LT4673B - Azoto heteroaromatiniai junginiai kaip faktoriaus xa inhibitoriai - Google Patents

Description

IŠRADIMO SRITIS

Šis išradimas pagrindinai yra susijęs su azoto heteroaromatiniais junginiais, kurie yra panašių į tripsiną proteazių, ypatingai faktoriaus Xa, inhibitoriai, su farmacinėmis kompozicijomis, j kurias įeina šie junginiai, ir su jų, kaip antikoaguliantinių agentų, panaudojimu tromboembolinių sutrikimų gydymui ir profilaktikai.

IŠRADIMO KILMĖ

WO 95/18111 aprašomi fibrinogeno receptoriaus antagonistai, turintys bazinį ir rūgštinį galus, kurių formulė;

kurioje R¹ reiškia bazinį galą, U yra alkileno arba heteroatomo tiltelis, V gali būti heterociklas, o dešinioji molekulės dalis reiškia rūgštinį galą. Šiame patente aprašomi junginiai neturi WO 95/18111 junginių rūgštinio galo.

US patente No. 5,463,071 Himmelsbach et ai. aprašo ląstelių agregacijos inhibitorius, kurie yra 5-nariai heterociklai, turintys formulę:

kurioje heterociklas gali būti aromatinis, o prie žiedo sistemos yra prijungtos A-B-C- ir F-D-E- grupės. A-B-C- gali būti labai įvairūs pakaitai, įskaitant prie aromatinio žiedo prijungtą bazinę grupę. Tačiau pasirodo, kad F-D-E- grupė gali būti rūgštinė liekana, kuri skiriasi nuo šio išradimo grupės. Be to, šių junginių, kaip Xa faktoriaus inhibitorių, panaudojimas nėra aptariamas.

Baker et ai, US patente No. 5,317,103 aptaria 5-HT, agonistus, kurie yra 5-nariai heteroaromatiniai junginiai su indolo pakaitais, turintys formulę:

kurioje R¹ gali būti pirolidinas arba piperidinas, o A gali būti bazinė grupė, jskaitant amino- ir amidino grupes. Tačiau Baker et ai. nenurodo, kad A gali būti žiedo su pakaitais sistema, panaši j šio išradimo heteroaromatiniuose junginiuose esančią sistemą.

Baker et ai. WO 94/02477 aptaria 5-HTi agonistus, kurie yra imidazolai,

kurioje R¹ reiškia azotą turinčio žiedo sistemą arba ciklobutaną su azoto pakaitu, o A gali būti bazinė grupė, Įskaitant amino- ir amidino grupes. Tačiau Baker et ai. nenurodo, kad A gali būti žiedo su pakaitais sistema, panaši j šio išradimo heteroaromatiniuose junginiuose esančią sistemą.

Tidwell et ai, J. Med. Chem. 1978, 21(7), 613-623 aprašo diarilamidino darinių seriją, įskaitant 3,5-bis(4-amidinofeni!)pirolą. Ši junginių serija buvo išbandyta prieš trombiną, tripsiną ir kasos kalikreiną. Šių tipų junginiai neįeina į šį išradimą.

Aktyvuotas faktorius Xa, kurio pagrindinis vaidmuo yra trombino generavimas vykdant limituotą protrombino proteolizę, užima centrinę padėtį, surišant vidinį ir išorinį aktyvavimo mechanizmus galutinėje bendroje kraujo koaguliacijos kaskadoje. Trombino - galutinės serino proteazės pagaminančios fibrino krešulį šioje kaskadoje - generavimą iš jo pirmtako stiprina protrombinazės komplekso (faktorius Xa, faktorius V, Ca²⁺ ir fosfolipidas) susidarymas. Kadangi yra apskaičiuota, kad viena faktoriaus Xa molekulė gali generuoti 138 trombino molekules (Elodi, S., Varadi, K.: Optimization of conditions for the catalytic effect of the factor lxa-factor VIII Complex: Probable role of the complex in the ampiification of blood coagulation. Thromb. Peš. 1979, 15, 617-629), faktoriaus Xa inhibavimas gali būti efektyvesnis nei trombino inhibavimas, jei norima nutraukti kraujo koaguliacijos sistemos veiklą.

Todėl trombolitinių sutrikimų gydymui kaip potencialiai vertingi terapiniai agentai yra reikalingi efektyvūs ir specifiniai faktoriaus Xa inhibitoriai. Taigi pageidautina atrasti naujus faktoriaus Xa inhibitorius.

IŠRADIMO SANTRAUKA

Taigi, vienas iš šio išradimo tikslų yra pateikti naujus azoto aromatinius heterociklus, kurie yra tinkami kaip faktoriaus Xa inhibitoriai arba jų farmaciškai tinkamas druskas, arba jų provaistų formas.

Kitas šio išradimo tikslas yra pateikti farmacines kompozicijas, i kurias Įeina farmaciškai tinkamas nešiklis ir bent vieno iš šio išradimo junginių, jo farmaciškai tinkamos druskos arba jo provaisto formos terapiškai efektyvus kiekis.

Dar kitas šio išradimo tikslas yra pateikti tromboembolinių sutrikimų gydymo būdą, kurį sudaro bent vieno iš šio išradimo junginių, jo farmaciškai tinkamos druskos arba jo provaisto formos terapiškai efektyvaus kiekio skyrimas tokio gydymo reikalingam subjektui.

Šiuos ir kitus tikslus, kurie paaiškės iš toliau duodamo smulkaus išradimo aprašymo, išradėjai pasiekė atradę, kad junginiai, kurių formulė (I):

(I) jų farmaciškai tinkamos druskos arba jų provaisto formos, kuriose A, B, D, E, G, J, M, R^1a, R^lb, s ir m/z yra duoti žemiau, yra veiksmingi faktoriaus Xa inhibitoriai.

SMULKUS TINKAMIAUSIŲ JGYVENDINIMO VARIANTŲ APRAŠYMAS [1] Taigi, pirmajame įgyvendinimo variante šis išradimas pateikia naujus junginius, kurių formulė I:

jų stereoizomerus arba jų farmaciškai tinkamas druskas, kuriuose; žiede M yra, be J, 0-3 N atomai, su sąlyga, kad jeigu M yra 2 N atomai, tai R^1b nėra, ir jeigu M yra 3 N atomai, tai nėra R^1a ir R^1b;

J yra N arba NH;

D yra pasirinktas iš CN, C(=NR⁸)NR⁷R⁹, NHC(=NR⁸)NR⁷R⁹, NR⁸CH(=NR⁷), C(O)NR⁷R⁸ ir (CR⁸R⁹)_tNR⁷R⁸, su sąlyga, kad E dalyje D yra meta- arba para-padėtyje G atžvilgiu;

E yra pasirinktas iš fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ir piperidinilo, turinčių 1 R pakaitą;

kitu atveju D-E-G kartu reiškai piridilą, turinti 1 R pakaitą;

R yra pasirinktas iš H, halogeno, (CH₂)tOR³, Ci-₄-alkilo, OCF₃ ir CF₃;

G nėra arba jis yra pasirinktas iš NHCH₂, OCH₂ ir SCH₂, su sąlyga, kad kai s yra 0, tada G yra prijungtas prie žiedo M anglies atomo;

Z yra pasirinktas iš Ci-₄-alkileno, (CH₂)_rO(CH₂)_r, (CH₂)_rNR³(CH2)r, (CH2)rC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)C(CH2)r, (CH2)rC(O)O(CH2)r, (CH2)rC(O)NR³(CH2)_r, (CH₂)_rNR³C(O)(CH2)r, (CH2)rOC(O)O(CH2)r, (CH2)rOC(O)NR³(CH2)_r, (CH₂)_rNR³C(O)O(CH2)r, (CH2)rNR³C(O)NR³(CH2)_r, (CH₂)_rS(O)_p(CH₂)_ri (CH₂)_rSO₂NR³(CH₂)_r, (CH₂)_rNR³SO2(CH2)r ir (CH2)rNR³SO2NR³(CH₂)_r, su sąlyga, kad Z nesudaro N-N, N-O, N-S, NCH₂N, NCH₂O arba NCH₂S jungties su žiedu M arba grupe A;

R^1a ir R^1b, nepriklausomai vienas nuo kito, nėra arba jie yra pasirinkti iš -(CH2)r-R¹, NCH2R¹, OCH2 R¹, SCH2 R¹, N(CH2)2(CH2)tR¹', O(CH2)₂(CH₂)_tR¹ ir S(CH₂)₂(CH₂)_tR¹, arba yra sujungti tarpusavyje susidarant 5-8-narei sotaus, dalinai sotaus arba nesotaus žiedo sistemai, kurioje yra 0-2 pakaitai R⁴ ir kurioje yra 0-2 heteroatomai, pasirinkti iš grupės, susidedančios iš N, O ir S;

R¹ yra pasirinktas iš H, Ci.3-alkilo, halogeno, (CF2)rCF3, OR²,NR²R^2a, C(O)R^2c, OC(O)R², (CF2)_rCO₂R^2c, S(O)pR^2b, NR²(CH2)_rOR², NR²C(O)R^2b, NR²C(O)NHR^2b, NR²C(O)2R^2a, OC(O)NR^2b, C(O)NR²R^2a, SO2NR²R^2a, NR²SO2R^2b, C3..₆-karbociklinės liekanos, kurioje yra 0-2 pakaitai R⁴ ir 510-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, kurioje yra 0-2 pakaitai R⁴;

R¹ yra pasirinktas iš H, C(O)R^2b, C(O)NR²R^2a, S(O)R^2b, S(O)2R^2b ir SO2NR²R^2a;

R² bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF₃, Ci.₆-alkilo, benzilo, C₃.₆karbociklinės liekanos su 0-2 R^4b ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N,

O ir S, kurioje yra 0-2 pakaitai R^4b;

R^2a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF₃, Ci.₆-alkilo, benzilo, C₃-skarbociklinės liekanos su 0-2 R^4b ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N,

O ir S, kurioje yra 0-2 pakaitai R^4t>;

R^2b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, Ci.₄-alkoksigrupės, Ci-₆-alkilo, benzilo, C₃-6-karbociklinės liekanos su 0-2 R^4b ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, kurioje yra 0-2 pakaitai R^4b;

R^2c bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, OH, Ci-₄-alkoksigrupės, Ci.₆alkilo, benzilo, C₃.6-karbociklinės liekanos su 0-2 R^4b ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, kurioje yra 0-2 pakaitai R^4b;

kitu atveju R² ir R^2a kartu sujungti sudaro 5- arba 6-narj sotų, dalinai sotų arba nesotų žiedą, kuriame yra 0-2 pakaitai R⁴ ir kurioje yra 0-1 papildomas heteroatomas, pasirinkti iš grupės, susidedančios iš N, O ir S;

R³ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Ci.₄-alkilo ir fenilo:

R^3a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Ci-₄-alkilo ir fenilo:

A yra pasirinktas iš:

C₃-io-karbociklinės kiekanos su 0-2 pakaitais R⁴ ir 5-10-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, kurioje yra 0-2 pakaitai R⁴;

B yra pasirinktas iš:

Χ-Υ, NR²R^2a, C(=NR²)NR²R^2a, NR²C(=NR²)NR²R^2a,

C₃-io-karbociklinės liekanos su 0-2 pakaitais R^4a ir 5-10-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, kurioje yra 0-2 pakaitai R^4a;

Xyra pasirinktas iš C_r4-alkileno, -CR²(CR²R^2b)(CH2)r, -C(O)-,-C(=NR)-, -CR²(NR¹R²)-, -CR²(OR²)-, -CR²(SR²)-, -C(O)CR²R^2a-, -CR²R^2aC(O)-, -S(O)p-, -S(O)pCR²R^2a-, -CR²R^2aS(O)p-, -S(O)2NR²-, -NR²S(O)2-, -NR²S(O)2CR²R^2a-, -CR²R^2aS(O)2NR²-, -NR²S(O)₂NR²-, -C(O)NR²-, -NR²C(O)-, -C(O)NR²CR²R^2a-, -NR²C(O)CR²R^2a-, -CR²R^2aC(O)NR²-, -CR²R^2aNR²C(O)-, -NR²C(O)O-, -OC(O)NR²-, -NR²C(O)NR²-, -NR²-, -NR²CR²C^2a-, -CR²C^2aNR²-, -O-, -CR²C^2aO- ir -OCR²C^2a-;

Y yra pasirinktas iš:

(CH₂)_rNR²R_2a, su sąlyga, kad Χ-Υ nesudaro N-N, O-N arba S-N jungties,

CfMo-karbociklinės liekanos su 0-2 pakaitais R^4a ir 5-10-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, kurioje yra 0-2 pakaitai R^4a;

R⁴ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš =0, (CH2)fOR², halogeno, Ci-4-alkilo, CN, N0₂, (CH₂)_rNR²R^2a, (CH2)rC(O)R^2b, NR²C(O)R^2a, C(O)NR²R^2a, NR²C(O)NR²R^2a, CH(=NR²)NR²R^2a, NHC(=NR²)NR²R^2a, SO2NR²R^2a, NR²SO2NR²R^2a, NR²SO2-Ci-₄-alkilas, NR²SO2R⁵, S(O)PR⁵, (CF2)rCF3, NCH2R¹OCH2R¹, SCH2R¹, N(CH2)₂(CH₂)_tR¹, O(CH2)2(CH2)tR¹' ir S(CH2)₂(CH₂)_tR¹, kitu atveju vienas R⁴ yra 5-6-naris aromatinis heterociklas, turintis 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S:

R^4a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš =0, (CH2)rOR², halogeno, Ci-4-alkilo, CN, N02, (CH₂)_rNR²R^2a, (CH2)rC(O)R^2b, NR²C(O)R^2b, C(O)NR²R^2a, NR²C(O)NR²R^2a, CH(=NR²)NR²R^2a, NHC(=NR²)NR²R^2a, SO2NR²R^2a, NR²SO2NR²R^2a, NR²SO2-Ci-₄-alkilas, NR²SO2R⁵, S(O)PR⁵ ir (CF₂)_rCF₃;

kitu atveju vienas R^4a yra 5-6-naris aromatinis heterociklas, turintis 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S:

R^4b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš =0, (CH2)rOR³, halogeno, Ci.4-alkilo, CN, N0₂, (CH₂)_rNR³R^3a, (CH2)rC(O)R³, NR³C(O)R^3a, C(O)NR³R^3a, NR³C(O)NR³R^3a, CH(=NR³)NR³R^3a, NHC(=NR³)NR³R^3a, SO2NR³R^3a, NR³SO2NR³R^3a, NR³SO2-Ci.₄-alkilas, NR³SO2CF3, NR³SO2-fenilas, S(O)_PCF₃, S(O)_p-Ci-₄-alkilas, S(O)_p-fenilas ir (CF₂)_rCF₃;

R⁵ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, Ci.₆-alkilo, fenilo su 0-2 pakaitais R⁶ ir benzilo su 0-2 pakaitais R⁶;

R⁶ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, OH, (CH2)rOR², halogeno, Ci-4-alkilo, CN, N0₂, (CH₂)_rNR²R^2a, (CH2)fC(O)R^2t, NR²C(O)R^2b, NR²C(O)NR²R^2a, CH(=NH)NH2, NHC( = NH)NH_2i SO₂NR²R^2a, NR²SO2NR²R²⁵ ir NR²SO2Ci-4-alkilas;

R⁷ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, OH, Cve-alkilo, Ci.₆-alkilkarbonilo, Ci-6-alkoksigrupės, Ci-4-alkoksikarbonilo, (CH₂)_n-fenilas, C₆-io-ariloksigrupės, C₆io-ariloksikarbonilo, C6io-arilmetilkarbonilo, Ci.₄alkilkarboniloksi-Ci-4-alkoksikarbonilo, C₆-io-arilkarboniloksi-Ci.₄alkoksikarbonilo, C,.₆-aIkilaminokarbonilo, feniiaminokarbonilo irfenilCi-4-alkoksikarbonilo;

R⁸ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Ci.₆-alkilo ir (CH₂)_n-fenilo;

kitu atveju R⁷ ir R⁵ kartu sudaro 5-6-narį sotų žiedą, kuriame yra 0-1 papildomų heteroatomų, pasirinktų iš grupės, susidedančios iš N, O ir S;

R⁹ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, C,.₆-alkilo ir (CH₂)_n-fenilo; n bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš 0, 1,2 ir 3: m bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš 0, 1 ir 2; p bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš 0, 1 ir 2; r bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš 0, 1,2 ir 3; s bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš 0, 1 ir 2; ir t bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš 0 ir 1; su sąlyga, kad D-E-G-(CH₂)_S- ir -Z-A-B nėra abu benzamidinai.

[2] Tinkamiausiame Įgyvendinimo variante šis išradimas pateikia naujus junginius, kurių formulės la-lh:

,R^1b //.

F A v _D

D ^b B la ,RN/S“^R1a ,R^1b

Ib _R1a

Ic

N-a

Ν/Ί^Κ'·

N/

J Z-AB D·^^E

N/,>N

R1a

J '_Z-ΑId le

N-N // V

N '

N ^{E X}A^^Z Ig

N-N

V

D'

N

I

-E

Z^A\

Ih kuriose D-E- ir -Z-A-B grupės yra prijungtos prie kaimyninių žiedo atomų;

Z yra pasirinktas iš CH₂O, OCH₂, CH₂NH, NHCH₂, C(O), CH₂C(O), C(O)CH₂,

NHC(O), C(O)NH, CH₂S(O)₂, S(O)₂(CH₂), SO₂NH ir NHSO₂, su sąlyga, kad Z nesudaro N-N, N-O, NCH₂N arba NCH₂O jungčių su žiedo N arba grupe A;

A yra pasirinktas iš vienos iš tokių karbocikfinių ir heterociklinių sistemų, kuriose yra 0-2 pakaitai R⁴:

fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirolilo, pirolidinilo, oksazolilo, izoksazolilo, tiazolilo, izotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oksadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, 1,2,3-oksadiazolilo, 1,2,4-oksadiazolilo, 1,2,5-oksadiazolilo,

1.3.4- oksadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo,

1,3,4- triazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoksazolilo, benztiazolilo, indazolilo, benzizoksazolilo, benzizotiazolilo ir izoindazolilo;

B yra pasirinktas iš: Y, Χ-Y, NR²R^2a, C(=NR²)NR²R^2a ir NR²C(=NR²)NR²R^2a;

X yra pasirinktas iš Ci-₄-alkileno, -C(O)-,-C(=NR)-,

-CR²(NR²R^2a)-, -C(O)CR²R^2a-, -CR²R^2aC(O)-, -C(O)NR²-, -NR²C(O)-,

-C(O)NR²CR²R^2a-, -NR²C(O)CR²R^2a-, -CR²R^2aC(O)NR²-,

-CR²R^2aNR²C(O)-, -NR²C(O)NR²-, -NR²-, -NR²CR²R^2a-, -CR²R^2aNR²-,

-0-, -CR²R^2aO- ir -OCR²R^2a-;

Y yra NR²R_2a, su sąlyga, kad Χ-Y nesudaro N-N arba 0-N jungties;

kitu atveju Y pasirinktas iš vienos iš tokių karbociklinių ir heterociklinių sistemų, kuriose yra 0-2 pakaitai R^4a:

ciklopropilo, ciklopentilo, cikloheksilo, fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirolilo, pirolidinilo, oksazolilo, izoksazolilo, izoksazolinilo, tiazolilo, izotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oksadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, 1,2,3oksadiazolilo, 1,2,4-oksadiazolilo, 1,2,5-oksadiazolilo, 1,3,4oksadiazolilo, 1,2,3-tiadiazdlilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo,

1.3.4- tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4triazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoksazolilo, benztiazolilo, indazolilo, benzizoksazolilo, benzizotiazolilo ir izoindazolilo;

kitu atveju Y yra pasirinktas iš tokių biciklinių heteroarilo žiedo sistemų:

K yra pasirinktas iš O, S, NH ir N.

[3] Tinkamesniame Įgyvendinimo variante šis junginius, kurių formulės lla-llf:

išradimas pateikia naujus

R¹ =

N-N

H \\ zD'

N

I .E

A\ lld

D _R1a

N

I /E llc

D' 'N'

Itf 'Z-^A\ kuriose:

Z yra pasirinktas iš C(O), CH₂C(O), C(O)CH₂, NHC(O), C(O)NH, C(O)N(CH₃), CH₂S(O)_2l S(O)₂(CH₂), SO₂NH ir NHSO₂, su sąlyga, kad Z nesudaro NN arba NCH₂N jungčių su žiedu M arba grupe A.

[4] Dar labiau tinkamame Įgyvendinimo variante šis išradimas pateikia naujus lla-llf formulių junginius, kuriuose:

E yra fenilas turintis pakaitą R arba 2-piridilas turintis pakaitą R;

D yra pasirinktas iš NH₂, C(O)NH₂, C(=NH)NH₂, CH₂NH_2l CH₂NHCH₃,

CH(CH₃)NH₂ ir C(CH₃)₂NH₂, su sąlyga, kad M žiede D grupė E grupės atžvilgiu yra meta- arba para-padėtyje; ir

R yra pasirinktas iš H, OCH₃, Cl ir F.

[5] Kitame dar labiau tinkamame įgyvendinimo variante šis išradimas pateikia naujus lla-llf formulių junginius, kuriuose:

D-E yra pasirinktas iš 3-aminofenilo, 3-amidinofenilo, 3-aminometilfenilo, 3aminokarbonilfenilo, 3-(metilaminometil)fenilo, 3-(1-aminoetil)fenilo, 3(2-amino-2-propil)fenilo, 4-chlor-3-aminofenilo, 4-chlor-3-amidinofenilo, 4-chlor-3-aminometilfenilo, 4-chlor-3-(rnetilaminometil)fenilo, 4-fluor-3aminofenilo, 4-fluor-3-amidinofenilo, 4-fluor-3-aminometilfeniio, 4-fluor3-(metilaminometil)fenilo, 6-aminopirid-2-ilo, 6-amidinopirid-2-ilo, 6aminometilpirid-2-ilo, 6-aminokarbonilpirid-2-ilo,

6-(metilaminometil)pirid-2-ilo, 6-(1 -aminoetil)pirid-2-ilo ir 6-(2-amino-2propil)pirid-2-ilo.

[6] Kitame dar labiau tinkamame įgyvendinimo variante šis išradimas pateikia naujus lla-llf formulių junginius, kuriuose:

Z yra C(O) ir CONH, su sąlyga, kad Z nesudaro N-N jungties su grupe A;

A yra pasirinktas iš fenilo, piridilo ir pirimidilo, ir juose yra 0-2 pakaitai R⁴; ir B yra pasirinktas iš Χ-Υ, fenilo, pirolidino, morfolino, 1,2,3-triazolilo ir imidazolilo, ir juose yra 0-1 pakaitas R^4a;

R⁴ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš OH, (CH2)rOR², halogeno, Ci_4-alkilo, (CH₂)_rNR²R^2a ir (CF₂)_rCF₃;

R^4a yra pasirinktas iš C1.4-alkilo, CF3, S(O)PR⁵, SO2NR²R^2a ir 1-CF₃-tetrazol-2ilo;

R⁵ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, Ci._s-alkilo, fenilo ir benzilo;

X yra CH₂ arba C(O); ir Y yra pasirinktas iš pirolidino ir morfolino.

[7] Dar kitame dar labiau tinkamame įgyvendinimo variante šis išradimas pateikia naujus lla-llf formulių junginius, kuriuose:

A yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš: fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 2pirimidilo, 2-CI-fenilo, 3-CI-fenilo, 2-F-fenilo, 3-F-fenilo, 2-metilfenilo, 2aminofenilo ir 2-metoksifenilo; ir

B yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš: 2-CF₃-fenilo, 2(aminosulfonil)fenilo, 2-(metilaminosulfonil)fenilo, 2(dimetilaminosulfonil)fenilo, 1 -pirolidinokarbonilo, 2(metilsulfonil)fenilo, 4-morfolino, 2-(1’-CF₃)-tetrazol-2-il)fenilo, 4morfolinokarbonilo, 2-metil-1 -imidazolilo, 5-metil-1 -imidazolilo, 2metilsulfonil-1 -imidazolilo, 2-metilsulfonil-1 -imidazolilo ir 5-metil-1,2,3triazolilo.

[8] Dar kitame dar labiau tinkamame įgyvendinimo variante šis išradimas pateikia naujus lla-llf formulių junginius, kuriuose:

E yra fenilas turintis pakaitą R arba 2-piridilas turintis pakaitą R;

D yra pasirinktas iš NH₂, C(O)NH₂, C(=NH)NH₂, CH₂NH₂, CH₂NHCH₃,

CH(CH₃)NH₂ ir C(CH₃)₂NH₂, su sąlyga, kad M žiede D grupė E grupės atžvilgiu yra meta- arba para-padėtyje; ir

R yra pasirinktas iš H, OCH₃, Cl ir F;

Z yra C(O)CH₂ ir CONH, su sąlyga, kad Z nesudaro N-N jungties su grupe A; A yra pasirinktas iš fenilo, piridilo ir pirimidilo, ir juose yra 0-2 pakaitai R⁴; ir B yra pasirinktas iš Χ-Υ, fenilo, pirolidino, morfolino, 1,2,3-triazolilo ir imidazolilo, ir juose yra 0-1 pakaitas R^4a;

R⁴ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš OH, (CH2)rOR², halogeno, Ci-4-alkilo, (CH₂)_rNR²R^2a ir (CF₂)_rCF₃;

R^4a yra pasirinktas iš Ci.4-alkilo, CF3, S(O)PR⁵, SO2NR²R^2a ir 1-CF₃-tetrazol-2ilo;

R° bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF_3l Ci.₆-alkilo, fenilo ir benzilo;

X yra CH₂ arba C(O); ir Y yra pasirinktas iš pirolidino ir-morfolino.

[9] Dar kitame dar labiau tinkamame Įgyvendinimo variante šis išradimas pateikia naujus lla-llf formulių junginius, kuriuose:

D-E yra pasirinktas iš 3-aminofenilo, 3-amidinofenilo, 3-aminometilfenilo, 3aminokarbonilfenilo, 3-(metilaminometil)fenilo, 3-(1-aminoetil)fenilo, 3(2-amino-2-propil)feniio, 4-chlor-3-aminofenilo, 4-chlor-3-amidinofenilo, 4-chlor-3-aminometilfenilo, 4-chlor-3-(metilaminometil)feniIo, 4-fluor-313 aminofenilo, 4-fluor-3-amidinofenilo, 4-fluor-3-aminometilfenilo, 4-fluor3-(metilaminometil)fenilo, 6-aminopirid-2-ilo, 6-amidinopirid-2-ilo, 6aminometilpirid-2-ilo, 6-aminokarbonilpirid-2-ilo,

6-(metilaminometil)pirid-2-ilo, 6-(1 -aminoetil)pirid-2-ilo, 6-(2-amino-2propil)pirid-2-ilo;

A yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš: fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 2pirimidilo, 2-CI-fenilo, 3-CI-fenilo, 2-F-fenilo, 3-F-fenilo, 2-metilfenilo, 2aminofenilo ir 2-metoksifenilo; ir

B yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš: 2-CF₃-fenilo, 2(aminosulfonil)fenilo, 2-(metilaminosulfonil)fenilo, 2(dimetilaminosulfonil)fenilo, 1 -pirolidinokarbonilo, 2(metilsulfonil)fenilo, 4-morfolino, 2-(1'-CF₃)-tetrazol-2-il)feniio, 4morfolinokarbonilo, 2-metil-1 -imidazolilo, 5-metil-1 -imidazolilo, 2metilsulfoni 1-1 -imidazolilo ir 5-meti 1-1,2,3-triazoliIo.

[10] Kitame dar labiau tinkamame įgyvendinimo variante šis išradimas pateikia naują Ha formulės junginį.

[11] Dar kitame dar labiau tinkamame Įgyvendinimo variante šis išradimas pateikia naują llb formulės junginį.

[12] Dar kitame dar labiau tinkamame įgyvendinimo variante šis išradimas pateikia naują IIc formulės junginį.

[13] Dar kitame dar labiau tinkamame įgyvendinimo variante šis išradimas pateikia naują lld formulės junginį.[14] Dar kitame dar labiau tinkamame įgyvendinimo variante šis išradimas pateikia naują lle formulės jungini.

[15] Dar kitame dar labiau tinkamame įgyvendinimo variante šis išradimas pateikia naują llf formulės junginį.

[16] Dar kitame dar labiau tinkamame įgyvendinimo variante šis išradimas pateikia naujus lla-llf formulių junginius, kuriuose:

D yra pasirinktas iš C(=NR⁸)NR⁷R⁸, C(O)NR⁷R⁸, NR⁷R⁸ ir CH₂NR⁷R⁸, su sąlyga, kad M žiede D grupė E grupės atžvilgiu yra meta- arba parapadėtyje;

E yra fenilas turintis pakaitą R arba piridiias turintis pakaitą R;

R yra pasirinktas iš H, Cl, F, OR³, CH₃, CH₂CH₃, OCF₃ ir CF₃;

Z yra pasirinktas iš C(O), CH₂C(O), C(O)CH₂, NHC(O) ir C(O)NH, su sąlyga, kad Z nesudaro N-N jungties su žiedu M arba grupe A;

R^la ir R^1b, nepriklausomai vienas nuo kito, nėra arba jie yra pasirinkti iš

-(CH₂)_r-R¹', NCH₂R¹, OCH2 R¹, SCH2 R¹, N(CH₂)₂(CH₂)_tR¹, O(CH2)2(CH2)tR¹ ir S(CH2)₂(CH₂)_tR¹, arba yra sujungti tarpusavyje susidarant 5-8-narei sotaus, dalinai sotaus arba nesotaus žiedo sistemai, kurioje yra 0-2 pakaitai R⁴ ir kurioje yra 0-2 heteroatomai, pasirinkti iš grupės, susidedančios iš N, O ir S;

R¹ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Ci.3-alkilo, halogeno, (CF2)rCF3, OR²,NR²R^2a, C(O)R^2c, (CF2)_rCO₂R^2c, S(O)PR^2b, NR²(CH2)_rOR², NR²C(O)R^2b, NR²C(O)2R^2b, C(O)NR²R^2a, SO2NR²R^2a irNR²SO₂R^2b;

A yra pasirinktas iš vienos iš tokių karbociklinių ir heterociklinių sistemų, kuriose yra 0-2 pakaitai R⁴:

fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirolilo, pirolidinilo, oksazolilo, izoksazolilo, tiazolilo, izotiazoiilo, pirazolilo ir imidazolilo;

B yra pasirinktas iš: Y, Χ-Υ, NR²R^2a, C(=NR²)NR²R^2a ir NR²C(=NR²)NR²R^2a;

X yra pasirinktas iš CH₂, -CR²(CR²R^2b)(CH₂)_r, -C(O)-, -C(=NR)-, -CH(NR²R^2a)-C(O)NR²-, -NR²C(O)-, -NR²C(O)NR²-, -NR²-, ir-O-;

Y yra NR²R_2a, su sąlyga, kad Χ-Υ nesudaro N-N arba O-N jungties; kitu atveju Y pasirinktas iš vienos iš tokių karbociklinių ir heterociklinių sistemų, kuriose yra 0-2 pakaitai R^4a:

fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirolilo, pirolidinilo, oksazolilo, izoksazolilo, izoksazolinilo, tiazolilo, izotiazotilo, pirazolilo, imidazolilo, oksadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, 1,2,3- oksadiazolilo, 1,2,4-oksadiazolilo,

1,2,5- oksadiazolilo, 1,3,4-oksadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo,

1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5triazolilo ir 1,3,4-triazolilo;

R⁴ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš =0, OH, Cl, F, Ci.4-alkilo, (CH2)rNR²R^2a, (CH2)_rC(O)R^2b, NR²C(O)R^2a, C(O)NR²R^2a, CH( = NH)NH₂,

NHC(=NH)NH₂, SO₂NR²R^2a, NR²SO₂-Ci.₄-alkilas, NR²SO2R⁵, S(O)PR⁵ ir (CF₂)_rCF₃;

R^4a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš =0, OH, Cl, F, Ci.₄-alkilo, (CH₂)rNR²R^2a, (CH2)rC(O)R^2b, NR²C(O)R^2b, C(O)NR²R^2a, CH( = NH)NH2, NHC(=NH)NH₂, SO₂NR²R^2a, NR^Os-C^-aikilas, NR²SO2R⁵, S(O)PR⁵ (CF₂)_rCF₃ ir 1-CF₃-tetrazol-2-ilo;

R⁵ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, Ci.₆-alkilo, fenilo su 0-2 pakaitais R⁶ ir benzilo su 0-2 pakaitais R⁶;

R⁶ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, =0, OH, OR², Cl, F, CH3, CN, N02, (CH2)rNR²R^2a, (CH2)rC(O)R^2b, NR²C(O)R^2b, CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂ ir SO₂NR²R^2a;

R⁷ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, OH, Ci.₆-alkilo, Ci.₆-alkilkarbonilo, Ci.₆-alkoksigrupės, Ci-₄-alkoksikarbomlo, benzilo,

C₆-₁₀-ariloksigrupės, C₆-io-ariloksikarbonilo, C₆io-arilmetilkarbonilo, Ci.

₄- alkilkarboniloksi-Ci_₄-alkoksikarbonilo, C₆-io-arilkarboniloksi-Ci.₄alkoksikarbonilo, Ci-e-alkilaminokarbonilo, fenilaminokarbonilo ir fenilCi.4-alkoksikarbonilo;

R⁸ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Ci.₆-alkilo ir benzilo; o kitu atveju R⁷ ir R⁸ kartu sudaro morfolino grupę; ir

R⁹ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Ci-₆-alkilo ir benzilo.

[17] Dar kitame dar labiau tinkamame įgyvendinimo variante šis išradimas pateikia naujus lla-llf formulių junginius, kuriuose:

E yra fenilas turintis pakaitą R arba 2-piridilas turintis pakaitą R;

R yra pasirinktas iš H, Cl, F, OCH₃, CH₃, OCF₃ ir CF₃;

Z yra pasirinktas iš C(O)CH₂ ir C(O)NH, su sąlyga, kad Z nesudaro N-N jungties su grupe A;

R^1a yra pasirinktas iš H, CH3, CH2CH3, Cl, F, CF3, OCH3, NR²R^2a, S(O)pR^2b, CH2S(O)pR^2b, CH2NR²S(O)pR^2b, C(O)R^2c, CH2C(O)R^2c, C(O)NR²R^2air SO₂NR²R^2a;

R^1b yra pasirinktas iš H, CH3, CH2CH3, Cl, F, CF3, OCH3, NR²R^2a, S(O)pR^2b, CH2S(O)pR^2b, CH2NR²S(O)pR^2b, C(O)R^2c, CH2C(O)R^2c, C(O)NR²R^2a ir SO₂NR²R^2a;

A yra pasirinktas iš vienos iš tokių karbociklinių ir heterociklinių sistemų, kuriose yra 0-2 pakaitai R⁴:

fenilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, tiofenilo, pirolilo, oksazolilo, izoksazolilo, tiazolilo, izotiazolilo, pirazolilo ir imidazolilo;

B yra pasirinktas iš: Y ir Χ-Υ;

X yra pasirinktas iš CH₂, -CR²(CR²R^2b)-, -C(O)-, -C(=NR)-, -CH(NR²R^2a)-, -C(O)NR²-, -NR²C(O)-, -NR²C(O)NR²-, -NR²-, ir -O-;

Y yra NR²R_2a, su sąlyga, kad Χ-Υ nesudaro N-N arba O-N jungties; kitu atveju Y yra pasirinktas iš vienos iš tokių karbociklinių ir heterociklinių sistemų, kuriose yra 0-2 pakaitai R^4a:

fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirolilo, pirolidinilo, oksazolilo, izoksazolilo, izoksazolinilo, tiazolilo, izotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oksadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, 1,2,3- oksadiazolilo, 1,2,4-oksadiazolilo,

1,2,5- oksadiazolilo, 1,3,4-oksadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazoiilo,

1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5triazolilo ir 1,3,4-triazolilo;

R² bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF₃,CH₃, benzilo ir fenilo;

R^2a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF₃, CH₃, benzilo ir fenilo;

R^2b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, OCH₃, CH₃, benzilo ir fenilo;

R^2c bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, OH, OCH₃, CH₃, benzilo ir fenilo;

kitu atveju R² ir R^2a sudaro 5- arba 6-narj sotų, dalinai nesotų arba nesotų žiedą, kuriame yra 0-1 papildomų heteroatomų, pasirinktų iš grupės, susidedančios iš N, O ir S;

R³ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CH₃, CH₂CH₃ ir fenilo;

R^3a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CH₃, CH₂CH₃ ir fenilo;

R⁴ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš OH, Cl, F, CH3l CH2CH3, NR²R^2a, CH2NR²R^2a, C(O)R^2b, NR²C(O)R^2b, C(O)NR²R^2a ir CF₃;

R^4a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš OH, Ci, F, CH₃, CH₂CH₃, NR²R^2a,

CH₂NR²R^2a, C(O) R^2b, C(O)NR²R^2a, SO2NR²R^2a, S(O)PR⁵, CF₃ ir 1-CF₃tetrazol-2-ilo;

R⁵ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, Ci.₆-alkilo, fenilo su 0-2 pakaitais R⁶ ir benzilo su 0-2 pakaitais R⁶;

R⁶ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, OH, OCH3, Cl, F, CH3l CN, NO2, NR²R^2a, CH2NR²R^2a ir SO₂NR²R^2a;

R⁷ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, OH, Ci.₃-alkilo, Ci.₃-alkilkarbonilo, Ci.₃-alkoksigrupės, Ci-₄-alkoksikarbonilo, benzilo, fenoksigrupės, fenoksikarbonilo, benzilkarbonilo, Ci.₄-alkilkarboniloksi-Ci.₄aikoksikarbonilo, fenilkarboniloksi-Ci-₄-alkoksikarbonilo, Ci.₆alkilaminokarbonilo, fenilaminokarbonilo ir fenil-Ci-₄-alkoksikarbonilo;

R⁸ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CH₃ ir benzilo; o kitu atveju R⁷ ir R⁸ kartu sudaro morfolino grupę; ir

R⁹ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CH₃ ir benzilo.

[18] Dar kitame dar labiau tinkamame įgyvendinimo variante šis išradimas pateikia naujus lla-llf formulių junginius, kuriuose:

R^1a nėra arba jis yra pasirinktas iš Ή, CH3, CH2CH3, Cl, F, CF3l OCH3, NR²R^2a, S(O)pR^2b, C(O)NR²R^2a, CH2S(O)pR^2b, CH2NR²S(O)pR^2b, C(O)R^2c, CH2C(O)R^2c irSO₂NR²R^2a;

R^lb nėra arba jis yra pasirinktas iš H, CH3, CH2CH3, Cl, F, CF3, OCH3, NR²R^2a, S(O)pR^2b, C(O)NR²R^2a, CH2S(O)pR^2b, CH2NR²S(O)pR^2b, C(O)R^2b, CH2C(O)R^2birSO₂NR²R^2a;

A yra pasirinktas iš vienos iš tokių karbociklinių ir heterociklinių sistemų, kuriose yra 0-2 pakaitai R⁴;

fenilo, piridilo ir pirimidilo;

B yra pasirinktas iš: Y ir Χ-Υ;

X yra pasirinktas iš -C(O)- ir O;

Y yra NR²R_2a, su sąlyga, kad Χ-Υ nesudaro O-N jungties:

kitu atveju Y yra pasirinktas iš vienos iš tokių karbociklinių ir heterociklinių sistemų, kuriose yra 0-2 pakaitai R^4a:

fenilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, morfolinilo, pirolidinilo, imidazolilo ir 1,2,3-triazolilo;

R² bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF₃, CH₃, benzilo ir fenilo;

R^2a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF₃, CH₃, benzilo ir fenilo;

R^2b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, OCH₃, CH₃, benzilo ir fenilo;

R^2c bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, OH, OCH₃, CH₃, benzilo ir fenilo; kitu atveju R² ir R^2a sudaro žiedą, pasirinktą iš pirolidinilo, piperazinilo ir morfolino;

R⁴ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš Cl, F, CH3, NR²R^2a ir CF3;

R^4a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš Cl, F, CH3, SO2NR²R^2a, S(O)PR⁵ ir CF3; R⁵ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF3 ir CH₃, [19] Ypatingai tinkami šio išradimo junginiai yra pasirinkti iš grupės, susidedančios iš:

1-(3-amidinofenil)-2-[[(2'-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-ii)-aminokarbonil]pirolo;

-(3-amidinofenil)-2-[[(2’-tret-butilaminosulfonil-[1,1 ’ ]-bifen-4-il) aminokarbonilj-pirolo;

1-(3-amidinofenil)-2-[[{2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)-aminokarbonil]4-brompirolo;

-(3-amidinofenil)-2-[[5-(2'-aminosulfonil-fen-1 -il)piridin-2-ii]aminokarboniljpirolo;

-benzil-3-[(2'-aminosu!fonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarboni!]-4-(3amidinofeniljpirolo;

1-benzil-3-[(2'-tret-butilaminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-4(3-amidinofenil)pirolo;

1-(3-amidinofenil)-4-[(2’-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]imidazolo;

1-(3-amidinofenil)-4-[(2’-tret-butilaminosulfonil-[1,1’]-bifen-4il)aminokarbonil]-imidazolo;

-(3-amidinofenil)-2-[(2’-aminosu!fonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]imidazolo;

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;

-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’ ]-bifen-4-il)karbonilaminojpirazolo;

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2’-(5”-CF₃-tetrazoli[)-[1,T]-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolo;

-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]4-chlor-3-meti!-pirazolo;

-(3-amidinofenil)-5-((2^:-t-butilaminosulfonif-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazolo;

1-(3-amidinofenil)-4-metoksi-5-((2’-aminosulfonil-[1,1']-biferi’4-il)' aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazolo;

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-(4'-(imidazol-1-il)fenil)-aminokarbonil]pirazolo;

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4’-(2”-sulfonilmetil)fenoksifenil)aminokarboniljpirazolo;

-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4il)metilkarbonilpirazolo;

1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosu!fonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)-aminokarbonil]1,2,3-triazolo;

1-(3-amidinofenil)-5-[(2’-trifluormetil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]tetrazolo;

1-(3-amidinofenil)-5-[(2’-aminosulfonil-3-chlor-[1,1']-bifen-4-il)metiltio)tetrazolo;

1-(3-amidinofenil)-5-[(2’-aminosulfonil-3-chlor-[1,1']-bifen-4il)metilsulfoksido]tetrazolo;

1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-chlor-[1,1']-bifen-4il)metilsulfonil]tetrazolo;

-(3-amidinofenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[.1,1 ’ ]-bifen-4-il) aminokarboniljtetrazolo;

-(3-amidinofenil)-3-metil-2-[[5-(2'-aminosulfonilfenil-1 -il)piridin-2-iljaminokarboniljpirazolo;

1-(3-amidinofenil)-3-metil-2-[[5-(2’-aminosulfonilfenil-1-il)pirimidin-2-il]aminokarbonil]pirazolo;

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-2-chlor-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;

-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-2-fluor-[1,1 ’]-bif en-4-il) aminokarbonil]pirazolo;

-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-4'-fluor-[1,1 ’ ]-bifen-4-il) aminokarboniljpirazolo;

-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2’-trifluorrnetil-[1,1' ]-bifen-4-il) aminokarbonil]pirazolo;

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(3-chlor-2’-trifluormetil-[1,1^!]-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolo;

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(3-fluor-2’-trifluormetil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolo;

1-(3-amidinofenil)-3-metil-2-[[5-(2'-trifluormetilfenil-1-il)piridin-2-il]aminokarboniljpirazolo;

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2’-fluor-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(3-chlor-2'-fluor-[1,1']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo;

-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2’-metilsulfonil-[1,1 ’]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo;

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)(N'metil)aminokarbonil]pirazolo;

-(3-amidinofenil)-3-n-butil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’ ]-bifen-4-il) aminokarboniljpirazolo;

-(3-amidinofenil)-3-n-butil-5-[((2’-aminosulfonilfenil-1 -il)piridin-2-il)aminokarboniljpirazolo;

1-(3-amidinofenil)-3-n-butil-5-[((2'-trifluormetilfeniI-1-il)piridin-2-il)aminokarboniljpirazolo;

1-(3-amidinofenil)-5-[(2’-metilsulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3trifluormetil-pirazolo;

1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-trifluormetil-[1 ,T]-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3trifluormetil-pirazolo;

1-(3-amidinofenil)-4-metoksi-5-[(2’-trifluormetil-[1,T]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-irifluormetil-pirazolo;

1-(3-amidinofenil)-3-meti!-5-[(4-trifluormetilfenil]aminokarbonil]pirazolo; 1 -(3-amidinofenil)-4-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’ ]-bifen-4-i I) aminokarboniljimidazolo;

1-(3-amidinofenil)-5-[((2’-aminosulfonilfenil-1-il)piridin-2-il)aminokarbonil]-1,2,3-triazolo;

1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-trifluormetil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]1,2,3-triazolo;

1-(3-amidinofenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1 ,T]-bifen-4-il)-aminokarbonil]3-trifluormetil-1,2,4-triazolo;

3-metil-1-(3-amidinofenil)-5-(4'-(4^:’-chiorfenil)tiazol-2'il)-aminokarbonil]pirazolo;

1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(2’-trifluormetilsulfido-[1,T]-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolo;

1-(3-amidino)fenil-3-rnetil-5-[(2'-trifluormetilsulfoksido-[1,T]-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolo;

1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(2’-trifluormetilsulfonil-[1,T]-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolo;

1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[4’-(karboksimetil)fenilaminokarboriil]pirazolo;

1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[4'-(N,N-dimetilaminokarbonil)fenilaminokarboniljpirazolo;

1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[4’-(N,N-dimetilaminosulfonil)fenilaminokarboniljpirazolo;

1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(4’-tret-butilaminosulfonilfenil)aminokarboniljpirazolo;

1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(4'-aminosulfonilfenil)aminokarbonil]pirazolo;

-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(4'-trifluormetilfenil)aminokarbonil]pirazolo;

1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(4’-benzilsulfonilpiperidil)-aminokarbonil]pirazolo;

1-(3-amidinofenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-Nmetilaminokarbonil]-3-metil-pirazolo;

1-(3-amidinofenil)-5-[(4’-fluor-[1,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metilpirazoio;

1-(3-amidinofenil)-5-[[5-(2’-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminokarbonil]-3-metil-pirazolo;

-(3-cianofenil)-5-[[5-(2'-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]-aminokarbonil]3-metii-pirazoio,·

1-(3-amidinofenil)-5-[(2’-trifluormetil-[1,1’]-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3metil-pirazolo;

1-(3-aminokarbonilfenil)-5-[(2’-aminosu!fonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metil-pirazolo;

1-(3-amidinofenil)-5-[(2’-aminosulfonil)-3-chlor-[1,T]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metil-pirazolo;

-(3-amidinofeni!)-5-[(2'-trifluormetil-3-chlor-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metil-pirazolo;

-(3-amidinofenil)-5-[(2’-aminosulfonil)-[1,1 ’ ]-b ifen-4-i I) aminokarbonil ] 3-n-bulilpirazolo;

1-(3-amidjnofenil)-5-[(2'-trifluormetil-[l,1’]-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3n-butilpirazolo;

1-(3-amidinofenil)-5-[[5-(2’-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminokarbonil]-3-n-butilpirazolo;

1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-trifluormetil-[l ,1’]-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3trifluormetil-4-metoksipirazolo;

1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-trifluormetil-[1 ;1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3trifluormetilpirazolo;

1-(3-amidinofenil)-5-[(2’-sulfonilmetil-[1 ,T]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3trifluormetilpirazolo;

1-(3-amidinofenil)-5-[(2’-aminosulfonil-3-brom-[1,T]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metilpirazolo;

-(3-aminokarbonilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-brom-[1,1 ’ ]-bif en-4iI)aminokarbonil3-3-metilpirazolo;

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil)-[1,T]-bifen-4-il)metilkarboniljpirazolo;

1-(3-aminokarbonilfenil)-5-[5-[(2’-aminosulfonilphen-1-i!)piridin-2-il]aminokarbonil]-3-metilpirazolo;

1-(3-amidinofenH)-5-[[5-(2’-t-butilaminosulfonilfenil)pirimidin-2-i!]aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolo;

1-(3-amidinofenil)-5-[[5-(2'-aminosulfonilfenil)pirimidin-2-il]aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazoIo;

1-(3-aminokarbonilfenil)-5-[[5-(2'-aminosu!fonilfenil)pirimidin-2-il]aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazo!o;

1-(3-cianofenil)-5-[((4’-(imidazol-1-il)fenil)aminokarbonil]'3trifluormetilpirazolo;

1-(3-amidinofenil)-5-[(4’-(moriolin-1-il)fenil)aminokarbonil]-3trifluormetilpirazolo;

1-(3-aminokarbonilfenil)-5-[(4’-(morfolin-1-il)fenil)aminokarbonil]-3trifiuormetilpirazolo;

-(3-amidinofenil)-5-[[5-(2’-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolo;

1-(3-aminokarbonilfenil)-5-[[5-(2’-aminosuffonilfenil)piridin-2-i!]aminokarbonilj-3-trifluormetilpirazolo;

1-(3-amidinofenil)-5-[(4’-(3-metiltetrazol-1-il)fenil)-aminokarbonil]-3trifluormetilpirazolo;

1-(3-amidinofenii)-5-(2’-naftiIaminosulfoni!)-3-metilpirazolo:

1-(3-amidinofenil)-5-[(4-bromfenil)aminosulfonil]-3-metilpirazolo;

-(3-aminometilfenil)-5'[(2’-aminosulfonil)-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarboni[]-3-metilpirazo!o;

1-(3-aminometilfenil)-5-[(2’-aminosulfonil)-[1,r]-bifen-4-i!)aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolo;

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[((2’-trifluormeti!fenil)pirid-2-il)aminokarboniljpirazolo;

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[((2’-aminosulfonil-1-il)pirimid-5-il)aminokarbonil]pirazolo;

-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2’-fluor-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolo;

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[3-chlor-(2’-fluor-[1,T]-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolo;

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(3-fluor-2’-fluor-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolo;

-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(3-fluor-2’-aminosulfonil-[1,1 ]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[5-(2’-fluorfen-1 -il)pirid-2-il]aminokarboniljpirazolo;

-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[5-(2’-tetrabutilaminosulfonilfenil]pirimid-2ii]aminokarbonil]pirazo(o:

1-(3-amidinofenil)*3-metil-5-[[5-(2’-aminosulfonilfenil]-[1_>6]dihidropirimid-2-il]aminokarbonil]pirazolo;

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4-(pirid-3’-il)fen-1-il)aminokarbonil]pirazolo;

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[2-(2'-piridil)etil]aminokarbonil]pirazolo:

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(3-fenilpropil)aminokarbonil]pirazolo;

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[4-(pirid-2’-iI)fen-1-ilaminokarbonil]pirazolo;

1-(3-amidinofeni!)-3-metil-5-[(4-(izopropiloksi)fenil)aminokarbonil]pirazolo;

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(5-(2'-trifluormetilfenil)-pirimidin-2-il)aminokarboniljpirazolo;

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4-(piperidinosulfonil)fenil)aminokarbonil]pirazolo;

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4-(piperidinokarbonil)fenil)aminokarboniljpirazolo;

1-(3-amidino-4-fluorfenil)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;

-(3-aminokarbonil-4-f)uorfenil)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen4-il)-aminokarbonil]pirazolo;

1-metil-3-(3-amidino)fenil-4-[(2'-aminosuIfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolo;

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[4-(pirazol-4'-il)fen-1-il]aminokarbonil]pirazolo;

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-([5-(2’-metilsulfonilfenil)pirid-2-il]aminokarboniljpirazolo;

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-([5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimid-2-il]aminokarboniljpirazolo;

-(3-cianofenil)-3-metil-5-([5-(2’-metilsulfonilfeniI)pirimid-2-il]aminokarboniljpirazolo;

1-(3-aminokarbonilfenil)-3-metil-5-([5-(2’-metilsulfonilfenil)pjrimid-2-il]aminokarbonil]pirazolo;

1-(3-(N-aminoamidino)fenil)-3-metil-5-[(2’-tret-butilaminosulfonil-[1,r]bifen-4-il)-aminokarbonil]pirazolo;

1-(3-(N-aminoamidino)fenil)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1 J J-bifen-4il)-aminokarbonil]pirazolo;

1-(3-(N-metil-N-hidroksiamidino)fenil)-3-metil-5-[(4'-t-butilaminosulfonil[1,1 'j-bifen-4-il)-aminokarbonil]pirazolo;

1-(3-(N-metilamidino)fenil)-3-metil-5-[(2’-tret-butilaminosulfonil-[1,1’]bifen-4-il)-aminokarbonil]pirazolo;

1-(3-(N-metilamidino)fenil)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolo;

1-(3-amidinofenil)-5-[(2’-aminosulfonilfenil)piridin-2-i!]aminokarboniljtetrazolo;

1-(3-aminokarbonilfenil)-5'{[5-(2’-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminokarbonil}tetrazolo;

1-(3-amidinofenil)-5-{[5-(2’-trifluormetilferi’1-il)piridin-2-il]aminokarbonil}tetrazolo;

1-(3-amidinofenil)-5-[(4'-bromfen-1-H)aminokarbonil]tetrazolo;

1-(3-aminokarbonilfenil)-5-{'i5-(2'-trifluormetilfen-1-il)piridin-2-il]aminokarbonil}tetrazolo;

5-(3-amidinofenil)-1-[(2’-trifluormetil-[1,1’]-bifen-4-il)metil]tetrazolo:

-[(3-amidinofenil)metil]-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolo;

1-[(4-amidinofeni!)metil]-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolo;

1-(3-amidinofenil)-2-[(2’-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]imidazolo;

1-(3-amidinofenil)-4-metil-2-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’j-bifen-4-il)· aminokarboniljimidazolo;

1-(3-amidinofenil)-5-chlor-4-metil-2-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljimidazolo;

5-(3-amidinofenil)-2-metil-4-[(2’-aminosulfonil-[1,T]-bifen-4-il)aminokarboniljimidazolo;

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4’-(benzimidazol-1-il)fen-1-il)aminokarboniljpirazolo;

1-(3-aminokarbonilfenil)-3-metil-5-[(4’-benzimidazol-1-il)fen-1-il)aminokarboniljpirazolo;

-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(2-metilimidazol-1 -il)fenil)aminokarbonitjpirazolo;

1-(3-aminokarbonilfenil)-3'metil-5-[(4'-(2-metilimidazol-1-il)fenil)aminokarboniljpirazolo;

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4’-(1,2,3-triazol-2-il)fenil)aminokarbonil]pirazolo;

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-((4’-cikloheksilfenil)aminokarbonil)pirazolo;

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[1,1']-bifen-4-ilaminokarbonil]pirazolo;

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-((4’-moiiolinofenil)aminokarbonil)pirazoIo;

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4’-((2-trifluormetil)tetrazol-1-il)fenil)aminokarbonil]pirazolo;

1-(3-aminometilfenil)-3-metil-5-[(4’-((2-trifluormetil)tetrazol-1-il)fenil)aminokarboniljpirazolo;

1-(3-amidinofenil)-3-meti!-5-[((4'-(N,N-dimetilamino)karbonilamino)fen1 ’-il)aminokarbonil]pirazolo;

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4’-(N,N-dietilamino)fenil)aminokarbonil]pirazolo;

1-(3-aminokarbonilfenil)-3-metil-5-[((4'-(N,N-dietilamino)fenil)aminokarboniljpirazolo;

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4’-(1-tetrazolil)fenil)aminokarbonil]pirazolo;

1-(3-aminokarbonHfenil)-3-metil-5-((441-tetrazolil)fenil)aminokarbonil)pirazolo;

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4’-(N-acetilpiperazin-1-il)feriil)aminokarboniljpirazolo;

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4’-(N-tret-butiloksikarbonilpiperazin-1i()fenil)aminokarbonil]pirazolo;

1-(3-amidinofenii)-3-metil-5-((4’-piperazin-1-il)fenil)aminokarbonil)pirazolo;

1-(3-amidinofenil)-3-trifluormetil-5-((4’-cikloheksilfenil)aminokarbonil)pirazolo;

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-morfolino)-3'-chlorfenil)aminokarboniljpirazolo;

1-(3-amidinofenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,T]-bifen-4-il)aminokarbonil]3-(metiltio)pirazolo;

1-(3-amidinofenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,T]’bifen-4-il)aminokarbonil]3-(metilsuIfini[)pirazolo;

1-(3-amidinofenil)-5-[(2^,-aminosulfonil-[1_IT]-bifen-4-il)aminokarbonil]3-(metilsulfor)iI)pirazolo;

1-(3-aminokarbonilfenil)-5-[(2’-trifluormetil-[1,T]-bifen-4-il)metiljtetrazolo;

1-(3-aminokarbonilfeniJ)-5-{[(2^,-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)metil}tetrazolo;

1-(3-amidinofenil)-5-[(4'-ciklopentiloksifenil)aminokarbonil]-3-metilpirazolo;

1-(3-amidinofenil)-5-[(3-((pirid-2-il)metilamino)fenil)aminokarbonil]-3metil-pirazolo;

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-imidazolil)fenil)aminokarbonil]pirazolo;

1-(3-amidinofenil)-3-trifluormetil-5-[(4’-(N-morfolino)-3-chlorfenil)aminokarboniljpirazolo;

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4^:-(N-pirolidinokarbonil)-3'-ch!orfenil)aminokarboniljpirazolo;

1-(3-amidinofenil)-3-metii-5-[(4’-(N-morfolinokarbonil)-3-chlorfenil)aminokarboniljpirazolo;

1-(3-cianofenil)-5-[(4’-(N-imidazolil)fenil)aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolo;

1-(3-amidinofenil)-5-[(4’-(N-imidazolil)fenil)aminokarbonil]-3trifluormetilpirazolo;

1-(3-amidinofenil)-5-[(4’-(N-metiltetrazo!on-1-il)fenil)aminokarbonil]-3trifluormetil-pirazolo;

-(3'-aminokarbonilfenil)-5-[(2’-aminosulfonilfenil-[1,1 ’ ]-bifen-4il)metilkarbonil]-3-metil-pirazolo;

1-(3-amidinofenii)-5-[4’-(pirolidinometil)fenil)aminokarbonii]-3-metilpirazolo;

1-(3-aminofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolo;

1-(2’-aminofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosijlfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolo;

1-(3-amino-4’-chlorfenil)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolo;

1-(3-amino-4'-fluorfenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1^!]-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolo;

1-(3-amino-4’-metoksifenil)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolo;

1-(3-amino-4’-chlorfenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljtetrazolo;

1-(3-amino-4’-chlorfenil)-5-{[(2’-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminokarbonilj-tetrazolo;

1-(3-amino-4’-metoksifenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1_l1’]-bifen-4-il)aminokarboniljtetrazolo;

1-(3-aminometilfenil)-5-[(2’-aminosulfonilfenil)pirid-2-il]aminokarbonil]3-metil-pirazolo;

1-(3-aminometil-4’-metilfenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metil-pirazolo;

1-(3-aminometil-4'-fluorfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1^,]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metil-pirazolo;

1-(3-aminometilfenil)-5-[(4’-(N-pirolidinokarbonil)fenil) aminokarbonil]3-trifluormetif-pirazolo;

-(3-etilkarboksiamidinofenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1¹ ] -bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metil-pirazolo;

1-(3-(1’-imino-1’-(N-morfolino))metil)fenil)-5-[(2’-tret-butilaminosulfonil[1,1 ’]-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-metil-pirazolo,'

1-(3-(1 '-imino-1 ’-(N-morfolino))metil)fenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’]bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-meti!-pirazolo;

1-[3-[N-((5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metoksikarbonil)amidino]fenil]5-((2’-aminosulfonil-[1,T]-bifen-4-il)-aminokarbonil)-3-metil-pirazolo;

1-(pirid-2-il)-3-metil-5-[(3-fluor-2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;

1-(6-brompiridin-2-il)-3-metil-5-[(3-fluor-2’-aminosuffonil-[1,1’]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo;

1-(3-amino-4-chlorfenil)-5-[(2^!-aminosulfonil-3-chlor-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljtetrazolo;

1-(3-amino-4-chlorfenil)-5-[(4’-(1-pirolidinokarbonil)fenil)aminokarbonii]tetrazolo;

1-(3-aminometilfenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]tetrazolo;

-(3-aminometilfenil)-5-[(2’-aminosulfonil-3-fluor-[1,1 ’ J -bifen-4-il) aminokarboniljtetrazolo;

-(3-aminometilfenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljimidazolo;

1-(3-aminometilfenil)-5-[(2’-metilsulfonilmetil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljimidazolo;

1-(3-amidinofenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]imidazolo;

1-[3-(metilaminomelil)fenil]-5-[(2’-aminosulfoni!-3-fluor-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metil-pirazolo;

1-[3-(metilaminometil)fenil]-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metil-pirazolo;

1-(3-aminometilfenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-4'metoksi-3-trifluormetil-pirazolo;

-(3-aminometilfenil)-5-[(2-fluor-4-(N-pirolidinokarbonil)fenil)aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazolo;

1-(3-aminometilfenil)-5r[(3-fluor-4-(N-pirolidinokarbonil)fenil)aminokarbonil]-3-trifiuormetil-pirazolo;

-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-sulfonilmetil-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]3-trifluormetil-pirazolo;

-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluor-[1,1' ]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazolo;

1-(3-aminometilfenil)-5-[(2’-aminosulfonilfenil-[1,6-dihidro]-pirimid-2-il)aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazolo;

1-(3-aminometilfenil)-5-{(5-(2’-aminosulfonilfenil)pirimid-2-il)aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazolo;

1-[3-(2'-etilaminofenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazolo;

1-[3-(1-(N-morfolino)imino)fenil)-5-[(2’-aminosulfonil-3-fluor-[1,1’]bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazolo;

1-(3-aminometilfenil)-5-[2-(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)-1hidroksietil]-3-trifluormetil-pirazolo;

1-(3-aminometilfenil)-5-[(3-fluor-2’-metilsulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazolo;

1-(3-aminometilfenil)-5-[(5-(2’-metilsulfonilfenil)pirimid-2-il)aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazolo;

-(3-amidinofenil)-5-[(3-fluor-2’-metilsulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazolo;

-(3-amidinofenil)-5-[(3-fluor-2^,-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-iI)aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazolo;

1-(3-aminometil)fenN-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1ⁱ]-bifen-4-il)karbonilmetil]-3-trifluormetil-pirazolo;

1-(3-aminometil)fenil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1^!]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-(metilsulfonilmetil)pirazolo;

1-(3-amidino)fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)-aminokarbonil]3-(metilaminosulfonilmetil)pirazolo;

1-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluor-[1.1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-(metilaminosulfonilmetil)pirazolo:

1-(3-(N-karboksimetil)amidinofenil)-5-[(5-(2'-aminosulfonilfenil)pirimid2-il)-aminokarbonil]-3-metil-pirazolo;

1-(3-aminometilfenil)-5-[(2’-metilsulfonil-[1,1’J-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metil-pirazolo;

1-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-metil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazolo;

1-(3-aminometilfenil)-5-[(3-fluor-2’-meti!sulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-1,2,3-triazolo;

1-(3-aminometil-4-metil)fenil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metil-pirazolo:

-(3-aminometil-4-fluor)fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ’ ]-bifen-4-il) aminokarbonil]-3-metil-pirazo!o;

-(3-aminometil-4-chlor)fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metil-pirazolo;

1-(3-aminometil-4-fluor)fenil-5-[(2’-aminosulfonil-3-f!uor-[1,1’]-bifen-4il)-aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazolo;

-(3-aminometil)fenil-5-[(2’-ąminosulfonil-3-fluor-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metil-pirazolo;

1-(3-aminometil)fenil-5-[(3-fluor-2’-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazolo;

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(3-fluor-4-(N-morfoh'no)fenil)aminokarboniljpirazolo;

1-(3-aminometilfenil)-3-metil-5-[(3-fluor-4-(N-moiiolino)fenil)aminokarboniljpirazolo;

1-(3-aminometilfenil)-3-trifluormetil-5-((3-fluor-4-(2-metilimidazol-1-il)fenil)aminokarbonil)pirazolo;

-(3-cianofenil)-3-trifluormetil-5-(([1,1 ’]-bifen-4-il)oksimetil)pirazolo;

-(3-amidinofenil)-3-triffuormetiI-5-(([1,1 ’]-bifen-4-il)oksimetil)pirazoIo;

1-(3-karboksamidofenil)-3-trifluormetil-5-(([1,1’]-bifen-4-il)oksimetil)pirazolo;

1-(3-amidinofenil)-3-trifluormetil-5-((2-fluor-4-(N-morfolino)fenil)aminokarbonil)pirazolo;

1-(3-karboksamidofenil)-3-trifluormetil-5-((2-fiuor-4-(N-morfolino)fenil)aminokarbonil)pirazolo;

1-(3-aminometilfenil)-3-trifluormetil-5-((3-trifluormetil-4-(N-morfolino)fenil)aminokarbonil)pirazolo;

-(3-aminometilfenil)-3-etii-5-[(3-fluor-2’-tret-butilaminosuifonil-[1,1 ’ ] bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;

1-(3-aminometilfenil)-3-etil-5-((3-fluor-2’-metilsulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil)pirazolo;

-(3-aminometilfenil)-3-etil-5-[(2-fluor-4-(2-metilsulfonilimidazol-1 il)fenil)]aminokarbonil)pirazolo;

1-[(6-(aminometil)pirid-2-il)]-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,T]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo;

1-[(6-(N-hidroksiamidino)pirid-2-il)]-3-metil-5-[(2’-tretbutilaminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;

1-[6-amidinopirid-2-il]-3-meti(-5-[(2’-aminosuifonii-[1,1']-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolo;

-[6-amidinopirid-2-ilj-3-metil-5-[3-fluor-(2'-metilsulfonil-[1,1 ’]-bifen-4il)-aminokarbonii]pirazolo;

1-(3-aminometilfenil)-3-metil-5-((2-metoksi-4-(N-morfolino)fenil)aminokarbonil)pirazolo;

1-(3-aminometilfenil)-3-metil-5-[4'-(3”-metil-5”-okso-3”-pirazolin-2”-il)fenil)aminokarbonil]pirazolo;

1-[3-(aminometil)fenil]-5-[(2’-metilsulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-(meti!tio)pirazolo;

1-(3-aminometil-4-fluorfenil)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2’-metilsulfonil[1 ,T]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;

1-[3-(aminometi!)-fenil]-5-[3-fluor-2’-metilsuifonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo-3-karboksirūgšties etilo esterio;

-[3-(aminometil)-fenil]-5-[3-ffuor-2’-metilsulfonil-[1,1 ’ ]-bifen-4-if) aminokarbonil]pirazolo-3-karboksirūgšties;

1-[3-(aminometil)-fenil]-3-[aminokarboniI]-5-[3-fluor-2’-metilsulfonil[1,1']-bifen-4-ii)-aminokarbonil]pirazoio;

1-[3-(aminometil)-fenil].-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2’-metilsulfonil-[1,1 ’]bifen-4-il)aminokarbonil]piraz'olo-4-karboksirūgšties etilo esterio;

1-[3-(aminometii)fenil]-5-[(3-fluor-2’-metilsulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-(metiftio)pirazolo;

-[3-(aminometil)fenil]-5-[(3-fluor-2’-metilsulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-ii)aminokarbonil]-3-(metilsulfonil)pirazolo;

1-[3-(aminometil)fenil]-5-[(4-(5-(metoksiaminokarbonil)imidazol-1il)fen-14l)aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazoio; ir

-(3-aminometilfenil)-5-[(4-(5-metil-1,2,3-triazoM -ii) fen-1 -il)aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazolo; ir jų farmaciškai tinkamų druskų.

Antrajame įgyvendinimo variante šis išradimas pateikia naujas farmacines kompozicijas, j kurias įeina farmaciškai tinkamas nešiklis ir (I) formulės junginio arba jo farmaciškai tinkamos druskos efektyvus kiekis.

Trečiajame įgyvendinimo variante šis išradimas pateikia naują tromboembolinių sutrikimų gydymo arba profilaktikos būdą, kuris susideda iš (I) formulės junginio arba jo farmaciškai tinkamos druskos efektyvaus kiekio skyrimą tokio gydymo reikalingam pacientui

APIBRĖŽIMAI

Čia aprašyti junginiai gali turėti asimetrinius centrus. Šio išradimo junginiai, turintys asimetriškai pakeistą atomą, gali būti išskirti optiškai aktyvių arba raceminių formų pavidalu. Specialistai žino kaip pagaminti optiškai aktyvias formas, pavyzdžiui, išskirstant racemines formas arba sintezės iš optiškai aktyvių pradinių medžiagų būdu. Čia aprašytuose junginiuose taip pat gali būti įvairūs olefinų, C=N dvigubų jungčių ir pan. geometriniai izomerai, ir šis išradimas apima visus tokius stabilius izomerus. Yra aprašyti šio išradimo junginių geometriniai eis- ir trans-izomerai ir jie gali būti išskirti arba kaip izomerų mišinys, arba kaip atskiros izomerinės formos. Jeigu konkreti stereochemija arba izomerinė forma nėra nurodyta, turimos omenyje visos chiraiinės, diastereomerinės, raceminės formos ir visos šios struktūros geometrinių izomerų formos.

Čia naudojamas terminas “pakeistas reiškia, kad vienas arba daugiau vandenilių prie nurodyto atomo yra pakeisti kuria nors iš nurodytų grupių, su sąlyga, kad nėra viršytas nurodyto atomo normalus valentingumas ir kad pakeitimas duoda stabilų junginį. Jeigu pakaitas yra ketogrupė (t.y. =0), tada prie to atomo yra pakeisti 2 vandeniliai.

Jeigu koks nors kintamasis (pvz. R⁶) atsiranda daugiau nei vieną kartą kokioje nors junginio dalyje arba formulėje, jo reikšmė bet kuriuo atveju yra nepriklausoma nuo jo reikšmės kitu atveju. Pavyzdžiui, jeigu parodyta, kad grupėje yra 0-2 pakaitai R⁶, tai minėtoje grupėje gali būti iki dviejų R⁶ grupių, ir R⁶ bet kuriuo atveju yra pasirenkama nepriklausomai iš nurodyto R⁶ grupių rinkinio. Be to, pakaitų ir/arba kintamųjų kombinacijos yra leistinos tik tokios, kurios duoda stabilius junginius.

Jeigu parodyta, kad jungtis su pakaitu kerta jungti, sujungiančią du žiedo atomus, tada toks pakaitas gali būti prijungtas prie bet kurio žiedo atomo. Jeigu nenurodytas pakaito atomas, per kuri prijungiama prie duotos formulės likusios junginio dalies, tai toks pakaitas gali būti prijungiamas per bet kokį pakaito atomą. Pakaitų ir/arba kintamųjų kombinacijos yra leistinos tik tokios, kurios duoda stabilius junginius.

Čia naudojamas terminas “Ci-6-alkilas” reiškia, kad Įeina ir šakotosios ir tiesiosios grandinės alifatinių angliavandenilių grupės, turinčios nurodytą anglies atomų skaičių, kurių pavyzdžiais yra (bet jais neapsiribojama) metilas, etilas, n-propilas, i-propilas, n-butilas, i-butilas, antr.-butilas, t-butilas, pentilas ir heksilas; laikoma, kad “alkenilas” apima tiesiosios arba šakotosios grandinės angliavandenilių grandines ir vieną arba daugiau nesočiųjų anglisanglis jungčių, kurios grandinėje gali būti bet kurioje stabilioje padėtyje, kaip antai etenilas, propenilas ir pan,

Čia naudojami pažymėjimai “Hal” arba “halogenas” reiškai fluorą, chlorą, bromą ir jodą; o “priešjonis reiškia mažas neigiamo krūvio daleles, kaip antai chloridą, bromidą, hidroksidą. acetatą, sulfatą ir pan.

Čia naudojamas terminas “karbociklas arba “karbociklinė liekana” reiškia bet kokią stabilią 3-7-narę monociklinę arba biciklinę, arba 7-13-narę biciklinę arba triciklinę grupę, kuri gali būti soti, dalinai nesoti arba aromatinė. Tokių karbociklų pavyzdžiais yra (bet jais neapsiribojama) ciklopropilas, ciklobutilas, ciklopentilas, cikloheksilas, cikloheptilas, adamantilas, ciklooktilas; [3.3.0]biciklooktanas, [4.3.0]biciklononanas, [4.4.0]biciklodekanas (dekalinas), [2.2.2]biciklooktanas, fluorenilas, fenilas, naftilas, indanilas, adamantilas arba tetrahidronaftilas (tetralinas).

Čia naudojamas terminas “heterociklas” arba “heterociklinė sistema” reiškia bet kokį stabilų 5-7-narj monociklinį arba biciklini, arba 7-10-narį biciklinį heterociklinį žiedą, kuris yra sotus, dalinai nesotus arba nesotus (aromatinis) ir kuris susideda iš anglies atomų ir 1-4 heteroatomų, nepriklausomai pasirinktų iš grupės, į kurią įeina N, O ir S, ir apima bet kokią biciklinę grupę, kurioje bet kuris iš aukščiau minėtų heterociklinių žiedų yra kondensuotas su benzeno žiedu. Esant reikalui, azoto ir sieros heteroatomai gali būti oksidinti. Heterociklinis žiedas gali būti prijungtas per jo laisvai pasirinktą grupę prie bet kurio heteroatomo arba anglies atomo, kurie duoda stabilią struktūrą. Čia aprašytuose heterocikliniuose žieduose gali būti pakaitų prie anglies arba azoto atomų, jeigu gaunamas junginys yra stabilus. Jeigu konkrečiai pažymėta, heterociklo azoto atomas gali būti kvaternizuotas. Pageidautina, kad jeigu bendras S ir O atomų skaičius heterocikle yra didesnis už 1, šie heteroatomai neturi būti greta vienas kito. Pageidautina, kad bendras S ir O atomų skaičius heterocikle būtų nedidesnis už 1. Čia naudojamas terminas “aromatinė heterociklinė sistema reiškia bet koki stabilų 5-7-narj monociklini arba biciklinj, arba 7-10-narį biciklini heterociklinj aromatini žiedą, kuris susideda iš anglies atomų ir 1-4 heteroatomų, nepriklausomai pasirinktų iš grupės, į kurią įeina N, O ir S. Pageidautina, kad bendras S ir O atomų skaičius aromatiniame heterocikle būtų nedidesnis už 1.

Heterociklų payzdžiais yra (bet jais neapsiribojama) 1H-indazolas, 2pirolidonilas, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilas, 2H-pirolilas, 3H-indolilas, 4piperidonilas, 4aH-karbazolas, 4H-chinolizinilas, 6H-1,2,5-tiadiazinilas, akridinilas, azocinilas, benzimidazolilas, benzofuranilas, benzotiofuranilas, benzotiofenilas, benzoksazolilas, benztiazolilas, benztriazolilas, benztetrazolilas, benzizoksazolilas, benzizotiazolilas, benzimidazalonilas, karbazolilas, 4aH-karbazolilas, β-karbolinilas, chromanilas, chromenilas, cinolilas, dekahidrochinolinilas, 2H.6H-1,5,2-ditiazinilas, dihidrofuro[2,3bjtetrahidrofuranas, furanilas, furazanilas, imidazolidinilas, imidazoliniias, imidazolilas, 1H-indazolilas, indolenilas, indolinilas, indolizinilas, indolilas, izobenzofuranilas, izochromanilas, izoindazolilas, izoindolinilas, izoindolilas, izochinolinilas, izotiazolilas, izoksazolilas, morfolinilas, naftiridinilas, oktahidroizochinolinilas, oksadiazolilas, 1,2,3-oksadiazolilas, 1,2,4oksadiazolilas, 1,2,5-oksadiazoiilas, 1,3,4-oksadiazolilas, oksazolidinilas, oksazolidinilpirimidinilas, fenantridinilas, fenantrolinilas, fenoksazinilas, oksazolilas, fenarsazinilas, fenazinilas, fenotiazinilas, fenoksatiinilas, ftalazinilas, piperazinilas, piperidinilas, pteridinilas, piperidonilas, 4piperidonilas, pteridinilas, purinilas, piranilas, pirazinilas, pirazolidinilas, pirazolinilas, pirazolilas, piridazinilas, piridooksazolas, piridoimidazolas, piridotiazolas, piridinilas, piridilas, pirimidinilas, pirolidinilas, pirolinilas, pirolilas, chinazolinilas, chinolilas, 4H-chinolizinilas, chinoksalinilas, chinuklidinilas, karbolinilas, tetrahidrofuranilas, tetrahidroizochinolinilas, tetrahidrochinolinilas, 6H-1,2,5-tiadiazinilas, 1,2,3-tiadiazolilas, 1,2,4tiadiazolilas, 1,2,5-tiadiazolilas, 1,3,4-tiazolilas, tiantrenilas, tiazolilas, tienilas, tienotiazolilas, tienooksazoliias, tienoimidazolilas, tienofenilas, triaziniias, 1,2,3-triazolilas, 1,2,4-triazolilas, 1,2,5-triazolilas, 1,3,4-triazolilas, ksantenilas. Tinkamiausiais heterociklais yra (bet jais neapsiribojama) piridinilas, furanilas, tienilas, pirolilas, pirazolilas, imidazolilas, indolilas, benzimidazolilas, 1Hindazolilas, oksazolidinilas, benzotriazolilas, benzizoksazolilas, oksindolilas, benzoksazolinilas arba izatinoilas. Taip pat jeina kondensuotų žiedų ir spiro junginiai, kuriuose yra, pavyzdžiui, aukščiau minėti heterociklai.

Čia naudojama frazė “farmaciškai tinkamas” reiškia tokius junginius, medžiagas, kompozicijas ir/arba dozuotas formas, kurios pagal medicinini apibūdinimą tinka naudoti kontakte su žmonių arba gyvulių audiniais, nesukeliant ypatingai didelio toksiškumo, suerzinimo, alerginio atsako arba kitokių problemų bei komplikacijų ir atitinka priimtiną naudos/rizikos santyki.

Čia naudojamas terminas “farmaciškai tinkamos druskos” reiškia išradimo junginių darinius, kuriuose- pradiniai junginiai modifikuojami pagaminant jų druskas su rūgštimis arba bazėmis. Farmaciškai tinkamų druskų pavyzdžiais yra (bet jomis neapsiribojama) bazinių liekanų, kaip antai aminogrupės, druskos su.. mineralinėmis arba organinėmis rūgštimis; rūgštinių liekanų, kaip antai karboksigrupės, šarminių metalų arba organinės druskos; ir pan. Farmaciškai tinkamos druskos apima pradinio junginio Įprastas netoksiškas druskas arba ketvirtines amonio druskas, sudarytas, pavyzdžiui, su netoksiškomis neorganinėmis arba organinėmis rūgštimis. Pavyzdžiui, tokios įprastos netoksiškos druskos yra druskos, gautos iš neorganinių rūgščių, kaip antai vandenilio chlorido, vandenilio bromido, sulfato, sulfamo, fosfato, nitrato ir pan.; ir druskos, pagamintos iš organinių rūgščių, kaip antai acto, propiono, gintaro, glikolio, stearino, pieno, obuolių, vyno, citrinos, askorbo, pamo, maleino, hidroksimaleino, fenilacto, glutamo, benzenkarboksirūgšties, salicilo, sulfanilo, 2-acetoksibenzenkarboksirūgšties, fumaro, toluensulfonrūgšties, metansulfonrūgšties, etandisulfonrūgšties, oksalo, izetiono ir pan. rūgščių.

Šio išradimo junginių farmaciškai tinkamos druskos gali būti susintetintos iš pagrindinio junginio, kuname yra bazinė arba rūgštinė liekana, Įprastais cheminiais būdais. Paprastai tokios druskos gali būti pagaminamos veikiant šių junginių laisvos rūgšties arba bazės formas atitinkamos bazės arba rūgšties stechiometriniu kiekiu vandenyje arba organiniame tirpiklyje, arba jų abiejų mišinyje: paprastai tinamiausios yra nevandeninės terpės, kaip antai eteris, etilacetatas, etanolis, izopropanolis arba acetonitrilas. Tinkamų druskų sąrašas yra randamas Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, kuris čia duodamas kaip literatūros šaltinis.

Laikoma, kad “provaistai” apima bet kokius kovalentiškai prijungtus nešiklius, kurie atpalaiduoja šio išradimo veiklųjį pagrindini (I) formulės vaistą in vivo, kai toks provaistas yra duodamas žinduoliui. Šio išradimo (I) formulės junginio provaistai yra pagaminami modifikuojant junginyje esančias funkcines grupes taip, kad tokios modifikacijos yra suskaldomos arba įprastomis manipuliacijomis, arba in vivo iki pagrindinio junginio. Provaistais yra šio išradimo junginiai, kuriuose hidroksilo, amino- arba sulfhidriio grupė yra prijungta prie kokios nors grupės taip, kad kai toki (i) formulės junginio provaistą gauna žinduolis, jis suskyla, atitinkamai susidarant laisvai hidroksilo, amino- arba sulfhidriio grupei. Provaistų pavyzdžiais yra (bet jais neapsiribojama) (I) formulės junginių alkoholinių ir amino funkcinių grupių acetato, formiato arba benzoato dariniai ir pan. Tinkamiausi provaistai yra amidinininiai provaistai, kuriuose D yra C(=NR⁷)NH2 arba jų tautomeras C(=NH)NHR⁷, o R⁷ yra pasirinktas iš OH, Ci.₄-alkoksigrupės, Οβ-ιοariloksigrupės, Ci-₄-alkoksikarboniio, C₆-io-ariloksikarbonilo, C₆-ioarilmetilkarbonilo, Ci.₄-alkilkarboniloksi-C₁.₄-alkoksikarbonilo ir C6-10arilkarboniloksi-Ci-₄-alkoksikarbonilo. Ypatingai tinkami provaistai yra tokie, kuriuose R⁷ yra OH, metoksigrupė, etoksigrupė, benziloksikarbonilas, metoksikarbonilas ir metilkarboniloksimetoksikarbonilas.

Laikoma, kad “stabilus junginys ir “stabili struktūra” reiškia junginį, kuris yra pakankamai atsparus, kad išlaikytų išskyrimą iš reakcijos mišinio iki tinkamo grynumo laipsnio ir pagaminimą efektyvaus terapinio agento kompozicijos.

SINTEZĖ

Šio išradimo junginius galima pagaminti Įvairiais organinės sintezės specialistams žinomais būdais. Šio išradimo junginiai gali būti susintetinti, naudojant žemiau aprašytus būdus kartu su organinėje chemijoje žinomais sintetiniais metodais, arba panaudojant specialistams žinomas jų variacijas. Tinkamiausi yra žemiau aprašyti būdai, tačiau jais neapsiribojama. Reakcijos vykdomos naudojamiems reagentams ir medžiagoms bei vykdomoms transformacijoms tinkančiame tirpiklyje. Organinės sintezės specialistams bus aišku, kad molekulėje esanti funkcinė grupė turi atitikti siūlomas transformacijas. Norint gauti pageidaujamą šio išradimo jungini, kai kada gali prireikti modifikuoti sintetinių stadijų tvarką arba pasirinkti tam tikrą vienokią arba kitokią proceso schemą. Taip pat reikia pripažinti, kad kitas svarbus dalykas planuojant sintezės kelią šioje srityje, yra protingas blokuojančios grupės, naudojamos šiame išradime aprašytų junginių reaktingų funkcinių grupių blokavimui, pasirinkimas. Autoritetinga apžvalga, kurioje aprašomos įvairios alternatyvos patyrusiam praktikui, yra Greene and Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991). Visi čia cituojami literatūros šaltiniai pridedami pilnoje apimtyje.

I formulės junginiai, kuriuose žiedas M yra pirolas, gali būti pagaminami pagal 1-9 schemose aprašytas metodikas. 1 schemoje parodyta kaip pagaminti pirolus, kuriuose Q-E grupė yra prijungta prie pirolo azoto, kur Q yra funkcinė grupė, kuri gali būti paversta į I formulės D grupę, R^e yra funkcinė grupė, kuri gali būti paversta į I formulės Z-A-B, o R^f yra funkcinė grupė, kuri gali būti paversta į I formulės R^1a. Furano oksidinimas bromu acto rūgštyje gali duoti 2,5-diacetoksidihidrofuraną, kuris gali reaguoti su aminu QE-NH₂, susidarant pirolui. Vilsmeier-Haack’o formilinimas fosforo oksichloridu ir DMF geriausiai gali acilinti pirolo žiedą C-2 padėtyje. Gauto aldehido oksidinimas gali duoti karboksirūgšti. Po to ši karboksirūgštis gali būti paverčiama amino dariniu, panaudojant arba susidariusio pirminio amido Hofmann’o skaldymą (Huisgen et ai. Chem. Ber. 1960, 93, 65), arba gauto acilazido Curtius’o persigrupavimą (J. Prakt Chem. 1909, 42, 477). Dariniai, kuriuose yra prie pirolo žiedo prijungtas sieros atomas, gali būti gaunami tiesiogiai sulfoninant piridino-sieros dioksido kompleksu, susidarant sulfonrūgštims, arba veikiant vario(ll) tiocianatu (J. Het. Chem. 1988, 25, 431), o po to redukuojant tarpinį tiocianatą natrio borhidridu, susidarant merkaptanui.

schema

Rf

R^f

1) Br₂, HOAc

2) Q-E-NH₂ ” tirpiklis, virinimas su grįžtamu šaldytuvu

Q-E

CHO

KMnO₄

I

Rf

Q—E

1) IBCF, baze, po to NH₃

2) vand. KOBr, arba

NH 1)SOCI₂

2) NaN₃

3) šiluma; po to H₂O

R^f

Q—E

R^f Rf

I I

Q—E Q-E

schemoje parodyta kaip pagaminti pirolus, kuriuose Q-E prijungta 2je padėtyje, kur R^f ir R⁹ kartu yra vandenilis arba grupė, kuri gali būti paverčiama j I formulės R^1a ir R^1b. Ši Hantzch’o pirolo sintezė yra keičiama reakcija, apimanti atitinkamo β-ketoesterio ciklizaciją su cc-halogenketonu arba aldehidu esant pirminio amino (Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1890, 23, 1474). β-Ketoesterius galima pagaminti iš chloranhidridų (X = Cl) prijungiant magnio anijoną su kalio alkilmalonatu, po to dekarboksilinant (Synthesis 1993, 290). Kitu atveju, β-ketoesterius galima pagaminti iš atitinkamo aldehido (R = H) pagal Reformatskio reakciją su α-bromacetatu, o po to oksidinant. Ciklizaciją su α-halogenketonu arba aldehidu esant pirminio amino gali duoti pirolus. 3-Karboalkoksipiroio rūgštinė hidrolizė gali duoti karboksirūgštis. Pirolai, kuriuose yra 3-amino-pakaitas, gali būti pagaminami iš rūgščių, veikiant fosforilo azidu ir trietilaminu vykdant Curtius'o persigrupavimą, susidarant izocianatams (J. Med. Chem. 1981, 24, 33), kuriuos hidrolizuojant galima gauti 3-aminopiroius. Pirolus, kurie turi sieros atomą C-3 padėtyje, galima pagaminti iš rūgščių, panaudojant Hunsdiecker’io metodiką, gaunant 3-bromdarinius. Haiogeno-metaio mainai žemoje temperatūroje su aikilličio reagentu gali duoti 3-ličio-darini, kurį galima skaldyti įvairiais elektrofilais, kaip antai S₈, tiesiogiai gaunant tiolius, arba Cu(SCN)₂, gaunant tiocianatą, kurį galima suredukuoti natrio borhidridu. Šie tioliai toliau gali būti oksidinami iki sulfonrūgšties darinių, panaudojant oksidintoją, kaip antai KMnO₄.

Q-E

(R = Cl, H) schema

K⁺O2CCH2CO2R^h MgCI2, Et₃N; HCI (R = Cl) arba

1) BrCH₂CO₂R^h, Zn

2) oksidinimas (R = H)

Q-E

CO,R' [Br, Cl]

R^fRaNH,

t-BuLi, -78°C S₃. arba

E_Q t-BuLi, -78°C, Cu(SCN)₂; po to NaBH₄

schemoje parodyta kaip pagaminti pirolus, kuriuose Q-E prijungta 3padėtyje. Ši schema remiasi ypatingai patogiu Knorr’o pirolo sintezės metodu, kuris apima α-aminoketonų kondensaciją su β-ketoesteriais. Šie aaminoketonai gali būti pagaminami iš β-ketoesterių (2 schema) nitrozinant, po to redukuojant cinku/acto rūgštimi. o.-Aminoketonų kondensacija su atitinkamais β-ketoesteriais gali -duoti geras pirolų išeigas. Šie tarpiniai junginiai yra labai lengvai keičiami ir gali būti paverčiami pirolais su labai įvairiais pakaitais, keičiant pakeitimo vaizdą. Tais atvejais, kai R® (Z-A-B pirmtakas) yra 2-je padėtyje, rūgštinės hidrolizės būdu galima selektyviai hidrolizuoti C-3 esterį. Kaitinant galima dekarboksilinti. 2-Karboksirūgšties hidrolizę galima vykdyti bazinėmis sąlygomis. Šios rūgšties Curtius'o persigrupavimas, kaip aprašyta aukščiau, gali duoti amino-darinius. Norint pagaminti junginius, kuriuose sieros atomas prijungtas prie C-2, bazinė hidrolizė ir dekarboksilinimas gali duoti C-2 nepakeistus pirolus. Šiuose piroluose galima atlikti elektrofilinį pakeitimą ir gauti tiolius (Cu(SCN)₂, po to NaBH₄) ir sulfonrūgštis (piridino-SO₃ kompleksas arba chiorsulfonrūgštis). I formulėje esanti R^1a grupė gali būti gaunama ir iš likusio esterio,, ir iš R^f. Kitu atveju, tiolio ir sulfonrūgšties darinius taip pat galima gauti iš C-2 rūgščių, manipuliuojant su karboksirūgšties grupe taip kaip aprašyta anksčiau.

schema

Q-E

CO₂R^h

1) HNO₂

CO₂R^h

2) Zn/HOAc

H₂SO₄ šiluma (-CO₂

H

H

R'O₂C E-Q

// \\

N

I

H

H

Pir.SO,

R’O₂C E-Q

R^f'^N^z^SO3H

I

H schemoje parodyta kaip pagaminti pirolus, kuriuose Q-E yra prijungta 3-je padėtyje. α-Aminoketonų ciklizacija su β-ketoesteriais, kaip aprašyta aukščiau, gali duoti pirolus. Hidrolizuojant bazinėmis sąlygomis galima selektyviai hidrolizuoti C-2 esterį, kurj kaitinant turi įvykti dekarboksilinimas ir susidaryti 2-nepakeisti pirolai. Po to C-3 esteris hidrolizuojamas rūgštinėmis sąlygomis ir gaunami 3-karboksipirolai. Curtius’o persigrupavimas aukščiau aprašytomis sąlygomis gali duoti 3-aminopirolus. Karboksirūgštys gali būti panaudojamos 3-merkapto- ir 3-sulfonrūgščių dariniams pagaminti. 3-Brompirolams pagaminti gali būti panaudota Hunsdiecker’io metodika. Halogeno metalo mainai su t-BuLi žemoje temperatūroje, po to skaldymas vario izocianatu turėtų įvesti izocianato grupę prie C-3. Šis tarpinis junginys gali būti redukuojamas natrio borhidridu, susidarant 3-merkaptopirolams. Kitu atveju, karboksirūgštys gali būti dekarboksilinamos, gaunant pirolus, kurie gali būti N-blokuojami su didelio tūrio blokuojančia grupe, kaip antai triizopropilsiiilu (TIPS). Ši didelio tūrio grupė nukreipia elektrofilinj pakeitimą prie pirolo žiedo C-3 atomo. Taigi, reakcija su vario izocianatu, o po to redukcija natrio borhidridu ir TIPS deblokavimas fluoridu gali duoti 3-merkaptopirolus. N-blokuoto pirolo sulfoninimas piridino-sieros trioksido kompleksu vėl gali būti nukreipiamas Į pirolo C-3 padėtį ir, deblokavus TIPS, gaunamos 3-sulfonrūgštys.

schema

LiOH arba NaOH, šiluma (-CO,)

H

Kitas bendras pirolo sintezės metodas, kuris gali būti panaudotas šio išradimo junginiams gauti,. yra parodytas 5 schemoje. Šioje strategijoje (Cushman et ai. J. Org. Chem.1996, 61, 4999) naudojami N-blokuoti aaminoaldehidai, kuriuos lengva gauti iš α-aminorūgščių, iš pradžių pagaminant N-metoksi-N-metilamidus, o po to prijungiant Grinjaro reagentą (gaunami ketonai), arba redukuojant hidridiniu redukcijos agentu, kaip antai ličio aliuminio hidridu arba diizobutilaliuminio hidridu. Tokie aldehidai ir ketonai gali būti veikiami kitų ketonų enoliatais, ir gaunami tarpiniai aldolinio prijungimo produktai, kurie rūgštinėmis sąlygomis ciklizuojasi susidarant pirolams. Reaguojantys partneriai šioje strategijoje gali būti labai įvairūs ir gali būti pasirenkami taip, kad patyręs šios srities specialistas galės pasigaminti įvairius pirolus.

schema

1) Bazė^

2) HCI

PGHN. .CO-,Η 1)(Me0)NHMe

O kopuliavimo agentas PGHN

R'

R¹ 2) H'arba RMgX (PG = blokuojanti grupė)

Kitas labai bendras pirolo sintezės būdas, tinkantis šio išradimo junginiams pagaminti, yra 6 schemoje parodyta Paal-Knor’o reakcija. Šioje reakcijoje 1,4-diketonai arba 1,4-ketoaldehidai veikiami pirminiais aminais, gaunant pirolus. Pradiniai 1,4-diketonai ir 1,4-ketoaldehidai gali būti pagaminami naudojant standartinę enoliatų chemiją arba pagal kitokias organinės sintezės specialistams žinomas metodikas. Ši reakcija yra labai plačios apimties, ir pradines medžiagas galima pasirinkti taip, kad galima būtų pagaminti įvairiausius pirolus.

schema

O

R

R'

R'

O

f I

Q-E

R®

R^f (J = NH, N-E-Q, NR^S) schemoje parodyta, kaip 1-6 schemų junginiai, kuriuose R^e yra karboksiesterio grupė, gali būti paversti junginiais, turinčiais Z-A-B liekaną. Amidinio ryšio (I formulė, Z = -CONH-) atveju, kai R® = karboalkoksigrupė, kaip aprašyta aukščiau, priklausomai nuo pakaito struktūros ji gali būti hidrolizuojama iki rūgšties arba bazinėmis, arba rūgštinėmis sąlygomis. Pagaminus chloranhidridą veikiant tionilo chloridu, o po to prijungus atitinkamą aminą H₂N-A-B, galima gauti junginius su amidine jungtimi. Kitu atveju, rūgšti galima sujungti su aminu H₂N-A-B esant tinkamam peptidų kopuliavimo agentui, tokiam kaip ΒΟΡ-Cl, HBTU arba DCC. Kitame būde esteris gali būti tiesiogiai kopuliuojamas su aliuminio reagentu, pagamintu prijungiant trimetilaliuminj prie amino H₂N-A-B.

Norint gauti I formulės junginius su eteriniu arba tioeteriniu (Z = CH₂O-, -CH₂S-) ryšiu, rūgštis gali būti suredukuojama iki alkoholio. Tinkamiausios metodikos šiai transformacijai yra redukcija boro-THF kompleksu arba mišraus anhidrido redukcijos natrio borhidridu metodika (IBCF = izobutilchlorformiatas ir NMM = N-metilmorfolinas). I formulės junginiai su eteriniu arba tioeteriniu ryšiu gali būti nesunkiai gaunami pagal Mitsunobu metodiką su atitinkamu fenoliu, tiofenoliu arba hidroksi- arba merkaptoheterociklu ΗΧ-Α-Β (X = O, S) (I formulė, A = arilas arba heteroarilas). Kiti eteriai arba tioeteriai (X = O, S) gali būti pagaminami po pradinio alkoholinės grupės pavertimo tinkama atskylančia grupe, tokia kaip tozilatas. Jegu X = S, tioeteriai toliau gali būti oksiduojami gaunant sulfonus (I formulė, Z = -CH₂SO₂-).

Norint gauti I formulės junginius su amino ryšiu (Z = -CH₂NH-), alkoholis gali būti oksidinamas iki aldehido įvairiais metodais; du tinkamiausi metodai yra Swern’o oksidacija ir oksidacija piridinio chlorchromatu (PCC). Kitu atveju, kai kuriais atvejais aldehidas gali būti pagaminamas tiesiogiai formilinant pirolo žiedą pagal Vilsmeier-Haak’o metodiką, kaip parodyta ankstesnėse schemose. Aldehido redukcinis amininimas atitinkamu aminu H₂N-A-B ir natrio cianoborhidridu tada gali duoti amino ryši turinčius junginius.

Aldehidas taip pat gali būti naudojamas I formulėms junginiams, turintiems ketoninį ryšį (Z = -COCH₂-), pagaminti. Veikiant metaloorganinėmis medžiagomis galima gauti alkoholi. Geriausia metaloorganines medžiagas (kuriose M = magnis arba cinkas) gaminti iš atitinkamo halogenido veikiant metaliniu magniu arba cinku. Tokie reagentai turėtų lengvai reaguoti su aldehidais, susidarant alkoholiams. Alkoholio oksidinimas pagal įvairiausias metodikas, tokias kaip Swern'o oksidacija arba PCC oksidacija, gali duoti junginius, turinčius ketoninį ryšį.

schema

oksidinimas

Q-E

H

N_x

A-B

oksidinimas

Kiti I formulės junginiai, kuriuose jungianti grupė M/Z turi prie žiedo M prijungtą azoto atomą, gali būti pagaminami pagal 8 schemoje nurodytas metodikas. Aminai gali būti paverčiami sulfonamidais (I formulė, M/Z-NHSO₂), veikiant atitinkamu sulfonilchloridu B-A-SO₂CI esant bazės, kaip antai trietilamino. Aminai gali būti paverčiami amidais (I formulė, Z = -NHCO-), veikiant atitinkamu chloranhidridu CI-CO-A-B esant bazės arba veikiant atitinkama karboksirūgštimi HO-CO-A-B esant tinkamam peptidų kopuliavimo agentui, kaip antai DCC, HBTU arba BOP. Aminai taip pat gali būti paverčiami junginiais, turinčiais amino ryši (I formulė, Z = -NHCH₂-), redukcinio amininimo būdu, panaudojant atitinkamą aldehidą OHC-A-B.

schema

Kiti I formulės junginiai, kuriuose jungianti grupė Z turi prie žiedo M prijungtą sieros atomą, gali būti pagaminami pagal 9 schemoje aprašytas metodikas. Veikiant sulfonrūgštis fosforo pentachloridu, o po to veikiant atitinkamu aminu H₂N-A-B, galima gauti sulfonamidini ryšį turinčius junginius (I formulė, Z = -SO₂NH-). Tioliai gali būti alkilinami tinkamu alkilinimo reagentu esant bazės, ir gaunami tioeteriai (I formulė, Z = -SCH₂-). Šie junginiai toliau gali būti oksidinami Įvairiais reagentais, ir gaunami sulfonini ryšį turintys junginiai (I formulė, Z = -SO₂CH₂-).

schema

I formulės junginiai, kuriuse žiedas M yra imidazolas, gali būti gaunami panaudojant 10-16 schemose aprašytas metodikas. N-pakeisti imidazolo dariniai gali būti pagaminami pagal bendrą metodiką, parodytą 10 schemoje, kurioje V’ yra arba V, arba (CH₂)_nV pirmtakas, V yra nitrogrupę, aminogrupę, tiogrupė, hidroksilas, sulfonrūgštis, sulfonesteris, sulfonilchloridas, esteris, rūgštis arba halogenidas, n yra 0 ir 1, o PG yra arba vandenilis, arba blokuojanti grupė. Pakeitimą galima realizuoti kopuliuojant imidazolą su halogeną turinčiu fragmentu Q-E-G-Hal, esant katalizatoriui, kaip antai bazei, Cu/CuBr/bazė arba Pd/bazė, o po to paverčiant V’ j (CH₂)_nV. Po to Q galima paversti j D ir galų gale V galima paversti j -Z-A-B pagal 7-9 schemose parodytas metodikas. Kitu atveju, V galima paversti j Z-A-B ir deblokuoti N, Šį produktą galima kopuliuoti pagal anksčiau nurodytą metodiką ir gauti norimą imidazoią.

schema

Vienas būdas amidino-fenil-imidazolo dariniams pagaminti yra parodytas 11 schemoje. 4-lmidazolkarboksirūgštis gali būti veikiama tionilo chloridu, o po to kopuliuojama su H₂N-A-B esant bazės ir po to kaitinama su 3-fluorbenzonitrilu esant bazės. Amidino grupei gauti gali būti naudojama specialistams žinoma Pinner’io reakcija, naudojant standartines metodikas.

schema

1,2-Dipakeisti ir 1,5-dipakeisti imidazolo dariniai gali būti pagaminami pagal bendras metodikas aprašytas 12 schemoje, kur R^1byra arba vandenilis, arba alkilo grupė, o U yra aldehidas, esteris, rūgštis amidas, aminogrupė, tiolis, hidroksilas, sulfonrūgštis, sulfonesteris, sulfonilchloridas arba metileno halogenidas. Stadijoje a vykdomas kopuliavimas esant katalizatoriui, tokiam kaip bazė, Cu/CuBr/bazė arba Pd/bazė. Jeigu R^1b yra vandenilis, ji galima deprotonuoti ličio baze ir surišti formiatu, formamidu, anglies dioksidu, sulfonilo chloridu (sieros dioksidas po to chloras) arba izocianatu, susidarant 1,2-dipakeistiems imidazolams (b1 kelias). Be to, b1 kelyje, kai R^1byraCH₃, ji gali būti oksidinama SeO₂, MnO₂, NalO₄/katalizatorius RhCI₃ arba NBS, susidarant U. Jeigu R^1b yra vandenilis, laipsniškas deprotonavimas ir skaldymas ličio baze ir trim'etilsilichloridu, o po to antrasis deprotonavimas ličio baze ir skaldymas formiatu, formamidu, anglies dioksidu, sulfonilo chloridu (sieros dioksidas po to chloras) arba izocianatu, gali duoti 1,5dipakeistus imidazolus (b2 kelias). Jeigu R^1b nėra vandenilis, vėlgi gali būti naudojama b2 kelio metodika 1,5-dipakeistiems imidazolams gauti (b3 kelias).

R^1a

Tinkamesnis 1,2-dipakeistų ir 1,5-dipakeistų imidazolo darinių pagaminimo būdas yra parodytas 13 schemoje. Imidazolas gali būti kaitinamas su 3-fluorbenzonitrilu esant bazės. Po to kopuliuotas produktas gali būti veikiamas alkiliičio baze ir skaldomas CICO₂Me, susidarant 1,2dipakeistam junginiui. Tolimesnis apdorojimas tirpalu, pagamintu iš H₂N-A-B ir trimetilaliuminio, gali duoti amidą, kurj toliau galima modifikuoti pagal Pinner’io reakciją ir gauti norimą produktą. 1,5-Dipakeistus junginius galima pagaminti naudojant tą pačią metodiką, išskyrus tai, kad yra blokuojamas pradinis anijonas ir gaunamas antrasis anijonas, kuris po to skaldomas kaip aprašyta aukščiau. Tolimesnes modifikacijas galima vykdyti pagal tas pačias metodikas kaip ir 1,2-dipakeistų junginių atveju.

CN

F

Kitas 1,2-dipakeistų imidazolo darinių pagaminimo būdas aprašytas 14 schemoje. Veikiant N-pakeistą imidazolą cianatu, galima gauti amidą. Po to šis amidas gali būti kopuliuojamas su grupe B, kaip bus aprašyta vėliau.

R⁴

Kitas 1.5-dipakeistų imidazolo darinių gavimo būdas aprašytas 15 schemoje. Alkilinimas 2-brometilacetatu ir po to vykdoma reakcija su Gold’o reagentu esant bazės, tokios'kaip NaOMe arba LDA, gali duoti imidazolus su esterio pakaitais, kurie toliau gali būti modifikuojami anksčiau aprašytu būdu.

schema

Bendroji 2,4,5-tripakeistų arba 4,5-dipakeistų imidazolo darinių gavimo metodika parodyta 16 schemoje. Po Q-E-G fragmento metalo-halogeno mainų, galima veikti parodytu amidu, brominti NBS, ciklinti esant NH₃ pertekliui ir R^1aCO₂H ir gauti imidazolą. Šj imidazolą galima modifikuoti anksčiau aprašytu būdu.

schema

O

OEt

Bendroji 4,5-dipakeistų triazolo darinių gavimo metodika aprašyta 17 schemoje. Etilpropiolatas gali būti pakeistas esant Cul/Pd, po to veikiamas NaN₃ susidarant triazolui. Šis triazoias gali būti modifikuojamas anksčiau aprašytu būdu.

schema

Šio išradimo tetrazolo dariniai, kuriuose Z yra -CONH-, gali būti pagaminami pagal 18 schemoje parodytą pavyzdį. Aminas su atitinkamais pakaitais gali būti acilinamas etiloksalilchloridu. Gautas amidas gali būti paverčiamas tetrazolu arba pagal Duncia (J. Org. Chem. 1991, 2395-2400), arba pagal Thomas (Synthesis 1993, 767-768) aprašytas metodikas. Po to šis amidas pirmiausia gali būti paverčiamas imirtoilo chloridu ir veikiamas NaN₃, susidarant 5-karboetoksitetrazolui (J. Org. Chem. 1993, 58, 32-35 ir Bioorg. & Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1015-1020). Po to 5-karboetoksitetrazolas gali būti toliau modifikuojamas kaip aprašyta 7 schemoje.

Šio išradimo tetrazolo junginiai, kuriuose Z yra -CO-, taip pat gali būti pagaminami per iminoilchloridą (Chem. Ber. 1961, 94, 1116 ir J. Org. Chem. 1976, 41, 1073) pradine medžiaga naudojant acilo chloridą su atitinkamais pakaitais. Ketoninis ryšys gali būti suredukuojamas iki junginių, kuriuose Z yra alkilas.

schema

QE-NH

CO₂Et schemoje aprašyti būdai taip pat gali būti naudojami junginiams, kuriuose E-Q yra prijungta prie tetrazolo anglies atomo, sintetinti, kaip parodyta 19 schemoje. Po to 5-pakeistas tetrazolas gali būti alkilinamas arba acilinamas ir gaunami norimi produktai.

schema

EQ

A metodas: b metodas: Ph₃P/DEAD Tf₂O/NaN₃ TMSN-,

T

N = N

EQ

Ph₃P

CCI₄

EQ

Šio išradimo tetrazolo darinius, kuriuose Z yra -SO2NH-, -S-, -S(O)-, galima pagaminti iš tiolių kaip parodyta 20 schemoje. Tioizocianatas su atitinkamais pakaitais gali būti veikiamas natrio azidu, susidarant 5tiotetrazolui (J. Org. Chem. 1967, 32, 3580-3592). Šis tio-junginys gali būti modifikuojamas kaip parodyta 9 schemoje.

Šio išradimo tetrazolo junginius, kuriuose Z yra -0-, galima pagaminti tokiu pačiu būdu, kaip aprašyta 20 schemoje, pradine medžiaga naudojant izocianatą su atitinkamais pakaitais. Šis hidroksi-junginys gali būti modifikuojamas panašiai kaip tioliai, aprašyti 9 schemoje.

schema

NCS NaN₃ N-N eq chci₃/h_!o’·

I

EQ

Šio išradimo junginius, kuriuose Z yra -NH-, -NHCO-, -NHSO₂-, galima pagaminti iš 5-aminotetrazolo, kurį galima pagaminti pagal Smiles’o persigrupavimą, kaip parodyta 21 schemoje, Tio-junginys, pagamintas pagal 20 schemą, gali būti alkilinamas 2-chloracetamidu. Po to gautas junginys gali būti virinamas su grįžtamu šaldytuvu etanoliniame natrio hidrokside ir gaunamas atitinkamas 5-aminotetrazolas {Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 3331-3334). Tada gautas 5-aminotetrazolas gali būti alkilinamas arba acilinamas, susidarant norimiems produktams.

schema

l

EQ

I EQ

N-N

NH₂ NaOH/EtOH W

V

I

EQ

NH₂

I formulės pirazolus (tokius kaip aprašyta 22 schemoje) galima pagaminti kondensuojant atitinkamai pakeistą hidraziną su įvairiais diketoesteriais. Šio tipo kondensacija paprastai duoda pirazolo regioizomerų mišinį, kurį galima sėkmingai išskirstyti naudojant chromatografiją per silikagelio kolonėlę. Šie esteriai gali būti paverčiami į Z-A-B taip, kaip aprašyta anksčiau.

Kitu atveju, jeigu pradiniame ketone vietoj CO₂Et yra CH3, tai gautas metilpirazolas gali būti išskirstomas ir oksidinamas pagal 12 schemos b1 kelią, gaunant pirazolkarboksirūgštj.

Rla ^CO₂Et

O schema

Jeigu kondensacijai su hidrazinais yra naudojami ketoimidatai, yra gaunami atitinkami pirazolo aminoesteriai (23 schema). Tada šiuos tarpinius junginius galima paversti galutiniais I formulės junginiais blokuojant aminogrupę tinkama blokuojančia grupe arba gaminant darinius (pvz. sulfamidą) ir po to modifikuojant esterį ankščiau aprašytu būdu.

schema ^HN<^/\/^C02^Et NHNH OMe O ^{+ EQ}

NH,

Me₂SO₂CI pi ridinąs h₂n

N

EQ

V CO₂Et

+

NHSO₂Me

MeO₂SHN,

Ί \\

N

I

EQ

CO₂Et

Kaip parodyta 24 schemoje, pirazolus, kurie 4-je padėtyje turi pakaitą, galima pagaminti brominant (bromu arba NBS arba dichlormetane, arba acto rūgštyje) pradinį pirazolą. 4-Brompirazolą galima paversti 4-karboksipirazolu įvairiais organinėje sintezėje žinomais būdais. Tolimesnės anksčiau aprašytos manipuliacijos gali duoti šio išradimo pirazolus.

QE

CO₂Et

NHNH,

J 1b

Pd°, CO, t-BuOH po to TFA schema QE

N. J N i

R1b

QE Br

K

N

I

R1b

EQ

Pirazolus taip pat galima pagaminti pagal 25 schemoje aprašytą būdą. Brompirazolai susidaro taip pat kaip ir 24 schemoje. Po to gali būti kopuliuojamas QE, naudojant paladžio katalizuojamą Suzuki kryžminio kopuliavimo metodologiją. Kitas modifikacijas galima atlikta aukščiau aprašytais būdais.

_R1a r^c°^2Et+ o

nhnh₂

Boc schema

5-Pakeisti fenilpirazolai gali būti pagaminami pagal 26 schemoje parodytą būdą. 5-Hidroksipirazolo pavertimas jo triflatu (triflo anhidridas, lutidinas dichlormetane) arba bromidu (POBr₃), o po to paladžiu katalizuojamas Suzuki kryžminis kopuliavimas su atitinkamai pakeista fenilboro rūgštimi turėtų duoti 5-pakeistus pirazolus. Šio tarpinio junginio pavertimas 4-bromdariniu, o po to jo karbonilinimas pagal 24 schemą turėtų duoti atitinkamą esteri, kuris toliau gali būti paverčiamas I formulės junginiais. 26 schema _R1a

1a

CO₂Et

NHNH₂ | --►

Boc

Νχ > N

Boc

1) POBr₃ arba Tf₂O, iutidinas

2) QE-B(OH)₂, _v Pd(PPh₃)₄, 2N Na₂CO₃

Šio išradimo 1-pakeisti-1,2,3-triazolai gali būti pagaminami, veikiant atitinkamai pakeistą azidą įvairiais dipoliarofilais (Tetrahedron 1971, 27, 845 ir

J. Amer. Chem. Soc. 1951, 73, 1207), kaip parodyta 27 schemoje. Paprastai yra gaunamas regioizomerų mišinys, kurį galima nesunkiai išskirstyti ir paversti triazolkarboksirūgštimis. Tolimesnės transformacijos pagal anksčiau aprašytas metodikas gali duoti šio išradimo junginius.

schema

R

EQ EQ

R = CH₃, KMnO₄ R = CH(OMe)₂ 1) hidrolizė

T 2) Ag,0

EQ EQ

N //

N.

EQ

N

I

EQ

COOH

Šio išradimo 1,2,4-triazolus galima gauti pagal Huisgen et ai. (Liebigs Ann. Chem. 1962, 653, 105) metodologiją, panaudojant nitriliminio darinių (gautų iš trietilamino sąveikos su chlorhidrazonu) ir atitinkamo nitrilo dipoliarofilo ciklinio prijungimo reakciją (28 schema). Pagal šią metodologiją galima gauti įvairiausius 1,2,4-triazolus su įvairiais pakaitais 1,3 ir 5 padėtyse.

schema

+ R^1bCN

Et₃N, benzenas

R^1b = esterio grupė, alkilas, arilas

R^1a = fenilas arba esterio grupė

1,2,4-Triazolus galima pagaminti pagal Zeschi et ai. (Synthesis 1986, 9, 772) metodologiją, panaudojant’VVittig’o aza-kondensaciją (29 schema).

schema (Ph)₃P,

EtO₂C

N CO,Me + /

I ² R1a Cl .NH

R^1a = alkilas arba arilas

1,2,4-Triazolus, kuriuose -E-D(Q) pakaitas yra triazolo žiedo 5-je padėtyje, galima gauti kaip parodyta 30 schemoje.

schema

CO(lmid)₂ kopul. su aminu

EQ

O

N—AB H

Šio išradimo 1,3,4-triazolus galima gauti pagal Moderhack et ai. (J. Prakt. Chem. 1996, 338, 169) metodologiją. Kaip parodyta 31 schemoje ši reakcija apima karbazido kondensaciją su atitinkamai pakeistu prekyboje esančiu tioizocianatu, susidarant cikliniam tiokarbamido dariniui. Po to tarpinio tiono-karbamido alkilinimas arba nukleofilinis pakeitimas gali duoti tarpinius tio-alkilo arba -arilo darinius, kurie gali būti hidrolizuojami, oksidinami ir dekarboksilinami, gaunant tarpinį 5-H 2-tiotriazolo darinį, ir jį galima paversti šio išradimo junginiais. Kitu atveju, tarpinis tiono-karbamido darinys gali būti suoksidinamas tiesiogiai iki 2-H triazolo, kurį po to galima paversti esteriu ir modifikuoti aukščiau aprašytu būdu. Tarpinis tionokarbamido darinys gali būti oksidinamas iki sulfonilo chlorido pagal anksčiau aprašytas metodikas.

schema

EQ schemoje parodyta imidazolinė struktūra gali būti pagaminama, kondensuojant 3-cianoaniliną su n-butilglioksilatu, gaunant iminą, kurį po to galima veikti TozilMIC baziniame metanolyje ir gauti norimą imidazolo junginį. Po to esterio kopuliavimas standartinėmis sąlygomis duoda įvairius analogus, su kuriais atlikus tolimesnes manipuliacijas, galima gauti, pvz., benzilaminus arba benzamidinus.

schema

Šio išradimo junginius, kuriuose AB yra bifenilaminas arba panašus aminas, galima pagaminti kaip parodyta 33 schemoje. 4-Bromanilinas gali būti blokuojamas kaip Boc-darinys ir kopuliuojamas su fenilboro rūgštimi Suzuki sąlygomis (Bioorgan. Med. Chem. Lett. 1994, 189). Deblokavimas TFA duoda aminobifenilo junginį. Kiti panašūs aminai, kuriuose A ir/arba B yra heterociklai, gali būti pagaminai tuo pačiu būdu, naudojant boro rūgštis su atitinkamais pakaitais ir arilbromidą. Pirmiausia prie žiedinės struktūros gali būti prijungiamas bromanilinas, kaip aprašyta aukščiau, o po to vykdoma Suzuki reakcija ir gaunamas norimas produktas.

schema

Šio išradimo junginius, kuriuose A-B yra Α-Χ-Υ, galima pagaminti panašiai kaip ir 34 schemoje parodytus piperazino darinius.

schema

BocN

PhSO,CI

--—>CH,CUEt,N

BocN

schemoje parodyta, kaip galima kopuliuoti ciklinę grupę, kurioje X = NH, O arba S.

NO₂

R⁴

Hal schema

Jeigu B yra apibrėžiamas kaip Χ-Y, taikomas toliau duodamas aprašymas. A ir B grupės yra gaunamos arba iš literatūroje žinomų prekybinių šaltinių, arba nesunkiai susintetinamos pritaikant organinės sintezės specialistams žinomas standartines metodikas. Reikalinga prijungta prie A ir B analogų reaktinga funkcinė grupė taip pat gaunama arba iš literatūroje žinomų prekybinių šaltinių, arba nesunkiai susintetinama pritaikant organinės sintezės specialistams žinomas standartines metodikas. Toliau duodamose lentelėse parodytos cheminės reakcijos, reikalingos A sujungimui su B.

A lentelė: Amidinio, esterinio, karbamidinio, sulfonamidinio ir sulfamidinio ryšių tarp A ir B sudarymas

Reakc. Nr.	jeigu A yra:	tai reaktingas Y pakaitas yra:	gaunamas toks produktas Α-Χ-Υ:
1	A-NHR2 kaip pakaitas	CIC(O)-Y	A-NR2-C(O)-Y
2	antrinis NH kaip žiedo arba grandinės dalis	CIC(O)-Y	A-C(O)-Y
3	A-OH kaip pakaitas	CIC(O)-Y	A-O-C(O)-Y
4	A-NHR2 kaip pakaitas	CIC(O)-CR2R2a-Y	A-NR2-C(O)-CR2R2a-Y
5	antrinis NH kaip žiedo arba grandinės dalis	CIC(O)-CR2R2a-Y	A-C(O)-CR2R2a-Y
6	A-OH kaip pakaitas	CIC(O)-CR2R2a-Y	A-O-C(O)-CR2R2a-Y
7	A-NHR2 kaip pakaitas	CIC(O)-NR2-Y	A-NR2-C(O)NR2-Y
8	antrinis NH kaip žiedo arba grandinės dalis	CIC(O)-NR2-Y	A-C(O)NR2-Y
9	A-OH kaip pakaitas	CIC(O)-NR2-Y	A-O-C(O)NR2-Y
10	A-NHR2 kaip pakaitas	CISO2-Y	a-nr2-so2-y
11	antrinis NH kaip žiedo arba grandinės dalis	CISO2-Y	a-so2-y
12	A-NHR2 kaip pakaitas	CISO2-CR2R2a-Y	A-NR2-SO2-CR2R2a-Y
13	antrinis NH kaip žiedo arba grandinės dalis	CISO2-CR2R2a-Y	A-SO2-CR2R2a-Y
14	A-NHR2 kaip pakaitas	ciso2-nr2-y	A-NR2-SO2-NR2-Y
15	antrinis NH kaip žiedo arba grandinės dalis	ciso2-nr2-y	a-so2-nr2-y
16	A-C(O)CI	HO-Y kaip pakaitas	A-C(O)-O-Y
17	A-C(O)CI	NHR2-Y kaip pakaitas	A-C(O)-NR2-Y
18	A-C(O)CI	antrinis NH kaip žiedo arba grandinės dalis	A-C(O)-Y
19	A-CR2R2aC(O)CI	HO-Y kaip pakaitas	A-CR2R2aC(O)-O-Y
20	A-CR2R2aC(O)CI	NHR2-Y kaip	A-CR2RžaC(O)-NR2-Y

		pakaitas
21	A-CR2R2aC(O)CI	antrinis NH kaip žiedo arba grandinės dalis	A-CR2R2aC(O)-Y
22	A-SO2CI	NHR2-Y kaip pakaitas	A-SO2-NR2-Y
23	A-SO2CI	antrinis NH kaip žiedo arba grandinės dalis	a-so2-y
24	A-CR2R2aSO2Ci	NHR2-Y kaip pakaitas	A-CR2R2aSO2-NR2-Y
25	A-CR2R2aSO2CI	antrinis NH kaip žiedo arba grandinės dalis	A-CR2R2aSO2-Y

A lentelės chemines reakcijas galima vykdyti aprotoniniuose tirpikliuose, tokiuose kaip anglies tetrachloridas, piridinas, benzenas arba toluenas, nuo -20 °C iki tirpiklio virimo temperatūros ir esant arba nesant trialkilamino bazės.

B lentelė: Ketoninio ryšio tarp A ir B sudarymas

Reakc. Nr.	jeigu A yra:	tai reaktingas Y pakaitas yra:	gaunamas toks produktas Α-Χ-Υ:
1	A-C(O)CI	BrMg-Y	A-C(O)-Y
2	A-CR2R2aC(O)CI	BrMg-Y	A-CR2R2aC(O)-Y
3	A-C(O)CI	BrMgCR2R2a-Y	A-C(O)CR2R2a-Y
4	A-CR2R2aC(O)Ci	BrMgCR2R2a-Y	A-CR2R2aC(O)-CR2R2a-Y

B lentelės kopuliavimo reakcijas galima vykdyti įvairiais metodais. Y gauti reikalingas Grinjaro reagentas pagaminamas iš Y halogeninio analogo sausame eteryje, dimetoksietane arba tetrahidrofurane nuo 0 °C iki tirpiklio virimo temperatūros. Šis Grinjaro reagentas gali būti veikiamas tiesiogiai labai kontroliuojamomis sąlygomis, t.y. žemoje temperatūroje (-20 °C arba žemiau), ir dideliu kiekiu chloranhidrido arba katalitiniu arba stechiometriniu kiekiu vario bromido-dimetilsulfido komplekso, tirpikliu naudojant dimetilsuifidą, arba jų variantais. Kiti prieinami metodai yra Grinjaro reagento pavertimas kadmio reagentu ir kopuliavimas pagal Carson and Prout (Org. Syn. Col. Vol.3 (1955) 601) metodiką arba kopuliavimas, kuriame tarpininkauja Fe(acac)₃ pagal Fiandanese et ai. (Tetrahedron Lett., (1984)

4805), arba kopuliavimas tarpininkaujant mangano(ll) katalizatoriui (Cahiez and Lab o u e, Tetrahedron Lett., 33(31), (1992) 4437),

C lentelė: Eterinio ir tioeterinio ryšių tarp A ir B sudarymas

Reakc. Nr.	jeigu A yra:	tai reaktingas Y pakaitas yra:	gaunamas toks produktas Α-Χ-Υ:
1	A-OH	Br-Y	A-O-Y
2	A-CR2R2a-OH	Br-Y	A-CR2R2aO-Y
3	A-OH	Br-CR2R2a-Y	A-OCR2R2a-Y
4	A-SH	Br-Y	A-S-Y
5	A-CR2R2a-SH	Br-Y	A-CR2R2aS-Y
6	A-SH	Br-CR2R2a-Y	A-SCR2R2a-Y

C lentelės eteriniai ir tioeteriniai ryšiai gali būti gaunami reaguojant abiems komponentams poliniame aprotoniniame tirpiklyje, kaip antai acetone, dimetilformamide arba dimetilsulfokside, esant bazės, tokios kaip kalio karbonatas, natrio hidridas arba kalio t-butoksidas, nuo kambario temperatūros iki naudojamo tirpiklio virimo temperatūros.

D lentelė: -SO- ir -SO₂- ryšių gavimas iš C lentelės tioeterių

Reakc. Nr.	jeigu pradinė medžiaga yra:	ir ji oksidinama AI2O3 (drėgnas)/oksonas (Greenhalgh, Synlett, (1992) 253), produktas yra:	ir ji oksidinama mchlorperbenzenkarboksirūgštimi (Satoh et ai., Chem. Lett. (1992) 381), produktas yra
1	A-S-Y	A-S(O)-Y	a-so2-y
2	A-CR2R2aS-Y	A-CR2R2aS(O)-Y	A-CR2R2aSO2-Y
3	A-SCR2R2a-Y	A-S(O)CR2R2a-Y	A-SO2CR2R2a-Y

C lentelės tioeteriai yra patogi pradinė medžiaga D lentelės sulfoksidiniams ir sulfoniniams analogams gauti. Drėgno aliuminio oksido ir oksono kombinacija gali būti patikimas reagentas tioeteriui suoksidinti iki sulfoksido, tuo tarpu kai oksidinimas m-chlorperbenzenkarboksirūgšimi duos sultoną.

E lentelė: E grupės gavimo būdai

Re- akc.	Q	D turi būti;	tada galima naudoti transformaciją:
1	-CN	-C(=NH)NH2	E C-N i)HClMe°H -E <NH2 ii) NH,OAc, MeOH ’ 4 NH
2	-CN	-ch2nh2	E-C^N -_ E-CH2-NH2 Et2O 2 2
3	-CO2H	-ch2nh2	i) iBuOC(O)CI 0 NMM.THFpoto E-C^ E ch2-nh2 iijMsCI, Et3N, CH2CI2 iii) NaN3, DMF iv) SnCI2. MeOH
4	-co2h	-NH2	i) iBuOC(O)CI 0 NMM.THFpoto NaN3 ir šildymas E—C ---*- E-NH2 ii) t-BuOH, virinimas iii) HCI, Et2O

E lentelėje parodyta keletas funkcinės grupės Q pavertimo j grupę D metodų. Kadangi išvardinta ne visos galimos funkcinės grupės Q ir D, ir siūlomi sintezės būdai nėra visapusiški, E lentelė yra skirta pailiustruoti strategijoms ir transformacijoms, kurias gali panaudoti organinės sintezės specialistas I formulės junginiams gauti. E lentelės 1 reakcijoje parodytas nitrilo pavertimo j amidiną būdas pagal Pinner’i; 2 reakcijoje pailiustruota tiesioginė nitrilo redukcija hidridiniu redukcijos agentu iki metilenamino. 3-je reakcijoje parodytas karboksirūgšties, kuri, jeigu reikia, gali būti lengvai gaunama iš jos esterio arba nitrilo, panaudojimas metilenaminui gauti. Šis sintezės kelias yra išskirtinai lankstus, kadangi pakeliui j galutini produktą pagaminama keletas stabilių tarpinių junginių. Kaip buvo pažymėta, aktyvuoto analogo, tokio kaip mišrusis anhidridas, susidarymas duoda galimybę švelniai suredukuoti rūgštį iki metileno alkoholio; šis junginys savo ruožtu gali būti transformuotas j atskylančią grupę sulfoniiinant arba halogeninant, arba užblokavus tinkama blokuojančia grupe vėliau gaii būti transformuojamas taip, kaip reikalinga sintezėje. Taip aktyvavus metileno alkoholį, pakeitimas efektyviu azotiniu nukleofilu, tokiu kaip azido anijonas, vėl gali duoti tinkamą stabilų analogą - metileno azidą - kuris gali būti naudojamas kaip blokuota metilenamino forma arba transformuotas tiesiogiai į metilenamino grupę jį redukuojant. 4 reakcija skirta aminogrupės tiesioginio prijungimo prie 1 formulės E grupės problemai. Ir vėl karboksirūgštis yra viena iš patogių galimybių D grupei gauti. Čia iliustruojamas gerai žinomas Curtius’o persigrupavimas; aktyvuotas rūgšties analogas gali būti naudojamas acilazidui pagaminti, kuris termiškai skaldant pergrupuojamas į atitinkamą izocianatą. Tada ši tarpinį izocianatą galima paversti stabiliu karbamatu, pridėjus atitinkamo alkoholio ir toliau šildant. Šj karbamatą galima naudoti kaip stabilią aminą blokuojančią grupę arba atskelti tiesiogiai, gaunant norimą D. Kitu atveju, gali būti patogu suskaldyti tarpinį izocianatą vandeniu ir tiesiai gauti aminą.

Kitos šio išradimo ypatybės paaiškės tolimesniame aprašyme iš įgyvendinimo variantų pavyzdžių, kurie duodami išradimo iliustracijai ir laikoma, kad jie jo neapriboja.

PAVYZDŽIAI

Tarpiniai fluormetilsulfonai

4-Amino-3-fluor-2’-metilsulfonil-[1,1’]-bifenilo hidrochloridas

A dalis: 4-Brom-N-f-butoksikarbonil-2-fluoraniiino gavimas

J 0 °C temperatūros 4-brom-2-fiuoranilino (5,01 g, 26 mmol) tirpalą sausame DMF (75 ml) pridedama natrio hidrido (1,16 g, 60 %, 29 mmol). Ledo vonia nuimama, ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 1 vai. Pridedama di-i-butildikarbonato (6,33 g, 29 mmol), ir reakcijos mišinys šildomas 65 °C temperatūroje 17 vai. Reakcija stabdoma lašinant H₂O, po to mišinys ekstrahuojamas 4 kartus H₂O. Pirmieji du vandeniniai ekstraktai sumaišomi ir ekstrahuojami du kartus EtOAc. Organiniai ekstraktai sumaišomi, džiovinami Na₂SO₄, nufiltruojama ir nugarinama. Negrynas produktas tirpinamas CH₂CI₂, CHCI3 ir EtOAc mišinyje ir nufiltruojamas, pašalinant ryškiai raudonos spalvos nešvarumus, po to koncentruojamas ir chromatografuojamas per silikagelį (30 % CH₂CI₂/heksanai); gaunama oranžinės spalvos kieta medžiaga (4,76 g, 62 %). ¹H BMR (DMSO) δ: 9,07 (pl.s, 1H), 7,57 (td, 1H, J = 8,7, J’ = 2,2 Hz), 7,49 (dd, 1H, J = 10,2, J' = 2,2 Hz), 7,30 (dt, 1H, J = 8,8, J’ =1,1 Hz), 1,42 (s, 9H) m.d.

B dalis: 4-(t-Butoksikarbonilamino)-3-fluor-2'-metiltio-f 1,1 ’l-bifenilo gavimas

Iš kolbos, kurioje yra 4-brom-N-f-butoksikarbonil-2-fluoranilino (6,44 g, 22 mmol), 2-(metiltio)fenilboro rūgšties (6,00 g, 36 mmol), vandeninio natrio karbonato (2,0 M, 36 ml, 72 mmol), tetrabutilamonio bromido (360 mg, 1,1 mmol) ir bis(trifenilfosfin)paladžio(ll) chlorido benzene (180 ml) ištraukiamas oras, du kartus trumpai vakuumuojant geru vakuumu, prileidžiama argono ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 5 vai. Atšaldžius iki kambario temperatūros, atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas EtOAc. Organiniai ekstraktai sumaišomi, džiovinami Na₂SO₄, nufiltruojami ir nugarinami. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelį (0-30 % EtOAc/heksanai) ir gaunamas norimas produktas (6,50 g, 88 %). ¹H BMR (CHCI₃) 5: 8,14 (pl.t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,30 (m, 2H), 7,17 (m, 4H), 6,75 (pl.s, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,54 (s, 9H) m.d.

C dalis: 4-(f-Butoksikarbonilamino)-3-fluor-2'-metilsulfonil-f1,1’l-bifenilo gavimas

4-(f-Butoksikarbonilarnino)-3-fluor-2’metiltio-[1,1’]-bifenilas (6,50 g, 19,5 mmol) ištirpinamas CH₂CI₂ (150 ml) ir atšaldoma iki 0 °C. Pridedama mCPBA (14,8 g, 57-86 %) ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 vai. Reakcijos mišinys ekstrahuojamas sočiu natrio sulfitu, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas CH₂CI₂. Organiniai ekstraktai sumaišomi, džiovinami Na₂SO₄, nufiltruojami ir nugarinami. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelį (20-30 % EtOAc/heksanai) ir gaunamas norimas produktas (6,92 g, 97 %). ¹H BMR (CHCI₃) δ: 8,22 (dd, 2H, J = 7,7, J’ = 1,5 Hz), 7,64 (td, 1H, J = 7,3, J = 1,5 Hz), 7,56 (td, 1H, J = 7,7, J’ = 1,5 Hz), 7,35 (dd, 1 H, J = 7,3, J’ = 1,5 Hz), 7,30 (dd, J = 11,7, J’ =

2,2 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,82 (pl.s, 1H), 2,69 (s, 3H), 1,55 (s, 9H) m.d.

D dalis: 4-Amino-3-fluor-2'-metilsulfonil-f1,T1-bifenilo hidrochlorido gavimas

4-(f-Butoksikarbonilamino)-3-fluor-2’-metilsulfonil-[1,1 ']-bifenilas (1,04 g, 2,8 mmol) ištirpinamas HCI/dioksane (4,0 M, 10 ml) ir maišoma 19 vai. Kieta medžiaga trinama su Et₂O ir nufiltravus gaunama kieta medžiaga (813 mg, 95 %). ¹H BMR (DMSO) 5: 8,03 (dd, 1H, J =8,0, J’ = 1,4 Hz), 7,69 (td, 1H), J = 7,7, J’ = 1,1 Hz), 7,59 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,36 (d. 1H, J = 7,3 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 6,94 (m, 2H), 2,78 (s, 3H) m.d, ir 2 pavyzdžiai

1-(3-amidinofenil)-2-[[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirolo trifiuoracto rūgšties druska (1 pavyzdys) ir 1-(3amidinofeniI)-2-[i(2’-fref-butilaminosulfonil-[1,T]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirolo trifiuoracto rūgšties druska (2 pavyzdys)

A dalis: 1-(3-cianofenil)pirolo gavimas

3-Aminobenzonitrilas (47,45 g, 0,401 mol) ir 58,4 g (0,441 mol, 59,5 ml) 2,5 dimetoksitetrahidrofurano ištirpinami 200 ml acto rūgšties ir virinama su grįžtamu šaldytuvu per naktį. Tirpalui leidžiama atvėsti iki kambario temperatūros, praskiedžiama 250 ml etilacetato ir plaunama tris kartus sočiu NaCI tirpalu (200 ml), po to sočiu vandeniniu natrio karbonato tirpalu (200 ml). Organinės medžiagos džiovinamos magnio sulfatu ir nufiltruojamos per silikagelio sluoksnelį. Lakios medžiagos nugarinamos vakuume, ir perkristalinus liekaną iš metanolio gaunamas norimas junginys, kuris yra rusvos spalvos kieta medžiaga (62,82 g, 93 %) MS (H₂O-CI) 169 (M + H)⁺.

B dalis: 1-(3-cianofenil)pirol-2-karboksaldehido gavimas j dimetilformamidą (14,02 g, 191,84 mmol, 14,1 ml) 0 °C temperatūroje per 15 min. pridedama fosforo oksichlorido. Mišinys sušildomas iki kambario temperatūros ir maišomas 15 min; tirpalas vėl atšaldomas iki 0 °C, po to pridedama 100 ml 1,2-dichloretano. Per lašinamąjį piltuvėlį lėtai sulašinamas 1-(3-cianofenil)pirolo (29,33 g, 191,84 mmol) tirpalas 250 ml 1,2-dichloretano, ir mišinys pavirinamas su grįžtamu šaldytuvu 15 min. Tirpalas atšaldomas iki kambario temperatūros, pridedama 86,55 g (1,05 mol) natrio acetato, ir tirpalas pavirinamas su grįžtamu šaldytuvu 15 min. Šis tirpalas praskiedžiamas 250 ml etilacetato, ir organinė fazė plaunama sočiu NaCI tirpalu, po to sočiu vandeniniu natrio karbonato tirpalu (250 ml). Organinė fazė džiovinama magnio sulfatu, nufiltruojama per silikagelio sluoksneli ir lakios medžiagos nugarinamos vakuume. Perkristalinus produktą iš etilacetato, gaunama 28,4 g (83 %) norimo junginio. MS (NH₃-CI) 214 (M + NH₄)⁺.

C dalis: 1 -(3-cianofenil)pirol-2-karboksirūqšties gavimas

Į atšaldytą (0 °C) 1-(3-cianofenil)pirol-2-karboksaldehido (5,14 g, 26,20 mmol) tirpalą 300 ml 1:1 acetono/vandens per 15 min. pridedama kalio permanganato (12,42 g, 78,60 mmol) ir reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros. Kai sunaudojama pradinė medžiaga, pridedama 10,90 g (104,8 mmol) rūgščiojo natrio sulfito, ir tirpalas parūgštinamas 10 % HCI. Tirpalas nufiltruojamas per celito sluoksneli, praskiedžiamas etilacetatu ir plaunamas 200 ml sotaus NaCI tirpalo. Organinė fazė džiovinama magnio sulfatu, nufiltruojama ir džiovinama vakuume. Organinės medžiagos perkristalinamos iš metanolio, ir gaunamas norimas junginys (4,11 g, 74 %), kuris yra beveik balta kieta medžiaga. MS (ESI) 211,2 (M-H)'.

D dalis: 1 -(3-cianofenil)-2-rf(2’-fref-butilaminosulfonil-n, 1 'l-bifen-4-il)aminokarbonilĮpirolo gavimas į 1-(3-cianofenil)pirol-2-karboksirūgšties (2,77 g, 13,05 mol) tirpalą 50 ml bevandenio DMF pridedama trietilamino (1,98 ml, 19,58 mmol), benzotriazol-1-iloksi-tris(dimetilamino)fosfonio heksafluorfosfato (8,66 g, 19,58 mmol) ir (2’-N-frei-butilaminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)amino (6,03 g, 19,84 mmol) ir kaitinama 50 °C temperatūroje per naktį. Tirpalas praskiedžiamas etilaoetatu ir kelis kartus plaunamas sočiu NaCI tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas magnio sulfatu, ir lakios medžiagos pašalinamos vakuume. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu, naudojant 3:2 heksaną/etilacetatą, ir nugarinus lakias medžiagas vakuume gaunama 1,9 g (29 %) norimo junginio. MS (NH₃-CI) 516 (M + NH₄)⁺.

E dalis: 1-(3-amidinofenil)-2-rr(2’-aminosulfonil-ri ,1’l-bifen-4-il)aminokarbonillpirolo trifluoracto rūgšties druskos (1 pavyzdys) ir 1-(3amidinofenil)-2-rf(2^,Tref-butilaminosulfonil-f1,Tl-bifen-4-il)-aminokarbonil1pirolo trifluoracto rūgšties druskos (2 pavyzdys) gavimas

Į 60 ml bevandenio metifacetato ir bevandenio metanolio tirpalą pridedama 1 -(3-cianofenil)-2-[[2’-fref-butilaminosulfonil-[1,1 J-bifen-4-il)aminokarbonilpirolo (0,37 g, 0,74 mmol) ir atšaldoma ledo vonioje. 15 min. leidžiamas dujinis HCI, tirpalas užkemšamas ir maišomas per naktį kambario temperatūroje. Lakios medžiagos nugarinamos vakuume. Liekana džiovinama gliame vakuume 1 vai. Po to ši liekana ištirpinama 100 ml bevandenio metanolio, sumaišoma su 0,43 g (4,45 mmol) amonio karbonato ir maišoma per naktį kambario temperatūroje. Lakios medžiagos nugarinamos vakuume, o liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H2O/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir gaunama 1-(3-amidinofenil)-2-[[(2’-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4il)-aminokarbonil]pirolo trifluoracto rūgšties druska (1 pavyzdys), kuri po liofilizavimo yra balta kieta medžiaga: MS (ESI) 460,3 (M + H)⁺; be to išskiriama ir 1 -(3-amidinofe.riil)-2-[[(2'-fref-butilaminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirolo trifluoracto rūgšties druska (2 pavyzdys); MS (ESI)

516,4 (M + H) ⁺ .

pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-2-[[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-4brompirolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis: 1 -(3-cianofenil)-2-formil-4-brompirolo gavimas pavyzdžio B dalies 1-(3-Cianofenil)pirol-2-karboksaldehidas (6,06 g, 30,89 mmol) sumaišomas su 6,60 g (37,06 mmol) N-bromsukcinimido 150 ml bevandenio THF ir maišoma kambario temperatūroje per naktį. Liekana šildoma CCI₄ ir nufiltruojama. Po to liekana ištirpinama CHCi₃/EtOAc, nufiltruojama per silikagelio sluoksnelį ir nugarinamos lakios medžiagos. Perkristalinus liekaną iš etilacetato, gaunamas norimas junginys, kuris yra rusva kieta medžiaga (4,49 g, 53 %). MS (NH₃-CI) 292 (M + NH₄)⁺.

B dalis: 1-(3-amidinofenil)-2-ff(2’-aminosulfonil-f1,1'1-bifen-4-iDaminokarbonin-4-brompirolo trifluoracto rūgšties druskos gavimas

Pagal 1 pavyzdžio C-E dalyse aprašytas metodikas 1-(3-cianofenil)-2formil-4-brompirolas paverčiamas norimu junginiu, kuris po išgryninimo HPLC metodu yra balti milteliai. MS (ESI) 538,2 (M + H)⁺.

pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-2-[[5-(2’-aminosulfonilfenil)-1-il)piridin-2-il]aminokarbonil]pirolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis: 1-(3-Cianofenil)-2-fr5-(2^,-fref-butilaminosulfonilfenil)-1-il)piridin-2illaminokarboninpirolo gavimas

Kambario temperatūroje 50 ml bevandenio CH₂CI₂ sumaišoma 1 pavyzdžio C dalies 1 -(3-cianofenil)pirol-2-karboksirūgštis (1,00 g, 4,7 mmol), oksalilo chloridas (0,61 ml, 7,06 mmol) ir 3 lašai DMF ir maišoma 4 vai. Lakios medžiagos nugarinamos vakuume, o liekana džiovinama giliame vakuume 1 vai. Po to ši liekana ištirpinama 50 ml CH₂CI₂ ir pridedama 4dimetilaminopiridino (1,15 g, 9,4 mmol), tirpalas pamaišomas kambario temperatūroje 5 min., pridedama [5-(2'-aminosulfonilfenil)-1-il)piridin-2-il)amino (1,44 g, 4,7 mmol) ir maišoma kambario temperatūroje per naktį. Šis tirpalas nufiltruojamas per silikagelio sluoksnelį ir nugarinamos lakios medžiagos. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (1:2 heksanas/EtOAc) ir gaunama 0,84 g (36 %) norimo junginio, kuris yra gelsvai ruda kieta medžiaga. MS (ESI) 500,3 (M+H)⁺.

B dalis: 1-(3-Amidinofenil)-2-rr5-(2'-aminosulfonilfenil)-1-il)piridin-2-illaminokarboniHoirolo trifluoracto rūgšties druskos gavimas

Pagal 1 pavyzdžio E dalyje aprašytas metodikas 1-(3-cianofenil)-2-[[5(2'-fref-butilaminosulfonilfenii)-1-il)piridin-2-ii]aminokarbonil]piro(as paverčiamas norimu junginiu, kuris po išgryninimo HPLC metodu yra balti milteliai. MS (ESI) 461,3 (M + H) ⁺ .

ir 6 pavyzdžiai

1-Benzil-3-[(2’-aminosuIfonil-[1,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]-4-(3amidinofenil)pirolo trifluoracto rūgšties druska (5 pavyzdys) ir 1-benzil3-[(2’-fref-butilaminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]-4-(3amidinofenil)pirolo trifluoracto rūgšties druska (6 pavyzdys)

A dalis: Etilo 3-(3-cianofenil)propiolato gavimas j etilpropiolato (25,0 g, 0,25 mol) tirpalą 750 ml tetrahidrofurano -78 °C temperatūroje sulašinamas n-butillitis (102 ml 2,5 M tirpalo heksane, 0,25 mol). Pamaišius toje pačioje temperatūroje 1 vai., pridedama cinko chlorido (104,2 g, 0,76 mol) 900 ml tetrahidrofurano. Mišiniui leidžiama laipsniškai sušilti iki kambario temperatūros ir laikoma 1 vai. j šj tirpalą pridedama 3jodbenzonitrilo (29,2 g, 0,13 mol) ir bistrifenilfosfinpaladžio(ll) chlorido (4,56 g, 6,5 mmol), ir gautas mišinys maišomas 50 °C temperatūroje per naktį. į šį mišinį pridedama 150 ml vandens ir 150 ml eterio ir mišinys nufiltruojamas per celito sluoksnelį. Filtratas ekstrahuojamas 3 kartus eteriu, sumaišyti ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami (MgSO₄) ir nufiltruojami per storą silikgelio sluoksnį. Tirpikliai nugarinami vakuume, o liekana perkristalinama iš heksano ir etilacetato mišinio: gaunama 8,8 g (35 %) norimo junginio, kuris yra gelsvai ruda kieta medžiaga. ¹H BMR (CDCI₃) δ: 7,85 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 4,30 (kv. 2H), 1,37 (t, 3H).

B dalis: 1 -Benzil-3-karbetoksi-4-(3-cianofenil)-A³-pirolino gavimas jį N-benzil-N-(trimetilsililmetil)-aminometilmetilo eterio (12,25 g, 51,2 mmol) tirpalą 400 ml metileno chlorido 0 °C temperatūroje pridedama etilo 3(3-cianofenil)propiolato (6,79 g, 34,1 mmol), o po to trifluoracto rūgšties (0,20 ml, 2,6 mmol). Mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 16 vai. Šis reakcijos mišinys plaunamas sočiu vandeniniu NaHCO₃ ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas fGCCty, nufiltruojamas per didelį sluoksnį silikagelio ir koncentruojamas vakuume. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (eliuuojama 5:1 heksanais/etilacetatu) ir gaunama 3,2 g (28 %) norimo junginio. MS (ESI) 333,4 (M + H)⁺.

C dalis: 1-Benzil-3-F(2’-fref-butilaminosulfonil-ri ,T1-bifen-4-il)aminokarbonil1-4-(3-cianofenil)-A³-pirolino gavimas j (2’-fref-butilaminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)amino (1,10 g, 3,6 mmol) tirpalą 50 ml metileno chlorido kambario temperatūroje sulašinamas trimetilaliuminis (6,6 ml 2,0 M tirpalo toluene, 13,2 mmol). Tirpalas maišomas (30 min.), kol nustoja skirtis dujos, po to pridedama 1-benzil-3-karbetoksi-4(3-cianofenil)-A³-pirolino (1,0 g, 3,0 mmol) 5 ml metileno chlorido. Gautas tirpalas maišomas 40 °C temperatūroje 2 vai., atšaldomas iki kambario temperatūros ir skaldomas sočiu vandeniniu NH₄CI. Mišinys praskiedžiamas etilacetatu, plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgSO₄) ir sukoncentruojamas vakuume. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (eliuuojama 4:1 heksanu/etilacetatu) ir gaunama 0,58 g (34 %) norimo junginio. MS (ESI) 591,5 (M + H) ⁺ .

D dalis: 1-Benzil-3-['(2'-fref-butilaminosulfonil-f1,1'1-bifen-4-il)aminokarbonill-4-(3-cianofenil)pirolo gavimas

Į 1-benzil-3-[(2’-fref-butilaminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-4(3-cianofeniI)-A³-pirolino (0,47 g, 0,8 mmol) tirpalą 20 ml benzeno pridedama 2,3-dichlor-5,6-dicano-1,4-benzochinono (DDQ) (0,27 g, 1,2 mmol), ir gautas mišinys maišomas 70 °C temperatūroje 16 vai. Mišinys atšaldomas, nufiltruojamas ir koncentruojamas vakuume. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (eliuuojama 5:1 heksanu/etilacetatu) ir gaunama 0,25 g (53 %) norimo junginio. MS (ESI) 589,6 (M + H)⁺.

E dalis: 1-Benzil-3-r(2'-aminosulfonil-n ,T1-bifen-4-il)-aminokarbonin-4(3-amidinofenil)pirolo trifluoracto rūgšties druskos (5 pavyzdys) ir 1-benzil-3r(2'-fref-butilaminosulfonil-fl,1’1-bifen-4-il)-aminokarbonil1-4-(3-amidinofenil)pirolo trifluoracto rūgšties druskos (6 pavyzdys) gavimas

-Benzil-3-[(2’-fref-butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)-aminokarbonil]-4(3-cianofenil)pirolo (0,25 g, 0,42 mmoi) tirpalas 50 ml bevandenio metanolio atšaldomas iki 0 °C, Per ši tirpalą maždaug 30 min. burbuliukais leidžiamas sausas dujinis HCI (kol tirpalas isisotina). Kolba užkemšama ir paliekama stovėti 16 vai. 0 °C temperatūroje. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas vakuume. Gauta kieta medžiaga ištirpinama 20 ml bevandenio metanolio, pridedama amonio karbonato (0,20 g, 2,1 mmol) ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 vai. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas vakuume ir gryninamas preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H2O/CH3CN su 0,5 % TFA gradientu), ir gaunama 120 mg (40 %) 1-benzil-3-[(2'-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)-aminokarbonil]-4-(3amidinofenil)pirolo trifluoracto rūgšties druskos (5 pavyzdys), kuri po liofilizavimo yra balti milteliai. MS (ESI) 550,3 (M + H)⁺. Taip pat gaunama 40 mg (13 %) 1 -benzil-3-[(2'-iref-butilaminosulfonil-[1,1 'j-bifen-4-il)aminokarbonil]-4-(3-amidinofenil)pirolo -trifluoracto rūgšties druskos (6 pavyzdys), kuri po liofilizavimo yra balti milteliai. MS (ESI) 606,5 (M + H) ⁺ .

ir 8 pavyzdžiai

1-(3-amidinofenil)-4-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)-aminokarbonil]imidazolas (7 pavyzdys) ir 1-(3-amidinofenil)-4-[(2’-frefbutilaminosulfonil-[1,T]-bifen-4-il)aminokarbonil]imidazolas (8 pavyzdys)

A dalis: 4-f(2'-fref-Butilaminosulfonil-f1,T1-bifen-4-il)aminokarbonil1imidazolo aavimas į 4-imidazolkarboksirūgšties (168 mg, 1,5 mmol) suspensiją CH₃CN (30 ml) pridedama tionilo chlorido (714 mg, 6 mmol), ir gautas mišinys kaitinamas 80 °C temperatūroje 2 vai. Pašalinus lakias medžiagas, geltona liekana veikiama 4[(o-SO₂-f-Bu)-fenil]anilinu (304 mg, 1 mmol) piridine (10 ml) kambario temperatūroje 24 vai. Nugarinus piridiną, gauta liekana ištirpinama EtOAc, plaunama vandeniu, sočiu NaCI tirpalu ir džiovinama MgSO₄. Sukoncentravus ir negryną medžiagą išgryninus kolonėlių chromatografijos metodu, gaunamas norimas junginys (378 mg, 95 % išeiga). ¹H BMR (CD₃OD) δ: 8,10 (dd, J = 7,7 Hz, 1,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (td, J = 7,7 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,1 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 1,06 (s, 9H); MSGMS: 399,3 (M + H) ⁺ .

B dalis: 1-(3-Cianofenil)-4-f(2'-fref-butilaminosulfonil-f1,1'1-bifen-4-il)aminokarbonillimidazolo gavimas

4-[(2’-ifef-Butilaminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]imidazolas kaitinamas su 3-f!uorbenzonitrilu (121 mg, 1 mmol), esant K₂CO₃, DMF 100 °C temperatūroje 8 vai. ir gaunamas norimas junginys beveik kiekybine išeiga. ’H BMR (acetonas-d₆) δ: 9,47 (s, 1H), 8,39 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,15-8,10 (m, 1H), 8,02 (d, J =

8,4 Hz, 2H), 7,88-7,79 (m, 2H), 7,65 (td, J = 7,3 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 2,80 (s, 1H), 1,03 (s, 9H); MSGMS: 500,1 (M + H)⁺.

C dalis: 1-(3-Amidinofenil)-4-i(2'-aminosulfonil-ri.ri-bifen-4-il)aminokarbonillimidazolo (7 pavyzdys) ir 1-(3-amidinofenil)-4-r(2'-Tefbutilaminosulfonil-H ,1 '1-bifen-4-il)aminokarbonil1imidazolo (8 pavyzdys) gavimas

Toliau su 1-(3-cianofenil)-4-[(2’-fref-butilaminosulfonil-[1,T]-bifen-4-il)aminokarbonilimidazolu atliekama Pinner’io reakcija pagal standartines metodikas ir gaunami 7 (309 mg, 62 % išeiga) ir 8 pavyzdžio (67 mg, 12 % išeiga) junginiai.

pavyzdžio junginys: ¹H BMR (CD₃OD) δ: 8,32 (d, J = 1,4 Hz, 2H),

8,12 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,4 Hz, 1H),

7.88- 7,81 (m, 2H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,61 (td, J = 7,7 Hz, J = 1,5 Hz,

1H), 7,52 (td, J = 7,7 Hz, J = 1,5 Hz, 1 H). 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (dd,

J = 7,3 Hz, J = 1,1 Hz, 1H): ¹³C BMR (CD₃OD) δ: 167,59, 162,59, 143,08, 141,63, 139,32, 138,97, 138,68, 137,58, 137,33, 133,72, 132,94, 132,44, 131,62, 131,28, 128,72, 128,66, 128,49, 127,66, 122,94, 122,12, 121,00; ESMS: 461,3 (M + H)⁺; DSGMS: 461,1387 (rasta), 461,1396 (išskaičiuota).

pavyzdžio junginys: ¹H BMR (CD₃OD) δ: 8,33 (s, 2H), 8,12 (s, 1H),

8,10 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 8,1 Hz, J = 2,2 Hz, 1H),

7.88- 7,80 (m, 3H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,61 (td, J = 7,7 Hz, J = 1,5 Hz,

1H), 7,53 (td, J = 7,7 Hz, J = 1,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (dd,

J = 7,3 Hz, J = 1,5 Hz, 1H); 1,02 (s, 9H); ¹³C BMR (CD3OD) δ: 167,58, 162,57, 143,51, 141,65, 139,02, 138,68, 137,30, 137,33, 133,89, 133,05, 132,44, 131,64, 131,52, 128,72, 129,53, 128,77, 128,50, 127,65, 122,96, 122,12, 120,99, 55,06, 30,11; ESMS: 517,4 (M + H) ⁺ ; DSGMS: 517,2025 (rasta), 517,2022 (išskaičiuota); analizė: (C27H₂₈N₆O₃Si + 1,35 TFA + 0,17 HCI + 0,6 H₂O) C, H, N, S, F, Cl.

pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-2-[(2’-aminosuIfonil-[1,1’]-bifen-4-il)-aminokarbonil]imidazolas

A dalis: 1-(3-cianofenil)imidazolo gavimas

3-Fluorbenzonitrilas (4,84 g, 40 mmol) kaitinamas su imidazolu (2,72 g, mmol), esant K₂CO₃, DMF 100 °C temperatūroje 8 vai ir kiekybine išeiga gaunamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga. ¹H BMR (CDCI₃) δ; 7,89 (s, 1H), 7,70 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,68-7,58 (m, 3H), 7,30 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H); MSGMS: 170 (M + H)⁺.

B dalis:

Metilo 1-(3-cianofenil)imidazol-2-ilkarboksilato gavimas

1-(3-Cianofenil)imidazolas (1,52 g, 9 mmol) lėtai veikiamas n-BuLi (1,6 M, 6,3 ml) THF (60 ml) -78 °C temperatūroje 40 mirt., po to toje pačioje temperatūroje lėtai skaldoma chlormetilformiatu (942 mg, 10 mmol). Gautas mišinys maišomas -78 °C temperatūroje ir per 2 vai. sušildomas iki kambario temperatūros, po to supilamas j vandens ir etilacetato mišinj. Organinis sluoksnis atskiriamas ir plaunamas vandeniu, sočiu NaCI tirpalu ir džiovinamas MgSO₄. Nugarinus etilacetatą, liekana gryninama kolonėlių chromatografijos metodu, eliuuojant etilacetatu ir metileno chloridu (1:1); gaunamas norimas junginys (1,33 g, 65 %), kuris yra balta kieta medžiaga. ¹H BMR (CDCIs) δ: 7,80-7,77 (m, 1H), 7,65-7,61 (m, 3H), 7,33 (s, 1H), 7,20 (s,

1H); MSGMS: 228 (M + H)⁺.

C dalis: 1-(3-Cianofenil)-2-f(2’-fref-butilaminosulfonil-f1,1’1-bifen-4-il)aminokarbonillimidazolo gavimas

Į maišomą 4-[(o-SO₂tBu)-fenil]anilino (304 mg, 1 mmol) tirpalą CH₂CI₂ (20 ml) 0 °C temperatūroje lėtai pridedama trimetilaliuminio (2M heksane, 1 ml), ir per 15 min. gautas mišinys sušildomas iki kambario temperatūros.

Pridėjus metilo 1-(3-cianofenil)imidazol-2-il)karboksilato tirpalo CH₂CI₂ (5 ml), gautas mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 2 vai. Šis mišinys skaldomas vandeniu, praskiedžiamas etilacetatu ir filtruojamas per celitą. Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas vandeniu, sočiu NaCI tirpalu ir džiovinamas MgSO₄. Nugarinus etilacetatą, liekana gryninama kolonėlių chromatografijos metodu, eliuuojant etilacetatu ir metileno chloridu (1:1); gaunamas norimas junginys (260 mg, 52 %), kuris yra balta kieta medžiaga. ¹H BMR (CDCI₃) δ: '

9,41 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,3 Hz, J =

1.1 Hz, 1H), 7,74-7,57 (m, 6H), 7,55 (td, J = 7,7 Hz, J = 1,1 Hz, 1H), 7,49 (dd,

J = 8,8 Hz, J = 1,8 Hz, 2H), 7,29 (dd, J = 8,1 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 3,64 (s, 1H), 0,99 (s, 9H); MSGMS:

500.1 (M + H) ⁺ .

D dalis: 1 -(3-Amidinofenil)-2-f(2’-aminosulfonil-H, 1 'l-bifen-4-il)aminokarbonilimidazolo gavimas

Toliau su 1-(3-cianofenil)-2-[(2’-fref-butilaminosulfonil-[1,T]-bifen-4-il)aminokarbonilimidazolu atliekama Pinner’io reakcija, ir gaunamas norimas junginys (120 mg, 50 %: ¹H BMR (CD₃OD) δ: 8,08 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,1 Hz, 1H), 7,91-7,88 (m, 2H), 7,83 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,1 Hz, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 7,3 Hz, J =

1,1 Hz, 1 H); ESMS: 461 (M + H) ⁺ .

pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,T]-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolo trifiuoracto rūgšties druska

A dalis: Etilo 1-(3-bromfenil)-3-metil-pirazol-5-ilkarboksilato ir etilo 1-(3bromfenil)-5-metil-pirazol-5-ilkarboksilato gavimas j etanolinį 3-metoksitrichloracetilkrotonato (Fischer et ai. Synthesis 1991, 83) tirpalą dalimis pridedama 2-bromfenilhidrazino hidrochlorido (6,5 g, 0,029 mol). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 48 vai., atvėsinamas ir koncentruojamas. Liekana ištirpinama etilacetate (100 ml) ir plaunama HCI (1N, 50 ml), sočiu NaCI tirpalu (50 ml) ir džiovinama (magnio sulfatu). Nugarinus gaunama alyva, kuri chromatografuojama per silikagelio kolonėlę (heksanas:etilacetatas, 6:1) ir. gaunamas etilo 1-(3-bromfenil)-5metil-pirazol-5-ilkarboksilatas (3,73 g) ir etilo 1-(3-bromfenil)-3-metil-pirazol-5ilkarboksilatas (3,65 g), kurie yra gryni junginiai. Tokiu būdu gautas pirazolo karboksilatas tiesiogiai naudojamas B dalyje.

B dalis: Etilo 1-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol-5-ilkarboksilato gavimas

Etilo 1-(3-bromfenil)-3-metilpirazol-5-ilkarboksilatas (2,3 g) ištirpinamas N-metilpirolidinone (4 ml), ir j šį tirpalą pridedama CuCN (1 g). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 2 vai., po to maišomas kambario temperatūroje per naktį. Mišinys skaldomas vandeniu (100 ml), organinės medžiagos ekstrahuojamos etilacetatu (2 x 100 ml) ir džiovinamos (magnio sulfatu). Po chromatografijos per silikagelio kolonėlę (heksanas:etil acetatas, 3:1) gaunamas norimas junginys (0,59 g). ¹H BMR (CDCb) 5: 7,76 (t, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,58 (t, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,3 (kv. 2H), 2,36 (s, 3H), 1,31 (t, 3H) m.d.; IR (gryna medžiaga): 2230, 1728, 1586, 1540, 1494, 1438, 1298, 1242, 1106, 1046, 760, 682 cm'¹; cheminės jonizacijos masių spektras m/z (sant. intensyvumas) 256 (M + H, 100).

C dalis: 1 -(3-Cianofenil)-3-metil-pirazol-5-ilkarboksirūqšties gavimas

Etilo 1-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol-5-ilkarboksilatas (0,55 g) ištirpinamas THF (20 ml) ir i šj tirpalą pridedama LiOH (0,5 M, 5,6 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai., po to skaldomas vandeniu (50 ml). Nesureagavusios organinės medžiagos išekstrahuojamos etilaoetatu (2 x 50 ml). Vandeninis sluoksnis parūgštinamas, ekstrahuojama etilaoetatu (2 x 50 ml), džiovinama (magnio sulfatu) ir nugarinus gaunama gryna rūgštis. ¹H BMR (DMSO-ds) δ: 8,02 (t, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,89 (s, 1H), 2,27 (s, 3H) m.d.; IR (PEC) 2930, 2232, 1724, 1710, 1540, 1496, 1458, 1276, 1230, 1186, 1146, 1112, 900, 768, 754, 690 cm'¹; cheminės jonizacijos masių spektras m/z (sant. intensyvumas) 228 (M + H, 100).

D dalis: 1-(3-Cianofenil)-3-metil-5-f(2'-fref-butilaminosulfonil-H,T1-bifen4-il)aminokarboninpirazolo gavimas

J 1-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol-5-ilkarboksirūgšties (0,2 g) tirpalą dichlormetane (20 ml) pridedama oksalilo chlorido (0,11 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 vai., po to j šį tirpalą pridedama

2-fref-butilsulfonamid-1-bifenilanilirio (0,27 g) ir trietilamino (0,5 ml). Šis reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 vai., po to skaldomas vandeniu (50 ml), organinės medžiagos ekstrahuojamos etilaoetatu (2 x 50 ml), ekstraktas plaunamas sočiu NaCI tirpalu (50 ml) ir džiovinamas (magnio sulfatu). Nugarinus gaunama alyva, kuri chromatografuojama per silikagelio kolonėlę (dichlormetanas:MeOH, 9:1) ir gaunamas norimas junginys (0,45 g). ¹H BMR (CDCI₃) δ: 8,16 (d, 1H), 8,05 (s,

H), 7,8 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,68 (d, 3H), 7,58 (m, 2H), 7,50 (md, 3H), 7,30 (d, 1H), 6,76 (s, 1H), 3,64 (s, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,03 (s, 9H) m.d.; IR (PEC), 3320, 2976, 2232, 1682, 1592, 1540, 1522, 1488, 1464, 1438, 1368, 1320, 1242, 1152, 1128, 758, 682, 608 cm'¹: cheminės jonizacijos masių spektras m/z (sant. intensyvumas) 458 (M-H, 100).

E dalis: 1-(3-Amidinofenil)-3-metil-5-r(2’-aminosulfonil-i1,1’1-bifen-4-il)aminokarbonillbirazolo trifluoracto rūgšties druskos gavimas

1-(3-Cianofenil)-3-metil-5-[(2’-fref-butilaminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolas ištirpinamas prisotintame HCI bevandeniame MeOH (20 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 vai., po to MeOH nugarinamas. Liekana vėl ištirpinama MeOH (20 ml) ir pridedamas amonio karbonato perteklius. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai. MeOH nugarinamas, liekana gryninama HPLC metodu, ir gaunamas norimas junginys TFA druskos pavidalu (0,15 g). ¹H BMR (DMSO-d₆) δ: 10,66 (s, 1H), 9,44 (s, 1,5H), 9,09 (s, 1,5H), 8,03 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,03 (s, 1H), 2,50 (s, 3H) m.d.; IR (PEC) 3288, 1704, 1660, 1592, 1526, 1484, 1438, 1322, 1206, 1160, 762, 724 cm’¹; didelės skiriamosios gebos masių spektras: išskaičiuota pagal C24H22N6O3S 475,155236, rasta 475,153767.

pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il)karbonilaminojpirazolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis: 5-Amino-1 -(3'-cianofenil)-3-metilpirazolo gavimas

3-Aminokrotonitrilas (1 g, 12,2 mmol) sumaišomas su 3cianofenilhidarzino hidrochloridu (2 g, 11,8 mmol) ir 1:1 etanolio/acto rūgšties (20 ml) mišinyje virinamas su grįžtamu šaldytuvu 4 vai. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas, liekana pašarminama praskiestu NaOH ir ekstrahuojama etilacetatu. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą (4:1), ir gaunama 1,2 g dar negryno amino. Šis aminas ištirpinamas praskiestoje HCI ir tirpalas ekstrahuojamas etilacetatu. Vandeninis sluoksnis pašarminamas NaOH, ekstrahuojama etilacetatu ir džiovinama (MgSO₄): gaunama 0,66 g (28 %) amino: Ή BMR (CDCI₃) δ: 7,97 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,57 (s+d, 2H), 5,51 (s, 1H), 3,75 (s, 2H), 2,23 (s, 3H); MS (H₂O/GC) m/z 199 (M + H)⁺.

B dalis: 1-(3’-Cianofenil)-3-metil-5-((4'-bromfenil)karbonilamino)pirazolo gavimas j A dalies produkto (0,66 g, 3,3 mmol) tirpalą metileno chloride (20 ml) 0 °C temperatūroje pridedama 2M trimetilaliuminio (8,3 ml, 16,7 mmol) tirpalo heptane. Mišinys pamaišomas 15 min. ir pridedama metil-4-brombenzoato (0,72 g, 3,3 mmol). Reakcijos mišinys maišomas per naktį. Reakcija stabdoma 1N HCI, ekstrahuojama metileno chloridu ir džiovinama (Na₂SO₄). Perkristalinus iš metileno chlorido/heksanų mišinio, gaunama 0,48 g (45 %) norimo junginio; ¹H BMR (CDCI₃) δ; 7.86 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,63 (m, 4H), 7,60 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 2,36 (s, 3H); MS (ESI) m/z 381,1-383,1 (M + H)⁺.

C dalis: 1-(3-Cianofenil)-3-metil-5-i(2’-aminosulfonil-f1,1’l-bifen-4-il)karbonilaminojpirazolo gavimas

Aukščiau aprašytos B dalies amido (0,4 g, 1 mmol), 2-(fbutilsulfonamid)feni!boro rūgšies (0,38 g, 1.5 mmol), 2M Na₂CO₃ (1,3 ml), tolueno (10 ml) ir etanolio (10 ml) mišinys degazuojamas azotu ir po to pridedama tetrakistrifenilfosfinpaladžio (10 ml). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu per ' naktį, atšaldomas, nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Liekana praskiedžiama vandeniu, ekstrahuojama etilacetatu ir džiovinama (MgSO₄). Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą (2:1), ir gaunama 0,46 g (86 %) putų pavidalo medžiagos; ¹H BMR (CDCI₃) δ: 7,94 (m, 5H), 7,63 (m, 7H), 7,32 (d, J = 7,7

Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,13 (s, 1H), 2,39 (s, 3H), 0,99 (s, 9H); MS m/z 514,3 (M + H⁺).

D dalis; 1-(3-Amidinofenil)-3-metil-5-f(2'-aminosulfonil-ri,1^,1-bifen-4-il)karbonilaminolpirazolo trifluoracto rūgšties druskos gavimas

Po to su D dalies produktu atliekama standartinė Pinner'io amidino reakcijų seka ir gaunamas norimas benzamidinas, kuris po preparatinės HPLC (acetonitrilas/vanduo su 0,05 % TFA) yra bespalviai kristalai (44 % išeiga). 'H BMR (DMSO-d_s) δ: 10,57 (s, 1H), 9,43 (s, 1,5H), 9,14 (s, 1,5H), 8,07 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,94 (d, J = 6,96 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,76 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,53 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,39 (s, 2H), 7,35 (m, 1H), 2,29 (s, 3H); MS (ESI) m/z 475,2 (M + H) ⁺ ; analizė: išskaičiuota pagal C24H22N6O3S1 (TFA) 1,4 (H₂O) 1: C 49,36; H 3,93; N 12,89; rasta C 49,69; H 3,71; N 12,77.

pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-(2’-(5”-CF₃-tetrazolil)-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil)pirazolas

A dalis: 2-(5’-CF₃)-tetrazolil)bifenilanilino gavimas

J šaltą (0 °C) 2’-trifluoracetanilid-1 -nitrobifenilo (0,15 g, 0,48 mmol) tirpalą CCI₄ (3 ml) pridedama trifenilfosfino (0,24 g, 0,97 mmol), šaltas reakcijos mišinys maišomas 0,15 min., leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir po to lėtai virinamas su grįžtamu šaldytuvu per naktį. Nugarinus tirpiklį, gaunama, liekana, kuri veikiama heksanu (20 ml), nufiltruojama ir nugarinus gaunamas negrynas chloriminas, kuris ištirpinamas acetonitrile (10 ml). J šj tirpalą pridedama natrio azido (0,038 g, 0,58 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Nugarinus tirpiklį ir išgryninus sparčiosios chromatografijos per silikagelj metodu (heksanas/etilacetatas 4:1), gaunamas norimas nitro-bifeniltetrazolo pirmtakas (0,12 g), kuris yra gelsva kieta medžiaga. ¹H BMR (CDCl₃) δ: 8,2 (d, 2H), 7,80 (t, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,3 (d, 2H) m.d.;

amoniako Cl masių spektras, m/z (santyk. intensyvumas) 353,0 (M + NH₄ ⁺, 100).

Po to aukščiau aprašytas nitro-bifenilas hidrinamas etanolyje (20 ml) su 10 % Pd/C 6 vai., ir nufiltravus gaunamas norimas junginys (0,11 g). ¹H BMR (CDCIs) δ: 7,70 (t, 1H), 7,59 (d, 1 H), 7,50 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 6,8 (d, 2H), 6,55 (d, 2H), 3,75 (pi.d, 2H) m.d.; amoniako Cl masių spektras, m/z (santyk. intensyvumas) 323 (M + NH₄ ⁺, 100).

B dalis: 1-(3-Cianofenil)-3-metil-5-(2'-(5”-CF3-tetrazolil)-[1,1'j-bifen-4-inaminokarbonilpirazolo gavimas

Po to 5-(5’-CF₃-tetrazolil)-[1,1 ’]-bifenilanilinas kopuliuojamas su 1-(3cianofenil)-3-metil-pirazol-5-karboksirūgštimi (0,09 g, 0,39 mmol) panaudojant anksčiau aprašytą chloranhidridų metodologiją, ir gaunamas norimas junginys (0,12 g), kuris po chromatografijos per silikagelio kolonėlę (dichlormetanas:metanolis, 9,6:0,4) yra bespalvė kieta medžiaga; ¹H BMR (CDCI₃) δ: 7,82 (s, 1H), 7,70 (m, 4H), 7,61 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,05 (d, 2H), 6,65 (s, 1H), 3,50 (d, 1H), 2,40 (s, 3H) m.d.; amoniako Cl masių spektras, m/z (santyk. intensyvumas) 522,0 (M + NH₄ ⁺, 100).

C dalis: 1-(3-Amidinofenil)-3-metil-5-(2'-(5”-CF₃-tetrazolil)-[1,1'Į-bifen-4il)aminokarbonil)pirazolo gavimas

Po to su B dalies produktu atliekama standartinė aukščiau aprašyta Pinner’io amidino reakcijų seka ir gaunamas norimas junginys, kuris po preparatinės HPLC (acetonitrilas/vanduo su 0,05 % TFA) yra bespalviai kristalai; ¹H BMR (DMSO-d₆) δ: 10,61 (s, 1H), 9,42 (s, 2H), 9,12 (s, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,82 (t, 2H), 7,75 (m, 4H), 7,62 (d, 2H), 7,02 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 2,32 (s, 3H) m.d; ESI masių spektras, m/z (santyk. intensyvumas)

532,4 (M + H, 100); didelės skiriamosios gebos masių spektras: išskaičiuota pagal CHNFO 532,182116, rasta 532,18271.

pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]-4chlor-3-metilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis: 4-Chlor-1-(3^,-cianofenii)-3-metil-5-((2’-f-butilaminosulfonil-f1,1’1bifen-4-il)aminokarbonil)pirazolo gavimas

Metil-1-(3’-cianofenil)-3-metil-5-pirazolkarboksilato (255 mg, 1 mmol) chlorinimas NCS (139 mg, 1,05 mmol) virinant su grįžtamu šaldytuvu acetonitrile (10 ml) 3 vai., duoda norimą 4-chlorpirazolo karboksilatą kiekybine išeiga. Ή BMR (CDCI₃) δ: 7,72-7,70 (m, 2H), 7,65-7,54 (m, 2H), 4,31 (kv. J = 7,0 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MSGMS: 290 (M + H). Šio esterio tirpalas dichlormetane (5 ml) 0 °C temperatūroje supilamas j prieš tai apdorotą 2’-i-butil-sulfonamid-bifenilanilino tirpalą dichlormetane (20 ml) ir trimetilaliuminį (2M heksane, 1 ml), gautas mišinys per 15 min. sušildomas iki kambario temperatūros, po to virinamas su grįžtamu šaldytuvu 3 vai. Šis mišinys skaldomas vandeniu, ekstrahuojamas CH2CI2 (200 ml) ir nufiltruojamas per celitą. Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas vandeniu, sočiu NaCI tirpalu ir džiovinamas MgSO₄. Nugarinus CH₂CI_2i liekana chromatografuojama per silikagelio kolonėlę, eliuuojant etilacetatu ir metileno chloridu (1:1), ir gaunamas norimas junginys (330 mg, 60,3 %), kuris yra balta kieta medžiaga. ¹H BMR (CDCb) δ: 8,38 (s, 1H), 8,17 (dd, J = 8,7, J = 1,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,73-7,69 (m, 2H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,51-7,48 (m, 1H), 7,29 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 3,62 (s, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,03 (s, 9H); MSGMS: 548 (M + H).

B dalis: 1-(3-Amidinofenil)-5-i(2’-aminosulfonil-n,1’1-bifen-4-il)aminokarbonilj-4-chlor-3-metilpirazolo trifluoracto rūgšties druskos gavimas

Po to su A dalies produktu atliekama standartinė Pinner’io amidino reakcijų seka ir po gryninimo preparatinės HPLC metodu, naudojant CH3CNH₂O-TFA, gaunamas norimas junginys (350 mg). ¹H BMR (CD₃OD) δ: 8,09 (dd, J = 8,1 Hz, J = 1,4 Hz, 1H), 8,00 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,81 (td, J = 7,7 Hz, J = 1,9 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,59 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,4 Hz, 1H), 7,52 (td, J = 7,7 Hz, J = 1,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,4 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H); ESMS: 509,1 (M + H)⁺.

pavyzdys

1-(3-amidinofeniI)-5-((2’-t-butilaminosulfonil-[1,T]-bi^ien-⁴-^i|)aminokarbonil)-3-trifIuormetilpirazolas

A dalis; 1 -(3-Cianofenil)-5-metil-3-trifluormetilpirazolo gavimas

1,1,1-Trifluor-2,4-pentandionas (1,35 ml, 11,2 mmol) sumaišomas su 3bromfenilhidrazino hidrochloridu (3 g, 13,4 mmol) ledinėje acto rūgšytje (20 ml) ir 2-metoksietanolyje (10 ml) ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 2 va!. Tirpikliai nugarinami vakuume, o liekana ištirpinama etilacetate. Šis etilacetatinis tirpalas plaunamas iš eilės praskiesta HCI, sočiu NaHCO₃, sočiu NaCI tirpalu ir džiovinamas (MgSO₄). Negryna medžiaga gryninama sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą (8:1). Produktas yra dviejų izomerų 88/12 mišinys, kuriame vyrauja norimas 5-metilpirazolo izomeras. Šis mišinys sumaišomas su 1 -metilpirolidinu (7 ml) ir vario cianidu (1,3 g, 14,5 mmol) ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu per naktį. Reakcijos mišinys atšaldomas, praskiedžiamas etilacetatu ir nufiltruojamas. Filtratas plaunamas vandeniu, sočiu NaCI tirpalu ir džiovinamas (MgSO₄). Išgryninus sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, gaunamas norimas 5-metilpirazolo izomeras (0,66 g, 24 %); ¹H BMR (CDCIs) δ: 7,81 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,77 (m, 2H), 7,67 (t, J = 8,06 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 2,42 (s, 3H); MS (NH3) m/z 252,1 (M + H⁺), 269,2 (M + NH4⁺).

B dalis: 1-(3-Cianofenii)-5-hidroksimetil-3-trifluormetilpirazolo gavimas į A dalyje gautą junginį (0,65 g, 2,59 mmol) pridedama Nbromsukcinimido (0,48 g, 2,7 mmol) ir benzoilo peroksido (20 mg) anglies tetrachloride (20 ml), ir reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 6 va!. Mišinys atšaldomas, nufiltruojamas ir filtratas sukoncentruojamas, gaunant negryną bromidą. Šis bromidas sumaišomas su 1:1 dioksano/vandens mišiniu (20 m!) ir kalcio karbonatu (0,46 g, 4,6 mmol) ir kaitinamas ant garų vonios 6 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas, nufiltruojamas ir filtratas sukoncentruojamas. Vandeninė liekana ekstrahuojama etilacetatu ir džiovinama (MgSO₄). Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą (1:1), ir gaunama geltona kieta medžiaga (0,31 g, 44 %); ’H BMR (CDCI₃) δ: 8,07 (s, 1H), 8,01 (dd, J = 2,2, 8,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 8,05 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,72 (d, J = 5,85 Hz, 2H), 2,02 (t, J = 5,86 Hz, 1H); MS (NH₃) m/z 268,1 (M + H⁺), 285 (M + NH₄ ⁺).

C dalis: 1-(3-Cianofenil)-3-trifluormetilpirazol-5-karboksirūqšties gavimas

Į aukščiau aprašytą alkoholį (0,18 g, 0,67 mmol) pridedama acetonitrilo (5 ml), natrio perjodato (0,3 g, 1,4 mmol) vandenyje (5 ml) ir vienas kristalas rutenio(lll) chlorido hidrato. Reakcijos mišinys maišomas 18 vai. kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Vandeninė liekana ekstrahuojama etilacetatu, džiovinama (MgSO₄) ir gaunama 0,17 g (89,9 %) rūgšties. ¹H BMR (CDCI₃ + DMSO-d₆) δ: 7,82 (d, J = 1,47 Hz), 7,78 (dd, J = 8,0, 1,47 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,3, 8,42 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 280,2 (M-H).

D dalis: 1-(3-Cianofenil)-5-((2’-f-butilaminosulfonil-f1,1’j-bifen-4-il)aminokarbonil)-3-trifluormetilpirazolo gavimas j šią rūgštį (0,35 g, 1,2 mmol) metileno chloride pridedama oksalilo chlorido (0,15 ml, 1,7 mmol) ir 2 lašai DMF. Reakcijos mišinys maišomas 2 vai. kambario temperatūroje, po to sukoncentruojamas vakuume. Šis chloranhidridas sumaišomas su 2'-f-butilsulfonamid-bifenilanilinu (0,38 g, 1,25 mmol), metileno chloridu (10 ml) ir N,N-dimetilaminopiridinu (0,38 g, 3,1 mmol). Reakcijos mišinys maišomas per naktį kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys plaunamas praskiesta HCI, sočiu NaHCO₃, sočiu NaCI tirpalu ir džiovinamas (MgSO₄). Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą (1:1), ir gaunama 0,41 g (58 %) geltonos putų pavidalo medžiagos. ¹H BMR (CDCI₃+DMSO-d₆) δ: 9,88 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 7,69, 1,47 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,79 (m, 4H), 7,64 (m, 3H), 7,50 (m, 3H), 7,30 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,67 (s, 1H), 1,02 (s, 9H): MS (ESI) m/z 590,14 (M + Na).

E dalis: 1 -(3-Amidinofenil)-5-((2'-f-butilaminosulfonil-f 1,1 ’j-bifen-4-il)aminokarboniD-3-trifluormetilpirazolo gavimas

Po to su D dalies produktu atliekama standartinė Pinner'io amidino reakcijų seka ir gaunamas norimas junginys, kuris po gryninimo preparatinės HPLC metodu (acetonitrilas/vanduo su 0,05 % TFA) yra bespalviai kristalai (46 % išeiga). Ή BMR (DMSO-d₆) δ: 10,85 (s, 1H), 9,47 (s, 1,5H), 9,20 (s, 1,5H), 8,05 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 7,69, 1,84 Hz, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,82 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,43 Hz, 2H), 7,32 (s+m, 3H); MS (ESI) m/z 529,03 (M + H⁺); analizė: išskaičiuota pagal C₂4Hi9F₃N₆O₃Si (TFA) 1,2 (H₂O) 1: C 46,40; H 3,27; N 12,30; rasta C 46,11; H 3,06; N 12,05.

pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-4-metoksi-5-((2’-aminosulfonil-[1,T]-bifen-4-il)aminokarbonil)-3-trifluormetilpirazolas

A dalis: 1-(3-Bromfenil)-4-metoksi-5-metil-3-trifluormetilpirazolo gavimas

3-Bromfenilhidrazinas (9,4. g, 50,5 mmol) ir trifluoracetaldehido hidratas (8,7 g, 75 mmol) kaitinami 100 °C temperatūroje 1 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas, praskiedžiamas metileno chloridu, plaunamas sočiu NaCI tirpalu ir džiovinamas (MgSO₄). j ši negrynintą hidrazoną pridedama 40 % vandeninio piruvo aldehido (22,6 g, 126 mmol), MgSO₄ (13 g), butilacetato (150 ml) ir keletas lašų acto rūgšties, ir reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu per naktį. Reakcijos mišinys nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Liekana ištirpinama 1N NaOH ir ekstrahuojama dietilo eteriu. Vandeninis sluoksnis parūgštinamas HCI, ekstrahuojamas etilacetatu ir džiovinamas (MgSO₄). Surenkama negryna oranžinė kieta medžiaga (11,3 g, 70 %). j šią kietą medžiagą pridedama acetono (50 ml), K₂CO₃ (7,3 g, 53 mmol) ir jodmetano (8,8 ml, 140 mmol), ir mišinys virinamas su grjžtamu šaldytuvu 2 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas, sukoncentruojamas ir negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikageli metodu, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą (4:1); gaunama 6,9 g (60 %) geltonos alyvos. ¹H BMR (CDCI₃) δ: 7,65 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 2,2, 6,96 Hz, 1H), 7,39 (s + m, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,31 (s, 3H); MS (H₂O/GC) m/z 335-337 (M + H⁺).

B dalis: 1-(3-Cianofenil)-4-metoksi-5-metil-3-trifluormetilpirazolo gavimas

1-(3-Bromfenil)-4-metoksi-5-metil-3-trifluormetilpirazolas (6,9 g, 20,6 mmol) ir CuCN (2,8 g, 30,9 mmol) sumaišomi N-metilpiroiidinone (12 mi) ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 18 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas vandeniu ir ekstrahuojamas etilacetatu. Organiniai sluoksniai plaunami vandeniu, sočiu NaCI tirpalu ir džiovinami (MgSO₄). Produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelj metodu, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą (4:1); gaunama 4,2 g (72 %) geltonos kietos medžiagos. Ή BMR (CDCI₃) δ: 7,79 (s, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,66 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); MS (H₂O/GC) m/z 282 (M + H⁺); IR (KBr) 2232, 1588, 1320, 1170, 1120, 804 cm'¹; analizė: išskaičiuota pagal Ci₃Hi₀F₃N₃Oi: C 55,52; H 3,58; N 14,94; rasta C 55,44; H 3,76; N 14,95.

C dalis: 5-Brommetil-1-(3-cianofenil)-4-metoksi-3-trifluormetilpirazolo gavimas

Į B dalies produktą (2,65 g, 9,40 mmol) pridedama N-bromsukcinimido (1,76 g, 9,90 mmol), CCI₄ (15 ml) ir benzoilo peroksido (10 mg). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 4 vai., po to atšaldomas ir nufiltruojamas. Negrynas bromidas ištirpinamas 1:1 dioksano/vandens mišinyje (20 ml) ir pridedama CaCO₃ (1,7 g, 16,9 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą (2:1), ir gaunama 2,2 g (79 %) kietos medžiagos. Mėginys perkristalinamas iš metileno chlorido/heksanų. ¹H BMR (CDCI₃) δ: 8,10 (m, 1H), 8,05 (dd, J = 8, 1,46 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,69 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 5,13 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,17 (t, J = 5,13 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 288,2 (M + H⁺); analizė: išskaičiuota pagal C13H10F3N3O2: C 52,53; H 3,39; N 14,14; rasta C 52,35; H 3,21; N 14,13.

D dalis: 1-(3-Cianofenil)-4-metoksi-3-trifluormetilpirazol-5-karboksirūgšties gavimas

Į C dalies produktą (0,64 g, 2,2 mmol) CH₃CN (5 ml) 0 °C temperatūroje pridedama natrio perjodato (0,98 g, 4,5 mmol) vandenyje (5 ml), o po to vienas kristalas rutenio(lll) chlorido. Reakcijos mišinys maišomas 30 min, šaldant, po to 30 min. kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys koncentruojamas ir paskirstomas tarp etilacetato ir praskiesto NaOH. Etilacetato sluoksnis džiovinamas (MgSO₄), nufiltruojamas ir sukoncentruojamas, gaunant aldehidą ( 0,42 g, 66 %). Šarminis sluoksnis parūgštinamas, ekstrahuojamas etilacetatu, džiovinamas (MgSO₄) ir gaunama karboksirūgštis (0,16 g, 23 %). j aldehidą (0,42 g, 1,40 mmol) pridedama etanolio (50 ml), sidabro nitrato (0,48 g, 2,8 mmol) ir 0,5 N NaOH (12 ml). Reakcijos mišinys maišomas 3 vai., po to nufiltruojamas per celitą ir sukoncentruojamas. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas etilacetatu, džiovinamas (MgSO₄) ir gaunamas norimas junginys (0,4 g, 91 %). ¹H BMR (CDCI3+ DMSO-dg) δ: 7,80 (m, 3H), 7,61 (m, 1H), 4,01 (s, 3H).

E dalis: 1 -(3-Cianofenil)-4-mėtoksi-5-((2ⁱ-f-butilaminosulfonil-r 1,1 Ί-bifen4-il)aminokarbonil)-3-trifluormetilpirazol-5-karboksirūgšties gavimas j D dalies rūgštį (0,44 g, 1,4 mmol) pridedama metileno chlorido (15 ml), oksalilo chlorido (0,17 ml, 1,9 mmol) ir 2 lašai DMF. Reakcijos mišinys maišomas 3 vai, po to koncentruojamas. Į ši negrynintą chloranhidridą pridedama 2’-f-butilsulfonamid-bifenilanilino (0,43 g, 1,4 mmol), metileno chlorido (15 ml) ir trietilamino (0,8 ml, 5,6 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 18 vai., po to praskiedžiamas metileno chloridu ir plaunamas praskiesta HCI, sočiu NaHCO₃, sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgSO₄) ir gaunama 0,6 g (52 %) putų pavidalo medžiagos. ¹H BMR (CDCI₃) δ: 9,3 (s, 1 H), 8,18 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,66 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,65 (m, 1 H), 7,56 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,27 (m, 1H), 4,19 (s, 3H), 1,03 (s, 9H); MS (ESI) m/z 598,4 (M + H⁺).

F dalis: 1-(3-Amidinofenil)-4-metoksi-5-((2'-aminosulfonil-f1,1’1-bifen-4il)aminokarbonil)-3-trifluormetilpirazolo gavimas

Po to su D dalies produktu atliekama standartinė Pinner’io amidino reakcijų seka ir gaunamas norimas benzamidinas, kuris po gryninimo preparatinės HPLC metodu (acetonitrilas/vanduo su 0,05 % TFA) yra bespalviai kristalai (46 % išeiga). ¹H BMR (DMSO-d6) δ: 11,05 (s, 1H), 9,49 (s, 1,5H), 9,22 (s, 1,5H), 8,03 (m, 2H), 7,89 (m, 3H), 7,65 (m + d, J = 8,05 Hz, 4H), 7,39 (m+d, J = 8,40 Hz, 5H), 3,96 (s, 3H); MS (ESI) m/z 559,4 (M + H⁺); analizė: išskaičiuota pagal C25H₂iF3N6O₄S (TFA): C 48,22; H 3,31; N 12,50; rasta C 47,86; H 3,34; N 12,24.

pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-(4’-(imidazoI-1-il-fenil)aminokarbonil)pirazolas

A dalis: 1-(4-Aminofenil)imidazolo gavimas

Kambario temperatūroje sumaišomas 1-(4-nitrofenil)imidazolas (5,0 g) ir 200 ml metanolio, pagaminant tirpalą. Pridėjus katalitinį kiekį 10 % paladžio ant anglies, tirpalas virsta “suspensija. Patalpinus šį reakcijos mišinį j vandenilio atmosferą, pradedama redukcija. Reakcija vykdoma per naktį (15 vai.) kambario temperatūroje. Nufiltruojant per celito sluoksneli, atskiriamas katalizatorius. Sukoncentravus filtratą sumažintame slėgyje, gaunamas norimas produktas, kuris yra gelsva kieta medžiaga (3,99 g). ¹H BMR (DMSO-ds) δ: 7,95 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,18 (d, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,60 (d, 2H), 5,25 (s, 2H) m.d. MSGMS (GC/MS) m/z 160 (M + H, 100).

B dalis: N-(3-cianofenil)-3-metil-5-f((4’-imidazol-1-il)fenil)aminokarbonil)pirazolo gavimas j 0,203 g N-(3-cianofenil)-3-metilpirazol-5-karboksirūgšties ir 10 ml dichlormetano pridedama oksalilo chlorido ir 2 lašai DMF, Reakcija vykdoma per naktį. Sukoncentravus reakcijos mišinį ir palaikius giliame vakuume, gaunamas negrynas chloranhidridas, kuris po to kopuliuojamas su A dalies produktu standartinėmis sąlygomis ir po gryninimo pagal standartines metodikas gaunamas norimas junginys (0,118 g). ¹H BMR (DMSO-d_s) δ: 10,73 (s, 1H), 9,35 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,95 (s, 1H), 7,90-7,60 (sudėtingas, 8H), 7,00 (s, 1H), 2,30 (s, 3H) m.d. MSGMS (ESI) m/z 369,2 (M + H, 100). DSGMS (NH₃-CI) išskaičiuota 369,146384, rasta 369,145884.

C dalis: N-(3-amidinofenil)-3-metil-5-i((4’-imidazol-1-il)fenil)aminokarboniDpirazolo gavimas

Standartine B dalyje gauto benzonitrilo transformacija j benzamidiną per etilimidatą 0,113 g benzonitrilo paverčiama j 0,070 g HPLC metodu išgrynintos benzamidino bis-TFA druskos. ¹H BMR (DMSO-d₆) δ: 10,65 (s, 1H), 9,40 (s, 2H), 9,00 (s, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80-7,55 (sudėtingas, 8H), 7,06 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 2,30 (s, 3H) m.d. MSGMS (ESI) m/z 386,1 (M + H, 2), 193,7 (100). DSGMS (FAB) išskaičiuota 386,172933, rasta 386,173388.

pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4’-(2”-sulfonilmetil)fenoksifenil)aminokarboniljpirazolas

A dalis: 1-(3-Cianofenil)-3-metil-5-r(4'-(2”-sulfonilmetil)fenoksifenil)aminokarbonilĮpirazolo gavimas

4-(2'-Sulfonilmetil)fenoksi-1-aminofenilo kopuliavimas su 1-(3ciano)fenil-3-metil-5-pirazolkarboksirūgštimi pagal standartines aukščiau aprašytas chloranhidrido metodikas duoda norimą junginj: ¹H BMR (ODCI₃) δ:

8,05 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,55 (m, 4H), 7,10 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,65 (s, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,40 (s, 3H) m.d.; amoniako masių spektras, m/z (santyk. intensyvumas) 490 (M + NH₄ ⁺, 100).

B dalis: 1-(3-Amidinofenil)-3-metil-5-f(4’-(2-sulfonilmetil)fenoksifenil)aminokarbonillpirazolo gavimas

Atlikus su D dalies produktu standartinę Pinner’io amidino reakcijų seką, gaunamas norimas produktas, kuris po gryninimo preparatinės HPLC metodu (acetonitrilas/vanduo su 0,05 % TFA) yra bespalviai kristalai. ’H BMR (DMSO-d₆) δ: 10,64 (s, 1H), 9,43 (s, 2H), 9,08 (s, 2H), 7,95 (m, 2H), 7,83 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,34 (t, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,03 (s, 1 H). 6,98 (d, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,34 (s, 3H) m.d.; ESI masių spektras: m/z (santyk. intensyvumas) 490 (M + H, 100); didelės skiriamosios gebos masių spektras: išskaičiuota pagal CHNSO 490,153564, rasta 490,153759.

pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il)metilkarbonil]pirazolas

A dalis: 1-(3-CianofeniD-5-F(4'-bromfenil)metilkarbonil-3-metilpirazolo gavimas j cinko dulkes (0,19 g, 2,9 mmol) THF (3 ml) pridedama keletas lašų dibrometano, ir mišinys pavirinamas su grįžtamu šaldytuvu 5 min., po to atšaldomas iki 0 ^cC. I šj aktyvuotą cinką per 5 min. sulašinamas 4brombenzilbromido (0,59 g, 2,3 mmol) tirpalas THF (6 ml). Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 2 vai., po to suleidžiamas j LiCI (0,2 g, 4,7 mmol) ir CuCN (0,21 g, 2,3 mmol) tirpalą THF (5 ml) -78 °C temperatūroje. Mišinys sušildomas iki -10 °C 5 min., po to atšaldomas iki -78 °C ir supilamas 1-(3-cianofenil)-5-karboksi-3-metilpirazolo chloranhidrido (0,45 g, 1,98 mmol) tirpalas THF (5 ml). Reakcijos mišiniui per naktį leidžiama sušilti iki kambario temperatūros. Šis mišinys praskiedžiamas etilaoetatu ir plaunamas sočiu NaHCO₃, sočiu NaCI tirpalu ir džiovinamas (Na₂SO₄). Išgryninus produktą sparčiosios chromatografijos per silikagelj metodu, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą (2:1), gaunama 0,15 g (17 %) kietos medžiagos: ¹H BMR (CDCIa) δ: 7,67 (dd, J = 1,83, 6,96 Hz, 1 H), 7,62 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 6,90 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 2,39 (s, 3H); MS (NH3) m/z 380-382 (M + H) ⁺ , 397-399 (M + NH4) ⁺ .

B dalis: 1-(3-Cianofenil)-5-F2'-f-butilaminosulfonil-n ,1’1-bifen-4-il)metilkarbonin-3-metilpirazolo gavimas

Aukščiau aprašyto bromido (0,14 g, 0,37 mmol), 2M Na₂CC>3 (1 ml), 2f-butilsulfonimidboro rūgšties (0,13 g, 0,50 mmol) ir 1:1 etanolio/tolueno (15 ml) mišinys degazuojamas 15 min. Pridedama tetrakis(trifenilfosfin)paladžio (2 mg), ir reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 18 vai. Šis mišinys sukoncentruojamas, liekana tirpinama etilacetate, plaunama vandeniu ir džiovinama (MgSO₄). Išgryninus produktą sparčiosios chromatografijos per silikagelj metodu, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą (2:1), gaunama 0,19 g (100 %) skaidrios klampios alyvos: ¹H BMR (CDCI₃) δ: 8,18 (dd, J = 1,46, 7,69 Hz, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,05 Hz, 2H), 7,33 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,48 (s, 1 H), 2,40 (s, 3H), 0,97 (s, 9H); MS (ESI) m/z 535,19 (M + Na)⁺.

C dalis: 1-(3-Amidinofenil)-3-metil-5-f2'-aminosulfonil-f1,1'1-bifen-4-il)metilkarbonilĮpirazolo gavimas

Šis junginys 37 % išeiga yra gaunamas pagal aukščiau aprašytą standartinę Pinner’io amidino reakcijų seką. ’H BMR (DMSO-d₆) δ: 9,39 (s,

1,5H), 9,03 (s, 1,5H), 8,03 (dd, J = 7,32, 1,83 Hz, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,36 (m, 7H), 4,34 (s, 2H), 2,34 (s, 3H); MS (ESI) m/z 474,18 (M+H)⁺.

pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-5-[(2’-aminosuIfonil-[1,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]1,2,3-triazolas

Šis junginys bespalvių kristalų pavidalu gaunamas iš N-1-(mefacianofenil)-1,2,3-triazol-2-karboksirūgšties (Sheehan et ai. J. Amer. Chem. Soc. 1951, 73, 1207) pagal bendrą anksčiau aprašytą metodiką. ¹H BMR (DMSO-d₆) δ: 10,9 (s, 1H), 9,49 (pl.s, 1,5H), 9,20 (pl.s, 1,5H), 9,60 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,06-7,95 (m, 3H), 7,88-7,80 (t, 1H), 7,69-7,56 (m, 3H), 7,38(d, 2H), 7,29 (pl.s, 3H) m,d.; ESI masių spektras, m/z (santyk. intensyvumas) 463 (M + H, 100); didelės skiriamosios gebos masių spektras: išskaičiuota pagal C21H19N8SO3 463,130084, rasta 463,129575.

pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-5-((2’-trifluormetil-[1,r]-bifen-4-il)aminokarbonil)tetrazolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis: 1-(3-Cianofenil)-5-r(4’-bromfenil)aminokarboniHtetrazolo gavimas

4-Bromanilinas ištirpinamas CH₂CI₂ (25 ml). Lėtai pridedama trimetilaliuminio (2M heptane, 7,0 mi, 14 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 15 min. Po to supilamas 1-(3-cianofenil)-5karbetoksi-tetrazolo (0,77 g, 3,16 mmol) (pagamintas 24 pavyzdžio A dalyje) tirpalą CH₂CI₂ (25 ml). Mišinys maišomas kambario temperatūroje per savaitgalį. Šis reakcijos mišinys atsargiai skaldomas 1N HCI. Jis praskiedžiamas CH₂CI₂, plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas MgSO₄, koncentruojamas ir chromatografuojamas per silikageli (eliuuojama CH₂CI₂); gaunama 0,30 g norimo produkto. ¹H BMR (DMSO-d₆) δ: 6,05 (kv., 4H), 7,85 (t, 1H),-8,10 (t, 2H), 8,35 (s, 1H), 11,5 (s, 1 H); MS (NH₃Cl) 386 (M + NH₄) ⁺ .

B dalis: 1-(3-Cianofenil)-5-((2’-trifluormetil-f1,1^,1-bifen-4-il)aminokarboniDtetrazolo gavimas

A dalies medžiaga (0,30 g, 0,813 mmol) ir 2-trifluormetilfenilboro rūgštis (0,2 g, 1,06 mmol) ištirpinamos EtOH/toluene (4,2 ml/10 ml). Šis mišinys, leidžiant N₂ burbuliukus, maišomas kambario temperatūroje 30 min.

Po to pridedama K2CO3 (0,82 ml 2M, 1,63 mmol), tetrabutilamonio bromido (13 mg, 0,04 mmol) ir tetrakis(trifeniifosfin)paiadžio(0) (46 mg, 0,04 mmol).

Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu N₂ atmosferoje 4 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas ir nufiltruojamas per celitą. Tirpiklis nugarinamas.

Liekana ištirpinama EtOAc, plaunama vandeniu, sočiu NaCI tirpalu, džiovinama MgSO₄, koncentruojama ir chromatografuojama per silikageli (eliuuojama CH₂CI₂); gaunama 0,35 g norimo junginio. ¹H BMR (CDCI3) δ: 7,15-7,95 (m, 12H), 9,15 (s, 1H). MS (NH3-CI) 452 (M + NH₄)⁺.

C dalis; 1-(3-Amidinofenil)-5-((2'-trifluormetil-f1,1 'l-bifen-4-iDaminokarboniDtetrazolo trifluoracto rūgšties druskos gavimas

B dalies medžiaga ištirpinama 10 ml bevandenio CHCI3 ir 10 ml bevandenio CH₃OH. Mišinys atšaldomas ledo vonioje ir leidžiamos HCI dujos, kol tirpalas prisisotina. Šis reakcijos mišinys uždaromas ir laikomas šaldytuve 12 vai. Tirpiklis nugarinamas, ir kieta medžiaga išdžiovinama vakuume. Ši kieta medžiaga vėl ištirpinama 20 ml bevandenio CH₃OH ir pridedama amonio acetato (0,63 g, 10 ekv.). Mišinys uždaromas ir maišomas kambario temperatūroje 12 vai. Tirpiklis nugarinamas. Kieta medžiaga ištirpinama CH₃CN/H₂O/TFA ir gryninama atvirkštinių fazių HPLC metodu; gaunama 150,0 mg norimo produkto. ¹H BMR (DMSO-d₆) δ: 7,30-8,25 (m,

12H), 9,20 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 11,55 (s, 1H). MS (ESI) 452,2 (M + H) ⁺ .

pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-5-((2’-aminosulfonil-3-chlor-[1,1’]'bifen-4-iI)metiltio)tetrazolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis: 1 -(3-Cianofenil)-5-tiotetrazolo gavimas m-Cianofeniltioizocianatas (3,20 g, 20 mmol) ištirpinamas 40 ml CHCI₃.

Mišinys pašildomas, kad ištirptų pradinė medžiaga, ir supilamas NaN₃ (2,64 g, 80 mmol) tirpalas 30 ml vandens. Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu N₂ atmosferoje 1,5 vai. Šis mišinys atšaldomas ir atskiriami sluoksniai.

Vandeninis sluoksnis parūgštinamas kone. HCI. Baltos nuosėdos nufiltruojamos, ir išdžiovinus gaunama 3,33 g norimo produkto. ¹H BMR (acetonas-d₆) δ; 7,86 (t, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,53 (s, 1H).

B dalis: 2'-f-Butilaminosulfonil-4-brommetil-3-chlor-f1,1 ’Į-bifenilo gavimas

2’-i-Butilaminosulfonil-3-chlor-4-metil-[1,1 ’J-b ifeni las paverčiamas bromo-junginiu virinant NBS/CCU.

C dalis: 1-(3-Cianofenil)-5-((2'-f-butilaminosulfonil-3-chlor-i1,T1-bifen-4-il)metiltio)tetrazolo gavimas

1-(3-Cianofenil)-5-tiotetrazolas (0,22 g, 1,08 mmol) ir 2'-fbutilaminosulfonil-4-brommetiI-3-chlor-[1,T]-bifenilas (0,45 g, 1,08 mmol) sudedami kartu j 20 ml THF. Pridedama trietilamino (0,15 ml, 1,08 mmol), ir mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu N₂ atmosferoje 30 min. Tirpiklis nugarinamas, liekana ištirpinama CH₂CI₂ ir chromatografuojama per silikagelį, eliuuojant 30 % EtOAc heksane; gaunama 0,40 g baltos putų pavidalo medžiagos. ¹H BMR (CDCI₃) δ: 1,03 (s, 9H), 3,58 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,75 (d, 2H), 7,82-7,92 (m, 3H), 8,16 (d, 1H). MS (ESI) 539,3 (M + H) ⁺ .

D dalis; 1-(3-Amidinofenil)-5-((2’-aminosulfonil-3-chlor-f1,1’l-bifen-4-il)metiltio)tetrazolo trifluoracto rūgšties druskos gavimas

1-(3-Cianofenil)-5-((2’-f-butilaminosulfonil-3-chlor-[1,T]-bifen-4-il)metiltio)tetrazolas (0,24 g, 0,45 mmol) ištirpinamas 20 ml CHCI₃ ir 2 ml bevandenio CH₃OH. Mišinys atšaldomas ledo vonioje ir leidžiamos HCI dujos, kol tirpalas prisisotina. Šis reakcijos mišinys uždaromas ir maišomas kambario temperatūroje 12 vai. Tirpiklis nugarinamas, ir kieta medžiaga išdžiovinama vakuume. Ši kieta medžiaga vėl ištirpinama 10 ml bevandenio CH3OH ir pridedama amonio acetato (0,21 g, 6 ekv.). Mišinys uždaromas ir maišomas kambario temperatūroje 12 vai. Tirpiklis nugarinamas. Kieta medžiaga ištirpinama CH₃CN/H₂O/TFA ir gryninama atvirkštinių fazių HPLC metodu; gaunama 0,11 g norimo produkto. ¹H BMR (DMSO-d₆) δ: 4,79 (s, 2H), 7,30-7,69 (m, 8H), 7,90 (t, 1H), 8,02 (m, 3H), 8,11 (s, 1H), 9,20 (s, 2H), 9,48 (s, 2H). MS (ESi) 500,2 (M + H) ⁺ .

ir 23 pavyzdžiai

1-(3-amidinofenil)-5-[(2’-aminosu!fonil-3-chlor-[1,1’]-bifen-4-il)metilsulfoksid]tetrazolo trifluoracto rūgšties druska (22 pavyzdys) ir 1-(3-amidinofeniI)-5-[(2’-aminosulfonil-3-chlor-[1,1’]-bifen-4-il)metilsulfoniijtetrazolo trifluoracto rūgšties druska (23 pavyzdys)

1-(3-Amidinofenil)-5-[(2’-aminosulfonil-3-chlor-[1,1']-bifen-4-il)metiltio]tetrazolo trifluoracto rūgšties druska (80,0 mg, 0,13 mmol) ištirpinama 10 ml metanolio. Pridedama oksono (0,32 g, 0,52 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 72 vai. Mišinys nufiltruojamas ir kieta medžiaga perplaunama metanoliu. Filtratas sukoncentruojamas, po to ištirpinamas CH₃CN/H₂O/TFA ir gryninamas atvirkštinių fazių HPLC metodu; gaunama 48 mg sulfoksido ir 23 mg sulfono. ¹H BMR (sulfoksido, CH3OH-d4) δ: 5,08 (kv., 2H), 7,25-7,32 (m, 4H), 7,50-7,63 (m, 4H), 7,85 (m, 2H), 8,00-8,10 (m, 3H). MS (ESi) 500,2 (M + H)⁺. ¹H BMR (sulfono, DMSO-ds) δ: 5,37 (s, 2H), 7,30-7,69 (m, 7H), 7,82-8,10 (m, 5H), 8,20 (s, 1H), 9,18 (s, 2H), 9,52 (s, 2H). MS (ESI) 532,2 (M + H) ⁺ .

pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]tetrazolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis; 1 -(3-Cianofenil)-5-karbetoksitetrazolo gavimas

3-Aminobenzonitrilas (5,0 g, 42,3 mmol) ištirpinamas CH₂Ci₂ (100 ml).

Pridedama trietilamino, o po to etiloksalilchlorido (4,73 ml, 42,3 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 15 min. Jis praskiedžiamas CH₂CI₂ ir plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu. CH₂CI₂ tirpalas džiovinamas MgSO₄ ir sukoncentruojamas iki gelsvai rusvos spalvos kietos medžiagos (6,33 g). Po to šis amidas (3,00 g, 13,72 mmol) virinamas su grįžtamu šaldytuvu 20 vai. su trifenilfosfino (5,4 g, 20,58 mmol) tirpalu 50 ml CCI₄. Prieš pridedant amidą, šis tirpalas pamaišomas 0 °C temperatūroje 15 min. Reakcijos mišinys atšaldomas ir pridedama heksano. Nuosėdos nufiltruojamos. Filtratas sukoncentruojamas iki kietos medžiagos. Po to ji ištirpinama 100 ml CH₃CN ir pridedama NaN₃ (0,89 g, 1 ekv.). Mišinys maišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 12 vai. Tirpiklis nugarinamas. Kieta medžiaga ištirpinama EtOAc ir plaunama vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu. Tirpalas džiovinamas MgSO₄, sukoncentruojamas ir po chromatografijos per silikagelj (eliuuojama CH₂CI₂) gaunama 2,50 g norimo produkto. ¹H BMR (acetonas-d₆) δ: 1,24 (t, 3H), 4,38 (kv, 2H), 7,90 (t, 1H), 8,11 (m, 2H), 8,24 (s, 1H). MS (DCI-NH₃) 261 (M + NH₄) ⁺ .

B dalis: 1-(3-Cianofenil)-5-r(2'-f-butilaminosulfonil-ri,T1-bifen-4-il)aminokarbonilltetrazolo gavimas

2’-t-Butilaminosulfonil-4-amino-[1,T]-bifenilas (0,25 g, 0,82 mmol) ištirpinamas 10 ml bevandenio CH₂CI₂ ir lėtai pridedama trimetilaliuminio (1,64 ml 2,0M tirpalo heptane). Mišinys pamaišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 15 min., po to pridedama 1-(3-cianofenil)-5karbetoksitetrazolo (0,20 g, 0,82 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 18 vai. Reakcija stabdoma atsargiai pridedant 0,1 N vandeninės HCI. Mišinys praskiedžiamas CH₂CI₂ ir plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu. Organinis tirpalas džiovinamas MgSO₄, koncentruojamas, ir po chromatografijos per silikagelj (5 % EtOAc/CH₂CI₂) gaunama 0,22 g norimo produkto. MS (ESI) 502,3 (M + H)⁺.

C dalis: 1-(3-Amidinofenil)-5-f(2’-aminosulfonil-f1,T]-bifen-4-il)aminokarbonilltetrazolo trifluoracto rūgšties druskos gavimas

B dalies medžiaga ištirpinama 20 ml bevandenio CHCi₃ ir 2 ml bevandenio CH₃OH. Mišinys atšaldomas ledo vonioje ir leidžiamos HCI dujos, kol tirpalas prisisotina. Šis reakcijos mišinys uždaromas ir maišomas kambario temperatūroje 12 vai. Tirpiklis nugarinamas ir kieta medžiaga išdžiovinama vakuume. Ši kieta medžiaga vėi ištirpinama 10 ml bevandenio CH₃OH ir pridedama amonio acetato (0,34 g, 10 ekv.), Mišinys uždaromas ir maišomas kambario temperatūroje 12 vai. Tirpiklis nugarinamas. Kieta medžiaga ištirpinama CH₃CN/H₂O/TFA ir gryninama atvirkštinių fazių HPLC metodu: gaunama 80,0 mg norimo produkto. ¹H BMR (DMSO-d₆) δ: 7,28 (m,

3H), 7,37 (d, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,89 (t, 1H), 8,02 (t, 2H), 8,15 (d,

1H), 8,20 (s, 1H), 9,14 (s, 2H), 9,50 (s, 2H), 11,52 (s, 1H) MS (ESI) 463,3 (M + H)⁴.

Žemiau duodamoje 1a lentelėje parodyti 25-48 pavyzdžių junginiai buvo pagaminti naudojant aukščiau aprašytas metodikas.

pavyzdys

3-Metil-1-(3-amidinofenil)-5-(4’-(4”-chlorfenil)tiazol-2’-il)-aminokarbonil)pirazolas

A dalis: 3-Metil-1-(3-cianofenil)-5-(4'-(4-chlorfenil)tiazol-2'-il)aminokarboniPpirazolo gavimas

1-(3-Cianofenil)-3-metilpirazol-5-karboksirūgštis (70 mg, 0,31 mmol) veikiama 2-amino-4-(4'-chlorfenil)tiazolu (168 mg, 0,8 mmol) esant DMAP (191 mg, 1,5 mmol) ir BOP reagentui (benzotriazol-l-iloksitris(dimetilamino)fosfonio heksafluorfosfatas, 442 mg, 1 mmol) DMF (5 ml) 60 °C temperatūroje 16 vai., ir gaunamas norimas junginys (100 mg, 77 %).

B dalis: 3-Metil-1-(3-amidinofenil)-5-(4'-(4-chlorfenil)tiazol-2^?-il)aminokarboniPpirazolo gavimas ·

Šiam junginiui gauti (39 mg, 17 %) buvo panaudota Pinner'io reakcija, vykdoma pagal standartines metodikas. ¹H BMR (CD₃OD) δ: 7,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,86 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 7,797,77 (m, 1H), 7,70 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H),

7,07 (s, 1H), 2,38 (s, 3H); DSGMS: 437,0951 (M + H)⁴.

pavyzdys

1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(2’-trifluormetilsulfid-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolas

A dalis: 2’-Trifluormetiltio-1-aminobifenilo gavimas

Paladžio katalizuojama Suzuki 4-aminotrifluormetilacetil-fenilboro rūgšties kryžminio kopuliavimo su 2-brom-1-trifluormetiltiobenzenu metodologija 72 % išeiga duoda 1 -aminotrifluormetilacetil-bifenilą; ¹H BMR (CDCI3) δ: 8,53 (pl.s, 1H), 7,78 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,487,60 (m, 1 H), 7,29-7,46 (m, 5H) m.d.; ¹⁹F BMR (CDCI3) δ: -42,5 (s, 3F) ir -76,2 (s, 3F); amoniako Cl masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 383 (M + NH₄ ⁺, 100), 366 (M + H, 100). Po to muilinimas (1N NaOH metanolyje) 80 % išeiga duoda norimą junginį; ¹H BMR (CDCI3) δ: 7,77 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,30-7,55 (m, 4H), 7,09 (d, J = 4 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,69-3,80 (pl.s, 2H); amoniako Cl masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 256 (M + H, 100); ¹⁹F BMR (CDCI3) δ: -42,5 m.d.

B dalis: 1-(3-Cianofenil)-3-metil-5-r(2'-trifluormetilsulfid-i1,1’1-bifen-4-il)aminokarbonilĮpirazolo gavimas

A dalyje gauto produkto kopuliavimas su pirazolo chloranhidridu pagal 10 pavyzdyje aprašytą metodiką duoda norimą kopuliuotą fenilnitrilo analogą 75 % išeiga; ¹H BMR (CDCI3) δ: 8,13 (pl.s, 1H), 7,70 (dd, J = 1,8 ir 7,4 Hz, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,28 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 2,36 (s, 3H) m.d.; ESI masių spektras m/z (sant. intensyvumas) 501 (M+Na, 92), 479 (M + H, 100); ¹⁹F BMR (CDCI3) δ: -42,5 m.d.

C dalis: Pagal 10 pavyzdyje aprašytą Pinner’io amidinimo reakcijos metodiką 50 % išeiga pagaminamas norimas benzamidinas, kuris po preparatinės HPLC (atvirkštinių fazių, CH₃CN:vanduo) yra bespalviai kristalai; ¹H BMR (DMSO-ds) δ: 10,7 (s, 1H), 9,43 (pl.s, 1,5H), 9,07 (pl.s, 1,5H), 7,98 (s, 1H), 7,89-7,65 (m, 8H), 7,58-7,49 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H),

2,37 (s, 1H) m.d.; ESI masių spektras m/z (sant. intensyvumas) 496 (M+H, 100); DSGMS išskaičiuota pagal C25H21N5F3SO 496,141892, rasta 496,142995.

ir 52 pavyzdžiai

1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(2’-trifliiormetilsulfoksid-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolas (51 pavyzdys) ir 1-(3-amidino)fenil-3-metil-5[(2’-trifiuormetilsulfonil-[1,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazo!as (52 pavyzdys) pavyzdžio C dalyje gautas produktas oksidinamas ΟΧΟΝΕ® (10 ekv.) metanolyje/vandenyje 9:1, ir gaunamas sulfoksido ir sulfonilo produktų mišinys. Preparatinės HPLC metodu (atvirkštinės fazės, CH₃CN;vanduo) 45 % išeiga gautas grynas sulfoksidas (po liofilizavimo bespalviai kristalai); ¹H BMR (DMSO-de) δ: 9,40 (pl.s, 1,5 H), 9,04 (pl.s, 2H), 8,08 (J = 8 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,84-7,68 (m, 8H), 7,50 (m, 3H), 7,04 (s, 1H), 2,35 (s, 3H) m.d.; ESI masių spektras m/z 512. Taip pat buvo gautas sulfonilo produktas (15 % išeiga, po liofilizavimo bespalviai kristalai): ¹H BMR (DMSO-de) δ: 9,43 (pl.s, l, 5 H), 9,07 (pl.s, 2H), 8,23 (d, 1H), 7,99 (m, 1H) 7,98 (s, 1 H). 7,89-7,69 (m, 7H), 7,55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 2,37 (s, 2H)

m. d.; ESI masių spektras m/z 528,1.

pavyzdys

1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[4’-(karboksimetil)feni!aminokarbonil]pirazolas

Metil-4-aminobenzoatas kopuliuojamas su pirazolo chloranhidridų pagal 10 pavyzdyje aprašytą metodiką ir kiekybine išeiga gaunamas benzonitrilo kopuliavimo produktas. ¹H BMR (CDCI₃) δ: 8,01 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,78-7,53 (m, 4H), 6,70 (s, 1H), 3,90 (s, 2H),

2,39 (s, 3H) m.d.; ESI masių spektras m/z (sant. intensyvumas) 361 (M + H, 100); Po to su šiuo nitrilu atliekama Pinner’io amidino reakcijų seka, kaip

100 parodyta 10 pavyzdyje, ir po atskyrimo preparatinės HPLC metodu 50 % išeiga gaunamas norimas produktas (bespalviai kristalai); ¹H BMR (DMSOd₆) δ; 9,40 (pl.s, 1,5H), 9,18 (pi.s, 1,5H), 7,91 (m, 3H), 7,86-7,64 (m, 6H), 7,08 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,37 (s, 2H) m.d.; ESI masių spektras m/z (sant. intensyvumas) 378 (M + H, 100); DSGMS išskaičiuota pagal C₂oH₂oN₅03 378,156615, rasta 378,158283.

pavyzdys

1-(3-amidino)fenH-3-metil-5-[4’-(N,N-dimetilaminokarbonil)fenilaminokarboniljpirazolas <·

Aukščiau gautas kopuliuotas benzonitrilo pirazoimetilo esteris muilinamas (LiOH, THF/vanduo), po to parūgštinamas (1N HCI) ir gaunama atitinkama karboksirūgštis, kuri paverčiama dimetilamido dariniu per jos chloranhidridą. Pagal Pinner’io amidino reakcijos metodikas, paimtas iš 10 pavyzdžio, 50 % išeiga gaunamas norimas produktas, kuris yra bespalviai kristalai; ¹H BMR (DMSO-d₆) δ: 10,7 (s, 1H), 9,40 (pl.s, 2H), 9,04 (pl.s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,84-7,68 (m, 6H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,03 (s, 1H), 2,95 (pl.s, 6H), 2,36 (s, 3H) m.d.; ESI masių spektras m/z (sant. intensyvumas) 391 (M + H, 100).

pavyzdys

1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[4’-(N,N-dimetilaminosulfonil)fenilaminokarboniljpirazolas

4-Amino-N,N-dimetilbenzensulfonamido kopuliavimas su 10 pavyzdyje gautu pirazolo chloranhidridu duoda norimą benzonitril-pirazolo kopuliuotą produktą 90 % išeiga. Ή BMR (CDCb) δ: 8,09 (s, 1H), 7,80-7,65 (m, 7H), 7,54 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 2,71 (s, 6H), 2,40 (s, 3H) m.d.; amoniako Cl masių spektras (santyk. intensyvumas) 410 (M + H, 100). Veikiant aukščiau gautą nitrilą pagal Pinner’io amidino reakcijos metodiką, kaip parodyta 10 pavyzdyje, 70 % išeiga gaunamas norimas produktas, kuris po gryninimo

101 preparatinės HPLC metodu (atvirkštinės fazės, acetonitrilas:vanduo) yra bespalviai kristalai. ¹H BMR (DMSO-d₆) δ: 10,8 (s, 1H), 9,39 (pl.s, 1,5H), 9,17 (pl.s, 1,5H), 7,89 (m, 3H), 7,79 (m, 1H), 7,77-7,63 (m, 4H), 7,06 (s, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,45 (s, 3H) m.d.; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 426 (M+H, 100).

ir 57 pavyzdžiai

1-(3-amidino)fenil-3-meti!-5-[(4’-fref-butilaminosulfonilfenil)aminokarboniljpirazolas (56 pavyzdys) ir 1-(3-amidino)fenil-3-metil-5[(4’-aminosulfonilfenil)aminokarbonil]pirazolas (57 pavyzdys)

4-Amino-N-rie/-butilbenzensulfonamido kopuliavimas su 10 pavyzdyje gautu pirazolo chloranhidridu duoda norimą benzonitrilo pirmtaką 80 % išeiga. ¹H BMR (CDCb) δ: 8,35 (pl.s, 1H), 7,77 (m, 4H), 7,71 (m, 1H), 7,697,64 (m, 3H), 7,53 (t, 1H), 6,89 (s, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,20 (s, 9H) m.d.; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 460 (M + Na, 100), 438 (M + H, 20). Veikiant aukščiau gautą nitrilą pagal Pinner’io amidino reakcijos metodiką, kaip parodyta 10 pavyzdyje, 5 % išeiga gaunamas norimas produktas, kuris po gryninimo preparatinės HPLC metodu (atvirkštinės fazės, acetonitrilas:vanduo) yra bespalviai kristalai. ¹H BMR (DMSO-ds) δ: 10,8 (s, 1H), 9,41 (pl.s, 1,5H), 9,20 (pl.s, 1,5H), 7,97 (s, 1H), 7,84-7,77 (m, 9H), 7,47 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 3,73 (s, 1H), 2,35 (s, 3H) m.d.; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 455 (M + H, 100). De-fref-butiiintas sulfonamidas buvo gautas 30 % išeiga (bespalviai kristalai); ¹H BMR (DMSO-ds) δ: 10,85 (s, 1H),

9,40 (pl.s, 4H), 7,95 (s, 1H), 7,89-7,66 (m, 7H), 7,07 (s, 1H), 2,34 (s, 3H) m.d.; ESI masių spektras 381,3.

pavyzdys

1-(3-amidino)feniI-3-metil-5-[(4’-trifluormetilfenil)aminokarbonil]pirazolas

102

4-Amino-1-trifluormetilbenzeno kopuliavimas su 10 pavyzdyje gautu chloranhidridu duoda norimą benzonitrilo pirmtaką 80 % išeiga, ¹H BMR (CDCb) δ: 8,17 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,75-7,50 (m, 7H), 6,73 (s, 1H), 2,39 (s, 3H) m.d.; Amoniako Ci masių spektras 388 (M + NH4, 34), 371 (M + H, 100). Veikiant aukščiau gautą nitrilą pagal Pinner’io amidino reakcijos metodiką, kaip parodyta 10 pavyzdyje, 60 % išeiga gaunamas norimas produktas, kuris po gryninimo preparatinės HPLC metodu (atvirkštinės fazės, acetonitrilas:vanduo) yra bespalviaikristalai. ¹H BMR (DMSO-ds) 5: 9,40 (pl.s, 1,5H), 9,20 (pl.s, 1,5H), 8,09 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,83-7,75 (dd, J = 7,6 ir 8,4 Hz), 7,68-7,53 (m, 4H), 6,97 (s, 1H), 2,29 (s, 2H) m.d.; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 388,1 (M + H, 100): DSGMS išskaičiuota pagal C,₉Hi₇N₅F₃O 388,138520, rasta 388,139013.

pavyzdys

1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(4’-benzilsuIfonilpiperidil)aminokarbonil]pirazolas

4-Amino-1-benzilsu!fonilpiperidino kopuliavimas su 10 pavyzdyje gautu chloranhidridu duoda norimą kopuliavimo produktą, kuri veikiant pagal Pinner’io amidino reakcijos metodiką, kaip parodyta 10 pavyzdyje, 15 % išeiga gaunamas norimas produktas, kuris po gryninimo preparatinės HPLC metodu (atvirkštinės fazės, acetonitrilas:vanduo) yra bespalviai kristalai. ¹H BMR (DMSO-ds) δ: 9,40 (pl.s, 1,5H), 9,00 (pl.s, 1,5H), 8,59 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,38 (m, 5H), 6,79 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,50 (pi.d, 2H), 2,73 (m) 2H), 1,74 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 2,28 (s, 3H) m.d; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 481 (M + H, 100); DSGMS išskaičiuota pagal C₂₄H₂₉N₆ 481,202186, rasta 481,201227.

pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-5-[(2’-aminosu!fonil-[1,1’]-bifen-4-il)-Nmetilaminokarbonil]-3-metilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

103

A dalis: 1-(3-Cianofenii)-5-f(2’-aminosulfonil-n,T1-bifen-4-il)-Nmetilaminokarbonin-3-metilpirazolo sintezė

Standartinis 1-(3-cianofenil)-3-metilpirazol-5-ilkarboksirūgšties ir 2-tretbutilsulfonamid-1-bifenil-N-metilanilino kopuliavimas duoda geltoną, putų pavidalo medžiagą (67 %); . ¹H BMR (CDCI₃) δ: 8,16 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,63 (m, 6H), 7,33 (m, 3H), 6,83 (pl.m, 2H), 6,23 (s, 1H), 3,43 (s ir m, 4H),

2.27 (s, 3H), 1,02 (s, 9H); MS (ESI) m/z 528,4 (M + H) ⁺ , 550,4 (M + Na) ⁺ .

B dalis: Pagal Pinner’io amidino reakcijos metodiką, aprašytą 10 pavyzdyje, gaunamas norimas produktas. ¹H BMR (DMSO-d₆) δ: 9,45 (s, 1,5H), 9,12 (s, 1,5H), 8,16 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,81 (m, 7H), 7,30 (m, 5H), 7,15 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,12 (s, 3H) m.d.; DSGMS 489,170886 (išskaičiuota), 489,170289 (rasta); analizė: išskaičiuota pagal C₂5H₂₄N₆O₃S (TFA) 1,1 (H₂O) 0,3 C:52,74, H:4,18, N:13,57; rasta C:52,67, H:4,28, N:13,57.

pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-5-[(4’-fluor-[1,T]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3metilpirazolo trifiuoracto rūgšties druska

A dalis: 2-fref-Butilsulfonamid-4-fluor-1-bifeniltrifluoracetamido gavimas

1-Brom-2-fref-butilsulfonamid-4-fluorbenzeno Ų. Indian Chem. Soc., Vol 38, No.2, 1961, 117) standartinis Suzuki kopuliavimas su 4trifluoracetamid-1-feniiboro rūgštimi duoda kietą medžiagą (57 %). ’H BMR (CDCb) δ: 8,11 (dd, J = 2,19, 6,59 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,30 (m, 1H), 4,78 (s, 1H),

1.27 (s, 9H) m.d.; MS (DCI) m/z 436 (M + NH₄)⁺; analizė: išskaičiuota pagal CieHieF^OaS, C:51,67, H:4,34, N:6,70; rasta C:51,66, H:4,26, N:6,65.

B dalis: 2-fref-Butilsulfonamid-4-fluor-1 -bifenilanilino gavimas {A dalies junginį (0,93 g, 2,2 mmol) metanolyje pridedama 0,5 M LiOH (8 ml, 4 mmol) ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 2 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas ir koncentruojamas. Vandeninė liekana ekstrahuojama CH₂CI₂.

104

Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami vandeniu, sočiu NaCi tirpalu, džiovinami (MgSO₄) ir gaunama 0,7 g (98 %) kietos medžiagos; lyd. temp. 158-160 °C; Ή BMR (CDCI₃) δ; 8,07 (dd, J = 2,2, 6,96 Hz, 1H), 7,66 (m, 1 H),

7,40 (d, J = 8,43 Hz, 2H), 4,75 (s, 1H), 3,80 (s, 2H), 1,25 (s, 9H) m.d.; MS (DCI) m/z 340 (M + NH₄)⁺.

C dalis: Standartinis l-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol-5-ilkarboksirūgšties kopuliavimas su 2-f/-ef-butilsulfonamid-4-fluor-1-bifenilanilinu 85 % išeiga davė negryną nitrilą, kuris buvo naudojamas tolimesnėje stadijoje. MS (DCi) m/z 531 (M + H)⁺, 549 (M + NH₄)⁺.

D dalis: Su C dalies nitrilu atliekama standartinė Pinner’io reakcija ir gaunamas norimas amidinas; ¹H BMR (DMSO-d_s) δ: 10,7 (s, 1H), 9,43 (s, 1,5H), 9,01 (s, 1,5H), 7,99 (m, 3H), 7,81 (d, J = 7,69 Hz, 2H), 7,81 (m, 5H),

7,68 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,55 (t, J = 8,79 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 2,27 (s, 3H); DSGMS 493,145814 (išskaičiuota), 493,145228 (rasta).

pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-5-[[5-(2’-aminosulfonilfenil]piridin-2-il]aminokarbonil]3-metiIpirazolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis; 1-(3-Cianofenil)-5-rf5-(2^l-t-bUtilaminosulfonilfeniljpiridin-2-iljaminokarbonilj-3-metilpirazolo sintezė

Standartinis 1-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol-5-ilkarboksirūgšties kopuliavimas su 2-f-butilsulfonamid-piridilfenilanilinu duoda norimą junginį (44 %); ¹H BMR (CDCI3) δ: 8,59 (s, 1 H), 8,37 (m, 1H), 8,23 (t, J = 8,42 Hz, 2H), 7,94 (m, 7H), 6,77 (s, 1H), 3,94 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,10 (s, 9H) m.d.; MS (ESI) 514 (M + H)⁺.

B dalis: Su aukščiau aprašytu junginiu atliekama standartinė Pinner’io reakcija ir gryninimas HPLC metodu (35 %); ¹H BMR (DMSO-ds) δ: 11,21 (s, 1H), 9,44 (s, 1,5H), 9,23 (s, 1,5H), 8,37 (t, J = 1,47 Hz, 1H), 8,07 (dd, J =

105

7,30, 1,47 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,69 Hz, 2H), 7,85 (m, 1H), 7,79 (dd, J = 9,52, 2,20 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,44 (s, 2H), 7,40 (dd, J = 2,20, 7,69 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 2,33 (s, 3H) m.d.; DSGMS 476,150485 (išskaičiuota), 476,149493 (rasta): analizė: išskaičiuota pagal C₂₃H₂₁N₇O₃S (TFA) 1,9 C:46,51, H:3,33, Ν.Ί4.17; rasta C:46,60, H:3,51,

N:14,17.

pavyzdys

1-(3-cianofenil)-5-[[5-(2’-aminosulfonilfenil)piridin-2-iI]aminokarbonil]-3metilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

1-(3-Cianofenil)-5-[[5-(2’-f-butilaminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminokarbonil]-3-metilpirazolas (0,18 g, 0,28 mmol) virinamas su grįžtamu šaldytuvu trifluoracto rūgštyje (6 ml) 15 min. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas, ir liekaną išgryninus HPLC metodu gaunama 69 mg (43 %) norimo junginio. ¹H BMR (DMSO-d₆) δ: 11,15 (s, 1H), 8,37 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 8,07 (m, 3H), 7,89 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,70 (d, J = 8,05 Hz, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,40 (dd, J = 1,83, 6,69 Hz, 2H), 7,18 (s, 1H), 2,32 (s, 3H) m.d.; DSGMS 459,123936 (išskaičiuota), 459,122035 (rasta); analizė: išskaičiuota pagal C₂₃HieN6O₃S (TFA) 0,6: C:55,16, H:3,56, N.15,95; rasta C:54,89, H:3,69, N:15,67.

pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-5-[(2’-trifluormetil-[1,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3metilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis: 2-Trifluormetilbrombenzenas ir 4-trifluoracetamidfenilboro rūgštis sujungiami standartinėmis Suzuki reakcijos sąlygomis ir išgryninus sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą (6:1), 24 % išeiga gaunamas 2-trifluormetil-1 bifeniltrifluoracetamidas. ¹H BMR (CDCI₃) δ: 7,90 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,69

Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,43 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 6,59 Hz, 1H), 7,51 (m, 1H),

106

7,39 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,33 (m, 1H) m.d.; MS (ESI) m/z 334 (M + H)⁺. 2Trifluormetil-1 -bifeniltrifluoracetamidas hidrolizuojamas baze pagal aukščiau aprašytą metodiką, ir gaunamas laisvas anilinas (90 %), kuris naudojamas tolimesnėje stadijoje negrynintas. MS (DCI) m/z 238,1 (M + H)⁺, 255,1 (M + NH₄)⁺.

B dalis: 1-(3-Cianofenil)-5-[(2’-trifluormetil-i1.T1-bifen-4-il)aminokarboniH-3-metilpirazolo gavimas

Standartinis 1-(3-cianofenil)-3-metilpirazol-5-ilkarboksirūgšties kopuliavimas su 2-trifluormetil-1 -bifenilanilinu duoda geltoną putų pavidalo medžiagą (50 %), kuri naudojama tolimesnėje stadijoje negryninta. MS (ESI) m/z 447,3(M + H)⁺.

C dalis: Su B dalies nitrilu atliekama standartinė Pinner’io reakcija, produktas išgryninamas HPLC metodu, liofilizuojamas ir gaunamas norimas junginys (32 %). Ή BMR (DMSO-d₆) δ: 10,68 (s, 1H), 9,44 (s, 1,5H), 9,10 (s, l, 5H), 7,97 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,76 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 7,40 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 2,35 (s, 3H)

m. d.; DSGMS 464,169820 (išskaičiuota), 464,171171 (rasta); analizė: išskaičiuota pagal C25H20F3N5O (TFA): C:56,16, H:3,67, N:12,13; rasta C:55,77, H:3,79, N:11,85.

pavyzdys

1-(3-aminokarbonilfenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metilpirazolas j 1-(3-cianofenil)-5-[(2’-f-butilaminosulfonil-[1,1 ’j-bifen-4-il-aminokarbonil]-3-metilpirazolą (0,18 g, 0,36 mmol) pridedama koncentruotos sulfato rūgšties (5 ml), ir reakcijos mišinys maišomas 48 vai. Pridėjus ledo ir vandens, iškrenta nuosėdos. Mišinys ekstrahuojamas etilacetatu, plaunamas sočiu rūgščiojo natrio karbonato tirpalu ir džiovinamas (MgSO₄). Išgryninus sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuentu naudojant 1-10 %

107 metanolio tirpalą metileno chloride, gaunama 88 mg (52 %) norimo junginio. ¹H BMR (DMSO-d₆) δ: 10,63 (s, 1H), 8,12 (s, 1 H), 8,04 (m, 2H), 7,90 (m, 1H),

7,69 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,62 (m, 5H), 7,36 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,24 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 2,50 (s, 3H) m.d.; DSGMS 476,139251 (išskaičiuota), 476,139200 (rasta).

pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-5-[(2’-aminosulfonil)-3-chlor-[1,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metilpirazolas

A dalis; 1-(3-Cianofenil)-3-metil-pirazol-5-ilkarboksirūgštis kopuliuojama su 4-brom-2-chloranilinu standartinėmis sąlygomis (67 %). ¹H BMR (CDCI₃) δ:

8,27 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,82 (t, J = 1,80 Hz, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 8,78, 2,2 Hz, 1 H), 6,72 (s, 1H), 2,41 (s, 3H) m.d.

B dalis: Sumaišoma A dalies brom-junginys (0,4 g, 0,96 mmol), 2-tbutilsulfonamidfenilboro rūgštis (0,32 g, 1,2 mmol), 2M natrio karbonatas (1 ml) ir 1:1 toluenas/etanolis ir degazuojama azotu. Pridedama tetrakistrifenilfosfinpaladžio(O) (1 mg), ir reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 18 vai. Mišinys nufiltruojamas, koncentruojamas, ekstrahuojamas etilacetatu ir džiovinamas (MgSO₄). Išgryninus sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuentu naudojant 1:1 helsanus/etilacetatą, gaunama 0,43 g (81 %) medžiagos. ¹H BMR (CDCI₃) δ: 8,45 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 1,47, 7,69 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,05 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,61 (m, 4H), 7,39 (dd, J = 2,20, 8,79 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 3,67 (s, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,07 (s, 9H) m.d.; MS (ESI) m/z 548,3 (M + H) ⁺ , 570,0 (M + Na)⁺.

C dalis: Su B dalies nitrilu atliekama standartinė Pinner'io reakcija ir gaunamas amidinas (43 %). ¹H BMR (DMSO-d_s) δ: 10,36 (s, 1H), 9,43 (s,

1,5H), 9,09 (s, 1,5H), 8,05 (dd, J = 6,96, 2,20 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,82 (d, J

108 = 7,32 Hz, 2H), 7,71 (m, 1 H), 7,65 (m, 2H), 7,57 (d, J = 6,59 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,46 (s, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 2,35 (s, 3H) m.d.; DSGMS 509,116263 (išskaičiuota), 509,117360 (rasta); analizė: išskaičiuota pagal C24H₂₁CIN₆O₃S (TFA) (H₂O); C:48,72, H:3,77, N:13,11; rasta C:48,56, H:3,53, N:12,75.

pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-5-[(2’-trifluormetil)-3-chlor-[1,T]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis: N-(2-chlor-4-bromfenil)-1 -(3-cianofenil)-3-metilpirazolo karboksamidas (0,4 g, 0,96 mmol), 2-f-butilsulfonamidfenilboro rūgštis (0,24 g, 1,2 mmol), 1M natrio karbonatas (1 ml) ir 1:1 toluenas/'etanolis (10 ml) degazuojami azotu. Pridedama tetrakistrifenilfosfinpaladžio(O) (1 mg), ir reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 18 vai. Mišinys nufiltruojamas, koncentruojamas, ekstrahuojamas etilacetatu ir džiovinamas (MgSO₄). Išgryninus sparčiosios chromatografijos per silikageli metodu, eliuentu naudojant 1:1 heksanus/etilacetatą, gaunama 0,41 g (90 %) medžiagos. Ή BMR (CDCb) δ: 8,40 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,85 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,05 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 7,60 Hz, 1 H), 7,60 (t, J = 8,05 Hz, 2H), 7,52 (t, J = 7,69 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,11 (s, 1H), 2,42 (s, 3H) m.d.; MS (ESI) m/z 481,2 (M + H) ⁺ , 503 (M + Na) ⁺ .

B dalis: Su A dalies nitrilu atliekama standartinė Pinner'io reakcija ir gaunamas amidinas (36 %). ¹H BMR (DMSO-d₆) δ: 10,4 (s, 1H), 9,43 (s,

1,5H), 9,13 (s, 1,5H), 7,96 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,87 (m, 3H), 7,76 (m, 3H), 7,62 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,42, 1,83 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 2,35 (s, 3H) m.d.; DSGMS 498,130848 (išskaičiuota), 498,128257 (rasta); analizė: išskaičiuota pagal C₂₅Hi9CIF₃N5O (TFA): C:53,00, H:3,29, N:11,44; rasta C:53,33, H:3,36, N:11,55.

109 pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3n-butilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis: Etilo 1 -(3-cianofenil)-3-n-butil-pirazol-5-ilkarboksilato sintezė

Etilo 2-metoksiimino-4-oksooktanoatas (W. T. Aston, et ai. J. Het.

Chem., 30 (1993)2, 307) (0,69 g, 3,0 mmol) ir 3-cianofenilhidrazino hidrochloridas (0,66 g, 3,9 mmol) sumaišomi acto rūgštyje (15 ml) ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 18 vai. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas ir liekana paskirstoma tarp etilacetato ir 1N HCI. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu ir džiovinamas (MgSO₄). Gautas regioizomerų mišinys (apie 9:1) skirstomas sparčiosios chromatografijos per silikagelj metodu, eiiuentu naudojant 4:1 heksanus/etilacetatą, ir gaunama 0,56 g (63 %) norimo izomero, kuris yra geltona alyva. ¹H BMR (CDCI₃) δ: 7,77 (d, J = 1,83 Hz, 1 H),

7,70 (d, J = 7,69, 1,83 Hz, 2H), 7,58 (t, J = 7,69 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,30 (kv., J = 6,96 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 7,69 Hz, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,32 (t, J = 6,96 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 7,33 Hz, 3H) m.d.; MS (DCI) m/z 298 (M + H) ⁺ .

B dalis: 1-(3-Cianofenil)-3-n-butil-pirazol-5-ilkarboksirūqšties gavimas

A dalies esteris (0,96 g, 3,2 mmol) hidrolizuojamas 1N NaOH (5 ml)

THF/vandenyje (5 ml) 18 vai. Po rūgštinio-bazinio apdorojimo gaunama 0,8 g (92 %) rūgšties. ¹H BMR (CDCI₃) δ: 7,79 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 1,1, 8,05 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,69 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 2,71 (t, J = 7,32 Hz, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,32 Hz, 3H) m.d.; MS (DCI) m/z 270 (M + H)T

C dalis: 1-(3-Cianofenil)-5-F(2'-f-butilaminosulfonil-i1,T1-bifen-4-il)aminokarboniH-3-n-butilpirazolo gavimas

Etilo 1 -(3-cianofenil)-3-n-butilpirazol-5-ilkarboksilato standartinis kopuliavimas su 2-f-butilsulfonamid-1-bifenilanilinu duoda geltoną kietą

110 medžiagą (73 %).¹H BMR (CDCI₃) δ: 8,17 (dd, J = 1,1, 7,69 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,68 (s + d, J = 7,69 Hz, 3H), 7,55 (m, 5H), 7,31 (dd, J = 1,4, 7,7 Hz, 1 H), 6,76 (s, 1H), 3,64 (s, 1H), 2,77 (t, J = 7,69 Hz, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 1,03 (s, 9H), 1,00 (t, J = 7,69 Hz, 3H) m.d.

D dalis: Su C dalies nitrilu atliekama standartinė Pinner’io reakcija ir gaunamas norimas amidinas (57 %). ¹H BMR (DMSO-d₆) δ: 10,65 (s, 1H), 9,44 (s, 1,5H), 9,08 (s, 1,5H), 7,83 (m, 3H), 7,70 (d, J = 9,15 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 2,72 (t, J = 7,69 Hz, 2H), 1,71 (m, 1H), 1,43 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,33 Hz, 3H) m.d.; DSGMS 517,202186 (išskaičiuota), 517,201333 (rasta); analizė; išskaičiuota pagal C₂7H₂8N₆O₃S (TFA) (H₂O) 0,8: C:54,00, H:4,78, N: 13,03; rasta C:54,23, H:4,46, N:12,80.

pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-5-[(2’-trifluormetil-[1,T]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-Nbutilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis; 1-(3-Cianofenil)-5-i(2'-trifiuormetil-i1,T1-bifen-4-il)aminokarbonin-3-N-butilpirazolo gavimas

Etilo 1 -(3-cianofenil)-3-N-butil-pirazol-5-ilkarboksilato standartinis kopuliavimas su 2-trifluormetil-1 -bifenilanilinu duoda nitrilą. ¹H BMR (CDCI₃) δ: 7,86 (s, 1H), 7,74 (m, 3H), 7,66 (m, 2H), 7,56 (m, 4H), 7,33 (m, 3H), 6,69 (s, 1H), 2,76 (t, J = 7,96 Hz, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,32 Hz, 3H) m.d.; MS (ESI) m/z 489 (M + H)⁺.

B dalis: 1-(3-Amidinofenil)-5-[(2’-trifluormetil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-N-butilpirazolas pagaminamas iš A dalies nitrilo pagal standartines Pinner’io reakcijos sąlygas. ¹H BMR (DMSO-d₆) δ; 10,00 (s, 1H),

9,43 (s, 1,5H), 9,02 (s, 1,5H), 7,96 (s, 1H), 7,84-7,70 (m, 7H), 7,63 (t, J = 7,69 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,08 (s, 1H),

111

2,72 (t, J = 7,33 Hz, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,33 Hz, 3H) m.d.; DSGMS 506,216771 (išskaičiuota), 506,214378 (rasta); analizė: išskaičiuota pagal C23H26F3N5O (TFA) (H₂O) 0,8; C:56,84, H;4,55, N:11,05; rasta C:56,99, H:4,41, N:10,99.

pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-5-[[5-(2’-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminokarbonil]3-n-butilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis: 1-(3-Cianofenil)-5-[[5-(2’-freTbutilsulfonaminokarbonilfenil)piridin-2-il1-aminokarbonin-3-n-butiipirazolo gavimas

1-(3-cianofenil)-3-n-butil-pirazoi-5-ilkarboksirūgšties standartinis kopuliavimas su 5-(2’-fref-butilsulfonaminokarbonilfenil)piridin-2-ilaminu duoda nitrilą (25 %). Ή BMR (CDCI₃) δ: 8,59 (s, 1H), 8,37 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 8,24 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,30 (dd, J = 1,47, 9,15 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 3,95 (s, 1H), 2,76 (t, J = 7,33 Hz, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,10 (s, 9H), 0,98 (t, J = 7,33 Hz, 3H) m.d.; MS (ESI) m/z 557,29 (M + H)⁺, 579,27 (M + NH₄) ⁺ .

B dalis: 1-(3-Amidinofenil)-5-[[5-(2'-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminokarbonil]-3-n-butilpirazolo trifluoracto rūgšties druska (51 %) pagaminama iš A dalies nitrilo pagal standartines Pinner’io reakcijos sąlygas. ¹H BMR (DMSO-d₆) δ: 11,21 (s, 1H), 9,43 (s, 1,5H), 9,04 (s, 1,5H), 8,37 (d, J = 2,20

Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 1,83, 7,32 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 7,96 (s,

1H), 7,84 (m, 3H), 7,73 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,44 (s, 2H), 7,40 (dd, J = 1,83, 6,96 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 2,70 (t, J = 7,32 Hz, 2H), 1,69 (m,

2H), 1,45 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,32 Hz, 3H) m.d.; DSGMS 518,197435 (išskaičiuota), 518,195873 (rasta); analizė: išskaičiuota pagal C26H27N7O3S (TFA) 1,5: C:50,58, H:4,17, N:14,24; rasta C:50,76, H:4,12, N:14,26.

pavyzdys

112

1-(3-amidinofenil)-5-[(2’-trifluormetil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3trifluormetil-4-metoksipirazolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis: 1 -(3-Cianofenil)-3-trifluormetil-4-metoksi-5-[(2’-trifluormetil-[1,1 ’]bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolas, ¹H BMR (CDCI₃) δ: 8,97 (s, 1H), 7,80 (t, J = 1,83 Hz, 1H), 7,76 (s+m, 3H), 7,61 (d+m, J = 8,70 Hz, 4H), 7,50 (t, J = 7,32 Hz, 1H), 7,34 ((d+m, J = 8,0 Hz, 3H), 4,17 (s, 3H) m.d.; MS (DCI) m/z

531,2 (M + H) ⁺ .

B dalis: 1 -(3-Amidinofenil)-5-[(2’-trifluormetil-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-trifluormetil-4-metoksipirazolo trifluoracto rūgšties druska pagaminama iš A dalies nitrilo pagal standartines Pinner’io sąlygas. ¹H BMR (DMSO-ds) δ: 11,06 (s, 1H), 9,47 (s, 1,5H), 9,15 (s, 1,5H), 8,03 (s, 1H), 7,92 (m, 4H), 7,75 (m, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,40 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H) m.d.; DSGMS 548,152120 (išskaičiuota), 548,150458 (rasta): analizė: išskaičiuota pagal C26H19F6N5O2 (TFA) 1,3 (H₂O) 0,5: 0:48,75, H:3,05, N:9,94; rasta 0:49,04, H:2,70, N:9,85.

pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-5-[(2’-trifluormetil-[1,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis: 1-(3-Cianofenil)-3-trifluormetil-5-(4-brombenzen)aminokarbonillpirazolo gavimas

1-(3-Cianofenil)-3-trifiuormetil-pirazol-5-ilkarboksirūgšties standartinis kopuliavimas su 4-bromanilinu 77 % išeiga duoda norimą junginį: MS (DCI) m/z 452-454 (M + H) ⁺ .

B dalis: 1 -(3-Cianofenil)-3-trifluormetil-5-i(2'-trifluormetil-f 1,1 ’l-bifen-4-il)aminokarbonilĮpirazolo gavimas

A dalies brom-junginio ir 2-trifluormetilfenilboro rūgšties standartinis

Suzuki kopuliavimas duoda norimą junginį (80,7 %). ’H BMR (CDCI₃) δ: 7,88

113 (m, 5H), 7,65 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,59 (m, 4H), 7,35 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,15 (s, 1H) m.d.; MS (ESI) m/z 501,2 (M + H)⁺.

C dalis: 1-(3-amidinofenil)-5-[(2’-trifluormetil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska pagaminama iš B dalies nitrilo pagal standartines Pinner’io sąlygas. ¹H BMR (DMSO-ds) δ: 10,86 (s, 1H), 9,46 (s, 1,5H), 9,11 (s, 1,5H), 8,05 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 9,16 Hz, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,73 (d, J = 8,43 Hz, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,40 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,43 Hz, 2H) m.d,; DSGMS 518,141555 (išskaičiuota), 518,141456 (rasta); analizė: išskaičiuota pagal C₂₅H₁₇F₆N₅O (TFA) 1,1: C:50,82, H:2,84, N:10,89; rasta (3:50,57, H:2,96,

N:10,75.

pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-5-[(2’-sulfonilmetil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis: 1 -(3-Cianofenil)-5-r(2'-sulfonilmetil-f 1,1 ’l-bifen-4-il)aminokarbonin-3-trifluormetilpirazolas

-(3-Cianofenil)-3-trifluormetilfenilo standartinis kopuliavimas su 2sulfonii-1 -bifenilanilinu 65 % išeiga duoda nitrilą. ¹H BMR (CDCb) δ: 9,81 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,82 (m, 4H), 7,66 (m, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,44 (d, J = 6,23 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 7,30, 1,46 Hz, 1H), 2,68 (s, 3H) m.d.; MS (ESI) 533,11 (M+Na) ⁺ .

B dalis: Norimas junginys pagaminamas iš A dalies nitrilo pagal standartines Pinner’io sąlygas. ¹H BMR (DMSO-ds) δ: 10,92 (s, 1H), 9,47 (s, 1,5H), 9,27 (s, 1,5H), 8,11 (dd, J = 7,69, 1,1 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,79 (m, 6H), 7,41 (s+m, 2H), 2,85 (s, 3H) m.d.; DSGMS 528,131721 (išskaičiuota), 528,1331 (rasta); analizė: išskaičiuota pagal C₂5H₂oF₃N50₃S (TFA) (H₂O) 0,6: C:49,71, H;3,43, N;10,74; rasta C:49,48, H:3,35, N:10,97.

114 pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-5-[(2’-aminosulfonil-3-brom-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metil-pirazolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis: l-(3-Ciano)fenil-3-metil-5-r(2'-f-butilaminosulfonil-3-brom-f1,1’1bifen-4-il)aminokarboninpirazolo sintezė

Šis junginys buvo gautas pagal standartini 1 -(3-cianofenil)-3-metilpirazolkarboksirūgšties chloranhidrido kopuliavimą su 4-amino-2’-ibutilaminosulfonil-3-brom-[1,1’]-bifen-4-ilu (71 %). ¹H BMR (CDCI₃) δ: 8,44 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 1,47, 7,69 Hz, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,75 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,43 (dd, J = 1,83,

8,43 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 3,66 (s, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,08 (s, 9H) m.d.; MS (ESI) 614-616 (M + Na)⁺.

B dalis: Norimas junginys pagaminamas iš A dalies nitrilo pagal standartines Pinner’io sąlygas. ¹H BMR (DMSO-d₆) δ: 10,35 (s, 1H), 9,43 (s, 1,5H), 9,08 (s, 1,5H), 8,05 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,74 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,37 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 2,35 (s, 3H) m.d.; DSGMS 553,065747 (išskaičiuota), 553,066135 (rasta); analizė:

išskaičiuota pagal C2₄H2iBrN₆O3S (TFA) (H₂O) 0,5: C:46,16, H:3,43, N:12,42; rasta C:46,06, H:3,15, N:12,14.

pavyzdys

1-(3-aminokarbonilfenil)-5-{(2’-aminosulfonil-3-brom-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metil-pirazoIo trifluoracto rūgšties druska j atšaldytą iki 0 °C 1-(3-ciano)fenil-3-trifluormetil-5-[(2'-fbutilaminosulsonil-3-brom-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolą (74 pavyzdžio A dalis) (82 mg, 0,14 mmol) pridedama kone. sulfato rūgšties (5 ml). Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 18 vai. Pridedama vandens, ir mišinys ekstrahuojamas metileno chloridu.

115

Išgryninus HPLC metodu, gaunama 35 mg (46 %) norimo amido. ¹H BMR (DMSO-ds) δ: 10,27 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,90 (d, J = 7,32 Hz, 1H). 7,68 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,64 (m, 3H), 7,56 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,36 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 2,34 (s, 3H) m.d.; DSGMS 554,049762 (išskaičiuota), 554,051045 (rasta).

pavyzdys

1-(3-3ΠΉάΐηοίβηίΙ)-3-ΓηθΝΙ-5-[(2’-3Γηϊηο5υΙίοηΐΙ-[1,Γ]-1οίίθη-4-ιΊ)metilkarboniljpirazolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis: 1-r(3-Cianofenil)-5-(4-bromfenil)acetilĮ-3-metilpirazolo gavimas

J cinko dulkes (0,56 g, 8,6 mmol) THF (10 ml) pridedami 5 lašai 1,2dibrometano. Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 5 min., po to atšaldomas iki 0 °C ir sulašinamas 4-brombenzilbromido (1,85 g, 7,4 mmol) tirpalas THF (15 ml). Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 2 vai. po to suleidžiamas j LiCI (0,6 g, 1,4 mmol), CuCN (0,62 g, 7,0 mmol) ir THF (20 ml) suspensiją. Pašildžius iki 20 °C 5 min., reakcijos mišinys vėl atšaldomas iki -78 °C ir pridedama šviežiai pagaminto 1-(3-cianofenil)-3metilpirazol-5-ilkarboksirūgšties chloranhidrido (1,4 g, 5,7 mmol) THF (15 ml). Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 18 vai. Mišinys praskiedžiamas etilacetatu, plaunamas sočiu NaCI tirpalu ir džiovinamas (Na₂SO₄). Gryninama chromatografuojant per silikagelj, eliuentu naudojant 2:1 heksanus/etilacetatą, ir gaunama 0,62 g (28 %) norimo junginio. Ή BMR (CDCI₃) δ: 7,67 (dd, J = 1,83, 6,96 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 6,90 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 2,39 (s, 3H) m.d.: MS (NH₃-CI) 380-382 (M + H) ⁺ , 397-399 (M + NH₄) ⁺ .

B dalis: J A dalies produktą (0,6 g, 1,6 mmol) pridedama 2-fbutilaminosulfonilfenilboro rūgšties (0,57 g, 2,2 mmol), 2M natrio karbonato (3 ml) 1:1 etanolyje/toluene. Reakcijos mišinys degazuojamas azoto srove 15 min. Pridedama tetrakistrifenilfosfinpaladžio (0,3 g), ir reakcijos mišinys

116 virinamas su grįžtamu šaldytuvu 24 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas, nufiltruojamas ir koncentruojamas. Vandeninė liekana ekstrahuojama etilacetatu, plaunama sočiu NaCI tirpalu ir džiovinama (MgSO₄). Gryninama chromatografuojant per silikagelį, eliuentu naudojant 3:1 heksanus/etilacetatą, ir gaunama 0,62 g (77 %) norimo junginio. ’H BMR (CDCIs) δ: 8,18 (dd, J = 1,46, 7,69 Hz, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,52 (d + m, J = 8,40 Hz, 4H), 7,34 (d + m, J = 8,05 Hz, 3H), 6,95 (s, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,48 (s, 1H), 2,40 (s, 3H), 0,97 (s, 9H) m.d.; MS (ESI) 513,2 (M+H)⁺,

535,2 (M + Na) ⁺ .

C dalis: Po to standartinė Pinner’io amidino reakcijų seka duoda norimą junginį, kuris yra bespalviai kristalai. ¹H BMR (DMSO-ds) δ: 9,39 (s, 1,5H), 9,03 (s, 1,5H), 8,03 (dd, J = 7,32, 1,83 Hz, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,68 (m, 2H),

7,44 (s, 1H), 7,36 (m, 7H), 4,34 (s, 2H), 2,34 (s, 3H) m.d.; DSGMS 474,159987 (išskaičiuota), 474,161536 (rasta): analizė: išskaičiuota pagal C25H23N5O3S (TFA) (H₂O) 0,5: C:54,36, H:4,22, N: 11,74; rasta C:54,39,

H:3,87, N;11,65.

pavyzdys

1-(3-aminokarbonilfenil)-5-[5-[(2’-aminosulfonilfen-1-ii)piridin-2-il]aminokarbonil]-3-metilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

1-(3-Cianofenil)-5-[5-[(2'-f-butilaminosulfonilfen-1-il)piridin-2-il]-aminokarbonil]-3-metilpirazolas paverčiamas norimu amidu pagal anksčiau aprašytą (75 pavyzdys) metodiką: ¹H BMR (DMSO-d₆) δ; 11,15 (s, 1H), 8,35 (d, J = 2,19 Hz, 1H), 8,12 (m, 4H), 7,90 (m, 1H), 7,81 (dd, J = 2,20, 8,79 Hz, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,08 (s, 1H) m.d.; DSGMS 477,134500 (išskaičiuota), 477,135223 (rasta).

pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-5-[[5-(2’-f-butilaminosulfonilfenil)pirimidin-2-il]aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

117

A dalis: 1-(3-Cianofenil)-5-[[5-(2'-f-butilaminosulfonilfenil)pirimidin-2-il]aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolas gaunamas pagal standartines kopuliavimo metodikas, ¹H BMR (CDCI₃) δ: 9,13 (s, 1H), 8,64 (s, 2H), 8,22 (dd, J = 1,47, 7,69 Hz, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,85 (m, 1H, 7,75 (dd, J = 1,46, 6,59 Hz, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 4,60 (s, 1H), 1,13 (s, 9H) m.d,; MS (ESI) 570,1 (M + H)⁺, 592,1 (M + Na)⁺.

B dalis: Po to standartinė Pinner’io amidino reakcijų seka duoda norimą jungini, kuris yra bespalviai kristalai. ¹H BMR (DMSO-de) δ: 11,64 (s, 1H), 9,46 (s, 1.5H), 9,11 (s, 1,5H), 8,63 (s, 2H), 8,09 (dd, J = 7,69, 1,83 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,81 (m, 2H), 7,76 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 1,46, 8,79 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 1,03 (s, 9H) m.d.; DSGMS 587,180069 (išskaičiuota), 587,177999 (rasta); analizė: išskaičiuota pagal C26H25F3N3O3S (TFA) 1,1: C:47,57, H:3,69, N:15,74; rasta C:47,51, H:3,54, N:15,41.

pavyzdys

1-(3-amidinolfenil)-5-[[5-(2’-aminosulfonilfenil)pirimidin-2-il]aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolo trifiuoracto rūgšties druska

1-(3-Cianofenil)-5-[[5-(2’-i-butilaminosulfonilfenil)pirimidin-2-il]-aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolas (0,275 g, 0,39 mmol) virinamas su grįžtamu šaldytuvu TFA 1 vai. Pašalinus TFA ir išgryninus HPLC metodu, gaunama 0,2 g (80 %) norimo junginio. ¹H BMR (DMSO-de) δ: 11,63 (s, 1H), 9,46 (s, 1,5H), 9,42 (s, 1,5H), 8,66 (s, 2H), 8,08 (m, 2H), 7,96 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,54 (s, 2H),'7,45 (m, 1 H) m.d.; DSGMS 531,117468 (išskaičiuota), 531,117523 (rasta); analizė: išskaičiuota pagal C22H17F3N8O3S (TFA) 1,1 (H₂O) 0,5: C:43,71, H:2,9, N:16,85; rasta C:43,99, H:2,62, N:16,54.

pavyzdys

1-(3-aminokarbonilfenil)-5-[[5-(2’-aminosulfoniifenii)pirimidin-2-il]aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolas

118

1-(3-Cianofenil)-5-[[5-(2’-f-butilaminosulfonilfenil)pirimidin-2-il]-aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolas (0,5 g, 0,8 mmol) atšaldomas iki 0 °C ir pridedama kone. H₂SO₄ (5 mi). Reakcijos mišinys laikomas šaltai 24 vai. Pridedama ledinio vandens, nufiltruojamos iškritusios nuosėdos, ištirpinamos etilacetate ir tirpalas džiovinamas (MgSO₄). Išgryninus pirmiausia chromatografuojant per silikagelį, eliuentu naudojant 1-10 % metanolio tirpalą metileno chloride, po to HPLC metodu, gaunama 72 mg (14 %) norimo amido. Ή BMR (DMSO-ds) δ: 11,59 (s, 1H), 8,64 (s, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,03 (s, 3H), 7,72 (m, 4H), 7,64 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 7,58 (m,1H), 7,51 (s, 2H), 7,43 (d, J = 7,33 Hz, 1H) m.d.; DSGMS 532,096112 (išskaičiuota), 532,098037 (rasta); analizė; išskaičiuota pagal C₂₂Hi6F₃N7O₄S (TFA) 0,5: C:46,99, H:2,83, Ν.Ί6.16; rasta C:46,86, H:2,74, N:16,35.

pavyzdys

1-(3-cianofenil)-5-[((4’-(imidazol-1-il)fenil)aminokarbonil]-3trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis: 1-(3-Cianofenil)-3-trifluormetil-pirazol-5-ilkarboksirūgštis (0,5 g,

1,8 mmol) kopuliuojama su 4-imidazoilanilinu (0,3 g, 1,8 mmol) pagal standartines metodikas, ir išgryninus HPLC metodu gaunama 0,67 g (71 ) produkto. Ή BMR (DMSO-ds) δ: 9,55 (s, Į H), 8,22 (d, J = 5,49 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,06 Hz, 1 H), 7,89 (s+d, J = 8,79 Hz, 3H), 7,80 (m, 4H) m.d.; DSGMS 423,118119 (išskaičiuota), 423,116015 (rasta); analizė; išskaičiuota pagal C₂iHi₃F3N₆O (TFA): C:51,50, H:2,63, N:15,67; rasta C:51,52, H:2,71, N: 15,49.

B dalis: Po to su 1-(3-cianofenil)-5-((4’-(imidazol-1il)fenil)aminokarbonii]-3-trifluormetilpirazolu atliekama standartinė Pinner’io reakcija ir gryninimas, ir gaunamas norimas amidinas (79 %), kuris yra bespalviai kristalai. ¹H BMR (DMSO-ds) δ: 11,02 (s, 1H), 9,46 (s, 1,5H), 9,42 (s, 1H), 9,22 (s, 1,5H), 8,17 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,97 (t, J = 7,69 Hz, 2H),

119

7.88 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,80 (m, 3H), 7,79 (d, J = 9,0 Hz, 2H) m.d.; DSGMS 440,144668 (išskaičiuota), 440,144557 (rasta).

ir 83 pavyzdžiai

1-(3-amidinofenil)-5-[(4’-(morfolin-1-il)fenil)aminokarbonil]-3trifluormetiipirazolo trifluoracto rūgšties druska (82 pavyzdys) ir 1-(3aminokarbonilfenil)-5-[(4’-(morfolin-1-il)fenil)aminokarbonil]-3trifluormetiipirazolo trifluoracto rūgšties druska (83 pavyzdys)

A dalis: 1 -(3-Cianofenil)-3-trifluormetilpirazol-5-ilkarboksirūgštis (0,34 g,

1,2 mmol) kopuliuojama su 4-(4-morfolino)anilinu (0,22 g, 1,2 mmol) standartinėmis sąlygomis ir gaunama 0,53 g (69 %) produkto. ¹H BMR (CDCIs) δ: 9,63 (s, 1H), 7,85 (d, J = 1,46 Hz, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,74 (d, J =

7,69 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 8,06 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H),

6.89 (d, J = 9,15 Hz, 2H), 3,87 (m, 4H) m.d,; MS (ESI) 442,1 (M + H) ⁺ .

B dalis: 1-(3-Arnidinofenil)-5-f(4'-(morfolin-1-il)fenil)aminokarbonil'l-3trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druskos sintezė

Su A dalies nitrilu atliekama standartinė Pinner’io reakcija ir 65 % išeiga gaunamas amidinas, kuris yra bespalviai kristalai. ¹H BMR (DMSO-d₆) δ: 10,56 (s, 1H), 9,45 (s, 1,5H), 9,13 (s, 1,5H), 8,02 (s, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,79 (t, J = 7,69 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,51 (d, J = 9,16 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,08 (m, 4H) m.d.; DSGMS 459,175634 (išskaičiuota), 459,173592 (rasta); analizė: išskaičiuota pagal C22H21F3N6O2 (TFA) 2,7 (H₂O) 0,1: C:42,85, H:3,,14, N:10,94; rasta C:42,87, H:2,78, N:10,80.

C dalis: B dalyje iš Pinner’io reakcijos taip pat buvo išskirtas amidas. ¹H

BMR (DMSO-d₆) δ: 10,54 (s, 1H), 8,15 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,50 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 3,73 (m, 4H), 3,07 (m, 4H) m.d.; MS (ESI) 460,1 (M + H)⁺, 482 (M + Na)⁺.

ir 85 pavyzdžiai

120

1-(3-amidinofenil)-5-I[5-(2’-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminokarbonil]3-trifIuormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska (84 pavyzdys) ir 1-(3aminokarbonilfenil)-5-[[5-(2’-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska (85 pavyzdys)

A dalis; 1-(3-Cianofenil)-5-[[2-(2’-f-butilaminosulfonil)-1-il)piridin-2-il]aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolas. ¹H BMR (CDCI₃) δ; 8,75 (s, 1H), 8,35 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 8,21 (m, 2H), 7,87 (m, 4H), 7,66 (t, J = 7,69 Hz, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 4,30 (s, 1H), 1,11 (s, 9H) m.d.; MS (ESI) 569,1 (M + H) ⁺ , 591,1 (M + Na) ⁺ .

B dalis: Po to standartinė Pinner’io amidino reakcijų seka duoda norimą junginį, kuris yra bespalviai kristalai; ¹H BMR (DMSO-d6) δ; 11,46 (s, 1H), 9,47 (s, 1,5H), 9,21 (s, 1,5H), 8,39 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,97 (m, 4H), 7,82 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,45 (s, 2H), 7,40 (dd, J = 2,20 Hz, 7,69 Hz, 1H) m.d.; MS (ESI) 530,1 (M + H)⁺; analizė: išskaičiuota pagal C23H,₈F₃N₇O₃S (TFA)₂: C:42,81, H:2,66, N:12,44; rasta C:42,99, H;2,44, N:12,77.

C dalis: B dalyje iš Pinner’io reakcijos taip pat buvo išskirtas amidas. ¹H

BMR (DMSO-d₆) δ; 11,42 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,03 (m, 4H), 7,82 (m, 2H), 7,70 (m, 4H), 7,56 (s, 1H), 7,42. (s, 2H), 7,39 (dd, J = 7,69, 2,2 Hz, 1H) m.d; DSGMS 531,106235 (išskaičiuota), 531,108937 (rasta).

pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-5-[(4’-(3-metiltetrazol-1-il)fenil)aminokarbonil]-3trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis; 4-Tetrazoilnitrobenzeno sintezė

4-Nitrobenzonitrilas (2 g, 13,5 mmol), natrio azidas (0,92 g, 14 mmol) ir tributilalavo chloridas (3,8 ml, 14 mmol) sumaišomi toluene (30 ml), ir mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 18 vai. Reakcijos mišinys ekstrahuojamas 1N

121

NaOH pertekliumi. Vandeninis sluoksnis atšaldomas, parūgštinamas kone. HCI, iškritusi į nuosėdas kieta medžiaga nufiltruojama ir džiovinama vakuume. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas etilacetetu, sumaišomas su kieta medžiaga ir džiovinamas (MgSO₄); gaunama 1,4 g (56 %). ¹H BMR (DMSO-dg) δ: 8,48 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 8,34 (d, J = 8,79 Hz, 2H) m.d. MS (ES-) 190,0 (M-H).

B dalis: J 4-tetrazoifnitrobenzeną (1,16 g, 6,1 mmol) ir jodmetaną (0,53 ml, 8,5 mmol) DMF (10 ml) 0 °C temperatūroje pridedama 60 % natrio hidrido (0,29 g, 7,3 mmol). Reakcijos mišinys paliekamas sušilti iki kambario temperatūros ir maišomas 24 vai. Reakcija stabdoma vandeniu, ekstrahuojama etilacetatu ir džiovinama (MgSO₄). Išgryninus chromatografuojant per silikagelį, eliuentu naudojant 4:1 heksanus/etilacetatą, gaunama 0,9 g (72 %) pagrindinio izomero - 4-(3metiltetrazol)nitrobenzeno. ¹H BMR (CDCI₃) δ: 8,38 (d, J = 9,16 Hz, 2H), 8,35 (d, J = 9,52 Hz, 2H), 4,45 (s, 3H) m.d.; MS (NH₃-CI) 206 (M + H) ⁺ , 176 (M + HNO).

C dalis: 4-(3-Metiltetrazol)nitrobenzenas (0,67 g, 3,3 mmol) sudedamas į etanolį (15 ml) ir trifluoracto rūgšti (1 ml). Pridedamas katalitinis kiekis 10 % paladžio ant anglies ir per mišinį iš baliono leidžiamas vandenilis. Reakcijos mišinys maišomas 4 vai., po to nufiltruojamas ir koncentruojamas. Gauta 4(3-metiltetrazol)anilino trifluoracto rūgšties druska (MS 176 (M + H)⁺) naudojama tolimesnėje stadijoje tiesiogiai. 4-(3-Metiltetrazol)anilino trifluoracto rūgšties druska ir 1-(3-cianofenil)-3-trifluormetilpirazo!-5ilkarboksirūgštis kopuliuojamos standartinėmis sąlygomis ir gaunamas 1-(3cianofenil)-1-5-[(4'-(3-metiltetrazol-1-il)feni!aminokarbonilj-3trifluormetilpirazolas. ¹H BMR (CDCI₃) δ: 10,45 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,79 Hz,

2H), 7,86 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,77 (dd, J = 7,69, 1,46 Hz, 2H),

7,63 (t, J = 7,69 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 4,40 (s, 3H) m.d.; MS (ESI) 439 (M + H) ⁺ , 460,9 (M + Na) ⁺ .

122

D dalis: C dalies nitrilas veikiamas standartinėmis Pinner’io reakcijos sąlygomis ir gaunama i-(3-amidinofenil)-5-[(4’-(3-metiltetrazol-1il)fenil)aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazo!o trifluoracto rūgšties druska. ¹H BMR (DMSO-d_s) δ: 10,97 (s, 1H), 9,47 (s, 1,5H), 9,24 (s, 1,5H), 8,07 (d, J =

8,79 Hz, 2H), 8,06 (m, 1 H), 7,97 (m, 2H), 7,86 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 7,80 (m.

2H), 4,41 (s, 3H) m.d.; DSGMS 456,150816 (išskaičiuota), 456,152474 (rasta); analizė: išskaičiuota pagal C20H16F3N9O (TFA) 1,2: C:45,43, H:2,93, N:21,29; rasta C:45,37, H:3,18, N:21,39.

pavyzdys

1-(3-amidinofeniI)-5-(2’naftilaminosulfonil)-3-metilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis: j 5-amino-1-(3-cianofenil)-3-metilpirazolą (0,5 g, 2,5 mmol) metileno chloride (15 ml) pridedama 2-naftilsulfonilchlorido (0,63 g, 2,8 mmol) ir trietilamino (0,46 ml, 3,3 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 18 vai kambario temperatūroje, bet pagal TLC reakcija pilnai neįvyko. Pridedama keletas kristalų Ν,Ν-dimetilaminopiridino ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 5 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas, praskiedžiamas ir plaunamas 1N HCI, sočiu NaHCO₃, sočiu NaCI tirpalu ir džiovinamas (MgSO₄). Negryninto produkto BMR ir masių spektrai rodo, kad pagrindinis produktas yra bissulfonamidas, MS (ESI) 579 (M+H)⁺, 601 (M + Na)⁺.

B dalis: Su negrynintu A dalies bis-sulfonamidu atliekama standartinė

Pinner’io reakcija ir išgryninus HPLC metodu gaunama 0,3 g (50 %) norimo monosulfonamido. ¹H BMR (DMSO-d₆) δ: 9,36 (s, 1,5H), 9,07 (s, 1,5H), 8,29 (s, 1H), 8,14 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 8,09 (t, J = 8,79 Hz, 2H), 7,86 (s, 1 H), 7,79 (m, 6H), 7,60 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 5,79 (s, 1H), 2,12 (s, 3H) m.d.; DSGMS 406,133772 (išskaičiuota), 406,133617 (rasta).

pavyzdys

123

1-(3-amidinofenil)-5-[(4-bromfenil)aminosulfonil]-3-metilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis; j 5-amino-1-(3-cianofenil)-3-metilpirazolą (0,5 g, 2,5 mmol) metileno chloride (15 ml) pridedama 4-brombenzensulfonilchlorido (0,7 g, 2,8 mmol) ir trietilamino (0,46 ml, 3,3 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 18 vai kambario temperatūroje, bet pagal TLC reakcija pilnai neįvyko. Pridedama keletas kristalų Ν,Ν-dimetilaminopiridino ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 5 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas, praskiedžiamas ir plaunamas 1N HCI, sočiu NaHCO3, sočiu NaCi tirpalu ir džiovinamas (MgSO₄). Negryninto produkto BMR ir masių spektrai rodo, kad pagrindinis produktas yra bissulfonamidas, MS (ESI) 643-636,6 (M + H)⁺, 655-657,2 (M + Na)⁺.

B dalis: Su negrynintu A dalies bis-sulfonamidu atliekama standartinė

Pinner’io reakcija ir išgryninus HPLC metodu gaunama 0,22 g (44 %) norimo monosulfonamido. ¹H BMR (DMSO-d₆) δ: 9,40 (s, 1,5H), 9,18 (s, 1,5H), 7,88 (s, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,74 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,69 (m, 2H), 7,53 (d, J =

8,42 Hz, 2H), 5,89 (s, 1H), 2,17 (s, 3H) m.d.; DSGMS 434,028633 (išskaičiuota), 434,029892 (rasta).

pavyzdys

1-(3-aminometilfenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4il)aminokarbonil]-3-metilpirazolo trifluoracto rūgšties druska į 1-(3-cianofenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3metilpirazolą (0,19 g, 0,41 mmol) pridedama etanolio (20 ml), TFA (0,5 ml) ir 10 % paladžio ant anglies (10 mg). Mišinys maišomas H₂ atmosferoje (1 atm. slėgis) 18 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas, koncentruojamas ir gryninamas HPLC metodu; gaunama 17 mg (9 %) norimo junginio. ¹H BMR (DMSO-d_s) δ: 10,66 (s, 1H), 8,22 (pl.s, 2H), 8,03 (dd, J = 1,47, 6,22 Hz, 1H),

7,70 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,64 (m, 5H), 7,37 (d, J = 8,43 Hz,

124

2H), 7,32 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 4,13 (d, J = 4,03 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H) m.d.; DSGMS 462,159987 (išskaičiuota), 462,158938 (rasta).

pavyzdys

1-(3-aminometilfenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-biT^en-4il)aminokarboniI]-3-trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

Hidrinant l-(3-cianofenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolas buvo suredukuotas iki norimo junginio. ¹H BMR (DMSO-d₆) δ: 10,89 (s, 1H), 8,25 (pl.s, 1H), 8,04 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,69 (d + s, J = 6,96 Hz, 3H), 7,60 (m, 4H), 7,39 (d, J = 8,43 Hz, 2H), 7,32 (s + d, J = 6,94 Hz, 3H), 4,17 (d, J = 5,49 Hz, 2H) ¹H BMR (DMSOds) δ: 10,97 (s, 1H), 9,47 (s, 1,5H), 9,24 (s, 1,5H), 8,07 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 8,06 (m, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,86 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 7,80 (m. 2H), 4,41 (s, 3H) m.d.; DSGMS 516,131721 (išskaičiuota), 516,130109 (rasta); analizė; išskaičiuota pagal C24H20F3N5O3S (TFA) 1,2; C;48,61, H:3,28, N: 10,74; rasta C;48,35, H;3,18, N;10,69.

pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[((2’-trifluormetilfenil)pirid-2-il)aminokarboniljpirazolo trifluoracto rūgšties druska

Šis junginys (bespalviai kristalai) pagaminamas pagal aukščiau aprašytą standartinę Pinner’io amidino reakcijų seką ir gryninimo metodikas. ¹H BMR (DMSO-ds) δ: 11,21 (s, 1H), 9,39 (s, 2H), 9,11 (s, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,86-7,63 (m, 7H), 7,75 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 2,29 (s, 3H) m.d.; MSGMS (ESI) 465,3 (M + H) ⁺ , DSGMS C₂4H₂oN₆F₃0 465,165069 (išskaičiuota), 465,165566 (rasta).

pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[((2’-aminosulfonil-1-il)pirimid-5-il)aminokarboniljpirazolo trifluoracto rūgšties druska

125

Šis junginys (bespalviai kristalai) pagaminamas pagal aukščiau aprašytą standartinę Pinner’io amidino reakcijų seką ir gryninimo metodikas. ¹H BMR (DMSO-ds) δ: 11,39 (s, 1H), 9,43 (s, 2H), 9,08 (s, 2H), 8,65 (s, 2H), 8,08-8,05 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,78-7,68 (m, 4H), 7,54 (s, 2H), 7,46-7,43 (m, 1H), 7,9 (s, 1H), 2,33 (s, 3H) m.d,; MSGMS (ESI) 477,2 (M + H) ⁺ , DSGMS C₂₂H₂₁N8O₃S 477,148419 (išskaičiuota), 477,146755 (rasta).

pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2’-fluor-[1,r]-bifen-4-il)-aminokarbonil]pirazolo trifluoracto rūgšties druska

Šis junginys (bespalviai kristalai) pagaminamas pagal aukščiau aprašytą standartinę Pinner'io amidino reakcijų seką ir gryninimo metodikas. Ή BMR (DMSO-ds) δ: 10,68 (s, 1H), 9,43 (s, 2H), 9,13 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,83-7,67 (m, 6H), 7,55 (d, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,33-7,27 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 2,35 (s, 3H) m.d.; MSGMS (ESI) 414,3 (M + H)⁺, DSGMS C^PbNsO^ 414,173014 (išskaičiuota), 414,172475 (rasta).

pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[3-chlor-(2’-fiuor-[1,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo trifluoracto rūgšties druska

Šis junginys (bespalviai kristalai) pagaminamas pagal aukščiau aprašytą standartinę Pinner’io amidino reakcijų seką ir gryninimo metodikas. ¹H BMR (DMSO-ds) δ: 10,43 (s, 1H), 9,43 (s, 2H), 9,10 (s, 2H), 7,95 (s, 1H),

7,82 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,68-7,54 (m, 3H), 7,46 (m, 1H), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 2,35 (s, 3H) m.d.; MSGMS (ESI) 448,2 (M + H) ⁺ , DSGMS C₂4H₂oN₅OPCI 448,134041 (išskaičiuota), 448,133737 (rasta).

pavyzdys

126

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[3-fluor-(2’-fluor-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazoio trifluoracto rūgšties druska

Šis junginys (bespalviai kristalai) pagaminamas pagal aukščiau aprašytą standartinę Pinner’io amidino reakcijų seką ir gryninimo metodikas. ¹H BMR (DMSO-de) δ: 10,47 (s, 1 H). 9,43 (s, 2H), 9,09 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,87-7,60 (m, 6H), 7,52 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,07 (s, 1H), 2,34 (s, 3H) m.d.; MSGMS (ESI) 482,2 (M + H)⁺, DSGMS

C₂₅H₂₁N₅OF4 482,160398 (išskaičiuota), 482,157655 (rasta).

pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[3-fluor-(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo trifluoracto rūgšties druska

Šis junginys (bespalviai kristalai) pagaminamas pagal aukščiau aprašytą standartinę Pinner’io amidino reakcijų seką ir gryninimo metodikas. ¹H BMR (DMSO-d₆) 6: 10,45 (s, 1H), 9,43 (s, 2H), 9,09 (s, 2H), 8,04 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,73 (d, 1 H), 7,65 (m, 3H), 7,43 (s, 2H), 7,36-7,29 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 2,34 (s, 3H) m.d.; MSGMS (ESI) 493,2 (M + H)⁺, DSGMS C24H22N6O3SF 493,145814 (išskaičiuota), 493,146092 (rasta).

pavyzdys

1-(3-amidinofenH)-3-metil-5-[5-(2’-fluorofen-1-il)pirid-2-il]aminokarboniljpirazolo trifluoracto rūgšties druska

Šis junginys (bespalviai kristalai) pagaminamas pagal aukščiau aprašytą standartinę Pinner’io amidino reakcijų seką ir gryninimo metodikas. ¹H BMR (DMSO-d₆) δ: 11,25 (s, 1H), 9,43 (s, 2H), 9,09 (s, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,10-8,07 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 8,02-7,96 (m, 2H), 7,85-7,79 (m, 2H), 7,737,70 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,64-7,59 (m, 1H), 7,49-7,44 (m, 1 H), 7,39-7,31 (m,

127

2H), 7,21 (s, 1H), 2,33 (s, 3H) m.d.; MSGMS (ESI) 415,2 (M + H)⁺, DSGMS C₂₃H₂₁ ON_sF 415,168263 (išskaičiuota), 425,168444 (rasta).

pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[5-(2’-fref-butiiaminosulfoniIfenil)pirimid-2iljaminokarboniljpirazolo trifluoracto rūgšties druska

Šis junginys (bespalviai kristalai) pagaminamas pagal aukščiau aprašytą standartinę Pinner’io amidino reakcijų seką ir gryninimo metodikas. Ή BMR (DMSO-ds) δ: 11,40 (s, 1H), 9,43 (s, 2H), 9,08 (s, 2H), 8,62 (s, 2H), 8,09-8,06 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,83-7,65 (m, 6H), 7,43-7,40 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,04 (s, 9H) m.d.; MSGMS (ESI) 533,3 (M + H)⁺, DSGMS C₂6H₂₉N₈O₃S 533,208334 (išskaičiuota), 533,207170 (rasta).

pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[5-(2’-aminosulfonilfenil)-[1,6]dihidropirimid-2-il]aminokarbonil]pirazo!o trifluoracto rūgšties druska

Šis junginys (bespalviai kristalai) pagaminamas pagal aukščiau aprašytą standartinę Pinner’io amidino reakcijų seką ir gryninimo metodikas. Ή BMR (DMSO-d₆) δ: 9,95 (s, 1H), 9,38 (s, 2H), 9,29 (s, 1H), 9,25 (s, 2H), 7,95-7,92 (m, 2H), 7,84 (d, J = 7,81 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 7,707,66 (t, J = 8,06 Hz, J = 7,81 Hz, 1H), 7,58-7,56 (t, J = 7,57 Hz, 1H), 7,547,49 (t, J = 7,57 Hz, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,40 (d. J = 7,57 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,24 (s, 2H), 2,28 (s, 3H) m.d.; MSGMS (ESI) 579,2 (M + H) ⁺ , DSGMS C₂₂H₂3NsO₃S 579,161384 (išskaičiuota), 579,161293 (rasta).

100 pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4-(pirid-3’-il)fen-1-il)aminokarbonil]pirazolo trifluoracto rūgšties druska

128

Šis junginys (bespalviai kristalai) pagaminamas pagal aukščiau aprašytą standartinę Pinner’io amidino reakcijų seką ir gryninimo metodikas. Ή BMR (DMSO-d₆) δ: 10,71 (s, 1H), 9,43 (s, 2H), 9,11 (s, 2H), 8,98 (s, 1 H), 8,64 (m, 1H), 8,28-8,25 (d, J = 8,43 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,84-7,06 (m, 8H), 7,06 (s, 1H), 2,35 (s, 3H) m.d.; MSGMS (ESi) 379,2 (M + H) ⁺ , DSGMS C₂₃H₂,N₆O 379,177685 (išskaičiuota), 379,176514 (rasta).

101 pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[2-(2’-piridil)etiI]aminokarbonil]pirazolo trifluoracto rūgšties druska

Šis junginys (bespalviai kristalai) pagaminamas pagal aukščiau aprašytą standartinę Pinner’io amidino reakcijų seką ir gryninimo metodikas. ¹H BMR (DMSO-d6) δ: 9,40 (s, 2H), 9,16 (s, 2H), 8,81 (m, 1H), 8,68 (m, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,80-7,77 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,64-7,54 (m, 4H), 6,72 (s, 1H), 3,61-3,55 (kv, 2H), 3,09-3,05 (t, 2H), 2,26 (s, 3H) m.d.; MSGMS (ESI) 349,1 (M + H) ⁺ , DSGMS C19H₂iN₆O 349,177685 (išskaičiuota), 349,175374 (rasta).

102 pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(3-fenilpropil)aminokarbonil]pirazolo trifluoracto rūgšties druska

Šis junginys (bespalviai kristalai) pagaminamas pagal aukščiau aprašytą standartinę Pinner’io amidino reakcijų seką ir gryninimo metodikas. ¹H BMR (DMSO-ds) δ: 9,41 (S, 2Η), 9,11 (s, 2H), 8,72 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,81-7,77 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,31-7,18 (m, 5H), 6,77 (s, 1H), 3,21-3,14 (kv, J = 6,60 Hz, 2H), 2,62-2,57 (t, J = 7,69 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,82-1,73 (kv, J = 7,32 Hz, 2H) m.d.; MSGMS (ESI) 362,1 (M + H)⁺, DSGMS C₂₁H₂4N₅O 362,198086 (išskaičiuota), 362,197157 (rasta).

103 pavyzdys

129

1-(3-amidinofeniI)-3-metil-5-[4-(pirid-2’-il)fen-1-ilaminokarbonil]pirazolo trifluoracto rūgšties druska

Šis junginys (bespalviai kristalai) pagaminamas pagal aukščiau aprašytą standartinę Pinner’io amidino reakcijų seką ir gryninimo metodikas. Ή BMR (DMSO-d₆) δ: 10,7 (s, 1H), 9,43 (s, 2H), 9,08 (s, 2H), 8,66 (m, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,96-7,88 (m, 3H), 7,84-7,76 (m, 4H), 7,73 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 2,35 (s, 3H) m.d.; MSGMS (ESI) 397,1 (M + H) ⁺ , DSGMS C₂3H₂iNsO 397,177685 (išskaičiuota), 397,179670 (rasta).

104 pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4-(izopropiloksi)fenil)aminokarbonil]pirazolo trifluoracto rūgšties druska

Šis junginys (bespalviai kristalai) pagaminamas pagal aukščiau aprašytą standartinę Pinner’io amidino reakcijų seką ir gryninimo metodikas. ’H BMR (DMSO-ds) δ: 10,40 (s, 1H), 9,42 (s, 2H), 9,06 (s, 2H), 7,94 (s, 1Η),

7,82 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,75-7,65 (m, 2H), 7,54 (d, J = 9,16 Hz, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,89 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 4,57-4,53 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,23 (s, 3H) m.d.; MSGMS (ESI) 378,1 (M + H) ⁺ , DSGMS C₂₁H₂4N₅O₂ 378,193000 (išskaičiuota), 378,194610 (rasta).

105 pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(5-(2’-trifluormetilfenil)pirimidin-2-il)aminokarboniljpirazolo trifluoracto rūgšties druska

Šis junginys (bespalviai kristalai) pagaminamas pagal aukščiau aprašytą standartinę Pinner’io amidino reakcijų seką ir gryninimo metodikas. Ή BMR (DMSO-ds) δ: 11,45 (s, 1H), 9,43 (s, 2H), 9,09 (s, 2H), 8,69 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,84-7,67 (m, 5H), 7,57 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 2,32 (s, 3H) m.d.; MSGMS (ESI) 466,1 (M + H)⁺, DSGMS C23H19N7F3O 466,163004 (išskaičiuota), 466,161823 (rasta).

130

106 pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4-(piperidinosulfonil)fenil)aminokarboniljpirazolo trifiuoracto rūgšties druska

Šis junginys (bespalviai kristalai) pagaminamas pagal aukščiau aprašytą standartinę Pinner’io amidino reakcijų seką ir gryninimo metodikas. ’H BMR (DMSO-ds) δ: 10,90 (s, 1H), 9,42 (s, 2H), 9,19 (s, 2H), 7,95 (m, 3H), 7,80 (m, 2H), 7,70 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 2,85 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 1,54 (m, 4H), 1,35 (pi.d, 2H) m.d.; MSGMS (ESI) 467,1 (M + H)⁺, DSGMS CsaHsyNsC^S 467,186536 (išskaičiuota), 467,185030 (rasta).

107 pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-3-metiI-5-[(4-(piperidinokarbonil)fenil)aminokarboniljpirazolo trifiuoracto rūgšties druska

Šis junginys (bespalviai kristalai) pagaminamas pagal aukščiau aprašytą standartinę Pinner’io amidino reakcijų seką ir gryninimo metodikas. ’H BMR (DMSO-d₆) δ: 10,69 (s, 1H), 9,43 (s, 2H), 9,12 (s, 2H), 7,95 (s, 1H),

7,83 (m, 1H), 7,77-7,96 (m, 4H), 7,37 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 3,31 (pi.d, 2H), 3,54 (pi.d, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,60 (pi.d, 2H), 1,50 (pi.d, 4H) m.d.; MSGMS (ESI) 431,1 (M + H) ⁺ .

108 ir 109 pavyzdžiai

1-(3-amidino-4-fluorfenii)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,r]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo trifiuoracto rūgšties druska (108 pavyzdys) ir 1-(3-aminokarbonil-4-fluorfenii)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,r]-bifen4-il)aminokarbonil]pirazolo trifiuoracto rūgšties druska (109 pavyzdys)

A dalis: 2-Fluor-5-aminobenzonitrilo gavimas j 2-fluor-5-nitrobenzonitrilo (2,0 g, 12 mmol) tirpalą etilacetate (50 ml) pridedama alavo chlorido (27,0 g, 120 mmol). Reakcijos mišinys maišomas ir

131 virinamas su grįžtamu šaldytuvu 1,5 vai., po to atšaldomas iki kambario temperatūros. Mišinys paskirstomas tarp etilacetato (150 ml) ir sotaus rūgščiojo natrio karbonato tirpalo (150 ml). Organinė fazė atskiriama ir plaunama vandeniu (5 x 75 ml), sočiu NaCI tirpalu (75 ml), džiovinama natrio sulfatu (bevandeniu), nufiltruojama ir sukoncentravus gaunamas 2-fiuor-5aminobenzonitrilas (1,4 g), kuris yra grynas junginys.

B dalis: 3-Ciano-4-fluorfenilhidrazino alavo chlorido gavimas į 2-fluor-5-aminobenzonitrilo (1,4 g, 10,3 mmol) tirpalą HCI (kone., 15 ml) 0 °C temperatūroje sulašinamas natrio nitrito (0,71 g, 10,3 mmol) tirpalas šaltame vandenyje (3 ml). Pabaigus lašinti, mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 0,5 vai., sulašinamas alavo chlorido (6,95 g, 30,9 mmol) tirpalas šaltame vandenyje (5 ml). Suspensija šaldoma šaldytuve per naktį, kieta medžiaga nufiltruojama ir plaunama sočiu NaCI tirpalu (20 mi), petrolio eterio:eterio mišiniu (2:1, 30 ml), ir išdžiovinus ore gaunamas 3-ciano-4fluorfenilhidrazino alavo chloridas (2,5 g).

C dalis: Etilo 1 -(3-ciano-4-fluorfenil)-3-metil-pirazol-5-ilkarboksilato gavimas į 3-ciano-4-fluorfenilhidrazino alavo chlorido (0,9 g, 2,65 mmol) ir acto rūgšties (15 ml) mišinį pridedama oksimo. Reakcijos mišinys virinamas su grjžtamu šaldytuvu per naktį. Acto rūgštis nugarinama rotoriniu garintuvu sumažintame slėgyje. Liekana paskirstoma tarp etilacetato (30 ml) ir rūgščiojo natrio karbonato (25 mi). Organinė fazė atskiriama, plaunama vandeniu (3 x 20 ml), džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama ir sukoncentruojama: po sparčiosios chromatografijos (etilaoetatas:heksanas, 1:5) gaunamas etilo 1-(3-ciano-4'-fluorfenil)-3-metilpirazol-5-ilkarboksilatas (0,7 g).

D dalis: 1-(3-Ciano-4-fluorfenil)-3-metil-5-f(2^!-fref-butiiaminosulfonili1,1’l-bifen-4-il)aminokarboninpirazolo gavimas

132

J bifenilamino (167 mg, 0,55 mmol) tirpalą metileno chloride (5 ml) 0 °C temperatūroje švirkštu pridedama trimetilaliuminio (2,0 M heksane, 0,55 ml, 1,1 mmol). Mišinys lėtai sušildomas iki kambario temperatūros ir maišomas 20 min., po to dalimis supilamas etilo 1-(3-ciano-4’-fluorfenil)-3metil-pirazol-5-ilkarboksilato (100 mg, 0,37 mmol) tirpalas metileno chloride (5 ml). Reakcijos mišinys maišomas 45 °C temperatūroje azoto atmosferoje per naktj. Metileno chloridas nugarinamas, liekana skaldoma HCI (10 %, 5 ml) ir paskirstoma tarp etilacetato (20 ml) ir HCI (10 %, 15 ml). Organinė fazė atskiriama ir plaunama HCI (10 %, 3 x 10 ml) ir vandeniu (2 x 10 ml), džiovinama natrio sulfatu; nufiltravus ir sukoncentravus lieka 1-(3-ciano-4fluorfeniI)-3-metil-5-[(2’-tret-buti!aminosulfonil-[1,T]-bifen-4-i!)aminokarbonil]pirazolas (150 mg), kuris yra grynas junginys. ¹H BMR (CDCI₃) δ: 8,21 (s, 1H), 8,17-8,14 (m. 1H), 7,75 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,60-7,46 (m, 5H), 7,31-7,28 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 3,67 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,03 (s, 9H) m.d.; ESI m/z (santyk. intensyvumas) 554 (M-t-Na, 100).

E dalis: 1-(3-Amidino-4-fluorfenil)-3-metil-5-f(2’-aminosulfonil-f1,1’1bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo trifluoracto rūgšties druskos ir 1-(3karboksamido-4-fluorfenil)-3-metil-5-f (2’-aminosulfonil-f 1, T1-bifen-4iDaminokarbonilĮpirazolo gavimas

1-(3-Ciano-4-fluorfenil)-3-metiI-5-[(2’-tret-butilaminosulfonil-[1,1’]-bifen4-il)aminokarbonil]pirazolas (150 mg) ištirpinamas prisgtintame HCI bevandeniame metanolyje (10 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 vai. Po to nugarinamas metanolis. Liekana vėl ištirpinama metanolyje (10 ml) ir pridedamas amonio karbonato perteklius. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Metanolis nugarinamas ir išgryninus liekaną HPLC metodu, gaunama 1-(3-amidino-4-fluorfenil)-3metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-i!)aminokarbonil]pirazolas TFA druskos pavidalu (20 mg); ¹H BMR (CD₃OD) δ: 8,07-8,04 (m, 3H), 7,63 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,42-7,55 (m, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 6,80 (s, 1H), 2,34 (s, 3H) m.d.; ESI m/z (santyk. intensyvumas) 493 (M+H, 100); ir 1-(3aminokarbonil-4-fluorfenil)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)amino133 karboniljpirazolas (10 mg). ¹H BMR (DMSO-de) δ; 10,59 (s, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,81 (pi., 1H), 7,72-7,67 (m, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,60-7,49 (m, 4H), 7,387,26 (m, 4H), 7,21 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 2,29 (s, 3H). Didelės skiriamosios gebos masių spektras; išskaičiuota pagal C24H20FN5O4S (M + H); 494,129829, rasta 494,131923.

110 pavyzdys

1-Metil-3-(3-amidino)fenil-4-[(2’-aminosulfonil-[1 ,r]-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolas

A dalis: Etil-3-cianobenzoilacetato (2,01 g) ir N,N-dimetildietilacetalio (50 ml) mišinys silpnai virinamas su grįžtamu šaldytuvu per naktį. Vakuume nugarinus tirpikli, gaunama tiršta klampi rausva alyva, kuri ištirpinama bevandeniame metanolyje (50 ml). Po to j šj tirpalą sulašinamas Nmetilhidrazinas (0,43 g). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį, Po to sukoncentruojamas iki klampios alyvos, kurioje yra pirazolo regioizomerų mišinys. Šis negrynintas pirazolų mišinys (0,45 g, l, 79 mmol) sudedamas j 2’-fref-butilsulfonamid-1-aminobifenilo (0,54 g, 1,79 mmol) ir trimetilaliuminio (5,37 ml, 10,7 mmoi) tirpalą dichlormetane (50 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį, po to skaldomas praskiesta HCI (1N). Organinės medžiagos ekstrahuojamos etilacetatu (2 x 50 ml), džiovinamos (MgSO₄) ir nugarinama iki bespalvės liekanos. Po chromatografijos per silikagelio kolonėlę (dichlormetanas:MeOH, 9:1) gaunami kopuliuotų pirazolų regioizomeriniai mišiniai. Atvirkštinių fazių preparatįnė HPLC (acetonitrilo;vandens gradiento srautas) leidžia išskirti gryną 1-meti!-3-(3-ciano)fenil-4-[(2’-frefbutilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolą, kuris yra bespalvė alyva (0,35 g); Ή BMR (CDCb) δ: 8,14 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,83-7,65 (m, 4H), 7,60-7,41 (m, 6H), 7,27 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,63 (s, 1H), 1,00 (s, 9H)

m. d.; ESI masių spektras 536 (M + Na, 45), 514 (M + H, 100).

134

B dalis: Po to su A dalies produktu atliekama Pinner’io amidino reakcijų seka, kaip aprašyta 10 pavyzdyje, ir atskyrus preparatinės HPLC metodu ir liofilizavus, gaunami bespalviai norimo junginio kristalai (0,15 g); ¹H BMR (DMSO-ds) δ: 9,90 (s, 1H), 9,37 (pl.s, 1,5H), 9,29 (pl.s, 1,5H), 8,24 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,90 (pl.s, 2H), 7,84 (d, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,69-7,50 (m, 4H), 7,37-7,27 (m, 3H), 7,17 (pl.s, 1 H), 3,98 (s, 3H) m.d.; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 475,3 (M + H, 100).

111 pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-5-[(4-pirazol-4’-il)fen-1-iI]aminokarbonilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis: 4-Jodpirazolas (20 mmol) veikiamas Et₃N (30 mmol) ir (Boc)₂O (22 mmol) THF (60 ml) kambario temperatūroje 2 vai., ir gaunamas N-Boc-4jodpirazolas (5,88 g, 100 %). N-Boc-4-jodpirazolas THF (100 ml) veikiamas heksametildialavu (20 mmol) esant Pd(Ph₃P)₄ (1,1 g, 1 mmol) azoto atmosferoje 78 °C temperatūroje per naktį. Į mišinj pridedama vandeninio 10 % KF ir maišoma 30 min., po to nufiltruojama per celito sluoksneli. Filtratas ekstrahuojamas EtOAc. EtOAc sluoksnis plaunamas vandeniu ir džiovinamas MgSO₄. Nufiltravus ir sukoncentravus, po to išgryninus mišinj chromatografuojant per kolonėlę, gaunamas 3-trimetilalavo-pirazolo darinys (5 g, 75 %), kuris yra balta kieta medžiagą.

B dalis: A dalies produktas (10 mmol) veikiamas 4-nitrobrombenzenu (10 ml) esant Pd(Ph₃P)₄ (0,36 g, 0,3 mmol) azoto atmosferoje 78 °C temperatūroje per naktį, po to apdorojama pagal aukščiau duotą aprašymą, ir gaunamas 4-pirazol-nitrobenzeno darinys (0,95 g, 33 %). Hidrinimas (0,85 g, 2,94 mmol) MeOH (150 ml) esant Pd (5 % ant C, 0,09 g) kambario temperatūroje 16 va!, duoda anilino darinį (0,76 g, 100 %).

C dalis: Standartinis B dalies produkto kopuliavimas su pirazolo rūgšties chloranhidridu virinant su grįžtamu šaldytuvu 1,5 vai. esant Et₃N (1 ml), po to

135 įprastas apdorojimas ir gryninimas duoda kopuliuotą amido pirazoibenzonitrilo darinį (255 mg, 55 %), su kuriuo atliekama Pinner’io amidino reakcijų seka, ir po gryninimo gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalviai kristalai (148 mg, 70 %). ’H BMR (CD₃OD) δ: 7,93 (pl.s, 2H), 7,907,87 (m. 1 H), 7,80 (td, J = 7,4 Hz, J = 1,2 Hz, 2H), 7,70 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,60-7,54 (m, 2H), 6,93 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H); ¹³C BMR (CD₃OD) δ: 167,92, 159,84, 151,36, 142,27, 139,28, 137,30, 131,43, 131,07, 130,51, 128,33, 126,99, 125,48, 122,48, 110,77, 13,29; ESMS: m/z 386,3 (M + H, 100); DSGMS: išskaičiuota pagal C21H20N7O1 386,1729, rasta 386,1738.

112 pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-([5-(2’-metilsulfonilfeniI)pirid-2-il]aminokarbonil)pirazolo trifluoracetatas

A dalis: 2-(fref-Butoksikarbonil)amino-5-brompiridino ir 2-rbisffrefbutoksikarbonil)amino1-5-brompiridino gavimas j 2-amino-5-brompiridino (5,0 g, 29 mmol) tirpalą THF (75 ml) 0 °C temperatūroje pridedama natrio hidrido (1,27 g, 60 %, 32 mmol). Ledo vonia nuimama, ir reakcijos mišinys maišomas 25 min. kambario temperatūroje. Pridedama di-f-butildikarbonato (6,94 g, 32 mmol), ir reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 15 vai. Atšaldžius reakcijos mišinys atsargiai skaldomas vandeniu ir ekstrahuojamas EtOAc. Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami sočiu NH₄CI ir sočiu NaHCO₃, džiovinami Na₂SO_4l nufiltruojama ir nugarinama. Negrynas mišinys chromatografuojamas per silikagelį (5-7,5 % EtOAc/heksanūose, po to 100 % CHCI₃), ir gaunamas mono-blokuotas (2,85 g, 36 %) ir bis-blokuotas (1,87, 17 %) produktai. ¹H BMR (mono-, CDCI3) δ: 8,32 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,13 (pl.s, 1H), 7,91 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,75 (dd, 1H, J = 8,8, J’ = 2,2 Hz), 1,54 (s, 9H); ¹H BMR (bis-, CDCI3) δ: 8,53 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,84 (dd, 1H, J =8,5, J' = 2,5 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 1,45 (s, 18H).

136

B dalis: 2-rBis(freNbutoksikarboni1)amino1-5-(2’-metiltiofenil)piridino gavimas

2-[Bis(fref-butoksikarbonil)amino]-5-brompiridinas (1,87 g, 5,0 mmol) ištirpinamas benzene (120 ml). Pridedama 2-metiltiofenilboro rūgšties (1,95 g, 11,5 mmol), vandeninio natrio karbonato (12 ml, 2,0 M, 24 mmol), tetrabutilamonio bromido (80 mg, 0,25 mmoi) ir bis(trifenilfosfin)paladžio(ll) chlorido (175 mg, 0,25 mmol), iš gauto mišinio išsiurbiamas oras, prileidžiama argono ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 16 vai. Atšaldytas mišinys praskiedžiamas EtOAc ir vandeniu. Atskiriami sluoksniai, organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas Na2SO₄, nufiltruojamas ir nugarinamas. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelj (1020 % EtOAc/heksanuose) ir gaunama klampi alyva (1,82 g, 87,1 %). ¹H BMR (CDCb) δ: 8,51 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,83 (dd, 1H, J = 8,1, J’ = 2,2 Hz), 7,30 (m, 5H), 2,35 (s, 3H), 1,47 (s, 18H),

C dalis: 2-rBis(fref-butoksikarboniDamino1-5-(2'-metilsulfonilfenil)piridino gavimas

2-[Bis(fref-butoksikarbonil)amino]-5-(2’-metiltiofenil)piridinas (1,69 g,

4,1 mmol) ištirpinamas MeOH (20 ml). Atskiroje stiklinėje pagaminamas oksono (10 g) tirpalas praskiedžiant 49 ml vandens. Paimama dalis šio tirpalo (14,5 ml, 4,8 mmol) ir nustatomas jo pH = 4 sočiu Na3PO₄ tirpalu (4,0 ml). Šis mišinys supilamas j reakciją ir maišoma- 22 vai. kambario temperatūroje. Gautas mišinys praskiedžiamas vandeniu, ekstrahuojamas CHCb, džiovinamas Na₂SO₄, nufiltruojamas ir nugarinamas. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelj (40-75 % EtOAc/heksanuose) ir gaunamas sultonas (1,19 g, 65 %). ¹H BMR (CDCb) δ: 8,48 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,26 (dd, 1H, J = 8,1, J' = 1,5 Hz), 7,95 (dd, 1 H, J = 8,1, J’ = 2,2 Hz), 7,71 (td, 1H, J = 7,4, J' = 1,5 Hz), 7,64 (td, J = 7,7, J' = 1,4 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 7,3, J’ = 1,4 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 2,68 (s, 3H), 1,48 (s, 18H).

D dalis: 2-Amino-5-(2'-metilsulfonilfenil)piridino hidrochlorido gavimas

137

2-[Bis (fref-b utoksikarbonif) amino] -5-(2’-metilsulfonilfenil) piridinas (1,18 g, 2,6 mmol) ir 2-(freFbutoksikarbonil)amino-5-(2’-metilsulfonilfenil)piridinas (1,62 g, 4,6 mmol) suspenduojami HCI/dioksane (30 ml, 4,0 M) ir maišoma 23 vai. kambario temperatūroje. Gautas mišinys praskiedžiamas Et₂O ir nufiltravus gaunama gelsvai ruda kieta medžiaga (2,27 g, 100 %). ¹H BMR (DMSO-d₆) δ: 8,09 (m, 3H), 7,98 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,90 (dd, 1H, J = 9,1, J’ = 2,2 Hz), 7,75 (m, 2H), 7,45 (dd, 1H, J = 7,3, J' = 1,1 Hz), 6,98 (d, 1H, J =

9.1 Hz), 3,04 (s, 3H).

E dalis: 1-(3-Cianofenil)-3-metil-5-(f5-(2'-metilsulfonilfenil)pirid-2-inaminokarboniDpirazolo gavimas i 1-(3-cianofenil)-3-metilpirazol-5-karboksirūgštį (300 mg, 1,3 mmol) CH₂CI₂ (5 ml) pridedama oksalilo chlorido (175 μΙ, 2,0 mmol) ir DMF (2 lašai) ir maišoma argono atmosferoje 160 min. Gautas tirpalas nugarinamas ir vėl ištirpinamas CH₂CI₂ (5 ml). Pridedama 4-dimetilaminopiridino (484 mg, 4,0 mmol) ir 2-amino-5-(2’-metilsulfonilfenii)piridino hidrochlorido (376 mg, 1,3 mmol) ir maišoma kambario temperatūroje argono atmosferoje kelias dienas. Reakcijos mišinys nugarinamas ir chromatografuojamas per silikagelį (50-100 % EtOAc/heksanuose, po to 1 % MeOH/EtOAc); gaunamas norimas produktas (300 mg, 50 %). ¹H BMR (CDCI₃) δ: 8,54 (s, 1H), 8,39 (d, 1H, J =

2.2 Hz), 8,25 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,82 (m, 2H), 7,66 (m, 5H), 7,37 (dd, 1H, J = 7,7, J’ = 1,5 Hz), 6,76 (s, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).

F dalis: 1-(3-Amidinofenil)-3-metil-5-([5-(2^,-metilsulfonilfenil)pirid-2-il1aminokarbonil)pirazolo trifluoracetato gavimas

1-(3-Cianofenil)-3-metil-5-([5-(2’-metilsulfonilfenil)pirid-2-il]-aminokarbonil)pirazolas (300 mg, 0,66 mmol) ištirpinamas sausame CHCL (15 ml) ir sausame MeOH (5 ml) ir atšaldoma iki 0 °C. į šį tirpalą 90 min. burbuliukais leidžiamas dujinis HCI, pagaminamas pridedant H₂SO₄ (45 ml) į NaCI (200 g). Dujų generatorius pašalinamas, reakcijos indas sandariai uždaromas ir laikomas šaldytuve (4 °C) per naktį. Reakcijos mišinys nugarinamas ir vėl ištirpinamas sausame MeOH (10 ml). Pridedama amonio karbonato (316 mg,

3,3 mmol), reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 20 vai. ir nugarinamas. Negrynas produktas gryninamas preparatinės chromatografijos metodu, naudojant C-18 atvirkštinių fazių kolonėlę (10-70 % MeCN/H2O/0,05 % TFA), ir gaunami balti milteliai (161 mg, 42 %). ¹H BMR (DMSO-d₆) δ: 11,21 (s, 1H), 9,38 (s, 2H), 8,96 (s, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,73 (m, 6H), 7,42 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,16 (s, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,29 (s, 3H). DSGMS: išskaičiuota pagal C24H23NSO3S: 475,1552, rasta 475,1554.

113, 114 ir 115 pavyzdžiai

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-([5-(2’-metilsuIfonilfenil)pirimid-2-il]aminokarbonil)pirazolo trifluoracetatas (113 pavyzdys), 1-(3-cianofenil)3-metil-5'([5-(2’-metilsulfonilfenil)pirimid-2-il]aminokarbonil)pirazolas (114 pavyzdys) ir 1-(3-aminokarbonilfenii)-3-metil-5-([5-(2’metilsulfonilfenil)pirimid-2-il]aminokarbonil)pirazolas (115 pavyzdys)

A dalis: 2-Metiltiofenilboro rūgšties gavimas

2-Bromtioanizolas (29,0 g, 143 mmol) ištirpinamas sausame THF (400 ml) ir atšaldomas iki -75 °C. Per 50 min, pridedama n-BuLi (62,0 ml, 2,5 M heksane, 155 mmol). Pamaišius 25 min., per 35 min. pridedama triizopropilborato (46 ml, 199 mmol). Šaldymo vonia nuimama, ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 16 vai. Gautas tirpalas atšaldomas ledo vonioje ir pridedama 6M HCI (100 ml). Šis mišinys maišomas kambario temperatūroje 5 vai. ir sukoncentruojamas iki maždaug pusės jo pradinio tūrio. Koncentruotas tirpalas paskirstomas tarp Et₂O ir vandens. Organinis sluoksnis ekstrahuojamas 2M NaOH, kuris po to parūgštinamas 6M HCI ir vėl ekstrahuojamas kelis kartus Et₂O. Šie Et₂O ekstraktai džiovinami Na₂SO₄, nufiltruojami ir nugarinus gaunama gelsvai ruda kieta medžiaga (20,4 g, 85 %). ¹H BMR (CDCI₃) δ: 8,01 (dd, 1H, J = 7,3, J’ = 1,4 Hz), 7,53 (dd, 1H, J = 7,7, J’ = 1,1 Hz), 7,43 (td, 1H, J = 7,3, J' = 1,8 Hz), 7,34 (td, 1H, J = 7,3, J’ = 1,5 Hz), 6,22 (s, 2H), 2,50 (s, 3H).

139

B dalis; 2-fBis(tret-butoksikarbonil)amino1-5-brompirimidino gavimas

2-amino-5-brompirimidiną (10,0 g, 57 mmol) sausame THF (500 ml) O °C temperatūroje per du kartus sudedamas natrio hidridas (5,06 g, 60 %, 127 mmol). Pamaišius 30 min., pridedama di-t-butildikarbonato (27,6 g, 126 mmol). Gautas mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 17 vai., atsargiai skaldomas vandeniu ir koncentruojamas. Koncentruotas mišinys praskiedžiamas EtOAc ir ekstrahuojamas vandeniu. Sumaišyti vandeniniai sluoksniai ekstrahuojami EtOAc. Visi organiniai sluoksniai sumaišomi, džiovinami Na₂SO₄, nufiltruojami ir nugarinami. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelį (10-15 % EtOAc/heksanuose) ir gaunamas norimas produktas (15,48 g, 72 %). ¹H BMR (CDCh) δ: 8,78 (s, 2H), 1,47 (s, 18H).

C dalis: 2-[Bis(fref-butoksikarbonil)amino]-5-(2^,-metiltiofenil)pirimidino gavimas

2-[Bis(fref-butoksikarbonil)amino]-5-brompirimidinas (2,00 g, 5,3 mmol) ištirpinamas benzene (130 ml). Pridedama 2-metiltiofenilboro rūgšties (2,24 g, 13,3 mmol), vandeninio natrio karbonato (13 ml, 2,0 M, 26 mmol), tetrabutilamonio bromido (86 mg, 0,26 mmol) ir bis(trifenilfosfin)paladžio(ll) chlorido (190 mg, 0,27 mmol), iš gauto mišinio išsiurbiamas oras, prileidžiama argono ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 17 vai. Atšaldytas mišinys praskiedžiamas EtOAc ir vandeniu. Atskiriami sluoksniai, organinis sluoksnis džiovinamas Na₂SO₄, nufiltruojamas ir nugarinamas. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelį (50 % EtOAc/heksanuose), nugarinamas ir antrą kartą chromatografuojamas per silikagelį (30-50 % EtOAc/heksanuose); gaunamas norimas produktas (2,13 g, 96 %). ¹H BMR (CDCIs) δ: 8,81 (s, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,49 (s, 18H).

D dalis: 2-fBisfft'ef-butoksikarbonil)amino1-5-(2’-metilsulfonilfenil)pirimidino gavimas

140

2-[Bis(rref-butoksikarbonil)amino]-5-(2’-metiltiofenil)pirimidinas (2,13 g, 5,1 mmol) ištirpinamas MeOH (20 ml) ir atšaldomas iki 0 °C. Atskiroje stiklinėje pagaminamas oksono (5,49g) tirpalas praskiedžiant 27 ml vandens. Paimama dalis šio tirpalo (17 ml, 5,6 mmol) ir nustatomas jo pH = 4,2 sočiu Na3PO₄ tirpalu (4,7 ml). Šis mišinys supilamas į reakciją ir maišoma 23 vai. kambario temperatūroje. Gautas mišinys praskiedžiamas vandeniu ir ekstrahuojamas CHCI₃. Organiniai sluoksniai sumaišomi, plaunami vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinami Na₂SO₄, nufiltruojami ir nugarinami. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikageli (50-100 %

EtOAc/heksanuose) ir gaunamas sulfonas (1,28 g, 56 %). ¹H BMR (CDCI₃) δ: 8,81 (s, 2H), 8,28 (dd, 1H, J =7,6, J' = 1,4 Hz), 7,72 (m, 2H), 7,39 (dd, 1H, J = 7,3, J’ = 1,4 Hz), 2,76 (s, 3H), 1,50 (s, 18H).

E dalis: 2-Amino-5-(2’-metilsulfonilfenil)oirimidino hidrochlorido gavimas

2-[Bis(fref-butoksikarbonil)amino]-5-(2’-metilsulfonilfenil)pirimidinas (1,28 g, 2,8 mmol) suspenduojamas HCI/dioksane (10 ml, 4,0 M) ir maišoma 20 vai. kambario temperatūroje. Gautas mišinys trinamas su Et₂O ir nufiltravus gaunama balta kieta medžiaga (772 mg, 95 %). ¹H BMR (CDC!₃ + keli lašai MeOD) δ: 8,53 (s, 2H), 8,22 (dd, 1H, J = 7,7, J’ = 1,8 Hz), 7,77 (m, 2H), 7,40 (dd, 1H, J = 7,4, J’ = 1,5 Hz), 2,94 (s, 3H).

F dalis: 1-(3-Cianofenil)-3-metil-5-(|'5%2'-metilsulfonilfenil)pirimid-2-il1aminokarboniPpirazolo gavimas

Į 1-(3-cianofenil)-3-metilpirazol-5-karboksirūgštį (300 mg, 1,3 mmol) CH₂CI₂ (5 ml) pridedama oksalilo chlorido (175 μΙ, 2,0 mmol) ir DMF (2 lašai) ir maišoma argono atmosferoje 120 min. Gautas tirpalas nugarinamas ir vėl ištirpinamas CH₂CI₂ (5 ml). Pridedama 4-dimetilaminopiridino (480 mg, 3,9 mmol) ir 2-amino-5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimidino hidrochlorido (377 mg, 1,3 mmol) ir maišoma kambario temperatūroje argono atmosferoje 5 dienas. Negrynas reakcijos mišinys chromatografuojamas per siiikagelį (2-5 % MeOH/CHCI₃) ir gaunamas negrynas produktas, kuris ištirpinamas CHCI₃ ir ekstrahuojamas 1M HCI. Organinis sluoksnis džiovinamas Na₂SO₄,

141 nufiltruojamas ir gaunamas grynas produktas (486 mg, 80 %). ¹H BMR (CDCI₃) δ: 8,69 (s, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,25 (dd, 1H, J = 7,7, J' = 1,5 Hz), 7,84 (m, 1H), 7,73 (m, 4H), 7,55 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,35 (dd, 1H, J = 7,3, J’ = 1,4 Hz), 6,79 (s, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).

G dalis; 1-(3-Amidinofenil)-3-metil-5-(f5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimid-2-inaminokarboniDpirazolo trifluoracetato ir 1-(3-aminokarbonilfenil)-3-metil-5-(f5(2’-metilsulfonilfenil)pirimid-2-in-aminokarbonil)pirazolo gavimas

1-(3-Cianofenil)-3-metil-5-([5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimid-2-il]-aminokarboniljpirazolas (471 mg, 1,0 mmol) ištirpinamas sausame CHCI₃ (15 ml) ir sausame MeOH (5 ml) ir tirpalas atšaldomas iki 0 ^cC, j ši tirpalą 30 min. burbuliukais leidžiamas dujinis HCI, pagaminamas pridedant H2SO4 (45 ml) i NaCI (480 g). Dujų generatorius pašalinamas, reakcijos indas sandariai uždaromas ir laikomas šaldytuve (4 °C) 18 vai. Reakcijos mišinys nugarinamas ir vėl ištirpinamas sausame MeOH (15 ml). Pridedama amonio karbonato (487 mg, 5,1 mmol), reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 20 vai. ir nugarinamas. Negrynas produktas ištirpinamas/suspenduojamas MeCN, vandens, TFA, DMS ir MeOH mišinyje. Tirpioji dalis gryninama preparatinės chromatografijos metodu, naudojant ΟΙ 8 atvirkštinių fazių kolonėlę (10-70 % MeCN/H20/0,05 % TFA), ir gaunamas norimas amidinas TFA druskos pavidalu (0,31 g, 51 %). ¹H BMR (DMSO) δ; 11,38 (s, 1H), 9,39 (s, 2H), 9,00 (s, 2H), 8,67 (s, 2H), 8,10 (dd, 1H, J = 8,1, J^! = 1,5 Hz), 7,92 (m, 1H), 7,74 (m, 5H), 7,49 (dd, 1H, J = 7,3, J’ = 1,1 Hz), 7,06 (s, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,29 (s, 3H). DSGMS; išskaičiuota pagal C23H₂₂N₇O₃S: 476,1505, rasta 476,1529. Antrasis produktas buvo išskirtas iš preparatinės HPLC ir sumaišytas su aukščiau minėta netirpia kieta medžiaga gryninimui per silikagelį (10 % MeOH/CHCI₃). Šis negrynas amidas suspenduojamas toluene ir nufiltruojamas. Taip gauta balta kieta medžiaga yra norimas amidas (52 mg, 11 %), ¹H BMR (DMSO) δ: 11,33 (s, 1H), 8,64 (s, 2H), 8,08 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,77 (m, 3H), 7,48 (m, 4H), 6,95 (s, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,27 (s, 3H). DSGMS; išskaičiuota pagal C₂₃H₂iN₆O₄S: 477,1345, rasta 477,1350.

142

116 pavyzdys

1-(3-(N-aminoamidino)fenil)-3-metil-5-[(2’-fre^butilaminosulfonil·[1,Γ]bifen-4-il)aminokarbonil]pirazo!o trifluoracto rūgšties druska

1-(3-Cianofenil)-3-metil-5-[(2’-fref-butilaminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolas (150 mg) ištirpinamas bevandeniame CH₃OH ir tirpalas atšaldomas iki 0 °C. Per ji 15 min. burbuliukais leidžiamas sausas HCI. Gautam tirpalui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir laikoma 18 vai. Mišinys sukoncentruojamas vakuume. MSGMS (M + H)⁺ = 489 C25H23N5O4Si. 50 mg šios medžiagos ištirpinama 10 ml bevandenio CH3OH. Pridedama hidrazino (0,10 ml), ir gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 4 vai, Šis mišinys sukoncentruojamas vakuume. Gryninama HPLC metodu ir gaunama 2,5 mg (98 % grynumas pagal HPLC). DSGMS: C28H3iN7O3Si (M+H)⁺ išskaičiuota 490,162947, rasta 490,164868. ¹H BMR (CD3OD) δ: 1,02 (s, 9H), 2,38 (s, 3H), 6,94 (s, 1H), 7,305 (d, 1H, J = 7,69 Hz), 7,53 (t, 1H, J = 7,69 Hz), 6,64-7,85 (m, 7H), 8,085 (d, 1H, J = 8,06 Hz).

117 pavyzdys

1-(3-(N-aminoamidino)fenil)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,r]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo trifluoracto rūgšties druska

3-[4-(2-N-butilaminosulfonil)fenil)aminofenil-3-metil-5-karboksipirazol)cianofenilas (1,0 g) ištirpinamas bevandeniame CH₃OH, ir tirpalas atšaldomas iki 0 °C. Per jį .-15 min. burbuliukais leidžiamas sausas HCI. Gautam tirpalui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir laikoma 18 vai. Mišinys sukoncentruojamas vakuume. MSGMS (M + H)⁺ = 489 C25H23N5O4Si. 300 mg šios medžiagos ištirpinama 10 ml bevandenio CH3OH. Pridedama hidrazino (0,023 ml) ir gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 4 vai. Šis mišinys sukoncentruojamas vakuume. Gryninama HPLC metodu ir gaunama 23 mg (98 % grynumas pagal HPLC). DSGMS: C24H23N7O3Si (M + H)⁺ išskaičiuota 546,228735, rasta 546,228088. Ή BMR (CD3OD) δ: 2,38

143 (s, 3H), 6,94 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J = 7,33 Hz), 7,495 (d, 2H, J = 7,33 Hz), 7,59-7,86 (m, 7H), 8,08 (d, 1H, J = 7,69 Hz).

118 pavyzdys

1-(3-(N-metil-N-hidroksiamidino)fenil)-3-metil-5-[(2’-f-butilaminosulfonil[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo trifluoracto rūgšties druska

3-[4-(2-(i-butilaminosulfonil)fenil)aminofenil-3-metil-5-karboksipirazol)cianofenilas (300 mg) ištirpinamas/suspenduojamas 25 ml CH₃OH. Pridedama trietilamino (0,098 ml) kartu su N,N-metilhidroksilamino hidrochloridu (0,048 g). Reakcijos mišinys maišomas 50 °C temperatūroje 15 vai. Mišinys sukoncentruojamas vakuume. Gryninama chromatografuojant per silikagelį, eliuentu naudojant 10 % CH₃OH/CH₂CI₂ ir gaunama 360 mg produkto. DSGMS: C^H^NeCtyS, (M + H)⁺ išskaičiuota 561,228401, rasta 561,22987. ¹H BMR (CD₃OD) δ: 1,02 (s, 9H), 2,38 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,62 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,305 (d, 1H, J = 7,69 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 8,79 Hz), 3,53 (t, 1H, J = 8,06 Hz), 7,60 (t, 1H, J = 7,32 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,06 Hz), 7,70-7,78 (m, 4H), 8,085 (d, 1 H, J = 7,69 Hz).

119 pavyzdys

1-(3-(N-metilamidino)fenil)-3-metil-5-[(2’-fref-butilaminosulfonil-[1,1’]bifen-4-il)aminokarbonil]pirazoIo trifluoracto rūgšties druska

1-(3-(N-metil-N-hidroksiamidino)fenil)-3-metil-5-[(2'-n-butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolas (300 mg) ištirpinamas acto rūgštyje (25 ml). Pridedama trifluoracto rūgšties anhidrido (0,106 ml), ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 35 min. Pridedama 10 % Pd/C (300 mg), ir reakcijos indas patalpinamas į Parr’o purtyklę (344,7 kPa H₂) 17 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per celitą ir koncentruojamas vakuume. Išgryninus HPLC metodu, gaunama 33 mg (97 % grynumas pagal HPLC). DSGMS: C₂₉H₃₂N₆O₃Si (M + H)⁴ išskaičiuota 545,233486, rasta 545,233079. ¹H BMR (CD₃OD) δ: 1,02 (s, 9H), 2,38 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 6,94

144 (s, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 7,33 Hz), 7,425 (d, 2H, J = 8,42 Hz), 7,50 (t, 1H, J = 7,69 Hz), 7,57-7,64 (m, 3H), 7,685 (d, 1H, J = 7,32 Hz), 7,73-7,77 (m, 2H), 7,87 (s, 1 H), 8,085 (d, 1 H, J = 7,70 Hz).

120 pavyzdys

1-(3-(N-metilamidino)fenil)-3-metil-5-[(2’-aminosuIfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolo trifluoracto rūgšties druska

1-(3'-(N-metil-N-hidroksiamidino)fenil)-3-metil-5-[(2’-n-butilaminosu!fonil-[1,1 'j-bifen-4-ii)aminokarbonil]pirazolas (347 mg) ištirpinamas trifluoracto rūgštyje (10 ml) ir maišoma 50 °C temperatūroje 1 vai. Mišinys sukoncentruojamas vakuume (346 mg). MSGMS C25H24N6O4S1 (M + H)⁺‘ = 505. Ši medžiaga ištirpinama acto rūgštyje (100 ml). Pridedama trifluoracto rūgšties anhidrido (0,116 ml), ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 35 min. Pridedama 10 % Pd/C (300 mg), ir reakcijos indas patalpinamas į Parr’o purtyklę (344,7 kPa H₂) 18 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per celitą ir koncentruojamas vakuume. Išgryninus HPLC metodu, gaunama 80 mg (98 % grynumas pagal HPLC). DSGMS: C25H24N6O3S1 (M + H)⁺ išskaičiuota 489,172971, rasta 489,172971. ¹H BMR (CD3OD) δ: 2,38 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 6,94 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J = 7,33 Hz), 7,395 (d, 2H, J = 8,79 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 7,32 Hz), 7,57-7,68 (m, 6H), 8,085 (d, 1 H, J = 7,47 Hz).

121 pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-5-[(2’-aminosuIfonilfenil)piridin-2-il]aminokarboniljtetrazolo trifluoracto rūgšties druska

Šis junginys (bespalviai kristalai) pagaminamas pagal aukščiau aprašytą standartinę Pinner’io amidino reakcijų seką ir gryninimo metodikas. ¹H BMR (DMSO) δ: 8,40-6,95 (m, 11 H), 9,25 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 11,55 (s, 1H). MS(ESI) 464,17 (M + H)⁺.

145

122 pavyzdys

1-(3-aminokarbonilfenil)-5-{[5-(2’-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminokarbonil}tetrazolas

Šis junginys (bespalviai kristalai) pagaminamas pagal aukščiau aprašytą standartinę Pinner’io amidino reakcijų seką ir gryninimo metodikas. ’H BMR (DMSO) δ: 8,40-7,39 (m, 11H), 11,55 (s, 1H). MS(ESI) 465,11 (M + H) ⁺ .

123 pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-5-{[5-(2’-trifluormetilfen-1-il)piridin-2-ilJaminokarbonil}tetrazolo trifluoracto rūgšties druska

Šis junginys (bespalviai kristalai) pagaminamas pagal aukščiau aprašytą standartinę Pinner’io amidino reakcijų seką ir gryninimo metodikas. ’H BMR (DMSO) δ: 8,40-7,49 (m, 11H), 9,5 (s, 1H), 11,60 (s, 1H). MS (ESI) 453,20 (M + H)⁺.

124 pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-5-[(4’-bromfen-1-il)aminokarbonil]tetrazolo trifluoracto rūgšties druska

Šis junginys (bespalviai kristalai) pagaminamas pagal aukščiau aprašytą standartinę Pinner’io amidino reakcijų seką ir gryninimo metodikas. ’H BMR (DMSO) δ: 8,20-7,55 (m, 11 H), 9,20 (s, 1H), 9,5 (s, 1H), 11,55 (s, 1H). MS (ESI) 386,03 (M + H)⁺.

125 pavyzdys

-(3-aminokarbonilfenil)-5-{ [5-(2’-trifluormetilfen-1 -il)piridin-2-il]aminokarboniljtetrazolas

146

Šis junginys (bespalviai kristalai) pagaminamas pagal aukščiau aprašytą standartinę Pinner’io amidino reakcijų seką ir gryninimo metodikas. Ή BMR (DMSO) δ: 8,40-7,50 (m, 11 H), 11,60 (s, 1H). MS (ESI) 454,12 (M + H) ⁺ .

126 pavyzdys

5-(3-amidinofenil)'1-[(2’-trifluormetil-[1,1’]-bifen-4-il)metil]tetrazolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis: N-(4-bromfenilmetil)-3-cianobenzamido gavimas

4-Brombenzilamino HCI (3,36 g, 15,1 mmol) ištirpinamas CH₂CI₂ (1.00 ml). Pridedama trietilamino (8,4 ml, 60 mmol), o po to 3-cianobenzilchlorido (2,50 g, 15,1 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 15 min. Jis praskiedžiamas CH₂CI₂ ir plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu. CH₂CI₂ tirpalas džiovinamas MgSO₄, ir sukoncentravus gaunama 3,5 g norimo produkto. ’H BMR (CDCI₃) δ: 4,6 (d, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,20-8,20 (m, 8H); MS (DCI-NH₃) 315 (M + H)⁺.

B dalis: 1 -(4-Bromfenilmetil)-5-(3-cianofenil)tetrazolo gavimas

A dalies medžiaga (3,2 g, 10 mmol) ištirpinama CH₃CN (100 ml) ir pridedama NaN₃ (0,7 g, 10 mmol). Mišinys atšaldomas ledo vonioje ir pridedama triflo anhidrido (1,7 ml, 10 mmol). Po to ledo vonia nuimama ir maišoma kambario temperatūroje N₂ atmosferoje per naktį. Reakcijos mišinys praskiedžiamas EtOAc ir plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu. Jis džiovinamas MgSO₄, koncentruojamas ir chromatografuojamas per silikagelj (CH₂CI₂); gaunama 2,0 g norimo produkto. ’H BMR (CDCI₃) δ: 5,60 (s, 2H), 7,05-7,90 (m, 8H); MS (NH3-CI) 342 (M + H) ⁺ .

C dalis: 5-(3-Cianofenil)-1-r(2’-trifluormetil-i1,1 '1-bifen-4-il)metiltetrazolo davimas

B dalies medžiaga (0,36 g, 1,06 mmol) ir 2-trifluormetilfenilboro rūgštis (0,24 g, 1,26 mmol) ištirpinamos benzene (30 ml). Mišinys maišomas

147 kambario temperatūroje burbuliukais leidžiant N₂ 30 min. Po to pridedama K2CO3 (2 ml 2M, 4 mmol), tetrabutilamonio bromido (50 mg, 0,15 mmol) ir tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(0) (200 mg, 0,17 mmol). Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu N₂ atmosferoje 4 vai. Tirpiklis nugarinamas. Liekana ištirpinama CH₂CI₂ ir plaunama vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu. Tirpalas džiovinamas MgSO₄, koncentruojamas ir liekana chromatografuojama per silikagelį (eliuuojama CH₂CI₂); gaunama 0,41 g norimo produkto. ’H BMR (CDCI₃) δ: 5,70 (s, 2H), 7,10-7,85 (m, 12H); MS (NH3-CI) 406,1 (M + H) ⁺ .

D dalis: 5-(3-Amidinofenil)-1-r(2’-trifluormetil-f1,1^,1-bifen-4-il)metintetrazolo trifluoracto rūgšties druskos gavimas

C dalies medžiaga ištirpinama 10 ml bevandenio CHCI₃ ir 10 ml bevandenio CH₃OH. Mišinys atšaldomas ledo vonioje ir per ji burbuliukais leidžiamos HCI dujos, kol tirpalas jsisotina. Reakcijos mišinys sandariai uždaromas ir laikomas 0 °C temperatūroje 12 vai. Tirpiklis nugarinamas, ir kieta medžiaga džiovinama vakuume. Gauta kieta medžiaga vėl ištirpinama 20 m! bevandenio CH₃OH ir pridedama amonio acetato (0,77 g, 10 ekv.). Mišinys uždaromas ir maišomas kambario temperatūroje 12 vai. Tirpiklis nugarinamas. Kieta medžiaga ištirpinama CH₃CN/H₂O/TFA ir išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu gaunama 150,0 mg norimo produkto. ’H BMR (DMSO-d₆) δ: 5,95 (s, 1H), 7,19-8,20 (m, 12H), 9,35 (s, 1H), 9,50 (s, 1H); MS (ESI) 423,17 (M + H)⁺.

127 pavyzdys

1-[(3-amidinofenil)metil]-3-metil-5-[(2’-aminosulfoniI-[1,r]-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis: Etilo 1-f(3-cianofenil)metil1-3-metilpirazol-5-karboksilato gavimas

Į etil-3-metilpirazol-5-karboksilato (2,0 g, 13,0 mmol) tirpalą 50 ml dimetilformamido pridedama 3-cianobenzilbromido (2,54 g, 13,0 mmol) ir kalio jodido (6,46 g, 38,9 mmol). Gautas mišinys maišomas 65 °C temperatūroje 16 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas iki kambario

148 temperatūros, praskiedžiamas etilacetatu, plaunamas sočiu vandeniniu natrio tiosulfatu (2 kartus) ir sočiu NaCI tirpalu (2 kartus), džiovinamas (MgSO₄ ir koncentruojamas vakuume. Išgryninus liekaną sparčiosios chromatografijos metodu (eliuuojama 1:1 heksanais/etilacetatu), gaunama 2,5 g (71 %) norimo junginio. MS (ESI) 270 (M + H)⁺.

B dalis: 1-f(3-Cianofenil)metil1-3-metilpirazol-5-karboksilato gavimas j etilo 1-[(3-cianofenil)metil]-3-metiipirazol-5-karboksilato (2,37 g, 8,80 mmol) tirpalą 20 ml metanolio ir 20 ml vandens pridedama natrio hidroksido (0,70 g, 17,6 mmol), ir gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje 16 vai. Mišinys parūgštinamas 10 % vandenine HCI, praskiedžiamas etilacetatu, plaunamas sočiu NaCI tirpalu (2 kartus), džiovinamas (MgSO₄), ir sukoncentravus vakuume gaunamas norimas junginys (1,9 g, 90 %), kuris naudojamas be papildomo gryninimo. MS (ESI) 242 (M + H)⁺.

C dalis: 1-r(3-Cianofenil)metil1-3-metil-5-r(2’-fref-butilaminosulfonil-F1.T1bifen-4-il)aminokarboniljpirazolo gavimas j 1-[(3-cianofenil)metil]-3-metilpirazol-5-karboksilato (1,80 g, 7,46 mmol) tirpalą 20 ml dimetilformamido pridedama (2'-frei-butilaminosulfonil[1,1’]-bifen-4-il)amino (2,50 g, 8,21 mmol), benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonio heksafluorfosfato (BOP reagentas, 4,95 g, 11,19 mmol) ir trietilamino (1,13 g, 11,19 mmol). Gautas mišinys maišomas 60 °C temperatūroje 16 vai. Reakcijos mišiniui leidžiama atvėsti iki kambario temperatūros, po to jis praskiedžiamas etilacetatu, plaunamas sočiu NaCI tirpalu (4 kartus), džiovinamas (MgSO₄) ir koncentruojamas vakuume. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (eliuuojama 1:1 heksanais:etilacetatu) ir gaunama 1,9 g (49 %) norimo junginio. MS (ESi) 528 (M + H)⁺.

D dalis: 1-r(3-Amidinofenil)metin-3-metil-5-f(2'-aminosulfonil-f1,T1-bifen4-il)aminokarbonil]pirazolo trifluoracto rūgšties druskos gavimas

149

J 1-[(3-cianofenil)metil]-3-metil-5-[(2’-iref-butilaminosulfonil-[1.T]-bifen4-il)aminokarbonil]pirazolo (1,77 g, 3,35 mmol) tirpalą 40 ml metilacetato pridedama bevandenio metanolio (1,36 ml, 33,5 mmol). Tirpalas atšaldomas iki 0 °C. Po to per šj tirpalą 15 min. burbuliukais leidžiamos sausos HCI dujos. Tirpalas užkemšamas ir maišomas per naktj kambario temperatūroje. Lakios medžiagos nugarinamos vakuume. Liekana džiovinama giliame vakuume 1 vai. Po to liekana ištirpinama 100 ml bevandenio metanolio. Pridedama amonio karbonato (1,93 g, 20,21 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktj. Lakios medžiagos nugarinamos vakuume, o liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂O/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu): gaunamas norimas junginys, kuris yra balti milteliai. MS (ESI) 489 (M + H)⁺,

128 pavyzdys

1-[(4-amidinofenil)metii]-3-metil-5-[(2’-aminosulfonii-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis: Etilo 1-F(4-cianofenil)metin-3-metilpirazol-5-karboksilato gavimas

Etilo 3-metilpirazol-5-karboksilatas (2,50 g, 16,21 mmol) veikiamas 4cianobenziibromidu (3,18 g, 16,21 mmol) ir kalio jodidu (8,07 g, 48,65 mmol) ir gaunama 3,1 g (70 %) norimo produkto. MS (ESI) 270 (M + H)⁺.

B dalis: 5-Karboksi-1 -f(4-cianofenil)metin-3-metilpirazolo gavimas

Etilo 1-[(4-cianofenil)metil]-3-metilpirazol-5-karboksilatas (2,96 g, 10,99 mmol) paverčiamas 2,4 g (91 %).norimo junginio pagal anksčiau aprašytą metodiką; MS (ESI) 242 (M + H)⁺.

C dalis: 1-f(4-Cianofenil)metin-3-metil-5-i(2’-fref-butilaminosulfonil-f1.1’]bifen-4-il)aminokarboninpirazolo gavimas

5-Karboksi-1-[(4-cianofenil)metii]-3-metilpirazolas (2,29 g, 9,49 mmol) paverčiamas 2,0 g (40 %) norimo junginio pagal anksčiau aprašytą metodiką;

MS (ESI) 528 (M + H)⁺.

150

D dalis: 1-r(4-Amidinofenil)metil1-3-metil-5-F(2'-aminosulfonil-f1,T1-bifen4-il)aminokarbonillpirazolo trifiuoracto rūgšties druskos gavimas

1-[(4-Cianofeni!)metil]-3-metil-5-[(2’-frei-butilaminosulfonil-[1.1 ']-bifen4-il)aminokarbonil]pirazolas (0,78 g, 1,47 mmol) paverčiamas norimu junginiu pagal anksčiau aprašytą metodiką; MS (ESI) 489 (M + H)⁺.

129 pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-2-[(2’-aminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]imidazolo trifiuoracto rūgšties druska

A dalis: 3-Fluorbenzonitrilas (4,84 g, 40 mmol) kaitinamas su imidazolų (2,72 g, 40 mmol), esant K2CO3, DMF 100 °C temperatūroje 8 vai., ir kiekybine išeiga gaunamas kopuliuotas produktas, kuris yra balta kieta medžiaga. ¹H BMR (CDCb) δ: 7,89 (s, 1H), 7,70 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,68-7,58 (m, 3H), 7,30 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H); MSGMS: 170 (M + H) ⁺ .

B dalis: A dalies produktas (1,52 g, 9 mmol) lėtai veikiamas π-BuLi (1,6

M, 6,3 ml) THF (60 ml) -78 °C temperatūroje 40 min., po to toje pačioje temperatūroje lėtai skaldoma chlormetilformiatu (942 mg, 10 mmol). Gautas mišinys maišomas -78 °C temperatūroje 2 vai., po to sušildomas iki kambario temperatūros. Po to jis supilamas j vandens ir etilacetato mišinį. Organinis sluoksnis atskiriamas ir plaunamas vandeniu, sočiu NaCI tirpalu ir džiovinamas MgSO₄. Nugarinus etilacetatą, liekana gryninama ohromatografuojant per kolonėlę, eliuuojamą etilacetatu ir metileno chloridu (1:1), ir gaunamas 2-imidazolilfeniletilesterio darinys (1,33 g, 65 %), kuris yra balta kieta medžiaga. ¹H BMR (CDCb) δ: 7,80-7,77 (m, 1H), 7,65-7,61 (m, 3H), 7,33 (s, 1 H), 7,20 (s, 1H); MSGMS: 228 (M + H) ⁺ .

C dalis: J maišomą 4-[(o-SO₂fBu)-fenil]anilino (304 mg, 1 mmol) tirpalą

CH₂CI₂ (20 ml) 0 °C temperatūroje lėtai pridedama trimetilaliuminio (2M heksane, 1 ml), ir gautas mišinys sušildomas iki kambario temperatūros per

151 min. Sulašinamas B dalies produkto tirpalas CH2CI2 (5 ml), ir gautas mišinys virinamas su grjžtamu šaldytuvu 2 vai. Šis mišinys skaldomas vandeniu, praskiedžiamas etilacetatu ir nufiltruojamas per celitą. Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas vandeniu, sočiu NaCI tirpalu ir džiovinamas MgSO₄. Nugarinus etilacetatą, liekana gryninama chromatografuojant per kolonėlę, eliuuojamą etilacetatu ir metileno chloridu (1:1), ir gaunamas kopuliuotas produktas (260 mg, 52 %), kuris yra balta kieta medžiaga. ¹H BMR (CDCb) δ: 9,41 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,1 Hz, 1H), 7,74-7,57 (m, 6H), 7,55 (td, J = 7,7 Hz, J = 1,1 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,8 Hz, J = 1,8 Hz, 2H), 7,29 (dd, J = 8,1 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 3,64 (s, 1H), 0,99 (s, 9H); MSGMS: 500,1 (M + H)⁺.

D dalis: Norimas produktas (120 mg, 50 %) gaunamas panaudojant standartines Pinner’io amidino gavimo ir gryninimo metodikas; ¹H BMR (CD3OD) δ: 8,08 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,1 Hz, 1H), 7,91-7,88 (m, 2H), 7,83 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,1 Hz, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,1 Hz, 1H); ESMS: 461 (M + H)⁺.

130 pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-4-metil-2-[(2’-aminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]imidazolas

Etil-1 -(3-cianofenil)-4-metil-imidazolil-2-karboksilatas buvo pagamintas pagal aukščiau aprašytą standartinę kopuliavimo metodiką. Šis junginys buvo kopuliuojamas standartinėmis VVeinreb’o sąlygomis (trimetilaliuminis), toliau veikiamas pagal Pinner’io amidino reakcijų metodikas, gryninamas įprastais metodais ir gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalviai kristalai. ¹H BMR (CD₃OD) δ: 8,09 (dd, J = 8,1 Hz, J = 1,1 Hz, 1H), 7,89 (t, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,81-7,78 (m, 1 H), 7,72 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,57 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,50 (td,

152

J = 7,7 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 2,33 (s, 3H); ¹³C BMR (CDC₃OD) δ: 167,73, 158,04, 143,04, 141,49, 140,47, 139,62, 138,64, 137,53, 133,65, 133,45, 132,93, 132,76, 132,35, 131,25, 130,55, 129,09, 128,74, 128,63, 126,69, 120,87, 13,27; ESMS: m/z 475,19 (M + H, 100) DSGMS: išskaičiuota pagal C₂₄H₂₃N₆O₃Si 475,1552, rasta 475,1548.

131 pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-5-chlor-4-metil-2-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4'iI)aminokarbonil]imidazolas

Etil-1 -(3-cianofenil)-4-metil-imidazolil-2-karboksilato chlorinimas NCS, virinant su grįžtamu šaldytuvu anglies tetrachloride, duoda 5-chlorimidazolo darinį, kuris po to veikiamas pagal Pinner’io amidino reakcijų metodikas, gryninamas įprastais metodais ir gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalviai kristalai (145 mg, 34,8 %). ¹H BMR (CD3OD) δ: 8,07 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,49 (td, J = 7,7 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H); ¹³C BMR (CDC3OD) δ: 167,63, 157,41, 143,05, 141,47, 139,26, 138,46, 138,32, 137,59, 135,51, 134,27, 133,63, 132,91, 131,48, 131,22, 130,84, 129,98, 128,74, 128,61, 128,43, 120,98,

12,22; ESMS: m/z 509,1 (M+H, 100) DSGMS: išskaičiuota pagal

C₂₄H₂₂CIN₆O₃Si 509,1163, rasta 509,1172.

132 pavyzdys

5-(3-amidinofenil)-2-metil-4-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljimidazolas

A dalis: Etil-2-metil-4-(3'-ciano)fenil-5-karboksilatas 20 % išeiga pagaminamas reaguojant etil-2-brom-(3-ciano)benzoilacetatui ir amonio acetatui acto rūgštyje. ¹H BMR (CDCI₃) δ: 10,03 (pl.s, 1H), 8,25 (pl.s, 1H),

153

8,17 (pi.d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 4,30 (kv, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,30 (t, 3H) m.d.; amoniako Cl masių spektras 272 (M + H, 100).

B dalis: A dalies produkto VVeinreb’o kopuliavimas su 2'-tretbutilaminosulfonil-1-aminobifenilu ir trimetilaliuminiu duoda norimą kopuliuotą produktą, kuris po to veikiamas pagal Pinner’io amidino reakcijų metodikas, gryninamas įprastais metodais ir gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalviai kristalai. ¹H BMR (CD₃OD) δ: 8,29 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 7,9, Hz, J = 1,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,70 (pl.s, 2H), 7,61 (td, J = 7,6 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,52 (td, J = 7,6 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,33 (dd, J = 7,6 Hz, J = 1,2 Hz, 1H), 2,53 (pl.s, 3H); ESMS: m/z 475,1 (M + H, 100) Cs^NsOaS,.

133 ir 134 pavyzdžiai

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4’-(benzimidazol-1-il)fen-1-il)aminokarbonil]pirazolas ir 1-(3-aminokarbonilfenil)-3-metil-5-[(4’(benzimidazol-1-il)fen-1-il)aminokarbonil]pirazolas

A dalis: N-(4-nitrofenil)benzimidazolo gavimas

Pagaminama 1,26 g 4-bromnitrobenzeno ir 0,74 g benzimidazolo suspensija 50 ml bevandenio dimetilfomamido. j reakcijos mišinį pridedama 0,94 g kalio karbonato. Reakcijos mišinys šildomas 80 °C temperatūroje 72 vai. Mišinys praskiedžiamas 100 ml vandens ir ekstrahuojamas 3 kartus 50 ml etilacetato porcijomis. Ekstraktai sumaišomi ir džiovinami. Nufiltravus ir gautas organines medžiagas sukoncentravus vakuume, gaunamas negrynas produktas. MSGMS (NH₃-CI): 240 (M + H, 100); Ή BMR (CDCI₃) δ: 8,50 (d, 2H), 8,20 (s, 1H), 7,93 (sudėtingas, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,63 (sudėtingas, 1H), 7,42 (sudėtingas, 2H).

B dalis: N-(4-aminofenil)benzimidazolo gavimas

Pagaminama 0,6 g negryninto N-(4-nitrofenil)benzimidazolo ir katalitinio kiekio 10 % paladžio ant anglies suspensija 20 ml metanolio.

154

Reakcijos mišinys patalpinamas j 1 atmosferos slėgio vandenilio dujas ir maišoma 15 vai. Reakcijos mišinys perleidžiamas per 25,4 mm celito sluoksnelj, ir filtratą sukoncentravus vakuume gaunamas negrynas produktas. MSGMS (NH₃-CI): 210 (M + H, 100); ¹H BMR (DMSO-d₆) 5: 9,25 (s, 1H), 7,83 (sudėtingas, 1H), 7,60 (sudėtingas, 1H), 7,47 (sudėtingas, 2H), 7,35 (d, 2H), 6,80 (d, 2H).

C dalis: N-(3-cianofenil)-3-metil-5-r(4'-(benzimidazol-1-il)fen-1-il)aminokarbonilloirazolo gavimas

J 0,16 g N-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol-5-karboksirūgšties ir 2 ml dichlormetano pridedama 0,07 ml oksalilo chlorido ir 2 lašai DMF. Reakcija vykdoma per naktj. Sukoncentravus reakcijos mišinj ir liekaną palaikius giliame vakuume, gaunamas negrynas chloranhidridas, kuris po to kopuliuojamas su B dalies produktu standartinėmis sąlygomis ir gaunamas negrynas N-(3-cianofenil)-3-metil-5-[(4’-(N-benzimidazol-1-il)fen-1-il)aminokarboniljpirazolas. MSGMS (ESI): 419 (M + H, 20), 210 (M+2H)⁺⁺.

D dalis: N-(3-amidinofenil)-3-metil-5-f(4’-(benzimidazol-1-il)fen-1-il)aminokarbonilĮpirazolo gavimas

C dalyje gauto benzonitrilo standartine transformacija per etilimidatą 0,24 g negryno benzonitrilo po standartinio gryninimo HPLC metodu paverčiama į 0,02 g benzamidino bis-TFA druskos: MSGMS (ES+): 436,21 (M + H), DSGMS (FAB): išskaičiuota: 436,188584, nustatyta masė 436,191317; ir 0,003 g benzamido; MSGMS (ES+): 437 (M + H), 459 (M + Na); DSGMS (NH3-CI): išskaičiuota: 437,172599, nustatyta masė 437,173670. ¹H BMR (DMSO-de, 300 MHz) δ: 10,76 (s, 1 H), 9,40 (s, 2H), 9,02 (s, 2H), 8,59 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,76 (sudėtingas, 3H), 7,64 (sudėtingas, 4H), 7,32 (sudėtingas, 2H), 7,05 (s, 1H), 2,30 (s, 3H).

135 ir 136 pavyzdžiai

155

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4’-(2-metilimidazolil)fenil)aminokarbonil]pirazolas ir 1-(3-aminokarbonilfenil)-3-metil-5-[(4’-(2metilimidazolil)fenil)aminokarbonil]pirazolas

A dalis: N-(4-nitrofeniQ-2-metilimidazolo gavimas

2-Metilimidazolas (1,04 g) šaldant veikiamas 0,56 g 60 % natrio hidrido suspensijos alyvoje 60 ml DMF. Po 0,33 vai. per 0,5 vai. pridedamos trys porcijos 4-bromnitrobenzeno. Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir laikoma per naktį. Mišinys praskiedžiamas 100 ml 1,0 M HCI tirpalo ir ekstrahuojamas etilacetatu tris kartus po 30 ml. Ekstraktai sumaišomi ir džiovinami magnio sulfatu. Gautos organinės medžiagos sukoncentruojamos vakuume. Išgryninus negryną medžiagą standartiniais chromatografiniais metodais, gaunamas grynas produktas, kuris yra kristalinė kieta medžiaga. MSGMS (NH₃-CI): 204 (M + H, 100); ¹H BMR (CDCI₃) δ: 8,40 (sd 12), 7,50 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 2,43 (s, 3H).

B dalis; 1 -(4-Aminofenil)-2-metilimidazo[o gavimas

N-(4-nitrofenil)-2-metilimidazolas (0,47g) veikiamas katalitiniu kiekiu 10 % paladžio ant anglies 15 ml metanolio. Reakcijos mišinys patalpinamas j vandenilio atmosferą, maišomas 3 vai., po to perleidžiamas per 25,4 mm celito sluoksnelį. Gautą filtratą sukoncentravus vakuume gaunamas norimas junginys. MSGMS (NH₃-CI): 174 (M + H, 100); ¹H BMR (CDCb) 5:7,05 (d, 1H), 6,97 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 6,60 (d, 2H), 5,34 (s, 2H), 2,13 (s, 3H).

C dalis: N-(3-cianofenil)-3-metil-5-r(4’-(2-m.etilimidazolil)fenii)aminokarbonilĮpirazolo gavimas j 0,24 g N-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol-5-karboksirūgšties ir 20 mi dichlormetano pridedama 0,14 mi oksalilo chlorido ir 2 lasai DMF. Reakcija vykdoma per naktj. Sukoncentravus reakcijos mišinį ir liekaną palaikius giliame vakuume, gaunamas negrynas chloranhidridas, kuris po to kopuliuojamas su B dalies produktu standartinėmis sąlygomis ir gaunamas norimas junginys, išskiriamas hidrochlorido druskos pavidalu. MSGMS (ESI):

156

383 (M + H, 100). ¹H BMR (DMSO-ds) δ: 10,90 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,10 (s, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).

D dalis: 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-r(4’-(2-metilimidazolil)fenil)aminokarboniljpirazolo ir 1-(3-aminokarbonilfenil)-3-metil-5-r(4’-(2-metilimidazolil)fenil)aminokarbonillpirazolo gavimas

N-(3-cianofenil)-3-metil-5-[(4'-(2-metilimidazolil)fenil)aminokarboniljpirazolas paverčiamas atitinkamu benzamidinu pagal pagal Pinner'io sintezę ir amidininimą laipsniškai veikiant imidatą amonio karbonatu. Po to negryna medžiaga gryninama standartiniu HPLC metodu, ir gaunamas benzamidinas, kuris po liofilizavimo yra balta kieta medžiaga. MSGMS (ES+): 400 (M+H, 100); DSGMS: išskaičiuota 400,188584, nustatyta masė: 400,188113; ¹H BMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ: 10,87 (s, 1H), 9,40 (s, 2H), 9,30 (s, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,05 (s,

H), 2,47 (s, 3H), 2,30 (s, 3H). Gryninimo metu kaip pašalinis produktas buvo išskirtas atitinkamas benzamidas. MSGMS (ES+): 401 (M + H); DSGMS (NH₃Cl): išskaičiuota 401,172599, nustatyta masė: 401,170225; ¹H BMR (DMSOds, 300 MHz) δ: 10,77 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,87 (m, 3H), 7,77 (m, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,63 (m, 1 H), 7,50 (sudėtingas, 3H), 7,36 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 2,30 (s, 3H).

137 pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[4’-(1,2,4-triazol-2-il)fenil]arninokarbonil]pirazolas

A dalis: 1-(3-Cianofenil)-3-metil-5-rr4'-(1,2,4-triazolil)feninaminokarbonilĮpirazolas

Standartiniu metodu gaunamas pirazolo rūgšties chloranhidridas ir kopijuojamas su 0,18 g prekybinio 4-(1-N-1,2,4-triazol)anilino, panaudojant standartinį DMAP kopuliavimą; gaunamas 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-[[4’(1,2,4-triazol-1-il)-fenil]aminokarboni(]pirazolas. Negryna medžiaga

157 perkristalinama iš 2:1 metileno chlorido ir metanolio mišinio, ir gaunamas produktas, kuris yra balta kieta medžiaga. MSGMS (NH₃-CI): 370 (M + H); ¹H BMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ: 10,57 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,80 (sudėtingas, 6H), 7,65 (t, 1H), 7,00 (s, 1 H), 2,29 (s, 3H).

B dalis: 1-(3-Amidinofenil)-3-metil-5-rf4’-(1,2,4-triazolil)feninaminokarbonilĮpirazolo gavimas

A dalyje gauto benzonitrilo standartine transformacija per etilimidatą 0,13 g benzonitrilo po standartinio gryninimo HPLC metodu paverčiama j benzamidino bis-TFA druską; MSGMS (ES+): 387 (M + H), DSGMS (NH₃-CI): išskaičiuota: 387,168182, nustatyta masė 387,166790; ¹H BMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ: 10,70 (s, 1H), 9,39 (s, 2H), 9,20 (s, 2H), 9,02 (s, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,79 (m, 5H), 7,70 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 2,31 (s, 3H).

138 pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-((4’-cikloheksilfenil)aminokarbonil)pirazolas

A dalis: 1-(3-Cianofenil)-3-metil-5-((4’-cikloheksilfenil)aminokarbonil)pirazolo gavimas

Standartiniu metodu generuojamas pirazolo rūgšties chloranhidridas ir kopuliuojamas su 0,19 g prekybinio 4-cikloheksilanilino, panaudojant standartinį DMAP kopuliavimą; gaunamas 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-((4'cikloheksilfenil)aminokarbonil)pirazolas. MSGMS (NH3-CI): 385 (M+H), 402 (M+ NH₄); Ή BMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 10,40 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,72 (d, 1 H), 7,61 (t, 1 H), 7,50 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 6,92 (s, 1H), 3,31 (s, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,71 (sudėtingas, 5H), 1,13 (sudėtingas, 5H).

B dalis: 1-(3-Amidinofenil)-3-metii-5-((4’-cikioheksilfenil)aminokarbonil)pirazolo gavimas

A dalyje gauto benzonitrilo standartine transformacija per etilimidatą negrynas benzonitrilas paverčiamas benzamidino TFA druska. Negrynas produktas gryninamas standartiniu HPLC metodu. MSGMS (ES+): 402

158 (M + H), DSGMS (NH3-CI): išskaičiuota: 402,229386, nustatyta masė 402,227504; ¹H BMR (DMSO-d_s, 300 MHz) δ: 10,30 (s, 1H), 9,38 (s, 2H), 9,07 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 6,93 (s, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,71 (sudėtingas, 5H), 1,32 (sudėtingas, 5H).

139 pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[1,1’]-bifen-4-ilaminokarbonil]pirazolas

A dalis: 1-(3-Cianofenil)-3-metil-5-fi1,1’1-bifen-4-ilaminokarboninpirazolo gavimas

Standartiniu metodu generuojamas pirazolo rūgšties chloranhidridas ir kopuliuojamas su 0,19 g prekybinio 4-aminobifenilo, panaudojant standartini DMAP kopuliavimą; gaunamas 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-[[1,T]-bifen-4ilaminokarboniljpirazolas. MSGMS (NH₃-CI): 379 (M + H), 396 (M + NH₄); DSGMS (NH3-CI): išskaičiuota: 396,182436, nustatyta masė 396,181736; ¹H BMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ: 10,57 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,80 (sudėtingas, 6H), 7,65 (t, 1H), 7,00 (s, 1 H), 2,29 (s, 3H).

B dalis: 1-(3-Amidinofenil)-3-metil-5-in ,1’1-bifen-4-ilaminokarbonil]pirazolo gavimas

A dalyje gauto benzonitrilo standartine transformacija per etilimidatą negrynas benzonitrilas paverčiamas benzamidino TFA druska. Negrynas produktas gryninamas standartiniu HPLC metodu. MSGMS (ES+): 396 (M+H); DSGMS (NH₃-CI):; išskaičiuota: 396,181736, nustatyta masė 396,182436; ¹H BMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 10,60 (s, 1H), 9,40 (s, 2H), 8,99 (s, 2H), 7,91 (m, 1H), 7,80 (sudėtingas, 5H), 7,61 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 2,29 (s, 3H).

140 pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-((4’-morfoIinofenil)aminokarbonil)pirazolas

159

A dalis: 1-(3-Cianofenil)-3-metil-5-((4^,-morfolinofenil)aminokarbonil)pirazolo gavimas

Standartiniu metodu generuojamas pirazolo rūgšties chloranhidridas ir kopuliuojamas su 0,26 g prekybinio 4-morfolinanilino, panaudojant standartinį DMAP kopuliavimą; gaunamas 1-(3-cianofenil)-3-metil-5((4’morfolinofenil)-aminokarbonil]pirazolas. MSGMS (NH₃-CI): 388 (M+H), ’H BMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 10,30 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,62 (t, 6H), 7,49 (d, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,87 (d, 2H), 3,69 (t, 4H), 3,02 (t, 4H), 2,25 (s, 3H).

B dalis: A dalyje gauto benzonitrilo standartine transformacija per etilimidatą negrynas benzonitrilas paverčiamas benzamidino bis-TFA druska. Negrynas produktas gryninamas standartiniu HPLC metodu. MSGMS (ES+): 405 (M + H); DSGMS (NH3-CI): išskaičiuota: 405,203899, nustatyta masė 405,201545; ’H BMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ: 10,38 (s, 1H), 9,40 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,49 (d, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,90 (d, 2H), 3,80 (t, 4H), 3,01 (t, 4H), 2,29 (s, 3H.

141 pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4’-((2-trifluormetil)tetrazol-1-il)fenil)aminokarboniljpirazolas

A dalis: 4-(2-TrifluormetiltetrazoliDnitrobenzeno gavimas

3,0 g prekybinio 4-nitroanilino trifiuormetilacetilinama, esant trifluoracto rūgšties anhidridui, ir gaunamas negrynas N-trifluoracetil-4-nitroanilinas. MSGMS (NH3-CI): 252 (M + NH₄); Ή BMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ: 11,75 (s, 1H), 8,28 (d, 2H), 7,92 (d, 2H). Po to negryna medžiaga veikiama trifenilfosfinu anglies tetrachloride, ir gaunamas chloriminas. ’H BMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 8,35 (d, 2H), 7,15 (d, 2H). Negrynas chloriminas ciklizuojamas j 4-(2-trifluormetiltetrazol)nitrobenzeną natrio azidu acetonitrile. ’H BMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 8,54 (d, 2H), 7,80 (d, 2H). Negrynas 2trifluormetiltetrazolanilinas trinamas ir gaunamas pusiau grynas produktas,

160 kuris katalitiškai redukuojamas iki anilino 10 % paladžiu ant anglies. MSGMS (NHs-CI): 230 (M + H), 247 (M + NH₄); ¹H BMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 7,256 (d, 2H), 6,65 (d, 2H).

B dalis: 1 -(3-Cianofenil)-3-metil-5-f(4'-((2-trifluormetil)tetrazolil)fenil)aminokarbonillpirazolo gavimas

Standartiniu metodu generuojamas pirazolo rūgšties chloranhidridas ir kopuliuojamas su 0,49 g 4-(2-trifluormetiltetrazol)anilino, panaudojant standartini DMAP kopuliavimą; gaunamas 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-((4’-(2trifluormetiltetrazol-1 -il)fenil)aminokarbonil)pirazolas. MSGMS (NH₃-CI): 439 (M + H), 461 (M + Na) ⁺ , 877 (2 M + H), 899 (2 M + Na); Ή BMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 10,87 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,84 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,63 (t, 1H), 7,02 (s, 1H), 2,29 (s, 3H).

C dalis: 1-(3-Amidinofenil)-3-metil-5-r(4’-((2-trifluormetil)tetrazol-1iPfeniD-aminokarbonilĮpirazolo gavimas

B dalyje gauto benzonitrilo standartine transformacija per etilimidatą negrynas benzonitrilas, išgryninus HPLC metodu, paverčiamas benzamidino TFA druska. MSGMS (ES+): 456 (M + H): DSGMS (NH₃-CI): išskaičiuota: 456,150816, nustatyta masė 456,150428; ¹H BMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ: 10,92 (s, 1 H), 9,40 (s, 2H), 9,18 (s, 2H), 7,90 (sudėtingas, 3H), 7,78 (m, 2H), 7,67 (sudėtingas, 3H), 7,08 (s, 1H), 2,32 (s, 3H).

142 pavyzdys

1-(3-aminometilfenil)-3-meiil-5-[(4’-((2-trifluormetil)tetrazol-1-il)fenil)aminokarboniljpirazolas

0,06 g 1 -(3-cianofenil)-3-metil-5-((4’-(2-trifluormetil)tetrazolil)fenil)aminokarbonil)pirazolo veikiama 10 % paladžiu ant anglies TFA/metanolyje vandenilio atmosferoje. Po kelių valandų reakcijos mišinys nufiltruojamas per

25,4 mm celito sluoksnelį. Filtratas sukoncentruojamas sumažintame slėgyje, ir išgryninus liekaną standartiniu HPLC metodu gaunamas norimas junginys.

161

MSGMS (NHa-CI): 443 (M+H); DSGMS (NH4-CI): išskaičiuota: 443,155567 nustatyta masė 443,155567; ¹H BMR (DMSO-d_s, 300 MHz) δ: 10,90 (s, 1H), 8,20 (pl.s, 2H), 7,90 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,42 (sudėtingas, 3H), 6,97 (s, 1H), 4,09 (m, 2H), 2,29 (s, 3H).

143 pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[((4’-(N,N-dimetilamino)karbonilamino)fenr-il)aminokarbonil]pirazolas

A dalis: 4-((N,N-dimetilamino)karbonilamino)-1-nitrobenzeno gavimas

1,56 g 4-nitroanilino 0 °C temperatūroje veikiama 0,50 g natrio hidrido % alyvos dispersijos DMF. Po 20 min. sulašinama 1,04 ml N,Ndimetilkarbamilchlorido. Mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir laikoma per naktį. Reakcijos mišinys supilamas į 150 ml ledinio vandens. Palaikoma 1 vai. Vakuminio filtravimo būdu atskiriamos nuosėdos. MSGMS (NH3-CI): 210 (M + H), 227 (M + NH₄); ¹H BMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 8,97 (s, 1H), 8,12 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 2,91 (s, 6H).

B dalis: 1-Amino-4-((N,N-dimetilamino)karbonilamino)benzeno gavimas

1,66 g 4-N,N-dimetilkarbamidnitrobenzenas veikiamas katalitiniu kiekiu % paladžio ant anglies metanolyje, esant 241,3 kPa vandenilio slėgiui, 1 vai. Praleidus per 25,4 mm celito sluoksnelį, sukoncentravus filtratą ir liekaną palaikius giliame vakuume, gaunama kieta medžiaga. MSGMS (NH₃-CI): 18 (M+H).

C dalis: 1-(3-Cianofenil)-3-metil-5-l'(4’-((N,N-dimetilamino)karbonilamino)fen-1 ’-iPaminokarboniHpirazolo gavimas

0,37 g 4-N,N-dimetilkarbamidanilino kopuliuojama su 0,46 g N-(3cianofenil)-3-metil-pirazol-5-karboksirūgšties chloranhidrido pagal standartinę

DMAP kopuliavimo metodiką dichlormetane. Reakcijai katalizuoti pridedama keletas lašų DMF. N-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol-5-karboksirūgšties chloranhidridas pagaminamas pagal anksčiau aprašytą metodiką. Norimas

162 produktas gryninamas pagal standartines gryninimo metodikas. MSGMS (ES + ): 389 (M + H), 411 (M + Na) ⁺ , 777 (2M + H) 7,99 (2M + Na); ¹H BMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 10,35 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 6,91 (s, 1H), 2,88 (s, 6H), 2,29 (s, 3H.

D dalis: 1-(3-Amidinofenil)-3-metil-5-r(4^,-((N,N-dimetilamino)karbonilamino)fen-1 '-iDaminokarbonilĮpirazolo gavimas

C dalyje gauto benzonitrilo standartine transformacija per etilimidatą negrynas benzonitrilas, išgryninus HPLC metodu, paverčiamas benzamidino TFA druska. MSGMS (ES+): 406 (M + H), 811 (H + -dimeras); DSGMS (NH₃Cl): išskaičiuota: 406,199148 nustatyta masė 406,198887: ¹H BMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ: 10,37 (s, 1H), 9,40 (s, 2H), 9,02 (s, 2H), 8,23 (s,1H), 7,91 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 6,95 (s, 1H), 2,87 (s, 6H), 2,29 (s, 3H).

144 ir 145 pavyzdžiai

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4’-(N,N-dietilamino)fenil)aminokarboniljpirazolas (144 pavyzdys) ir 1-(3-aminokarbonilfenil)-3metil-5-[(4’-(N,N-dietiIamino)fenil)aminokarbonil]pirazolas (145 pavyzdys)

A dalis: 1-(3-Cianofenil)-3-metil-5-[’(4'-(N,N-dietilamino)fenil)aminokarbonilĮpirazolo gavimas

Standartiniu metodu generuojamas pirazolo rūgšties chloranhidridas ir kopuliuojamas su 0,24 g prekybinio N,N-dietil-1,4-fenilendiamino, panaudojant standartinį DMAP kopuliavimą; gaunamas 1-(3-cianofenil)-3metil-5-((4'-N,N-dietilaminoanilin)aminokarbonil)pirazolas. MSGMS (NH3-CI): 374 (M + H), 747 (2M + H); ¹H BMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ: 10,16 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,37 (d, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,59 (d, 2H), 3,26 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,02 (t, 6H).

163

B dalis: 1-(3-Amidinofenil)-3-metil-5-i(4’-(N,N-dietilamino)fenil)aminokarbonilĮpirazolo gavimas

A dalyje gauto benzonitrilo standartine transformacija per etiiimidatą 0,24 g negryno benzonitrilo, išgryninus HPLC metodu, paverčiama 0,256 g benzamidino bis-TFA druskos. MSGMS (ES+): 391 (M + H); DSGMS (NH₃Cl): išskaičiuota: 391,224635 nustatyta masė 391,224109. Gryninant HPLC metodu taip pat išskiriama 0,017 g benzamido. MSGMS (ESI+): 392 (M + H); DSGMS (NH3-CI): išskaičiuota: 392,208650 nustatyta masė 392,207700.

146 ir 147 pavyzdžiai

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4’-(1-tetrazolil)fenil)aminokarboniljpirazolas (146 pavyzdys) ir 1-(3-aminokarbonilfenil)-3metil-5-[(4’-(1-tetrazolil)fenil)aminokarbonil]pirazolas (147 pavyzdys)

A dalis: 4-N-formilaminonitrobenzeno gavimas

0,69 g 4-aminonitrobenzeno 0 °C temperatūroje veikiama actoskruzdžių rūgščių anhidridu THF. Po to reakcijos mišinys šildomas 55 °C temperatūroje 2 vai. Sumažintame slėgyje sukoncentravus mišinį ir liekaną palaikius giliame vakuume gaunamas negrynas produktas. MSGMS (NH3-CI): 184 (M + NH₄).

B dalis: 4-(1-Tetrazolil)nitrobenzeno gavimas

Pagaminamas aukščiau aprašyto junginio, 2,63 g trifenilfosfino, 1,15 g TMS azido ir 1,75 g DEAD reagento tirpalas THF. Pamaišoma 24 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas vandeniu ir ekstrahuojamas metileno chloridu. Išdžiovinus ir sukoncentravus organinius ekstraktus gaunamas negrynas produktas, kuris gryninamas pagal standartines chromatografijos metodikas. MSGMS (NH₃-CI): 209 (M+NH₄); ¹H BMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 10,35 (s, 1H), 8,48 (d, 2H), 8,20 (d, 2H).

C dalis:

4-(1-Tetrazolilanilino gavimas)

164

4-(1-Tetrazolil)nitrobenzenas veikiamas 10 % paladžiu ant anglies metanolyje ir laikomas, esant 275,8 kPa vandenilio slėgiui, 2 vai. Reakcijos mišinys perleidžiamas per 25,4 mm celito sluoksnelį, ir sukoncentravus filtratą gaunamas negrynas produktas. MSGMS (NH₃-CI): 162 (M + H), 179 (M + NH₄): ¹H BMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ; 9,79 (s, 1H), 7,42 (d, 2H), 6,67 (d, 2H).

D dalis: 1-(3-Cianofenil)-3-metil-5-if4’-(1-tetrazolil)fenil)aminokarboniHpirazolo gavimas

Standartiniu metodu generuojamas pirazolo rūgšties chloranhidridas ir kopuliuojamas su 0,26 g 4-(1-tetrazolil)anilino, panaudojant standartinį DMAP kopuliavimą; gaunamas 1 -(3-cianofenil)-3-metil-5-[(4’-(1 -tetrazol i()fenil) aminokarboniljpirazolas. Ši negryninta medžiaga naudojama tolimesnėje stadijoje.

E dalis: 1-(3-Amidinofenil)-3-metil-5-ff4'-(1-tetrazolil)fenil)aminokarbonilloirazolo gavimas

D dalyje gauto benzonitrilo standartine transformacija per etilimidatą negrynas benzonitrilas, išgryninus HPLC metodu, paverčiamas 0,014 g benzamidino TFA druskos. MSGMS (ES+); 388 (M + H); DSGMS (NH3-CI); išskaičiuota; 388,163431, nustatyta masė 388,165343. ¹H BMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ: 10,79 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 9,40 (pl.s, 2H), 8,99 (pl.s, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,85 (m, 4H), 7,77 (m, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 2,31 (s, 3H). Gryninant HPLC metodu taip pat išskiriama 0,007 g benzamido. MSGMS (ESI+); 799 (2M+Na), 777 (2M + H); DSGMS (NH3-CI); išskaičiuota; 389,147447, nustatyta masė 389,149952; ¹H BMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 10,77 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,87 (m, 6H), 7,51 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 2,30 (s, 3H).

148, 149 ir 150 pavyzdžiai

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4’-(N-acetilpiperazin-1-H)fenil)aminokarboniljpirazolas, 1-(3-amidinofeniI)-3-metil-5-[(4’-(N-fref165 butiloksikarbonilpiperazin-1-il)fenil)aminokarbonil]pirazolas ir 1-(3amidinofenil)-3-metil-5-((4’-piperazin-1-il)fenil)aminokarbonil)pirazolas

A dalis: 1-(3-Cianofenil)-3-metil-5-f(4^l-(N-fret-butiloksikarbonilpiperazin1 -iOfeniDaminokarbonilIbirazolo gavimas

Standartiniu metodu generuojamas pirazolo rūgšties chloranhidridas ir kopuliuojamas su 0,23 g 4-(N-boc-piperazin)anilinu (kuris nesunkiai gaunamas iš prekybinio 1 -(4-nitrofenil)piperazino), panaudojant standartini DMAP kopuliavimą ir gaunamas negrynas 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-[(4’-(Nirei-butiloksikarbonilpiperazin-1-il)fenil)aminokarbonil]pirazolas. Šis produktas gryninamas pagal standartines chromatografines metodikas. MSGMS (NH₃-CI): 487 (M + H); Ή BMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 10,60 (s, 1H),

7,90 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,47 (d, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,88 (d, 2H), 3,41 (sudėtingas, 4H), 3,01 (sudėtingas, 4H), 2,28 (s, 3H), 1,37 (s, 9H).

B dalis: 1-(3-Amidoksimfenil)-3-metil-5-i(4’-(N-fref-butiloksikarbonilpiperazin-1 -iOfeniOarninokarbonillpirazolo gavimas

0,29 g 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-[(4’-(N-irei-butiloksikarbonilpiperazin1 -ii)fenil)aminokarbonil]pirazolo veikiama 0,15 g hidroksilamino hidrochlorido ir 0,11 g natrio karbonato etanolio/vandens mišinyje. Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 5 vai. Apdorojus reakcijos mišinj ir išekstrahavus vandenines frakcijas, išdžiovinus gautą organinį sluoksnį ir sukoncentravus vakuume, gaunamas negrynas amidoksimas.

C dalis: 1-(3-Amidinofenil)-3-metil-5-i(4’-(N-f/'ef-butiloksikarbonilpiperazin-1-il)fenil)aminokarboninpirazolo ir l-(3-amidinofenil)-3-metil-5-r(4'(N-acetilpiperazin-1 -iOfeniOarninokarbonillpirazolo gavimas

Negrynas amidoksimas veikiamas acto rūgštimi ir acto rūgšties anhidridu 0,5 vai. j reakcijos mišinj pridedamas katalitinis kiekis 10 % paladžio ant anglies, ir mišinys patalpinamas j Parr’o hidrogenizatorių, esant

344,7 kPa slėgiui, 4 vai. Perleidžiama per 25,4 mm celito sluoksnelį, ir

166 sukoncentravus filtratą gaunamas negrynas benzamidinas. Gryninama pagal standartinę HPLC metodiką. N-acetil-junginio MSGMS (ES+): 446 (M + H, 100): DSGMS (FAB+): išskaičiuota: 446,230448, nustatyta masė 446,231327. Ή BMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ: 10,33 (s, 1H), 9,39 (pl.s, 2H), 9,04 (pl.s, 2H),

7,90 (s, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,48 (d, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,90 (d, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,02 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,00 (s, 3H). 1-(3-amidinofenil)3-metil-5-[(4'-(N-acetilpiperazin-1-il)fenil)aminokarbonil]pirazolas išskirtas kaip pašalinis produktas prie N-boc-junginio. MSGMS (ES+): 504 (M + H); DSGMS (NH3-CI): išskaičiuota: 504,272313, nustatyta masė 504,272536; ’H BMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ: 10,34 (s, 1H), 9,38 (pl.s, 2H), 9,05 (pl.s, 2H),

7,90 (m, 1 H), 7,77 (m, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,47 (d, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,90 (d, 2H), 3,42 (m, 4H), 3,00 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 1,37 (s, 9H).

D dalis: 1 -(3-Amidinofenil)-3-metil-5-f(4'-piperazin-1 -iDfenil)aminokarbonillpirazolo gavimas

0,043 g 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-fref-butiloksikarbonilpiperazin-1-il)fenil)aminokarboni!]pirazolo veikiama TFA kambario temperatūroje 3 vai. Sumažintame slėgyje sukoncentravus reakcijos mišinį, gaunamas negrynas produktas. Medžiaga išgryninama standartiniu HPLC metodu. MSGMS (ES+): 404 (M + H); DSGMS (NH₃-CI): išskaičiuota: 404,219884, nustatyta masė 404,221193; ’H BMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ: 10,36 (s, 1 H), 9,39 (pl.s, 2H), 9,18 (pl.s, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,01 (d, 2H), 6,92 (m, 3H), 3,22 (m, 8H), 2,29 (s, 3H).

151 pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-3-trifluormetil-5-((4’-cikloheksiIfenil)aminokarbonil)pirazolas

A dalis: 1-(3-Cianofenil)-3-trifluormetil-5-((4'-cikloheksilfenil)aminokarboniPpirazolo gavimas

Pagal standartinę metodiką 0,25 g N-(3-cianofenil)-3-metilpirazol-5karboksirūgšties paverčiama jos chloranhidridu ir veikiama 0,15 g 4167 cikloheksilanilino, esant DMAP, metileno chloride; apdorojus ir išgryninus pagal standartines chromatografijos metodikas gaunamas norimas junginys. MSGMS (ES+): 461 (M + Na)⁺, 899 (Na⁺-dimeras); ¹H BMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 10,57 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 2,41 (sudėtingas, 1H), 1,70 (sudėtingas, 5H), 1,25 (sudėtingas, 5H).

B dalis: 1-(3-Amidinofenil)-3-trifluormetil-5-((4'-cikloheksilfenil)aminokarboniPpirazolo gavimas

Šis ciano-darinys paverčiamas amidino-dariniu per amidoksimą, kaip aprašyta anksčiau. Amidoksimas redukuojamas j benzamidiną, paverčiant atitinkamu acetatu, panaudojant acto rūgštj/acto rūgšties anhidridą ir katalitinę redukciją su 10 % paladžiu ant anglies, kas taip pat aprašyta anksčiau. Negrynas produktas gryninamas pagal standartinę HPLC metodiką, ir gaunama TFA druska. MSGMS (ES+): 456 (M+H); DSGMS (NH3-CI): išskaičiuota: 456,199783, nustatyta masė 456,201120; ¹H BMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 10,62 (s, 1H), 9,40 (s, 2H), 9,16 (s, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,72 (t, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 2,41 (sudėtingas, 1H), 1,69 (sudėtngas, 5H), 1,25 (sudėtingas, 5H).

152 pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4’-(N-morfolino)-3’-chlorfenil)aminokarboniljpirazolas

A dalis: 1-(3-Cianofenil)-3-metil-5-r(4'-(N-morfolino)-3’-chlorfenil)aminokarbonilĮpirazolo gavimas

Pagal standartinę metodiką N-(3-cianofenil)-3-metilpirazol-5karboksirūgštis paverčiama jos chloranhidridu. 0,30 g šio anhidrido veikiama 0,26 g prekybinio 2-chlor-4-morfolinanilino, esant DMAP, metileno chloride, ir apdorojus ir išgryninus pagal standartines chromatografijos metodikas gaunamas produktas, MSGMS (ES+): 422 (M + H): ¹H BMR (DMSO-d_s, 300 MHz) δ: 10,57 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,69 (t, 1H),

168

7,65 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 2,41 (sudėtingas, 1H), 1,70 (sudėtingas, 5H), 1,25 (sudėtingas, 5H).

B dalis: 1-(3-Amidinofenil)-3-metil-5-f(4’-(N-morfolino)-3’-chlorfenil)aminokarboniDoirazolo gavimas

Šis ciano-darinys paverčiamas amidino-dariniu per amidoksimą, kaip aprašyta anksčiau. Amidoksimas redukuojamas j benzamidiną, paverčiant atitinkamu acetatu, panaudojant acto rūgšti/acto rūgšties anhidridą ir katalitinę redukciją su 10 % paladžiu ant anglies, kas taip pat aprašyta anksčiau. Negrynas produktas gryninamas pagal standartinę HPLC metodiką, ir gaunama bis-TFA druska. MSGMS (ES+): 439 (M + H); DSGMS (NH₃-CI): išskaičiuota: 439,164927, nustatyta masė 439,163814; ’H BMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 10,54 (s, 1H), 9,38 (s, 2H), 9,06 (s, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,51 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,69 (t, 4H), 2,88 (t, 4H), 2,46 (m, 3H).

153 pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,r]-bifen-4-iI)aminokarbonil]3-(metiltio)pirazolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis: Etil-N-(3-cianofenil)glicino gavimas

J 15,11 g (128 mmol) 3-aminobenzonitrilo tirpalą 200 ml DMF N₂ atmosferoje įdedama 23,50 g (141 mmol) etilbromacetato ir 14,95 g (141 mmol) bevandenio natrio karbonato. Mišinys šildomas 70 °C temperatūroje 5 vai., po to atvėsinamas iki kambario temperatūros. įpilama vandens (500 ml) ir mišinys intensyviai maišomas tol, kol susidaro nuosėdos. Ši kieta medžiaga nufiltruojama, plaunama 100 ml vandens, po to išdžiovinama vakuume ir gaunama 19,97 g (76 %) norimo junginio, kuris yra geltonai oranžinė kieta medžiaga; ’H BMR (CDCI₃) δ: 7,26 (t, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,53 (pl.s, 1H), 4,03 (kv, 2H), 3,92 (d, 2H), 1,21 (t, 3H).

B dalis:

N-(3-cianofenil)glicino gavimas

169 j 17,00 g (83,2 mmol) etil-N-(3-cianofenil)glicino tirpalą 100 ml THF N₂ atmosferoje įdedama 3,67 g (87,4 mmol) ličio hidroksido monohidrato 20 ml vandens. Po 15 vai. mišinys parūgštinamas koncentruota vandenilio chlorido rūgštimi iki pH 3, ir susidaro nuosėdos. Ši kieta medžiaga nufiltruojama, plaunama 100 ml vandens, po to išdžiovinama vakuume ir gaunama 14,15 g (97 %) norimo junginio, kuris yra gelsva kieta medžiaga; ¹H BMR (CDCI₃) δ: 7,28 (dt, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 4,00 (s, 2H).

C dalis: N-(3-cianofenil)-N-nitrozoqlicino gavimas

J N-(3-cianofenil)glicino (14,15 g, 80,3 mmol) suspensiją 65 ml vandens N₂ atmosferoje pridedama natrio nitrito (5,54 g, 80,3 mmol) 15 ml vandens. Mišinys maišomas kambario temperatūroje 14 vai. Tirpalas parūgštinamas koncentruota vandenilio chlorido rūgštimi iki pH 3, ir susidaro nuosėdos. Ši kieta medžiaga nufiltruojama, plaunama 50 ml vandens, po to išdžiovinama vakuume ir gaunama 16,06 g (98 %) norimo junginio, kuris yra pilka kieta medžiaga; ¹H BMR (CDCI₃) δ: 13,22 (pl.s, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,72 (t, 1H), 4,78 (s, 2H).

D dalis: 1-(3-Cianofenil)-4-oksi-1,2,3-oksadiazolo gavimas

N-(3-cianofenil)-N-nitrozoglicinas (6,97 g, 34 mmol) ištirpinamas 32 ml acto rūgšties anhidrido ir šildomas 70 °C temperatūroje 5 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas, po to supilamas j 200 ml ledinio vandens. Pamaišius 30 min., kad suskiltų acto rūgšties anhidrido perteklius, reakcijos mišinys nufiltruojamas ir gaunama 5,99 g (94 %) baltos kietos medžiagos. ¹H BMR (CDCI₃) δ: 8,08 (s, 1H), 8,02 (d, J. = 8,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,4, 7,7 Hz, 1H), 9,81 (s, 1H).

E dalis: 1-(3-Cianofenil)-4-oksi-5-metiltio-1,2,3-oksadiazolo gavimas

1-(3-Cianofenil)-4-oksi-1,2,3-oksadiazolas (1,48 g, 7,9 mmol) ištirpinamas 30 ml sauso DMSO ir tirpalas atšaldomas iki 0 °C. Labai lėtai švirkštu žemiau skysčio paviršiaus N₂ atmosferoje suleidžiamas acetilo chloridas (1,25 g, 15,9 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario

170 temperatūroje 14 vai. Mišinys praskiedžiamas 100 ml Et₂O ir plaunamas 2 kartus po 25 ml sotaus vandeninio NaHCC>3. Po to DMSO pašalinimui plaunama 3 kartus po 25 ml vandens. Organiniai ekstraktai džiovinami MgSO₄, ir sukoncentravus vakuume gaunama 1,5 g raudonos kietos medžiagos, kuri naudojama be papildomo gryninimo. MS (NH₃-CI) m/z 234,0 (M + H).

F dalis: Metilo 1-(3-cianofenil)-3-metiltiopirazol-5-karboksilato gavimas

Negrynintas 1 -(3-cianofenil)-4-oksi-5-metiltio-1,2,3-oksadiazolas (0,95 g, 3,90 mmol) ir metilpropiolatas (3,28 g, 39,1 mmol) ištirpinami 40 ml CH₂CI₂ ir kvarcinis reakcijos indas prapučiamas N₂. Reakcijos mišinys apspinduliuojamas Rayonet RPR-100 fotocheminiame reaktoriuje 14 vai. Negrynas produktas sukoncentruojamas vakuume, po to chromatografuojamas per silikagelį, eliuentu naudojant 20 %

EtOAc/heksanuose, ir gaunama 0,34 g (32 %) geltonos kietos medžiagos. ¹H BMR (CDCI3) δ: 7,77 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,57 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,57 (s, 3H).

G dalis: 1 -(3-Cianofenil)-5-i(2'-f-butilaminosulfonil-f 1,1 ’1-bifen-4-il)aminokarbonin-3-(metiltio)pirazolo gavimas

4-Amino-2’-metilsulfonil-[1,1’]-bifenilas (65,7 mg, 0,216 mmol) suspenduojamas 2 ml CH₂CI₂ ir lėtai švirkštu pridedama 0,51 ml 2M trimetilaliuminio tirpalo heptane. Reakcijos mišinys maišomas 30 min. kambario temperatūroje, po to pridedama metilo 1-(3-cianofenil)-3metiltiopirazol-5-karboksilato ..(56,2 mg, 0,206 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje dar 14 vai. Aliuminio reagentas suskaldomas atsargiai pridedant 1N HCI iki pH 2. Po to reakcijos mišinys ekstrahuojamas tris kartus po 10 ml CH₂CI₂. Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami vandeniu, sočiu NaCI tirpalu, džiovinami MgSO₄ ir nugarinamas tirpiklis. Po chromatografijos per silikagelį, eliuuojamą 30 % EtOAc/heksane, gaunamas norimas produktas (83 mg, 74 %). ¹H BMR (CDCI₃) δ: 8,16 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1 H), 7,84 (pl.s, 1H), 7,84 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,70171

7,46 (m, 8H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 2,62 (s, 3H).

H dalis: 1-(3-Amidinofenil)-5-f(2'-aminosulfonil-f1,T1-bifen-4-il)aminokarbonil1-3-(metiltio)pirazolo trifluoracto rūgšties druskos gavimas

-(3-Cianofenil) -5-[(2’-t-butilaminosulfonil-[ 1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-(tiometil)pirazolas (83 mg, 0,15 mmol) ištirpinamas 5 ml metanolio ir 10 ml chloroformo. Reakcijos mišinys atšaldomas ledo vonioje ir 30 min. per ji burbuliukais leidžiamos HCI dujos, kad tirpalas jsisotintų. Mišinys sandariai uždaromas ir maišomas kambario temperatūroje 14 vai. Tirpikliai nugarinami vakuume, ir gauta kieta medžiaga naudojama tolimesnėje stadijoje.

Aukščiau gautas imidatas sudedamas j 0,15 g (1,6 mmol) amonio karbonato tirpalą 10 ml metanolio. Mišinys maišomas N₂ atmosferoje 14 vai. Tirpiklis nugarinamas sumažintame slėgyje. Negrynas benzamidinas gryninamas HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė), eliuuojant 0,5 % TFA tirpalu H2O/CH3CN ir gaunama 64 mg (84 %) norimos druskos. ¹H BMR (DMSO-ds) δ: 10,66 (s, 1H), 9,41 (pl.s. 2H), 8,97 (pl.s, 2H), 7,96 (m, 2H), 7,797,76 (m, 7H), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,56 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 2,55 (s, 3H). DSGMS 507,1268 (M + H).

154 ir 155 pavyzdžiai

1-(3-amidinofenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]3-(metilsulfinil)pirazolo trifluoracto rūgšties druska (154 pavyzdys) ir 1-(3-amidinofenil)-5-[(2’-aminosultonil-[1,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]3-(metilsulfonil)pirazolo trifluoracto rūgšties druska (155 pavyzdys) j 1-(3-amidinofenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,T]-bifen-4-il)aminokarbonil]3-(metiltiopirazolo trifluoracto rūgšties druskos (54 mg, 0,11 mmol) tirpalą 10 ml metanolio pridedama Oksono® (66 mg, 0,11 mol), ir reakcijos mišinys maišomas 14 vai. Tirpiklis nugarinamas sumažintame slėgyje. Negrynas

172 sulfoksidas gryninamas HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė), eliuuojant 0,5 % TFA tirpalu H₂O/CH₃CN, ir gaunama 22 mg (38 %) norimos druskos. ¹H BMR (DMSO-d6) δ; 10,84 (s, 1H), 9,43 (pl.s, 2H), 9,00 (pl.s, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,65 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27 (m, 3H), 2,99 (s, 3H); DSGMS: 523,1220 (M + H). Iš kolonėlės buvo išskirtas kitas produktas sultonas (28 mg, 47 %). ¹H BMR (DMSO-d6) δ: 10,89 (s, 1H), 9,52 (pl.s, 2H), 9,09 (pl.s, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,06 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,84 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (m, 3H), 3,45 (s, 3H); DSGMS: 539,1175 (M + H).

156 pavyzdys

1-(3-aminokarbonilfenil)-5-[(2’-trifluormetil-[1,r]-bifen-4-il)metil]tetrazolas

Šis junginys pagminamas anksčiau aprašytu metodu. ¹H BMR (DMSOd₆) δ: 5,85 (s, 2H), 7,10-8,25 (m, 12H); MS (ESI) 424,14 (M + H) ⁺ .

157 pavyzdys

1-(3-aminokarbonilfenil)-5-{[(2’-aminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il)metiljtetrazolas

Šis junginys pagminamas anksčiau aprašytu metodu. ¹H BMR (DMSOd₆) δ: 5,85 (s, 2H), 7,15-8,25 (m, 12H); MS (ESI) 435,12 (M + H)⁺.

158 pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-5-[(4’-cikIopentiloksifenil)aminokarbonil]-3metilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis: 4-Ciklopentiloksianilinas (gautas 4-fluornitrobenzeno mainų reakcijoje su ciklopentanolio anijonu, ir po katalitinės (10 % Pd/C) redukcijos metanolyje) kopuliuojamas pagal standartinę metodiką su chloranhidridu,

173 gautu iš N1-(3-cianofenil)-3-metilpirazol-5-karboksirūgšties, ir gaunamas amido pirmtakas, kuris yra gelsva alyva; ¹H BMR (CDCb) δ: 7,79 (pl.s, 1H), 7,75-7,50 (m, 7H), 6,95 (d, 1H), 4,75 (m, 1H), 1,95-1,70 (m, 6H), 1,60 (pl.m, 2H), 2,30 (m, 3H) m,d.; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 378 (M + H, 100).

B dalis: Norimas junginys (bespalviai kristalai) gaunamas išgryninus (pagal standartines metodikas) produktą, gautą pagal standartinę Pinner’io amidino reakcijų seką. ¹H BMR (DMSO-ds) δ: 10,39 (s, 1 H), 9,42 (pl.s, 2H), 9,05 (pl.s, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,82-7,68 (sudėtingas, 3H), 7,71 (d, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,88 (d, 2H), 4,77 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,84-1,59 (sudėtingas, 8H) m.d.; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 404,2 (M + H, 100).

159 pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-5-[(3-((pirid-2-il)metilamino)feniJ)aminokarbonil]-3metilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis: Standartinis 3-((pirid-2-il)metilamino)anilino [gauto per dvi stadijas (kondensacijos ir redukcijos) iš 3-nitroaniiino ir 2piridilkarboksaldehido), gaunant norimą bis-anilino darinį; ¹H BMR (CDCI₃) δ: 8,58 (d, J = 5,13 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 7,69 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,69 Hz, 1H),

7,19 (m, 1H), 6,99 (t, J = 7,69, 8, 06 Hz, 1H), 6,14 (m, 2H), 6,01 (m, 1H), 4,66 (pi.d, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,56 (pi.d, 2H) m.d.; masių spektras (NH3-CI) 200 (M + H, 100)] kopuliavimas su chloranhidridu, gautu iš . 1-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol-5karboksirūgšties, duoda kopuliuotą benzonitrilo pirmtaką, kuris po to veikiamas pagal standartinę Pinner’io amidino reakcijų seką, ir gaunamas norimas benzamidinas, kuris yra bespalviai kristalai. ¹H BMR (DMSO-d_s) δ: 10,28 (s, 1H), 9,42 (s, 2H), 9,08 (s, 2H), 8,58 (d, J = 4,39 Hz, 1H), 7,83 (m, 3H), 7,72 (m, 2H), 7,46 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 5,49, 6,59 Hz, 1H), 7,01 (m, 3H), 6,88 (d, J = 8,05 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 2,31 (s, 3H) m.d.; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 426,1

174 (M + H, 100); DSGMS: C24H24N7O 426,204234 (išskaičiuota), 426,201998 (rasta).

160 pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4’-(N-imidazolil)fenil)aminokarbonil]pirazolas

A dalis: N-(4-nitrofenil)imidazolo gavimas

4-lmidazolnitrobenzenas (5 g) hidrinamas (10 % Pd/C) 200 ml metanolio 20 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per celito sluoksnelį, ir nugarinus tirpiklį gaunama 3,99 g negrynos medžiagos, kuri naudojama tiesiogiai tolimesnėje stadijoje. Masių spektras (H₂O-GC/MS): 160 (M + H, 100).

B dalis: 1-(3-Cianofenil)-3-metil-5-F(4'-(N-imidazolil)fenil)aminokarbonill· pirazolo gavimas

Po to A dalies produktas kopuliuojamas su 1-(3-cianofenil)-3metilpirazol-5-karboksirūgštimi, panaudojant aukščiau aprašytą chloranhidrido metodologiją, ir gaunamas norimas amidas, kuris po to gryninamas pagal standartinę atvirkštinių fazių HPLC metodiką, ir gaunama norima medžiaga. ¹H BMR (DMSO-d₅, 300 MHz) δ: 10,73 (s, 1H), 9,35 (pl.s, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,90-7,60 (sudėtingas, 8H), 7,0 (s, 1H), 2,30 (s, 3H) m.d.; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 369 (M + H, 100); DSGMS: 369,146384 (išskaičiuota), 369,145884 (rasta).

C dalis: 1-(3-Amidinofenil)-3-metil-5-f(4^,-(N-imidazolil)fenil)aminokarbonilĮpirazolo gavimas

Po to su B dalies produktu atliekama standartinė Pinner’io amidino reakcijų seka, ir išgryninus HPLC metodu gaunamas norimas benzamidinas. ¹H BMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ: 10,65 (s, 1H), 9,40 (pl.s, 2H), 9,00 (pl.s, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80-7,55 (sudėtingas, 8H), 7,06 (s, 1H), 2,30 (s,

175

3H) m.d.; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 386 (M + H, 100); DSGMS (FAB): 386,172933 (išskaičiuota), 386,173388 (rasta).

161 pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-3-trifluormetiI-5-[(4’-(N-moriolino)-3-chlorfenil)aminokarbonil]pirazolas

A dalis: 1-(3-Cianofenil)-3-trifluormetil-5-[(4'-(N-morfolino)-3chlorfeniPaminokarboniHpirazolas

Prekybinio 2-chlor-4-morfolinanilino kopuliavimas su N-(3-cianofenil)-3trifiuormetilpirazol-5-karboksirūgštimi, panaudojant chloranhidridą, standartinėmis sąlygomis duoda norimą kopuliuotą produktą. ¹H BMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 10,66 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,70 (sudėtingas, 3H), 7,50 (dd, 1H), 7,14 (d, 2H), 3,70 (m, 4H), 2,90 (m, 4H) m.d.; ESI masių spektras m/z (santyk, intensyvumas) 476 (M + H, 100).

B dalis: 1 -(3-Amidinofenil)-3-trifluormetil-5-i(4’-(N-morfolino)-3chlorfeniD-aminokarbonilIpirazolo gavimas

A dalies ciano-junginys paverčiamas amidino-dariniu per amidoksimą, kaip aprašyta aukščiau. Amidoksimas suredukuojamas i norimą junginj (acto rūgštis/acto rūgšties anhidridas ir katalitinė acetato redukcija 10 % paladžiu ant anglies vandenilio atmosferoje) kaip aprašyta aukščiau. Negrynas produktas gryninamas pagal standartines HPLC metodikas, ir gaunamas norimas junginys bis-TFA druskos pavidalu. ’H BMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 10,73 (s, 1H), 9,41 (pl.s, 2H), 9,09 (pl.s, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,73 (sudėtingas, 3H), 7,50 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 3,69 (sudėtingas, 4H), 2,89 (sudėtingas, 4H) m.d.; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 493 (M + H, 100); DSGMS (FAB+): 493,136662 (išskaičiuota), 493,136951 (rasta).

162 pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4’-(N-pirolidinokarbonil)-3’-chlorfenil)aminokarboniljpirazolas

176

A dalis: 4'-Pirolidinokarbonil-3-chlornitrobenzeno gavimas

J 4-nitro-3-chiorbenzenkarboksirūgšties (1,61 g) tirpalą dichlormetane pridedama N-metilmorfolino (1,93 ml) ir izobutilchlorformiato (1,04 ml), o po to pirolidino (0,67 ml), ir reakcijos mišinys laikomas kambario temperatūroje. Sukoncentravus reakcijos mišinį, apdorojus vandeniu ir išekstrahavus etilaoetatu, gaunamas negrynas produktas, kuris naudojamas tiesiogiai tolimesnėje reakcijoje. MSGMS (NH₃-CI): 255 (M + H).

B dalis: 4’-Pirolidinokarbonil-3-chloranilino gavimas

Negrynintas 4’-pirolidinokarbonil-3-chlornitrobenzenas veikiamas katalitiniu kiekiu 10 % paladžio ant anglies 20 ml metanolio ir patalpinamas j vandenilio atmosferą, esant 68,9 kPa slėgiui, 15 vai. Mišinys perleidžiamas per 25,4 mm celito sluoksnelį ir sukoncentruojamas vakuume. Perkristalinus iš metileno chlorido/metanolio, gaunama 1,8 g kristalinio 4'-karboksamidopirolidin-3-chloranilino. ¹H BMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 16,94 (d, 1H, J = 8,42 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 1,83 Hz), 6,47 (dd, 1H, J = 8,43, J = 7,69 Hz), 3,36 (t, 2H, J = 6,23, J = 6,95 Hz), 3,09 (t, 2H, J = 6,22, J = 6,23 Hz), 1,78 (m, 4H) m.d.; masių spektras (NH₃-CI): 225 (M + H, 100).

C dalis: 1-(3-Cianofenil)-3-metil-5-r(4’-(N-pirolidinokarbonii)-3'chlorfeniD-aminokarbonilIpirazolas

B dalies produkto standartinis kopuliavimas su chloranhidridu, gautu iš 1-(3-cianofenil)-3-metilpirazol-5-karboksirūgšties, duoda norimą kopuliuotą produktą. ¹H BMR (DMSO-ds,;300 MHz).δ: 10,71 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,76 (m 1H), 7,63 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 3,42 (t, 2H), 3,06 (t, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,80 (m, 4H) m.d.; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 434 (M+Na, 100).

D dalis; 1 -(3-Amidinofenil)-3-metil-5-f(4’-(N-pirolidinokarbonil)-3'chlorfenil)aminokarbonil]pirazolas

177

Po to C dalies benzonitrilas paverčiamas norimu benzamidinu aukščiau aprašytomis standartinėmis sąlygomis. Išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu, gaunamas norimas junginys trifluoracto rūgšties druskos pavidalu. ¹H BMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 10,73 (s, 1H), 9,38 (s, 2H), 9,04 (s, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 3,41 (t, 2H), 3,06 (t, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,82 (m, 4H) m.d,; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 451 (M + H, 100); DSGMS (Cl): 451,164788 (rasta), 451,164927 (išskaičiuota).

163 pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4’-(N-morfolinokarbonil)-3-chlorfenil)aminokarbonil]pirazolas

A dalis: 4-(N-morfolinokarbonil)-3-chlornitrobenzeno gavimas

Į 4-nitrobenzoilchlorido (2,41 g) tirpalą dichlormetane 0 °C temperatūroje pridedama morfolino (3,40 ml) tirpalo 75 ml metileno chlorido. Reakcijos mišinys sušildomas iki kambario temperatūros ir laikomas 20 vai., po to praskiedžiamas vandeniu (100 ml). Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas vandeniu (50 ml), 1,0 M HCI (50 ml), džiovinamas (magnio sulfatu) ir sukoncentruojamas vakuume. Negryna medžiaga naudojama tolimesnėje stadijoje be papildomo gryninimo. Masių spektras (NH₃-CI): 237 (M + H, 100). Po to aukščiau gautas produktas katalitiškai redukuojamas (10 % paladis ant anglies, 60 ml metanolio, laikoma esant 413,7 kPa vandenilio slėgiui 3 vai.), nufiltruojama per celito sluoksneli, ir nugarinus gaunamas norimas anilino darinys. ¹H BMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ: 7,09 (d, 2H), 6,50 (d, 2H), 3,54 (t, 4H), 3,44 (t, 4H), 3,29 (s, 2H) m.d; Masių spektras (NH₃-CI): 207 (M + H, 100).

B dalis: 1-(3-Cianofenil)-3-metil-5-r(4’-(N-morfplinokarbonil)-3-chlorfenil)aminokarbonillpirazolo gavimas

A dalies produkto standartinis kopuliavimas su chloranhidridu, gautu iš 1-(3-cianofenil)-3-metilpirazol-5-karboksirūgšties, po įprasto apdorojimo ir

178 chromatografijos per silikagelio kolonėlę duoda norimą kopuliuotą produktą (alyva). ’H BMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ: 10,63 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, J = 7,69 Hz), 7,75 (dd, 1H, J = 8,06, J = 8,06 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8,42 Hz), 7,63 (t, 1H, J = 7,69, J = 8,05 Hz), 7,37 (d, 2H, J = 8,06 Hz), 6,98 (s, 1H), 3,28 (d, 8H, J = 6,96 Hz), 2,28 (s, 3H) m.d.; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 438 (M+Na), 416 (M + H, 100).

C dalis; 1-(3-Amidinofenil)-3-metil-5-f(4'-(N-morfplinokarbonil)-3-chlorfenil)aminokarbonilĮpirazolo gavimas

Standartinė B dalies produkto konversija j benzamidiną ir gryninimas, panaudojant atvirkštinių fazių HPLC metodą, duoda norimą produktą. ’H BMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ; 10,66 (s, 1H), 9,38 (pl.s, 2H), 9,04 (pl.s, 2H), 7,90 (d, 1H, J = 9,52 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 7,33 Hz), 7,73-7,62 (sudėtingas, 4H), 7,37 (d, 2H, J = 8,42 Hz), 7,00 (s, 1H), 3,55-3,46 (sudėtingas, 8H); ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 433 (M + H, 100); DSGMS: 433,199045 (rasta), 433,198814 (išskaičiuota).

164 pavyzdys

1-(3-Cianofenil)-5-[(4’-(N-imidazolil)fenil)aminokarbonil]-3trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

1-(3-Cianofenil)-3-trifluormetil-pirazol-5-ilkarboksirūgštis (0,5 g, 1,8 mmol) kopuliuojama su 4-imidazolilanilinu (0,3 g, 1,8 mmol) standartinėmis sąlygomis, ir išgryninus HPLC metodu gaunama 0,67 g (71 %) produkto. ’H BMR (DMSO-d₆) δ: 10,99 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,22 (d, J = 5,49 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,89 (s + d, J = 8,79 Hz, 3H), 7,80 (m, 4H) m.d.; DSGMS: 423,118119 (išskaičiuota), 423,116015 (rasta); analizė: išskaičiuota pagal C2iHi₃F₃NsO(TFA) C:51,50, H:2,63, N:15,67, rasta C:51,52, H:2,71, N:15,49.

165 pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-5-[(4’-(N-imidazolil)fenil)aminokarbonil]179

3-trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

1-(3-Cianofenil)-5-[(4’-imidazol-1-ilfenil)aminokarbonil-3-trifluormetilpirazolas veikiamas standartinėmis Pinner’io amidino reakcijų sekos sąlygomis, ir išgryninus standartinėmis sąlygomis gaunamas norimas amidinas (79 %). Ή BMR (DMSO-d₆) δ: 11,02 (s, 1H), 9,46 (s, 1,5H), 9,42 (s, 1,5H), 8,17 (S, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,97(t, J = 7,69 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,80 (m, 3H), 7,79 (d, J = 9,0 Hz, 2H) m.d.; DSGMS: 440,144668 (išskaičiuota), 440,144557 (rasta); analizė: išskaičiuota pagal C₂iH,6F₃N₇O (TFA)2 (H₂O)1: C:43,81, H:2,94, N:14,30, rasta C:43,76, H:2,70, N:13,95.

166 pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-5-[(4’-(N-metiltetrazolon-1-il)fenil)aminokarbonil]3-trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis: 4-Nitrobenzenkarboksirūgštis paverčiama 4-nitrofeniltetrazolonu pagal Toselli, M and Zaneratio, P., J.C.S. Perk. Trans. 1992, 1, 1101 aprašytą metodiką. ¹H BMR (DMSO-d₆) δ: 8,46 (d, J = 9,15 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 9,16 Hz, 2H).

B dalis: j 4-nitrofeniltetrazoloną (0,8 g, 3,9 mmol) DMF (10 ml) 0 °C temperatūroje pridedama jodmetano (0,38 ml) ir 60 % natrio hidrido (0,23 g). Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 24 vai. Po to reakcija stabdoma vandeniu, ekstrahuojama etilacetatu ir džiovinama (MgSCų). Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelj ir perkristaiinus iš metileno chlorido/heksanų gaunama 0,35 g (41 %) produkto: MS (DCI) m/z 192 (M + H-NO) ⁺ , 209 (M + NH₄-NO) ⁺ .

C dalis: B dalies nitrojunginys (0,215 g, 0,97 mmol) suhidrinamas, esant atmosferai vandenilio ir katalitiniam kiekiui 10 % paladžio ant anglies, iki anilino. Masių spektras (DCI) m/z 192 (M + H)⁺, 209 (M + NH₄)⁺.

180

D dalis: Pagal standartinę metodiką 1-(3-cianofenil)-3-trifluormetilpirazol-5-ilkarboksirūgštis (0,38 g, 1,4 mmol) kopijuojama su C dalies aniiinu, ir 43 % išeiga gaunamas nitrilas. ¹H BMR (CDCb) δ: 8,04 (s, 1H), 7,95 (d, J = 9,16 Hz, 2H), 7,85 (s, 1 H), 7,79 (m, 2H), 7,67 (m, 3H), 7,21 (s, 1H), 3,71 (s, 3H) m.d.; MS (ESI) m/z = 454,9 (M + H)⁺, 477 (M + Na)⁺.

E dalis: D dalies nitrilas veikiamas standartinėmis Pinner’io reakcijos sąlygomis ir 53 % išeiga gaunamas norimas amidinas. ¹H BMR (DMSO-d₆) δ: 10,63 (s, 1H), 9,46 (s, 1,5H), 9,12 (s, 1,5H), 8,04 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,69 Hz, 2H), 7,84 (s, 4H), 7,81 (m, 2H), 3,61 (s, 3H) m.d.; DSGMS: 472,145731 (išskaičiuota), 472,145205 (rasta); analizė: išskaičiuota pagal C20H16F3N9O2 (TFA) 1,2: C:44,23, H:2,85, N:20,73, rasta C:44,40, H:2,85, N:20,15.

167 pavyzdys l-ia’-aminokarbonilfeniO-S-Iiž’-aminosulfonilfenil-ilJ’l-bifen^-il)metilkarbonil]-3-metilpirazolas

Šis amidas išskiriamas iš Pinner’io reakcijos pagal HPLC išskyrimo metodikas. ¹H BMR (DMSO-d₆) δ: 10,63 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 2,19, 7,32 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,53 (m + d, J = 7,33 Hz, 3H), 7,44-7,26 (m, 6H), 7,21 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 2,33 (s, 3H) m.d.; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 497 (M + Na, 100), 433 (M + H).

168 pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-5-[4’-(pirolidinometil)fenil)aminokarbonil]-3metilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

Standartinis 4-(pirolidinometil)anilino kopuliavimas su chloranhidridu, gautu iš 1-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol-5-karboksirūgšties, duoda kopuiiuotą benzonitrilo pirmtaką, su kuriuo po to atliekama Pinner'io amidino reakcijų seka, ir išgryninus gaunamas norimas produktas (bespalviai kristalai). ¹H

BMR (DMSO) δ: 10,69 (s, 1H), 9,42 (s, 2H), 9,20 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,84 (m,

181

1H), 7,75-7,68 (m, 4H), 7,48 (d, 2H, J = 8,79 Hz), 7,04 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 3,35 (pi., 2H), 3,05 (pi., 2H), 2,34 (s, 3H), 2,05 (pi., 2H), 1,85 (pi., 2H) m.d; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 403 (M + H, 100) DSGMS: C23H27N6O 403,224635 (išskaičiuota), 403,222719 (rasta).

169 pavyzdys

1-(3-aminofenil)-3-metil-5-[(2’-aminosulfoniI-[1,T]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolas

A dalis: Į prekybinį 3-nitrofenilhidrazino hidrochloridą (1,00 g, 5,27 mmol) 15 ml absoliutaus etanolio pridedama 1,1,1-trichlor-4-metoksi-3penten-2-ono (1,15 g, 5,27 mmol), ir reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 12 vai. Tirpiklis nugarinamas, o liekana gryninama sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 20 % etilacetatu heksanuose. Pirmojoje eliuavimo frakcijoje yra norimas etil-(3-nitrofenil)-3metil-5-pirazolkarboksilatas. MS (ES+) 276,1 (M + H)⁺ (100 %). Šis esteris (110 mg, 0,400 mmol) kopuliuojamas su (2’-fref-butilaminosulfonil-[1,Tjbifen-4-il)aminu (122 mg, 0,400 mmol), naudojant VVeinreb’o trimetilaliuminio metodiką. Po preparatyvinės TLC (eliuentas 50 % etilacetatas/heksanuose) išskiriama 178,2 mg (83 %) 1-(3-nitrofenil)-3-metil-5-[(2’-frefbutilaminosulfonil-[TT]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazo!o, kuris yra bespalvė kieta medžiaga. MS (ES+) 551,24 (M + NH₄)⁺ (30 %); 556,18 (M + Na)⁺ (100 %).

B dalis: 170,5 mg (0,320 mmol) B dalies produkto 5 ml trifluoracto rūgšties virinama su grįžtamu šaldytuvu 12 vai. Po preparatinės TLC (eliuentas 10 % metanolis/chloroforme) gaunamas 1-(3-nitrofenil)-3-metil-5[(2’-aminosulfonil-[TT]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolas, kuris yra bespalvė kieta medžiaga. MS (ES+) 478,23 (M + H)⁺ (30 %); 500,21 (M + Na)⁺ (100 %). DSGMS (FAB+) (M+Hf: išskaičiuota 478,118516, rasta 478,117673.

182

C dalis: 64,3 mg (0,135 mmol) B dalies produkto katalitiškai hidrinama (5 % Pd/C etanolyje, esant 1 atm. vandenilio slėgiui), ir gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalvė kieta medžiaga. ¹H BMR (CD3OD) δ: 8,08 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,61-7,30 (m, 8H), 7,13 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,72 (m, 3H), 2,33 (s, 3H). MS (ESI + ): 448,11 (M + H)⁺ (35 %); 470,16 (M + Na)⁺ (100 %). DSGMS (FAB+) (M + H)⁺: išskaičiuota 448,144337, rasta 448,144965.

170 pavyzdys

1-(2’-aminofenil)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolas

Šis junginys buvo pagamintas panašiai kaip ir 169 pavyzdžio junginys. ¹H BMR (CD3OD) δ: 8,14-8,03 (m, 2H), 7,58-6,74 (m, 11 H), 2,47 (s, 3H). MS (ESI+): 448,12 (M + H)⁺ (60 %); 470,16 (M + Na)⁺ (100 %).

171 pavyzdys

1-(3-amino-4’-chlorfenil)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,r]^_b'f^en*4-i·)aminokarboniljpirazolas

Šis junginys buvo pagamintas panašiai kaip ir 169 pavyzdžio junginys. Ή BMR (CD3OD) δ: 8,08 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 8,07-7,23 (m, 8H), 6,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,66 (dd, J = 8,43, 2,56 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H). MS (ESI + ): 482,0 (M + H)⁺ (80 %); 484,0 (30 %), 504,0 (M + Na)⁺ (100 %), 506 (40 %).

172 pavyzdys

1-(3-amino-4’-fluorfenil)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolas

Šis junginys buvo pagamintas panašiai kaip ir 169 pavyzdžio junginys. Ή BMR (CD₃OD) δ: 8,14-8,03 (m, 2H), 7,58-6,74 (m, 11 H), 2,47 (s, 3H). MS (ES + ): 466,0 (M + H)⁺ (5 %); 488,0 (M + Na)⁺ (100 %).

183

173 pavyzdys

1-(3-amino-4’-metoksifenil)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolas

Šis junginys buvo pagamintas panašiai kaip ir 169 pavyzdžio junginys. ¹H BMR (CD₃OD) δ: 8,10 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,63-7,31 (m, 7H), 6,89-6,72 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 2,34 (s, 3H). MS (ES+): 478,1 (M + H)⁺ (25 %); 500,0 (M + Na)⁺ (100 %).

174 pavyzdys

1-(3-amino-4’-chlorfenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]tetrazolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis: 1 -(3-Nitro-4-chlorfenil)-5-karboetoksitetrazolo gavimas

4-Chlor-3-nitroanilinas (10,36 g, 60 mmol) ištirpinamas CH₂CI₂ (100 ml). Pridedama trietilamino (10 ml, 70 mmol), o po to oksalilo chlorido (6,8 ml, 60 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 15 min. Po to jis praskiedžiamas CH₂CI₂, plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu. CH₂CI₂ tirpalas džiovinamas MgSO₄ ir sukoncentruojamas iki gelsvos kietos medžiagos (15,53 g). Šis amidas (5,5 g, 20,2 mmol) virinamas su grįžtamu šaldytuvu 4 vai. su trifenilfosfino (7,87 g, 30 mmol) tirpalu 100 ml CCI₄. (Prieš pridedant amido, tirpalas pamaišomas 0 °C temperatūroje 15 min.). Reakcijos mišinys atšaldomas ir nufiltruojamos iškritusios nuosėdos. Filtratas sukoncentruojamas iki kietos medžiagos. Ši medžiaga ištirpinama 100 ml CH₃CN ir pridedama NaN₃ (1,31 g, 1 ekv.). Mišinys maišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 12 vai. Tirpiklis nugarinamas. Kieta medžiaga ištirpinama EtOAc, ir tirpalas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu. Džiovinama MgSO₄, sukoncentruojama ir po chromatografijos per silikagelį (CH₂CI₂) gaunama 3,19 g norimo produkto. ¹H BMR (CDCI₃) δ: 1,35 (t, 3H), 4,42 (kv, 2H), 7,50-7,70 (m, 2H), 8,10 (s, 1H). MS (DCI-NH₃) 315 (M + NH₄)⁺.

184

B dalis: 1-(3-Nitro-4’-chlorfenil)-5-f(2’-f-butilaminosulfonil-n,ri-bifen-4iDaminokarbonilltetrazolo gavimas

2’-f-Butilaminosulfonil-4-amino-[1,1’]-bifenilas (1,33 g, 4,37 mmol) ištirpinamas 40 ml bevandenio CH₂CI₂ ir lėtai pridedama trimetilaliuminio (11 ml 2M tirpalo heptane). Mišinys maišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 15 min. Po to supilamas A dalies medžiagos (1,30 g, 4,37 mmol) tirpalas bevandeniame CH₂CI₂ (40 ml). Mišinys maišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 18 vai. Reakcijos mišinys atsargiai skaldomas 1N HCI. Jis praskiedžiamas CH₂CI₂ ir plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu. Po to organinis tirpalas džiovinamas MgSO₄, koncentruojamas, ir po chromatografijos per silikagelį (CH₂CI₂) gaunama 1,5 g norimo produkto. MS (ESI) 554,1 (M-H)⁺.

C dalis: 1-(3-Nitro-4-chlorfenil)-5-f(2’-aminosulfonil-i1,1'1-bifen-4-il)aminokarboniljtetrazolo gavimas

B dalies medžiaga (1,5 g, 2,7 mmol) ir trifluoracto rūgštis (20 ml) maišoma kambario temperatūroje N₂ atmosferoje per naktį. Nugarinama trifluoracto rūgštis, ir po chromatografijos per silikagelį (10 % EtOAc/CH₂CI₂) gaunama 0,72 g norimo produkto. ¹H BMR (DMSO-d₆) δ: 7,25-8,20 (m, 11 H), 8,69 (s, 1H), 11,55 (s, 1H). MS (ESI) 497,9:499,9 (3:1) (M-H) ⁺ .

D dalis: 1-(3-Amino-4-chlorfenil)-5-f(2'-aminosulfonil-f1,1'l-bifen-4-il)aminokarbonilĮtetrazolo trifluoracto rūgšties druskos gavimas

C dalies medžiaga (0,72 g, 1,44 mmol) ištirpinama EtOAc (30 ml). Pridedama SnCi₂.2H₂O (2,59 g, 11,52 mmol). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 1 vai., po to atvėsinamas iki kambario temparatūros. j mišinį dedamas sotus NaHCO₃ tirpalas iki pH 8,0. Mišinys paskirstomas tarp EtOAc ir NaHCO₃ sluoksnių. EtOAc sluoksnis plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu. Jis džiovinamas MgSO₄ ir koncentruojamas. Kieta medžiaga ištirpinama CH₃CN7TFA ir išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu gaunama

185

300 mg norimo produkto. ¹H BMR (DMSO-d_g) δ: 6,80-8,00 (m, 11 H), 11,40 (s, 1H). MS (DCI-NH₃) 470 (M + H)⁺.

175 pavyzdys

1-(3-amino-4’-chlorfenil)-5-{[(2’-aminosulfonilfenil)piridi-2-il]aminokarbonil}tetrazolas

Šis junginys pagaminamas pagal 171 pavyzdyje aprašytą metodiką. ’H BMR (DMSO-ds) δ: 6,80-8,40 (m, 10H), 11,70 (s, 1H). MS (ESI) 471,20 (M + H)⁺.

176 pavyzdys

1-(3-amino-4’-metoksifenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1>T]-bifen-4-il)aminokarboniljtetrazolo trifluoracto rūgšties druska

Šis junginys pagaminamas pagal 171 pavyzdyje aprašytą metodiką. Ή BMR (DMSO-ds) δ: 6,80-8,05 (m, 11H), 11,15 (s, 1H). MS (ESI) 466,0 (M + H)⁺.

177 pavyzdys

1-(3-aminometilfenil)-5-[(2’-aminosulfoniifenii)piridi-2-il)-aminokarbonil]3-metilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis: Etil-1 -(3-cianofenil)-3-metil-5-pirazolkarboksilatas (2,7 g, 10,58 mmol) ištirpinamas metanolyje (50 ml). į šj tirpalą pridedama ledinės acto rūgšties (2 ml) ir 10 % paladžio ant anglies (kat.). Reakcijos mišinys hidrinamas (344,7 kPa) 12 vai., nufiltruojamas per celitą, ir nugarinus gaunama negryna benzilamino druska. Šis negrynintas aminas paverčiamas karbobenziloksi-dariniu, veikiant CBzCI sočiame rūgščiojo natrio karbonato tirpale. Organinės medžiagos ekstrahuojamos etilacetatu (2 x 100 ml), ekstraktas išdžiovinamas magnio sulfatu ir nugarinus gaunama negrynas produktas (2,15 g). Po to ši alyva hidrolizuojama LiOH (0,22 g, 5,5 mmol)

186 vandeniniame THF 16 vai. Reakcijos mišinys skaldomas vandeniu (500 ml), ir nesureagavę produktai išekstrahuojami etilacetatu (2 x 100 ml). Vandeninis sluoksnis atsargiai parūgštinamas (1N HCI), po to ekstrahuojamas etilacetatu (2 x 100 ml), ekstraktas džiovinamas (magnio sulfatu) ir nugarinus gaunama gryna rūgštis (1,23 g); ESI(-mas) 362 (M-H, 100).

B dalis: A dalies produkto standartinis kopuliavimas (TBTU, trietilaminas bevandeniame THF) su 2-amino-5-(2’-fref-butilaminosulfonilfenil)piridinu duoda norimą amido-darini, kuris hidrinamas (10 % Pd/C, metanolis, iš baliono) per naktį. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per celitą ir nugarinamas iki gelsvos alyvos. Išgryninus pagal standartinę atvirkštinių fazių metodiką, gaunamas norimas produktas, kuris yra bespalviai kristalai; ¹H BMR (DMSOds) δ: 8,35 (d, 1H), 8,19 (pl.s, 1H), 8,00 (t, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,63 (t, 2H), 7,77-7,37 (m, 6H), 7,06 (s, 1H), 4,13 (m, 2H), 2,30 (s, 3H) m.d.; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 463,3 (M + H, 100).

178 pavyzdys

1-(3-aminometiI-4’-metiIfenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il)aminokarboniI]-3-metilpirazoIo trifluoracto rūgšties druska

A dalis: Etilo 1-(3-ciano-4-metilfenil)-3-metil-5-pirazolkarboksifatas pagaminamas pagal aukščiau aprašytą standartinės kondensacijos metodiką (3-ciano-4-metilfenilhidrazinas ir etil-2-(N-(metoksi)imino-4-oksopentanoatas acto rūgštyje). ¹H BMR (CDCI₃) δ: 7,68 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,24 (kv,2H), 2,40 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,27 (t, 3H) m.d.; ESI masių spektas 270 (M + H, 100).

B dalis: A dalies produktas kopuliuojamas su 1-amino-2’-frefbutilaminosulfonil-bifenilu pagal standartinę VVeinreb’o kopuliavimo metodiką, ir gaunamas norimas kopuliuotas produktas. ¹H BMR (CDCI₃) δ: 8,30 (pl.s,

1H), 8,13 (pl.s, 1H), 7,78-7,23 (m, 10H), 6,78 (s, 1H), 3,68 (s, 1H), 2,60 (s,

187

3H), 2,40 (s, 3H), 1,01 (s, 9H) m.d.; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 550 (M + Na, 100).

C dalis: Po to B dalies produktas hidrinamas pagal aukščiau aprašytą metodiką, esant 344,7 kPa slėgiui, rūgščiame metanolyje, po to veikiamas TFA (gryna), ir išgryninus standartiniu atvirkštinių fazių chromatografijos metodu gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalviai kristalai. ¹H BMR (DMSO-d₆) δ: 10,6 (s, 1H), 8,14 (pi.s, 2H), 8,01 (d, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,26 (m, 5H), 6,91 (s, 1H), 4,07 (pi.d, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,33 (s, 3H) m.d.; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 476 (M + H, 100).

179 pavyzdys

1-(3-aminometil-4’-fluorfenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

Šis benzilaminas gaunamas iš 3-ciano-4-fluorfenilhidrazino pagal aukščiau aprašytas metodikas. ’H BMR (DMSO-ds) δ: 8,25 (pi.s, 3H), 8,00 (d, 1H), 7,78-7,23 (sudėtingas, 12H), 6,95 (s, 1H), 4,14 (m, 2H), 2,30 (s, 3H) m.d.; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 480 (M + H, 100).

180 pavyzdys

1-(3-aminometilfenil)-5-[(4’-(N-pirolidinokarbonil)fenil)aminokarbonil]-3trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

A d ai i s: 1-(3-Cianofenil)-5-r(4'-(N-pirolidinokarbonil)fenil)aminokarbonill-3-trifluormetilpirazdlo gavimas

-(3-Cianofenil)-3-trifluormetilpirazol-5-ilkarboksirūgštis (0,5 g, 1,8 mmol) kopuliuojama su 4-(N-pirolidinokarbonil)anilinu (0,3 g, 1,8 mmol) standartinėmis sąlygomis ir gaunama 0,4 g (56 %) baltos kietos medžiagos. ’H BMR (CDCb) δ: 9,72 (s, 1H), 7,78-7,72 (m, 4H), 7,61 (t, J = 7,69 Hz, 1H), 7,23 (s, 4H), 3,67 (t, J = 6,59 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 6,59 Hz, 2H), 1,98 (kv, J =

188

6,23 Hz, 2H), 1,89 (kv, J = 6,23 Hz, 2H) m.d.; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 476 (M + Na, 100), 454,1 (M + H).

B dalis: A dalies nitrilas (0,4 g, 0,88 mmol), 10 % paladis ant anglies (50 mg) ir etanolis (20 ml) patalpinami j Parr’o aparatą ir hidrinama 18 vai. esant 275,8 kPa slėgiui. Reakcijos mišinys nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas gryninamas atvirkštinių fazių HPLC metodu ir po liofilizavimo gaunama 0,38 g (76 %) norimo amino. ¹H BMR (DMSO-d₆) δ: 10,91 (s, 1H), 8,23 (pl.s, 2H), 7,73 (m, 3H), 7,71 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 4,16 (d, J = 5,50 Hz, 2H), 3,45 (kv, J = 7,32 Hz, 4H), 1,83 (pl.m, 4H) m.d.; analizė: išskaičiuota pagal C23H22F3N5O2 (TFA)1 (H₂O) 0,5: C:51,73, H:4,27, N:12,06, rasta C:51,45, H:3,95, N:11,73.

181 pavyzdys

1-(3-Etilkarboksiamidinofenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metilpirazolas j 1-(3-cianofenil)-5-[(2’-f-butilaminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-metilpirazolą (88 mg, 0,15 mmol) DMF (5 ml) pridedama etilchlorformiato (0,017 ml, 0,17 mmol) ir trietilamino (0,052 ml, 0,037 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas 72 vai. Mišinys praskiedžiamas etilacetatu ir plaunamas vandeniu, po to sočiu NaCI tirpalu ir džiovinamas (MgSO₄). Išgryninus ohromatografuojant per silikagelį, eliuavimui naudojant 3-10 % metanoli/metileno chloride, gaunama 27 mg (33 %) norimo junginio. ¹H BMR (DMSO-d₆) δ: 10,62 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,60 (m, 5H), 7,37 (d, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,24 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 4,10 (kv, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,20 (t, 3H) m.d.; DSGMS 547,176365 (išskaičiuota), 547,178880 (rasta).

182 ir 183 pavyzdžiai

1-(3-(r-imino-1’-(N-morfoIino)metil)fenil-5-[(2’-fref-butilaminosulfonil[1,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metilpirazolo trifiuoracto rūgšties

189 druska ir 1-(3-(1 Mmino-r-(N-morfolino)metil)fenil-5-[(2’-aminosulfonil[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis: Morfolino-amidino junginys pagaminamas iš jo pirmtako nitrilo, panaudojant standartinę Pinner’io reakcijos metodiką, nukleofiiu imant bevandenį morfoliną. Išgryninus standartiniu HPLC metodu, gaunamas norimas morfolino-amidino junginys, kuris yra bespalviai kristalai. ¹H BMR (DMSO-d₆) δ: 11,39 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,62 (s, 2H), 8,09 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,73-7,61 (m, 5H), 7,42 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 3,81 (pi., 2H), 3,74 (pi., 2H), 3,63 (pi., 2H) 3,37 (pi., 2H), 2,31 (s, 3H), 1,04 (s, 9H) m.d.; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 603,2 (M + H, 100).

B dalis: Po to atskeliama f-butilo grupė kaitinant A dalies produktą TFA, ir išgryninus pagal standartines HPLC metodikas gaunamas norimas morfolino-amidinas, kuris yra bespalviai kristalai; ¹H BMR (DMSO) δ: 11,38 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,65 (s, 2H), 8,08 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,737,67 (m, 5H), 7,62 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 3,81 (pi., 2H), 3,74 (pi., 2H), 3,62 (pi., 2H) 3,37 (pi., 2H), 2,31 (s, 3H) m.d.; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 547,0 (M + H, 100), DSGMS C26H27N8O4S 547,187599 (išskaičiuota), 547,186294 (rasta).

184 pavyzdys

1-[3-[N-((5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metoksikarbonil)amidino]fenil]5-((2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil)-3-metilpirazolas

A dalis: j 4-hidroksimetil-5-metiI-1,3-dioksol-2-oną (0,227 g, 1,75 mmol) (Alpegiani, M. et ai. Syn. Com. 1992, 22(9), 1277) chloroforme (5 ml) 0 °C temperatūroje pridedama piridino (0,15 ml) ir 4-nitrofenilchlorformiato (0,387 g, 1,9 mmol). Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 18 vai. Šis reakcijos mišinys plaunamas vandeniu, sočiu NaCI

190 tirpalu ir džiovinamas (Na₂SO₄). Negrynintas dioksolonas naudojamas tolimesnėje stadijoje.

B dalis: j 1 -(3-amidinofenil)-5-((2’-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil)-3-metiipirazolą (80 mg, 0,14 mmol) DMF (1 ml) pridedama A dalies dioksolono ir trietilamino (0,038 ml). Mišinys maišomas 18 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas etilacetatu, plaunamas vandeniu ir džiovinamas (MgSO₄). Išgryninus chromatografuojant per silikagelį, eliuuojamą 3-5 % metanoliu metileno chloride, gaunama 47 mg (55 %) norimo dioksolono. ¹H BMR (DMSO) δ: 10,63 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,05 (t, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,50 (m, 5H), 7,37 (m, 4H), 7,25 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,15 (s, 3H) m.d.; DSGMS 631,161109 (išskaičiuota), 631,160927 (rasta).

185 pavyzdys

1-(Pirid-2-il)-3-metil-5-[(3-fluor-2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolas

Šis junginys pagaminamas pagal anksčiau aprašytą metodiką, naudojant 2-piridinhidrazino hidrochloridą. MSGMS (M + H)⁺ m/z: 452.

186 pavyzdys

1-(6-Brompiridin-2-il)-3-metil-5-[(3-fluor-2’-aminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolas

Panaudojant anksčiau aprašytą metodiką, gaunamas etilo 3-metil-1(piridin-2-il)-1 H-pirazolkarboksilatas. Po to šis junginys veikiamas Nbromsukcinimidu pagal tokią metodiką:

3-Metil-1 -(piridin-2-il)-1 H-pirazolkarboksirūgšties (7,0483 mmol, 1,63 g) ir N-bromsukcinimido (2,51 g, 2,0 ekv.) mišinys anglies tetrachloride (40 ml) maišomas kambario temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per celitą kietoms priemaišoms pašalinti ir plaunama anglies tetrachloridu (30 ml). Nugarinus filtratą ir liekaną išgryninus sparčiąja chromatografija per

191 silikagelio (200 g) kolonėlę, eliuuojant 3:1 heksanu: etilacetatu, gaunama 0,258 g grynos 3-metil-1 -(6-brompiridin-2-il)-1 H-pirazolkarboksirūgšties (12 %)·

Po to pagal anksčiau aprašytas metodikas 3-metil-1-(6-brompiridin-2il)-1 H-pirazolkarboksirūgšties chloranhidridas kopuliuojamas su 3-fluor-4-((2N-i-butilsuifonamid)fenil)aniiinu, blokuojanti f-butilo grupė atskeliama virinant su grįžtamu šaldytuvu trifluoracto rūgštyje, ir gaunamas norimas junginys; MSGMS (M + H) ⁺ m/z: 530.

187 pavyzdys

1-(3-amino-4-chlorfenil)-5-[(2’-aminosulfonil-3-chlor-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]tetrazolo trifluoracto rūgšties druska

Šis junginys pagaminamas pagal 174 pavyzdyje aprašytą metodiką. ¹H BMR (DMSO) δ: 10,90 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,26-7,34 (m, 5H), 7,03 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 5,89 (pl.s, 2H). Didelės skiriamosios gebos masių spektras: išskaičiuota 504,0412, rasta 504,0411.

188 pavyzdys

1-(3-Amino-4-chlorfenil)-5-[(4’-(1-pirolidinokarbonil)fenil)aminokarboniljtetrazolo trifluoracto rūgšties druska

Šis junginys pagaminamas pagal 174 pavyzdyje aprašytą metodiką. ¹H BMR (DMSO) δ: 11,26 (pl.s, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,49 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,4 ir 2,6 Hz, 1H), 3,45 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,40 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,85 (m, 4H). ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 430,0 (M + H)⁺, 452,0 (M + Na) ⁺ .

189 pavyzdys

1-(3-aminometilfenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]tetrazolo trifluoracto rūgšties druska

192

1-(3-Cianofenil)-5-[2’-(f-butilaminosu!fonil-[1,1’]-bifen-4-il)-aminokarboniljtetrazolas, pagamintas pagal 24 pavyzdžio B dalyje aprašytą metodiką, (0,20 g, 0,40 mmol) ištirpinamas 10 ml EtOAc ir 10 ml EtOH. Pridedama TFA (1 ml) ir paladžio ant anglies (10 %). Mišinys hidrinamas, esant 206,8 kPa slėgiui, 18 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per celitą ir plaunama EtOAc. Filtratas sukoncentruojamas iki rudos alyvos. Ji ištirpinama 5 ml TFA, ir tirpalas virinamas su grįžtamu šaldytuvu N₂ atmosferoje 30 min. Tirpiklis nugarinamas vakuume, gauta medžiaga gryninama atvirkštinių fazių HPLC metodu ir gaunama 59,8 mg norimo junginio, kurio grynumas yra 98 %.¹H BMR (DMSO-ds) δ: 11,56 (s, 1H), 8,25 (pl.s, 3H), 8,02 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,84 (pl.s, 1H), 7,77 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 7,72 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,31 (s, 2H), 4,18 (pl.s, 2H); ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 450,2 (M + H)⁺.

190 pavyzdys

1-(3-aminometilfenil)-5-[(2’-aminosulfonil-3-fluor-[1,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]tetrazolo trifluoracto rūgšties druska

Šis junginys pagaminamas pagal 189 pavyzdyje aprašytą metodiką. ¹H BMR (DMSO-d₆) δ: 11,28 (s, 1H), 8,23 (pl.s, 3H), 7,99 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,80 (pl.s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,41 (s, 2H), 7,31 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,14 (m, 2H). ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 467,9 (M + H, 100)⁺.

191 pavyzdys

1-(3-aminometilfenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]imidazolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis: 3-Aminobenzonitrilo (6,3 g, 53,4 mmol) tirpalas etilo alkoholyje (50 ml) veikiamas n-butilglioksilatu (7,0 g, 53,8 mmol). Pamaišius 18 vai. kambario temperatūroje, reakcijos mišinys sukoncentruojamas sumažintame

193 slėgyje, Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (heksanas/etilacetatas, 1:1), ir gaunamas iminas (4,0 g, 33 %), kuris yra bespalvė alyva. ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 232 (M + H, 100).

B dalis: j A dalies imino (1,6 g, 6,9 mmol) tirpalą metilo alkoholyje (10 ml) pridedama kalio karbonato (1,9 g, 13,9 mmol) ir tozilmetilizocianato (2,3 g, 11,8 mmol). Tirpalas maišomas 1 vai. kambario temperatūroje, po to sumažintame slėgyje nugarinamas tirpiklis. Liekana veikiama sočiu natrio chlorido tirpalu, ir mišinys ekstrahuojamas metileno chloridu. Organinis ekstraktas sukoncentruojamas, ir liekana trinama su metilo alkoholiu. Nufiltravus ir išdžiovinus nuosėdas, gaunamas norimas metilo 1-(3cianofenil)-imidazol-5-karboksilatas (1,5 g, 94 %). ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 277 (M + H, 100).

C dalis: Į (2’-tref-butilaminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)amino (3,5 mmol) tirpalą metileno chloride (3 ml) sulašinamas AIMe₃ (2M heksane, 1,8 ml, 3,5 mmol). Gautas reakcijos mišinys maišomas 0,5 vai. kambario temperatūroje, po to veikiamas B dalies produktu (0,16 g, 0,7 mmol) ir maišoma 18 vai. Mišinys atsargiai skaldomas 10 % HCI, ekstrahuojamas metileno chloridu, džiovinamas magnio sulfatu ir koncentruojamas. Išgryninus sparčiosios chromatografijos metodu (metanolis/metilen.o chloridas, 1:9), gaunamas kopuliuotas amido darinys (0,22 g, 28 %). ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 500 (M⁺, 100). Suredukavus šj benzonitrilą iki benzilamino, o po to išgryninus aukščiau aprašytais standartiniais HPLC metodais, gaunamas grynas norimas junginys, kuris yra bespalviai kristalai. ¹H BMR (CD₃OD) δ: 8,61 (pl.s, 1H), 8,14 (pl.s, 1Η), 8,09 (dd, J = 7,7 Hz, 1H), 7,657,50 (m, 12H), 7,40 (dd, J = 8,8 Hz, 2H), 7,32 (dd, J = 7,3 Hz, 1H), 4,91 (s, 3H) m,d, ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 448,2 (M + H, 100).

192 pavyzdys

194

1-(3-aminometilfenil)-5-[(2’-metilsulfonilmetil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]imidazolo trifluoracto rūgšties druska

Šis junginys pagaminamas pagal 191 pavyzdyje aprašytą metodiką. ¹H BMR (CD₃OD) δ: 8,57 (s, 1H), 8,15 (m, 2H), 7,72-7,58 (m, 12H), 7,40 (m, 3H), 4,22 (s, 2H), 2,72 (s, 3H) m.d. ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 447 (M + H, 100)⁺.

193 pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)-aminokarbonil]imidazolo trifluoracto rūgšties druska

191 pavyzdžio C dalyje gautas benzonitrilas veikiamas pagal Pinner’io amidino reakcijos metodiką, produktas gryninamas aukščiau aprašytais metodais ir gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalviai kristalai. ¹H BMR (CD₃OD) δ: 8,76 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,59 (m, 3H), 7,50 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H) m.d. ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 461,2 (M + H, 100)⁺.

194 pavyzdys

1-[3-(metilaminometil)fenil]-5-[(2’-aminosulfonil-3-fluor-[1,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis: Etilo 1-r3-(N-f-butoksikarbonilaminometil)fenil1-3-metilpirazolkarboksilato gavimas

J 1,52 g (5,14 mmol) etilo 1-[3-(aminometil)fenil]-3-metilpirazolkarboksilato hidrochlorido tirpalą 10 ml THF N₂ atmosferoje pridedama 1,49 g (14,7 mmol) trietilamino ir 1,35 g (6,17 mmol) di-f-butildikarbonato. Mišinys maišomas kambario temperatūroje 16 vai. Pridedama vandens (25 ml), ir mišinys ekstrahuojamas tris kartus po 25 ml eterio. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami MgSO₄, ir nugarinus tirpiklį gaunamas norimas

195 produktas (1,85 g, 74 %), kuris yra balta kieta medžiaga. ’H BMR (CDCb) δ: 7,34 (m, 4H), 6,81 (s, 1H), 4,87 (pl.s, 1H), 4,37 (d, J = 7 Hz, 2H), 4,22 (kv, J = 7 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,45 (t, 9H), 1,24 (t, J = 7 Hz, 3H).

B dalis: Etilo 1-r3-(N-f-butoksikarbonil-N-metilaminometil)fenin-3-metilpirazolkarboksilato gavimas j 1,86 g (5,15 mmol) etilo 1-[3-(N-f-butoksikarbonilaminometil)-fenil]-3metilpirazolkarboksilato tirpalą 10 ml THF N₂ atmosferoje pridedama 0,15 g (5,88 mmol) 95 % natrio hidrido. Po 1 vai. nustoja skirtis dujos, ir pridedama 0,83 g (5,88 mmol) metilo jodido. Mišinys maišomas kambario temperatūroje 16 vai. įpilama vandens (25 ml), ir mišinys ekstrahuojamas tris kartus po 25 ml eterio. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami MgSO₄, tirpiklis nugarinamas, liekana chromatografuojama per silikagelj, eliuuojant 20 % EtOAc/heksanais, ir gaunamas norimas produktas (0,52 g, 27 %), kuris yra balta kieta medžiaga. Išskiriama dar ir 0,83 g nemetilintos pradinės medžiagos. Ή BMR (CDCb) δ: 7,40 (m, 4H), 7,30 (m, 3H), 6,81 (s, 1H), 4,47 (pl.s, 2H), 4,22 (kv, J = 7 Hz, 2H), 2,83 (pi.m, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,47 (pl.s, 9H), 1,23 (t, J = 7 Hz, 3H).

C dalis: 1-i3-(N-f-butoksikarbonil-N-metilaminometil)fenin-3-metilpirazolkarboksirūgšties gavimas į 0,52 g (1,39 mmol) etilo 1-[3-(N-f-butoksikarbonil-N-metilaminometil)fenil]-3-metil-pirazolkarboksilato tirpalą 5 ml THF pridedama 1,4 ml (1,4 mmoi) 1M vandeninio ličio hidroksido. Mišinys maišomas kambario temperatūroje 6 vai. Pridedama vandens (10 ml), ir mišinys ekstrahuojamas eteriu tris kartus po 25 ml. Vandeninis sluoksnis parūgštinamas 1N HCI iki pH 4 ir ekstrahuojamas eteriu 3 kartus po 25 ml. Sumaišyti antrosios ekstrakcijos organiniai sluoksniai džiovinami MgSO₄, ir nugarinus tirpiklį gaunamas norimas produktas (0,35 g, 74 %), kuris yra balta kieta medžiaga. ’H BMR (CDCb) δ: 7,38 (m, 4H), 6,87 (s, 1H), 4,46 (pl.s, 2H), 2,83 (pi.m, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,46 (pl.s, 9H).

196

D dalis: 1-f3-(metilaminometil)fenil1-5-r(2’-aminosulfonil-3-fluor-f1,T1bifen-4-il)-aminokarboniH-3-metilpirazolo trifluoracto rūgšties druskos gavimas

Į 1-[3-(N-i-butoksikarbonil-N-metilaminometil)fenil]-3-metilpirazolkarboksirūgšties (0,176 g, 0,509 mmol) tirpalą 10 ml CH₂CI₂ pridedama 10 μΙ DMF ir oksalilo chlorido (97 mg, 0,763 mmol). Tirpalas maišomas 1,5 vai. Ar atmosferoje, po to giliame vakuume nugarinamas tirpiklis. Gauta kieta medžiaga vėl ištirpinama 10 ml ir pridedama trietilamino (0,15 g, 1,53 mmol) ir 2'-(f-butilaminosu!fonil)-3-fluor-[1,1 ’]-bifenilo (0,172 g, 0,534 mmol). Pamaišius 16 vai Ar atmosferoje, reakcijos mišinys supilamas i vandeni ir ekstrahuojamas etilacetatu. Tirpiklis nugarinamas, ir mišinys ištirpinamas 5 mi TFA. Šis tirpalas šildomas 50 °C temperatūroje 4 vai., atvėsinamas iki kambario temperatūros ir nugarinamas tirpiklis. Negrynas benzilaminas gryninamas HPLC metodu (C18 atvirkštinė fazė), eliuuojant 0,5 % TFA H₂O/CH₃CN, ir gaunama 60 mg (19 %) norimos druskos. ¹H BMR (DMSO-d₆) δ: 8,75 (pl.s, 2H), 8,00 (m. 1H), 7,63-7,15 (m, 10 H), 6,94 (s, 1H), 4,15 (pl.t, J = 6 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 5Hz, 2H), 2,45 (s, 3H). ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 494,1 (M + H, 100).

195 pavyzdys

1-[3-(metilaminometil)fenil]-5-[(2’-metilsulfonil-3-fluor-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metilpirazolo trifluoracto rūgšties druska j 1-[3-(N-f-butoksikarbonil-N-metilaminometil)fenil]-3-metilpirazolkarboksirūgšties (0,176 g, 0,509 mmol) tirpalą 10 ml CH₂CI₂ pridedama 10 μΙ DMF ir oksalilo chlorido (97 mg, 0,763 mmol). Tirpalas maišomas 1,5 vai. Ar atmosferoje po to giliame vakuume nugarinamas tirpiklis. Gauta kieta medžiaga vėl ištirpinama 10 ml ir pridedama trietilamino (0,15 g, 1,53 mmol) ir 2’-(metilsulfonil)-3-fluor-[1,1 ’]-bifenilo (0,172 g, 0,534 mmol). Pamaišius 16 vai Ar atmosferoje, reakcijos mišinys supilamas j vandeni ir ekstrahuojamas etilacetatu. Tirpiklis nugarinamas, ir mišinys ištirpinamas 5 ml TFA. Šis tirpalas šildomas 50 °C temperatūroje 4 vai., atvėsinamas iki kambario

197 temperatūros ir nugarinamas tirpiklis. Negrynas benzilaminas gryninamas HPLC metodu (C18 atvirkštinė fazė), eliuuojant 0,5 % TFA H2O/CH3CN, ir gaunama 140 mg (45 %) norimos druskos. ¹H BMR (DMSO-d₆) δ: 8,76 (pl.s,

2H), 8,06 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H), 7,77-7,61 (m, 4 H), 7,52-7,31 (m, 5H), 7,19 (dd, J = 8, 1,5 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,17 (pl.t, J = 6 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H),

2,54 (t, J = 5 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H). ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 492,2 (M + H, 100).

196 pavyzdys

1-(3-aminometilfenil)-5-[(2’-metilsulfonil-[1,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]4-metoksi-3-trifluormetilpirazoIo trifluoracto rūgšties druska

A dalis: J 1-(3-cianofenil)-4-metoksi-3-trifluormetilpirazolkarboksirūgšti (0,69 g, 2,2 mmol) pridedama CH2CI2 (15 ml), oksalilo chlorido (0,27 ml, 3,1 mmol) ir trys lašai DMF. Reakcijos mišinys maišomas 2 vai. Tirpikliai nugarinami, vėl pridedama CH₂CI₂ (15 ml), 4-bromanilino (0,38 g, 2,2 mmol) ir DMAP (0,68 g, 5,5 ml), ir reakcijos mišinys maišomas 18 vai. Praskiedžiamas CH₂CI₂, plaunama iš eilės 1N HCI, sočiu NaHCO₃, sočiu NaCI tirpalu, džiovinama (MgSO₄) ir perkristalinus iš CH₂Cl2/heksanų gaunama 0,5 g (48 %) gryno produkto, ir 0,43 g - iš filtrato. ¹H BMR (CDCI₃) δ: 8,90 (s, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,72 (dd, J = 1,83, 9,96 Hz, 1H), 7,63 (t, J =

8,06 Hz, 1H), 7,46 (s, 4H), 4,15 (s, 3H) m.d.: ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 482-484 (M+H, 100).

B dalis: j A dalies bromo junginį (0,4 g, 0,86 mmol) pridedama 2tiometilfenilboro rūgšties (0,18 g, 1,1 mmol), 2M Na₂CO₃ (1 ml), tolueno (15 ml) ir etanolio (15 ml). Mišinys degazuojamas, pridedama tetrakistrifenilfosfinpaladžio(O) (40 mg), ir reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 18 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas, nufiltruojamas, sukoncentruojamas, ekstrahuojamas etilacetatu ir džiovinamas (MgSO₄).

Mišinys gryninamas chromatografuojant per silikagelį, eliuuojamą (4:1) heksanais/etilacetatu, ir gaunama 0,195 g (46 %) geltonos kietos medžiagos.

198

Ή BMR (CDCI₃) δ: 8,95 (s, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,63 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,43 Hz, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 4,15 (s, 3H), 2,37 (s, 3H) m.d.

C dalis: J atšaldytą iki 0 °C B dalies produkto (0,19 g, 0,37 mmol) tirpalą

CH₂CI₂ (15 ml) pridedama m-chlorperoksibenzenkarboksirūgšties (0,33 g, 1,1 mmol). Reakcijos mišinys sušildomas iki kambario temperatūros ir laikomas per naktį. Šis mišinys plaunamas vandeniu, rūgščiojo natrio sulfito tirpalu, NaHCO3 ir džiovinamas (MgSO₄). Junginys gryninamas chromatografuojant per silikageli, eliuuojamą (1:1) heksanais/etilacetatu, ir gaunama 0,192 g (95 %) geltonos kietos medžiagos. ’H BMR (CDCb) δ: 9,02 (s, 1H), 8,24 (dd, J. = 1,46, 7,69 Hz, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,66 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,65 (m, 3H), 7,49 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 1,46, 7,69 Hz, 1H), 4,18 (s, 3H), 2,68 (s, 3H); ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 563 (M + Na, 100).

D dalis: C dalies produktas hidrinamas EtOH/TFA su 10 % paladžio ant anglies kaip katalizatoriaus, esant 344,7 kPa slėgiui, 24 vai. Išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu ir po liofilizavimo, gaunama 0,16 g (69,6 %) norimo junginio, Ή BMR (DMSO-d₆) δ: 11,11 (s, 1H), 8,25 (pi,s, 2H), 8,10 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,77 (s + d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,69 (s + d, J = 7,32 Hz, 3H), 7,60 (s + m, 3H), 7,41 (m, 3H), 4,15 (pl.s, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,88 (s, 3H) m.d.; DSGMS: 545,147037 (išskaičiuota), 545,146284 (rasta); elementinė analizė: išskaičiuota pagal C2_SH23F₃N₄O₄S (TFA) (H₂O)1,3: C:49,31, H:3,93, N:8,22, rasta C:49,46, H:3,62, N:8,09.

197 pavyzdys

1-(3-aminometilfenil)-5-[(2-fluor-4-(N-pirolidinokarbonil)fenil)aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis: J 1 -(3-cianofenil)-3-trifluormetilpirazolkarboksirūgšties (0,29 g,

1,0 mmol) tirpalą CH₂CI₂ (40 ml) pridedama oksalilo chlorido (0,135 ml, 1,6 mmol) ir keletas lašų DMF. Reakcijos mišinys maišomas 2 vai., po to

199 koncentruojamas. Į šj chloranhidridą vėl pridedama CH₂CH₂ (40 ml), 2-f!uor4-(N-pirolidinokarbonil)anilino (0,22 g, 1 mmol) ir DMAP (0,32 g, 2,6 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas 18 vai. Mišinys plaunamas 1N HCI, po to NaHCO3 ir džiovinamas (MgSO₄). Junginys gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę, eliuuojamą (1:1,5) heksanais/etilacetatu, ir gaunama 0,345 g (71 %). Ή BMR (CDCI₃) δ: 9,03 (s, 1H), 7,86 (m, 4H), 7,63 (t, J = 8,05 Hz, 1 H), 7,55 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 3,67 (t, J = 8,05 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 6,59 Hz, 2H), 2,02 (kv, J = 6,22 Hz, 2H), 1,92 (kv, J = 6,22 Hz, 2H) m.d.; ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas): 472,1 (M + H)⁺, 494 (M + Na)⁺.

B dalis: A dalies produktas hidrinamas EtOH/TFA su 10 % paladžio ant anglies kaip katalizatoriaus, esant 344,7 kPa slėgiui, 24 vai. Išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu ir po liofilizavimo, gaunama 0,34 g (80 %) norimo junginio. ’H BMR (DMSO-d_s) δ: 10,8 (s, 1H), 8,23 (s, 2H), 7,72 (m+d, J = 8,06 Hz, 3H), 7,59 (m, 3H), 7,49 (dd, J =1,84, 11,36 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,06, 1,83 Hz, 1 H), 4,15 (kv, J = 5,86 Hz, 2H), 3,47 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,89 (m, 4H) m.d.; ESI masių spektras m/z: 476,2 (M + H)⁺; elementinė analizė: išskaičiuota pagal C₂₃H₂iF₄N₅O₂ (TFA) (H₂O)0,5: C:50,17, H:3,87, N:11,70, rasta C:50,05, H:3,87, N:11,43.

198 pavyzdys

1-(3-aminometilfenil)-5-[(3-fluor-4-(N-pirolidinokarbonil)fenil)aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis: 1-(3-cianofenil)-3-trifluormetilpirazolkarboksirūgštis ir 3-fluor-4(N-karbonilpirolidino)anilinas kopuliuojami per chloranhidridą kaip ir ankstesniame pavyzdyje; išeiga 81 %.¹H BMR (CDCI₃) δ: 10,01 (s, 1H), 7,79 (m, 4H), 7,61 (t, J = 7,69 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 1,84, 10,99 Hz, 1H), 7,06 (t,

J = 8,06 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 1,83, 8,05 Hz, 1H), 3,68 (t, J = 6,59 Hz, 2H), 3,34 (t, J = 6,59 Hz, 2H), 2,00 (kv, J = 6,59 Hz, 2H), 1,94 (kv, J = 6,59 Hz, 2H) m.d.; ES! masių spektras m/z (santykinis intensyvumas): 472,1 (M + H)⁺, 494 (M + Na) ⁺ .

200

B dalis; A dalies produktas hidrinamas EtOH/TFA su 10 % paladžio ant anglies kaip katalizatoriaus, esant 344,7 kPa slėgiui, 24 vai. Išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu ir po liofilizavimo, gaunama 0,38 g (84 %) produkto. ¹H BMR (DMSO-d_s) δ: 11,07 (s, 1H), 8,24 (s, 2H), 7,73 (m, 3H), 7,63 (m, 3H), 7,50 (m, 2H), 4,16 (d, J =5,49 Hz, 2H), 3,47 (t, J = 6,23 Hz, 2H), 3,23 (t, J = 6,23 Hz, 2H), 1,89 (m, 4H) m.d.; DSGMS: 476,170963 (šskaičiuota), 476,171044 (rasta); elementinė analizė: išskaičiuota pagal C23H21F4N5O2 (TFA) (H₂O)0,5: C:50,17, H:3,87, N:11,70, rasta C:50,17, H:3,85, N:11,48.

199 pavyzdys

1-(3-aminometilfenil)-5-[(2’-sulfonilmetil-[1,r]-bifen-4-ii)aminokarbonil]3-trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

1-(3-Cianofenil)-5-[(2’-sulfonilmetil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3trifluormetilpirazolas (jo sintezė aprašyta anksčiau) hidrinamas EtOH/TFA su 10 % paladžio ant anglies kaip katalizatoriaus, esant 344,7 kPa slėgiui, 24 vai. Išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu ir po liofilizavimo, gaunamas norimas junginys. ¹H BMR (DMSO-d₆) δ: 10,92 (s, 1H), 8,24 (pl.s, 2H), 8,10 (d, J = 7,69 Hz, 1 H), 7,79 (m, 6H), 7,60 (m, 3H), 7,41 (s+d, J = 8,79 Hz, 3H), 4,14 (kv, J = 5,12 Hz, 2H), 2,85 (s, 3H) m.d.; DSGMS: 515,136472 (šskaičiuota), 515,136472 (rasta).

200 pavyzdys

1-(3-aminometilfenil)-5-[(2’-aminosulfonil-3-fiuor-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-trifluormetiIpirazolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis: 1-(3-Cianofenil)-3-trifluormetilpirazolkarboksirūgštis ir 1-(2’-frefbutiiaminosulfonil-[1,1 ’]-3-fluorbifenilanilinas kopuliuojami per chloranhidridą kaip ir ankstesniame pavyzdyje; išeiga 76 %.¹H BMR (CDCb) δ: 8,31 (t, J = 8,43 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 1,47, 7,69 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,88 (d, J = 1,46

201

Hz, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 1,83, 11,72 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 3,69 (s, 1H), 1,07 (s, 9H) m.d.; ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas): 607,9 (M + Na, 100).

B dalis: A dalies produktas virinamas TFA 30 min., po to hidrinamas

EtOHTTFA su 10 % paladžio ant anglies kaip katalizatoriaus, esant 344,7 kPa slėgiui, 24 vai., ir po to su platinos(ll) oksidu kaip katalizatoriumi 344,7 kPa slėgyje 24 vai. Išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu ir po liofilizavimo, gaunama 0,16 g produkto. ¹H BMR (DMSO-d₆) δ: 10,71 (s, 1H), 8,24 (pl.s, 2H), 8,05 (dd, J = 1,47, 6,96 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,66 (m, 6H), 7,43 (s, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 4,16 (kv, J = 5,49 Hz, 2H) m.d.; ESMS 534,1 (M+H); elementinė analizė: išskaičiuota pagal C24H19F4N5O3S (TFA)1,1: C:46,99, H:3,21, N:10,46, rasta C:47,06, H:2,86, N:10,37.

201 ir 202 pavyzdžiai

1-(3-aminometilfenil)-5-[(5-(2’-aminosulfonilfenil)-[1,6-dihidro]pirimid-2il)aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska ir 1-(3-aminometilfenil)-5-[(5-(2’-aminosulfonilfenil)pirimid-2-il)aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

1-(3-Cianofenil)-5-[(5-(2'-fref-butilaminosulfonilfenil)-4-il)pirimid-2-il)aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolas (0,3 g, 0,5 mmol) (jo sintezė aprašyta anksčiau) hidrinamas etanolyje/acto rūgštyje 24 vai., esant 275,8 kPa slėgiui, iš pradžių su 10 % paladžiu ant anglies, po to pridedama platinos(ll) oksido. Reakcijos mišinys nufiltruojamas, koncentruojamas ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu TFA 30 min. Po gryninimo atvirkštinių fazių HPLC metodu ir liofilizavimo gaunama nedideli kiekiai dviejų produktų. Pirmasis gautas produktas yra dihidro-junginys (64,5 mg). ¹H BMR (DMSO-de) δ: 9,76 (s, 1H), 9,10 (s, 1 H). 8,22 (pi., 2H), 7,95 (dd, J = 1,10, 7,69 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,61 (m, 5H), 7,49 (s, 2H), 7,41 (dd, J = 1,46, 7,32 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,10 (d, J

202 = 4,40 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,15 (kv, J = 5,86 Hz, 2H) m.d.; DSGMS 520,137869 (išskaičiuota), 520,138256 (rasta): elementinė analizė: išskaičiuota pagal C₂₂H₂oF₃N₇0₃S (TFA)2: C:41,77, H:2,97, N:13,12, rasta: C:41,98, H:3,02, N:12,97. Antrasis produktas yra pirimidilo analogas. ¹H BMR (DMSO-de) δ: 11,61 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,24 (pi., 2H), 8,08 (dd, J = 2,20, 6,95 Hz, 1H), 7,73 (m, 4H), 7,60 (m, 5H), 7,48 (m, 1H), 4,16 (m, 2H) m.d.; DSGMS 518,122219 (išskaičiuota), 518,122803 (rasta); elementinė analizė: išskaičiuota pagal C22H18F3N7O3S (TFA) 1,3: C:43,79, H:3,03, N: 14,53, rasta: 0:43,92, H:2,99, Ν.Ί4.37.

203 pavyzdys

1-[3-(2’-etilaminofenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-trifluormetiIpirazolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis: Į 1-(3-cianofenil)-5-hidroksimetil-3-trifluormetilpirazolą (1,8 g, 6,7 mmol) DMF (12 ml) pridedama fref-butildimetilsililchlorido (1 g, 7,1 mmol) ir imidazolo (0,94 g, 13,8 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 3 vai., po to paskirstomas tarp etilacetato ir vandens. Išekstrahavus etilacetatu, išdžiovinus (MgSO₄) ir išgryninus chromatografuojant per silikagelį, eliuuojant (4:1) heksanais/etilacetatu, gaunama 1,88 g (73 %) produkto.

B dalis: J A dalies produktą (0,4 g, 1,0 mmol) THF (15 ml) 0 °C temperatūroje pridedama metilmagnio chlorido (0,9 ml, 2,6 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 vai. Atšaldžius iki 0 °C, pridedama metanolio (25 ml), po to natrio borhidrido (0,2 g, 5 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas 1 vai. Reakcija stabdoma vandeniu, nufiltruojama ir sukoncenrtuojama. Liekana ekstrahuojama etilacetatu ir džiovinama (MgSO₄). Negryna alyva ištirpinama CH₂CI₂, atšaldoma iki 0 °C ir pridedama di-fref-butilkarbamato (0,23 g, 1,1 mmol) ir trietilamino (0,15 ml). Reakcijos mišinys maišomas 18 vai., po to plaunamas sočiu amonio chloridu, sočiu NaCI tirpalu ir džiovinamas (MgSO₄). Negryna medžiaga ištirpinama THF ir pridedama tetrabutilamonio fluorido THF (1,46 ml). Reakcijos mišinys

203 maišomas 3 vai,, po to koncentruojamas. Liekana ištirpinama CH2CI2, plaunama vandeniu, sočiu NaCI tirpalu ir džiovinama (MgSO₄). Išgryninus ohromatografuojant per silikagelį, eliuuojamą (2:1) heksanais/etilacetatu, gaunama 0,187 g (47 %) produkto. ¹H BMR (CDCb) δ: 7,58 (s, 1H), 7,47 (m,

2H), 7,38 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,92 (pi., 1H), 4,78 (m, 1H), 4,65 (m, 2H), 2,91 (pi., 1H), 1,49 (d, J = 6,96 Hz, 3H), 1,40 (s, 9H) m.d.; MS ESI masių spektras m/z (santyk, intensyvumas): 407,8 (M+Na, 100).

C dalis: į B dalies produktą (0,17 g, 0,44 mmoi) acetonitrile (5 m!) 0 °C temperatūroje pridedami keli kristalai rutenio(lll) chlorido ir vandeninio natrio perjodato (0,2 g, 0,9 mmol) tirpalo, Reakcijos mišinys maišomas 18 vai., po to nufiltruojamas ir sukoncentruojamas, Vandeninė liekana ekstrahuojama etilacetatu ir džiovinama (MgSO₄). ESI (-mas) masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 398 (M-H, 100).

D dalis: J C dalies produktą (0,17 g, 0,4 mmol) ir 4-bromaniliną (0,073 g, 0,4 mmol) CH₂Ci₂ (5 ml) pridedama 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimido hidrochlorido (0,11 g, 0,57 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 18 vai., po to plaunamas vandeniu, sočiu NaCI tirpalu ir džiovinamas (MgSO₄). Nufiltravus per silikagelio sluoksnį, plaunant (1:1) heksanais/etilacetatu, gaunama 0,148 g baltos putų pavidalo medžiagos, ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 575-577 (M+Na)⁺.

E dalis; D dalies produktas (0,14 g, 0,26 mmol) kopuliuojamas su 2-tretbutilsulfonamidfenilboro rūgštimi pagal standartinę Suzuki metodiką. Šios reakcijos negrynas produktas virinamas su grįžtamu šaldytuvu TFA 20 min. Išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu ir po liofilizavimo, gaunama 77 mg produkto (46 %). ¹H BMR (DMSO-d_s) δ: 10,86 (s, 1H), 8,32 (pi., 2H), 8,04 (dd,

J = 7,69, 1,42 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,67 (m, 6H),

7.39 (d. J = R 7.9 H7 9H\ 7 99 ΜΗ .1=9 -I 99 N? -f 7 90 (e ΟΙ-Π A FC /m

204

530,148939 (rasta); elementinė analizė: išskaičiuota pagal C25H22F3N5O3S (TFA)1,1: C:49,88, H:3,55, N:10,69, rasta: C:49,49, H:3,49, N:10,60.

204 pavyzdys

1-[3-(1-N-morfolino)imino)fenil]-5-[(2’-aminosulfonil-3-fluor-[1,1’]-bifen4-il)aminokarbonil]-3-tnfluormetilpirazolo trifiuoracto rūgšties druska

Į 1-(3-cianofenil]-5-[(2’-iref-butilaminosulfonil-3-fluor-[1,T]-bifen-4-il)aminokarbonilj-3-trifluormetilpirazolo (0,23 g, 0,39 mmol) tirpalą (2:1) CHCI₃/MeOH (30 ml) 0 °C temperatūroje 15 min. burbuliukais leidžiamos HCI dujos. Kolba užkemšama ir padedama j šaldytuvą 18 vai. Tirpiklis nugarinamas, ir pridedama morfolino (0,2 ml) ir šviežio metanolio. Reakcijos mišinys užkemšamas ir maišomas 48 vai. Tirpiklis nugarinamas, ir liekana virinama su grįžtamu šaldytuvu TFA 15 min. Išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu ir liofilizavus, gaunama 0,146 g produkto (51 %). ¹H BMR (DMSO-d_s) δ: 10,70 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 6,96, 2,20 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,05 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,65 (m, 3H), 7,42 (s, 2H), 7,35 (d, J = 8,50 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 9,52 Hz, 1H), 3,81 (pi., 2H), 3,74 (pl.s, 2H), 3,56 (pl.s, 2H), 3,32 (pl.s, 2H) m.d.; ESMS 616,9 (M + H). Elementinė analizė: išskaičiuota pagal C28H24F4NSO4S (TFA) 1,1 (H₂O) 1,2: C:47,50, H:3,63, N:11,01, rasta: C:47,39, H:3,28, N:10,69.

205 pavyzdys

1-(3-aminometilfenil)-5-[2-(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)-1hidroksietil]-3-trifluormetilpirazolo trifiuoracto rūgšties druska

A dalis: j 1-(3-cianofenil)-3-trifluormetilpirazoI-5-karboksirūgšti (1 g, 3,6 mmol) CH₂CI₂ (40 ml) pridedama oksalilo chlorido (0,4 ml, 4,9 mmol) ir keletas lašų DMF. Reakcijos mišinys maišomas 3 vai., po to vakuume nugarinamas tirpiklis. Atskiroje kolboje Zn (0,35 g, 5,3 mmol) THF (5 ml) aktyvuoti pridedama dibrometano (0,1 ml). Mišinys pavirinamas su grįžtamu šaldytuvu 5 min., po to atšaldomas iki 0 °C ir lėtai per 0,5 vai. pridedama 4205 brombenzilbromido (1,1 g, 4,3 mmol) THF (5 ml). Reakcijos mišinys palaikomas 0 °C temperatūroje 3 vai., po to suleidžiamas per vamzdelį į CuCN (0,38 g, 4,3 mmol), LiCI (0,36 g, 8,5 mmol) ir THF (10 ml) mišinį -78 °C temperatūroje. Reakcijos mišinys sušildomas iki -20 °C ir palaikomas 5 min., po to vėl atšaldomas iki -78 °C. Kietas chloranhidridas suspenduojamas THF (20 ml) ir sudedamas j aukščiau minėtą atšaldytą mišinį. Reakcijos mišiniui leidžiama lėtai sušilti iki kambario temperatūros, po to nufiltruojama ir koncentruojama. Išgryninus chromatografuojant per silikagelj, eliuuojamą (2:1) heksanais/etilacetatu, gaunama 0,55 g (37 %) baltos putų pavidalo medžiagos. MS (ESI) m/z = 433,9-432 (M-H) ⁺ .

B dalis: A dalies produktas (0,53 g, 1,2 mmol) kopuliuojamas pagal standartines Suzuki metodikas su 2-fref-butilaminosulfonilfenilboro rūgštimi (0,39 g, 1,7 mmol). Išgryninus chromatografuojant per silikageli, eliuuojamą (4:1) heksanais/etilacetatu, gaunama 0,32 g (46 %) kopuliuoto ketonitrilo produkto. MS (ESI) m/z = 565 (M-H)⁺.

C dalis: į B dalies (0,05 g, 0,08 mmol) produktą Įpilama CH₂CI₂ (10 ml), pridedama tetra-N-butilamonio borhidrido (0,08 g, 0,31 mmol) ir mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 18 vai. Tirpiklis nugarinamas, pakeičiamas 10 % HCI, ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 1 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas, ekstrahuojamas dietilo eteriu, pašarminamas 50 % NaOH, ekstrahuojamas etilacetatu ir džiovinamas (MgSO₄). Dietilo eterio sluoksnyje yra fref-butil-blokuota tarpinė medžiaga. Eterinis sluoksnis sukoncentruojamas ir liekana kaitinama TFA 15 min. Visas produktas sumaišomas kartu, gryninamas atvirkštinių fazių HPLC metodu, liofilizuojamas ir gaunama 0,01 g (18 %) produkto. ¹H BMR (DMSO-ds) δ:

8,23 (pi., 2H), 8,03 (d, J = 6,96 Hz, 1H), 7,63 (m, 6H), 7,28 (s+d, J = 7,69 Hz, 3H), 7,18 (s, 2H), 7,11 (s + d, J = 6,96 Hz, 3H), 5,83 (m, 1H), 4,81 (m, 1H),

4,15 (m, 2H), 3,09 (d, J = 6,60 Hz, 2H) m.d.; DSGMS 517,152122 (išskaičiuota), 517,152222 (rasta).

206

206 pavyzdys

1-(3-aminometilfenil)-5-[(3-fluor-2’-metilsulfonil-[1,T]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis: j 1-(3-cianofenil)-3-trifluormetilpirazol-5-karboksirūgšti (1 g, 3,6 mmol) CH₂CI₂ (40 ml) pridedama oksalilo chlorido (0,43 ml, 4,9 mmol) ir keletas lašų DMF. Reakcijos mišinys maišomas 18 vai., po to vakuume nugarinamas tirpiklis. Vėl pridedama CH₂CI₂ (40 ml), o po to 4-brom-2fluoranilino (0,68 g, 3,6 mmol) ir 4-dimetilaminopiridino (1,09 g, 8,9 mmol). Pamaišius 18 vai., reakcijos mišinys plaunamas 1N HCI, sočiu NaHCO3, džiovinamas (Na₂SO₄), nufiltruojamas ir sukoncentravus gaunama 1,55 g negryno bromido. ESI(-mas) masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 450,8-452,8 (M-H, 100).

B dalis: A dalies bromidas (0,5 g, 1,1 mmol), 2-tiometilfenilboro rūgštis (0,26 g, 1,5 mmol) ir 2M Na₂CO₃ (2 ml) sudedami j (1:1) etanoli/tolueną (20 ml), ir tirpalas degazuojamas leidžiant per ji azoto dujas 30 min. Pridedama tetrakistrifenilfosfinpaladžio(O) (50 mg), ir reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 18 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas, koncentruojamas, ekstrahuojamas etiiacetatu ir džiovinamas (MgSO₄). Kopuliuotas produktas gryninamas perleidžiant per silikagelio sluoksnį, eliuentu naudojant (1:1) heksaną/etilacetatą, ir naudojamas tolimesnėje stadijoje. Tiometilo-junginys ištirpinamas CH₂CI₂ (50 ml), atšaldomas iki 0 °C ir pridedama MCPBA (0,67 g, 2,2 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 48 vai., po to plaunamas vandeniniu rūgščiojo natrio sulfito tirpalu, sočiu NaCI tirpalu ir džiovinamas (MgSO₄). Sultonas gryninamas perleidžiant per silikagelio sluoksnį, eliuentu naudojant (1:1) heksaną/etilacetatą, ir gaunama 0,34 g. ’H BMR (CDCI₃) δ: 8,25 (t, 1H), 7,90-7,15 (m, 12H), 2,39 (s, 3H) m.d. ESI masių spektras m/z 550,7 (M + Na) ⁺ , 526,7 (M + H) ⁺ .

C dalis: B dalies produktas (0,34 g, 0,6 mmol) hidrinamas (1:2) metanolyje/etanolyje (70 ml) ir TFA (1 ml) su 10 % paladžio ant anglies, kaip

207 katalizatoriaus, esant 344,7 kPa slėgiui, 24 vai. Išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu ir liofilizavus, gaunama 0,21 g (50 %) produkto. ¹H BMR (DMSO-d₆) δ: 10,75 (s, 1H), 8,23 (m, 3H), 8,11 (dd, J = 7,69, 1,46 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 6,96, 1,47 Hz, 1H), 7,81 (m, 8H), 7,26 (dd, J = 1,47, 8,06 Hz, 1H), 4,16 (kv, J = 5,49 Hz, 2H), 2,94 (s, 3H) m.d.; ESI masių spektras m/z 532,9 (M + H, 100). Elementinė analizė: išskaičiuota pagal C25H20F4N4O3S (TFA)1,1: 0:49,65, H:3,23, N:8,52, rasta: 0:49,73, H:2,98, N:8,40.

207 pavyzdys

1-(3-aminometilfenil)-5-[(5-(2’-metilsuIfonilfenil)pirimid-2-il)aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis: 1-(3-Cianofenil)-3-trifluormetilpirazol-5-karboksirūgštis (2,2 g,

7,8 mmol) virinama su grįžtamu šaldytuvu metanolyje, kuriame yra kone. sulfato rūgšties (1 ml), 48 vai. Tirpiklis nugarinamas, liekana ištirpinama etilacetate, plaunama NaHCO₃ (sotus), sočiu NaCI tirpalu ir džiovinama (MgSO₄). Esteris hidrinamas MeOH/TFA su 10 % paladžiu ant anglies kaip katalizatoriumi, esant 276 kPa slėgiui, 24 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas ir koncentruojamas. Liekana suspenduojama CH₂Ci₂, atšaldoma iki 0 °C ir pridedama 1N NaOH (35 ml) ir benzilchlorformiato (1,2 ml, 8,6 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 2 vai., po to atskiriami sluoksniai, organinis sluoksnis džiovinamas (MgSO₄) - ir koncentruojamas. Liekana ištirpinama MeOH, atšaldoma iki 0 °C, ir pridedama LiOH (0,5 g, 11,8 mmol) tirpalo vanednyje. Reakcijos mišinys maišomas 18 vai. Mišinys sukoncentruojamas, liekana parūgštinama, ekstrahuojama etilacetatu, džiovinama (MgSO₄) ir gaunama 1,83 g (57 %) baltos kietos medžiagos. ESI maių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 417,9 (M-H, 100).

B dalis: A dalies rūgštis (0,46 g, 1,1 mmol) kopuliuojama su 2-amino-5(2'-metilsulfonilfenil)pirimidinu (0,31 g, 1,1 mmol) pagal standartinę chloranhidrido metodiką, ir gaunama 0,3 g (42 %) karbobenziloksi-blokuoto tarpinio junginio. Šis tarpinis junginys virinamas su grįžtamu šaldytuvu TFA

208 min., ir išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu ir liofilizavus, gaunama 0,16 g (23 % bendra išeiga) produkto. ¹H BMR (DMSO-d₆) δ: 11,65 (s, 1H), 8,72 (s, 2H), 8,24 (pi., 2H), 8,15 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,87 (m, 4H), 7,58 (s + m, 3H), 7,54 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 4,16 (kv, J = 5,49 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H) m.d.; DSGMS 517,126970 (išskaičiuota), 517,125600 (rasta). Elementinė analizė: išskaičiuota pagal C23H19F3NSO3S (TFA)1,2: C:46,70, H:3,12, N:12,86, rasta: C:46,78, H:3,04, N:12,56.

208 pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-5-[(3-fluor-2’-metnsulfonil-[1,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

206 pavyzdyje pagamintas nitrilas veikiamas standartinėmis Pinner’io reakcijos sąlygomis, ir išgryninus atvirkšinių fazių HPLC metodu ir po liofilizavimo gaunama 0,067 g (27 %) norimo produkto. ¹H BMR (DMSO-d₆) δ: 10,74 (s, 1H), 9,45 (s, 1,5H), 9,13 (s, 1,5H), 8,11 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,81 (m, 5H), 7,44 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 2,94 (s, 3H) m.d. ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 546 (M + H, 100).

209 pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-5-[(3-fluor-2’-aminosulfoniI-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

207 pavyzdyje pagamintas nitrilas veikiamas standartinėmis Pinner’io reakcijos sąlygomis, ir išgryninus atvirkšinių fazių HPLC metodu ir po liofilizavimo gaunama 0,042 g (25 %) norimo produkto. DSGMS: 547,117549 (išskaičiuota), 547,117400 (rasta).

210 pavyzdys

1-(3-aminometil)fenil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,T]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

209

A dalis: J N-karbobenziloksi-blokuotą karboksirūgštj (5 g, 11,9 mmol) (aprašyta 207 pavyzdyje) CH₂CI₂ (100 ml) pridedama oksaliio chlorido (1,5 ml, 16,7 mmol) ir DMF (0,5 ml). Reakcijos mišinys maišomas 18 vai., po to tirpikliai nugarinami, ir gauta geltona kieta medžiaga paliekama tolimesniam panaudojimui, j atskirą kolbą pridedama dibrometano (0,3 ml) Zn (1,87 g, 28 mmol) THF (30 ml) aktyvuoti. Mišinys pavirinamas su grįžtamu šaldytuvu 5 min., po to atšaldomas iki 0 °C ir lėtai per 0,5 vai. pridedama 4brombenzilbromido (5,96 g, 24,9 mmol) tirpalo THF (45 ml). Reakcijos mišinys palaikomas 0 °C temperatūroje 3 vai., po to suleidžiamas per vamzdelį j -78 °C temperatūros CuCN (2,24 g, 25 mmol), LiCI (1,52 g, 36 mmol) ir THF (15 ml) mišinį. Reakcijos mišinys sušildomas iki -20 °C ir palaikomas 5 min., po to vėl atšaldomas iki -78 °C. Kietas chloranhidridas suspenduojamas THF (50 ml) ir supilamas j aukščiau minėtą atšaldytą mišinį. Šis reakcijos mišinys palaikomas -78 °C temperatūroje 1 vai., 0 °C temperatūroje - 1 vai., po to 20 °C temperatūroje 1 vai. Reakcijos mišinys skaldomas sočiu NH₄CI, nufiltruojamas ir ekstrahuojamas etilacetatu. Vandeninis sluoksnis atsargiai parūgštinamas, ekstrahuojamas etilacetatu ir sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami (Na₂SO₄). Išgryninus chromatografuojant per silikagelį, eliuuojamą (1:1) heksanais/etilacetatu, ir perkristalinus (CH^I^heksanai), gaunama 2,8 g gryno produkto ir 2,5 g nelabai gryno produkto iš filtrato. ¹H BMR (CDCI₃) δ: 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H),

7.42 (m, 8H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H),

4.43 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,11 (AB, J = 13,5, 46,9 Hz, 2H) m.d.: ESI(-mas) masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 569,7-571,6 (M-H)⁺.

B dalis: A dalies produktas (0,5 g, 0,88 mmol) kopuliuojamas pagal standartines Suzuki metodikas su 2-fref-butilaminosulfonilfenilboro rūgštimi (0,3 g, 1,1 mmol). Išgryninus chromatografuojant per silikagelį, eliuuojant (2:1) heksanais/etilacetatu, gaunama 0,36 g kopuliuoto produkto. Deblokavus virinant TFA (20 min.), išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu ir liofilizavus, gaunama 0,2 g (64 %) produkto. ¹H BMR (DMSO-d_s) δ: 8,16 (m, 3H), 8,13

210 (dd, J = 6,9, 2,2 Hz, 1H), 7,61 (m, 5H), 7,45 (m, 1H), 7,33 (m, 7H), 4,45 (s, 2H), 4,14 (d, J = 5,9 Hz, 2H) m.d.; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 514,8 (M + H, 100); eiementinė analizė: išskaičiuota pagal C25H21F3N4O3S (TFA)1,3: 0:50,02, H:3,39, N:8,45, rasta: C:50,10, H:3,35, N:8,39.

211 pavyzdys

1-(3-aminometil)fenil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-(metilsulfonilmetil)pirazolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis: 10 pavyzdžio B dalyje gautas pirazolas (1 g, 3,92 mmol) ištirpinamas CCI₄, po to pridedama NBS (1,1 g, 6,27 mmol) ir benzoilo peroksido (0,038 g, 0,5 mmol). Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 18 vai. Nugarinus tirpiklį, Įpilama 50 ml vandens, ekstrahuojama EtOAc, organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu ir džiovinamas MgSO₄. Nufiltravus ir vakuume sukoncentravus filtratą, po to išgryninus sparčiosios chromatografijos metodu (2:3/ heksanas:metileno chloridas), gaunama 0,55 g norimo brommetil-produkto, kuris yra gelsva kieta medžiaga. ¹H BMR (CDCb) δ: 7,77-7,69 (m, 3H), 7,61 (t, J = 7,69, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,32 (kv, J = 6,95 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 6,96 Hz, 3H) m.d.; amoniako Cl masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 334,0 (97) ir 336,0 (100).

B dalis: Į A dalies produktą (0,55 g, 1,65 mmol) DMF pridedama KSMe (0,16 g, 1,81 mmol). Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu per naktį. Tirpalas veikiamas vandeniu (100 ml) ir ekstrahuojamas EtOAc. Organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu ir džiovinamas MgSO₄. Nufiltravus, 2 vai. per filtratą burbuliukais leidžiamas oras, po to filtratas koncentruojamas vakuume ir gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (3:2/ heksanas:EtOAc); gaunama 0,14 g norimo metilsulfonilmetil-junginio, kuris yra bespalvė alyva. Amoniako Cl masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 334,1 (M + H, 100). ¹H BMR (CDCb) δ: 7,77-7,69 (m, 4H), 7,61 (t, J = 8,05,

211

1H), 4,38 (s, 2H), 4,30 (kv, J = 6,95 Hz, 2H), 2,94 (s, 3H), 1,32 (t, J = 6,96 Hz, 3H) m.d.

C dalis: B dalies produkto kopuliavimas su 2’-tref-butilaminosulfonil[1,1 ’]-bifenilanilinu pagal standartines VVeinreb’o kopuliavimo metodikas, po to jprasatas skaldymas rūgštimi ir sparčioji chromatografija per silikagelj duoda 0,13 g norimo kopuliuoto produkto. ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 613,8 (75). ¹H BMR (CDCb) δ: 8,35 (s, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,75-7,55 (m, 8H), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,00 (s, 3H), 1,02 (s, 9H) m.d.

D dalis: j C dalies produktą (0,13 g, 0,22 mmol), ištirpintą etanolyje (50 ml), pridedama 10 % Pd/C (20 mg) ir 2 ml AcOH. Hidrinant šj tirpalą Parr’o aparate, esant 344,7 kPa slėgiui, 18 vai., po to nufiltravus per celito sluoksnį ir sukoncentravus, gaunamas negrynas redukuotas produktas, kuris veikiamas TFA (6 ml) ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu 50 min. Nugarinus tirpiklį, išgryninus pagal standartines atvirkštinių fazių metodikas ir liofilizavus, gaunamas norimas produktas, kuris yra bespalvė kieta medžiaga. ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 540,1 (M + H, 100).

212 pavyzdys

1-(3-amidino)fenil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3(metilaminosulfonilmetil)pirazolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis: j A dalies (211 pavyzdys) produktą (1,1 g, 3,29 mmol) DMF pridedama NaN₃ (0,24 g, 3,62 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys skaldomas vandeniu (200 ml) ir ekstrahuojamas EtOAc. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu, sočiu NaCI tirpalu ir džiovinamas MgSO₄. Mišinys nufiltruojamas ir sukoncentravus gaunama 0,93 g negryno azidometil-junginio. ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 297,1 (M + H, 100). ¹H BMR (CDCI₃) δ: 7,77 (m, 3H),

212

7,59 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,30 (kv, J = 7 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7 Hz, 3H) m.d.

B dalis: į A dalies produktą (0,54 g, 1,82 mmol) THF pridedama PPh₃ (0,53 g, 2,01 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 4 vai., ir nugarinamas tirpiklis. Pridedama HCI (1N, 50 ml), ir organinės medžiagos ekstrahuojamos EtOAc. Organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu ir džiovinamas MgSO₄. Nugarinus vakuume gaunamas norimas aminometil-junginys (0,32 g), kuris yra balta kieta medžiaga. ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 271,1 (M+H, 100). ¹H BMR (CDC!₃) δ: 7,77 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,30 (kv, J = 7 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 1,31 (t, J = 7 Hz, 3H) m.d.

C dalis: J B dalies produktą (0,43 g, 1,59 mmol) CH2CI2 pridedama trietilamino (1,5 ekv.). Reakcijos mišinys atšaldomas iki 0 °C ir pridedama CH₃SO2CI (1 ekv.). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai., praskiedžiamas CH2CI2 ir plaunamas 1N HCI, NaHCO₃ (sotus tirpalas), sočiu NaCI tirpalu, po to džiovinamas MgSO₄. Nugarinus vakuume, po to išgryninus sparčiosios chromatografijos metodu (4:1/heksanas:EtOAc), gaunama 0,42 g norimo metilsulfonamidpirazolo pirmtako. Amoniako Cl masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 349,0 (M + H, 100). ’H BMR (CDCb) δ: 7,76 (m, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,44 (d J = 6,3 Hz, 2H), 4,29 (kv, J = 7,3 Hz, 2H), 3,325 (s, 1H), 1,31 (t, J = 7,3 Hz, 3H) m.d.

D dalis: B dalies produkto kopuliavimas su 2’-fref-butilaminosulfonil[1,1 ’]-bifenilanilinu pagal standartines VVeinreb’o kopuliavimo metodikas, po to įprastas skaldymas rūgštimi ir sparčioji chromatografija per silikagelj duoda norimą kopuliuotą produktą. ESi(-mas) masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 605,1 (M-H, 100). ’H BMR (CDCb) δ: 8,55 (s, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,74 (m, 5H), 7,56 (m, 6H), 7,30 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,46 (d, 2H), 3,81 (s, 1H), 3,06 (s, 3H), 1,04 (s, 9H) m.d.

213

E dalis: Vykdant reakciją pagal standartinę Pinner’io amidino reakcijos metodiką, išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu ir liofilizavus, gaunamas norimas produktas, kuris yra bespalviai kristalai. ¹H BMR (CDCb) δ: 10,69 (s, 1H), 9,43 (s, 2H), 9,15 (s, 2H), 8,05 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,80 (m, 1 H), 7,70 (m, 4H), 7,60 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,20 (m, 3H), 4,28 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,97 (s, 3H) m.d. ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 568,0 (100). DSGMS C25H26N7O5S2: 568,143686 (išskaičiuota), 568,145471 (rasta).

213 pavyzdys

1-(3-aminometil)fenil-5-[(2’-aminosulfonil-3-fluor-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-(metilaminosulfonilmetil)pirazolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis: C dalies (203 pavyzdys) produkto kopuliavimas su 4-brom-2fluoranilinu pagal standartinę VVeinreb’o kopuliavimo metodiką duoda norimą amidą. ¹H BMR (CDCI₃) δ: 8,13 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,90 (pi., 1H), 7,79 (m, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,44 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,04 (s, 3H) m.d.. ESI(-mas) masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 489,8 (85) ir 491,8 (100).

B dalis: A dalies produkto kopuliavimas su 2-tiometilboro rūgštimi pagal standartinę Suzuki kopuliavimo metodiką duoda norimą tarpini 2'tiometil-bifenil-jungini. Ή BMR (CDCI₃) δ: 8,25 (pi., 1H), 8,00 (pi., 1H), 7,83 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,35 (m, 6H), 6,96 (s, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,48 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,39 (s, 1H) m.d. ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 557,9 (M + Na, 100). ESI(-mas) masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 533,8 (M-H.100).

C dalis: j B dalies produktą (0,54 g, 1,01 mmol) CH₂CI₂ pridedama

MCPBA (0,52 g, 3,03 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas kambario

214 temperatūroje per naktį. Po to j mišinj pridedama CH₂CI₂, plaunama NaHCCb (sotus tirpalas), rūgščiuoju natrio sulfitu, sočiu NaCI tirpalu ir džiovinama MgSO₄. Nufiltravus, filtratą sukoncentravus vakuume ir išgryninus sparčiosios chromatografijos metodu (1:1/heksanas: EtOAc), gaunama 0,53 g sulfonilmetil-darinio, kuris yra balta kieta medžiaga. ¹H BMR (CDCi₃) δ: 10,53 (s, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,8 (m, 6H), 7,41 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,89 (s, 3H) m.d. ESI(mas) masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 565,8 (70).

D dalis: C dalies produktas hidrinamas pagal anksčiau aprašytą metodiką ir gaunamas norimas benzilamino analogas, kuris po gryninimo atvirkštinių fazių HPLC metodu ir liofilizavimo yra bespalviai kristalai. -¹H (DMSO) δ: 10,53 (s, 1H), 8,16 (pi., 2H), 8,07 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,72 (m, 4H), 7,49 (m, 5H), 7,21 (m, 2H), 4,23 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,09 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,90 (s, 3H) m.d. ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas): 571,9 (M + H, 100). DSGMS: išskaičiuota pagal C₂₆H₂₇N5O₅FS₂ 572,143766 (išskaičiuota), 572,145154 (rasta).

214 pavyzdys

1-(3-(N-karboksimetil)amidinofenil)-5-[(5-(2’-aminosulfonilfenil)pirimid-2il)aminokarbonii]-3-metilpirazolo trifluoracto rūgšties druska j 92 pavyzdžio junginio (100 mg, 0,19 mmol) tirpalą DMF pridedama metilchlorformiato (36 mg, 0,38 mmol) ir Et₃N. Mišinys maišomas kambario temperatūroje 2,5 vai. Praskiedžiama 100 ml vandens, ekstrahuojama EtOAc, organinis sluoksnis plaunamas vandeniu, sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas MgSO₄, nufiltruojama, sukoncentruojama vakuume, ir išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu gaunamas norimas karbamatas [ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas): 590,9 (100)], kuris po to veikiamas TFA ir silpnai virinama su grįžtamu šaldytuvu 0,5 vai. Nugarinus TFA , išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu ir liofilizavus, gaunamas norimas junginys. ¹H (DMSO) δ: 11,34 (s, 1H), 8,61 (s, 2H), 8,01 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,69 (m,

215

1H), 7,64 (m, 3H), 7,49 (s, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,28 (s, 3H) m.d. ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas): 535,0 (M+H,

100). DSGMS: išskaičiuota pagal C₂₄H₂₂N_eO₃S 535,151213 (išskaičiuota), 535,151600 (rasta).

215 pavyzdys

1-(3-aminometilfenil)-5-[(2’-metilsulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]3-metilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis: 2’-Sulfonilmetilbifenilamino standartinis Weinreb’o kopuliavimas su 10 pavyzdžio B dalyje gautu pirazolo esteriu, po to standartinis apdirbimas ir išgryninimas chromatografuojant per silikagelj duoda norimą kopuliuotą amidinj pirmtaką. ¹H BMR (CDCI₃) δ: 8,24 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H),

7.81 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,69 (m, 6H), 7,45 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,42 (s, 3H) m.d. ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 478,9 (M + Na, 100). ESI(-mas) masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 454,9 (M-H, 100).

B dalis: J A dalies produktą (0,48 g, 1,05 mmol) EtOH pridedama 10 %

Pd/C (80 mg) ir 1 ml TFA. Mišinys hidrinamas Parr’o aparate, esant 344,7 kPa slėgiui, 18 vai. Nufiltravus per celito sluoksnį ir sukoncentravus filtratą vakuume, gryninama atvirkštinių fazių preparatinės HPLC metodu ir gaunamas norimas junginys. ’H (DMSO) δ: 10,65 (s, 1H), 8,17 (pi., 2H), 8,06 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,75 (m, 5H), 7,49 (m, 6H), 6,92 (s, 1H), 4,10 (m, 2H),

2.81 (s, 3H), 2,29 (s, 3H) m.d. ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas): 460,9 (M+H, 100). DSGMS: išskaičiuota pagal C₂5H₂₅N₄O₃S 461,164738 (išskaičiuota), 461,164405 (rasta).

216 pavyzdys

1-(3-aminometilfenil)-5-[(2’-aminosulfonil-3-metil-[1,1’]-bifen-4-il)am'mokarbonil]-3-trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

216

A dalis: 2'-fret-butilaminosulfonil-2-metilbifenilamino standartinis

Weinreb’o kopuliavimas su anksčiau gautu pirazolo esteriu duoda norimą kopuliuotą amidinį pirmtaką. ¹H BMR (CDCI₃) 5: 8,13 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,83 (m, 4H), 7,64 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,4 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 3,61 (s, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,04 (s, 9H) m.d. ES! masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 604,1 (M + Na, 100). ESI(-mas) masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 580,3 (M-H, 100).

B dalis: Benzonitrilo redukcija iki benzilamido, tret-butilo grupės atskėlimas ir gryninimas pagal standartini atvirkštinių fazių HPLC metodą duoda norimą junginį. ¹H (DMSO) δ: 10,33 (s, 1H), 8,23 (pi., 2H), 8,02 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,66 (m, 6H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31 (m, 5H), 4,15 (m, 2H), 2,25 (s, 3H) m.d. ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas): 530,2 (M + H, 100).

217 pavyzdys

1-(3-aminometilfenil)-5-[(3-fIuor-2’-metilsulfonil-[1,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]-1,2,3-triazolo trifluoracto rūgšties druska

4-Brom-2-fluoranilino standartinis Weinreb'o kopuliavimas su anksčiau gauta 1,2,3-triazol-4-karboksirūgštimi, naudota 46 pavyzdžio junginiui pagaminti, po išgryninimo sparčiosios chromatografijos per silikagelj metodu duoda kopuliuotą amidotriazolo darinį. ¹H BMR (CDCb) δ: 8,23 (s, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,86 (m, 4H), 7,68 (m, 1H), 7,34 (m, 2H) m.d. ESI(-mas) masių spektras m/z (santyk, intensyvumas): 383,8 (100) ir 385,8 (80). Šio tarpinio junginio standartinis Suzuki kopuliavimas su 2-tiometilboro rūgštimi, po to oksidinimas MCPBA dichlormetane duoda norimą bifenilsulfonil-darinį. ¹H BMR (CDCI₃) δ: 8,34 (m, 3H), 8,05 (pi., 1H), 7,93 (m, 3H), 7,74 (m, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 2,74 (s, 3H) m.d. ESI(-mas) masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 459,9 (M-H, 100). Po to šis tarpinis junginys redukuojamas iki benzilamino ir gryninamas anksčiau aprašytomis standartinėmis sąlygomis. ¹H (DMSO) δ: 10,76 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,21 (pi.,

217

2H), 8,05 m, 1H), 7,77 (m, 7H), 7,39 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 2,89 (s, 3H) m.d. ESI (-mas) masių spektras m/z (santykinis intensyvumas); 465,9 (M + H, 100). DSGMS: išskaičiuota pagal C23H21N5O3FS 466,134915 (išskaičiuota), 466,136900 (rasta).

218 pavyzdys

-(S-aminometil-^-metiOfenil-S-f^’-aminosulfonil-ĮI, 1 ’j-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metilpirazolo trifiuoracto rūgšties druska

A dalis: j šaltą (0 °C) rūgštinį (kone. HCI, 100 ml) 2-metil-4aminobenzonitrilo (10 g, 78,12 mmol) tirpalą pridedama natrio nitrito (8,08 g, 117,19 mmol) ištirpinto vandenyje (20 ml). Natrio nitrito tirpalo pridėjimo metu palaikoma šalta temperatūra. Pamaišius dar 0,5 vai., sulašinamas SnCb tirpalas kone. HCI (50 ml). Tuoj pat atsiranda nuosėdos. Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje dar 18 vai., po to nufiltruojamas, plaunama šaltu vandeniu (1000 ml), po to petrolio eterio/eterio mišiniu (2:1, 500 ml). Liekana džiovinama vakuume per naktį ir gaunama iš viso 8,15 g negrynos hidrazino alavo druskos.

B dalis: A dalyje gauta alavo druska maišoma ledinėje acto rūgštyje (100 ml). Po to į šį tirpalą pridedama metoksioksimo, gauto iš etilo 2,4dioksovalerato (4,59 g, 24,55 mmol). Reakcijos mišinys silpnai virinamas su grįžtamu šaldytuvu per naktį. Acto rūgštis nugarinama, ir liekana skaldoma vandeniu (200 ml). Organinės medžiagos ekstrahuojamos etilacetatu (2 x 100 ml), plaunama sočiu rūgščiuoju natrio karbonatu (2 x 50 ml), sočiu NaCI tirpalu (50 ml) ir džiovinama (magnio sulfatu). Po chromatografijos per kolonėlę (silikagelis, etilacetatas:heksanas 2:8) gaunamas norimas pirazolo karboksilatas (4 g), kuris yra gelsva alyva, išsikristalinanti stovint.

C dalis: Po to B dalies produktas kopuliuojamas su 2’-tretbutilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-ilaminu pagai anksčiau aprašytą standartinę

Weinreb’o trimetilaliuminio kopuliavimo metodiką. Negryna medžiaga

218 chromatografuojama per silikagelio kolonėlę (metileno chloridas:metanolis, 9:1), ir 90 % išeiga gaunama gryna medžiaga. ¹H BMR (CDCI₃) δ: 8,30 (pi., 1H), 8,13 (pi., 1H), 7,78-7,23 (m, 10H), 6,78 (s, 1H), 3,68 (s, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,01 (s, 9H) m.d. ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 528 (M + H, 100).

D dalis: Po to C dalies produktas redukuojamas (Parr'o aparate), esant

344,7 kPa vandenilio slėgiui, rūgštinėje terpėje (metanolis, acto rūgštis) per naktį, naudojant 10 % paladį ant anglies. Tirpikliai nugarinami, ir negryna medžiaga maišoma TFA (virinimas su grįžtamu šaldytuvu) 0,5 vai, Po to, nugarinus tirpiklius, gaunamas negrynas benzilamino produktas, kuris gryninamas preparatinės HPLC metodu (acetonitrilo:vandens su 0,5 % TFA, gradientas), ir gaunamas norimas benzilaminas, kuris yra panašūs į dribsnius bespalviai kristalai. ¹H BMR (DMSO-ds) δ: 10,6 (s, 3H), 8,14 (pl.s, 2H), 8,01 (d, 1H), 7,68 (d, 2H(, 7,64-7,54 (m, 2H), 7,38-7,26 (m, 5H), 6,91 (s, 1H), 4,07 (pi.d, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,33 (s, 3H) m.d. ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 476,2 (M + H, 100).

219 pavyzdys

1-(3-aminometil-4-fluor)fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metilpirazo!o trifluoracto rūgšties druska

Pirazolo junginys pagaminamas iš lengvai gaunamos 4-fluor-3cianofenilhidrazino alavo druskos (gautos iš atitinkamo anilino) ir oksimo, gauto iš etil-2,4-dioksovalerato, pagal anksčiau aprašytas metodikas. Šio pirazolo standartinis VVeinreb'o kopuliavimas su 2’-iref-butilaminosulfonil[1,1 ']-bifen-4-ilaminu duoda norimą kopuliuotą amido pirmtaką, kuris po to apdorojamas pagal standartinę metodiką (344,7 kPa vandenilio slėgis, metanolis:aoto rūgštis), naudojant 10 % paladį ant anglies. Nugarinus tirpiklius ir po to paveikus TFA 0,5 vai. bei išgryninus preparatinės HPLC metodu kaip aprašyta anksčiau, gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalviai kristalai. ¹H BMR (DMSO-ds) δ: 8,25 (pl.s, 3H), 8,00 (d, 1H), 7,78219

7,23 (sudėtingas, 12H), 6,95 (s, 1H), 4,14 (m, 2H), 2,30 (s, 3H) m,d. ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 480,2 (M + H, 100).

220 pavyzdys

1-(3-aminometil-4-chlor)fenil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

Pirazolo junginys pagaminamas iš lengvai gaunamos 4-chlor-3cianofenilhidrazino alavo druskos (gautos iš atitinkamo anilino) ir oksimo, gauto iš etil-2,4-dioksovalerato, pagal anksčiau aprašytas metodikas. ’H BMR (CDCIs) δ: 7,78 (d, 1H), 7,86-7,55 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 4,24 (kv, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,28 (t, 2H) m.d. ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 290 (M + H, 100). Aukščiau gauto pirazolo standartinis VVeinreb’o kopuliavimas su 2’-iref-butilaminosulfonil-[1,1^,]-bifen-4-ilaminu duoda norimą kopuliuotą amido pirmtaką, kuris po to veikiamas tetrabutilamonio borhidridu (1,5 ekv.) dichlormetane 24 vai. Nugarinus tirpiklį ir išgryninus preparatinės HPLC metodu kaip aprašyta anksčiau, gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalviai kristalai. ¹H BMR (DMSO-d_s) δ: 8,25 (pl.s, 3H), 8,00 (d, 1H), 7,787,23 (sudėtingas, 12H), 6,95 (s, 1H), 4,14 (m, 2H), 2,30 (s, 3H) m.d. ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 497,1 (M + H, 100).

221 pavyzdys

1-(3-aminometil-4-fluor)fenil-5-[(2’-aminosulfonil-3-fluor-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

Benzonitrilo pirmtako, pagaminto pagal aukščiau aprašytą metodiką, redukcija (10 % paladis ant anglies, metanolis/acto rūgštis, 344,7 kPa vandenilio slėgis) duoda norimą junginį, kuris po išgryninimo perparatinės HPLC metodu ir liofilizavimo yra bespalviai kristalai. ¹H BMR (DMSO-ds) δ: 10,68 (s, 1H), 8,27 (pl.s, 2H), 8,02 (dd, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,687,60 (m, 4H), 7,61-7,43 (m, 3H), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,20 (dd, 2H), 4,18 (pi.d, 2H) m.d. ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 551,9 (M + H, 100).

220

222 pavyzdys

1-(3-aminometil)fenil-5-[(2’-aminosuIfoniI-3-fluor-[1,T]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis: Etilo 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-karboksilato kopuliavimas su 2'iref-butilaminosulfonil-3-fluor-[1,T]-bifen-4-ilaminu pagal anksčiau aprašytą Weinreb’o metodiką duoda norimą kopuliuotą amido junginj. Šiuo atveju kopuliavimo palengvinimui buvo naudota 1,5 ekvivalento bifenilo analogo. Išgryninus chromatografuojant per silikagelj (metileno chloridas/metanolis, 9/1), gaunamas grynas amidas (60 %), kuris yra šiek tiek gelsva alyva. ¹H BMR (CDCIs) δ: 8,35 (t, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,787,68 (m, 4H), 7,60-7,48 (m, 4H), 7,20 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 3,67 (s, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,04 (s, 9H) m.d. ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas)

553.9 (M + Na, 100). ESI(-mas) masių spektras m/z (santyk. intensyvumas)

529.9 (M-H, 100).

B dalis: Po to A dalyje gautas produktas paverčiamas atitinkamu benzilaminu panaudojant anksčiau aprašytą redukcijos metodiką (10 % Pd/C, MeOH/AcOH, 344,7 kPa vandenilio slėgis). Nugarinus tirpiklį, po to standartiniu būdu atskėlus iref-butilo grupę su TFA ir išgryninus preparatinės HPLC metodu, gaunamas grynas norimas junginys, kuris yra bespalviai kristalai (60 %). 'H BMR (DMSO-d_s) δ: 10,42 (s, 1H), 8,20 (pl.s, 2H), 8,02 (dd, 1H), 7,70-7,59 (m, 4H), 7,55-7,29 (m, 6H), 7,19 (dd, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,11 (pi.d, 2H), 2,50 (s, 2H) m.d. ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 480 (M + H, 100).

223 pavyzdys

1-(3-aminometil)fenil-5-[(3-fluor-2’-metilsulfonil-[1,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

221

A dalis: Etilo 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-karboksilato kopuliavimas su 2'metilsulfonil-3-fluor-[1,1’]-bifen-4-ilaminu (pagamintas anksčiau kopuliuojant

2-tiometilfenilboro rūgštį su 4-brom-2-fluoranilinu pagal Suzuki kopuliavimo metodiką) pagal anksčiau aprašytą Weinreb’o metodiką duoda norimą kopuliuotą amido jungini. Išgryninus chromatografuojant per silikagelj (metileno chloridas/metanolis, 9/1), gaunamas grynas amidas (80 %), kuris yra bespalvė kieta medžiaga. Šis amidas taip pat buvo gautas pagal pirmąjį (VVeinreb’o) 2-f!uor-4-bromanilino kopuliavimą su aukščiau nurodytu pirazolo karboksilatu, po to kopuliuojant pagal Suzuki su 2-tiometilfenilboro rūgštimi ir suoksidinant iki sulfonil-darinio. ¹H BMR (CDCI₃) δ: 8,39 (t, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,96 (pi.d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,78-7,59 (m, 5H), 7,41-7,35 (t, 2H), 7,17 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,40 (s, 3H) m.d. ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 593 (M + Na, 100). ESI(-mas) masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 572 (M-H, 100).

B dalis: A dalies produkto redukcija pagal anksčiau aprašytas metodikas ir gryninimas HPLC metodu duoda norimą jungini, kuris yra bespalviai kristalai (70 %). ¹H BMR (DMSO-d₆) δ: 10,45 (s, 1H), 8,20 (pl.s, 3H), 8,08 (dd, 1H), 7,80-7,66 (m, 4H), 7,55-7,37 (m, 5H), 7,21 (dd, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,50 (s, 3H) m.d. ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 479 (M+H, 100).

224 pavyzdys

1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(3-fluor-4-(N-morfolino)fenil)aminokarbonil]pirazolo bis-trifluoracetatas

A dalis: N-(3-fluor-4-nitrofenil)morfolino gavimas j šaldomą (0 °C) morfolino (6,03 ml, 69,14 mmol), diizopropilamino (11,83 ml, 67,89 mmol) ir 35 ml etilacetato tirpalą per 1,5 vai. sudedamas 3,4difluornitrobenzenas (10,0 g, 62,86 mmol). Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir laikoma 48 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas 25 ml metileno chlorido, 100 ml etilacetato ir 50 ml vandens.

222

Atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas 2 x 25 ml EtOAc. Organiniai ekstraktai sumaišomi, džiovinami magnio sulfatu, ir sukoncentravus sumažintame slėgyje gaunama geltona kieta medžiaga. Si negryna medžiaga perkristalinama iš acetono ir vandens, ir gaunama 12,55 g geltonos kristalinės kietos medžiagos. ¹H BMR (DMSO-de) δ: 7,99 (m, 2H), 7,14 (t, 1 H, J = 8,79 Hz), 3,71 pl.t, 4H, J = 4,56 Hz), 3,23 (pl.t, 4H, J = 4,76 Hz). ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 227 (M + H).

B dalis: N-(3-fluor-4-aminofenil)morfolino gavimas

Parr'o kolboje 100 ml metanolio suspenduojamas N-(3-fluor-4nitrofenil)morfolinas (6,01 g, 26,59 mmol) ir katalitinis kiekis paladžio ant anglies (10 %). Reakcijos mišinys patalpinamas j Parr'o hidrogenizatorių, esant 413,7 kPa slėgiui, 2 vai. Reakcijos mišinys perleidžiamas per celito sluoksnį, ir sumažintame slėgyje sukoncentravus filtratą, gaunama 4,50 g N(3-fluor-4-aminofenil)morfolino, kuris yra bespalvė kieta medžiaga. ¹H BMR (DMSO-de) δ: 6,73 (t, 1H, J = 9,34 Hz), 6,28 (m, 2H), 3,64 (pl.t, 4H, J = 4,58 Hz), 2,76 (pl.t, 4H, J = 4,58 Hz). ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 197 (M + H, 100). ¹⁹F BMR (DMSO-d₆) δ: -124,455.

C dalis: 1-(3-Cianofenil)-3-metil-5-((3-fluor-4-(N-morfolino)fenil)aminokarboniDpirazolo gavimas į 1-(3-cianofenil)-3-metilpirazol-5-kąrboksirūgšties chloranhidrido (0,46 g, 1,88 mmol) ir N-(3-fluor-4-aminofenil)morfolino (0,37 g, 1,88 mmol) tirpalą 20 ml metileno chlorido pridedama dimetilaminopiridino (0,28 g, 2,25 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 72 vai., po to koncentruojamas sumažintame slėgyje. Gauta liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu, ir gaunama 0,070 g gryno 1 -(3-cianofenil)-3-metil5-((3-fluor-4-(N-morfolino)fenil)aminokarbonil)pirazolo. ’H BMR (DMSO-ds) δ: 10,50 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, J = 7,33 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 8,79 Hz), 7,62 (t, 1H, J = 7,87 Hz), 7,53 (m, 1H), 7,34 (d, 1H, J = 9,15 Hz), 6,99 (t, 1H, J = 9,34 Hz), 6,93 (s, 1H), 3,69 (pl.t, 4H, J = 4,58 Hz), 2,92 (pl.t, 4H, J =

223

4,58 Hz), 2,28 (s, 3H). ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 406 (M + H, 100), 833 (2M + Na). ¹⁹F BMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: -122,081.

D dalis: 1-(3-Amidinofenil)-3-metil-5-((3-fluor-4-(N-morfolino)fenil)aminokarboniDpirazolo gavimas

1-(3-Cianofenil)-3-metil-5-((3-fluor-4-(N-morfolino)fenil)aminokarbonil)pirazolas (0,070 g, 0,173 mmol) ištirpinamas 2 ml chloroformo ir 2 ml etanolio 0 °C temperatūroje, j reakcijos mišinį 1 vai. burbuliukais leidžiamas dujinis vandenilio chloridas. Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir laikoma 15 vai., po to sukoncentruojama sumažintame slėgyje. Gauta kieta medžiaga palaikoma giliame vakuume 2 vai. Po to šis negrynas imidatas ištirpinamas 2 ml etanolio, ir kambario temperatūroje i tirpalą pridedama amonio karbonato (0,25 g, 2,60 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 72 vai. ir sukoncentruojamas sumažintame slėgyje. Išgryninus negryną produktą standartiniu HPLC metodu, gaunama 0,016 g gryno 1-(3amidinofenil)-3-metil-5-((3-fluor-4-(N-morfolino)fenil)aminokarbonil)pirazolo.

Ή BMR (DMSO-ds) δ: 10,53 (s, 1H), 9,40 (s, 2H), 9,12 (s, 2H), 7,93 (d, 1H, J = 1,71 Hz), 7,81 (m, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,53 (dd, 1H, J = 15 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 8,79 Hz), 7,01 (m, 2H), 3,72 (pl.t, 4H, J = 4,52 Hz), 2,95 (pl.t, 4H, J = 4,6 Hz), 2,29 (s, 3H). ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 423 (M + H, 100). ’⁹F BMR (DMSO-d₆) δ: -73,790 ir -121,040. DSGMS išskaičiuota pagal C₂2H24N₆O₂F₁: 423,194478, rasta 423,192755.

225 pavyzdys

1-(3-aminometilfenil)-3-metil-5-[(3-fluor-4-(N-morfolino)feniI)aminokarboniljpirazolo bis-trifluoracetatas

A dalis: 1-(3-Cianofenil)-3-metil-5-((3'-fluor-4’-(N-morfolino)fenil)aminokarbonillpirazolo gavimas j N-(cianofenil)-3-metilpirazol-5-karboksirūgšties chloranhidrido (0,30 g, 1,22 mmol) ir anksčiau aprašyto N-(3-fluor-4-aminofenil)morfoiino (0,24 g,

1,22 mmol) tirpalą 20 ml metileno chlorido pridedama dimetilaminopiridino

224 (0,18 g, 1,47 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 72 vai., po to koncentruojamas sumažintame slėgyje. Gauta liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu ir gaunama 0,070 g gryno 1-(3cianofenil)-3-metil-5-((3’-fluor-4'-(N-morfolino)fenil)aminokarboni!)pirazolo, ¹H BMR (DMSO-d6) δ: 10,50 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, J = 7,33 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 8,79 Hz), 7,62 (t, 1H, J = 7,87 Hz), 7,53 (m, 1H), 7,34 (d, 1H, J = 9,15 Hz), 6,99 (t, 1H, J = 9,34 Hz), 6,93 (s, 1H), 3,69 (pl.t, 4H, J = 4,58 Hz), 2,92 (pl.t, 4H, J = 4,58 Hz), 2,28 (s, 3H). ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas); 406 (M + H, 100), 833 (2M + Na). ¹⁹F BMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: -122,078.

B dalis: 1-(3-Aminometilfenil)-3-metii-5-((3'-fluor-4'-(N-morfolino)feni!)aminokarbonilĮpirazolo gavimas ml metanolio ir 1 ml trifluoracto rūgšties suspenduojamas 1-(3cianofenil)-3-metil-5-((3’-fluor-4'-(N-morfolino)fenilaminokarbonil)pirazolas (0,21 g, 0,519 mmol) ir katalitinis kiekis paladžio ant anglies (10 %). Reakcijos mišinys patalpinamas j Parr'o hidrogenizatorių, esant 413,7 kPa slėgiui, 20 vai. Reakcijos mišinys perleidžiamas per celito sluoksnį, ir sumažintame slėgyje sukoncentruojamas filtratas. Išgryninus negryną medžiagą standartiniais HPLC metodais, gaunamas grynas 1-(3-aminometilfenil)-3metil-5-((3'-fluor-4’-(N-morfolino)fenilaminokarbonil)pirazolas. ¹H BMR (DMSO-de) δ: 10,53 (s, 1H), 8,18 (pl.s, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,53 (dd, 1H, J, = 15,0 Hz, J₂ = 2,2 Hz), 7,44 (m, 2H), 7,33 (d, 2H, J = 7,33 Hz), 6,98 (dd, 1H, J, = 9,3 Hz, J₂ = 9,2 Hz), 6,86 (s, 1H), 4,07 (pl.t, 2H, J, = 2,9 Hz, J₂ = 2,6 Hz), 3,69 (pl.t, 4H, J, = 4,4 Hz, J₂ = 4,8 Hz), 2,91 (pl.t, J, = 4,9 Hz, J₂ = 4,8 Hz), 2,47 (s, 3H). ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 410 (M + H, 100). ¹⁹F BMR (DMSO-de) δ: -122,105. DSGMS išskaičiuota pagal C^HaeNeO^: 410,199224, rasta 410,197598.

226 pavyzdys

225

1-(3-aminometilfenil)-3-trifluormetil-5-((3-fluor-4-(2-metilimidazol-1-iI)fenil)aminokarbonil)pirazolo bis-trifluoracetatas

A dalis: 3-Fluor-4-(2-metilimidazol-1 -iDnitrobenzeno gavimas

Į 3,4-difluornitrobenzeno tirpalą 100 ml DMF pridedama 2metilimidazolo (1,0 g, 12,18 mmol). j reakcijos mišinį pridedama kalio karbonato (2,02 g, 14,61 mmol) ir intensyviai maišoma 24 vai. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas sumažintame slėgyje, ir liekana ištirpinama 100 ml etilacetato. Organinės medžiagos plaunamos 6 x 50 ml vandens ir 3 x 50 ml sotaus NaCI tirpalo. Išdžiovinus tirpalą magnio sulfatu ir sukoncentravus gautas organines medžiagas sumažintame slėgyje, gaunama 1,66 g negryno

3-fluor-4-(2-metilimidazo!-1-il)nitrobenzeno. ¹H BMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ: 8,42 (dd, 1H, J, = 2,4 Hz, J2 = 10 Hz), 8,21 (m, 1H), 7,86 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,34 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 2,21 (s, 1H). ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 221,9 (M + H, 100). ¹⁹F BMR (DMSO-d6) δ: -118,512.

B dalis: 3-Fluor-4-(2-metilimidazol-1-il)anilino gavimas

J paladžio ant anglies (10 %) suspensiją 30 ml metanolio pridedama 3fluor-4-N-(2-metilimidazol-1-il)nitrobenzeno (1,66 g, 7,51 mmol). Reakcijos mišinys patalpinamas j Parr’o hidrogenizatorių, esant 413,7 kPa slėgiui, 20 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per celito sluoksnį, ir sukoncentravus filtratą sumažintame slėgyje gaunama 1,40 g negryno 3-fluor-4-N-(2metilimidazol-1-il)anilino. Ή BMR (DMSO-d_s, 300 MHz) δ: 7,02 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,43 (m, 2H), 5,70 (pl.s, 1H), 2,07 (s, 3H). ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas). ¹⁹F BMR (DMSO-ds) δ: -124,344.

C dalis: 1-(3-Cianofenil)-3-trifluormetil-5-((3’-fluor-4'-(2-metilimidazol-1il)-fenil)aminokarbonil)pirazolo gavimas

J N-(3-cianofenil)-3-trifluormetilpirazol-5-karboksirūgšties chloranhidrido (0,39 g, 1,30 mmol) ir 3-fluor-4-(2-metilimidazol-1 -il)anilino (0,25 g, 1,30 mmol) tirpalą 10 ml metileno chlorido pridedama dimetilaminopiridino (0,19 g, 1,56 mmol). Reakcijos mišinys maišomas

226 kambario temperatūroje 5 vai., po to koncentruojamas sumažintame slėgyje. Gauta liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu, ir gaunama 0,16 g gryno 1 -(3-cianofenil)-3-trifluormetil-5-((3'-fluor-4'-(2-metilimidazol-1 il)fenil)aminokarbonil)pirazolo. ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 455,2 (M + H, 100).

D dalis: 1-(3-Aminometilfenil)-3-trifluormetil-5-((3'-fluor-4'-(2-metilimidazol-1 -il)fenil)aminokarbonil)pirazolo bis-trifluoracetato gavimas

Standartinis C dalyje gauto benzonitrilo (0,16 g, 0,344 mmol) transformavimas į benzilaminą, panaudojant katalitinį hidrinimą, po išgryninimo HPLC metodu duoda 0,050 g 1-(3-aminometilfenil)-3-trifluormetil5-((3’-fluor-4’-(2-metilimidazol-1-il)fenil)aminokarbonil)pirazolo bistrifiuoracetato. ¹H BMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ: 11,25 (s, 1H), 7,91-7,52 (m, 10H), 4,12 (m, 2H), 2,43 (s, 3H). ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 459,1 (M + H, 100). DSGMS (NH₃-CI): išskaičiuota pagal C₂2H₁9N6OF₄: 459,155647, rasta 459,154688.

227 pavyzdys

1-(3-cianofenil)-3-trifluormetil-5-(([1,r]-bifen-4-il)oksimetil)pirazolas

A dalis: 1-(3-Cianofenil)-3-trifluormetil-5-((i1,1’1-bifen-4-il)oksimetil)pirazolo gavimas į anksčiau aprašyto 1-(3-cianofenil)-3-trifluormetil-5hidroksimetilpirazolo (0,46 g, 1,73 mmol), 4-hidroksi-[1,1’J-bifenilo (0,44 g, 2,59 mmol) ir trifenilfosfino (0,68 g, 2,59 mmol) tirpalą 15 ml THF per 1 vai. pridedama dietilazodikarboksilato (0,41 ml,2,59 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 48 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas 30 ml vandens ir ekstrahuojamas etilacetatu. Sumaišius organinius ekstraktus, išdžiovinus juos magnio sulfatu ir negryną medžiagą išgryninus sparčiosios chromatografijos metodu, gaunama 0,040 g gryno 1 -(3-cianofenil)-3-trifluormetil-5-(([1,1 bifen-4-il)oksimetil)-pirazolo. ¹H BMR (DMSO-de) δ: 8,01 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,58 (m, 4H), 7.44 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,88

227 (s, 1H), 5,05 (s, 2H). ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 420 (M + H, 100), 437 (M + NH₄, 63).

228 ir 229 pavyzdžiai

1-(3-amidinofenil)-3-trifluormetil-5-(([1,1’]-bifen-4-il)oksimetil)pirazolas (228 pavyzdys) ir 1-(3-karboksamidofenil)-3-trifluormetil-5-(([1,r]-bifen4-il)oksimetil)pirazolas (229 pavyzdys)

A dalis: 1 -(3-Amidinofenil)-3-trifluormetil-5-((f 1,1 '1-bifen-4-il)-oksimetil)pirazolo_ir_1-(3-karboksamidofeniP-3-trifluormetil-5-((ri,1'1-bifen-4iPoksimetiD-pirazolo gavimas

-(3-Cianofenil)-3-trifluormetil-5-(([1,1 ’]-bifen-4-il)-oksimetil)-pirazolo standartinė Pinner’io amidino transformacija pagal anksčiau aprašytą metodiką, išgryninus HPLC metodu, duoda 0,22 g 1-(3-amidinofenil)-3trifluormetil-5-(([1,1¹ ]-bifen-4-il)-oksimetil)pirazolo trifluoracetato; ¹H BMR (DMSO-de) δ: 9,42 (pl.s, 2H), 9,16 (pl.s, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,91 (d, 1 H. J = 8,1 Hz), 7,79 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,56 (m, 4H), 7,39 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,01 (d, 2H, J = 8,79 Hz), 5,26 (s, 2H); ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 437 (M + H, 100); DSGMS (NH₃Cl): išskaičiuota pagal C₂₄H₂oN₄OF₃: 437,158921, rasta 437,157809; ir 0,002 g 1 -(3-karboksamidofenil)-3-trifluormetil-5-(([1,1 ’]-bifen-4-il)oksimeti!)-pirazolo;

Ή BMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 5: 8,18 (s, 1 H), 7,99 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,68-7,52 (m, 5H), 7,39 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 7,27 (dd, 2H, Ji = 7,3 Hz, J₂ = 7,0 Hz), 7,18 (s, 1H), 7,01 (d, 2H. J = 8,8 Hz), 5,21 (s, 2H); ESi masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 479 (M + H + MeCN); DSGMS (NH₃-CI): išskaičiuota pagal C₂₄H₂₀N₄OF3: 437,15892, rasta 437,157809.

230 ir 231 pavyzdžiai

1-(3-amidinofenil)-3-trifluormetil-5-((2-fluor-4-(N-morfolino)fenil)aminokarbonil)pirazolo bis-trifluoracetatas ir 1-(3-karboksamidofenil)-3trifiuormetil-5-((2-fluor-4-(N-morfolino)fenil)aminokarbonil)pirazolas

228

A dalis: 2-Fluor-4-(N-morfolin)anilino gavimas j 4-brom-2-fluoranilino (1,03 g, 5,42 mmol), vario(l) bromido (0,039 g,

0,27 mmol) ir kalio karbonato (1,50 g, 10,84 mmol) mišinį pridedama morfolino (10,0 ml, 115 mmol). Reakcijos mišinys kaitinamas 130 °C temperatūroje 48 vai., koncentruojamas sumažintame slėgyje, ir išgryninus sparčiosios chromatografijos metodu gaunama 0,11 g gryno 2-fluor-4-(Nmorfolino)anilino. ¹H BMR (DMSO-ds) δ: 6,73 (dd, 1 H, Ji = 8,8 Hz, J2 = 9,9 Hz), 6,64 (dd, 1H, Ji = 2,6 Hz, J2 = 13,2 Hz), 6,57 (m, 1H), 3,85 (m, 4H), 3,02 (m, 4H). ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 197 (M + H, 100). ¹⁹F BMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: -133.

B dalis: 1-(3-Cianofenil)-3-trifluormetil-5-((2’-fluor-4’-(N-morfolino)feniDaminokarboniDoirazolo gavimas j maišomą N-(3-cianofenil)-3-trifluormetilpirazol-5-karboksirūgšties chloranhidrido (0,17 g, 0,56 mmol) ir dimetilaminopiridino (0,082 g, 0,67 mmol) tirpalą 10 ml metileno chlorido supilamas 2-fluor-(N-morfolino)anilino (0,11 g, 0,56 mmol) tirpalas 5 ml metileno chlorido. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 20 vai. Sukoncentravus reakcijos mišinį sumažintame slėgyje ir išgryninus sparčiosios chromatografijos metodu, gaunama 0,19 g gryno 1-(3-cianofenil)-3-trifluormetil-5-((2’-fluor-4’-(Nmorfolino)fenil)aminokarbonil)pirazolo. ¹H BMR (DMSO-ds) δ: 7,94 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,77 (m, 3H), 7,61 (dd, 2H, J, = 7,7 Hz, J₂ = 8,1 Hz), 7,12 (s, 1H), 3,85 (m, 4H), 3,14 (m, 4H).

C dalis: 1-(3-Amidinofenjl)-3-trifluormetil-5-((2^,-fluor-4'-(Nmorfolino)fenil)-aminokarbonil)pirazolo bis-trifluoracetato ir 1-(3karboksamido-fenil)-3-trifluormetil-5-((2’-fluor-4’-(Nmorfolino)fenil)aminokarbonil)pirazolo gavimas

1-(3-Cianofenil)-3-trifluormetil-5-((2'-fluor-4’-(N-morfolino)fenil)aminokarbonil)pirazolo standartinė Pinner’io amidino transformacija, išgryninus HPLC metodu, duoda 0,10 g 1-(3-amidinofenil)-3-trifluormetil-5-((2’-fluor-4’(N-morfolino)feniI)aminokarbonil)-pirazolo bis-trifluoracetato: ¹H BMR (DMSO229 d₆, 300 MHz) δ: 10,35 (s, 1H), 9,40 (pl.s, 2H), 9,11 (pl.s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,87 (t, 2H), 7,72 (t, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,27 (t, 1H), 6,84-6,71 (m, 2H), 3,703,66 (m, 4H), 3,09-3,06 (m, 4H); ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 476,5 (M + H, 100): DSGMS (Cl): išskaičiuota pagal C₂2H₂₁N₆O₂F4 477,166212, rasta 477,166415: ¹⁹F BMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ: -61,354, -74,722; ir 0,002 g 1-(3-karboksamidofenil)-3-trifluormetil-5-((2’fluor-4’-(N-morfolino)fenil)amino-karbonil)pirazolo; ’H BMR (DMSO-d6) δ: 10,31 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,98-7,94 (m, 2H), 7,64-7,50 (m, 2H), 7,33-7,27 (m, 1H), 6,83-6,70 (m, 2H), 3,70-3,66 (m, 4H), 3,09-3,06 (m, 4H); ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 477,5 (M + H, 100); ¹⁹F BMR (DMSOds) δ: -61,274, -74,363; DSGMS (Cl): išskaičiuota pagal C22H₂₀N₅O₃F4 478,150228, rasta 478,147507.

232 pavyzdys

1-(3-aminometilfenil)-3-trifluormetil-5-((3-trifluormetil-4-(N-morfolino)fenil)aminokarbonil)pirazolo bis-trifluoracetatas

A dalis: 3-Trifluormetil-4-N-morfolinanilino gavimas j paladžio ant anglies (10 %) suspensiją 25 ml metanolio pridedama 3trifluormetil-4-N-morfolinonitrobenzeno (1,0 g, 3,62 mmol), Reakcijos mišinys patalpinamas j 1 atmosferos slėgio H₂ kambario temperatūroje 24 vai. Reakcijos mišinys perleidžiamas per celito sluoksnį, ir sukoncentravus filtratą sumažintame slėgyje gaunamas norimas anilinas kiekybine išeiga. ¹H BMR (DMSO-d₆) δ: 7,20 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,81 (dd, 1H, J, = 2,9 Hz, J₂ = 8,4 Hz), 3,80 (m,.4H), 3,74 (pl.s, 2H), 2,83 (pl.t, 4H, J = 4,4 Hz), 3,70-3,66 (m, 4H), 3,09-3,06 (m, 4H). Amoniako Cl masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 247 (M + H, 100).

B dalis: 1-(3-Cianofenil)-3-trifluormetil-5-((3’-trifluormetil-4'-(N-morfolino)fenil)aminokarbonil)oirazolo gavimas j 3-trifluormetil-4-N-morfolinanilino (0,41 g, 1,67 mmol) ir N-(3cianofenil)-3-trifluormetilpirazolkarboksirūgšties chloranhidrido (0,50 g, 1,67

230 mmol) suspensiją 20 ml metileno chlorido pridedama dimetilaminopiridino (0,25 g, 2,01 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 vai., koncentruojamas sumažintame slėgyje ir išgryninus sparčiosios chromatografijos metodu gaunama 0,38 g gryno 1 -(3-cianofenil)-3trifluormetil-5-((3'-trifluormetil-4’-(N-morfolino)-fenil)aminokarbonil)pirazolo. ¹H BMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 7,79 (m, 5H), 7,62 (dd, 1H, J, = 7,7 Hz, J2 = 8,1 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,15 (s, 1H), 3,83 (pl.t, 4H, J = 4,4 Hz), 2,91 (pi.t, 4H, J = 4,4 Hz). Amoniako Cl masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 510 (M + H, 100).¹⁹FBMR (DMSO-d6) δ:-61,033 ir-62,854.

C dalis: 1-(3-Amidinofenil)-3-trifluormetil-5-((3-trifluormetil-4-(Nmorfolino)fenil)aminokarbonil)pirazolo bis-trifiuoracetato gavimas

1-(3-Cianofenil)-3-trifluormetil-5-((3'-trifluormetil-4'-(N-morfolino)fenil)aminokarbonil)pirazolas (0,38 g, 0,75 mmol) transformuojamas j atitinkamą benzilaminą panaudojant anksčiau aprašytą standartinę katalitinę redukciją ir, išgryninus HPLC metodu, gaunama 0,19 g 1-(3-amidinofenil)-3-trifluormetil-5((3’-trifluormetil-4’-(N-morfolino)fenil)aminokarbonil)pirazolo bistrifiuoracetato.

¹H BMR (DMSO-ds) δ: 10,92 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,88-7,85 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,55-7,49 (m, 4H), 4,11 (pl.s, 2H), 3,67-3,64 (m, 4H), 2,78 (pl.t, 4H J = 4,4 Hz). ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 514 (M + H, 100). ¹⁹F BMR (DMSO-ds, 300 Mhz) δ: -59,557, 61,305 ir -74,290. DSGMS (Cl): išskaičiuota pagal C23H₂2N₅O₂F₆: 514,167770, rasta 514,166332.

233 pavyzdys

1-(3-aminometilfenil)-3-etii-5-[(3-fluor-2’-fref-butilaminosulfonil-[1,r]bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolas

A dalis: Etil-2,4-dioksoheksanoato gavimas

Metalinis natris (16,50 g, 717,39 mmol) ištirpinamas 200 ml etanolio.

Kai tirpalas atšąla, į jį pridedama 2-butanono (64,26 ml, 717,39 mmol). Po

231

0,10 vai. į reakcijos mišinį pridedama dietiloksalato (97,43 ml, 717,39 mmol). Reakcijos mišinys pakaitinamas 65 °C temperatūroje 4 vai., koncentruojamas sumažintame slėgyje ir veikiamas 200 ml 1,0 M vandenilio chlorido rūgšties tirpalo. Ekstrahuojama 200 ml EtOAc, ir organinis sluoksnis plaunamas 2 x 150 ml vandens ir 2 x 150 ml sotaus natrio chlorido tirpalo. Organinis sluoksnis džiovinamas magnio sulfatu, koncentruojamas sumažintame slėgyje, ir išgryninus gautą liekaną sparčiosios chromatografijos metodu gaunama 21,13 g gryno etil-2,4-dioksoheksanoato. ¹H BMR (CDCI₃) δ: 14,40 (pl.s, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,40-4,32 (m, 2H), 2,54 (kv, 2H, J = 7,7 Hz), 1,41-1,36 (m, 3H), 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz).

B dalis: Etil(2-metilimino)-4-oksoheksanoato gavimas

J 3A molekulinių tinklelių (30 g) suspensiją 500 ml bevandenio etanolio pridedama etil-2,4-dioksoheksanoato (21,26 g, 0,12 mmol) ir metoksilamino hidrochlorido (10,26 g, 0,12 mmol). Reakcijos mišinys mechaniškai maišomas 24 vai. Po to suspensija nufiltruojama per celito sluoksnį, ir sukoncentravus gautą filtratą, gaunamas negrynas produktas. Po šio negryno produkto sparčiosios chromatografijos gaunama 6,07 g gryno etil(2metilimino)-4-oksoheksanoato. ¹H BMR (DMSO-dg) δ: 4,33 (kv, 2H, J = 7,2 Hz), 4,06 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,51 (kv, 2H, J = 7,2 Hz), 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,08 (t, 3H, J = 7,2 Hz). Amoniako Cl masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 201 (M + H, 60), 219 (M + NH₄, 100).

C dalis: Etii(N-(3-cianofenil)-3-etii)oirazol-5-karboksilato gavimas

J etil(2-metoksiimino)-4-oksoheksanoato (1,0 g, 4,98 mmol) tirpalą 50 ml ledinės acto rūgšties pridedama 3-cianofenilhidrazino hidrochlorido (0,84 g, 4,98 mmol). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 4 vai., sukoncentruojamas sumažintame slėgyje ir išgryninus sparčiosios chromatografijos metodu gaunama 0,98 g etil(N-(3-cianofenil)-3-etil)pirazol-5karboksilato. ¹H BMR (DMSO-dg) δ: 7,77-7,76 (m, 1H), 7,72-7,68 (m, 2H), 7,56 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 6,89 (s, 1H), 4,30-4,23 (m, 2H), 2,73 (kv, 2H, J = 8,0 Hz),

232

1,33-1,27 (m, 6H). Amoniako Cl masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 270 (M + H, 100).

D dalis: 1-(3-Cianofenil)-3-etil-5-((4-brom-2-fluorfenil)aminokarbonil)pirazolo gavimas j 4-brom-2-fluoranilino (2,06 g, 10,82 mmol) ir etil-(3-cianofenil)-3etil)pirazol-5-karboksilato (0,97 g, 3,61 mmol) tirpalą 20 ml metileno chlorido per 0,3 vai. sulašinamas trimetilaiiuminis (2,0 M heksanuose, 5,41 ml, 10,82 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 72 vai., atsargiai skaldomas 1,0 M vandenilio chlorido rūgšties tirpalu, plaunamas 4 x 50 ml 1,0 M vandenilio chlorido rūgšties tirpalu, džiovinamas magnio sulfatu ir sukoncentruojamas sumažintame slėgyje. Gauta liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu ir gaunama 0,23 g 1-(3-cianofenil)-3etil-5-[(4-brom-2-fluorfenil)aminokarbonil]pirazolo. ¹H BMR (DMSO-ds) δ: 8,17 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,82 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,56 (dd, 1H, J, = 8,0 Hz, J₂ = 7,7 Hz), 7,33 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 2,77 (m, 2H), 1,34 (t, 3H, J = 7,7 Hz). Amoniako Cl masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 415 (M + H, 100).

E dalis: 1-(3-Cianofenil)-3-etil-5-r(3-fluor-2-f/'ef-butilaminosulfonil-i1,1’Įbifen-4-il)aminokarboninpirazolo gavimas

J dujiniu azotu išvalytą 1-(3-cianofenil)-3-etil-5-[(4-brom-2fluorfenil)aminokarbonil]pirazo!o (0,23 g, 0,56 mmol), 2-fref-butilaminosulfonilfenilboro rūgšties (0,17 g, 0,67 mmol) ir natrio karbonato (0,12 g, 1,12 mmol) tirpalą 10 ml etanolio ir 20 ml tolueno pridedamas katalitinis kiekis tetrakistrifenilfosfinpaladžio. Reakcijos mišinys kaitinamas 80 °C temperatūroje 15 vai., koncentruojamas sumažintame slėgyje ir išgryninus sparčiosios chromatografijos metodu gaunama 0,13 g 1-(3-cianofenil)-3-etil-5-[(3-fluor-2f/'ei-butilaminosulfonil-[1,T]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo. ¹H BMR (DMSO-d₆) δ: 8,36 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 8,16 (m, 1H), 7,97 (pi.d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,85 (s, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,54 (m, 3H), 7,41 (dd, 1H, J, = 1,8 Hz, J₂ = 11,7 Hz), 7,25 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 3,67 (s, 1H), 2,79 (kv, 2H, J = 8,0 Hz), 1,36 (t, 3H, J = 8,0 Hz), 1,06 (s, 9H).

233

Amoniako Cl masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 546 (M + H, 100). ¹⁹F BMR (DMSO-de, 300 MHz) δ: -130,963.

F dalis: 1-(3-Aminometilfenil)-3-etil-5-i(3-fluor-2-foeFbutilaminosulfonilri,1l-bifen-4-il)aminokarboninpirazolo gavimas

Standartine E dalyje gauto benzonitrilo transformacija į benzilaminą, panaudojant katalitinę redukciją, ir po to apdorojant virinant su trifiuoracto rūgštimi 1 -(3-cianofenil)-3-etil-5-[(3-fluor-2-tret-butilaminosulfonil-[1,1 ’ j-bifen4-il)aminokarboniljpirazolas paverčiamas j 1-(3-aminometilfenil)-3-etil-5-[(3fluor-2-fref-butilaminosulfonil-[1,1 ’J-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo trifluoracetatą. Negrynas produktas gryninamas pagal standartinę HPLC metodiką. ¹H BMR (DMSO-d_s) δ: 8,01-7,98 (m, 1H), 7,63-7,56 (m, 4H), 7,457,25 (m, 5H), 7,16 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,96 (s, 1H), 3,95 (s, 2H), 2,66 (kv, 2H, J = 7,7 Hz), 1,24 (t, 3H, J - 7,7 Hz). ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 493,9 (M + H, 100). DSGMS (Cl): išskaičiuota pagal C2₅H₂4N₅O₃FS 493,158390, rasta 493,156279.

234 pavyzdys

1-(3-aminometilfenil)-3-etil-5-[(3-fluor-2’-metilsulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolo trifluoracetatas

A dalis: 1-(3-Cianofenil)-3-etilpirazol-5-karboksirūqšties chloranhidrido gavimas j šaldomą (0 °C) etilo 1-(3-cianofenil)-3-etilpirazol-5-karboksilato (7,13 g, 26,51 mmol) tirpalą 100 ml vandens ir 150 ml tetrahidrofurano pridedama ličio hidroksido (1,33 g, 31,81 mmol). Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir laikoma per naktį, po to koncentruojama sumažintame slėgyje. Gautas vandeninis tirpalas plaunamas 3 x 100 ml dietilo eterio, ir parūgštinus koncentruotos vandenilio chlorido rūgšties tirpalu gaunamos baltos nuosėdos, kurios atskiriamos filtruojant vakuume. Ši balta kieta medžiaga palaikoma giliame vakuume 24 vai. ir jos dalis (0,31 g, 1,27 mmol) veikiama oksalilo chloridu (0,17 ml, 1,90 mmol) ir dimetilformamidu

234 (0,1 ml) 10 ml metileno chlorido. Palaikius 24 vai, kambario temperatūroje, reakcijos mišinys koncentruojamas, ir palaikius gautą kietą medžiagą giliame vakuume, gaunamas negrynas 1-(3-cianofenil)-3-etilpirazol-5-karboksirūgšties chloranhidridas. Šis chloranhidridas naudojamas tolimesnėje stadijoje negrynintas.

B dalis: 1 -(3-Cianofenil)-3-etil-5-i(3-fluor-2’-metilsulfonil-f 1,1 ’l-bifen-4-il)aminokarbonilloirazolo gavimas

Į 2-fluor-2'-metilsulfonilfenilanilino hidrochloridą (0,38 g, 1,27 mmol) ir negrynintą 1 -(3-cianofenil)-3-etilpirazo!-5-karboksirūgšties chloranhidridą (1,27 mmol) 10 ml dichlormetano pridedama dimetiiaminopiridino (0,34 g, 2,79 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 vai., koncentruojamas sumažintame slėgyje, ir išgryninus sparčiosios chromatografijos metodu gaunama 0,23 g 1-(3-clanofenil)-3-etil-5-[(3-fluor-2'metilsulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)-aminokarbonil]pirazolo. ¹H BMR (DMSO-d_s) δ: 10,42 (s, 1H), 8,06 (dd, 1H, J, = 2,0 Hz, J₂ = 8,0 Hz), 7,95-7,94 (m, 1H), 7,857,60 (m, 6H), 7,42-7,32 (m, 2H), 7,20 (dd, 1H, Ji = 2,0 Hz, J₂ = 8,0 Hz), 7,08 (s, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,67 (kv, 2H, J = 7,7 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,7 Hz). Amoniako Cl masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 489 (M + H, 100).

C dalis: 1-(3-Aminometilfenil)-3-etil-5-r(3-fluor-2’-metilsulfonil-ri,l’Į-bifen4-il)aminokarbonil]pirazolo gavimas

Į 1 -(3-cianofenil)-3-etii-5-[(3-fluor-2’-metilsulfonil-[1,1 ’j-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolo (0,103 g, 0,211 mmoi) ir kobalto chlorido (0,003 g, 0,021 mmol) suspensiją 10 ml metanolio pridedama natrio borhidrido (0,016 g, 0,422 mmol). Po 1 vai. dar pridedama natrio borhidrido (0,016 g, 0,422 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 2 vai. Po to reakcijos mišinys sukoncentruojamas sumažintame slėgyje, gauta liekana tirpinama 1,0 M vandenilio chlorido rūgšties tirpale, ir gaunamos baltos nuosėdos. Atskyrus nuosėdas vakuuminio filtravimo būdu ir kietą medžiagą išgryninus HPLC metodu, gaunama 0,030 g gryno 1-(3-aminometilfenil)-3-etil-5-[(3-fluor-2’metilsulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)-aminokarbonil]pirazolo trifluoracetato. ’H BMR

235 (DMSO-d₆) δ: 10,45 (s, 1H), 8,06 (dd, 1 H, J_n = 2,0 Hz, J₂ = 8,0 Hz), 7,77-7,61 (m, 5H), 7,47-7,31 (m, 4H), 7,21-7,17 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,07-4,06 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,66 (kv, 2H, J = 7,7 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,7 Hz). ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 493 (M + H, 100). DSGMS (Cl): išskaičiuota pagal C₂6H₂6N₄O3FS 493,170966, rasta 493,172100.

235 pavyzdys

1-(3-aminometilfenil)-3-etil-5-[(2-fluor-4-(2-metilsulfonilimidazol-1-il)fenil)]aminokarbonil)pirazolo trifluoracetatas

A dalis: 4-(2’-Metiltioimidazol-1 -iDnitrobenzeno gavimas į maišomą kalio karbonato (40,07 g, 22,60 mmol) suspensiją 175 ml acetono pridedama 1-(4-nitrofenil)imidazoiin-2-tiono (5,0 g, 22,60 mmol). j reakcijos mišinį pridedama jodmetano (1,44 ml, 23,05 mmol) ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 20 vai. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas sumažintame slėgyje, ir gauta kieta medžiaga tirpinama 200 ml vandens. Vandeninis tirpalas ekstrahuojamas tris kartus etilacetatu. Sumaišyti ekstraktai džiovinami magnio sulfatu, ir sukoncentravus vakuume gaunama

5,29 g negryno 4-(2'-metiltioimidazo!-1-il)nitrobenzeno. ¹H BMR (DMSO-ds) δ: 10,45 (s, 1H), 8,06 (dd, 1H, J, = 2,0 Hz, J₂ = 8,0 Hz), 8,38-8,33 (m, 2H), 7,777,72 (m, 2H), 7.61 (d, 1 H, J = 1,5 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 2,52 (s, 3H). ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 236 (M + H, 100).

B dalis: 4-(2’-Metilsulfonilimidazol-1 -iDnitrobenzeno gavimas

J šadomą (0 °C) 4-(2’-metiltioimidazol-1-iDnitrobenzeno (1,05 g, 4,47 mmol) tirpalą 40 ml dichlormetano pridedama meta-chlorperoksibenzenkarboksirūgšties (1,54 g, 8,94 mmol). Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir laikoma 20 vai. Reakcijos mišinys plaunamas 3 x 75 ml 1,0 M natrio hidroksido tirpalo. Išdžiovinus gautas organines medžiagas magnio sulfatu ir sukoncentravus vakuume, gaunama 0,98 g negryno 4-(2’-metilsulfonilimidazol-1-il)nitrobenzeno. ¹H BMR (DMSOds) δ: 8,39 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,28-7,23 (m, 2H),

236

3,43 (s, 3H). Amoniako Cl masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 268 (M+H, 100).

C d ai i s: 4-(2’-Metilsulfonilimidazol-1 -iDanilino gavimas

Standartinė katalitinė 4-(2'-metilsulfonilimidazol-1-il)nitrobenzeno (0,98 g, 3,67 mmol) redukcija su paladžiu ant anglies (10 %) metanolyje duoda 0,80 g 4-(2’-metilsulfonilimidazol-1 -il)anilino. ¹H BMR (CDCI3) δ: 7,24 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,15 (dd, 2H, Ji = 18,3 Hz, J₂ = 18,6 Hz), 6,72 (d, 2H, J = 8,7 Hz),

3,30 (s, 3H). Amoniako Cl masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 238 (M + H, 100).

D dalis: 1 -(3-Cianofenil)-3-etil-5-((2'-fluor-4’-(2-metilsulfonilimidazol-1 -il)fenil)aminokarbonil)pirazolo gavimas

J 4-(2’-metilsulfonilimidazo!-1 -il)anilino (0,37 g, 1,58 mmol) ir 1-(3cianofenil)-3-etilpirazol-5-karboksirūgšties chloranhidrido (1,58 mmol) tirpalą 15 ml dichlormetano pridedama dimetilaminopiridino (0,42 g, 3,48 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 15 vai., sukoncentruojamas sumažintame slėgyje ir išgryninus sparčiosios chromatografijos metodu gaunama 0,37 g 1-(3-cianofenil)-3-etil-5-((2'-fluor-4’(2-metilsulfonilimidazol-1-il)-fenil)aminokarbonil)pirazolo. ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 460,9 (M + H, 100), 482,9 (M + Na).

E dalis: 1-(3-Aminometilfenil)-3-etil-5-r(2’-fluor-4’-(2-metilsulfonilimidazol1 -il)-fenil)1aminokarbonil)pirazolo gavimas

1-(3-Cianofenil)-3-etil-5-[(2'-fluor-4'-(2-metilsulfonilimidazol-1-il)-fenil)]aminokarbonil)pirazolo standartinė katalitinė redukcija su paladžiu ant anglies (10 %) metanolyje, išgryninus HPLC metodu, duoda 0,10 g 1-(3aminometilfenil)-3-etil-5-[(2’-fiuor-4’-(2-metilsulfonilimidazol-1-il)fenil)]aminokarbonil)pirazolo trifiuoracetato. ¹H BMR (CDCI₃, 300 MHz) δ: 10,78 (s, 1H), 7,76 (d, 2H, J = 8,8 Hz) 7,63 (d, 2H, J = 4,1 Hz), 7,49-7,35 (m, 5H), 7,26 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 6,98 (s, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,67 (kv, 2H, J = 7,7 Hz), 1,24 (t, 3H), J = 7,7 Hz). ESI masių spektras m/z (santykinis

237 intensyvumas) 464,9 (M + H, 100). DSGMS: išskaičiuota pagal C23H25N6O3S 465,170886, rasta 465,172332.

236 pavyzdys

1-[(6-aminometil)pirid-2-il)]-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis: Etilo 1-(pirid-2-il)-3-metilpirazol-5-karboksilato gavimas j 2-hidrazinpiridino (0,68 g, 6,24 mmol) tirpalą 15 ml ledinės acto rūgšties pridedama etilo 2-metoksiimino-4-oksopentanoato (0,90 g, 4,80 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 100 °C temperatūroje 2 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir koncentruojamas vakuume. Liekana praskiedžiama etilaoetatu, plaunama sočiu vandeniniu natrio karbonatu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinama (MgSO₄) ir sukoncentruojama vakuume. Išgryninus liekaną sparčiosios chromatografijos metodu (eliuuojama 3:1 heksanais/etilacetatu), gaunama 0,4 g (36 %) norimo junginio. ¹H BMR (CDCI3) 5: 8,45 (dd, 1H), 7,82 (td, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,25 (kv, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,23 (t, 3H). Amoniako Cl masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 232 (M + H, 100).

B dalis: Etilo 1 -(6-cianopirid-2-il)-3-metilpirazol-5-karboksilato gavimas j etilo 1-(pirid-2-il)-3-metilpirazol-5-karboksilato (1,4 g, 6,05 mmol) tirpalą 10 ml ledinės acto rūgšties pridedama 6 ml (didelis perteklius) 30 % H₂O₂. Reakcijos mišinys maišomas 100 °C temperatūroje 3 vai., po to paliekamas atvėsti iki kambario temperatūros ir supilamas j sotų vandeninį natrio karbonatą. Gautas mišinys ekstrahuojamas etilaoetatu, sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami (MgSCh) ir sukoncentruojami vakuume. Gautas negrynas N-oksidas ištirpinamas 20 ml tetrahidrofurano, pridedama trimetilsililcianido (2,4 ml, 18,2 mmol), po to dimetilkarbamoilchlorido (11,7 ml, 18,2 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 65 °C temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišiniui leidžiama atvėsti, praskiedžiama etilacetatu, plaunama sočiu vandeniniu rūgščiuoju natrio

238 karbonatu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinama (MgSO₄) ir koncentruojama vakuume. Išgryninus liekaną sparčiosios chromatografijos metodu (eliuuojama 3:1 heksanais/etilacetatu), gaunama 0,66 g (43 %) norimo junginio, kuris yra balta kieta medžiaga. ¹H BMR (CDCI₃) δ: 7,98 (m, 2H), 7,61 (td, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,38 (kv, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,32 (t, 3H). Amoniako Cl masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 257 (M + H, 100).

C dalis: 1-Γ(6-θ3ηορί^-2-ιΊ)1-3-ηΐ6ΐίΙ-5-Γ(2’+/'βί^υΐίΐ3Γηΐηο3υΚοηιΊ-|Ί,1Ίbifen-4-il)-aminokarbonillpirazolo gavimas

Į (2’-fref-butilaminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)amino (0,24 g, 0,78 mmol) tirpalą 20 ml metileno chlorido 25 °C temperatūroje sulašinamas trimetilaliuminis (1,2 ml 2,0 M tirpalo toluene, 2,34 mmol). Gautas tirpalas maišomas tol, kol nustoja skirtis dujos (~ 15 min). j šj tirpalą pridedama etilo 1-(6-cianopirid-2-il)-3-metilpirazol-5-karboksilato (0,20 g, 0,78 mmol) tirpalo metileno chloride. Gautas tirpalas maišomas 40 °C temperatūroje 3 vai., po to atšaldomas iki 25 °C ir skaldomas, pridedant sotaus vandeninio NH₄CI. Praskiedus etilacetatu, atskiriami sluoksniai, organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgSO₄) ir sukoncentruojamas vakuume. Išgryninus liekaną sparčiosios chromatografijos metodu (eliuuojama 1:1 heksanais/etilacetatu), gaunama 0,15 g (38 %) norimo junginio, kuris yra kieta medžiaga. ’H BMR (CDCI₃) δ: 10,63 (s, 1H), 8,20 (t, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,64 (d, 2H),7,59 (td, 1H), 7,51 (td, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,28 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 2,31 (s, 3H), 0,97 (s, 9H). ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 515,1 (M + H, 100).

D dalis: 1-f(6-Aminometil)pirid-2-il1-3-metil-5-f(2’-aminosulfonil-f1 ,T1bifen-4-il)-aminokarboninpirazolo trifluoracto rūgšties druskos gavimas j 1-[(6-cianopirid-2-il)]-3-metil-5-[(2’-fref-butilaminosulfonil-[1,1 ’j-bifen4-il)-aminokarboniljpirazolo (0,14 g, 0,27 mmol) tirpalą 15 ml absoliutaus etanolio pridedama 12 N HCI (0,023 ml, 0,27 mmol) ir 10 % Pd/C katalizatoriaus (30 mg). Gautas mišinys maišomas esant 1 atm. H₂ slėgiui 18 vai. Po to mišinys nufiltruojamas per celito sluoksnį ir sukoncentruojamas

239 vakuume. Liekana ištirpinama 3 ml trifluoracto rūgšties ir maišoma 80 °C temperatūroje 20 min. Šis tirpalas atšaldomas ir koncentruojamas vakuume. Išgryninus liekaną preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂O/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir liofilizavus, gaunama 70 mg (45 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. ’H BMR (DMSO-d₆) δ: 10,56 (s, 1H), 8,18 (pl.s, 3H), 8,02 (m, 2H), 7,64 (m, 4H), 7,58 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,02 (pl.kv, 2H),

2,30 (s, 3H). ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 462,9 (M+H, 100).

237 pavyzdys

1-[(6-(/V-hidroksiamidino)pirid-2-il)]-3-metil-5-[(2’-fref-butilaminosulfonil· [1,T]-bifen-4-il)-aminokarbonil]pirazolas

1-r(6-(A/-hidroksiamidino)pirid-2-il)1-3-metil-5-f(2^,-ffefbutilaminosulfonil-i1.1’1-bifen-4-il)-aminokarboniHpirazolo gavimas j 1-[(6-cianopirid-2-il)]-3-metil-5-[(2’-fref-butilaminosulfonil-[1,1’]-bifen4-il)aminokarbonil]pirazolo (0,11 g, 0,21 mmol) tirpalą 5 ml absoliutaus etanolio pridedama hidroksilamino hidrochlorido (0,054 g, 0,77 mmol) ir natrio karbonato (0,039 g, 0,36 mmol). Šis mišinys maišomas 80 °C temperatūroje 1 vai. po to paliekamas atvėsti. Mišinys praskiedžiamas etilacetatu, plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgSO₄) ir koncentruojamas vakuume. Kieta liekana trinama su eteriu ir gaunama 80 mg (68 %) norimo junginio, kuris yra balta kieta medžiaga. ’H BMR (CDCI₃) δ: 10,79 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,0 (dd, 1H), 7,95 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,59 (td, 1H), 7,51 (td, 1H), 7,35 (m, 3H), 6,68 (s,1 H), 6,65 (s, 1H), 5,43 (pl.s, 2H), 2,31 (s, 3H), 0,96 (s, 9H). ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 548,1 (M + H, 100).

238 pavyzdys

1-[(6-(amidinopirid-2-il)]-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]'bifen-4-il)aminokarboniljpirazolo trifluoracto rūgšties druska

240

1-i(6-(Amidinopirid-2-il)1-3-metil-5-f(2'-aminosulfonil-i1,1’1-bifen-4-il)aminokarbonilĮpirazolo trifluoracto rūgšties druskos gavimas į 1-[(6-cianopirid-2-il)]-3-metil-5-[(2'-frei-butilaminosulfonil-[1,T]-bifen4-il)aminokarbonil]pirazolo (0,28 g, 0,54 mmol) tirpalą 20 ml absoliutaus etanolio pridedama trietilamino (0,38 ml g, 2,7 mmol). Per ši tirpalą burbuliukais lėtai leidžiamos vandenilio sulfido dujos (H₂S perteklius sulaikomas leidžiant per Chlorox balikli) 20 min. Kolba sandariai užkemšama ir paliekama stovėti kambario temperatūroje per naktį. Tirpalas sukoncentruojamas vakuume. Negryno tioamido liekana ištirpinama 10 mi acetono ir po to pridedama 2 ml (didelis perteklius) metilo jodido. Gautas mišinys maišomas 60 °C temperatūroje 2 vai., po to atvėsinamas’ ir sukoncentruojamas vakuume. Liekana ištirpinama metanolyje ir pridedama amonio acetato (1,8 ml 1,5 M tirpalo metanolyje, 2,7 mmol). Gautas mišinys maišomas 60 °C temperatūroje 2 vai., po to atvėsinamas ir sukoncentruojamas vakuume. Liekana ištirpinama trifluoracto rūgštyje, maišoma 80 °C temperatūroje 20 min., po to atvėsinama ir sukoncentruojama vakuume. Ši liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂O/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir liofilizavus gaunama 78 mg (24 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. ¹H BMR (DMSO-d₆) δ: 10,70 (s, 1 H), 9,36 (pl.s, 2H), 9,04 (pl.s, 2H), 8,31 (t, 1H), 8,13 (m, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,23 (pl.s, 2H), 6,87 (s, 1H), 2,33 (s, 3H). ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 476,2 (M + H, 100). DSGMS: išskaičiuota pagal C₂3H₂₂N₇O₃S: 476,150485, rasta: 476,152830.

239 pavyzdys

1-[(⁶-(amidinopirid-2-il)]-3-metil-5-[3-fluor-(2’-metilsulfonil-[1,1’]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis: Etilo 1-r(6-tiokarbonilamino)pirid-2-ilĮ-3-metilpirazol-5karboksilato gavimas

241

J etilo 1-[(6-cianopirid-2-il)]-3-metil-5-karboksilato tirpalą 100 ml absoliutaus etanolio pridedama trietilamino (2,7 ml, 19,4 mmol). Per šj tirpalą burbuliukais lėtai leidžiamos vandenilio sulfido dujos (H₂S perteklius sulaikomas leidžiant per Chiorox balikli) 20 min. Kolba sandariai užkemšama ir paliekama stovėti kambario temperatūroje per naktį. Tirpalas sukoncentruojamas vakuume. Liekana ištirpinama etilacetate, plaunama 10 % vandenine HCI ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinama (MgSO₄) ir sukoncentravus vakuume gaunama 1,1 g (97 %) norimo junginio, kuris yra pakankamai grynas ir ji galima naudoti be papildomo gryninimo. ’H BMR (CDCI₃) δ: 9,01 (pl.s, 1H), 8,55 (dd, 1H), 7,92 (t, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,58 (pl.s, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,22 (kv, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,18 (t, 3H). ESI (-mas) masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 288,9 (M-H, 100).

B dalis: 1-f(6-Tiokarbonilamino)pirid-2-il1-3-metil-5-r(1-brom-3-fluorfenil4- il)aminokarbonil1oirazolo gavimas j 4-brpm-2-fiuoranilino (2,17 g, 11,4 mmol) tirpalą 150 ml metileno chlorido sulašinamas trimetilaliuminis (11,4 ml 2M tirpalo toluene, 22,8 mmol). Šis tirpalas maišomas tol, kol nustoja skirtis dujos (15-20 min), po to pridedama etilo 1 -[(6-tiokarbonilamino)pirid-2-il]-3-metilpirazol-5-karboksilato (1,1 g, 3,8 mmol) metileno chloride. Gautas tirpalas maišomas ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu 18 vai., po to atvėsinamas ir skaldomas lašinant sotų vandeninį amonio chloridą. Mišinys praskiedžiamas etiiacetatu, atskiriami sluoksniai, organinis sluoksnis plaunamas vandeniu ir sočiu NaCi tirpalu, džiovinamas (MgSO₄) ir sukoncentruojamas vakuume. Kieta liekana gryninama trinant su eteriu, ir likusi kieta medžiaga išdžiovinama vakuume; gaunama 1,26 g (76 %) norimo junginio. ’H BMR (DMSO-d_s) δ: 10,62 (pl.s, 1H), 10,20 (pl.s, 1H), 8,84 (pl.s, 1H), 8,33 (dd, 1H), 8,12 (t, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 2,30 (s, 3H) m.d.

C dalis: 1-r(6-(N-tref-butiloksikarbonil)aminoiminometil)pirid-2-il1-3-metil5- f(1-brom-3-fluorfenil-4-il)aminokarboninpirazolo gavimas

242 | 1-[(6-tiokarbonilamino)pirid-2-il]-3-metil-5-[(1-brom-3-fluorfenil-4-il)aminokarboniljpirazolo (1,09 g, 2,51 mmol) tirpalą 100 ml acetono pridedama 12 ml (didelis perteklius) metilo jodido. Gautas tirpalas maišomas 60 °C temperatūroje 2 vai., po to atvėsinamas ir koncentruojamas vakuume. Liekana ištirpinama metanolyje ir pridedama amonio acetato (8,3 ml 1,5 M tirpalo metanolyje, 12,5 mmol). Gautas mišinys maišomas 60 °C temperatūroje 2 vai., po to atvėsinamas ir sukoncentravus vakuume gaunama 1,0 g negryno amidino. j 0,5 g (1,2 mmol) šios liekanos 10 ml piridino pridedama di-fref-butildikarbonato (0,52 g, 2,4 mmol) ir 4dimetilaminopiridino (0,29 g, 2,4 mmol). Šis mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai., po to sukoncentruojamas vakuume. Liekana ištirpinama etilacetate, plaunama vandeniu, 10 % vandeniniu HCI ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinama (MgSO₄) ir koncentruojama vakuume. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (eliuuojama 1:1 heksanais/etilacetatu) ir gaunama 0,15 g norimo junginio. ¹H BMR (CDCb) δ: 9,08 (pl.s, 1H), 8,22 (m, 3H), 7,95 (d, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,25 (m, 2H), 6,53 (s, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,49 (s, 9H) m.d. ESI masių spektras m/z 516,9/518,9 (M + H) ⁺ .

D dalis: 1-[(6-(N-fref-butiloksikarbonil)aminoiminometil)pirid-2-il1-3-metil5-F3-fluor-(2’-tiometoksi-f1,1'1-bifen-4-il)aminokarboninpirazolo gavimas

J 1 -[(6-(N-fref-butiloksikarbonil)aminoiminometil)pirid-2-il]-3-metil-5-[(1 brom-3-fluorfenil-4-il)aminokarboniljpirazolo (0,15 g, 0,29 mmol) tirpalą 15 ml benzeno pridedama 2-tiometoksifenilboro rūgšties (0,07 g, 0,42 mmol), tetrabutilamonio bromido (0,01 g, 0,03 mmol), natrio karbonato (0,09 g, 0,85 mmol) ir 0,80 ml vandens.’ Mišinys degazuojamas azoto srove, po to pridedama tetrakis-trifenifosfinpaladžio (0,06 g, 0,05 mmol). Mišinys maišomas 80 °C temperatūroje 24 vai. Reakcijos mišiniui leidžiama atvėsti, po to jis praskiedžiamas etilacetatu, plaunamas sočiu vandeniniu rūgščiojo natrio karbonato tirpalu ir sočiu NaCi tirpalu, džiovinamas (MgSO₄), nufiltruojamas per celitą, ir sukoncentravus vakuume gaunama 0,157 g (95 %) norimo junginio. Ši medžiaga yra pakankamai gryna, ir ją galima naudoti

243 be papildomo gryninimo. ¹H BMR (CDCI₃) δ: 8,40 (t, 1H), 8,02 (pl.s, 2H), 7,607,20 (m, 10H), 6,56 (s, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,46 (s, 9H) m.d. ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 560,9 (M + H, 100).

E dalis: 1-r(6-(Amidinopirid-2-il)1-3-metil-5-f3-fluor-(2'-metilsulfonil-ri ,1'1bifen-4-il)aminokarbonilloirazolo trifluoracto rūgšties druskos gavimas

Į 1-[(6-(N-iref-butiloksikarbonil)aminoiminometil)pirid-2-il]-3-metil-5-[3fluor-(2’-tiometoksi-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo (0,157 g, 0,28 mmol) tirpalą 20 ml metileno chlorido pridedama 3-chlorperoksibenzenkarboksirūgšties (0,17 g, 0,99 mmol). Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 vai., po to praskiedžiamas etilacetatu, plaunamas sočiu vandeniniu rūgščiojo natrio metasulfito tirpalu, sočiu vandeniniu rūgščiojo natrio karbonato tirpalu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgSO₄) ir sukoncentruojamas vakuume. Liekana ištirpinama 5 ml trifluoracto rūgšties ir maišoma 80 °C temperatūroje 20 min. Reakcijos mišinys atvėsinamas ir sukoncentruojamas vakuume. Ši liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂O/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir liofilizavus gaunama 80 mg (47 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. ¹H BMR (DMSO-d₆) δ: 10,52 (s, 1H), 9,42 (pl.s, 2H), 9,08 (pl.s, 2H), 8,31 (t, 1H), 8,12 (m, 3H), 7,78-7,73 (m, 3H), 7,42 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,33 (s, 3H). ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 493,9 (M + H, 100). '

240 pavyzdys

1-(3-aminometilfenil)-3-metil-5-((2-metoksi-4-(N-morfoIino)f enil)aminokarbonil)pirazolo trifluoracetatas

A dalis: 1-(3-N-(benziloksikarbonil)aminofenil)-3-metil-5-((2-metoksi-4(N-morfolino)fenil)aminokarbonil)pirazolo gavimas j 1-(3-N-(benziloksikarbonil)aminofenil)-3-metilpirazol-5-karboksirūgšties (183 mg, 0,5 mmol) tirpalą DMF (10 ml) pridedama PyBrop (bromtris-pirolidino-fosfonio heksafluorfosfato, 280 mg, 0,6 mmol), ir gautas tirpalas

244 maišomas kambario temperatūroje 10 min. Pridedama N,Ndiizopropiletilamino (1 ml) ir maišoma dar 10 min. Po to j ši tirpalą pridedama

2-metoksi-4-N-morfolinanilino (125 mg, 0,6 mmol), ir gautas mišinys maišomas 60 °C temperatūroje 3 vai. Kai mišinys atvėsta iki kambario temperatūros, j jj pridedama DOWEX (50WX8-100 jonitinė derva, 0,5 g) ir maišoma dar 0,5 vai. Mišinys nufiltruojamas, ir liekana plaunama EtOAc (50 ml). Filtratas plaunamas sočiu NaCI tirpalu (5 x 10 ml), džiovinamas MgSO₄, ir išgryninus chromatografuojant per kolonėlę, eliuuojamą EtOAc, gaunamas produktas (261 mg, 95 %). ¹H BMR (CDCb) δ: 7,42-7,31 (m, 10H), 7,03 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 6,42 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,6 Hz, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,41 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,09 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,35 (s, 3H) m.d. ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 556 (M + H, 100).

B dalis: 1-(3-Aminometilfenil)-3-metil-5-((2-metoksi-4-(N-morfolino)fenil)aminokarboniDpirazolo trifluoracetato gavimas j 1-(3-N-(benziloksikarbonil)aminofenil)-3-metil-5-((2-metoksi-4-(Nmorfolino)fenil)aminokarbonil)pirazolą (100 mg, 0,18 mmol) pridedama trifluoracto rūgšties (5 ml), ir gautas tirpalas virinamas su grįžtamu šaldytuvu 4 vai. Sukoncentravus tirpalą ir išgryninus plonasluoksnės chromatografijos metodu (etilacetatas), gaunamas klampus skystis (60 mg, 80 %).¹H BMR (CD₃OD) δ: 7,58 (s, 1H), 7,53-7,48 (m, 3H), 7,06 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,6 Hz, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,79 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,09 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,35 (s, 3H) m.d. ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 422 (M + H, 100).

241 pavyzdys

1-(3-aminometilfenil)-3-metil-5-[4’-(3”-metil-5”-okso-3”-pirazolin-2”-il)fenil)aminokarbonil)pirazolo trifluoracetatas

A dalis: 1-(3-N-(benzιΊoksίkarboniPaminofeniP-3-metil-5-((4'-(3^l,-metίl-5'^,okso-pirazolin-2”-iPfeniPaminokarboniPpirazolo gavimas

245 j 1-(3-N-(benziloksikarbonil)aminofenil)-3-metilpirazol-5-karboksirūgšties (150 mg, 0,41 mmol) tirpalą DMF (5 ml) pridedama PyBrop (bromtris-pirolidino-fosfonio heksafluorfosfato, 233 mg, 0,5 mmol), ir gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje 10 min. j ši tirpalą pridedama N,Ndimetilpiridino (70 mg, 0,57 mmol) ir maišoma dar 10 min. Po to pridedama 2-(4-aminofenil)-3-metil-3-pirazoli-5-ono (125 mg, 0,6 mmol), ir gautas mišinys maišomas 60 °C temperatūroje 24 vai. Mišinys praskiedžiamas EtOAc (100 ml), plaunamas 1N HCI (10 mi), sočiu NaCI tirpalu (5 x 10 ml), džiovinamas MgSO₄, ir išgryninus chromatografuojant per kolonėlę, eliuuojamą EtOAc, gaunamas produktas (260 mg). ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 537,2 (M + 1, 100).

B dalis: 1-(3-Aminometilfenil)-3-metil-5-f4'-(3-metil-5-okso-3”pirazolin-2-il)-fenil)aminokarbonil)pirazolo trifluoracetato gavimas j 1-(3-N-(benziloksikarbonil)aminofenil)-3-metil-5-((4’-(3”-metil-5”-oksopirazolin-2”-il)fenil)aminokarbonil)pirazolą (260 mg) pridedama trifluoracto rūgšties (5 ml), ir gautas tirpalas virinamas su grįžtamu šaldytuvu 2 va). Sukoncentravus tirpalą ir išgryninus plonasluoksnės chromatografijos metodu (etilacetatas), gaunamas klampus skystis (120 mg, 74,6 % per dvi stadijas).¹H BMR (CD₃OD) δ: 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,55 (pl.s, 1H), 7,527,46 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,87 (s, 1H), 5,57 (s, 1H), 4,14 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,21 (s, 3H) m.d. ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 403,1 (M + H, 100).

242 pavyzdys

1-Į3-aminometil)fenil]-5-[(2’-metilsuIfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]3-(metiltio)pirazolo trifluoracto rūgšties druska

A d ai i s: 1,1-Di(metiltio)etileno gavimas

I talpos kolboje su mechaniniu maišikliu ir grįžtamu šaldytuvu, argono atmosferoje metilmagnio bromidas (3,0 M Et₂O, 84 ml, 252 mmol) praskiedžiamas iki 1,0M THF (168 ml), palaikant vonios temperatūrą žemiau

246 °C. Per 30 min. pridedama anglies disulfido (22,6 ml, 376 mmol) tirpalo THF (23 ml), ir reakcijos mišinys laikomas 40 °C temperatūroje 135 min. Šildymas nutraukiamas, ir reakcijos mišinys atšaldomas iki -72 °C. Per 35 min., laikant vidinę temperatūrą žemiau -60 °C, pridedama ličio diizopropilamido (2,0 M heptane, THF ir etilbenzene, 126 ml, 252 mmoi). Gauta tiršta, tamsiai raudonai oranžinė masė laikoma maždaug -60 °C temperatūroje 160 min. Per 45 min. pridedama dimetilsulfato (48 ml, 504 mmol), ir reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros per 70 min. Mechaninis maišiklis išjungiamas, ir reakcijos mišinys laikomas kambario temperatūroje 17 vai. Gautas mišinys praskiedžiamas Et₂O (300 ml) ir supilamas j vandenin) rūgščiojo natrio karbonato tirpalą (20 %, 500 ml). Visos operacijos atliekamos argono atmosferoje. Atskiriami sluoksniai, organinis sluoksnis ekstrahuojamas vandeniniu rūgščiojo natrio karbonato tirpalu (25 %, 200 ml), džiovinamas MgSO₄, nufiltruojamas ir sukoncentruojamas iki maždaug 100 ml. Gauta alyva distiliuojama vakuume (garų temperatūra 70 °C, 10 mm Hg), ir gaunama 25,37 g produkto, užteršto etilbenzenu (nustatyta gryno produkto išeiga yra 15,59 g, 52 %). ’H BMR (CDCb) δ: 5,24 (s, 2H), 2,36 (s, 6H) m.d.

B dalis: Metilo 4,4-di(metiltio)-2-okso-but-3-enoato gavimas

1,1 ’-Di(metiltio)etileno (19,73 g, turinčio 9,95 g gryno junginio, 83 mmol) tirpalas Et₂O (125 ml) atšaldomas iki -60 °C argono atmosferoje. Per 3 min. pridedama oksalilo chlorido (5,6 ml, 64 mmol), leidžiant vidinei temperatūrai pasiekti -55 °C. Per 20 min. reakcijos mišinys sušildomas iki -15 °C, ir per 2 min. pridedama sauso metanolio (20 ml, 494 mmol). Reakcijos mišiniui leidžiama toliau šilti ir maišoma kambario temperatūroje 2 vai. Gautas mišinys praskiedžiamas Et₂O, ir nufiltravus argono atmosferoje gaunama geltona kieta medžiaga (8,28 g, 63 %).¹H BMR (CDCb) δ: 6,84 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,55 (s, 3H) m.d.

C dalis:

Metilo 1-(3-cianofenil)-3-(metiltio)pirazol-5-karboksilato gavimas

247

Sausame metanolyje (20 ml) sumaišomas metilo 4,4-di(metiltio)-2okso-but-3-enoatas (2,0 g, 9,7 mmol), trietilaminas (1,5 ml, 10,7 mmol) ir mcianofenilhidrazino hidrochloridas (1,81 g, 10,7 mmol), ir mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 47 vai. Reakcijos mišinys nugarinamas, chromatografuojamas per silikagelj (CH2CI2, po to 40 % EtOAc/heksanuose); gaunama dalinai išgryninto tarpinio junginio (1,91 g), kuris vėi ištirpinamas acetonitrile (85 ml) ir virinamas su grjžtamu šaldytuvu 23 vai. Negrynas reakcijos mišinys chromatografuojamas per silikagelj (CH₂CI₂), ir gaunamas norimas pirazolas (780 mg, 29 %).¹H BMR (CDCI₃) δ: 7,78 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,57 (s, 3H) m.d.

D dalis: Metilo 1-r3-aminometil)fenil1-3-(metiltio)pirazol-5-karboksilato gavimas j metilo 1-(3-cianofeniI)-3-(metiltio)pirazol-5-karboksilato (777 mg, 2,8 mmol) tirpalą sausame DMF (50 ml) pridedama CoCI₂ (39 mg, 0,30 mmol) ir NaBH₄ (158 mg, 4,2 mmol). Pradinis tirpalas yra smaragdo žalumo spavos, po to pasidaro juodas. Pamaišius 2 vai., dar pridedama NaBH₄ (145 mg, 3,8 mmol). Dar po 3 vai. vėl pridedama CoCI₂ (330 mg, 2,5 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 17 vai. Reakcijai sustabdyti pridedama metanolio (10 ml) ir maišoma 40 min. Šis reakcijos mišinys sukoncentruojamas iki 30 ml, chromatografuojamas per silikagelj (0%-100% EtOAc/heksanuose, po to 10-30 % MeOH/CHCb), ir gaunamas norimas produktas (198 mg, 25 %).¹H BMR (CDCI₃) δ: 7,41 (m, 3H), 7,30 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,90 (s, 1H), 4,02 (pl.s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,49 (s, 2H), 2,54 (s, 3H) m.d.

E dalis: Metilo 1-i3-ff-butoksikarbonilaminometil)fenin-3-(metiltio)pirazol5-karboksilato gavimas

J metilo 1-[3-aminometil)fenil]-3-(metiltio)pirazoi-5-karboksilato (195 mg, 0,70 mmol) suspensiją sausame THF (8 ml) pridedama di-fbutildikarbonato (184 mg, 0,84 mmol). Pamaišius 3 va!., tirpimui palengvinti dar pridedama THF (5 ml). Reakcijos mišinys maišomas dar 16 vai., ir dar

248 pridedama di-f-butildikarbonato (54 mg, 0,25 mmol). Po dar 5 vai. pridedama trietilamino (100 μΙ, 0,72 mmol) ir maišoma 2 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas EtOAc ir ekstrahuojamas du kartus H₂O. Vandeniniai sluoksniai sumaišomi ir ekstrahuojami EtOAc. Organiniai sluoksniai sumaišomi, džiovinami Na₂SO_4l nufiltruojama, nugarinama ir chromatografuojama per silikagelj (30 % EtOAc): gaunamas norimas produktas (228 mg, 86 %)?H BMR (CDCI₃) δ: 7,37 (m, 4H), 6,91 (s, 1H), 4,87 (pl.s, 1H), 4,38 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 3,79 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 1,46 (s, 9H) m.d.

F d ai i s: 1-[3-(f-Butoksikarbonilaminometil)fenilj-3-(metiltio)pirazol-5karboksirūgšties gavimas

J metilo 1 -[3-(f-butoksikarbonilaminometil)feni!]-3-(metiltio)pirazol-5karboksilato (50 mg, 0,13 mmol) tirpalą THF (2 ml) pridedama vandeninio LiOH (1,0 M, 160 μΙ, 0,16 mmol). Gautas tirpalas maišomas 19 vai. Dar pridedama LiOH (30 μΙ, 0,03 mmol) ir maišoma 3 vai. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp H₂O ir Et₂O/EtOAc. Vandeniniai ekstraktai neutralizuojami HCI (0,1 M, 1,0 ml), pridedant ledo. Šis vandeninis tirpalas ekstrahuojamas vieną kartą Et₂O/EtOAc. Dar pridedama HCI (0,1 M, 0,5 ml) ir vėl ekstrahuojama Et₂O/EtOAc. Galutinis pH 3,5 pasiekiamas dar pridėjus HCI (0,1 M, 0,4 ml). Šis tirpalas vėl ekstrahuojamas EtOAc. Organiniai ekstraktai, gauti po parūgštinimo, sumaišomi, džiovinami MgSO₄, nufiltruojami, ir nugarinus gaunamas norimas produktas (54 mg, 100 %).¹H BMR (CDCI₃) δ: 7,33 (m, 4H), 6,97 (S, 1H), 4,35 (pi.d, 2H, J = 4,4 Hz), 4,27 (pl.s, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,45 (s, 9H) m.d.

G dalis: 1-[3-(f-Butoksikarbonilaminometil)fenil1-5-i(2'-metilsulfonil-f1,T1bifen-4-il)aminokarbonill-3-(metiltio)pirazolo gavimas

J 1-[3-(f-butoksikarbonilaminometil)fenil]-3-(metiltio)pirazoI-5-karboksirūgšties (94 mg, 0,26 mmol) ir oksalilo chlorido (35 μΙ, 0,40 mmol) mišinį sausame CH₂CI₂ (3 ml) pridedama DMF (3 arba 4 lašai). Gautas tirpalas maišomas 55 min. ir nugarinamas. Palaikius kelias minutes giliame vakuume,

249 junginys vėl ištirpinamas CH₂CI₂ (3 ml), pridedama 4-amino-2'-metilsulfonil[1,1 ’J-bifenilo hidrochlorido (85 mg, 0,30 mmol) ir 4-dimetilaminopiridino (85 mg, 0,70 mmol) ir maišoma 20 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas H₂O ir ekstrahuojamas du kartus EtOAc. Sumaišytos organinės fazės ekstrahuojamos vandeniniu NaHCO₃, po to vandenine HCI (0,1 M, atšaldyta ledu). Sluoksnių atsiskyrimui pagerinti pridedama kieto NaCI. Organinis sluoksnis pašalinamas, o vandeninis tirpalas ekstrahuojamas dar du kartus EtOAc. Organiniai ekstraktai sumaišomi, džiovinami Na₂SO_4l nufiltruojami ir nugarinami. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikageli (50 % EtOAc/heksanuose), ir gaunamas norimas produktas (65 mg, 43 %). ESI masių spektras m.z = 615 (M + Na) ⁺ .

H dalis: 1-F3-Aminometil)feniH-5-F(2^l-metilsulfonil-i1,1'l-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-(metiltio)pirazolo trifluoracto rūgšties druskos gavimas

- [3-(f-Butoksikarbonilaminom eti l)fenil ] -5-[(2’-metilsulfoni I-[ 1,1 ’ ]-bifen4-il)aminokarbonil]-3-(metiltio)pirazolas (65 mg, 0,11 mmol) ištirpinamas CH₂CI₂ (3 ml) ir TFA (1 ml) ir maišoma 17 vai. Reakcijos mišinys nugarinamas, ir išgryninus preparatinės HPLC metodu (10-90 %

MeCN/H₂O/0,5 % TFA), gaunamas norimas produktas (37 mg, 55 %).¹H BMR (DMSO) δ: 10,78 (s, 1H), 8,21 (pl.s, 2H), 8,08 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,70 (m, 5H), 7,45 (m, 6H), 7,16 (s, 1H), 4,13 (pi.d, 2H, J = 4,8 Hz), 2,84 (s, 3H), 2,57 (s, 3H) m.d. ESI masių spektras m/z = 493 (M + H, 100).

243 pavyzdys

1-(3-aminometil-4-fluorfeniI)-3-trifIuormetil-5-[(3-fluor-2’-metilsulfonil[1,1’]-bifen-4-iI)aminokarbonil]pirazolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis: 1 -(3-Ciano-4-fluorfenil)-3-trifluormetil-5-metilpirazolo gavimas j 3-ciano-4-fluorfenilhidrazino švino chlorido (10 g, 26,6 mmol) mišinj acto rūgštyje (150 ml) pridedama 1,1,1-trifiuor-2,4-pentandiono (4,09 g, 26,6 mmol). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu per naktį. Acto rūgštis nugarinama rotoriniu garintuvu sumažintame slėgyje. Liekana

250 paskirstoma tarp etilacetato (200 ml) ir vandens (150 ml). Organinė fazė atskiriama, plaunama vandeniu (3 x 100 ml), džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama, koncentruojama, ir išgryninus sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu (etilacetats:heksanas, 1:10) gaunamas 1-(3-ciano-4fluorfenil)-3-trifluormetil-5-metilpirazolas (4,0 g). Cl masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 270 (M + H, 100).

B d ai i s: 1-(3-Ciano-4-fiuorfenil)-3-trifluormetil-5-brommetilpirazolo gavimas j 1-(3-ciano-4-fluorfeniI)-3-trifluormetil-5-metilpirazolo (4,0 g, 14,87 mmol) tirpalą anglies tetrachloride (50 ml) pridedama NBS (2,65 g, 14,87 mmol) ir benzoilo peroksido (0,36 g, 1,48 mmol). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu per naktį. Tirpiklis nugarinamas rotoriniu garintuvu sumažintame slėgyje. Liekana paskirstoma tarp etilacetato (80 ml) ir rūgščiojo natrio karbonato (sotus, 80 ml). Organinė fazė atskiriama, plaunama vandeniu (60 ml), džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama, koncentruojama, ir išgryninus sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu (etilacetatas:heksanas, 1:10) gaunamas 1-(3-ciano-4-fluorfenil)-3trifluormetil-5-brommetilpirazolas (2,5 g). Cl masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 348 (M + H, 100).

C dalis: 1-(3-Ciano-4-fluorfenil)-3-trifluormetil-5-hidroksimetilpirazolo gavimas

Į 1-(3-ciano-4-fiuorfenil)-3-trifluormetil-5-brommetilpirazolo (2,5 g,

7,18 mmol) tirpalą DMSO (40.ml) pridedama vario(l) oksido (2,16 g, 15,08 mmol) ir vandens (12 ml). Reakcijos mišinys maišomas 60 ^cC temperatūroje 2 vai., po to atvėsinamas iki kambario temperatūros ir maišoma per naktį. Kitą dieną mišinys nufiltruojamas per celitą, filtravimo sluoksnis plaunamas etilacetatu (20 ml), filtratas paskirstomas tarp etilacetato (50 ml) ir vandens (50 ml), organinė fazė atskiriama, plaunama vandeniu (3 x 30 ml), džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama, koncentruojama ir išgryninus sparčiosios chromatografijos metodu (etilacetatas:heksanas, 1:6) gaunamas 1-(3-ciano251

4-fluorfenil)-3-trifiuormetil-5-hidroksimetilpirazolas (1,7 g). Cl masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 286 (M + H, 100).

D dalis: 1-(3-Ciano-4-fluorfenil)-3-trifluormetil-5-hidroksikarbonilmetilpirazolo gavimas

Į 1-(3-ciano-4-fluorfenil)-3-trifluormetil-5-hidroksimetilpirazolo (1,5 g, 5,26 mmol) tirpalą acetonitrile 0 °C temperatūroje (30 ml) pridedama NalO₄ (2,65 g, 11,05 mmol), katalitinis kiekis RuCI₃ ir vandens (30 ml). Reakcijos mišinys maišomas nuo 0 °C iki kambario temperatūros per naktį. Acetonitrilas nugarinamas rotoriniu garintuvu sumažintame slėgyje. Liekana paskirstoma tarp etilacetato (60 ml) ir HCI (10 %, 25 ml). Organinė fazė atskiriama, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama ir sukoncentravus gaunamas 1-(3ciano-4-fluorfenil)-3-trifluormetil-5-hidroksikarbonilmetilpirazolas (1,4 g). ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 298 (M + H, 100).

E dalis: 1-(3-Ciano-4-fluorfenil)-3-trifluormetil-5-f(3-fluor-2’-metilsulfonilf1,T1-bifen-4-il)aminokarboninpirazolo gavimas į 1-(3-ciano-4-fluorfenil)-3-trifluormetil-5-hidroksikarbonilmetilpirazolo (0,20 g, 0,67 mmol) tirpalą metileno chloride (20 ml) pridedama CICOCOCI (0,84 g, 6,7 mmol) ir lašas DMF. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Metileno chloridas ir CiCOCOCI perteklius nugarinamas rotoriniu garintuvu. Liekana vėl ištirpinama metileno chloride (20 ml) ir j tirpalą pridedama 2’-metilsu!fonil-[1,T]-3-fluor-4-aminobifenilo (0,20 g, 0,67 mmol) ir DMAP (0,25 g, 2,01 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Kitą dieną metileno chloridas nugarinamas rotoriniu garintuvu sumažintame slėgyje. Liekana paskirstoma tarp etilacetato (30 ml) ir HCI (10 %, 20 ml). Organinė fazė atskiriama, plaunama vandeniu (2 x 20 ml), džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama, ir sukoncentravus gaunamas 1(3-ciano-4-f luorfenil) -3-trifl uorm eti I-5-[ (3-f luor-2’-metiisulfonil - [ 1,1 ’ ]-b ifen-4-il) aminokarboniljpirazolas (0,32 g). ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 569 (M + Na, 100).

252

F dalis: 1-(3-Aminometil-4-fluorfenil)-3-trifluormetil-5-f(3-fluor-2’-metilsulfonil-f1.1’1-bifen-4-il)aminokarboninpirazolo trifluoracto rūgšties druskos gavimas j 1 -(3-ciano-4-fluorfenil)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2’-metilsulfonil-[1,1 ']bifen-4-il)amino-karbonil]pirazolo (50 mg) tirpalą etanolyje (20 ml) pridedama paladžio (10 % ant aktyvuotos anglies, 40 mg). Mišinys hidrinamas, esant 310 kPa slėgiui, per naktj. Kitą dieną reakcijos mišinys nufiltruojamas per celitą, filtratas sukoncentruojamas, liekana gryninama HPLC metodu (atvirkštinės fazės gradientas) ir gaunamas 1-(3-aminometil-4-fluorfenil)-3-trifluormetil-5[(3-fluor-2’-metil-sulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolas (40 mg) trifluoracto rūgšties druskos pavidalu. ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 551 (M+H, 100).

244 pavyzdys

Etilo 1-[3-(aminometil)fenil]-5-[(3-fluor-2’-metilsulfoniI-[1,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksilato trifluoracto rūgšties druska

A dalis: Etilo 4-(2-furil)-2,4-dioksobutanoato gavimas j natrio etoksidą (75 ml 21 % tirpalo etanolyje, 0,20 mol) 300 ml etanolio per 30 min. supilamas 2-acetilfurano (20,0 g, 0,18 mol) ir dietiloksalato (26,5 g, 0,18 mol) mišinys 200 ml tetrahidrofurano. Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas, ir kietos medžiagos perplaunamos eteriu. Kietos medžiagos ištirpinamos vandenyje ir tirpalas parūgštinamas 10 % HCI. Vandeninis tirpalas ekstrahuojamas etilacetatu, etilacetato sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgSO₄), koncentruojamas vakuume ir gaunama 21,9 g (57 %) norimo junginio. ¹H BMR (CDCb) δ: 7,68 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,62 (dd, 1H), 4,39 (kv, 2H), 1,40 (t, 3H) m.d.

B dalis: Etilo 1-f(3-ciano)feniH-5-(2-fur-2-il)-pirazol-3-karboksilato gavimas

253

J etilo 4-(2-furil)-2,4-dioksobutanoato (3,00 g, 14,3 mmol) tirpalą 50 ml absoliutaus etanolio pridedama 3-hidrazinbenzonitrilo (2,09 g, 15,7 mmol) ir p-toluensulfonrūgšties (2,45 g, 14,3 mmol). Šis mišinys maišomas 80 °C temperatūroje 2 vai. Reakcijos mišinys koncentruojamas vakuume, liekana tirpinama etilacetate, nufiltruojama per silikagelio sluoksnį ir koncentruojama vakuume. Perkristalinus liekaną iš heksanu, gaunama 3,1 g (70 %) norimo junginio. ¹H BMR (CDCb) δ: 7,80-7,70 (m, 4H), 7,58 (t, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,24 (d, 1H), 4,45 (kv, 2H), 1,42 (t, 3H) m.d. ESI masių spektras m/z 308,1 (M + H) ⁺ .

C dalis: Etilo 1-f(3-ciano)fenilĮ-5-(karboksi)pirazol-3-karboksilato gavimas j etilo 1-[(3-ciano)fenil]-5-(2-fur-2-il)-pirazol-3-karboksiiato (1,00 g, 3,25 mmol) tirpalą 50 ml acetonitrilo/vandens/anglies tetrachlorido (2:3:2) mišinio pridedama natrio perjodato (3,13 g, 14,64 mmol) ir rutenio trichlorido hidrato (0,015 g, 0,071 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 1 vai., po to koncentruojamas vakuume. Liekana ištirpinama etilacetate, plaunama sočiu NaCI tirpalu, džiovinama (MgSO₄) ir koncentruojama vakuume. Liekana trinama su eteriu ir gaunama 0,9 g (96 %) norimo junginio. ’H BMR (DMSOd₆) δ: 8,15 (m, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,87 (t, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,30 (kv, 2H), 1,27 (t, 3H) m.d. ESI masių spektras: (AP+) m/z 286,1 (M + H)⁺.

D d ai i s: Etilo 1-(3-cianofenil)-5-f(3-fluor-2'-metilsulfonil-f1,1'1-bifen-4-il)aminokarboniHpirazol-3-karboksilato gavimas

J etilo 1-[(3-ciano)fenil]-5-(karboksi)pirazol-3-karboksilato (0,49 g, 1,72 mmol) tirpalą 10 ml benzeno pridedama oksalilo chlorido (0,22 mi, 2,58 mmol) ir apie 3 lašus dimetilformamido. Šis tirpalas maišomas kambario temperatūroje 6 vai., po to koncentruojamas vakuume. Liekana ištirpinama metileno chloride ir pridedama (3-fluor-2'-metilsulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)amino (0,52 g, 1,72 mmol) ir 4-dimetilaminopiridino (0,63 g, 5,17 mmol). Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas etilacetatu, plaunamas 10 % vandenine HCI, sočiu rūgščiojo

254 natrio karbonato tirpalu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgSO₄) ir koncentruojamas vakuume. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (eliuuojama 2:1 heksanais: etilacetatu) ir gaunama 0,70 g (76 %) norimo junginio. ¹H BMR (CDCI₃) δ: 8,32 (t, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,07 (pl.d, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,70-7,58 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 4,49 (kv, 2H), 2,73 (s, 3H), 1,45 (t, 3H) m.d. ESI masių spektras m/z 533,2 (M + H) ⁺ .

E dalis: Etilo l-f3-(aminometil)fenilb5-F(3-fiuor-2'-metilsulfonil-|'1,T1bifen-4-il)aminokarboninoirazol-3-karboksilato trifiuoracto rūgšties druskos gavimas

Į etilo 1 -(3-cianofenil) -5-[ (3-fluor-2’-m eti Isulfonil-[ 1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksilato (0,20 g, 0,38 mmol) tirpalą 100 ml absoliutaus etanolio pridedama 2 ml trifiuoracto rūgšties ir 50 mg 10 % paladžio ant anglies katalizatoriaus. Šis mišinys maišomas, esant 344,7 kPa vandenilio slėgiui, Parr’o aparate 24 vai. Mišinys nufiltruojamas per celito sluoksnį ir koncentruojamas vakuume. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂O/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 130 mg (53 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. ¹H BMR (DMSO-d₆) δ: 9,76 (s, 1 H), 8,64 (pl.s, 3H), 7,94 (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,50-7,37 (m, 5H), 7,28 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 4,21 (kv, 2H), 3,88 (pl.s, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,19 (t. 3H) m.d. ESI masių spektras m/z 537,2 (M + H) ⁺ .

245 pavyzdys

1-[3-(aminometil)feniI]-5-[(3-fluor-2’-metilsulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksirūgšties trifiuoracto rūgšties druska

J etilo 1 -[3-(aminornetil)fenil]-5-[(3-fluor-2'-metilsulfonil-[1,1 ’]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksilato trifiuoracto rūgšties druskos (0,03 g, 0,05 mmol) tirpalą 5 ml 1:1 etanolio/vandens pridedama kalio hidroksido (0,013 g, 0,23 mmol). Šis mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 vai.,

255 po to parūgštinamas pridedant kelis lašus trifluoracto rūgšties. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas vakuume ir išgryninus liekaną preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂O/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 15 mg (52 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. ’H BMR (DMSO-de) 5: 10,60 (s, 1H), 8,19 (pl.s, 3H), 8,06 (d, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,69-7,51 (m, 5H), 7,50 (m, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 4,11 (pl.s, 2H), 2,90 (s, 3H) m.d. ESI masių spektras m/z 509,2 (M + H) ⁺ .

246 pavyzdys

1-[3-(aminometil)fenil]-3-[aminokarbonil]-5-[3-fluor-(2’-metilsulfonil[1,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis: Etilo 1-|'3-(N-(fref-butiloksikarbonil)aminometil)fenin-5-l'3-fluor(2'-metilsulfonil-H ,1^,1-bifen-4-il)aminokarbonilloirazol-3-karboksilato gavimas j 244 pavyzdyje gauto etilo 1-[3-(aminometil)fenil]-5-[3-fluor-(2^:metilsulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksilato (0,26 g, 0,40 mmol) tirpalą 10 ml metileno chlorido pridedama di-fref-butildikarbonato (0,09 g, 0,40 mmol) ir 4-dimetilaminopiridino (0,15 g, 1,20 mmol). Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas etilacetatu, plaunamas 10 % vandenine HCI, sočiu rūgščiojo natrio karbonato tirpalu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgSO₄) ir sukoncentruojamas vakuume. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (eliuuojama 2:1 heksanais/etilacetatu) ir gaunama 0,24 g (80 %) norimo junginio. Ή BMR (CDCI₃) δ: 8,28 (t,,1 H), 8,14 (d, 1H), 7,89 (pl.s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,45-7,35 (m, 4H), 7,30-7,20 (m, 3H), 7,11 (d, 1H), 4,86 (pl.s, 1H), 4,40 (kv, 2H), 4,33 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,40 (t, 3H), 1,37 (s, 9H) m.d. ESI(-mas) masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 635,2 (M-H, 100).

B dalis: 1-i3-(Aminometil)fenill-3-iaminokarbonin-5-r3-fluor-(2’metilsulfonil-ΓΙ ,1 '1-bifen-4-i0aminokarboniHpirazolo trifluoracto rūgšties druskos gavimas

256 į etilo 1 -[3-(N-(iref-butiloksikarbonil)aminometil)fenil]-5-[3-fluor-(2’metilsulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksilato (0,24 g, 0,38 mmol) tirpalą 20 ml 1:1 tetrahidrofurano/vandens pridedama kalio hidroksido (0,08 g, 1,5 mmol). Gautas mišinys maišomas 60 °C temperatūroje 1 vai., po to atšaldomas ir koncentruojamas vakuume. Liekana praskiedžiama vandeniu ir ekstrahuojama 1:1 heksanu/etilacetatu. Organinis ekstraktas atskiriamas. Vandeninis sluoksnis parūgštinamas vandeniniu HCI ir ekstrahuojamas etilacetatu. Ekstraktai plaunami sočiu NaCi tirpalu, džiovinami (MgSO₄) ir sukoncentruojami vakuume. Liekana ištirpinama 10 ml acetonitrilo, atšaldoma iki 0 °C ir pridedama trietilamino (0,10 ml, 0,71 mmol) ir /zo-butilchlorformiato (0,067 ml, 0,52 mmol). Šis mišinys maišomas 30 min., po to pridedama amoniako (0,95 ml 2M tirpalo metanolyje, 1,88 mmol) ir reakcijos mišinys, leidžiant jam sušilti iki kambario temperatūros, maišomas 18 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas etilacetatu, plaunamas 10 % vandenine HCI, sočiu rūgščiojo natrio karbonato tirpalu ir sočiu NaCi tirpalu, džiovinamas (MgSO₄) ir koncentruojamas vakuume. Liekana ištirpinama 5 ml trifluoracto rūgšties, maišoma kambario temperatūroje 2 vai. ir koncentruojama vakuume. Išgryninus šią liekaną preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂O/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 115 mg (40 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai, ¹H BMR (DMSO-ds) δ: 9,53 (s, 1H), 8,78 (pl.s, 3H), 8,04 (d, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,37 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,04 (d, 1H), 6,15 (pl.s, 1H), 3,99 (pl.s, 2H), 2,60 (s, 3H) m.d. ESI(+mas) masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) (ESI) m/z 508,2 (M + H, 100).

247 pavyzdys

Etilo 1-[3-(aminometil)fenil]-3-trifluormetil-5-[3-fluor-(2’-metilsulfonil[1,T]-bifen-4-il)aminokarboniI]pirazol-4-karboksilato trifluoracto rūgšties druska

A dalis:

N-(3-cianofenil)trifluoracetohidrazonoilbromido gavimas

257

I 3-hidrazinbenzonitrilo HCI druskos (1,3 g, 7,66 mmol) tirpalą 20 ml absoliutaus etanolio pridedama trfluoracetaldehido etil-hemiacetalio (1,33 g, 9,19 mmol). Gautas mišinys maišomas 80 °C temperatūroje 18 vai., po to atšaldomas ir koncentruojamas vakuume. Liekana ištirpinama 10 ml dimetiiformamido ir pridedama N-bromsukcinimido (1,36 g, 7,66 mmol). Tirpalas maišomas kambario temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas etilacetatu, plaunamas vandeniu, sočiu vandeniniu rūgščiojo natrio karbonato tirpalu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgSO₄), ir sukoncentravus vakuume gaunama 2,1 g (95 %) norimo junginio, kuris yra pakankamai grynas ir ji galima naudoti negrynintą. ’H BMR (CDCI₃) δ: 8,16 (pl.s, 1H), 7,47-7,30 (m, 4H) m.d.

B d ai i s: Etilo 3-(2-furil)-3-oksopropanoato gavimas

I heksanu perplauto natrio hidrido (3,5 g 60 % dispersijos mineralinėje alyvoje, 90,8 mmol) suspensiją 200 ml tetrahidrofurano pridedama dietilkarbonato (10,7 g, 90,8 mmol) ir 2-acetilfurano (5,0 g, 45,4 mmol). Gautas mišinys maišomas 70 °C temperatūroje 1 vai., po to atvėsinamas iki kambario temperatūros ir skaldomas lėtai pilant 10 % vandeninę HCI. Tetrahidrofuranas nugarinamas vakuume, ir vandeninis tirpalas ekstrahuojamas etilacetatu. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgSO₄) ir sukoncentravus vakuume gaunama 6,9 g (83 %) norimo junginio, kuris yra pakankamai grynas ir ji galima naudoti negrynintą. ’H BMR (CDCI₃) δ: 7,61 (t, 1H), 7,27 (dd, 1H), 6,57 (dd, 1H), 4,20 (kv, 2H), 3,84 (s, 2H), 1,25 (t, 3H) m.d.

C dalis: Etilo 1-r(3-ciano)fenil1-3-trifluormetil-5-rfuril-2-illpirazol-4 karboksilato gavimas j etilo 3-(2-furil)-3-oksopropanoato (1,87 g, 10,26 mmol) tirpalą 20 ml absoliutaus etanolio pridedama natrio etoksido (2,6 mt 21 % tirpalo etanolyje, 6,84 mmol). Po to pridedama N-(3-cianofenil)trifluoracetohidrazonoilbromido (1,0 g, 3,42 mmol) tirpalo absoliučiame etanolyje. Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 vai., po to praskiedžiamas eteriu. Atskiriami

258 sluoksniai, organinis sluoksnis plaunamas vandeniu, sočiu natrio karbonatu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgSO₄) ir koncentruojamas vakuume. Išgryninus liekaną sparčiosios chromatografijos metodu (eiiuuojama 4:1 heksanais/etilacetatu), gaunama 0,80 g (63 %) norimo junginio. Ή BMR (CDCb) δ: 7,71 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,55 (dd, 1H), 4,33 (kv, 2H), 1,32 (t, 3H) m.d.

D dalis: Etilo 1-f(3-ciano)fenil1-3-trifluormetil-5-fkarboksiloirazol-4 karboksiiato gavimas j etilo 1 - [ (3-ciano)fen i I ]-3-trifl uormeti 1-5- [furil-2-il] pirazol-4 karboksiiato (0,75 g, 2,0 mmol) tirpalą 30 ml acetonitrilo/vandens/anglies tetrachlorido (2:3:2) mišinio pridedama natrio perjodato (1,92 g, 9,0 mmol) ir rutenio trichlorido hidrato (0,008 g, 0,04 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai. ir po to koncentruojamas vakuume. Liekana ištirpinama etilacetate, plaunama sočiu NaCI tirpalu, džiovinama (MgSO₄) ir koncentruojama vakuume. Ši liekana ištirpinama 1:1 heksanuose/etilacetate ir ekstrahuojama sočiu vandeniniu natrio karbonatu. Vandeninis sluoksnis parūgštinamas HCI, po to ekstrahuojamas etilacetatu. Etilacetato ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami (MgSO₄), ir sukoncentravus vakuume gaunama 0,40 g (56 %) norimo junginio, kuris yra pakankamai grynas ir gali būti naudojamas negrynintas. ’H BMR (CDCb) δ: 7,82 (m, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 4,55 (kv, 2H), 1,47 (t, 3H) m.d. ESI(-mas) masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 352,1 (M-H, 100).

E d ai i s: Etilo 1-f3-(ciano)fenil1-3-trifluormetil-5-f3-fluor-(2’-metilsulfonilΠ ,1’l-bifen-4-il)aminokarboninpirazol-4-karboksilato gavimas j etilo 1-[(3-ciano)fenil]-3-trifluormetil-5-[karboksi]pirazol-4 karboksiiato (0,33 g, 0,93 mmol) tirpalą 10 m! metileno chlorido pridedama oksalilo chlorido (0,12 ml, 1,4 mmol) ir apie 3 lašus dimetilformamido. Šis tirpalas maišomas kambario temperatūroje 6 vai., po to koncentruojamas vakuume. Liekana ištirpinama metileno chloride ir pridedama 4-dimetilaminopiridino (0,34 g, 2,79 mmol) ir (2-fluor-2’-metilsulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)amino

259 hidrochlorido (0,28 g, 0,93 mmol). Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas etiiacetatu, plaunamas 10 % vandenine HCI, sočiu rūgščiojo natrio karbonato tirpalu ir sočiu NaCi tirpalu, džiovinamas (MgSO₄) ir koncentruojamas vakuume. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (eliuuojama 2:1 heksanais:etiiacetatu) ir gaunama 0,25 g (45 %) norimo junginio. ’H BMR (CDCI₃) δ: 11,27 (s, 1H), 8,29 (t, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,67-7,52 (m, 4H), 7,40-7,30 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 4,51 (kv, 2H), 2,73 (s, 3H), 1,45 (t, 3H) m.d. ESI(+mas) masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 623,1 (M + Na, 100).

F dalis: Etilo 1-r3-(aminometil)fenin-3-trifiuormetil-5-f3-fluor-(2'metilsulfonil-H,1'1-bifen-4-il)aminokarboninpirazol-4-karboksilato trifluoracto rūgšties druskos gavimas j etilo 1 -[3-(ciano)fenil]-3-trifIuormetil-5-[3-fluor-(2’-metilsulfonil-[1,1 ’]bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol-4-karboksilato (0,13 g, 0,22 mmol) tirpalą 20 ml absoliutaus etanolio pridedama kone. HCI (0,018 ml, 0,22 mmol) ir 20 mg 10 % paladžio ant anglies katalizatoriaus. Šis mišinys maišomas, esant 1 atm. vandenilio slėgiui, 18 vai. Mišinys nufiltruojamas per celito sluoksnį ir sukoncentruojamas vakuume. Išgryninus liekaną preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂O/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 35 mg (21 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. ’H BMR (DMSO-ds) δ: 11,22 (s, 1H), 8,21 (pl.s, 3H), 8,06 (dd, 1H), 7,87 (t, 1H), 7,80-7,40 (m, 6H), 7,38 (m, 2H), 7,22 (dd, 1H), 4,26 (kv, 2H), 4,13 (pl.kv, 2H), 2,91 (s, 3H), 1,14 (t, 3H) m.d. ESI(+mas) masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) (AP+) m/z 605,2 (M + H, 100).

248 pavyzdys

-i3-(aminometil)fenil]-5-[3-fluor-(2’-metilsulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-(metiltio)pirazolo trifluoracto rūgšties druska

260

A dalis: 1-f3-(f-Butoksikarbonilaminometil)fenil1-5-[3-flupr-(2’metilsulfonil-f 1,1 ’1-bifen-4-il)aminokarbonii1-3-(metiltio)pirazolo gavimas

J 1-[3-(Fbutoksikarbonilaminometil)fenil]-3-(metiltio)pirazol-5-karboksirūgšties (553 mg, 1,5 mmol ir oksalilo chlorido (260 μΙ, 3,0 mmoi) tirpalą sausame CH₂CI₂ (30 mi) pridedama DMF (3 lašai). Gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje 1 vai. ir nugarinamas. Gauta kieta medžiaga vėl ištirpinama sausame CH₂CI₂ (30 ml) ir pridedama 4-dimetilaminopiridino (585 mg, 4,8 mmol). Pamaišius 4 min., dalimis per 5 min. pridedama 4-amino-3fluor-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifenilo hidrochlorido (530 mg, 1,8 mmol) ir maišoma 22 vai. Reakcijos mišinys ekstrahuojamas vieną kartą sočiu NaHCCb, po to vieną kartą atšaldytu 0,1 M HCI tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas MgSO₄, nufiltruojamas ir nugarinamas. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelį (40-50 % EtOAc/heksanai), ir gaunamas norimas produktas (378 mg, 41 %). ¹H BMR (CDCb) δ: 8,38 (pl.t, 1H), 8,21 (dd, 1H, J = 7,7, J' = 1,1 Hz), 7,81 (pl.s, 1H), 7,65 (td, 1H, J = 7,4, J’ = 1,4 Hz), 7,58 (td, J = 7,7, J’ = 1,5 Hz), 7,43 (m, 4H), 7,32 (m, 2H), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,84 (S, 1H), 4,90 (pl.s, 1H), 4,39 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 2,72 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 1,45 (s, 9H) m.d.

B dalis: 1-r3-(Aminometil)fenin-5-i3-fluor-(2'-metilsulfonil-f1 ,TĮ-bifen-4il)-aminokarbonin-3-(metiltio)oirazolo gavimas

-[3-(f-Butoksikarboniiaminometil)fenil]-5-[3-fluor-(2'-metilsulfonil[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonii]-3-(metiltio)pirazolas (287 mg, 0,47 mmol) ištirpinamas CH₂CI₂ (5 ml) ir TFA (5 ml), ir maišoma kambario temperatūroje 16 vai. Nugarinus reakcijos mišinį ir liekaną išgryninus preparatinės HPLC metodu (10-70 % MeCN/H₂0/0,05 % TFA), gaunamas norimas produktas (271 mg, 92 %).¹H BMR (DMSO-d₆) δ: 10,60 (s, 1H), 8,25 (pl.s, 2H), 8,13 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,82 (td, 1H, J = 7,3, J’ = 1,5 Hz), 7,74 (m, 3H), 7,48 (m, 5H), 7,28 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,23 (s, 1H), 4,16 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 2,97 (s, 3H), 2,61 (s, 3H) m.d. APcl masių spektras m/z = 511 (M + H, 100).

249 pavyzdys

261

1-[3-(aminometil)fenil]-5-[3-fluor-(2’-metilsulfonil-[1,T]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-(metilsulfonil)pirazolo trifluoracto rūgšties druska

Į 1-[3-(Lbutoksikarbonilaminometil)fenil]-5-[3-fluor-(2’-metilsulfonil[1,1 ’]-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-(metiltio)pirazolą (89 mg, 0,15 mmol) CH₂CI₂ (5 ml) pridedama MCPBA (110 mg, 57-86 %) ir maišoma kambario tenperatūroje 6 vai. Reakcijos mišinys ekstrahuojamas vieną kartą sočiu Na₂SO₃, po to vieną kartą sočiu NaHCO₃. Organinis sluoksnis džiovinamas Na₂SO₄, nufiltruojamas ir nugarinamas. Negrynas produktas vėl ištirpinamas CH₂CI₂ (1,5 ml) ir TFA (1,5 ml) ir maišoma kambario temperatūroje 5 vai. Nugarinus gautą tirpalą ir liekaną išgryninus preparatinės HPLC metodu (1070 % MeCN/H₂0/0,05 % TFA), gaunamas norimas produktas.¹H BMR (DMSO-d₆) δ: 10,75 (s, 1H), 8,20 (pl.s, 2H), 8,06 (dd, 1H, J = 8,0, J’ = 1,5 Hz), 7,70 (m, 5H), 7,56 (m, 3H), 7,38 (m, 2H), 7,20 (dd, 1H, J = 8,1, J' = 1,7 Hz), 4,11 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 3,36 (s, 3H), 2,91 (s, 3H) m.d. ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 543 (M + H, 100).

250 pavyzdys

1-[3-(aminometil)fenil]-5-[(4-(5-(metoksiaminokarbonil)imidazol-1-il)fen1-il)aminokarbonil]-3-trifiuormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

A dalis: 4-Aminonitrobenzeno (5,3 g, 38,4 mmol) tirpalas etilo alkoholyje (50 ml) veikiamas n-butiiglioksiiatu (10,0 g, 76,9 mmol). Pavirinus su grįžtamu šaldytuvu maišant 18 vai., reakcijos mišinys koncentruojamas sumažintame slėgyje. Negryninta liekana naudojama tolimesnėje stadijoje. Į imino (10,0 g, 40,0 mmol) tirpalą metilo alkoholyje (50 ml) pridedama kalio karbonato (11,0 g, 80,0 mmol) ir tozilmetilizocianato (11,7 g, 60,0 mmol). Tirpalas maišomas 1 vai. kambario temperatūroje, po to sumažintame slėgyje nugarinamas tirpiklis. Liekana veikiama sočiu natrio chlorido tirpalu, ir mišinys ekstrahuojamas metileno chloridu. Organinis ekstraktas sukoncentruojamas, ir liekana trinama su metilo alkoholiu. Nuosėdos nufiltruojamos, ir išdžiovinus gaunamas imidazolas (5,9 g, 59 % per 2 stadijas). Redukcija iki anilino

262 vykdoma MeOH, pridėjus 10 % Pd/C, esant 344,7 kPa slėgiui, 18 vai. MS (ESI) m/z (santykinis intensyvumas) 216 (M+H, 100).

B dalis: Po to A dalies produktas kopuliuojamas su 1-(3-cianofenil)-3trifiuormetilpirazolkarboksirūgštimi pagal anksčiau aprašytą chioranhidridų metodologiją. Išgryninus produktą chromatografuojant per silikagelio kolonėlę (heksanas:etilacetatas, 4:3), gaunamas grynas kopuliuotas produktas. ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 481 (M+H, 100).

C dalis: B dalies produktas (200 mg, 0,4 mmol) THF (3 ml) veikiamas

1N NaOH (0,8 ml, 0,8 mmol). Gautas reakcijos mišinys maišomas 18 vai. kambario temperatūroje, po to 1N HCI parūgštinamas iki pH 7, ekstrahuojamas etilacetatu, džiovinamas magnio sulfatu ir koncentruojamas. Gauta rūgštis (100 mg, 0,2 mmol) ištirpinama THF (5 mi), veikiama DIEA (0,001 ml, 0,6 mmol), metoksilamino hidrochloridu (0,030 g, 0,36 mmol) ir TBTU (83 mg, 0,2 mmol), ir maišoma 18 vai. kambario temperatūroje. Liekana veikiama vandeniu, mišinys ekstrahuojamas etilacetatu, ekstraktas džiovinamas natrio sulfatu ir koncentruojamas. Išgryninus sparčiosios chromatografijos per silikageli metodu (metanolis/metileno chloridas, 1:9), gaunamas tarpinis metoksihidroksamatas (60 mg, 56 %). ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 496 (M + H, 100). Po to nitrilo redukcija i benzilaminą atliekama standartinėmis sąlygomis. ¹H BMR (CD3OD) δ: 3,74 (s, 3H), 4,21 (s, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,60 (m, 3H), 7,78 (m, 2H), 7,80 (m, 3H) m.d. ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 442 (M + H, 100).

251 pavyzdys

1-[3-(aminometil)fenil]-5-[(4-(5-(metil-1,2,3-triazol-1-ii)fen-1-il)aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

263

A dalis: 4-fref-Butil-[1 -(4-nitrofenil)]-5-metil-1,2,3-triazol-1 -ilkarboksilato (Maybridge Chemical Company, 0,5 g, 1,6 mmol) tirpalas TFA (10 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu 18 vai. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas sumažintame slėgyje. Liekana suredukuojama iki aniiino standartinėmis sąlygomis ir negryninama. ¹H BMR (CDCI₃) δ: 2,36 (s, 3H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H) m.d. ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 175 (M + H, 100).

B dalis: Po to šis tarpinis junginys kopuliuojamas su 1-(3-cianofenil)-3trifluormetilpirazolkarboksirūgštimi pagal anksčiau aprašytą chloranhidridu metodologiją, gautas nitrilas redukuojamas iki benzilamino, ir išgryninus produktą atvirkštinių fazių HPLC metodu ir liofilizavus gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalvė kieta medžiaga. ¹H BMR (CD₃OD) δ: 2,35 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 7,51 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,89 (d, J = 9,2 Hz, 2H) m.d. ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 500 (M + H, 100).

1a lentelė

Pvz.	Žiedas M	Z	Ria	A’	A”	B	MS
1	pirolas-a	CONH	H	CH	CH	2-H2NSO2-C6H4	460,3
2	pirolas-a	CONH	H	CH	CH	2-t-Bu-HNSO2- C6H4	516,4
3	pirolas-a	CONH	Br	CH	CH	2-H2NSO2-C6H4	538,2
4	pirolas-a	CONH	H	N	CH	2-H2NSO2-C6H4	461,3

264

5	pirolas-b	CONH	ben- zilas	CH	CH	2-H2NSO2-C6H4	550,3
6	pirolas-b	CONH	ben- zilas	CH	CH	2-t-Bu-HNSO2- C6H4	606,5
7	imidazolas-b	CONH	H	CH	CH	2-H2NSO2-C6H4	461,1
8	imidazolas-b	CONH	H	CH	CH	2-t-Bu-HNSO2- C6H4	517,2
9	imidazolas-a	CONH	H	CH	CH	2-H2NSO2-C6H4	461,3
10	pirazolas	CONH	CH3	CH	CH	2-H2NSO2-CsH4	475,2
11	pirazolas	NHCO	ch3	CH	CH	2-H2NSO2-C6H4	475,2
12	pirazolas	CONH	ch3	CH	CH	2-(5'-CF3- tetrazoI-T-ilas)- c6h4	532,4
13	4-CI-pirazolas	CONH	ch3	CH	CH	2-t-Bu-NHSO2- C6H4	509,1
14	pirazolas	CONH	cf3	CH	CH	2-H2NSO2-C6H4	529,0
15	4-CH3O- pirazolas	CONH	cf3	CH	CH	2-H2NSO2-CsH4	559,4
16	pirazolas	CONH	ch3	CH	CH	1-imidazolilas	386,2
17	pirazolas	CONH	ch3	CH	CH	-O-2’-CH3SO2- c6h4	490,3
18	pirazolas	COCHs	ch3	CH	CH	2-H2NSO2-C6H4	474,2
19	1,2,3- triazolas	CONH	H	CH	CH	2-H2NSO2-C6H4	463,1
20	tetrazolas	CONH	-	CH	CH	2-CF3-C6H4	452,2
21	tetrazolas	SCH2	-	C-CI	CH	2-H2NSO2-C6H4	500,2
22	tetrazolas	soch2	-	C-CI	CH	2-H2NSO2-C6H4	516,2
23	tetrazolas	so2ch2	-	C-CI	CH	2-H2NSO2-C6H4	532,2
24	tetrazolas	CONH	-	CH	CH	2-H2NSO2-C6H4	463,3
25	pirazolas	CONH	ch3	N	CH	2-H2NSO2-CsH4	476,3
26	pirazolas	CONH	ch3	N	N	2-H2NSO2-C6H4	477,2
27	pirazolas	CONH	ch3	C-CI	CH	2-H2NSO2-C6H4	509,3
28	pirazolas	CONH	ch3	C-F	CH	2-H2NSO2-CsH4	493,2
29	pirazolas	CONH	ch3	CH	CH	2-H2NSO2-4-F- c6h3	493,3
30	pirazolas	CONH	ch3	CH	CH	2-CF3-CsH4	464,3
31	pirazolas	CONH	ch3	C-CI	CH	2-CF3-C6H4	498,3
32	pirazolas	CONH	ch3	C-F	CH	2-CF3-C6H4	482,2
33	pirazolas	CONH	ch3	N	CH	2-CF3-C6H4	465,3
34	pirazolas	CONH	ch3	CH	CH	2-F-C6H4	414,3
35	pirazolas	CONH	ch3	C-CI	CH	2-F-C6H4	448,0
36	pirazolas	CONH	ch3	CH	CH	2-CH3SO2-C6H4	474,3
37	pirazolas	CONCH3	ch3	CH	CH	2-H2NSO2-C6H4	489,3
38	pirazolas	CONH	c4h9	CH	CH	2-H2NSO2-C6H4	517,4
39	pirazolas	CONH	c4h9	N	CH	2-H2NSO2-C6H4	518,2

265

40	pirazolas	CONH	C4H9	N	CH	2-CF 3-CgH4	506,3
41	pirazolas	CONH	cf3	CH	CH	2-CH3SO2-CgH4	528,2
42	pirazolas	CONH	cf3	CH	CH	2-CF3-CgH4	518,2
43	4-CH3O- pirazolas	CONH	cf3	CH	CH	2-CF3-C6H4	548,3
44	pirazolas	CONH	ch3	CH	CH	cf3	388,2
45	imidazolas-a	CONH	4- ch3	CH	CH	2-H2NSO2-C6H4	475,3
46	1,2,3- triazolas	CONH	H	N	CH	2-H2NSO2-C6H4	463,3
47	1,2,3- triazolas	CONH	H	CH	CH	2-CF3-C6H4	451,3
48	1,2,4- triazolas	CONH	cf3	CH	CH	2-H2NSO2-CsH4	530,3

1b lentelė

1,2,3-Triazofas

R^1a

Imidazolas-d

N-N

R^1a

Pirazolas

N-N U V N. ' N

1,2,4-Triazolas

1,3,4-Triazolas

Tetrazolas

Jeigu nenurodyta kitaip, D yra meta-padėtyje ir yra amidinogrupė (AM), o R nėra,

Pvz.	M	Z	R1a	A-B	MS
49	pirazolas	CONH	metilas	4-(4’-chlorfenil)- tiazol-2-ilas	437,1
50	pirazolas	CONH	metilas	2'-CF3S-bifenilas	496,1
51	pirazolas	CONH	.metilas	2’-CF3S(O)-bifenilas	512
52	pirazolas	CONH	metilas	2'-CF3S(O)2-bifenilas	528,1
53	pirazolas	CONH	metilas	4-carboksimetilas- C6H4	378,2
54	pirazolas	CONH	metilas	4-N,N-(CH3)2NC(O)- c6h4	391
55	pirazolas	CONH	metilas	4-N,N-(CH3)2NS(O)2- c6h4	426
56	pirazolas	CONH	metilas	4-t-Bu-HNSO2-C6H4	455
57	pirazolas	CONH	metilas	4-H2NSO2-C6H4	381,3
58	pirazolas	CONH	metilas	4-CF3-C6H4	388,1

266

59	pirazolas	CONH	metilas	4-benzilsulfonil- piperidilas	481,2
60	pirazolas	CONCH3	metilas	2’-H2NSO2-bifenilas	489,2
61	pirazolas	CONH	metilas	4’-F-bifenilas	493,1
62	pirazolas	CONH	metilas	5-(2’-H2NSO2-CsH4)- piridin-2-ilas	476,1
63	pirazolas (D= -CN)	CONH	metilas	5-(2’-H2NSO2-CsH4)- piridin-2-ilas	459,1
64	pirazolas	CONH	metilas	2’-CF3-bifenilas	464,2
65	pirazolas (D=CONH2)	CONH	metilas	2’-H2NSO2-bifenilas	476,1
66	pirazolas	CONH	metilas	2'-H2NSO2-3- chlorbifenilas	509,1
67	pirazolas	CONH	metilas	2’-CF3-3- chlorbifenilas	498,1
68	pirazolas	CONH	C4H9	2’-H2NSO2-bifenilas	517,2
69	pirazolas	CONH	C4Hs	2'-CF3-bifenilas	507,2
70	pirazolas	CONH	C4Hs	5-(2’-H2NSO2-C6H4)- piridin-2-ilas	518,2
71	4-CH3O- pirazolas	CONH	C F3	2'-CF3-bifenilas	548,2
72	pirazolas	CONH	C F3	2’-CF3-bifenilas	518,1
73	pirazolas	CONH	CF3	2'-SO2CH3-bifenilas	528,1
74	pirazolas	CONH	metilas	2’-H2NSO2-3-Br- bifenilas	553,1
75	pirazolas (D=CONH2)	CONH	metilas	2’-H2NSO2-3-Br- bifenilas	554,1
76	pirazolas	COCH2	metilas	2'-H2NSO2-bifenilas	474,2
77	pirazolas (D=CONH2)	CONH	metilas	5-(2!-H2NSO2-C6H4)- piridin-2-ilas	477,1
78	pirazolas	CONH	cf3	5-(2’-t-Bu-HNSO2- C6H4)-pirimidin-2-ilas	587,2
79	pirazolas	CONH	cf3	5-(2’-H2NSO2-CsH4)p irimidin-2-ilas	531,1
80	pirazolas (D=CONH2)	CONH	cf3	5-(2’-H2NSO2-C6H4)- pirimidin-2-ilas	532,1
81	pirazolas (D= -CN)	CONH'	cf3	4’-imidazol-1-ilas- CSH4	440,1
82	pirazolas	CONH	cf3	4’-morfolin-1-ilas- C6H4	459,2
83	pirazolas (D=CONH2)	CONH	cf3	4’-morfolin-1-ilas- C6H4	460,1
84	pirazolas	CONH	cf3	5-(2’-H2NSO2-CsH4)- piridin-2-ilas	530,1
85	pirazolas (D=CONH2)	CONH	cf3	5-(2’-H2NSO2-C6H4)- piridin-2-ilas	531,1

267

86	pirazolas	CONH	cf3	4'-(3-metiitetrazol-1- ilas)C6H4	456,2
87	pirazolas	nhso2	metilas	2’-naftilas	406,1
88	pirazolas	nhso2	metilas	2’-(4-brom-C6H4)	434,0
89	pirazolas (D=CH2NH2)	CONH	metilas	2’-H2NSO2-bifenilas	462,2
90	pirazolas (D=CH2NH2)	CONH	cf3	2’-H2NSO2-bifenilas	516,1
91	pirazolas	CONH	metilas	5-(2'-CF3-C6H4)-pirid- 2-ilas	465,2
92	pirazolas	CONH	metilas	5-(2'-H2NSO2-CsH4)- pirimidin-2-ilas	477,2
93	pirazolas	CONH	metilas	2’-F-bifenilas	414,2
94	pirazolas	CONH	metilas	3-CI-2'-F-bifenilas	448,1
95	pirazolas	CONH	metilas	3-F-2:-F-bifenilas	482,2
96	pirazolas	CONH	metilas	3-F-2'-H2NSO2- bifenilas	493,1
97	pirazolas	CONH	metilas	5-(2’-F-C6H4)-pirid-2- tfas	415,2
98	pirazolas	CONH	metilas	5-(2’-t-Bu-NHSO2- fenil)pirimidin-2-ilas	533,2
99	pirazolas	CONH	metilas	5-(2'-H2NSO2-C6H4)([1,6]-dihidropirimid2-ilas)	579,2
100	pirazolas	CONH	metilas	4-pirid-3'-ilas-C6H4	379,2
101	pirazolas	CONH	metilas	2-(2’-piridil)etilas	349,2
102	pirazolas	CONH	metilas	3-(C6H4)propilas	362,2
103	pirazolas	CONH	metilas	4-(pirid-2'-ilas)C6H4	397,2
104	pirazolas	CONH	metilas	4-(i-propoksilas)C6H4	378,2
105	pirazolas	CONH	metilas	5-(2’-CF3- fenil)pirimidin-2-ilas)	466,2
106	pirazolas	CONH	metilas	4-(piperidinas- SO2)C6H4)	467,2
107	pirazolas	CONH	metilas	4-(piperidinas- CO)C6H4)	431,1
108	pirazolas (R=F)	CONH	metilas	2’-H2NSO2-bifenilas	493
109	pirazolas (D=CONH2) (R=F)	CONH	metilas	2’-H2NSO2-bifenilas	494,1
110	3-pirazolas	CONH	1-metilas	2’-H2NSO2-bifenilas	475,3
111	pirazolas	CONH	metilas	4-(pirazol-4’- ilas)C6H4	386,3
112	pirazolas	CONH	metilas	5-(2’-SO2CH3- C6H4)pirid-2-ilas	475,2
113	pirazolas |	CONH	metilas	5-(2'-SO2CH3-	476,2

268

				C6H4)pirimid-2-ilas
114	pirazolas (D= -CN)	CONH	metilas	5-(2'-SO2CH3- C6H4)pirimid-2-ilas	459,0
115	pirazolas (D=CONH2)	CONH	metilas	5-(2’-SO2CH3- C6H4)pirimid-2-i!as	477,1
116	pirazolas (D=N-NH2- AM)	CONH	metilas	2’-t-Bu-NHSO2- bifenilas	490,2
117	pirazolas (D=N-NH2- AM)	CONH	metilas	2’-H2NSO2-bifenilas	546,2
118	pirazolas (D=N-Me-N- HO-AM)	CONH	metilas	2’-t-Bu-NHSO2- bifenilas	561,2
119	pirazolas (D=N-Me-AM)	CONH	metilas	2'-t-Bu-NHSO2- bifenilas	545,2
120	pirazolas (D=N-Me-AM)	CONH	metilas	2'-H2NSO2-bifenilas	489,2
121	tetrazolas	CONH	-	5-(2’-H2NSO2-C6H4)- piridin-2-i(as)	464,2
122	tetrazolas (D=CONH2)	CONH	-	5-(2’-H2NSO2-C6H4)- piridin-2-ilas)	465,1
123	tetrazolas	CONH	-	5-(2’-CF3-C6H4)- piridin-2-ilas)	453,2
124	tetrazolas	CONH	-	4-Br-C6H4	386,0
125	tetrazolas (D=CONH2)	CONH	-	5-(2’-CF3-CgH4)- piridin-2-ilas)	454,1
126	tetrazolas	ch2	-	2’-CF3-bifenilas	423,2
127	1-(3-AM- fenil)-metil- pirazolas	CONH	metilas	2’-H2NSO2-bifenilas	489
128	1-(4-AM- fenil)-metil- pirazolas	CONH	metilas	2’-H2NSO2-bifenilas	489
129	imidazolas-a	CONH	-	2’-H2NSO2-bifenilas	461
130	imidazolas-a	CONH	4-metilas	2’-H2NSO2-bifenilas	475,2
131	imidazolas-a	CONH	5-CI,4-Me	2’-H2NSO2-bifenilas	509,1
132	imidazolas-c	CONH	2-metilas	2'-H2NSO2-bifenilas	475,1
133	pirazolas	CONH	metilas	4'-(N-benzimidazol- 1-ilas)C6H4	436,2
134	pirazolas (D=CONH2)	CONH	metilas	4'-(N-benzimidazol1 -ilas)C6H4	437,2
135	pirazolas	CONH	metilas	4-(2’-metilimidazol-1- ilas)C6H4	400,2
136	pirazolas (D=CONH2)	CONH	metilas	4-(2’-metilimidazol-1- ilas)C6H4	401,2

269

137	pirazolas	CONH	metilas	4’-(1,2,4-triazol-2ilas)CsH4	387,2
138	pirazolas	CONH	metilas	4'-cikloheksilas-C6H4	402,2
139	pirazolas	CONH	metilas	bifenilas	396,2
140	pirazolas	CONH	metilas	4'-morfolinas-CsH4	405,2
141	pirazolas	CONH	metilas	4’-(2-CF3-tetrazol-1- ilas)C6H4	456,2
142	pirazolas (D=CH2NH2)	CONH	metilas	4’-(2-CF3-tetrazol-1- ilas)CgH4	443,2
143	pirazolas	pirazolas	metilas	4-(CH3)2NC(O)NH- c6h4	406,2
144	pirazolas	CONH	metilas	4-(CH3)2N-CsH4	391,2
145	pirazolas (D=CONH2)	CONH	metilas	4-(CH3)2N-CsH4	392,2
146	pirazolas	CONH	metilas	4-tetrazol-1-ilas-C6H4	388,2
147	pirazolas (D=CONH2)	CONH	metilas	4-tetrazol-1-ilas-C6H4	389,2
148	pirazolas	CONH	metilas	4-(N-acetilpiperazin- 1-ilas)C6H4	446,2
149	pirazolas	CONH	metilas	4-(N-t-butoksi- karbonilpiperazin-1- ilas)C6H4	504,3
150	pirazolas	CONH	metilas	4-(piperazin-1- ilas)C6H4	404,2
151	pirazolas	CONH	cf3	4-cikloheksilfenilas	456,2
152	pirazolas	CONH	metilas	4-(N-morfolino)-3- chloras-C6H4	439,2
153	pirazolas	CONH	CH3S	2'-H2NSO2-bifenilas	507,1
154	pirazolas	CONH	ch3so	2’-H2NSO2-bifenilas	523,1
155	pirazolas	CONH	ch3so2	2’-H2NSO2-bifenilas	539,1
156	tetrazolas (D=CONH2)	CH2	-	2'-CF3-bifenilas)	424,1
157	tetrazolas (D=CONH2)	ch2	-	2’-H2NSO2-bifenilas	435,1
158	pirazolas	CONH	metilas	4- ciklopentiloksifenilas	404,2
159	pirazolas	CONH	•metilas	3-(pirid-2-ilas- NHCH2)C6H4	426,2
160	pirazolas	CONH	metilas	4-(N- imidazolil)fenilas	386,2
161	pirazolas	CONH	cf3	4-(N-morfolinas)-3- CI-C5H4	493,1
162	pirazolas	CONH	metilas	4-(N-pirolidino- karbinilas)-3-CI-C6H4	451,2
163	pirazolas	CONH	metilas	4-(N-morfolino- karbinilas)-3-CI-C6H4	433,2

270

164	pirazolas D= -CN	CONH	cf3	4-(N- imidazolil)fenilas	423,2
165	pirazolas	CONH	cf3	4-(N- imidazolil)fenilas	440,2
166	pirazolas	CONH	cf3	4-(N-metiltetrazolon1 -il)fenilas	472,1
167	pirazolas (D=CONH2)	coch2	metilas	2'-H2NSO2-bifenilas	433,2
168	pirazolas	CONH	metilas	4-N-pirolidino- metilienilas	403,2
169	pirazolas (D=NH2)	CONH	metilas	2’-H2NSO2-bifenilas	448,1
170	pirazolas (D=2-NH2)	CONH	metilas	2’-H2NSO2-bifenilas	448,1
171	pirazolas (D=NH2) (R=4-CI)	CONH	metilas	2'-H2NSO2-bifenilas	482,0
172	pirazolas (D=NH2) (R=4-F)	CONH	metilas	2'-H2NSO2-bifenilas	466,0
173	pirazolas (D=NH2) (R=4-OMe)	CONH	metilas	2’-H2NSO2-bifenilas	478,1
174	tetrazolas (D=NH2) (R=4-CI)	CONH		2’-H2NSO2-bifenilas	470,0
175	tetrazolas (D=NH2) (R=4-CI)	CONH		5-(2’-H2NSO2- C6H4)piridin-2-ilas	471,2
176	tetrazolas (D=NH2) (R=4-OMe)	CONH		2’-H2NSO2-bifenilas	466,0
177	pirazolas (D=CH2NH2)	CONH	metilas	5-(2’-H2NSO2. C6H4)piridin-2-ilas	463,3
178	pirazolas (D=CH2NH2) (R=4-CH3)	CONH	metilas	2’-H2NSO2-bifenilas	476
179	pirazolas (D=CH2NH2) (R=4-F)	CONH	metilas	2’-H2NSO2-bifenilas	480
180	pirazolas (D=CH2NH2)	CONH	cf3	4-(N-pirolidino- karbonilas)CsH4	458,2
181	pirazolas (D=*)	CONH	metilas	2'-H2NSO2-bifeni!as	547,2
182	pirazolas (D=**)	CONH	metilas	2'-t-Bu-NHSO2- bifenilas	603,2

271

183	pirazolas (D=**)	CONH	metilas	2’-H2NSO2-bifenilas	547,2
184	ω ' Λ * O i CL	CONH	metilas	2’-H2NSO2-bifenilas	631,2
185	1 -(pirid-2-il)- pirazolas	CONH	metilas	3-F-2’-H2NSO2- bifenilas	452
186	1 -(6-Br-pirid2-il)-pirazolas	CONH	metilas	3-F-2'-H2NSO2- bifenilas	530
187	tetrazolas (D=3-NH2) (R=4-CI)	CONH		3-CI-2'-H2NSO2- bifenilas	504,0
188	tetrazolas (D=3-NH2) (R=4-CI)	CONH		4-(N-pirolidino- karbonilas)C6H4	430
189	tetrazolas (D=CH2NH2)	CONH	-	2'-H2NSO2-bifenilas	450,2
190	1,3,4- triazolas (D=CH2NH2)	CONH	H	3-F-2’-H2NSO2- bifeniias	467,9
191	imidazolas-d (D=CH2NH2)	CONH	-	2’-H2NSO2-bifenilas	448,2
192	imidazolas-d (D=CH2NH2)	CONH	-	2'-H3CSO2-bifenilas	447
193	imidazolas-d	CONH	-	2'-H2NSO2-bifenilas	461,2
194	pirazolas(D= CH2NHCH3)	CONH	metilas	3-F-2’-H2NSO2- bifenilas	494,1
195	pirazolas(D= CH2NHCH3)	CONH	metilas	3-F-2’-H3CSO2- bifenilas	492,2
196	pirazolas (D=CH2NH2)	CONH	3-CF3 4-OCH3	2'-H3CSO2-bifenilas	545,1
197	pirazolas (D=CH2NH2)	CONH	cf3	2-F-4-(N-pirolidino- karbonilas)C6H4	476,2
198	pirazolas (D=CH2NH2)	CONH	cf3	3-F-4-(N-pirolidino- karbonilas)CsH4	476,2
199	pirazolas (D=CH2NH2)	CONH	cf3	2’-H3CSO2-bifenilas	515,1
200	pirazolas (D=CH2NH2)	CONH	. cf3	3-F-2'-H2NSO2- bifenilas	534,1
201	pirazolas (D=CH2NH2)	CONH	cf3	5-(2'-H2NSO2. CsH4)[1,6- dihiro]pirimidin-2-ilas	520,1
202	pirazolas (D=CH2NH2)	CONH	cf3	5-(2’-H2NSO2. C6H4)pirimidin-2-ilas	518,1
203	pirazolas (D=CH(CH3)- NH2)	CONH	cf3	2’-H2NSO2-bifenilas	530,1

272

204	pirazolo (D=C(=NH)- N-morfolinas	CONH	cf3	3-F-2’-H2NSO2- bifenilas	616,9
205	pirazolas (D=CH2NH2)	CH(OH) CH2	cf3	2’-H2NSO2-bifenilas	517,2
206	pirazolas (D=CH2NH2)	CONH	cf3	3-F-2’-H3CSO2- bifenilas	532,9
207	pirazolas (D=CH2NH2)	CONH	cf3	5-(2'-H3CSO2. C6H4)pirimįciin-2-ilas	517,1
208	pirazolas	CONH	cf3	3-F-2’-H2NSO2- bifenilas	546
209	pirazolas	CONH	cf3	3-F-2’-H3CSO2- bifenilas	547,1
210	pirazolas (D=CH2NH2)	COCH2	cf3	2’-H2NSO2-bifenilas	514,8
211	pirazolas (D=CH2NH2)	CONH	ch2so2- ch3	2’-H2NSO2-bifenilas	540,1
212	pirazolas	CONH	ch2nh- SO2CH3	2’-H2NSO2-bifenilas	568,1
213	pirazolas (D=CH2NH2)	CONH	ch2nh- so2ch3	3-F-2’-H3CSO2- bifenilas	572,1
214	pirazolas (D=CH(=NH) NHCO2CH3)	CONH	metilas	5-(2’-H2NSO2. CsH4)pirimidin-2-ilas	535,1
215	pirazolas (D=CH2NH2)	CONH	metilas	2’-H3CSO2-bifenilas	461,2
216	pirazolas (D=CH2NH2)	CONH	cf3	3-CH3-2'-H3CSO2- bifenilas	530,2
217	1,2,3- triazolas (D=CH2NH2)	CONH		3-F-2’-H3CSO2- bifenilas	466,1
218	pirazolas (D=CH2NH2) (R=4-CH3)	CONH	metilas	2’-H2NSO2-bifenilas	476,2
219	pirazolas (D=CH2NH2) (R=4-F)	CONH	metilas	2’-H2NSO2-bifenilas	480,2
220	pirazolas (D=CH2NH2) (R=4-CI)	CONH	metilas	2’-H2NSO2-bifenilas	479,1
221	pirazolas (D=CH2NH2) (R=4-F)	CONH	cf3	3-F-2’-H2NSO2- bifenilas	551,9
222	pirazolas (D=CH2NH2)	CONH	metilas	3-F-2’-H2NSO2- bifenilas	480
223	pirazolas	CONH	metilas	3-F-2’-H3CSO2-	479

273

	(D=CH2NH2)			bifenilas
224	pirazolas	CONH	metilas	3-F-4-(N- morfolino)fenilas	423,2
225	pirazolas (D=CH2NH2)	CONH	metilas	3-F-4-(N- morfolino)fenilas	410,2
226	pirazolas (D=CH2NH2)	CONH	CF3	3-F-4-(2’-CH3- imidazol-1-il)fenilas	459,2
227	pirazolas (D=CN)	CH2O	metilas	bifenilas	420
228	pirazolas	ch2o	metilas	bifenilas	437,2
229	pirazolas (D=CONH2)	ch2o	metilas	bifenilas	438,2
230	pirazolas	CONH	cf3	2-F-4-(N- morfolino)fenilas	477,2
231	pirazolas (D=CONH2)	CONH	cf3	2-F-4-(N- morfolino)fenilas	478,1
232	pirazolas (D=CH2NH2)	CONH	cf3	3-CF3-4-(N- morfolino)fenilas	514
233	pirazolas (D=CH2NH2)	CONH	etilas	3-F-2’-H2NSO2- bifenilas	493,9
234	pirazolas (D=CH2NH2)	CONH	etilas	3-F-2’-H3CSO2- bifenilas	493
235	pirazolas (D=CH2NH2)	CONH	etilas	2-F-4-(2'-H3CSO2- imidazolil)feni!as	465,2
236	1-(6-NH2CH2- pirid-2-il)- pirazolas	CONH	metilas	2'-H2NSO2-bifenilas	462,9
237	1-(6- C(=NH2)NOH -pirid-2-il)- pirazolas	CONH	metilas	2’-t-BuHNSO2- bifenilas	548,1
238	1 -(6-AM-pirid2-il)-pirazolas	CONH	metilas	2’-H2NSO2-bifenilas	476,2
239	1 -(6-AM-pirid2-il)-pirazolas	CONH	metilas	3-F-2’-H3CSO2- bifenilas	493,9 '
240	pirazolas (D=CH2NH2)	CONH	metilas	2-CH3O-4-(N- morfolino)fenilas	422,2
241	pirazolas (D=CH2NH2)	CONH	metilas	4-(3’-CH3-5’-okso-3!pirazolin-2'-il)fenilas Į	403,1
242	pirazolas (D=CH2NH2)	CONH	sch3	2’-H3CSO2-bifenilas	493
243	pirazolas (D=CH2NH2) (R=4-F)	CONH	cf3	2’-H3CSO2-bifenilas	551
244	pirazolas (D=CH2NH2)	CONH	CO2Et	3-F-2'-H3CSO2- bifenilas	537,2

274

245	pirazolas (D=CH2NH2)	CONH	COOH	3-F-2’-H3CSO2- bifenilas	509,2
246	pirazolas (D=CH2NH2)	CONH	conh2	2-F-2’-H3CSO2- bifenilas	537,2
247	pirazolas (D=CH2NH2)	CONH	3-CF3 4-CO2Et	3-F-2:-H3CSO2- bifenilas	605,2
248	pirazolas (D=CH2NH2)	CONH	sch3	3-F-2'-H3CSO2- bifenilas	511
249	pirazolas (D=CH2NH2)	CONH	so2ch3	3-F-2’-H3CSO2- bifenilas	543
250	pirazolas (D=CH2NH2)	CONH	cf3	4-((5- CH3ONHC(O))imida zol-1 -iljfenilas	442
251	pirazolas (D=CH2NH2)	CONH	cf3	4-(5-CH3-1,2,3triazol-1 -iljfenilas	500

*D = Etilkarboksiamidino grupė **D = 1”-imino-1”-(N-morfoHno)metilas ***D = N-((5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metoksikarbonil)amidino grupė.

Tolimesnėse lentelėse duoti būdingi šio išradimo junginių pavyzdžiai. Laikoma, kad kiekvienoje lentelės grafoje nurodytas pavyzdys apima visus lentelės pradžioje nurodytų formulių junginius. Pavyzdžiui, 2 lentelės 1 pavyzdys apima visus a-nn formulių junginius, o 3 lentelės 1 pavyzdys apima visus a-nn formulių junginius.

A grupės tolimesnėse lentelėse yra tokios:

5-pirim idilas

2-pirim idilas

3-pirid i las Cl

2,6-diF-fenilas

275 lentelė

k m

n

276

s t

u V w X

277

ee

ff

gg

hh

R?

nh₂ ss

Pvz. R^1a

CH₃

CH₃ fenilas 2-(aminosulfonil)feniIas fenilas 2-(metilaminosulfonil)fenilas

278

3	ch3	fenilas	1 -pirolidinokarbonilas
4	ch3	fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
5	ch3	fenilas	4-morfolinas
6	ch3	fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
7	ch3	fenilas	4-morfolinokarbonilas
8	ch3	fenilas	2-metil-1-imidazolilas
9	ch3	fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
10	ch3	fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
11	ch3	2-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
12	ch3	2-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
13	ch3	2-piridilas	1 -pirolidinokarbonilas
14	ch3	2-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
15	ch3	2-piridilas	4-morfolinas
16	ch3	2-piridilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
17	ch3	2-piridilas	4-morfolinokarbonilas
18	ch3	2-piridilas	2-metil-1 -imidazolilas
19	ch3	2-piridilas	5-metil-1-imidazolilas ’
20	ch3	2-piridilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
21	ch3	3-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
22	ch3	3-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
23	ch3	3-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
24	ch3	3-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
25	ch3	3-piridilas	4-morfolinas
26	ch3	3-piridilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
27	ch3	3-piridilas	4-morfolinokarbonilas
28	ch3	3-piridilas	2-metil-1 -imidazolilas
29	ch3	3-piridilas	5-metil-1-imidazolilas
30	ch3	3-piridilas	2-metilsulfoni I -1 -imidazolilas
31	ch3	2-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
32	ch3	2-pirimidifas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
33	ch3	2-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
34	ch3	2-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
35	ch3	2-pirimidilas	4-morfolinas
36	ch3	2-pirimidilas	2-(1’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
37	ch3	2-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
38	ch3	2-pirimidilas	2-metil-1 -imidazolilas
39	ch3	2-pirimidilas	5-metil-1 -imidazolilas
40	ch3	: 2-pirimidilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
41	ch3	5-pirimidilas	2-(aminosu!fonil)fenilas
42	ch3	5-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
43	ch3	5-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
44	ch3	5-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
45	ch3	5-pirimidilas	4-morfolinas
46	ch3	5-pirimidilas	2-( 1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
47	ch3	5-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
48	ch3	5-pirimidilas	2-metil-1 -imidazolilas
49	ch3	5-pirimidilas	5-metil-1-imidazolilas
50	ch3	5-pirimidilas	2-metilsulfoniI-1 -imidazolilas

279

51	ch3	2-CI-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
52	ch3	2-CI-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
53	ch3	2-CI-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
54	CHa	2-CI-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
55	CHa	2-CI-fenilas	4-morfolinas
56	CHa	2-CI-fenilas	2-(1 ’-C F3-tetrazol-2-il)fenilas
57	CHa	2-CI-fenilas	4-morfolinokarbonilas
58	CHa	2-CI-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
59	CHa	2-CI-fenilas	5-metil-1-imidazolilas
60	CHa	2-CI-fenilas	2-metilsulfonil-1-imidazolilas
61	CHa	2-F-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
62	CHa	2-F-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
63	CHa	2-F-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
64	CHa	2-F-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
65	CHa	2-F-fenilas	4-morfolinas
66	CHa	2-F-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
67	CHa	2-F-fenilas	4-morfolinokarbonilas
68	CHa	2-F-fenilas	2-metil-1-imidazolilas
69	CHa	2-F-fenilas	5-metil-1-imidazolilas
70	CHa	2-F-fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
71	CHa	2,6-diF-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
72	CHa	2,6-diF-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
73	CHa	2,6-diF-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
74	CHa	2,6-diF-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
75	CHa	2,6-diF-fenilas	4-morfolinas
76	CHa	2,6-diF-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
77	CHa	2,6-diF-fenilas	4-morfolinokarbonilas
78	CHa	2,6-diF-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
79	CHa	2,6-diF-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
80	CHa	2,6-diF-fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
81	CH2CH3	fenilas	2-(aminosu!fonil)fenilas
82	CH2CH3	fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
83	CH2CH3	fenilas	1-pirolidinokarbonilas
84	CH2CH3	fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
85	CH2CH3	fenilas	4-morfolinas
86	CH2CH3	fenilas	2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
87	CH2CH3	fenilas	4-morfolinokarbonilas
88	CH2CH3	fenilas	2-metil-1-imidazolilas
89	CH2CH3	fenilas	5-metil-1-imidazolilas
90	CH2CH3	fenilas	2-m etil sulfonil-1 -imidazolilas
91	ch2ch3	2-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
92	CH2CH3	2-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
93	CH2CH3	2-piridilas	1 -pirolidinokarbonilas
94	ch2ch3	2-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
95	CH2CH3	2-piridilas	4-morfolinas
96	CH2CH3	2-piridilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
97	CH2CH3	2-piridilas	4-morfolinokarbonilas
98	CH2CH3	2-piridilas	2-metil-1-imidazolilas

280

99	CH2CH3	2-piricfilas	5-metil-1-imidazolilas
100	ch2ch3	2-pirictilas	2-m etil sulfonil-1 -imidazolilas
101	ch2ch3	3-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
102	ch2ch3	3-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
103	ch2ch3	3-piridilas	1 -pirolidinokarbonilas
104	ch2ch3	3-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
105	ch2ch3	3-piridilas	4-morfolinas
106	ch2ch3	3-piridilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
107	ch2ch3	3-piridilas	4-morfolinokarbonilas
108	ch2ch3	3-piridilas	2-metil-1-imidazolilas
109	ch2ch3	3-piridilas	5-metil-1-imidazolilas
110	ch2ch3	3-piridilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
111	ch2ch3	2-pirimidilas	2-(aminosulfonil)feniias
112	ch2ch3	2-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
113	ch2ch3	2-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
114	ch2ch3	2-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
115	ch2ch3	2-pirimidilas	4-morfolinas
116	ch2ch3	2-pirimidilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
117	ch2ch3	2-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
118	ch2ch3	2-pirimidilas	2-metil-1 -imidazolilas
119	ch2ch3	2-pirimidilas	5-metil-1-imidazo!ilas
120	ch2ch3	2-pirimidilas	2-meti lsulfonil-1 -imidazolilas
121	ch2ch3	5-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
122	ch2ch3	5-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
123	ch2ch3	5-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
124	ch2ch3	5-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
125	ch2ch3	5-pirimidilas	4-morfolinas
126	ch2ch3	5-pirimidilas	2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
127	ch2ch3	5-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
128	ch2ch3	5-pirimidilas	2-metil-1 -imidazolilas
129	ch2ch3	5-pirimidilas	5-metil-1 -imidazolilas
130	ch2ch3	5-pirimidilas	2-m etilsulfonil-1 -imidazolilas
131	ch2ch3	2-CI-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
132	ch2ch3	2-CI-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
133	ch2ch3	2-CI-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
134	ch2ch3	2-CI-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
135	ch2ch3	.2-CI-fenilas	4-morfolinas
136	ch2ch3	; 2-CI-fenilas	2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
137	ch2ch3	2-CI-fenilas	4-morfolinokarbonilas
138	ch2ch3	2-CI-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
139	ch2ch3	2-CI-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
140	ch2ch3	2-CI-fenilas	2-meti lsulfonil-1 -imidazolilas
141	ch2ch3	2-F-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
142	ch2ch3	2-F-fenilas	2-(metilaminosulfoniI)fenilas
143	ch2ch3	2-F-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
144	ch2ch3	2-F-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
145	ch2ch3	2-F-fenilas	4-morfolinas
146	ch2ch3	2-F-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas

281

147	CH2CH3	2-F-fenilas	4-morfolinokarbonilas
148	CH2CH3	2-F-fenilas	2-metil-1-imidazolilas
149	ch2ch3	2-F-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
150	ch2ch3	2-F-fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
151	ch2ch3	2,6-diF-fenilas	2-(aminosulfonil)feni!as
152	ch2ch3	2,6-diF-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
153	ch2ch3	2,6-diF-fenilas	1 -pirolidinokarbonilas
154	ch2ch3	2,6-diF-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
155	ch2ch3	2,6-diF-fenilas	4-morfolinas
156	ch2ch3	2,6-diF-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
157	ch2ch3	2,6-diF-fenilas	4-morfolinokarbonilas
158	ch2ch3	2,6-diF-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
159	ch2ch3	2,6-diF-fenilas	5-metil-1-imidazolilas
160	ch2ch3	2,6-diF-fenilas	2-metil sulfonil -1 -imidazolilas
161	cf3	fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
162	cf3	fenilas	2-(mefilaminosu!fonil)fenilas
163	cf3	fenilas	1-pirolidinokarbonilas
164	cf3	fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
165	cf3	fenilas	4-morfolinas
166	cf3	fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
167	cf3	fenilas	4-morfolinokarbonilas
168	cf3	fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
169	cf3	fenilas	5-metil-1-imidazolilas
170	cf3	fenilas	2-meti Isulfonil-1 -imidazolilas
171	cf3	2-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
172	cf3	2-piridilas	2-(meti!aminosulfonil)fenilas
173	cf3	2-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
174	cf3	2-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
175	cf3	2-piridilas	4-morfolinas
176	cf3	2-piridilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
177	cf3	2-piridilas	4-morfolinokarbonilas
178	cf3	2-piridilas	2-metil-1-imidazolilas
179	cf3	2-piridilas	5-metil-1-imidazolilas
180	cf3	2-piridilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
181	cf3	3-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
182	cf3	3-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
183	cf3	3-piridilas	1 -pirolidinokarbonilas
184	cf3	3-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
185	cf3	3-piridi'las	4-morfolinas
186	cf3	3-piridilas	2-(1’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
187	cf3	3-piridilas	4-morfolinokarbonilas
188	cf3	3-piridilas	2-metil-1 -imidazolilas
189	cf3	3-piridilas	5-metil-1 -imidazolilas
190	cf3	3-piridilas	2-metilsulfonil-1-imidazolilas
191	cf3	2-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
192	cf3	2-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
193	cf3	2-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
194	cf3	2-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas

282

195	cf3	2-pirimidilas	4-morfolinas
196	cf3	2-pirimidilas	2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
197	cf3	2-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
198	cf3	2-pirimidilas	2-metil-1-imidazolilas
199	cf3	2-pirimidilas	5-metil-1-imidazolilas
200	cf3	2-pirimidilas	2-m etil sulfoni I -1 -im idazoli las
201	cf3	5-pirimidilas	2-(aminosulfonil)feni!as
202	cf3	5-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
203	cf3	5-pirimidilas	1 -pirolidinokarbonilas
204	cf3	5-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
205	cf3	5-pirimidilas	4-morfolinas
206	cf3	5-pirimidilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
207	cf3	5-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
208	cf3	5-pirimidilas	2-metil-1-imidazolilas
209	cf3	5-pirimidilas	5-metil-1-imidazolilas
210	cf3	5-pirimidilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
211	cf3	2-CI-feniias	2-(aminosulfonil)fenilas '
212	cf3	2-CI-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
213	cf3	2-CI-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
214	cf3	2-CI-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
215	cf3	2-CI-fenilas	4-morfolinas
216	cf3	2-CI-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
217	cf3	2-Ci-fenilas	4-morfolinokarbonilas
218	cf3	2-CI-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
219	cf3	2-CI-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
220	cf3	2-CI-fenilas	2-metil sulfonil-1 -imidazolilas
221	cf3	2-F-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
222	cf3	2-F-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
223	cf3	2-F-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
224	cf3	2-F-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
225	cf3	2-F-fenilas	4-morfolinas
226	cf3	2-F-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
227	cf3	2-F-fenilas	4-morfolinokarbonilas
228	cf3	2-F-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
229	cf3	2-F-fenilas	5-metil-1-imidazolilas
230	cf3	2-F-fenilas	2-m etilsulfoni I-1 -imidazolilas
231	cf3	2,6-diF-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
232	cf3	2,'6-diF-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
233	cf3	2,6-diF-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
234	cf3	2,6-diF-fenilas	2-(metilsulfonil)feni!as
235	cf3	2,6-diF-fenilas	4-morfolinas
236	cf3	2,6-diF-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
237	cf3	2,6-diF-fenilas	4-morfoiinokarbonilas
238	cf3	2,6-diF-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
239	cf3	2,6-diF-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
240	cf3	2,6-diF-fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
241	sch3	fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
242	sch3	fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas

283

243	sch3	fenilas	1-pirolidinokarbonilas
244	sch3	fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
245	sch3	fenilas	4-morfolinas
246	sch3	fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
247	sch3	fenilas	4-morfolinokarbonilas
248	sch3	fenilas	2-metil-1-imidazolilas
249	sch3	fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
250	sch3	fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
251	sch3	2-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
252	sch3	2-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
253	sch3	2-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
254	sch3	2-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
255	sch3	2-piridilas	4-morfolinas
256	sch3	2-piridilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)feni!as
257	sch3	2-piridilas	4-morfolinokarbonilas
258	sch3	2-piridilas	2-metil-1-imidazolilas
259	sch3	2-piridilas	5-metil-1-imidazolilas
260	sch3	2-piridilas	2-metilsulfonil-1-imidazolilas
261	sch3	3-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
262	sch3	3-piridiIas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
263	SCH3	3-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
264	sch3	3-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
265	sch3	3-piridilas	4-morfolinas
266	sch3	3-piridilas	2-(1 '-C F3-tetrazol-2-ii)feni las
267	sch3	3-piridilas	4-morfolinokarbonilas
268	sch3	3-piridilas	2-meti!-1 -imidazolilas
269	sch3	3-piridilas	5-metil-1 -imidazolilas
270	SCHa	3-piridilas	2-metilsulfonil-1-imidazolilas
271	SCHa	2-pirimidilas	2-(aminosulfonil)feniias
272	sch3	2-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
273	sch3	2-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
274	sch3	2-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
275	sch3	2-pirimidilas	4-morfolinas
276	sch3	2-pirimidilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
277	sch3	2-pirimidilas	4-morfo.linokarbonilas
278	sch3	2-pirimidilas	2-mefil-1-imidazolilas
279	SCHa	2-pirimidilas	5-metil-1 -imidazolilas
280	SCH3	2-pirimidilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
281	SCH3	5-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
282	SCH3	5-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
283	sch3	5-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
284	sch3	5-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
285	sch3	5-pirimidilas	4-morfolinas
286	sch3	5-pirimidilas	2-(1'-CF3-tetrazol-2-ii)feni las
287	SCH3	5-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
288	SCHa	5-pirimidilas	2-metil-1-imidazolilas
289	SCHa	5-pirimidilas	5-metil-1-imidazolilas
290	SCHa	5-pirimidilas	2-metil sulfonil-1 -imidazolilas

284

291	sch3	2-Cf-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
292	sch3	2-ΟΙ-ίθηΐΐΒ3	2-(metilaminosulfonil)fenilas
293	sch3	2-Cl-fenilas	1 -pirolidinokarbonilas
294	sch3	2-CI-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
295	sch3	2-Cl-fenilas	4-morfolinas
296	sch3	2-Cl-fenilas	2-( 1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
297	sch3	2-Ci-fenilas	4-morfolinokarbonilas
298	sch3	2-Cl-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
299	sch3	2-Cl-fenilas	5-metil-1-imidazolilas
300	sch3	2-Cl-fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
301	sch3	2-F-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
302	sch3	2-F-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
303	sch3	2-F-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
304	sch3	2-F-fenilas	2-(metilsulfoni!)fenilas
305	sch3	2-F-fenilas	4-morfolinas
306	sch3	2-F-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
307	sch3	2-F-fenilas	4-morfolinokarbonilas .
308	sch3	2-F-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
309	sch3	2-F-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
310	sch3	2-F-fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
311	sch3	2,6-diF-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
312	sch3	2,6-diF-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
313	sch3	2,6-diF-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
314	sch3	2,6-diF-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
315	sch3	2,6-diF-fenilas	4-morfolinas
316	sch3	2,6-diF-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
317	sch3	2,6-diF-fenilas	4-morfolinokarbonilas
318	sch3	2,6-diF-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
319	sch3	2,6-diF-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
320	sch3	2,6-diF-fenilas	2-metilsulf oni 1-1 -imidazolilas
321	soch3	fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
322	soch3	fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
323	soch3	fenilas	1-pirolidinokarbonilas
324	soch3	fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
325	soch3	fenilas	4-morfolinas
326	soch3	fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
327	soch3	fenilas	4-morfolinokarbonilas
328	soch3	fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
329	soch3	fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
330	soch3	fenilas	2-metilsulfonil-1-imidazolilas
331	soch3	2-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
332	soch3	2-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
333	soch3	2-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
334	soch3	2-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
335	soch3	2-piridilas	4-morfolinas
336	soch3	2-piridilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
337	soch3	2-piridilas	4-morfolinokarbonilas
338	soch3	2-piridilas	2-metil-1-imidazolilas

285

339	SOCH3	2-piridilas	5-metil-1 -imidazolilas
340	SOCH3	2-piridilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
341	SOCH3	3-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
342	SOCH3	3-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
343	SOCH3	3-piridilas	1 -pirolidinokarbonilas
344	SOCH3	3-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
345	SOCH3	3-piridilas	4-morfolinas
346	SOCH3	3-piridilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
347	SOCH3	3-piridilas	4-morfolinokarbonilas
348	SOCH3	3-piridilas	2-metil-1 -imidazolilas
349	SOCH3	3-piridilas	5-metil-1-imidazolilas
350	SOCH3	3-piridilas	2-meti Isulfonil-1 -imidazolilas
351	SOCH3	2-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
352	SOCH3	2-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
353	SOCH3	2-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
354	SOCH3	2-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
355	SOCH3	2-pirimidilas	4-morfolinas
356	SOCH3	2-pirimidilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
357	SOCH3	2-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
358	SOCH3	2-pirimidilas	2-metil-1-imidazolilas
359	SOCH3	2-pirimidilas	5-metil-1-imidazolilas
360	SOCH3	2-pirimidilas	2-metil sulfonil-1 -imidazolilas
361	SOCH3	5-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
362	SOCH3	5-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
363	SOCH3	5-pirimidilas	1 -pirolidinokarbonilas
364	SOCH3	5-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
365	SOCH3	5-pirimidilas	4-morfolinas
366	SOCH3	5-pirimidilas	2-(1 ’-C F3-tetrazol-2-i l)fenil as
367	SOCH3	5-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
368	SOCH3	5-pirimidilas	2-metil-1-imidazolilas
369	SOCH3	5-pirimidilas	5-metil-1 -imidazolilas
370	SOCH3	5-pirimidilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
371	SOCH3	2-CI-feniIas	2-(aminosulfonii)fenilas
372	SOCH3	2-CI-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
373	SOCH3	2-CI-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
374	SOCH3	2-CI-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
375	SOCH3	2-CI-fenilas	4-morfolinas
376	SOCH3	2-CI-fenilas	2-(1 '-C F3-tetrazol-2-il)fenilas
377	SOCH3	2-CI-fenilas	4-morfolinokarbonilas
378	SOCH3	2-CI-fenilas	2-metil-1-imidazolilas
379	SOCH3	2-CI-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
380	SOCH3	2-CI-fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
381	SOCH3	2-F-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
382	SOCH3	2-F-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
383	SOCH3	2-F-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
384	SOCH3	2-F-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
385	SOCH3	2-F-fenilas	4-morfolinas
386	SOCH3	2-F-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas

286

387	SOCH3	2-F-fenilas	4-morfolinokarbonilas
388	SOCH3	2-F-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
389	SOCH3	2-F-fenilas	5-metil-1-imidazolilas
390	SOCH3	2-F-fenilas	2-m etilsulfonil-1 -imidazolilas
391	SOCH3	2,6-diF-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
392	SOCH3	2,6-diF-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
393	SOCH3	2,6-diF-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
394	SOCH3	2,6-diF-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
395	SOCH3	2,6-diF-fenilas	4-morfolinas
396	SOCH3	2,6-diF-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
397	SOCH3	2,6-diF-fenilas	4-morfolinokarbonilas
398	SOCHa	2,6-diF-fenilas	2-metil-l-imidazolilas
399	SOCH3	2,6-diF-fenilas	5-metil-1-imidazolilas
400	SOCH3	2,6-diF-fenilas	2-m eti Isulfonil-1 -imidazolilas
401	SO2CH3	fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
402	so2ch3	fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
403	so2ch3	fenilas	1-pirolidinokarbonilas
404	so2ch3	fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
405	so2ch3	fenilas	4-morfolinas
406	so2ch3	fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
407	so2ch3	fenilas	4-morfolinokarbonilas
408	so2ch3	fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
409	so2ch3	fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
410	so2ch3	fenilas	2-m etilsulfonil-1 -imidazolilas
411	so2ch3	2-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
412	so2ch3	2-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
413	so2ch3	2-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
414	so2ch3	2-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
415	so2ch3	2-piridilas	4-morfolinas
416	so2ch3	2-piridilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
417	so2ch3	2-piridilas	4-morfolinokarbonilas
418	so2ch3	2-piridilas	2-metil-1-imidazolilas
419	so2ch3	2-piridilas.	5-metil-1-imidazolilas
420	so2ch3	2-piridilas	2-metilsulfoniI-1-imidazolilas
421	so2ch3	3-piri dilas	2-(aminosulfonil)fenilas
422	so2ch3	3-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
423	so2ch3	3-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
424	SO2CH3	' 3-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
425	so2ch3	3-piridilas	4-morfolinas
426	so2ch3	3-piridilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
427	so2ch3	3-piridilas	4-morfolinokarbonilas
428	so2ch3	3-piridilas	2-metil-1-imidazolilas
429	so2ch3	3-piridilas	5-metil-1-imidazolilas
430	so2ch3	3-piridilas	2-m etilsulfonil-1 -imidazolilas
431	so2ch3	2-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
432	so2ch3	2-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
433	so2ch3	2-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
434	so2ch3	2-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas

287

435	SO2CH3	2-pirimidilas	4-morfolinas
436	SO2CH3	2-pirimidilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
437	so2ch3	2-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
438	so2ch3	2-pirimidilas	2-metil-1-imidazolilas
439	so2ch3	2-pirimidilas	5-metil-1-imidazolilas
440	so2ch3	2-pirimidilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
441	so2ch3	5-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
442	so2ch3	5-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
443	so2ch3	5-pirimidilas	1 -pirolidinokarbonilas
444	so2ch3	5-pirimidilas	2-(metilsu(fonil)fenilas
445	so2ch3	5-pirimidilas	4-morfolinas
446	so2ch3	5-pirimidilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
447	so2ch3	5-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
448	so2ch3	5-pirimidilas	2-metil-1 -imidazolilas
449	so2ch3	5-pirimidilas	5-metil-1 -imidazolilas
450	so2ch3	5-pirimidilas	2-metil sulfoni I-1 -imidazolilas
451	so2ch3	2-CI-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
452	so2ch3	2-CI-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
453	so2ch3	2-CI-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
454	so2ch3	2-CI-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
455	so2ch3	2-CI-fenilas	4-morfolinas
456	so2ch3	2-CI-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
457	so2ch3	2-CI-fenilas	4-morfolinokarbonilas
458	so2ch3	2-CI-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
459	so2ch3	2-CI-fenilas	5-metil-1-imidazolilas
460	so2ch3	2-CI-fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
461	so2ch3	2-F-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
462	so2ch3	2-F-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
463	so2ch3	2-F-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
464	so2ch3	2-F-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
465	so2ch3	2-F-fenilas	4-morfolinas
466	so2ch3	2-F-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
467	so2ch3	2-F-fenilas	4-morfolinokarbonilas
468	so2ch3	2-F-fenilas	2-metil-1-imidazolilas
469	so2ch3	2-F-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
470	so2ch3	2-F-fenilas	2-m eti Isulfonil-1 -imidazolilas
471	so2ch3	2,6-diF-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
472	so2ch3	2,6-diF-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
473	so2ch3	2,6-diF-fenilas	1 -pirolidinokarbonilas
474	so2ch3	2,6-diF-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
475	so2ch3	2,6-diF-fenilas	4-morfolinas
476	so2ch3	2,6-diF-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
477	so2ch3	2,6-diF-fenilas	4-morfolinokarbonilas
478	so2ch3	2,6-diF-fenilas	2-metil-1-imidazolilas
479	so2ch3	2,6-diF-fenilas	5-metil-1-imidazolilas
480	so2ch3	2,6-diF-fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
481	ch2nh-so2ch3	fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
482	ch2nh-so2ch3	fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas

288

483	CH2NH-SO2CH3	fenilas	1-pirolidinokarbonilas
484	ch2nh-so2ch3	fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
485	ch2nh-so2ch3	fenilas	4-morfolinas
486	ch2nh-so2ch3	fenilas	2-( 1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
487	ch2nh-so2ch3	fenilas	4-morfolinokarbonilas
488	ch2nh-so2ch3	fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
489	ch2nh-so2ch3	fenilas	5-metil-1-imidazolilas
490	ch2nh-so2ch3	fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
491	ch2nh-so2ch3	2-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
492	ch2nh-so2ch3	2-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
493	ch2nh-so2ch3	2-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
494	ch2nh-so2ch3	2-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
495	ch2nh-so2ch3	2-piridilas	4-morfolinas
496	ch2nh-so2ch3	2-piridilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
497	ch2nh-so2ch3	2-piridilas	4-morfolinokarbonilas
498	ch2nh-so2ch3	2-piridilas	2-metil-1-imidazolilas
499	ch2nh-so2ch3	2-piridilas	5-metil-1-imidazolilas
500	ch2nh-so2ch3	2-piridilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
501	ch2nh-so2ch3	3-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
502	ch2nh-so2ch3	3-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
503	ch2nh-so2ch3	3-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
504	ch2nh-so2ch3	3-piridilas	2-(metilsu!fonil)fenilas
505	ch2nh-so2ch3	3-piridilas	4-morfolinas
506	ch2nh-so2ch3	3-piridilas	2- (1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
507	ch2nh-so2ch3	3-piridilas	4-morfolinokarbonilas
508	ch2nh-so2ch3	3-piridilas	2-metil-1-imidazolilas
509	ch2nh-so2ch3	3-piridilas	5-metil-1-imidazolilas
510	ch2nh-so2ch3	3-piridilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
511	ch2nh-so2ch3	2-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
512	ch2nh-so2ch3	2-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
513	ch2nh-so2ch3	2-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
514	ch2nh-so2ch3	2-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
515	ch2nh-so2ch3	2-pirimidilas	4-morfolinas
516	ch2nh-so2ch3	2-pirimidilas	2-(1 ’-C F3-tetrazol-2-i!)fenilas
517	ch2nh-so2ch3	2-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
518	ch2nh-so2ch3	2-pirimidilas	2-metil-1 -imidazolilas
519	ch2nh-so2ch3	2-pirimidilas	5-metil-1-imidazolilas
520	ch2nh-so2ch3	2-pirimidilas	2-metil sulfoni I-1 -imidazolilas
521	ch2nh-so2ch3	5-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
522	ch2nh-so2ch3	5-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
523	ch2nh-so2ch3	5-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
524	ch2nh-so2ch3	5-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
525	ch2nh-so2ch3	5-pirimidilas	4-morfolinas
526	ch2nh-so2ch3	5-pirimidilas	2-(1 ’-C F3-tetrazol-2-il)fenilas
527	ch2nh-so2ch3	5-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
528	ch2nh-so2ch3	5-pirimidilas	2-metil-1 -imidazolilas
529	ch2nh-so2ch3	5-pirimidilas	5-metil-1-imidazolilas
530	ch2nh-so2ch3	5-pirimidilas	2-meti!sulfonil-1 -imidazolilas

289

531	CH2NH-SO2CH3	2-CI-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
532	CH2NH-SO2CH3	2-CI-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
533	CH2NH-SO2CH3	2-CI-fenilas	1 -pirolidinokarbonilas
534	CH2NH-SO2CH3	2-CI-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
535	CH2NH-SO2CH3	2-CI-fenilas	4-morfolinas
536	CH2NH-SO2CH3	2-CI-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
537	CH2NH-SO2CH3	2-CI-fenilas	4-morfolinokarbonilas
538	CH2NH-SO2CH3	2-CI-fenilas	2-metil-1-imidazolilas
539	CH2NH-SO2CH3	2-CI-fenilas	5-metil-1-imidazolilas
540	CH2NH-SO2CH3	2-CI-fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
541	CH2NH-SO2CH3	2-F-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
542	CH2NH-SO2CH3	2-F-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
543	ch2nh-so2ch3	2-F-fenilas	1 -pirolidinokarbonilas
544	ch2nh-so2ch3	2-F-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
545	ch2nh-so2ch3	2-F-fenilas	4-morfolinas
546	ch2nh-so2ch3	2-F-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-i l)fenilas
547	ch2nh-so2ch3	2-F-fenilas	4-morfolinokarbonilas
548	ch2nh-so2ch3	2-F-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
549	ch2nh-so2ch3	2-F-fenilas	5-metil-1-imidazolilas
550	ch2nh-so2ch3	2-F-fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
551	ch2nh-so2ch3	2,6-diF-feniias	2-(aminosulfonil)fenilas
552	ch2nh-so2ch3	2,6-diF-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
553	ch2nh-so2ch3	2,6-diF-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
554	ch2nh-so2ch3	2,6-diF-fenilas	2-(meti!sulfonii)fenilas
555	ch2nh-so2ch3	2,6-diF-fenilas	4-morfolinas
556	ch2nh-so2ch3	2,6-diF-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il) fen ilas
557	ch2nh-so2ch3	2,6-diF-fenilas	4-morfolinokarbonilas
558	ch2nh-so2ch3	2,6-diF-fenilas	2-metil-1-imidazolilas
559	ch2nh-so2ch3	2,6-diF-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
560	ch2nh-so2ch3	2,6-diF-fenilas	2-metil sulfonil-1 -imidazolilas
561	Cl	fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
562	Cl	fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
563	Cl	fenilas	1 -pirolidinokarbonilas
564	Cl	fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
565	Cl	fenilas	4-morfolinas
566	Cl	fenilas	2-(1'-CF3-tetrazol-2-il)feriilas
567	Cl	fenilas	4-morfolinokarbonilas
568	Cl	fenilas	2-metil-1-imidazolilas
569	Cl	fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
570	Cl	fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
571	Cl	2-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
572	Cl	2-piridHas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
573	Cl	2-piridilas	1 -pirolidinokarbonilas
574	Cl	2-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
575	Cl	2-piridilas	4-morfolinas
576	Cl	2-piridilas	2- (1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
577	Cl	2-piridilas	4-morfolinokarbonilas
578	Cl	2-piridilas	2-metil-1-imidazolilas

290

579	Cl	2-piridilas	5-metil-1-imidazolilas
580	Cl	2-piridilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
581	Cl	3-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
582	Cl	3-piridilas	2-(metilaminosii!fonil)fenilas
583	Cl	3-piridilas	1 -pirolidinokarbonilas
584	Cl	3-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
585	Cl	3-piridilas	4-morfolinas
586	Cl	3-piridilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
587	Cl	3-piridilas	4-morfolinokarbonilas
588	Cl	3-piridilas	2-metil-1-imidazolilas
589	Cl	3-piridilas	5-metil-1-imidazolilas
590	Cl	3-piridilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
591	Cl	2-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
592	Cl	2-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
593	Cl	2-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
594	Cl	2-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
595	Cl	2-pirimidilas	4-morfolinas
596	Cl	2-pirimidilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
597	Cl	2-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
598	Cl	2-pirimidilas	2-metil-1-imidazolilas
599	Cl	2-pirimidilas	5-metiI-1 -imidazolilas
600	Cl	2-pirimidilas	2-m etilsulfoni I-1 -imidazolilas
601	Cl	5-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
602	Cl	5-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
603	Cl	5-pirimidilas	1 -pirolidinokarbonilas
604	Cl	5-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
605	Cl	5-pirimidilas	4-morfolinas
606	Cl	5-pirimidilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
607	Cl	5-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
608	Cl	5-pirimidilas	2-metil-1-imidazolilas
609	Cl	5-pirimidilas	5-metil-1 -imidazolilas
610	Cl	5-pirimidilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
611	Cl	2-CI-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
612	Cl	2-CI-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
613	Cl	2-CI-fenilas	1 -pirolidinokarbonilas
614	Cl	2-CI-fenilas	2-(metilsu!fonil)fenilas
615	Cl	. 2-CI-fenilas	4-morfolinas
616	Cl	2-CI-fenilas	2-(1 ’-C F3-tetrazol-2-il) fenil as
617	Cl	2-CI-fenilas	4-morfolinokarbonilas
618	Cl	2-CI-fenilas	2-metil-1-imidazolilas
619	Cl	2-CI-fenilas	5-metil-1-imidazolilas
620	Cl	2-CI-fenilas	2-metilsulfonil-1-imidazolilas
621	Cl	2-F-fenilas	2-(aminosuifonil)fenilas
622	Cl	2-F-fenilas	2-(metilaminosulfoni!)fenilas
623	Cl	2-F-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
624	Cl	2-F-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
625	Cl	2-F-fenilas	4-morfolinas
626	Ci	2-F-fenilas	2-(1 '-C F3-tetrazol-2-il)fenilas

291

627	Cl	2-F-fenilas	4-morfolinokarbonilas
628	Cl	2-F-fenilas	2-metil-1-imidazolilas
629	Cl	2-F-fenilas	5-metil-1-imidazolilas
630	Cl	2-F-fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
631	Cl	2,6-diF-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
632	Cl	2,6-diF-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
633	Cl	2,6-diF-fenilas	1 -pirolidinokarbonilas
634	Cl	2,6-diF-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
635	Cl	2,6-diF-fenilas	4-morfolinas
636	Cl	2,6-diF-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
637	Cl	2,6-diF-fenilas	4-morfolinokarbonilas
638	Cl	2,6-diF-fenilas	2-metil-1-imidazolilas
639	Cl	2,6-diF-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
640	Cl	2,6-diF-fenilas	2-m etilsulfoni I-1 -imidazolilas
641	F	fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
642	F	fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
643	F	fenilas	1-pirolidinokarbonilas
644	F	fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
645	F	fenilas	4-morfolinas
646	F	fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
647	F	fenilas	4-morfolinokarbonilas
648	F	fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
649	F	fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
650	F	fenilas	2-m eti Isulfoni 1-1 -imidazolilas
651	F	2-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
652	F	2-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
653	F	2-piridilas	1 -pirolidinokarbonilas
654	F	2-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
655	F	2-piridilas	4-morfolinas
656	F	2-piridilas	2-(1 ’-C F3-tetrazol-2-i l)fenilas
657	F	2-piridilas	4-morfolinokarbonilas
658	F	2-piridilas	2-metil-1-imidazolilas
659	F	2-piridilas	5-metil-1 -imidazolilas
660	F	2-piridilas	2-metilsulfonii-1 -imidazolilas
661	F	3-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
662	F	3-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
663	F	3-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
664	F	3-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
665	F	3-piridilas	4-morfolinas
666	F	3-piridilas	2-(1 ’-C F3-tetrazol -2-il)fenilas
667	F	3-piridilas	4-morfolinokarbonilas
668	F	3-piridilas	2-metil-1 -imidazolilas
669	F	3-piridilas	5-metil-1-imidazolilas
670	F	3-piridilas	2-meti Isulfonil-1 -imidazolilas
671	F	2-pirimĖdilas	2-(aminosulfonil)fenilas
672	F	2-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
673	F	2-pirimidilas	1 -pirolidinokarbonilas
674	F	2-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas

675	F	2-pirimidilas	4-morfolinas
676	F	2-pirimidilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenil as
677	F	2-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
678	F	2-pirimidilas	2-metil-1-imidazolilas
679	F	2-pirimidilas	5-metil-1 -imidazolilas
680	F	2-pirimidilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
681	F	5-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
682	F	5-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
683	F	5-pirimidilas	1 -pirolidinokarbonilas
684	F	5-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
685	F	5-pirimidilas	4-morfolinas
686	F	5-pirimidilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)feni las
687	F	5-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
688	F	5-pirimidilas	2-metil-1 -imidazolilas
689	F	5-pirimidilas	5-metil-1-imidazolilas
690	F	5-pirimidilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
691	F	2-CI-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
692	F	2-CI-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
693	F	2-CI-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
694	F	2-CI-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
695	F	2-CI-fenilas	4-morfolinas
696	F	2-CI-fenilas	2- (1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenil as
697	F	2-CI-fenilas	4-morfolinokarbonilas
698	F	2-CI-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
699	F	2-CI-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
700	F	2-CI-fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
701	F	2-F-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
702	F	2-F-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
703	F	2-F-fenilas	1 -pirolidinokarbonilas
704	F	2-F-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
705	F	2-F-fenilas	4-morfolinas
706	F	2-F-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
707	F	2-F-fenilas	4-morfolinokarbonilas
708	F	2-F-fenilas	2-metil-1-imidazolilas
709	F	2-F-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
710	F	2-F-fenilas	2-metilsulfonil-1-imidazolilas
711	F	2,6-diF-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
712	F	2,6-diF-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
713	F	2,6-diF-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
714	F	2,6-diF-fenilas	2-(metiisuifonil)feniias
715	F	2,6-diF-fenilas	4-morfolinas
716	F	2,6-diF-fenilas	2-(1 ’-C F3-tetrazol-2-il)fenilas
717	F	2,6-diF-fenilas	4-morfolinokarbonilas
718	F	2,6-diF-fenilas	2-metil-1-imidazolilas
719	F	2,6-diF-fenilas	5-metil-1-imidazolilas
720	F	2,6-diF-fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
721	CO2CH3	fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
722	co2ch3	fenilas	2-(metiIaminosulfonil)fenilas

293

723	CO2CH3	fenilas	1 -pirolidinokarbonilas
724	co2ch3	fenilas	2-(metilsuifonil)fenilas
725	co2ch3	fenilas	4-morfolinas
726	co2ch3	fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
727	co2ch3	fenilas	4-morfolinokarbonilas
728	CO2CH3	fenilas	2-metil-1-imidazoli!as
729	CO2CH3	fenilas	5-metil-1-imidazolilas
730	co2ch3	fenilas	2-metiisuifonil-1 -imidazolilas
731	CO2CH3	2-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
732	CO2CH3	2-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
733	co2ch3	2-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
734	co2ch3	2-piridilas	2-(metilsiilfonil)fenilas
735	co2ch3	2-piridilas	4-morfolinas
736	co2ch3	2-piridilas	2-(1 ’ -CF3-tetrazol-2-il)fenilas
737	co2ch3	2-piridilas	4-morfolinokarbonilas
738	CO2CH3	2-piridilas	2-metil-1 -imidazolilas
739	CO2CH3	2-piridilas	5-metil-1 -imidazolilas
740	co2ch3	2-piridilas	2-metilsulfonil-1-imidazolilas
741	co2ch3	3-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
742	co2ch3	3-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
743	co2ch3	3-piridilas	1 -pirolidinokarbonilas
744	co2ch3	3-piridilas	2-(metilsulfonil)feniias
745	co2ch3	3-piridilas	4-morfoiinas
746	CO2CH3	3-piridilas	2-(1 ’-C F3-tetrazol-2-i l)fenilas
747	CO2CH3	3-piridifas	4-morfolinokarbonilas
748	co2ch3	3-piridiias	2-metil-1 -imidazolilas
749	co2ch3	3-piridilas	5-metil-1-imidazolilas
750	co2ch3	3-piridiias	2-metiisulfonil-1 -imidazolilas
751	co2ch3	2-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
752	co2ch3	2-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
753	co2ch3	2-pirimidilas	1 -pirolidinokarbonilas
754	co2ch3	2-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
755	co2ch3	2-pirimidilas	4-morfoiinas
756	co2ch3	2-pirimidilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
757	co2ch3	2-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
758	co2ch3	2-pirimidilas	2-metil-1 -imidazolilas
759	co2ch3	2-pirimidilas	5-metil-1 -imidazolilas
760	CO2CH3	2-pirimidilas	2-metilsulfonii-1-imidazolilas
761	CO2CH3	5-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
762	CO2CH3	5-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
763	CO2CH3	5-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
764	co2ch3	5-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
765	co2ch3	5-pirimidilas	4-morfolinas
766	co2ch3	5-pirimidilas	2-( 1 ’-CF3-tetrazol-2-il)feni!as
767	co2ch3	5-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
768	co2ch3	5-pirimidilas	2-metil-1 -imidazolilas
769	co2ch3	5-pirimidilas	5-metil-1 -imidazolilas
770	co2ch3	5-pirimidilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas

294

771	CO2CH3	2-CI-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
772	co2ch3	2-CI-fenilas	2-(metilaminosulfonii)fenilas
773	co2ch3	2-CI-fenilas	1 -pirolidinokarbonilas
774	co2ch3	2-CI-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
775	co2ch3	2-CI-fenilas	4-morfolinas
776	co2ch3	2-CI-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
ITT	co2ch3	2-CI-fenilas	4-morfolinokarbonilas
TT8	co2ch3	2-CI-fenilas	2-metil-1-imidazolilas
779	co2ch3	2-CI-fenilas	5-metil-1-imidazolilas
780	co2ch3	2-CI-fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
781	co2ch3	2-F-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
782	co2ch3	2-F-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
783	co2ch3	2-F-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
784	co2ch3	2-F-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
785	co2ch3	2-F-fenilas	4-morfolinas
786	co2ch3	2-F-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
787	co2ch3	2-F-fenilas	4-morfolinokarbonilas
788	co2ch3	2-F-fenilas	2-metil-1-imidazolilas
789	co2ch3	2-F-fenilas	5-metil-1-imidazolilas
790	co2ch3	2-F-fenilas	2-metilsulfonil-1-imidazolilas
791	co2ch3	2,6-diF-fenilas	2-(aminosulfonil)feniias
792	co2ch3	2,6-diF-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
793	co2ch3	2,6-diF-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
794	co2ch3	2,6-diF-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
795	co2ch3	2,6-diF-fenilas	4-morfolinas
796	co2ch3	2,6-diF-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
797	co2ch3	2,6-diF-fenilas	4-morfolinokarbonilas
798	co2ch3	2,6-diF-fenilas	2-metil-1-imidazolilas
799	co2ch3	2,6-diF-fenilas	5-metil-1-imidazolilas
800	co2ch3	2,6-diF-fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
801	ch2och3	fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
802	ch2och3	fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
803	ch2och3	fenilas	1-pirolidinokarbonilas
804	ch2och3	fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
805	ch2och3	fenilas	4-morfolinas
806	ch2och3	fenilas	2-(1 ’-C F3-tetrazol-2-il)fenilas
807	ch2och3	fenilas	4-morfolinokarbonilas
808	ch2och3	fenilas	2-metil-1-imidazolilas
809	ch2och3	fenilas	5-metil-1-imidazolilas
810	ch2och3	fenilas	2-metil sulfonil-1 -imidazolilas
811	ch2och3	2-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
812	ch2och3	2-piridilas	2-(metilaminosulfonii)fenilas
813	CH2OCH3	2-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
814	ch2och3	2-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
815	ch2och3	2-piridilas	4-morfolinas
816	ch2och3	2-piridilas	2-(1 ’-C F3-tetrazol-2-il)fenil as
817	ch2och3	2-piridilas	4-morfolinokarbonilas
818	ch2och3	2-piridilas	2-metil-1 -imidazolilas

295

819	CH2OCH3	2-piridilas	5-metil-1 -imidazolilas
820	ch2och3	2-piridilas	2-metilsulfonil-1-imidazolilas
821	ch2och3	3-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
822	ch2och3	3-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
823	ch2och3	3-piridilas	1 -pirolidinokarbonilas
824	ch2och3	3-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
825	ch2och3	3-piridilas	4-morfolinas
826	ch2och3	3-piridilas	2-(1 ’-C F3-tetrazol-2-il)fen i I as
827	ch2och3	3-piridilas	4-morfolinokarbonilas
828	ch2och3	3-piridilas	2-metil-1-imidazolilas
829	ch2och3	3-piridilas	5-metil-1-imidazolilas
830	ch2och3	3-piridilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
831	ch2och3	2-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
832	ch2och3	2-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
833	ch2och3	2-pirimidilas	1 -pirolidinokarbonilas
834	ch2och3	2-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
835	ch2och3	2-pirimidilas	4-morfolinas
836	ch2och3	2-pirimidilas	2-(T-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
837	ch2och3	2-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
838	ch2och3	2-pirimidilas	2-metil-1 -imidazolilas
839	ch2och3	2-pirimidilas	5-metil-1 -imidazolilas
840	ch2och3	2-pirimidilas	2-metilsulfonil-1-imidazolilas
841	ch2och3	5-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
842	ch2och3	5-pirimidilas	2-(metilaminosulfonii)fenilas
843	ch2och3	5-pirimidilas	1 -pirolidinokarbonilas
844	ch2och3	5-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
845	ch2och3	5-pirimidilas	4-morfolinas
846	ch2och3	5-pirimidilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-ii)fenilas
847	ch2och3	5-pirimidilas	4-morfoiinokarbonilas
848	ch2och3	5-pirimidilas	2-metil-1 -imidazolilas
849	ch2och3	5-pirimidilas	5-metil-1 -imidazolilas
850	ch2och3	5-pirimidilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
851	ch2och3	2-CI-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
852	ch2och3	2-CI-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
853	ch2och3	2-CI-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
854	ch2och3	2-CI-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
855	ch2och3	2-CI-fenilas	4-morfolinas
856	ch2och3	2-CI-fenilas	2-( 1 ’-C F3-tetrazo!-2-il)feni I as
857	ch2och3	2-CI-fenilas	4-morfolinokarbonilas
858	ch2och3	2-CI-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
859	ch2och3	2-CI-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
860	ch2och3	2-CI-fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
861	ch2och3	2-F-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
862	ch2och3	2-F-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
863	ch2och3	2-F-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
864	ch2och3	2-F-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
865	ch2och3	2-F-fenilas	4-morfolinas
866	ch2och3	2-F-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas

296

867	CH2OCH3	2-F-fenilas	4-morfolinokarbonilas
868	CH2OCH3	2-F-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
869	CH2OCH3	2-F-fenilas	5-metil-1-imidazolilas
870	CH2OCH3	2-F-fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
871	ch2och3	2,6-diF-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
872	CH2OCH3	2,6-diF-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
873	ch2och3	2,6-diF-fenilas	1 -pirolidinokarbonilas
874	ch2och3	2,6-diF-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
875	ch2och3	2,6-diF-fenilas	4-morfolinas
876	ch2och3	2,6-diF-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
877	ch2och3	2,6-diF-fenilas	4-morfolinokarbonilas
878	ch2och3	2,6-diF-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
879	ch2och3	2,6-diF-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
880	ch2och3	2,6-diF-fenilas	2-m eti lsulfonil-1 -imidazolilas
881	conh2	fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
882	conh2	fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
883	CONH2	fenilas	1-pirolidinokarbonilas ·
884	CONH2	fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
885	conh2	fenilas	4-morfolinas
886	conh2	fenilas	2-( 1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
887	conh2	fenilas	4-morfolinokarbonilas
888	conh2	fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
889	conh2	fenilas	5-metil-1-imidazolilas
890	conh2	fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
891	conh2	2-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
892	conh2	2-piridilas	2-(metilaminosuifonil)fenilas
893	conh2	2-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
894	conh2	2-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
895	conh2	2-piridilas	4-morfolinas
896	conh2	2-piridilas	2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
897	conh2	2-piridilas	4-morfolinokarbonilas
898	conh2	2-piridilas	2-metil-1 -imidazolilas
899	conh2	2-piridilas	5-metil-1-imidazolilas
900	conh2	2-piridilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
901	conh2	3-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
902	conh2	3-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
903	conh2	3-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
904	conh2	: 3-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
905	conh2	3-piridilas	4-morfolinas
906	conh2	3-piridilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-i l)feni las
907	conh2	3-piridilas	4-morfolinokarbonilas
908	conh2	3-piridilas	2-metil-1-imidazolilas
909	conh2	3-piridilas	5-metil-1-imidazolilas
910	conh2	3-piridilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
911	conh2	2-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
912	conh2	2-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
913	conh2	2-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
914	conh2	2-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas

297

915	conh2	2-pirimidilas	4-morfolinas
916	conh2	2-pirimidilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
917	CONH2	2-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
918	conh2	2-pirimidilas	2-meti!-1-imidazolilas
919	CONH2	2-pirimidiias	5-metil-1-imidazolilas
920	conh2	2-pirimidilas	2-meti I sulfonil-1 -imidazolilas
921	CONH2	5-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
922	CONH2	5-pirimidilas	2-(meti!aminosulfonil)fenilas
923	CONH2	5-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
924	CONH2	5-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
925	CONH2	5-pirimidilas	4-morfolinas
926	CONH2	5-pirimidilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)feni!as
927	CONH2	5-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
928	CONH2	5-pirimidilas	2-metil-1 -imidazolilas
929	conh2	5-pirimidilas	5-metil-1 -imidazolilas
930	CONH2	5-pirimidilas	2-m eti lsulfonil-1 -imidazolilas
931	CONH2	2-CI-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
932	CONH2	2-CI-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
933	CONH2	2-CI-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
934	CONH2	2-CI-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
935	CONH2	2-CI-fenilas	4-morfolinas
936	conh2	2-CI-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
937	CONH2	2-CI-fenilas	4-morfolinokarbonilas
938	CONH2	2-CI-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
939	CONH2	2-CI-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
940	CONH2	2-CI-fenilas	2-meti Isulfoni 1-1 -imidazolilas
941	CONH2	2-F-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
942	CONH2	2-F-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
943	conh2	2-F-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
944	CONH2	2-F-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
945	CONH2	2-F-fenilas	4-morfolinas
946	CONH2	2-F-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
947	CONH2	2-F-fenilas	4-morfolinokarbonilas
948	CONH2	2-F-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
949	CONH2	2-F-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
950	CONH2	2-F-fenilas	2-meti Isulfonil-1 -imidazolilas
951	CONH2	2,6-diF-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
952	CONH2	2,6-diF-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
953	CONH2	2,6-diF-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
954	CONH2	2,6-diF-fenilas	2-(metilsulfonif)fenifas
955	CONH2	2,6-diF-fenilas	4-morfolinas
956	CONH2	2,6-diF-fenilas	2-(1 ’-C F3-tetrazol-2-i l)feni I as
957	CONH2	2,6-diF-fenilas	4-morfolinokarbonilas
958	CONH2	2,6-diF-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
959	CONH2	2,6-diF-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
960	CONH2	2,6-diF-fenilas	2-metilsulfonil-l-imidazolilas

298 lentelė

o

P q

299

y z aa

bb cc dd

ee ff gg

300

nn

Pvz.	A	B
1	fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
2	fenilas	2-'(metilaminosulfonil)fenilas
3	fenilas	1-pirolidinokarbonilas
4	fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
5	fenilas	4-morfolinas
6	fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
7	fenilas	4-morfolinokarbonilas
8	fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
9	fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
10	fenilas	2-metilsulfonil-1-imidazolilas
11	2-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
12	2-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
13	2-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
14	2-piridilas	2-(meiilsulfonil)fenilas
15	2-piridilas	4-morfolinas
16	2-piridilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas

301

17	2-piridilas	4-morfolinokarbonilas
18	2-piridilas	2-metil-1 -imidazolilas
19	2-piridilas	5-metil-1 -imidazolilas
20	2-piridilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
21	3-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
22	3-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
23	3-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
24	3-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
25	3-piridilas	4-morfolinas
26	3-piridilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
27	3-piridilas	4-morfolinokarbonilas
28	3-piridilas	2-metil-1 -imidazolilas
29	3-piridilas	5-metil-1 -imidazolilas
30	3-piridilas	2-m eti lsulfonil-1 -imidazolilas
31·	2-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
32	2-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
33	2-pirimidilas	1 -pirolidinokarbonilas
34	2-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
35	2-pirimidilas	4-morfolinas
36	2-pirimidilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
37	2-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
38	2-pirimidilas	2-metil-1-imidazolilas
39	2-pirimidilas	5-metil-1-imidazolilas
40	2-pirimidilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
41	5-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
42	5-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
43	5-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
44	5-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
45	5-pirimidilas	4-morfolinas
46	5-pirimidilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
47	5-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
48	5-pirimidilas	2-metil-1 -imidazolilas
49	5-pirimidilas	5-metil-1 -imidazolilas
50	5-pirimidilas	2-m etilsulfonil -1 -imidazolilas
51	2-CI-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
52	2-CI-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
53	2-CI-fenilas	1 -pirolidinokarbonilas
54	2-CI-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
55	2-CI-fenilas	4-morfolinas
56	2-CI-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-i l)feni I as
57	2-CI-fenilas	4-morfolinokarbonilas
58	2-CI-fenilas	2-metil-1-imidazolilas
59	2-CI-fenilas	5-metil-1-imidazolilas
60	2-CI-fenilas	2-metilsulfonil-1-imidazolilas
61	2-F-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
62	2-F-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
63	2-F-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
64	2-F-fenilas	2-(metilsuIfonil)feniias

302

2-F-fenilas	4-morfolinas
2-F-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
2-F-fenilas	4-morfolinokarbonilas
2-F-fenilas	2-metil-1-imidazolilas
2-F-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
2-F-fenilas	2-m etilsulfoni I-1 -imidazolilas
2,6-diF-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
2,6-diF-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
2,6-diF-fenilas	1 -pirolidinokarbonilas
2,6-diF-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
2,6-diF-fenilas	4-morfolinas
2,6-diF-fenilas	2-(1'-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
2,6-diF-fenilas	4-morfolinokarbonilas
2,6-diF-fenilas	2-metil-1-imidazolilas
2,6-diF-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
2,6-diF-fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas

303 lentelė

304

305

306

Pvz.	R1a	A	B
1	ch3	fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
2	ch3	fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
3	ch3	fenilas	1-pirolidinokarbonilas
4	CHa	fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
5	CHa	fenilas	4-moriolinas
6	CH3	fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-i!)fenilas
7	CH3	fenilas	4-morfolinokarbonilas
8	CHa	fenilas	2-metil-1-imidazolilas
9	CHa	fenilas	5-metil-1-imidazolilas
10	CHa	fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
11	CHa	2-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
12	CHa	2-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
13	CH3	2-piridilas	1 -pirolidinokarbonilas

307

14	ch3	2-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
15	ch3	2-piridilas	4-morfolinas
16	ch3	2-piridilas	2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
17	ch3	2-piridilas	4-morfolinokarbonilas
18	ch3	2-piridilas	2-metil-1-imidazolilas
19	ch3	2-piridilas	5-metil-1 -imidazolilas
20	ch3	2-piridilas	2-m etilsulfonil-1 -imidazolilas
21	ch3	3-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
22	ch3	3-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
23	ch3	3-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
24	ch3	3-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
25	ch3	3-piridilas	4-morfolinas
26	ch3	3-piridilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
27	ch3	3-piridilas	4-morfolinokarbonilas
28	ch3	3-piridilas	2-metil-1-imidazolilas
29	ch3	3-piridilas	5-metil-1 -imidazolilas
30	ch3	3-piridilas	2-metil sulfonil-1 -imidazolilas
31	ch3	2-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
32	ch3	2-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
33	ch3	2-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
34	ch3	2-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
35	ch3	2-pirimidilas	4-morfolinas
36	ch3	2-pirimidilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
37	ch3	2-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
38	ch3	2-pirimidilas	2-metil-1-imidazolilas
39	ch3	2-pirimidilas	5-metil-1 -imidazolilas
40	ch3	2-pirimidilas	2-metilsulfonil-1-imidazolilas
41	ch3	5-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
42	ch3	5-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
43	ch3	5-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
44	ch3	5-pirimidilas	2-(metiJsulfonil)fenilas
45	ch3	5-pirimidilas	4-morfolinas
46	ch3	5-pirimidilas	2-(1’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
47	ch3	5-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
48	ch3	5-pirimidilas	2-metil-1-imidazolilas
49	ch3	5-pirimidilas	5-metil-1-imidazolilas
50	ch3	5-pirimidilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
51	ch3	2-CI-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
52	ch3	2-CI-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
53	ch3	2-CI-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
54	ch3	2-CI-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
55	ch3	2-CI-fenilas	4-morfolinas
56	ch3	2-CI-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
57	ch3	2-CI-fenilas	4-morfolinokarbonilas
58	ch3	2-CI-fenilas	2-metil-1-imidazolilas
59	ch3	2-CI-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
60	ch3	2-CI-fenilas	2-metil sulfoni 1-1 -imidazolilas
61	ch3	2-F-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas

308

62	ch3	2-F-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
63	ch3	2-F-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
64	ch3	2-F-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
65	ch3	2-F-fenilas	4-morfolinas
66	ch3	2-F-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
67	ch3	2-F-fenilas	4-morfolinokarbonilas
68	ch3	2-F-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
69	ch3	2-F-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
70	ch3	2-F-fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
71	ch3	2,6-diF-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
72	ch3	2,6-diF-fenilas	2-(metilaminosulfoni!)fenilas
73	ch3	2,6-diF-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
74	ch3	2,6-diF-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
75	ch3	2,6-diF-fenilas	4-morfolinas
76	ch3	2,6-diF-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
77	ch3	2,6-diF-fenilas	4-morfolinokarbonilas
78	ch3	2,6-diF-fenilas	2-metil-1-imidazolilas
79	ch3	2,6-diF-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
80	ch3	2,6-diF-fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
81	ch2ch3	fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
82	ch2ch3	fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
83	ch2ch3	fenilas	1 -pirolidinokarbonilas
84	ch2ch3	fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
85	ch2ch3	fenilas	4-morfolinas
86	ch2ch3	fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
87	ch2ch3	fenilas	4-morfolinokarbonilas
88	ch2ch3	fenilas	2-metil-1-imidazolilas
89	ch2ch3	fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
90	ch2ch3	fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
91	ch2ch3	2-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
92	ch2ch3	2-piridilas	2-(metilaminosu!fonil)feni!as
93	ch2ch3	2-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
94	ch2ch3	2-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
95	ch2ch3	2-piridilas	4-morfolinas
96	ch2ch3	2-piridilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
97	ch2ch3	2-piridilas	4-morfolinokarbonilas
98	ch2ch3	2-piridilas	2-metil-1 -imidazolilas
99	ch2ch3	2-piridilas	5-metil-1-imidazolilas
100	ch2ch3	'2-piridilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
101	ch2ch3	3-piridilas	2-(aminosulfonil)feniias
102	ch2ch3	3-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
103	ch2ch3	3-piridilas	1 -pirolidinokarbonilas
104	ch2ch3	3-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
105	ch2ch3	3-piridilas	4-morfolinas
106	ch2ch3	3-piridilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
107	ch2ch3	3-piridilas	4-morfolinokarbonilas
108	ch2ch3	3-piridilas	2-metil-1 -imidazolilas
109	ch2ch3	3-piridilas	5-metil-1-imidazolilas

309

110	CH2CH3	3-piridilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
111	CH2CH3	2-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
112	ch2ch3	2-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
113	ch2ch3	2-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
114	ch2ch3	2-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
115	ch2ch3	2-pirimidilas	4-morfolinas
116	ch2ch3	2-pirimidilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
117	ch2ch3	2-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
118	ch2ch3	2-pirimidilas	2-metil-1 -imidazolilas
119	ch2ch3	2-pirimidilas	5-metil-1 -imidazolilas
120	ch2ch3	2-pirimidilas	2-meti įsu Ifoni I-1 -imidazolilas
121	ch2ch3	5-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
122	ch2ch3	5-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
123	ch2ch3	5-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
124	ch2ch3	5-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
125	ch2ch3	5-pirimidilas	4-morfolinas
126	ch2ch3	5-pirimidilas	2-(1 ’-C F3-tetrazol-2-il)fenilas
127	ch2ch3	5-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
128	ch2ch3	5-pirimidilas	2-metil-1 -imidazolilas
129	ch2ch3	5-pirimidilas	5-metil-1-imidazolilas
130	ch2ch3	5-pirimidilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
131	ch2ch3	2-CI-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
132	ch2ch3	2-CI-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
133	ch2ch3	2-CI-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
134	ch2ch3	2-CI-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
135	ch2ch3	2-CI-fenilas	4-morfolinas
136	ch2ch3	2-CI-fenilas	2-(1 ’-C F3-tetrazol-2-il)fenilas
137	ch2ch3	2-CI-fenilas	4-morfolinokarbonilas
138	ch2ch3	2-CI-fenilas	2-metil-1-imidazolilas
139	ch2ch3	2-CI-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
140	ch2ch3	2-CI-fenilas	2-meti lsulfonil-1 -imidazolilas
141	ch2ch3	2-F-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
142	ch2ch3	2-F-feniias	2-(metilaminosulfonil)fenilas
143	CH2CH3	2-F-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
144	ch2ch3	2-F-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
145	ch2ch3	2-F-fenilas	4-morfolinas
146	ch2ch3	2-F-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
147	ch2ch3	2-F-fenilas	4-morfolinokarbonilas
148	ch2ch3	2-F-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
149	ch2ch3	2-F-fenilas	5-metil-1-imidazolilas
150	ch2ch3	2-F-fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
151	ch2ch3	2,6-diF-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
152	ch2ch3	2,6-diF-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
153	ch2ch3	2,6-diF-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
154	ch2ch3	2,6-diF-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
155	ch2ch3	2,6-diF-fenilas	4-morfolinas
156	ch2ch3	2,6-diF-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
157	CH2CH3	2,6-diF-fenilas	4-morfolinokarbonilas

310

158	CH2CH3	2,6-diF-fenilas	2-metil-l -imidazolilas
159	CH2CH3	2,6-diF-fenilas	5-metil-1-imidazolilas
160	CH2CH3	2,6-diF-fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
161	cf3	fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
162	cf3	fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
163	cf3	fenilas	1-pirolidinokarbonilas
164	C Fa	fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
165	CF3	fenilas	4-morfolinas
166	cf3	fenilas	2-(T-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
167	cf3	fenilas	4-morfolinokarbonilas
168	cf3	fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
169	cf3	fenilas	5-metil-1-imidazolilas
170	cf3	. fenilas	2-metilsulfonil-l -imidazolilas
171	cf3	2-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
172	cf3	2-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
173	cf3	2-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
174	cf3	2-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas ·
175	cf3	2-piridilas	4-morfolinas
176	cf3	2-piridilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
177	cf3	2-piridilas	4-morfolinokarbonilas
178	cf3	2-piridilas	2-metil-1-imidazolilas
179	cf3	2-piridilas	5-metil-1 -imidazolilas
180	cf3	2-piridilas	2-m etilsulfonil-1 -imidazolilas
181	cf3	3-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
182	cf3	3-piridilas	2-(metilaminosu[fonil)fenilas
183	cf3	3-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
184	cf3	3-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
185	cf3	3-piridilas	4-morfolinas
186	cf3	3-piridilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
187	cf3	3-piridilas	4-morfolinokarbonilas
188	cf3	3-piridilas	2-metil-1-imidazolilas
189	cf3	3-piridilas	5-meti!-1-imidazolilas
190	cf3	3-piridilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
191	cf3	2-pirimidilas	2-(aminosulfonil)feni!as
192	cf3	2-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
193	cf3	2-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
194	cf3	2-pirimidilas	2-(mefilsulfonil)fenilas
195	cf3	.2-pirimidilas	4-morfolinas
196	cf3	2-pirimidilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
197	cf3	2-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
198	cf3	2-pirimidilas	2-metil-1 -imidazolilas
199	cf3	2-pirimidilas	5-metil-1 -imidazolilas
200	cf3	2-pirimidilas	2-metilsu!fonil-1 -imidazolilas
201	cf3	5-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
202	cf3	5-pirimidilas	2-(metilaminosulfoni!)fenilas
203	cf3	5-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
204	cf3	5-pirimidilas	2-(meti(sulfonil)fenilas
205	cf3	5-pirimidilas	4-morfolinas

206	cf3	5-pirimidilas	2-(1 ’-CF3-tetrazo!-2-il)fenilas
207	cf3	5-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
208	cf3	5-pirimidilas	2-metil-1-imidazolilas
209	cf3	5-pirimidilas	5-metil-1-imidazolilas
210	cf3	5-pirimidilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
211	cf3	2-CI-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
212	cf3	2-CI-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
213	cf3	2-CI-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
214	cf3	2-CI-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
215	cf3	2-Ci-fenilas	4-morfolinas
216	cf3	2-CI-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
217	cf3	2-CI-fenilas	4-morfolinokarbonilas
218	cf3	2-CI-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
219	cf3	2-CI-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
220	cf3	2-CI-fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
221	cf3	2-F-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
222	cf3	2-F-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
223	cf3	2-F-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
224	cf3	2-F-fenilas	2-(metilsu!fonil)fenilas
225	cf3	2-F-fenilas	4-morfolinas
226	cf3	2-F-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
227	cf3	2-F-fenilas	4-morfolinokarbonilas
228	cf3	2-F-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
229	cf3	2-F-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
230	cf3	2-F-fenilas	2-metilsulfonil-1-imidazolilas
231	cf3	2,6-diF-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
232	cf3	2,6-diF-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
233	cf3	2,6-diF-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
234	cf3	2,6-diF-fenilas	2-(metilsulfonil)feniIas
235	cf3	2,6-diF-fenilas	4-morfolinas
236	cf3	2,6-diF-fenilas	2- (1 ’-CF3-tetrazol -2-il)fenil as
237	cf3	2,6-diF-fenilas	4-morfolinokarbonilas
238	cf3	2,6-diF-fenilas -	2-metil-1-imidazolilas
239	cf3	2,6-diF-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
240	cf3	2,6-diF-fenilas	2-metilsulfonil-1-imidazolilas
241	sch3	fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
242	sch3	fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
243	sch3	fenilas	1-pirolidinokarbonilas
244	sch3	fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
245	sch3	fenilas	4-morfolinas
246	sch3	fenilas	2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
247	sch3	fenilas	4-morfolinokarbonilas
248	sch3	fenilas	2-metil-1-imidazolilas
249	sch3	fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
250	sch3	fenilas	2-metil sulfonil -1 -imidazolilas
251	sch3	2-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
252	sch3	2-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
253	sch3	2-piridilas	1-pirolidinokarbonilas

312

254	sch3	2-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
255	sch3	2-piridilas	4-morfolinas
256	sch3	2-piridilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
257	sch3	2-piridilas	4-morfolinokarbonilas
258	sch3	2-piridilas	2-metil-1 -imidazolilas
259	sch3	2-piridilas	5-metil-1-imidazolilas
260	sch3	2-piridilas	2-metilsulfonil-1-imidazolilas
261	sch3	3-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
262	sch3	3-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
263	sch3	3-piridilas	1 -pirolidinokarbonilas
264	sch3	3-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
265	sch3	3-piridilas	4-morfolinas
266	sch3	3-piridilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
267	sch3	3-piridilas	4-morfolinokarbonilas
268	sch3	3-piridilas	2-metil-1 -imidazolilas
269	sch3	3-piridilas	5-metil-1 -imidazolilas
270	sch3	3-piridilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
271	sch3	2-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
272	sch3	2-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
273	sch3	2-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
274	sch3	2-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
275	sch3	2-pirimidilas	4-morfolinas
276	sch3	2-pirimidilas	2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
277	sch3	2-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
278	sch3	2-pirimidilas	2-metil-1 -imidazolilas
279	sch3	2-pirimidilas	5-metil-1 -imidazolilas
280	sch3	2-pirimidilas	2-metilsuifonil-1 -imidazolilas
281	sch3	5-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
282	sch3	5-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
283	sch3	5-pirimidilas	1 -pirolidinokarbonilas
284	sch3	5-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
285	sch3	5-pirimidilas	4-morfolinas
286	sch3	5-pirimidilas	2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)feniias
287	sch3	5-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
288	sch3	5-pirimidilas	2-metil-1 -imidazolilas
289	sch3	5-pirimidilas	5-metil-1 -imidazolilas
290	sch3	5-pirimidilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
291	sch3	.. 2-CI-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
292	sch3	2-CI-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
293	sch3	2-CI-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
294	sch3	2-CI-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
295	sch3	2-CI-fenilas	4-morfolinas
296	sch3	2-CI-fenilas	2-(1 ’-C F3-tetrazol-2-il)fenil as
297	sch3	2-CI-fenilas	4-morfolinokarbonilas
298	sch3	2-CI-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
299	sch3	2-CI-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
300	sch3	2-CI-fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
301	sch3	2-F-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas

313

302	sch3	2-F-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
303	sch3	2-F-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
304	sch3	2-F-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
305	sch3	2-F-fenilas	4-morfolinas
306	sch3	2-F-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
307	sch3	2-F-fenilas	4-morfolinokarbonilas
308	sch3	2-F-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
309	sch3	2-F-fenilas	5-metil-1-imidazolilas
310	sch3	2-F-fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
311	sch3	2,6-diF-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
312	sch3	2,6-diF-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
313	sch3	2,6-diF-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
314	sch3	2,6-diF-fenilas	2-(metiisulfonil)fenilas
315	sch3	2,6-diF-fenilas	4-morfolinas
316	sch3	2,6-diF-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
317	sch3	2,6-diF-fenilas	4-morfolinokarbonilas
318	sch3	2,6-diF-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
319	sch3	2,6-diF-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
320	sch3	2,6-diF-fenilas	2-metilsulfoni!-1 -imidazolilas
321	soch3	fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
322	soch3	fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
323	soch3	fenilas	1-pirolidinokarbonilas
324	soch3	fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
325	soch3	fenilas	4-morfolinas
326	soch3	fenilas	2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
327	soch3	fenilas	4-morfolinokarbonilas
328	soch3	fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
329	soch3	fenilas	5-metil-1-imidazolilas
330	soch3	fenilas	2-metilsulfoni!-1 -imidazolilas
331	soch3	2-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
332	soch3	2-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
333	soch3	2-piridilas	1 -pirolidinokarbonilas
334	soch3	2-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
335	soch3	2-piridilas	4-morfolinas
336	soch3	2-piridilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
337	soch3	2-piridilas	4-morfolinokarbonilas
338	soch3	2-piridilas	2-metil-1-imidazolilas
339	soch3	2-piridilas	5-metil-1 -imidazolilas
340	soch3	2-piridilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
341	soch3	3-p iridi las	2-(aminosulfonil)fenilas
342	soch3	3-piridilas	2-(metilaminosiilfonil)fenilas
343	soch3	3-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
344	soch3	3-piridilas	2-(metilsu!fonil)fenilas
345	soch3	3-piridilas	4-morfolinas
346	soch3	3-piridilas	2-(1'-C F3-tetrazol-2-i l)fenilas
347	soch3	3-piridilas	4-morfolinokarbonilas
348	soch3	3-piridilas	2-metil-1-imidazolilas
349	soch3	3-piridilas	5-metil-1-imidazolilas

314

350	SOCH3	3-piridilas	2-metilsulfonil-1-imidazolilas
351	soch3	2-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
352	soch3	2-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
353	soch3	2-pirimidilas	1 -pirolidinokarbonilas
354	soch3	2-pirimidilas	2-(metilsulfonil)feni!as
355	soch3	2-pirimidilas	4-morfolinas
356	soch3	2-pirimidilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
357	soch3	2-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
358	soch3	2-pirimidilas	2-metil-1-imidazolilas
359	soch3	2-pirimidilas	5-metil-1 -imidazolilas
360	soch3	2-pirimidilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
361	soch3	5-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
362	soch3	5-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
363	soch3	5-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
364	soch3	5-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
365	soch3	5-pirimidilas	4-morfolinas
366	soch3	5-pirimidilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
367	SOCHs	5-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
368	soch3	5-pirimidilas	2-metil-1-imidazolilas
369	SOCH3	5-pirimidilas	5-metil-1-imidazolilas
370	soch3	5-pirimidilas	2-metilsulfonil-1-imidazolilas
371	SOCH3	2-CI-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
372	SOCH3	2-CI-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
373	soch3	2-CI-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
374	soch3	2-CI-feniias	2-(metilsulfonil)fenilas
375	SOCHs	2-CI-fenilas	4-morfolinas
376	SOCH3	2-Ci-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
377	soch3	2-CI-fenilas	4-morfolinokarbonilas
378	SOCH3	2-CI-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
379	soch3	2-CI-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
380	soch3	2-CI-fenilas	2-metilsuifonil-1 -imidazolilas
381	SOCH3	2-F-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
382	soch3	2-F-fenilas	2-(meii!aminosulfoni!)fenilas
383	soch3	2-F-fenilas	1 -pirolidinokarbonilas
384	soch3	2-F-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
385	soch3	2-F-fenilas	4-morfolinas
386	soch3	2-F-fenilas	2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
387	SOCH3	2-F-fenilas	4-morfolinokarbonilas
388	soch3	2-F-fenilas	2-metil-1-imidazolilas
389	soch3	2-F-fenilas	5-metil-1-imidazolilas
390	soch3	2-F-fenilas	2-meti Isulfonil-1 -imidazolilas
391	soch3	2,6-diF-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
392	soch3	2,6-diF-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
393	soch3	2,6-diF-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
394	soch3	2,6-diF-fenilas	2-(metiIsulfonil)fenilas
395	soch3	2,6-diF-fenilas	4-morfolinas
396	soch3	2,6-diF-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
397	soch3	2,6-diF-fenilas	4-morfolinokarbonilas

398	SOCH3	315 2,6-diF-fenilas	LT 4673 2-metil-1-imidazolilas
399	SOCH3	2,6-diF-fenilas	5-metil-1-imidazolilas
400	SOCH3	2,6-diF-fenilas	2-meti Isulfonil-1 -imidazolilas
401	SO2CH3	fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
402	so2ch3	fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
403	so2ch3	fenilas	1-pirolidinokarbonilas
404	so2ch3	fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
405	so2ch3	fenilas	4-morfolinas
406	so2ch3	fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
407	so2ch3	fenilas	4-morfolinokarbonilas
408	so2ch3	fenilas	2-metil-1-imidazolilas
409	so2ch3	fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
410	so2ch3	fenilas	2-metilsulfonil-1-imidazolilas
411	so2ch3	2-piridilas	2-(aminosulfonil)feni!as
412	so2ch3	2-piridilas	2-(metilaminosulfoni!)fenilas
413	so2ch3	2-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
414	so2ch3	2-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
415	so2ch3	2-piridilas	4-morfolinas
416	so2ch3	2-piridilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
417	so2ch3	2-piridilas	4-morfolinokarbonilas
418	so2ch3	2-piridilas	2-metil-1 -imidazolilas
419	so2ch3	2-piridilas	5-metil-1-imidazolilas
420	so2ch3	2-piridilas	2-m eti I sulfonil-1 -imidazolilas
421	so2ch3	3-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
422	so2ch3	3-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
423	so2ch3	3-piridilas	1 -pirolidinokarbonilas
424	so2ch3	3-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
425	so2ch3	3-piridilas	4-morfolinas
426	so2ch3	3-piridiias	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
427	so2ch3	3-piridilas	4-morfolinokarbonilas
428	so2ch3	3-piridilas	2-metil-1-imidazolilas
429	so2ch3	3-piridilas	5-metil-1 -imidazolilas
430	so2ch3	3-piridilas	2-metilsulfonil-1-imidazolilas
431	so2ch3	2-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
432	so2ch3	2-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
433	so2ch3	2-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
434	so2ch3	2-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
435	so2ch3	2-pirimidilas	4-morfolinas
436	so2ch3	2-pirimidilas	2-(1 ’-C F3-tetrazol-2-il)fenilas
437	so2ch3	2-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
438	so2ch3	2-pirimidilas	2-metil-1 -imidazolilas
439	so2ch3	2-pirimidilas	5-metil-1-imidazolilas
440	so2ch3	2-pirimidilas	2-meti lsulfonil-1 -imidazolilas
441	so2ch3	5-pirimidilas	2-(aminosuifonil)fenilas
442	so2ch3	5-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
443	so2ch3	5-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
444	so2ch3	5-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
445	so2ch3	5-pirimidilas	4-morfolinas

316

446	SO2CH3	5-pirimidilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
447	SO2CH3	5-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
448	SO2CH3	5-pirimidilas	2-metil-1-imidazolilas
449	SO2CH3	5-pirimidilas	5-metil-1-imidazolilas
450	so2ch3	5-pirimidilas	2-metJl sulfonil-1 -imidazolilas
451	SO2CH3	2-CI-fenilas	2-(aminosu!fonil)fenilas
452	SO2CH3	2-CI-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
453	SO2CH3	2-CI-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
454	so2ch3	2-CI-fenilas	2-(metilsu!fonil)fenilas
455	so2ch3	2-CI-fenilas	4-morfolinas
456	so2ch3	2-CI-fenilas	2-(1’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
457	so2ch3	2-CI-fenilas	4-morfolinokarbonilas
458	so2ch3	2-CI-fenilas	2-metil-1-imidazolilas
459	so2ch3	2-CI-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
460	so2ch3	2-CI-fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
461	so2ch3	2-F-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
462	so2ch3	2-F-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
463	so2ch3	2-F-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
464	so2ch3	2-F-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
465	so2ch3	2-F-fenilas	4-morfolinas
466	so2ch3	2-F-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
467	so2ch3	2-F-fenilas	4-morfolinokarbonilas
468	so2ch3	2-F-fenilas	2-metil-1-imidazolilas
469	so2ch3	2-F-fenilas	5-metil-1-imidazolilas
470	so2ch3	2-F-fenilas	2-m etilsulfonil-1 -imidazolilas
471	so2ch3	2,6-diF-fenilas	2-(aminosulfonil)feni!as
472	so2ch3	2,6-diF-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
473	so2ch3	2,6-diF-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
474	so2ch3	2,6-diF-fenilas	2-(metilsulfonil)feni!as
475	so2ch3	2,6-diF-fenilas	4-morfolinas
476	so2ch3	2,6-diF-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
477	so2ch3	2,6-diF-fenilas	4-morfolinokarbonilas
478	so2ch3	2,6-diF-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
479	so2ch3	2,6-diF-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
480	so2ch3	2,6-diF-fenilas	. 2-metilsulfonil-1-imidazolilas
481	ch2nh-so2ch3	fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
482	ch2nh-so2ch3	fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
483	ch2nh-so2ch3	fenilas	1 -pirolidinokarbonilas
484	ch2nh-so2ch3	fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
485	ch2nh-so2ch3	fenilas	4-morfolinas
486	ch2nh-so2ch3	fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-i!)fenilas
487	ch2nh-so2ch3	fenilas	4-morfolinokarbonilas
488	ch2nh-so2ch3	fenilas	2-metil-1-imidazolilas
489	ch2nh-so2ch3	fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
490	ch2nh-so2ch3	fenilas	2-metilsulfonil-1-imidazolilas
491	ch2nh-so2ch3	2-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
492	ch2nh-so2ch3	2-piridilas	2-(metilaminosulfonii)fenilas
493	ch2nh-so2ch3	2-piridilas	1-pirolidinokarbonilas

317

494	CH2NH-SO2CH3	2-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
495	ch2nh-so2ch3	2-piridilas	4-morfolinas
496	ch2nh-so2ch3	2-piridilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
497	ch2nh-so2ch3	2-piridilas	4-morfolinokarbonilas
498	ch2nh-so2ch3	2-piridilas	2-metil-1-imidazolilas
499	ch2nh-so2ch3	2-piridilas	5-metil-1-imidazolilas
500	ch2nh-so2ch3	2-piridilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
501	ch2nh-so2ch3	3-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
502	ch2nh-so2ch3	3-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
503	ch2nh-so2ch3	3-piridilas	1 -pirolidinokarbonilas
504	ch2nh-so2ch3	3-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
505	ch2nh-so2ch3	3-piridilas	4-morfolinas
506	ch2nh-so2ch3	3-piridilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
507	ch2nh-so2ch3	3-piridilas	4-morfolinokarbonilas
508	ch2nh-so2ch3	3-piridilas	2-metil-1-imidazolilas
509	ch2nh-so2ch3	3-piridilas	5-metil-1-imidazolilas
510	ch2nh-so2ch3	3-piridilas	2-meti isulf onil-1 -imidazolilas
511	ch2nh-so2ch3	2-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
512	ch2nh-so2ch3	2-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
513	ch2nh-so2ch3	2-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
514	ch2nh-so2ch3	2-pirimidilas	2-(metiisulfonil)feni!as
515	ch2nh-so2ch3	2-pirimidilas	4-morfolinas
516	ch2nh-so2ch3	2-pirimidilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
517	ch2nh-so2ch3	2-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
518	ch2nh-so2ch3	2-pirimidilas	2-metil-1 -imidazolilas
519	ch2nh-so2ch3	2-pirimidilas	5-metil-1 -imidazolilas
520	ch2nh-so2ch3	2-pirimidilas	2-m etilsulfonil-1 -imidazolilas
521	ch2nh-so2ch3	5-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
522	ch2nh-so2ch3	5-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
523	ch2nh-so2ch3	5-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
524	ch2nh-so2ch3	5-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
525	ch2nh-so2ch3	5-pirimidilas	4-morfolinas
526	ch2nh-so2ch3	5-pirimidilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
527	ch2nh-so2ch3	5-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
528	ch2nh-so2ch3	5-pirimidilas	2-metil-1-imidazolilas
529	ch2nh-so2ch3	5-pirimidilas	5-metil-1 -imidazolilas
530	ch2nh-so2ch3	5-pirimidilas	2-metilsuIfonil-1 -imidazolilas
531	ch2nh-so2ch3	2-G’l-fenilas	2-(aminosulfonil)feniIas
532	ch2nh-so2ch3	2-CI-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
533	ch2nh-so2ch3	2-CI-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
534	ch2nh-so2ch3	2-CI-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
535	ch2nh-so2ch3	2-CI-fenilas	4-morfolinas
536	ch2nh-so2ch3	2-CI-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
537	ch2nh-so2ch3	2-CI-fenilas	4-morfolinokarbonilas
538	ch2nh-so2ch3	2-CI-fenilas	2-metil-1-imidazolilas
539	ch2nh-so2ch3	2-CI-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
540	ch2nh-so2ch3	2-CI-fenilas	2-m eti lsulfonil-1 -imidazolilas
541	ch2nh-so2ch3	2-F-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas

318

542	CH2NH-SO2CH3	2-F-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
543	ch2nh-so2ch3	2-F-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
544	ch2nh-so2ch3	2-F-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
545	ch2nh-so2ch3	2-F-fenilas	4-morfolinas
546	ch2nh-so2ch3	2-F-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
547	ch2nh-so2ch3	2-F-fenilas	4-morfolinokarbonilas
548	ch2nh-so2ch3	2-F-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
549	ch2nh-so2ch3	2-F-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
550	ch2nh-so2ch3	2-F-fenilas	2-metil sulfonil-1 -imidazolilas
551	ch2nh-so2ch3	2,6-diF-fenilas	2-(aminosuifonil)fenilas
552	ch2nh-so2ch3	2,6-diF-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
553	ch2nh-so2ch3	2,6-diF-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
554	ch2nh-so2ch3	2,6-diF-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
555	ch2nh-so2ch3	2,6-diF-fenilas	4-morfolinas
556	ch2nh-so2ch3	2,6-diF-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
557	ch2nh-so2ch3	2,6-diF-fenilas	4-morfolinokarbonilas
558	ch2nh-so2ch3	2,6-diF-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
559	ch2nh-so2ch3	2,6-diF-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
560	ch2nh-so2ch3	2,6-diF-fenilas	2-metilsulfonil-1-imidazolilas
561	Cl	fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
562	Cl	fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
563	Cl	fenilas	1 -pirolidinokarbonilas
564	Cl	fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
565	Cl	fenilas	4-morfolinas
566	Cl	fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazo!-2-i!)fenilas
567	Cl	fenilas	4-morfolinokarbonilas
568	Cl	fenilas	2-metil-1-imidazolilas
569	Cl	fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
570	Cl	fenilas	2-metilsulfoni 1-1 -imidazolilas
571	Cl	2-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
572	Cl	2-piridilas	2-(metilaminosu!foni!)fenilas
573	Cl	2-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
574	Cl	2-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
575	Cl	2-piridilas	4-morfolinas
576	Cl	2-piridilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
577	Cl	2-piridilas	4-morfolinokarbonilas
578	Cl	2-piridilas	2-metil-1-imidazolilas
579	Cl	2-piridilas	5-meti!-1-imidazolilas
580	Cl	2-piridilas	2-metilsulfonil-1-imidazolilas
581	Cl	3-piridilas	2-(aminosu!fonil)fenilas
582	Cl	3-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
583	Cl	3-piridilas	1 -pirolidinokarbonilas
584	Cl	3-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
585	Cl	3-piridilas	4-morfolinas
586	Cl	3-piridilas	2-(1 ’-C F3-tetrazol-2-il) feni las
587	Cl	3-piridilas	4-morfolinokarbonilas
588	Cl	3-piridilas	2-metil-1 -imidazolilas
589	Cl	3-piridilas	5-metil-1 -imidazolilas

319

590	Cl	3-piridilas	2-metiisulfonil-1 -imidazolilas
591	Cl	2-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
592	Cl	2-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
593	Cl	2-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
594	Cl	2-pirimidilas	2-(metilsulfonil)feni!as
595	Cl	2-pirimidilas	4-morfolinas
596	Cl	2-pirimidilas	2-(T-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
597	Cl	2-pirimidiias	4-morfolinokarbonilas
598	Cl	2-pirimidilas	2-metil-1 -imidazolilas
599	Cl	2-pirimidilas	5-metil-1 -imidazolilas
600	Cl	2-pirimidiias	2-m etilsuifonil-1 -imidazolilas
601	Cl	5-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
602	Cl	5-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
603	Cl	5-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
604	Cl	5-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
605	Cl	5-pirimidilas	4-morfolinas
606	Cl	5-pirimidilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
607	Cl	5-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
608	Cl	5-pirimidilas	2-metil-1-imidazolilas
609	Cl	5-pirimidilas	5-metil-1 -imidazolilas
610	Cl	5-pirimidilas	2-meti i sulfonil-1 -imidazolilas
611	Cl	2-CI-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
612	Cl	2-CI-fenilas	2-(metilaminosuifonil)fenilas
613	Cl	2-CI-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
614	Cl	2-CI-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
615	Cl	2-CI-fenilas	4-morfolinas
616	Cl	2-CI-fenilas	2-(1 l-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
617	Cl	2-CI-fenilas	4-morfolinokarboniias
618	Cl	2-CI-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
619	Cl	2-CI-fenilas	5-metil-1-imidazolilas
620	Cl	2-CI-fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
621	Cl	2-F-fenifas	2-(aminosulfonil)fenilas
622	Cl	2-F-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
623	Cl	2-F-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
624	Cl	2-F-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
625	Cl	2-F-feniias	4-morfolinas
626	Cl	2-F-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
627	Cl	2-F-fenilas	4-morfolinokarbonilas
628	Cl	2-F-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
629	Cl	2-F-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
630	Cl	2-F-fenilas	2-metil sulfonil-1 -imidazolilas
631	Cl	2,6-diF-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
632	Cl	2,6-diF-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
633	Cl	2,6-diF-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
634	Cl	2,6-diF-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
635	Cl	2,6-diF-fenilas	4-morfolinas
636	Cl	2,6-diF-fenilas	2-(1 ’ -CF3-tetrazol-2-il)f eni las
637	Cl	2,6-diF-fenilas	4-morfolinokarbonilas

320

638	Cl	2,6-diF-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
639	Cl	2,6-diF-fenilas	5-metil-1-imidazolilas
640	Cl	2,6-diF-fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
641	F	fenilas	2-(aminosulfoni!)feni!as
642	F	fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
643	F	fenilas	1-pirolidinokarbonilas
644	F	fenilas	2-(metifsulfonil)fenilas
645	F	fenilas	4-morfolinas
646	F	fenilas	2-(1'-C F3-tetrazol-2-il)fenilas
647	F	fenilas	4-morfolinokarbonilas
648	F	fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
649	F	fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
650	F	fenilas	2-meti Isulfoni 1-1 -imidazolilas
651	F	2-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
652	F	2-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
653	F	2-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
654	F	2-piridilas	2-(metilsulfoni!)fenilas
655	F	2-piridilas	4-morfolinas
656	F	2-piridilas	2-(1’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
657	F	2-piridilas	4-morfolinokarbonilas
658	F	2-piridilas	2-metil-1-imidazolilas
659	F	2-piridilas	5-metil-1 -imidazolilas
660	F	2-piridilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
661	F	3-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
662	F	3-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
663	F	3-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
664	F	3-piridilas	2-(meti!sulfoni!)fenilas
665	F	3-piridilas	4-morfolinas
666	F	3-piridilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
667	F	3-piridilas	4-morfoiinokarbonilas
668	F	3-piridilas	2-metil-1-imidazolitas
669	F	3-piridilas	5-metil-1-imidazolilas
670	F	3-piridilas	2-metilsulfonil-1-imidazolilas
671	F	2-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
672	F	2-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
673	F	2-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
674	F	2-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
675	F	2-pirimidilas	4-morfolinas
676	F	2-pirimidilas	2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
677	F	2-pirimidilas	4-morfoiinokarbonilas
678	F	2-pirimidilas	2-metil-1-imidazolilas
679	F	2-pirimidilas	5-metil-1 -imidazolilas
680	F	2-pirimidilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
681	F	5-pirimidilas	2-(aminosulfonil)feni!as
682	F	5-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
683	F	5-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
684	F	5-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
685	F	5-pirimidilas	4-morfolinas

321

686	F	5-pirimidilas	2- (1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
687	F	5-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
688	F	5-pirimidilas	2-metil-1-imidazolilas
689	F	5-pirimidilas	5-metil-1 -imidazolilas
690	F	5-pirimidilas	2-meti lsulfonil-1 -imidazolilas
691	F	2-CI-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
692	F	2-CI-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
693	F	2-CI-feniias	1 -pirolidinokarbonilas
694	F	2-CI-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
695	F	2-CI-fenilas	4-morfolinas
696	F	2-CI-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
697	F	2-CI-fenilas	4-morfolinokarbonilas
698	F	2-CI-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
699	F	2-CI-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
700	F	2-CI-fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
701	F	2-F-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
702	F	2-F-fenilas	2-(metila,minosulfonil)fenilas
703	F	2-F-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
704	F	2-F-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
705	F	2-F-fenilas	4-morfolinas
706	F	2-F-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
707	F	2-F-fenilas	4-morfolinokarbonilas
708	F	2-F-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
709	F	2-F-fenilas	5-metil-1-imidazolilas
710	F	2-F-fenilas	2-meti lsulfonil-1 -imidazolilas
711	F	2,6-diF-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
712	F	2,6-diF-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
713	F	2,6-diF-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
714	F	2,6-diF-fenilas	2-(metilsulfonii)fenilas
715	F	2,6-diF-fenilas	4-morfolinas
716	F	2,6-diF-fenilas	2-(1’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
717	F	2,6-diF-fenilas	4-morfolinokarbonilas
718	F	2,6-diF-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
719	F -	2,6-diF-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
720	F	2,6-diF-fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
721	CO2CH3	fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
722	co2ch3	fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
723	co2ch3	fenilas	1-pirolidinokarbonilas
724	co2ch3	fenilas	2-(metiisulfonil)fenilas
725	co2ch3	fenilas	4-morfolinas
726	co2ch3	fenilas	2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
727	co2ch3	fenilas	4-morfolinokarbonilas
728	co2ch3	fenilas	2-metil-1-imidazolilas
729	co2ch3	fenilas	5-metil-1-imidazolilas
730	co2ch3	fenilas	2-meti Isulfoni 1-1 -imidazolilas
731	co2ch3	2-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
732	co2ch3	2-piridilas	2-(metiiaminosulfonil)fenilas
733	co2ch3	2-piridilas	1-pirolidinokarbonilas

322

734	CO2CH3	2-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
735	CO2CH3	2-piridilas	4-morfolinas
736	CO2CH3	2-piridilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
737	CO2CH3	2-piridilas	4-morfolinokarbonilas
738	co2ch3	2-piridilas	2-metil-1 -imidazolilas
739	co2ch3	2-piridilas	5-metil-1-imidazolilas
740	co2ch3	2-piridiias	2-m etilsulfonil-1 -imidazolilas
741	co2ch3	3-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
742	CO2CH3	3-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
743	CO2CH3	3-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
744	co2ch3	3-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
745	co2ch3	3-piridilas	4-morfolinas
746	co2ch3	3-piridilas	2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
747	co2ch3	3-piridilas	4-morfolinokarbonilas
748	CO2CH3	3-piridilas	2-metil-1-imidazolilas
749	CO2CH3	3-piridilas	5-metil-1-imidazolilas
750	co2ch3	3-piridiias	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
751	co2ch3	2-pirimidiias	2-(aminosulfonil)fenilas
752	co2ch3	2-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
753	co2ch3	2-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
754	co2ch3	2-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
755	co2ch3	2-pirimidilas	4-morfolinas
756	co2ch3	2-pirimidilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
757	co2ch3	2-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
758	co2ch3	2-pirimidilas	2-metil-1-imidazolilas
759	co2ch3	2-pirimidilas	5-metil-1-imidazolilas
760	co2ch3	2-pirimidilas	2-metiIsulfonil-1 -imidazolilas
761	CO2CH3	5-pirimidilas	2-(aminosulfoni!)fenilas
762	CO2CH3	5-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
763	co2ch3	5-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
764	co2ch3	5-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
765	co2ch3	5-pirimidilas	4-morfolinas
766	co2ch3	5-pirimidilas	2- (1 ’-CF3-tetrazol-2-i l)f eni ias
767	co2ch3	5-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
768	co2ch3	5-pirimidilas	2-metil-1-imidazolilas
769	co2ch3	5-pirimidilas	5-metil-1-imidazolilas
770	co2ch3	5-pirimidilas	2-metilsulfonil-1-imidazolilas
771	CO2CH3	.. 2-CI-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
772	co2ch3	2-CI-fenilas	2-(metilaminosu!fonil)fenilas
773	co2ch3	2-CI-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
774	co2ch3	2-CI-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
775	co2ch3	2-CI-fenilas	4-morfolinas
776	co2ch3	2-CI-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
777	co2ch3	2-CI-fenilas	4-morfolinokarbonilas
778	co2ch3	2-CI-feniias	2-metil-1-imidazolilas
779	co2ch3	2-CI-fenilas	5-metil-1-imidazolilas
780	co2ch3	2-CI-fenilas	2-m etil sulfonil-1 -imidazolilas
781	co2ch3	2-F-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas

323

782	CO2CH3	2-F-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
783	CO2CH3	2-F-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
784	co2ch3	2-F-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
785	co2ch3	2-F-fenilas	4-morfolinas
786	co2ch3	2-F-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
787	co2ch3	2-F-fenilas	4-morfolinokarbonilas
788	co2ch3	2-F-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
789	co2ch3	2-F-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
790	co2ch3	2-F-fenilas	2-meti Isulfonil-1 -imidazolilas
791	co2ch3	2,6-diF-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
792	co2ch3	2,6-diF-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
793	co2ch3	2,6-diF-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
794	co2ch3	2,6-diF-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
795	co2ch3	2,6-diF-fenilas	4-morfolinas
796	co2ch3	2,6-diF-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
797	co2ch3	2,6-diF-fenilas	4-morfolinokarbonilas
798	co2ch3	2,6-diF-fenilas	2-metil-1-imidazolilas
799	co2ch3	2,6-diF-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
800	co2ch3	2,6-diF-fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
801	ch2och3	fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
802	ch2och3	fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
803	ch2och3	fenilas	1-pirolidinokarbonilas
804	ch2och3	fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
805	ch2och3	fenilas	4-morfolinas
806	ch2och3	fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
807	ch2och3	fenilas	4-morfolinokarbonilas
808	ch2och3	fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
809	ch2och3	fenilas	5-metil-1-imidazolilas
810	ch2och3	fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
811	ch2och3	2-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
812	ch2och3	2-piridilas	2-(metilaminosulfoni!)fenilas
813	ch2och3	2-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
814	ch2och3	2-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
815	ch2och3	2-piridilas	4-morfolinas
816	ch2och3	2-piridilas	2-(1’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas ·
817	ch2och3	2-piridilas	4-morfolinokarbonilas
818	ch2och3	2-piridilas	2-metil-1 -imidazolilas
819	ch2och3	2-piridilas	5-metil-1 -imidazolilas
820	ch2och3	2-piridilas	2-m etilsulfonil-1 -imidazolilas
821	ch2och3	3-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
822	ch2och3	3-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
823	ch2och3	3-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
824	ch2och3	3-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
825	ch2och3	3-piridilas	4-morfolinas
826	ch2och3	3-piridilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
827	ch2och3	3-piridilas	4-morfolinokarbonilas
828	ch2och3	3-piridilas	2-metil-1 -imidazolilas
829	ch2och3	3-piridilas	5-metil-1 -imidazolilas

324

830	CH2OCH3	3-piridilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
831	CH2OCH3	2-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
832	ch2och3	2-pirimidilas	2-(metiIaminosulfonil)fenilas
833	ch2och3	2-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
834	ch2och3	2-pirimidilas	2-(meii!sulfonil)fenilas
835	ch2och3	2-pirimidilas	4-morfolinas
836	ch2och3	2-pirimidilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
837	ch2och3	2-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
838	ch2och3	2-pirimidilas	2-metil-1 -imidazolilas
839	ch2och3	2-pirimidilas	5-metil-1 -imidazolilas
840	ch2och3	2-pirimidilas	2-metil sulfonil-1 -imidazolilas
841	ch2och3	5-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
842	ch2och3	5-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
843	ch2och3	5-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
844	ch2och3	5-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
845	ch2och3	5-pirimidilas	4-morfolinas
846	ch2och3	5-pirimidilas	2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
847	ch2och3	5-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
848	ch2och3	5-pirimidilas	2-metil-1-imidazolilas
849	ch2och3	5-pirimidilas	5-metil-1 -imidazolilas
850	ch2och3	5-pirimidilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
851	ch2och3	2-CI-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
852	ch2och3	2-CI-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
853	ch2och3	2-CI-feni!as	1-pirolidinokarbonilas
854	ch2och3	2-CI-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
855	ch2och3	2-Cl-fenilas	4-morfolinas
856	ch2och3	2-CI-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
857	ch2och3	2-CI-fenilas	4-morfolinokarbonilas
858	ch2och3	2-CI-fenilas	2-metil-1-imidazolilas
859	ch2och3	2-CI-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
860	ch2och3	2-Ci-fenilas	2-metilsulfonil-1-imidazolilas
861	ch2och3	2-F-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
862	ch2och3	2-F-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
863	ch2och3	2-F-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
864	ch2och3	2-F-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
865	ch2och3	2-F-fenilas	4-morfolinas
866	ch2och3	2-F-fenilas	2-(1 ’-C F3-tetrazol-2-i l)fen i! as
867	ch2och3	·'·' 2-F-fenilas	4-morfolinokarbonilas
868	ch2och3	2-F-fenilas	2-metil-1-imidazolilas
869	ch2och3	2-F-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
870	ch2och3	2-F-fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
871	ch2och3	2,6-diF-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
872	ch2och3	2,6-diF-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
873	ch2och3	2,6-diF-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
874	ch2och3	2,6-diF-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
875	ch2och3	2,6-diF-fenilas	4-morfolinas
876	ch2och3	2,6-diF-fenilas	2-(1 ’-C F3-tetrazol-2-il)feni las
877	ch2och3	2,6-diF-fenilas	4-morfolinokarbonilas

325

878	CH2OCH3	2,6-diF-fenilas	2-meti!-1 -imidazolilas
879	CH2OCH3	2,6-diF-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
880	CH2OCH3	2,6-diF-fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
881	CONH2	fenilas	2-(aminosulfonil)feni(as
882	CONH2	fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
883	CONH2	fenilas	1-pirolidinokarbonilas
884	CONH2	fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
885	CONH2	fenilas	4-morfolinas
886	conh2	fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
887	conh2	fenilas	4-morfolinokarbonilas
888	conh2	fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
889	conh2	fenilas	5-metil-1-imidazolilas
890	conh2	fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
891	conh2	2-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
892	conh2	2-piridilas	2-(metilaminosulfonil)feni!as
893	conh2	2-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
894	conh2	2-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
895	conh2	2-piridilas	4-morfolinas
896	conh2	2-piridilas	2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
897	conh2	2-piridilas	4-morfolinokarbonilas
898	conh2	2-piridilas	2-metil-1-imidazolilas
899	conh2	2-piridilas	5-metil-1 -imidazolilas
900	conh2	2-piridilas	2-m etil sulfonil-1 -imidazolilas
901	conh2	3-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
902	conh2	3-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
903	CONH2	3-piridilas	1 -pirolidinokarbonilas
904	conh2	3-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
905	CONH2	3-piridilas	4-morfolinas
906	conh2	3-piridilas	2-(1’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
907	conh2	3-piridilas	4-morfolinokarbonilas
908	conh2	3-piridilas	2-metil-1 -imidazolilas
909	conh2	3-piridilas	5-metil-1 -imidazolilas
910	conh2	3-piridilas	2-metilsulfonil-1-imidazolilas
911	conh2	2-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
912	conh2	2-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
913	CONH2	2-pirimidilas	1 -pirolidinokarbonilas
914	conh2	2-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
915	conh2	2-pirimidilas	4-morfolinas
916	conh2	2-pirimidilas	2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
917	conh2	2-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
918	conh2	2-pirimĖdilas	2-metil-1 -imidazolilas
919	conh2	2-pirimidilas	5-metil-1-imidazolilas
920	conh2	2-pirimidilas	2-metilsulfonil-1-imidazolilas
921	conh2	5-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
922	conh2	5-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)feniias
923	conh2	5-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
924	conh2	5-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
925	conh2	5-pirimidilas	4-morfolinas

326

926	conh2	5-pirimidilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
927	conh2	5-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
928	conh2	5-pirimidilas	2-metil-1-imidazolilas
929	conh2	5-pirimidilas	5-metil-1 -imidazolilas
930	conh2	5-pirimidilas	2-meti lsulfonil-1 -imidazolilas
931	conh2	2-CI-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
932	conh2	2-CI-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
933	conh2	2-CI-fenilas	1 -pirolidinokarbonilas
934	conh2	2-CI-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
935	conh2	2-CI-fenilas	4-morfolinas
936	conh2	2-CI-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
937	conh2	2-CI-fenilas	4-morfolinokarbonilas
938	conh2	2-CI-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
939	conh2	2-CI-fenilas	5-metil-1-imidazolilas
940	conh2	2-CI-fenilas	2-metilsulfonil-l -imidazolilas
941	conh2	2-F-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
942	conh2	2-F-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
943	conh2	2-F-fenilas	1 -pirolidinokarbonilas
944	conh2	2-F-fenilas	2-(metilsuIfonil)fenilas
945	conh2	2-F-fenilas	4-morfolinas
946	conh2	2-F-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
947	conh2	2-F-fenilas	4-morfolinokarbonilas
948	conh2	2-F-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
949	conh2	2-F-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
950	conh2	2-F-fenilas	2-metilsulfonil-l -imidazolilas
951	conh2	2,6-diF-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
952	conh2	2,6-diF-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
953	conh2	2,6-diF-fenilas	1 -pirolidinokarbonilas
954	conh2	2,6-diF-fenilas	2-(meti!sulfonil)fenilas
955	conh2	2,6-diF-fenilas	4-morfolinas
956	conh2	2,6-diF-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
957	conh2	2,6-diF-fenilas	4-morfolinokarbonilas
958	conh2	2,6-diF-fenilas	2-metil-1-imidazolilas
959	conh2	2,6-diF-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
960	conh2	2,6-diF-fenilas	2-metilsulfonil-l -imidazolilas

lentelė

327

1	fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
2	fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
3	fenilas	1-pirolidinokarbonilas
4	fenilas	2-(meti!sulfonil)fenilas
5	fenilas	4-morfolinas
6	fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
7	fenilas	4-morfolinokarbonilas
8	fenilas	2-metil-1-imidazolilas
9	fenilas	5-metil-1-imidazolilas
10	fenilas	2-metilsuIfonil-1 -imidazolilas
11	2-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
12	2-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
13	2-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
14	2-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
15	2-piridilas	4-morfolinas
16	2-piridilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
17	2-piridilas	4-morfolinokarbonilas
18	2-piridilas	2-metil-1-imidazolilas
19	2-piridilas	5-metil-1-imidazolilas
20	2-piridilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
21	3-piridilas	2-(aminosulfoni!)fenilas
22	3-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
23	3-piridilas	1 -pirolidinokarbonilas
24	3-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
25	3-piridilas	4-morfolinas
26	3-piridilas	2-(1 ’-C F3-tetrazol-2-il)fenilas
27	3-piridilas	4-morfolinokarbonilas
28	3-piridilas	2-metil-1-imidazolilas
29	3-piridilas	5-metil-1-imidazolilas
30	3-piridilas	2-metilsulfonil-1-imidazolilas
31	2-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
32	2-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
33	2-pirimidilas	1 -pirolidinokarbonilas
34	2-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
35	2-pirimidilas	4-morfolinas
36	2-pirimidilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
37	2-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
38	2-pirimidilas	2-metil-1 -imidazolilas
39	2-pirimidilas	5-metil-1-imidazolilas
40	2-pirimidilas	2-meti!sulfonil-1 -imidazolilas
41	5-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
42	5-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
43	5-pirimidilas	1 -pirolidinokarbonilas
44	5-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
45	5-pirimidilas	4-morfolinas
46	5-pirimidilas	2- (1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
47	5-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
48	5-pirimidilas	2-metil-1-imidazolilas

328

49	5-pirimidilas	5-metil-1-imidazolilas
50	5-pirimidilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
51	2-CI-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
52	2-CI-feniias	2-(metilaminosulfonil)fenilas
53	2-CI-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
54	2-CI-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
55	2-CI-fenilas	4-morfolinas
56	2-CI-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
57	2-CI-fenilas	4-morfolinokarbonilas
58	2-CI-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
59	2-CI-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
60	2-CI-fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
61	2-F-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
62	2-F-fenilas	2-(metilaminosulfonil)feni!as
63	2-F-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
64	2-F-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
65	2-F-fenilas	4-morfolinas
66	2-F-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
67	2-F-fenilas	4-morfolinokarbonilas
68	2-F-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
69	2-F-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
70	2-F-fenilas	2-metilsu!fonil-1 -imidazolilas
71	2,6-diF-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
72	2,6-diF-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
73	2,6-diF-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
74	2,6-diF-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
75	2,6-diF-fenilas	4-morfolinas
76	2,6-diF-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
77	2,6-diF-fenilas	4-morfolinokarbonilas
78	2,6-diF-fenilas	2-metil-1-imidazolilas
79	2,6-diF-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
80	2,6-diF-fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas

lentelė

d e

f

329

330

o

331

Kiekvienam pavyzdžiui DE yra:

(A) piridin-4-il-CH_2l (B) 2-amino-pirimidin-4-ilas, (C) 6-amino-piridin-2-ilas, (D) 3-amidino-4-F-fenilas arba (E) N-amidino-3-piperidinilas.

Pvz.	R1a	A	B
1	ch3	fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
2	ch3	fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
3	ch3	fenilas	1-pirolidinokarbonilas
4	ch3	fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
5	ch3	fenilas	4-morfolinas
6	ch3	fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
7	ch3	fenilas	4-morfolinokarbonilas
8	ch3	fenilas	2-metil-1-imidazolilas
9	ch3	fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
10	ch3	fenilas	2-metil sulf onil-1 -imidazolilas
11	ch3	2-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas

332

12	ch3	2-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
13	ch3	2-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
14	ch3	2-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
15	ch3	2-piridilas	4-morfolinas
16	ch3	2-piridilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
17	ch3	2-piridilas	4-morfolinokarbonilas
18	ch3	2-piridilas	2-metil-1 -imidazolilas
19	ch3	2-piridilas	5-metil-1-imidazolilas
20	ch3	2-piridilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
21	ch3	3-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
22	ch3	3-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
23	ch3	3-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
24	ch3	3-piridilas	2-(metilsulfoniI)fenilas
25	ch3	3-piridilas	4-morfolinas
26	ch3	3-piridilas	2-(1 ’-CF3-teirazol-2-il)fenilas
27	ch3	3-piridilas	4-morfolinokarbonilas
28	ch3	3-piridilas	2-metil-1 -imidazolilas
29	ch3	3-piridilas	5-metil-1-imidazolilas
30	ch3	3-piridilas	2-meti Isulfonil-1 -imidazolilas
31	ch3	2-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
32	ch3	2-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
33	ch3	2-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
34	ch3	2-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
35	ch3	2-pirimidilas	4-morfolinas
36	ch3	2-pirimidilas	2-{1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
37	ch3	2-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
38	ch3	2-pirimidilas	2-metil-1 -imidazolilas
39	ch3	2-pirimidilas	5-metil-1 -imidazolilas
40	ch3	2-pirimidilas	2-metilsulfonil-l -imidazolilas
41	ch3	5-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
42	ch3	5-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
43	CHa	5-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
44	ch3	5-pirimidilas	2-(metilsulfonil)feni!as
45	ch3	5-pirimidilas	4-morfolinas
46	ch3	5-pirimidilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
47	ch3	5-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
48	ch3	5-pirimidilas	2-metil-l-imidazolilas
49	ch3	.5-pirimidilas	5-metil-1 -imidazolilas
50	ch3	5-pirimidilas	2-metilsulfonil-l -imidazolilas
51	CHa	2-CI-fenilas	2-(aminosulfoni!)fenilas
52	CH3	2-CI-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
53	ch3	2-CI-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
54	ch3	2-CI-fenilas	2-(metilsuifonil)feniias
55	ch3	2-CI-fenilas	4-morfolinas
56	ch3	2-CI-fenilas	2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil as
57	CHa	2-CI-fenilas	4-morfolinokarbonilas
58	CH3	2-CI-fenilas	2-metil-1-imidazolilas
59	ch3	2-CI-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas

333

CH₃ 2-CI-fenilas 2-metilsulfonil-1 -imidazolilas

61	ch3	2-F-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
62	ch3	2-F-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
63	ch3	2-F-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
64	ch3	2-F-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
65	ch3	2-F-fenilas	4-morfolinas
66	ch3	2-F-fenilas	2-(T-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
67	ch3	2-F-fenilas	4-morfolinokarbonilas
68	ch3	2-F-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
69	ch3	2-F-fenilas	5-metil-1-imidazolilas
70	ch3	2-F-fenilas	2-m etil sulfonil-1 -imidazolilas
71	ch3	2,6-diF-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
72	ch3	2,6-diF-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
73	ch3	2,6-diF-fenilas	1 -pirolidinokarbonilas
74	ch3	2,6-diF-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
75	ch3	2,6-diF-fenilas	4-morfolinas
76	ch3	2,6-diF-fenilas	2-(T-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
77	ch3	2,6-diF-fenilas	4-morfolinokarbonilas
78	ch3	2,6-diF-fenilas	2-metil-1-imidazolilas
79	ch3	2,6-diF-fenilas	5-metil-l-imidazolilas
80	ch3	2,6-diF-fenilas	2-meti Isulfonil-1 -imidazolilas
81	ch2ch3	fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
82	ch2ch3	fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
83	ch2ch3	fenilas	1 -pirolidinokarbonilas
84	ch2ch3	fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
85	ch2ch3	fenilas	4-morfolinas
86	ch2ch3	fenilas	2-(1'-C F3-tetrazol-2-il)fenilas
87	ch2ch3	fenilas	4-morfolinokarbonilas
88	ch2ch3	fenilas	2-metil-1-imidazolilas
89	CH2CH3	fenilas	5-meiil-1 -imidazolilas
90	ch2ch3	fenilas	2-metilsulfonil-1-imidazolilas
91	ch2ch3	2-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
92	ch2ch3	2-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
93	ch2ch3	2-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
94	ch2ch3	2-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
95	ch2ch3	2-piridilas	4-morfolinas
96	ch2ch3	2-piridilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
97	ch2ch3	2-piridilas	4-morfolinokarbonilas
98	ch2ch3	2-piridilas	2-metil-1 -imidazolilas
99	ch2ch3	2-piridilas	5-metil-1 -imidazolilas
100	ch2ch3	2-piridilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
101	ch2ch3	3-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
102	ch2ch3	3-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
103	ch2ch3	3-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
104	ch2ch3	3-piridilas	2-(metilsulfonii)fenilas
105	ch2ch3	3-piridilas	4-morfolinas
106	CH2CH3	3-piridilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
107	ch2ch3	3-piridilas	4-morfolinokarbonilas

334

108	CH2CH3	3-piridilas	2-metil-1-imidazolilas
109	CH2CH3	3-piridilas	5-metil-1-imidazolilas
110	ch2ch3	3-piridilas	2-meti lsulfonil-1 -imidazolilas
111	ch2ch3	2-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
112	ch2ch3	2-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
113	ch2ch3	2-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
114	ch2ch3	2-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
115	ch2ch3	2-pirimidilas	4-morfolinas
116	ch2ch3	2-pirimidilas	2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
117	ch2ch3	2-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
118	ch2ch3	2-pirimidilas	2-metil-1-imidazolilas
119	ch2ch3	2-pirimidilas	5-metil-1 -imidazolilas
120	ch2ch3	2-pirimidilas	2-m eti Isulfonil-1 -imidazolilas
121	ch2ch3	5-pirimidilas	2-(aminosulfonii)fenilas
122	ch2ch3	5-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
123	ch2ch3	5-pirimidilas	1 -pirolidinokarbonilas
124	ch2ch3	5-pirimidilas	2-(meti!sulfonil)fenilas .
125	ch2ch3	5-pirimidilas	4-morfolinas
126	ch2ch3	5-pirimidilas	2- (1 ’-CF3-tetrazol-2-il)feniias
127	ch2ch3	5-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
128	ch2ch3	5-pirimidilas	2-metil-1 -imidazolilas
129	ch2ch3	5-pirimidilas	5-metil-1 -imidazolilas
130	ch2ch3	5-pirimidilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
131	ch2ch3	2-CI-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
132	ch2ch3	2-CI-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
133	ch2ch3	2-CI-fenilas	1 -pirolidinokarbonilas
134	ch2ch3	2-CI-fenilas	2-(metilsu!fonil)fenilas
135	ch2ch3	2-CI-fenilas	4-morfolinas
136	ch2ch3	2-CI-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazo!-2-i!)fenilas
137	ch2ch3	2-CI-fenilas	4-morfolinokarbonilas
138	ch2ch3	2-CI-fenilas	2-metil-1-imidazolilas
139	ch2ch3	2-CI-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
140	ch2ch3	2-CI-fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
141	ch2ch3	2-F-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
142	ch2ch3	2-F-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
143	ch2ch3	2-F-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
144	ch2ch3	2-F-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
145	ch2ch3	, 2-F-fenilas	4-morfolinas
146	ch2ch3	2-F-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
147	ch2ch3	2-F-fenilas	4-morfolinokarbonilas
148	ch2ch3	2-F-fenilas	2-metil-1-imidazolilas
149	ch2ch3	2-F-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
150	ch2ch3	2-F-fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
151	ch2ch3	2,6-diF-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
152	ch2ch3	2,6-diF-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
153	ch2ch3	2,6-diF-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
154	ch2ch3	2,6-diF-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
155	ch2ch3	2,6-diF-fenilas	4-morfolinas

335

156	CH2CH3	2,6-diF-fenilas	2- (1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
157	CH2CH3	2,6-diF-fenilas	4-morfolinokarbonilas
158	CH2CH3	2,6-diF-fenilas	2-metil-1-imidazolilas
159	CH2CH3	2,6-diF-fenilas	5-metil-1-imidazolilas
160	CH2CH3	2,6-diF-fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
161	cf3	fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
162	cf3	fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
163	cf3	fenilas	1-pirolidinokarbonilas
164	cf3	fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
165	cf3	fenilas	4-morfolinas
166	cf3	fenilas	2- (1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
167	cf3	fenilas	4-morfolinokarbonilas
168	cf3	fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
169	cf3	fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
170	cf3	fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
171	cf3	2-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
172	cf3	2-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
173	cf3	2-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
174	cf3	2-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
175	cf3	2-piridilas	4-morfolinas
176	cf3	2-piridilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
177	cf3	2-piridilas	4-morfolinokarbonilas
178	cf3	2-piridilas	2-metil-1 -imidazolilas
179	cf3	2-piridilas	5-metil-1 -imidazolilas
180	cf3	2-piridilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
181	cf3	3-piridilas	2-(aminosu!fonil)fenilas
182	cf3	3-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
183	cf3	3-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
184	cf3	3-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
185	cf3	3-piridilas	4-morfolinas
186	cf3	3-piridilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
187	cf3	3-piridilas	4-morfolinokarbonilas
188	cf3	3-piridilas	2-metil-1-imidazolilas
189	cf3	3-piridilas	5-metil-1 -imidazolilas
190	cf3	3-piridilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas ·
191	cf3	2-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
192	cf3	2-pirimidilas	2-(meiilaminosulfonil)fenilas
193	cf3	2-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
194	cf3	2-pi'rimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
195	cf3	2-pirimidilas	4-morfolinas
196	cf3	2-pirimidilas	2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
197	cf3	2-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
198	cf3	2-pirimidilas	2-metil-1 -imidazolilas
199	cf3	2-pirimidilas	5-metil-1 -imidazolilas
200	cf3	2-pirimidilas	2-metilsulfoniI-1 -imidazolilas
201	cf3	5-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
202	cf3	5-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
203	cf3	5-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas

336

204	cf3	5-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
205	cf3	5-pirimidilas	4-morfolinas
206	cf3	5-pirimidilas	2-(T-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
207	cf3	5-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
208	cf3	5-pirimidilas	2-metil-1 -imidazolilas
209	cf3	5-pirimidilas	5-metii-1-imidazolilas
210	cf3	5-pirimidilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
211	cf3	2-CI-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
212	cf3	2-CI-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
213	cf3	2-CI-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
214	cf3	2-CI-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
215	cf3	2-CI-fenilas	4-morfolinas
216	cf3	2-Cl-feniias	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
217	cf3	2-CI-fenilas	4-morfolinokarbonilas
218	cf3	2-CI-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
219	cf3	2-CI-fenilas	5-metil-1-imidazolilas
220	cf3	2-CI-fenilas	2-metilsulfonil-l-imidazolilas
221	cf3	2-F-feniias	2-(aminosulfonil)fenilas
222	cf3	2-F-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
223	cf3	2-F-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
224	cf3	2-F-fenilas	2-(metiisulfonii)fenilas
225	cf3	2-F-fenilas	4-morfoiinas
226	cf3	2-F-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
227	cf3	2-F-fenilas	4-morfolinokarbonilas
228	cf3	2-F-fenilas	2-metil-1-imidazolilas
229	cf3	2-F-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
230	cf3	2-F-fenilas	2-m eti lsulfonil-1 -imidazolilas
231	cf3	2,6-diF-fenilas	2-(aminosulfoni!)fenilas
232	cf3	2,6-diF-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
233	cf3	2,6-diF-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
234	cf3	2,6-diF-fenilas	2-(metilsulfonil)feniias
235	cf3	2,6-diF-fenilas	4-morfolinas
236	cf3	2,6-diF-fenilas	2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
237	cf3	2,6-diF-fenilas	4-morfolinokarbonilas
238	cf3	2,6-diF-fenilas	2-metil-1-imidazolilas
239	cf3	2,6-diF-fenilas	5-metil-1-imidazolilas
240	cf3	2,6-diF-fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
241	sch3	·/ fenilas	2-(aminosulfonil)feniias
242	sch3	fenilas	2-(meti!aminosulfonil)fenilas
243	sch3	fenilas	1-pirolidinokarbonilas
244	sch3	fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
245	sch3	fenilas	4-morfolinas
246	sch3	fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
247	sch3	fenilas	4-morfolinokarbonilas
248	sch3	fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
249	sch3	fenilas	5-metil-1-imidazolilas
250	sch3	fenilas	2-metiisulfonil-1 -imidazolilas
251	sch3	2-piridilas	2-(aminosulfoni!)fenilas

337

252	sch3	2-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
253	sch3	2-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
254	sch3	2-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
255	sch3	2-piridilas	4-morfolinas
256	sch3	2-piridilas	2-(1 ’-C F3-tetrazol-2-il)feni!as
257	sch3	2-piridilas	4-morfolinokarbonilas
258	sch3	2-piridilas	2-metil-1 -imidazolilas
259	sch3	2-piridilas	5-metil-1 -imidazolilas
260	sch3	2-piridilas	2-metilsuIfonil-1 -imidazolilas
261	sch3	3-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
262	sch3	3-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
263	sch3	3-piridilas	1 -pirolidinokarbonilas
264	sch3	3-piridilas	2-(metilsulfonil)feniias
265	sch3	3-piridilas	4-morfolinas
266	sch3	3-piridilas	2-(1 ’-C F3-tetrazol-2-il)fenilas
267	sch3	3-piridilas	4-morfolinokarbonilas
268	sch3	3-piridilas	2-metil-1 -imidazolilas
269	sch3	3-piridilas	5-metil-1-imidazoliias
270	sch3	3-piridilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
271	sch3	2-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
272	sch3	2-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
273	sch3	2-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
274	sch3	2-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
275	sch3	2-pirimidilas	4-morfolinas
276	sch3	2-pirimidilas	2-(1 ’-CF3-tetrazoi -2-il)fenil as
277	sch3	2-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
278	sch3	2-pirimidilas	2-metil-1 -imidazolilas
279	sch3	2-pirimidilas	5-metil-1 -imidazolilas
280	sch3	2-pirimidilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
281	sch3	5-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
282	sch3	5-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
283	sch3	5-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
284	sch3	5-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
285	sch3	5-pirimidilas	4-morfolinas
286	sch3	5-pirimidilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
287	SCHa	5-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
288	SCHa	5-pirimidilas	2-metil-1 -imidazolilas
289	sch3	5-prrimidilas	5-metil-1-imidazolilas
290	sch3	5-pirimidilas	2-meti isulfonil-1 -imidazolilas
291	sch3	2-CI-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
292	sch3	2-CI-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
293	SCHa	2-CI-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
294	sch3	2-CI-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
295	SCHa	2-CI-fenilas	4-morfolinas
296	sch3	2-CI-fenilas	2-(1 ’-C F3-tetrazol-2-il)fenilas
297	sch3	2-CI-fenilas	4-morfolinokarbonilas
298	sch3	2-CI-fenilas	2-metil-1-imidazolilas
299	sch3	2-CI-feniias	5-metil-1 -imidazolilas

338

300	sch3	2-CI-fenilas	2-meti Isulfonil-1 -imidazolilas
301	sch3	2-F-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
302	sch3	2-F-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
303	sch3	2-F-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
304	sch3	2-F-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
305	sch3	2-F-fenilas	4-morfolinas
306	sch3	2-F-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
307	sch3	2-F-fenilas	4-morfolinokarbonilas
308	sch3	2-F-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
309	sch3	2-F-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
310	sch3	2-F-fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
311	sch3	2,6-diF-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
312	sch3	2,6-diF-fenilas	2-(metilaminosu!fonil)fenilas
313	sch3	2,6-diF-fenilas	1 -pirolidinokarbonilas
314	sch3	2,6-diF-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
315	sch3	2,6-diF-fenilas	4-morfolinas
316	sch3	2,6-diF-fenilas	2-(1’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
317	sch3	2,6-diF-fenilas	4-morfolinokarbonilas
318	sch3	2,6-diF-fenilas	2-metil-1-imidazolilas
319	sch3	2,6-diF-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
320	sch3	2,6-diF-fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
321	soch3	fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
322	soch3	fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
323	soch3	fenilas	1-pirolidinokarbonilas
324	soch3	fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
325	soch3	fenilas	4-morfolinas
326	soch3	fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
327	soch3	fenilas	4-morfolinokarbonilas
328	SOCHa	fenilas	2-metil-1-imidazolilas
329	soch3	fenilas	5-meti)-1 -imidazolilas
330	soch3	fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
331	soch3	2-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
332	soch3	2-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
333	soch3	2-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
334	soch3	2-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
335	soch3	2-piridilas	4-morfolinas
336	soch3	2-piridilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
337	soch3	.. 2-piridilas	4-morfolinokarbonilas
338	soch3	2-piridilas	2-metil-1 -imidazolilas
339	soch3	2-piridilas	5-metil-1-imidazolilas
340	soch3	2-piridilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
341	soch3	3-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
342	soch3	3-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
343	SOCH3	3-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
344	soch3	3-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
345	soch3	3-piridilas	4-morfolinas
346	soch3	3-piridilas	2-(1 ‘-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
347	soch3	3-piridilas	4-morfolinokarbonilas

339

348	SOCH3	3-piridilas	2-metil-1-imidazolilas
349	SOCH3	3-piridilas	5-metil-1-imidazolilas
350	SOCH3	3-piridilas	2-metilsulfonil-1-imidazolilas
351	SOCH3	2-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
352	SOCH3	2-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
353	SOCH3	2-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
354	SOCH3	2-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
355	SOCH3	2-pirimidilas	4-morfolinas
356	SOCH3	2-pirimidilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
357	SOCH3	2-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
358	SOCH3	2-pirimidilas	2-metil-1-imidazolilas
359	SOCH3	2-pirimidilas	5-metil-1 -imidazolilas
360	SOCH3	2-pirimidilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
361	SOCH3	5-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
362	SOCH3	5-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
363	soch3	5-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
364	soch3	5-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
365	soch3	5-pirimidilas	4-morfolinas
366	soch3	5-pirimidilas	2-(1 :-CF3-ietrazol-2-il)fenilas
367	soch3	5-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
368	soch3	5-pirimidilas	2-metil-1-imidazolilas
369	soch3	5-pirimidilas	5-metil-1 -imidazolilas
370	soch3	5-pirimidilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
371	soch3	2-CI-fenilas	2-(aminosulfonil)feniias
372	soch3	2-CI-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
373	soch3	2-CI-fenilas	1 -pirolidinokarbonilas
374	soch3	2-CI-fenilas	2-(meti!sulfonil)fenilas
375	soch3	2-CI-fenilas	4-morfolinas
376	soch3	2-CI-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
377	SOCH3	2-CI-fenilas	4-morfolinokarbonilas
378	soch3	2-CI-fenilas	2-metil-1-imidazolilas
379	soch3	2-CI-fenilas	5-metil-1-imidazolilas
380	soch3	2-CI-fenilas	2-meti!sulfonil-1-imidazolilas
381	soch3	2-F-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
382	soch3	2-F-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
383	soch3	2-F-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
384	soch3	2-F-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
385	soch3	2-F-fenilas	4-morfolinas
386	soch3	2-F-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
387	soch3	2-F-fenilas	4-morfolinokarbonilas
388	soch3	2-F-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
389	soch3	2-F-fenilas	5-metil-1-imidazolilas
390	soch3	2-F-fenilas	2-m etilsulfonil-1 -imidazolilas
391	soch3	2,6-diF-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
392	soch3	2,6-diF-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
393	SOCH3	2,6-diF-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
394	soch3	2,6-diF-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
395	soch3	2,6-diF-fenilas	4-morfolinas

340

396	SOCH3	2,6-diF-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
397	SOCH3	2,6-diF-fenilas	4-morfolinokarbonilas
398	SOCH3	2,6-diF-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
399	SOCH3	2,6-diF-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
400	SOCH3	2,6-diF-fenilas	2-m eti lsulfonil-1 -imidazolilas
401	SO2CH3	fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
402	so2ch3	fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
403	so2ch3	fenilas	1-pirolidinokarbonilas
404	so2ch3	fenilas	2-(metilsulfoni!)fenilas
405	so2ch3	fenilas	4-morfolinas
406	so2ch3	fenilas	2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
407	so2ch3	fenilas	4-morfolinokarbonilas
408	so2ch3	• fenilas	2-metil-1-imidazolilas
409	so2ch3	fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
410	so2ch3	fenilas	2-meti Isulfonil-1 -imidazolilas
411	so2ch3	2-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
412	so2ch3	2-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
413	so2ch3	2-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
414	so2ch3	2-piridilas	2-(metilsulfonii)fenilas
415	so2ch3	2-piridilas	4-morfolinas
416	so2ch3	2-piridilas	2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
417	so2ch3	2-piridilas	4-morfolinokarbonilas
418	so2ch3	2-piridilas	2-metil-1-imidazolilas
419	so2ch3	2-piridilas	5-metil-1-imidazolilas
420	so2ch3	2-piridilas	2-metilsu!foni 1-1 -imidazolilas
421	so2ch3	3-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
422	so2ch3	3-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
423	so2ch3	3-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
424	so2ch3	3-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
425	so2ch3	3-piridilas	4-morfolinas
426	so2ch3	3-piridilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
427	so2ch3	3-piridilas	4-morfolinokarbonilas
428	so2ch3	3-piridilas	2-metil-1-imidazolilas
429	so2ch3	3-piridilas	5-metil-1 -imidazolilas
430	so2ch3	3-piridilas	2-m etilsulfoni i-1 -imidazolilas
431	so2ch3	2-pirimidiias	2-(aminosulfonil)fenilas
432	so2ch3	2-pirimidiias	2-(metilaminosulfonil)fenilas
433	so2ch3	2-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
434	so2ch3	2-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
435	so2ch3	2-pirimidilas	4-morfolinas
436	so2ch3	2-pirimidilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
437	so2ch3	2-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
438	so2ch3	2-pirimidilas	2-metil-1-imidazolilas
439	so2ch3	2-pirimidilas	5-metil-1 -imidazolilas
440	so2ch3	2-pirimidilas	2-metil sulfonil-1 -imidazolilas
441	so2ch3	5-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
442	so2ch3	5-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
443	so2ch3	5-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas

341

444	so2ch3	5-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
445	so2ch3	5-pirimidilas	4-morfolinas
446	so2ch3	5-pirimidilas	2-(11 -C F3-tetrazol-2-il)fenilas
447	so2ch3	5-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
448	so2ch3	5-pirimidilas	2-metil-1-imidazolilas
449	so2ch3	5-pirimidilas	5-metil-1-imidazolilas
450	so2ch3	5-pirimidilas	2-metilsulfonil-1-imidazolilas
451	so2ch3	2-CI-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
452	so2ch3	2-CI-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
453	so2ch3	2-CI-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
454	so2ch3	2-CI-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
455	so2ch3	2-CI-fenilas	4-morfolinas
456	so2ch3	2-CI-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
457	so2ch3	2-CI-fenilas	4-morfolinokarbonilas
458	so2ch3	2-CI-fenilas	2-metil-1-imidazolilas
459	so2ch3	2-CI-fenilas	5-metil-1-imidazolilas
460	so2ch3	2-CI-fenilas	2-meti Isulfonil -1 -imidazolilas
461	so2ch3	2-F-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
462	so2ch3	2-F-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
463	so2ch3	2-F-fenilas	1 -pirolidinokarbonilas
464	so2ch3	2-F-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
465	so2ch3	2-F-fenilas	4-morfolinas
466	so2ch3	2-F-fenilas	2-(1 ’-C F3-tetrazol-2-il)fenilas
467	so2ch3	2-F-fenilas	4-morfolinokarbonilas
468	so2ch3	2-F-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
469	so2ch3	2-F-fenilas	5-metil-1-imidazolilas
470	so2ch3	2-F-fenilas	2-metilsuifonil-1 -imidazolilas
471	so2ch3	2,6-diF-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
472	so2ch3	2,6-diF-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
473	so2ch3	2,6-diF-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
474	so2ch3	2,6-diF-fenilas	2-(metilsulfonil)feniias
475	so2ch3	2,6-diF-fenilas	4-morfolinas
476	so2ch3	2,6-diF-fenilas .	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
477	so2ch3	2,6-diF-fenilas	4-morfolinokarbonilas
478	so2ch3	2,6-diF-fenilas	2-metil-1-imidazolilas
479	so2ch3	2,6-diF-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
' 480	so2ch3	2,6-diF-fenilas	2-metilsulfonil-1-imidazolilas
481	ch2nh-so2ch3	fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
482	ch2nh-so2ch3	fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
483	ch2nh-so2ch3	fenilas	1-pirolidinokarbonilas
484	ch2nh-so2ch3	fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
485	ch2nh-so2ch3	fenilas	4-morfolinas
486	ch2nh-so2ch3	fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
487	ch2nh-so2ch3	fenilas	4-morfolinokarbonilas
488	ch2nh-so2ch3	fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
489	ch2nh-so2ch3	fenilas	5-metil-1-imidazolilas
490	ch2nh-so2ch3	fenilas	2-meti! sulfonil-1 -imidazolilas
491	ch2nh-so2ch3	2-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas

342

492	CH2NH-SO2CH3	2-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
493	CH2NH-SO2CH3	2-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
494	ch2nh-so2ch3	2-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
495	ch2nh-so2ch3	2-piridilas	4-morfolinas
496	ch2nh-so2ch3	2-piridilas	2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
497	ch2nh-so2ch3	2-piridilas	4-morfolinokarbonilas
498	ch2nh-so2ch3	2-piridilas	2-metil-1-imidazolilas
499	ch2nh-so2ch3	2-piridilas	5-metil-1 -imidazolilas
500	ch2nh-so2ch3	2-piridilas	2-metilsulfonil-1-imidazolilas
501	ch2nh-so2ch3	3-piridilas	2-(aminosu!foni!)fenilas
502	ch2nh-so2ch3	3-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
503	ch2nh-so2ch3	3-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
504	ch2nh-so2ch3	3-piridilas	2-(metilsulfonil)feni!as
505	ch2nh-so2ch3	3-piridilas	4-morfolinas
506	ch2nh-so2ch3	3-piridilas	2-(1 ’-CF3-tetrazo!-2-il)feni las
507	ch2nh-so2ch3	3-piridilas	4-morfolinokarbonilas
508	ch2nh-so2ch3	3-piridilas	2-metil-1 -imidazolilas
509	ch2nh-so2ch3	3-piridilas	5-metil-1-imidazolilas
510	ch2nh-so2ch3	3-piridilas	2-m eti lsulfonil-1 -imidazolilas
511	ch2nh-so2ch3	2-pirimidilas	2-(aminosulfoni!)fenilas
512	ch2nh-so2ch3	2-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
513	ch2nh-so2ch3	2-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
514	ch2nh-so2ch3	2-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
515	ch2nh-so2ch3	2-pirimidilas	4-morfolinas
516	ch2nh-so2ch3	2-pirimidilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fsnilas
517	ch2nh-so2ch3	2-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
518	ch2nh-so2ch3	2-pirimidilas	2-metil-1-imidazolilas
519	CH2NH-SO2CH3	2-pirimidilas	5-metil-1-imidazo!ilas
520	CH2NH-SO2CH3	2-pirimidilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
521	ch2nh-so2ch3	5-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
522	ch2nh-so2ch3	5-pirimidilas	2-(metilaminosulfonii)fenilas
523	ch2nh-so2ch3	5-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
524	ch2nh-so2ch3	5-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
525	ch2nh-so2ch3	5-pirimidilas	4-morfolinas
526	ch2nh-so2ch3	5-pirimidilas	2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
527	ch2nh-so2ch3	5-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
528	ch2nh-so2ch3	5-pirimidilas	2-metil-1-imidazolilas
529	ch2nh-so2ch3	• 5-pirimidilas	5-metil-1-imidazolilas
530	ch2nh-so2ch3	5-pirimidilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
531	ch2nh-so2ch3	2-CI-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
532	ch2nh-so2ch3	2-CI-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
533	ch2nh-so2ch3	2-CI-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
534	ch2nh-so2ch3	2-CI-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
535	ch2nh-so2ch3	2-CI-fenilas	4-morfolinas
536	ch2nh-so2ch3	2-CI-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
537	ch2nh-so2ch3	2-CI-fenilas	4-morfolinokarbonilas
538	ch2nh-so2ch3	2-CI-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
539	ch2nh-so2ch3	2-CI-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas

343

540 CH2NH-SO2CH3 2-CI-fenilas 2-metilsulfonil-1 -imidazolilas

541	CH2NH-SO2CH3	2-F-fenilas	2-(aminosulfonil)feni!as
542	CH2NH-SO2CH3	2-F-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
543	CH2NH-SO2CH3	2-F-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
544	ch2nh-so2ch3	2-F-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
545	ch2nh-so2ch3	2-F-fenilas	4-morfolinas
546	ch2nh-so2ch3	2-F-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
547	ch2nh-so2ch3	2-F-fenilas	4-morfolinokarbonilas
548	ch2nh-so2ch3	2-F-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
549	ch2nh-so2ch3	2-F-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
550	ch2nh-so2ch3	2-F-fenilas	2-m eti Isuifonii-1 -imidazolilas
551	ch2nh-so2ch3	2,6-diF-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
552	ch2nh-so2ch3	2,6-diF-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
553	ch2nh-so2ch3	2,6-diF-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
554	ch2nh-so2ch3	2,6-diF-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
555	ch2nh-so2ch3	2,6-diF-feniias	4-morfolinas
556	ch2nh-so2ch3	2,6-diF-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
557	ch2nh-so2ch3	2,6-diF-fenilas	4-morfolinokarbonilas
558	ch2nh-so2ch3	2,6-diF-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
559	ch2nh-so2ch3	2,6-diF-fenilas	5-metil-1-imidazolilas
560	ch2nh-so2ch3	2,6-diF-fenilas	2-meti lsulfonii-1 -imidazolilas
561	Cl	fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
562	Cl	fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
563	Cl	fenilas	1-pirolidinokarbonilas
564	Cl	fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
565	Cl	fenilas	4-morfolinas
566	Cl	fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
567	Cl	fenilas	4-morfolinokarbonilas
568	Cl	fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
569	Cl	fenilas	5-metil-1-imidazolilas
570	Cl	fenilas	2-metiisulfonil-1 -imidazolilas
571	Cl	2-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
572	Cl	2-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
573	Cl	2-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
574	Cl	2-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
575	Cl	2-piridilas	4-morfolinas
576	Cl	2-piridilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
577	Cl	2-piridilas	4-morfolinokarbonilas
578	Cl	2-piridilas	2-metil-1 -imidazolilas
579	Cl	2-piridilas	5-metil-1 -imidazolilas
580	Cl	2-piridilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
581	Cl	3-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
582	Cl	3-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
583	Cl	3-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
584	Cl	3-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
585	Cl	3-piridilas	4-morfolinas
586	Cl	3-piridilas	2-(1'-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
587	Cl	3-piridilas	4-morfolinokarbonilas

344

588	Cl	3-piridilas	2-metil-1 -imidazolilas
589	Cl	3-piridilas	5-metil-1 -imidazolilas
590	Cl	3-piridilas	2-metilsulfonil-l -imidazolilas
591	Cl	2-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
592	Cl	2-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
593	Cl	2-pirimidilas	1 -pirolidinokarbonilas
594	Cl	2-pšrimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
595	Cl	2-pirimidilas	4-morfolinas
596	Cl	2-pirimidilas	2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
597	Cl	2-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
598	Cl	2-pirimidilas	2-metil-1 -imidazolilas
599	Cl	2-pirimidilas	5-metil-1-imidazolilas
600	Cl	2-pirimidilas	2-metilsulfonil-l -imidazolilas
601	Cl	5-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
602	Cl	5-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
603	Cl	5-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
604	Cl	5-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas ·
605	Cl	5-pirimidilas	4-morfolinas
606	Cl	5-pirimidilas	2-(11 -C F3-tetrazol-2-il)fen ii as
607	Cl	5-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
608	Cl	5-pirimidilas	2-metil-1 -imidazolilas
609	Cl	5-pirimidilas	5-metil-1-imidazolilas
610	Cl	5-pirimidilas	2-metilsulfonil-l -imidazolilas
611	Cl	2-CI-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
612	Cl	2-CI-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
613	Cl	2-CI-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
614	Cl	2-CI-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
615	Cl	2-CI-fenilas	4-morfolinas
616	Cl	2-CI-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
617	Cl	2-CI-fenilas	4-morfolinokarbonilas
618	Cl	2-CI-fenilas	2-metil-1-imidazolilas
619	Cl	2-CI-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
620	Cl	2-Cū-fenilas	2-metilsulfonil-l-imidazolilas
621	Cl	2-F-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
622	Cl	2-F-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
623	Cl	2-F-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
624	Cl	2-F-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
625	Cl	„· 2-F-fenilas	4-morfolinas
626	Cl	2-F-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)feniias
627	Cl	2-F-fenilas	4-morfolinokarbonilas
628	Cl	2-F-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
629	Cl	2-F-fenilas	5-metil-1-imidazolilas
630	Cl	2-F-fenilas	2-metilsulfonil-l -imidazolilas
631	Cl	2,6-diF-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
632	Cl	2,6-diF-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
633	Cl	2,6-diF-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
634	Cl	2,6-diF-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
635	Cl	2,6-diF-fenilas	4-morfolinas

³⁴⁵ LT 4673 B

636	Cl	2,6-diF-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
637	Cl	2,6-diF-fenilas	4-morfolinokarbonilas
638	Cl	2,6-diF-fenilas	2-metil-1-imidazolilas
639	Cl	2,6-diF-fenilas	5-metil-1-imidazolilas
640	Cl	2,6-diF-fenilas	2-m eti Isulfonil-1 -imidazolilas
641	F	fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
642	F	fenilas	2-(metifaminosulfonil)fenilas
643	F	fenilas	1-pirolidinokarbonilas
644	F	fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
645	F	fenilas	4-morfolinas
646	F	fenilas	2-(1'-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
647	F	fenilas	4-morfolinokarbonilas
648	F	fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
649	F	fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
650	F	fenilas	2-m etilsulfonil-1 -imidazolilas
651	F	2-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
652	F	2-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
653	F	2-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
654	F	2-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
655	F	2-piridilas	4-morfolinas
656	F	2-piridilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
657	F	2-piridilas	4-morfolinokarbonilas
658	F	2-piridilas	2-metil-1-imidazolilas
659	F	2-piridilas	5-metil-1 -imidazolilas
660	F	2-piridilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
661	F	3-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
662	F	3-piridilas	2-(metilaminosuifonil)fenilas
663	F	3-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
664	F	3-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
665	F	3-piridilas	4-morfolinas
666	F	3-piridilas	2-(1 ’-C F3-tetrazol-2-il)fenilas
667	F	3-piridilas	4-morfolinokarbonilas
668	F	3-piridilas	2-metil-1 -imidazolilas
669	F	3-piridilas	5-metil-1-imidazolilas
670	F	3-piridilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
671	F	2-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
672	F	2-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
673	F	2-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
674	F	2-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
675	F	2-pirimidilas	4-morfolinas
676	F	2-pirimidilas	2-( 1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
677	F	2-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
678	F	2-pirimidilas	2-metil-1 -imidazolilas
679	F	2-pirimidilas	5-metil-1 -imidazolilas
680	F	2-pirimidilas	2-metilsulfonil-1-imidazolilas
681	F	5-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
682	F	5-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)feniias
683	F	5-pirimidilas	1 -pirolidinokarbonilas

346

684	F	5-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
685	F	5-pirimidilas	4-morfolinas
686	F	5-pirimidilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
687	F	5-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
688	F	5-pirimidilas	2-metil-1-imidazolilas
689	F	5-pirimidilas	5-metil-1 -imidazolilas
690	F	5-pirimidilas	2-metilsulfonil-1-imidazolilas
691	F	2-CI-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
692	F	2-CI-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
693	F	2-Cl-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
694	F	2-Cf-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
695	F	2-CI-fenilas	4-morfolinas
696	F	2-CI-fenilas	2-(1 ’-C F3-tetrazol-2-il)fenil as
697	F	2-CI-fenilas	4-morfolinokarbonilas
698	F	2-CI-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
699	F	2-CI-fenilas	5-metil-1-imidazolilas
700	F	2-CI-fenilas	2- m etilsulfonil-1 -imidazolilas
701	F	2-F-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
702	F	2-F-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
703	F	2-F-fenilas	1 -pirolidinokarbonilas
704	F	2-F-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
705	F	2-F-fenilas	4-morfolinas
706	F	2-F-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
707	F	2-F-fenilas	4-morfolinokarbonilas
708	F	2-F-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
709	F	2-F-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
710	F	2-F-fenilas	2-metilsuifonil-1-imidazolilas
711	F	2,6-diF-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
712	F	2,6-diF-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
713	F	2,6-diF-fenilas	1 -pirolidinokarbonilas
714	F	2,6-diF-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
715	F	2,6-diF-fenilas	4-morfolinas
716	F	2,6-diF-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
717	F	2,6-diF-fenilas	4-morfolinokarbonilas
718	F	2,6-diF-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
719	F	2,6-diF-fenilas	5-metil-1-imidazolilas
720	F	2,6-diF-fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
721	CO2CH3	fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
722	CO2CH3	fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
723	CO2CH3	fenilas	1 -pirolidinokarbonilas
724	co2ch3	fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
725	co2ch3	fenilas	4-morfolinas
726	co2ch3	fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
727	co2ch3	fenilas	4-morfolinokarbonilas
728	co2ch3	fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
729	co2ch3	fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
730	co2ch3	fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
731	co2ch3	2-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas

347

732	CO2CH3	2-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
733	CO2CH3	2-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
734	CO2CH3	2-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
735	co2ch3	2-piridilas	4-morfolinas
736	co2ch3	2-piridilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
737	co2ch3	2-piridilas	4-morfolinokarbonilas
738	co2ch3	2-piridilas	2-metil-1-imidazolilas
739	co2ch3	2-piridilas	5-metil-1 -imidazolilas
740	co2ch3	2-piridilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
741	co2ch3	3-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
742	co2ch3	3-piridilas	2-(metilaminosulfonii)fenilas
743	co2ch3	3-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
744	co2ch3	3-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
745	co2ch3	3-piridilas	4-morfolinas
746	co2ch3	3-piridilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
747	co2ch3	3-piridilas	4-morfolinokarbonilas
748	co2ch3	3-piridilas	2-metil-1-imidazolilas
749	co2ch3	3-piridilas	5-metil-1 -imidazolilas
750	co2ch3	3-piridilas	2-metilsulfonil-1-imidazolilas
751	co2ch3	2-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
752	co2ch3	2-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
753	co2ch3	2-pirimidilas	1 -pirolidinokarbonilas
754	co2ch3	2-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
755	co2ch3	2-pirimidilas	4-morfolinas
756	co2ch3	2-pirimidilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
757	co2ch3	2-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
758	co2ch3	2-pirimidilas	2-metil-1 -imidazolilas
759	co2ch3	2-pirimidilas	5-metil-1 -imidazolilas
760	co2ch3	2-pirimidilas	2-metil sulfonil-1 -imidazolilas
761	co2ch3	5-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
762	co2ch3	5-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
763	co2ch3	5-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
764	co2ch3	5-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
765	co2ch3	5-pirimidilas	4-morfolinas
766	co2ch3	5-pirimidilas	2-(T-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
767	co2ch3	5-pirimidilas	4-morfoiinokarbonilas
768	co2ch3	5-pirimidilas	2-metii-1 -imidazolilas
769	co2ch3	5-pirimidilas	5-metil-1 -imidazolilas
770	co2ch3	5-pirimidilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
771	co2ch3	2-CI-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
772	co2ch3	2-CI-fenilas	2-(metilaminosulfoni!)fenilas
773	co2ch3	2-CI-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
774	co2ch3	2-CI-fenilas	2-(metiisulfonil)fenilas
775	co2ch3	2-CI-fenilas	4-morfolinas
776	co2ch3	2-CI-fenilas	2-(1 ’-C F3-tetrazol-2-il)fenilas
777	co2ch3	2-CI-fenilas	4-morfolinokarbonilas
778	co2ch3	2-CI-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
779	co2ch3	2-CI-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas

780	CO2CH3	2-Cl-fenilas	2-m etilsulfonil-1 -imidazolilas
781	CO2CH3	2-F-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
782	CO2CH3	2-F-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
783	CO2CH3	2-F-feniias	1-pirolidinokarbonilas
784	co2ch3	2-F-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
785	co2ch3	2-F-fenilas	4-morfolinas
786	co2ch3	2-F-feniias	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)feni!as
787	co2ch3	2-F-fenilas	4-morfolinokarbonilas
788	co2ch3	2-F-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
789	co2ch3	2-F-fenilas	5-metii-1 -imidazolilas
790	co2ch3	2-F-fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
791	co2ch3	2,6-diF-fenilas	2-(aminosulfonil)feni!as
792	co2ch3	2,6-diF-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
793	co2ch3	2,6-diF-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
794	co2ch3	2,6-diF-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
795	co2ch3	2,6-diF-fenilas	4-morfolinas
796	co2ch3	2,6-diF-fenilas	2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
797	co2ch3	2,6-diF-fenilas	4-morfolinokarbonilas
798	co2ch3	2,6-diF-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
799	co2ch3	2,6-diF-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
800	co2ch3	2,6-diF-fenilas	2-meti Isulf onil-1 -imidazolilas
801	ch2och3	fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
802	ch2och3	fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
803	ch2och3	fenilas	1 -pirolidinokarbonilas
804	ch2och3	fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
805	ch2och3	fenilas	4-morfolinas
806	ch2och3	fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
807	ch2och3	fenilas	4-morfolinokarbonilas
808	ch2och3	fenilas	2-metil-1-imidazolilas
809	ch2och3	fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
810	ch2och3	fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
811	ch2och3	2-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
812	ch2och3	2-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
813	ch2och3	2-piridilas	1 -pirolidinokarbonilas
814	ch2och3	2-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
815	ch2och3	2-piridilas	4-morfolinas
816	ch2och3	2-piridiias	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
817	ch2och3	• 2-piridilas	4-morfolinokarbonilas
818	ch2och3	2-piridilas	2-metil-1-imidazolilas
819	ch2och3	2-piridilas	5-metil-1-imidazolilas
820	ch2och3	2-piridilas	2-metilsulfoniI-1 -imidazolilas
821	ch2och3	3-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
822	ch2och3	3-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
823	ch2och3	3-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
824	CH2OCH3	3-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
825	ch2och3	3-piridilas	4-morfolinas
826	ch2och3	3-piridilas	2-(1’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
827	ch2och3	3-piridilas	4-morfolinokarbonilas

349

828	CH2OCH3	3-piridilas	2-metil-1-imidazolilas
829	CH2OCH3	3-piridilas	5-metil-t -imidazolilas
830	CH2OCH3	3-piridilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
831	CH2OCH3	2-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
832	CH2OCH3	2-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
833	CH2OCH3	2-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
834	ch2och3	2-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
835	ch2och3	2-pirimidilas	4-morfolinas
836	CH2OCH3	2-pirimidilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
837	CH2OCH3	2-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
838	ch2och3	2-pirimidilas	2-metil-1-imidazolilas
839	ch2och3	2-pirimidilas	5-metil-1 -imidazolilas
840	ch2och3	2-pirimidilas	2-m eti Isulfonil-1 -imidazolilas
841	ch2och3	5-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
842	ch2och3	5-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
843	ch2och3	5-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
844	ch2och3	5-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
845	ch2och3	5-pirimidilas	4-morfolinas
846	ch2och3	5-pirimidilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
847	ch2och3	5-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
848	ch2och3	5-pirimidilas	2-metil-1 -imidazolilas
849	CH2OCH3	5-pirimidilas	5-metil-1-imidazolilas
850	ch2och3	5-pirimidilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
851	ch2och3	2-CI-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
852	ch2och3	2-CI-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
853	ch2och3	2-CI-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
854	ch2och3	2-CI-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
855	ch2och3	2-CI-fenilas	4-morfolinas
856	CH2OCH3	2-CI-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
857	ch2och3	2-CI-fenilas	4-morfolinokarbonilas
858	ch2och3	2-CI-fenilas	2-metil-1-imidazolilas
859	ch2och3	2-CI-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
860	ch2och3	2-CI-fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
861	ch2och3	2-F-fenilas	2-(aminosulfonii)fenilas
862	ch2och3	2-F-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
863	CH2OCH3	2-F-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
864	ch2och3	2-F-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
865	ch2och3	2-F-fenilas	4-morfolinas
866	ch2och3	2-F-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-iI)fenilas
867	ch2och3	2-F-fenilas	4-morfolinokarbonilas
868	ch2och3	2-F-fenilas	2-metil-1-imidazolilas
869	ch2och3	2-F-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
870	ch2och3	2-F-fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
871	ch2och3	2,6-diF-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
872	ch2och3	2,6-diF-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
873	ch2och3	2,6-diF-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
874	ch2och3	2,6-diF-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
875	ch2och3	2,6-diF-fenilas	4-morfolinas

350

876	CH2OCH3	2,6-diF-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
877	ch2och3	2,6-diF-fenilas	4-morfolinokarbonilas
878	ch2och3	2,6-diF-fenilas	2-metil-1-imidazolilas
879	ch2och3	2,6-diF-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
880	ch2och3	2,6-diF-fenilas	2-metilsulfonil-1-imidazolilas
881	conh2	fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
882	conh2	fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
883	conh2	fenilas	1 -pirolidinokarbonilas
884	conh2	fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
885	conh2	fenilas	4-morfolinas
886	conh2	fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
887	conh2	fenilas	4-morfolinokarbonilas
888	conh2	fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
889	conh2	fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
890	conh2	fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
891	conh2	2-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
892	conh2	2-piridilas	2-(metilaminosuifonil)fenilas
893	conh2	2-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
894	conh2	2-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
895	conh2	2-piridilas	4-morfolinas
896	conh2	2-piridiias	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
897	conh2	2-piridilas	4-morfoiinokarbonilas
898	conh2	2-piridilas	2-metil-1-imidazolilas
899	conh2	2-piridilas	5-metil-1-imidazolilas
900	conh2	2-piridilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
901	conh2	3-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
902	conh2	3-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
903	conh2	3-piridiias	1-pirolidinokarbonilas
904	conh2	3-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
905	conh2	3-piridilas	4-morfolinas
906	conh2	3-piridilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
907	conh2	3-piridilas	4-morfolinokarbonilas
908	conh2	3-piridilas	2-metil-1-imidazolilas
909	conh2	3-piridilas	5-metil-1-imidazolilas
910	conh2	3-piridilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
911	conh2	2-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
912	conh2	2-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
913	conh2	2-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
914	conh2	2-pirimidilas	2-(metilsuifonil)fenilas
915	conh2	2-pirimidilas	4-morfolinas
916	conh2	2-pirimidilas	2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
917	conh2	2-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
918	conh2	2-pirimidilas	2-metil-1-imidazolilas
919	conh2	2-pirimidilas	5-metil-1-imidazolilas
920	conh2	2-pirimidilas	2-m eti Isulfoni I-1 -imidazolilas
921	conh2	5-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
922	CONHa	5-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
923	conh2	5-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas

351

924	conh2	5-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
925	conh2	5-pirimidilas	4-morfolinas
926	conh2	5-pirimidilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
927	conh2	5-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
928	conh2	5-pirimidilas	2-metil-1-imidazolilas
929	conh2	5-pirimidilas	5-metil-1-imidazolilas
930	conh2	5-pirimidilas	2-metil su Ifoni I-1 -imidazolilas
931	conh2	2-CI-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
932	conh2	2-CI-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
933	conh2	2-CI-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
934	conh2	2-CI-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
935	conh2	2-CI-fenilas	4-morfolinas
936	conh2	2-CI-fenilas	2-(1 ’-C F3-tetrazol-2-il)feniias
937	conh2	2-CI-fenilas	4-morfolinokarbonilas
938	conh2	2-CI-fenilas	2-metil-1-imidazolilas
939	conh2	2-CI-fenilas	5-metil-1-imidazolilas
940	conh2	2-CI-fenilas	2-metil sulfonil-1 -imidazolilas
941	conh2	2-F-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
942	conh2	2-F-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
943	conh2	2-F-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
944	conh2	2-F-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
945	conh2	2-F-fenilas	4-morfolinas
946	conh2	2-F-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)feni!as
947	conh2	2-F-fenilas	4-morfolinokarbonilas
948	conh2	2-F-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
949	conh2	2-F-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
950	conh2	2-F-fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
951	conh2	2,6-diF-fenilas	2-(aminosulfonil)feniias
952	conh2	2,6-diF-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
953	conh2	2,6-diF-fenilas	1 -pirolidinokarbonilas
954	conh2	2,6-diF-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
955	conh2	2,6-diF-fenilas	4-morfolinas
956	conh2	2,6-diF-fenilas	2-(1'-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
957	conh2	2,6-diF-fenilas	4-morfolinokarbonilas
958	conh2	2,6-diF-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
959	conh2	2,6-diF-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
960	conh2	2,6-diF-fenilas	2-m eti lsulfonil-1 -imidazolilas

lentelė

Kiekvienam pavyzdžiui DE yra

352 (A) piridin-4-il-CH₂, (B) 2-amino-pirimidin-4-ilas, (C) 6-amino-piridin-2-ilas, (D) 3-amidino-4-F-fenilas arba (E) N-amidino-3-piperidinilas.

Pvz.	A	B
1	fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
2	fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
3	fenilas	1 -pirolidinokarbonilas
4	fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
5	fenilas	4-morfolinas
6	fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
7	fenilas	4-morfolinokarbonilas
8	fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
9	fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
10	fenilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
11	2-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
12	2-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
13	2-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
14	2-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
15	2-piridilas	4-morfolinas
16	2-piridilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
17	2-piridilas	4-morfolinokarbonilas
18	2-piridilas	2-metil-1 -imidazolilas
19	2-piridilas	5-metil-1-imidazolilas
20	2-piridilas	2-metilsulfonil-1-imidazolilas
21	3-piridilas	2-(aminosulfonil)fenilas
22	3-piridilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
23	3-piridilas	1-pirolidinokarbonilas
24	3-piridilas	2-(metilsulfonil)fenilas
25	3-piridilas	4-morfolinas
26	3-piridilas	2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
27	3-piridilas	4-morfolinokarbonilas
28	3-piridilas	2-metil-1-imidazolilas
29	3-piridilas	5-metil-1 -imidazolilas
30	3-piridilas	2-metilsulfonil-1 -imidazolilas
31	2-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas
32	2-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)feni!as
33	2-pirimidilas	1-pirolidinokarbonilas
34	2-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
35	2-pirimidilas	4-morfolinas
36	2-pirimidilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
37	2-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
38	2-pirimidilas	2-metil-1-imidazolilas
39	2-pirimidiias	5-metil-1-imidazolilas
40	2-pirimidilas	2-metilsulfonil-1-imidazolilas
41	5-pirimidilas	2-(aminosulfonil)fenilas

353

42	5-pirimidilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
43	5-pirimidilas	1 -pirolidinokarbonilas
44	5-pirimidilas	2-(metilsulfonil)fenilas
45	5-pirimidilas	4-morfolinas
46	5-pirimidilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
47	5-pirimidilas	4-morfolinokarbonilas
48	5-pirimidilas	2-metil-1-imidazolilas
49	5-pirimidilas	5-metil-1-imidazolilas
50	5-pirimidilas	2-metilsulfonil-l -imidazolilas
51	2-CI-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
52	2-CI-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
53	2-CI-fenilas	1-pirolidinokarbonilas
54	2-CI-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
55	2-CI-fenilas	4-morfolinas
56	2-CI-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
57	2-CI-fenilas	4-morfolinokarbonilas
58	2-CI-fenilas	2-metil-1 -imidazolilas
59	2-CI-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
60	2-CI-fenilas	2-metilsulfonil-l -imidazolilas
61	2-F-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
62	2-F-fenilas	2-(metilaminosulfonil)fenilas
63	2-F-fenilas	1 -pirolidinokarbonilas
64	2-F-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
65	2-F-fenilas	4-morfolinas
66	2-F-fenilas	2-(1’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
67	2-F-fenilas	4-morfolinokarbonilas
68	2-F-fenilas	2-metil-1-imidazolilas
69	2-F-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
70	2-F-fenilas	2-metilsulfonil-l -imidazolilas
71	2,6-diF-fenilas	2-(aminosulfonil)fenilas
72	2,6-diF-fenilas	2-(metilaminosulfonil)feniias
73	2,6-diF-fenilas	1 -pirolidinokarbonilas
74	2,6-diF-fenilas	2-(metilsulfonil)fenilas
75	2,6-diF-fenilas	4-morfolinas
76	2,6-diF-fenilas	2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
77	2,6-diF-fenilas	4-morfolinokarbonilas
78	2,6-diF-fenilas	2-me'til-1-imidazolilas
79	2,6-diF-fenilas	5-metil-1 -imidazolilas
80	2,6-diF-fenilas	2-metilsulfonil-l -imidazolilas

PANAUDOJIMO GALIMYBĖS

Šio išradimo junginius galima panaudoti kaip antikoaguliantus žinduolių tromboembolinių sutrikimų gydymui arba profilaktikai. Čia

354 naudojamas terminas “tomboemboliniai sutrikimai apima arterinius arba veninius širdies kraujagyslių arba galvos smegenų kraujagyslių sutrikimus, pavyzdžiui, tokius kaip nepastovi angina, pirmasis arba pasikartojantis miokardo infarktas, staigi išeminė mirtis, trumpalaikis išeminis priepuolis, paralyžius, aterosklerozė, veninė trombozė, giluminių venų trombozė, tromboflebitas, arterinė embolija, galvos smegenų kraujagyslių embolija, inkstų embolija ir plaučių embolija. Manoma, kad šio išradimo junginių antikoaguliantinis poveikis yra dėl faktoriaus Xa arba trombino inhibavimo.

Šio išradimo junginių, kaip faktoriaus Xa inhibitorių, efektyvumas buvo nustatytas naudojant išgrynintą žmogaus faktorių Xa ir sintetinį substratą. Chromogeninio substrato S2222 (Kabi Pharmacia, Franklin, OH) hidrolizės, katalizuojamos faktoriumi Xa, greitis buvo matuojamas ir nesant, ir esant šio išradimo junginių. Substrato hidrolizės metu išsiskiria pNA, kurio kiekis kontroliuojamas spektrofotometriškai, matuojant 405 nm bangos ilgio spindulių sugerties padidėjimą. Sugerties pokyčio, esant 405 nm bangos ilgiui, greičio sumažėjimas, kai yra inhibitoriaus, rodo fermento inhibavimą. Šio tyrimo rezultatai išreiškiami inhibavimo konstanta Kj.

Faktoriaus Xa tyrimai buvo atliekami 0,10 M natrio fosfato buferyje, pH 7,5, turinčiame 0,20 M NaCI ir 0,5 % PEG 8000. Substrato hidrolizės Michaelio konstanta, Km, buvo nustatyta 25 °C temperatūroje, naudojant Lineweaver’io ir Burk’o metodą. Kj reikšmės buvo nustatytos, leidžiant reaguoti 0,2-0,5 nM žmogaus faktoriaus Xa (Enzyme Research Laboratories, South Bend, IN) su substratu (0,20 mM -1 mM) esant inhibitoriaus. Reakcijos buvo vykdomos 30 min. ir 25-30 min. intervale buvo matuojami greičiai (sugerties pokyčio greičio priklausomybė nuo laiko). Kj reikšmėms išskaičiuoti buvo naudojama tokia lygtis:

(V₀-Vs)/V_s = l/(K(1+S/Km)), kurioje:

v₀ yra kontrolinės reakcijos greitis, nesant inhibitoriaus, v_s yra reakcijos greitis, esant inhibitoriui,

I yra inhibitoriaus koncentracija,

Kj yra fermento:inhibitoriaus komplekso disociacijos konstanta,

355

S yra substrato koncentracija,

Km yra Michaelio konstanta.

Naudojant aukščiau aprašytą metodiką, buvo rasta, kad visa eilė šio išradimo junginių turi K < 10 μΜ, o tai rodo, kad šie junginiai yra tinkami kaip veiksmingi Xa inhibitoriai.

Šio išradimo junginių prieštrombozinis poveikis gali būti pademonstruotas, panaudojant triušių arterinio-veninio (AV) šunto trombozės modelį. Šiame modelyje buvo naudojami 2-3 kg masės triušiai, anestezuoti ksilazino (10 mg/kg, i.m.) ir ketamino (50 mg/kg) mišiniu. Fiziologiniu tirpalu pripildytas AV šuntas yra prijungiamas tarp šlauninės arterijos ir šlauninės venos vamzdelių. AV šuntas susideda iš 6 cm jungiamojo vamzdelio, kuriame yra gabaliukas šilkinio siūlo. Kraujas teka iš šlauninės arterijos per AV šuntą j šlauninę veną. Tekančio kraujo sąlytis su šilkiniu siūlu sukelia nemažo trombo susidarymą. Po 40 min. šuntas atjungiamas ir pasveriamas šilkinis siūlas, padengtas trombu. Prieš atidarant AV šuntą, duodami tiriamieji agentai arba tirpiklis (i.v., i.p., s.c. arba peroraliniu būdais). Trombo susidarymo procentinis inhibavimas nustatomas kiekvienai tiriamajai grupei. Tiesinės regresijos būdu nustatomos IDso reikšmės (dozė, kuri sukelia 50 % trombo susidarymo inhibavimą).

(I) formulės junginiai taip pat gali būti naudojami kaip serino proteazių, būtent žmogaus trombino, plazmos kalikreino ir plazmino, inhibitoriai. Dėl šių junginių inhibicinio poveikio, buvo nustatyta, kad jie gali būti tinkami fiziologinių reakcijų, kraujo koaguliavimo ir uždegimo, kurias katalizuoja minėta fermentų klasė, profilaktikai arba gydymui. Konkrečiau, šie junginiai yra tinkami kaip vaistai ligų, atsirandančių dėl padidinto trombino aktyvumo, tokių kaip miokardo infarkto, gydymui, ir kaip reagentai, naudojami kaip antikoaguliantai, paverčiant kraują plazma diagnostiniams arba kitiems pramoniniams tikslams.

Buvo parodyta, kad kai kurie šio išradimo junginiai dėl jų sugebėjimo inhibuoti mažos molekulinės masės substratų skaldymą, katalizuojamą trombinu, išgrynintoje sistemoje, yra tiesiogiai veikiantys serino proteazes trombino inhibitoriai. In vitro inhibavimo konstantos buvo nustatytos pagal

356

Kettner et ai. J. Biol. Chem. 265, 18289-18297 (1990), kuris čia duodamas kaip literatūros šaltinis, aprašytą metodą. Šiuose bandymuose buvo spektrofotometriškai kontroliuojama chromogeninio substrato S2238 (Helena Laboratories, Beaumont, TX) hidrolizė, kurioje tarpininkauja trombinas. j tiriamąjį mišinį pridėjus inhibitoriaus, gaunamas sugerties sumažėjimas, o tai rodo, kad trombinas yra inhibuojamas. Buvo inkubuojamas žmogaus trombinas (Enzyme Research Laboratories, Ine., South Bend, IN), imant 0,2 nM koncentraciją 0,10 M natrio fosfato buferyje, pH 7,5, 0,20 M NaCI ir 0,5 % PEG 6000, su įvairiomis substrato koncentracijomis 0,20-0,02 mM intervale. Po 25-30 min. inkubavimo, buvo tiriamas trombino aktyvumas, matuojant sugerties esant 405 nm bangos ilgiui padidėjimą, kuris atsiranda dėl substrato hidrolizės. Inhibavimo konstantos yra gaunamos iš reakcijos greičio atvirkštinių priklausomybių nuo substrato koncentracijos, naudojant standartinį Lineweaver’io ir Burk’o metodą. Naudojant aukščiau aprašytą metodiką, buvo nustatyta, kad kai kurie šio išradimo junginiai turi K mažesnę nei 10 μΜ; tai patvirtina, kad šio išradimo junginiai gali būti naudojami kaip veiksmingi trombino inhibitoriai.

Šio išradimo junginiai gali būti vartojami vieni arba deriniuose su vienu arba daugiau papildomų terapinių agentų. Tokiais agentais yra kiti antikoaguliantai arba koaguliavimą inhibuojantys agentai, prieštrombocitiniai arba trombocitus inhibuojantys agentai, trombino inhibitoriai arba trombolitiniai arbafibrinolitiniai agentai.

Šie junginiai gali būti skiriami žinduoliui terapiškai efektyviais kiekiais. Terminas “terapiškai efektyvus kiekis” reiškia tokį (I) formulės junginio kiekį, kuris, jeigu jis yra skiriamas žinduoliui vienas arba derinyje su papildomu terapiniu agentu, gali efektyviai apsaugoti nuo tromboembolinės ligos arba pagerinti būklę arba sustabdyti ligos progresavimą.

Terminas “skiriamas derinyje” arba “kombinuota terapija” reiškia, kad (I) formulės junginys ir vienas arba daugiau papildomų terapinių agentų yra skiriami drauge gydomam žinduoliui. Vartojant derinyje kiekvienas komponentas gali būti vartojamas tuo pačiu metu arba vienas po kito bet

357 kokia tvarka skirtingu laiku. Tokiu būdu, kiekvienas komponentas gali būti vartojamas atskirai bet laiko atžvilgiu pakankamai arti vienas nuo kito taip, kad būtų pasiektas norimas terapinis efektas. Kitais antikoaguliantais (arba koaguliavimą inhibuojančiais agentais), kurie gali būti naudojami derinyje su šio išradimo junginiais, yra varfarinas ir heparinas, bei kiti faktoriaus Xa inhibitoriai, tokie kaip aprašyti skyrelyje “išradimo kilmė” nurodytose publikacijose.

Čia naudojamas terminas “prieštrombocitiniai agentai (arba trombocitus inhibuojantys agentai)” reiškia agentus, kurie inhibuoja trombocitų funkciją, pavyzdžiui, trombocitų agregaciją, adheziją arba granulių sekreciją. Tokiais agentais yra (bet jais neapsiribojama) Įvairūs žinomi nesteroidiniai priešuždegiminiai vaistai (NSAIDS), kaip antai aspirinas, ibuprofenas, naproksenas, sulindakas, indometacinas, mefenamatas, droksikamas, diklofenakas, sulfinpirazonas ir piroksikamas, Įskaitant jų farmaciškai tinkamas druskas ir jų provaistų formas. Iš NSAIDS tinkamiausi yra aspirinas (acetilsalicilo rūgštis arba ASA) ir piroksikamas. Kitais tinkamais prieštrombocitiniais agentais yra tiklopidinas, Įskaitant jo farmaciškai tinkamas druskas arba jo provaisto formas. Tiklopidinas yra taip pat pageidautinas junginys, kadangi yra žinoma, kad jis švelniai veikia virškinimo traktą. Dar kitais tinkamais trombocitus inhibuojančiais agentais yra lib/illa antagonistai, tromoksano-A2-receptoriaus antagonistai ir tromboksano-A2sintetazės inhibitoriai bei jų farmaciškai tinkamos druskos arba provaistų formos,

Čia naudojamas terminas “trombino inhibitoriai . (arba (prieštrombininiai agentai)” reiškia serino proteazės trombino inhibitorius. Inhibuojant trombinąyra sustabdomi įvairūs procesai, kuriuose tarpininkauja trombinas, tokie kaip trombocitų aktyvavimas, kuriame tarpininkauja trombinas (t.y., pavyzdžiui, trombocitų agregacija ir/arba plazminogeno aktyvatoriaus-1 ir/arba serotinino granulių sekrecija), ir/arba fibrino susidarymas. Šios srities specialistai žino daug trombino inhibitorių, ir turima omenyje, kad jie visi gali būti naudojami derinyje su šio išradimo junginiais. Tokiais inhibitoriais yra (bet jais neapsiribojama) borarginino dariniai,

358 borpeptidai, heparinai, hirudinas ir argatrobanas, įskaitant jų farmaciškai tinkamas druskas ir jų provaistų formas. Borarginino dariniai ir borpeptidai apima boro rūgšties N-acetilo ir peptidinius darinius, kaip antai C-galiniai lizino, ornitino, arginino, homoarginino α-aminoboro rūgšties dariniai ir atitinkami jų izotiuronio analogai. Čia vartojamas terminas hirudinas apima tinkamus hirudino analogus, čia vadinamus hirulogais, kaip antai disulfatohirudinas. Borpeptidiniai trombino inhibitoriai apima junginius, aprašytus Kettner et ai., US patentas No. 5,187,157 ir Europos patentinė paraiška, publikacijos Nr. 293881 A2, kurie čia duodami kaip literatūros šaltiniai. Kiti tinkami borarginino dariniai ir borpeptidiniai trombino inhibitoriai yra aprašyti PCT paraiškoje, publikacijos Nr. 92/07869 ir Europos patentinėje paraiškoje, publikacijos Nr. 471,651 A2, kurie čia duodami kaip literatūros šaltiniai.

Čia naudojamas terminas “trombolitiniai (arba fibrinolitiniai) agentai (arba trombolitikai arba fibrinolitikai) reiškia agentus, kurie tirpina kraujo krešulius (trombus). Tokiais agentais yra audinių plazminogeno aktyvatorius, anistreplazė, urokinazė arba streptokinazė, įskaitant jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaistų formas. Čia vartojamas terminas “anistreplazė reiškia anizoilintą plazminogeno strepotokinazės aktyvatoriaus kompleksą, tokį kaip, pavyzdžiui, aprašytas Europos patentinėje paraiškoje Nr. 028,489, kuri duodama kaip literatūros šaltinis. Čia naudojamas terminas “urokinazė” reiškia ir dvigubos, ir viengubos grandinės urokinazę; pastaroji dar vadinama prourokinaze.

Šio išradimo (I) formulės junginių vartojimas derinyje su tokiu papildomu terapiniu agentu gali būti efektyvesnis nei vieno junginio arba agento vartojimas, nes gali leisti vartoti mažesnes kiekvieno iš jų dozes. Mažesnės dozės sumažina pašalinių poveikių galimybę, o tuo pačiu padidina sugumą.

Šio išradimo junginiai taip pat yra tinkami kaip standartai arba etaloniniai junginiai, pavyzdžiui, kaip kokybės arba kontrolės standartai, tyrimuose, susijusiuose su faktoriaus Xa inhibavimu. Pavyzdžiui, šio išradimo junginys gali būti naudojamas kaip standartas bandyme, kuriame

359 palyginamas žinomas jo aktyvumas su junginiu, kurio aktyvumas nėra žinomas. Tai leidžia eksperimentatoriui užtikrinti, kad bandymas buvo tinkamai atliktas ir duoda galimybę palyginti, ypatingai jeigu tiriamasis junginys yra etaloninio junginio darinys. Kuriant naujus bandymus arba metodikas, šio išradimo junginius galima panaudoti jų efektyvumui išbandyti.

Šio išradimo junginiai taip pat gali būti panaudojami diagnostiniuose bandymuose, kuriuose dalyvauja faktorius Xa. Pavyzdžiui, faktoriaus Xa buvimą nežinomame mėginyje galima nustatyti pridedant chromogeninio substrato S2222 į eilę tirpalų, kuriuose yra tiriamasis mėginys, ir esant reikalui vienas iš šio išradimo junginių. Jeigu tirpale, kuriame yra tiriamojo mėginio, stebimas pNA atsiradimas, bet jis neatsiranda esant šio išradimo junginio, galima daryti išvadą, kad mėginyje yra faktoriaus Xa.

DOZĖS IR VAISTINĖS FORMOS

Šio išradimo junginiai gali būti vartojami tokiomis peroralinėmis dozuotomis formomis kaip tabletės, kapsulės (jos apima ir prolonguoto išsiskyrimo arba išsiskyrimo laikui bėgant vaistines formas), piliulės, milteliai, granulės, eleksyrai, tinktūros, suspensijos, sirupai ir emulsijos. Jie taip pat gali būti vartojami intraveniniam (boliusai arba infuzija), intraperitoniniam, poodiniam arba intraraumeniniam vartojimui pritaikytomis formomis; visos tokios dozuotos formos yra žinomos farmacijos specialistams. Junginiai gali būti vartojami vieni, bet paprastai jie yra vartojami kartu su farmaciniu nešikliu, pasirenkamu priklausomai nuo vartojimo būdo ir įprastos farmacinės praktikos.

Suprantama, kad šio išradimo junginių dozavimo režimas turi priklausyti nuo žinomų faktorių, tokių kaip konkretaus agento farmakodinaminės charakteristikos, jo prigimtis ir vartojimo būdas; recipiento rūšis, amžius, lytis, sveikatos stovis, medicininė būklė ir svoris, simptomų prigimtis ir laipsnis, bendras gydymo būdas, gydymo dažnumas, vartojimo būdas, paciento inkstų ir kepenų funkcijonavimas ir norimas gauti efektas. Gydytojas-terapeutas arba veterinorius gali nustatyti ir paskirti reikiamą

360 efektyvų vaisto kiekį, reikalingą tromboembolinio susirgimo profilaktikai, pašalinimui arba progresavimo sustabdymui.

Pagal bendrus principus kiekvieno veikliojo ingrediento, jeigu jis naudojamas nurodytiems poveikiams, peroralinė dienos dozė turėtų būti maždaug 0,01-1000 mg/kg kūno masės per dieną, geriau 0,01-100 mg/kg kūno masės per dieną, o visų geriausia - 1-20 mg/kg/per dieną. Vartojant intraveniniu būdu, tinkamiausios dozės bus maždaug 1-10 mg/kg/ per minutę, esant pastoviam infuzijos greičiui. Šio išradimo junginiai gali būti vartojami kaip vienkartinė dienos dozė arba bendra dienos dozė gali būti padalinta atskiromis dozėmis 2-4 kartus per dieną.

Šio išradimo junginiai gali būti vartojami formomis, skirtomis vartoti i nosį per vietiniam vartojimui tinkamus skiediklius, arba transderminiais būdais, naudojant transderminius pleistrus. Jeigu vartojama transderminių įvedimo sistemų forma, geriau, kai viso dozavimo režimo metu dozavimas yra nepertraukiamas.

Junginiai paprastai yra vartojami mišiniuose su tinkamais farmaciniais skiedikliais, pagalbinėmis medžiagomis arba nešikliais (čia bendrai vadinami farmaciniais nešikliais), tinkamai pasirinktais, atsižvelgiant į pageidaujamą vartojimo formą, t.y. peroraliniam vartojimui skirtos tabletės, kapsulės, eleksyrai, sirupai ir pan., ir sutinkamai su bendrąja farmacine praktika.

Pavyzdžiui, peroralinio vartojimo tabletėse arba kapsulėse veiklusis vaisto komponentas gali būti sumaišytas su peroraliniu, netoksišku, farmaciškai priimtinu inertiniu nešikliu, tokiu kaip laktozė, krakmolas, sacharozė, gliukozė, metilceliuliozė, magnio stearatas, dikalcio fosfatas, kalcio sulfatas, manitolis, sorbitolis ir pan.; peroralinio vartojimo skystoje formoje peroraliniai vaisto komponentai gali būti sumaišyti su peroraliniu, netoksišku, farmaciškai priimtinu inertiniu nešikliu, tokiu kaip etanolis, glicerolis, vanduo ir pan. Be to, jeigu norima arba jeigu reikia, į mišinį gali būti įterpiami tinkami rišikliai, tepalai, suirimą skatinantys agentai ir nuspalvinantys agentai. Tinkamais rišikliais yra krakmolas, želatina, gamtiniai cukrūs, kaip antai gliukozė arba beta-iaktozė, kukurūzų saldžiosios medžiagos, gamtinės ir sintetinės dervos, tokios kaip akacija, tragakantas arba natrio alginatas,

361 karboksimetilceliuliozė, polietilenglikolis, vaškai ir pan. Tokiose dozuotose formose naudojamais tepalais gali būti natrio oleatas, natrio stearatas, magnio stearatas, natrio benzoatas, natrio acetatas, natrio chloridas ir pan.

Šio išradimo junginiai gali būti vartojami liposominių įvedimo sistemų forma, tokia kaip mažos vienlamelinės pūslelės, didelės vienlamelinės pūslelės ir daugialamelinės pūslelės. Liposomos gali būti pagaminamos iš įvairių fosfolipidų, kaip antai cholesterolio, stearilamino arba fosfatidilcholinų.

Šio išradimo junginiai taip pat gali būti sumaišomi su tirpiais polimerais, kaip vaisto nešikliais i reikiamą vietą. Tokiais polimerais gali būti polivinilpirolidonas, pirano kopolimeras, polihidroksipropilmetakrilamidfenolis, polihidroksietilaspartamid-fenolis arba polietilenoksido-polilizinas, kaip pakaitus, turintis palmitoilo liekanas. Be to, šio išradimo junginiai gali būti sumaišomi su bioskaldomos klasės polimerais, kurie tinka kontroliuojamam vaisto išsiskyrimui gauti, pavyzdžiui, su polipieno rūgštimi, poliglikolio rūgštimi, ροϋ-ε-kaprolaktonu, polihidroksisviesto rūgštimi, poliortoesteriais, poliacetaliais, polidihidropiranais, policianoacilatais ir susiūtais arba amfifatiniais hidrogelių blok-kopolimerais.

Vartojimui tinkamose dozuotose formose (farmacinėse kompozicijose) gali būti nuo maždaug 1 mg iki maždaug 100 mg veikliojo ingrediento dozuotame vienete. Šiose farmacinėse kompozicijose veikliojo ingrediento kiekis paprastai sudaro 0,5-95 masės %, skaičiuojant pagal bendrą kompozicijos masę.

Želatinos kapsulėse gali būti veiklusis ingredientas ir tinkamas nešiklis, toks kaip laktozė, krakmolas, celiuliozės dariniai, magnio stearatas, stearino rūgštis ir pan. Panašūs skiedikliai gali būti naudojami ir presuotoms tabletėms pagaminti. Ir tabletės,’ ir kapsulės gali būti pagaminamos kaip prolonguoto veikimo produktai, užtikrinantys nepertraukiamą vaisto išskyrimą per tam tikrą laiką. Presuotos tabletės gali būti padengtos cukrumi arba plėvele, norint paslėpti nemalonų skonį arba apsaugoti tabletę nuo atmosferos poveikio, arba padengtos enteriniu apvalkalu, norint gauti selektyvų tabletės suirimą virškinimo trakte.

362

Skystose peroralinio vartojimo dozuotose formose gali būti spalvą ir skonį suteikiančių agentų, kad jos būtų labiau priimtinos pacientui.

Bendru atveju, tinkamais nešikliais parenteriniams tirpalams yra vanduo, tinkami aliejai, fiziologinis tirpalas, vandeniniai dekstrozės (gliukozės) ir giminingų cukrų tirpalai ir glikoliai, tokie kaip propilenglikolis arba polietilengiikolis. Geriausia, kai parenteriniam vartojimui skirtame tirpale yra vandenyje tirpi veikliojo ingrediento druska, tinkamas stabilizavimo agentas ir, jeigu reikia, buferinės medžiagos. Tinkamais stabilizavimo agentais yra antioksidantai, tokie kaip rūgštusis natrio sulfitas, natrio sulfitas arba askorbo rūgštis, tiek vieni, tiek ir jų mišiniai. Taip pat naudojama citrinos rūgštis ir jos druskos, bei EDTA. Be to, parenteriniuose tirpaluose gali būti apsauginių medžiagų, tokių kaip benzalkonio chloridas, metil- arba propil-parabenas ir chlorbutanolis.

Tinkami farmaciniai nešikliai yra aprašyti “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, Mack Publishing Company, kuris yra standartinis šios srities literatūros šaltinis.

Tinkamas šio išradimo junginių vartojimui farmacines dozuotas formas iliustruoja toliau duodami pavyzdžiai:

Kapsulės

Daug kapsulių vienetų gali būti pagaminama užpildant susidedančias iš dviejų dalių kietas želatinos kapsules, kad kiekvienoje iš jų būtų 100 mg veikliojo ingrediento miltelių, 150 mg laktozės, 50 mg celiuliozės ir 6 mg magnio stearato.

Minkštos želatinos kapsulės

Galį būti pagaminamas veikliojo ingrediento mišinys maistiniame aliejuje, tokiame kaip sojos pupelių, medvilnės sėklų arba alyvų aliejus ir suleidžiamas teigiamo poslinkio siurbliu į želatiną, pagaminant minkštas želatinos kapsules, turinčias 100 mg veikliojo ingrediento. Kapsulės plaunamos ir išdžiovinamos.

Tabletės

Tabletės gali būti pagaminamos įprastais būdais taip, kad dozuotame vienete būtų 100 mg veikliojo ingrediento, 0,2 mg koloidinio silicio dioksido, 5

363 mg magnio stearato, 275 mg mikrokristalinės celiuliozės, 11 mg krakmolo ir 98,8 mg laktozės. Gali būti uždedamos reikiamos dangos, suteikiančios malonų skonį arba uždelstą adsorbciją.

Tirpalas injekcijoms

Injekcijoms tinkama parenterinė kompozicija gali būti pagaminama maišant 1,5 masės % veikliojo ingrediento 10 tūrio % propileno glikolyje ir vandenyje. Šis tirpalas gali būti padaromas izotoniniu, pridedant natrio chlorido, ir sterilizuojamas.

Suspensijos

Vandeninės suspensijos gali būti pagaminamos peroraiiniam vartojimui taip, kad jos kiekvienuose 5 ml būtų 100 mg smulkiai sumalto veikliojo ingrediento, 200 mg natrio karboksimetilceliuliozės, 5 mg natrio benzoato, 1,0 g sorbitolio tirpalo (U.S.P.) ir 0,025 ml vanilino.

Jeigu šio išradimo junginiai yra deriniuose su kitais antikoaguliantais, pavyzdžiui, (I) formulės junginio dienos dozė gali būti maždaug 0,1-100 mg, o antrojo antikoagulianto - maždaug 1-7,5 mg/kg paciento kūno masės. Tablečių dozuotoje formoje šio išradimo junginių kiekis paprastai gali būti maždaug 5-10 mg dozuotame vienete, antrojo antikoagulianto - 1-5 mg dozuotame vienete.

Jeigu (I) formulės junginiai yra vartojami derinyje su antitrombocitiniu agentu, pagal bendrus principus, paprastai (I) formulės junginio dienos dozė gali būti maždaug 0,01-25 mg, o antitrombocitinio agento - maždaug 50-150 mg, geriau maždaug 0,1-1 mg (I) formulės junginio ir maždaug 1-3 mg antitrombocitinio agento kilogramui paciento kūno masės.

Jeigu (I) formulės junginiai yra vartojami derinyje su trombolitiniu agentu, paprastai (I) formulės junginio dienos dozė gali būti maždaug 0,1-1 mg kilogramui paciento kūno masės, o trombolitiniu agentų dozė gali būti sumažinta maždaug 70-80 %, lyginant su doze, kai vartojamas vienas trombolitinis agentas.

Jeigu vienas arba daugiau aukščiau minėtų antrųjų terapinių agentų yra vartojami su (I) formulės junginiu, paprastai kiekvieno komponento kiekis dienos dozėje ir tipiška dozuota forma gali būti sumažinama, lyginant su

364 įprasta agento doze, kai jis vartojamas vienas, dėl derinyje naudojamų terapinių agentų adityvinių arba sinergetinių efektų.

Tuo atveju, jeigu jie yra vartojami viename dozuotame vienete, yra galimybė, kad tarp derinio komponentų pasireikš cheminė sąveika. Dėl šios priežasties, kai (I) formulės junginys ir antrasis terapinis agentas yra kartu viename dozuotame vienete, jie yra sukomponuojami taip, kad nors veiklieji ingredientai yra sukomponuoti viename dozuotame vienete, fizinis kontaktas tarp veikliųjų ingedientų yra minimizuotas (t.y. sumažintas). Pavyzdžiui, vienas veiklusis ingredientas gali būti padengiamas enteriniu apvalkalu. Padengus vieną iš veikliųjų ingredientų enteriniu apvalkalu, galima ne tik minimizuoti kontaktą tarp derinio veikliųjų ingredientų, bet taip pat ir kontroliuoti vieno iš šių komponentų išsiskyrimą virškinimo trakte taip, kad vienas iš šių komponentų neišsiskirs skrandyje, bet išsiskirs žarnyne. Vienas iš veikliųjų ingredientų taip pat gali būti padengtas medžiaga, užtikrinančia prolonguotą išsiskyrimą per visą virškinimo traktą, ir taip pat tarnaujančia fizinio kontakto tarp derinio veikliųjų ingredientų minimizavimui. Be to, prolonguoto išsiskyrimo komponentas gali būti padengtas dar ir enteriniu apvalkalu, kad šio komponento išsiskyrimas būtų tik žarnyne. Dar viena strategija galėtų apimti produkto-derinio vaistinę formą, kurioje vienas komponentas yra padengtas prolonguoto išsiskyrimo medžiaga ir/arba enterinio išsiskyrimo polimeru, o antrasis komponentas yra taip pat padengtas polimeru, tokiu kaip mažo klampumo hidroksipropilmetilceliulioze (HPMC) arba kita šioje srityje žinoma atitinkama medžiaga, norint dar geriau atskirti veikliuosius komponentus. Padengimas polimerais sukuria papildomą barjerą sąveikai su kitu komponentu.

Šie ir kiti kontakto tarp produkto-derinio komponentų, kai vartojama atskiroje dozuotoje formoje arba vartojama atskirų formų pavidalu, bet tuo pačiu metu arba tuo pačiu būdu kartu, minimizavimo būdai yra nesunkiai suprantami šios srities specialistams.

Savaime suprantama, kad aukščiau duotų patarimų pagrindu yra galimos įvairios šio išradimo modifikacijos. Todėl turi būti suprantama, kad

365 toliau duodamos apibrėžties ribose šis išradimas gali būti įgyvendinamas ir kitaip nei čia konkrečiai aprašyta.

366

Claims (25)

1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS

   1. Junginys, kurio formulė I:

   (l)

   I kurioje:

   žiede M yra, apart J, 0-3 N atomai, su sąlyga, kad jeigu M yra 2 N atomai, tai R^1b nėra, ir jeigu M yra 3 N atomai, tai nėra R^1a ir R^1b;

   J yra N arba NH:

   D yra pasirinktas iš CN, C(=NR⁸)NR⁷R⁹, NHC(=NR⁸)NR⁷R⁹, NR⁸CH(=NR⁷),’ C(O)NR⁷R⁸ ir (CR⁸R⁹)_tNR⁷R⁸, su sąlyga, kad E dalyje D yra meta- arba para-padėtyje G atžvilgiu;

   E yra pasirinktas iš fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ir piperidinilo, turinčių 1 R pakaitą;

   kitu atveju D-E-G kartu reiškai piridilą, turinti 1 R pakaitą:

   R yra pasirinktas iš H, halogeno, (CH₂)tOR³, Ci-₄-alkiIo, OCF₃ ir CF₃;

   G nėra arba jis yra pasirinktas iš NHCH₂, OCH₂ ir SCH₂, su sąlyga, kad kai s yra 0, tada G yra prijungtas prie žiedo M anglies atomo;

   Žyra pasirinktas iš Ci-₄-alkileno, (CH₂)_rO(CH₂)r, (CH₂)_rNR³(CH2)r, (CH2)rC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)OC(CH2)r, (CH2)rOC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)NR³(CH2)_r, (CH₂)_rNR³C(O)(CH2)r, (CH2)rOC(O)O(CH2)r, (CH2)rOC(O)NR³(CH2)_r, (CH₂)_rNR³C(O)O(CH2)r, (CH2)rNR³C(O)NR³(CH2)_r, (CH₂)_rS(O)_p(CH₂)_r, (CH₂)_rSO₂NR³(CH2)r, (CH2)rNR³SO2(CH₂)_r ir (CH₂)_rNR³SO2NR³(CH2)_r, su sąlyga, kad Z nesudaro N-N, N-O, N-S, NCH₂N, NCH₂O arba NCH₂S jungties su žiedu M arba grupe A;

   R^1a ir R^1b, nepriklausomai vienas nuo kito, nėra arba jie yra pasirinkti iš -(CH2)r-R¹, NCH2R¹, OCH2 R¹, SCH2 R¹, N(CH2)2(CH2)tR¹', O(CH2)₂(CH₂)_tR¹ ir S(CH₂)2(CH₂)_tR¹, arba yra sujungti tarpusavyje susidarant 5-8-narei sotaus, dalinai sotaus arba nesotaus žiedo

   367 sistemai, kurioje yra 0-2 pakaitai R⁴ ir kurioje yra 0-2 heteroatomai, pasirinkti iš grupės, susidedančios iš N, O ir S;

   R¹ yra pasirinktas iš H, Ci.3-alkilo, halogeno, (CF2)rCF3, OR², NR²R^2a, C(O)R^2c, OC(O)R², (CF2)_rCO₂R^2c, S(O)pR^2b, NR²(CH2)_rOR², NR²C(O)R^2b,

   NR²C(O)NHR^2b, NR²C(O)2R^2a, OC(O)NR^2b, C(O)NR²R^2a, SO2NR²R^2a, NR²SO2R^2b, C3..₆-karbociklinės liekanos, kurioje yra 0-2 pakaitai R⁴ ir 510-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, kurioje yra 0-2 pakaitai R⁴;

   R¹ yra pasirinktas iš H, C(O)R^2b, C(O)NR²R^2a, S(O)R^2b, S(O)2R^2b ir SO2NR²R^2a;

   R² bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF_3l Ci.₆-alkilo, benzilo, C₃.₆karbociklinės liekanos su 0-2 R^4b ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N,

   O ir S, kurioje yra 0-2 pakaitai R^4b;

   R^2a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF_3l Ci.₆-alkilo, benzilo, C₃.₆karbociklinės liekanos su 0-2 R^4b ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N,

   O ir S, kurioje yra 0-2 pakaitai R^4b;

   R^2b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, Ci_₄-alkoksigrupės, Ci-e-alkilo, benzilo, C₃.6-karbociklinės liekanos su 0-2 R^4b ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, kurioje yra 0-2 pakaitai R^4b;

   R^2c bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, OH, Ci.₄-alkoksigrupės, Ci-eaikilo, benzilo, C₃.₆-karbociklinės liekanos su 0-2 R^4b ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, kurioje yra 0-2 pakaitai R^4b;

   kitu atveju R² ir R^2a kartu sujungti sudaro 5- arba 6-narj sotų, dalinai sotų arba nesotų žiedą, kuriame yra 0-2 pakaitai R⁴ ir kurioje yra 0-1 papildomas heteroatomas, pasirinktas iš grupės, susidedančios iš N, O ir S;

   R³ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Ci.₄-alkilo ir fenilo;

   R^3a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Ci.₄-alkilo ir fenilo;

   368

   A yra pasirinktas iš:

   C3-io-karbociklinės kiekanos su 0-2 pakaitais R⁴ ir 5-10-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, kurioje yra 0-2 pakaitai R⁴;

   B yra pasirinktas iš:

   Χ-Y, NR²R^2a, C(=NR²)NR²R^2a, NR²C(=NR²)NR²R^2a, Ca-io-karbociklinės liekanos su 0-2 pakaitais R^4a ir 5-10-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, kurioje yra 0-2 pakaitai R^4a:

   X yra pasirinktas iš Ci-₄-alkileno, -CR²(CR²R^2b)(CH2)t-, -C(O)-, -C(=NR)-, -CR²(NR¹ R²)-, -CR²(OR²)-, -CR²(SR²)-, -C(O)CR²R^2a-, -CR²R^2aC(O)-, -S(O)p-, -S(O)pCR²R^2a-, -CR²R^2aS(O)p-, -S(O)2NR²-, -NR²S(O)2-, -NR²S(O)2CR²R^2a-, -CR²R^2aS(O)2NR²-, -NR²S(O)₂NR²-, -C(O)NR²-, -NR²C(O)-, -C(O)NR²CR²R^2a-, -NR²C(O)CR²R^2a-, -CR²R^2aC(O)NR²-, -CR²R^2aNR²C(O)-, -NR²C(O)O-, -OC(O)NR²-, -NR²C(O)NR²-, -NR²-, -NR²CR²R^2a-, -CR²R^2aNR²-, -O-, -CR²R^2aO- ir -OCR²R^2a-;

   Y yra pasirinktas iš:

   (CH₂)_rNR²R_2a, su sąlyga, kad Χ-Y nesudaro N-N, O-N arba S-N jungties,

   C₃-io-karbociklinės liekanos su 0-2 pakaitais R^4a ir 5-10-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, kurioje yra 0-2 pakaitai R^4a;

   R⁴ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš =0, (CH2)rOR², halogeno, Ci-4-alkilo, CN, NO₂, (CH₂)_rNR²R^2a, (CH2)rC(O)R^2b, NR²C(O)R^2a, C(O)NR²R^2a, NR²C(O)NR²R^2a, CH(=NR²)NR²R^2a, NHC(=NR²)NR²R^2a, SO2NR²R^2a, NR²SO2NR²R^2a, NR²SO2-C,.₄-a!kilas, NR²SO2R⁵, S(O)PR⁵, (CF2)rCF3, NCH2R¹, OCH2R¹, SCH2R¹'·, N(CH2)₂(CH₂)_tR¹, O(CH2)2(CH2),R¹' ir S(CH2)₂(CH₂)_tR¹,

   369 kitu atveju vienas R⁴ yra 5-6-naris aromatinis heterociklas, turintis 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S;

   R^4a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš =0, (CH2)rOR², halogeno, Ci.4-alkilo, CN, N0₂, (CH₂)_rNR²R^2a, (CH2)rC(O)R^2b, NR²C(O)R^2b, C(O)NR²R^2a, NR²C(O)NR²R^2a, CH(=NR²)NR²R^2a, NHC(=NR²)NR²R^2a, SO2NR²R^2a, NR²SO2NR²R^2a, NR²SO2-C₁.₄-alkilas, NR²SO2R⁵, S(O)PR⁵ ir (CF₂)_rCF₃;

   kitu atveju vienas R^4a yra 5-6-naris aromatinis heterociklas, turintis 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S:

   R^4b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš =0, (CH2)rOR³, halogeno, Ci.4-alkilo, CN, N0₂, (CH₂)_rNR³R^3a, (CH2)rC(O)R³, NR³C(O)R^3a, C(O)NR³R^3a, NR³C(O)NR³R^3a, CH(=NR³)NR³R^3a, NHC(=NR³)NR³R^3a, SO2NR³R^3a, NR³SO2NR³R^3a, NR³SO2-C₁.₄-alkilas, NR³SO2CF3, NR³SO2-fenilas, S(O)_pCF₃, S(0)_p-Ci-4-alkilas, S(O)_p-fenilas ir (CF₂)_rCF₃;

   R⁵ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, Ci.₆-alkilo, fenilo su 0-2 pakaitais R⁶ ir benzilo su 0-2 pakaitais R⁶;

   R⁶ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, OH, (CH2)rOR², halogeno, Ci-4-alkilo, CN, N0_2l (CH₂)_rNR²R^2a, (CH2)rC(O)R^2b, NR²C(O)R^2b, NR²C(O)NR²R^2a, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH₂, SO₂NR²R^2a, NR²SO2NR²R^2a ir NR²SO2Ci-4-alkilas;

   R⁷ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, OH, Ci-₆-alkilo, Ci.₆-alkilkarbonilo, Cve-alkoksigrupės, Ci-₄-alkoksikarbonilo, (CH₂)_n-fenilo, C₆-io-ariloksigrupės, C₆io-ariloksikarbonilo, C₆io-arilmetilkarbonilo, Ci_₄alkiIkarboniloksi-Ci-4-alkoksikarbonilo, C₆.io-arilkarboniloksi-C,.₄alkoksikarbonilo, Ci.₆-alkilaminokarbonilo, fenilaminokarbonilo irfenilCi-4-alkoksikarbonilo;

   R⁸ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Ci.₆-alkilo ir (CH₂)_n-fenilo;

   kitu atveju R⁷ ir R⁸ kartu sudaro 5-6-narj sotų žiedą, kuriame yra 0-1 papildomas heteroatomas, pasirinktas iš grupės, susidedančios iš N,

   O ir S;

   R⁹ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, C^-alkilo ir (CH₂)_n-fenilo; n bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš O, 1,2 ir 3; m bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš O, 1 ir 2;

   370 p bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš 0, 1 ir 2;

   r bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš 0, 1,2 ir 3;

   s bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš 0, 1 ir 2; ir t bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš 0 ir 1;

   su sąlyga, kad D-E-G-(CH₂)_S- ir -Z-A-B nėra abu benzamidinai;

   jo stereoizomeras arba jo farmaciškai tinkama druska.
2. 2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra la-lh:

   ,R^{1b R}” / J ^xz-a^_d la xR^1b /Λ-α._β ,R^1b la

   O- le

   E ^{J Z}-^A-b Ic ii — Dia N/,\N ^R

   B D^^{E J Z A}''B ld

   N-N \\ u \\

   N-N

   H V N. ^X

   Z^A\ ^Β\λ^^ζ |g

   D'

   Ih kuriose D-E- ir -Z-A-B grupės yra prijungtos prie kaimyninių žiedo atomų;

   Z yra pasirinktas iš CH₂O, OCH₂, CH₂NH, NHCH_2i C(O), CH₂C(O), C(O)CH₂,

   NHC(O), C(O)NH, CH₂S(O)₂, S(O)₂(CH₂), SO₂NH ir NHSO₂, su sąlyga, kad Z nesudaro N-N, N-O, NCH₂N arba NCH₂O jungčių su žiedu M arba grupe A;

   A yra pasirinktas iš vienos iš tokių karbocikiinių ir heterociklinių sistemų, kuriose yra 0-2 pakaitai R⁴:

   fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirolilo, pirolidinilo, oksazolilo, izoksazolilo, tiazolilo, izotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oksadiazolilo, tiadiazolilo, triazolifo, 1,2,3-oksadiazolilo, 1,2,4-oksadiazolilo, 1,2,5-oksadiazolilo,

   1,3,4-oksadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5371 tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo,

   1,3,4- triazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoksazolilo, benztiazolilo, indazolilo, benzizoksazolilo, benzizotiazolilo ir izoindazoliio;

   B yra pasirinktas iš: Y, Χ-Y, NR²R^2a, C(=NR²)NR²R^2a ir NR²C(=NR²)NR²R^2a;

   X yra pasirinktas iš Ci-₄-alkileno, -C(O)-,-C(=NR)-,

   -CR²(NR²R^2a)-, -C(O)CR²R^2a-, -CR²R^2aC(O)-, -C(O)NR²-, -NR²C(O)-, -C(O)NR²CR²R^2a-, -NR²C(O)CR²R^2a-, -CR²R^2aC(O)NR²-, -CR²R^2aNR²C(O)-, -NR²C(O)NR²-, -NR²-, -NR²CR²R^2a-, -CR²R^2aNR²-,

   -0-, -CR²R^2aO- ir -OCR²R^2a-;

   Y yra NR²R_2a, su sąlyga, kad Χ-Y nesudaro N-N arba O-N jungties;

   kitu atveju Y pasirinktas iš vienos iš tokių karbociklinių ir heterociklinių sistemų, kuriose yra 0-2 pakaitai R^4a:

   ciklopropilo, cikiopentilo, cikloheksilo, fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirolilo, pirolidinilo, oksazolilo, izoksazolilo, izoksazolinilo, tiazolilo, izotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oksadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, 1,2,3oksadiazolilo, 1,2,4-oksadiazolilo, 1,2,5-oksadiazolilo, 1,3,4oksadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo,

   1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4triazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoksazolilo, benztiazolilo, indazolilo, benzizoksazolilo, benzizotiazolilo ir izoindazoliio;

   kitu atveju Y yra pasirinktas iš tokių biciklinių heteroarilo žiedo sistemų:

   K yra pasirinktas iš O, S, NH ir N.

   372
3. 3. Junginys pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra lla-llf:

   N-N

   N •A\

   D' lld _R1a

   A\ _R1a

   Y—N

   D'

   N

   I .E

   Iff kurioje:

   Z yra pasirinktas iš C(O), CH₂C(O), C(O)CH₂, NHC(O), C(O)NH, C(O)N(CH₃), CH₂S(O)₂, S(O)₂(CH₂), SO₂NH ir NHSO₂, su sąlyga, kad Z nesudaro NN arba NCH₂N jungčių su žiedu M arba grupe A.
4. 4. Junginys pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:

   E yra fenilas turintis pakaitą R arba 2-piridilas turintis pakaitą R;

   D yra pasirinktas iš NH₂, C(O)NH₂, C(=NH)NH_2l CH₂NH₂, CH₂NHCH₃,

   CH(CH₃)NH₂ ir C(CH₃)₂NH₂, su sąlyga, kad M žiede D grupė E grupės atžvilgiu yra meta- arba para-padėtyje; ir

   R yra pasirinktas iš H, OCH₃, Cl ir F.
5. 5. Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:

   D-E yra pasirinktas iš 3-aminofenilo, 3-amidinofenilo, 3-aminometilfenilo, 3aminokarbonilfenifo, 3-(metilaminometil)fenilo, 3-(1 -aminoetil)fenilo, 3(2-amino-2-propil)fenilo, 4-chlor-3-aminofenilo, 4-chlor-3-amidinofenilo, 4-chlor-3-aminometilfenilo, 4-chlor-3-(metilaminometil)fenilo, 4-fluor-3aminofenilo, 4-fluor-3-amidinofenilo, 4-fluor-3-aminometilfenilo, 4-fluor3-(metilaminometil)fenilo, 6-aminopirid-2-ilo, 6-amidinopirid-2-ilo, 6aminometilpirid-2-ilo, 6-aminokarbonilpirid-2-ilo,
6. 6-(metilaminometil)pirid-2-ilo, 6-(1 -aminoetil)pirid-2-ilo ir 6-(2-amino-2propil)pirid-2-ilo.

   373

   6. Junginys pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:

   Z yra C(O) ir CONH, su sąlyga, kad Z nesudaro N-N jungties su grupe A;

   A yra pasirinktas iš fenilo, piridilo ir pirimidilo, ir juose yra 0-2 pakaitai R⁴; ir B yra pasirinktas iš Χ-Υ, fenilo, pirolidino, morfolino, 1,2,3-triazoliio ir imidazolilo, ir juose yra 0-1 pakaitas R^4a;

   R⁴ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš OH, (CH2)rOR², halogeno, Ci.4-alkilo, (CH₂)_rNR²R^2a ir (CF₂)_rCF₃;

   R^4a yra pasirinktas iš Ci.4-alkilo, CF3, S(O)PR⁵, SO2NR²R^2a ir 1-CF₃-tetrazol-2ilo;

   R⁵ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, Ci-₆-alkilo, fenilo ir benzilo;

   X yra CH₂ arba C(O); ir Y yra pasirinktas iš pirolidino ir morfolino.
7. 7. Junginys pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:

   A yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš: fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 2pirimidilo, 2-CI-fenilo, 3-CI-fenilo, 2-F-fenilo, 3-F-fenilo, 2-metilfenilo, 2aminofenilo ir 2-metoksifenilo; ir

   B yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš: 2-CF₃-fenilo,

   2-(aminosulfonil)fenilo, 2-(metilaminosulfonil)fenilo,

   2-(dimetilaminosulfonil)fenilo, 1 -piroli dinokarbonilo,

   2-(metilsulfonil)fenilo, 4-morfolino, 2-(1 ’-CF₃)-tetrazol-2-il)fenilo,

   4- morfolinokarbonilo, 2-metil-1 -imidazolilo, 5-metil-1 -imidazolilo,

   2-metilsulfonil-1 -imidazolilo, 2-metilsulfonil-1 -imidazolilo ir

   5- meti(-1,2,3- triazolilo.
8. 8. Junginys pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:

   E yra fenilas, turintis pakaitą R, arba 2-piridilas, turintis pakaitą R;

   D yra pasirinktas iš NH₂, C(O)NH₂, C(=NH)NH₂, CH₂NH₂, CH₂NHCH₃,

   CH(CH₃)NH₂ ir C(CH₃)₂NH₂, su sąlyga, kad M žiede D grupė E grupės atžvilgiu yra meta- arba para-padėtyje; ir

   R yra pasirinktas iš H, OCH₃, Cl ir F;

   Z yra C(O)CH₂ ir CONH, su sąlyga, kad Z nesudaro N-N jungties su grupe A; A yra pasirinktas iš fenilo, piridilo ir pirimidilo, ir juose yra 0-2 pakaitai R⁴; ir

   374

   B yra pasirinktas iš Χ-Υ, fenilo, pirolidino, morfolino, 1,2,3-triazolilo ir imidazolilo, ir juose yra 0-1 pakaitas R^4a;

   R⁴ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš OH, (CH2)rOR², halogeno, Ci-4-alkiio, (CH2)_rNR²R^2a ir (CF₂)_rCF₃;

   R^4ayra pasirinktas iš Ci.4-alkilo, CF3, S(O)PR⁵, SO2NR²R^2a ir 1-CF₃-tetrazol-2ilo;

   R⁵ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, CKe-alkilo, fenilo ir benzilo;

   X yra CH₂ arba C(O); ir Y yra pasirinktas iš pirolidino ir morfolino.
9. 9. Junginys pagal 8 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:

   D-E yra pasirinktas iš 3-aminofeniio, 3-amidinofenilo, 3-aminometilfenilo, 3aminokarbonilfenilo, 3-(metilaminometil)fenilo, 3-(1-aminoetii)fenilo, 3(2-amino-2-propii)fenilo, 4-chlor-3-aminofenilo, 4-chior-3-amidinofenilo, 4-chior-3-aminometilfenilo, 4-chlor-3-(metilaminometii)fenilo, 4-fluor-3aminofenilo, 4-fluor-3-amidinofenilo, 4-fluor-3-aminometilfenilo, 4-fluor3-(metilaminometil)fenilo, 6-aminopirid-2-ilo, 6-amidinopirid-2-ilo, 6aminometilpirid-2-ilo, 6-aminokarbonilpirid-2-ilo,

   6-(metilaminometil)pirid-2-i(o, 6-(1-aminoetil)pirid-2-ilo, 6-(2-amino-2propil)pirid-2-ilo;

   A yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš: fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 2pirimidilo, 2-CI-fenilo, 3-CI-fenilo, 2-F-fenilo, 3-F-fenilo, 2-metilfenilo, 2aminofenilo ir 2-metoksifenilo; ir

   B yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš: 2-CF₃-feni(o, 2(aminosulfonil)fenilo, 2-(metilaminosulfonil)fenilo, 2(dimetilaminosulfonil)fenilo, 1 -pirolidinokarbonilo, 2(metilsulfonil)fenilo, 4-morfolino, 2-(1 ’-CF₃)-tetrazol-2-il)fenilo, 4morfolinokarbonilo, 2-metil-1 -imidazolilo, 5-metil-1-imidazolilo, 2-metilsulfonil-1 -imidazolilo ir 5-metil-1,2,3-triazolilo.
10. 10. Junginys pagal 9 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra Ha formulės junginys.
11. 11. Junginys pagal 9 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra llb formulės junginys.

    375
12. 12. Junginys pagal 9 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra llc formulės junginys.
13. 13. Junginys pagal 9 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra lld formulės junginys.
14. 14. Junginys pagal 9 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra Ile formulės junginys.
15. 15. Junginys pagal 9 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra llf formulės junginys.
16. 16. Junginys pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:

    D yra pasirinktas iš C(=NR⁸)NR⁷R⁸, C(O)NR⁷R⁸, NR⁷R⁸ ir CH₂NR⁷R⁸, su sąlyga, kad M žiede D grupė E grupės atžvilgiu yra meta- arba parapadėtyje;

    E yra fenilas, turintis pakaitą R, arba piridilas, turintis pakaitą R:

    R yra pasirinktas iš H, Cl, F, OR³, CH₃, CH₂CH₃, OCF₃ ir CF₃;

    Z yra pasirinktas iš C(O), CH₂C(O), C(O)CH₂, NHC(O) ir C(O)NH, su sąlyga, kad Z nesudaro N-N jungties su žiedu M arba grupe A;

    R^1a ir R^1b, nepriklausomai vienas nuo kito, nėra arba jie yra pasirinkti iš -(CH₂)_r-R¹', NCH2R¹, OCH2 R¹, SCH2 R¹, N(CH₂)₂(CH₂)tR¹', O(CH2)2(CH2)tR¹ ir S(CH2)₂(CH₂)tR¹, arba yra sujungti tarpusavyje susidarant 5-8-narei sotaus, dalinai sotaus arba nesotaus žiedo sistemai, kurioje yra 0-2 pakaitai R⁴ ir kurioje yra 0-2 heteroatomai, pasirinkti iš grupės, susidedančios iš N, O ir S:

    R¹ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Ci.3-alkilo, halogeno, (CF2)rCF3, OR²,NR²R^2a, C(O)R^2c, (CF2)_rCO₂R^2c, S(O)pR^2b, NR²(CH2)rOR², NR²C(O)R^2b, NR²C(O)2R^2b, C(O)NR²R^2a, SO2NR²R^2a irNR²SO₂R^2b;

    A yra pasirinktas iš vienos iš tokių· karbociklinių ir heterociklinių sistemų, kuriose yra 0-2 pakaitai R⁴:

    fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirolilo, pirolidinilo, oksazolilo, izoksazolilo, tiazolilo, izotiazolilo, pirazolilo ir imidazolilo;

    B yra pasirinktas iš: Y, Χ-Υ, NR²R^2a, C(=NR²)NR²R^2a ir NR²C(=NR²)NR²R^2a;

    376

    X yra pasirinktas iš CH₂, -CR²(CR²R^2b)(CH₂)r, -C(0)-, -C(=NR)-, -CH(NR²R^2a)I

    -C(O)NR²-, -NR²C(O)-, -NR²C(O)NR²-, -NR²-, ir -0-;

    Y yra NR²R_2a, su sąlyga, kad Χ-Υ nesudaro N-N arba O-N jungties; kitu atveju Y pasirinktas iš vienos iš tokių karbociklinių ir heterooiklinių sistemų, kuriose yra 0-2 pakaitai R^4a;

    fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirolilo, pirolidinilo, oksazolilo, izoksazolilo, izoksazolinilo, tiazolilo, izotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oksadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, 1,2,3- oksadiazolilo, 1,2,4-oksadiazolilo,

    1,2,5- oksadiazolilo, 1,3,4-oksadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo,

    1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5triazolilo ir 1,3,4-triazoIilo;

    R⁴ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš =0, OH, Cl, F, Ci.4-alkilo, (CH2)rNR²R^2a, (CH2)_rC(O)R^2b, NR²C(O)R^2b, C(O)NR²R^2a, CH(=NH)NH₂,

    NHC(=NH)NH₂, SO₂NR²R^2a, NR²SO₂-C₁.₄-alkilas, NR²SO2R⁵, S(O)PR⁵ ir (CF₂)_rCF₃;

    R^4a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš =0, OH, Cl, F, Ci.₄-alkilo, (CH₂)_rNR²R^2a, (CH2)rC(O)R^2b, NR²C(O)R^2b, C(O)NR²R^2a, CH( = NH)NH2,

    NHC(=NH)NH₂, SO₂NR²R^2a, NR²SO₂-Ci.₄-alkilas, NR²SO2R⁵, S(O)PR⁵, (CF₂)_rCF₃ ir 1-CF₃-tetrazol-2-ilo;

    R⁵ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, Ci.₆-alk(lo, fenilo su 0-2 pakaitais R⁵ ir benzilo su 0-2 pakaitais R⁶;

    R⁵ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, =0, OH, OR², Cl, F, CH_3l CN, N0₂, .

    (CH₂)_rNR²R^2a, (CH2)rC(O)R^2b, NR²C(O)R^2b, CH(=NH)NH2,

    NHC(=NH)NH₂ ir SO₂NR²R^2a;

    R⁷ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, OH, Ci.₆-alkiio, Ci.₆-alki(karbonilo,

    Ci-e-alkoksigrupės, Ci-₄-aikoksikarbonilo, benzilo,

    Ce-io-ariloksigrupės, C6-io-ariloksikarbonilo, C₆io-arilmetilkarbonilo, Ci.

    ₄- alkilkarboniloksi-C,.₄-alkoksikarbonilo, Cg-io-arilkarboniloksi-C^alkoksikarbonilo, Ci-e-alkilaminokarbonilo, fenilaminokarbonilo ir fenilCi.₄-alkoksikarbonilo;

    377

    R⁸ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Oi-₆-alkiio ir benzilo: o kitu atveju R⁷ ir R⁸ kartu sudaro morfolino grupę; ir

    R⁹ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Cve-alkilo ir benzilo.
17. 17. Junginys pagal 16 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:

    E yra fenilas turintis pakaitą R arba 2-piridilas turintis pakaitą R;

    R yra pasirinktas iš H, Cl, F, OCH₃, CH₃, OCF₃ ir CF₃;

    Z yra pasirinktas iš C(O)CH₂ ir C(O)NH, su sąlyga, kad Z nesudaro N-N jungties su grupe A;

    R^1a yra pasirinktas iš H, CH3, CH2CH3i Cl, F, CF3, OCH3, NR²R^2a, S(O)pR^2b, CH2S(O)pR^2b, CH2NR²S(O)pR^2b, C(O)R^2c, CH2C(O)R^2c, C(O)NR²R^2a ir SO₂NR²R^2a;

    R^lb yra pasirinktas iš H, CH3, CH2CH3, Cl, F, CF3, OCH3, NR²R^2a, S(O)pR^2b, CH2S(O)pR^2b, CH2NR²S(O)pR^2b, C(O)R^2c, CH2C(O)R^2c, C(O)NR²R^2a ir SO₂NR²R^2a;

    A yra pasirinktas iš vienos iš tokių karbociklinių ir heterociklinių sistemų, kuriose yra 0-2 pakaitai R⁴:

    fenilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, tiofenilo, pirolilo, oksazolilo, izoksazolilo, tiazolilo, izotiazolilo, pirazolilo ir imidazolilo:

    B yra pasirinktas iš: Y ir Χ-Υ;

    Xyra pasirinktas iš CH₂, -CR²(CR²R^2b)-, -C(O)-, -C(=NR)-, -CH(NR²R^2a)-, -C(O)NR²-, -NR²C(O)-, -NR²C(O)NR²-, -NR²-, ir -O-;

    Y yra NR²R_2a, su sąlyga, kad Χ-Υ nesudaro N-N arba O-N jungties; kitu atveju Y yra pasirinktas iš vienos iš tokių karbociklinių ir heterociklinių sistemų, kuriose yra 0-2 pakaitai R^4a:

    fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirolilo, pirolidinilo, oksazolilo, izoksazolilo, izoksazolinilo, tiazolilo, izotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oksadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, 1,2,3- oksadiazolilo, 1,2,4-oksadiazolilo,

    1,2,5- oksadiazolilo, 1,3,4-oksadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo,

    1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5triazolilo ir 1,3,4-triazolilo;

    R² bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF₃, CH₃, benzilo ir fenilo;

    378

    R^2a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF₃, CH₃, benzilo ir fenilo;

    R^2b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, OCH_3l CH₃, benzilo ir fenilo;

    R^2c bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF_3l OH, OCH₃, CH₃, benzilo ir fenilo; kitu atveju R² ir R^2a sudaro 5- arba 6-narį sotų, dalinai nesotų arba nesotų žiedą, kuriame yra 0-1 papildomų heteroatomu, pasirinktų iš grupės, susidedančios iš N, O ir S;

    R³ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CH₃, CH₂CH₃ ir fenilo;

    R^3a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CH₃, CH₂CH₃ ir fenilo;

    R⁴ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš OH, Cl, F, CH₃, CH₂CH₃, NR²R^2a,

    CH₂NR²R^2a, C(O)R^2b, NR²C(O)R^2b, C(O)NR²R^2a ir CF₃;

    R^4a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš OH, Cl, F, CH₃, CH₂CH₃, NR²R^2a,

    CH₂NR²R^2a, C(O)R^2b, C(O)NR²R^2a, SO2NR²R^2a, S(O)PR⁵, CF₃ ir 1-CF₃tetrazol-2-ilo;

    R⁵ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, Ci-6-aikiio, fenilo su 0-2 pakaitais R⁶ ir benzilo su 0-2 pakaitais R⁶;

    R⁶ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, OH, OCH3, Cl, F, CH3, CN, NO2l NR²R^2a, CH2NR²R^2a ir SO₂NR²R^2a;

    R⁷ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, OH, Ci.₃-alkilo, Cvralkilkarbonilo, Ci.₃-alkoksigrupės, Ci-₄-aikoksikarbonilo, benzilo, fenoksigrupės, fenoksikarboniio, benzilkarbonilo, C1.4-alkilkarboniioksi-C1.4alkoksikarbonilo, fenilkarboniloksi-Ci.₄-alkoksikarbonilo, Ci.₆alkilaminokarbonilo, fenilaminokarbonilo ir fenil-Ci.₄-alkoksikarbonilo;

    R⁸ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CH₃ ir benzilo; o kitu atveju R⁷ ir R⁸ kartu sudaro morfolino grupę; ir

    R⁹ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CH₃ ir benzilo.
18. 18. Junginys pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:

    R^la nėra arba jis yra pasirinktas iš H, CH3, CH2CH3, Cl, F, CF3, OCH3, NR²R^2a, S(O)pR^2b, C(O)NR²R^2a, CH2S(O)pR^2b, CH2NR²S(O)pR^2b, C(O)R^2c, CH2C(O)R^2c ir SO₂NR²R^2a;

    R^1b nėra arba jis yra pasirinktas iš H, CH3, CH2CH3, Cl, F, CF3, OCH3, NR²R^2a, S(O)pR^2b, C(O)NR²R^2a, CH2S(O)pR^2b, CH2NR²S(O)pR^2b, C(O)R^2b, CH2C(O)R^2b irSO₂NR²R^2a;

    379

    A yra pasirinktas iš vienos iš tokių karbociklinių ir heterociklinių sistemų, kuriose yra 0-2 pakaitai R⁴:

    fenilo, piridilo ir pirimidilo;

    B yra pasirinktas iš: Y ir Χ-Υ;

    X yra pasirinktas iš -C(O)- ir O;

    Y yra NR²R2a, su sąlyga, kad Χ-Y nesudaro O-N jungties;

    kitu atveju Y yra pasirinktas iš vienos iš tokių karbociklinių ir heterociklinių sistemų, kuriose yra 0-2 pakaitai R^4a:

    fenilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, morfolinilo, pirolidinilo, imidazolilo ir 1,2,3-triazolilo;

    R² bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF₃, CH3, benziio ir fenilo;

    R^2a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF₃, CH₃, benziio ir fenilo;

    R^2b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, OCH₃, CH₃, benziio ir fenilo;

    R^2c bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, OH, OCH₃, CH₃, benziio ir fenilo: kitu atveju R² ir R^2a sudaro žiedą, pasirinktą iš pirolidinilo, piperazinilo ir morfolino;

    R⁴ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš Cl, F, CH3, NR²R^2a ir CF3;

    R^4a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš Cl, F, CH3, SO2NR²R^2a, S(O)PR⁵ ir CF3; R⁵ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF3 ir CH₃.
19. 19. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad ji pasirenka iš grupės, susidedančios iš:

    1-(3-amidinofenil)-2-[[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]pirolo;

    1-(3-amidinofenil)-2-[[(2’-tret-butilaminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonilj-pirolo;

    1-(3-amidirrofenil)-2-[[(2’-aminosulfonil-[1,T]-bifen-4-il)-aminokarbonil]4-brompirolo;

    1-(3-amidinofenil)-2-[[5-(2’-aminosulfonil-fen-1-il)piridin-2-il]aminokarboniljpirolo;

    1-benzil-3-[(2'-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-4-(3amidinofenil)pirolo;

    1-benzil-3-[(2'-tret-butilaminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-4(3-amidinofenil)pirolo;

    1-(3-amidinofenil)-4-[(2’-aminosulfonil-[1,T]-bifen-4-il)aminokarbonil]imidazolo;

    1 - (3-am i di nofeni I)-4-[ (2 ’-tret-butilaminosulfonil-[ 1,1 ’]-bif en-4il)aminokarbonil]-imidazolo;

    380

    1-(3-amidinofenil)-2-[(2’-aminosulfonil-[1,T]-btfen-4-H)aminokarbonil]imidazolo;

    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’J-bifen-4-il)karbonilaminojpirazolo;

    1 -(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2’-(5^; ’-CF3-tetrazolil)-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]4-chlor-3-metil-pirazolo;

    1 - (3-amidi nofeni I) -5-( (2’-t-b utilaminosulfonil - [ 1,1 ’]-bifen-4-il) aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-4-metoksi-5-((2^:-aminosulfonil-[1,T]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-(4’-(imidazol-1-il)fenil)-aminokarbonil]pirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(2’-sulfonilmetil)fenoksifenil)aminokarboniljpirazolo;

    1 -(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2’-am!nosulfonil-[1,1 ’ ]-bifen-4il)metilkarbonilpirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]1,2,3-triazolo;

    1-(3-amidinofenil)-5-[(2’-trifluormetil-[1,1’]-bifen-4-il)-aminokarbonil]tetrazolo;

    1-(3-amidinofenil)-5-[(2’-aminosulfonil-3-chlor-[1,1’]-bifen-4-il)metiltio)tetrazolo;

    1-(3-amidinofenil)-5-[(2^,-aminosulfonil-3-chlor-[1,1’]-bifen-4il)metilsulfoksido]tetrazolo;

    1-(3-amidinofenil)-5-[(2’-aminosulfonil-3-chlor-[1,1’]-bifen-4il)metilsulfonil]tetrazolo;

    1-(3-amidinofenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarboniljtetrazolo;

    1-(3-amidinofenil)-3-metil-2-[[5-(2^:-aminosulfonilfenil-1-il)piridin-2-i!]aminokarboniljpirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-3-metil-2-[[5-(2'-aminosulfonilfenil-1-il)pirimidin-2-il]aminokarboniljpirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-2-chlor-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-2-fluor-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-4’-fluor-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-3-metiJ-5-[(2’4rif!uormetil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(3-chlor-2'-trifluormetil-[1,r]-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(3-fluor-2'-trifiuormetil-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolo;

    381

    1 -(3-amidinofenil)-3-metil-2-[[5-(2'-trifluormetilfenil-1-il)piridin-2-il]aminokarboniljpirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2’-fluor-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;

    1-(3-amidinofeniI)-3-metil-5-[(3-chlor-2’-fluor-[1,1’]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2’-metilsulfonil-[1,T]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1 ,T]-bifen-4-il)(N’metil)aminokarbonil]pirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-3-n-butil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-3-n-butil-5-[{(2’-aminosulfonilfenil-1-il)piridin-2-il)aminokarboniljpirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-3-n-butil-5-[{(2’-trifluormetilfenil-1-il)piridin-2-il)aminokarboniljpirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-5-[(2’-metilsulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3trifluormetil-pirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-5-[(2’-trifluormetil-[1,1’]-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3trifluormetii-pirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-4-metoksi-5-[(2’-trifluormetil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazolo;

    1-(3-amidinofeniI)-3-metil-5-[(4-trifluormetilfenil]aminokarbonil]pirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-4-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljimidazolo;

    1 -(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonilfenil-1 -il)piridin-2-il)aminokarbonil]-1,2,3-triazolo;

    1 -(3-amidinofenil)-5-[(2’-trifluormetil-[1,1 ’]-bifen-4-i!)-aminokarbonil]1,2,3-triazolo;

    1-(3-amidinofenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,T]-bifen-4-il)-aminokarbonil]~

    3-trifluormetil-1,2,4-triazolo;

    3-metil-1-(3-amidinofenil)-5-(4’-(4'’-chlorfenil)tiazol-2’il)-aminokarbonil]pirazolo;

    1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(2’-trifluormetilsulfido-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;

    1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(2.’-trifluormetilsulfoksido-[1,1’]-bifen-4-ii)aminokarbonil]pirazolo;

    1-(3-amidino)fenil-3-metil-5r[(2'-trifluormetilsulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazo!o;

    1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[4'-(karboksimetil)fenilaminokarbonil]pirazolo;

    1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[4'-(N,N-dimetilaminokarbonil)fenilaminokarboniljpirazolo;

    1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[4’-(N,N-dimetilaminosulfonil)fenilaminokarboniljpirazolo;

    1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(4’-tret-butilaminosulfonilfenil)aminokarboniljpirazolo;

    382

    1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(4'-aminosulfonilfenil)aminokarboniljpirazolo;

    1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(4’-trifluormetilfenil)aminokarboniljpirazolo;

    1 -(3-amidino)feni!-3-metil-5-[(4’-benziisulfonilpiperidil)aminokarboniljpirazolo;

    1 -(3-amidinofenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)-Nmetilaminokarbonii]-3-metil-pirazolo;

    1 -(3-am i dinofenil) -5-[(4’-fl uor-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metilpirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-5-[[5-(2’-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminokarbonii]-3-metif-pirazolo;

    1-(3-cianofenil)-5-[[5-(2’-aminosulfonilfenil)piridin-2-ii]-aminokarbonilj3-metil-pirazolo:

    1 -(3-amidinofenil)-5-[(2'-trifluormetil-[1,1 ']-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3metil-pirazolo;

    1-(3-aminokarbonilfenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metil-pirazolo: ir

    1-(3-amidinofenil)-5-[(2’-aminosulfonil)-3-chlor-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metil-pirazolo; ir jo farmaciškai tinkama druska.
20. 20. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jj pasirenka iš grupės, susidedančios iš:

    1 -(3-amidinofenil)-5-[(2’-trifluormetil-3-chlor-[1,1 ’J-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metil-pirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-5-[(2’-aminosulfonil)-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]3-n-buti!pirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-5-[(2’-trifluormetil-[1,1 ’]-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3n-butiipirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-5-[[5-(2’-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminokarbonil]-3-n-butilpirazolo;

    1 -(3-am i dinofeni I) -5-[(2’-trifluorm etil-[ 1,1' ]-bifen-4-i I)-am i nokarbonil ]-3trifluormetil-4-metoksipirazolo;

    1-(3-amidinofeni!)-5-[(2'-trifluormetil-[1 ,T]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3trifluormetilpirazolo;

    1 -(3-amidinofeni!)-5-[(2’-sulfonilmetil-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3trifluormetilpirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-brom-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metilpirazo!o;

    1-(3-aminokarbonilfenil)-5-[(2’-aminosulfonil-3-brom-[1,1’]-bifen-4il)aminokarbonil]-3-metilpirazolo;

    1 -(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil)-[1,1 ’j-bifen-4-il)metilkarboniljpirazolo;

    1-(3-amirrokarbonilfenil)-5-[5-[(2’-aminosulfonilfen-1-il)piridin-2-iI]aminokarbonilj-3-metilpirazolo;

    383

    1-(3-amidinofenil)-5-[[5-(2’-t-butilaminosulfonilfenil)pirimidin-2-il]aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolo;

    1-(3-amidinofeni!)-5-[[5-(2’-aminosulfonilfenil)pirimidin-2-il]aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolo;

    1-(3-aminokarbonilfenil)-5-[[5-(2’-aminosulfonilfenil)pirimidin-2-il]aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolo;

    1 -(3-cianofenil)-5-[((4’-(imidazol-1 -il)fenil)aminokarbonil]-3trifluormetilpirazolo;

    1 -(3-amidinofenil)-5-[(4'-(morfolin-1 -il)fenil)aminokarbonil]-3trifluormetilpirazolo;

    1-(3-aminokarbonilfenil)-5-[(4’-(morfolin-1-il)fenil)aminokarbonil]-3trifluormetilpirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-5-[[5-(2'-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolo:

    1-(3-aminokarbonilfenil)-5-[[5-(2’-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-5-[(4’-(3-metiltetrazol-1-ilfenil)-aminokarbonil]-3trifluormetilpirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-5-(2'-naftilaminosuIfonil)-3-metilpirazolo:

    1-(3-amidinofenil)-5-[(4-bromfenil)aminosuifonil]-3-metilpirazolo;

    1-(3-aminometilfenil)-5-[(2’-aminosulfonil)-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metilpirazolo;

    1-(3-aminometilfenil)-5-[(2’-aminosulfonil)-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[((2'-trifluormetilfenil)pirid-2-il)aminokarbonil]pirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[((2’-aminosulfonil-1-il)pirimid-5-il)aminokarbonil]pirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2’-fluor-[1,1 ’j-bifen-4-il)aminokarbonilįpirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[3-chlor-(2'-fluor-[1,T]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;

    1 -(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(3-fluor-2'-fluor-[1,1 ’ ]-bifen-4-i I)aminokarboniljpirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(3-fluor-2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[5-(2'-fluorfen-1-il)pirid-2-il]aminokarbonilįpirazolo;

    1 -(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[5-(2’-tetrabutilaminosulfonilfenil]pirimid-2il]aminokarboriil]pirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[5-(2’-aminosulfonilfenil]-[1,6]dihidropirimid-2-il]aminokarbonil]pirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4-(pirid-3’-il)fen-1-il)aminokarbonil]pirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[2-(2'-piridil)etil]aminokarbonil]pirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(3-fenilpropil)aminokarbonil]pirazolo;

    1 -(3-amidinofenil)-3-metil-5-[4-(pirid-2’-il)fen-1 -ilaminokarbonilįpirazolo;

    384

    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-{(4-(izopropiloksi)fenil)aminokarboniljpirazolo;

    1 -(3-amidinofenil)-3-metil-5-i(5-(2’-trifluormetilfenil)-pirimidin-2-il)aminokarboniljpirazolo;

    1 -(3-amidinofenil)-3-metil-5-{(4-(piperidinosulfonil)fenil)aminokarboniljpirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4-(piperidinokarbonil)fenil)aminokarboniljpirazolo;

    1-(3-amidino-4-fiuorfenil)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolo;

    1-(3-aminokarbonil-4-fluorfenil)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1']-bifen4-il)-aminokarbonil]pirazolo;

    1 -metil-3-(3-amidino)fenil-4-[(2’-aminosu!fonil-[1,1 ’j-bifen-4-il) aminokarboniljpirazolo; ir

    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[4-(pirazol-4’-il)fen-1-il]aminokarbonil]pirazolo;

    ir jo farmaciškai tinkama druska.
21. 21. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad ji pasirenka iš grupės, susidedančios iš:

    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-([5-(2’-metilsulfonilfenil)pirid-2-iljaminokarboniljpirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-([5-(2’-metilsu!fonilfenil)pirimid-2-il]aminokarboniljpirazolo;

    1-(3-cianofenii)-3-metil-5-([5-(2'-metilsulfoniifenil)pirimid-2-iijaminokarboniljpirazolo;

    1-(3-aminokarbonilfenil)-3-metil-5-([5-(2’-metilsulfonilfenil)pirimid-2-il]aminokarboniljpirazolo;

    1 -(3-(N-aminoamidino)fenil)-3-metil-5-[(2'-tret-butilaminosulfonil-[1,1’jbifen-4-il)-aminokarbonil]pirazo!o;

    1-(3-(N-aminoamidino)fenil)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4ii)-aminokarbonil]pirazolo;

    1-(3-(N-metil-N-hidroksiamidino)fenil)-3-metil-5-[(4'-t-butilaminosulfonil[1,1’]-bifen-4-il)-aminokarbonil]pirazolo;

    1 -(3-(N-metilamidino)fenil)-3-metil-5-[(2’-tret-butilaminosulfonil-[1,1 ']bifen-4-il)-aminokarbonil]pirazolo;

    1-(3-(N-metilamidino)fenil)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 J-bifen-4-ίί)aminokarboniljpirazolo;

    1 -(3-amidinofenil)-5-[(2’-aminosulfonilfenil)piridin-2-iljaminokarboniljtetrazolo;

    1 -(3-aminokarbonilfenil)-5-{ [5-(2’-aminosulfonilfenil)piridin-2-iljaminokarboniljtetrazolo;

    1 -(3-amidinofenil)-5-{ [5-(2'-trifluormetilfen-1 -il)piridin-2-i!jaminokarbonilj-tetrazolo;

    1-(3-amidinofenil)-5-[(4’-bromfen-1-il)aminokarbonil]tetrazoio;

    1-(3-aminokarboni!feni()-5-{[5-(2’-trifluormetilfen-1-i()piridin-2-i!]aminokarbonil}tetrazolo;

    385

    5-(3-am idi nofenil) -1 - [ (2’ -trifl uorm etil - [ 1,1 ’ ]-b ifen-4-il) metil ]tetrazolo; 1-[(3-amidinofenil)metil]-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolo;

    1-[(4-amidinofenil)metil]-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-2-[(2’-aminosulfonil-[1,T]-bifen-4-il)-aminokarbonil]imidazolo;

    1-(3-amidinofenil)-4-metil-2-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljimidazolo;

    1-(3-amidinofenil)-5-chlor-4-metil-2-[(2’-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarboniljimidazolo;

    5-(3-amidinofenil)-2-metil-4-[(2’-aminosulfonii-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljimidazolo;

    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4’-(benzimidazol-1-il)fen-1-il)aminokarboniljpirazolo;

    1-(3-aminokarbonilfenil)-3-metil-5-[(4’-benzimidazol-1-il)fen-1-il)aminokarboniljpirazolo;

    1-(3-amidinofeni[)-3-metil-5-[(4’-(2-metilimidazol-1-il)fenil)aminokarboniljpirazolo;

    1-(3-aminokarbonilfenil)-3-metil-5-[(4^:-(2-metilimidazol-1-il)fenil)aminokarboniljpirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4’-(1,2,3-triazol-2-il)fenil)aminokarbonil]pirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-((4’-cikloheksilfenil)aminokarbonil]pirazolo; 1 -(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[1,1 ’]-bifen-4-ilaminokarbonil]pirazolo; 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-((4’-morfolinofenil)aminokarbonil]pirazolo; 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4’-((2-trifluormetil)tetrazol-1-il)fenil)aminokarboniljpirazolo;

    1 -(3-aminometilfenil)-3-metil-5-[(4’-((2-trifluormetil)tetrazol-1 -il)fenil)aminokarboniljpirazolo;

    1-(3-amidinofenii)-3-metil-5-[(4’-(N,N-dimetilamino)karbonilamino)fen1 ’-il)aminokarbonil]pirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N,N-dietilamino)fenil)aminokarbonil]pirazolo;

    1-(3-aminokarbonilfeniI)-3-metil-5-[(4'-(N,N-dietilamino)fenil)aminokarboniijpirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4’-(1-tetrazolil)fenil)aminokarbonil]pirazolo;

    1 -(3-aminokarbonilfenil)-3-metil-5-[(4’-(1 -tetrazolil)fenil)aminokarbonii]pirazolo;

    1 -(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4’-(N-acetilpiperazin-1 -il)fenil)aminokarboniljpirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4’-(N-tret-butiloksikarbonilpiperazin-1il)fenil)aminokarbonil]pirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-((4’-piperazin-1-il)fenil)aminokarboni!]pirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-3-trifluormetil-5-((4’-cikloheksilfenil)aminokarbonil]pirazoio;

    386

    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4’-(N-morfolino)-3’-chlorfenil)aminokarboniljpirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]3-(metiltio)pirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]3-(metilsulfinil)pirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-i!)aminokarbonil]3-(metilsulfonil)pirazolo;

    1-(3-aminokarbonilfenil)-5-[(2’-trifluormetil-[1,1’]-bifen-4-il)metiljtetrazolo;

    1-(3-aminokarbonilfenil)-5-{[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)metil}tetrazolo;

    1-(3-amidinofenil)-5-[(4'-ciklopentiloksifenil)aminokarbonil]-3-metilpirazolo;

    1 -(3-amidinofenil)-5-[(3-((pirid-2-il)metilamino)fenil)aminokarbonil]-3metil-pirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4’-(N-imidazolii)fenil)aminokarboniljpirazolo;

    1 -(3-amidinofenil)-3-trifluormetil-5-[(4’-(N-morfolino)-3-chlorfenil)aminokarboniljpirazolo;

    1 -(3-amidinofenil)-3-meti!-5-[(4'-(N-pirolidinokarbonil)-3’-chlorfenil)aminokarboniljpirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-morfolinokarbonil)-3-chlorfenil)aminokarboniljpirazoio;

    1-(3-cianofenil)-5-[(4’-(N-imidazolil)fenil)aminokarbonilj-3-trifluormetilpirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-5-[(4'-(N-imidazolil)fenil)aminokarbonil]-3trifluormetilpirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-5-[(4’-(N-metiltetrazolon-1-il)fenil)arninokarbonil]-3trifluormetil-pirazolo; ir

    1-(3’-aminokarbonilfenil)-5-[(2’-aminosulfonilfenil-[1.1']-bifen-4il)metilkarbonil]-3-metil-pirazolo;

    ir jo farmaciškai tinkama druska.
22. 22. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad ji pasirenka iš grupės, susidedančios iš:

    1-(3-amidinofenil)-5-[4'-(pirolidinometil)fenii)aminokarbonilj-3-metilpirazolo;

    1 -(3-aminofenil)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolo;

    1-(2'-aminofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolo;

    1 -(3-amino-4’-chlorfenil)-3-metil-5-[(2’-aminosuifonil-[1,1 ’j-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolo;

    1-(3-amino-4’-fluorfenil)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolo;

    387

    1-(3-amino-4’-metoksifenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[l,l’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;

    1-(3-amino-4’-chlorfenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljtetrazolo;

    1-(3-amino-4’-chlorfenil)-5-{[(2’-aminosulfonNfenil)piridin-2-il]aminokarbonil}tetrazoto;

    1-(3-amino-4’-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]tetrazo!o;

    1-(3-aminometilfenil)-5-[(2’-aminosulfonilfenil)pirid-2-il]aminokarbonil]3-metil-pirazolo;

    1-(3-aminometil-4’-metilfenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metil-pirazolo;

    1 -(3-aminometil-4’-fluorfenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metil-pirazolo;

    1-(3-aminometilfenil)-5-[(4’-(N-pirolidinokarbonil)fenil) aminokarbonil]3-trifluormetil-pirazolo;

    1 - (3-etil karboksiam idinofenil) -5-[ (2’-am i nosulfonil - [ 1,1' ]-bifen-4-il) aminokarbonil]-3-metil-pirazolo;

    1 -(3-(1 ’-imino-1 '-(N-morfolino))metil)fenil)-5-[(2’-tret-butilaminosulfonil[1,1 ’]-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-meti[-pirazolo;

    1-(3-(1’-imino-r-(N-morfolino))metil)fenil)-5-[(2'-aminosu!fonil-[1,1']bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-metil-pirazolo;

    1-[3-[N-((5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metoksikarbonil)amidino]fenil]5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-metil-pirazolo;

    1-(pirid-2-il)-3-metil-5-[(3-fluor-2'-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;

    1-(6-brompiridin-2-il)-3-metil-5-[(3-fluor-2'-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo;

    1-(3-amino-4-chlorfenil)-5-[(2’-aminosulfonil-3-chlor-[1,T]-bifen-4-il)aminokarboniljtetrazolo;

    1 -(3-amino-4-chIorfenil)-5-[(4’-(1 -pirolidinokarbonil)fenil)aminokarboniljtetrazolo;

    1-(3-aminometilfenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljtetrazolo;

    1-(3-aminometilfenil)-5-[(2’-aminosulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]tetrazolo:

    1-(3-aminometilfenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljimidazolo;

    1-(3-aminometilfenil)-5-[(2’-metilsulfonilmetil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]imidazolo;

    1-(3-amidinofenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]imidazolo;

    1-[3-(metilaminometil)fenil]-5-[(2’-aminosulfonil-3-fluor-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metil-pirazolo;

    1 -[3-(metilaminometil)fenil]-5-[(2’-metilsulfonil-3-fluor-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metil-pirazolo;

    1-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]-4-metoksi-3-trifluormetil-pirazolo;

    388

    1-(3-aminometilfenil)-5-[(2-fluor-4-(N-pirolidinokarbonil)fenil)aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazolo;

    1-(3-aminometilfenil)-5-[(3-fluor-4-(N-pirolidinokarbonil)fenil)aminokarbonil]-3-trifIuormetil-pirazolo:

    1 -(3-aminometilfenil)-5-[(2’-sulfonilmetil-[1,1 ’J-bifen-4-il)aminokarbonil]3-trifluormetil-pirazolo;

    1-(3-aminometilfenil)-5-[(2’-aminosulfonil-3-fluor-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazolo:

    1 -(3-aminometilfenil)-5-[(2’-aminosulfonilfenil-[1,6-dihidro]-pirimid-2-il)aminokarbonilj-3-trifluormetil-pirazolo:

    1-(3-aminometilfenil)-5-{(5-(2’-aminosulfonilfenil)pirimid-2-il)aminokarbonilj-3-trifluormetil-pirazolo;

    1-[3-(2’-etilaminofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazolo;

    1 *[3-(1 -(N-morfolino)imino)fenil)-5-[(2’-aminosulfonil-3-fluor-[1,1 bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazolo;

    1 -(3-aminometilfenil)-5-[2-(2’-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)-1 hidroksietil]-3-trifluormetil-pirazo!o;

    1 -(3-aminometilfenil)-5-[(3-fluor-2’-metilsulfonil-[1,1 'J-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazolo;

    1 -(3-aminometilfenil)-5-[(5-(2’-metilsulfonilfenil)pirimid-2-il)aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazoIo;

    1 -(3-amidinofenil)-5-[(3-fl uor-2’-metilsulfonil-[ 1,1 ’j-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazolo; ir

    1-(3-amidinofenil)-5-[(3-fluor-2'-aminosulfoni(-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazolo; ir jo farmaciškai tinkama druska.
23. 23. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad ji pasirenka iš grupės, susidedančios iš:

    1 -(3-aminometil)fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)karbonilmetilj-3-trifluormetil-pirazolo;

    1-(3-aminometil)fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-(metilsulfonilmetil)pirazolo;

    . 1 -(3-amidino)fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)-aminokarbonilj3-(metilaminosulfonilmetil)pirazolo;

    1-(3-aminometilfenil)-5-[(2’-aminosulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-(metilaminosūlfonilmetil)pirazolo;

    1-(3-(N-karboksimetil)amidinofenil)-5-[(5-(2’-aminosulfonilfenil)pirimid2-il)-aminokarbonil]-3-metil-pirazolo;

    1-(3-aminometilfenil)-5-[(2’-metilsulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metil-pirazolo;

    1 -(3-aminometilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-metil-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazolo;

    1 -(3-aminometilfenil)-5-[(3-fluor-2'-metilsulfonil-[1,1 ’J-bifen-4-il)aminokarbonilj-1,2,3-triazolo;

    389

    1 - (3-aminometil-4-metil)feniI-5-[<2’-am inosulfoni I-[ 1,1' ]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metil-pirazolo;

    1 -(3-aminometil-4-fluor)fenil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metil-pirazolo;

    1-(3-aminometil-4-chlor)fenil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metil-pirazolo;

    1 -(3-aminometil-4-fluor)fenil-5-[(2’-aminosulfonil-3-fluor-[1,1 ’ ]-bifen-4il)-aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazoio;

    1-(3-aminometil)fenil-5-[(2’-aminosulfonil-3-fluor-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metil-pirazolo;

    1 -(3-aminometil)fenil-5-[(3-fluor-2’-metilsulfonil-[1,1 J-bifen-4-il) aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(3-fluor-4-(N-morfolino)fenil)aminokarboniljpirazolo;

    1-(3-aminometilfenil)-3-metil-5-[(3-fiuor-4-(N-morfolino)fenil)aminokarboniljpirazolo;

    1-(3-aminometilfenil)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-4-(2-metilimidazol-1-il)fenil)aminokarbonil]pirazolo;

    1-(3-cianofenil)-3-trifluormetil-5-(([1 ,T]-bifen-4-il)oksimetil)pirazolo;

    1 -(3-amidinofeniI)-3-trifluormetil-5-(<[1,1 ’]-bifen-4-il)oksimetil)pirazolo; 1-(3-karboksamidofenil)-3-trifluormetil-5-(([1,T]-bifen-4-il)oksimetil)pirazolo;

    1-(3-amidinofenil)-3-trifluormetil-5-((2-fluor-4-(N-morfolino)fenil)aminokarbonil)pirazolo;

    1-(3-karboksamidofenil)-3-trifluormetil-5-((2-fluor-4-(N-morfolino)fenil)aminokarbonil)pirazolo;

    1-(3-aminometilfeni[)-3-trifluormetil-5-((3-trifluormetil-4-(N-moiiolino)fenil)aminokarbonil)pirazolo;

    1 -(3-aminometilfenil)-3-etil-5-[(3-fluor-2’-tret-butilaminosulfonil-[1,1 ’]bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;

    1-(3-aminometilfenil)-3-etil-5-[(3-fluor-2'-metilsulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljpirazoio;

    1 -(3-aminometilfenil)-3-etil-5-[(2-fluor-4-(2-metilsulfonilimidazol-1 i!)fenii)]aminokarbonil)pirazolo;

    1-[(6-(aminometil)pirid-2-il)]-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo;

    1 -[(6-(N-hidroksiamidino)pirid-2-il)]-3-metil-5-[(2’-tretbutilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)ąminokarbonil]pirazolo;

    1-[6-amidinopirid-2-il]-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolo;

    1-[6-amidinopirid-2-il]-3-metil-5-[3-fluor-(2’-metilsulfonil-[1,T]-bifen-4il)-aminokarbonil]pirazolo;

    1-(3-aminometilfenil)-3-metil-5-((2-metoksi-4-(N-morfolino)fenil)aminokarbonil)pirazolo;

    1-(3-aminometilfenil)-3-metil-5-[4’-(3”-metil-5”-okso-3”-pirazolin-2”-il)fenil)aminokarbonil]pirazolo;

    1-[3-(aminometil)fenil]-5-[(2’-metilsulfonil-[1,T]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-(metiltio)pirazolo;

    390

    1 -<3-aminometil-4-fluorfenil)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2’-metilsulfonil[1,1 ’]-b ifen-4-i I) ami nokarboni I] pirazolo;

    1 -[3-(aminometil)-fenil]-5-[3-fluor-2’-metilsulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo-3-karboksirūgšties etilo esterio:

    1-[3-(aminometil)-fenil]-5-[3-fluor-2’-metilsulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo-3-karboksirūgšties;

    1-[3-(aminometil)-fenil]-3-[aminokarbonil]-5-[3-fluor-2’-metilsulfonil[1 ,T]-bifen-4-il)-aminokarbonil]pirazolo;

    1-[3-(aminometil)-fenil]-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2’-metilsulfonil-[1 ,T]bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo-4-karboksirūgšties etilo esterio;

    1 -[3-(aminometil)fenil]-5-[(3-fluor-2'-metilsulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-(metiltio)pirazolo;

    1 - [3-(ami nometil)fenil] -5-[(3-fluor-2'-metilsulfonil-[ 1,1 ’ ]-bifen-4-i I) aminokarbonil]-3-(metilsulfonil)pirazolo;

    1-[3-(aminometil)fenil]-5-[(4-(5-(metoksiaminokarbonil)imidazol-1il)fen-1 -ii)aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazolo; ir

    1-3-aminometilfenil)-5-[(4-(5-metil-1,2,3-triazol-1-il)fen-1-il)aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazolo; ir jo farmaciška tinkama druska.
24. 24. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 1 punktą arba jo farmaciškai tinkamos druskos efektyvaus kiekio.
25. 25. Junginys pagal 1 punktą, skirtas panaudoti tromboembolinių susirgimų gydymui arba profilaktikai.