě v jakémkoliv pořadí a v různých okamžicích.

Obé složky se tedy mohou podávat odděleně, ale zároveň v dostatečně krátkém časovém odstupu, aby se dosáhlo žádaného terapeutického účinku. Ostatní antikoagulační činidla (nebo koagulační inhibitory), které se mohou použít v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu zahrnují warfarin a heparin a rovněž ostatní inhibitory faktoru Xa, které jsou popsány v publikacích uvedených shora ve stavu techniky.

Pod pojmem protidestičková činidla (nebo inhibitory destiček) jak se ho používá v tomto textu, se rozumí činidla, která inhibují funkci destiček tak, že inhibují agregaci, adhezi nebo granulární sekreci destiček. Tato činidla zahrnují různá nesteroidní protizánětlivá činidla (NSAID), jako je aspirin, ibuprofen, naproxen, sulindac, indomethacin, mefenamate, droxicam, diclofenac, sulfinpyrazon a piroxicam, jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva. Z NSAID se dává přednost aspirinu (acetylsalicylové kyselině ·0 00

0 0 0 0 0 0

0 0 0 0

0 0 000 0 0 0

000 0000 00 00

0·0

- 251 00 00 »0 0

0 00

0 0 0

00 neboli ASA) a piroxicamu. Jako další vhodná protidestičková činidla je možno uvést ticlopidine, jeho farmaceuticky vhodné soli a proléčiva. Ticlopidine se rovněž dává přednost, jelikož je o něm známo, že je při použití šetrný vůči gastrointestinálnímu traktu. Jako další vhodné inhibitory destiček lze uvést antagonisty Ilb/IIIa, antagonisty receptorů thromboxanu A2 a inhibitory thromboxan A2 syntheasy, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva.

Pod pojmem inhibitory thrombinu (antithrombinová činidla) jak se ho používá v textu se rozumí inhibitory serinové proteázy thrombinu. Inhibicí thrombinu dojde k přerušení různých procesů zprostředkovaných thrombinem, jako je thrombinem zprostředkovaná aktivace destiček (kterou je například agregace destiček a/nebo granulární sekrece inhibitoru-1 aktivátoru plasminogenu a/nebo serotoninu) a nebo tvorba fibrinu. Odborníkovi je známá řada inhibitorů thrombinu a tyto inhibitory se mohou použít v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu. Takové inhibitory zahrnují, nikoliv však s omezením, boroargininové deriváty, boropeptidy, hepariny, hirudin a argatroban a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva. Boroargininové deriváty a boropeptidy zahrnují N-acetylové a peptidové deriváty boronové kyseliny, jako C-terminální deriváty a-aminoboranové kyseliny odvozené od lysinu, ornithinu, argininu, homoargininu a jejich odpovídající isothiouriniové analogy. Pod pojmem hirudin se v tomto textu rozumí vhodné deriváty nebo analogy hirudinu, zde označované jako hirulogy, jako je disulatohirudin. Boropeptidové inhibitory thrombinu zahrnují sloučeniny popsané v Kettner a kol., US patent č. 5 187 157 a zveřejněné evropské patentové přihlášce č. 293 881 A2. Další vhodné boroargininové deriváty a boropeptidové inhibitory thrombinu jsou popsány v PCT 92/07869 a zveřejněné evropské patentové přihlášce č. 471 651 A2.

»♦ ·· r • · · * ·» • · ·· · • · « · · » • » · · β ·· ·· ···

- 252 ·* ·· ·· • · · · · · • · · · · « · « · · ··· • · * · + ·· ·< ··

Pod pojmem thrombolytická (nebo fibrinolytická) činidla (nebo thrombolytika nebo fibrinolytika) se v tomto textu rozumějí činidla, která rozkládají krevní sraženiny (thromby). Takovými činidly jsou tkáňový aktivátor plasminogenu, antistrepláza, urokináza nebo streptokináza a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva. Pojem antistrepláza v tomto textu označuje plasminogen-streptokinázový aktivátorovy komplex, jak je popsán například v evropské patentové přihlášce č. 028 489. Pod pojmem urokináza se v tomto textu označuje dvojiý nebo jednoduchý urokinázový řetězec. Jednoduchý urokinázový řetězec je zde také označován prourokináza.

Podání sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu v kombinaci s takovými přídavnými terapeutickým činidly může být výhodnější než podání sloučenin samotných a může se tak dosáhnout snížení dávky každého léčiva. Nižší dávky minimalizují možné postranní účinky, čímž se dosáhne zvýšeného rozmezí bezpečnosti.

Sloučeniny podle vynálezu jsou také užitečné jako referenční sloučeniny, například jako kvalitní standard nebo kontrola při zkouškách zahrnujících inhibici faktoru Xa. Tyto sloučeniny mohou být součástí komerčních kitů, například pro použití ve farmaceutických výzkumech, zahrnujících faktor Xa. Například sloučenina podle vynálezu může být použita jako reference ve zkoušce na porovnání její známé účinnosti vůči sloučenině s neznámou účnností. To zajistí výzkumníkovi, že zkouška bude provedena řádně a poskytne základ pro porovnání, zejména jestliže je testovaná sloučenina derivátem referenční sloučeniny. Při vyvíjení nových zkoušek nebo protokolů, budou sloučeniny podle vynálezu použity při testování jejich účinnosti.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být také používány při diagnostických zkouškách zahrnujících faktor Xa. Například, • φ φφ

253

ΦΦ • φ · • φ • φ φ φ φ φ ·« φφ •

φφ φ φ φ φ φ φ φφ • Φ « φ φ φ φ φ φ φ φφφ·ΦΦΦ φ φ · φ φ φ φ φ •ΦΦ φφφ φ φ «φ ·Φ přítomnost faktoru Xa v neznámém vzorku může být stanovena přidáním chromogenního substrátu S2222 do řady roztoků, obsahujících testovaný vzorek a případně jednu ze sloučenin podle vynálezu. Jestliže je pozorována produkce pNA v roztoku obsahujícím testovaný vzorek, ale nikoliv ve sloučenině podle vynálezu, je faktor Xa přítomný.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat v takových orálních dávkovačích formách, jako jsou tablety a kapsle , (včetně těchto forem s prodlouženým nebo odloženým uvolňováním), pilule, prášky, granule, elixíry, tinktury, suspenze, sirupy a emulze. Podobně je lze také podávat intravenózní cestou (v podobě bolu nebo infuze), intraperitoneální, subkutánní nebo intramuskulární cestou, vždy za použití dávkovačích forem, které jsou dobře známy odborníkům ve farmaceutickém oboru. Mohou být podávny samotné, ale obvykle jsou podávány s farmaceutickými nosiči, vybrannými s ohledem na cestu podání a standardní farmaceutickou praxi.

Režim dávkování sloučenin podle vynálezu se bude samozřejmě měnit v závislosti na takových známých faktorech, jako jsou farmakodynamické vlastnosti konkrétně použitého činidla, způsob a cesta jeho podávání, druh, věk, pohlaví, zdravotní stav, hmotnost pacienta, druh a rozsah symptomů, druh souběžného léčení, frekvence ošetření, cesta podávání, funkce ledvin a jater pacienta a požadovaný účinek. Účinné množství léčiva pro prevenci choroby, čelení chorobě nebo zastavení průběhu choroby či stavu může snadno stanovit a předepsat lékař nebo veterinář s běžnou zkušeností v daném oboru.

Pokud se sloučenin podle vynálezu používá k výše uvedeným indikacím, leží zpravidla jejich orální dávka v rozmezí od asi 0,001 do asi 1000 mg/kg tělesné hmotnosti, přednostně 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti, nejvýhodněji

0

0 ··· ···

0

254

1,0 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti. V případě intravenózního podání leží nejvýhodnější dávkování v rozmezí od asi 1 do asi mg/kg/minutu při konstantní rychlosti infuze. Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat v podobě jedné dávky za den, ale celkovou denní dávku je také možno rozdělit na 2, 3 nebo 4 dílčí dávky.

Sloučeniny podle vynálezu se také mohou podávat intranazálně za použití topických prostředků obsahujících vhodná intranazální vehikula. Také se může použít transdermální cesty, použitím transdermálních náplastí. Pokud se použije transdermálních systémů dodávky léčiva, je samozřejmě dávkovači režim kontinuální a nikoliv přerušovaný.

Sloučeniny podle vynálezu jsou typicky podávny ve směsi s vhodnými farmaceutickými ředidly, excipienty nebo nosiči (které jsou všechny označovány jako farmaceutické nosiče), vhodně zvolené s ohledem na zamýšlenou formu podání, tj. orální tablety, kapsle, elixíry, sirupy apod. v souladu s konvenční farmaceutickou praxí.

Když se například má účinná složka podávat orálně ve formě tablety nebo kapsle, kombinuje se s orálními netoxickými inertními vhodnými nosičovými materiály, jako je laktóza, škrob, sacharóza, glukóza, methylcelulóza, stearát hořečnatý, dikalciumfosfát, síran vápenatý, mannitol, sorbitol apod. Jako nosičové materiály vhodné pro kapalné orální prostředky je možno uvést orální netoxické farmaceuticky vhodné inertní nosičové materiály, jako je ethanol, glycerol, voda apod. Pokud je to žádoucí nebo nutné, mohou se navíc přidávat vhodná pojivá, mazadla, bubřidla a barvící činidla. Jako vhodná pojivá je možno uvést škrob, želatinu, přírodní cukry, jako je glukóza nebo S-laktóza, škrobová sladidla, přírodní a syntetické pryskyřice, jako je klovatina, tragant nebo alginát sodný, karboxymethylcelulóza, polyethylenglykol, vosky apod. Mazadla používaná v těchto • 0 ••0 ···

- 255 dávkovačích formách zahrnují oleát sodný, stearát sodný, stearát hořečnatý, benzoát sodný, octan sodný, chlorid sodný apod. Jako neomezující příklady bubřidel (dezintegračních přísadú) je možno uvést škrob, methylcelulózu, agar, bentonit, xanthanovou pryskyřici apod.

Sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat ve formě liposomálních dávkovačích systémů zahrnujících malé jednovrstvé vesikuly, velké jednovrstvé vesikuly a vícevrstvé vesikuly. Liposomy se mohou vytvářet z různých fosfolipidů, jako je cholesterol, stearylamin a fosfatidylcholiny.

Sloučeniny podle vynálezu je také možno kombinovat s rozpustnými polymery, jakožto nosiči léčiv pro zacílení na požadované místo účinku. Jako takové polymery je možné uvést polyvinylpyrrolidon, pyranový kopolymer, polyhydroxypropylmethakrylamid-fenol, polyhydroxyethylaspartamidfenol nebo polyethylenoxid-polylysin substituovaný zbytky kyseliny palmitové. Dále je také možné sloučeniny podle vynálezu kombinovat s třídou biodegradovatelných polymerů, která je užitečná pro dosažení regulovaného uvolňování léčiva. Jako neomezující příklady vhodných biodegradovatelných polymerů je možno uvést kyselinu polymléčnou, kyselinu polyglykolovou, kopolymery kyseliny mléčné a glykolové, poly-epsilon-kaprolakton, kyselinu polyhydroxymáselnou, polyorthoestery, polyacetaly, polydihydropyrany, polykyanoacyláty a zesíčované nebo amfipatické blokové kopolymery hydrogelů.

Dávkovači formy (farmaceutické prostředky) vhodné pro podávání pacientům mohou obsahovat od asi 1 mg do asi 10 mg účinné přísady, vztaženo na dávkovači jednotku. V těchto farmaceutických prostředcích bude účinná přísada přítomna v množství od asi 0,5 do asi 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.

• · · · ·

- 256 Želatinové kapsle mohou obsahovat účinnou přísadu a práškové nosiče, jako je laktóza, škrob, deriváty celulózy, stearát hořečnatý, kyselina stearová apod. Podobných ředidel se také může používat při výrobě lisovaných tabklet. Jak tablety, tak kapsle je možno vyrábět jako formy s prodlouženým uvolňováním, které jsou vhodné pro kontunuální uvolňování léčiva v průběhu několika hodin. Lisované tablety mohou být potaženy cukernými povlaky nebo vhodnými filmy pro zamaskování nepříjemné chuti a pro ochranu tablet před vnější atmosférou nebo enterickými povlaky za účelem dosažení selektivního rozpadu v gastrointestinálním traktu.

Kapalné dávkovači formy pro orální podávání mohou obsahovat barvící a ochucovací činidla pro zvýšení přijatelnosti těchto forem pro pacienty.

Jako vhodné nosiče pro parenterální roztoky je možno uvést vodu, vhodné oleje, roztok chloridu sodného, roztok dextrózy (glukózy) a podobné cukerné roztoky a dále také glykoly, jako je propylenglykol nebo polyethylenglykoly. Roztoky pro parenterální podání přednostně obsahují vodorozpustnou sůl účinné přísady, vhodné stabilizátory a, je-li to zapotřebí, pufry. Jako vhodné stabilizátory je možno uvést antioxidanty, jako je hydrogensiřičitan sodný, siřičitan sodný a kyselina askorbová, kterých se může používat jednotlivě nebo ve směsích. Také se používá kyseliny citrónové a jejích solí a sodné soli ethylendiamintetraoctové kyseliny (EDTA). Parenterální roztoky kromě toho mohou obsahovat konzervační látky, jako je benzalkoniumchlorid, methyl- nebo propylparaben a chlorbutanol.

Vhodné farmaceutické nosiče jsou popsány v publikaci Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing, což je standartní příručka v tomto oboru. Užitečné farmaceutické dávkovači formy sloučenin podle tohoto vynálezu jsou ilustrovány dále.

···..· · · ···· : ............ ··:

·..·*..· ...........

- 257 Kapsle

Kapsle ve velkém měřítku se vyrobí tak, že se standartní dvoudílné tvrdé želatinové kasie naplní vždy 100 mg práškové účinné přísady, 150 mg laktózy, 50 mg celulózy a 6 mg stearátu hořečnatého.

Měkké želatinové kapsle

Směs účinné přísady a jedlého oleje, jako například sojového oleje, bavlníkového oleje nebo olivového oleje, se se pomocí objemového čerpadla vstřikuje do želatiny, tak se získají měkké želatinové kapsle, z nichž každá obsahuje 100 mg účinné přísady. Vzniklé kasie se opláchnou a usuší.

Tablety

Tablety se připraví konvenčním způsobem tak, že každá obsahuje 100 mg účinné přísady, 0,2 mg koloidního oxidu křemičitého, 5 mg stearátu hořečnatého, 275 mg mikrokrystalické celulózy, 11 mg škrobu a 98,8 mg laktózy. Pro zvýšení přijatenosti pro pacienta a pro časový odklad absorpce se tablety mohou opatřit vhodnými povlaky.

Injekční prostředek

Parenterální prostředek vhodný pro injekční podávání se připraví rozmícháním 1,5 % hmotnostního účinné přísady v 10% (objemově) propylenglykolu ve vodě. Vzniklý roztok se isotonizuje chloridem sodným a steriluje.

Suspenze

Vyrobí se vodná suspenze pro orální podávání, která v 5 ml obsahuje 100 mg jemně rozdělené účinné přísady, 200 mg φ φ φ φ • φ

- 258 sodné karboxymethylcelulózy, 5 mg benzoátu sodného, 1,0 g sorbitolu podle US lékopisu a 0,025 ml vanilinu.

V případě, že sloučeniny podle vynálezu jsou kombinovány s antikoagulačními činidly, je jako obecné vodítko možno uvést například denní dávku asi 0,1 až 100 mg sloučeniny obecného vzorce I a asi 1 až 7,5 mg antikoagulantu na kilogram hmotnosti pacienta. V tabletách jsou sloučeniny podle vynálezu obecně přítomny v množství asi 5 až 10 mg na dávkovači jednotku a antikoagulant je přítomen v množství asi 1 až 5 mg na dávkovači jednotku.

V případě, že sloučeniny podle vynálezu jsou podávány v kombinaci s protidestičkovým činidlem, je jako obecné vodítko možno uvést typickou denní dávku asi 0,01 až 25 mg sloučeniny obecného vzorce I a asi 50 až 150 mg protidestičkového činidla, přednostně asi 0,1 až 1 mg sloučeniny obecného vzorce I a asi 1 až 3 mg protidestičkového činidla na kilogram hmotnosti pacienta.

V případě, že sloučeniny podle vynálezu jsou podvány v kombinaci s thrombolytickým činidlem, je jako obecné vodítko možno uvést typickou denní dávku asi 0,1 až 1 mg sloučeniny obecného vzorce I. Dávku thrombolytického činidla obvyklou v případě, že se toto činidlo podává samotné, je při podávání v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce I možno snížit o asi 70 až 80 %.

Jsou-li spolu se sloučeninou obecného vzorce I podávána dvě nebo více druhých terapeutických činidel, je obecně možno v typické denní dávce a typické dávkovači formě množství každé složky snížit oproti obvyklé dávce činidla podávaného samostatně. Toto snížení je možné vzhledem k aditivnímu nebo synergickému účinku terapeutických činidel podávaných v kombinaci.

• fl flfl • · fl • · flfl fl · · • flfl • · flfl

fl · • flfl fl

259

Zejména v tom případě, že se obě terapeutická činidla podávají v podobě jediné dávkovači jednotky, existuje možnost chemické interakce mezi smíšenými aktivními přísadami. Pokud je sloučenina obecného vzorce I kombinována s druhým terapeutickým činidlem v jediné dávkovači jednotce, je tato dávkovači jednotka zhotovena tak, že se v ní fyzikální kontakt mezi oběma účinnými přísadami minimalizuje (tj . redukuje), přestože jsou obě účinné přísady obsaženy v jedné dávkovači jednotce. Tak například může být jedna z účinných přísad potažena enterickým povlakem. Když se jedna z účinných přísad opatří enterickým povlakem, je možno nejen minimalizovat styk mezi účinnými přísadami obsaženými v dané kombinaci, nýbrž se také může regulovat rychlost uvolňování jedné z těchto složek v gastrointestinálním traktu tak, že jedna z těchto složek se neuvolní v žaludku, nýbrž ve střevech. Jedna z účinných přísad může být také potažena látkou zajištující prodloužené uvolňování. V takovém případě se nejen dosáhne prodlouženého uvolňování této účinné přísady v gastrointestinálním traktu, nýbrž také minimalizace fyzického styku mezi účinnými přísadami tvořícími danou kombinaci. Složka s prodlouženým uvolňováním může být přídavně opatřena enterickým povlakem zajišťujícím, že k jejímu uvolnění dojde teprve ve střevech. Ještě další přístup zahrnuje vytvoření prostředku na bázi kombinovaného produktu, v němž je jedna složka potažena polymerem pro prodloužené a/nebo enterické uvolňování a druhá složka je také potažena polymerem, jako je například hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC) nízkoviskózního typu nebo jinými vhodnými materiály známými v tomto oboru za účelem dalšího vzájemného oddělení účinných přísad. Polymerní povlak tak vytváří přídavnou bariéru zabraňující interakci s druhou složkou.

Tyto a jiné způsoby minimalizace styku mezi složkami kombinovaných produktů podle tohoto vynálezu, pokud se tyto produkty podávají v jediné dávkovači formě nebo v oddělených formách, ale ve stejné době a stejným způsobem, jsou zřejmé • ·

- 260 ·· ·* 11 « > · · · 111 ··· • · 11 11 odborníku v tomto oboru vyzbrojenému znalostmi uvedenými v popisu.

Existuje však řada modifikací a variací předkládaného vynálezu ve světle shora uvedených technik. Je třeba vzít v úvahu, že bude možné použít jiných podmínek, které nejsou uvedeny v tomto popisu, pokud však spadají do rozsahu vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Guanidinový derivát obecného vzorce I

I nebo jeho stereoizomer nebo farmaceuticky přijatelná sůl, kde,· kruh D je vybrán ze souboru, který zahrnuje -CH₂N=CH-,

-CH₂CH₂N=CH-, 5 až 6 členný aromatický systém obsahuje 0 až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny N, 0 a S;

kruh D je substituován 0 až 2 R, s tím, že když je kruh D nesubstituovaný, obsahuje alespoň jeden heteroatom;

kruh E obsahuje 0 až 2 atomy a je substituován 0 až l R.

R je vybrán ze souboru, který zahrnuje Cl, F, Br, I, OH, 0_1-3alkoxy, NH₂, NH(C-j__₃ alkyl), N(C₄_₃ alkyl) ₂, CH₂NH₂, C^NHÍC-l.-j alkyl), CH₂N(C₁_₃ alkyl)₂, CH₂CH₂NH₂, CH₂CH₂NH(C₁_₃ alkyl) a CH₂CH₂N(C₁_₃ alkyl)₂;

M je vybrán ze skupiny:

J^a je NH nebo NR^la;

• · · ·· • ····

- 264 I ♦· • · « • ··

Z je vybrán ze souboru zahrnující vazbu, C₁_₄ alkylen, (CH₂)_r0(CH₂)_r, (CH₂)_rNR³(CH₂)_r, (CH₂)_rC(0) (CH₂)_r, (CH₂)_rC(0)O(CH₂)_r, (CH₂)_rOC(O)(CH₂)_r, (CH₂)_rC(O)NR³ (CH2)r, (CH2)rNR³ (CO) (CH2)_r, (CH₂)_r0C(0)0(CH₂)_r, (CH₂)_r0C(0)NR³(CH₂)_r, (CH₂)_rNR³C(0)0(CH2)r, (CH2)rNR³C(0)NR³(CH2)_r, (CH₂)_rS(0)_p(CH₂)_r, (CH₂)_rSO₂NR³(CH₂)_r, (CH₂)_rNR³SO2(CH2)r, a (CH2)rNR³SO2NR³(CH₂)_r, s tím, že Z netvoří s kruhem M nebo skupinou A skupinu N-N, N-0, N-S, NCH₂N, NCH₂O nebo NCH₂S;

R^la a R^lb jsou nezávisle nepřítomné nebo jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje -(CH₂)_r-R¹ -CH=CH-R¹ NCE^R¹, OC^R¹, SC^R¹', NH(CH2)2(CH2)^R¹, 0 (CH2) ₂ (CH₂) _fcR¹', a S(CH₂)₂(CH₂)pR¹;

alternativně R^la a R^lb, pokud jsou připojeny k sousedním atomům uhlíku, tvoří společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny 5 až 8 členný nasycený, částečně nasycený nebo nasycený kruh substituovaný 0 až 2 R⁴ a který obsahuje 0 až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, 0 a S;

alternativně, když Z je C(O)NH a R^la je vázán k atomu uhlíku kruhu sousedícímu se Z, pak R^la je skupina C(0), která nahrazuje amidový vodík Z za vzniku cyklického imidu;

R¹ je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, C_1-3 alkyl, F,

Cl, Br, I, -CN, -CHO, (CF₂)_rCF₃, (CH₂)_rOR², NR²R^2a, C(O)R^2cOC(O)R², (CF2)rCO2R^2c, S(O)pR^2b, NR²(CH₂)_r0R²,

CH(=NR^2c)NR²R^2a, NR²C(O)R^2b, NR²C(0)NHR^2b, NR²C(0)₂R^2a,

OC(0)NR^2aR^2b, C(O)NR²R^2a, C (0) NR² (CH2) r0R² , SO2NR²R^2a, NR²SO2R^2b, C3_g karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R⁴ a 5 až 10 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnující N, 0 a S substituovaný 0 až 2 R⁴;

• · • · • · • ftft • ft

- 265 • ft ftft • ftft · • ftftft • · · · • ftft · ft* ft* ftft ft · ft * • ft · • · •ftft ···· • ft • · • ft • ftft ft • ft

R¹'' je vybrán z H, CH(CH2OR²)2, C(O)R^2c, C(O)NR²R^2a,

S(O)R^2b, S(O)2R^2t>, a SO2NR²R^2a;

R , při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, CF₃, C-]__g alkyl, benzyl, C₃_g karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R^4b a 5 až 6 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z N, 0 a S substituovaný 0 až 2 R^4b;

R^2a, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, CF₃, C-^g alkyl, benzyl, fenethyl, C₃_g karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R^4b a 5 až 6 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z N, 0 a S substituovaný 0 až 2 R^4b;

R^2b, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje CF₃, C-]__₄ alkoxy, C₄_g alkyl, benzyl, C₃_g karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R^4b a 5 až 6 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z N, 0 a S substituovaný 0 až 2 R^4b;

R^2c, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje

CF₃, OH, C-l_₄ alkoxy, C₄_g alkyl, benzyl, C₃_g karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R^4b a 5 až 6 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z N, 0 a S substituovaný 0 až 2 R^4b;

alternativně, R² a R^2a, společně s atomem, ke kterému jsou vázány, tvoří 5 nebo 6 členný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený kruh substituovaný 0 až 2 R^4b a obsahující 0 až 1 další heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující N, 0 a S;

R³, při každém výskytu je vybrán ze souboru zahrnující H, ^Cl-4 ^alkyl a fenyl;

000

0 0 • ·

- 266

R^3a, při každém výskytu je vybrán ze souboru zahrnující H, ^cl-4 aďky^{1 a} fenyl;

R^3b, při každém výskytu je vybrán ze souboru zahrnující H, C-l_₄ alkyl a fenyl;

R^3c, při každém výskytu je vybrán ze souboru zahrnující H, C-j__₄ alkyl a fenyl;

A je vybrán ze souboru zahrnující:

Cg-io karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R⁴, a 5 až 10 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující N, O a S, substituovaný 0 až 2 R⁴;

B je vybrán z: Η, Y a X-Y;

X je vybrán ze souboru, zahrnující Ci_₄alkylen,

-CR² (CR²R^2b) (CH2) fc-, -C(O)-, -(C=NR¹)-, -CR²(NR¹R²)-, -CR²(OR²)-, -CR²(SR²)-, -C(O)CR²R^2a-, -CR²R^2aC(O), -S(O) -, -S(O)pCR²R^2a-, -CR²R^2a(SO) -, -S(O)2NR²-, -NR²S(O)₂~,

-NR²S(O)2CR²R^2a-, -CR²R^2aS(O)2NR²-, -NR²S(O)₂NR²-, -C(O)NR²-, -NR²C(O)-, -C(O)NR²CR²R^2a-, -NR²C(O)CR²R^2a-, -CR²R^2aC(O)NR²-, -CR²R^2aNR²C(O)-, -NR²C(O)O-, -OC(O)NR²-, -NR²C(O)NR²-, -NR²-, -NR²CR²R^2a-, -CR²R^2aNR²-, O, -CR²R^2aOa -OCR²R^2a-;

Y je vybrán se souboru, který zahnuje:

(CH₂)_rNR²R^2a, s tím, že X netvoří vazbu N-N, O-N nebo

S-N,

Cg _io karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R^4a, a 5 až 10 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze souboru, který zahrnuje N, O, a S, substituované 0 až 2 R^4a;

Rpři každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje • φ ·

- 267 φφ φφ φ φ φ φ φφφφ • φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ

Η, =0, (CH₂)_rOR², F, Cl, Br, I, Cx_4 alkyl, -CN, N02, (CH2)rNR²R^2a, (CH2)_rC(0)R^2c, NR²C(O)R^2b, C(0)NR²R^2a, NR²C(0)NR²R^2a, CH(=NR²)NR²R^2a, CH(=NS(0)2R⁵)NR²R^2a, NHC(=NR²)NR²R^2a, C(0)NHC(=NR²)NR²R^2a, S02NR²R^2a, NR²SO2NR²R^2a, NR²S02-C₁_₄ alkyl, NR²S02R⁵, S(0)pR⁵, (CF₂)_rCF₃, NC^R¹^, OC^R¹, SC^R¹,

N(CH₂)₂(CH₂)_tR¹ý O(CH2)2(CH2)tR¹\ a S (CH2) ₂ (CH₂) _tR¹ ;

alternativně jeden R⁴ je 5-6 členný aromatický heterocykl obsahující 1 až 4 heteroatomy, vybrané ze souboru, který zahrnuje N, 0 a S;

s tím, že jestliže B je H, potom R⁴ je jiný než tetrazol, C(0)-alkoxy a C(O)NR²R^2a;

R^4a, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, =0, (CH2)rOR², (CH2)_r-F, (CH₂)_r~Br, (CH₂)_r-Cl, I,

C₄_₄ alkyl, -CN, N0₂, (CH₂)_rNR²R^2a, (CH₂)_rNR²R^2b, (CH₂)_rC(0)R^2c, NR²C(O)R^2b, C(O)NR²R^2a, C(O)NH(CH₂)₂NR²R^2a, NR²C(O)NR²R^2a, CH(=NR²)NR²R^2a, NHC(=NR²)NR²R^2a,

SO₂NR²R^2a, NR²S02NR²R^2a, NR²SO2-C-_L_₄ alkyl,

C(O)NHSO₂-C₁_₄ alkyl, NR²SO2R⁵, S(O)pR⁵, a (CF₂)_rCF₃;

alternativně jeden R⁴ je 5-6 členný aromatický heterocykl obsahující 1 až 4 heteroatomy, vybrané ze souboru, který zahrnuje N, 0 a S a je substituován O až 1 R⁵;

R^4b, při každém vyskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje

H, =0, (CH₂)_rOR³, F, Cl, Br, I,

C₁„₄ alkyl, -CN, N0₂, (CH₂) _rNR³R^3a, (CH₂) _rC (O) R³ , (CH₂)_rC(O)0R^3c, NR³C(O)R^3a, C(O)NR³R^3a,

NR³C(O)NR³R^3a, CH(=NR³)NR³R^3a, NHC(=NR³)NR³R^3a, SO2NR³R^3a, NR³SO2NR³R^3a, NR³SO2-C1_4 alkyl, NR³SO2CF₃, NR³SO₂-fenyl, S(O)_pCF₃, S(O)_p-C₁_₄ alkyl, S(O) -fenyl, a (CF₂)_rCF₃;

• · · «· · ·«

- 268

R , při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje CF₃, C-^g alkyl, fenyl substituovaný 0 až 2 R⁶ a benzyl substituovaný 0 až 2 R⁶.

R⁶, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, OH, (CH2)rOR², F, Cl, Br, I, C1_₄ alkyl, CN, NO₂, (CH₂)_rNR²R^2a, (CH₂)_rC(O)R^2b, NR²C(O)R^2b, NR²C(O)NR²R^2a, ,2t>2a

CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂, SO₂NR²R^2a, NR^zSO2NR^zR^za, a NR²SO2C₁_₄ alkyl;

n j e vybráno z 0, 1, 2 a 3;

m j e vybráno z 0, 1 a 2;

p j e vybráno z 0, 1 a 2;

r j e vybráno z 0, 1, 2 a 3;

s j e vybráno z 0, 1 a 2; a t je vybráno z 0 a 1;
2. Guanidinový derivát podle nároku 1, kde:

D-E je vybráno ze skupiny, která zahrnuje:

l-aminoisochinolin-7-yl; 1,3-diaminoisochinolin-7-yl ;

1.4- diaminoisochinolin-7-yl; l,5-diaminoisochinolin-7-yl;

1,6-diaminoisochinolin-7-yl; l-amino-3-hydroxyisochinolin-7-yl; l-amino-4-hydroxy-isochinolin-7-yl;

1-amino-5-hydroxy-isochinolin-7-yl; 1-amino- 6-hydroxyisochinolin-7-yl; l-amino-3-methoxyisochinolin-7-yl ; l-amino-4-methoxyisochinolin-7-yl; l-amino-5-methoxyisochinolin-7-yl; l-amino-6-methoxyisochinolin-7-yl; l-hydroxyisochinolin-7-yl; 4-aminochinazol-6-yl;

2.4- diaminochinazol- 6-yl; 4,7-diaminochinazol-6-yl;

4,8-diaminochinazol-6-yl; l-aminoftalaz-7-yl; 1,4-diamino- > · · · φφφ φφφ

269 ftalaz-7-yl; 1,5-diaminoftalaz-7-yl; 1,6-diaminoftalaz-7-yl; 4-aminopterid-6-yl; 2,4-diaminopterid-6-yl;

4.6- diaminopterid-6-yl; 8-amino-1,7-naftyrid-2-yl;

6,8-diamino-l,7-naftyrid-2-yl; 5,8-diamino-l,7-naftyrid-2-yl; 4,8-diamino-l,7-naftyrid-2-yl; 3,8-diamino-l,7-naftyrid-2-yl; 5-amino-2,6-naftyrid-3-yl; 5,7diamino-2,6-naftyrid-3-yl; 5,8-diamino-2,6-naftyrid-3-yl;

1.5- diamino-2,6-naftyrid-3-yl; 5-amino-l,6-naftyrid-3-yl;

5.7- diamino-l,6-naftyrid-3-yl; 5,8-diamino-l,6-naftyrid-3-yl;

2.5- diamino-l,6-naftyrid-3-yl; 3-aminoindazol-5-yl ;
3-hydroxyindazol-5-yl; 3-aminobenzisoxazol-5-yl ;

3-hydroxybenzisoxazol-5-yl; 3-aminobenzisothiazol-5-yl ; 3-hydroxybenzisothiazol-5-yl; 1-amino-3,4-dihydroisochinolin-7-yl; a l-aminoisoindol-6-yl;

M je vybrán ze skupiny:

Z je vybrán ze souboru zahrnující (CH₂)_rC(O)(CH₂)_r, (CH₂)_rC(O)O(CH₂)_r, (CH₂)_rC(O)NR³(CH₂)_r, (CH₂)_rS(O)_p(CH₂)_{rf a} (CH₂)_rSO₂NR³(CH₂)_r; a

Y je vybrán z jednoho z následujících karbocyklických a heterocyklických systémů které jsou substituovány 0 až 2 R^4a;

fenyl, piperidinyl, piperazinyl, pyridyl, pyrimidyl, furanyl, morfolinyl, thiofenyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxadiazol, thiadiazol, triazol,

1.2.3- oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol,

1.3.4- oxadiazol, 1,2,3-thiadiazol, l,2,4-thiadiazol,

1.2.5- thiadiazol, 1,3,4-thiadiazol, 1,2,3-triazol,

1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol, 1,3,4-triazol, benzofuran, benzothiofuran, indol, benzimidazol, benzoxazol, benzthiazol, indazol, benzoxazol, benzisothiazol, a isoindazol;

Y může být vybrán z náledujících bicyklických heteroarylových kruhových systémů:

K je vybrán z O, S, NH a Ν.

3. Guanidinový derivát podle nároku 2, kde:

D-E je vybráno ze skupiny, která zahrnuje:

l-aminoisochinolin-7-yl; 1,3-diaminoisochinolin-7-yl;

1.4- diaminoisochinolin-7-yl; 1,5-diaminoisochinolin-7-yl;

1.6- diaminoisochinolin-7-yl; l-hydroxyisochinolin-7-yl;
4-aminochinazol-6-yl; 2,4-diaminochinazol-6-yl;

4.7- diaminochinazol-6-yl; 4,8-diaminochinazol-6-yl; 1-aminoftalaz-7-yl; 1,4-diaminonaftalaz-7-yl;

1.5- diaminoftalaz-7-yl; 1,6-diaminoftalaz-7-yl;

4- aminopterid-6-yl; 8-amino-l,7-naftyrid-2-yl;
5- amino-2,6-naftyrid-3-yl; 5-amino-l,6-naftyrid-3-yl; 3-aminobenzisoxazol-5-yl; l-amino-3,4-dihydroisochinolin-7-yl; a l-aminoisoindol-6-yl;

M je vybrán ze skupiny:

• · ·· • · • ·

- 272 - ty- j1a

B-A q

Z je vybrán ze souboru zahrnuj ící (CH₂)_rC(O)NR³(CH₂)_r; a (CH₂)_rC(O) (CH₂)_r a

Y je vybrán z jednoho z následujících karbocyklických a heterocyklických systémů které jsou substituovány 0 až 2 R^4a;

fenyl, piperidinyl, piperazinyl, pyridyl, pyrimidyl, furanyl, morfolinyl, thiofenyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxadiazol, thiadiazol, triazol,

1.2.3- oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol,

1.3.4- oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3-thiadiazol,

1.2.4- thiadiazol, 1,2,5-thiadiazol, 1,3,4-thiadiazol,

1.2.3- triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol,

1.3.4- triazol, benzofuran, benzothiofuran, indol, benzimidazol, benzoxazol, benzthiazol, indazol,

- 273 benzoxazol, benzisothiazol, a isoindazol;

4. Guanidinový derivát podle nároku 3, kde

D-E je vybráno ze skupiny, která zahrnuje:

l-aminoisochinolin-7-yl; 1,3-diaminoisochinolin-7-yl;

1.4- diaminoisochinolin-7-yl; 1,5-diaminoisochinolin-7-yl;

1.6- diaminoisochinolin-7-yl; l-aminoftalaz-7-yl;

1.4- diaminonaftalaz-7-yl; 1,5-diaminoftalaz-7-yl;

1.6- diaminoftalaz-7-yl; 4-aminopterid-6-yl;

8-amino-1,7-naftyrid-2-yl; 5-amino-1,6-naftyrid-3-yl;

5-amino-2,6-naftyrid-3-yl, 3-aminobenzisoxazol-5-yl; l-amino-3,4-dihydroisochinolin-7-yl;

a l-aminoisoindol-6-yl;

M je vybrán ze souboru:

A je vybrán ze souboru:

^c5-6 karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R⁴, a 5 až 6 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující N, 0 a S, substituovaný 0 až 2 R⁴;

Y je vybrán z jednoho z následujících karbocyklických a heterocyklických systémů které jsou substituovány 0 až 2

4 4 4 4 ί · 4 · » 4 4 4

444 444

4 4

- 274 R^4a;

fenyl, piperidinyl, piperazinyl, pyridyl, pyrimidyl, furanyl, morfolinyl, thiofenyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, oxadiazol, thiadiazol, triazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol,

1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3-thiadiazol,

1,2,4-thiadiazol, 1,2,5-thiadiazol, 1,3,4-thiadiazol,

1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol a 1,3,4-triazol;

R , pri každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, CF₃, alkyl, benzyl, C^_g karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R^4b a 5 až 6 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z N, 0 a S substituovaný 0 až 2 R^4b;

R^2a, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, CF₃, C-^g alkyl, benzyl, fenethyl, C₅_g karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R^4b a 5 až 6 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z N, 0 a S substituovaný 0 až 2 R^4b;

R^2b, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje CF3, C_1-4 alkoxy, C₄_g alkyl, benzyl, C₅_g karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R^4b a 5 až 6 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z N, 0 a S substituovaný 0 až 2 R^4b;

R^2c, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje

CF₃, OH, C_1-4 alkoxy, C₄_g alkyl, benzyl, C₅_g karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R^4b a 5 až 6 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z N, 0 a S substituovaný 0 až 2 R^4b;

alternativně, R² a R^2a, společně s atomem, ke kterému jsou

- 275 • 9 9 9 » · · 4 » · ·· vázány, tvoří kruh vybraný ze souboru, který zahrnuje imidazolyl, morfolino, piperazinyl, pyridyl a pyrrolidinyl, substituovaný 0 až 2 R^4b;

R⁴, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, =0, 0R2, CH2OR², F, Cl, 01-4 alkyl, NR²R^2a,

CH₂NR²R^2a, C(O)R^2c, CH₂C(O)R^2c, C(O)NR²R^2a,

CH(=NR²)NR²R^2a, CH(=NS(O)2R⁵)NR²R^2a, SO2NR²R^2a,

NR²SO2-C-,^4 alkyl, S(O)2R⁵ a CF3 s tím, že jestliže B je H, potom R⁴ je jiný než tetrazol,

C(0)-alkoxy a C(O)NR²R^2a;

R^4a, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, =0, (CH2)rOR², F, Cl, C1_₄ alkyl, NR²R^2a, CH2NR²R^2a, NR²R^2b, CH2NR²R^2b, (CH₂)_rC(O)R^2c, NR²C(O)R^2b,

C(O)NR²R^2a, C(O)NH(CH₂)₂NR²R^2a, NR²C(O)NR²R^2a,

SO₂NR²R^2a, S(O)2R⁵ a CF3; a

R^4b, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje

H, =0, (CH₂)_rOR³, F, Cl, C1_4 alkyl, NR³R^3a, CH2NR³R^3a, C(O)R³, CH₂C(O)R³, C(O)OR^3c, C(O)NR³R^3a,

CH(=NR³)NR³R^3a, SO₂NR³R^3a, NR³SO2-C1_4 alkyl, NR³SO2CF₃, NR³SO₂-fenyl, S(O)₂CF₃, S(O)₂-C₁_₄ alkyl a S(O)₂-fenyl,

CF₃;

5. Guanidinový derivát podle nároku 4, kde

D-E je vybráno ze skupiny, která zahrnuje:

l-aminoisochinolin-7-yl; 1,3-diaminoisochinolin-7-yl;

I, 4-diaminoisochinolin-7-yl; 1,5-diaminoisochinolin-7-yl;

1,6-diaminoisochinolin-7-yl;

8-amino-l,7-naftyrid-2-yl; 5-amino-l,6-naftyrid-3-yl; 5-amino-2,6-naftyrid-3-yl, 3-aminobenzisoxazol-5-yl; l-amino-3,4-dihydroisochinolin-7-yl; a l-aminoisoindol-6-yl;

·· ··

276
6. Guanidinový derivát podle nároku 1, kde sloučenina je vybrána ze souboru, který zahrnuje:

1-(1'-Amino-isochinol-7'-yl)-3-methyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol;

1-(1'-Amino-isochinol-7'-yl)-3-methyl-5-[(2'-methylsulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol;

1-(4'-Amino-isochinol-7'-yl)-3-methyl-5-[ (2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol;

1-(Isochinol-7'-yl)-3-methyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol;

3-(1¹-Amino-isochinol-7'-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]-5-methylisoxazolin;

3-(Isochinol-5'-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]-5-methylisoxazolin;

3-(Isochinol-7'-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]-5-methylisoxazolin;

3-(2'-Aminobenzimidazol-5'-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-5-methylisoxazolin;

3-(3'-Aminoindazol-5'-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-5-methylisoxazolin;

3-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-5-methylisoxazolin;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-methyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1'] -bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

• · ·

- 277 • « · · » · · «

I · ·· » · · ’ > · · * • · · ·

3-(l-Amino-isochinol-7-yl)-4-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-1,2,3-triazol;

3-(4-Amino-isochinol-7-yl)-4-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-1,2,3-triazol;

3-(Isochinol-7-yl)-4-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-1,2,3-triazol;

1-(Chinol-2-ylmethyl)-3-methyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(Chinol-2-yl)-3-methyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1' ] -bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminoindazol-5'-yl)-3-methyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3-Aminoindazol-5-yl)-3-methyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-methyl-5-[(2'-aminosulfonyl(fenyl)pyrid-2-ylaminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-methyl-5-[(isochinol-7-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(1' -Aminoisochinol-7'-yl)-3-ethyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(1' -Aminoisochinol-7'-yl)-3-isopropyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1'] bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(2', 4'-Diaminochinazol-6'-yl)-3-methyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1'] -bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

• · • · « ·

1 · · · • · · • · ·*

- 278 1-(4'-Aminochinazol-6'-yl)-3-methyl-5-[(2'-aminosulfonyl- [1,1'] -bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(1' -Aminoisochinol-7'-yl)-3-methyl-5-[4-(N-pyrrolidinkarbonyl)fenylaminokarbonyl]pyrazol ;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(1'-Aminonaftalazin-7'-yl)-3-methyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol;

3-(3'-Aminonabenzisoxazol-5¹-yl)-5-[[5-[(2'-aminosulfonylfenyl]pyrid-2-yl]aminokarbonyl]-5-(methylsulfonylaminomethyl)isoxazolin;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(2'-fluor-4-morfolinofenyl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[[4-(2¹ -isopropylimidazol-1'-yl)fenyl]aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[[4- [(2’-ethylimidazol-1'-yl)fenyl]aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5¹-yl)-3-trifluormethyl-5-[[4-[(2·-dimethylaminomethyl)imidazol-1¹-yl] fenyl] aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3¹-Aminobenzisoxazol-5’-yl)-3-trifluormethyl-5-[[4-[(2’-methoxymethyl)imidazol-1'-yl]fenyl]aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[[4-[(2'-dimethylaminomethyl)imidazol-1'-yl] -2-fluorfenyl] amino• · • · ·· «· ·· • fl · · · • · · · · • · ··· «· · « · · flflfl · · · ·

- 279 karbonyl]pyrazol ,·

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5- [ [ (2-methoxy-4-(2'-methylimidazol-1'-yl)fenyl]aminokarbonyl] pyrazol ;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[[4-(2'-isopropylimidazol-1¹-yl)-2-fluorfenyl] aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5- [ [4- (2 ' -ethylimidazol-1¹-yl)-2-fluorfenyl]aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5¹-yl)-3-ethyl-5-[[4-(2'-ethylimidazol-1'-yl)-2-fluorfenyl]aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[[4-[(2'-methoxymethylimidazol-1'-yl)fenyl]aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3¹-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[[4-[(2'-dimethylaminomethyl) imidazol-1' -yl] fenyl] aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[[4-[(2'-methyl)benzimidazol-1'-yl]fenyl]aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[(2'-ethylimidazol-1'-yl]fenyl]aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[[4-(2'-ethylimidazol-1'-yl)-2,5-difluorfenyl]aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5¹-yl)-3-ethyl-5-[(2-fluor-4- morfolinofenyl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[(2'-isopropylimidazol-1 ' -ylfenyl)aminokarbonyl]pyrazol;

• · * * • 9 ·· • 9 9 » * • 9 9 · ♦ · · » • 9 · · ·

9 9* · · 9 · • 9 · · ·

9 · · 9 9 9

9 9 ·

9 9 9 9 9 9 9 99

- 280 1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[[4-(2'-methylimidazol-1'-yl)-2-fluorfenyl]aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3¹-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[(2'-aminosulfonyl-3-amino-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[(2'-aminosulfonyl-3-nitro-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[[4-(2'-methylimidazol-1'-yl)fenyl]aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[[2-dimethyl-4-(N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl]aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[[2-pyrrolidino-4-(N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl]aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[[2-fluor-4-(N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl]aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[[5-[(2'-methylsulf onyl) fenyl]pyrimid-2-yl]aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[[(2'-methylsulfonyl)-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl] aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5¹-yl)-3-ethyl-5-[[5-[(2'-aminosulfonyl) fenyl]pyrid-2-yl]aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[[(2'-methylsulfonyl)-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl]aminokarbonyl]tetrazol;

44 ·4

4 4 4 4 • 4 · · • 4 4 4 4 4

281

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[[4-(2'-methylimidazol)-1' -yl)fenyl]aminokarbonyl]tetrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]tetrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[(2-fluor-4-(N-pyrrolidino-karbonyl)fenyl)aminokarbonyl] tetrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[(2-(N-pyrrolidino)-4-(N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)aminokarbonyl]tetrazol;

1-(1'-Aminoisochinol-7'-yl)-5-[[(2'-aminosulfonyl)-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl]aminokarbonyl]tetrazol;

1-(1'-Aminoisochinol-7'-yl)-5-[[(2'-methylsulfonyl)-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl]aminokarbonyl]tetrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(2'-aminosulfonylfenyl)pyrimidin-2-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[4-(2'-methylimidazol-1' -yl) fenyl) aminokarbonyl] pyrazol ,·

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[4-(2’-methylimidazol-1'-yl)-2-fluorfenyl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[4-(1' -methylimidazol-2'-yl)-2-fluorfenyl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[4-(2'-aminoimidazol-1'-yl)fenyl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3' -Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5- [ (2'-dimethylaminomethyl-3-fluor-[1,1'] -bifen-4-yl)amino9 9 «9 • 9 9

9 9 99

9 9 9 • 9 9

9· 99 99 • 9 9 9 9 9

9 9 9 9 * • · 999 999

9 9 9

9#·9 9· · ·

282 karbonyl]pyrazol;

Ethyl 1-(3'-aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxylát;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxylová kyselina;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxamid;

Ethyl 1-(3'-aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxylát;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxylová kyselina;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-(hydroxymethyl)-5- [ (2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1'] -bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-(dimethylaminomethyl)-5- [ (2'-methylsulfonyl-3-fluor- [1,1'] -bifen-4-yl) aminokarbonyl] pyrazol;

Ethyl 1-(3'-aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-4-karboxylát;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-4> · ·

ΒΒ« 4

ΒΒΒΒ • · * 4 • ΒΒΒ • Β Β *

Β Β Β 4 « * 9 9

283

-karboxylové kyselina;

1- (1', 2 ' , 3 ' , 4 ') -Tetraisochinol-7 ' -yl) -3-methyl-5- [ (2 ' -aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol;

1-(1'-Aminoisochinol-7'-yl)-3-[(2'-methylaminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]-5-methylpyrazol;

1-(4'-Aminoisochinol-7'-yl)-3-methyl-5-[(2'-methylsulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol;

1-(1'-Aminoisochinol-7'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(2'-methylsulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol;

1-(1'-Aminoisochinol-7'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(2'-fluor-4-(N-pyrrolidinkarbonyl)-fenyl)karbonylamino]pyrazol;

1-(1'-Aminoisochinol-7'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol;

1-(1'-Aminoisochinol-7'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(2'-aminosulf onyl- [1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol;

1- (1'-Aminoisochinol-7'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol;

1- (1'-Aminoisochinol-7'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(5-(2'-methylsulfonylfenyl)pyrid-2-yl)karbonylamino]pyrazol;

1- (1'-Aminoisochinol-7'-yl)-3-methyl-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol;

1- (1'-Aminoisochinol-7'-yl)-3-methyl-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol;

1- (1'-Aminoisochinol-7'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(2'-amino• 0 »· * 0 0 0

0 0 00

0 0 0 ·

0 0 0 · • 0 0 0

00 00 0 0 0 ♦ 0 · 0 ·

0 000 000 0 0

00 0·

284 sulfonyl-3-chlor-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol;

1-(1'-Aminoisochinol-7'-yl)-3-trifluormethyl-5-[ (2 '-aminosulfonyl -3 -methyl- [1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol;

1-(1'-Aminoisochinol-7'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(2'-methylaminosulfonyl-3-methyl-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol;

1-(1'-Aminoisochinol-7'-yl)-3-ethyl-5-[(2'-methylaminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol;

1-(1'-Aminoisochinol-7'-yl)-3-ethyl-5-[(2'-methylsulfonyl- [1,1'] -bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(1'-Aminoisochinol-7'-yl)-3-propyl-5-[(2'-aminosulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(1'-Aminoisochinol-7'-yl)-3-propyl-5-[(2'-methylaminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(1'-Aminoisochinol-7'-yl)-3-propyl-5-[(2'-methylsulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(1'-Aminoisochinol-7'-yl)-3-ethyl-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(1'-Aminoisochinol-7'-yl)-3-ethyl-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(1'-Aminoisochinol-7'-yl)-3-ethyl-5-[4-(N-pyrrolidinokarbonyl-l-yl)fenylaminokarbonyl]pyrazol;

1-(1'-Aminoisochinol-7'-yl)-3-trifluormethyl-5-[4-(imidazol-1-yl)fenylaminokarbonyl]pyrazol;

1-(1'-Aminoisochinol-7'-yl)-3-trifluormethyl-5-[3-fluor-4• ft ft* • ftft · • · ftft • ftft « ft ftft · • ft ftft • ft ftft • ftft ♦ • ftft ♦ • ftft ··· • · • ft ftft

285

-(2-methylimidazol-1'-yl)fenylaminokarbonyl]pyrazol;

1-(1¹-Aminoisochinol-7'-yl)-3-trifluormethyl-5-[4-(2-methylimidazol-1'-yl)fenylaminokarbonyl]pyrazol;

1-(1¹-Aminoisochinol-7'-yl)-3-trifluormethyl-5-[2-fluor-4-(2-methylimidazol-1'-yl)fenylaminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-methyl-5-[(2'-methylsulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(2'-aminosulf onyl -3 -fluor- [1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(2-fluor-4-(N-pyrrolidinkarbonyl)fenylaminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(5-(2'-aminosulfonylfenyl)pyrid-2-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(5-(2'-methylsulf onylfenyl)pyrimid-2-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-methyl-5-[(4-(pyrid-3'-yl)fenyl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(4-(pyrid-3'-yl-3-fluorfenyl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminoindazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(2'-aminosulf onyl -3 -fluor- [1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminoindazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminoindazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[2-fluor-49 • ·

- 286

-(N-pyrrolidinokarbonyl)fenylaminokarbonyl]pyrazol;

1-(3¹-Aminoindazol-5'-yl)-3-methyl-5-[(4-pyrid-3¹-yl)fenylaminokarbonyl]pyrazol,·

1-(3'-Aminoindazol-5¹-yl)-3-trifluormethyl-5-[(4-pyrid-3'-yl)-3-fluorfenyl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminomethylnaft-2'-yl)-3-trifluormethyl-5-[ (2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(3-fluor-2'-hydroxymethyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(3-fluor-2'-methylaminomethyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(2'-brommethyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(3-fluor-2'-pyridiniummethyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(2'-aminomethyl -3 -fluor- [1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5¹-yl)-3-trifluormethyl-5-[(3-fluor-2'-N-pyrrolidinylmethyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(3-fluor-2'-imidazol-1''-yl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

• 9 9* • · 9 · • 9 · ·

9 9 9 9 9 9

9 *

- 287 1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[((2 ' -(4 ' ' -terc.butoxykarbonyl)piperazin-l''-ylmethyl)-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[ ((2 ' -(N,N-dimethylamino)pyridiniummethyl)-3-fluor-[1,1'] -bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(3-fluor-2'-piperazin-1''-ylmethyl)-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl] pyrazol ;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(3-fluor-2'-N-methylmorfoliniummethyl)-[1,1']-bifen-4-yl) aminokarbonyl] pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(3-fluor-2'-morfolinomethyl)-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[(3-fluor-2'-N-methyl-N-methoxyamino)-[1,1']-bifen-4-yl) aminokarbonyl] pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl] triazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[2'-aminosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]triazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluormethyl-5-[ (2 ' -methylaminosulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-5-[(2'-dimethylaminomethyl-3• 4

- 288

44 ·· • 4 ·· • · <··· • 4 4 · ·

4 4 ··♦ ··· • · ·

4444 ·· ··

-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]tetrazol;

1-(3¹-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[(2'-dimethy1aminomethyl -3 -fluor- [1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol; a

1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-ethyl-5-[4'-(2'-dimethylaminomethylimidazol-1''-yl)-2'-fluorfenyl)aminokarbonyl]pyrazol;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje farmeceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství guanidinového derivátu podle jednoho z nároků 1 až 6 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
8. Guanidinový derivát podle jednoho z nároků 1 až 6 nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl pro použití v medicíně.
9. Použití guanidinového derivátu podle jednoho z nároků 1 až 6 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro přípravní léčiva pro léčbu thromboembolických chorob.