LT4705B - Nauji guanidininiai imitatoriai kaip xa faktoriaus inhibitoriai - Google Patents

Nauji guanidininiai imitatoriai kaip xa faktoriaus inhibitoriai Download PDF

Info

Publication number
LT4705B
LT4705B LT99-147A LT99147A LT4705B LT 4705 B LT4705 B LT 4705B LT 99147 A LT99147 A LT 99147A LT 4705 B LT4705 B LT 4705B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
pyrazole
aminocarbonyl
aminobenzisoxazol
biphen
fluoro
Prior art date
Application number
LT99-147A
Other languages
English (en)
Other versions
LT99147A (lt
Inventor
Y. Patrick Lam
G. Charles Clark
Celia Dominguez
John Matthew Fevig
Qi Han
Renhua Li
Donald Joseph-Phillip Pinto
James Russell Pruitt
Mimi Lifen Quan
Original Assignee
Dupont Pharmaceuticals Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dupont Pharmaceuticals Company filed Critical Dupont Pharmaceuticals Company
Publication of LT99147A publication Critical patent/LT99147A/lt
Publication of LT4705B publication Critical patent/LT4705B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

IŠRADIMO SRITIS
Šis išradimas yra pagrindinai susijęs su naujais guanidininiais imitatoriais, kurie inhibuoja panašias j tripsiną serino proteazes, ypatingai Xa faktorių, su farmacinėmis kompozicijomis, į kurias įeina šie junginiai, su jų, kaip antikoaguliantinių agentų, panaudojimo būdais tromboembolinių sutrikimų gydymui ir profilaktikai.
IŠRADIMO KILMĖ
WO 96/28427 aprašomi benzamidininiai antikoaguliantai, kurių formulė:
kurioje Zi ir Z2 yra O, N(R), S arba OCH2, o centrinis žiedas gali būti fenilas arba Įvairūs heterociklai. Šiame išradime apibrėžti junginiai neturi Z1 jungės arba tokių pačių aukščiau duotų junginių pakaitų.
WO 95/13155 ir PCT International Application US 96/07692 aprašomi izoksazolininiai ir izoksazoliniai fibrinogeno receptoriaus antagonistai, kurių formulė:
kurioje R1 gali būti bazinė grupė, U-V gali būti šešianaris aromatinis žiedas, W-X gali būti įvairios linijinės arba ciklinės grupės, o Y yra oksigrupė. Taigi, šie junginiai turi rūgštinę funkcinę grupę (pvz., W-X-C(=O)-Y). Priešingai, šiame išradime pateikiami junginiai neturi tokios rūgštinės grupės.
EP 0513387 pavaizduoti aktyvūs deguonies inhibitoriai, kurie yra oksazolai arbatiazolai, kurių formulė:
R1 kurioje X yra O arba S, R2 geriausia yra vandenilis, o R1 ir R2 yra pakeistos ciklinės grupės, iš kurių bent viena yra fenilas. Šiame išradime pateikiami junginiai neturi ryšio su šių tipų oksazolais arba tiazolais.
WO 95/18111 yra skirtas fibrinogeno receptoriaus antagonistams, turintiems bazini ir rūgštini galus, kurių formulė:
R1—U-V
R9
R10
R8 kurioje R1 reiškia bazinį galą, U yra alkileno arba heteroatomo jungė, V gali būti heterociklas, o dešinioji molekulės dalis reiškia rūgštinį galą. Šiame išradime aprašomi junginiai neturi WO 95/18111 junginių rūgštinio galo.
US Patent No. 5,463,071 Himmelsbach et ai. pavaizduoja ląstelių agregacijos inhibitorius, kurie yra 5-nariai heterociklai, kurių formulė:
kuriuose heterociklas gali būti aromatinis, o A-B-C- ir F-E-D- grupės yra prijungtos prie žiedo sistemos. A-B-C- gali būti patys įvairiausi pakaitai, įskaitant bazinę grupę, prijungtą prie aromatinio žiedo. Tačiau F-E-D- grupė atrodo yra rūgštinė funkcinė grupė, kuri skiriasi nuo šio išradimo. Be to, šių junginių, kaip Xa faktoriaus inhibitorių, panaudojimas nėra aptariamas.
Baker et ai. U.S. Patent No. 5,317,103 aptaria 5-HTi agonistus, kurie yra heteroaromatiniai penkianariai junginiai su indolo pakaitu, kurių formulė:
kurioje R1 gali būti pirolidinas arba piperidinas, o A gali būti bazinė grupė, įskaitant amino- ir amidinogrupę. Tačiau Baker et ai. nenurodo, kad A gali būti žiedinė sistema su pakaitais, tokia kaip šiame išradime pateikti heteroaromatiniai junginiai.
Baker et ai. WO 94/02477 aptaria 5-HTi agonistus, kurie yra imidazolai, triazolai arba tetrazolai, kurių formulė:
kurioje R1 reiškia azotą turinčią žiedinę sistemą arba ciklobutaną su azoto pakaitu, o A gali būti bazinė grupė, įskaitant amino- ir amidinogrupę. Bet Baker et ai. nenurodo, kad A gali būti žiedinė sistema su pakaitais, tokia kaip šiame išradime pateikti heteroaromatiniai junginiai.
Tidwell et ai., J. Med. Chem. 1978, 21(7), 613-623 aprašo seriją diarilamidino darinių, įskaitant 3,5-bis(4-amidinofenil)izokszolą. Ši junginių serija buvo išbandyta prieš trombiną, tripsiną ir kasos kalikreiną. Tokių tipų junginiai neįeina j šj išradimą.
Aktyvuotas faktorius Xa, kurio pagrindinis praktinis vaidmuo yra trombino generavimas ribotos, protrombino proteolizės būdu, užima centrinę padėtį, sujungiant vidinį ir išorinį aktyvacijos mechanizmus j galutinį bendrą kraujo koaguliacijos procesą. Trombino - galutinės serino proteazės fibrino krešulio pasigaminimo kelyje - generavimą iš jo pirmtako stiprina protrombinazės komplekso (Xa faktorius, V faktorius, Ca2+ ir fosfolipidas) susidarymas. Kadangi yra išskaičiuota, kad viena Xa faktoriaus molekulė gali generuoti 138 trombino molekules (Elodi, S., Varadi, K.: Optimization of conditions for the catalytic effect of the factor IXa-factor VIII Complex:
Probable role of the complex in the ampiification of blood coagulation.
Thromb. Res. 1979, 15, 617-629), kraujo koaguliacijos sistemos pertraukimui Xa faktoriaus inhibavimas gali būti efektyvesnis nei trombino inaktyvavimas
Tokiu būdu yra reikalingi efektyvūs ir specifiniai Xa faktoriaus inhibitoriai, kaip potencialiai vertingi terapiniai agentai tromboemboliniams sutrikimams gydyti. Todėl yra pageidautina atrasti naujus Xa faktoriaus inhibitorius.
IŠRADIMO SANTRAUKA
Taigi, vienas šio išradimo tikslas yra pateikti naujus guanidininius imitatorius, kurie yra naudingi kaip Xa faktoriaus inhibitoriai, arba jų farmaciškai tinkamas druskas, arba jų provaistinius darinius.
Kitas šio išradimo tikslas yra pateikti farmacines kompozicijas, j kurias įeina farmaciškai tinkamas nešiklis ir terapiškai efektyvus kiekis bent vieno šio išradimo junginio arba jo farmaciškai tinkamos druskos, arba jo provaisto formos.
Dar kitas šio išradimo tikslas yra pateikti tromboembolinių sutrikimų gydymo būdą, apimanti bent vieno šio išradimo junginio arba jo farmaciškai tinkamos druskos, arba jo provaisto formos terapiškai efektyvaus kiekio skyrimą tokio gydymo reikalingam subjektui.
Šiuos ir kitus tikslus, kurie paaiškės iš smulkaus aprašymo, išradėjai pasiekė, atradę, kad junginiai, kurių formulė (I):
kurioje D, E ir M yra apibūdinti toliau, arba jų farmaciškai tinkamos druskos, arba jų provaisto formos yra efektyūs Xa faktoriaus inhibitoriai.
SMULKUS TINKAMIAUSIŲ JGYVENDINIMO VARIANTŲ APRAŠYMAS [1] Taigi, pirmajame šio išradimo įgyvendinimo variante pateikiami nauji junginiai, kurių formulė (I):
kurioje:
D žiedas yra pasirinktas iš -CH2N = CH-, -CH2CH2N = CH-, 5-6-narės aromatinės sistemos, turinčios 0-2 heteroatomus, pasirinktus iš N, O ir S grupės;
D žiede yra 0-2 pakaitai R, su sąlyga, kad kai D žiede nėra pakaitų, jame yra bent vienas heteroatomas;
E žiede yra 0-2 N atomai ir 0-1 pakaitas R;
R yra pasirinktas iš Cl, F, Br, I, OH, Ci-3-alkoksigrupės, NH2, NH(Ci.3-alkilas), N(Ci.3-alkilas)2, CH2NH2, CH2NH(C1.3-alkilas), CH2N(C1.3-alkilas)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NH(C1.3-alkilas) ir CH2CH2N(Ci.3-alkilas)2;
M yra pasirinktas iš grupės:
R4 R4
tt
Ja yra NH arba NR1a;
Z yra pasirinktas iš jungties, Ci-4-alkileno, (CH2)rO(CH2)r, (CH2)rNR3(CH2)r, (CH2)rC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)O(CH2)r, (CH2)rOC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)NR3(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)(CH2)r, (CH2)rOC(O)O(CH2)r, (CH2)rOC(O)NR3(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)O(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)NR3(CH2)r, (CH2)rS(O)p(CH2)r, (CH2)rSO2NR3(CH2)r, (CH2)rNR3SO2(CH2)r ir (CH2)rNR3SO2NR3(CH2)r, su sąlyga, kad Z nesudaro N-N, N-0, N-S,
NCH2N, NCH2O arba NCH2S jungčių su M žiedu arba A grupe;
R1a ir R1b nėra arba jie yra nepriklausomai pasirinkti iš -(CH2)r-R’, -CH=CHR1, NCH2R1”, OCH2R1', SCH2R1”, N(CH2)2(CH2)tR1', O(CH2)2(CH2)tR1' ir S(CH2)2(CH2)tR1;
kitu atveju R1a ir R1b, kai jie yra prijungti prie gretimų anglies atomų, kartu su atomais, prie kurių jie yra prijungti, sudaro 5-8-narį sotų, dalinai sotų arba nesotų žiedą, kuriame yra 0-2 pakaitai R4 ir kuris turi 0-2 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S; kitu atveju, kai Z yra C(O)NH, o R1a yra prijungtas prie greta Z esančio anglies atomo, tai Rla yra C(O), kuris pakeičia Z amido vandenilį, susidarant cikliniam imidui;
R1 yra pasirinktas iš H, Ci-3-alkilo, F, Cl, Br, I, -CN, -CHO, (CF2)rCF3, (CH2)rOR2, NR2R2a, C(O)R2c, OC(O)R2, (CF2)rCO2R2c, S(O)pR2b,
NR2(CH2)rOR2, CH(=NR2c)NR2R2a, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NHR2b,
NR2C(O)2R2a, OC(O)NR2aR2b, C(O)NR2R2a, C(O)NR2(CH2)rOR2
SO2NR2R2a, NR2SO2R2b, C3.6-karbociklinės liekanos su 0-2 pakaitais R4 ir
5- 10-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus R4;
R1 yra pasirinktas iš H, CH(CH2OR2)2, C(O)R2c, C(O)NR2R2a, S(O)R2b, S(O)2R2b ir SO2NR2R2a:
R2 bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF3, Ci-e-alkilo, benzilo, C3.6karbociklinės liekanos, kurioje yra 0-2 pakaitai R4b, ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus R4b;
R2a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF3, Ci.6-alkilo, benzilo, fenetilo, C3.
6- karbociklinės liekanos, kurioje yra 0-2 pakaitai R4b, ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus R4b;
R2b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF3l Ci.4-alkoksigrupės, Ci.6-alkilo, benzilo, C3-6-karbociklinės liekanos, kurioje yra 0-2 pakaitai R4b, ir 5-6narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus R4b;
R2c bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF3, OH, Ci.4-aikoksigrupės, Ci.6alkilo, benzilo, C3.6~karbociklinės liekanos, kurioje yra 0-2 pakaitai R4b, ir
5- 6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N’, O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus R4b;
kitu atveju, R2 ir R2a kartu su atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro 5- arba
6- nari sotų, dalinai sotų arba nesotų žiedą, turintį 0-2 pakaitus R4b ir turintį 0-1 papildomą heteroatomą, pasirinktą iš grupės, susidedančios iš N, O ir S;
R3 bet kuriuo'atveju yra pasirinktas iš H, Ci.4-alkilo ir fenilo;
R3a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Ci-4-alkilo ir fenilo;
R3b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Ci.4-alkilo ir fenilo;
R3c bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš C^-alkilo ir fenilo;
A yra pasirinktas iš:
C3.io-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R4, ir
5-10-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus R4;
B yra pasirinktas iš: H, Y ir Χ-Υ;
X yra pasirinktas iš Ci.4-alkileno, -CR2(CR2R2b)(CH2)t-, -C(O)-, -C(=NR1 )-, -CR2(NR1 R2)-, -CR2(OR2)-, -CR2(SR2)-, -C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)-, -S(O)P-, -S(O)pCR2R2a-, -CR2R2aS(O)p-, -S(O)2NR2-, -NR2S(O)2-, -NR2S(O)2CR2R2a-, -CR2R2aS(O)2NR2-, -NR2S(O)2NR2-, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -C(O)NR2CR2R2a-, -NR2C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)NR2-, -CR2R2aNR2C(O)-, -NR2C(O)O-, -OC(O)NR2-, -NR2C(O)NR2-, -NR2-, -NR2CR2R2a-, -CR2R2aNR2-, -0-, -CR2R2aO- ir -OCR2R2a-;
Y yra pasirinktas iš:
(CH2)rNR2R2a, su sąlyga, kad Χ-Υ nesudaro N-N, O-N arba S-N jungties, C3-io-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R4a ir
5-10-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus R4a;
R4 bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H,'=O, (CH2)rOR2, F, Cl, Br, I, CMalkilo, -CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, CH(=NR2)NR2R2a, CH(=NS(O)R5)NR2R2a,
NHC(=NR2)NR2R2a, C(O)NHC( = NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-Ci-4-alkilas, NR2SO2R5, S(O)PR5, (CF2)rCF3, NCH2R1, OCH2R1, SCH2R1 , N(CH2)2(CH2)tR1, O(CH2)2(CH2)tR1'irS(CH2)2(CH2)tR1;
kitu atveju, vienas R4 yra 5-6-naris aromatinis heterociklas, turintis 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S;
su sąlyga, kad jeigu B yra H, tai R4 nėra tetrazolas, C(O)-alkoksigrupė ir <
C(O)NR2R2a;
R4a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, =0, (CH2)rOR2, (CH2)r-F, (CH2)f-Br, (CH2)r-CI. I. C,..-alkilo, -CN, N02, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rNR2R2b, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, C(O)NH(CH2)2NR2R2a,
NR2C(O)NR2R2a, CH(=NR2)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a,
NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-Ci-4-alkilas, C(O)NHSO2-Ci-4-alkilas, NR2SO2R5,
S(O)PR5 ir (CF2)rCF3;
kitu atveju, vienas R4a yra 5-6-naris aromatinis heterociklas, turintis 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turintis 0-1 pakaitą R5;
R4b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, =0, (CH2)rOR3, F, Cl, Br, I, CV4alkilo, -CN, N02, (CH2)rNR3R3a, (CH2)rC(O)R3, (CH2)rC(O)OR3c, NR3C(O)R3a, C(O)NR3R3a, NR3C(O)NR3R3a, CH(=NR3)NR3R3a, NR3C(=NR3)NR3R3a, SO2NR3R3a, NR3SO2NR3R3a, NR3SO2-Ci.4-alkilas, NR3SO2CF3, NR3SO2-fenilas, S(O)PCF3, S(O)pCi.4-alkilas, S(O)p-fenilas ir (CF2)rCF3;
R5 bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF3, Ci.6-alkilo, fenilo su 0-2 pakaitais R6 ir benziio su 0-2 pakaitais R6;
R6 bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, OH, (CH2)rOR2, F, Cl, Br, I, CMalkilo, CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NR2R2a, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2i SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a ir NR2SO2-Cw-alkilas;
n yra pasirinktas iš 0, 1,2 ir 3;
m yra pasirinktas iš 0, 1 ir 2;
p yra pasirinktas iš 0, 1 ir 2;
r yra pasirinktas iš 0, 1,2 ir 3;
s yra pasirinktas iš 0, 1 ir 2; ir t yra pasirinktas iš 0 ir 1;
jų stereoizomerai arba jų farmaciškai tinkamos druskos.
[2] Tinkamesniame šio išradimo jgyvendinimo variante pateikiami nauji junginiai, kuriuose;
D-E yra pasirinkta iš grupės;
1-aminoizochinolin-7-ilas; 1,3-diaminoizochinolin-7-ilas; 1,4-diaminoizochinoli η-7-ilas; 1,5-diaminoizochinolin-7-ilas; 1,6-diaminoizochinolin7-ilas; 1-amino-3-hidroksiizochinolin-7-ilas; 1-amino-4hidroksiizochinolin-7-ilas: 1-amino-5-hidroksiizochinolin-7-ilas; 1amino-6-hidroksiizochinolin-7-ilas; 1-amino-3-metoksiizochinolin-7-ilas; 1 -amino-4-metoksiizochinolin-7-ilas; 1 -amino-5-metoksiizochinolin-7ilas: 1 -amino-6-metoksiizochinolin-7-ilas; 1 -hi droksi-izochi noli η-7-ΪΙ as;
4-aminoichinazol-6-ilas; 2,4-diaminochinazol-6-ilas; 4,7diaminochinazol-6-ilas; 4,8-diaminochinazol-6-ilas; 1 -aminoftalaz-7-ilas;
1,4-diaminoftalaz-7-ilas; 1,5-diaminoftalaz-7-ilas; 1,6-diaminoftalaz-7ilas; 4-aminopterid-6-ilas; 2,4-diaminopterid-6-ilas; 4,6-diaminopterid-6ilas; 8-amino-1,7-naftirid-2-ilas; 6,8-diamino-1,7-naftirid-2-ilas; 5,8diamino-1,7-naftirid-2-ilas; 4,8-diamino-1,7-naftirid-2-ilas; 3,8-diamino1,7-naftirid-2-ilas; 5-amino-2,6-naftirid-3-ilas; 5,7-diamino-2,6-naftirid-3ilas; 5,8-diamino-2,6-naftirid-3-ilas; 1,5-diamino-2,6-naftirid-3-ilas; 5amino-1,6-naftirid-3-ilas; 5,7-diamino-1,6-naftirid-3-ilas; 5,8-diamino1,6-naftirid-3-ilas; 2,5-diamino-1,6-naftirid-3-ilas; 3-aminoindazol-5-ilas; 3-hidroksiindazol-5-ilas; 3-aminobenzizoksazol-5-ilas; 3hidroksibenzizoksazol-5-ilas; 3-aminobenzizotiazol-5-ilas; 3hidroksibenzizotiazol-5-ilas;1-amino-3,4-dihidroizochinolin-7-ilas ir 1aminoizoindol-6-ilas;
M yra pasirinktas iš grupės:
f .B
nn
Z yra pasirinktas iš (CH2)rC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)O(CH2)r, (CH2)rC(O)NR3(CH2)r, (CH2)rS(O)p(CH2)r ir (CH2)rSO2NR3(CH2)r ir
Y yra pasirinktas iš vienos iš toliau duodamų karbociklinių ir heterociklinių sistemų, kuriose yra 0-2 pakaitai R4a:
fenilas, piperidinilas, piperazinilas, piridilas, pirimidilas, furanilas, morfolinilas, tiofenilas, pirolilas, pirolidinilas, oksazolilas, izoksazolilas, tiazolilas, izotiazolilas, pirazolilas, imidazolilas, oksadiazolas, tiadiazolas, triazolas, 1,2,3-oksadiazolas, 1,2,4-oksadiazolas, 1,2,5-oksadiazolas,
1,3,4-oksadiazolas, 1,2,3-tiadiazolas, 1,2,4-tiadiazolas, 1,2,5-tiadiazolas,
A
1,3,4-tiadiazolas, 1,2,3-triazolas. 1,2,4-triazolas. 1,2,5-triazolas, 1,3,4triazolas, benzofuranas. benzotiofuranas, indolas, benzimidazolas, benzoksazolas, benztiazolas, indazolas, benzizoksazolas, benzizotiazolas ir izoindazolas;
Y taip pat gali būti pasirinktas iš tokių biciklinių heterociklinių žiedų sistemų:
K yra pasirinktas iš O, S, NH ir N.
[3] Dar labiau tinkamame šio išradimo Įgyvendinimo variante pateikiami nauji junginiai, kuriuose:
D-E yra pasirinkta iš grupės:
1-aminoizochinolin-7-ilas; 1,3-diaminoizochinolin-7-ilas; 1,4-diaminoizochinolin-7-i las; 1,5-diaminoizochinolin-7-ilas; 1,6-diaminoizochinolin7- ilas; 1-hidroksiizochinolin-7-ilas; 4-aminochinazol-6-iias; 2,4diaminochinazol-6-ilas; 4,7-diaminochinazol-6-ilas; 4,8diaminochinazol-6-ilas; 1-aminoftalaz-7-ilas; 1,4-diaminoftalaz-7-ilas;
1,5-diaminoftalaz-7-ilas; 1,6-diaminoftalaz-7-ilas; 4-aminopterid-6-ilas;
8- amino-1,7-naftirid-2-ilas; 5-amino-1,6-naftirid-3-ilas; 5-amino-2,6naftirid-3-ilas:3-aminobenzizoksazol-5-ilas; 3-aminobenzizotiazol-5-ilas; 1 -amino-3,4-dihidroizochinolin-7-ilas ir 1 -aminoizoindol-6-ilas;
M yra pasirinktas iš grupės:
Z yra pasirinktas iš (CH2)rC(O)(CH2)r ir (CH2)rC(O)NR3(CH2)r; ir
Y yra pasirinktas iš vienos iš toliau duodamų karbocikiinių ir heterociklinių sistemų, kuriose yra 0-2 pakaitai R4a:
fenilas, piperidinilas, piperazinilas, piridilas, pirimidilas, furanilas, morfolinilas, tiofenilas, pirolilas, pirolidinilas, oksazolilas, izoksazolilas, tiazolilas, izotiazolilas, pirazolilas, imidazolilas, oksadiazolas, tiadiazolas, triazolas, 1,2,3-oksadiazolas, 1,2,4-oksadiazolas, 1,2,5-oksadiazolas,
1.3.4- oksadiazolas, 1,2,3-tiadiazolas, 1,2,4-tiadiazolas, 1,2,5-tiadiazolas,
1.3.4- tiadiazolas, 1,2,3-triazolas, 1,2,4-triazolas, 1,2,5-triazolas, 1,3,4triazolas, benzofuranas, benzotiofuranas, indolas, benzimidazolas, benzoksazolas, benztiazolas, indazolas, benzizoksazolas, benzizotiazolas ir izoindazolas.
[4] Dar labiau tinkamame šio išradimo įgyvendinimo variante pateikiami nauji junginiai, kuriuose:
D-E yra pasirinkta iš grupės:
-aminoizochinolin-7-ilas; 1,3-diaminoizochinolin-7-ilas; 1,4-diaminoizochinolin-7-ilas: 1,5-diaminoizochinolin-7-ilas; 1,6-diaminoizochinolin7-ilas; 1-aminoftalaz-7-ilas; 1,4-diaminoftalaz-7-ilas; 1,5-diaminoftalaz7-ilas; 1,6-diaminoftalaz-7-ilas; 4-aminopterid-6-ilas; 8-amino-1,7naftirid-2-ilas; 5-amino-1,6-naftirid-3-ilas; 5-amino-2,6-naftirid-3-ilas; 3aminobenzizoksazol-5-ilas; 1-amino-3,4-dihidroizochinolin-7-ilas ir 1aminoizoindol-6-ilas;
M yra pasirinktas iš grupės:
A yra pasirinktas iš:
C5-6-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R4, ir
5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, turinčios 0-2 pakaitus R4;
Y yra pasirinktas iš vienos iš.toliau duodamų karbociklinių ir heterociklinių sistemų, kuriose yra 0-2 pakaitai R4a: fenilas, piperidinilas, piperazinilas, piridilas. pirimidilas, furanilas, morfolinilas, tiofenilas, pirolilas, pirolidinilas, oksazolilas, izoksazolilas, tiazolilas, izotiazolilas, pirazolilas, imidazolilas, benzimidazoliias, oksadiazoias, tiadiazolas, triazolas, 1,2,3-oksadiazolas, 1,2,4oksadiazolas, 1,2,5-oksadiazolas, 1,3,4-oksadiazolas, 1,2,3-tiadiazolas,
1.2.4- tiadiazolas, 1,2.5-tiadiazolas, 1,3,4-tiadiazolas, 1,2,3-triazolas,
1.2.4- triazolas. 1,2,5-triazolas ir 1,3,4-triazolas;
R2 bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF3, Ci.6-alkilo, benzilo, C5-6karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R4b, ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, turinčios 0-2 pakaitus R4b;
R2a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF3, Ci-6-alkilo, benzilo, fenetilo, C5.
5-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R4b, ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, turinčios 0-2 pakaitus R4b;
R2b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF3, Ci.4-alkoksigrupės, Ci.6-alkilo, benzilo, C5-6-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R4b, ir 5-6narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S. turinčios 0-2 pakaitus R4b;
R2c bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF3, OH, Ci-4-alkoksigrupės, Cv6alkilo, benzilo, C5.6-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R4b, ir
5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, turinčios 0-2 pakaitus R4b;
kitu atveju, R2 ir R2a kartu su atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro žiedą, pasirinktą iš imidazolilo, morfolino, piperazinilo, piridilo ir pirolidinilo, kuriuose yra 0-2 pakaitai R4b;
R4 bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, =0, OR2, CH2OR2, F, Cl, Ci.4-alkilo, NR2R2a, CH2NR2R2a, C(O)R2c, CH2C(O)R2c, C(O)NR2R2a, CH( = NR2)NR2R2a, CH(=NS(O)2R5)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2·^.,alkilas. S(O)2R5 ir CF3, su sąlyga, kad jeigu B yra H, tai R4 nėra tetrazolas, C(O)-alkoksigrupė ir C(O)NR2R2a;
R4a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, =0, (CH2)rOR2, F, Cl, Ci-4-alkilo, NR2R2a, CH2NR2R2a, NR2R2b, CH2NR2R2b, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, C(O)NH(CH2)2NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, SO2NR2R2a, S(O)2R5 ir CF3; ir
R4b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, =0, (CH2)rOR3, F, Cl, Ci.4-alkilo,
NR3R3a, CH2NR3R3a, C(O)R3, CH2C(O)R3, C(O)OR3c, C(O)NR3R3a,
CH(=NR3)NR3R3a, SO2NR3R3a, NR3SO2-CM-alkilas, NR3SO2CF3, NR3SO2fenilas, S(O)2CF3, S(O)2-Ci-4-alkilas, S(O)2-fenilas ir CF3.
[5] Dar labiau tinkamame šio išradimo įgyvendinimo variante pateikiami nauji junginiai, kuriuose:
D-E yra pasirinkta iš grupės:
-aminoizochinolin-7-iias; 1,3-diaminoizochinolin-7-ilas; 1,4-diaminoizochinolin-7-ilas; 1,5-diaminoizochinoiin-7-ilas; 1,6-diaminoizochinolin7-ilas; 8-amino-1,7-naftirid-2-ilas; 5-amino-1,6-naftirid-3-ilas; 5-amino2,6-naftirid-3-ilas; 3-aminobenzizoksazol-5-ilas; 1 -amino-3,4-dihidroizochinolin-7-ilas ir 1-aminoizoindol-6-ilas.
[6] Dar labiau tinkamame šio išradimo įgyvendinimo variante pateikiami nauji junginiai, pasirinkti iš:
-(1 ’-aminoizochinol-7’-il)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)karbonilaminojpirazolo;
-(1 ,-aminoizochinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)karbonilaminojpirazolo;
1-(4’-aminoizochinol-7’-il)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il)karbonilaminojpirazolo;
-(izochinol-7’-il)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)karbonilaminojpirazolo;
3-(1’-aminoizochinol-7’-il)-5-[(2’-aminosulf0nil-[1,1’]-bifen-4-il)karbonilamino]5-metilizoksazolino;
3-(izochinol-5’-il)-5-[(2’-aminosuifonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)karbonilamino]-5metilizoksazolino;
3-(izochinol-7’-il)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karbonilamino]-5metilizoksazolino;
3-(2’-aminobenzimidazol-5’-il)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4il)aminokarbonil]-5-metilizoksazolino;
3-(3’-aminoindazol-5’-il)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-5metilizoksazolino;
3-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4il)aminokarbonil]-5-metilizoksazolino;
-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-metii-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo;
3-(1-aminoizochinol-7-il)-4-[(2,-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]1,2,3-triazolo;
3-(4-aminoizochinol-7-il)-4-[(2,-aminosulfonil-[1,T]-bifen-4-il)aminokarbonil]1,2,3-triazolo;
3-(izochinol-7-il)-4-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-1,2,3triazolo;
1-(chinol-2-iimetil)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo;
1-(chinol-2-il)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo;
-(3’-aminoindazol-5’-il)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’ ]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo;
-(3-aminoindazol-5-il)-3-metil-5-[(2’-aminosiilfonil-[1,1 !]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo;
1-(3’-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-(fenil)pirid-2ilaminokarboniljpirazoio:
1-(3’-aminobenžizoksazol-5’-il)-3-metil-5-[izochinol-7il)aminokarbonil]pirazolo;
-(1 ’-aminoizochinol-7’-il)-3-etil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’]-bif en-4il)aminokarbonil]pirazolo;
-(1 ’-aminoizochinol-7’-il)-3-izopropil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo;
-(2’ ,4’-diaminochinazoi-6'-il)-3-metii-5-[(2i-aminosulfonil-[1,1 ’ ]-b ifen-4il)aminokarbonil]pirazolo;
1-(4’-aminochinazol-6’-il)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,T]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo;
-(1 ’-aminoizochinol-7’-il)-3-metil-5-[4-(Npirolidinilkarbonil)fenilaminokarbonil]pirazolo;
-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[(2’-metilsulfonil-3-fluor-[1,1 bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;
1-(T-aminoftalazin-7'-il)-3-metil-5-[(2:-aminosulfonil-[1,T]-bifen-4il)karbonilamino]pirazolo;
3-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-5-[[5-[(2’-aminosulfonil)fenil]pirid-2il]aminokarbonil]-5-(metilsulfonilaminometil)izoksazolino;
1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[(2-fluor-4morfolinofenil)aminokarbonil]pirazolo;
1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[[4-(2’-izopropilimidazol-1’il)fenil]aminokarbonil]pirazo!o;
1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifliJormetil-5-[[4-(2:-etilimidazol-iil)fenil] aminokarbonil] pirazolo;
1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[[4-[(2’dimetilaminometil)imidazol-1’-il]fenil]aminokarbonil]pirazolo;
1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[[4-[(2'-metoksimetil)imidazol1’-il]fenil]aminokarbonil]pirazolo;
1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[[4-[(2’dimetilaminometil)imidazol-1’-il]-2-fluorfenil]aminokarbonil]pirazolo;
1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[[(2-metoksi-4-(2’metilimidazol-1 ’-i!)fenil ] am inokarbonil ] pirazolo;
1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[[4-(2'-izopropilimidazol-1’-il)2-fluorfenil]aminokarbonil]pirazolo;
1-(3’-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[[4-(2’-etilimidazol-1’-il)-2fluorfenil]aminokarbonil]pirazolo;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-(2’-etilimidazol-1’-il)-2fluorfenil]aminokarbonil]pirazolo;
1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etiI-5-[[4-[(2’-metoksimetil)imidazol-1’il]fenil]aminokarbonil]pirazolo;
-(S'-aminobenzizoksazol-S'-iD-S-etil-S-fĮ^- [(2’-dimetilaminometil)imidazol-1’il]fenil]aminokarbonil]pirazolo;
1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etil-5-[[4-[(2'-metil)benzimidazol-Til]fenil]aminokarbonil]pirazolo;
-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etil-5-r(2'-etilimidazol-1 ilfenil)aminokarbonil]pirazolo;
1-(3’-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-(2’-etilimidazol-1’-il)-2,5difluorfenil]aminokarbonil]pirazolo;
1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etil-5-[(2-fluor-4morfolinofenil)aminokarbonil]pirazolo;
1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etil-5-[(2’-izopropilimidazol-1'ilfenil)aminokarbonil]pirazolo;
1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etil-5-[[4-(2’-metilimidazol-1’-il)-2fluorfenil]aminokarbonil]pirazolo;
-(S’-aminobenzizoksazol-S’-iO-S-etil-S-^’-aminosulfonil-S-amino-tl ,1 ’ ]-bifen4-il)aminokarbonil]pirazolo;
1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etil-5-[(2’-aminosulfonil-3-nitro-[1,1’]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo;
1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etil-5-[[4-(2’-metilimidazol-ril)fenil]aminokarbonil]pirazolo;
-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etil-5-[[2-dimetil-4-(Npirolidinokarbonil)fenil]aminokarbonil]pirazolo;
l-iS^aminobenzizoksazol-S'-ilJ-S-etil-S-t^-pirolidino^-iNpirolidinokarbonil)fenil]aminokarbonil]pirazolo;
1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etil-5-[[2-fluor-4-(Npirohdinokarbonil)fenil]aminokarbonil]pirazolo;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluor-[1,T]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo;
1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etil-5-[[5-[(2’-metilsulfonil)fenil]pirimid-2iljaminokarboniljpirazofo:
1-(3'-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etil-5-[[(2’-metilsulfonil)-3-fluor-[1,1’]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etil-5-[[5-[(2’-aminosulfonil)fenil]pirid-2il]aminokarbonil]pirazolo;
1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-5-[[(2’-metilsulfonil)-3-fluor-[1,r]-bifen-4il]aminokarbonil]tetrazolo;
-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-5-[[4-(2’-metilimidazoi-1 il)fenil]aminokarbonil]tetrazolo;
1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4il)aminokarbonil]tetrazolo;
1-(3’-aminobenzizoksazol-5'-il)-5-[(2-fluor-4-(Npirolidinokarbonil)fenil)aminokarbonil]tetrazolo;
1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-5-[(2-(N-pirolidino)-4-(Npirolidinokarbonil)fenil)aminokarbonil]tetrazolo;
1-(T-aminoizochinol-7,-il)-5-[[(2'-aminosulfonil-3-fluor-[1,T]-bifen-4iljaminokarboniljtetrazolo;
-(1 ’-aminoizochinol-7’ -ii) -5- [ [(2'-m etilsulfoni Ι-3-fI uor- [ 1,1 ’ ]-bifen-4il)aminokarbonil]tetrazolo;
1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[(2’aminosulfonilfenil)pirimidin-2-il)aminokarbonil]pirazolo;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[4-(2’-metflimidazol-1’il)fenil)aminokarbonil]pirazolo;
1-(3-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[4-(2’-metilimidazol-1’-il)-2fiuorfenil)aminokarbonil]pirazolo;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[4-(T-metilimidazol-2’-il)-2fluorfenil)aminokarbonil]pirazolo;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[4-(2'-aminoimidazol-Til)fenil)aminokarbonil]pirazolo;
1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[(2'-dimetilaminometil-3-fluor[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;
etilo 1-(3’-aminobenzizoksazol-5i-il)-5-[(2’-aminosulfonil-3-fluor-[1,T]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksilato;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5’-il)-5-[(2’-aminosulfonil-3-fluor-[1,T]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksirūgšties;
-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-5-[(2’-aminosulfonil-3-fluor-[1,1 ’ ]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksiamido;
etilo1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-ii)-5-[(2’-metilsulfonil-3-fluor-[1,1’]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksilato;
-(3'-aminobenzizoksazol-5’-il)-5-[(2’-metilsulfonil-3-fluor-[1,1 ’ ] -bifen-4il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksirūgšties;
1-(3’-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-(hidroksimetil)-5-[(2’-metilsulfonil-3-fluor[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-[dimetilaminometil)-5-[(2’-metilsulfonil-3fluor-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;
etilo 1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-5-[(2’-metilsulfonil-3-fluor-[1,T]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazol-4-karboksilato;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5’-il)-5-f(2’-metilsulfonil-3-fluor-[1,1’]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazol-4-karboksirūgšties;
1-(1 ’,2’,3',4’-tetrahidroizochinol-7'-il)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4il)karbonilamino]pirazolo; ,
1-(1’-aminoizochinol-7’-il)-3-[(2’-metilaminosuifonil-[1,r]-bifen-4il)karbonilamino]-5-metilpirazolo;
1-(4’-aminoizochinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,T]-bifen-4il)karbonilamino]pirazolo;
1-(1'-aminoizochinol-7'-il)-3-trifluormetil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1’]-bifen-4il)karbonilamino]pirazolo;
1-(T-aminoizochinol-7’-il)-3-trifluormetil-5-[(2-fluor-4-(N-pirolidinokarbonil)fenil)karbonilamino]pirazolo;
-(1 ’-aminoizochinol-7’-il)-3-trifluormetil-5-[(2’-metilsulfonil-3-fluor-[1,1 ’]-bifen4-il)karbonilamino]pirazolo;
1-(T-aminoizochinol-7’-il)-3-trifluormetil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,T]-bifen-4il)karbonilamino]pirazolo;
1-(T-aminoizochinol-7’-il)-3-trifluormetil-5-[(2’-aminosulfonil-3-fluor-[1,T]bifen-4-il)karbonilamino]pirazolo;
-(1 ’-aminoizochinol-7!-il)-3-trifluormetil-5-[(5-(2'-metilsulfonilfenil)pirid-2il)karbonilamino]pirazolo;
1-(T-aminoizochinol-7:-il)-3-metif-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluor-[1,T]-bifen-4il)karbonilamino]pirazolo:
-(1 ’-aminoizochinol-7’-il)-3-metil-5-[(2’-metilsulfonil-3-fluor-[1,1 ’ ]-bifen-4i!)karbonilamino]pirazolo;
1-(1'-aminoizochinol-7ril)-3-trifluormetil-5-[(2’-aminosulfonil-3-chlor-[1,1 ’]bifen-4-il)karbonilamino]pirazolo;
1-(T-aminoizochinol’7’-il)-3-trifluormetil-5-[(2’-aminosulfonil-3-metil-[1,1’]bifen-4-il)karbonilamino]pirazolo;
1-(r-aminoizochinol-7:-il)-3-trifluormetil-5-[(2’-metilaminosulfonil-[1,T]-bifen4-il)karbonilamino]pirazolo;
1-(T-aminoizochinol-7:-il)-3-etil-5-[(2’-metilaminosulfonil-[1,T]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo;
1-(T-aminoizochinol-7’-il)-3-etil-5-[(2’-metilsulfonil-[1,T]-bifen-4il)aminokarbonit]pirazolo;
1-(T-aminoizochinol-7'-il)-3-propil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4ii)aminokarbonil]pirazolo;
1-(T-aminoizochinol-7’-il)-3-propil-5-[(2'-metiiaminosulfoniI-[1,T]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo:
T(1 ’-aminoizochinoi-7’-il)-3-propil-5-[(2’-metilsulfonil-[1,1’]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo;
1-(T-aminoizochinol-7’-il)-3-etil-5-[(2’-aminosulfonil-3-fluor-[1,1’]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo;
1-(T-aminoizochinol-7’-il)-3-etil-5-[(2’-metilsulfonil-3-fluor-[1lT]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo;
-(1 ’-aminoizochinol-7’-il)-3-etil-5-[4-(N-pirolidinokarbonil-1 il)fenilaminokarbonil]pirazolo;
-(1 ’-aminoizochinol-7’-il)-3-trifluormetil-5-{4-(imidazol-1 il)fenilaminokarbonil]pirazolo;
-(r-aminoizochinoi-7,-il)-3-trifluormetil-5-[3-fluor-4-(2-metilimidazol-1 il)fenilaminokarbonil]pirazolo;
-(1 ’-aminoizochinol-7’-il)-3-trifluormetil-5-[4-(2-metilimidazol-1 il)feniiaminokarbonil]pirazolo;
-(1 ’-am i noizochinol-7’-i I) -3-trif I uormeti I-5-[2-fl uor-4- (2-meti Ii midazol-1 il)fenilaminokarbonil]pirazolo;
1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-metil-5-[(2’-metilsulfonil-[1,T]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo:
1-(3’-aminobenzizoksazoi-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(2’-aminosulfonii-3-fluor[1 ,T]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo:
1-(3’-aminobenzizoksazoi-5’-il)-3-trifluormetil-5-[2-fluor-4-(Npirolidinokarbonil)feniiaminokarbonil]pirazolo;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[(5-(2’-aminosulfonilfenil)pirid2-il)aminokarbonil]pirazolo;
1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[(5-(2’metilsulfonilfenil)pirimid-2-il)aminokarbonil]pirazolo;
1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-metil-5-[(4-(pirid-3’il)fenil)aminokarbonil]pirazolo;
1-(3’-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-irifluormetil-5-[(4-(pirid-3’-il-3fluorfenil)aminokarboriil]pirazolo;
1-(3:-aminoindazol-5’-il)-3-trifluormetii-5-[(2'-aminosulfoni!-3-fluor-[1,T]-bifen4-il)aminokarbonil]pirazolo;
1-(3’-aminoindazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[(2’-metilsulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo;
1-(3’-aminoindazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[2-fluor-4-(Npirolidinokarbonil)fenilaminokarbonil]pirazolo;
-(3’’aminoindazol-5'-il)-3-metil-5-[(4-(pirid-3'-il)fenil)aminokarbonil]pirazolo: 1-(3'-aminoindazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[(4-(pirid-3’-il-3fluorfenif)aminokarbonil]pirazolo;
1-(3:-aminometilnaft-2’-il)-3-trifluormetil-5-[(2’-metilsulfonil-3-fluor-[1,T]-bifen4-il)aminokarbonil]pirazolo:
1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5'[(3-fluor-2’-hidroksimetil-[1,1’]bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5’-iI)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2’-metilaminometil[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo; 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(2'-brommetil-3-fluor-[1,1’]bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo:
1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2’-piridiniometil-[1,1']bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[(2’-aminometil-3-fluor-[1,1’]bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;
-(3’-aminobenzizoksazol-5'-ii)-3-trifiuormetil-5-[(3-fiuor-2'-N-pirolidinilmetil[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo; 1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2’-imidazol-1”-il[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo: 1-(3'-aminobenzizoksazol-5?-il)-3-trifluormetil-5-[((2’-(4-t-butoksikarbonil)piperazin-1 ”-i Im eti I)-3-fluor- [1,1 ’]-biferv4-il)aminokarbonil]pirazolo: 1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[((2'-(N,N-dimetilamino)piridiniom etil)-3-fiuor-[1,1 ’]-bifen-4-ii) aminokarbonil] pirazolo; 1-(3’-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2’-piperazin-1ilmetil)-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2'-Nmetilmorfoliniometil-[1,1 ’];bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo: 1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2’-morfolinometil[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo; 1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifiuormetil-5-[(3-fluor-2’-(N-metil-Nmetoksiamino)-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo; 1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-5-[(2’-metilsulfonil-3-fluor-[1,1’]-bifen-4il)aminokarbonil]triazolo;
1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-5-[(2’-aminosulfonil-3-fluor-[1,1’]-bifbn-4il)aminokarbonil]triazolo;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[(2'-metilaminosulfonil-3-fiuor[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;
1-(3’-aminobenzizoksazol-5'-il)-5-[(2’-dimetilaminometil-3-fluor-[1,T]-bifen-4il)aminokarbonil]tetrazolo;
1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etil-5-[(2’-dimetilaminometil-3-fluor-[1,r]bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo; ir,
1-(3’-aminobenzizoksazol-5^l)-3-etil-5-[4’-(2”-dimetilaminometilimidazol-1’’il)-2’-fluorfenil)aminokarbonil]pirazolo;
arba jų farmaciškai tinkamų druskų.
Antrajame šio išradimo įgyvendinimo variante pateikiamos naujos farmacinės kompozicijos, kuriose yra: farmaciškai tinkamas nešiklis ir junginio, kurio formulė (I), arba jo farmaciškai tinkamos druskos terapiškai efektyvus kiekis.
Trečiajame šio išradimo įgyvendinimo variante pateikiami nauji junginiai, kurių formulė (I), arba jų farmaciškai tinkamos druskos, skirti panaudoti terapijoje.
Ketvirtame šio išradimo įgyvendinimo variante pateikiamas naujų junginių panaudojimas medikamentų, skirtų tromboembolinių sutrikimų gydymui, gamybai.
APIBRĖŽIMAI
Čia aprašyti junginiai gali turėti asimetrinius centrus. Šio išradimo junginiai, turintys asimetriškai pakeistą atomą, gali būti išskirti optiškai aktyvios arba raceminės formos pavidalu. Specialistams žinoma, kaip pagaminti optiškai aktyvias formas, kaip antai išskirstant racemines formas arba sintezės iš optiškai aktyvių pradinių junginių metodu. Čia aprašytuose junginiuose gali būti daug olefininių, C=N dvigubų jungčių izomerų ir pan.; šis išradimas apima visus tokius stabilius izomerus. Yra aprašyti šio išradimo junginių eis ir trans geometriniai izomerai, ir jie gali būti išskirti kaip izomerų mišinys arba kaip atskiros izomerinės formos. Jeigu nėra nurodyta konkreti stereochemija arba izomero forma, laikoma, kad ^radimas apima visas chiralines, diastereomerines, racemines formas ir visas geometrines izomerines struktūros formas.
Čia naudojamas terminas “pakeistas reiškia, kad bet kuris vienas arba daugiau vandenilių prie nurodyto atomo yra pakeisti kuria nors grupe iš nurodytų grupių rinkinio, su sąlyga, kad neviršijamas nurodyto atomo normalus valentingumas, ir kad toks pakeitimas duoda stabilų junginį. Kai pakaitas yra ketogrupė (t.y =0), tada prie atomo yra pakeisti du vandeniliai. Keto-pakaitų nėra aromatinėse liekanose.
Laikoma, kad šis išradimas apima visus šiuose junginiuose esančių atomų izotopus. Izotopai apima atomus, turinčius tą pati atomo numeri bet skirtingą masės skaičių. Kaip bendras pavyzdys (be apribojimų) vandenilio izotopais yra tritis ir deuteris. Anglies izotopais yra C-13 ir C-14.
Kai koks nors kintamasis (pvz. R5) atsiranda daugiau nei vieną kartą kokioje nors junginio sudedamojoje dalyje arba formulėje, jo reikšmė kiekvienu atveju yra nepriklausoma nuo jo reikšmės bet kuriuo kitu atveju. Pavyzdžiui, jeigu parodyta, kad grupėje yra 0-2 pakaitai R6, tai toje grupėje gali būti iki 2-jų R6 grupių, o R6 yra kiekvienu atveju nepriklausomai pasirinktas iš R6 reikšmių rinkinio. Be to, pakaitų ir/arba kintamųjų deriniai leidžiami tik tokie, kurie duoda stabilius junginius.
Jeigu parodyta, kad jungtis su pakaitu kerta jungti, jungiančią du žiedo atomus, tai toks pakaitas gali būti prijungtas prie bet kurio žiedo atomo. Jeigu išvardintame pakaite nenurodytas atomas, per kuri toks pakaitas yra prijungtas prie duotos formulės junginio liekanos, tai toks pakaitas gali būti prijungtas per bet kurj šio pakaito atomą. Pakaitų ir/arba kintamųjų deriniai leidžiami tik tokie, kurie duoda stabilius junginius.
Laikoma, kad čia naudojamas pažymėjimas Ci.6-alkilas apima ir šakotosios, ir tiesiosios grandinės sočių alifatinių angliavandenilių grupes, turinčias nurodytą anglies atomų skaičių, kurių pavyzdžiais yra (bet neapsiribojama) metilas, etilas, n-propilas, i-propilas, n-butilas, i-butilas, antr.butilas, t-butilas, pentilas ir heksilas; laikoma, kad “alkenilas apima tiesiosios arba šakotosios konfigūracijos angliavandenilių grandines ir vieną arba daugiau nesočių jungčių anglis-anglis, kurios gali būti bet kurioje stabilioje v grandinės vietoje, tokie kaip etenilas, propenilas ir pan.
Čia naudojamas pažymėjimas “Hal” arba “halogenas” reiškia fluorą, chlorą, bromą ir jodą; o “priešjonis” reiškia mažą, neigiamai įkrautą dalelę, kaip antai chloridą, bromidą, hidroksidą, acetatą, sulfatą ir pan.
Laikoma, kad čia naudojami terminai “karbociklas arba “karbociklinė liekana reiškia stabilų 3-7-narj monociklini arba biciklinį, 7-12-narį biciklinį arba triciklinį žiedą, kurie gali būti sotūs, dalinai nesotus arba aromatiniai. Tokių karbociklų pavyzdžiais yra (bet jais neapsiribojama) ciklopropilas, ciklobutilas, ciklopentilas, cikloheksilas, cikloheptilas, adamantilas, ciklooktilas, [3.3.0]biciklooktanas, [4.3.0]biciklononanas, [4.4.0jbiciklodekanas (dekalinas), [2.2.2]biciklooktanas, fluorenilas, fenilas, naftilas, indanilas, adamantilas arba tetrahidronaftalinas (tetralinas).
Laikoma, kad čia naudojami terminai “heterociklas arba “heterociklinė liekana” reiškia stabilų 5-7-nari monociklinį arba biciklinį, 7-10-nari biciklini heterociklinį žiedą, kuris yra sotus, dalinai nesotus arba nesotus (aromatinis), ir kuris susideda iš anglies atomų ir 1-4 heteroatomų, nepriklausomai pasirinktų iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir apima bet kokią biciklinę grupę, kurioje bet kuris iš aukščiau minėtų heterociklinių žiedų yra kondensuotas su benzeno žiedu. Heterocikiinis žiedas gali būti prijungtas per jo jungiančiąją grupę prie bet kurio heteroatomo arba anglies atomo, kuris duoda stabilią struktūrą. Čia aprašyti heterocikliniai žiedai gali turėti pakaitus prie anglies arba azoto atomo, jeigu gaunamas junginys yra stabilus. Jeigu konkrečiai nenurodyta, heterociklo azotas gali būti kvaternizuotas. Pageidautina, kad kai bendras O ir S atomų skaičius heterocikie viršija 1, šie heteroatomai nebūtų greta vienas kito. Pageidautina, kad bendras O ir S atomų skaičius heterocikie nebūtų daugiau nei 1. Laikoma, kad čia naudojamas terminas “aromatinė heterociklinė sistema” reiškia stabilų 5-7narj monociklinį arba biciklini, 7-10-narj biciklinį heterociklinį aromatinį žiedą, kuris susideda iš anglies atomų ir 1-4 heteroatomų, nepriklausomai pasirinktų iš grupės, susidedančios iš N, O ir S. Pageidautina, kad bendras O ir S atomų skaičius aromatiniame heterocikie nebūtų daugiau nei 1.
Heterocikų pavyzdžiais yra (bet neapsiribojama) akridinilas, azocinilas, benzimidazolilas, benzofuranilas, benzotiofuranilas, benzotiofenilas, benzoksazolilas, benztiazoliias, benztriazolilas, benztetrazolilas, benzizoksazolilas, benzizotiazolilas, benzimidazalinilas, karbazolilas, 4a/7karbazolilas, karbolinilas, chromanilas, chromenilas, cinoliniias, dekahidrochinolinilas, 2/7,6/7-1,5,2-ditiazinilas, dihidrofuro[2,3bjtetrahidrofuranas, furanilas, furazanilas, imidazolidinilas, imidazolinilas, imidazolilas, 1/7-indazolilas, indolenilas, indolinilas, indolizinilas, indolilas, 3/7indolilas, izobenzofuranilas, izochromanilas, izoindazolilas, izoindoiinilas, izoindolilas, izochinolinilas, izotiazolilas, izoksazolilas, morfolinilas, naftiridinilas, oktahidroizochinolinilas, oksadiazolilas, 1,2,3-oksadiazolilas, 1,2,4-oksadiazolilas, 1,2,5-oksadiazolilas, 1,3,4-oksadiazolilas, oksazolidinilas, oksazolilas, oksazolidinilas, pirimidinilas, fenantridinilas, fenantrolinilas, fenazinilas, fenotiazinilas, fenoksatiinilas, fenoksazinilas, ftalazinilas, piperazinilas, piperidinilas, pteridinilas, purinilas, piranilas, pirazinilas, pirazolidinilas, pirazolinilas, pirazolilas, piridazinilas, piridooksazolas, piridoimidazolas, piridotiazolas, piridinilas, piridiias, pirimidinilas, pirolidinilas, pirolinilas, 2/7-pirolilas, pirolilas, chinazolinilas, chinolinilas, 4/7-chinolizinilas, chinoksalinilas, chinuklidinilas, tetrahidrofuranilas, tetrahidroizochinolinilas, tetrahidrochinolinilas, 6/-/-1,2,5tiadiazinilas, 1,2,3-tiadiazolilas, 1,2,4-tiadiazolilas, 1,2,5-tiadiazoliias, 1,3,4tiadiazolilas, tiantrenilas, tiazolilas, tienilas, tienotiazolilas, tienooksazolilas, tienoimidazolilas, tiofenilas, triazinilas, 1,2,3-triazolilas, 1,2,4-triazoiilas, 1,2,5triazoliias. 1,3,4-triazolilas ir ksantenilas. Tinkamiausi heterociklai yra (bet jais neapsiribojama) piridinilas, furanilas, tienilas, pirolilas, pirazolilas, pirolidinilas, imidazolilas, indolilas, benzimidazoliias, 1/7-indazolilas, oksazolidinilas, benzotriazolilas, benzizoksazolilas, oksindolilas, benzoksazolinilas arba izatinoilas. Čia taip pat įeina kondensuoti žiedai ir spiro-junginiai, kuriuose yra aukščiau minėti heterociklai.
Čia naudojama frazė “farmaciškai tinkamas reiškia tokius junginius, medžiagas, kompozicijas ir/arba dozuotas formas, kurios medicininiu požiūriu yra tinkamos naudoti kontakte su žmonių arba gyvūnų audiniais, nesukeldamos jiems ypatingo toksiškumo, suerzinimo, alerginio atsako arba kitokių problemų arba komplikacijų, ir atitinka priimtiną naudos/rizikos santyki.
Čia naudojamas išsireiškimas “farmaciškai tinkamos druskos” reiškia šio išradimo junginių darinius, kuriuose pagrindinis junginys yra modifikuojamas, pagaminant jo druskas su rūgštimis arba bazėmis. Farmaciškai tinkamų druskų pavyzdžiais yra (bet jomis neapsiribojama) bazinių liekanų, kaip antai aminų, druskos su mineralinėmis arba organinėmis rūgštimis; rūgštinių liekanų, kaip antai karboksirūgščių, druskos su šarminiais metalais arba organinėmis bazėmis; ir pan. Farmaciškai tinkamos druskos apima įprastas netoksiškas druskas arba pagrindinio junginio ketvirtines amonio druskas, gautas iš netoksiškų neorganinių arba organinių rūgščių. Pavyzdžiui, tokios įprastos netoksiškos druskos yra druskos su neorganinėmis rūgštimis, kaip antai hidrochlorido, hidrobromido, sulfato, sulfamo, fosfato, nitrato ir pan.; ir druskos, pagamintos iš organinių rūgščių, kaip antai acto, propiono, gintaro, glikolio, stearino, pieno, obuolių, vyno, citrinos, askorbo, pamo, maleino, hidroksimaleino, fenilacto, glutamo, benzenkarboksirūgšties, salicilo, sulfanilo, 2-acetoksibenzenkarboksirūgšties, fumaro, toluensulfonrūgšties, metansulfon-rūgšties, etandisulfonrūgšties, oksaio, izetiono ir pan. rūgščių.
Šio išradimo farmaciškai tinkamos druskos gali būti susintetintos iš pagrindinio junginio, kuriame yra bazinė arba rūgštinė liekana, Įprastais cheminiais metodais. Paprastai tokios druskos gali būti pagamintos, veikiant šių junginių laisvas rūgšties arba bazės formas stechiometriniu kiekiu tam tikros bazės arba rūgšties vandenyje arba organiniame tirpiklyje, arba jų mišinyje; paprastai pirmenybė teikiama nevandeninei terpei, kaip antai eteriui, etilacetatui, etanoliui, izopropanoliui arba acetonitriiui. Tinkamų druskų sąrašas yra randamas Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p.1418, kuris duodamas kaip literatūros šaltinis.
Laikoma, kad “provaistai” apima bet kokius kovalentiškai sujungtus nešiklius, kurie išskiria veiklųjį pagrindinį (I) formulės vaistą in vivo, kai toki provaistą naudoja žinduolis. (I) formulės junginių provaistai pagaminami modifikuojant junginyje esančias funkcines grupes taip, kad modifikuoti dariniai yra suskaldomi arba įprastomis manipuliacijomis, arba in vivo i pagrindinį jungini. Provaistai apima (I) formulės junginius, kuriuose hidroksilo, amino- arba sulfhidrilo grupė yra prijungta prie kitos grupės taip, kad kai (I) formulės junginio provaistą vartoja žinduolis, jis suskyla, atitinkamai susidarant laisvai hidroksilo, laisvai amino- arba laisvai sulfhidrilo grupei. Provaistų pavyzdžiais yra (bet jais neapsiribojama) (I) formulės junginių alkoholinės ir amino- funkcinių grupių acetatiniai, formiatiniai ir benzoatiniai dariniai ir pan.
Laikoma, kad terminai “stabilus junginys” ir “stabili struktūra” nurodo, kad jie yra pakankamai atsparūs ir išlaiko išskyrimą iš reakcijos mišinio iki tinkamo grynumo laipsnio, ir jie gali būti paverčiami veiksmingu terapiniu agentu.
SINTEZĖ
Šio išradimo junginiai gali būti pagaminami įvairiais organinės sintezės specialistams žinomais būdais. Šio išradimo junginiai gali būti sintezuojami naudojant toliau aprašytus būdus kartu su organinėje sintezėje žinomais būdais arba panaudojant įvairias specialistams žinomas jų variacijas. Pirmenybė teikiama žemiau aprašytiems metodams (bet jais neapsiribojama). Reakcijos yra vykdomos tirpiklyje, kuris tinka naudojamiems reagentams ir medžiagoms, ir kuris tinka norimam virsmui įgyvendinti. Patyrę organinės sintezės specialistai supras, kad molekulėje esančios funkcinės grupės turi atitikti siūlomas transformacijas. Kartais reikės nuspręsti pakeisti sintezės stadijų tvarką arba parinkti vieną, o ne kitą konkretaus proceso schemą, siekiant gauti norimą išradimo junginį. Taip pat reikia pripažinti, kad kitas svarbus punktas planuojant sintezės kelią šioje srityje, yra apsauginių grupių, naudojamų šio išradimo junginiuose esančių reaktingų funkcinių grupių blokavimui, tinkamas pasirinkimas. Autoritetingas šaltinis, kuriame aprašomos įvairios alternatyvos patyrusiam praktikui, yra Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991).
Viena bendra I formulės junginių, kuriuose M žiedas yra prijungtas per N-atomą, sintezė yra parodyta 1a schemoje. Q, B’ ir Rf yra blokuotos funkcinės grupės, kurias galima paversti atitinkamai j R, B ir R1a. D-E taip pat gali būti vadinami P1 - šoninė grandinė, kuri tinka j fXa S1 “kišenę”. Šie junginiai taip pat gali būti gaunami pakeičiant reakcijų stadijų sekas, kaip parodyta 1a schemoje. Prijungtam per N-atomą heterocikliniam žiedui gauti atitinkamas heterociklinis anilinas veikiamas “The Chemistry of Heterocyclic Compounds, VVeissberger, A. and Taylor, E.C. Ed., John Wiley & Sons” nurodytomis sąlygomis arba taip, kaip aprašyta toliau sintezės skyriuje, gaunant per N-atomą prijungtą M žiedą. Tolimesnės modifikacijos ir deblokavimas duoda per N-atomą prijungtą žiedą su R, Z-A-B ir R1a pakaitais.
v a schema
Heterociklas M prijungtas per azotą
1b schemoje parodyta kaip gauti junginius, kuriuose M žiedas yra prijungtas per C-atomą, ir jis yra arba penkianaris arba šešianaris, Anilinas iš 1a schemos diazotinamas nitrito rūgštimi ir veikiamas NaBr, susidarant heterocikliniam bromidui. Paveikus n-BuLi, o po to DMF, gaunamas aldehidas, kuris gali būti paverčiamas į M žiedą kaip aprašyta “The Chemistry of Heterocyclic Compounds, VVeissberger, A. and Taylor, E.C. Ed., John VViley & Sons arba kaip bus aprašyta toliau. M žiedui sudaryti gali būti naudojamos kitos funkcinės grupės-pirmtakai, kaip antai rūgštis, cianidas, metilketonas ir 1.1. Tolimesnės- 'modifikacijos ir deblokavimai gali duoti penkianarį M žiedą su R, Z-A-B ir R1a pakaitais. Atitinkamas per C-atomą prijungtas šešianaris M žiedas gali būti gaunamas paverčiant aukščiau aprašytą bromidą su n-butilličiu ir triizopropilboratu j heterociklinę boro rūgšti. Suzuki kopuliavimas su atitinkamu heterociklinių bromidu, po to modifikacijos ir deblokavimai duoda šešianarį M žiedą su R, Z-A-B ir R1a pakaitais.
1b schema
2a schemoje parodyta 2-aminoizochinolino P1, kuriame R1a ir Z-A-B grupės yra prijungtos atitinkamai prie pirazolo C-3 ir C-5, sintezė. Sintezė prasideda nuo 7-aminoizochinolino (J. Chem. Soc. 1951, 2851). Diazotinimas ir redukcija alavo chloridu paverčia arilaminą hidrazinu (J. Org. Chem.,1956, 21, 394), kuris kondensuojamas su R1a ir Z-H pakaitus turinčiais ketooksimais, labai regioselektyviai susidarant pirazolams (J. Heterocycl. Chem., 1993, 30, 307). Gautų Z-H pakaitą turinčių pirazolų kopuliavimas su A-B’ fragmentu vykdomas, naudojant ^standartines metodikas Z kaip karboksi-, amino- arba sulfon-liekanai. Kai Z yra karboksilatas, kopuliavimas vykdomas naudojant VVeinreb’o metodiką (Tetr. Lett., 1977, 43, 4171) su pirminiais H2N32
A-B' tipo aminais. Izochinolino 1-amininimas vykdomas per N-oksido sudarymą, po to veikiama toziio chloridu, o po to etanolaminu (U.S. Patent No. 4,673,676). Kitu atveju, amininimo transformacija gali būti vykdoma veikiant izochinolino N-oksidus fosforilo chloridu. Po to su atitinkamais reagentais pakeičiamas gautas 1-chlor-pakaitas. Grupių Z-A-B’ fragmente deblokavimas duoda galutini produktą.
2a schema
1) zn-CPBA/acetonas/ kamb.temp.
2) TsCI/piridinas/kamb.temp. ’Z-A-Pi H2NCH2CH2OH/kamb temP· R1a
Rf ’N
Deblokavimas
Z-A-B
N NH,
N NH, r
Z-A-B1
2b schemoje parodytas 5-aminopakeistų 1,6-naftiridinų gavimas. Šio tipo junginiai gali būti pagaminami iš 3-nitro-1,6-naftiridino (Tetr. 1989, 45, 2693). Suredukavus iki atitinkamo amino, juos galima transformuoti, gaunant
5-narj azotą turintį heterociklą su Rf ir Z-H pakaitais. 5-Amino-liekaną galima įvesti per 5-chlor-junginj (Chem. Pharm. Bull. 1969, 17, 1045), kaip aprašyta anksčiau 2a schemoje. Prieš įvedant fragmentą A-B’, panaudojamas tinkamas amino-pakaito blokavimas. Pavertimas galutiniu produktu gali būti vykdomas taip pat kaip ir 2a schemoje.
2b schema
2c schemoje parodyta kaip pagaminti izochinolinus, kuriuose yra 1,5diamino-pakaitai. Iš 7-aminoizochinolino, tinkamai blokuojant aminą, paverčiant jj amidu, tiesiogiai nitrinant ir deblokavus, galima gauti 5-nitro-7aminoizochinoliną. Norimas 5-naris azotą turintis heterociklas su Rf ir Z-H pakaitais gali būti susintetinamas taip, kaip parodyta anksčiau 2a schemoje. Fragmento A-B' prijungimas ir 1-aminoizochinolino dalies gavimas atliekamas taip, kaip aprašyta anksčiau. A-B’, Rf ir 4-nitro-pakaito pavertimas atitinkamai j A-B, R1a ir 4-aminogrupę vykdomas anksčiau aprašytais būdais.
2c schema
2c schemoje parodyta kaip pagaminti izochinolinus, kuriuose yra 1,4diamino-pakaitai. Iš 7-aminoizochinoiino norimas 5-naris azotą turintis heterociklas su Rf ir Z-H pakaitais gaii būti susintetinamas taip, kaip parodyta anksčiau 2a schemoje. Nitrinimas j izochinolino 4-tą padėti gaii būti vykdomas panaudojant standartines sąlygas ir gaunama 4-nitro-liekana. Fragmento A-B' prijungimas ir 1-aminoizochinolino dalies gavimas atliekamas taip, kaip aprašyta anksčiau. A-B’, Rf ir 4-nitro-pakaito pavertimas atitinkamai j A-B, R1a ir 4-aminogrupę vykdomas anksčiau aprašytais būdais.
2d schema
Rf
R,a
Z-A-B
schema iliustruoja tarpinių junginių 3-aminobenzizoksazolui ir 3aminoindolui gauti sintezę. Šio bendro tipo junginiai gali būti gaunami iš fluorcianobenzaldehido, pagaminto iš prekybinio 2-fluor-5-metilbenzonitrilo, pirmiausia bis-brominant neprotoniniame tirpiklyje, esant AIBN arba kito tinkamo laisvųjų radikalų iniciatoriaus, nuo kambario temperatūros iki pasirinkto tirpiklio virimo temperatūros arba UV šviesoje. Šis bis-bromjunginys po to gali būti paverčiamas aldehidu, naudojant protonini tirpiklį stipriai rūgštinėmis arba bazinėmis sąlygomis kambario arba aukštesnėje temperatūroje. Po to aldehido arba rūgšties grupė pagal toliau aprašytus būdus gali būti paverčiama į įvairius per C prijungtus M žiedus.
schema
schemoje parodytas per C prijungtų aminobenzizoksazolų gavimas. Aminobenzizoksazolas P1 gali būti gaunamas iš pradžių veikiant acetono oksimą kalio t-butoksidu aprotoniniame pūliniame tirpiklyje, po to prijungiant fluorcianofenilheterociklą H, o po to veikiant protoniniu tirpikliu stipriai rūgštinėmis sąlygomis (J. Heterocycl. Chem. 1989, 26. 1293). Kopuliavimas ir deblokavimas, kaip aprašyta anksčiau, duoda I formulės 3aminobenzizoksazolus.
2.Deblokavimas schemoje parodytas per C prijungtų I formulės 3-aminoindazolų gavimas. Aldehido blokavimas paverčiant j propilenketalj standartinėmis sąlygomis, po to virinimas su hidrazinu etanolyje duoda 3-aminoindazolketali. Aminogrupės blokavimas su CBZCI ir ketalio deblokavimas su HCI/MeOH duoda aldehidą. Aldehidinė arba rūgštinė grupės toliau aprašytais būdais gali būti paverčiamos j įvairius per C prijungtus heterociklus. Kopuliavimas ir deblokavimas, kaip aprašyta anksčiau, duoda I formulės 3-aminoindazolus.
schema
schema iliustruoja amidobenzimidazolaldehido, kuris gali būti paverčiamas i per C- arba per N-prijungtus heterociklus toliau sintezės skyriuje aprašytais būdais, gavimą. 3,4-Diaminobenzoato ciklizacija duoda cbz-blokuotą 2-aminobenzimidazolą, kurj po to redukuojant DIBAL ir oksidinant, gaunamas norimas aldehidas.
schema
nh2 schema iliustruoja per N-prijungtų i formulės aminobenzizoksazolų, aminoindazolų, diaminochinazolinų ir aminochinazolinų gavimą. Šio tipo junginiai gali būti pagaminami iš anilino darinio, pagaminto iš prekybinio 2fluor-5-nitrobenzonitrilo, panaudojant ' alavo(II) chloridą arba kitus suderinamus redukcijos agentus protoniniame arba aprotoniniame tirpiklyje, pridėjus arba nepridėjus su juo besimaišančio kotirpiklio, nuo kambario temperatūros iki tirpiklio virimo.temperatūros.
Per N prijungti 3-aminobenzizoksazolai ir 3-aminoindazolai gali būti gaunami kaip aprašyta anksčiau. Per N prijungti aminochinazolinai ir diaminochinazolinai P1 gali būti gaunami kondensuojant fluorciano-junginj su formamidino acetatu arba guanidino hidrochloridu (J. Heterocycl. Chem. 1988, 25, 1173).
schema
schema iliustruoja 1-amino-2-benzopirazino P1 tarpinių heterociklinių junginių, iš kurių galima gauti I formulės junginius, gavimą. Šio bendro tipo junginiai gali būti gaunami iš aminostilbeno, pagaminto iš prekybinio 2-ciano4-nitrotolueno, iš pradžių kondensuojant nitrotolueną su benzaldehidu arba vienu iš jo analogų alkoholyje, esant alkoksido bazės, temperatūrų intervale nuo -10 °C iki pasirinkto tirpiklio virimo temperatūros. Po to nitrostilbenas gali būti redukuojamas j aminostilbeną, veikiant alavo(ll) chloridu arba kitu suderinamu redukcijos agentu protoniniame tirpiklyje, pridėjus arba nepridėjus su juo besimaišančio kotirpiklio, kambario arba aukštesnėje temperatūroje. Šis anilinas anksčiau aprašytais būdais po to gali būti paverčiamas per N arba per C prijungtais H heterociklais.
K schema
H,C
NC
Ph
R!a
Ph
NH.
NO
NO.
R1a
NHPG
Ph
Be to, 8 schema pateikia tolimesnes prie N ir prie C-prijungtų (neparodyti) heterociklinių stilbenų transformacijas, gaunant I formulės 1aminonaftalazinus. Stilbeno dvigubos jungties oksidacinis skaldymas pagal Narasimhan et ai (Synth. Commun. 1985, 15(9), 769) arba Sheu et ai. (J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 879) metodikas arba jų ekvivalentus turėtų duoti aldehidą, Šis aldehidas gali būti veikiamas hidrazinu be tirpiklio arba poliniame, arba nepoliniame tirpiklyje nuo kambario temperatūros iki pasirinkto tirpiklio virimo temperatūros ir tai turėtų duoti žiedą. Po to Z-H grupė gali būti kopuliuojama su H2N-A-B pagal 2a schemoje parodytus metodus.
Pagal 8 schemą pagaminti per N ir per C prijungti heterocikliniai 2cianobenzaldehidai taip pat gali būti naudojami kaip patogios pradinės medžiagos 9 schemoje parodytiems per N prijungtiems tarpiniams 1,3diaminoizochinolinams ir per C prijungtiems (neparodyti) tarpiniams 1,3diaminoizochinolinams gauti, tinkamai pritaikant žemiau parodytus cheminius virsmus. 2-Cianobenzaldehidas gali būti redukuojamas iki benzilo alkoholio hidridiniu redukcijos agentu, geriausia natrio borhidridu, po to veikiamas sulfonilchloridu, metansulfonilchloridu, kaip siūloma 9 schemoje, arba kokiu nors jų atitikmeniu, naudojant trialkilamino bazę ir sausą pilnai chlorintą angliavandenilį kaip tirpiklį, šaldant. Tarpinis metansulfonatas ir bisciano40 junginys taip pat gali būti paversti atitinkamai 1-aminoizoindolu P1 ir 1-amino2,4-dihidroizochinolinu P1.
schema
schema iliustruoja kitą per N ir per C prijungtų heterociklinių tarpinių benzilo alkoholių gavimo strategiją. Šitie junginiai gali būti gaunami iš 2-ciano-4-nitrotolueno, panaudojant fotocheminj benzilinj brominimą Nbromsukcinimidu anglies tetrachloride su saulės lempa ir virinant su grįžtamu šaldytuvu, esant katalitiniam kiekiui radikalų inicijatoriaus, tokio kaip AIBN arba dibenzoiiperoksidas. Po to šis benzilbromidas lengvai pakeičiamas su kalio acetatu tarpfazinėmis sąlygomis, panaudojant 18-kraun-6 kaip tarpfazini agentą katrų su vandeniu ir nesimaišančiu su juo organiniu tirpikliu, šildant arba nešildant. Po gautas acetatas hidrolizuojamas vandenine rūgštimi arba peresterinamas bevandene rūgštimi alkoholyje, ir gaunamas benzilo alkoholis. Priklausomai nuo tolimesnių heterociklui sudaryti reikalingų stadijų cheminių virsmų poreikių, šis benzilo alkoholis gali būti blokuojamas pagal Green ir. Wuts rekomenduojamą metodologiją. Po to gauto produkto nitrogrupė gali būti redukuojama iki anilino pagal aukščiau duotoje 8 schemoje parodytus būdus, o po to paverčiama j per N arba C prijungtus 10 schemoje parodytus heterociklinius benzilo alkoholius. Reikia pripažinti, kad šie benzilo alkoholiai gali būti lengvai transformuojami j 9 schemoje parodytų tarpinių benzilsulfonatų esterius arba suoksidinami j 8 schemoje parodytus benzaldehidus patyrusiam praktikui žinomais būdais.
schema
HcY HCT
Šio išradimo junginiai, kuriuose D-E liekana yra izochinazolin-1-onas, gali būti pagaminami pagal 11 schemą. Junginiams, kurie turi N-ryšj su M heterociklu, gauti 5-nitroizatoinės rūgšties anhidrido reakcija au formamidu 150 °C temperatūroje duoda 7-nitroizochinazolin-1-oną, kuris įvairiais redukcijos agentais gali būti redukuojamas iki atitinkamo 7aminoizochinazolin-1-ono. Gali būti atliekamas diazotinimas, redukcija iki hidrazino ir N-heterociklo sudarymas, ir gaunamas izochinazolin-1-onas, turintis N-ryši su atitinkamu heterociklu. Junginiams, kurie turi C-ryšj su M heterociklu, gauti, 5-bromantranilinės rūgšties reakcija su formamidu 150 °C temperatūroje duoda 7-bromizochinazolin-1-oną. Šis bromidas gali būti paverčiamas j aldehidą arba acetilo grupę turintį jungini, kuris po to gali būti paverstas į atitinkamą C-ryšj turinti heterociklą.
schema
C-heterociklas N-heterociklas
Šio išradimo junginiai, kuriuose D-E liekana yra izochinolin-1-onas, gali būti pagaminami pagal 12 schemą. Junginiams, kuriuose yra N-ryšys su M heterociklu, gauti, 7-nitroizochinolino oksidinimas iki atitinkamo jo N-oksido, po to veikimas acto rūgšties anhidridu ir po to hidroksidu duos norimą 7nitroizochinolin-1-oną. Šią transformaciją taip pat galima atlikti ir su kitais reagentais. Nitrogupės redukcija, o po to N-heterociklo sudarymas duos izochinolin-1-oną, turinti N-ryšj su atitinkamu heterociklu. Junginiams, kuriuose yra C-ryšys su M heterociklu, gauti gali būti naudojami analogiški cheminiai virsmai norimam 7-bromizochinoli-1-onui pagaminti, kuris po to gali būti paverčiamas atitinkamu aldehidu arba acetilo grupę turinčiu junginiu, o po to C-ryšj turinčiu heterociklu. Viename būde bromidui paversti i acetilo grupę naudojamas paladžio katalizuojamas kopuliavimas su (etoksivinil)tributilalavu, po to tarpinės vinileterio liekanos rūgštinė hidrolizė.
schema
NO2
1) [oksidin.] 2) Ac2O, šiluma
Junginiai, kuriuose D-E yra 3-aminobenzizotiazolas, yra pademonstruoti pagal 13 schemoje parodytą pirazolo žiedą turinčių junginių sintezę. Gali būti naudojamas tarpinis 4-fluor-3-cianopirazolas, kaip aprašyta anksčiau. Fluoro pakaito pakeitimas pagal nukleofilinio aromatinio pakeitimo metodologiją tio-nukleofilu, po to standartinis VVeinreb’o kopuliavimas turėtų duoti norimą kopuliuotą tarpinį tiobenzilo darinį. Standartinėmis sąlygomis šis nitrilas gali būti paverčiamas amidinu. Sulfido oksidinimas iki sulfoksido su MCPBA, po to standartinis žiedo uždarymas, pritaikytas VVright et ai. izotiazolonams, su trichloracto rūgšties anhidridu turėtų duoti norimus aminoizotiazolonus.
schema
R1a n
Νχ
CONHAB
SBn
(CCI3CO)2O
1. NhįOH
2. Pd/C
3. MCPBA >ia
Junginiai, kuriuose M heterociklas yra tiazoias, gali būti pagaminami pagal 14 schemoje parodytas metodikas. Atitinkamas Q-D-E bromidas gali būti paverčiamas j beta-ketoesterį keletu būdų. Tinkamiausias būdas yra transmetaiinimas alkilličio reagentu, po to skaldymas DMF, gaunant atitinkamą aldehidą. Prijungus etildiazoacetatą, esant alavo(ll) chlorido, tiesiogiai gaunamas beta-ketoesteris. Šiam virsmui realizuoti yra prieinami ir kiti metodai; vienas iš jų yra aldehido Reformatskio reakcija, po to oksidinimas iki beta-ketoesterio.
schema
Antras bromido pavertimo j beta-ketoesterj būdas yra paladžio katalizuojamas kopuliavimas su (etoksivinil)tributilalavu, po to rūgštinė hidrolizė, susidarant atitinkamam acetil-dariniui. Yra daug metodų acetildariniui paversti Į beta-ketoesteri; vienas iš tinkamiausių yra acetil-darinio veikimas dialkilkarbonatu, esant bazei, kaip antai natrio hidridui arba ličio diizopropilamidui. Šis beta-ketoesteris gali būti paverčiamas j atitinkamus tiazolo darinius brominant NBS, po to ciklinant su atitinkamu tiokarbamidu arba tioamidu tirpiklyje, tokiame kaip etanolis arba tetrahidrofuranas. Vienstadijinis būdas šiam virsmui realizuoti apima beta-ketoesterio sąveiką su hidroksitoziloksijodbenzenu acetonitrile, kurioje susidaro tarpinis, alfa-tozilbeta-ketoesteris, po to tiokarbamido arba tioamido pridėjimą, kad įvyktų ciklizacija j atitinkamą tiazolą. Po to šių tiazolų esterinės grupės veikimas įvairiais reagentais gali duoti junginius, turinčius atitinkamą Z-A-B grupę. Kai Z=CONH, gali būti naudojamas standartinis peptidinis kopuliavimas su atitinkamu aminu, kaip antai esterio reakcija su iš amino gautu aliuminio reagentu. Kai Z = COCH2, standartiniais metodais pagaminus rūgšties chloranhidridą, galima po to pridėti atitinkamo cinko reagento. Taip pat galima atlikti reakcijas su tiazolo žiede esančia R,a grupe ir gauti įvairias kitas grupes. Pavyzdžiui, kai ciklizacijos partneriu yra naudojamas tiokarbamidas, gaunamas 2-aminotiazolas. Ši aminogrupė gali būti lengvai diazotinama ir pakeičiama su atitinkamu vario halogenidu, gaunant 2-halogentiazolus. Šis halogeno atomas gali būti lengvai pakeičiamas įvairiais anglį, azotą, deguonį ir sierą turinčiais nukleofilais, gaunant įvairiausius R1a alkilų, arilų, heteroatomų ir heterociklų darinius.
Šio išradimo tetrazolai, kuriuose Z yra -CONH-, gali būti pagaminami taip, kaip parodyta 15 schemoje. Atitinkamai pakeistas aminas (D-ENH2) acilinamas etiloksalilo chloridu. Gautas amidas gali būti paverčiamas tetrazoiu arba Duncia (J. Org. Chem. 1991, 2395-2400) arba Thomas (Synthesis 1993, 767-768) aprašytais metodais. Amidas pirmiausia gali būti paverčiamas į iminoilchloridą ir veikiamas NaN3, susidarant 5karbetoksitetrazolui (J. Org. Chem. 1993, 58, 32-35 ir Bioorgan. & Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1015-1020). Po to 5-karboetoksitetrazolas kopuliuojamas su atitinkamu aminu (BANH2) pagal VVeinreb (Tetr. Lett. 1977, 48, 4171-4174) aprašytą metodą. Galutinis debiokavimas pagal ankstesni aprašymą duoda norimą produktą.
schema
Šio išradimo tetrazolo junginiai, kuriuose Z yra -CO-, gali būti pagaminami per iminoilo chloridą {Chem. Ber. 1961, 94, 1116 ir J. Org.
Chem. 1976, 41, 1073), pradine medžiaga naudojant atitinkamai pakeistą acilo chloridą. Ketoninė jungė gali būti suredukuojama iki junginių, kuriuose Z yra alkilas.
Šio išradimo tetrazolo junginiai, kuriuose Z yra -SO2NH-, -S-, -S(O)-, -SO2-, gali būti pagaminami taip, kaip parodyta 16 schemoje. Atitinkamai pakeistas tioizocianatas veikiamas natrio azidu, gaunant 5-tiotetrazolą {J. Org. Chem. 1967, 32, 3580-3592). Šis tio-junginys gali būti alkilinamas {J. Org. Chem. 1978, 43, 1197-1200), po to oksidinamas iki sulfoksido ir sultono. Šis tio-junginys taip pat gali būti paverčiamas j sulfonilchloridą ir veikiamas aminu, susidarant norimam sulfonamidui. Šio išradimo tetrazolai, kuriuose A yra -O-, gali būti pagaminami pagal tą patį 16 schemoje aprašytą metodą, pradine medžiaga naudojant atitinkamai pakeistą izocianatą.
schema
NCS Narį ED CHCį/HjO
ED
'AB
N-N
ED [O]
AB
Šio išradimo tetrazolai, kuriuose Z yra -NH-, -NHCO-, -NHSO2-, gali būti pagaminami iš 5-aminotetrazolo, kuris gali būti pagaminamas pagal Smiles persigrupavimą, kaip parodyta 17 schemoje. Tio-junginys, pagamintas pagal 3 schemą, alkilinamas 2-chloracetamidu. Po to gautas junginys virinamas su grįžtamu šaldytuvu etanoliniame natrio hidrokside, ir gaunamas atitinkamas 5-aminotetrazolas {Chem. Pharm. Bull. 1991, 39,
3331-3334). Po to gautas 5-aminotetrazolas gali būti alkilinamas arba acilinamas, susidarant norimiems produktams.
schema
N—N n y Nx ' N
I
ED
S^NH2
NaOH/EtOH
ED
N-N n \\
N
I
ED
NH2
Per N prijungtas imidazolo M žiedas gali būti sintezuojamas pagal 18 schemoje parodytą kelią. D-E-NH2 alkilinimas 2-brometilacetatu, po to reakcija su Gold’o reagentu esant bazės, tokios kaip NaOMe arba LDA, duoda imidazolo M žiedą.
schema
Br.
O OEt
O OEt
Kiti imidazolo dariniai gali būti pagaminti pagal 18a schemoje parodytas bendrąsias metodikas. Čia P yra aminogrupę apsauganti grupė. E yra pakeista grupė arba grupės. G yra aromatinis žiedas (šeši, šeši-šeši arba penki-šeši žiedas). Ri ir/arba R2 yra H, pakeista alkilo grupė arba V arba (CH2)nV pirmtakas. V yra nitrogrupė, aminogrupė, tiogrupė, hidroksilas, sultono, sulfonesterio, sulfoksido, esterio, rūgšties arba halogenido grupės, n yra 0 ir 1. U yra aldehido, esterio, rūgšties, amido, amino, tiolio, hidroksilo, sulfonrūgšties, sulfonesterio, sulfonilchlorido arba metilenhalogenido grupės. Z, A ir B yra tokios pačios kaip aprašytą (I) formulės atveju.
18a schema
Bendroji 2,4,5-tripakeistų arba 4,5-dipakeistų imidazolo darinių metodika yra aprašyta 18 b schemoje. Pradinis esteris b gali būti gaunamas acilinant Ν,Ο-dimetilhidroksiaminą etilmalonilo chloridu. Po metalinimo ličio reagentu, junginys a gali būti tiesiogiai veikiamas b, susidarant c. Junginys c gali būti pagaminamas tiesiogiai kopuliuojant a su etilmalonilo chlorido cinko reagentu. Junginys c gali būti brominamas NBS, gaunant junginį d, kuris gali reaguoti su NH3 ir RiCO2H pertekliumi ir duoti junginį e. Junginio e esterinė grupė gali būti paversta kitomis funkcinėmis grupėmis, kurios gali būti veikiamos toliau, ir gaunamas junginys f.
18b schema
f θ
Per C prijungto imidazolo M žiedo gavimo bendroji metodika yra aprašyta 19 schemoje. Aldehidas D-E-CHO iš 1 schemos gali būti paverčiamas j ciano-junginį, veikiant hidroksilaminu, o po to dehidratuojant POCI3. Iš ciano-junginio gali būti gaunamas amidinas panaudojant Pinner’io reakciją, kuris ciklinamas su alfa-halogenesteriu, ketonu arba aldehidu duoda imidazolo M žiedą.
.CHO —Dx XCN E E
NH
R1a
I
ZX .B A
H
I bendrosios formulės junginių, tokių kaip aprašyti 1 schemoje, pirazolo M žiedas gali būti gaunamas, kondensuojant atitinkamai pakeistą hidraziną su įvairiais diketoesteriais. Šio tipo kondensacija paprastai duoda pirolo regioizomerų mišinį, kurį galima efektyviai išskirstyti, chromatografuojant per silikagelio kolonėlę (20 schema). Esterių hidrolizė, o po to kopuliavimas su atitinkamu aminu gali duoti norimą tarpinį amidą. Po to atlikus įvairius pakeitimus su įvairiais pakaitais pirolo žiede, galima gauti įvairius benzo-, heterociklinius ir biciklinius junginius.
schema Rrrc°!E** o o
DE
NHNH,
Pritaikius aukščiau aprašytą metodologiją diketodariniams taip pat gaunamas pirazolo regioizomerų mišinys. Su jais taip pat galima atlikti įvairias reakcijas ir gauti I formulės junginius, kaip parodyta 21 schemoje.
OMe O
Kolonėlių chromatografija, oksidinimas, esterinimas
BAHNOC
N
N
I
ED
ED R1a
H ir/arba
N
I
ED
ED
CO2Et
Kai kondensacijai su hidrazinais yra naudojami ketoimidatai, gaunami atitinkami pirazolo aminoesterių regioaduktai (22 schema). Po to gali būti vykdomas šių tarpinių junginių pavertimas galutiniais I formulės junginiais, užblokuojant funkcinę aminogrupę tinkama specialistams žinoma apsaugine grupe arba pagaminant darinj (pvz. sulfonamidą), po to pagal bendrą stategiją pagaminant šio išradimo junginius.
schema
Me2SO2CI
Piridinas
BAHNOC
N
CO2Et
MeO2SHN xkl/ ~NHSO,Me N 2
ED arba
s x CONHAB
I
ED
Tarpinis pirazolo esteris gali būti toliau veikiamas, pagaminant ketonus pagal Knochel et ai. (23 schema) kupratų metodologiją. Kitu atveju, esteris gali būti redukuojamas arba iki alkoholio, arba aldehido specialistams žinomais būdais, o po to vykdomas arba redukcinis amininimas su atitinkamu aminu iki alkilamino, arba alkoholio grupė paverčiama atskylančia grupe, kuri savo ruožtu gali būti pakeista įvairiais nukleofilais, gaunant tarpinius junginius, iš kurių atitinkamai paveikus galima gauti šio išradimo junginius.
schema
Tio-junginiai, tokie kaip aprašyti 24 schemoje, gali būti lengvai pagaminami paverčiant 5-hidroksipirazo!ą į jo tiolį, veikiant Lawesson’o reagentu verdančiame toluene.
schema
R1a
Υλ ν-νΛοη
ED
ED
SH
AB
r ^^AB N N' II ko 0 .'''AB arba
N l
ED
ED
Šio išradimo junginiai, kuriuose pirazolo žiedas M yra pakeistas 1,2,3triazolu, gali būti pagaminami kaip parodyta 25 schemoje.
schema
R! a
N,
ED
-R -šiluma-_ N'
R = CHj, CH(OMe);, Nx
N
N u //
N
N
1a etilacetoacetatas šiluma
ED
ED
N \\
N
CO2Et Nx../~CO,Et N 2
ED
1. kopuliaνίπίϊδ BANt^
2. HCI/MeOH O 3.(NH4)2CO3,MeOH
Vnhab
N—/ !l Ά +
ED
ED \\ NV
I
ED
ED
COOH
ED
R,a=CF£[5MnO4 R1a =CH(OMe)į, hidr.
po to Ag2O N w 7
χ / COOH
ED .kopul{30mas, BANH
2. HCI/MeOH
3. (NH4)2CO3,MeOH
Nx
N
I
ED
ED
N-/ N\N/CONHAB
ED
ED
F
I
ED
ED
CONHAB
N—λ Nxn>^C0NHAB
I
EDED
Šio išradimo junginiai, kuriuose M žiedas yra 1,2,4-triazolas, gali būti lengvai gaunami pagal Huisgen et ai. (Liebigs Ann. Chem. 1962, 653, 105) metodologiją, panaudojant nitriliminio (gauto veikiant trietilaminu ir chlorhidrazonu) cikloprisijungimą prie atitinkamo nitrilo dipoliarofilo (26 schema).
schema
ED
HZCN
EtjN, benzenas R1a
I
ED
Ši metodologija pateikia daugybę 1,2,4-triazolų su įvairiausiu pakaitų išsidėstymu 1, 3 ir 5 padėtyse. Kitu atveju, 1,2,4-triazolai gali būti pagaminami pagal Zechi et ai. (Synthesis 1986, 9, 771) metodologiją per VVittig'o azakondensaciją (27 schema).
schema (Ph)3P.
‘N
DE
C0,Me I 2
NH
O
R2 = alkilas arba arilas
Kitu atveju 1,2,4-triazolai gali būti pagaminami pagal Sauer et ai (Tetr. Lett. 1968, 325) metodiką, panaudojant ciklinio karbonato fotolizės su atitinkamu nitrilu reakciją (28 schema).
.R1t>
h v. EtOAc + R1aCN R13 = esteris, alkilas, arilas R1b = fenilas arba esteris junginiams gauti esteriai gali būti paverčiami tarpiniais amidais, panaudojant VVeinreb’o metodiką (Tetr. Lett. 1977, 48, 4171), t.y.
V atitinkamo aliuminio-amino komplekso kondensaciją su esteriu (29 schema).
schema
R1b /N
N
l
ED
ED
Šio išradimo
R1a
R1a
ED
I
ED
CONHAB
I formulės junginių izoksazolino M žiedas, kurio 4 ir 5 padėtyse yra pakaitai, gali būti pagaminami pagal 1,3-dipolinio cikloprisijungino metodiką, parodytą 30 schemoje. Atitinkamas benzhidroksiminolio chloridas, heterociklinis oksiminoilo chloridas arba oksimas 1,3-dipolinio cikloprisijungimo reakcijoje su tinkamai 1,2-dipakeistu olefinu kaip dipoliarofilu turėtų duoti regioizomerų mišinį. Atskyrus regioizomerus kolonėlių chromatografijos metodu, po to atlikus anksčiau aprašytą reakcijų seką, turėtų duoti norimą junginį. Taip pat galima gauti optiškai aktyvius izoksazolinus, panaudojant regioizomerinių esterių fermentinį perskyrimą arba panaudojant atitinkamą chiralinį pagalbininką prie dipoliarofilo, kaip aprašyta Olsson et ai. (J. Org. Chem. 1988, 53, 2468).
schema
4-karboksamidas 3-karbūksamidas
I bendrosios formulės junginių atveju, kuriuose Z yra amidas, 30 schemoje aprašytame cikloprijungmo procese naudojamas atitinkamai pakeistas krotono rūgšties esteris. Krotono rūgšties esterius galima gauti iš prekybinių šaltinių arba iš etilo 4-bromkrotonato panaudojant 31 schemoje parodytą nukleofilinio pakeitimo reakciją.
schema
Br
CO2R' MeOH, CaCQ arba tetrazolas, triazolas, imidazolas, NaH/THF * Ria
CO2R'
Tripakeisti olefinai kaip dipoliarofilai gali būti gaunami iš etilpropiolato panaudojant kuprato chemiją (32 schema) pagal Deslongchamps et ai. (Synlett 1994. 660).
schema
1a ^-CO2Et
R1Me2Cu, RX
R f
CO2Et
Šio išradimo junginiai, kuriuose M žiedas yra 1,3,4-triazolas, gali būti lengvai gaunami pagal Moderhack et ai. (J. Prakt. Chem. 1996, 338, 169) metodologiją, kaip parodyta 33 schemoje.
schema
N-N
YN^CH(OEt)2
ED
Hidr.
NBS po to alkoholis
N-N
N
I
ED i [H]
N-N
C K-0H
N
I
ED X
VVeinreb’o metodu
CO2Et
N-N
N-N
JA
ED 0
N-N
H
N—AB
I Hidr.
I oksidac.
t
BA.
\Vab
ED 0 dekarboksil.
| kaip 1 schemoje N-N
O
N
I
ED
X = nėra, arba H, alkilas N heteroatomas
ED
Ši reakcija apima karbazido kondensaciją su reikiamai pakeistu prekybiniu tioizocianatu, susidarant cikliniam tiokarbamido dariniui, kaip aprašyta anksčiau. Po to alkilinimo arba nukleofilinio pakeitimo reakcijos, atliktos su šiuo tarpiniu tionu, duoda tarpinius tioalkil- arba aril-darinius, kurie gali būti hidrolizuojami, oksidinami ir dekarboksilinami, susidarant tarpiniam
5-H-2-tio-triazolo dariniui, kuris gali būti lengvai paverčiamas j šio išradimo junginius. Kitu atveju, tarpinis tiono-karbamidas gali būti oksidinamas tiesiogiai iki 2-H-triazolo, kuris po to gali būti paverčiamas j esteri, ir tada su juo atliekama daugybė aukščiau parodytų reakcijų, kurios duoda šio išradimo junginius. Esteriai taip pat gali būti paverčiami j aminus per Hofmano persigrupavimą, ir pagal šią metodiką gaunami įvairūs analogai, panašūs į anksčiau parodytus junginius.Tarpinis ciklinis tiono-karbamidas taip pat gali būti oksidinamas iki sulfonilchlorido anksčiau parodytais budais. Tai savo ruožtu gali duoti 34 schemoje parodytus sulfamidus.
schema
H
N-N
CH(OEt)2
CL, AcOH schema
N-N
O
N
ED
NHCH^B
N-N
o. J!
O=S-^N^CH(OEt)2 Cl EQ i
i
N-N
J 5
-nh i
BA ED ’NHCOAB arba NHSOįAB schemoje aprašyta pirazolų, kuriuose yra tio- ir oksidinti sieros dariniai, bendroji sintezė. Reikiamai pakeistas aminas yra alkilinamas etilbromacetatu ir hidrolizuojamas iki glicino darinio. Panaudojant natrio nitritą, lengvai pagaminamas N-nitrozo junginys (J. Chem. Soc. 1935, 899). Panaudojant acto rūgšties anhidridą, ciklinama iki sindono (J. Chem. Soc. 1935, 899), po to Įvedama sulfidinė grupė, naudojant sulfoksidą kaip tirpikli ir acetilo chloridą kaip aktyvuojantį reagentą (Tetr. 1974, 30, 409). Fotolitinis sindono skaldymas esant acetileninio junginio duoda 1,3,5-tripakeistą pirazolą kaip pagrindinį regioizomerą (Chem. Ber. 1979, 112, 1206). Šie junginiai gali būti apdirbami toliau anksčiau aprašytus būdais, gaunant galutinius junginius, turinčius sulfido, sulfoksido arba sultono funkcines grupes.
D-E-NHj
1) BrCH.CO.Me, EtjN
2) LiOH. THF D p3) NaNCį. H.O
NO
I ,CO2H
1) Ac2O
2) Q2SO, AcCI
// arba
Z-A-B
D-E ox xch3 o
hv. HC=CV V ,
- N Z
D-E kur V = NO,, SO,NR, arba CO,Me arba
Z-A-B D-E
Z-A-B schemoje parodytas vienas galimas izoksazolų sintezės kelias. Pakeisti benzaldehidai veikiami hidroksilaminu, po to chlorinama ir pagal Ų. Org. Chem. 1980, 45, 3916) aprašytą metodiką gaunamas hidroksiminoilo chloridas. Pagaminus nitrilo oksidą in situ su trietilaminu ir atlikus cikloprijungimo reakciją prie pakeisto alkino. gaunamas regiomerinių izoksazolų mišinys, kaip parodyta H. Kavvakami {Chem. Lett. 1987, Į 85). Dipakeistas alkinas pagaminamas panaudojant alkinilo anijono nukleofilinę ataką j elektrofilą, kaip parodyta Jungheim et ai. {J. Org. Chem. 1987, 57,
4007).
Kitu atveju, galima pagaminti hidroksiminoilo chloridą su Rla grupe ir veikti jį atitinkamai pakeistu alkinu, gaunant kitą rinkini regioizomerinių izoksazolų, kuriuos galima atskirti chromatografiškai.
schema .0. v
Dx /CHO E
1) ΝΗ,ΟΗ
2) NCS kat. HCI
D„
-V .0.
— K
Cl D- / x
1a
N
.CHO
N'
II .OH D
2) NCS „ kat. HCI Ria Cl
R1a c Ris kur V = NOį, SO2NR2 arba CO2Me, sintetinis pirmtakas -Z-A-B gauti ?1a
Kita metodika, kurioje gaunamas tik vienas reg'oizomeras, aprašyta 37 schemoje. V grupės metiiinta forma gali būti deprotonuojama ir sililinama. Chlorinimas anglies tetrachloridu arba fluorinimas difluordibrommetanu, katalizuojamas trietilborano, kaip parodė Sugimotto (Chem. Lett. 1991, 1319), duoda geminalinj dihalogen-junginj. Kuprato tarpininkaujamas konjugato prijungimas-atskėlimas, kaip parodė Harding (J. Org. Chem. 1978, 43, 3874), duoda norimą alkeną.
Kitu atveju, galima acilinti rūgšties chloranhidridu, gaunant ketoną, kaip Andrews (Tetr. Lett. 1991, 7731), po to veikti diazometanu gaunant enoleteri. Kaip parodė Stevens (Tetr. Lett. 1984, 4587), kiekvienas iš šių junginių gali reaguoti su hidroksiminoilo chloridu, esant trietilaminui, ir duoti vieną izoksazolo regioizomerą.
schema
1) LDA
2) TBDMSCI
3) CCI4 arba CF2Br, B Et.
(R1a)2CuLi
X = Cl arba F
1) LDA Μθθ
2) R,COCI V 3) CH2N2
kur Y = OMe, Cl arba F
V = NCį, SO2NR2 arba CO2Me, sintetinis pirmtakas -Z-A-B gauti
Kai karkaso pakaitas R1a yra CH2-R1, sintezė yra parodyta 38 schemoje. Paveikus LDA, pradinis ketonas veikiamas PhSSO2Ph, ir gaunamas feniitiolintas junginys, kurj veikiant hidrazinu acto rūgštyje gaunamas pirazolo darinys. Šis pirazolo esteris reaguoja su aminu arba anilinų (anksčiau paveiktu AIMe3), ir gaunamas amidas. Šio sulfido oksidinimas mCPBA duoda atitinkamą suifoną. Sultono deprotonavimas baze, po to gaudymas elektrofilu (E-Χ) ir veikimas Sml2 po deblokavimo duoda norimą junginj.
schema
NH, I 2
schemoje parodyti kiti R1a = CH2R1 arba COR1 sintezės metodai. Hidroksiacetono hidroksilo grupės užblokavimas benzilo halogenidu ir poveikis baze ir CO(CO2Et)2 duoda trikarbonilo junginj. Virinimas su NH2OMe-HCI piridine ir etanolyje, pridėjus 3A molekulinių tinklelių, duoda oksimą. Oksimo ciklizacija su D-E-NHNH2 duoda pirazolą, kuris gali būti paverčiamas i atitinkamą amidą, veikiant aminu arba anilinu (prieš tai aktyvuotu AIMe3). Debenzilinimas katalitiškai hidrinant, duoda alkoholį. Panaudojus TsCI, alkoholis paverčiamas tozilatu, po to pakeičiant nukleofilu, gaunamas norimas junginys. Alkoholis taip pat gali būti oksidinamas iki atitinkamo aldehido arba rūgšties, arba toliau paverčiamas esteriu arba amidu.
schema >
NHjOMe HCI Pyr.EtOH 3A mol.tink.
Ph
MeO
O OEt
DE-NHNH, J HOAc
schemoje parodyta pirazolo žiedo su chlorido grupe sintezė. Pradinio anksčiau 2a schemoje gauto - pirazolo chlorinimas NCS duoda chlorpirazolą. Šis chlorpirazolas gali būti veikiamas anilinu, pridėjus AIMe3l po to amininama kaip aprašyta 3a schemoje, gaunant norimą produktą.
schema
yra nitrogrupė, blokuota sulfonamido arba esterio grupė ir I formulės junginių Z grupės pirmtakas, sintezė. V grupė įvedama j reikiamai pakeistą fenoli arba nitrinant, kaip parodė Poirier et al. (Tetrahedron 1989, 45(5), 1415), sulfonilinant, kaip parodė Kuznetsov (Akad. Nauk SSSR Ser. Khim. 1990, 8, 1888) arba karboksilinant pagal Sartori et al. (Synthesis 1988, 10, 763). Brominimas su trifenilfosfinu ir bromu (J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 964) duoda norimą bromidą. Suzuki kopuliavimas su atitinkama boro rūgštimi duoda norimą pakeistą piridiną.
schema
/R1b
K //
2) Ph,P, Br,
D-E-B(OH)2 (Ph3P)4Pd tšia2CO3
D-
HO Br
42-45 schemose aprašyta junginių, kuriuose M yra piridinas, sintezė. Kiekviena schema vaizduoja skirtingą pakaitų išsidėstymą piridino žiede. 42 schemoje tinkamai blokuotas aldehidas bazių katalizuojamos kondensacijos reakcijoje veikiamas aktyvuotu esteriu, po deblokavimo gaunant norimą aldehidą. Kaip parodė Dorow and Ische (Chem. Ber. 1956, 89, 876), virinimas su amonio chloridu duoda piridinolj, kurį brominant POBr3 (Tjeenk et al. Rec. Trav. Chim. 1948, 67, 380), gaunamas norimas 2-brompiridinas. Suzuki
V kopuliavimas su atitinkama boro rūgštimi duoda norimą pakeistą piridiną.
schema
COR1b
Veikiant atitinkamai pakeistą 5-etoksioksazolą alkenu, kaip parodė Kondrat’eva et ai. (Dokl. Akad. Nauk SSSR 1965, 164, 816) duoda piridiną su V pakaitu para padėtyje. Brominimas j 3-padėtį pagal van der Does and Hertog (Rec. Trav. Khim. Pays-Bas 1965, 84, 951), po to paladžio katalizuojamas kopuliavimas su boro rūgštimi duoda norimą pakeistą piridiną.
schema
schemoje aprašyta trečio pakeitimo tipo piridino junginių sintezė. Atitinkamas trikarbonilinis junginys, kuris gali būti pagamintas 42 schemoje aprašytais būdais, veikiamas amonio chloridu, ir gaunamas piridinolis, kuris po to brominamas. Paladžio katalizuojamas kopuliavimas duoda norimą pakeistą piridiną.
schema
schemoje imamas tinkamai pakeistas dikarbonilinis junginys ir pagal 42 ir 44 schemose parodytas reakcijas veikiamas amonio chloridu. Brominimas duoda 3-brompiridiną, kuris po paladžiu katalizuojamo kopuliavimo duoda norimą pakeistą piridiną.
schema
V
46-48 schemose aprašyta junginių, kuriuose M yra piridazinas, sintezė. Kiekviena schema vaizduoja skirtingą pakaitų išsidėstymą piridino žiede. 46 schemoje aktyvuotas esteris veikiamas atitinkamai pakeistu α-ketoaldehidu ir hidrazinu pagal Schmidt and Druey (Helv. Chim. Actą 1954, 37, 134 ir 1467). Piridazinonas paverčiamas bromidu naudojant POBr3, o paladžiu katalizuojamas kopuliavimas duoda norimą pakeistą piridaziną.
EtO2C-
R
1b
3' '4
Na2CO3 schema
D-E-BĮOH^ (Ph3P)4Pd
D-
schemoje bazinėmis sąlygomis glioksalis gali reaguoti su aktyvuotu ketonu ir po brominimo/dehidrobrominimo duoti norimą ketoaldehidą. Kitu atveju, blokuotas ketonas gali reaguoti su aktyvuotu aldehidu, po brominimo/dehidrobrominimo būti deblokuojamas ir oksidinamas, gaunant regioizomerinj ketoaldehidą. Ciklizacija pagal Sprio and Madonia (Ann. Chim. 1958, 48, 1316) su hidrazinu, o po to paladžiu katalizuojamas kopuliavimas duoda norimą pakeistą piridaziną.
schema
O,
OHC
CHO +
OTBS
R1b v
CHO <
v
D-E-B(OH)2 Rib (Ph3P)4Pd
Na2CO3
D-
Analogiškai 47 schemai, 48 schemoje aldehidas gali būti veikiamas aktyvuotu ketonu, brominamas, dehidrobrominamas ir deblokuojamas, gaunant norimą diketoną. Kitu atveju, su regioizomeriniu ketonu gali būti Įvykdyta ta pati reakcijų seka, ir gaunamas izomerinis ketoaldehidas. Reakcija su hidrazinu, o po to paladžiu katalizuojamas kopuliavimas duoda norimą pakeistą piridaziną.
N.
schema
ir 50 schemose aprašoma junginių, kuriuose M yra pirimidinas, sintezė. Kiekvienoje schemoje pavaizduotas skirtingas pakaitų išsidėstymas pirimidino žiede. 49 schemoje kondensacija su atitinkamai pakeistu rūgšties chloranhidridu ir aktyvuotu esteriu, po to konjugato redukcija alavo hidridu (Moriya et ai. J. Org. Chem. 1986, 51, 4708) duoda norimą 1,4-dikarbonilinj junginį. Ciklinimas su formamidinu arba pakeistu amidinu, po to brominimas duoda norimą regioizomerinj pirimidiną, Paladžio katalizuojamas kopuliavimas duoda norimą pakeistą pirimidiną.
schema
D-E-B(OH)^ (Ph3P)4Pd
Na,CO,
D—
R1b
Naudojant panašius cheminius virsmus, 50 schemoje parodyta, kaip amidinas gali būti kondensuojamas su 1,3-dikarboniliniu junginiu ir po to brominamas 5-je padėtyje (J. Het. Chem. 1973, 10, 153), gaunant konkretų regioizomerinj brompiridiną. Paladžio katalizuojamas kopuliavimas duoda norimą pakeistą pirimidiną.
schema
D-E-B(OH)2~ (Ph.P)4Pd
Na2CO3 /n=Vr v
1b
Naudojant tą pati ketoaldehidą iš 50 schemos, ciklizacija su atitinkamai pakeistu 1,2-diaminu (Chimia 1967, 21, 510), po to aromatizacija (Helv. Chim. Actą 1967, 50, 1734) duoda pirazinų regioizomerų mišinį kaip parodyta 51 schemoje. Hidrobromido druskos brominimas (U.S. Patent No. 2,403,710) duoda tarpinį jungini paladžio katalizuojamo kopuliavimo stadijai, kuri vyksta taip, kaip parodyta aukščiau.
schema /=VR N ,N
M
Rr
1b
D-E-B(OH)2 (Ph3P)4Pd
Na2CO3
D/=VR
N ,N
M
1b \/
R10
OHC O 1) Γ~{ \_H2N nh,
V 2) CuO.Cr,O3 3) HBr/Br, ir 53 schemose aprašoma junginių, kuriuose M yra 1,2,3-triazinas, sintezė. 52 schemoje vinilbromidas, katalizuojant paladžiui, kopuliuojamas su molekule, turinčia pakaitą R1b. Alilinis brominimas, po kurio pakeičiama azidu duoda pirmtaką ciklizacijai. Ciklizacija, kurioje tarpininkauja trifenilfosfinas (J. Org. Chem. 1990, 55, 4724), duoda 1-aminopirazolą, kuris po to brominamas N-bromsukcinimidu. Persigrupavimas, kuriame tarpininkauja švino acetatas, kaip parodė Neunhoeffer et ai. (Ann. 1985, 1732), duoda norimą regiometinj 1,2,3-triaziną. Paladžio katalizuojamas kopuliavimas duoda pakeistą triaziną.
schema
Br
1) R^CHLBr Pd(of
2) NBS V 3) NaM,
R1b Ph3P
1b
HON
1b zN=N •N \—R
2) Pb(OAc)4 \\_#
Br V
1) NBS
D-E-B(OH)2 (Ph3P)4Pd *
3' /4' Na2CO3
DV
N=N
E V schemoje alkenas yra aliliškai brominamas, ir šis bromidas pakeičiamas, gaunant 52 schemos azido regioizomerą. Atlikus aukščiau parodytą reakcijų seką, ciklizacijoje gaunamas 1-aminopiridinas. Brominimas, po to švino acetato tarpininkaujamas persigrupavimas duoda 1,2,3-triaziną. Paladžio katalizuojamas kopuliavimas duoda kitą norimą triaziną.
schema
ir 55 schemose aprašyta junginių, kuriuose M yra 1,2,4-triazinas, sintezė. 54 schemoje panaudojant hidraziną nitrilas paverčiamas amidrazonu, kurį po to kondensuojant su α-ketoesteriu gaunamas triazinonas, kaip parodė Paudler and Lee (J. Org. Chem. 1971, 36. 3921). Brominimas pagal Rykovvsi and van der Plas (J. Org. Chem. 1987, 52, 71) po to paladžio katalizuojamas kopuliavimas duoda norimą 1,2,4-triaziną.
R1b
RlbCN
R1b h2n nh2 o
1) EtO2C— _v
2) POBr3
R1b schema
Ρ-Ε-Β(ΟΗ), (Ph3P)4Pd
Na2CO3 —N \\ //N
D-e schemoje, norint gauti priešingą regioizomerą, aukščiau parodyta reakcijos schema modifikuojama pakeičiant blokuotą α-ketoesteri. Tai leidžia labiausiai nukleofiliniam azotui atakuoti esterinę funkcinę grupę, Įvykstant priešingos krypties regiocheminiam virsmui. Deblokavimas ir terminė ciklizacija duoda triazinoną, kuris yra brominamas aukščiau parodytu būdu. Paladžio katalizuojamas kopuliavimas duoda kitą norimą 1,2,4-triaziną.
schema
R1t
1)
R1bCN
ΝΗ,ΝΗ, =N
EtO2C
o. -O
H2N
NH
2) Vand. HCI
3) Δ
4) POBr3 Rlb
D-E-B(OH)2 (Ph3P)4Pd
Na2CO3
Λ //N DE v schemoje aprašyta junginių, kuriuose M yra 1,2,3,4-tetrazinas, sintezė. Ličio įvedimas j vinilbromidą, transmetalinimas alavu, paladžio katalizuojamas karbonilinimas ir hidrazono sudarymas duoda dieną tolimesnei Diels’o-Alder'io reakcijai pagal Carboni and Lindsey Ų. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 4342). Reakcija su dibenzilazodikarboksilatu, po to katalitinis hidrinimas iki debenzilato ir dekarboksilato po brominimo turėtų duoti norimą 1,2,3,4-tetraziną. Paladžio katalizuojamas kopuliavimas duoda norimą pakaitų išsidėstymą.
schema
Br
BnN \\
N
Y v
CO,Bn '> V
BnO2C-N
2) H2, Pd
3) NBS
1) nBuLi
2) (nBu)3SnC[
3) Pd(0), CO *
4) BnNHNH,
N=N / \
Br V
D-E-B(OH)2_ (Ph3P)4Pd
Na,CO,
D—
N=N / \
E V
Šio išradimo junginiai, kuriuose B yra arba karbocikiinė, arba heterociklinė liekana, kaip parodyta I formulėje, yra kopuliuojami su A, kaip parodyta bendrai ir konkrečiu pavyzdžiu 57 schemoje, kur vienas iš jų arba ir A, ir B gali turėti 0-2 pakaitus R4. W reiškia tinkamai blokuotą azotą, kaip antai NO2 arba NHBOC; blokuotą sierą, kaip antai S-tBu arba SMOM; arba metilo esterį. Bromo-metalo mainai brom-B junginyje pakeičiant bromą su nbutilličiu, skaldymas triizopropilboratu ir rūgšinė hidrolizė turėtų duoti reikalingą boro rūgštį B’-B(OH)2. Prieš Suzuki kopuliavimo reakciją prie M žiedo jau gali būti prijungiamas W-A-Br subvienetas.
schema
B-Br
1) n-BuLi
2) (iPrO)3B
3) HC!
B-B(OH)2
Pd(0)
W-A—B
Br schemoje aprašytas tipiškas pavyzdys, kaip gali būti pagaminamas prijungimui prie M žiedo skirtas A-B subvienetas. 4-Bromanilinas gali būti blokuojamas, paverčiant jj Boc-dariniu, ir kopuliuojamas su 2-(tbutilamino)sulfonilfenilboro rūgštimi Suzuki sąlygomis. 2-(t-Butilamino)sulfonilfenilboro rūgštis gali būti pagaminama pagal Rivero (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 189) aprašytą metodą. Debiokavimas TFA gali duoti aminobifenilo junginį. Po to šis aminobifenilas gali būti kopuliuojamas su pagrindo žiedinėmis struktūromis, kaip aprašyta žemiau.
schema
N-pakeistiems heterociklams pagaminti 59 schemoje parodyta kaip galima gauti boro rūgštį pagal standartinę literatūroje aprašytą metodiką (Ishiyammma T.; Murata, M; and Miyaura N. J. Org. Chem. 1995, 60, 75087510). Boro rūgšties ir heterociklo C-N jungties kopuliavimą, kurį skatina varis, galima atlikti kaip aprašyta (Lamm, P.Y.S.; et ai., Tet. Lett. 1998, 39, 2941-2944). Boro šaltiniu pageidautina naudoti boroksiną arba boratą be sterinių suvaržymų. Gauta rūgštis gali būti kondensuojama su H-A-B’ ir po deblokavimo duoti norimą produktą.
schema
Sintezės kelias aminobenzizoksazolo dariniams su imidazolo pagrindine grupe gauti parodytas 60 schemoje. Paladžio(O) katalizuojama alkoksidiboro (pinaklodiborato) kryžminio kopuliavimo reakcija su halogenarenu (žr. Ishiyama et ai. J. Org. Chem. 1995, 60, 7508-7510) turėtų duoti tarpinį arilboratą, kuris gali būti hidrolizuojamas 4M HCI (10 ekv.) minimaliame THF kiekyje kambario temperatūroje, susidarant arilboro rūgščiai. 4-lmidazolkarboksirūgštis gali būti paverčiama 4trifluormetilimidazolu veikiant SF4 (3 ekv.) ir HF (7,5 ekv.) purtyklėje 40 °C temperatūroje. Vario(li) katalizuojama arilboro rūgšties kopuliavimo su 4trifluormetilimidazolu reakcija, esant piridinui (5 ekv.) ir 4A molekuliniams tinkleliams THF, turėtų duoti 1 -aril-4-trifluormetilimidazolą. Ličio įvedimas Į imidazolą su n-BuLi, po to skaldymas metilchlorformiatu gali duoti 1-aril-4trifluormetil-1 H-imidazol-5-metilkarboksilatą. Fluorbenzeno nukleofilinis pakeitimas, panaudojant prieš tai sumaišytus kalio tret-butoksidą ir acetono oksimą, po to apdorojimas 20 % HCI etanolyje gali duoti 1aminobenzizoksazol-4-trifiuormetil-1 H-imidazol-5-metilkarboksilatą. Po to esteris gali būti paverčiamas amidu pagal VVeinreb’o kopuliavimo reakciją.
Kitu atveju, po esterio muilinimo vandeniniu NaOH THF, susidariusi rūgštis gali būti paverčiama atitinkamu chloranhidridu veikiant SOCI2 arba oksalilo chloridu, po to veikiama aniiinu, turinčiu o-pakaitą, ir gaunamas amidas.
Panašiu būdu fluorbenzenas gali būti paverčiamas aminobenzizoksazolo dariniu, veikiant prieš tai sumaišytais kalio tret-butoksidu ir acetono oksimu, o po to veikiant 20 % HCI etanolyje. Šis esteris taip pat gali būti muilinamas vandeniniame NaOH THF, gaunant rūgšti, kuri po to, panaudojant kopuliavimo reagentą (pvz. PyBrop), bazinėmis sąlygomis kopuliuojama su anilinų, gaunant amidą.
schema
NC
Br
1) PdCĮ, (dppf)/KOAc/DMSO
2) 3M HCI/THF
NCv^/BiOH)
COOH
1a
SF4/HF perteklius
100 °C, purtyklė HN-ųŽ
N
R1a= C F·,
Cu(OAc)-,, piridinas 4A mol. tinkleliai,
R1a
R la
nBuLi THF CICOOMe -78 °C iki kamb. temp.
o-Fluorbenzonitrilo dariniai su imidazolo grupe gali būti paverčiami 1aminochinazolin-1H-imidazolo dariniais veikiant formamidino druska piridine ir etanolyje (61 schema).
B
NH, ς
NH • HCI
B schemoje parodyta tarpinių biciklinę struktūrą turinčių junginių, iš kurių galima gauti junginius su indazolo ir indoio karkasais, sintezė. Šio bendrojo tipo junginius galima gauti Chem. Ber. (1926) 35-359 aprašytais metodais. Pirazolo N-oksidas gali būti redukuojamas bet kuriuo iš įvairiausių būdų, įskaitant trifenilfosfiną verdančiame toluene, po to hidrolizuojant nitrilo grupę iki karboksirūgšties su baziniu vandenilio peroksidu, susidarant tarpiniam indazolui, kurį galima kopuliuoti įprastu būdu, gaunant galutinį indazolą. Indoio tarpinis junginys gali būti gaunamas panaudojant Fišerio indoio sintezę (Org. Syn. Col. Vol. III 725) iš atitinkamai pakeisto fenilhidrazino ir-acetofenono. Tolesnis apdirbimas panaudojant standartinius sintezės metodus, įskaitant 3-formilo grupės įvedimą veikiant POCI3 DMF, galimas indoio NH grupės blokavimas Sem grupe (TMSCH2CH2OCH2CI,
NaH, DMF) ir aldehido oksidinimas duoda karboksirūgštį, kuri yra paruošta paversti į galutinį indolą.
schema
i) Ph.P
O co2h
N~N
ED
CON-AB zn-n
N-n
NaH. DMF iii) ΚΜπΟ4, H,0 acetonas
ED ED
i) POCL, DMF Į Į
PNHN-CON-AB
Kai B yra apibūdinamas kaip Χ-Y. taikomas toks aprašymas. A ir B grupės yra arba prieinamos iš prekybinių šaltinių, žinomos literatūroje arba lengvai susintetinamos pritaikant standartinius organinės sintezės specialistams žinomus metodus. Reikalingos reaktingos grupės, prijungtos prie A ir B analogų, taip pat yra arba prieinamos iš prekybinių šaltinių, žinomos literatūroje arba lengvai susintetinamos pritaikant standartinius organinės sintezės specialistams žinomus metodus. Toliau duodamose lentelėse yra parodomi A sujungimui su B reikalingi cheminiai virsmai.
A lentelė: Amidinio, esterinio, karbamidinio, sulfonamidinio ir sulfamidinio ryšio tarp A ir B gavimas
R-jos Nr. jeigu A turi: tai reaktingas Y pakaitas yra: gaunamas toks produktas Α-Χ-Υ:
1 A-NHR2 kaip pakaitą CIC(O)-Y A-NR2-C(O)-Y
2 antrinį NH kaip žiedo arba grandinės dalį CIC(O)-Y A-C(O)-Y
3 A-OH kaip pakaitą CIC(O)-Y A-O-C(O)-Y
4 A-NHR2 kaip pakaitą CIC(O)-CR2R2a-Y A-NR2-C(O)-CR2R2a-Y
5 antrinį NH kaip žiedo arba grandinės dalį CIC(O)-CR2R2a-Y A-C(O)-CR2R2a-Y
6 A-OH kaip pakaitą CIC(O)-CR2R2a-Y A-O-C(O)-CR2R2a-Y
7 s A-NHR3 kaip pakaitą CIC(O)-NR2-Y A-NR2-C(O)NR2-Y
8 antrinį NH kaip žiedo arba CIC(O)-NR2-Y A-C(O)-NR2-Y
grandinės dalį
9 A-OH kaip pakaitą CIC(O)-NR2-Y A-O-C(O)-NR2-Y
10 A-NHR2 kaip pakaitą CISO2-Y a-nr2-so2-y
11 antrinį NH kaip žiedo arba grandinės dalį CISO2-Y a-so2-y
12 A-NHR2 kaip pakaitą CISO2-CR2R2a-Y A-NR2-SO2-CR2R2a-Y
13 antrinį NH kaip žiedo arba grandinės dalį CISO2-CR2R2a-Y A-SO2-CR2R2a-Y
14 A-NHR2 kaip pakaitą CISO2-NR2-Y A-NR2-SO2-NR2-Y
15 antrinį N H kaip žiedo arba grandinės dalį ciso2-nr2-y a-so2-nr2-y
16 A-C(O)CI HO-Y kaip pakaitas A-C(O)-O-Y
17 A-C(O)CI NHR2-Y kaip pakaitas A-C(O)-NR2-Y
18 A-C(O)CI antrinis NH kaip žiedo arba grandinės dalis A-C(O)-Y
19 A-CR2R2aC(O)CI HO-Y kaip pakaitas A-CR2R2aC(O)-O-Y
20 A-CR2R2aC(O)CI NHR2-Y kaip pakaitas A-CR2R2aC(O)-NR2-Y
21 A-CR2R2aC(O)CI antrinis NH kaip žiedo arba grandinės dalis A-CR2R2aC(O)-Y
22 A-SO2Ci NHR2-Y kaip pakaitas A-SO2-NR2-Y
23 A-SO2CI antrinis NH kaip žiedo arba grandinės dalis a-so2-y
24 A-CR2R2aSO2CI NHR2-Y kaip pakaitas A-CR2R2aSO2-NR2-Y
25 L A-CR2R2aSO2CI antrinis NH kaip žiedo arba grandinės dalis A-CR2R2aSO2-Y
A lentelėje parodyti cheminiai virsmai gali būti atliekami aprotoniniuose tirpikliuose, kaip antai chlorangliavandeniliuose, piridine, benzene arba toluene nuo -20 °C iki tirpiklio virimo temperatūros, pridėjus arba nepridėjus trialkilamino bazės.
B lentelė: Ketoninio ryšio tarp A ir B gavimas
R-jos Nr. jeigu A turi: tai reaktingas Y pakaitas yra: gaunamas toks produktas Α-Χ-Υ:
1 A-C(O)CI BrMg-Y A-C(O)-Y
2 A-CR2R2aC(O)CI BrMg-Y A-CR2R2aC(O)-Y
3 A-C(O)CI BrMg-CR2Rža-Y A-C(O)-CR2R2a-Y
4 A-CR2R2aC(O)CI BrMg-CR2R2a-Y A-CR2R2aC(O)CR2R2a-Y
B lentelėje parodyti cheminiai virsmai gali būti vykdomi Įvairiais būdais. Y reikalingas Grinjaro reagentas pagaminamas iš Y halogeninio analogo sausame eteryje, dimetoksietane arba tetrahidrofurane nuo 0 °C iki tirpiklio virimo temperatūros. Šis Grinjaro reagentas gali būti veikiamas tiesiogiai labai kontroliuojamomis sąlygomis, t.y. žemoje temperatūroje (-20 °C arba žemiau) ir esant dideliam kiekiui chloranhidrido, arba katalitiniam arba stechiometriniam kiekiui vario bromido-dimetilsulfido komplekso dimetilsulfide kaip tirpiklyje, arba su jų variantais. Kiti prieinami būdai yra Grinjaro reagento pavertimas kadmio reagentu ir kopuliavimas pagal Carson and Prout (Org. Syn. Col. Vol.3 (1955) 601) metodiką, arba kopuliuojama tarpininkaujant Fe(acac)3 pagal Fiandanese et ai. (Tetr. Lett. 1984, 4805), arba kopuliuojama tarpininkaujant mangano(ll) katalizei (Cahiez and Laboue, Tetr. Lett. 1992, 33(31), 4437).
C lentelė: Eterinio ir tioeterinio ryšio tarp A ir B gavimas
R-jos Nr. jeigu A turi: tai reaktingas Y pakaitas yra: gaunamas toks produktas Α-Χ-Υ:
1 A-OH Br-Y A-O-Y
2 A-CR2R2a-OH Br-Y A-CR2R2aO-Y
3 A-OH Br-CR2R2a-Y A-OCR2R2a-Y
4 A-SH Br-Y A-S-Y
5 A-CR2R2a-SH Br-Y A-CR2R2aS-Y
6 A-SH Br-CR2R2a-Y A-SCR2R2a-Y
C lentelėje parodyti eterinis ir tioeterinis ryšys gali būti pagaminami reaguojant abiems komponentams poliniame aprotoniniame tirpiklyje, kaip antai acetone, dimetilformamide arba dimetilsulfokside, esant bazės, kaip antai kalio karbonato, natrio· hidrido arba kalio t-butoksido, nuo kambario temperatūros iki naudojamo tirpiklio virimo temperatūros.
D lentelė: -SO- ir -SO?- ryšiu iš C lentelės tioeterių gavimas
R-jos jeigu pradinė Nr. medžiaga yra ir ji yra oksidinama aliuminio oksidu (drėgnas)/oksonu (Greenhalgh, Synlett,(1992) 235), tai produktas ir ji yra oksidinama mchlorperbenzenkarboksirūgštimi (Satoh et ai., Chem. Lett. (1992) 381), tai produktas yra:
1 A-S-Y A-S(O)-Y A-SO2-Y
2 A-CR2R2aS-Y A-CR2R2aS(O)-Y A-CR2R2aSO2-Y
3 A-SCR2R2a-Y A-S(O)CR2R2a-Y A-SO2CR2R2a-Y
C lentelės tioeteriai yra patogi pradinė medžiaga D lentelės sulfoksidiniams ir sulfoniniams analogams pagaminti. Drėgno aliuminio oksido ir oksono kombinacija gali duoti patikimą reagentą tioeterio oksidinimui iki sultono, tuo tarpu kai oksidinimas mchlorperbenzenkarboksirūgštimi duos sultoną.
Kitos šio išradimo ypatybės paaiškės iš toliau duodamo pavyzdinių įgyvendinimo variantų aprašymo; šie pavyzdžiai duoti išradimo iliustracijai ir laikomi neapribojančiais jo apimties.
PAVYZDŽIAI pavyzdys
1-(r-Aminoizochinol-7’-il)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il)karbonilamino]pirazolo metansulfonatas
Į 40 ml koncentruotos vandenilio chlorido rūgšties 0 °C temperatūroje pridedama 7-aminoizochinolino (6,26 g, 43,4 mmol) (J. Chem. Soc. 1951, 2851). Natrio nitritas (3,0 g, 43,4 mmol) ištirpinamas 15 ml vandens, atšaldomas iki 0 °C ir sulašinamas i izochinolino tirpalą. Reakcijos mišinys pamaišomas 30 min. 0 °C temperatūroje. Alavo chlorido dihidratas (29,3 g, 130,2 mmol, 3 ekv.) ištirpinamas 25 ml koncentruotos vandenilio chlorido rūgšties, tirpalas atšaldomas iki 0 °C ir sulašinamas j izochinolino tirpalą. Reakcijos mišinys padedamas j šaldytuvą ir laikomas per naktį. Kitą dieną nuosėdos nufiltruojamos, plaunamos 100 ml ledinio sotaus natrio chlorido tirpalo, po to 100 ml 2:1 petrolio eterio/etilo eterio tirpalo. Ruda kieta medžiaga džiovinama dinaminiame vakuume per naktį. Dviguba izochinolinoalavo druska (9,0 g, 26 mmol) suspenduojama 100 ml ledinės acto rūgšties ir sulašinamas etilo 2,4-dioksopentanoato oksimas (4,0 g, 21,3 mmol). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu per naktį. Kitą dieną acto rūgštis nugarinama, j liekaną įpilama 100 ml vandens, atšaldoma iki 0 °C ir neutralizuojama kietu natrio rūgščiuoju karbonatu. Tirpalas ekstrahuojamas etilacetatu (6x50 ml), džiovinamas natrio sulfatu, ir nugarinus gaunamas norimas junginys, kuris yra rusva kieta medžiaga (5,15 g, 86 % išeiga), kurioje yra >85% norimo pirolo regioizomero. Ši medžiaga gali būti gryninama, panaudojant silikagelio sparčiąją chromatografiją, eliuuojant 5 % metanoliu chloroforme: ’H BMR (CDCb) δ 1,24 (t, 3H, J = 7,1 Hz, OCH2CH3),2,40 (s, 3H, pirazolo CH3), 4,24 (kv, 2H, J = 7,1 Hz, OCH2CH3), 6,89 (s, 1H, pirazolo H), 7,70 (d, 1H, J = 5,9 Hz, H4), 7,75 (dd, 1 H. J = 8,8 Hz, J = 2,2 Hz, H6), 7,89 (d, 1H, J = 8,8 Hz, H5), 8,05 (d, 1H, J = 2,0 Hz, H7), 8,58 (s, 1 H, J = 5,9 Hz, H3), 9,29 (s, 1H, H1), MS (ES+): 282,1 (M + H)+ (100 %), C30H29N5O3S 539,65.
į 2’-tret-butilaminosulfonil-[TT]-bifenil-4-ilamino (2,19 g, 7,19 mmol) tirpalą 100 ml bevandenio dichlormetano azoto atmosferoje sulašinamas trimetilaliuminis (10,9 ml, 21,6 mmol, 2M heksane). Tirpalas maišomas 30 min. kambario temperatūroje. Sulašinamas etilo 1-(izochinolin-7'-il)-3-metil-5pirazolkarboksilato (2,02 g, 7,19 mmol) tirpalas 70 ml bevandenio dichlormetano, reakcijos mišinys sušildomas iki 40 °C ir maišomas 15 vai. Reakcijos mišinys skaldomas 50 ml 1N vandenilio chlorido rūgšties 0 °C temperatūroje, praskiedžiamas 50 ml vandens ir pašarminamas kietu natrio karbonatu. Atskiriamos fazės, ir vandeninė fazė ekstrahuojama dichlormetanu (3x30 ml), džiovinama natrio sulfatu, ir nugarinus gaunamas amidas (3,50 g, 90 % išeiga), kuris yra ruda kieta medžiaga: jos grynumo pakanka tolimesnei stadijai. Ši medžiaga gali būti gryninama, panaudojant sparčiąją chromatografiją per silikagelį, eliuuojant 5 % metanoliu chloroforme. MS (ES+): 540,22 (M + H)+ (100 %). Amidas ištirpinamas 60 ml acetono, pridedama mefa-chlorperbenzenkarboksirūgšties (70 %) (1,86 g, 7,55 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas per naktį kambario temperatūroje. Kitą dieną tirpiklis nugarinamas sumažintame slėgyje, o liekana ištirpinama 100 ml etilacetato ir 100 ml sotaus natrio rūgščiojo karbonato mišinyje. Atskiriamos fazės, organinė fazė džiovinama natrio sulfatu, ir nugarinus kiekybine išeiga gaunamas N-oksidas, kuris yra rausva kieta medžiaga; jo grynumo pakanka tolimesnei stadijai. MS (ES+): 556,20 (M + H)+ (15 %); 578,21 (M+Na)+ (100
%)·
Šis N-oksidas ištirpinamas 110 ml bevandenio piridino, trimis lygiomis dalimis pridedama tozilchlorido (1,64 g, 8,63 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktj. Piridinas pašalinamas sumažintame slėgyje, j liekaną pridedama 45 ml etanolamino, ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 dienas. Mišinys supilamas j susmulkintą ledą, kietos medžiagos nufiltruojamos, ir išdžiovinus vakuume gaunama 2,33 g (65 % išeiga) 1-aminoizochinolino (didžioji dalis) ir 4aminoizochinolino (mažoji dalis), kurie yra gelsvai ruda kieta medžiaga. MS (ES+) 555,22 (M + H)+ (100 %), DSGMS (GAB+): išskaičiuota pagal C30H30N6O3S (M + H)+ 555,217836; rasta 555,21858.
I 20 ml trifluoracto rūgšties pridedama 1-aminoizochinolino, ir reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu per naktj. Kitą dieną tirpiklis nugarinamas sumažintame slėgyje, liekana pašarminama atšaldytu iki 0 °C vandeniniu natrio karbonatu, ekstrahuojama etilacetatu (3x40 ml), džiovinama natrio sulfatu ir nugarinama. Gelsvai ruda kieta medžiaga gryninama, panaudojant sparčiają chromatografiją per silikagelio kolonėlę, eliuuojant 15 % MeOH/CHCI3; gaunama 1,60 g (76 %) norimo junginio, kuris yra šiek tiek gelsvai ruda kieta medžiaga. MS (ES+): 499,14 (M + H)+ (100 %). DSGMS (GAB+): išskaičiuota pagal C26H22N6O3S (M + H)+ 499,155236; rasta 499,153551.
Po to produktas veikiamas vienu ekvivalentu metansulfonrūgšties THF. Nugarinus tirpiklį, gaunama 1 pavyzdžio medžiaga, MS (ES+); 499,0 (M+H) + (100%), lyd. temp. 195 °C.
pavyzdys
1-(r“Aminoizochinol-7’-il)-3-metil-5-[(2’-metilsulfonil-[1,r]-bifen-4-il)karbonilaminojpirazolo metansulfonatas
Šis junginys pagaminamas pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką. MS (ES+): 498,0 (M + H)+ (100 %), lyd. temp. 175 °C.
pavyzdys
1-(r-Aminoizochinol-7’-il)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il)karbonilaminojpirazolas
Šis junginys pagaminamas pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką. MS (ES+): 499,0 (M + H)+ (100 %), lyd. temp. 204 °C.
pavyzdys
1-(lzochinol-7’-il)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1.1’]-bifen-4-il)karbonilaminojpirazolas
Šis junginys pagaminamas pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką. MS (ES+); 484,1 (M + H)+ (100%).
pavyzdys
1-(r-Aminoizochinol-7’-il)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il)karbonilamino]-5-metilizoksazolinas
Šis junginys pagaminamas pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką. MS (ES+); 502,3 (M + H)+ (100 %).
pavyzdys
1-(lzochinol-5’-il)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il)-karbonilamino]-5metilizoksazolinas
Šis junginys pagaminamas pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką. MS (ES+): 487,3 (M + H)+ (100 %).
pavyzdys
1-(lzochinol-7’-il)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il)-karbonilamino)'-5metilizoksazolinas
Šis junginys pagaminamas pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką. MS (ES+): 487,3 (M + H) + (100%).
pavyzdys
3-(2’-Aminobenzimidazol-5’-il)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-5-metilizoksazolinas
Į metilo 3,4-diaminobenzoato (7,50 g) tirpalą metanolyje (225 ml) pridedama N,N'-dikarbobenziloksimetilizotiokarbamido (16,20 g). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 4 vai. Nustojama šildyti ir mišiniui leidžiama atvėsti. Maišoma kambario temperatūroje per naktį. Nuosėdos nufiltruojamos, plaunamos eteriu, ir išdžiovinus gaunamas 2benziloksikarbonilamino-5-metoksikarbonilbenzimidazolas (9,80 g), kuris yra tamsiai raudonos spalvos kieta medžiaga. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 326 (M + H. 100).
Benzimidazolo (1,58 g) suspensija metileno chloride (40 ml) atšaldoma iki -78 °C. Švirkštu suleidžiamas DIBAL (1,0 M CH2CI2, 21,87 ml). Reakcijos mišinys maišomas -78 °C temperatūroje 1,5 vai. ir lėtai sušildomas iki kambario temperatūros. Reakcijos mišinys skaldomas metanoliu (2 ml), HCI (5 %, 2 ml). Tirpiklis nugarinamas ir liekana paskirstoma tarp etilacetato (60 ml) ir vandens (60 ml), plaunama vandeniu (2x40 ml), sočiu NaCI tirpalu (40 ml), džiovinama natrio sulfatu ir gaunamas 2-benziloksikarbonilamino-5hidroksimetil-benzimidazolas (1,2 g). ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 298 (M + H. 100).
į piridino (3,83 g) tirpalą metileno chloride (30 ml) pridedama CrO3 (2,42 g). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 45 minutes, po to supilamas 2-benziloksikarbonilamino-5-hidroksimetilbenzimidazolo (1,2 g) tirpalas metileno chloride (20 ml) ir DMF (10 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 2,5 vai. Nugarinami du trečdaliai tirpiklio, ir liekana paskirstoma urp etilacetato ir natrio rūgščiojo karbonato (sotaus), plaunama KHSO4 (5 % H2O), vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, ir gaunamas aldehidas (0,95 g). ESI masių spektras z (santyk.
intensyvumas) 296 (M + H. 100).
Į šio aldehido (0,50 g) tirpalą etanolyje supilamas hidroksilamino hidrochlorido (0,15 g) tirpalas vandenyje (5 ml) ir natrio acetato (0,28 g) tirpalas vandenyje (5 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Kitą dieną etanolis nugarinamas, baltos nuosėdos nufiltruojamos, plaunamos vandeniu, ir išdžiovinus ore gaunamas oksimas (0,50 g). ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 311 (M + H. 100).
į 2-benziloksikarbonilamino-5-oksimbenzimidazolo (0,31 g) tirpalą THF (50 ml) pridedama metakrilo rūgšties (0,11 g), j ši mišinį 0 °C temperatūroje maišant sulašinamas hipochloritas (5,25 %, 2,4 ml). Baigus lašinti, maišoma kambario temperatūroje per naktį. Didžioji dalis tirpiklio nugarinama, ir mišinys paskirstomas tarp etilacetato ir vandens. Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas vandeniu, sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas natrio sulfatu. Perkristalinus gautą kietą medžiagą iš metileno chlorido/heksano (1:1), gaunamas izoksazolinas (0,25 g), kuris yra gryna medžiaga. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 395 (M + H. 100).
j izoksazolino (100 mg) tirpalą DMF (5 ml) pridedama trietilamino (35 ml), (2’-tret-butilaminosulfonil-[1,1 ’]-bifenil-4-il)amino (115 mg) ir BOP (168 mg). Reakcijos mišinys maišomas 55 °C temperatūroje per naktį. Kitą dieną mišinys paskirstomas tarp etilacetato (25 ml) ir vandens (25 ml), plaunamas HCI (5 %, 4x10 ml), natrio rūgščiuoju karbonatu (5 %, 2x10 ml), vandeniu (2x10 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (10 ml), džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama ir sukoncentravus lieka 3-(2-benziloksikarbonilamino-5-il)-5-[2'-tretbutiiamino-sulfonil-[1 ,T]-bifen-4-il)aminokarbonil]-5-metilizoksazolinas (120 mg). ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 681 (M + H. 100).
3-(2-Benzi!oksikarbonilamino-5-il)-5-[2’-tret-butilaminosulfonil-[1,1']bifen-4-il)aminokarbonii]-5-metiiizoksazolinas (100 mg) ištirpinamas TFA (4 mi). Gautas tirpalas virinamas su grįžtamu šaldytuvu 3 vai., atšaldomas iki kambario temperatūros, nudistiliuojama TFA, liekana paskirstoma tarp etilacetato ir natrio rūgščiojo karbonato (5 %), plaunama vandeniu, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama ir koncentruojama. Prep. TLC duoda gryną norimą jungini (35 mg). ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas)
491 (M + H. 100), lyd. temp. 162 °C.
pavyzdys
3-(3’-Aminoindazol-5’-il)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-5-metilizoksazolinas j 2-fluor-5-metilbenzonitrilo (13,50 g) tirpalą CCI4 (500 ml) pridedama NBS (35,60 g) ir benzoilperoksido (2,40 g). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 16 vai. Nustojama šildyti ir leidžiama atvėsti. Mišinys nufiltruojamas per silikagelį, ir sukoncentravus filtratą gaunamas 2-fluor-5-bisbrommetilbenzonitrilo ir 2-fluor-5-brommetilbenzonitrilo (5:1) mišinys (25 g).
Šis mišinys (25 g) ištirpinamas skruzdžių rūgštyje (85 % vandenyje, 200 ml). Gautas tirpalas pavirinamas su grįžtamu šaldytuvu 4,5 vai. Reakcijos mišinį atvėsinus iki kambario temperatūros, didžioji dalis skruzdžių rūgšties nugarinama, likusiai rūgščiai surišti pridedama natrio rūgščiojo karbonato, paskirstoma tarp etilacetato ir natrio rūgščiojo karbonato (sotaus), plaunama vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama, koncentruojama ir po sparčiosios chromatografijos (10 % EtOAc heksane) gaunamas 3-ciano-4-fluorbenzaldehidas (12 g), kuris yra balti kristalai. 1H BMR (CDCb) δ 10,0 (s, 1H), 8,15-8,24 (m, 2H), 7,42 (t, 1H) m.d.; Cl masių spektras z (santykinis intensyvumas) 150 (M+H, 100).
Į 3-ciano-4-fluorbenzaldehido (1,49 g) tirpalą benzene pridedama 1,3propandiolio (0,91 g) ir toluensulfonrūgšties (0,20 g). Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 3 vai su vandens gaudykle. Atvėsinus jis paskirstomas tarp etilacetato ir vandens, plaunamas natrio rūgščiuoju karbonatu (15 % vandenyje), vandeniu, sočiu NaCI tirpalu ir vandeniu, džiovinamas natrio sulfatu, nufiltruojama, ir sukoncentravus gaunamas ketalis (1,80 g). 1H BMR (CDCIs) δ 7,69-7,80 (m, 2H), 7,20 (t, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,24-4,30 (m, 2H), 3,954,04 (m, 2H), 2,12-2 28 (m, 1H), 1,45-1,52 (m, 1H) m.d.; Cl masių spektras z (santykinis intensyvumas) 207 (M + H, 100).
Į ketalio (0,6 g) tirpalą n-butanolyje (10 ml) pridedama hidrazino monohidrato (1,45 g). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 3 vai., atšaldomas iki kambario temperatūros, skaldomas buferiniu tirpalu, kurio pH 5, paskirstomas tarp metileno chlorido ir vandens. Organinė fazė atskiriama ir plaunama NH4CI (sočiu), 3xH2O, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama, ir sukoncentravus gaunamas ketalis (0,45 g). Cl masių spektras z (santykinis intensyvumas) 220 (M + H, 100).
Į ketalio (0,42 g) tirpalą metileno chloride pridedama TEA (1,6 ml) ir ditret-butildikarbonato (2,4 g). Mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Mišinys paskirstomas tarp metileno chlorido ir vandens, plaunamas buferiniu tirpalu, kurio pH 5, vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, ir sukoncentravus gaunamas 1 -tret-butoksikarbonil-3-tretbutoksiaminoindazol-5-aldehiddioksanas (0,55 g). Cl masių spektras z (santykinis intensyvumas) 420 (M + H, 100).
J indazolo (0,55 g) tirpalą acetone (10 ml) pridedama toluensulfonrūgšties (100 mg). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 vai. Acetonas nugarinamas, o liekana paskirstoma tarp etilacetato ir vandens, plaunama 2 x H2O, sočiu NaCI tirpalu ir džiovinama natrio sulfatu. Po sparčiosios chromatografijos gaunamas 1-tretbutoksikarbonil-3-tret-butoksikarbonilamino-5-hidrogenkarbonilindazolas (0,3 g). Cl masių spektras z (santykinis intensyvumas) 362 (M + H, 100).
j indazolo (0,30 g) tirpalą etanolyje (6 ml) pridedamas hidroksiamino hidrochlorido (0,07 g) tirpalas vandenyje (1 ml) ir kitas natrio acetato (0,14 g) tirpalas vandenyje (1 ml). Mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Etanolis nugarinamas, ir gauta kieta medžiaga nufiltruojama, plaunama vandeniu, ir išdžiovinus ore gaunamas aldoksimas.
Į aldoksimo (0,22 g) tirpalą THF pridedama 2-metakrilo rūgšties (0,06 g), po to intensyviai maišant, 0 °C temperatūroje sulašinamas hipochioritas (1,4 ml). Pabaigus lašinti, reakcijos mišinys lėtai sušildomas iki kambario temperatūros ir maišomas kambario temperatūroje per naktį. Paskirsčius tarp etilacetato ir HCi- (5 %), perplovus 3 x H2O, išdžiovinus natrio sulfatu, nufiltravus ir sukoncentravus ir po sparčiosios chromatografijos gaunamas izoksazolinas (0,14 g).
J izoksazolino (0,14 g) tirpalą DMF (6 ml) pridedama 2’-tretbutilaminosulfonii-[1,1 ’j-bifenil-4-ilamino (0,14 mg), TEA (0,05 g) ir BOP reagento (0,2 g). Mišinys maišomas 50 °C temperatūroje per naktį, paskirstomas tarp etilacetato ir vandens, plaunamas sočiu NaCi tirpalu, 4x vandeniu, džiovinamas natrio sulfatu, nufiltruojamas, sukoncentruojamas, ir po sparčiosios chromatografijos gaunamas izoksazolinas (0,06 g). ESI masių spektras z (santykinis intensyvumas) 747 (M + H, 100).
Šis izoksazolinas (0,06 g) ištirpinamas TFA (5 mi). Gautas tirpalas virinamas su grįžtamu šaldytuvu 1,5 vai. Iš mišinio pašalinama TFA, paskirstoma tarp etilacetato ir natrio rūgščiojo karbonato (5 %), plaunama 2x vandeniu, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama ir sukoncentruojama. Prep.
TLC duoda 9 pavyzdžio medžiagą (5 mg). ESI masių spektras z (santykinis intensyvumas) 491 (M + H, 100), lyd. temp. 157-159 °C.
pavyzdys
3-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]-5-metilizoksazolinas
J 3-ciano-4-fluorbenzaldehido (2,50 g) tirpalą etanolyje (40 ml) supilamas hidroksiamino (1,46 g) tirpalas vandenyje (10 ml). Mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Etanolis nugarinamas, baltos nuosėdos nufiltruojamos, plaunamos vandeniu, ir išdžiovinus ore lieka 3ciano-4-fluorbenzaldehidoksimas (2,05 g). Cl masių spektras z (santykinis intensyvumas) 165 (M + H, 100). ·'
J 3-ciano-4-fluorbenzaldoksimo (2,50 g) tirpalą THF (100 ml) pridedama 2-metilakrilo rūgšties (1,64 g). Mišinys atšaldomas iki 0 °C ledo vonioje, po to sulašinamas NaOCI (5,25 % vandenyje) (37 ml) intensyviai maišant. Pabaigus lašinti, reakcijos mišinys lėtai sušildomas iki kambario temperatūros irk kambario temperatūroje maišomas per naktį. Mišinys paskirstomas tarp etilacetato ir HCI (5 % vandenyje), plaunamas sočiu NaCi tirpalu, 2 x H2O, džiovinamas natrio sulfatu, nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Perkristalinus susidariusią kietą medžiagą, gaunamas grynas 3-(4-fluor-3-cianofenil-1 -il)-5-metil-5-hidroksikarbonilizoksazolinas (3,30 g). Ή BMR (DMSO-ds) δ 13,6 (pi. 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,10 (td, 1H), 3,84 (d, 1H), 3,41 (d, 1H), 1,57 (s, 3H) m.d.; ESI masių spektras z (santykinis intensyvumas) 247 (M-H, 100).
Į acetono oksimo (2,60 g) tirpalą DMF (10 ml) švirkštu pridedama kalio tret-butoksido (1,0 M THF, 2,6 ml). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 10 min. ir supilamas 3-(4-fluor-3-cianofenil-1-il)-5-metil-5hidroksikarbonil-izoksazolino (0,5 g) tirpalas DMF (5 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Reakcijos tirpalui suskaldyti pridedama HCI (5 % vandenyje), mišinys paskirstomas tarp etilacetato ir vandens, plaunama 2 x H2O, sočiu NaCI tirpalu, 2 x H2O, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama ir sukoncentravus lieka izoksazolinas (0,51 g), kuris yra balti kristalai. Ή BMR (CDCI3) δ 9,09 (pi. 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,78 (d, 1 H),7,59 (d, 1H), 3,87 (d, 1H), 3,27 (d, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,78 (s, 3H) m.d.; Cl masių spektras z (santykinis intensyvumas) 302 (M + H, 100).
Į izoksazolino (0,51 g) tirpalą etanolyje (10 ml) pridedama HCI (20 % vandenyje, 3 ml). Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 1,5 vai. Etanolis nugarinamas, o liekana paskirstoma tarp etilacetato ir vandens, plaunama 2 x vandeniu, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama, ir sukoncentravus gaunamas 3-(3-aminobenzizoksazol-5-il)-5-metil-5etoksikarbonilizoksazolinas (0,42 g), kuris yra balta kieta medžiaga. ’H BMR (CDCI3) δ 7,90 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 4,25 (kv, 2H), 3,95 (d, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,25 (d, 1H), 1,73.(s, 3H), 1,30 (s, 3H) m.d.; Cl masių spektras z (santykinis intensyvumas) 290 (M + H, 100).
Į izoksazolino (0,42 g) tirpalą THF (10 ml) pridedama NaOH (10 % vandenyje) (10 ml). Mišinys maišomas 60 °C temperatūroje 1,5 vai., atvėsinamas iki kambario temperatūros ir lašinama HCI (10 % vandenyje) iki pH 4-5. Mišinys paskirstomas tarp etilacetato ir vandens, plaunamas 2xH2O, v
džiovinamas natrio sulfatu, nufiltruojamas ir sukoncentravus gaunama gryna izoksazolino rūgštis (0,32 g). ’H BMR (DMSO-de) δ 13,25 (pi. 1H), 8,20 (s,
1H), 7,83 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 6,58 (s, 2H), 3,82 (d, 1 H), 3,00 (d, 1H), 1,60 (s,
3H) m.d.; ESI masių spektras z (santykinis intensyvumas) 262 (M + H, 100).
J izoksazolino rūgšties (52 mg) tirpalą DMF (2 ml) pridedama TEA (26 mg), 2’-tret-butilaminosulfonil-[1,1 ’]-bifenil-4-ilamino (79 mg) ir BOP reagento (115 mg). Reakcijos mišinys maišomas 50 °C temperatūroje per naktį. Paskirsčius tarp etilacetato ir vandens, perplovus 2x H2O, sočiu NaCI tirpalu ir 2x H2O, išdžiovinus natrio sulfatu, nufiltravus ir po sparčiosios chromatografijos išskiriamas amidas (45 mg). ESI masių spektras z (santykinis intensyvumas) 547 (M + H, 100): lyd. temp. 144 °C.
Amidas (40 mg) ištirpinamas TFA (2 ml). Gautas tirpalas virinamas su grįžtamu šaldytuvu 1,5 vai., pašalinama TFA ir po sparčiosios chromatografijos gaunamas norimas junginys (22 mg), kuris yra gryna medžiaga. ESI masių spektras z (santykinis intensyvumas) 492 (M + H, 100): lyd. temp. 164 °C.
pavyzdys
3-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1.1’]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolas j 2-fluor-5-nitrobenzonitrilo (2,0 g) tirpalą etilacetate (50 ml) pridedama alavo chlorido dihidrato (27,0 g). Mišinys pavirinamas su grįžtamu šaldytuvu 1,5 vai. ir paliekamas atvėsti. Mišinys paskirstomas tarp etilacetato ir natrio rūgščiojo karbonato (sotus vandeninis tirpalas). Vandeninė fazė ektrahuojama etilacetatu keturis kartus. Organinė fazė plaunama 4xH2O, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama ir sukoncentravus lieka 4-fluor-3cianoanilinas (1,40 g). Cl masių spektras z (santykinis intensyvumas) 137 (M + H, 100).
Į 10 ml koncentruotos vandenilio chlorido rūgšties 0 °C temperatūroje pridedama 4-fluor-3-cianoanilino (1,4 g). Natrio nitritas (0,71 g) ištirpinamas vandenyje (3 ml), tirpalas atšaldomas iki 0 °C ir sulašinamas j 4-fluor-3cianoanilino tirpalą. Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 30 min. Alavo chlorido dihidratas (6,95 g) ištirpinamas HCI (kone., 4 ml). Tirpalas atšaldomas iki 0 °C ir sulašinamas į 4-fluor-3-cianoanilino tirpalą. Reakcijos mišinys padedamas į šaldytuvą ir laikomas per naktį. Kitą dieną nuosėdos nufiltruojamos, plaunamos sočiu lediniu NaCI tirpalu (30 ml), po to petrolio eterio/etilacetato (2:1) tirpalu (30 mi). Geltona kieta medžiaga džiovinama vakuume per naktį ir gaunamas 4-fluor-3-cianofenilhidrazino alavo chloridas (2,5 g).
j 4-fiuor-3-cianofenilhidrazino alavo chlorido (0,9 g) suspensiją acto rūgštyje (15 ml) pridedama oksimo (0,5 g). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu per naktį. Kitą dieną acto rūgštis nugarinama, o liekana paskirstoma tarp etilacetato ir natrio rūgščiojo karbonato (sotaus). Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas etilacetatu (4x20 mi). Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu, sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas natrio sulfatu, nufiltruojamas ir koncentruojamas. Po sparčiosios chromatografijos gaunamas grynas etilo 1-(4-fluor-3-cianofenil)-3-metil-5-pirazolkarboksilatas (0,7 g). Cl masių spektras z (santykinis intensyvumas) 274 (M+H, 100).
Į acetono oksimo (70 mg) DMF (6 ml) pridedama kalio tret-butoksido (1,0 M THF, 1,1 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 15 min. j oksimo tirpalą supilamas etilo 1-(4-fluor-3-cianofenil)-3-metil-5pirazolkarboksilato (0,2 g) tirpalas DMF (3 ml). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu per naktį. Kitą dieną reakcijos mišinys paskirstomas tarp etilacetato ir amonio chlorido (sotus vandeninis tirpalas), plaunamas sočiu NaCI tirpalu, 4x H2O, džiovinamas natrio sulfatu, nufiltruojamas ir koncentruojamas. Po sparčiosios chromatografijos gaunamas 1-(4izopropilidenaminoksi-3-cianofenil)-3-metil-5-pirazolkarboksilatas (0,18 g). Ci masių spektras z (santykinis intensyvumas) 327 (M + H, 100).
j 1-(4-izopropilidenaminoksi-3-cianofenil)-3-metil-5-pirazolkarboksilato (0,18 g) tirpalą etanolyje (5 m!) pridedama HCI (20 %, 3 ml). Reakcijos mišinys pavirinamas su grįžtamu šaldytuvu 2,5 vai., etanolis nugarinamas ir liekana paskirstoma tarp etilacetato ir vandens, plaunama 2x H2O, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama ir sukoncentravus gaunamas 1-(3v aminobenzizoksazoi-5-il)-3-metii-5-pirazolkarboksilatas (0,14 g). Cl masių spektras z (santykinis intensyvumas) 287 (M + H, 100).
Į etiIo 1 -(3-aminobenzizoksazol-5-il)-3-metil-5-pirazolkarboksilato (0,14 g) tirpalą THF (5 ml) pridedama NaOH (10 % vandenyje, 5 ml). Reakcijos mišinys maišomas 60 °C temperatūroje 2 vai., THF nugarinamas, lašinama HCI (10 % vandenyje) iki pH 4-5, paskirstoma tarp etilacetato ir vandens, plaunama sočiu NaCI tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama ir sukoncentravus gaunama 1-(3-aminobenzizoksazol-5-il)-'3-metil-5pirazolkarboksirūgštis (0,11 g). ESI masių spektras z (santykinis intensyvumas) 259 (M + H, 100).
Į pirazolkarboksirūgšties (55 mg) tirpalą DMF (5 ml) pridedama TEA (33 mg), 2’-tret-buti!aminosulfonii-[1,T]-bifenil-4-ilamino (97 mg) ir BOP reagento (141 mg). Reakcijos mišinys maišomas 50 °C temperatūroje per naktj. Kitą dieną reakcijos mišinys paskirstomas tarp etilacetato ir vandens, plaunamas sočiu NaCI tirpalu, 4xH2O, džiovinamas natrio sulfatu, nufiltruojamas, sukoncentruojamas ir po sparčiosios chromatografijos gaunamas amidas (85 mg). ESI masių spektras z (santykinis intensyvumas)
567 (M + Na, 100).
Šis amidas ištirpinamas TFA (3 ml). Gautas tirpalas virinamas su grįžtamu šaldytuvu 1 vai. TFA nugarinama, liekana chromatografuojama sparčiosios chromatografijos metodu ir gaunamas norimas junginys (60 mg), kuris yra balta kieta medžiaga. ES! masių spektras z (santykinis intensyvumas) 489 (M + H, 100); lyd. temp. 186 °C.
12-14 pavyzdžiai
3-(1-Aminoizochinol-7-iI)-4-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4il)aminokarbonil]-1,2,3-triazolas (12 pavyzdys), 3-(4-aminoizochinol-7-il)4-[(2’-aminosulfonjl-[1,T]-bifen-4-il)aminokarbonil]-1,2,3-triazoIas (13 pavyzdys) ir 3-(izochinol-7-il)-4-[(2’-aminosuifonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-1,2,3-triazolas (14 pavyzdys),
Į 7-aminoizochinolino (7,0 g) tirpalą TFA (35 ml) 0 °C temperatūroje per 30 min. dalimis pridedama natrio nitrito (4,02 g). Reakcijos mišinys maišomas nuo 0 °C iki kambario temperatūros 1,5 vai. Jpilana vandens (3,5 ml), o po to 0 °C temperatūroje per 30 min. dalimis pridedama natrio azido (3,48 g). Sudėjus azidą, reakcijos mišinys lėtai sušildomas iki kambario temperatūros ir maišomas 1 vai. Nugarinami du trečdaliai TFA, ir liekana atšaldoma iki 0 °C. J liekaną lašinamas natrio rūgštusis karbonatas (sotus vandeninis tirpalas) iki pH 8-9. Išekstrahavus metileno chloridu (4x60 ml), organinės fazės sumaišomos, plaunamos vandeniu, sočiu NaCI tirpalu, džiovinamos natrio sulfatu, nufiltruojama ir sukoncentravus lieka 7azidoizochinolinas (7,5 g), kuris yra tamsiai ruda kieta medžiaga. Cl masių spektras z (santykinis intensyvumas) 171 (M + H, 100),
7-Azidoizochinolinas (7,20 g) suspenduojamas toluene (80 ml). Į 7azidoizochinolino suspensiją pridedama propargilaldehido dietilacetalio (6,50 g). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Kitą dieną tirpiklis nugarinamas, o liekana chromatografuojama sparčiosios chromatografijos metodu: pagal BMR gaunamas triazolo aldehido dietilacetalio regiomerų mišinys santykiu 3:2 (10,25 g). Šis mišinys toliau gryninamas perkristalinant, ir gaunamas 1,2,3-triazolas (6,50 g), kuris yra gelsva kieta medžiaga. Cl masių spektras z (santykinis intensyvumas) 299 (M+H, 100).
Šis acetalis (1,5 g) ištirpinamas TFA (50 % vandenyje, 15 ml). Gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje per naktį. Kitą dieną tirpiklis nugarinamas, o liekana paskirstoma tarp etilacetato ir natrio rūgščiojo karbonato (sotus vandeninis tirpalas), plaunama vandeniu, sočiu NaCI tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama, ir sukoncentravus gaunamas aldehidas (1,0 g), kuris yra balta kieta medžiaga. Cl masių spektras z (santykinis intensyvumas) 225 (M + H, 100).
J aldehido (1,0 g) tirpalą metanolyje (25 ml) pridedama natrio cianido (0,44 g), mangano (IV) oksido (6,30 g) ir acto rūgšties (0,27 g). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Kitą dieną reakcijos mišinys nufiltruojamas per celitą, celito sluoksnis plaunamas metanolio tirpalu metileno chloride (50 %). Filtratas sukoncentruojamas ir paskirstomas tarp etilacetato ir natrio rūgščiojo karbonato (sotus vandeninis tirpalas), plaunamas vandeniu, džiovinamas natrio sulfatu, nufiltruojama, ir sukoncentravus gaunamas grynas karboksilatas (0,75 g). Cl masių spektras z (santykinis intensyvumas) 255 (M + H, 100).
Į 2’-tret-butilaminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-ilamino (132 mg) tirpalą metileno chloride (8 ml) pridedama AIMe3 (2,0 M heksane, 0,6 ml). Gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje 20 min. Supilamas karboksilato (100 mg) tirpalas metileno chloride (5 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Kitą dieną tirpiklis nugarinamas ir pridedama HCI (10 % vandenyje, 5 ml). Po to liekana pašarminama, pridedant natrio rūgščiojo karbonato, paskirstoma tarp etilacetato ir vandens, plaunama natrio rūgščiuoju karbonatu (sotus vandeninis tirpalas), vandeniu, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama ir sukoncentruojama. Išgryninus sparčiosios chromatografijos metodu, gaunamas grynas amidas (110 mg).
ESI masių spektras z (santykinis intensyvumas) 549 (M+Na. 100).
Šis amidas (20 mg) ištirpinamas TFA (2 ml). Gautas tirpalas maišomas 80 °C temperatūroje 1 vai. TFA nugarinama, ir išgryninus liekaną sparčiosios chromatografijos metodu gaunamas grynas 3-(izochinol-7-il)-4-[(2’aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il]aminokarbonil]-1,2,3-triazolas (14 pavyzdys).
ESI masių spektras z (santykinis intensyvumas) 471 (M + H. 100), lyd. temp.
230 °C.
j triazolo (80 mg) suspensiją metileno chloride (8 ml) pridedama MCPBA (50 mg). Reakcijos mišinys maišomas ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu 1 vai. Mišinys virsta skaidriu tirpalu ir atvėsinamas iki kambario temperatūros. Tirpiklis nugarinamas, o liekana paskirstoma tarp etilacetato ir natrio rūgščiojo karbonato (sotus vandeninis tirpalas), plaunama vandeniu, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama ir sukoncentravus gaunamas norimas izochinolin-N-oksidas (65 mg). I izochinolin-N-oksido (65 mg) tirpalą piridine (5 ml) pridedama TsCI (60 mg). Gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje per naktj. Kitą dieną tirpiklis nugarinamas iki sausos liekanos ir pridedama etanolamino (3 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktj. Kitą dieną reakcijos mišinys paskirstomas tarp
V ' % etilacetato ir vandens, ir vandeninė fazė ekstrahuojama etilacetatu (3x15 ml).
Ekstraktai sumaišomi, sukoncentruojami, ir po sparčiosios chromatografijos gaunamas tret-butilaminosulfonilo junginys (50 mg). Šis tretbutilaminosulfonilo junginys (50 mg) virinamas TFA (4 ml) 1 vai., po to TFA nugarinama. Liekana paskirstoma tarp etilacetato ir natrio rūgščiojo karbonato (sotus vandeninis tirpalas), plaunama vandeniu, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama, sukoncentruojama ir po prep. TLC gaunamas 12 pavyzdžio junginys: 3-(1-amino-izochinol-7-il)-4-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’]bifenil-4-il)aminokarbonil]-1,2,3-triazolas (20 mg); ESI masių spektras z (santykinis intensyvumas) 486 (M + H, 100), lyd. temp. 250 °C, ir 13 pavyzdžio junginys: 3-(4-amino-izochinol-7-il)-4-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifenil-4il)aminokarbonil]-1,2,3-triazolas (6 mg): ESI masių spektras z (santykinis intensyvumas) 486 (M + H, 100), lyd. temp. 245 °C.
pavyzdys
1-(Chinol-2-ilmetil)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]*bifen-4-il)aminokarboniljpirazolas
Šis junginys pagaminamas pagal 12 pavyzdyje aprašytą metodiką. ESI masių spektras z (santykinis intensyvumas) 484 (M+H, 100), lyd. temp. 169 °C.
pavyzdys
1-(Chinol-2-il)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolas
Šis junginys pagaminamas pagal 12 pavyzdyje aprašytą metodiką. ESI masių spektras z (santykinis intensyvumas) 484 (M + H, 100), lyd. temp. 181 °C.
pavyzdys
1-(3’-Aminoindazo!-5’-il)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolas v
Šis junginys pagaminamas pagal 12 pavyzdyje aprašytą metodiką. ESI masių spektras z (santykinis intensyvumas) 488 (M + H, 100), lyd. temp. 203 °C.
pavyzdys
1-(3-Aminoindazol-5-il)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolas
Šis junginys pagaminamas pagal 12 pavyzdyje aprašytą metodiką. ESI masių spektras z (santykinis intensyvumas) 488 (M + H, 100), lyd. temp. 197 °C.
pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-(fenil)pirid-2il-aminokarbonil]pirazolas
Šis junginys pagaminamas pagal 12 pavyzdyje aprašytą metodiką. ESI masių spektras z (santykinis intensyvumas) 490 (M + H, 100), lyd. temp. 188 °C.
pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-metiI-5-[(izochinol-7-il)aminokarboniljpirazolas
Šis junginys pagaminamas pagal 12 pavyzdyje aprašytą metodiką. ESI masių spektras z (santykinis intensyvumas) 385 (M + H, 100), lyd. temp. 210 °C.
pavyzdys
1-(3’-Aminoizochinol-7’-il)-3-etil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen'4-il)aminokarboniljpirazolas
Šis junginys pagaminamas pagal 12 pavyzdyje aprašytą metodiką. ESI masių spektras z (santykinis intensyvumas) 513 (M+H, 100), lyd. temp. 201 °C.
pavyzdys
1-(r-Aminoizochinol-7’-il)-3-izopropil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolas
Šis junginys pagaminamas pagal 12 pavyzdyje aprašytą metodiką. ESI masių spektras z (santykinis intensyvumas) 527 (M + H, 100), lyd. temp, 165 °C.
pavyzdys
1-(2’,4’-Diaminochinazol-6’-il)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,r]-bifen-4il)-aminokarbonil]pirazolas
Šis junginys pagaminamas pagal 12 pavyzdyje aprašytą metodiką. ESI masių spektras z (santykinis intensyvumas) 515 (M + H, 100), lyd. temp. 215 °C.
pavyzdys
1-(4’-Aminochinazol-6’-il)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]’bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolas
Šis junginys pagaminamas pagal 12 pavyzdyje aprašytą metodiką. ESI masių spektras z (santykinis intensyvumas) 500 (M + H, 100), lyd. temp. 205 °C.
pavyzdys
1-(r-Aminoizochinol-7’-il)-3-metil-5-[4-(N-pirolidinilkarbonil)fenilaminokarboniljpirazolo trifluoracto rūgšties druska
Standartinis trimetilaliuminio (VVeinreb'o metodika) 4-karboksamidopiroiidinofenilanilino kopuliavimas su etil-N1-pirazol(izochinol-7-il)-3-metil-5karboksilatu, apdorojimas rūgštimi ir išgryninimas chromatogafuojant per silikagelio kolonėlę davė norimą kopuliuotą produktą 50 % išeiga. 1H BMR (CDCb) δ: 9,20 (s, 1H), 8,89 (pl.s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 6,80 (s, 1H), 3,60 (t, 2H), 3,39 (t, 2H), 2,40 (s, 1H), 1,84 (m, 4H) m.d.; ESI masių spektras z (santykinis intensyvumas) 426 (M+H, 100),
Šis izochinolinas po to paverčiamas j norimą produktą oksiduojant (MCPBA) ir pergrupuojant (pTsCi/piridinas; etanoiaminas) pagal anksčiau aprašytas metodikas. Ή BMR (DMSO-ds) δ: 8,70 (s, 1H), 7,98 (pl.s, 2H), 7,75 (dd, 4H), 7,46 (d, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 3,30 (pi, 4H), 2,34 (s, 3H), 7,78 (pi, 4H) m.d.; ESI masių spektras z (santykinis intensyvumas) 441 (M + H, 100).
pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[(2’-metilsulfonil-3-fluor[1,rj-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolas
1-(4-fluor-3-cianofenil)-3-trifluormetil-5-pirazolkarboksirūgšties gavimas
A metodas:
j 4-fluor-3-cianofenilhidrazino alavo chlorido (20 g, 53,6 ml) suspensiją etanolyje (150 ml) pridedama 1,1,1-trifiuor-2.4-pentandiono (8,18 g, 53,6 mmol). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu per naktį. Kitą dieną etanolis nugarinamas, o liekana paskirstoma tarp etilacetato ir HCI (1N), Vandeninė fazė ekstrahuojama etilacetatu (4x20 ml). Organinė fazė plaunama vandeniu, sočiu NaCi tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama ir koncentruojama. Po sparčiosios chromatografijos gaunamas grynas 1 -(4-fluor-3-cianofenil)-3-trifluormetil-5-metilpirazolas (8 g, 56 % išeiga): MS (Cl): 270 (M + H)+ (100 %).
j 1-(4-fluor-3-cianofenil)-3-trifluormetil-5-metilpirazolo (4,0 g, 14,9 mmol) tirpalą CCi4 (75 ml) pridedama NBS (5,3 g, 29,7 mmol) ir benzilperoksido (0,2 g, 1,49 mmol). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu per naktį. Kitą dieną CCI4 nugarinamas, ir liekana paskirstoma tarp etilacetato ir natrio rūgščiojo karbonato (sotus). Organinė fazė plaunama vandeniu, sočiu NaCI tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama ir koncentruojama. Po sparčiosios chromatografijos gaunamas grynas 1-(4fiuor-3-cianofenil)-3-trifluormetil-5-brommetilpirazolas (2,6 g, 50 % išeiga). MS (Cl): 348 (M + H)+ (100%).
j 1-(4-fluor-3-cianofenil)-3-trifiuormetil-5-brommetilpirazolo (0,6 g, 1,72 mmol) tirpalą DMSO (10 ml) pridedama vario(l) oksido (0,52 g, 3,62 mmol) ir vandens (3 ml). Reakcijos mišinys maišomas 60 °C temperatūroje per naktį. Kitą dieną reakcijos mišinys nufiltruojamas per celitą. Filtratas paskirstomas tarp etilacetato ir vandens. Organinis sluoksnis plaunamas tris kartus vandeniu, sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas natrio sulfatu, nufiltruojamas ir sukoncentravus lieka grynas 1-(4-fluor-3-cianofenil)-3-trifluormetil-5hidroksimetilpirazolas (0,49 g, 92 % išeiga). MS (Cl): 286 (M+H)+ (100 %).
Į 1 -(4-fluor-3-cianofenil)-3-trifluormetil-5-hidroksimetilpirazolo (0,45 g, 1,58 mmol) tirpalą acetonitrile (10 ml) 0 °C temperatūroje pridedamas katalitinis kiekis rutenio chlorido, po to supilamas natrio perjodato (0,71 g, 3,32 mmol) tirpalas vandenyje. Reakcijos mišinys maišomas nuo 0 °C iki kambario temperatūros per naktį. Kitą dieną acetonitrilas nugarinamas, o liekana paskirstoma tarp etilacetato ir vandens, plaunama sočiu NaCI tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama, ir sukoncentravus gaunamas grynas 1-(4-fluor-3-cianofenil)-3-trifluormetil-5-hidroksikarbonilpirazolas (0,27 g, 57 % išeiga). MS (ES-): 298 (M-H)’ (40 %).
B metodas: Į 4-fluor-3-cianofenilhidrazino alavo chlorido (17 g, 50 mmol) suspensiją acto rūgštyje (200 ml) pridedama 4,4,4-trifluor-1 -(2-furil)2,4-butandiono (10,3 g, 50 mmol). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu per naktį. Kitą dieną acto rūgštis nugarinama, o liekana paskirstoma tarp etilacetato ir vandens, plaunama HCI (1N), vandeniu ir sočiu
100
NaCi tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama, sukoncentruojama ir po sparčiosios chromatografijos gaunamas 1 -(4-fluor-3-cianofenil)-3-trifluormetil5-(2-furil)pirazolas (7,0 g, 44 % išeiga). MS (Cl): 322 (M + H)+ (100 %).
j 1-(4-fluor-3-cianofenil)-3-trifluormetil-5-(2-furil)pirazoIo (4,0 g, 12,5 mmol) tirpalą acetonitrile (30 ml) pridedama anglies tetrachlorido (30 ml), rutenio chlorido (0,4 g) ir supilamas natrio perjodato (11,9 g, 56,1 mmol) tirpalas vandenyje (45 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Kitą dieną reakcijos mišinys nufiltruojamas per celitą. Filtratas koncentruojamas ir paskirstomas tarp etilacetato ir HCI (1N). Organinė fazė plaunama vandeniu, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama, ir sukoncentravus gaunamas grynas 1-(4-fluor-3-cianofenil)-3-trifluormetil-5hidroksikarbonilpirazolas (2,4 g, 64 % išeiga). MS (ES-): 298 (M-H)' (40 %).
-(4-Fluor-3-cianofenil)-3-trifluormetil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1 ,T]-bifen-4il)aminokarbonil] pirazolo gavimas
J 1-(4-fluor-3-cianofenil)-3-trifluormetil-5-hidroksikarbonilpirazolo (0,2 g, 0,67 mmol) tirpalą metileno chloride (10 ml) pridedama oksalilo chlorido (0,84 g, 6,7 mmol) ir vienas lašas DMF. Gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje per naktį. Kitą dieną tirpiklis nugarinamas, o liekana vėl ištirpinama metileno chloride, ir i ši tirpalą pridedama (2’-metilsulfonil-3-fluor[1,1 ’]-bifen-4-il)amino hidrochlorido (0,2 g, 0,67 mmol) ir DMAP (0,25 g, 2,01 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Kitą dieną metileno chloridas nugarinamas, o liekana paskirstoma tarp etilacetato ir HCI (1N), plaunama HCI (1N), natrio rūgščiuoįu karbonatu (sotus), sočiu NaCi tirpalu ir vandeniu, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama ir sukoncentravus lieka grynas' 1 -(4-fluor-3-cianofenil)-3-trifluormetil-5-[(2’metilsulfonil-3-fiuor-[1,1'J-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolas (0,32 g, 87 % išeiga). MS (ESI): 547 (M + H) (100 %).
1-(3 '-Aminobenzizoksazol-5 ’-H)-3-trifluormetil-5-((2’-metHsulfonil-3-fluor-[1,1’]bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo gavimas
101
Į acetono oksimo (86 mg, 1,18 mmol) tirpalą DMF (6 ml) pridedama natrio t-butoksido (1M THF, 1,18 ml). Mišinys pamaišomas kambario temperatūroje pusę valandos, po to supilamas 1-(4-fluor-3-cianofenil)-3trifluormetil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo (0,22 g, 0,39 mmol) tirpalas DMF (4 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 5 vai. Po to reakcijos mišinys paskirstomas tarp etilacetato ir HCI (5 %). plaunamas HCI (5 %), keturis kartus vandeniu, sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas natrio sulfatu, nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Po sparčiosios chromatografijos (30 % etilacetatas heksane) gaunamas grynas 1-(4-izopropilidenaminoksi-3-cianofenil)-3-trifluormetil-5-[(2’metilsulfonil-3-fluor-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolas (0,19 g, 81 % išeiga). MS (ESI): 600 (M + H) (100 %).
1- (4-lzopropilidenaminoksi-3-cianofenil)-3-trifluormetil-5-[(2’metilsulfonil-3-fiuor-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolas (0,19 g, 0,32 mmol) ištirpinamas etanolyje (4 ml), ir į šį tirpalą pridedama HCI (20 %, 4 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros. Baltos nuosėdos nufiltruojamos ir perkristalinus iš metanolio gaunamas norimas junginys (0,14 g, 80 % išeiga). MS (ESI): 501 (M+H) (100 %).
pavyzdys
1-(r-Aminoftalazin-7’-il)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il)karbonilaminojpirazolas
3-Nitro-6-stirilbenzamido gavimas
2- Ciano-4-nitrotolueno (T0 g, 6,17 mmol), benzaldehido (6,51 g, 6,17 mmol) ir kalo karbonato (20 g) mišinys MeOH (200 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu 10 min. Per 30 min. mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros, ir per šj laiką produktas pilnai iškrenta j nuosėdas. Produktas nufiltruojamas, plaunamas iš eilės 1N HCI, vandeniu ir MeOH, po to išdžiovinamas ore. Gaunama 13,0 g benzamido (lyd. temp. 269,8 °C), ką patvirtina tai, kaa/R
102 spektre nėra nitrilo sugerties juostos, o atsiranda smailės ties 3357,1 ir 3193,6 (-NH2) ir 1648,7 cm·1 (H2NC(=O)-); MSGMS (M-N0)+ m/z = 238.
3-Amino-6-stirilbenzamido gavimas
Aukščiau pagamintas nitro-junginys (13 g, 48,41 mmol) ir SnCi2 H2O (54,7 g, 240 mmol) sumaišomi su EtOH, ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 1,5 vai. EtOH nudistiliuojamas vakuume, po to pridedama 30 % NaOH. Išekstrahavus šią suspensiją EtOAc, po to perplovus organinį ekstraktą sočiu NaCi tirpalu, išdžiovinus (MgSO4) ir nugarinus, gaunamas produktas anilinas (13,39 g); MSGMS (M + H)+ m/z = 239.
3- Hidrazin-6-stirilbenzamido gavimas
Aukščiau gautas anilinas (13 g, 54,6 mmol) ištirpinamas kone. HCI (90 ml) ir atšaldoma iki 0 °C. Per 10 min. sulašinamas NaNO2 (3,94 g) tirpalas vandenyje (45 ml), ir diazotinimo mišinys maišomas 0-5 °C temperatūroje 1 vai. Po to j šaltą mišinį per 30 min. sulašinamas SnCI2-H2O (39 g) tirpalas vandenyje (170 ml), ir po to leidžiama sušilti iki kambario temperatūros per 3 vai. Kietas produktas nufiltruojamas, ant filtro esanti medžiaga perplaunama keletą kartų vandeniu, ir išdžiovinus ore gaunamas hidrazinas, turintis Sn(ll) druskų priemaišų (10,9 g).
Etilo 3-metil-1 -(3-amido-4-stirHfenil)-1 H-pirazol-5-karboksilato gavimas
Aukščiau pagamintas fenilhidrazinas (3,2 g) ir etilo 2-N-(metoksi)imino4- oksopentanoatas (2,46 g, 13,18 mmol) AcCN (30 ml) ir AcOH (5 ml) virinami su grįžtamu šaldytuvu 4 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas ir praskiedžiamas EtOAc, po to kelis kartus plaunamas sočiu NaHCO3 tirpalu, kol vandeninis sluoksnis tampa bazinis. Mišinys nugarinamas, ir tamsi alyva paliekama stovėti, kol visiškai išsikristalina. Sukietėjusi masė trinama su 8:2 AcCN:vandeniu, po to nufiltruojama ir išdžiovinama ore. Gaunama 1,38 g pirazolo; lyd. temp. 162,6 °C; MSGMS (M + H)+ m/z = 376.
Etilo 3-metil-1 -(3-clano-4-stlrilfenil)-1 H-pirazot-5-karboksilato gavimas
103
Etilo 3-metii-1 -(3-amido-4-stirilfenil)-1 H-pirazol-5-karboksilato (8,36 g,
22.3 mmol) tirpalas piridine (50 ml) atšaldomas iki 0 °C ir per 10 min. į ji sulašinamas metansulfonilchloridas (7,67 g, 66,9 mmol). Ledo vonia nuimama, ir reakcijos mišinys maišomas 18 vai. Reakcijos mišinys nugarinamas, o liekana suspenduojama 1N HCI (200 ml) ir MeOH (60 ml). Mišinys intensyviai maišomas 15 min., po to nufiltruojama, nuosėdos plaunamos vandeniu ir džiovinamos ore. Gaunama 6,23 g nitrilo; lyd. temp.
128.3 °C.
3-MetH-1-(3-ciano-4-stirilfenil)-1H-pirazol-5-karboksirūgšties gavimas
Šis etilo esteris (7,17 g, 20 mmol) MeOH (100 ml) su 50 % NaOH tirpalu (10 ml) maišomas 2 vai. kambario temperatūroje. Praėjus šiam laikui, TLC (2:1 EtOAc:heksanas) parodė, kad visas pradinis esteris sureagavo. Pridedama vandens (100 ml), ir tirpalas parūgštinamas (pH = 1) pilant kone. HCI. Iškritęs į nuosėdas produktas nufiltruojamas, plaunamas vandeniu ir džiovinamas ore. Gaunama 3-metil-1-(3-ciano-4-stirilfenil)-1 H-pirazol-5karboksirūgštis (5,9 g); lyd. temp. 225,9 °G.
j 3-metil-1 -(3-ciano-4-stirilfenil)-1 H-pirazol-5-karboksirūgštj (5,6 g, 17 mmol) CHCL (60 ml) ir oksalilo chloridą (3 ml) pridedama keletas lašų DMF. Reakcijos mišinys intensyviai burbuliuoja, ir po 20 min., kai reakcija nurimsta, tirpiklis nudistiliuojamas vakuume ir vakumuojama keletą valandų, kad būtų pašalinami paskutiniai HCI pėdsakai. Pilnas pavertimas j chloranhidridą parodomas TLC (2:1 EtOAc:heksanas), mažą mėginį paverčiant etilo esteriu veikiant EtOH, ir palyginant su anksčiau pagamintu mėginiu.
J šį chloranhidridą (17 mmol) CHCI3 (100 ml) ir piridine (170 mmol) pridedama 4-(2’-N-t-butilsulfamido)fenil)anilino (5,2 g, 17,1 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 1 vai. kambario temperatūroje, po to praskiedžiamas 1:1 EtOAc:n-BuCI (300 ml) ir plaunamas 1N HCI, kol vandeninis sluoksnis tampa rūgštus. Organinis tirpalas džiovinamas, ir nugarinus gaunamas 3-metil-1-(3ciano-4-stirilfenil)-1 H-pirazol-5-(N-(4-(2’-t-butilsulfamido)fenil)fenil)karboksamidas; lyd. temp. 130,3 °C; MSGMS (M + Na)+ m/z = 638,2. v
104
3-Metil-1 -(3-ciano-4-formilfenil)-1 H-pirazol-5-(N-(4-(2’-t-butilsulfamido)fenil)fenil)karboksamido gavimas
3-Metil-1-(3-ciano-4-stirilfenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(2’-t-butilsulfamido)fenil)fenil)karboksamido tirpalas MeOH (200 ml) atšaldomas iki -78 °C ir prisotinamas ozono srove. Po to per tirpalą 10 min. leidžiama N2 srovė ir pridedama dimetilsulfido (3 ml). Mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros, po to nugarinama iki sausos liekanos. Liekana ištirpinama EtOAc, plaunama vandeniu (4 x), džiovinama (MgSO4) ir nugarinama. Gaunama 3,97 g aldehido; MSGMS (M + Na)+ m/z = 564,0.
pavyzdžio medžiagos gavimas
Aukščiau pagamintas karboksamidas (0,42 g, 0,78 mmol) su hidrazinhidratu (0,15 g, 3 mmol) ir AcOH (0,28 g, 4,68 mmol) benzene (25 ml) virinami su grjžtamu šaldytuvu, prijungus Dino-Starko gaudyklę, 18 vai. Benzeno tirpalas atvėsinamas iki kambario temperatūros, plaunamas vandeniu (3 x), džiovinamas (MgSO4) ir nugarinamas. Liekana suleidžiama Į trumpą sparčiosios chromatografijos silikagelio kolonėlę ir eliuuojama 1:1:0,078 EtOAc.heksanas.MeOH. Gaunamas norimas ftalazinas (0,1 g) mišinyje su 3-metil-1 -(3-amido-4-formilhidrazon)fenil)-1 H-pirazol-5-(N-(4-(2’-tbutiisulfamido)-fenil)fenil)karboksamidu.
Šis mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu su trifluoracto rūgštimi (10 ml) 1 vai., po to nugarinama. Mišinys išskirstomas atvirkštinių fazių HPLC per C18 kolonėlę, eliuuojant nuo 20 % AcCN:vanduo su 0,05 % TFA iki 100 % AcCN su 0,05 % TFA gradientu 30 min. Po 9,83 min. eliuuojamas 3-metil-1 -(3amido-4-formilhidrazon)fenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(2’-sulfamido)fenil)fenil)karboksamidas (14 mg); DSGMS (M + H)+ rasta: 518,1634; išskaičiuota: 518,1610. Po 10,75 min. eliuuojamas norimas 27 pavyzdžio junginys (2,8 mg); DSGMS (M + H)+ rasta: 500,1511; išskaičiuota: 500,1505.
pavyzdys
3-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-5-[[5-[(2’-aminosulfonil)fenil]pirid-2il]aminokarbonil]-5-(metilsulfonilaminometil)izoksazolinas
105
3-(3-Ciano-4dluorfenil)-5-(azidometil)-5-(karbometoksi)izoksazolino gavimas
3-Ciano-4-fluorbenzaldehidas (5,00 g) ir hidroksiamino hidrochloridas (2,90 g, 1,25 ekv.) ištirpinami etanolyje (100 ml) ir piridine (100 ml). Mišinys maišomas kambario temperatūroje N2 atmosferoje 45 min. Tirpikliai nugarinami, ir ruda alyva paskirstoma tarp etilacetato ir vandens. Organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas MgSO4, ir sukoncentravus gaunamas 3-ciano-4-fluorbenzaldehidoksimas (5,03 g). Cl masių spektras z (santyk. intensyvumas) 165 (M + H, 100).
J metilo (2-brommetil)akrilato (20,0 g) tirpalą DMSO (200 ml) pridedama natrio azido (10,7 g). Mišinys maišomas kambario temperatūroje N2 atmosferoje 2 vai. Reakcijos mišinys supilamas j vandenį ir ekstrahuojamas etilacetatu. Organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas MgSO4, ir sukoncentravus gaunamas metilo (2azidometil)akrilatas (14,1 g).
j 3-ciano-4-fluorbenzaldehidoksimo (4,30 g) tirpalą CH2CI2 (150 ml) pridedama metilo (2-azidometil)akrilato (4,33 g). Mišinys atšaldomas iki 0 °C ledo vonioje, po to intensyviai maišant sulašinamas NaOCI (66 ml 0,67 M vandeninio tirpalo). Pabaigus lašinti, reakcijos mišinys lėtai sušildomas iki kambario temperatūros (2 vai). Šis mišinys plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas natrio sulfatu ir koncentruojamas. Gauta kieta medžiaga gryninama chromatografuojant per silikagelj, eliuuojamą CH2CI2, ir gaunamas grynas 3-(3-ciano-4-fluorfenil)-5-(azidometil)-5-(karbometoksi)izoksazolinas (2,45 g). ’H BMR (CDCI3) δ 7,97 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,31 (t, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,87-3,46 (m, 4H) m.d.; NH3-CI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 321 [(M + NH4)+, 100],
3-(3-Ciano-4-fluorfenil)-5-(aminometil)-5-(karbometoksi)izoksazolino hidrochlorido gavimas
J 3-(3-ciano-4-fluorfenil)-5-(azidometil)-5-(karbometoksi)izoksazolino (2,14 g) tirpalą THF (50 ml) pridedama trietiifosfito (1,45 ml). Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu N2 atmosferoje 5 vai. THF nugarinamas, o
106 liekana ištirpinama EtOAc ir plaunama vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu. Džiovinama MgSO4 ir sukoncentruojama iki geltonos alyvos. Po to ši alyva ištirpinama 4N HCI dioksane (30 ml) ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 4 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas ir pridedama eterio. Susidariusios nuosėdos nufiltruojamos, ir išdžiovinus gaunama 1,15 g hidrochlorido. 1H BMR (DMSO) δ 8,36 (pi. 2H), 8,21 (m, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,68 (t, 1H), 4,02-3,80 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,70-3,37 (m, 2H) m.d.; ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 279,9 (M + H. 100).
3-(3-Ciano-4-fluorfenil)-5-(metilsulfonilaminometii)-5-(karbometoksi)izoksazolino gavimas į 3-(3-ciano-4-fluorfenil)-5-(aminometil)-5-(karbometoksi)izoksazolino hidrochlorido (1,15 g) tirpalą CH2CI2 (50 ml) pridedama trietilamino (1,27 ml) ir metansulfonilchlorido (0,31 ml). Mišinys maišomas kambario temparatūroje N2 atmosferoje 1 vai. Mišinys praskiedžiamas CH2CI2 ir plaunamas vandeniu, 1N vandenine HCI ir sočiu NaHCO3. Džiovinama MgSO4 ir sukoncentruojama iki geltonos kietos medžiagos (1,13 g). 1H BMR (CDCI3) δ 7,92 (m, 2H), 7,30 (t, 1H), 4,82 (t, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,76-3,60 (m, 4H), 3,03 (s, 3H) m.d.; ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 377,9 (M + H, 100).
3-(3-Ciano-4-fluorfenil)-5-(metilsulfonilaminometil)-5-(hidroksikarbonil)izoksazolino gavimas
Į 3-(3-ciano-4-fluorfenil)-5-(metiisulfoniIaminometil)-5(karbometoksi)izoksazolino (1,13 g) tirpalą THF (50 ml) pridedama LiOH (3,50 ml 1N vandeninio tirpalo). Mišinys maišomas kambario temperatūroje N2 atmosferoje ’/2 vai. Tirpiklis nugarinamas, gauta medžiaga praskiedžiama vandeniu ir parūgštinama kone. HCI. Po to ekstrahuojama EtOAc. organinis tirpalas džiovinamas MgSO4 ir sukoncentruojamas iki gelsvos putų pavidalo liekanos (0,98 g). Ή BMR (DMSO-dg) δ 8,17 (m, 2H), 7,56 (t, 1H), 3,98-3,79 (m, 2H), 3,69 (pi, 2H), 3,01 (s, 3H) m.d.; ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 339?ΰ (M-H, 100).
107
3-(3-Ciano-4-fluorfenil)-5-[[5-[(2'-t-butilaminosulfonil)fenil]-pirid-2il]aminokarbonil]-5-(metilsulfonilaminometil)izoksazolino gavimas j 3-(3-ciano-4-fluorfenil)-5-(metilsulfonilaminometil)-5-(hidroksikarbonil)izoksazolino (0,33 g) tirpalą CH3CN (15 ml) pridedama oksalilo chlorido (0,22 ml), po to keletas lašų DMF, Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu N2 atmosferoje 1 vai. Tirpiklis nugarinamas, pridedama tolueno, po to nugarinama iki sausos liekanos. Gauta kieta medžiaga džiovinama vakuume. Po to ji ištirpinama CH2CI2 (20 ml), pridedama [2-(tbutilaminosulfonil)fenil]-2-aminopiridino (0.30 g), po to DMAP (0,30 g). Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje N2 atmosferoje 16 vai. Praskiedžiama CH2CI2 ir plaunama vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinama MgSO4 ir sukoncentruojama. Gauta kieta medžiaga gryninama chromatografuojant per silikagelį, eliuuojant 1:1 EtOAc/CH2CI2, ir gaunama 0,11 g norimo produkto. 1H BMR (CDCI3) δ 9,43 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,17 (dd, 1H), 7,98-7,83 (m, 3H), 7,62-7,50 (m, 2H), 7,35-7,24 (m, 2H), 5,81 (t, 1H), 4,06 (s, 1H), 3,82 (m, 4H), 3,02 (s, 3H), 1,07 (s, 9H) m.d.; ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 629,0 (M-H, 100).
3-(3’-Aminobenzizoksazol-5'-il)-5-[[5-[(2'-aminosulfonil)fenil]-pind-2il]aminokarbonil]-5-(metilsulfonilaminometil)izoksazolino gavimas j acetono oksimo (28,0 mg) tirpalą DMF (2 ml) švirkštu pridedama kalio tret-butoksido (1,0 M THF, 0,44 ml). Mišinys pamaišomas kambario temperatūroje 15 min. ir supilamas 3-(3-ciano-4-fluorfenil)-5-[[5-[(2’-tbutilaminosulfonil)fenil]-pirid-2-il]aminokarbonil]-5-(metilsulfonilaminometil)izoksazolino (0,16 g) tirpalas- DMF (2 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Reakcijos tirpalui suskaldyti pridedama vandeninio NH4CI. Mišinys supilamas j vandeni ir ekstrahuojamas EtOAc. Organinis tirpalas plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas MgSO4 ir sukoncentruojamas iki alyvos.
Ši alyva ištirpinama etanolyje (8 ml) ir metanolyje (2 ml). Pridedama vandeninės HCI (18 %, 2 ml). Mišinys šildomas 80 °C temperatūroje 2 vai. Tirpikliai nugarinami, liekana ištirpinama CH3CN ir gryninama HPLC metodu
108 (C18 atvirkštinė fazė, eliuuojama 0,05 % TFA H2O/CH3CN) ir gaunama 50 mg baltos kietos medžiagos, kuri yra TFA druska. ESI masių spektras z (santyk.
intensyvumas) 641,9 (M-H, 100).
Aukščiau gauta kieta medžiaga virinama su grįžtamu šaldytuvu su 5 ml TFA N2 atmosferoje % vai. Tirpikliai nugarinami, liekana ištirpinama CH3CN ir gryninama HPLC metodu (C18 atvirkštinė fazė, eliuuojama 0,05 % TFA H2O/CH3CN) ir gaunama 31 mg baltos kietos medžiagos, kuri yra TFA druska. 1H BMR (DMSO-ds) δ 9,43 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,12-8,02 (m, 2H), 7,95-7,84 (m, 2H), 7,70-7,51 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 3,98-3,50 (m, 4H), 2,98 (s, 3H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 585,8 (M-H, 100).
pavyzdys
3-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-iI)-3-trifluormetil-5-[(2-fIuor-4morfolinofenil]aminokarbonil]pirazolas
2-Fluor-4-morfolinanilino gavimas
2,4-difiuornitrobenzeno (10,0 ml) ir morfolino (17,4 ml) tirpalas THF (100 ml) maišomas kambario temperatūroje N2 atmosferoje 2 vai. Tirpiklis nugarinamas, ir liekana paskirstoma tarp EtOAc ir vandens. Organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCi tirpalu, džiovinamas MgSO4 ir koncentruojamas. Gauta kieta medžiaga gryninama chromatografuojant per silikageiį, eiiuuojant 20-50% EtOAc heksane, ir gaunama 18,1 g 4-fluor-2morfolinonitrobenzeno ir 1,81 g 2-fluor-4-morfolinonitrobenzeno. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 227,1 (M + H, 100).
2-Fluor-4-morfoiinonitribenženas (1,80 g) ištirpinamas metanolyje (100 ml) ir pridedama 10 % Pd/C (94 mg). Mišinys padedamas į hidrogenizatorių (276 kPa) 2,5 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per celitą ir perplaunama metanoliu. Sukoncentravus filtratą, gaunama 1,51 g kietos medžiagos. ’H
BMR (CDCI3) δ 6,76-6,54 (m, 3H), 3,84 (t, 4H), 3,45 (pi. 2H), 3,02 (t, 4H) m.d. v
ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 197,1 (M-H, 100).
109
3-(3’-Am/nodenz/zoksazo/-5’-/7)-3-ir/Wuormer/7-5-f(3-f/uor-4-mozfo//nofen/77aminokarboniljpirazolo gavimas
Šis junginys kaip TFA druska pagaminamas iš 1-(3-ciano-4-fluorfenil)3-trifluormetil-5-pirazolkarboksirūgšties ir 2-fluormorfolinanilino pagal 26 pavyzdyje aprašytas metodikas. 1H BMR (DMSO-de) δ 9,39 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,70-7,48 (m, 4H), 6,81-6,75 (m, 2H), 3,77 (t, 4H), 3,15 (t, 4H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 491,2 (M + H, 100).
pavyzdys
1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[[4-(2’-izopropilimidazol1’-il)fenil]aminokarbonil]pirazolas
Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką metodiką. 1H BMR (DMSO-dę) δ 10,03 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,00 (d, 2H),
7.79- 7,56 (m, 7H), 3,28 (m, 1H), 1,39 (d, 6H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 496,3 (M + H, 100).
pavyzdys l-^’-Aminobenzizoksazol-S’-iO-S-trifluormetil-S-Į^-^’-etilimidazol-ril)fenil]aminokarbonil]pirazolas
Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką metodiką. 1H BMR (DMSO-d6) δ 10,48 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,00 (d, 2H),
7.79- 7.56 (m, 7H), 3,00 (kv, 2H), 1,29 (d. 3H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 482,2 (M + H, 100).
pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[[4-[(2’dimetilaminometil)imidazol-r-il]fenil]aminokarbonil]pirazolas
4-[(2’-Dimetilaminometil)imidazol-1’-il]anilino gavimas j 4-fluornitrobenzeno (7,87 g) ir 2-imidazol-karboksaldehido (5,90 g) tirpalą DMF (60 ml) pridedama K2CO3 (9,26 g). Mišinys šildomas 80 °C
110 temperatūroje N2 atmosferoje 16 vai. Mišinys supilamas į vandeni, ir nufiltravus nuosėdas gaunama 6,70 g geltonos kietos medžiagos. Po to filtratas ekstrahuojamas EtOAc, organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas MgSO4 ir sukoncentruojama iki geltonos kietos medžiagos. Abi partijos buvo identifikuotos kaip 4-[(2’karboksaldehid)imidazol-1'-il]nitrobenzenas. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 218 (M + H, 100).
4-[(2’-Karboksaldehid)imidazol-1’-il]nitrobenzeno (3,00 g) ir dimetilamino (32 ml 40 % vandeninio tirpalo) mišinys metanolyje (50 ml) maišomas kambario temperatūroje N2 atmosferoje 1/2 vai. Dalimis pridedama NaBH4 (1,56 g). Sudėjus NaBH4, reakcijos mišinys šildomas 56 °C temperatūroje 2 vai. I reakcijos mišinj įpilama sotaus NaCI tirpalo, po to ekstrahuojama CH2CI2. Organinis tirpalas plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas MgSO4 ir sukoncentravus gaunama 1,96 g 4-[(2’dimetilaminometil)imidazol-1'-il]nitrobenzeno. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 247,2 (M + H. 100).
4-[(2’-Dimetilaminometil)imidazol-1'-il]nitrobenzenas (1.96 g) ištirpinamas metanolyje (100 ml) ir pridedama 10 % Pd/C (0,20 g). Mišinys padedamas Į hidrogenizatorių (207 kPa) 12 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per celitą ir perplaunama metanoliu. Filtratas sukoncentruojamas. Po to medžiaga gryninama chromatografuojant per silikageli, eliuuojant 20 % metanoliu CH2CI2, ir gaunama 1,30 g 4-[(2 dimetilaminometil)imidazol-l'-il]anilino. 1H BMR (CDCI3) δ 7,25 (dd, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,72 (d, 2H), 3,82 (pi, 2H), 3,36 (s, 2H), 2,24 (s, 6H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 217,2 (M + H, 100).
l-(3'-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[[4-[(2’-dimetilaminometil)imidazol-1 '-iljfenil(aminokarbonil(pirazolo gavimas
Šis junginys pagaminamas iš 1-(3-ciano-4-fluorfenil)-3-trifluormetil-5pirazolkarboksirūgšties ir 4-[(2 ^ϊηηθΐϊΐ3ΓηίηοΓηβΐ!ΐ)ίΓΤ^3ΖθΙ-1’-il]anilino kaip TFA dfuska pagal 26 pavyzdyje aprašytą metodiką. 1H BMR (acetonas-d6) δ 10,39 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,76 (m, 1H), 7,56 (m, 5H), 7,36 (d,
111
1H). 4,59 (s, 2H), 3,00 (s, 6H) m.d. ESI masių spektras z (santyk.
intensyvumas) 511,2 (M + H, 100).
pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[[4-[(2’metoksimetil)imidazol-T-il]fenil]aminokarbonil]pirazolas
4-[(2’-Metoksimetil)imidazol-T-il]anilino gavimas
4-[(2’-Karboksaldehid)imidazol-1’-il]nitrobenzenas (3,00 g) ištirpinamas metanolyje (50 ml). Dalimis pridedama NaBH4 (1,56 g). Sudėjus NaBH4, reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje N2 atmosferoje 12 vai. Metanolis nugarinamas ir pridedama vandens. Susidariusios nuosėdos nufiltruojamos, ir išdžiovinus gaunama 1,90 g 4-[(2’hidroksimetil)imidazol-T-il]nitrobenzeno. ’H BMR (DMSO-d6) δ 8,39 (d, 2H), 7,91 (d, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,60 (t. 1H), 4,48 (d, 2H). AP masių spektras z (sant. intensyvumas) 220,1 (M + H, 100).
4-[(2’-Hidroksimetil)imidazol-1’-il]nitrobenzenas (1,70 g) ištirpinamas CH2CI2. Pridedama trietilamino (1,62 ml), o po to metansulfonilchlorido (0,76 ml). Mišinys maišomas kambario temperatūroje N2 atmosferoje 2,5 vai. Tirpiklis nugarinamas. Liekana ištirpinama metanolyje (100 ml) ir pridedama NaOMe (10 ml 20 % tirpalo metanolyje). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje N2 atmosferoje 12-vai. Tirpiklis nugarinamas. Liekana paskirstoma tarp vandens ir CH2CI2. Organinis tirpalas plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas MgSO4, ir sukoncentravus gaunama 1,60 g 4-[(2’metoksimetil)imidazol-1’-il]nitrobenzeno. ’H BMR (CDCI3) δ 8,39 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,20 (s, 2H), 4,45 (sj 2H), 3,42 (s, 3H). ESI masių spektras z (sant. intensyvumas) 234,1 (M + H, 100).
4-[(2’-Metoksimetil)imidazol-1’-il]nitrobenzenas (1,78 g) ištirpinamas metanolyje (100 ml) ir pridedama 10 % Pd/C (0,20 g). Mišinys padedamas į hidrogenizatorių (276 kPa) 20 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per celitą ir perplaunama metanoliu. Filtratas sukoncentruojamas. Liekana gryninama chromatografuojant per silikagelį, eliuuojant 5 % metanoliu CH2CI2, ir
112 gaunama 0,67 g 4-[(2’-metoksimetil)imidazol-T-il]anilino. ’H BMR (CDCb) δ
7,18 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 6,71 (d, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,96 (pi, 2H), 3,35 (s,
3H). ESI masių spektras z (sant. intensyvumas) 204,2 (M + H, 100).
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifiuormetil-5-[[4-[(2,-metoksimetil)imidazol1 ’-il]fenH]aminokarbonil] pirazolo gavimas
Šis junginys pagaminamas iš 1 -(3-ciano-4-fluorfenil)-3-trifluormetil-5pirazolkarboksirūgšties ir 4-[(2’-metoksimetil)imidazol-1 ’-iljanilino kaip TFA druska pagal 26 pavyzdyje aprašytą metodiką. ’H BMR (acetonas-ds) δ 10,39 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,76 (m, 2H), 7,69 (m, 3H), 7,57 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 3,36 (s, 3H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas)
498,2 (M + H, 100).
pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[[4-[(2’dimetilaminometil)imidazol-T-il]-2-fluorfenil]aminokarbonil]pirazolas
4-[(2’-Dimetilaminometil)imidazol-1’-il]-2-fluoranilino gavimas
2-lmidazolkarboksaldehidas (1,00 g) ir dimetilaminas (10 ml 40 % vandeninio tirpalo metanolyje) maišomi kambario temperatūroje N2 atmosferoje 1/2 vai. Dalimis pridedama NaBH4 (1,18 g). Sudėjus NaBH4, reakcijos mišinys šildomas 56 °C temperatūroje 2 vai. J reakcijos mišinį įpilama sotaus NaCI tirpalo, po to ekstrahuojama CH2CI2. Organinis tirpalas plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas MgSO4 ir sukoncentravus gaunamas 2-(dimetilaminometil)imidazolas, kuris yra geltona alyva. ’H BMR (CDCI3) δ 6,97 (s. 2H), 3,61 (s, 2H), 2,28 (s, 6H) m.d.
Aukščiau aprašyta alyva ištirpinama DMF (10 ml) ir pridedama KO-t-Bu (10,5 ml 1M tirpalo THF). Mišinys maišomas kambario temperatūroje N2 atmosferoje 1/2 vai. Po to jis sulašinamas j 2,4-difluornitrobenzeno (1,14 ml) tirpalą DMF (10 ml). Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje N2 atmosferoje 2 vai. Šis mišinys supilamas į vandeni ir ekstrahuojamas EtOAc. Organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas MgSO4 ir
113 sukoncentruojamas iki geltonos alyvos. Gauta medžiaga gryninama chromatografuojant per silikagelį, eliuuojant EtOAc, ir gaunama 1,11 g 2fluor-4-[(2’-dimetilaminometil)imidazol-1 ’-iljnitrobenzeno ir 4-fluor-2-[(2’ dimetilaminometil)imidazol-l'-il]nitrobenzeno mišinio (1:5). ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 265,2 (M + H, 100).
Aukščiau gautas mišinys ištirpinamas metanolyje (100 ml) ir pridedama 10 % Pd/C (0,15 g). Mišinys padedamas į hidrogenizatorių (276 kPa) 8 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per celitą ir perplaunama metanoliu. Filtratas sukoncentruojamas. Po to abu regioizomerai atskiriami HPLC metodu (C 18 atvirkštinė fazė. eliuuojama 0,05 % TFA H2O/CH3CN), ir gaunama 80 mg 4-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-T-il]-2-fluoranilino ir 0,48 g 2-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-1’-il]-4-fluoranilino. ESI masių spektras z (sant. intensyvumas) 235,2 (M + H, 100).
1-(3’-Aminobenzizoksazoi-5’-il)-3-trifluormetil-5-[[4-[(2’-dimetilaminometil)imidazol-1’-il]-2-fluorfenil]aminokarbonil]pirazolo gavimas
Šis junginys pagaminamas iš 1-(3-ciano-4-fluorfenil)-3-trifluormetil-5pirazolkarboksirūgšties ir 4-[(2:-dimetilaminometil)imidazol-1 ’-ilj-2-fluoranilino kaip TFA druska pagal 26 pavyzdyje aprašytą metodiką. 1H BMR (acetonasd6) δ 9,95 (s, 1H), 8,20-8,09 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7,59 (m. 4H), 7,44 (d. 1H), 7,36 (d, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,05 (s, 6H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 529,2 (M + H, 100).
pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[[(2-metoksi-4-(2’metilimidazol-1’-il)fenil]aminokarbonil]pirazolas
2-Metoksi'4-(2’-metHimidazol-1’-il)anilino gavimas
5-Fluor-2-nitrofenolio (2,03 g) ir 2-metilimidazolo (2,14 g) tirpalas CH3CN (50 ml) maišomas virinant su grįžtamu šaldytuvu N2 atmosferoje 16 vai. Tirpiklis nugarinamas, liekana gryninama chromatografuojant per silikagelį, eliuuojant 0-10 % MeOH/CH2CI2, ir gaunama 2,21 g 5-(2'114 metilimidazol-1 -il)-2-nitrofenolio. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas)
220.1 (M + H. 100).
5-(2’-Metilimidazol-1 -il)-2-nitrofenolis (1,16 g) ištirpinamas DMF (30 ml). Į ši tirpalą pridedama K2CO3 (0,92 g) ir jodmetano (0,33 ml), ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje N2 atmosferoje 6 vai. Reakcijos mišinys supilamas j 100 ml vandens, ekstrahuojamas EtOAc (4’x 50 ml), džiovinamas MgSO4, ir sukoncentravus gaunama 0,25 g 2-metoksi-4-(2'metilimidazol-T-il)nitrobenzeno. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas)
234.2 (M + H, 100).
2-Metoksi-4-(2'-metilimidazol-1'-il)nitrobenzenas (0,25 g) ištirpinamas metanolyje (20 ml) ir pridedama 10 % Pd/C (29,3 mg). Mišinys padedamas i hidrogenizatorių (276 kPa) 4 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per celitą ir perplaunama metanoliu. Sukoncentravus filtratą, gaunama 0,27 g norimo junginio. Ή BMR (CDCb) δ 2,32 (s, 3H, CH3), 3,86 (s. 3H. OCH3), 3,96 (pi,
2H, NH2), 6,68 (t, 1H. J = 1,8 Hz, aromatiniai H), 6,72 (m, 2H, aromatiniai H),
6,95 (d, 1H, J = 1,4 Hz, imidazolo H), 6,99 (d, 1H, J = 1,1 Hz, imidazolo H) m.d. ESI masių spektras z (sant. intensyvumas) 204,2 (M + H, 100).
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[[(2'-metoksi-4-(2’metilimidazol-1’-il)fenil]aminokarbonil]pirazolo gavimas
Šis junginys pagaminamas iš 1 -(3-ciano-4-fluorfenil)-3-trifluormetil-5pirazolkarboksirūgšties ir 2-metoksi-4-(2’-metilimidazol-1’-il]anilino kaip TFA druska pagal 26 pavyzdyje aprašytą metodiką. 1H BMR (DMSO) δ 2,53 (s,
3H, CH3), 3,82 (s, 3H, OCH3), 7,17 (dd, 1H. J = 10.0 Hz, J = 1,5 Hz, aromatinis H), 7,35 (d, 1H, J = 1,4 Hz, aromatinis H), 7,58 (d, 1H, J = 8,8 Hz, aromatinis H), 7,60 (s, 1H, pirazolo H), 7,65 (d, 1H, J = 1,5 Hz, aromatinis H),
7,76 (d, 1H, J = 1,8 Hz, imidazolo H), 7,87 (d, 1H, J = 1,8 Hz, imidazolo H),
7,90 (pi, 1H, NH), 8,11 (d, 1H, J = 1,4 Hz, aromatinis H), 10,15 (pi, 1H, CF3CO2H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 498,3 (M + H,
100).
pavyzdys
115
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[[4-(2’-izopropilimidazol1’-il)-2-fluorfenil]aminokarbonil]pirazolas
Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką metodika, ’H BMR (acetonas-d6) δ 10,02 (s, 1H), 8,28 (t, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,82-7,56 (m, 7H), 3,33 (m, 1H), 1,40 (d, 6H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 514,2 (M + H, 100).
pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[[4-(2’-etilimidazol-r-il)2-fluorfenil]aminokarbonil]pirazolas
Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką metodiką. ’H BMR (acetonas-ds) δ 9,99 (s, 1H), 8,27 (t, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,80-7,57 (m, 7H), 3,04 (kv, 2H), 1,30 (t, 3H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 500,2 (M+H, 100).
pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etil-5-[[4-(2’-etilimidazol-1’-il)-2fluorfenil]aminokarbonil]pirazolas
Šis junginys pagaminamas kaip . TFA druska pagal analogišką metodiką. Ή BMR (acetonas-d6) δ 9,63 (s, 1H), 8,28 (t, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,72-7,48 (m, 6H), 7,03 (s, 1H), 3,04 (kv, 2H), 2,73 (kv, 2H), 1,33 (t, 6H) m.d.
ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 460,2 (M + H, 100).
pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etil-5-[[4-[(2’-metoksimetil)imidazol-1’il]fenil]aminokarbonil]pirazoJas
Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką metodiką. Ή BMR (DMSO) δ 10,82 (s, 1H), 8,02-7,75 (m, 5H), 7,62-7,48 (m,
116
4H), 7,04 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,30 (s, 3H) m.d. ESI masių spektras z (santyk.
intensyvumas) 458,3 (M + H, 100).
pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3'etil-5-[[4-[(2’dimetilaminometil)imidazol-r-il]fenil]aminokarbonil]pirazolas
Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką metodiką. 1H BMR (CDsOD) o 7,89 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,58 (dd, 2H), 7,507,48 (m, 3H), 7,28 (d, 5H), 6,96 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 2,81 (s, 6H), 2,78 (kv, 2H), 1,37 (t, 3H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 471,3 (M + H, 100).
pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol·5’-il)-3-etil-5-[[4-[(2’-metil)benzimidazol·1’il]fenil]aminokarbonil]pirazolas
Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką metodiką. ’H BMR (acetonas-d6) δ 10,10 (s, 1H), 8,09 (d, 2H), 7,99 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,76-7,67 (m, 3H), 7,57-7,30 (m, 5H), 7,00 (s, 1H), 2,76 (kv, 2H), 1,31 (t, 3H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 478,2 (M + H, 100).
pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etil-5-[(2’-etilimidazol-r-ilfeniI)aminokarboniljpirazolas
Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką metodiką. ’H BMR (acetonas-dQ) δ 10,10 (s, 1H), 7,98 (m, 3H), 7,64 (m, 5H), 7,50 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 3,02 (kv, 2H), 2,75 (kv, 2H), 1,30 (tt, 6H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 442,2 (M + H, 100).
117 pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etil-5-[[4-(2’-etilimidazol-r-il)-2,5difluorfenil]aminokarbonil]pirazolas
Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal, analogišką metodiką. ’H BMR (acetonas-d6) δ 9,80 (s, 1H), 8,30-8,24 (m, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,85-7,63 (m, 4H), 7,51 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,40 (pi, 2H), 2,70 (kv, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,26 (t, 3H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas)
464,2 (M + H, 100).
pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etil-5-[(2-fluor-4-morfolinofenil)aminokarbonil]pirazolas
Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką metodiką, ’H BMR (acetonas-de) δ 9,08 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,78 (m, 2H), 4,07 (pi, 2H), 3,77 (t, 4H), 3,14 (t, 4H), 2,70 (kv, 2H), 1,28 (t, 3H) m,d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas)
451,2 (M + H, 100).
pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etil-5-[(2’-izopropilimidazol-r-ilfenil)aminokarboniljpirazolas
Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką metodiką. ’H BMR (acetonas-d6) δ 10,15 (s, 1H), 7,98 (m, 3H), 7,70-7,59 (m, 5H), 7,48 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 3,26 (m, 1H), 2,74 (kv, 2H), 1,39 (d, 6H), 1,30 (t, 3H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 456,3 (M + H, 100).
pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etil-5-[[4-(2’-metilimidazol-r-il)-2fluorfenil]aminokarbonil]pirazolas
118
Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką metodiką. 1H BMR (acetonas-ds) δ 9,67 (s. 1H), 8,25 (t, 1H), 7,98 (dd, 1H),
7,71-7,48 (m, 6H), 7,04 (s, 1H), 2,79 (kv, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,31 (t, 3H) m.d.
ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 446,2 (M + H, 100).
pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etil-5-[(2’-aminosulfonil-3-amino[1,T]bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolas
Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką metodiką. Ή BMR (DMSO-ds) δ 10,02 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,49 (t, 1H), 7,26 (tt, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 2,71 (kv, 2H), 1,28 (ΐ, 3H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 540,2 (M + Na, 100).
pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etil-5-[(2’-aminosulfonil-3-nitro-[1,1’]bifen-4-il)aminokarbonilJpirazolas
Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką metodiką. Ή BMR (DMSO-ds) δ 10,91 (s, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,50 (pi, 2H), 2,71 (kv, 2H), 1,25 (t, 3H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 548,2 (M + H, 100).
pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etil-5-[[4-(2’-metilimidazol-1’-il)feniljaminokarboniljpirazolas
Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką metodiką. 1H BMR (acetonas-ds) δ 10,13 (s, 1H), 8,00-7,95 (m, 3H), 7,68-7,61
119 (m, 5H), 7,48 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 2,74 (kv, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,29 (t, 3H)
m.d, ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 428,2 (M + H, 100).
pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etil-5-[[2-dimetil-4-(Npirolidinokarbonil)fenil]aminokarbonil]pirazolas
Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką metodiką. ’H BMR (acetonas-de) δ 9,31 (pi, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,70 (pi, 2H), 3,53 (pi, 4H), 2,73 (kv, 2H), 2,62 (s, 6H), 1,92 (pi, 4H), 1,30 (t, 3H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 488,0 (M + H, 100).
pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etil-5-[[2-pirolidino-4-(Npirolidinokarbonil)fenil]aminokarbonil]pirazolas
Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką metodiką. 1H BMR (DMSO-de) δ 9,90 (pi, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 6,93 (s, 1H). 6.83 (m, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,19 (pi, 4H), 2,64 (kv, 2H), 1,78 (m, 8H), 1,24 (t, 3H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 513,9 (M + H, 100).
pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etil-5-[[2-fluor-4-(Npirolidinokarbonil)fenil]aminokarbonil]pirazolas
Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką metodiką. 1H BMR (CDCI3) δ 8,35 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,64 (pi, 2H), 3,61 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 2,76 (kv, 2H), 1,96 (m, 4H), 1,28 (t, 3H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 463,0 (M + H, 100).
120 pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etil-5-[(2’-aminosulfonil-3-fluor-[1,r]bifen-4-il)aminokarbonilJpirazolas
Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką metodiką. 1H BMR (DMSO-dg) δ 10,32 (s, 1H), 8,01-7,94 (m, 2H), 7,63-7,44 (m, 5H), 7,40-7,23 (m, 4H), 7,15 (dd, 1H), 7,01 (s, 1H), 2.67 (kv, 2H), 1,25 (t, 3H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 542,9 (M+Na, 100).
pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etil-5-[[5-[2’-metilsulfonil)fenil]pirimid2-il]aminokarbonil]pirazolas
Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką metodiką. Ή BMR (DMSO-ds) δ 11,34 (s, 1H), 8,68 (s, 2H), 8,13 (dd, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,70 (kv, 2H), 1,29 (t, 3H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 525,9 (M + Na, 100).
pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etil-5-[[(2’-metilsulfonil)3-fluor-[1,1’]bifen-4-il]aminokarbonil]pirazolas
Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką metodiką. 1H BMR (DMSO-dg) δ 10,33 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,787,61 (m, 3H), 7,55-7,47 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,70 (kv, 2H), 1,28 (t, 3H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 541,9 (M + Na, 100).
pavyzdys
121
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etil-5-[[5-[(2’-aminosulfonil)fenil]pirid2-il]aminokarbonil]pirazolas
Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką metodiką. 1H BMR (CD3OD) δ 8,51 (dd, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,81 (d, 1H). 7,70 (m, 3H), 7,48 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 2,83 (kv, 2H), 1.39 (t. 3H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 502,0 (M-H, 100).
pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-5-[[(2’-metilsulfonil)-3-fluor-[1,T]-bifen-4il]aminokarbonil]tetrazolas
Etilo 1-(3-ciano-4-fluorlenil)-5-tetrazolkarboksilato gavimas j 2-fluor-5-nitrobenzonitrilo (5,20 g) suspensiją etanolyje (150 ml) pridedama 5 % Pd/C (1,00 g). Reakcijos mišinys padedamas į hidrogenizatorių (345 kPa) 10 min. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per celitą, ir nugarinus filtratą gaunama 4,25 g 5-amino-2-fluorbenzonitrilo. 1H BMR (CDCb) δ 3,75 (pi, 2H, NH2), 6,83 (m, 2H, aromatiniai H), 6,99 (m, 1H, aromatinis H). GC masių spektras z (santyk. intensyvumas) 137 (M + H, 100).
J 5-amino-2-fluorbenzonitrilo (3,75 g) ir Et3N (4,22 ml) tirpalą CH2CI2 (100 ml) per 10 min sulašinamas etiloksalilo chloridas (3,08 ml). Mišinys maišomas kambario temperatūroje N2 atmosferoje 1,5 vai. Reakcijos mišinys plaunamas vandeniu (2 x 50 ml) ir sočiu NaCi tirpalu (1 x 50 ml), nufiltruojamas per fazes atskiriantį popierių ir nugarinamas. Liekana ištirpinama 20 mi CH2CI2 ir pridedama 100 ml heksano. Tirpalas paliekamas stovėti kambario temperatūroje per savaitgalį. Nuosėdos nufiltruojamos, perplaunamos heksanu, ir išdžiovinus vakuume gaunama 5,43 g 1-(3-ciano4-fluorfenil)-oksoacto rūgšties etilo esterio. 1H BMR (CDCI3) δ 1,44 (t, 3H, J =
7,2 Hz, OCH2CH3), 4,44 (kv, 2H, J = 7,0 Hz, OCH2CH3), 7,26 (t, 1H, J = 3,8 Hz, aromatinis H), 7,82 (m, 1H, aromatinis H), 8,04 (m, 1H, aromatinis H),
122
8,97 (pi, 1H, NH). DCI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 237,1 (M + H,
6,6), 254,0 (M + Na, 100).
Trifenilfosfino (10,89 g) tirpalas CCI4 (100 ml) maišomas 0 °C temperatūroje 30 min. Sudedamas 1-(3-ciano-4-f)uorfenil)-oksoacto rūgšties etilo esteris (4,86 g) CCU (50 ml), ir reakcijos mišinys maišomas ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu N2 atmosferoje 16 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir nuosėdos nufiltruojamos. Filtratas nugarinamas ir liekana ištirpinama CH3CN (200 ml). Pridedama natrio azido (1,34 g), ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje N2 atmosferoje 16 vai. Tirpiklis nugarinamas, ir liekana ištirpinama EtOAc (100 ml). Organinis tirpalas plaunamas vandeniu (2 x 50 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (1 x 50 mi), džiovinamas MgSOu ir nugarinamas. Negryna medžiaga gryninama chromatografuojant per silikageli, eliuuojant CH2CI2, ir gaunama 1,85 g norimo junginio. 1H BMR (CDC!3) δ 1,44 (t, 3H, J = 7,1 Hz, OCH2CH3), 4,50 (kv, 2H, J = 7,1 Hz, OCH2CH3), 7,47 (t, 1H, J = 3.8 Hz, aromatinis H), 7,81 (m, 1H, aromatinis H), 7,87 (m, 1H, aromatinis H).
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5'-H)-5-[[(2’-metHsulfonil)-3-fluor-[1,1']-bifen-4il]aminokarbonil]tetrazolo gavimas
Į [(2’-meti!aminosu!fonil)-3-fluor-[1,Tj-bifen-4-il]amino (0,23 g) tirpalą bevandeniame CH2CI2 (15 ml) pridedama trimetilaliuminio (1,60 ml, 2M heptane). Reakcijos mišinys maišomas - kambario temperatūroje N2 atmosferoje 15 min. Supilamas etilo 1-(3-ciano-4-fluorfenil)-5tetrazolkarboksilato (0,20 g) tirpalas bevandeniame CH2CI2 (10 ml), ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje N2 atmosferoje 16 vai. Reakcijos mišinys skaldomas 5 ml 1N HCI, ir praskiedžiama CH2CI2 (30 ml). Organinis tirpalas plaunamas vandeniu (2 x 25 mi) ir sočiu NaCI tirpalu (1 x 25 ml), nufiltruojamas per fazes atskirianti popierių, ir nugarinus gaunama 0,21 g 1-(3:-ciano-4'-fluorfenil)-5-[[(2’-metilsu!fonil)-3-fluor-[1'1']-bifen-4iljaminokarboniljtetrazolo. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 479,1 (M-H, 100).
123
Į acetono oksimo (59,3 mg) tirpalą 5 ml bevandenio DMF pridedama kalio tret-butoksido (1,20 ml, 1M THF), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje N2 atmosferoje 15 min. Supilamas 1-(3'-ciano-4'-fluorfenil)-5[[(2’-metilsulfonil)-3-fiuor- [1 '1 ’j-bifen-4-il]aminokarboniljtetrazolo (0,19 g) tirpalas 10 ml bevandenio DMF, ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje N2 atmosferoje 16 vai. Reakcijos mišinys skaldomas sočiu vandeniniu NH4CI, supilamas i 50 ml vandens ir ekstrahuojamas EtOAc (3x50 ml). Sumaišyti organiniai tirpalai plaunami vandeniu (2 x 25 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (1 x 25 ml), džiovinami MgSO4 ir nugarinamas tirpiklis. Negryna medžiaga gryninama chromatografuojant per silikagelį. eliuuojant 2 % MeOH CH2CI2, ir gaunama 0,10 g baltos kietos medžiagos, j šios medžiagos (0,10 g) suspensiją 10 ml EtOH pridedama 4 ml 18 % vandeninės HCI. Tirpalas maišomas 80 °C temperatūroje N2 atmosferoje 1 vai., po to atšaldomas iki kambario temperatūros. Susidariusios nuosėdos nufiltruojamos, ir išdžiovinus vakuume gaunama 71,7 mg 1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-5-[[(2’metilsulfonil)-3-fluor-[TT]-bifen-4-il]aminokarbonil]tetrazolo. 1H BMR (DMSOd6) δ 2,93 (s, 3H, CH3), 6,66 (pi, 2H, NH2), 7,25 (d, 1H, J = 9.8 Hz, aromatinis H), 7,77 (t, 1H, J = 6,2 Hz. aromatinis H), 7,89 (d, 1H, J = 9,0 Hz, aromatinis H), 8,09 (d, 1H, J = 6,6 Hz, aromatinis H), 8,20 (s. 1H, aromatinis H), 11,26 (s, 1H, NH). ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 492,1 (M-H, 100).
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-5-[[(2’-metilsulfonil)-3-fluor-[1’1']-bifen4-il]aminokarbonil]tetrazolas (58,2 mg) ištirpinamas 20 ml MeOH ir supilamas metansulfonrūgšties (1,18 ml, 0,1 M THF) tirpalas. Reakcijos mišinys pamaišomas kambario temperatūroje N2 atmosferoje 2 vai. ir nugarinamas.
Liekana ištirpinama vandenyje, ir nugarinus gaunama 55,6 g norimo junginio, kuris yra metansulfonrūgšties druska. 1H BMR (DMSO-d6) δ 2,37 (s, 3H,
CjH3SO3H), 2,93 (s, 3H, CH3), 7,26 (d, 1H, J = 7,6 Hz, aromatinis H), 7,40 (d,
1H, J = 9,2 Hz, aromatinis H), 7,42 (d, 1 H, J = 11,1 Hz, aromatinis H), 7,72 (m, 3H, aromatiniai H), 7,78 (m, 1H, aromatinis H), 7,89 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, J = 2,0 Hz, aromatinis H), 8,10 (d, 1H, J = 7,9 Hz, aromatinis H), 8,21 (d, 1H, J v = 1,9 Hz, aromatinis H), 11,27 (s, 1H, CH3SO3H). APCI masių spektras z 494,1 (M+H). DSGMS (O-TOF) išskaičiuota 494,104677, rasta 494,105900.
124 pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-5-[[4-(2’-metilimidazol-1’-il)fenil]aminokarbonil]tetrazolas
Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką metodiką. 1H BMR (DMSO-ds) δ 6,65 (pi, 2H, NH2), 7,62 (d, 2H, J = 9,1 Hz, aromatiniai H), 7,70 (d, 1H, J = 8,8 Hz, aromatinis H), 7,75 (d, 1H, J = 2,2 Hz, aromatinis H), 7,86 (d, 1H, J = 2,2 Hz, imidazolo H), 7,93 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, J = 2,0 Hz, imidazolo H), 8,00 (d, 2H, J = 9,1 Hz, aromatiniai H), 8,19 (d, 1H, J = 2,2 Hz, aromatinis H), 11,72 (s, 1H, CF3CO2H). ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 402,2 (M + H, 100).
pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol·5’-il)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljtetrazolas
Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką metodiką. Ή BMR (DMSO-ds) δ 6,65 (pi, 2H, NH2), 7,27 (pi, 2H, NH2), 7,30 (d, 1H, J = 7,3 Hz, aromatinis H), 7,38 (d, 2H, J = 8,4 Hz, aromatiniai H), 7,59 (m, 2H, aromatiniai H), 7,71 (d, 1H, J = 9,1 Hz, aromatinis H), 7,77 (d, 2H, J = 8,4 Hz, aromatinis H), 7,90 (d, 1H, J = 8,8 Hz, aromatinis H), 8,20 (s, 1H, aromatinis H), 11,49 (s, 1H, CF3CO2H). ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 474,9 (M + H, 100).
pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-5-[(2-fluor-4-(N-pirolidinokarbonil)fenil)aminokarboniljtetrazolas
Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką 'v metodiką. 1H BMR (DMSO-ds) δ 1,83 (m, 4H, CH2), 3,39 (t, 2H, J = 6,2 Hz, CH2), 3,45 (t, 2H, J = 6,4 Hz, CH2), 6,65 (pi, 2H, NH2), 7,39 (d, 1H, J = 8,5
125
Hz, aromatinis H), 7,47 (dd, 1H, J = 11,0 Hz, J = 1,8 Hz, aromatinis H), 7,70 (d, 2H, J = 8,7 Hz, aromatinis H), 7,86 (dd, 2H, J = 9,2 Hz, J = 1,8 Hz, aromatiniai H), 8,20 (d, 1H, J = 1,8 Hz, aromatinis H), 11,25 (s, 1H,
CF3CO2H). ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 436,8 (M + H, 100).
DSGMS (Q-TOP) išskaičiuota 437,148590, rasta 437,149700.
pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-5-[(2-(N-piro!idino)-4-(Npirolidinokarbonil)fenil)aminokarbonil]tetrazolas
Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką metodiką. 1H BMR (DMSO-ds) δ 1,84 (m, 8H. CH2), 3,17 (m, 4H, CH2), 3,41 (m, 4H, CH2), 6,95 (d, 1H, J = 7,7 Hz, aromatinis H), 7,02 (s, 1H, aromatinis H), 7,46 (t, 1H, J = 8,4 Hz, aromatinis H), 7,71 (d, 2H, J = 8,7 Hz, aromatiniai H), 7,86 (dd, 2H, J = 8,8 Hz, J = 1,8 Hz, aromatiniai H), 8,20 (d, 1H, J = 2,2 Hz, aromatinis H), 10,69 (s, 1H, Cp3CO2H), ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 488,1 (M + H, 100).
pavyzdys
1-(r-Aminoizochinol-7’-il)-5-[[(2’-aminosulfonil)-3-fluor-[1,1’]-bifen-4il]aminokarbonil]tetrazolo trifluoracetatas
Etilo 1-(izochinol-7’-il)-5-tetrazolkarboksilato gavimas
7-Aminoizochinolinas (4,81 g, 33,4 mmol) (J. Chem. Soc. 1951, 2851) ištirpinamas 100 ml dichlormetano azoto atmosferoje, j šj izochinolino tirpalą pridedama trietilamino (5,60 ml, 40,2 mmol, 1,2 ekv.). Per 30 min. sulašinamas etiloksalilo chloridas (4,10 ml, 36,7 mmol, 1,1 ekv.), ir reakcijos mišinys maišomas 60 min. kambario temperatūroje. Tirpalas praskiedžiamas 100 ml dichlormetano, plaunamas vandeniu (2 x 50 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (1 x 50 ml), nufiltruojamas per fazes atskiriantį poprierių, ir nugarinus
s.
gaunama gelsva kieta medžiaga. Ši kieta medžiaga ištirpinama 50 mi dichlormetano ir pridedama heksanų (100 ml). Gautos nuosėdos
126 nufiltruojamos, ir išdžiovinus vakuume gaunamas [(izochinol-7’il)amino]oksoacto rūgšties etilo esteris, kuris yra nevisai balta kieta medžiaga (7,60 g, 93 % išeiga). ]H BMR (CDCI3) δ 1,47 (t, 3H, J = 7,1 Hz, OCH2CH3), 4,47 (kv, 2H, OCH2CH3), 7,63 (d, 1H, J = 5,5 Hz, aromatinis H), 7,78 (dd, 1H, J = 8,9 Hz, J = 2,0 Hz, aromatinis H), 7,86 (d, 1H, J = 8,8 Hz, aromatinis H), 8,50 (d, 1H, J = 1,9 Hz, aromatinis H), 8,52 (d, 1H, J = 5,8 Hz, aromatinis H), 9,13 (pi, 1H, NH), 9,27 (s, 1H, aromatinis H). Ci3Hi2N2O3 244,25.
Trifenilfosfino (17,65 g, 67,3 mmol, 2 ekv.) tirpalas 500 ml anglies tetrachlorido maišomas 0 °C temperatūroje 60 min. Pridedama [(izochinol-7'il)amino]oksoacto rūgšties etilo esterio (8,15 g, 33,4 mmol) ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 16 vai. Tirpalas atvėsinamas iki kambario temperatūros ir nufiltruojamos nuosėdos. Filtratas nugarinamas iki sausos liekanos ir liekana ištirpinama 125 ml acetonitrilo. Pridedama natrio azido (2,17 g, 33,4 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 16 vai. Tirpiklis nugarinamas, ir gauta liekana ištirpinama 200 ml etilacetato. Šis etilacetatinis tirpalas plaunamas vandeniu (2 x 100 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (1 x 50 ml), džiovinamas magnio sulfatu ir nugarinamas. Negryna medžiaga gryninama sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 1:1 etilacetatu/heksanais, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra nevisai balta kieta medžiaga (3,85 g. 43 % išeiga). 1H BMR (CDCb) δ 1,23 (t, 3H, J = 7,7 Hz, OCH2CH3), 4,39 (kv, 2H, J = 7,1 Hz, OCH2CH3), 7,98 (d, 1H, J = 5,5 Hz, aromatinis H), 8,07 (dd. 1 H. J = 8,8 Hz, J = 2,2 Hz, aromatinis H), 8,24 (d, 1H, J = 8,7 Hz, aromatinis H), 8,55 (d, 1H, J = 1,4 Hz, aromatinis H), 8,69 (d, 1H, J = 5,5 Hz, aromatinis H), 9,47 (s, 1H, aromatinis H). Ci3HiiN5O2 269,26.
1-(1 ’-Aminoizochinol-7'-il)-5-[[(2’-aminosulfonil)-3-fluor-[1,1’]-bifen-4il]aminokarbonil]tetrazolo trifluoracetato gavimas j (2’-tret-butilaminosulfonil-3-fluor-[1,T]-bifen-4-iljamino (0,40 g, 1,24 mmol) tirpalą 15 ml bevandenio dichlormetano azoto atmosferoje pridedama trimetilaliuminio (3,00 ml, 6,00 mmol, 2M heptane). Tirpalas maišomas 15 min. kambario temperatūroje. Lėtai supilamas etilo 1-(izochinol-7’-il)-5tetrazolkarboksilato (0,35 g, 1,30 mmol) tirpalas 15 ml bevandenio
127 dichlormetano, ir reakcijos mišinys maišomas 16 vai. kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys skaldomas 5 ml 1N vandenilio chlorido rūgšties ir praskiedžiamas 20 ml dichlormetano. Atskiriamos fazės, ir dichlormetano fazė plaunama vandeniu (2 x 20 ml) ir sočiu NaCi tirpalu (1 x 20 ml), džiovinama magnio sulfatu ir nugarinama. Negryna medžiaga gryninama sparčiosios chromatografijos per silikagelj metodu, eliuuojant 0-30 % etilacetatu dichlormetane, ir gaunamas 1-(izochinol-7'-il)-5-[(2’butilaminosulfonil-3-fluor-[1,1 ]-bifen-4-il)karbonilamino]tetrazolas, kuris yra gelsva kieta medžiaga (0,23 g, 33 % išeiga). ’H BMR (CDCb) δ 1,05 (s, 9H, tret-butilas), 7,29 (d, 3H, J = 1,6 Hz, aromatiniai H), 7,42 (dd, 1H, J = 11,3 Hz, J = 1,8 Hz, aromatinis H), 7,52 (td, 1H, J = 4,0 Hz, J = 1,4 Hz, aromatinis H), 7,56 (td, 1H, J = 7,4 Hz, J = 1,5 Hz, aromatinis H), 7,81 (d, 1H, J = 5,8 Hz, aromatinis H), 7,89 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,2 Hz, aromatinis H), 8,07 (d, 1H, J = 8,8 Hz, aromatinis H), 8,16 (dd, 1H, J = 7,7 Hz, J = 1,5 Hz, aromatinis H), 8,31 (pi, 1H, NH), 8,34 (t, 1H, J = 8,0 Hz, aromatinis H), 8,72 (d, 1H, J = 5,9 Hz, aromatinis H), 9,42 (s, 1H, aromatinis H), 9,47 (pi, 1H, NH). MS(ES+): 546,3 (M + H)4. C27H24FN7O3S 545,57.
-(lzochinol-7:-il)-5-[(2’-butilaminosulfonil-3-fluor-[1,1 ’]-bifen-4-il)karbonilaminojtetrazolas (0,12 g, 0,220 mmol) ištirpinamas 50 ml dichlormetano. Pridedama meta-chlorperbenzenkarboksirūgšties (>60 %) (90,1 mg, 0,313 mmol, 1,4 ekv.), ir reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 4 vai. Tirpalas supilamas j 20 ml sotaus natrio rūgščiojo karbonato. Fazės atskiriamos, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas dichlormetanu (2 x 25 ml). Sumaišyti organiniai tirpalai plaunami vandeniu (2 x 20 ml) ir sočiu NaCi tirpalu (1 x 25 ml), nufiltruojami per fazes atskiriantį popierių, ir nugarinus gaunamas N-oksidas, kuris yra nevisai balta kieta medžiaga. MS (ES+): 584,2 (M + Na) + . Šis N-oksidas ištirpinamas 10 ml bevandenio piridino ir pridedama tozilchlorido (63,3 mg, 0,332 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 vai. Šis reakcijos mišinys supilamas ant susmulkinto ledo ir ekstrahuojamas etilacetatu (3 x 50 ml). Sumaišyti organiniai tirpalai plaunami sočiu NaCi tirpalu (1 x 50 ml), džiovinami magnio sulfatu, ir nugarinus gaunama geltona putų pavidalo liekana. Ši liekana
128 ištirpinama 20 ml dichlormetano ir nugarinus gaunamas 1-aminoizochinolino produktas, kuris yra gelsva kieta medžiaga (0,07 g, 57 % išeiga). 1H BMR (CDCIs) δ 1,06 (s, 9H, tret-butilas), 4,01 (pi, 1H, NH), 5,42 (pi, 2H, NH2), 7,13 (d, 1H, J = 5,8 Hz, aromatinis H), 7,26 (m, 2H, aromatiniai H), 7,38 (dd, 1H, J = 11,4 Hz, J = 1,8 Hz, aromatinis H), 7,50 (td, 1H, J = 7,3 Hz, J = 1,5 Hz, aromatinis H), 7,58 (td, 1H, J = 7,6 Hz, J = 1,5 Hz, aromatinis H), 7,78 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, J = 2,2 Hz, aromatinis H), 7,88 (d, 1H, J = 8,8 Hz, aromatinis H), 8,05 (d, 1H, J = 5,9 Hz, aromatinis H), 8,16 (d, 1H, J = 8,1 Hz, aromatinis H), 8,18 (s, 1H, aromatinis H), 8,30 (t, 1H, J = 8,2 Hz, aromatinis H). MS(ES + ): 561,2 (M + H) + . C27H25FN8O3S 560,59.
Šis 1-aminoizochinolinas ištirpinamas 5 ml trifluoracto rūgšties ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 90 min. Tirpiklis nugarinamas, liekana ištirpinama acetonitrile ir gryninama HPLC metodu (C18 atvirkštinė fazė, eliuuojama acetonitrilu ir vandeniu su 0,05 % trifluoracto rūgšties). Nugarinus tirpiklius, gaunamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga (45,4 mg, 59 % išeiga). 1H BMR (DMSO-de) δ 7,22 (d, 1H, J = 8,0 Hz, aromatinis H), 7,34 (d, 3H, J = 6,9 aromatinis H), 7,44 (pi, 1H, NH), 7,62 (m, 4H, aromatiniai H), 7,82 (d, 1H, J = 7,0 Hz, aromatinis H), 8,02 (d, 1H, J = 6,6 Hz, aromatinis H), 8,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz, aromatinis H), 8,28 (d, 1H, J = 8,4 Hz, aromatinis H), 8,96 (pi, 1H, NH), 11,38 (pi, 1H, CF3CO2H). DSGMS(ES+) išskaičiuota pagal C23H,7FN8O3S (M + H)+ 505,1206; rasta 505,1221.
pavyzdys
1-(T-Aminoizochinol-7’-il)-5-[[(2’-metilsulfonil)-3-fluor-[1,T]-bifen-4il]aminokarbonil]tetrazolo metansulfonatas
Šis junginys pagaminamas kaip metansulfonatas pagal analogišką metodiką. Ή BMR (DMSO-d6) δ 2,30 (s, 3H, CH3), 2,94 (s, 3H, CH3), 7,26 (d, 1H, J = 9,9 Hz, aromatinis H), 7,36 (d, 1H, J = 8,7 aromatinis H), 7,42 (d, 2H,
J = 5,8 Hz, aromatiniai H), 7,65 (t, 1H, J = 7,7 Hz, aromatinis H), 7,72 (d, 1H,
J = 7,7 Hz, aromatinis H), 7,77 (d, 1H, j'= 5,9 Hz, aromatinis H), 8,08 (d, 1H,
J = 6,6 Hz, aromatinis H), 8,20 (d, 1H, J = 8,8 Hz, aromatinis H), 8,32 (dd,
129
1H, J = 5,8 Hz, J = 1,8 Hz, aromatinis H), 8,98 (pi, 1H, NH), 11,42 (pi, 1H,
CH3SO3H). MS(APCI) 504,2 (M + H)T DSGMS (Q-TOF) išskaičiuota pagal
C24H18FN7O3S (M + H)+ 504,125413; rasta 504,124200.
pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[(2’aminosulfonilfenil)pirimidin-2-il)aminokarbonil]pirazolas pavyzdyje gauta pirazolkarboksirūgštis kopuliuojama su amino-2’-tbutilaminosulfonilfenil-pirimidin-2-ilu pagal standartinę chloranhidridu metodiką ir gaunamas kopuliuotas pirimidilamidinis pirmtakas. Šis junginys veikiamas acetono oksimu (NaH/DMF), po to atliekama rūgštinė hidrolizė kaip 11 pavyzdyje, ir gaunamas benzizoksazolo darinys. Atskėlus tret-butilo grupę veikiant TFA (1 ml) 100 °C temperatūroje, po to išgryninus atvirkštinių fazių preparatine HPLC (acetonitrilas/vanduo: 2% TFA) ir liofilizavus, gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalviai kristalai. ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 545 (M + H, 100).
pavyzdys
1-(r-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[4’-[(2”-metilimidazol-1”il)fenil]aminokarbonil]pirazolo TFA druska j perplautą THF (3x5 ml) NaH (4,8 g, 120 mmol) suspensiją THF (100 ml) 0 °C temperatūroje supilamas 1-fluor-4-nitrobenzeno (14,1 g, 100 mmol) ir 2-metilimidazolo (8,2 g, 100 mmoi) tirpalas THF (50 ml). Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 16 vai. ir atvėsinamas iki kambario temperatūros. į šį mišinį pridedama EtOAc (200 ml) ir vandens (100 ml). Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas MgSO4, ir sukoncentravus gaunamas negrynas nitro-junginys. Šio tarpinio nitrojunginio tirpalas MeOH (200 ml) veikiamas dujiniu vandeniliu iš baliono,
K pridėjus 5 % Pd ant anglies (1,5 g), kambario temperatūroje 24 vai. Mišinys nufiltruojamas, ir sukoncentravus filtratą gaunamas 4-(2'-metilimidazol-T130 il)anilinas (16,5 g, 95,4 % per dvi stadijas), kuris yra gelsva kieta medžiaga.
1H BMR (CDCI3) δ 7,05 (dd, J = 6,4 Hz, J = 2,1 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 1,1 Hz,
1H), 6,93 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 6,4 Hz, J = 2,1 Hz, 2H), 3,85 (pi,
2H), 2,31 (s, 3H): MS(CI) m/z 174 (M + H, 100).
Į 1-(4'-fluor-3'-cianofenil)-3-trifluormetil-5-pirazolkarboksirūgšties (2 g,
6,39 mmol) tirpalą CH3CN (30 ml) pridedama SOCI2 (5,1 g, 42,8 mmol), ir gautas tirpalas virinamas su grįžtamu šaldytuvu 2 vai. Mišinys sukoncentruojamas garintuvu, ir liekana ištirpinama MeOH (20 ml). Gautas tirpalas virinamas su grįžtamu šaldytuvu 30 min., po to sukoncentruojamas ir gryninamas chromatografuojant per silikagelj eliuuojant CH2CI2; gaunamas 1(4’-fluor-3’-cianofenil)-3-trifluormetil-5-pirazolkarboksirūgšties metilo esteris (1,93 g, 92 %). 'H BMR (CDCI3) δ 7,78 (dd, J = 5,6 Hz, J = 2.6 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,4 Hz, J = 3,4 Hz, 1 H),7,36 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 3,88 (s,
3H): 19F BMR (CDCI3) δ -63,01, -104,60; MS(CI) m/z 331 (M + NH4, 100).
Į acetono oksimo (0,67 g, 9,2 mmol) tirpalą DMF (20 mi) pridedama kalio tret-butoksido (1,0 M THF, 9,2 ml), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 15 min. Į ši mišinį supilamas 1-(4’-fluor-3’-cianofenil)-3trifluormetil-5-pirazolkarboksirūgšties metilo esterio (1,92 g, 6,15 mmol) tirpalas DMF (20 mi), gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 20 vai., po to skaldomas vandeniu (10 mi). Šis mišinys ekstrahuojamas EtOAc (100 ml), EtOAc sluoksnis plaunamas sočiu NaCi tirpalu (10 ml x 5), džiovinamas MgSO4, koncentruojamas ir išgryninus chromatografuojant per silikagelį, eliuuojant 80 % CH2CI2 heksane, gaunamas 1-(4’izopropilidenaminoksii-3'-cianofenil)-3-trifluormetil-5-pirazolkarboksirūgšties metilo esteris (1,53 g, 68 %), kuris yra balta kieta medžiaga. 1H BMR (CDCI3) δ 7,69 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,66 (d; J = 2,2 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 9,1 Hz, J =
2,5 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); 19F BMR (CDCI3) δ -62,88; MS(ES + ) m/z 367 (M + H, 100).
I 1-(4’-izopropilidenaminoksii-3’-cianofenil)-3-trifluormetil-5-pirazolkarboksirūgšties metilo esterio (1,53 g, 4,18 mmol) tirpalą MeOH (13 ml) ir CH2CI2 (6 ml) pridedama 18 % Hči (13 ml), ir mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 3 vai., po to sukoncentruojamas pašalinant organinius tirpiklius,
131
Gautas vandeninis tirpalas neutralizuojamas 2N NaOH iki pH 7 ir ekstrahuojamas EtOAc. EtOAc sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas MgSO4, ir sukoncentravus gaunamas 1-(3’-aminobenzizoksazol5-il)-3-trifluormetil-5-pirazolkarboksirūgšties metilo esteris (1,32 g, 96 %), kuris yra balta kieta medžiaga. 1H BMR (CD3OD) δ 7,89 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 3,79 (s, 3H); 19F BMR (CD3OD) δ -64,36; MS(ES + ) m/z 327 (M + H, 100).
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5-il)-3-trifluormetil-5-pirazolkarboksirūgšties metilo esterio (260 mg, 0.8 mmol) tirpalas THF (10 ml) veikiamas 2N NaOH (10 ml) kambario temperatūrpje 16 vai. Mišinys parūgštinamas kone. HCI iki pH 3 ir ekstrahuojamas EtOAc. EtOAc sluoksnis džiovinamas Na2SO4, ir sukoncentravus gaunama 1 -(3’-aminobenzizoksazol-5-il)-3-trifluormetil-5pirazolkarboksirūgštis (240 mg, 96 %). 1H BMR (CD3OD) δ 7,90 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H); 19FBMR (CD3OD) δ -64,32; MS(ES + ) m/z 311 (M + H, 100).
j 1-(3’-aminobenzizoksazol-5-il)-3-trifluormetil-5-pirazolkarboksirūgšties (240 mg, 0,77 mmol) tirpalą DMF (5 ml) pridedama 4-(2’-metilimidazol-Til)anilino (133 mg, 0,77 mmol), DMAP (99,5 mg, 0,79 mmol) ir PyBrop (372 mg, 0,79 mmol). Gautas mišinys maišomas 60 °C temperatūroje 16 vai., ir skaldomas EtOAc (100 ml) ir vandeniu (20 ml). EtOAc sluoksnis plaunamas 1N HCI (10 ml), 1N NaOH (10 ml), vandeniu (10 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (10 ml x 3), džiovinamas MgSO4 ir koncentruojamas. Liekana gryninama HPLC metodu (CH3CN-H20-0,05 % TFA), ir gaunamas norimas junginys (281 mg,
%), kuris yra balta kieta medžiaga. ’H BMR (CD3OD) δ 7,97 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7,65 (dd, J = 9,1 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 2,54 (s, 3H); 13C BMR (CD3OD) δ 163,74, 160,46, 158,79, 146,51, 141,45, 140,03, 135,89, 131,89, 129,10, 127,59, 124,51, 122,77, 122,39 (TFA-CF3), 120,04, 119,62, 118,22, 110,87, 108,24, 11,29; 19F BMR (CD3OD) δ -64,21. -77,51 (TFA); MS(ES+) m/z 468,2 (M + H, 100); DSGMS: išskaičiuota 468,1396; rasta 468,1381; analizė (C22H16N7O2F3+1,33 TFA+0,11HCI+1,4H2O): C, H, N, F, Cl.
132 pavyzdys
1-(T-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[4’-[(2”-metilimidazol-1”il)-2’-fluorfenil]aminokarbonil]pirazolo TFA druska į 4-brom-2-fluoranilino (13,2 g. 100 mmol) tirpalą THF (100 ml) O °C temperatūroje per 30 min. lėtai pridedama LiN(TMS)2 (1M THF, 200 ml). Kai gautas tirpalas sušyla iki kambario temperatūros, lėtai supilamas di-tretbutildikarbonato (21,8 g, 100 mmol) tirpalas THF (50 ml), pamaišoma 15 min. ir nufiltruojama per silikagelio sluoksnį. Sukoncentravus filtratą ir perkristalinus iš heksano, gaunamas 4-brom-2-fluor-1-tretbutoksikarbonilanilinas (27,7 g, 95 %). 1H BMR (CDCI3) δ 8,00 (t, J - 8,8 Hz, 1H), 7,25-7,20 (m, 2H), 6,66 (pi, 1H), 1,52 (s, 9H); 19F BMR (CDCI3) δ -130,42; MS(ES + ) m/z 290/292 (M + H, 100).
Į 4-brom-2-fluor-1-tret-butoksikarbonilanilino (2,9 g, 10 mmol) tirpalą THF (20 ml) -78 °C temperatūroje lėtai pridedama n-BuLi (2,5 M, 10 mL). Pamaišius tirpalą šioje temperatūroje 30 min., pridedama B(OMe)3 (4,68 g, 45 mmol), ir gautas mišinys per 2 vai. sušildomas iki kambario temperatūros. Mišinys sukoncentruojamas, liekana ištirpinama EtOAc (150 ml) ir vandenyje (50 ml), parūgštinama 1N HCI iki pH 4 ir nufiltruojama per celito sluoksnį. Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas Na2SO4l koncentruojamas ir išgryninus chromatografuojant per silikagelį, eliuuojant tirpiklių gradientu (nuo CH2CI2 iki EtOAc), gaunama 3fluor-4-tret-butoksikarbonilamino-fenilboro rūgštis (1,45 g, 56,9 %), kuri yra balta kieta medžiaga. ’H BMR (CD3OD) δ 7,80 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 1,52 (s, 9H). 19F BMR (CD3OD) δ -132,66; MS(ES-) m/z 254 (M-H, 100).
į 3-fluor-4-tret-butoksikarbonilamino-fenilboro rūgšties (1,1 g, 4,35 mmol) tirpalą THF (10 ml) pridedama 2-metilimidazolo (0,36 g, 4,33 mmol), piridino (3,4 g, 43 mmol), Cu(OAc)2 (0,79 g, 4,33 mmol) ir 4A molekulinių
X tinklelių. Pamaišius kambario temperatūroje 16 vai., gautas mišinys praskiedžiamas EtOAc (100 ml) ir nufiltruojamas per silikagelio sluoksnį.
133
Filtratas sukoncentruojamas ir veikiamas 3M HCI EtOAc (10 ml) kambario temperatūroje 1 vai., po to pridedama vandens (20 ml). Vandeninis sluoksnis neutralizuojamas 1N NaOH iki pH 8 ir ekstrahuojamas EtOAc. Organinis sluoksnis džiovinamas Na2SO4 ir sukoncentravus gaunamas 2-fluor-4-(2'metilimidazol-1 ’-il)anilinas (0,4 g, 48,5 % per abi stadijas). 1H BMR (CD3OD) δ 7,25 (dd, J = 12,1 Hz. J = 1,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H); 19F BMR (CD3OD) δ -135,71: MS(ES + ) m/z 192 (M + H, 100).
J 1-(3'-aminobenzizoksazol-5-il)-3-trifluormetil-5-pirazolkarboksirūgšties (130 mg, 0,42 mmol) tirpalą DMF (15 ml) pridedama 2-fluor-4-(2’metilimidazol-1 ’-il)anilino (80 mg, 0,42 mmol), diizopropiletilamino (0,2 ml), PyBrop (194 mg, 0,42 mmol) ir 4A molekulinių tinklelių. Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 30 min. ir 75 °C temperatūroje 16 vai., ir pridedama EtOAc (100 ml). Mišinys nufiltruojamas per celito sluoksnį, filtratas plaunamas 1N HCI (5 ml x 3), 1N NaOH (5 ml x 2), vandeniu (10 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (5 ml x 4), džiovinamas MgSO4 ir sukoncentruojamas. Liekana gryninama chromatografuojant per TLC silikagelio plokšteles, eliuuojant 10 % MeOH EtOAc, po to dar gryninama HPLC metodu (CH3CN-H20-0,05 % TFA), ir gaunamas norimas junginys (75 mg, 37 %), kuris yra balta kieta medžiaga. ’H BMR (CD3OD) δ 8.09 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 9,1 Hz, J = 2,1 Hz, '1 H), 7,50 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H); 13C BMR (CD3OD) δ 163,76,
160,43, 159,05, 157,17, 154,67, 146,80, 143,78, 139,61, 135,74, 129,10,
127,30, 124,48, 123,35, 121,03, 120,08, 119,77, 118,23, 115,47, 115,23,
110,92, 108,65, 11,33; 19F BMR (CD3OD) δ -64,21, -77,62 (TFA), -121,45; MS(ES+) m/z 486,2 (M + H, 100); analizė (C22H15N7O2F4+1,3TFA+1H2O): C, H, N, F.
pavyzdys
1-(T-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[4’-[(1”-metilimidazol-2”il)-2’-fluorfenil]aminokarbonil]pirazolo TFA druska
134 j 1N-metilimidazolo (1,64 g, 20 mmol) tirpalą THF (40 ml) -78 °C temperatūroje pridedama nBuLi (2,5 M, 9,6 ml), ir gautas tirpalas maišomas -78 °C temperatūroje 30 min. Pridėjus Bu3SnCI (7,18 g, 22 mmol), gautas mišinys lėtai sušildomas iki kambario temperatūros per 2 vai. ir maišomas dar 16 vai. Šis tirpalas (15 ml) suplamas į 4-brom-2-fiuor-1-tretbutoksikarbonilaniliną (0,58 g, 2 mmol) ir Pd(PPh3)4 (92 mg, 0,08 mmol), gautas mišinys degazuojamas ir prileidžiama azoto tris kartus. Šis mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu azoto atmosferoje 18 vai., ir atvėsinamas iki kambario temperatūros. Pridėjus sotaus KF (10 ml), gautas mišinys maišomas 1 vai. ir nufiltruojamas per celito sluoksnį. Filtratas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas MgSO4, koncentruojamas ir išgryninus liekaną chromatografuojant per silikagelio kolonėlę, eliuuojamą EtOAc, gaunamas 2-fluor-4-(1’-metilimidazol-2’-il)-1-tretbutoksikarbonilanilinas (0,35 g, 60 %), kuris yra balta kieta medžiaga. 1H BMR (CDCb) δ 8,19 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 12,1 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,80 (pi, 1H), 3,75 (s, 3H), 1,54 (s, 9H); 19F BMR (CDCI3) δ -132,59; MS(ES+) m/z 292,2 (M + H, 100).
j 2-fluor-4-(1 ’-meti!imidazol-2'-il)-1 -tret-butoksikarbonilanilino (0,33 g, 1,13 mmol) tirpalą EtOAc (10 ml) pridedama 3M HCI (5 ml), ir gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje 30 min. Šis tirpalas atšaldomas iki 0 °C, neutralizuojamas 50 % NaOH iki pH 8 ir ekstrahuojamas EtOAc (50 mi x 3). EtOAc sluoksnis koncentruojamas, liekana gryninama chromatografuojant per silikagelj, eliuuojant 5 % MeOH EtOAc, ir gaunamas 2-fluor-4-(1’metilimidazol-2'-il)anilinas (0,18 g,' 83 %). 1H BMR (CD3OD) δ 7,54 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 11,8 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H); 19F BMR (CD3OD) δ -136,77 (dd, J = 90,1 Hz, J = 9,1 Hz); MS(ES+) m/z 192 (M + H, 100).
j 1-(3'-aminobenzizoksazol-5-il)-3-trifluormetil-5-pirazolkarboksirūgšties (30 mg, 0,096 mmol) tirpalą DMF (2 ml) pridedama 2-fluor-4-(1’-metilimidazol135
2’-il)anilino (20,4 mg, 0,106 mmol), diizopropiletilamino (0,2 ml) ir PyBrop (49,4 mg, 0,106 mmol). Gautas mišinys maišomas 60 °C temperatūroje 16 vai. ir skaldomas EtOAc (75 ml) ir vandeniu (5 ml). EtOAc sluoksnis plaunamas 1N HCI (5 ml). 1N NaOH (5 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (5 ml x 4), džiovinamas MgSO4 ir koncentruojamas. Liekana gryninama chromatografuojant per TLC silikagelio plokšteles, eliuuojant '10 % MeOH EtOAc, po to dar gryninama HPLC metodu (CH3CN-H2O-0,05 % TFA), ir gaunamas norimas junginys (19 mg, 40,8 %), kuris yra balta kieta medžiaga.
Ή BMR (CD3OD) δ 8,21 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 2,2 Hz, J = 0,6 Hz,
1H), 7,70-7,66 (m, 3H), 7,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,57 (dt, J = 8,3 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,8 Hz, J = 0,5 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 3,93 (s, 3H); ’3C BMR (CD3OD) δ 163,78, 160,43, 159,02, 156,71, 154,22, 144,84, 143,78 (CF3), 139,64, 135,73, 129,09, 127,05, 126,51, 126,08, 120,52, 120,08, 118,23, 117,99, 110,93, 108,71, 36,16: 19F BMR (CD3OD) δ -64,21, -77,58 (TFA), 123,46: MS(ES+) m/z 486,2 (M + H, 100).
pavyzdys
1-(r-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[4’-[(2”-aminoimidazol1”-il)fenil]aminokarbonil]pirazolo TFA druska
J 2-aminoimidazolo sulfato (2,24 g, 17 mmol) tirpalą DMF (30 ml) pridedama 4-brom-1-nitrobenzeno (3,4 g, 17 mmol), K2CO3 (4,69 g, 34 mmol) ir 18-kraun-6 (50 mg), ir gautas mišinys maišomas 80 °C temperatūroje 16 vai Mišinys atšaldomas iki kambario, temperatūros ir praskiedžiamas EtOAc (150 ml) ir vandeniu (50 ml). Organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu (20 ml x 5), džiovinamas MgSO4 ir sukoncentravus gaunamas 4-(2’-amino-imidazol-T-il)nitrobenzenas (3,23 g,
%). 1H BMR (CD3OD) δ 8,38 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 9,1 Hz, 2H),
6,90 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 1,9 Hz, 1 H): MS(ES+) m/z 205 (M + H,
100).
4-(2’-Amin0-imidazol-1’-il)nitrobenzeno (0,5 g, 2,45 mmol) tirpalas metanolyje (15 ml) veikiamas vandeniliu iš baliono, esant 5 % Pd ant anglies
136 (70 mg), kambario temperatūroje 16 vai., po to nufiltruojama. Sukoncentravus filtratą gaunamas 4-(2'-amino-imidazol-1'-il)anilinas (0,35 g, 82 %).1H BMR (CD3OD) δ 7,08 (dd, J = 6,6 Hz, J = 2,2 Hz, 2H), 6,77 (dd, J = 6,6 Hz, J = 2,2 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 1,8 Hz, 1H); MS(ES+) m/z 175 (M + H, 100).
j 1-(3'-aminobenzizoksazol-5-il)-3-trifluormetil-5-pirazolkarboksirūgšties (110 mg, 0,35 mmol) tirpalą DMF (5 ml) pridedama tik ką pagaminto 4-(2’aminoimidazol-1 ’-il)anilmo (110 mg, 0,63 mmol), iPrNEt2 (1 ml) ir PyBrop (260 mg, 0,56 mmol) ir 4A molekulinių tinklelių. Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 16 vai. ir skaldomas EtOAc (100 ml). Mišinys nufiltruojamas, o filtratas plaunamas sočiu NaCI tirpalu (5 ml x 5) ir 1N HCI (10 ml x 3). Sumaišyti HCI sluoksniai neutralizuojami 50 % NaOH iki pH 14 ir ekstrahuojami EtOAc EtOAc sluoksnis džiovinamas Na2SO4, koncentruojama, ir išgryninus HPLC metodu (CH3CN-H20-0,05 % TFA) gaunamas norimas junginys (81 mg, 50 %), kuris yra balta kieta medžiaga. 1H BMR (CD3OD) δ 7,77 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 6,6 Hz, J = 2,2 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 2,5 Hz. 1H), 6,96 (dd, J = 6,6 Hz, J = 2,2 Hz, 2H); 19F BMR (CD3OD) δ -64,23, -77,76 (TFA); MS(ES+) m/z 469 (M + H, 100).
pavyzdys
1-(r-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluOrmetil-5-[4’-[(2”-N,Ndimetilaminofenil)-2 -fluorfenil]aminokarbonil]pirazolo TFA druska j 2-formilfenilboro rūgšties (5 g, 33,3 mmol) tirpalą THF (80 ml) pridedama 4-brom-2-fluoranilino (4,2 g, 22,2 mmol) ir Na2CO3 (2M, 80 ml), po to 10 min. burbuliukais leidžiamas azotas. Pridėjus Pd(PPh3)4 (1,54 g, 1,33 mmol), gautas mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu azoto atmosferoje 4 vai. THF sluoksnis atskiriamas, nufiltruojamas per silikagelio sluoksnelį, perplaunama THF, ir gaunama 80 ml 4-(2’-formilfenil)-2-fluoranilino tirpalo THF. MS(CI) m/z 233 (M + NH4, 100 %). I filtratą (15 ml iš bendro 80 ml kiekio) pridedama Me2NH*HCI (0,68 g, 8,33 mmol), ir gautas mišinys virinamas su
137 grįžtamu šaldytuvu 2 vai. Mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir į jį pridedama MeOH (5 ml), po to NaBH4 (0,32 g, 8,33 mmol). Pamaišius 50 °C temperatūroje 1 vai., mišinys vėl atvėsinamas iki kambario temperatūros ir pilama 1N HCI iki pH 1. Vandeninis sluoksnis atskiriamas, neutralizuojamas 50 % NaOH iki pH 12 ir ekstrahuojamas EtOAc. EtOAc sluoksnis džiovinamas MgSO4, koncentruojamas ir išgryninus chromatografuojant per silikagelj, eliuuojant EtOAc, gaunamas 4-(2'-N,N-dimetilaminometilfenil)-2-fluoranilinas (0,89 g, 87,5 %). ’H BMR (CDCI3) δ 7,49 (dd, J = 8,8 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 7,31-7,21 (m, 3H), 7,14 (dd, J = 12,1 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,1 Hz, J = 1,5 Hz, 1H). 6.80 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,76 (pi, 2H), 3,34 (s, 2H), 2,17 (s, 6H); ’9F BMR (CDCR) ό -136,19; MS(ES + ) m/z 245,2 (M + H, 100),
Į 1-(4’-fluor-3:-cianofenil)-3-trifluormetil-5-pirazolkarboksirūgšties (0,299 g, 1 mmol) tirpalą CH3CN (20 ml) pridedama SOCI2 (0,74 g, 6 mmol). Gautas mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 2 vai., po to sukoncentruojamas, j likusį tirpalą THF (25 ml) pridedama 4-(2’-N,N-dimetilaminometilfenil)-2fluoranilino (0,29 g, 1,19 mmol) ir N,N-diizopropiletilamino (1 ml). Gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje 16 vai. ir skaldomas EtOAc (100 ml) ir 1N HCI (50 ml). Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas 1N NaOH (20 ml) ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas MgSO4l koncentruojamas ir išgryninus chromatografuojant per TLC plokšteles, eliuuojant 10 % MeOH CH2CI2, gaunamas l-(4,-fluor-3’-cianofenil)-3-trifluormetil-5-[4’-[(2”-N,Ndimetilamino-fenil)-2-fluorfenil]aminokarb.onil]pirazolas (0,31 g, 59 %). ’H BMR (CDCi3) δ 8,18 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,06 (pi, 1H), 7,87-7,79 (m, 2H), 7,50 (dd, J = 8,8 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,42-7,30 (m, 5H), 7,24 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 3,33 (s, 2H), 2,19 (s, 6H); ’9F BMR (CDCI3) δ -62,85, -104,83, 135,2; MS(ES+) m/z 526,3 (M + H, 100).
I acetono oksimo (0,129 g, 1,77 mmol) tirpalą DMF (5 ml) pridedama kalio tret-butoksido (1,0 M THF, 1,77 ml), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 15 min. Į šį mišinį supilamas 1-(4’-fluor-3’-cianofenil)-3trifluormetil-5-[4’-[(2’-N,N-dimetilamino-fenil)-2’-fluorfenil]aminokarboniljpirazolo (0,31 g, 0,59 mmol) tirpalas DMF (5 ml), ir gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 20 vai., po to skaldomas vandeniu (10 ml). Mišinys
138 ekstrahuojamas EtOAc (100 ml), EtOAc sluoksnis plaunamas sočiu NaCi tirpalu (10 ml x 5), džiovinamas MgSO4 ir sukoncentruojamas iki liekanos. Ši liekana veikiama 4M HCI dioksane (10 ml) virinant su grįžtamu šaldytuvu 2 vai. ir koncentruojama. Gauta liekana ištirpinama EtOAc ir vandenyje, ir EtOAc sluoksnis džiovinamas Na2SO4, koncentruojamas, ir išgryninus chromatografuojant per TLC silikagelio plokšteles, eliuuojant 5 % MeOH CH2CI2, o po to dar HPLC metodu (CH3CN-H20-0,05 % TFA), gaunamas norimas junginys (37 mg, 11 % per abi stadijas), kuris yra balta kieta medžiaga. 1H BMR (CD.OD) δ 7,99 (dd, J = 2.2 Hz. J = 0,5 Hz, 1H), 7,83 (t,
J = 8,1 Hz, 1H); 7,68 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 7,63-7,61 (m, 1H),
7,57-7,54 (m, 1H), 7,52 (dd, J = 8,8 Hz, J = 0,6 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,427,40 (m, 1H), 7,24 (dd, J = 11,2 Hz, J = 1,9 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,2 Hz, J = 1,2 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 2,63 (s, 6H); 13C BMR (CD3OD) δ 162,33, 159,00,
142,07, 138,89, 138,40, 134,41, 130,78, 130,47, 129,96, 128,80, 127,76,
127,32, 125,99, 125,40, 124,24, 124,11, 118,73, 116,92, 116,80, 116,71,
109,43, 106,93, 57,68, 41,77; ,9F BMR (CD3OD) δ -64,20, -77,57 (TFA), 123,93; MS(ES + ) m/z 539,2 (M + H, 100).
pavyzdys
Etilo 1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-5-[(2’-aminosulfonil-3-fluor-[1,r]bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksilatas
Etilo 4-(2-furil)-2,4-dioksobutirato gavimas
J natrio hidrido (5,4 g, 60 % dispersija mineralinėje alyvoje, 136 ml, mineralinė alyva buvo pašalinta du kartus perplaunant heksanais) suspensiją 100 ml tetrahidrofurano kambario temperatūroje pridedama dietiloksalato (12,3 ml, 91 mmol). Į šį mišini pridedama 2-acetilfurano (5,0 g, 45 mmol) ištirpinto 25 ml tetrahidrofurano. Gautas mišinys maišomas 70 °C temperatūroje 1 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas iki kambario temparatūros, po to lėtai pilama 10 % HCI, kol tirpalas pasidaro
V rugštus.Tetrahidrofuranas nugarinamas vakuume, o liekana ištirpinama etilacetate. Organinis tirpalas plaunamas sočiu NaCi tirpalu, džiovinamas
139 (MgSO4), ir sukoncentravus gaunama 5,5 g (58 %) norimo junginio, kuris naudojamas be papildomo gryninimo.
Etilo 1-(3-ciano-4-fluorfenil)-5-(2-furil)pirazol-3-karboksilato gavimas
Į etilo 4-(2-furil)-2.4-dioksobutiratą (3,5 g, 16,7 mmol) 50 ml ledinės acto rūgšties pridedama 4-fluor-3-cianofenilhidrazino alavo chlorido (6,3 g, 16,7 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 100 °C temperatūroje 4 vai. Mišiniui leidžiama atvėsti iki kambario temperatūros ir acto rūgštis nugarinama vakuume. Liekana praskiedžiama etiiacetatu, organinis tirpalas plaunamas sočiu vandeniniu NaHCO3 ir sočiu NaCi tirpalu, džiovinamas (MgSO4) ir koncentruojamas. Liekana gryninama perkristalinant iš heksano/etilacetato, ir gaunama 2,5 g (46 %) norimo junginio MSGMS (ES+): 326,1 (M+H)+.
Etilo 1-(3-ciano-4-fluorfenil)-5-(2-furil)pirazol-3-karboksilat-5-karboksirūgšties gavimas j etilo 1-(3-ciano-4-fluorfenil)-5-(2-furil)pirazol-3-karboksilato (1,30 g, 4,0 mmol) tirpalą 8:8:12 anglies tetrachloride/acetonitrile/vandenyje pridedama natrio perjodato (3,85 g, 18 mmol) ir rutenio(lll) chlorido monohidrato (20 mg, 0,09 mmol). Gautas bifazinis reakcijos mišinys intensyviai maišomas kambario temperatūroje 24 vai. Reakcija stabdoma 10 % vandenine HCI ir praskiedžiama etiiacetatu. Organinis tirpalas plaunamas sočiu NaCi tirpalu, džiovinamas (MgSO4)„ nufiltruojamas per celito sluoksnį ir sukoncentruojamas. Liekana ištirpinama 1:1 heksanuose/etiiacetate ir ekstrahuojama sočiu vandeniniu Na2CO3 (2 kartus). Sumaišyti vandeniniai ekstraktai parūgštinami ir ekstrahuojami etiiacetatu. Etilacetatiniai ekstraktai plaunami sočiu NaCi tirpalu, džiovinami (MgSO4) ir sukoncentravus gaunama 0,70 g (58 %) norimo junginio, kuris yra kieta medžiaga. MSGMS (AP+): 304,1 (M + H) + .
Etilo 1 -(3-ciano-4-fluorfenil)-5-[(2’-tret-butilaminosulfonH-3-fluor-[1 ,T]-bifen-4il)amiriokarbonil]pirazol-3-karboksilato gavimas
140
J etilo 1 -(3-ciano-4-fluorfenil)-5-(2-furil)pirazol-3-karboksilat-5karboksirūgšties (0,44 g, 1,45 mmol) tirpalą 10 mi metileno chlorido pridedama oksalilo chlorido (0,19 ml, 2,18 mmol) ir 2 lašai dimetilformamido.
Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 6 vai., po to lakios medžiagos nugarinamos vakuume. Liekana ištirpinama 10 ml metileno chlorido ir i ją pridedama 4-dimetilaminopiridino (0,53 g, 4,35' mmol).
Reakcijos mišinys pamaišomas 10 min., po to pridedama (2’-tretbutilaminosulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)amino hidrochlorido (0,47 g, 1,45 mmol). Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 16 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas etilacetatu, ir organinis tirpalas plaunamas 10 % vandenine HCI, sočiu vandeniniu NaHCO3 ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgSO4), nufiltruojamas per silikagelio sluoksnelį ir sukoncentravus gaunama 0,35 g (45 %) norimo jungimo, kuris yra kieta medžiaga. MSGMS (ES-): 606,1 (M-H)’.
Etilo 1-(4-izopropilidenaminoksi-3-cianofenil)-5-[(2'-tret-butilaminosulfonil-3fluor-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksilato gavimas j acetono oksimo (40 mg, 0,52 mmol) tirpalą 2 ml DMF kambario temperatūroje pridedama kalio tret-butoksido (1,2 ml 1,0 M tirpalo tetrahidrofurane, 1,2 mmol). Reakcijos mišinys pamaišomas 15 min., po to pridedama etilo 1 -(3-ciano-4-fluorfenil)-5-[(2’-tret-butilaminosulfonil-3-fluor[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksilato (243 mg, 0,40 mmol) tirpalas 3 ml DMF. Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai.
Reakcijos mišinys paskirstomas tarp etilacetato ir sotaus vandeninio amonio chlorido, ir organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgSO4) ir koncentruojamas·. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (eliuuojamą 2:1 heksanais/etilacetatu), ir gaunama 0,12 g (57 %) norimo junginio. MSGMS (AP-): 658,9 (M-H)’.
Etilo 1 -(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-5-[(2’-aminosulfonil-3-fluor-[1,1 ’]-bifen-4il)aminokarbonH]pirazol-3-karboksilato gavimas
141 j etilo 1-(4-izopropilidenaminoksi-3-cianofenil)-5-[(2’-tretbutilaminosulfonil-3-fluor-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksilato (0,14 g, 0,21 mmol) tirpalą 5 ml absoliutaus etanolio pridedama 4 ml 6N HCI. Reakcijos mišinys maišomas 80 °C temperatūroje 1 vai., po to atvėsinamas iki kambario temperatūros. Reakcijos mišinys praskiedžiamas etilacetatu, organinis tirpalas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu,’džiovinamas (MgSO4) ir koncentruojamas. Liekana ištirpinama 5 ml trifluoracto rūgšties ir maišoma 80 °C temperatūroje 30 min. Reakcijos mišinys atvėsinamas, sukoncentruojamas, liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H2O/CH3CN su 0,5 % TFA gradientu), liofilizuojama ir gaunama 34 mg (29 %) 70 pavyzdžio junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (AP+): 658,9 (M + H) + .
pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluor-[1,1’]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksirūgštis
Į etilo 1-(3’-aminobenzizoksazol-5 -il)-5-[(2’-aminosulfonil-3-fluor-[1,1’]bifen-4-il)aminokarbonil]pirazoi-3-karboksilato (0,20 g, 0,32 mmol) tirpalą 10 ml 1:1 metanolio/vandens pridedama kalio hidroksido (20 mg, 0,35 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 60 °C temperatūroje 2 vai,, po to atvėsinamas iki kambario temperatūros ir parūgštinamas 10 % vandenine HCI. Mišinys praskiedžiamas etilacetatu, plaunamas sočiu NaCi tirpalu, džiovinamas (MgSO4) ir koncentruojamas. Dalis liekanos (25 mg) ištirpinama 5 ml trifluoracto rūgšties ir maišoma 80 °C temperatūroje 30 min. Reakcijos mišinys atšaldomas, sukoncentruojamas ir liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C 18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H2O/CH3CN su 0,5 % TFA gradientu), liofilizuojama ir gaunama 10 mg (40 %) 71 pavyzdžio junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 537,2 (M + H)+.
pavyzdys
142
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-5-[(2’-aminosulfonil-3-fluor-[1,r]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksamidas
Į l-(3’-aminobenzizoksazol-5'-il)-5-[(2’-aminosulfonil-3-fluor-[1,T]bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksirūgšties (0,15 g, 0,25 mmol) tirpalą 50 ml acetonitrilo 0 °C temperatūroje pridedama trietilamino (0,05 ml, mmol) ir izo-butilchlorformiato (0,03 ml, mmol). Šis mišinys maišomas 30 min., po to pridedama metanolinio amoniako (0,50 ml 2,0 M amoniako tirpalo metanolyje, mmol). Reakcijos mišinys maišomas sušildant iki kambario temperatūros 18 vai. Lakios medžiagos nugarinamos vakuume, o liekana praskiedžiama etilacetatu. Organinis tirpalas plaunamas sočiu vandeniniu NaHCO3 ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgSO4) ir koncentruojamas.
Dalis liekanos (25 mg) ištirpinama 5 ml trifluoracto rūgšties ir maišoma 80 °C temperatūroje 30 min. Reakcijos mišinys atšaldomas, sukoncentruojamas ir liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H2O/CH3CN su 0,5 % TFA gradientu), liofilizuojama ir gaunama 12 mg (50 %) 72 pavyzdžio junginio, kuris yra balti milteliai.
MSGMS (ES + ): 536,2 (M + H)+.
pavyzdys
Etilo 1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-5-[(2’-metilsulfonil-3-fluor-[1,rjbifen-4-il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksilatas
Etilo 1 -(3-ciano-4-fluorfenH)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksilato gavimas
J etilo 1 -(3-ciano-4-fluorfenil)-pirazol-3-karboksilat-5-karboksirūgšties (4,55 g, 15 mmol) tirpalą 100 ml metileno chlorido pridedama oksalilo chlorido (2,0 ml, 22,5 mmol) ir 2 lašai dimetilformamido. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 6 vai., po to lakios medžiagos nugarinamos vakuume. Liekana ištirpinama 100 ml metileno chlorido ir tada pridedama 4-dimetilaminopiridino (5,5 g, 45 mmol). Reakcijos mišinys ” maišomas 10 min., po to pridedama 2’-metilsulfonil-3-fluor-[1,T]-bifen-4143 il)amino hidrochlorido (4,52 g, 15 mmol). Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 16 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas etilacetatu, ir organinis tirpalas plaunamas 10 % vandenine HCI, sočiu vandeniniu NaHCO3, sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgSO4) ir koncentruojamas. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (eliuuojamą 3:1 heksanu/etilacetatu) ir gaunama 1,55 g (18 %) norimo junginio, kuris yra kieta medžiaga. MSGMS (AP+): 551,2 (M + H) + .
Etilo 1 -(4-izopropilidenaminoksi-3-cianofenil)-5-[(2’-metilsulfonil-3-fluor-[1,1 ']bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksilato gavimas j acetono oksimo (0,26 g, 3,6 mmol) tirpalą 20 ml DMF kambario temperatūroje pridedama kalio tret-butoksido (8,3 ml 1,0 M tirpalo tetrahidrofurane, 8,3 mmol). Reakcijos mišinys pamaišomas 15 min., po to pridedama etilo 1-(3-ciano-4-fluorfenil)-5-[(2’-metiisulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen4-il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksilato (1,53 g, 2,77 mmol) tirpalo 10 ml DMF. Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp etilacetato ir sotaus vandeninio amonio chlorido, organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgSO4) ir koncentruojamas. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (eliuuojamą 2:1 heksanais/etilacetatu) ir gaunama 1,28 g (77 %) norimo junginio. MSGMS (ES-): 602,2 (M-H)'.
Etilo 1 -(3’-aminobenzizoksazol-5 ’-il)-5-[ (2 ’-metilsulfonH-3-fluor-[ 1,1 ’]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksilato gavimas
Į etilo 1 - (4-izop rop i I i den am i nok si-3-cianof eni I) -5-[ (2’-m eti lsulfonil-3fluor-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksilato (1,3 g, 2,1 mmol) tirpalą 40 ml absoliutaus etanolio pridedama 40 ml 6N HCI. Reakcijos mišinys maišomas 80 °C temperatūroje 1 vai., po to atvėsinamas iki kambario temperatūros. Reakcijos mišinys praskiedžiamas etilacetatu, organinis tirpalas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgSO4) ir koncentruojamas. Dalis liekanos (100 mg) gryninama preparatinės HPL'C metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojamą H2O/CH3CN su 0,5 % TFA
144 gradientu), liofilizuojama ir gaunama 30 mg 73 pavyzdžio junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 564,2 (M+H)+.
pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-5-[(2’-metilsulfonil-3-fluor-[1,1’]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksirūgštis
Į etilo 1 -(3’-aminobenzizoksazol-5:-il)-5-[(2’-metilsulfonil-3-f!uor-[1 ,T]bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksilato (0,43 g, 0,76 mmol) tirpalą 20 ml 1:1 metanolio/vandens pridedama kalio hidroksido (50 mg, 0,84 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 60 °C temperatūroje 2 vai., po to atvėsinamas iki kambario temperatūros ir parūgštinamas 10 % vandenine HCI. Mišinys praskiedžiamas etilacetatu, plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgSO4) ir koncentruojamas. Dalis liekanos (25 mg) gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H2O/CH3CN su 0,5 % TFA gradientu), liofilizuojama ir gaunama 10 mg 74 pavyzdžio junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES-): 534,1 (M-H)'.
pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-(hidroksimetil)-5-[(2’-metilsulfonil-3fluor-[1,T]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolas j 1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-5-[(2’-metilsulfonil-3-fluor-[1,1’]-bifen4-il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksirūgšties (0,41 g, 0,77 mmol) tirpalą tetrahidrofurane -20 °C temperatūroje pridedama trietilamino (0,12 ml, 0,84 mmol) ir izo-butilchlorformiato (0,11 ml, 0,84 mmol). Šis mišinys maišomas 30 min., po to pridedama natrio borhidrido (60 mg, 1,54 mmol) minimaliame vandens kiekyje. Reakcijos mišinys maišomas lėtai sušildant iki kambario temperatūros 1 vai., po to skaldomas 10 % vandenine HCI. Praskiedus etilacetatu, organinis tirpalas plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgSO4) ir sukoncentravus vakuume gaunama 0,29 g norimo junginio. Dalis liekanos (25 mg) gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių
145 fazių kolonėlė, eliuuojama H2O/CH3CN su 0,5 % TFA gradientu), liofilizuojama ir gaunama 10 mg 75 pavyzdžio junginio, kuris yra balti milteliai. MS (AP+):
522,2 (M+H)T pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-(dimetilaminometil)-5-[(2’-metilsulfonil3-fluor-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo trifluoracto rūgšties druska
Į 1-(3’-aminobenzizoksazol-5:-il)-3-(hidroksimetil)-5-[(2’-metilsulfonil-3fluor-[1,T]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo (0,10 g, 0,19 mmol) tirpalą 25 ml acetonitrilo pridedama 1,1,1 -triacetoksi-1,1 -dihidro-1,2-benzjodoksol-3(1 H)ono (Dess-Martin perjodinano) (0,19 g, 0,44 mmol) 10 ml acetonitrilo ir 2 lašai acto rūgšties. Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 1 vai. Reakcijos mišinys supilamas j sotų vandeninį NaHCO3 ir ekstrahuojamas metileno chloridu. Organinis tirpalas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgSO4) ir koncentruojamas vakuume. Liekana ištirpinama 10 ml metanolio ir po to pridedama dimetiiamino hidrochlorido (0,07 g, 0,9 mmol) ir natrio cianoborhidrido (0,011 g, 0,18 mmol). Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai. Metanolis nugarinamas vakuume, o liekana skaldoma 5 ml 10 % vandeninės HCi. Norint pašalinti nesureagavusias pradines medžiagas, mišinys ekstrahuojamas eteriu. Po to vandeninis sluoksnis pašarminamas ir ekstrahuojamas etilacetatu. Etilacetato sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgSO4) ir sukoncentruojamas vakuume. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių'kolonėlė, eliuuojama H2O/CH3CN su 0,5 % TFA gradientu), liofilizuojama ir gaunama 10 mg (8 %) 76 pavyzdžio junginio, kuris yra balti milteliai. MS (ES+): 549,2 (M + H) + .
pavyzdys
Etilo 1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-5-[(2’-metilsulfonil-3-fluor-[1,r]· bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol-4-karboksilatas
146
Etilo 1-(3-ciano-4-fluorfenH)-5-(2-furil)pirazol-4-karboksilato gavimas
J etilo 3-(2-furil)-3-ketopropionato (2,1 g, 11,5 mmol) tirpalą 20 ml benzeno pridedama dimetilformamido dimetilacetalio (2,3 ml, 17,3 mmol). Gautas tirpalas maišomas 80 °C temperatūroje 2 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas, nufiltruojamas per silikagelio sluoksnelj ir sukoncentruojamas vakuume. Dalis liekanos (0,60 g, 2,54 mmol) ištirpinama 20 ml ledinės acto rūgšties ir po to pridedama 4-fluor-3-cianofenilhidrazino alavo chlorido (1,05 g, 2,8 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 100 °C temperatūroje 4 vai. Reakcijos mišinys paliekamas atvėsti iki kambario temperatūros, po to acto rūgštis nugarinama vakuume. Liekana praskiedžiama etilacetatu, ir organinis tirpalas plaunamas sočiu vandeniniu NaHCO3 ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgSO4) ir koncentruojamas. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (eiiuuojama 6; 1 —>3:1 heksanų/etilacetato gradientu) ir gaunama 0,32 g (39 %) norimo junginio. MS (ES+): 326,2 (M + H)+.
Etilo 1 -(3-ciano-4-fluorfenil)-pirazol-4-karboksilat-5-karboksirūgšties gavimas J etilo 1-(3-ciano-4-fluorfenil)-5-(2-furil)pirazol-4-karboksilato (0,3 g,
0,92 mmol) tirpalą 6:6:9 anglies tetrachloride/acetonitrile/vandenyje pridedama natrio perjodato (0,89 g. 4,15 mmol) ir rutenio(lll) chlorido monohidrato (20 mg, 0,09 mmol). Gautas bifazinis reakcijos mišinys intensyviai maišomas kambario temperatūroje 6 vai. Dar pridedama natrio perjodato (0,45 g, 2,08 mmol) ir reakcijos mišinys maišomas dar 16 vai. Reakcijos mišinys skaldomas 10 % vandenine HCI ir praskiedžiamas etilacetatu. Organinis tirpalas plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgSO4), nufiltruojamas per celito'sluoksnj ir sukoncentravus gaunama 0,28 g (100 %) norimo junginio, kuris yra kieta medžiaga: ji yra pakankamai gryna ir gali būti naudojama be papildomo gryninimo. MSGMS (ES-): 302,0 (M-H)'.
Etilo 1-(3-ciano-4-fluorfenil)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1 ’]-bifen-4-il)· aminokarbonil]pirazol-4-karboksilato gavimas
147
Į etilo 1 -(3-ciano-4-fluorfenii)-pirazol-4-karboksilat-5-karboksirūgšties (0,28 g, 0,92 mmol) tirpalą 10 ml metileno chlorido pridedama oksalilo chlorido (0,19 ml, 2,18 mmol) ir 2 lašai dimetilformamido. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 6 vai., po to lakios medžiagos nugarinamos vakuume. Liekana ištirpinama 10 ml metileno chlorido ir tada pridedama 4-dimetilaminopiridino (0,34 g, 2,76 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 10 min., po to pridedama (2'-metilsulfonii-3-fluor-[1,1 ’]-bifen-4il)amino hidrochlorido (0,28 g, 0,92 mmol). Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 16 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas etilacetatu ir organinis tirpalas plaunamas 10 % vandenine HCI, sočiu vandeniniu NaHCO3, sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgSO4), nufiltruojamas per silikagelio sluoksneli, ir sukoncentravus gaunama 0,4 g (80 %) norimo junginio, kuris yra kieta medžiaga. MSGMS (ES+): 573,1 (M + H)+.
Etilo 1-(4-izopropilidenaminoksi-3-cianofenil)-5-[(2'-metHsulfonil-3-fluor-[1,1 ']bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol-4-karboksilato gavimas j acetono oksimo (70 mg, 0,94 mmol) tirpalą 5 ml DMF kambario temperatūroje pridedama kalio tret-butoksido (1,1 ml 1,0 M tirpalo tetrahidrofurane, 1,1 mmol). Reakcijos mišinys pamaišomas 15 min., po to pridedama etilo 1 -(3-ciano-4-fluorfenil)-5-[(2’-metilsulfonil-3-fluor-[1,1 ’j-bifen4-il)aminokarbonil]pirazol-4-karboksilato (200 mg, 0,36 mmol) tirpalo 4 ml DMF. Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp etilacetato ir sotaus vandeninio amonio chlorido, organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgSO4), nufiltruojamas per silikagelio sluoksneli, ir sukoncentravus gaunama 0,14 g (65 %) norimo junginio; jis yra pakankamai gynas ir gali būti naudojamas be papildomo gryninimo. MSGMS (ES+): 626,2 (M + Na)+.
Etilo 1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-5-[(2’-metilsulfonH-3-fluor-[1,1 ’]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazol-4-karboksilato gavimas j etilo 1 -(4-izopropilidenaminoksi-3-cianofenil)-5-[(2’-metilsulfonil-3fluor-[1,1’]-bifen-4-ii)aminokarbonil]pirazol-4-karboksilato (0,14 g, 0,21 mmol)
143 tirpalą 5 ml absoliutaus etanolio pridedama 4 ml 6N HCI. Reakcijos mišinys maišomas 80 °C temperatūroje 1 vai., po to atvėsinamas iki kambario temperatūros. Mišinys praskiedžiamas etilacetatu, organinis tirpalas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgSO4) ir koncentruojamas. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama HZO/CH3CN su 0,5 % TFA gradientu), liofilizuojama ir gaunama 40 mg 77 pavyzdžio junginio, kuris yra balti milteliai,
MSGMS (AP + ): 564,3 (M + H) + .
pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-5-[(2 -metilsulfonil-3-fluor-[1,T]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazol-4-karboksirūgštis
Į etilo 1 -(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1 ’]bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol-4-karboksilato (30 mg, 0,053 mmol) tirpalą 10 ml 1:1 metanolio/vandens pridedama kalio hidroksido (20 mg, 0,36 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 60 °C temperatūroje 1 vai., po to atvėsinamas iki kambario temperatūros ir koncentruojamas. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H2O/CH3CN su 0,5 % TFA gradientu), liofilizuojama ir gaunama 18 mg 78 pavyzdžio junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES-): 534,1 (M-H)'.
pavyzdys
T-(1’,2’,3’,4’-Tetrahidroizochinol-7’-il)-3-metil-5-[(2’-aminosu!fonil-[1,T]bifen-4-il)karbonilamino]pirazolo metansulfonatas
Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. MS (ES+) 488,0 (M + H)+ (100 %).
pavyzdys
1-(r-Aminoizochinol-7’-il)-3-[(2’-metilaminosulfonil-[1,r]-bifen-4il)karbonilamino]-5-metilpirazolo metansulfonatas
149
Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. MS (ES+)
513,0 (M + H)4 (100%).
pavyzdys
1-(4’-Aminoizochinol-7’-il)-3-metil-5-[(2’-metilsulfonil-[1,1’]-bifen-4il)karbonilamino]pirazolo metansulfonatas
Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. MS (ES+) 498,0 (M + H)4 (100 %).
pavyzdys
1-(r-Aminoizochinol-7’-il)-3-trifluorrnetil-5-[(2’-metilsulfonil-[1,1’]-bifen4-il)karbonilamino]pirazolo trifluoracetatas
1-(lzochinol-7-il)-3-trifluormetil-5-pirazolkarboksirūgšties gavimas
7-Hidrazinoizochinolin-alavo druskos (50,93 g (146 mmol) (pagamintos pagal 1 pavyzdyje aptartą metodiką) tirpalas acto rūgštyje (500 ml) ir 4,4,4-trifluormetil-1-(2-furil)-1,3-butandionas (20,1 g, 97,57 mmol) nesmarkiai virinami su grįžtamu šaldytuvu per naktį. Reakcijos mišinys atvėsinamas ir sukoncentruojamas iki nedidelio tūrio. Šis mišinys skaldomas sočiu natrio rūgščiuoju karbonatu (100 ml), ir organinės medžiagos ekstrahuojamos etilacetatu (4 x 100 ml), džiovinama (MgSO4) ir nugarinama iki rudos alyvos. Po chromatografavimo per silikagelj (heksanas:etilacetatas, 1:1) gaunamas norimas pirazolas (40 g). 'H BMR (CDCI3) δ: 8,33 (s, 1H), 8,15 (d, 2H), 7,87 (dd, 1H), 7,51 (S,' 1H), 7.08 (s, 4H), 6,44 (m, 1H), 6,32 (d, 1H) m.d. ESI (+mas) masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 330 (M + H, 100).
Aukščiau aprašytas produktas (40 g, 121 mmol) ištirpinamas acetone (1 I). Tirpalas atsargiai pašildomas iki 60 °C, po to dalimis, palaikant 60 °C k vidinę reakcijos temperatūrą, pridedama KMnO4 (141 g, 890 mmol). Reikia saugoti, kad reakcija nenutrūktų. Pagal TLC reakcija pilnai Įvyksta per 10 min.
150
Tirpalas atšaldomas ir laipsniškai skaidomas sočiu natrio rūgščiojo sulfito tirpalu (1 I). Pašaliniams produktams pašalinti skaidrus tirpalas ekstrahuojamas etilacetatu (3 x 200 ml). Vandeninio sluoksnio pH padaromas lygiu 4, tada norimas produktas iškrenta i nuosėdas, jis nufiltruojamas ir džiovinamas azoto atmosferoje (gaunama 35 g). 1H BMR (DMSO de) δ: 9,50 (pi, 1H), 8,64 (pi, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,14 (m, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,60 (s, 1H) m.d. ESI (-mas) masių spektras m/z i santykinis intensyvumas) 306 (M-H,
100).
1-(1 ’-Aminoizochinol-7’-il)-3-trifluormetil-5-[ (2'-metilsulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)karbonilamino]pirazolo trifluoracetato gavimas
Šis produktas pagamintas paga: 1 pavyzdyje aprašytą metodiką. MS (ES+) 551,8 (M + H)+ (100%); lyd. temp 173°C.
pavyzdys
1-(1’-AminoizochinoI-7’-il)-3-trifluormetil-5-[(2-fluor-4-(Npirolidinokarbonil)fenil)karbonilamino]pirazolo trifluoracetatas
Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. MS (ES+)
512,9 (M + H)+ (100 %); lyd. temp. 225 cC.
pavyzdys
1-(r-Aminoizochinol-7’-il)-3-trifIuormetil-5-[(2’-metilsulfonil-3>fluor-[1,1’]bifen-4-iI)karbonilamino]pirazolo trifluoracetatas
Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. MS (ES+)
570,1 (M + H)+ (100 %).
pavyzdys
1-(r-Aminoizochinol-7’-il)-3-trifluormetil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,r]-bifen4-il)karbonilamino]pirazolo trifluoracetatas
151
Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. MS (ES+)
553,1 (M + H)+ (100 %).
pavyzdys
1-(1’-Aminoizochinol-7’-H)-3-trifluormetil-5-[(2’-aminosulfonU-3-fluor[1,1’]-bifen-4-il)karbonilamino]pirazolo trifluoracetatas
Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. MS (ES+)
571.1 (M + H)+ (100 %); lyd. temp. 248-250 °C.
pavyzdys
1-(r-Aminoizochinol-7’-il)-3-trifluormetil-5-[(5-(2’-metilsulfonilfenil)pirid2-il)karbonilamino]pirazolo bistrifluoracetatas
Šis junginys pagaminamas pagai analogišką metodiką. MS (ES+)
553.1 (M + H)+ (100 %).
pavyzdys
1-(1’-ΑιτιϊηοϊζοοΙιΐηοΙ-7’-ΐΙ)-3-ηιβίϊΙ-5-[(2’-3π·ιίηο3υΙίοηϊΙ-3-ίΙυοΓ-[1,Γ]bifen-4-il)karbonilamino]pirazolo trifluoracetatas
Šis junginys pagaminamas pagal .analogišką metodiką. MS (ES+)
517,3 (M + H)+ (100%); lyd. temp. 175-177 °C.
pavyzdys
1'(r-Aminoizochinol-7’-il)-3-metil-5-[(2’-metilsulfonil-3-fluor-[1,1’]-bifen4-il)karbonilamino]pirazolo trifluoracetatas
Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. MS (AP+)
516,2 (M + H)+ (100 %); lyd. temp. 203 ‘ C
M pavyzdys
152
1-(r-Aminoizochinol-7’-il)-3-trifluormetil-5-[(2’-aminosulfonil-3-chlor[1,1’]-bifen-4-il)karbonilamino]pirazolo trifluoracetatas
Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. MS (ES+)
587,1 (M + H) + (100 %); lyd. temp. 194 °C.
pavyzdys
1-(r-Aminoizochinol-7’-il)-3-trifluormetil-5-[(2’-aminosulfonil-3-metil[1,r]-bifen-4-il)karbonilamino]pirazolo trifluoracetatas
Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. MS (ES+)
567,3 (M + H) + (100 %).
pavyzdys
1-(1’-Aminoizochinol-7’-il)-3-trifluormetil-5-[(2’-metilaminosulfonil-[1,r]bifen-4-il)karbonilamino]pirazo!o trifluoracetatas
Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. MS (ES+)
567,2 (M + H) + (100 %); lyd. temp. 166 °C.
pavyzdys
1-(r-Aminoizochinol-7’-il)-3-etil-5-[(2’-metilaminosulfonil-[1,T]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo trifluoracetatas
Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 527 (M + H, 100); lyd. temp. 173 °C.
pavyzdys
1-(r-Aminoizochinol-7’-il)-3-etil-5-[(2’-metilsulfonil-[1,r]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo metansulfonatas
153
Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 512 (M + H, 100); lyd. temp, 185 °C.
pavyzdys
1-(r-Aminoizochinol-7’-il)-3-propil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo trifluoracetatas
Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 527 (M + H, 100).
pavyzdys
1-(r-Aminoizochinol-7’-il)-3-propil-5-[(2’-metilaminosulfonil-[1,r]-bifen4-il)aminokarbonil]pirazolo trifluoracetatas
Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 541 (M + H, 100).
pavyzdys
1-(r-Aminoizochinol-7’il)-3-propil-5-[(2’-metilsulfonil-[1,T]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo trifluoracetatas
Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 526 (M + H, 100); lyd. temp. 175 °C.
pavyzdys
1-(r-Aminoizochinol-7’-il)-3-etil-5-[(2’-aminosulforiil-3-ffuor-[1,r]-bifen4-il)aminokarbonil]pirazolo trifluoracetatas
Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 531 (M + H, 100); lyd. temp. 161 °C.
% pavyzdys
154
1-(r-Aminoizochinol-7’-il)-3-etil-5-[(2’-metilsulfonil-3-fluor-[1,r]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo trifluoracetatas
Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 530 (M + H, 100); lyd. temp. 135 °C.
100 pavyzdys
1-(r-Aminoizochinol-7’-il)-3-etil-5-[4-(N-pirolidinokarbonil-1-il)fenilaminokarboniljpirazolo metansulfonatas
Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 455 (M + H, 100).
101 pavyzdys
1-(r-Aminoizochinol-7’-il)-3-trifiuormetil-5-[4-(imidazol-r-il)fenilaminokarboniljpirazolo bistrifluoracetatas
Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 464 (M + H, 100); lyd. temp. 115 °C.
102 pavyzdys l-ir-Aminoizochinol^’-iO-S-trifluormetil-S-p^fluor^-^-metilimidazol-ril)fenilaminokarbonil]pirazolo bistrifluoracetatas
Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 496 (M + H, 100); lyd. temp. 115°C.
103 pavyzdys
1-(r-Aminoizochinol-7’-il)-3-trifluormetil-5-[4-(2-metilimidazol-1’il)fenilaminokarbonil]pirazolo bistrifluoracetatas
155
Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 478 (M + H, 100); lyd. temp. 148 °C.
104 pavyzdys
1-(1’-Aminoizochinol-7’-il)-3-trifluormetil-5-[2-fluor-4-(2-metilimidazol-1’il)fenilaminokarbonil]pirazolo bistrifluoracetatas
Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 496 (M + H, 100).
105 pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-metil-5-[(2’-metilsulfonil-[1,r]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo trifluoracetatas
Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 488 (M + H, 100).
106 pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[(2’-aminosulfonil-3fluor-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolas
Šis junginys pagaminamas pagal. analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 561 (M + H, 100); lyd. temp. 155 °C.
107 pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[(2-fluor-4-(Npirolidinokarbonil)fenilaminokarbonil]pirazolo trifluoracetatas
Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 503 (M + H, 100); lyd. temp. 150 °C.
108 pavyzdys
156
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[(5-(2’aminosulfonilfenil)pirid-2-il)aminokarbonil]pirazolo bistrifluoracetatas
Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 544 (M + H, 100); lyd. temp. 222 °C.
109 pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[(5(2’metilsulfonilfenil)pirimid-2-il)aminokarbonil]pirazolo trifluoracetatas
Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 544 (M + H, 100); lyd. temp. 175 °C.
110 pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-metil-5-[(4-pirid-3’il)fenil)aminokarbonil]pirazolo bistrifluoracetatas
Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 411 (M + H, 100); lyd. temp. 142 °C.
111 pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[(4-pirid-3’-il-3fluorfenil)aminokarbonil]pirazolo bistrifluoracetatas
Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas)'483 (M + H, 100); lyd. temp. 201 °C.
112 pavyzdys
1-(3’-Aminoindazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(2’-aminosulfonil-3-fluor-[1,r]bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolas
157
Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 560 (M + H, 100).
113 pavyzdys
1-(3’-Aminoindazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[(2’-metilsulfonil-3-fluor-[1,1’]bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolas
Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 559 (M + H, 100).
114 pavyzdys
1-(3’-Aminoindazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[(2-fluor-4-(Npirolidinokarbonil)fenilaminokarbonil]pirazolas
Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 502 (M + H, 100); lyd. temp. 166 °C.
115 pavyzdys
1-(3’-Aminoindazol-5’-il)-3-metil-5-[(4-(pirid-3’-il)fenilaminokarbonil]pirazolas
Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 410 (M + H, 100); lyd. temp. 301 °C.
116 pavyzdys
1-(3’-Aminoindazoi-5’-il)-3-trifluormetiI-5-[(4-(pirid-3’-il-3fluorfenil)aminokarbonil]pirazolo trifluoracetatas
Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 482 (M + H, 100); lyd. temp. 190 °C.
117 pavyzdys
158
1-(3’-Aminometilnaft-2’-il)-3-trifluormetil-5-[(2’-metilsulfonil-3-fluor-[1,T]bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolas
3-Hidrazin-2-naftalenkarboksirūgštis:
į 3-amino-2-naftalenkarboksirūgšti (15 g, 66,8 mmol) kone. HCI (100 ml) ir vandenyje (100 ml) 0 °C temperatūroje dalimis po 1 g pridedama NaNO2 (9,22 g, 69 mmol) palaikant reakcijos temperatūrą žemesnę už 0 °C.
Po 30 min. palaikymo šioje temperatūroje, dalimis per 20 min. pridedama SnCI2-H2O (75 g). Ledo vonia pašalinama ir maišoma kambario temperatūroje 1 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas, medžiaga ant filtro perplaunama vandeniu ir išdžiovinama ore. Ši negryninta medžiaga, turinti alavo(ll) druskų, naudojama tokia kokia yra: jos lyd. temp. > 300 °C.
5-(Furan-2-il)-3-trifluormetil-1-(3-karboksinaft-2-il)-1H-pirazolas:
1,1,1-Trifluor-4-(furan-2-il)-2,4-butadiono (4,2 g, 20,4 mmol) ir aukščiau pagaminto hidrazino (6,66 g) mišinys MeOH (150 ml) ir TFA (2,32 g, 20,4 mmol) maišomas kambario temperatūroje 5 dienas. Reakcijos mišinys nugarinamas, liekana ištirpinama EtOAc ir plaunama 1N HCI. Šis EtOAc tirpalas džiovinamas (MgSO4) ir nugarinus gaunama 5,0 g medžiagos.
Norimas produktas išskiriamas, panaudojant MPLC per 300 g sparčiosios chromatografijos silikagelio, eliuuojant nuo 1 % MeOH CHCI3 iki 3% MeOH CHCI3 gradientu. Frakcijos renkamos po 25 ml; 1-100 frakcijos eliuuojamos 1% MeOH CHCI3. 101-300 frakcijos eliuuojamos 2% MeOH CHCI3 ir 301-500 frakcijos eliuuojamos 3 % MeOH CHCI3. Norimas junginys išskiriamas iš 210500 frakcijų; MSGMS (M + H)+ m/z: 373,2.
5-(Furan-2-il)-3-trifluormetil-1-(3’-hidroksimetilnaft-2’4l)-1H-pirazolas:
j 1,52 g 5-(furan-2-il)-3-trifluormetil-1-(3’-karboksinaft-2’-il)-1H-pirazolo (4,1 mmol) THF (100 ml) 0 °C temperatūroje pridedama N-metilmorfolino (4,5 mmol, 0,46 g), o po to izobutilchlorformiato (4,5 mmol, 0,62 g). Reakcijos mišinys išlaikomas 0 °C temperatūroje 1 vai., po to nufiltruojamas j NaBF-i4 (12,3 mmol, 0,47 g) tirpalą vandenyje (50 ml) 0 °C temperatūroje. THF
159 nugarinamas, po to liekana paskirstoma tarp EtOAc ir 1N HCI. EtOAc sluoksnis džiovinamas, ir nugarinus gaunama 1,57 g benzilo alkoholio:
MSGMS (M+Na) + m/z: 381,1.
5-(Furan-2-il)-3-trifluormetil-1 -(3’-azidometilnaft-2'-il)-1 H-pirazolas:, j 5-(furan-2-il)-3-trifluormetil-1-(3 -hidroksimetilnaft-2’-il)-1H-pirazolą (4,4 mmol, 1,57 g) ir N-metilmorfoliną (4,8 mmol, 0,49 g) CH2CI2 (100 ml) 0 °C temperatūroje pridedama metansulfonilchlorido (4,8 mmol, 0,55 g) CH2CI2 (20 ml). Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros per 5 vai. Po to šis reakcijos mišinys plaunamas šalta 1N HCI, džiovinamas (MgSO4) ir nugarinus gaunama 1,82 g metansulfonato. Ši medžiaga tuoj pat ištirpinama DMF (20 ml) ir pridedama natrio azido (13,2 mmol, 0,92 g). Reakcijos mišinys maišomas 18 vai., po to praskiedžiamas sočiu NaCi tirpalu ir ekstrahuojamas EtOAc. EtOAc ekstraktas plaunamas sočiu NaCi tirpalu (5 x), džiovinamas (MgSO4) ir nugarinus gaunama 1,37 g negryno produkto. Ši medžiaga išgryninama iki homogeninės medžiagos, panaudojant MPLC per 300 g sparčiosios chromatografijos silikagelio kolonėlę, eliuuojant 10:1 heksanu:EtOAc. Renkamos frakcijos po 25 ml ir iš 68-100 frakcijų išskiriama 0,75 g 5-(furan-2-il)-3-trifluormetil-1 -(3’-azidometilnaft-2’-il)-1 H-pirazolo; MSGMS (M + H)+ m/z: 384,0 (M + Na)+ m/z. 406,1.
3-Trifluormetil-1 - (3 ’-azidometilnaft-2 ’-il) -1 H-pirazol-5-karboksirūgštis:
Į 5-(furan-2-il)-3-trifIuormeti 1-1 -(3’-azidometilnaft-2’-il)-1 H-pirazolo (1,98 mmol, 0,75 g) tirpalą acetone (50 ml), pašildytą iki 60 °C, sulašinamas KMnO4 (13,8 mmol, 2,2 g) tirpalas vandenyje (40 ml). Kai TLC (5:1, heksanas:EtOAc) parodė, kad sureagavo visa pradinė medžiaga (apytikriai 4 vai), reakcijos mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir nufiltruojamas per Celite® sluoksnį. Šis sluoksnis kruopščiai perplaunamas acetonu, po to sumaišyti filtratai kondensuojami, norint pašalinti acetoną. Likusi vandeninė suspensija pašarminama 1N NaOH (pH 11), ir gautas tirpalas plaunamas Et2O. Bazinis tirpalas parūgštinamas 1N HCI (pH 2) ir ekstrahuojamas EtOAc. Išdžiovinus ir
160 nugarinus ekstraktus, gaunama norima rūgštis (0,54 g): MSGMS (M-H) m/z:
360.
-(3 ’-Azidometilnaft-2 '-il)-3-trifluormetil-5-[(2 ’-metilsulfonil-3-fluor-[1,1 ’]-bifen4-il-aminokarbonil]-pirazolas:
-(3’-Azidometilnaft-2’-il)-3-trif luormetil 1 H-pirazol-5-karboksirūgštis (1,5 mmol) 0,54 g) CH2CI2 (25 ml) maišoma su 1,5 ml 2M oksalilo chlorido tirpalu CH2Cl2 (3 mmol) ir 2 lašais DMF 18 vai. Reakcijos mišinys nugarinamas, vakumuojama keletą valandų, kad būtų pašalinti paskutiniai reagento pėdsakai, ir gaunama 0,59 g chloranhidrido. Šis chloranhidridas sumaišomas su 2-fiuor-4-(2-metansulfonilfenil)anilinu (1,7 mmol, 0,50 g) ir DMAP (4,5 mmol, 0,55 g) CH2CI2 (25 ml) ir maišoma kambario temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys nugarinamas, supilamas į sparčiosios chromatografijos silikagelio kolonėlę (200 g) ir eiiuuojama 3:1 heksanu:EtOAc. Gaunama 0,19 g norimo junginio; MSGMS (M-H)' m/z: 607.
1-(3'-Aminometilnaft-2’-il)-3-trifluormetH-5-[(2’-metHsuifonH-3-fluor-[1,1’]-bifen4-il)aminokarbonil] pirazolas:
3-Trifluormetil-1-(3’-azidometilnaft-2 -il)-1H-pirazol-5-(N-(3-fluor-2metilsulfonil-[1,1:]-bifen-4-il)karboksamidas (0,31 mmol, 0,19 g) ir SnCb-HžO (1,25 mmol, 0,28 g) MeOH (20 ml) maišomi kambario temperatūroje 18 vai.
Reakcijos mišinys nugarinamas, liekana ištirpinama 1N NaOH (50 ml), po to ekstrahuojama EtOAc. Ekstraktai džiovinami (MgSO4) ir nugarinami. Išgryninus galutini produktą HPLC metodu, naudojant gradientinį eliuavimą vandens:acetonitrilo mišiniu su 0,05 % trifluoracto rūgšties, per atvirkštinių fazių C18 (60 A) kolonėlę, gaunamas grynas norimo junginio mėginys;
MSGMS (M + H)+ m/z: 583.
118 pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2’-hidroksimetil[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo trifluoracetatas v
161
Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 510 (M-H).
119 pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2’metilaminometil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo trifluoracetatas
Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 525 (M-r H, 100).
120 pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[(2’-brommetil-3-fluor[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil j pirazolo trifluoracetatas
Šis junginys pagaminamas paga! analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 493 (M-H, 100).
121 pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2’-piridiniometil[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo trifluoracetatas
Šis junginys pagaminamas pagal, .analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 573 (M-r H, 100).
122 pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[(2’-aminometil-3-fluor[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo trifluoracetatas
Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 511 (M + H, 100).
123 pavyzdys
162
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2’-Npirolidinilmetil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo trifluoracetatas
Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 565 (M + H, 100).
124 pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2’-imidazol-1”il-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo trifluoracetatas
Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 562 (M + H, 100).
125 pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[((2’-(4”-tbutoksikarbonil)piperazin-1”-ilmetil)-3-fluor-[1,r]-bifen-4-il)aminokarboniljpirazolo trifluoracetatas
Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 680 (M + H, 100).
126 pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[((2’-(N,Ndimetilamino)piridiniometil)-3-fluor-[1,r]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo trifluoracetatas
Šis junginys pagaminamas pagai analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 616 (M + H, 100).
127 pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[(3-fiuor-2’-piperazin-1”ilmetil-[1,1]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo trifluoracetatas
163
Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 580 (M + H, 100).
128 pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2’-Nmetilmorfoliniometil-[1,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo trifluoracetatas
Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 695 (M-H, 100).
129 pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2’morfolinometil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo trifluoracetatas
Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 581 (M + H, 100).
130 pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2’-(N-metil-Nmetoksiamino)-[1,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo trifluoracetatas
Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 555 (M + H, 100).
131 pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-5-[(2’-metilsulfonil-3-fluor-[1,1’]-bifen-4il)aminokarbonil]triazolo trifluoracetatas
Šis junginys pagaminamas pagal anaTogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 493 (M + H, 100).
164
132 pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluor-[1,1’]-bifen-4il)aminokarbonil]triazolo trifluoracetatas
Šis junginys pagaminamas paga: analogišką metodiką. ĖSI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 494 (M-H, 100).
133 pavyzdys l-^’-Aminobenzizoksazol-S’-iO-S-trifluormetil-S-i^’-metilaminosulfonil-Sfluor-[1,T]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo trifluoracetatas
Šis junginys pagaminamas paga, analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 575 (M-H, 100).
134 pavyzdys
1-(3’-AminobenzizoksazoI-5’-il)-5-[(2 -dimetilaminometil-3-fluor-[1,1’]· bifen-4-il)aminokarbonil]tetrazolo bis-trifluoracetatas
Šis junginys pagaminamas paga: analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 473,3 iM + H, 100).
135 pavyzdys
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etil-5-[(2’-dimetilaminometil-3-fluor[1,T]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo bis-trifluoracetatas
Šis junginys pagaminamas paga analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 499,3 (M + H, 100).
136 pavyzdys
165
1-(3’-Aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etil-5-[4’-(2”dimetilaminometilimidazoi-1”-il)-2’-fluorfenil)aminokarbonil]pirazolo bistrifluoracetatas
Šis junginys pagaminamas paga; analogišką metodiką.. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 489.3 ;Μ + Η, 100).
166
R'
(pzl-c) (trz) lentelė pirazolas-a
izoksazolinas tetrazolas (izox) (tzi) pirazola>-o (pzl<
Pvz. D-E H žiedas H A-B MS
1 1’-amino-izochinol- 7’-ilas pzl-a \ 2'-NH2SO2-[1,1’]-bifen- 4-ilas 499
2 1’-amino-izochinol- 7'-ilas pzl-a V! r 2’-CH3SO2-[1,1 ’]-bifen4-ilas 498
3 4’-amino-izochinol- 7'-ilas pzl-a M 5 2’-NH2SO2-[1,1’]-bifen- 4-ilas 499
4 izochinol-7 -ilas pzl-a M e 2’-NH2SO2-[1,1’]-bifen- 4-ilas 484
5 1’-amino-izochinol- 7-ilas izox M e 2’-NH2SO2-[1,1’]-bifen4-ilas 502
6 izochinol-5 -ilas izox 2'-NH2SO2-[1,1 ’J-bifen4-ilas 487
7 izochinol-7 -ilas izox M. e 2’-NH2SO2-[1,1’]-bifen- 4-ilas 487
8 2'-amino- benzimidazol-5:-ilas izox Me 2’-NH2SO2-[1,1’]-bifen4-ilas 491
9 3’-aminoindazol-5- ilas izox y „ 2'-NH2SO2-[1,1’]-bifen- 4-ilas 491
10 3’-amino- benzizoksazol-5-ilas izox. Me 2’-NH2SO2-[1,1’]-bifen- 4-ilas 492
11 3'-amino- benzizoksazol-5-ilas pzl-a M e 2’-NH2SO2-[1,1’]-bifen- 4-ilas 489
12 1’-amino-izochinol- 7’-ilas trz - 2'-NH2SO2-[1,1’]-bifen4-ilas 486
13 4'-amino-izochinol- 7’-ilas trz 2’-NH2SO2-[1,1’]-bifen- 4-ilas 486
14 izochinol-7 -ilas trz X 2’-NH2SO2-[1,1’]-bifen- 4-ilas 476
167
15 chinol-2-ilas pzl-a Me 2’-NH2SO2-[1,1’]-bifen- 4-ilas 484
16 chinol-2'-ilas pzl-b M e 2’-NH2SO2-[1,T]-bifen- 4-ilas 484
17 3’-aminoindazol-5- ilas pzl-a M = 2’-NH2SO2-[1.1’]-bifen- 4-ilas 488
18 3’-aminoindazol-5- ilas pzl-a Me 2’-NH2SO2-[1,1’]-bifen4-ilas 488
19 3'-amino- benzizoksazol-5-ilas pzl-a M-- 5-(2’-NH2SO2-fenil)pirid- 2-ilas 490
20 3'-amino- benzizoksazol-5-ilas pzl-a M- izochin-7-ilas 385
21 1'-amino-izochinol- 7’-ilas pzl-a 2'-NH2SO2-[1,1 ’]-bifen4-ilas 513
22 1’-amino-izochinol- 7'-ilas pzl-a I-- 2’-NH2SO2-[1,1’]-bifen- 4-ilas 527
23 2’,4’-diaminochinazol-7 -ilas pzl-a M r 2’-NH2SO2-[1,1’]-bifen4-ilas 515
24 4’-amino-chinazol- 7’-iias pzl-a M 2’-NH2SO2-[1.1’]-bifen- 4-ilas 500
25 1’-amino-izochinol- 7’-ilas pzl-a Me 4-(N-pirolidinil- karbonil)fenilas 441
26 3’-amino- benzizoksazol-5!- ilas pzl-a c- 3-F-2’-CH3SO2-[1,1’]- bifen-4-ilas 501
27 1’-amino-ftalazin-7'- ilas pzl-a c- 2’-NH2SO2-[1,1 ’]-bifen4-ilas 500
28 3’-amino- benzizoksazol-5'- ilas izox C- SC \H C- 5-(2'-NH2SO2-fenil)pirid- 2-ilas 586
29 3’-amino- benzizoksazol-5'- ilas pzl-a C-... 2-F-4-morfolinofenilas 491
30 3’-amino- benzizoksazol-5:- ilas pzl-a c - 2’-iPr-imidazol-T- ilfenilas 496
31 3’-amino- benzizoksazol-5’- ilas pzl-a 2’-Et-imidazol-1 ’-ilfenilas 482
32 3’-amino- benzizoksazol-5’- ilas pzl-a Į c- 2’-(CH3)2NCH2-imidazol· 1 ’-ilfenilas 511
33 3’-amino- benzizoksazol-5'- ilas pzl-a v cf 2'-CH3OCH2-imidazol-1 ’ilfenilas 498
34 3'-amino- pzl-a cf 2-F-2’-(CH3)2NCH2- 529
16c
benzizoksazol-5’- ilas imidazol-1 ’-ilfenilas
35 3’-amino- benzizoksazol-5’- ilas pzl-a CF 2-CH3O-2’-CH3imidazol-1’-ilfenilas 498
36 3'-amino- benzizoksazol-5'- ilas pzl-a CF 2-F-2'-iPr-imidazol-1'- ilfenilas 514
169
37 3’-amino- benzizoksazol-5’- ilas pzl-a C F 2-F-2’-Et-imidazol-1’- ilfenilas 500
38 3'-amino- benzizoksazol-5’- ilas pzl-a Et 2-F-2’-Et-imidazol-T- ilfenilas 460
39 3’-amino- benzizoksazol-5’- ilas pzl-a E; 2'-CH3OCH2-imidazol-1 ’ilfenilas 458
40 3'-amino- benzizoksazol-5'- ilas pzl-a Et i 2'-(CH3)2NCH2-imidazol1 ’-ilfenilas 471
41 3’-amino- benzizoksazol-5'- ilas pzl-a E; 2'-CH3-benzimidazol-1 ilfenilas 478
42 3'-amino- benzizoksazol-5’- ilas pzl-a E: I 2’-Et-imidazol-1 '-ilfenilas 442
43 3’-amino- benzizoksazol-5’- ilas pzl-a Et 2,5-djF-2’-Et-imidazol-1’- ilfenilas 464
44 3’-amino- benzizoksazol-5’- ilas pzl-a Et 2-F-4-morfolinofenilas 451
45 3’-amino- benzizoksazol-5’- ilas pzl-a Et 2'-iPr-imidazol-1 ’ilfenilas 456
46 3’-amino- benzizoksazol-5’- ilas pzl-a E: 2-F-2'-CH3-imidazol-1 ’ilfenilas 446
47 3’-amino- benzizoksazol-5’- ilas pzl-a E‘. - 3-NH2-2'-NH2SO2-[1,1']- bifen-4-ilas 540
48 3’-amino- benzizoksazol-5’- ilas pzl-a Et 3-NO2-2'-NH2SO2-[1,T]- bifen-4-ilas 548
49 3’-amino- benzizoksazol-5’- ilas pzl-a Et 2'-CH3-imidazol-1’- ilfenilas 428
50 3’-amino- benzizoksazol-5'- ilas pzl-a Et 2-(CH3)2N-4-(N- pirolidinokarbonil)- fenilas 488
51 3'-amino- benzizoksazol-5’- ilas pzl-a Et 2-pirolidino-4-(N- pirolidinokarbonil)- fenilas 514
52 3'-amino- pzl-a Et 2-F-4-(N- 463
170
benzizoksazol-5'- ilas pirolidinokarbonil)- fenilas
53 3’-amino- benzizoksazol-5’- ilas pzl-a E: 3-F-2’-NH2SO2-[1,1’]- bifen-4-ilas 542
54 3’-amino- benzizoksazol-5’- ilas pzl-a E* 5-(2'-CH3SO2- fenil)pirimid-2-ilas ί [ 525
55 3’-amino- benzizoksazol-5'- ilas pzi-a F 3-F-2’-CH3SO2-[1,1’]- bifen-4-ilas 542
56 3’-amino- benzizoksazol-5:- ilas pzl-a ; — - 5-(2’-NH2SO2-fenil)piridI 2-ilas i 502
57 3’-amino- benzizoksazol-5’- ilas tzl i 3-F-2’-CH3SO2-[1,1’]- bifen-4-ilas 494
58 3’-amino- benzizoksazol-5'- ilas tzl 2’-CH3-imidazol-T- ilfenilas 402
59 3'-amino- benzizoksazol-5’- ilas tzl 2'-NH2SO2-[1,1’]-bifen- 4-ilas 475
60 3'-amino- benzizoksazol-5’- ilas tzl 2-F-4-(N- pirolidinokarbonil)- fenilas 437
61 3’-amino- benzizoksazol-5’- ilas tzl 2-pirolidino-4-(N- pirolidinokarbonil)- fenilas 488
62 1’-amino-izochinol7'-ilas tzl - 3-F-2’-NH2SO2-[1,1’]- bifen-4-ilas 505
63 T-amino-izochinol7’-ilas tzl - 3.-F-2'-CH3SO2-[1,1’]- bifen-4-ilas 504
64 1’-amino- benzizoksazol-5’- ilas pzl-a CF 5-(2’-NH2SO2- fenil)pirimid-2-ilas 545
65 1’-amino- benzizoksazol-5’- ilas pzl-a CF 2’-CH3-imidazol-1’- ilfenilas 468
66 1'-amino- benzizoksazol-5’- ilas pzl-a CF 2-F-2’-CH3-imidazol-1 ’ilfenilas 486
67 1’-amino- benzizoksazol-5'- ilas pzl-a CF 2-F-T-CH3-imidazol-2’- ilfenilas 486
68 1’-amino- benzizoksazol-5'- pzl-a CF 2’-NH2-imidazol-T- ilfenilas 469
17LT 4705 B
ilas
69 1’-amino- benzizoksazol-5'- ilas pzl-a CF 2’-(CH3)2NCH2-3-F[1,1 ’]-bifen-4-ilas 539
70 1’-amino- benzizoksazol-5’- ilas pzl-a CO. Et 3-F-2'-NH2SO2-[1,1’]- bifen-4-ilas 565
71 1’-amino- benzizoksazol-5’- ilas pzl-a CC H 3-F-2’-NH2SO2-[1.T]- bifen-4-ilas 537
72 T-amino- benzizoksazol-5’- ilas pzl-a CC\E 3-F-2'-NH2SO2-[1,1’]- bifen-4-ilas 536
73 1’-amino- benzižoksazol-5'- ilas pzl-a CC 3-F-2’-CH3SO2-[1,1’jbifen-4-ilas 564
74 1’-amino- benzizoksazol-5’- ilas pzl-a C C E 3-F-2'-CH3SO2-[1.1’]- bifen-4-ilas 534
75 1’-amino- benzizoksazoi-5’- ilas pzl-a CH.... 3-F-2'-CH3SO2-[1,1']- bifen-4-ilas 522
76 1’-amino- benzizoksazol-5’- ilas pzl-a (CF . NC- . 3-F-2'-CH3SO2-[1,1']bifen-4-iias 549
77 1’-amino- benzizoksazol-5’- ilas pzl-c CG-Et 3-F-2’-CH3SO2-[1,1']bifen-4-ilas 564
78 1’-amino- benzizoksazol-5’- ilas pzl-c i CC - i I i 3-F-2’-CH3SO2-[1,1']- bifen-4-ilas 534
79 T.2’,3’,4'-tetrahidroizochinol-7 -ilas pzl-a i C~ 2’-NH2SO2-[1,T]-bifen- 4-ilas 488
80 1 '-amino-izochinol- 7’-ilas pzl-b į C r- į 2'-CH3NHSO2-[1,1’]- bifen-4-ilas 513
81 4'-amino-izochinol- 7'-ilas pzl-a į Οι 2’-CH3SO2-[1,1’]-bifen- 4-ilas 498
82 1’-amino-izochinol- 7'-ilas p’žl-a į C~ I i 2’-CH3SO2-[1,1’]-bifen- 4-ilas 552
83 Γ-amino-izochinol- 7'-ilas pzl-a 2-F-4-(N- pirolidinokarbonil)- fenilas 513
84 1’-amino-izochinol- 7-ilas pzl-a c- 3-F-2’-CH3SO2-[1,1']- bifen-4-iias 570
85 T-amino-izochinol- 7’-ilas pzl-a c- 2'-NH2SO2-[1,1’1-bifen4-ilas 553
86 1’-amino-izochinol- 7’-ilas pzl-a c - 3-F-2’-NH2SO2-[1,1’]bifen-4-ilas 571
87 1’-amino-izochinol- 7'-ilas pzl-a c- 5-(2’-CH3SO2-fenil)pirid- 2-ilas 553
88 T-amino-izochinol- 7’-ilas pzl-a c- 3-F-2’-NH2SO2-[1,1’]- bifen-4-ilas 517
89 T-amino-izochinol- 7’-ilas pzl-a c- 3-F-2’-CH3SO2-[1,1']- bifen-4-ilas 516
90 1’-amino-izochinol- 7'-ilas pzl-a r = 2’-NH2SO2-3-CI-[1,1’]- bifen-4-ilas 587
91 1’-amino-izochinol- 7’-ilas pzl-a I · 2'-NH2SO2-3-CH3-[1,1’]- bifen-4-ilas 567
92 1’-amino-izochinol- 7’-ilas pzl-a U 2'-CH3NHSO2-[1,1’]- bifen-4-ilas 567
93 1’-amino-izochinol- 7’-ilas pzl-a — 2’-CH3NHSO2-[1,1’]- bifen-4-ilas 527
94 T-amino-izochinol- 7’-ilas pzl-a 2’-CH3SO2-[1,1,]-bifen- 4-i las 512
95 T-amino-izochinol- 7’-ilas pzl-a r - - r 2’-NH2SO2-[1,1’]-bifen- 4-ilas 527
96 1'-amino-izochinol- 7’-ilas pzl-a i r, -r 2'-CH3NHSO2-[1,1’]- bifen-4-ilas 541
97 1’-amino-izochinol- 7-ilas pzl-a r--r 2'-CH3SO2-[1,1’]-bifen- 4-ilas 526
98 1 ’-amino-izochinol- 7T-ilas pzl-a ' 1 - ' 3-F-2’-NH2SO2-[1,T]- bifen-4-ilas 531
99 l'-amino-izochinol- 7'-ilas pzl-a i 1 — 1 3-F-2’-CH3SO2-[1,1']bifen-4-ilas 530
100 T-amino-izochinol- 7’-ilas pzl-a.. — ‘ N-pirolidino-karbonilas 455
101 1'-amino-izochinol- 7’-ilas pzl-a ; C b 4-(imidazol-1 ’-il)-fenilas 464
102 1’-amino-izochinol- 7'-ilas pzl-a i C“3 3-F-2’-CH3-imidazol-1’- ilfenilas 496
103 1'-amino-izochinol- 7’-ilas pzl-a , 1 C~3 2’-CH3-imidazol-T- ilfenilas 478
104 l'-amino-'izochinol- 7'-ilas pzl-a C“3 2-F-2’-CH3-imidazol-1 ilfenilas 496
105 3'-amino- pzl-a i ch3 2’-CH3SO2-[1,1’]-bifen- 488
17/
benzizoksazol-5’- ilas I 4-ilas
106 3’-amino- benzizoksazol-5'- ilas pzl-a C - 3 3-F-2'-NH2SO2-[1,1’]- bifen-4-ilas 561
107 3’-amino- benzizoksazol-5’- ilas pzl-a i 2-F-4-(N- pirolidinokarbonil)fenilas 503
108 3’-amino- benzizoksazol-5’- ilas pzl-a “3 5-(2’-NH2SO2-fenil)pirid- 2-ilas 544
109 3'-amino- benzizoksszol-5’- ilas pzl-a < ~3 5-(2’-CH3SO2- fenil)pirimid-2-i!as 544
110 3’-amino- benzizoksazol-5’- ilas pzl-a c % pirid-3'-il-fenilas 411
111 3'-amino- benzizoksazol-5’- ilas pzl-a “3 2-F-pirid-2’-il-fenilas 483
112 3’-amino-indazol-5’- ilas pzl-a '·- “3 3-F-2'-NH2SO2-[1,T]- bifen-4-ilas 560
113 3’-amino-indazol-5'- ilas pzl-a cf3 3-F-2'-CH3SO2-[1,T]- bifen-4-ilas 559
114 3’-amino-indazol-5'- ilas pzl-a ū “3 2-F-4-(N- pirolidinokarbonil)fenilas 502
115 3’-amino-!ndazol-5’- ilas pzl-a ch3 pirid-3’-il-fenilas 410
116 3’-amino-irdazol-5’- ilas pzl-a ~3 2-F-pirid-2’-il-fenilas 482
117 3'-aminometil-naftal- 2’-ilas pzl-a , i C “3 3-F-2’-CH3SO2-[1,1’]bifen-4-ilas 583
118 3'-amino- benzizoksazol-5-ilas pzl-a cf3 3-F-2’-HOCH2-[1,1’]bifen-4-ilas 510( M-H)
119 3’-amino- benzizoksazol-5-ilas pzl-a ; h r 3 3-F-2'-(N-metilamino- metil)-[1,1’]-bifen-4-ilas 525
120 3’-amino- benzizoksazol-5-ilas pzl-a : c f3 3-F-2’-brommetil-[1,1']- bifen-4-ilas 574
121 3’-amino- benzizoksazol-5-ilas pzl-a I “3 3-F-2’-(N-piridiniometil)[1,1 ’]-bifen-4-ilas 573
122 3’-amino- benzizoksazol-5-ilas pzl-a cf3 S-F^’-aminometil-tl.T]- bifen-4-iIas 511
123 3’-amino- benzizoksazol-5-ilas pzl-a 1 ί~3 3-F-2’-(N- pirolidinilmetil)-[1,1 ’]bifen-4-ilas 565
124 3’-amino- benzizoksazol-5-ilas pzl-a i ! cf3 3-F-2’-(N-imidazol-1ilmetil)-[1,1’]-bifen-4-ilas 562
174
125 3’-amino- benzizoksazol-5-ilas pzl-a : i į i 3-F-2’-(1”N-(4”N-t- butoksikarboni!)piperazinilmetil)-[1,1 ']bifen-4-ilas 680
126 3’-amino- benzizoksszol-5-ilas pzl-a c f3 3-F-2’-(N-(4”-N,N- dimetilamino)piridiniometil)-[1,1 ’]bifen-4-ilas 616
i 5
127 3’-amino- benzizoksazol-5-ilas pzl-a : cf3 I ! 3-F-2’-(1”N- piperazinilmetil)-[1,1 ’]bifen-4-ilas 580
128 3’-amino- benzizoksazol-5-ilas pzl-a ; gf3 3-F-2’-(T’N-metil-1”Nmorfolinio)-metil)-[1,1 ’]bifen-4-ilas 695
129 3’-amino- benzizoksazol-5-ilas pzl-a į jf3 3-F-2’-(N- morfolinometil)-[1,1 ’]bifen-4-ilas 581
130 3’-amino- benzizoksazol-5-ilas pzl-a ;f3 3-F-2’-((N-metil-Nmetoksi)aminometil)[1 ,T]-bifen-4-iias 555
131 3’-amrno- benzizoksazol-5-ilas trz - 3-F-2’-CH3SO2-[1,T]- bifen-4-ilas 493
132 3’-amino- benzizoksazol-5-ilas trz - 3-F-2!-H2NSO2-[1,1’j- bifen-4-ilas 494
133 3'-amino- benzizoksazol-5-ilas pzl-a gf3 3-F-2'-CH3NHSO2-[1,T]- bifen-4-iias 575
134 3’-amino- benzizoksazol-5-ilas tzl - 2 -(CH3)2NCH2-3-F[1,1 ’]-bifen-4-ilas 473
135 3’-amino- benzizoksazol-5-ilas pzl-a ch3ch 2 2-(CH3)2NCH2-3-F- [1,1’]-bifen-4-ilas 499
136 3’-amino- benzizoksazol-5-ilas pzl-a ch3ch 2 2-F-(2’-(CH3)2NCH2- imidazol-T-il)fenilas 489
Tolimesnėse lentelėse duoti būc.ingi šio išradimo pavyzdžiai. Laikoma, kad kiekvienas Įrašas kiekvienoje lentelėje yra suporuotas su kiekviena formule lenteles pradžioje. Pavyzdžiui laikoma, kad 1 pavyzdys 2 lentelėje yra suporuotas su kiekvienos formulės ai-y9.
176 lentelė
a, Rla = CH3 = CH3 a2 R1a = CF3 aa R1a = SCH3 a4 Rla = SOCH ' a5 R1a = SO2CH ae R1a = Cl a7 R1a = Br ae R1a = CO2CH. a9 Rla = CH2OCH<
b3 Rla = SCH3 b4 R1a = SCCH3 b5 Rla = SC2CH3 b6 R1a = C b7 Rla = Br b8 R1a = CC2CH3 b9 Rla = CH2OCH3
R’3
c2 R1a = CF3 c3 R1a = SCH3 c4 Rla = SOCH3 c5 R1a = SO2CH3 c6 R1a = Cl c7 R1a = Br c8 R1a = CO2CH3 c9 R1a = CH2OCH3
d, Rla = CH3 = CH3 d2 R1a = CF3 d3 R1a = SCH3 d4 R1a = SOCH. d5 R1a = SO2CH. d6 R1a = Cl d7 R1a = Br d8 R1a = CO2CH d9 R1a = CH2OCH3
e2 Rla = CF3 e3 Rla = SCH3 e4 Rla = SOCHs e5 Rla = SO2CH3 e,3 Rla = C e7 Rla = Br e3 R1a = CO2CH3 e9 R,a = CH2OCH3 f, R1a f2 R1a = CF3 f3 R1a = SCH3 f4 R1a = SOCH3 f5 R1a = SO2CH3 f6 R1a = Cl f7 R1a = Br f8 R1a = CO2CH3 f9 R1a = CH2OCH3
177
= ch3 g2 R1a = CF3 g3 R1a = SCH3 g4 R1a = SOCH, g5 R1a = SO2CH; g6 Rla = Cl g7 Rla = Br g8 Rla = CO2CH3 g9 Rla = CH2OCH3 h4 R1a = SOCH3 Ϊ4 R = SOCH3 h5 R1a — SO2CH3 is R1a = SO2CH3 h6 R’a = Cl i6 R1a = Cl h7 R,a = 3r i7 R1a = Br h8 R1a = CO2CH3 i8 R1a = CO2CH3 h9 Rla = CH2OCH3 i9 R1a = CH2OCH3
R'-
j, R1a = CH3
k! R1a = CH3
j2 R1a = CF3 j3 R1a = SCH3 j4 R1a = SOCH;. j5 R1a = SO2CH:, j6 R1a = Cl j7 R1a = Br j8 R1a = CO2CH3 j9 R1a = CH2OCH3 k2 R1d = CF3 k3 Rla = SCH3 k4 Rla = SOCH3 k5 R1a = SO2CH3 ks R1a = Ci k7 Rla = Br k8 Rla = CO2CH3 k9 Rla = CH2OCH3
12 R1a = CF3
13 R1a = SCH3
14 R1a = SOCH3
15 R1a = SO2CH3
16 Rla = Cl
17 R1a = Br
18 R1a = CO2CH3
19 R1a = CH2OCH3 v
178
rii Rla = CH3
m2 R1a = CF? m3 R1a = SCHm4 R1a = SOCH3 m5 R1a = SO2CH, m6 Rla = Cl m7 R1a = Br m8 R1a = CO2CH3 m9 R1a = CH2OCH3 n2 Rla = 3F3 n3 Rld = SCH3 n4 Rld = SOCHa n5 Rla = SO2CH3 n6 Rla = 3I n7 R'a = 3r piq Rla = 3O2CH3 n9 Rla = CH2OCH3 o2 R1a = CF3 o3 R1a = SCH3 o4 R1a = SOCH3 o5 R1a = SO2CH3 o6 R1a = Cl o7 R1a = Br Og R1a = CO2CH3 o9 R1a = CH2OCH3
p2 R = CF3 p3 R1a = SCH, p4 R1a = SOC H ; p5 R1a = SO2CHp6 R1a = Cl p7 R1a = Br p8 Rla = COįCH.i p9 R1a = CH2OCH3 q2 Rld = CF3 q3 R1a = SCH3 q4 R’a = SOCH3 q5 R'd - SO2CH3 q6 Rla = Cl q7 Rla = Br qg Rla = ^O2CH3 q9 R’a = 3H2OCH3 r2 R1a = CF3 r3 Rla = SCH3 r4 R1a = SOCH3 r5 R1a = SO2CH3 r6 R1a = Cl r7 R1a = Br r8 R1a = CO2CH3 r9 R1a = CH2OCH3 v
'79
t: = = CH3 s2 R1a = CF3 s3 R1a = SCHy s4 R1a = SOCH, s5 R1a = SO2CH5 s6 Rla = Cl s7 R1a = Br s8 R1a = CO2CH3 s9 R1a = CH2OCH3 t3 Rla = SCH3 t4 R1a = SOCH3 t5 Rla = ?O2CH3 t6 R1a = , t7 R! = F t8 Rla = CO2CH3 t9 R1a = C-i2OCH3
Ui R1a = CH3 u2 R1a = CF3 u3 R1a = SCH3 u4 R1a = SOCH3 U5 R1a = SO2CH3 u6 R1a = Cl u7 R1a = Br u8 R1a = CO2CH3 Ug R1a = CH2OCH3
Vi v2 R1a R,a ch3 cf3 w2 1 R1a /Vi R1a = CH cf3
V3 Ria sch3 w3 R1a = sch3
V4 Rla = soch3 w4 R1a = SOCH3
Vs Rla = SO2CH3 w5 Ria = SO2CH3
V6 r,a = Cl WS Ria = Cl
v7 Ria — Br w7 R1a = Br
V8 Rla = CO2CH3 w8 Rla — CO2CH3
Vg Rla = CH2OCH3 Wg R1a = ch2och3
v
LT 4705 Β
Rle = CH3 R1a = CF3 Rla = SCH3 R1a ='SOCH3 Rla = SO2CH3 R1a = Cl Rla = Br Rla = CO2CH3 Rla = CH2OCH3
A R1a
N —0
yi R,a = CH3
Ϋ2 R1a = cf3
y3 Rla = sch3
y4 Rla = soch3
ys Rla = so2ch3
ye R’a = Cl
y? R1a = Br
ys R1a = CO2CH3
ys R1a = ch2och3
B
fenilas 2-(am riosulfonil)fenilas
fenilas 2-(meUaminosulfonil)fenilas
fenilas 1-piroidinokarbonilas
fenilas 2-(me*:!sulfonil)fenilas
fenilas 4-morolino grupė
fenilas 2-(1 -Cc?-tetrazol-2-il)fenilas
fenilas 4-morolinokarbonilas
2-piridilas 2-(am oosulfonil)fenilas
2-piridilas 2-(mediaminosulfonil)fenilas
2-piridilas 1-pirolidinokarbonilas
2-piridilas 2-(me: :sulfonil)fenilas
2-piri dilas 4-mor*dino grupė
2-piridilas 2-(1 -CS-tetrazol-2-il)fenilas
2-piridilas 4-mor:olinokarbonilas
3-piri dilas 2-(am.,oosulfonil)fenilas
3-piridilas 2-(me?iaminQsulfonil)fenilas
3-piri dilas 1-piro: dinokarbonilas
3-piridilas 2-(meii!sulfonil)fenilas
3-piridilas 4-mor+olino grupė
3-piri dilas 2-(1 -CF:i-tetrazol-2-il)fenilas
3-piridilas 4-moroiinokarbonilas
2-pirimidilas 2-(am.nosulfonil)fenilas
2-pirimidilas 2-(meUaminosulfonil)fenilas
2-pirimidilas 1 -pirolidinokarbonilas
2-pirimidilas 2-(meiiisulfonil)fenilas
2-pirimidilas 4-mortolino grupė
2-pi! o nidilas 2-(1 -. -tetrazol-2-il)fenilas
2-pi’inudilas 4-mon ninokarbonilas
5-pir.midilas 2-(am osulfonil)fenilas
5-ptr i^iidilas 2-(me: aminosulfonil)fenilas
5-pi!i'ndilas 1-pnc ninokarbonilas
5-pinnidilas 2-(me' sjlfonil)fenilas
5-pir.midilas 4-mon lino grupe
5-p / · nidilas 2-(1 -. -tetrazo!-2-il)fenilas
5-p;·· · nidilas 4-mo nokarbcnilas
2-C --emlas 2-,.a n .. sulfonilo enilas
2-Cmenilas 2-(rre iminosulfonil)fenilas
2-C:-*enilas 1-prc rnokarbomlas
2-O-*enilas 2-(rrs -ulfonil)fenilas
2-C -’enilas 4-mo no grupe
2-C - 'emlas 2-j - -tetrazo-2-il)fenilas
2-č‘-:emlas 4-mo· nokarbcnilas
2-F-Gnilas 2-(an jsulfonil)fenilas
2-F-Cnilas 2-;n e ,minosulfonil)fenilas
2-F--e.nilas 1-pr; nokarbcnilas
2-F--enilas 2-;rre .olfonil)fenllas
2-F-'enilas 4-mo·· no grupe
2-F-;enilas 2-(1 -. 7 -tetrazol-2-il)fenilas
2-FCenilas 4-mo- nokarbcnilas
2.5- CF-fenilas 2-, an ;sulfonil)’enilas
2,5- m F-fenilas 2-ne ;.minosulfonil)fenilas
2.5-aiF-fenilas 1-prc nokarbcnilas
2,5-diF-fenilas 2-(me ;jlfonil)fenilas
2,5-diF-fenilas 4-mo: no grupe
2.5-d F-fenilas 2-c. - -tetrazoi-2-il)fenilas
2.5-d ^-fenilas 4-mo·· .nokarbcnilas
fenJas 2-,No . Iidinil-menl)feni!as
femias 2-iN-: eridinil-metil)fenilas
feni'as 2-i.N-· :folino-rretil)fenilas
fem: as 2-iN c netilmorolinio-metil)fenilas
fem a? 2-Λ-;. dinio-medl)fenilas
fenuas 2-.N-- \.N’-dimetilamino)-piridiniometiim · įlas
fenilas 2-iN-a; .ranil-me:ii)fenilas
fenilas 2-vN-a. -;idinil-medl)fenilas
femas 2nN-p. eiazinil-R':etil)fenilas
fenuas 2-i.N,N 5OC-piperazinil-metil)fenilas
fenilas 2oN-in dazolil-metil)fenilas
fermas 2-> N-it · •.oksi-N-r'ietilamino-metil)fenilas
fenlas 2-,N-p· :ionil-me?l)fenilas
fenilas 2-iN-<\ N -dime:ihidrazinil-metil)fenilas
fenilas 2-(amia ml)fenilas
fenilas 2-(N-guanidinil)fenilas
fenilas 2-dmide zolil)fenilas
1-'2
74 fenilas 2-(imidazolidinil)fenilas
75 fenilas 2-(2-imiaazolidiml-sulfonil)fenilas
76 fenilas 2-(2-pirc ndinil)fenilas
77 fenilas 2-(2-piperidinil)fenilas
78 fenilas 2-(amid '.l-metil)*enilas
79 fermas 2-(2-imi :azolidin,i-metil)fenilas
80 fenilas 2-(N-(2-aminoimidazolil)-metil)fenilas
81 fen.las 2-dimeti aminoinodazol-l-ilas
82 fenilas 2-(3-am mofenilasi
83 fen.ias 2-(.3-pirc : dinilkarPonilas)
84 fen-as 2-glicinc ias
85 fenJas 2-(imidazot-1 -ilacetilas)
86 2-or dilas 2-iN-pir . dinil-metil)fenilas
87 2-; pilas 2-'N-pi(: .·· dmil-metil)fenilas
88 2-o odilas 2- N-mc -ūlino-rr.etil)fenilas
89 2-p? milas 2-iN.N - ' etilmorfolinio-metil)fenilas
90 2-ρ.ιΠ dilas 2-įN-pir j nio-me:il)fenilas
91 2-pmdilas 2-(N-4-( \ N’-dimetilamino)-piridiniometil)fe: as
92 2 o r dilas 2-iN-aZi -.aoil-me? ifenilas
93 2iiias 2-; N-aze: cmil-med)fenilas
94 2-o alias 2-(N-pipm azinil-r etil)fenilas
95 2-idii idilas 2-iN,N-2 3C-piperazinil-metil)fenilas
96 2-piridilas 2-iN-im :azolil-metil)fenilas
97 2-oi ridilas 2-(N-me.i.i\si-N-metilamino-metil)fenilas
98 2-piridilas 2-fN-pir ?onil-meūl)fenilas
99 2-pi p dilas 2-(N-(N \ -dimei ihidrazinil-metil)fenilas
100 2-piodilas 2-iamid ' /fenilas
101 2-pmdilas 2-i.N-gu dinil)fe”iilas
102 2-oiridilas 2-nmidc. ?iil)fenil?s
103 2-pmdilas 2-,imida .:iidinil)femlas
104 2-pmdilas 2-r 2-irrn ozolidin; -sulfonil)fenilas
105 2-pmdilas 2- 2-pm dinil)fer;ias
106 2-omdilas 2-:2-pip·-dinil)fe olas
107 2-pmdilas 2- amia -metil/enilas
108 2-piridilas 2-(2-imi. .tzolidinii-metil)fenilas
109 2-pmdilas 2-( N-(2- . oTinoimidazolii)-metil)fenilas
110 2-omdilas 2-dimer vminoimidazol-l-ilas
111 2-pmdilas 2-i3-am ofenilas
112 2-pmdilas 2- 3-p? cimilkar; lonilas)
113 2-pindilas 2-glicinc as
114 2-pmdilas 2-(imidaoo i-1 -įlacetilas)
115 3-omdilas 2-N-p: dinil-metil)fenilas
116 3-piiridilas 2-iN-pit; -· ;dinil-metil)fenilas
117 3-pmdilas 2-(N-mc •.oiino-metii)fenilas
118 3-piridilas 2-ι.Ν,Ν etilmorfolinio-metil)fenilas
119 3-pindilas 2-(N-pir :inio-met;l)fenilas
120 3-piridilas 2-( N-4-:’? N -dimeiilamino)-piridinio-
'83
3-pindilas metil)fenlas 2-(N-azatanil-metil)fenilas
3-pindilas 2-(N-azetidinil-metil)fenilas
3-oiridilas 2-(N-piperazinil-metil)fenilas
3-piridilas 2-(N,N -BOC-piperazinil-metil)fenilas
3-pndilas 2-(N-irr dazolil-metil)fenilas
3-pmdilas 2-(N-n'atoksi-N-metilamino-metil)fenilas
3-piridilas 2-(N-pn idonil-metil)fenilas
S-pmdilas 2-(N-(N .N -dimetilhidrazinil-metil)fenilas
3-pi Pilas 2-(amiG:nil)fenilas
3-p.-milas 2-(N-g.,anidinil)femlas
3-P.r a ilas 2-(imicazolil)fenilas
3-p:f ailas 2-(imio azolidinil)fenilas
3-p -p palas 2-(2-in dazolidinil-sulfonil)fenilas
3-;· -plas 2-(2-pi slidinil)fenilas
3-p.rmilas 2-(2-pi p eridinil)fenilas
3-pmc.tlas 2-(amiGinil-metil)fenilas
3-pi-.dlas 2-(2-in~ dazolidiml-metil)fenilas
3-; cdas 2-(N-(2 aminoimidazolil)-metil)fenilas
S-m-mlas 2-dime· 'aminoimidazol-1-ilas
3-p pelas 2-(3-arp,nofenilas)
S-pmclas 2-(3-pi aiidinilkarbonilas)
3-pmcilas 2-glicinoiias
3-i? m a'las 2-(imic azol-1 -ilacetilas)
2-c · 'udilas 2-(N-p □lidinil-metil)fenilas
2-p rmndilas 2-(N-p ceridinil-metil)fenilas
2-p:rimdilas 2-(N-rrcrfolino-metil)fenilas
2-p · i ndilas 2-(N,N -rnetilmorfolinio-metil)fenilas
2< - idilas 2-(N-pp:ainio-metil)fenilas
2-p -··· ndilas 2-(N-4- \,N-dimetilamino)-piridinio-
2-p rmiidilas metil)fc nilas 2-(N-azatanil-metil)fenilas
2-o;r midilas 2-(N-azs:i diriil-metil )fenilas
2-:.- olas 2-(N-piparazinil-metil)fenilas
2< · idilas 2-(N,N 5OC-piperazinil-metil)fenilas
2-p · clas 2-(N-itT cazolil-metii)fenilas
2-p 4 'pnailas 2-(N-m?:oksi-N-metilamino-metil)fenilas
2-pp-'idilas ,2-(N-pi ·: cf onil-metil jfenilas
2-p ' 'fotas 2-(N-(N N'-dimetilhidrazinil-metil)fenilas
2-i. •idilas 2-(amic Pil)fenilas
2-p·.·idilas 2-(N-gpamdinil)fen:las
2-p>r:midilas 2-(imid?,zolil)fenilas
2-p .c.las 2-(imidazolidinil)fenilas
2-dir mdilas 2-(2-im.dazolidinil-sulfonil)fenilas
2-p1' ·'pdilas 2-(2-plr spdiniljfenilas
2-P'PFPidilas 2-(2-pipendinil)femlas
2-pirmidilas 2-(amid'nil-metil)fenilas
2-p:rmndilas 2-(2-im dazolidiml-metil)fenilas
167 2-; : :n -.idilas 2-(N-(2aminoimidazolil)-metil)fenilas
168 2-į. . .nmidilas 2-dime:ilaminoimidazol-1-ilas
169 2-·, . nmidilas 2-(3-arr.inofenilas)
170 2-i: .nmidilas 2-(3-pir aiidinilkarbonilas)
171 2-I- 1 imidilas 2-glicinoilas
172 2-i- nmidilas 2-(imidazol-1 -ilacetilas)
173 2-c /.-fenilas 2-(N-pli olidinil-metil)fenilas
174 2-C ' -fenilas 2-(N-pipendinil-metil)fenilas
175 2-C /-fenilas 2-(N-morfolino-meiil)fenilas
176 f. J- -fenilas 2-(N,N -metilmorfolinio-metil)fenilas
177 r J- -fenilas 2-(N-piic:imo-metil)fenilas
178 f- z- -fenilas 2-(N-4- \ -dimet:lamino)-piridinio- mefil)fem;as
179 2-, -fenilas 2-(N-aza;aml-met!l, fenilas
180 2- -fenilas 2-(N-aze; diml-met,l)feni!as
181 z- -fenilas 2-(N-puerazinil-metil)fenilas
182 2-; . -fenilas 2-(N,N -EOC-pipeiazinil-metil)fenilas
183 r -fenilas 2-(N-irr.,cazolil-metil)fenilas
184 Γ\ &- -fenilas 2-(N-m 5foksi-N-meti!amino-metil)fenilas
185 r e2- -fenilas 2-(N-pi icoril-metiDfenilas
186 r -fenilas 2-(N-(l\ -dimetiinidrazinil-metil)fenilas
187 r -fenilas 2-(amicir.i!)'enilas
188 -fenilas 2-(N-gi.amdinil)fenilas
189 2-.'. -fenilas 2-(imidazolit)fenilas
190 f~ z- - -fenilas 2-(imid Fzolidinil)fenilas
191 Z- -fenilas 2-(2-im aazolidiml-sulfoniljfenilas
192 <* ii-. -fenilas 2-(2-pirm dinil)femias
193 r z-. -fenilas 2-(2-pipe-.c;nil)femlas
194 2- -fenilas 2-(amici.'- /-.metil)feni!as
195 r L·' -fenilas 2-i2-im a -.z Dlidin/-metil)fenilas
196 r d. ~ -fenilas 2- \f2 a ί ioin/inazolil)-metil)fenilas
197 r £2- -fenilas 2-cime’.i!am ,noinmdazol-1-ilas
198 t~. r -fenilas 2-(3-am.irOfeniląsi
199 2- -fenilas 2-(3-pi;Ol dinilkarbonilas)
200 /- -fenilas 2-giicmm as
201 r -'enilas 2-umioaz a- 1-:lace:ilas)
202 r fenilas 2-į\-pi c .c ml-met;l)fenilas
203 2-- nemlas 2-(N-piae.· ioinil:meiil)fenilas
204 2-: Fenilas 2-(N-m omo! no-me*il)fenilas
205 2-2· Fenilas 2-ι\'Λ -n e: lmor*O!inio-metil)fenilas
206 - J- 'emlas 2 -1\-p; f. n o-Ts; /fenilas
207 2-F- emlas 2-(N-4- i\ \ -dimet,lamino)-piridinio- metiljfen- as
208 2-z 'enilas 2-(N-aza*.ar. l-metil)fenilas
209 2- •'emlas 2-(N-sze: d nil-metil)fenilas
210 r /·' ‘emlas 2-i\-pmt aziml-imetil)fenilas
211 2-z - fenilas 2-(N.N -E OC-piperazinil-metil)fenilas
212 2-F- fenilas 2-(N-inncazolii-metil)fenilas
185
2- -‘emlas 2-(N-metoksi-N-meti!amino-metil)fenilas
2-- ’enilas 2-(N-piridor.il-met:l)fenilas
2- -'emlas 2-(N-(N',N’-dimetilhidrazinil-metil)fenilas
2-i -fenilas 2-(amidinil)fenilas
2-F -fenilas 2-(N-guanidinil)fenilas
2-- -'enilas 2-(imidazolii)fenilas
2-: -'emlas 2-(imidazolidmil)fenilas
2-r -'emlas 2-f2-imidazolidiml-sulfonil)feniias
2-. -'emlas 2-(2-pirolidiniljfemlas
2- -'emlas 2-i2-piperid niljfenilas
r 2- -'emlas 2-(amidinil-netil)fenilas
2- -emlas 2-(2-imidazclidinil-metil)fenilas
2-- 'emlas 2-iN-(2-amiiioimidazolil)-metil)fenilas
2- -'emlas 2-dimetilam.noimidazol-1-ilas
r 2- 'emlas 2-i3-aminofemlas;
2- •emlas 2-(3-pirolidimlkarbonilas)
n. z- 'emlas 2-ghcinoilas
2- ’enlas 2 -i.imidazol-' -iiacetilas)
2.. - m F-fenilas 2-i N-pirolidi mi-metil)fenilas
r. 2 ?F-fenilas 2-(N-piperic.ml-netil)fenila5
2 . “fenilas 2-(N-morfol;no-metil)fenilas
2,: - rm-fenilas 2-(N,N'-met:lmorfol!mo-metil)fenilas
2z - j. F-fenilas 2-(,N-piridinio-metil)fenilas
2.5 - m F-fenilas 2-(N-4-(N,N -dimetilamino)-piridinionetil)fenilas
r- z - F-fenilas 2-iN-azatan. -metil)fenilas
2 - j F-fenilas 2-(N-azetidimi-meiil)fenilas
2m : F-fenilas 2-(N-piperazinil-metil)fenilas
2.: - F-fenilas 2-iN,N'-BOC-piperazinil-metil)fenilas
2, - : r-fenilas 2-iN-imidazolil-metil)fenilas
z - : F-fenilas 2-iN-metoks -\-metilamino-metil)fenilas
r· - F-'enilas 2-iN-piridor 5me:.l)fenilas
2,5- F-fenilas 2-(N-(N’,N:-;]'imet:lhidrazinil-metil)fenilas
r έ. . ·-· mF-fenilas 2-iamidinil)feni!as
r C. ~-'enilas 2-iN-guanid niifemias
r C- F-'enilas 2-umidazoli reni as
£Ė , . ' : F-fenilas 2-unidazoli ’.,ml)?em!as
r ; F-fenilas 2-(2-imidazc iidinJ-sulfonil)fenilas
2.5-' :: F-fenilas 2-(2-pirolidimi)femlas
2-. r ^-fenilas 2-i2-piperid mOfemlas
2n- ? F-fenilas 2-' amidinil-netil)femlas
2. -. .' F-fenilas z-ι 2-imidazoi: d: n; '-metil)fenilas
2.:5- : F-'enilas 2-(N-(2-amircimidazolil)-metil)fenilas
2.5- .F-fenilas 2-dimetilam noirmdazol-1 -ilas
2..- - F-fenj|as 2-(3-aminofemlas.i
25- • “-'emlas z-'3-pirolidr i'kai domias)
2.m. : F-'enilas 2-grcinoilas
2.5-, : F-fenilas 2-(imidazol-f-iiacetilas)
186 lentelė
187
X
y z
ZI ιοο
189
N--O u- g
fenilas 2-(aminosulfenil)ienilas
fenilas 2-(metilamir asuronilįfenilas
fenilas 1 -pirolidinok arbcoiias
fenilas 2-(metilsulfonil)femlas
fenilas 4-morfolino grupe
fenilas 2-(1 ’-CF3-tev azoi-2-il)fenilas
fenilas 4-morfolinokarbcmlas
2-piridilas 2-(aminosul· on i i j fenilas
2-piridilas 2-(m etil am i n esu!T'onil)fenilas
2-piridilas 1-pirolidinokarbonilas
2-piridilas 2-(metilsulfooil)fenilas
2-piridilas 4-morfolino arupe
2-piridilas 2-(1’-CF3-te?azc -2-il)fenilas
2-piridilas 4-morfolino- arbcmlas
3-piridilas 2-(aminosulronil)fenilas
3-piridilas 2-(metilamin asu lf oni l)fenilas
3-oiridilas 1-pirolidinokarbonilas
3-piridilas 2-(metilsuifcoil)ienilas
3-piridilas 4-morfolino grupex
3-piridilas 2-(1 ’-CF3-te? azol-2-il)fenilas
3-piridilas 4-morfolinokarbonilas
190
2-pirimidilas 2-pirimidilas -pirimidilas -pirimidilas -pirimidilas -pirimidilas -pirimidilas -pirimidilas -pirimidilas -pirimidilas -pirimidilas -pirimidilas -.p rimidilas -pirimidilas
- /-fenilas
-Cl-fenilas
-Cl-fenifas
- 31-fenilas 2 - 21-fenilą s 2- Jl-fenilas 2-Jl-fenilas /---fenilas 2 ---fenilas ^---fenilas /---fenilas /---fenilas /---fenilas 2---fenilas
CM CM CM C\l CM CO ifJ u J U ) c i uj u > lM c M CM cM
2-(aminosur nii enilas
2-(metilamii- .>sul· onil)fenilas
1 -piroiidinol·- nrbo feas
2-(metilsulfc l/e •plas
4-morfolinc 'up fe
2-(1’-CF3-te:· azo -2-il)fenilas
4-morfolino-- c.rbc plas
2-(aminosimni ' enilas
2-(metilami· . su enil)fenilas
1-pirolidino- ppc ias
2-(meti1sulfc i-fe las
4-morfolino . fe
2-(1 ’-CFa-te e: -2-il)fenilas
4-morfolinc rp las
2-(aminosc. c plas
2-(metilam, se-· : nil)fenilas
1-pirolidino- noc -pas
2-(metilsubc i fe ·' las
4-morfolinc ...c
2-(1’-CF3-m .z c ..-;l)fenilas
4-morfolinc- .op las
2-(aminoso fep enlas
2-(metiiamr se’ z nl)fenilas
1 -pirolidino - .np,_ ' ias
2-(metilsulfc . fe· • ias
4-morfolinc occ
2-(1’-CF3-fe: oze 2-il)fenilas
4-morfolinc- n? e feas
2 5-diF-fenlas 2-(aminos.
2 5-diF-femlas 2-(met. an
2 5-diF-femlas 1 -pirolidino-
2 5-diF-femlas 2-(metilsu;fc
2.5-diF-femlas 4-morfolino
2.5-diF-femlas 2-(1’-Cfe-:e
2 5-diF-fefeas 4-morfoiin:
fenilas 2-(N-pirol; c:
fenilas 2-(N-pipe: o
fenilas 2-(N-morfol
fenilas 2-(NiN -me:
fenilas 2-(N-pr a p
fenilas 2-(N-4-:N.N metil)femlas
fenlas 2-(N-azafen
fenlas 2-(N-azeii n.
fenlas 2-(N-pipeiaz
fenilas 2-(N,N -BCi
fenilas 2-(N-imidaz:
fenlas 2-(N-mefon
p· milas :nl)fenilas m - as I ’e' las ΟΡΡ..z^ :_-il)fenilas .p: , ias -•r-fenilas n-p e:il)fenilas o-me:il)fenilas ρρ·η mio-metil)fenilas -me: fenilas nn m lamino)-piridinioo;e: I fenilas
- 'm: i fenilas i.-p --.il)fenilas fep-' azinil-metil)fenilas ,i-metil)fenilas N-r eii!amino-metil)fenilas
191
fenilas 2-(N-piridor ,-meti .fenilas
fenilas 2-(N-(N’,N'-uimeti!nidrazinil-metil)fenilas
fenilas 2-(amidinil)fenilas
fenilas 2-(N-guanio mil)femiias
f-nilas 2-(imidazoli fenilas
fenilas 2-(imidazoli ini!)fe·nlas
fenilas 2-(2-imidazc idinll-sulfonil)fenilas
f-.Jas 2-(2-pirolidii il)fenJas
f-j las 2-(2-piperid iil)fenJas
f n Jas 2-(amidinil-i etil)femlas
f-.- Jas 2-(2-imidazc idinil-netil)fenilas
fenlas 2-(N-(2-amii oimicmzolil)-metil)fenilas
f- ilas 2-dimetilam ioiminazol-1-ilas
fenilas 2-(3-aminof- milas
f- ilas 2-(3-pirolidi! Jkarbonilas)
f-ilas 2-glicinoilas
f- Jas 2-(imidazol- -ilacetJas)
2-.nridilas 2-(N-pirolidi jl-metil)fenilas
2-.nridilas 2-(N-piperic. nil-met;l)fenilas
2 nridilas 2-(N-morfol iO-metJ)fenilas
2- nridilas 2-(N,N -met morfol,nio-metil)fenilas
2-eiridilas 2-(N-piridim -metiljfenilas
2-ūindilas 2-(N-4-(N,N -dimetiiamino)-piridinio- metil)femlas
2- nridilas 2-(N-azatan -metil)fenilas
2- iridilas 2-(N-azetidi il-metil/fenilas
2- nridilas 2-(N-pipera; nil-metil)fenilas
2-nridilas 2-(N,N -SOC -piperazinil-metil)fenilas
2-: nridilas 2-(N-im:daz lil-metil)fenilas
2-.nridilas 2-(N-metoki -N-metilamino-metil)fenilas
2- nridilas 2-(N-piridor -metil)fenilas
2-nridilas 2-(N-(N .ΓΨ- imetilhidrazinil-meti!)feni!as
2- nridilas 2-(amidinil)f milas
2· nridilas 2-(N-guanic nil)fenilas
2- nridilas 2-(imidazoli fenilas
2- nridilas 2-(imicazoli inil)fenilas
2-:uridilas 2-(2-im:aazc idinil-sulfonil)fenilas
2- nridilas ,2-(2-pi:didi' il)fenilas
2-,nridilas 2-(2-piperid n'l)fenilas
2-nridilas 2-(amidinil-! etil)femlas
2- nridilas 2-(2-im’dazc idinil-metil)fenilas
2-: nridilas 2-(N-(2-ami: oimidazolil)-metil)fenilas
2- nridilas 2-dimetilam noimidazol-1-ilas
2· nridilas 2-(3-ariinof- milas)
2-. iridilas 2-(3-piroiidi Jkarbonilas)
2-. nridilas 2-glicinoilas
2-oiridilas 2-(imidazol-' -ilacetilas)
3-niridilas 2-(N-pirolia :il-metil)fenilas
192
116 2-.: iridilas 2-(N-p pene. n'l-metil)fenilas
117 3-Ėiridilas 2-(N-morfoli io-metil)fenilas
118 S-eiridilas 2-(N,N -mei morfolinio-metil)fenilas
119 S-eiridilas 2-(N-piridini !-metil)fenilas
120 3<iridilas 2-(N-4-(N,N dimetilamino)-piridiniometil)fenilas
121 3-ciridilas 2-(N-azatan -metil)fenilas
122 3-eiridilas 2-(N-azetid, il-metiljfenilas
123 2-;;iridilas 2-(N-pipera: nil-meiil)fenilas
124 2 -eiridilas 2-(N,N -BOi -piperazinil-metil)fenilas
125 3-. iridilas 2-(N-inndaz iil-metii)fenilas
126 2-eiridilas 2-(N-rre:c-, -N-metilamino-metil)fenilas
127 G-eiridilas 2-(Ν-ρτ^ο: -metil)fenilas
128 2< iri dilas 2-(N-(N'.\ - įmetilh drazinil-metil)fenilas
129 2-., iridi las 2-(amidimi.· mlas
130 2iridilas 2-(N-gjan< ?il)fenilas
131 2-,;.iridilas 2-(imicazoi fenilas
132 2-i.'iridilas 2-(imicazcli ini!)femlas
133 2-:: iri dilas 2-(2-imidaz idinil-sulfonil)fenilas
134 3-ciridilas 2-(2-prolid l)fenilas
135 2- uridilas 2-(2-piperic nl)feni!as
136 2-eiridilas 2-(amidini;-' etil)femlas
137 2--oiridilas 2-(2-imidaz, idinil-meiil)fenilas
138 2-oiridilas 2-(N-(2-ami oimidazo(il)-metil)fenilas
139 2-oiridilas 2-dimetila·'” ioimidazol-1-ilas
140 2-ciridilas 2-(3-amine* žilas)
141 2-ciridilas 2-(3-pi-ol;d Ikarbonilas)
142 2-oiridilas 2-glicinoila5
143 2 -oiridilas 2-(imicazc;- -ilaceti'as)
144 2-oirimidiias 2-(N-p roliz il-metil)fenilas
145 2-eirimidi'as 2-(N-p per ιίΙ-met l)fenilas
146 2 -oirimidilas 2-(N-morfo· o-meti:)fenilas
147 2-oirimidHas 2-(N,N -me: morfolinio-metil)fenilas
148 2 -oirimidHas 2-(N-p:rid z -metil)fenilas
149 2-cirimidi'as 2-(N-4-(N,\ dimeiilamino)-piridiniometil)feni(a.
150 2-oirimidi:as 2-(N-azatai l-metil)fenilas
151 2-c-nmidiias 2-(N-azetio, il-metiljfenilas
152 2 -airimidil as 2-(N-p perą. ;nij-metil)fenilas
153 2-oirimidiias 2-(N,N -BO -piperazinil-metil)fenilas
154 2-pi rimidiias 2-(N-inidaz lil-meti!)fenilas
155 2-oirimidiias 2-(N-metcr, .-N-meiilamino-metil)fenilas
156 2-oirimidil as 2-(N-p:rido· l-metil)fenilas
157 2-oirimidiias 2-(N-(N',N - fimetilhidrazinil-metil)fenilas
158 2-eirimidi !as 2-(a.m z. n ' anilas
159 2-;jirimidi! as O-(N-guanx nil)fenilas
160 2-pirimidilas 2-(imidazoh ifenilas
161 2-pirimidilas 2-(imidazoi; 1inil)fenilas
193
162 Σ-oirimidilas 2-(2-imidazolidinil-sulfonil)fenilas
163 Σ-pirimidilas 2-(2-pirolid:nil)fenilas
164 2-pirimidilas 2-(2-pipenciinil)fenilas
165 2-pirimidilas 2-(amidini:-metil)fenilas
166 2-oirimidilas 2-(2-imidazolidinil-metil)fenilas
167 2-oirimidilas 2-(N-(2-am.noimidazolil)-metil)fenilas
168 2-oirimidilas 2-dimetiia mnoimidazol-1-ilas
169 2-oirimidilas 2-(3-ammc;enilas)
170 2-oirimidilas 2-(3-pirolin nilkarbonilas)
171 2-oirimidilas 2-glicinoilas
172 2-oirimidilas 2-(imidazc i -1 -ilacetilas)
173 2-GI-fenilas 2-(N-pirolm ml-metil)fenilas
174 2-Ol-femlas 2-(N-pipei dinil-metil)fenilas
175 2 - 3l-fenilas 2-(N-mork ino-metil)fenilas
176 2- 31-fenila; 2-(N,N’-m-:ilmorfolinio-metil)fenilas
177 c - 31-fenilas 2-(N-pirid,' o-metil)fenilas
178 2 - 31-fenila; 2-(N-4-(N -dimetilamino)-piridinio- metil)femias
179 2- 31-feniias 2-(N-azata-'il-metil)fenilas
180 2- 31-fenilas 2-(N-azetiJinil-metil)fenilas
181 2-31-fenila; 2-(N-pipe: azinil-metil)fenilas
182 2 - 31-fenila; 2-(N,N:-BOC-piperazinil-metil)fenilas
183 2 - 31-fenila; 2-(N-imidazolil-metil)fenilas
184 2-CI-fenilas 2-(N-metc<si-N-metilamino-metil)fenilas
185 2-31-fenila; 2-(N-piridc nil-metil)fenilas
186 2 - 31-fenila; 2-(N-(N:.N -dimetilhidrazinil-metil)feni!as
187 2 -31-feniias 2-(amidim (fenilas
188 2-31-fenilas 2-(N-guan dinil)femlas
189 2 -31-fenila^ 2-(imidazolil)fenilas
190 2 - 31-fenila; 2-(imidazc lidinil)femlas
191 2 - 31-fenila.· 2-(2-imidazolidinil-sulfonil)fenilas
192 2 - 31-fenila.- 2-(2-piroli Jinil)femlas
193 2-3l-fenila_ 2-<2-piper dinil)fenilas
194 2-31-fenilas 2-(amidm!'-metil)femlas
195 2-31-fenila.- 2-(2-imidazolidol-metil)fenilas
196 2 - 3l-fem!a:· 2-(N-(2-a: nnoimidazolil)-metil)fenilas
197 2-'3l-femlai 2-dimetila ninoimidazol-1-ilas
198 2-3l-fenila= 2-(3-aminofenilas)
199 2-CI-fenilar 2-(3-piroli dinil karbonilas)
200 2 -31-fenila.- 2-glicinoil is
201 2-31-fenila; 2-(imidazol-1-ilacetilas)
202 2---fenilas 2-(N-piroi,dinil-metil)fenilas
203 2---fenilas 2-(N-piperidiml-metil)fenilas
204 2---fenilas 2-(N-morfolino-metil)fenilas
205 2---fenilas 2-(N,N:-metilmorfolinio-rnetil)fenilas
206 2---fenilas x 2-(N-piridinio-metil)fenilas
207 2-F-fenilas 2-(N-4-(N,N’-dimetilamino)-piridinio-
metil)fenilas
194
208 2 ---fenilas 2-(N-azatanil-metil)fenilas
209 2---fenilas 2-(N-azetidinil-metil)fenilas
210 2---fenilas 2-(N-piperazinil-metil)fenilas
211 2-F-fenilas 2-(N,N’-B0C-piperazinil-metil)feniias
212 2---feniias 2-(N-imidazolil-metil)fenilas
213 2---fenilas 2-(N-metoksi-N-metilamino-metil)fenilas
214 2 - --fenilas 2-(N-piridonil-meiil)fenilas
215 2 ---fenilas 2-(N-(N',N-dime:iihidraziniI-metil)fenilas
216 2---fenilas 2-(amidmil)femlas
217 2 - --fenilas 2-(N-guanidinil)fenilas
218 2 ---fenilas 2-(imidazolil)feni'as
219 ? - '-fenilas 2-(imidazolidm Menilas
220 2 --fenilas 2-(2-imidazolianil-sulfonil)fenilas
221 2 '-fenilas 2-(2-pirolidinil/fenilas
222 2 --fenilas 2-(2-piperidimi'fenilas
223 2 ---fenilas 2-(amidinil-me:J)fenilas
224 2 --fenilas 2-(2-imidazolid:nJ-metil)fenilas
225 2---fenilas 2-(N-(2-amino:midazolil)-metil)fenilas
226 2- --fenilas 2-dimetilamino. midazol-1-ilas
227 2 -'-fenilas 2-(3-aminofeniias’
228 2 - --fenilas 2-(3-piroiidiniP arbom(as)
229 2 --fenilas 2-glicinoilas
230 2 -'-fenilas 2-(imidazol-1-'iacerilas)
231 2 ύ-diF-fenlas 2-(N-pirolidinil-metil)fenilas
232 2 2-diF-fe’ las 2-(N-piperidin.i-m,etil)fenilas
233 2 s-diF-fe· las 2-(N-morfolino-metil)fenilas
234 2 ;-diF-fei‘ Jas 2-(N,N'-metiliT:S'folinio-metil)fenilas
235 2 2-diF-fe: las 2-(N-piridinio-'etil)feniias
236 2 ύ-diF-fe.’Jas 2-(N-4-(N,N -cimetilamino)-piridiniometil)fenilas
237 2 -diF-fe· .«as 2-(N-azatani!-re:.J'>fenilas
238 2 )-diF-fe· las 2-(N-azetidinil-ne:i!)fenilas
239 2 j-diF-fS’ «las 2-(N-piperazinL-metil)fenilas
240 2 ύ-diF-fe: Jas 2-(N,N -BOC-p,perazinil-metil)fenilas
241 2 -diF-fe’ las 2-(N-imidazoli.-xeiil)fenilas
242 2 v-diF-fe· «las 2-(N-metoksi-N-netilarnino-rnetil)fenilas
243 2 - -diF-fe’ «las 2-(N-pindonil-'ved''fenilas
244 2.ύ-diF-fe,” Jas 2-(N-(N ,N -din;e'JPidrazinil-metil)fenilas
245 2,5-diF-fenias 2-(amidinil)fen:.'as
246 2 ύ-diF-fe·· Jas 2-(N-guanidini 'fenilas
247 2 -5-diF-fe- Jas 2-(imidazolil)fe”'-'?.s
248 2 -diF-fe- las 2-(im dazolidir ! --enilas
249 2 ύ-diF-fe·' Jas 2-(2-imidazoli cnn: :-sulfonil)fenilas
250 2 ύ-diF-fe: Jas 2-(2-pirol idimlpen.Jas
251 2 ύ-diF-fe: las 2-(2-piperidini! fenilas
252 2 5-diF-fe:',las 2-(amidinil-medl)fenilas
253 2 5-diF-fer'Jas 2-(2-imidazolio nJ-metil)fenilas
254 2 ύ-diF-fe,nlas 2-(N-(2-aminomidazolil)-metil)fenilas
195
255 2.5-diF-fenilas 2-dimetilaminoimidazol-1-ilas
256 2.5-diF-fer.ilas 2-(3-aminofemlas)
257 2.5-diF-ferilas 2-(3-pirolidinilkarbonilas)
258 2,5-diF-fer ilas 2-gllcinoilas
259 2,5-dlF-fenilas 2-(imidazol-1 -įlacetilas)
196 lentelė
ai R,a = CH3 = ch3 a2 R'5 = CF3 a3 R ' = SCH ;
R' — SOCH3 a5 R'a = SO,CH3 ae R,ž = Cl a7 R'a = Br as R1a = CO2GH3 ag Rla = CH2OCH3
b2 R1a = CF3 b3 R'a = SCH3 b4 R1a = SOCH3 b5 Rla = SO2CH b6 R1a = Cl b7 Rla = Br b8 Rla = CO2CH b9 R1a = CH2OC-3
c3 R = SCH3 c4 R1a = SOCH3 c5 Rla = SO2CH3 c6 R1a = Cl c7 R1a = Br c8 R1a = CO2CH3 c9 R1a = CH2OCH3
H'3
R15
d, R’a = CH-.
= CH3 d2 R'3 = CF3 d3 R1a = SCH, d4 R1a = SOCH3 d5 R’3 = SO2CH3 d6 R = Cl d7 R’a = Br d8 Rla = CO2CH3 d9 Rla = CH2OCH3 e, Rla = C-.
e2 Rla = CF3 e3 R'a = SCH3 e4 R1a = SOCH3 e5 R1a = SO2CH; e6 Rla =; Cl e7 Rla = Br e8 R1a = CO2CH; e9 R1a = CH2OCH3 f, R1a f2 R1a = CF3 f3 R1a = SCH3 f4 R1a = SOCH3 f5 R1a = SO2CH3 fe R1a = Cl f7 R1a = Br f8 R1a = CO2CH3 f9 R1a = CH2OCH3
197
R'
gi Rla = ch3 = CH3 g2 R1a = CF3 g3 R13 = SCH, g4 R13 = SOCH3 g5 R13 = SO2CH3 g6 R1a = Cl g7 R13 = Br g8 R13 = CO2CH3 g9 Rla = CH2OCH
h3 R 3 = SCH3 h4 R1a = SOCH3 h5 R1a = SO2CH3 h6 R1a = Cl h7 R1a = Br h8 R1a = CO2CH3 hg Rla = CH2OCH3 i, R13
12 R1a = CF3
13 R1a = SCH3 j4 R1a = SOCH3
15 Rla = SO2CH3
16 R1a = Cl
17 Rla = Br
18 R1a = CO2CH3
19 Rla = CH2OCH3
j, R1a = ch3 k, R13 = CH3 '
H
N
A-b ch3 j2 R13 = CF, j3 R1a = SCH, j4 R13 = SOCH3 j5 R13 = SO/CH3 je R1a = Cl j7 R13 = Br j8 R1a = CO2CH3 jg R13 = CH.OCHs k2 R1a = CF3 k3 R1a = SCH3 k4 R13 = SOCH3 k5 -R1a = SO2CH3 k6 R1a = Cl k7 R1a = Br k8 R1a = CO2CH3 k9 R1a = CH2OCH3
12 R1a = CF3
13 R13 = SCH3
14 R13 = SOCH3
15 R13 = SO2CH3
16 Rla = Cl
17 R13 = Br la R1a = CO2CH3 l9 R1a = CH2OCH3 x
198
R'3
m, R,a = CH; m2 R,a = CF,, m3 R’a = SCH3 m4 Rla = SOCH3 m5 R1a = SO2CH3 m6 R,a = Cl m7 R'a = Br m8 Rla = CO7CH3 m9 R,a = CH,OCH3 n, Rla = CH3 n2 Rla = CF3 n3 R1a = SCH3 n4 R1a = SOCH3 n5 R1a = SO2CH3 n6 R1a = Cl n7 Rla = Br n8 R1a = CO2CH3 n9 R1a = CH2OCH3 o, R1a = CH3 o2 Rla = CF3 o3 R1a = SCH3 o4 Rla = SOCH3 o5 R1a = SO2CH3 o6 R’a = Cl o7 R1a = Br o8 R1a = CO2CH3 o9 R1a = CH2OCH3 p1a
P1 R1a = CH3 = CH? p2 R1a = CF3 p3 Rla = SCH, p4 Rla = SOCH3 p5 R’a = SO2CH3 p6 Rla = Cl Pz Rla = Br Ps R1a = CO2CH3 p9 R’a = CH2OCH3 q, R1a = CH3 q2 R1a = CF3 q3 R1a = SCH3 q4 R1a = SOCH3 q5 R1a = SO2CH3 qs R1a-= Cl q7 R1a = Br q8 R1a = CO2CH3 q9 R’a = CH2OCH3
r3 R = SCH3 r4 R1a = SOCH3 r5 R1a = SO2CH3 r6 Rla = Cl r7 Rla = Br r8 R1a = CO2CH3 r9 R’a = CH2OCH3
199
S2 R13 = CF? s3 R13 = SCH; s4 R13 = SOCH3 s5 R1d = SO2CH3 s6 R13 = Cl s7 R13 = Br s8 R’3 = CO2CH3 s9 Rla = CH?OCH3 t2 R1a = CF3 t3 R1a = SCH3 t4 R'a = SOCH3 t5 R1a = SO2CH3 t6 R1a = Cl t7 R1a = Br t8 R1a = CO2CH3 t9 R’a = CH2OCH3 u2 R1a = CF3 u3 Rla = SCH3 u4 R1a = SOCH3 u5 R1a = SO2CH3 u6 R1a = Cl u7 R1a = Br u8 R1a = CO2CH3 u9 R1a = CH2OCH3
Vi R13 = = ch3
V2 R13 = = CF3
V3 R'3 = = sch3
v4 R1“ = = soch3
V5 R13 = = SO2CH3
V6 R13 = = Cl
V7 R1a = = Br
V8 R13 = = CO2CH3
Vg R1a = = CH2OCH.
w, R1a = CH3 w2 R1a = CF3 w3 Rla = SCH3 w4 R1a = SOCH3 w5 R1a = SO2CH3 ws Rla = Cl w7 R1a = Br ws R1a = CO2CH3 w9 Rla = CH2OCH3
200
LT 4705 Β
R,a = CH3 yi R1a = CH;
R1a = CF3 y2 R1a = CF3
R1a - SCH3 y3 R1a = SCH3
Rla - SOCH3 y4 R1a = SOCH3
R1n = SO2CH3 y5 R’a = SO2CH3
R1a = Cl y6 Rla = Cl
R1a = Br y? R1a = Br
R1a = CO2CH3 y8 Rla = CO2CH3
R1a = CH2OCH3 ys R1a = CH2OCH3
A B
fenilas 2-((Me)2N-metil)fenilas
fenilas 2-((Me)NH-metil)fenilas
fenilas 2-(H2N-metil)fenilas
fenilas 2-HOCH2-fenilas
2-F-fenilas 2-((Me)2N-metil)fenilas
2-F-fenilas 2-((Me)NH-metil)fenilas
2-F-fenilas 2-(H2N-metil)fenilas
2-F-fenilas 2-HOCH2-fenilas
f ei .ilas 2-metilimidazol-1-ilas
fenilas 2-etilimidazoi-1 -ilas
fenilas 2-((Me)2N-mętii)imidazol-1-ilas
fenilas 2-CH3SO2-imidazol-1-ilas
fenilas 2-CH3OCH2-imidazol-1 -ilas
2-F-fenilas 2-metilimidazol-1-ilas
2-F-fenilas 2-etilimidazol-1 -ilas
2-F-fenilas 2r((Me)2N-metil)imidazol-1 -ilas
2-F-fenilas 2-CH3SO2-imidazol-1 -ilas
2---femlas 2-CH3OCH2-imidazol-1-ilas
2-CI-femlas 2-metilimidazoi-1-ilas
2-Cl-fenilas 2-etilimidazol-1 -ilas
2-Cl-fenilas 2-((Me)2N-metil)imidazol-1-ilas
2-Cl-fenilas 2-CH3S02-imidazol-1 -ilas
2-Cl-fenilas 2-CH3OCH2-imidazoi-1-ilas
2-(Me)2N-fenilas 2-metilimidazoi-1-ilas
2-(Me)2N-fenilas 2-etilimidazoi-1 -ilas
2-iMe)2N-fenilas 2-((Me)2N-metii)imidazol-1 -ilas
201
27 2-(Me)2N-fenilas 2-CH3SO2-imidazol-1 -ilas
28 2-(Me)2N-fenilas 2-CH3OCH2-imidazol-1 -ilas
29 fenilas N-metilimidazol-2-ilas
30 fenilas 4-metilimidazol-5-ilas
31 fenilas 5-CF3-pirazol-1-ilas
32 2-F-fenilas N-metilimidazol-2-ilas
33 2-F-fenilas 4-metilimidazol-5-ilas
34 2-F-fenilas 5-CF3-pirazol-1-ilas
35 fenilas guanidino grupė
36 fenilas 2-tiazolin-2-ilaminas
37 fenilas N-metil-2-imidazolin-2-ilas
38 fenilas N-metil-1,4,5,6-tetrahidropirimid-2-ilas
39 fenilas N-metilimidazol-2-iltiolas
40 fenilas t-butoksikarbonilaminas
41 fenilas (N-pirolidino)formiliminogrupė
42 fenilas (N-pirolidino)formil-N-
metansulfamoil)iminogrupė
43 2-F-fenilas guanidino grupė
44 2-F-fenilas 2-tiazolin-2-ilaminas
45 2-F-fenilas N-metil-2-imidazolin-2-ilas
46 2-F-fenilas N-metil-1,4,5,6-tetrahidropirimid-2-ilas
47 2-F-fenilas N-metilimidazol-2-iltiogrupė
48 2-F-fenilas t-butoksikarbonilaminas
49 2-F-fenilas (N-pirolidino)formiliminogrupė
50 2-F-fenilas (N-pirolidino)formil-N-
metansulfamoil)iminogrupė
51 2-CH3O-fenilas (N-pirolidino)formiliminogrupė
52 2-CH3O-fenilas (N-pirolidino)formil-N-
metansulfamoil)iminogrupė
ZI
202
203
,ΖΙ 2ΞΕ
204
% v
205
A B
fenilas 2-((Me)2N-metil)fenilas
fenilas 2-((Me)NH-metil)fenilas
fenilas 2-(H2N-metil)fenilas
fenilas 2-HOCH2-fenilas
2-F-fenilas 2-((Me)2N-metil)fenilas
2-F-fenilas 2-((Me)NH-metil)fenilas
2-F-fenilas 2-(H2N-metil)fenilas
2-F-fenilas 2-HOCH2-fenilas
fenilas 2-metilimidazol-1-ilas
fenilas 2-etilimidazol-1 -ilas
fenilas 2-((Me)2N-metil)imidazol-1 -ilas
fenilas 2-CH3SO2-imidazol-1 -ilas
fenilas 2-CH3OCH2-imidazol-1 -ilas
2-F-fenilas 2-metilimidazol-1-ilas
2-F-fenilas 2-etilimidazol-1 -ilas
2-F-fenilas 2-((Me)2N-metil)imidazol-1 -ilas
2-F-fenilas 2-CH3SO2-imidazol-1 -ilas
2-F-fenilas 2-CH3OCH2-imidazol-1 -ilas
2-CI-fenilas 2-metilimidazol-1 -ilas
2-CI-fenilas '2-etilimidažol-1 -ilas
2-CI-fenilas 2-((Me)2N-metil)imidazol-1 -ilas
2-CI-fenilas 2-CH3SO2-imidazol-1 -ilas
2-CI-fenilas 2-CH3OCH2-imidazol-1 -ilas
2-(Me)2N-fenilas 2-metilimidazol-1 -ilas
2-(Me)2N-fenilas 2-etilimidazol-1 -ilas
2-(Me)2N-fenilas 2-((Me)2N-metil)imidazol-1 -ilas
2-(Me)2N-fenilas 2-CH3SO2-imidazol-1 -ilas
2-(Me)2N-fenilas 2-CH3OCH2-imidazol-1 -ilas
fenilas N-metilimidazol-2-ilas
fenilas 4-metilimidazol-5-ilas
206
fenilas 5-CF3-pirazol-1-ilas
2-F-fenilas N-metilimidazol-2-ilas
2-F-fenilas 4-metilimidazol-5-ilas
2-F-fenilas 5-CF3-pirazol-1-ilas
fenilas guanidino grupė
fenilas 2-tiazolin-2-ilaminas
fenilas N-metil-2-imidazolin-2-ilas
fenilas N-metil-1,4,5,6-tetrahidropirimid-2-ilas
fenilas N-metilimidazol-2-iltiolas
fenilas t-butoksikarbonilaminas
fenilas (N-pirolidino)formiliminogrupė
fenilas (N-pirolidino)formil-N- metansulfamoil)iminogrupė
2-F-fenilas guanidino grupė
2-F-fenilas 2-tiazolin-2-ilaminas
2-F-fenilas N-metil-2-imidazolin-2-ilas
2-F-fenilas N-metil-1,4,5,6-tetrahidropirimid-2-ilas
2-F-fenilas N-metilimidazol-2-iltiogrupė
2-F-fenilas t-butoksikarbonilaminas
2-F-fenilas (N-pirolidino)formiliminogrupė
2-F-fenilas (N-pirolidino)formil-N- metansulfamoil)iminogrupė
2-CH3O-fenilas (N-pirolidino)formiliminogrupė
2-CH3O-fenilas (N-pirolidino)formil-N- metansulfamoil)iminogrupė
lentelė
v,
207
och3
c2 R4 = CO2CH3 c3 R4 = CH2OCH3 d2 R4 = CO2CH3 d3 R4 = CH2OCH3 e2 R4 = CO2CH3 e3 R4 = CH2OCH3 f2 R4 = CO2CH3 f3 R4 = CH2OCH3
c4 R4 = CH3 d4 R4 = CH3 e4 R4 = CH3 f4 R4 = CH3
c5 R4 = CF3 d5 R4 = CF3 e5 R4 = CF3 f5 R4 = CF3
c6 R4 = Cl d6 R4 = Cl e6 R4 = Cl f6 R4 = Cl
c7 R4 = F d7 R4 = F e7 R4 = F f7 R4 = F
208
g, R4 = OCH3 h, R4 = OCH3 ii R4 = OCH: 3 j. R4 =
OCH3
g2 R4 = CO2CH3 h2 R4 = CO2CH3 i2 R4 = CO2CH3 j2 R4 = CO2CH3
g3 R4 = CH2OCH3 h3 R4 = CH2OCH3 i3 R4 = CH2OCH3 j3 R4 = CH2OCH3
g4 R4 = CH3 h4 R4 = CH3 i4 R4 = CH3 j4 R4 = CH3
g5 R4 = cf3 h5 R4 = CF3 i5 R4 = CF3 j5 R4 = cf3
g6 R4 = Cl h6 R4 = Cl i6 R4 = Cl je R4 = Cl
g7 R4 = F h7 R4 = F i7 R4 = F j7 R4 = F
209
m, R4 = OCH3 n. R4 = OCH3 o, R4 = OCF H3 Pi R4 =
OCH3
m2 R4 = CO2CH3 n2 R4 = CO2CH3 o2 R4 = CO2CH3 p2 R4 = CO2CH3
m3 R4 = CH2OCH3 n3 R4 = CH2OCH3 o3 R4 = CH2OCH3 p3 R4 =
ch2och3
m4 R4 = CH3 n4 R4 = CH3 o4 R4 = CH3 p4 R4 = CH3
m5 R4 = CF3 ns R4 = CF3 O5 R4 = CF3 p5 R4 = CF3
m6 R4 = Cl n6 R4 = Cl o6 R4 = Cl p6 R4 = Cl
m7 R4 = F n7 R4 = F o7 R4 = F p7 R4 = F
q, R4 = OCH3 n R4 = och3 s, R4 = OCH3 t!
R4 = OCH3
q2 R4 = CO2CH3 r2 R4 = CO2CH3 s2 R4 = CO2CH3 t2 R4 = CO2CH3
q3 R4 = CH2OCH3 r3 R4 = CH2OCH3 s3 R4 = CH2OCH3 t3 r4 =
ch2och3
q4 R4 = CH3 r4 R4 = CH3 s4 R4 = CH3 t4 R4 = CH3
q5 R4 = CF3 r5 R4 = CF3 s5 R4 = CF3 t5 R4 = CF3 k
q6 R4 = Cl r6 R4 = Cl s6 R4 = Cl t6 R4 = Cl
q7 R4 = F r7 R4 = F s7 R4 = F t7 R4 = F
210
y, R4 = OCH3 z,
W! R4 = OCH3 R4 = OCH3 w2 R4 = CO2CH3 w3 R4 = CH2OCH3
Xi R4 = OCH3 x2 R4 = CO2CH3 x3 R4 = CH2OCH3 y2 R4 = CO2CH3 y3 R4 = CH2OCH3 z2 R4 = CO2CH3 z3 R4 =
CH2OCH3 w4 R4 = CH3 x4 R4 = CH3 y4 R4 = CH3 z4 R4 = CH3
w5 R4 = CF3 x5 R4 = CF3 y5 R4 = cf3 z5 R4 = CF3
ws R4 = Cl x6 R4 = Cl y6 R4 = ci z6 R4 = Cl
w7 R4 = F x7 R4 = F y7 R4 = F z7 R4 = F
211
aa. R4 = OCH3 bb, R4 = OCH3 cc! R4 = OCH3 dd. R4 = och3
aa2 R4 = CO2CH3 bb2 R4 = CO2CH3 cc2 R4 = CO2CH3 dd2 R4 =
CO2CH3
aa3 R4 = CH2OCH3 bb3 R4 = CH2OCH3 cc3 R4 = CH2OCH3 dd3 R4=CH2OCH3
aa4 R4 = CH3 bb4 R4 = CH3 cc4 R4 = CH3 dd4 R4 =
CH3
aa5 R4 = CF3 bb5 R4 = CF3 cc5 R4 = CF3 dd5 R4 = cf3
aae R4 = Cl bb6 R4 = Cl cc6 R4 = Cl dd6 R4 = Cl
aa7 R4 = F bb7 R4 = F cc7 R4 = F dd7 R4 = F
Pvz. A B
1 fenilas 2-(aminosulfonil)fenilas
2 fenilas 2-(metilaminosulfonil)fenilas
3 fenilas 2-pirolidinokarbonilas
4 fenilas 2-(metilsulfonil)fenilas
5 fenilas 4-morfolino grupė
6 fenilas 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
7 fenilas 4-morfolinokarbonilas
8 2-piridilas 2-(aminosulfonil)fenilas
9 2-piridilas 2-(metilaminosulfonil)fenilas
10 2-piridilas 2-pirolidinokarbonilas
11 2-piridilas 2-(metilsulfonil)fenilas
12 2-piridilas 4-morfolino grupė
13 2-piridilas 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
14 2-piridilas 4-morfolinokarbonilas
15 3-piridilas 2-(aminosulfonil)fenilas
16 3-piridilas 2-(metilaminosulfonil)fenilas
17 3-piridilas 2-pirolidinokarbonilas
18 3-piridilas 2-(metilsulfonil)fenilas
19 3-piridilas 4-morfolino grupė X
20 3-piridilas 2- (1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
21 3-piridilas 4-morfolinokarbonilas
212
2-pirimidilas 2-(aminosulfonil)fenilas
2-pirimidilas 2-(metilaminosulfonil)fenilas
2-pirimidilas 2-pirolidinokarbonilas
2-pirimidilas 2-(metilsulfonil)fenilas
2-pirimidilas 4-morfolino grupė
2-pirimidilas 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
2-pirimidiias 4-morfolinokarbonilas
5-pirimidilas 2-(aminosulfonil)fenilas
5-pirimidilas 2-(metilaminosulfonil)fenilas
5-pirimidilas 2-pirolidinokarbonilas
5-pirimidilas 2-(metilsulfonil)fenilas
5-pirimidilas 4-morfolino grupė
5-pirimidilas 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
5-pirimidilas 4-morfolinokarbonilas
2-CI-fenilas 2-(aminosu(fonil)fenilas
2-CI-fenilas 2-(metilaminosulfonil)fenilas
2-CI-fenilas 2-pirolidinokarbonilas
2-CI-fenilas 2-(metilsulfonil)fenilas
2-CI-fenilas 4-morfolino grupė
2-CI-fenilas 2-(1'-C F3-tetrazol-2-i!)feni las
2-CI-fenilas 4-morfolinokarbonilas
2-F-fenilas 2-(aminosulfonil)fenilas
2-F-fenilas 2-(meti!aminosulfonil)fenilas
2-F-fenilas 2-pirolidinokarbonilas
2-F-fenilas 2-(metilsulfonil)fenilas
2-F-fenilas 4-morfolino grupė
2-F-fenilas 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
2-F-fenilas 4-morfolinokarbonilas
2,5-diF-fenilas 2-(aminosulfonil)fenilas
2,5-diF-fenilas 2-(metilaminosulfonil)fenilas
2,5-diF-fenilas 2-pirolidinokarbonilas
2,5-diF-fenilas 2-(metilsulfonil)fenilas
2,5-diF-fenilas 4-morfolino grupė
2,5-diF-fenilas 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
2,5-diF-fenilas 4-morfolinokarbonilas
lentelė
213
214
C1 R4 = och3 d, R4 = OCH3 e, R4 = OCH3 fi R4 =
och3
c2 R4 = co2ch3 d2 R4 = CO2CH3 e2 R4 = co2ch3 f2 R4 = CO2CH3
c3 R4 = CH2OCH3 d3 R4 = CH2OCH3 e3 R4 ch2och3 f3 R4 = CH2OCH3
c4 R4 = ch3 d4 R4 = CH3 e4 R4 = ch3 f4 R4 = CH3
c5 R4 = cf3 d5 R4 = CF3 e5 R4 = cf3 f5 R4 = CF3
c6 R4 = Cl d6 R4 = Cl e6 R4 = Cl fe R4 = Cl
c7 R4 = F d7 R4 = F e7 R4 = F f7 R4 = F
g, R4 = OCH3 OCH3 g2 R4 = CO2CH3 g3 R4 = CH2OCH3 g4 R4 = CH3 g5 R4 = cf3 g6 R4 = Cl g? R4 = F hi R4 = OCH3 h2 R4 = CO2CH3 h3 R4 = CH2OCH3 h4 R4 = CH3 h5 R4 = CF3 h6 R4 = Cl h7 R4 = F ii R4 = OCH3
12 R4 = CO2CH3
13 R4 = CH2OCH3
14 R4 = CH3 iš R4 = CF3 %
16 R4 = Cl
17 R4 = F h R4 = j2 R4 = CO2CH3 j3 R4 = CH2OCH3 j4 R4 = CH3 j5 R4 = CF3 je R4 = Cl j7 R4 = F
215
m. R4 = OCH3 n, R4 = OCH3 o, R4 = OCH3 p, R4 =
OCH3
m2 R4 = CO2CH3 n2 R4 = CO2CH3 o2 R4 = CO2CH3 p2 R4 = CO2CH3
m3 R4 = CH2OCH3 n3 R4 = ch2och3 o3 R4 = CH2OCH3 p3 R4 =
ch2och3
m4 R4 = CH3 n4 R4 = ch3 o4 R4 = CH3 p4 R4 = CH3
m5 R4 = CF3 n5 R4 = cf3 o5 R4 = CF3 Ps R4 = CF3
m6 R4 = Cl n6 R4 = Cl o6 R4 = Cl p6 R4 = Cl
m7 R4 = F n? R4 = F' o7 R4 = F P7 R4 = F
216
q. R4 = OCH3 R4 = OCH3 q2 R4 = CO2CH3 q3 R4 = CH2OCH3 CH2OCH3 q4 R4 = CH3 q5 R4 = CF3 q6 R4 = Cl q7 R4 = F ri R4 = OCH3 r2 R4 = CO2CH3 r3 R4 = CH2OCH3 r4 R4 = CH3 r5 R4 = CF3 r6 R4 = Cl r7 R4 = F s, R4 = OCH3 s2 R4 = CO2CH3 s3 R4 = CH2OCH3 s4 R4 = CH3 s5 R4 = CF3 s6 R4 = Cl s7 R4 = F tl t2 R4 = CO2CH3 t3R4 = t4 R4 = CH3 t5 R4 = CF3 t6 R4 = Cl t7 R4 = F
217
w, R4 = OCHa X1 R4 = OCH3 yi R4 = OCH3 z,
R4 = OCH3
w2 R4 = CO2CH3 x2 R4 = CO2CH3 y2 R4 = co2ch3 z2 R4 = CO2CH3
w3 R4 = CH2OCH3 x3 R4 = CH2OCH3 y3 R4 = ch2och3 z3 R4 =
CH2OCH3
w4 R4 = CH3 x4 R4 = CH3 y4 R4 = ch3 z4 R4 = CH3
w5 R4 = CF3 x5 R4 = CF3 y5 R4 = cf3 z5 R4 = CF3
w6 R4 = Cl x6 R4 = Cl y6 R4 = Cl z6 R4 = Cl
w7 R4 = F x7 R4 = F y7 R4 = F z7 R4 = F
S:
aa, R4 = OCH3 aa2 R4 — CO2CH3 co2ch3 aas R4 = CH2OCH3 R4=CH2OCH3 aa4 R4 = CH3 ch3 aa5 R4 = CF3 aae R4 = Cl bb, R4 = OCH3 bb2 R4 = CO2CH3
CC1 R4 = OCH3 cc2 R4 = CO2CH3 dd. R4 = OCH3 dd2 R4 = bb3 R4 = CH2OCH3 cc3 R4 = CH2OCH3 dd3 bb4 R4 = CH3 bb5 R4 = CF3 bb6 R4 = Cl cc4 R4 = CH3 dd4 R4 = cc5 R4 = CF3 CC6 R4 = Cl dd5 R4 = CF3 dd6 R4 = Cl
218
F bb7 R4 = F cc7 R4 = F dd7 R4 = F
A B
fenilas 2-((Me)2N-metil)fenilas
fenilas 2-((Me)NH-metil)fenilas
fenilas 2-(H2N-metil)fenilas
fenilas 2-HOCH2-fenilas
2-F-fenilas 2-((Me)2N-metil)fenilas
2-F-fenilas 2-((Me)NH-metil)fenilas
2-F-fenilas 2-(H2N-metil)fenilas
2-F-fenilas 2-HOCH2-fenilas
fenilas 2-metilimidazol-1-ilas
fenilas 2-etilimidazol-1-ilas
fenilas 2-((Me)2N-metil)imidazol-1 -ilas
fenilas 2-CH3SO2-imidazol-1 -ilas
fenilas 2-CH3OCH2-imidazol-1 -ilas
2-F-fenilas 2-metilimidazol-1-ilas
2-F-fenilas 2-etilimidazol-1-ilas
2-F-fenilas 2-((Me)2N-metil)imidazol-1-ilas
2-F-fenilas 2-CH3S02-imidazol-1 -ilas
2-F-fenilas 2-CH3OCH2-imidazol-1 -ilas
2-CI-fenilas 2-metilimidazol-1 -ilas
2-CI-fenilas 2-etilimidazol-1 -ilas
2-CI-fenilas 2-((Me)2N-metil)imidazol-1 -ilas
2-CI-fenilas 2-CH3SO2-imidazol-1 -ilas
2-CI-fenilas 2-CH3OCH2-imidazol-1 -ilas
2-(Me)2N-fenilas 2-metilimidazol-1 -ilas
2-(Me)2N-fenilas 2-etilimidazol-1 -ilas
2-(Me)2N-feni!as 2-((Me)2N-metll)imidazol-1-ilas
2-(Me)2N-fenilas 2-CH3SO2-imidazol-1-ilas
2-(Me)2N-fenilas 2-CH3OCH2-imidazol-1 -ilas
fenilas N-metilimidazoF2-ilas
fenilas 4-metilimidazol-5-ilas
fenilas 5-CF3-pirazol-1 -ilas
2-F-fenilas N-metilimidazol-2-ilas
2-F-fenilas 4-metiIimidazol-5-ilas
2-F-fenilas 5-CF3-pirazol-1-ilas
fenilas guanidino grupė
fenilas 2-tiazolin-2-ilaminas
fenilas N-met(l-2-imidazoiin-2-ilas
fenilas N-metil-1,4,5,6-tetrahidropirimid-2-ilas
fenilas N-metilimidazol-2-iltiolas
fenilas t-butoksikarbonilaminas
fenilas (N-pirolidino)formiliminogrupė
fenilas (N-pirolidino)formil-N- metansulfamoil)iminogrupė
2-F-fenilas guanidino grupė
219
44 2-F-fenilas 2-tiazolin-2-ilaminas
45 2-F-fenilas N-metil-2-imidazolin-2-ilas
46 2-F-fenilas N-metil-1,4,5,6-tetrahidropirimid-2-ilas
47 2-F-fenilas N-metilimidazol-2-iltiogrupė
48 2-F-fenilas t-butoksikarbonilaminas
49 2-F-fenilas (N-pirolidino)formiliminogrupė
50 2-F-fenilas (N-pirolidino)formil-N- metansulfamoil)iminogrupė
51 2-CH3O-fenilas (N-pirolidino)formiliminogrupė
52 2-CH3O-fenilas (N-pirolidino)formil-N-
metansulfamoil)iminogrupė
PANAUDOJIMO GALIMYBĖS
Šio išradimo junginiai yra tinkami kaip prieškoaguliantai žinduolių tromboembolinių sutrikimų gydymui arba profilaktikai. Čia naudojamas terminas “tromboemboliniai sutrikimai” apima arterinius ir veninius širdies ir kraujagyslių arba galvos smegenų kraujagyslių tromboembolinius sutrikimus, Įskaitant, pavyzdžiui, nepastoviąją anginą, pirmąjį arba pasikartojanti miokardo infarktą, išeminę staigią mirti, trumpalaiki išemini priepuoli, paralyžių, aterosklerozę, veninę trombozę, giluminių venų trombozę, tromboflebitą, arterijos emboliją, vainikinių ir cerebrinių arterijų trombozę, cerebrinę emboliją, inkstų emboliją ir plaučių emboliją. Manoma, kad šio išradimo junginių prieškoaguliantinis poveikis yra susijęs su Xa faktoriaus arba trombino inhibicija.
Šio išradimo junginių kaip Xa faktoriaus inhibitorių efektyvumas buvo nustatytas naudojant išgrynintą žmogaus Xa faktorių ir sintetini substratą. Buvo matuojamas chromogeninio substrato S2222 (Kabi Pharmacia, Franklin, OH) hidrolizės, katalizuojamos Xa faktoriumi, greitis nesant ir esant šio išradimo junginio. Substrato hidrolizės metu išsiskiria pNA, kurio kiekis buvo kontroliuojamas spektofotometriškai, matuojant optinio tankio padidėjimą esant 405 nm bangos ilgiui. Optinio tankio pokyčio esant 405 nm bangos ilgiui greičio sumažėjimas esant inhibitoriaus rodo, kad fermentas yra inhibuojamas. Šio bandymo rezultatai yra išreiškiami inhibitoriaus konstanta K.
220
Tyrimai su Xa faktoriumi buvo atliekami 0,10 M natrio fosfato buferyje, pH 7,5, turinčiame 0,20 M NaCI ir 0,5 % PEG 8000. Substrato hidrolizės Michaelio konstanta Km buvo nustatyta 25 °C temperatūroje naudojant Linevveaver'io ir Burk'o metodą. K, reikšmės buvo nustatytos leidžiant reaguoti 0,2-0,5 nM žmogaus Xa faktoriaus (Enzyme Research Laboratories, South Bend, IN) su substratu (0,20 mM - 1 mM), pridėjus inhibitoriaus. Reakcijos buvo vykdomos 30 min. ir greičiai (optinio tankio pokyčio priklausomybė nuo laiko) buvo matuojami 25-30 min. intervale. K, reikšmėms skaičiuoti buvo naudojama tokia lygtis:
(vo-vs)/vs = l/(K,(1+S/Km)), kurioje:
v0 yra kontrolinės reakcijos greitis nesant inhibitoriaus; vs yra greitis esant inhibitoriaus;
I yra inhibitoriaus koncentracija;
K, yra fermento:inhibitoriaus komplekso disociacijos konstanta;
S yra substrato koncentracija;
Km yra Michaelio konstanta.
Naudojant aukščiau aprašytą metodiką, buvo rasta, kad daug šio išradimo junginių turi K, < 15 μΜ, tokiu būdu patvirtinant, kad šio išradimo junginiai yra efektyvūs Xa faktoriaus inhibitoriai.
Šio išradimo junginių prieštrombinis efektas gali būti pademostruotas triušio arterijos-venos (AV) šunto modelyje. Šiame modelyje naudojami 2-3 kg sveriantys triušiai, anestezuoti ksilazino (10 mg/kg i.m.) ir ketamino (50 mg/kg i.m.) mišiniu. Fiziologinio tirpalo pripildytas AV šunto Įtaisas yra prijungiamas tarp šlaunies arterijos ir šlaunies venos kanulių. AV šunto įtaisas susideda iš gabaliuko 6 cm vamzdelio, kuriame yra gabaliukas šilkinio siūlo.
Tekančio kraujo sąlytis su šilkiniu siūlu sukelia nemažo trombo susidarymą.
Po keturiasdešimties minučių šuntas atjungiamas ir pasveriamas trombu padengtas siūlas. Prieš atidarant šuntą yra duodami tiriamieji agentai (i.v., i.p., s.c. arba peroraliniu būdu). Kiekvienai tiriamajai grupei nustatomas %
trombo susidarymo procentinis inhibavimas. Tiesinės regresijos būdu
221
Įvertinamos ID5o reikšmės (dozė, kuri duoda 50 % trombo susidarymo inhibavimą).
(I) formulės junginiai taip pat gali būti naudingi kaip serino proteazių, labiausiai žmogaus trombino, plazmos kalikreino ir plazmino, inhibitoriai. Dėl tokio inhibitorinio poveikio šie junginiai gali būti tinkami naudoti fiziologinių reakcijų (kraujo krešėjimo ir uždegimų), kurias katalizuoja minėta fermentų klasė, profilaktikai ir gydymui. Konkrečiau tariant, šie junginiai yra tinkami kaip vaistai gydymui ligų, kurios atsiranda dėl padidinto trombino aktyvumo, kaip antai miokardo infarkto, ir kaip reagentai, naudojami kaip prieškoaguliantai perdirbant kraują j plazmą diagnostiniams arba kitokiems komerciniams tikslams.
Buvo parodyta, kad kai kurie iš šio išradimo junginių yra tiesiogiai veikiantys serino proteazės - trombino - inhibitoriai, nes jie sugeba inhibuoti mažos molekulinės masės substratų skaldymą trombinu išgrynintoje sistemoje. Pagal Kettner et ai. J. Biol. Chem. 265, 18289-18297 (1990) aprašytą metodą (duodamas kaip literatūros šaltinis) buvo nustatytos jų inhibavimo konstantos in vitro. Šiuose bandymuose spektrofotometriškai buvo sekama chromogeninio substrato S2238 (Helena Laboratories, Beaumont, TX) hidrolizė, kurioje tarpininkauja trombinas. J tiriamąjį mišinį pridėjus inhibitoriaus, gaunamas optinio tankio sumažėjimas, o tai rodo, kad yra inhibuojamas trombinas. Žmogaus trombinas (Enzyme Research Laboratories, South Bend, IN), kurio koncentracija yra 0,2 nM 0,10 M natrio fosfato buferyje, pH 7,5, 0,20 NaCI ir 0,5 % PEG, buvo inkubuojamas su įvairiomis substrato koncentracijomis nuo 0,20 iki 0,02 mM. Po 25-30 min. inkubavimo buvo tiriamas trombino aktyvumas, matuojant optinio tankio didėjimą esant 405 nm bangos ilgiui, kuris didėja dėl substrato hidrolizės. Inhibicijos konstantos buvo gautos iš reakcijos greičio atvirkštinės priklausomybės nuo substrato koncentracijos, naudojant standartinį Linevveaver’io ir Burk’o metodą. Naudojant aukščiau aprašytą metodiką, buvo įvertinti kai kurie šio išradimo junginiai ir rasta, kad jų K yra mažesnė už 15 μΜ, tokiu būdu patvirtinant, kad šio išradimo junginiai yra efektyvūs trombino f inhibitoriai.
222
Šio išradimo junginiai gali būti vartojami vieni arba derinyje su vienu arba daugiau papildomų terapinių agentų. Tokiais terapiniais agentais yra kiti prieškoaguliantai arba krešėjimą inhibuojantys agentai, prieštrombocitiniai arba trombocitus inhibuojantys agentai, trombino inhibitoriai arba trombolitiniai arba fibrinolitiniai agentai.
Žinduoliui yra skiriamas junginio terapiškai efektyvus kiekis. “Terapiškai efektyvus kiekis” reiškia tokį I formulės junginio kieki, kuris, kai ji vieną arba derinyje su papildomu terapiniu agentu gauna žinduolis, veiksmingai apsaugo nuo tromboembolinio susirgimo arba pagerina juo sergančio žinduolio būklę arba sulaiko ligos progresavimą.
Terminas “skiriamas derinyje” arba “kombinuota terapija” reiškia, kad gydomam žinduoliui I formulės junginys ir vienas arba daugiau papildomų terapinių agentų yra skiriami tuo pačiu metu. Kai skiriama derinyje, kiekvienas komponentas gali būti priimamas tuo pačiu laiku arba vienas po kito bet kokia tvarka ir bet kokiais laiko tarpais. Taigi, kiekvienas komponentas gali būti priimamas atskirai, bet laiko atžvilgiu pakankamai arti vienas nuo kito, kad būtų pasiekiamas norimas terapinis efektas. Kiti prieškoaguliantai (arba krešėjimą inhibuojantys agentai), kurie gali būti vartojami derinyje su šio išradimo junginiais, yra varfarinas ir heparinas, o taip pat kiti Xa faktoriaus inhibitoriai, tokie kaip aprašyti publikacijose, nurodytose ankstesniame skyriuje “išradimo prielaidos”.
Čia naudojamas terminas “prieštrombocitiniai agentai” (arba “trombocitus inhibuojantys agentai”) reiškia agentus, kurie inhibuoja trombocitų funkciją, pavyzdžiui inhibuoja jų agregaciją, adheziją arba granuliarinę sekreciją. Tokiais agentais yra (bet jais neapsiribojama) įvairūs žinomi nesteroidiniai priešuždegiminiai vaistai (NSAIDS), kaip antai aspirinas, ibuprofenas, naproksenas, sulindakas, indometacinas, mefenamatas, droksikamas, diklofenakas, sulfinpirazonas ir piroksikamas, Įskaitant jų farmaciškai priimtinas druskas arba jų provaisto formas. Iš NSAIDS tinkamiausi yra aspirinas (acetilsalicilo rūgštis arba ASA) ir piroksikamas. Kitas tinkamas prieštrombocitinis agentas yra tiklopidinas, iškaitant jo
223 farmaciškai priimtinas druskas ir jo provaisto formas. Tiklopidinas yra tinkamas junginys dėl to, kad yra žinoma, kad jį naudojant mažai veikiamas virškinimo traktas. Dar kitais tinkamais trombocitų inhibitoriais yra llb/llla antagonistai, tromboksan-A2-receptoriaus antagonistai ir tromboksan-A2sintetazės inhibitoriai bei jų farmaciškai priimtinos druskos arba provaisto formos.
Čia naudojamas terminas “trombino inhibitoriai (arba “prieštrombininiai agentai”) reiškia serino proteazės - trombino - inhibitorius. Inhibuojant trombiną sustabdomi Įvairūs procesai, kuriuose tarpininkauja trombinas, tokie kaip trombino tarpininkaujamas trombocitų aktyvavimas (tai yra, pavyzdžiui, trombocitų agregacija ir/arba plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriaus-1 ir/arba serotonino granuliarinė sekrecija) ir/arba fibrino susidarymas. Specialistai žino daugybę trombino inhibitorių, ir laikoma, kad šie inhibitoriai gali būti naudojami derinyje su šio išradimo junginiais. Tokiais inhibitoriais yra (bet jais neapsiribojama) borarginino dariniai, borpeptidai, heparinai, hirudinas ir argatrobanas, įskaitant jų farmaciškai priimtinas druskas ir jų provaisto formas. Borarginino dariniai ir borpeptidai apima boro rūgšties N-acetilinius ir peptidinius darinius, tokius kaip lizino, ornitino, arginino, homoarginino C-galinius a-aminoboro rūgšties darinius ir jų atitinkamus izotiouronio analogus. Čia naudojamas terminas hirudinas” apima tinkamus hirudino analogus, vadinamus hirulogais, kaip antai disulfatohirudiną. Borpeptidiniais trombino inhibitoriais yra junginiai, aprašyti Kettner et ai., U.S, Patent No, 5,187,157 ir European Patent Application Publication Number 293881 A2, kurių aprašymai duodami kaip literatūros šaltinis. Kiti tinkami borarginino dariniai ir borpeptidiniai trombino inhibitoriai yra dariniai, aprašyti PCT Application Publication Number 92/07869 ir European Patent Application Publication Number 471651 A2, kurių aprašymai duodami kaip literatūros šaltinis.
Čia naudojamas terminas trombolitiniai (arba fibrinolitiniai) agentai (arba “trombolitikai” arba fibrinolitikai” ) reiškia agentus, kurie tirpina kraujo krešulius (trombus). Tokiais agentais yra audinių plazminogeno aktyvatorius·; anistreplazė, urokinazė arba streptokinazė, įskaitant farmaciškai tinkamas
224 druskas arba jų provaistų formas. Čia naudojamas terminas “anistreplazė reiškia anizoilintą plazminogeno streptokinazės aktyvatoriaus kompleksą, pavyzdžiui, tokį kaip aprašytas European Patent Application No. 028 489, kurio aprašymas čia duodamas kaip literatūros šaltinis. Čia naudojamas terminas “urokinazė” reiškia ir dvigubos, ir viengubos grandinės urokinazę, pastaroji dar vadinama prourokinaze.
I formulės junginių vartojimas deriniuose su tokiais papildomais terapiniais agentais gali būti daug naudingesnis nei vienų šių junginių arba vienų agentų vartojimas, ir taip gali būti todėl, kad tai leis vartoti juos mažesnėmis dozėmis. Sumažinus dozes sumažės ir galimi pašaliniai efektai, ir tokiu būdu išsiplės saugumo ribos.
Šio išradimo junginiai taip pat yra tinkami kaip standartai arba kaip etaloniniai junginiai, pavyzdžiui, kaip kokybės standartas arba kontrolė testuose arba bandymuose, kurie yra susiję su Xa faktoriaus inhibavimu.
Tokie junginiai gali būti pateikiami komercinių rinkinių pavidalu, pavyzdžiui skirti panaudoti vaistų, susijusių su Xa faktoriumi, tyrimuose. Pavyzdžiui, šio išradimo junginys gali būti naudojamas kaip etalonas bandyme, kuriame lyginamas jo žinomas aktyvumas su junginiu, kurio aktyvumas nežinomas.
Tai užtikrina eksperimentatorių, kad jo bandymas yra atliktas tinkamai, ir duoda pagrindą palyginimui, ypatingai tuo atveju, kai tiriamasis junginys yra etaloninio junginio darinys. Atliekant naujus bandymus arba kuriant metodikas, šio išradimo junginiai gali būti naudojami jų efektyvumui patikrinti.
Šio išradimo junginiai taip pat gali būti naudojami diagnostiniuose tyrimuose, kurie susiję su Xa faktoriumi. Pavyzdžiui Xa faktoriaus buvimą nežinomame mėginyje galima nustatyti pridedant chromogeninio substrato S2222 Į seriją tirpalų, kuriuose yra tiriamasis mėginys ir, esant reikalui, vienas iš šio išradimo junginių. Jeigu tirpaluose, kuriuose yra tiriamojo mėginio, stebimas pNA susidarymas, o esant šio išradimo junginio pNA nesusidaro, galima daryti išvadą, kad mėginyje yra Xa faktoriaus.
DOZĖS IR VAISTO FORMOS
225
Šio išradimo junginiai gali būti vartojami tokiomis peroralinio vartojimo dozuotomis formomis kaip tabletės, kapsulės (ir tabletės, ir kapsulės gali būti prolonguoto arba uždelsto veikimo), piliulės, milteliai, granulės, eleksyrai, tinktūros, suspensijos, sirupai ir emulsijos. Jie taip pat gali būti vartojami intravenine (boliusu arba infuzija), intraperitonine, poodine arba intraraumenine forma; visais atvejais naudojant farmacijos specialistams žinomas dozuotas formas. Jie gali būti vartojami vieni, bet paprastai jie vartojami su farmaciškai priimtinu nešikliu, pasirinktu priklausomai nuo pasirinkto vartojimo būdo ir Įprastos farmacinės praktikos.
Šio išradimo junginių dozavimo režimas, aišku, turi priklausyti nuo žinomų faktorių, kaip antai konkretaus agento farmakodinaminių charakteristikų ir jo vartojimo būdo; recipiento rūšies, amžiaus, lyties, sveikatos stovio, medicininės būklės ir svorio; simptomų prigimties ir laipsnio; suderinamo gydymo rūšies; gydymo dažnio; vartojimo būdo, paciento inkstų ir kepenų funkcionavimo ir pageidaujamo efekto. Terapeutas arba veterinorius gali nustatyti ir paskirti vaisto efektyvų kieki, kuris apsaugos, gydys arba sulaikys tromboembilinio susirgimo progresavimą.
Pagal bendrus nurodymus kiekvieno veikliojo ingrediento dienos dozė, jeigu ji naudojama nurodytiems poveikiams pasiekti, turėtų būti nuo 0,001 iki 1000 mg/kg kūno masės, geriau nuo 0,01 iki 100 mg/kg kūno masės, per dieną, ir geriausia nuo 1,0 iki 20 mg/kg/per dieną. Vartojant intraveniniu būdu, tinkamiausios dozės turėtų būti nuo maždaug 1 iki maždaug 10 mg/kg/min. leidžiant pastoviu greičiu. Šio išradimo junginiai gali būti vartojami kaip vienkartinė dienos dozė, arba bendra dienos dozė gali būti suvartojama per du, tris arba keturis kartus dienoje.
Šio išradimo junginiai gali būti vartojami intranazaline forma naudojant vietiniu būdu su tinkamais intranazaliniais skiedikliais arba transderminiais būdais, naudojant tranderminius pleistrus ant odos. Vartojant transderminių Įvedimo sistemų forma, tinkamesnis dozavimas per visą dozavimo režimą, žinoma, bus nepertraukiamas, lyginant su besikaitaliojančiu.
v %
Šie junginiai paprastai yra vartojami mišiniuose su tinkamais farmaciniais skiedikliais, pagalbinėmis medžiagomis arba nešikliais (visi jie
226 čia vadinami farmaciniais nešikliais), tinkamai parinktais atsižvelgiant Į numatomą vartoti vaisto formą, pavyzdžiui, peroralinės tabletės, kapsulės, eleksyrai, sirupai ir pan., ir remiantis įprasta farmacine praktika.
Pavyzdžiui, peroraliniam vartojimui tabletės arba kapsulės forma, veiklusis vaisto komponentas gali būti sumaišomas su peroralinio vartojimo, netoksišku, farmaciškai tinkamu inertiniu nešikliu, kaip antai laktoze, krakmolu, sacharozę, gliukoze, metilceliulioze, magnio stearatu, dikalcio fosfatu, kalcio sulfatu, manitoliu, sorbitoliu ir pan.; vartojant peroraliniu būdu skysta forma, vaisto komponentai gali būti sumaišomi su bet kokiu peroralinio vartojimo, netoksišku, farmaciškai tinkamu inertiniu nešikliu, kaip antai etanoliu, gliceroliu, vandeniu ir pan. Be to, jeigu norima arba jeigu reikia, į mišinį gali būti pridedama tinkamų rišikliu, tepalų, ardančių agentų ir spalvą suteikiančių agentų. Tinkamais rišikliais yra krakmolas, želatina, gamtiniai cukrus, kaip antai gliukozė arba beta-laktozė, kukurūzų saldžiosios medžiagos, gamtinės ir sintetinės devos, kaip antai akacija, tragakantas arba natrio alginatas, karboksimetilceliuliozė, propilenglikolis, vaškai ir pan.
Tokiose dozuotose formose naudojamais tepalais yra natrio oleatas, natrio stearatas, magnio stearatas, natrio benzoatas, natrio acetatas, natrio chloridas ir pan. Ardančiomis medžiagomis, be apribojimų, yra krakmolas, metilceliuliozė, agaras, bentonitas, ksantano derva ir pan.
Šio išradimo junginiai taip pat gali būti vartojami liposominių Įvedimo sistemų forma, tokia kaip mažos vienlamelinės pūslelės, didelės vienlamelinės pūslelės ir multilamelinės pūslelės. Liposomos gali būti pagaminamos iš daugybės fosfolipidų, kaip antai cholesterolio, stearilamino arba fosfatidilcholinų.
Šio išradimo junginiai taip pat gali būti sujungiami su tirpiais polimerais, kaip kryptingais vaistų nešikliais. Tokiais polimerais gali būti polivinilpirolidonas, pirano kopolimeras, polihidroksipropilmetakrilamidfenoiis, polihidroksietiaspart-amidfenolis arba polietilenoksid-polilizinas, kuriame, kaip pakaitai, yra palmitoilo liekanos. Be to, šio išradimo junginiai gali būti sujungiami su bioskaldomos klasės polimerais, kurie tinka kontroliuojamo išskyrimo vaistui pagaminti, pavyzdžiui,
227 poliacto rūgštimi, poliglikolio rūgštimi, poliacto ir poliglikolio rūgšties kopolimerais, poliepsilonkaprolaktonu, polihidroksisviesto rūgštimi, poliortoesteriais, poliacetaliais, polidihidropiranais, policianoacilatais ir hidrogelių susiūtais arba amfipatiniais blok-kopolimerais.
Vartojimui tinkamose dozuotose formose (farmacinėse kompozicijose) gali būti nuo maždaug 1 mg iki maždaug 100 mg veikliojo ingrediento dozuotame vienete. Šiose farmacinėse kompozicijose veikliojo ingrediento kiekis paprastai sudaro maždaug 0,5-96 masės %, skaičiuojant pagal bendrą kompozicijos masę.
Želatinos kapsulėse gali būti veiklusis ingredientas ir miltelių pavidalo nešikliai, kaip antai laktozė, krakmolas, celiuliozės dariniai, magnio stearatas, stearino rūgštis ir pan. Panašūs skiedikliai gali būti naudojami presuotoms tabletėms pagaminti. Ir tabletės, ir kapsulės gali būti pagaminamos kaip prolonguoto veikimo produktai, kurie išskiria vaistą valandų bėgyje. Presuotos tabletės gali būti padengiamos cukrumi arba plėvele, norint paslėpti nemalonų skoni ir apsaugoti tabletę nuo atmosferos poveikio, arba padengiamos enteriniu apvalkalu, norint gauti selektyvų suirimą virškinimo 3 trakte.
Skystose peroralinio vartojimo dozuotose formose gali būti spalvą ir skoni suteikiančių medžiagų, kad pacientui jos būtų priimtinesnės.
Nešikliais parenteriniams tirpalams paprastai tinka vanduo, tinkamas aliejus, fiziologinis tirpalas, vandeninė dekštrozė (gliukozė) ir giminingų cukrų tirpalai ir glikoliai, kaip antai propileno glikolis arba polietileno glikoliai. Geriausia, kai parenterinio vartojimo tirpaluose yra vandenyje tirpi veikliojo ingrediento druska, tinkami stabilizavimo agentai ir, jeigu reikia, buferio medžiagos. Tinkamais stabilizavimo agentais yra antioksidantai, kaip antai natrio bisulfitas, natrio sulfitas arba askorbo rūgštis, vieni arba jų deriniai.
Taip pat naudojama citrinos rūgštis ir jos druskos, bei natrio EDTA. Be to, parenteriniuose tirpaluose gali būti apsaugančių medžiagų, kaip antai benzalkonio chlorido, metil- arba propil-parabeno ir chlorbutanolio.
228
Tinkami farmaciniai nešikliai yra aprašyti Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, kuris yra standartinis šios srities literatūros šaltinis.
Būdingos tinkamos šio išradimo junginių vartojimo farmacinės dozuotos formos gali būti pailiustuotos taip:
Kapsulės
Daug vienetinių kapsulių gali būti pagaminama užpildant standartines dvipuses kietas želatinos kapsules, j kiekvieną įdedant 100 mg veikliojo ingrediento miltelių, 150 mg laktozės, 50 mg celiuliozės ir 6 mg magnio stearato.
Minkštos želatinos kapsulės
Gali būti pagaminamas veikliojo ingrediento mišinys valgomajame aliejuje, tokiame kaip sojos pupelių aliejus, medvilnės sėklų aliejus arba alyvų aliejus, ir teigiamo postūmio siurbliu suleidžiamas j želatiną, gaunant minkštas želatinos kapsules, turinčias 100 mg veikliojo ingrediento. Šios kapsulės turi būti plaunamos ir džiovinamos.
Tabletės
Tabletės gali būti pagaminamos įprastais būdais taip, kad dozuotame vienete būtų 100 mg veikliojo ingrediento, 0,2 mg koloidinio silicio dioksido, 5 mg magnio stearato, 275 mg mikrokristalinės celiuliozės, 11 mg krakmolo ir 98,8 mg laktozės. Norint padidinti priimtinumą arba gauti uždelstą absorbciją, gali būti uždedamos atitinkamos dangos.
Tirpalai Injekcijoms
Parenterinės kompozicijos, tinkančios vartoti injekcijų būdu, gali būti pagaminamos maišant 1,5 % masės % veikliojo ingrediento 10 tūrio % propilenglikolio ir vandens. Tirpalas turi būti padaromas izotoniniu pridedant natrio chlorido ir sterilizuojamas.
Suspensijos
Gali būti pagaminamos peroralinio vartojimo vandeninės suspensijos taip, kad kiekvienuose 5 ml būtų 100 mg smulkiai susmulkinto veikliojo
229 ingrediento, 200 mg natrio karboksimetilceliuliozės, 5 mg natrio benzoato, 1,0 g sorbitolio tirpalo (U.S.P) ir 0,025 ml vanilino.
Kai šio išradimo junginiai yra derinami su kitais prieškoaguliantiniais agentais, dienos dozė gali būti, pavyzdžiui, maždaug 0,1-100 mg I formulės junginio ir maždaug 1-7,5 mg antrojo prieškoagulianto kilogramui paciento kūno masės. Dozuotų tablečių formų atveju, paprastai šio išradimo junginio gali būti 5-10 mg dozuotame vienete, o antrojo prieškoagulianto - 1-5 mg dozuotame vienete.
Kai I formulės junginai yra vartojami derinyje su prieštrombocitiniu agentu, pagal bendrus nurodymus tipiška dienos dozė gali būti maždaug 0,01-25 mg I formulės junginio ir maždaug 50-150 mg prieštrombocitinio agento, geriausia maždaug 0,1-1 mg I formulės junginio ir maždaug 1-3 mg prieštrombocitinio agento, kilogramui paciento kūno masės.
Kai I formulės junginys yra vartojamas derinyje su trombolitiniu agentu, tipiška dienos dozė gali būti maždaug 0,1-1 mg I formulės junginio kilogramui paciento kūno masės, ir trombolitiniu agentų atveju įprasta trombolitinio agento, kai jis vartojamas vienas, dozė gali būti sumažinta maždaug 70-80 %, vartojant jį su I formulės junginiu.
Jeigu kartu su I formulės junginiu yra vartojami du arba daugiau iš aukščiau minėtų antrųjų terapinių agentų, paprastai kiekvieno komponento kiekis tipiškoje dienos dozėje ir tipiškoje dozuotoje formoje gali būti sumažintas, lyginant su įprasta šio agento doze vartojant ji vieną, dėl terapinių agentų adityvinio arba sinergetinio poveikio, kai jie vartojami derinyje.
Jeigu derinys pateikiamas kaip atskiras dozuotas vienetas, egzistuoja cheminės sąveikos tarp atskirų derinio komponentų galimybė. Dėl šios priežasties, kai I formulės junginys ir antrasis terapinis agentas yra sujungiami viename dozuotame vienete, jie yra sukomponuojami taip, kad nors veiklieji ingredientai yra sujungti viename dozuotame vienete, fizinis kontaktas tarp veikliųjų ingredientų yra minimizuotas (tai yra sumažintas). Pavyzdžiui, vienas veiklusis ingredientas gali būti padengtas enteriniu apvalkalu. Padengus vieną iš veikliųjų ingredientų enteriniu apvalkalu, galima
230 ne tik minimizuoti kontaktą tarp derinio veikliųjų komponentų, bet taip pat galima kontroliuoti vieno iš šių komponentų išsiskyrimą virškinimo trakte taip, kad vienas iš šių komponentų nebus išskiriamas skrandyje, bet jis išsiskirs žarnyne. Vienas iš veikliųjų ingredientų taip pat gali būti padengtas medžiaga, kuri užtikrina prolonguotą išsiskyrimą visame virškinimo trakte ir taip pat minimizuoja fizini kontaktą tarp derinio veikliųjų ingredientų. Be to, prolonguoto išsiskyrimo komponentas gali būti padengtas dar ir enteriniu apvalkalu, taip kad šio komponento išsiskyrimas Įvyksta tik žarnyne. Dar viena strategija galėtų būti produkto-derinio kompozicija, kurioje vienas komponentas yra padengtas prolonguoto ir/arba enterinio išskyrimo polimeru, o kitas komponentas taip pat yra padengtas polimeru, tokiu kaip mažo klampumo laipsnio hidroksipropilmetilceliuliozė (HPMC), arba kita atitinkama šioje srityje žinoma medžiaga norint dar geriau atskirti veikliuosius komponentus. Padengimas polimerais tarnauja sudarymui papildomo barjero sąveikai su kitu komponentu.
Šie ir kiti kontakto tarp šio išradimo produkto-derinio komponentų, vartojamų vienoje dozuotoje formoje arba atskirose formose, bet tuo pačiu metu ir tuo pačiu būdu, minimizavimo būdai yra nesunkai suprantami šios srities specialistams, turintiems ši aprašymą.
Suprantama, kad aukščiau duoto aprašymo šviesoje yra galimos Įvairios modifikacijos ir variacijos. Todėl reikia suprasti, kad toliau duodamos apibrėžties ribose, šis išradimas gali būti Įgyvendintas ir kitaip nei čia konkrečiai aprašyta.

Claims (9)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Junginys, kurio formulė I:
    kurioje:
    D žiedas yra pasirinktas iš -CH2N = CH-, -CH2CH2N = CH-, 5-6-narės aromatinės sistemos, turinčios 0-2 heteroatomus, pasirinktus iš N, O ir S grupės;
    D žiede yra 0-2 pakaitai R, su sąlyga, kad kai D žiede nėra pakaitų, jame yra bent vienas heteroatomas;
    E žiede yra 0-2 N atomai ir 0-1 pakaitas R;
    R yra pasirinktas iš Ci, F, Br, I, OH, Ci.3-alkoksigrupės, NH2, NH(Ci.3-alkilas), N(Ci.3-alkilas)2, CH2NH2, CH2NH(Ci.3-alkilas), CH2N(C1.3-aikilas)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NH(C,.3-alkilas) ir CH2CH2N(C1.3-alkilas)2:
    M yra pasirinktas iš grupės:
    232
    233
    J yra O arba S;
    Ja yra NH arba NR1a;
    Z yra pasirinktas iš jungties, Ci.4-alkileno, (CH2)rO(CH2)r, (CH2)rNR3(CH2)r, (CH2)rC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)O(CH2)r, (CH2)rOC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)NR3(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)(CH2)r, (CH2)rOC(O)O(CH2)r, (CH2)rOC(O)NR3(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)O(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)NR3(CH2)r, (CH2)rS(O)p(CH2)r, (CH2)rSO2NR3(CH2)r, (CH2)rNR3SO2(CH2)r ir (CH2)rNR3SO2NR3(CH2)r, su sąlyga, kad Z nesudaro N-N, N-O, N-S, NCH2N, NCH2O arba NCH2S jungčių su M žiedu arba A grupe;
    R1a ir R1b nėra arba jie yra nepriklausomai pasirinkti iš -(CH2)r-R1, -CH = CHR1, NCH2Rr, OCH2R1, SCH2R1, N(CH2)2(CH2),R1', O(CH2)2(CH2)tR1 ir S(CH2)2(CH2)tR1;
    kitu atveju R1a ir R1b, kai jie yra prijungti prie gretimų anglies atomų, kartu su atomais, prie kurių jie yra prijungti, sudąro 5-8-nari sotų, dalinai sotų arba nesotų žiedą, kuriame yra 0-2 pakaitai R4 ir kuris turi 0-2 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S;
    234 kitu atveju, kai Z yra C(O)NH, o Rla yra prijungtas prie greta Z esančio anglies atomo, tai R1a yra C(0), kuris pakeičia Z amido vandenili, susidarant cikliniam imidui;
    R1 yra pasirinktas iš H, Ci.3-alkilo, F, Cl, Br, I, -CN, -CHO, (CF2)rCF3, (CH2)rOR2, NR2R2a, C(O)R2c, OC(O)R2, (CF2)rCO2R2c, S(O)pR2b, NR2(CH2)rOR2, CH(=NR2c)NR2R2a, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NHR2b, NR2C(O)2R2a, OO(O)NR2aR2b, C(O)NR2R2a, C(O)NR2(CH2)rOR2, SO2NR2R2a, NR2SO2R2b, C3.6-karbociklinės liekanos su 0-2 pakaitais R4 ir
    5- 10-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus R4;
    R1 yra pasirinktas iš H, CH(CH2OR2)2, C(O)R2c, C(O)NR2R2a, S(O)R2b,
    S(O)2R2b ir SO2NR2R2a;
    R2 bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF3, C^-alkilo, benzilo, C3.5karbociklinės liekanos, kurioje yra 0-2 pakaitai R4b, ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus R4b;
    R2a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF3, Ci.6-alkilo, benzilo, fenetilo, C3.
    6- karbociklinės liekanos, kurioje yra 0-2 pakaitai R4b, ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus R4b;
    R2b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF3, Ci.4-alkoksigrupės, Ci-6-alkilo, benzilo, C3.s-karbociklinės liekanos, kurioje yra 0-2 pakaitai R4b, ir 5-6narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus R4b;
    R2c bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF3, OH, Ci.4-alkoksigrupės, Ci.6alkilo, benzilo, C3-s-karbociklinės liekanos, kurioje yra 0-2 pakaitai R4b, ir
    5- 6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus R4b;
    kitu atveju, R2 ir R2a kartu su atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro 5- arba
    6- narj sotų, dalinai sotų arba nesotų žiedą, turintį 0-2 pakaitus R4b ir turintį
    235
    0-1 papildomą heteroatomą, pasirinktą iš grupės, susidedančios iš N, O ir S;
    R3 bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Ci.4-alkilo ir fenilo:
    R3a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Ci.4-alkilo ir fenilo;
    R3b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Ci.4-alkilo ir fenilo;
    R3c bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš C^-alkilo ir fenilo;
    A yra pasirinktas iš:
    C3-io-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R4, ir
    5-10-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus R4;
    B yra pasirinktas iš: H, Y ir Χ-Υ;
    X yra pasirinktas iš Ci-4-alklieno, -CR2(CR2R2b)(CH2)r, -C(O)-, -C(=NR1’)-, -CR2(NR1R2)-, -CR2(OR2)-, -CR2(SR2)-, -C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)-,
    -S(O)P-, -S(O)pCR2R2a-, -CR2R2aS(O)p-, -S(O)2NR2-, -NR2S(O)2-, -NR2S(O)2CR2R2a-, -CR2R2aS(O)2NR2-, -NR2S(O)2NR2-, -C(O)NR2-,
    -NR2C(O)-, -C(O)NR2CR2R2a-, -NR2C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)NR2-, -CR2R2aNR2C(O)-, -NR2C(O)O-, -OC(O)NR2-, -NR2C(O)NR2-, -NR2-,
    -NR2CR2R2a-, -CR2R2aNR2-, -0-, -CR2R2aO- ir -OCR2R2a-;
    Y yra pasirinktas iš:
    (CH2)rNR2R2a, su sąlyga, kad Χ-Υ nesudaro N-N, O-N arba S-N jungties, C3.io-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R4a ir
    5-10-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus R4a;
    R4 bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, =0, (CH2)rOR2, F, Cl, Br, I, Ci.4alkilo, -CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)fC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, CH(=NR2)NR2R2a, CH(=NS(O)2R5)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, C(O)NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-Ci.4-alkilas, NR2SO2R5, S(O)PR5, (CF2)rCF3, NCH2R1, OCH2Rr, SCH2R1N(CH2)2(CH2),R\ O(CH2)2(CH2)tR1' ir S(CH2)2(CH2)tRv;
    236 kitu atveju, vienas R4 yra 5-6-naris aromatinis heterociklas, turintis 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S;
    su sąlyga, kad jeigu B yra H, tai R4 nėra tetrazoias, C(O)-alkoksigrupė ir C(O)NR2R2a;
    R4a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, =0, (CH2)rOR2, (CH2)r-F, (CH2)r-Br, (CH2)r-CI, I, Ci.4-alkilo, -CN, N02, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rNR2R2b, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, C(O)NH(CH2)2NR2R2a, NR2C(O)NF2R2a, CH(=NR2)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-C,.4-alkilas, C(O)NHSO2-C,.4-alkilas, NR2SO2R5,
    S(O)PR5 ir (CF2)rCF3;
    kitu atveju, vienas R4a yra 5-6-naris aromatinis heterociklas, turintis 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turintis 0-1 pakaitą R5;
    R4b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, =0, (CH2)rOR3, F, Cl, Br, I, CMalkilo, -CN, N02, (CH2)rNR3R3a, (CH2)rC(O)R3, (CH2)rC(O)OR3c, NR3C(O)R3a, C(O)NR3R3a, NR3C(O)NR3R3a, CH(=NR3)NR3R3a, NR3C(=NR3)NR3R3a, SO2NR3R3a, NR3SO2NR3R3a, NR^Os-Cv^alkilas, NR3SO2CF3, NR3SO2-fenilas, S(O)PCF3, S(O)pCi.4-alkilas, S(O)p-fenilas ir (CF2)rCF3:
    R5 bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF3, Ci.6-alkilo, fenilo su 0-2 pakaitais Rs ir benziio su 0-2 pakaitais R6;
    R6 bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, OH, (CH2)rOR2, F, Cl, Br, I, Ci-4alkilo, CN, N02, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NR2R2a, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a ir NR2SO2-C^-alkilas;
    n yra pasirinktas iš O, 1,2 ir 3;
    m yra pasirinktas iš O, 1 ir 2;
    p yra pasirinktas iš 0,1 ir 2;
    r yra pasirinktas iš O, 1, 2 ir 3;
    s yra pasirinktas iš O, 1 ir 2; ir t yra pasirinktas iš O ir 1; ' jų stereoizomerai arba jų farmaciškai tinkamos druskos.
    237
  2. 2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame
    D-E yra pasirinktas iš grupės:
    1 -aminoizochinolin-7-ilas; 1,3-diaminoizochinolin-7-ilas; 1,4-diaminoizochinol ίη-7-ilas; 1,5-diaminoizochinolin-7-ilas; 1,6-diaminoizochinolin7-ilas; 1-amino-3-hidroksiizochinolin-7-ilas; 1-amino-4hi droksiizochi nol in-7-ilas; 1 -amino-5-hidroksiizochinolin-7-ilas; 1 amino-6-hidroksiizochinolin-7-ilas,' 1-amino-3-metoksiizochinolin-7-ilas; 1 -amino-4-metoksiizochinolin-7-ilas; 1 -amino-5-metoksiizochinolin-7ilas; 1 -amino-6-metoksiizochinolin-7-ilas; 1 -hi droksi-izochinol ίη-7-ilas;
    4-aminochinazol-6-ilas; 2,4-diaminochinazol-6-ilas; 4,7diaminochinazol-6-ilas; 4,8-diaminochinazol-6-ilas; 1 -aminoftalaz-7-ilas;
    1,4-diaminoftalaz-7-ilas; 1,5-diaminoftalaz-7-ilas; 1,6-diaminoftalaz-7ilas; 4-aminopterid-6-ilas; 2,4-diaminopterid-6-ilas; 4,6-diaminopterid-6ilas; 8-amino-1,7-naftirid-2-ilas; 6,8-diamino-1,7-naftirid-2-ilas; 5,8diamino-1,7-naftirid-2-ilas; 4,8-diamino-1,7-naftirid-2-ilas; 3,8-diamino1,7-naftiri d-2-ilas; 5-amino-2,6-naftirid-3-ilas; 5,7-diamino-2,6-naftirid-3ilas; 5,8-diamino-2,6-naftirid-3-ilas; 1,5-diamino-2,6-naftirid-3-ilas; 5amino-1,6-naftirid-3-ilas; 5,7-diamino-1,6-naftirid-3-ilas; 5,8-diamino1,6-naftirid-3-ilas; 2,5-diamino-1,6-naftirid-3-ilas; 3-aminoindazol-5-ilas; 3-hidroksiindazol-5-ilas; 3-aminobenzizoksazol-5-ilas; 3hidroksibenzizoksazol-5-ilas; 3-aminobenzizotiazol-5-ilas; 3hidroksibenzizotiazol-5-ilas; 1 -aminoT3,4-dihidroizochinolin-7-ilas ir 1 aminoizoindol-6-ilas;
    M yra pasirinktas iš grupės:
    238 yra pasirinktas iš (CH2)rC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)O(CH2)r, (CH2)rC(O)NR3(CH2)r, (CH2)rS(O)p(CH2)r ir (CH2)rSO2NR3(CH2)r ir
    Y yra pasirinktas iš vienos iš toliau duodamų karbociklinių ir heterociklinių sistemų, kuriose yra 0-2 pakaitai R4a:
    fenilas, piperidinilas, piperazinilas, piridilas, pirimidilas, furanilas, morfolinilas, tiofenilas, pirolilas, pirolidinilas, oksazolilas, izoksazolilas, tiazolilas, izotiazolilas, pirazolilas, imidazolilas, oksadiazolas, tiadiazolas, triazolas, 1,2,3-oksadiazolas, 1,2,4-oksadiazolas, 1,2,5-oksadiazolas,
    1,3,4-oksadiazolas, 1,2,3-tiadiazolas, 1,2,4-tiadiazolas, 1,2,5-tiadiazolas,
    239
    1,3,4-tiadiazolas, 1,2,3-triazolas, 1,2,4-triazolas, 1,2,5-triazolas, 1,3,4triazolas, benzofuranas, benzotiofuranas, indolas, benzimidazolas, benzoksazolas, benztiazolas, indazolas, benzizoksazolas, benzizotiazolas ir izoindazolas;
    Y taip pat gali būti pasirinktas iš tokių biciklinių heterociklinių žiedų sistemų:
    K yra pasirinktas iš O, S, NH ir N.
  3. 3. Junginys pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame
    D-E yra pasirinkta iš grupės:
    1 -aminoizochinolin-7-ilas; 1,3-diaminoizochmolin-7-ilas; 1,4-diaminoizochinolin-7-ilas; 1,5-diaminoizochinolin-7-ilas; 1,6-diaminoizochinolin7- ilas; 1-hidroksiizochinolin-7-ilas; 4-aminochinazol-6-ilas; 2,4diaminochinazol-6-ilas; 4,7-diaminochinazol-6-ilas; 4,8diaminochinazol-6-ilas; 1-aminoftalaz-7-ilas; 1,4-diaminoftalaz-7-ilas;
    1,5-diaminoftalaz-7-ilas; 1,6-diaminoftalaz-7-ilas; 4-aminopterid-6-ilas;
    8- amino-1,7-naftirid-2-ilas; 5-amino-1,6-naftirid-3-ilas; 5-amino-2,6naftirid-3-ilas; 3-aminobenzizoksazol-5-ilas; 3-aminobenzizotiazol-5ilas; 1-amino-3,4-dihidroizochinolin.-7-ilas ir 1-aminoizoindol-6-ilas;
    M yra pasirinktas iš grupės:
    240 R1b R1a hh ‘B
    N-N U \ N
    Z^A'B jj
    Z yra pasirinktas iš (CH2)rC(O)(CH2)r ir (CH2)rC(O)NR3(CH2)r; ir
    Y yra pasirinktas iš vienos iš toliau duodamų karbociklinių ir heterociklinių sistemų, kuriose yra 0-2 pakaitai R4a:
    fenilas, piperidinilas, piperazinilas, piridiias, pirimidilas, furanilas, morfolinilas, tiofenilas, pirolilas, pirolidinilas, oksazolilas, izoksazolilas, tiazolilas, izotiazolilas, pirazolilas, imidazolilas, oksadiazolas, tiadiazolas, triazolas, 1,2,3-oksadiazolas, 1,2,4-oksadiazolas, 1,2,5-oksadiazolas,
    1.3.4- oksadiazolas, 1,2,3-tiadiazolas, 1,2,4-tiadiazolas, 1,2,5-tiadiazolas,
    1.3.4- tiadiazolas, 1,2,3-triazolas, 1,2,4-triazolas, 1,2,5-triazolas, 1,3,4triazolas, benzofuranas, benzotiofuranas, indolas, benzimidazolas, benzoksazolas, benztiazolas, indazolas, benzizoksazolas, benzizotiazolas ir izoindazolas.
  4. 4. Junginys pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:
    D-E yra pasirinkta iš grupės:
    1 -aminoizochinolin-7-ilas; 1,3-diaminoizochinolin-7-ilas; 1,4-diaminoizochinolin-7-iląs; 1,5-diaminoizochinolin-7-ilas; 1,6-diaminoizochinolin7-ilas; 1-aminofta!az-7-ilas; 1,4-diaminoftalaz-7-ilas; 1,5-diaminoftalaz7-ilas; 1,6-diaminoftalaz-7-ilas; 4-aminopterid-6-ilas; 8-amino-1,7241 naftirid-2-ilas; 5-amino-1,6-naftirid-3-ilas; 5-amino-2,6-naftirid-3-ilas; 3aminobenzizoksazol-5-ilas; 1-amino-3,4-dihidroizochinolin-7-ilas ir 1aminoizoindol-6-ilas;
    M yra pasirinktas iš grupės:
    A yra pasirinktas iš:
    Cs-e-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R4, ir
  5. 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, turinčios 0-2 pakaitus R4;
    Y yra pasirinktas iš vienos iš toliau duodamų karbociklinių ir heterociklinių sistemų, kuriose yra 0-2 pakaitai R4a: fenilas, piperidinilas, piperazinilas, piridilas, pirimidilas, furanilas, morfolinilas, tiofenilas, piroiilas, pirolidinilas, oksazolilas, izoksazolilas, tiazolilas, izotiazolilas, pirazolilas/ imidazolilas, benzimidazoliias, oksadiazolas, tiadiazolas, triazolas, 1,2,3-oksadiazolas, 1,2,4oksadiazolas, 1,2,5-oksadiazoias, 1,3,4-oksadiazolas, 1,2,3-tiadiazolas,
    1.2.4- tiadiazolas, 1,2,5-tiadiazolas, 1,3,4-tiadiazolas, 1,2,3-triazolas,
    1.2.4- triazolas, 1,2,5-triazolas ir 1,3,4-triazolas;
    R2 bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF3, Cve-alkilo, benzilo, C5-6karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R4b, ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, turinčios 0-2 pakaitus R4b;
    R2a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF3, Cve-alkilo, benzilo, fenetilo, C5.
  6. 6-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R4b, ir 5-6-narės
    242 heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, turinčios 0-2 pakaitus R4b;
    R2b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF3, Ci.4-alkoksigrupės, C^-alkilo, benzilo, C5-6-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R4b, ir 5-6narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, turinčios 0-2 pakaitus R4b;
    R2c bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF3, OH, Ci.4-alkoksigrupės, Ci.6alkilo, benzilo, C5.6-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R4b, ir
    5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, turinčios 0-2 pakaitus R4b;
    kitu atveju, R2 ir R2a kartu su atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro žiedą, pasirinktą iš imidazolilo, morfolino, piperazinilo, piridilo ir pirolidinilo, kuriuose yra 0-2 pakaitai R4b;
    R4 bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, =0, OR2, CH2OR2, F, Cl, C-i^-alkilo,
    NR2R2a, CH2NR2R2a, C(O)R2c, CH2C(O)R2c, C(O)NR2R2a, CH(=NR2)NR2R2a, CH(=NS(O)2R5)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2-C,.4alkilas, S(O)2R5 ir CF3, su sąlyga, kad jeigu B yra H, tai R4 nėra tetrazolas, C(O)-alkoksigrupė ir C(O)NR2R2a;
    R4a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, =0, (CH2)rOR2, F, Cl, C^-alkilo,
    NR2R2a, CH2NR2R2a, NR2R2b, CH2NR2N2b, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, C(O)NH(CH2)2NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, SO2NR2R2a, S(O)2R5 ir CF3; ir
    R4b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, =0, (CH2)rOR3, F, Cl, Ci.4-alkilo,
    NR3R3a, CH2NR3R3a, C(O)R3, CH2C(O)R3, C(O)OR3c, C(O)NR3R3a, CH(=NR3)NR3R3a, SO2NR3R3a, NR3SO2-CM-alkilas, NR3SO2CF3, NR3SO2fenilas, S(O)2CF3, S(O)2-Ci.4-alkilas, S(O)2-fenilas ir CF3.
    5. Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame
    D-E yra pasirinkta iš grupės:
    1-aminoizochinolin-7-ilas; 1,3-diaminoizochinolin-7-ilas; 1,4-diaminoizochinolin-7-ilas; 1,5-diaminoizochinolin-7-ilas; 1,6-diaminoizochinolin243
  7. 7-ilas; 8-amino-1,7-naftirid-2-ilas; 5-amino-1,6-naftirid-3-ilas; 5-amino2,6-naftirid-3-ilas; 3-aminobenzizoksazol-5-ilas; 1 -amino-3,4-dihidroizochinolin-7-ilas ir 1-aminoizoindol-6-ilas.
    6. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jį pasirenka iš:
    1 -(1 ’-aminoizochinol-7’-ii)-3-meti I-5-[(2 ’-am inosulfon ii-[1,1 ’ ]-bifen-4-il) karbonilaminojpirazolo;
    1 -(1 ’-aminoizochinol-7’-il)-3-metil-5-[(2’-metilsulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)karbonilaminojpirazolo;
    1-(4’-aminoizochinol-7’-il)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il)karbonilaminojpirazolo;
    1 -(izochinol-7’-il)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)karbonilaminojpirazolo;
    3-(1 ’-aminoizochinol-7'-il)-5-[(2’-aminosulfonil-[1 ,T]-bifen-4-il)karbonilaminoj5-metilizoksazolino;
    3-(izochinol-5’-il)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il)karbonilamino]-5m etil izoksazolino;
    3-(izochinol-7’-il)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’j-bifen-4-ii)karbonilamino]-5metilizoksazolino;
    3-(2’-aminobenzimidazol-5'-il)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,T]-bifen-4il)aminokarbonil]-5-metilizoksazolino;
    3-(3'-aminoindazol-5’-il)-5-[(2’-aminosulfonil-[1l1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-5metilizoksazolino;
    3-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4il)aminokarbonil]-5-metilizoksazolino;
    1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo;
    3-(1 -aminoizochinol-7-il)-4-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonilj1,2,3-triazolo;
    3-(4-aminoizochinol-7-il)-4-[(2'-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonilj1,2,3-triazolo;
    3-(izochinol-7-il)-4-[(2'-aminosulfonil-[1,TJ-bifen-4-il)aminokarbonil]-1,2,3triazolo;
    1 - (chinol-2-ilmetil) -3-metil-5-[ (2 ’-am inosulfonil-[ 1,1 ’ ]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo;
    1-(chinol-2-il)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo;
    1-(3'-aminoindazol-5'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,i]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo;
    1 -(3-aminoindazol-5-il)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo;
    1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-(fenil)pirid-2Raminokarboniljpirazolo;
    1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-metil-5-[izochinol-7il)aminokarbonil]pirazolo;
    244
    1 -(1 ’-aminoizochinol-7’-il)-3-etil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo;
    1-(1’-aminoizochinol-7’-il)-3-izopropil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo;
    1 -(2’,4’-diaminochinazol-6’-il)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo;
    1-(4’-aminochinazol-6’-il)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo;
    1-(1'-aminoizochinol-7’-ii)-3-metil-5-[4-(Npirolidinilkarbonil)fenilaminokarbonil]pirazolo;
    1-(3’-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1’]bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;
    1 -(1 ’-aminoftalazin-7’-il)-3-metil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’ ]-bifen-4il)karbonilamino]pirazolo;
    3-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-5-[[5-[(2’-aminosulfonil)fenil]pirid-2il]aminokarbonil]-5-(metilsulfonilaminometil)izoksazolino;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[(2-iIuor-4morfolinofenil)aminokarbonil]pirazolo;
    1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-i[4-(2’-izopropiliiriidazol-ril)fenil]aminokarbonil]pirazolo;
    1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[[4-(2’-etilimidazol-1’il)fenil]aminokarbonil]pirazolo;
    1 -(3'-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[[4-[(2’dimetilaminometil)imidazol-1’-il]fenil]aminokarbonil]pirazolo;
    1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[[4-[(2’-metoksimetil)imidazol1’-il]fenil]aminokarbonil]pirazolo;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[[4-[(2’dimetilaminometil)imidazol-1’-il]-2-fIuorfenil]aminokarbonil]pirazolo;
    1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[[(2-metoksi-4-(2’metilimidazol-r-il)fenil]aminokarbonil]pirazolo;
    1-(3’-aminobenzizoksazol-5,-il)-3-trifluormetil-5-[[4-(2’-izopropilimidazol-1’-il)2-fluorfenil]aminokarbonil]pirazolo;
    1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5'[[4-(2’-etilimidazol-1’-il)-2fluorfenil]aminokarbonil]pirazolo;
    l-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etil-5-[[4-(2’-etilimidazol-1'-il)-2fluorfenil]aminokarbonil]pirazolo;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etil-5-[[4-[(2'-metoksimetil)imidazol-1’il jfenil j aminokarboniljpirazolo;
    1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etil-5-[[4-[(2’-dimetilaminometil)imidazol-1’iljfeniljaminokarboniljpirazolo;
    1-(3’-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-[(2’-metil)benzimidazo!-ril]fenil]aminokarbonil]pirazolo;
    1 -(3'-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etil-5-[(2’-etilimidazol-1 'ilfeniljaminokarboniljpirazolo;
    1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etil-5-[[4-(2’-etilimidazol-1’-il)-2l5difluorfeniljaminokarboniljpirazolo;
    1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etil-5-[(2-fluor-4morfolinofenil)aminokarbonil]pirazolo;
    245
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etil-5-[(2’-izopropilimidazol-rilfenil)aminokarbonil]pirazolo;
    1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etil-5-[[4-(2’-metilimidazol-1’-il)-2fluorfenil]aminokarbonil]pirazolo;
    1 -(3'-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etil-5-[(2'-aminosuifonil-3-amino-[1,1' ]-bifen4-il)aminokarbonil]pirazolo;
    1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etil-5-[(2,-aminosulfonil-3-nitro-[1,1’]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo;
    1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etil-5-[[4-(2’-metilimidazol-1’il)fenil]aminokarbonil]pirazolo;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-etil-5-[[2-dimetil-4-(Npirolidinokarbonil)fenil]aminokarbonil]pirazolo;
    1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etil-5-[[2-pirolidino-4-(Npirolidinokarbonil)fenil}aminokarbonil]pirazolo;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etil-5-[[2-fluor-4-(Npirolidinokarbonil)fenil]aminokarbonil]pirazolo;
    1 -(3'-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etil-5-[(2'-aminosu!fonil-3-fluor-[1,1' ]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etil·5-[[5-[(2’-metilsulfonil)fenil]pirimid-2iljaminokarboniljpirazolo;
    1 -(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-etil-5-[[(2’-metilsulfonil)-3-fluor-[1,1 ’ ]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etil-5-[[5-[(2'-aminosulfonil)fenil]pirid-2il]aminokarbonil]pirazolo;
    1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-5-[[(2’-metilsulfonil)-3-fluor-[1,1’]-bifen-4iljaminokarboniljtetrazolo;
    1 -(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-5-[[4-(2’-metilimidazol-1 il)fenil]aminokarbonil]tetrazolo;
    1-(3,-aminobenzizoksazol-5’-il)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4il)aminokarbonil]tetrazolo;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-5-[(2-fluor-4-(Npirolidinokarbonil)fenil)aminokarbonil]tetrazolo;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-5-[(2-(N-pirolidino)-4-(Npirolidinokarbonil)fenil)aminokarbonil]tetrazolo;
    1-(1 ’-aminoizochinol-7’-il)-5-[[(2’-aminosulfonil-3-fluor-[1,1 ’]-bifen-4il]aminokarbonil]tetrazolo;
    1 -(1 ’-aminoizochinol-7'-il) -5-[ [(2'-metilsulfonil-3-fl uor- [1,1 ’]-bifen-4il)aminokarbonil]tetrazolo;
    1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-ii)-3-trifluormetil-5-[(2’aminosulfonilfenil)pirimidin-2-il)aminokarbonil]pirazolo;
    1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[4-(2’-metilimidazol-1’il)fenil)aminokarbonil]pirazolo;
    1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[4-(2’-metilimidazol-T-il)-2fluorfenil)aminokarbonil]pirazolo;
    1-(3^aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[4-(1’-metilimidazol-2’-il)-2' fluorfenil)aminokarbonil]pirazolo;
    1-(3,-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[4-(2’-aminoimidazol-1’il)fenil)aminokarbonil]pirazolo;
    246
    1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[(2'-dimetilaminometil-3-fluor[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;
    etilo 1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluor-[1,1’]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksilato;
    1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-5-[(2’-aminosulfonil-3-fluor-[1,T]-bifen-4il)aminokarbonilJpirazol-3-karboksirūgšties;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5’-il)-5-[(2’-aminosulfonil-3-fluor-[1l1']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksiamido;
    etilo 1 -(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-5-[(2’-metilsulfonil-3-fluor-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksilato;
    1 -(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-5-[(2’-metilsulfonil-3-fluor-[1,1 ’]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksirūgšties;
    1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-(hidroksimetil)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor[1,1 J-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;
    1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-[dimetilaiTiinometil)-5-[(2'-metilsulfonil-3fluor-[1,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazoIo;
    etilo 1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-5-[(2’-metilsulfonil-3-fluor-[1,1’]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazol-4-karboksilato;
    1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-5-[(2’-metilsulfonil-3-fluor-[1,1,]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazol-4-karboksirūgšties;
    1-(1 ’^’.S’^’-tetrahidroizochinol-y’-iO-S-metil-S-CiS’-aminosuIfonil-tl ,1 ’]-bifen-4il)karbonilamino]pirazolo;
    1-(1’-aminoizochinol-7'-il)-3-[(2’-metilaminosulfonil-[1 Jl-bifen-4il)karbonilamino]-5-metilpirazolo;
    1 -(4'-aminoizochinol-7’-il)-3-metil-5-[(2’-metilsulfonil-[1,1' ]-bifen-4il)karbonilamino]pirazolo;
    1-(1 ’-aminoizochinol-7'-il)-3-trifluormetil-5-[(2’-metilsulfonil-[1,1 ’]-bifen-4il)karbonilamino]pirazolo;
    1-(1’-aminoizochinol-7’-il)-3-trifluormetil-5-[(2-fluor-4-(N-pirolidinokarbonil)fenil)karbonilamino]pirazolo;
    1 -(1 ’-aminoizochinol-7’-il)-3-trifluormetil-5-[(2’-metilsulfonil-3-fluor-[1,1 ’ ] -bifen4-iI)karbonilamino]pirazolo;
    1-(1’-aminoizochinol-7'-il)-3-trifluormetil-5-[(2’-aminosulfonil-[1l1’]-bifen-4il)karbonilamino]pirazolo;
    1-(1’-aminoizochinol-7'-il)-3-trifluormetil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluor-[1,1’]bifen-4-il)karbonilamino]pirazolo;
    1-(r-aminoizochinol-7’-il)-3-trifluormetil-5-[(5-(2’-metilsulfonilfenil)pirid-2il)karbonilamino]pirazolo;·
    1-(1'-aminoizochinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluor-[1,T]-bifen-4il)karbonilamino]pirazolo;
    1 -(1 ’-aminoizochinol-7'-il)-3-metil-5-[(2’-metilsulfonil-3-fluor-[1,1 ’ ]-bifen-4il)karbonilamino]pirazolo;
    1 -(1 ’-aminoizochinol-7’-il)-3-trifluormeti!-5-[(2’-aminosulfonil-3-chIor-[1,1 ’]bifen-4-il)karbonilamino]pirazolo;
    1-(Ė-aminoizochinol-7’-il)-3-trifluormetil-5-[(2’-aminosulfonil-3'metil-[1,1’]bifen-4-il)karbonilamino]pirazolo;
    1 -(1 ’-ami noizochinol-7’-i I)-3-trif I uorm eti I-5-[(2’-metilaminosulfonil-[ 1,1 ’ ]-bifen4-il)karbonilamino]pirazolo;
    247
    1-(1’-aminoizochinol-7'-il)-3-etil-5-[(2'-metilaminosulfonil-[1,T]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo;
    1-(1’-aminoizochinol-7’-il)-3-etil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo;
    1 -(1 ’-aminoizochinol-7'-il)-3-propil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo;
    1-(1’-aminoizochinol-7'-il)-3-propil-5-[(2’-metilaminosulfonil-[1,1’]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo;
    1-(1’-aminoizochinol-7’-il)-3-propil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1’]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo;
    1-(1’-aminoizochinol-7’-il)-3-etil-5-[(2’-aminosulfonil-3-fluor-[1,1,]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo;
    1 -(1 ’-aminoizochinol-7’-il) -3-etil-5-[(2’-metilsulfonil-3-fluor- [1,1 ’]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo;
    1 -(1 ’-aminoizochinol-7’-il)-3-etil-5-[4-(N-pirolidinokarbonil-1 il)fenilaminokarbonil]pirazolo;
    1 -(1 ’-aminoizochinol-7’-il)-3-trifluormetil-5-[4- (imi dazol-1 il)fenilaminokarbonil]pirazolo;
    1 -(1 ’-aminoizochinol-7’-il)-3-trifluormetil-5-[3-fluor-4-(2-metilimidazol-1 il)fenilaminokarbonil]pirazolo;
    1 -(1 '-aminoizochinol-7’-il)-3-trifluormetil-5-[4-(2-metilimidazol-1 U)fenilaminokarbonif]pirazolo;
    1 -(1 ’-aminoizochinol-7’-il)-3-trifluormetil-5-[2-fluor-4-(2-metilimidazol-1 il)fenilaminokarbonil]pirazolo;
    1-(3’-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-metil-5-[(2’-metilsulfonil-[1,1’]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazo(o;
    1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[(2’-aminosulfonil-3-fluor[1,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;
    1-(3’-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[2-fluor-4-(Npirolidinokarbonil)fenilaminokarbonil]pirazolo;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(5-(2’-aminosulfonilfenil)pirid2-il)aminokarbonii]pirazolo;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[(5-(2'metilsulfonilfenil)pirimid-2-il)aminokarbonil]pirazofo;
    1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-metil-5-[(4-(pirid-3’il)fenil)aminokarbonil]pirazolo;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(4-(pirid-3’-il-3fluorfenil)aminokarbonil]pirazolo;,
    1-(3'-aminoindazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen4-il)aminokarbonil]pirazolo;
    1 -(3’-aminoindazoi-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1' ]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazolo;
    1-(3’-aminoindazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[2-fluor-4-(Npirolidinokarbonil)fenilaminokarbonil]pirazolo;
    1-(3’-aminoindazol-5’-il)-3-metil-5-[(4-(pirid-3’4l)fenil)aminokarbonil]pirazolo;
    1-(3’-arninoindazol-5,-il)-3-trifluormetil-5-[(4-(pirid-3'-il-3fluorfenil)aminokarbonil]pirazolo;
    248
    1 -(3'-aminometiinaft-2'-il)-3-trifluormetil-5-[(2’-metilsulfonil-3-fluor-[1,1 ’]-bifen4-iI)aminokarbonil]pirazolo;
    1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2’-hidroksimetil-[1,1’]bifen-4-il)aminokarbonil]pirazoIo;
    1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2’-metilaminometil[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonii]pirazolo;
    1-(3’-aminobenzizoksazol·5,-il)-3·trifluormetil·5-[(2’-brommetil-3-fluor·[1,1']bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;
    1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2’-piridiniometil-[1,1’]bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;
    1 -(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[(2’-aminometil-3-fluor-[1,1 ’]bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;
    1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2’-N-pirolidinilmetil[1, 1 ’]-bifen-4-iI) aminokarbonil] pirazolo;
    1-(3’-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2'-imidazol-1 -iltį ,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;
    1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[((2'-(4”-t-butoksikarbonil)piperazin-1 ”-ilmetil)-3-fluor-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;
    1-(3’-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[((2’-(N,N-dimetilamino)piridiniometiI)-3-fluor-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;
    1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2’-piperazin-1”ilmetil)-[ 1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;
    1-(35aminobenzizoksazol-5Lil)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2’-Nmetilmorfoliniometil-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;
    1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2’-morfolinometil[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;
    1-(3’-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2’-(N-metil-Nmetoksiamino)-[l,l’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;
    1 -(3’-aminobenzizoksazol-5’-j|)-5-[(2’-metiIsulfonil-3-fluor-[1,1 ’]-bifen-4il)aminokarbonil]triazolo;
    1-(3’-aminobenzizoksazol-5,-j|)-5-[(2’-aminosulfonil-3-fluor-[1,1’]-bifen-4il)aminokarbonil]triazolo;
    1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-trifluormetil-5-[(2’-metilaminosulfonil-3-fluor[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;
    1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-5-[(2’-dimetilaminometil-3-fluor-[1,1’]-bifen-4il)aminokarbonil]tetrazolo;
    1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-il)-3-etil-5-[(2’-dimetilaminometiI-3-fluor-[1,1’]bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo; ir,
    1-(3’-aminobenzizoksazol-5’-ii)-3-etil-5-[4'-(2”-dimetilaminometilimidazoI-1”il)-2’-fluorfenil)aminokarbonil]pirazolo;
    arba jų farmaciškai tinkamų druskų.
    7. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ją sudaro farmaciškai priimtinas nešiklis ir terapiškai efektyvus kiekis junginio ' pagal bet kurį iš 1-6 punktų arba jo farmaciškai priimtinos druskos.
    249
  8. 8. Junginys pagal vieną iš 1-6 punktų arba jo farmaciškai priimtina druska, skirta panaudoti gydymui.
  9. 9. Junginio pagal vieną iš 1-6 punktų arba jo farmaciškai priimtinos druskos panaudojimas medikamentų, skirtų tromboembolinių sutrikimų gydymu, gamybai.i
LT99-147A 1997-06-19 1999-12-17 Nauji guanidininiai imitatoriai kaip xa faktoriaus inhibitoriai LT4705B (lt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87888497A 1997-06-19 1997-06-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT99147A LT99147A (lt) 2000-04-25
LT4705B true LT4705B (lt) 2000-09-25

Family

ID=25373029

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT99-147A LT4705B (lt) 1997-06-19 1999-12-17 Nauji guanidininiai imitatoriai kaip xa faktoriaus inhibitoriai

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP0991638B1 (lt)
JP (1) JP4319255B2 (lt)
KR (1) KR100546522B1 (lt)
CN (1) CN100358888C (lt)
AR (1) AR015391A1 (lt)
AT (1) ATE302198T1 (lt)
AU (1) AU756755B2 (lt)
BR (1) BR9810137A (lt)
CA (1) CA2291442A1 (lt)
DE (1) DE69831238T2 (lt)
DK (1) DK0991638T3 (lt)
EA (1) EA003210B1 (lt)
EE (1) EE04153B1 (lt)
ES (1) ES2244064T3 (lt)
HK (1) HK1028606A1 (lt)
HR (1) HRP980333A2 (lt)
HU (1) HUP0002686A3 (lt)
IL (2) IL133525A0 (lt)
LT (1) LT4705B (lt)
LV (1) LV12496B (lt)
MY (1) MY119820A (lt)
NO (1) NO318359B1 (lt)
NZ (1) NZ502370A (lt)
PL (1) PL192941B1 (lt)
RO (1) RO120543B1 (lt)
SI (1) SI20160B (lt)
SK (1) SK285685B6 (lt)
TW (1) TW544453B (lt)
UA (1) UA57780C2 (lt)
WO (1) WO1998057951A1 (lt)
ZA (1) ZA985247B (lt)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6339099B1 (en) 1997-06-20 2002-01-15 Dupont Pharmaceuticals Company Guanidine mimics as factor Xa inhibitors
WO1999000121A1 (en) 1997-06-26 1999-01-07 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
EP1007037A4 (en) 1997-06-26 2004-10-06 Lilly Co Eli ANTITHROMBOTIC AGENTS
WO1999000128A1 (en) 1997-06-26 1999-01-07 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
EP1064270B1 (en) 1998-03-27 2004-10-06 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Disubstituted pyrazolines and triazolines as factor xa inhibitors
EP1135023A4 (en) * 1998-11-12 2003-03-05 Lilly Co Eli AMINOBENZISOXAZOLE COMPOUNDS AND LIBRARIES THEREOF
AU3127900A (en) * 1998-12-23 2000-07-31 Du Pont Pharmaceuticals Company Thrombin or factor xa inhibitors
US6395897B1 (en) 1999-03-02 2002-05-28 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Nitrile compounds useful as reversible inhibitors of #9 cathepsin 5
ATE241621T1 (de) * 1999-04-02 2003-06-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co Arylsulfonyle als faktor xa inhibitoren
EP1177188B1 (en) 1999-05-12 2005-10-12 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Pyrazole carboxamides useful for the treatment of obesity and other disorders
JP2003502314A (ja) 1999-06-14 2003-01-21 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 化合物
KR20030011268A (ko) 1999-07-16 2003-02-07 브리스톨-마이어스 스퀴브 파마 컴퍼니 Ｘａ 인자 억제제로서의 질소 함유 헤테로바이사이클
DE19937537A1 (de) * 1999-08-09 2001-03-08 Gruenenthal Gmbh Substituierte 2-Dialkylaminoalkylbiphenyl-Derivate
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US6632815B2 (en) * 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6720317B1 (en) * 1999-09-17 2004-04-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6329527B1 (en) 1999-10-21 2001-12-11 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Synthesis of 1,3,5-trisubstituted pyrazoles
US6407256B1 (en) 1999-11-03 2002-06-18 Bristol Myers Squibb Co Cyano-pyrrole, cyano-imidazole, cyano-pyrazole, and cyano-triazole compounds as factor Xa inhibitors
US20020019395A1 (en) * 2000-02-01 2002-02-14 Bing-Yan Zhu Indalone and benzimidazolone inhibitors of factor Xa
CN1439008A (zh) 2000-06-23 2003-08-27 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布药品公司 作为因子xa抑制剂的1－(杂芳环基－苯基)－稠合吡唑衍生物
CA2409762A1 (en) 2000-06-23 2002-01-03 Donald J.P. Pinto Heteroaryl-phenyl substituted factor xa inhibitors
US6541639B2 (en) 2000-07-26 2003-04-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Efficient ligand-mediated Ullmann coupling of anilines and azoles
KR20040043089A (ko) 2000-09-22 2004-05-22 브리스톨-마이어스 스퀴브 파마 컴파니 인자 Ｘａ 억제제의 효과적인 제조 방법
PL204263B1 (pl) 2001-09-21 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Pochodna 1H-pirazolo[3,4-c]pirydyny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie
TWI331526B (en) 2001-09-21 2010-10-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
US7030141B2 (en) * 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
WO2003048081A2 (en) 2001-12-04 2003-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
TW200302225A (en) 2001-12-04 2003-08-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted amino methyl factor Xa inhibitors
TW200303309A (en) * 2001-12-04 2003-09-01 Bristol Myers Squibb Co Novel n-[4-(1h-imidazol-1-yl)-2-fluorophenyl]-3-trifluoromethyl)-1h-pyrazole-5-carboxamides as factor Xa inhibitors
EP1505966A4 (en) 2002-05-10 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co 1,1-DISUBSTITUTED CYCLOALKYL DERIVATIVES AS FACTOR XA HEMMER
DE10229070A1 (de) * 2002-06-28 2004-01-15 Merck Patent Gmbh Phenylderivate 5
WO2004031177A1 (ja) * 2002-09-30 2004-04-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ２−アミノベンズイミダゾール誘導体
US20040067995A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-08 Wong Pancras C. Novel combination of a factor Xa inhibitor and clopidogrel
WO2004048349A1 (en) 2002-11-22 2004-06-10 Smithkline Beecham Corporation Farnesoid x receptor agonists
DK1569912T3 (en) 2002-12-03 2015-06-29 Pharmacyclics Inc 2- (2-hydroxybiphenyl-3-yl) -1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIa inhibitors.
US7122557B2 (en) 2003-03-18 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonyl-amidino-containing and tetrahydropyrimidino-containing compounds as factor Xa inhibitors
US7550499B2 (en) 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
CN101083985A (zh) * 2004-09-21 2007-12-05 幸讬制药公司 用于炎症及免疫相关用途的化合物
MX2007008434A (es) 2005-01-19 2007-07-25 Squibb Bristol Myers Co Derivados de 2-fenoxi-n-(1,3,4-tiadizol-2il)piridin-3-amina y compuestos relacionados como inhibidores del receptor p2y1 para el tratamiento de trastornos tromboembolicos.
WO2007002634A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
ES2360818T3 (es) 2005-06-27 2011-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Miméticos de urea lineal antagonistas del receptor p2y, útiles en el tratamiento de afecciones trombóticas.
US7728008B2 (en) 2005-06-27 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company N-linked heterocyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
WO2007002635A2 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company C-linked cyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US7781460B2 (en) 2005-09-05 2010-08-24 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted indazoles as inhibitors of phosphodiesterase type-IV
US7915286B2 (en) 2005-09-16 2011-03-29 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
US20100022571A1 (en) 2005-09-16 2010-01-28 Palle Venkata P Substituted pyrazolo [3,4-b]pyridines as phosphodiesterase inhibitors
KR20080087817A (ko) 2005-12-14 2008-10-01 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인자 ｘｉａ 억제제로서 아릴프로피온아미드,아릴아크릴아미드, 아릴프로핀아미드 또는 아릴메틸우레아유사체
US7960569B2 (en) 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
JP5342450B2 (ja) 2006-12-15 2013-11-13 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 第ＸＩａ因子インヒビターとしてのアリールプロピオンアミド、アリールアクリルアミド、アリールプロピンアミド、またはアリールメチルウレアアナログ
PE20081775A1 (es) 2006-12-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia
MX2009009793A (es) 2007-03-14 2009-10-16 Ranbaxy Lab Ltd Derivados de pirazolo (3,4-b) piridina como inhibidores de fosfodiesterasa.
BRPI0810462A2 (pt) 2007-04-23 2014-10-14 Sanofi Aventis Derivados de quinolina-carboxamida como antagonistas de p2y12
CN101778833A (zh) * 2007-08-10 2010-07-14 日本曹达株式会社 含氮杂环化合物和有害生物防除剂
EP2238128B1 (en) 2007-12-26 2012-08-22 Sanofi Heterocyclic pyrazole-carboxamides as p2y12 antagonists
EP3786165A1 (en) 2010-02-11 2021-03-03 Bristol-Myers Squibb Company Synthetic intermediates for producing macrocycles as factor xia inhibitors
WO2012098089A1 (en) 2011-01-19 2012-07-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Binding proteins to inhibitors of coagulation factors
TW201319068A (zh) 2011-08-05 2013-05-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
ES2579832T3 (es) 2011-10-14 2016-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituida como inhibidores del factor XIa
CA2851810C (en) 2011-10-14 2020-01-07 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
ES2699226T3 (es) 2011-10-14 2019-02-08 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos como inhibidores del factor XIa
EA028581B1 (ru) 2012-08-03 2017-12-29 Бристол-Маерс Сквибб Компани ДИГИДРОПИРИДОН Р1 В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА XIa
EA025392B1 (ru) 2012-08-03 2016-12-30 Бристол-Маерс Сквибб Компани Дигидропиридон р1 в качестве ингибиторов фактора xia
AU2013348167A1 (en) 2012-11-20 2015-05-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
WO2014160668A1 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinolines containing substituted azoles as factor xia inhibitors
RS57659B1 (sr) 2014-01-31 2018-11-30 Bristol Myers Squibb Co Makrociklusi sa heterocikličnim p2' grupama kao inhibitori faktora xia
NO2760821T3 (lt) 2014-01-31 2018-03-10
EP3828173B1 (en) * 2014-03-07 2022-08-31 BioCryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrazoles as human plasma kallikrein inhibitors
NO2721243T3 (lt) 2014-10-01 2018-10-20
US10160750B2 (en) 2015-06-19 2018-12-25 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles as factor XIa inhibitors
WO2017019821A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Bristol-Myers Squibb Company Factor xia new macrocycle bearing a non-aromatic p2' group
EP3331872B1 (en) 2015-08-05 2019-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Novel substituted glycine derived fxia inhibitors
KR20180117156A (ko) 2016-03-02 2018-10-26 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인자 XIa 억제 활성을 갖는 디아미드 마크로사이클
WO2017152117A1 (en) 2016-03-03 2017-09-08 Cornell University Small molecule ire1-alpha inhibitors

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994002477A1 (en) 1992-07-24 1994-02-03 Merck Sharp & Dohme Limited Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
US5317103A (en) 1991-01-15 1994-05-31 Merck Sharp & Dohme Limited Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds as 5-HT1 agonists
WO1995013155A1 (en) 1993-11-08 1995-05-18 Ishikawajima-Harima Heavy Industries Company Limited In-line heat treatment of continuously cast steel strip
US9607692B2 (en) 2014-10-03 2017-03-28 Micron Technology, Inc. Threshold voltage distribution determination

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL104311A (en) * 1992-02-05 1997-07-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US5612378A (en) * 1995-06-06 1997-03-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Bis-arylsulfonylaminobenzamide derivatives and the use thereof as factor Xa inhibitors
US5612353A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds
DE19530996A1 (de) * 1995-08-23 1997-02-27 Boehringer Mannheim Gmbh Cyclische Guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
JP2001502655A (ja) * 1995-12-21 2001-02-27 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー Ｘａ因子阻害薬であるイソオキサゾリン、イソチアゾリンおよびピラゾリン
US6339099B1 (en) * 1997-06-20 2002-01-15 Dupont Pharmaceuticals Company Guanidine mimics as factor Xa inhibitors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5317103A (en) 1991-01-15 1994-05-31 Merck Sharp & Dohme Limited Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds as 5-HT1 agonists
WO1994002477A1 (en) 1992-07-24 1994-02-03 Merck Sharp & Dohme Limited Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
WO1995013155A1 (en) 1993-11-08 1995-05-18 Ishikawajima-Harima Heavy Industries Company Limited In-line heat treatment of continuously cast steel strip
US9607692B2 (en) 2014-10-03 2017-03-28 Micron Technology, Inc. Threshold voltage distribution determination

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
R. R. TIDWELL ET AL.: "Diarylamidine derivatives with one or both of the aryl moieties consisting of an indole or indole-like ring. Inhibitors of arginine-specific esteroproteases", J. MED. CHEM., 1978, pages 613 - 623, XP000573913, DOI: doi:10.1021/jm00205a005

Also Published As

Publication number Publication date
NO318359B1 (no) 2005-03-07
ES2244064T3 (es) 2005-12-01
SK285685B6 (sk) 2007-06-07
RO120543B1 (ro) 2006-03-30
SK172899A3 (en) 2000-06-12
AU756755B2 (en) 2003-01-23
IL133525A (en) 2006-08-01
EE04153B1 (et) 2003-10-15
ZA985247B (en) 1999-12-17
NZ502370A (en) 2002-10-25
TW544453B (en) 2003-08-01
CA2291442A1 (en) 1998-12-23
PL337756A1 (en) 2000-09-11
IL133525A0 (en) 2001-04-30
MY119820A (en) 2005-07-29
AR015391A1 (es) 2001-05-02
LV12496B (en) 2001-01-20
PL192941B1 (pl) 2006-12-29
EE9900583A (et) 2000-08-15
HUP0002686A2 (hu) 2002-01-28
JP2002505686A (ja) 2002-02-19
CN1259942A (zh) 2000-07-12
CN100358888C (zh) 2008-01-02
SI20160A (sl) 2000-08-31
LT99147A (lt) 2000-04-25
NO995965D0 (no) 1999-12-03
EA003210B1 (ru) 2003-02-27
WO1998057951A1 (en) 1998-12-23
BR9810137A (pt) 2000-08-08
ATE302198T1 (de) 2005-09-15
HK1028606A1 (en) 2001-02-23
EP0991638A1 (en) 2000-04-12
DE69831238D1 (de) 2005-09-22
EP0991638B1 (en) 2005-08-17
JP4319255B2 (ja) 2009-08-26
LV12496A (en) 2000-06-20
DK0991638T3 (da) 2005-09-19
SI20160B (sl) 2006-06-30
HRP980333A2 (en) 1999-02-28
EA200000047A1 (ru) 2000-08-28
KR100546522B1 (ko) 2006-01-26
DE69831238T2 (de) 2006-03-23
AU7976898A (en) 1999-01-04
HUP0002686A3 (en) 2002-02-28
NO995965L (no) 1999-12-03
UA57780C2 (uk) 2003-07-15
KR20010014002A (ko) 2001-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT4705B (lt) Nauji guanidininiai imitatoriai kaip xa faktoriaus inhibitoriai
US6339099B1 (en) Guanidine mimics as factor Xa inhibitors
US6602895B2 (en) Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group
US6271237B1 (en) Nitrogen containing heteromatics with ortho-substituted P1s as factor Xa inhabitors
EP0991625B1 (en) Inhibitors of factor xa with a neutral p1 specificity group
SI20017A (sl) Dušik vsebujoči heteroaromati kot inhibitorji faktorja Xa
JP2001526268A (ja) Ｘａ因子阻害剤としての、オルト−置換Ｐ１を有する、窒素含有複素環式芳香族化合物
US6548512B1 (en) Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
CZ442099A3 (cs) Nové guanidinové deriváty jako inhibitory faktoru Xa
LT4702B (lt) Xa faktoriaus inhibitorius su neutralia p1 specifine grupe
CZ444399A3 (cs) Inhibitory faktoru Xa s neutrální Pl skupinovou specifičností
LT4673B (lt) Azoto heteroaromatiniai junginiai kaip faktoriaus xa inhibitoriai

Legal Events

Date Code Title Description
PD9A Change of patent owner

Free format text: 20020712 * BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA COMPANY,US

MM9A Lapsed patents

Effective date: 20070618