KR101158191B1 - 11ｂ-하이드록시스테로이드 탈수소효소의 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 이러한 화합물 및 이를 함유하는 약학 조성물은, 예를 들어 제 2형 진성 당뇨병 및 대사 증후군과 같은 질병의 치료에 유용하다:
Figure 112010009323709-pct00055

상기 식에서,
치환기는 명세서에 개시된 바와 같다.

Description

11Ｂ-하이드록시스테로이드 탈수소효소의 억제제{INHIBITORS OF 11B-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE}
본 발명은 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소의 억제제에 관한 것이다. 억제제는, 예를 들어 아미노-1-아릴-피라졸-3-카복실산 아다만탄-2-일 아마이드 및 이들의 유도체를 포함하고, 제 2형 진성 당뇨병 및 대사 증후군과 같은 질병의 치료에 유용하다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112010009323709-pct00001
상기 식에서,
R1은 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 저급 알킬, -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-헤테로사이클로알킬, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, -(CH2)nOH, -(CH2)nCH(CH3)OH 또는 -(CH2)nOCH3이거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착된 N 원자와 함께, R1 및 R2가 부착된 N 원자, 및 선택적으로 O 및 S로부터 선택된 다른 헤테로원자를 함유하고 하이드록시, 저급 알킬 및 -(CH2)nOH로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일 또는 이치환되거나 치환되지 않은 5 내지 7원 일환 고리를 형성하고;
R3은 수소, 할로겐, 저급 알킬 및 저급 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기이고;
R4는 수소, -OH, -NHC(=O)CH3 또는 -NHS(=O)(=O)CH3이고;
n은 1, 2, 3 또는 4이다.
진성 당뇨병은 전 세계적으로 점점 많은 사람들에게 영향을 주는 심각한 질병이다. 국제 당뇨병 협회(International Diabetes Federation)의 최근 보도 자료는 2025년까지 전 세계적으로 총 3억 8천만명의 사람이 당뇨병에 걸릴 것을 시사한다. 많은 나라에서의 당뇨병의 발병률은 비만 증가 경향과 일치하게 증가하고 있다. 당뇨병의 심각한 결과는 뇌졸중, 심장 질환, 신장 손상, 실명 및 절단의 위험 증가를 포함한다. 심혈관 질환은 제 2형 진성 당뇨병(T2DM)을 앓는 환자의 70% 초과의 사망의 원인이다(문헌[B. Pourcet et al. Expert Opin. Emerging Drugs 2006, 11, 379-401]).
당뇨병은 인슐린 분비의 감소 및/또는 인슐린에 반응하는 말초 조직 능력의 손상을 특징으로 하며, 그 결과 혈장 포도당 수준을 증가시킨다. 두가지 형태의 당뇨병: 인슐린-의존성 및 비-인슐린-의존성이 존재하고, 다수의 당뇨병 환자는 제 2형 당뇨병 또는 비-인슐린-의존성 진성 당뇨병(NIDDM)으로 알려진 비-인슐린-의존성 형태의 질병을 앓고 있다. 심각한 결과 때문에, 당뇨병을 제어할 절박한 필요성이 있다.
대사 증후군은 환자가 하기 증상중 2개 이상을 나타내는 이상상태이다: 비만, 고중성지방혈증, 낮은 수준의 HDL-콜레스테롤, 고혈압 및 증가된 공복 포도당 농도(문헌[R. H. Eckel Proc. Nutr. Soc. 2007, 66, 82-95; J.-P. Despres and I. Lemieux Nature 2006, 444, 881-887; E. Ratto et al. J. Am. Soc. Nephrol. 2006, 17, S120-S122; A. M. McNeill et al. Diabetes Care 2005, 28, 385-390]). 이러한 증상은 종종 제 2형 당뇨병의 전조이며, 미국에서 24%로 추정되는 높은 유병률을 갖는다(문헌[E. S. Ford et al. JAMA 2002, 287, 356]). 대사 증후군을 개선시키는 치료제는 제 2형 당뇨병의 진행을 잠재적으로 늦추거나 중지시키는데 있어서 유용하다.
다수의 시험이 당뇨병 환자를 평가하는데 사용된다. 공복 혈당 수준 및 포도당 부하 검사가 혈액내의 포도당의 양 및 포도당 도전에 반응하는 신체의 능력을 직접 측정하는데 사용된다. 그러나, 혈당 수준의 변화성의 수준은 특히 당뇨병 환자에서 비교적 높고, 선택적인 시험이 또한 사용된다. 가장 통상적인 대안중 하나는 HbA1c 시험이고, 이는 적혈구내의 글리코실화된 헤모글로빈의 수준에 대해 시험한다(문헌[D. R. McCane et al. BMJ 1994, 308, 1323-1328; R. J. McCarter et al. Diabetes Care 2006, 29, 352-355]). 적혈구는 신체에서 120일의 통상적인 수명을 갖고, 이들은 점진적으로 글리코실화되는 헤모글로빈을 혈당의 평균 수준과 관련된 글리코실화의 수준으로 함유한다. 결과적으로, HbA1c 수준은 앞선 3 내지 4개월에 걸친 혈당의 평균 수준을 나타내고, 이들은 그 날중에 변동하지 않는다. 정상 혈액내의 HbA1c 수준은 약 5%이고, 불량하게 조절된 당뇨병 환자에서의 수준은 8% 이상이다. 미국 당뇨병 협회(American Diabetes Association)로부터의 현재의 지침은 HbA1c 수준을 7% 미만으로 유지하는 것이다. 이러한 수준은 약 170mg/㎗의 평균 혈장 포도당 수준에 상응한다(문헌[D. E. Goldstein et al. Diabetes Care 2004, 27, 1761-1773]).
NIDDM의 치료는 일반적으로 체중 감소, 건강에 좋은 식이요법 및 운동 프로그램으로 시작된다. 이들 요인은 특히 당뇨병과 관련된 심혈관 위험 증가를 해결하는데 중요하지만, 일반적으로 질환 그 자체의 제어에 있어서는 비효과적이다. 인슐린, 메트포르민(metformin), 설폰일우레아, 아카보즈(acarbose) 및 티아졸리딘다이온, GLP-1 유사체 및 DPP IV 억제제를 비롯하여 이용할 수 있는 많은 약물 치료법이 있다. 그러나, 이들 치료법중 수개는 단점을 갖고 있고, 당뇨병을 치료하기 위한 신규한 약물이 여전히 필요하다.
예를 들어, 메트포르민은, 공복 혈장 포도당 농도를 감소시키고 말초 조직의 인슐린 민감도를 증가시키는 효과적인 제제이다. 메트포르민은 포도당이 저장되는 중합체 형태인 글리코겐의 합성 증가를 비롯하여 생체내에서 많은 효과를 갖는다(문헌[R. A. De Fronzo Drugs 1999, 58 Suppl. 1, 29]). 메트포르민은 또한 지질 프로파일에 유리한 효과 및 심혈관 건강에 좋은 결과를 갖는다. 메트포르민에 의한 치료는 LDL 콜레스테롤 및 트라이글리세라이드의 수준을 감소시킨다(문헌[S. E. Inzucchi JAMA 2002, 287, 360]). 그러나, 여러 해에 걸쳐, 메트포르민은 그 유효성을 상실하였고(문헌[R. C. Turner et al. JAMA 1999, 281, 2005]), 결과적으로 당뇨병에 대한 신규한 치료법이 필요하다.
티아졸리딘다이온은 핵 수용체 퍼옥시좀-증식제 활성화 수용체-감마(PPARγ)의 활성화제이다. 이들은 혈당 수준을 감소시키는데 효과적이고, 이들의 효능은 주로 골격근에서의 인슐린 내성의 감소에 기인하였다(문헌[M. Tadayyon and S. A. Smith Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 307]). 3개의 티아졸리딘다이온이 당뇨병의 치료를 위한 미국내에서의 사용에 대해 승인되었지만, 하나는 이후에 간독성 문제 때문에 취소되었다. 현재 승인된 2개의 약물인 피오글리타존 및 로시글리타존은 당뇨병 환자의 혈당 및 HbA1c 수준을 감소시키는데 효과적이다(문헌[G. Boden and M. Zhang Expert Opin. Investig. Drugs 2006, 15, 243-250; B. Pourcet et al. Expert Opin. Emerging Drugs 2006, 11, 379-401]). 그러나, 3 내지 4개월의 기간이 완전한 효능이 보여지기 전에 필요하고(문헌[G. Boden and M. Zhang Op. Cit.]), 티아졸리딘다이온의 사용과 관련된 하나의 단점은 체중 증가이다.
설폰일우레아는 췌장 베타 세포상의 설폰일우레아 수용체에 결합되고, 인슐린 분비를 자극하며, 결과적으로 혈당 수준을 감소시킨다. 체중 증가가 또한 설폰일우레아의 사용과 관련되고(문헌[S. E. Inzucchi JAMA 2002, 287, 360]), 메트포르민처럼, 시간 경과에 따라 효능을 상실한다(문헌[R. C. Turner et al. JAMA 1999, 281, 2005]). 설폰일우레아로 치료된 환자가 종종 겪는 그 밖의 문제점은 저혈당증이다(문헌[M. Salas J. J. and Caro Adv. Drug React. Tox. Rev. 2002, 21, 205-217]).
아카보즈는 효소 알파-글루코시다제의 억제제로서, 창자에서 이당류 및 복합 탄수화물을 분해시킨다. 이것은 메트포르민 또는 설폰일우레아보다 낮은 효능을 가지며, 창자 불쾌감 및 설사를 일으켜서 종종 그 사용을 중단하게 한다(문헌[S. E. Inzucchi JAMA 2002, 287, 360]).
비록 약품이 다수의 상이한 기전을 사용하는 당뇨병의 치료를 위해 승인되었지만, 많은 다른 약품이 임상적으로 평가되고 있고, 당뇨병의 치료를 위한 신규한 화합물을 발명할 필요성이 여전히 존재한다. 최근에, 유나이티드 킹덤 프로스펙티브 스터디(United Kingdom Prospective Study)는 식이요법, 설폰일우레아, 메트포르민 또는 인슐린으로 처리되든지 않든지에 관계 없이 당뇨병 환자의 베타 세포 기능의 감소가 시간이 경과함에 따라 보여짐을 나타내는 것으로 개시하였다(문헌[R. R. Holman Metabolism 2006, 55, S2-S5]).
최근에 많은 주목을 받는, 당뇨병의 치료를 위한 하나의 유망한 목표는 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 유형 I(11β-HSD1)이다(예를 들어, 문헌[M. Wang Curr. Opin. Invest. Drugs 2006, 7, 319-323] 참고). 11β-HSD1은 코티솔로의 코티손(또는 설치류에서 코티코스테론으로의 데하이드로코티코스테론)의 환원을 촉매화하는 효소이다. 코티솔은 부신에서 생성된 코티코스테로이드 호르몬이고, 주로 당신생을 증가시킴으로써 포도당 생성의 수준을 증가시키는 것으로 나타났다(문헌[S. Khani and J. A. Tayek Clinical. Sci. 2001, 101, 739-747]). 두 번째 효소 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 유형 II(11β-HSD2)는 코티손으로의 코티솔의 산화를 초래한다. 효소는 낮은 상동관계를 갖고, 상이한 조직에서 발현된다. 11β-HSD1은 간, 지방 조직 및 뇌를 비롯한 많은 조직에서 많이 발현되는 반면에, 11β-HSD2는 신장 및 결장과 같은 전해질코티코이드 목표 조직에서 많이 발현된다. 11β-HSD2는 코티솔이 전해질코티코이드 수용체에 결합되는 것을 막고, 상기 효소의 결함은 겉보기 전해질코르티코이드 과량(AME) 증후군과 관련된 것으로 밝혀졌다.
유전자이식 마우스 및 인간의 소규모 임상 연구로부터, 제 2형 진성 당뇨병의 치료를 위한 11β-HSD1 억제의 치료 가능성을 확인하여 주는 증거가 있다.
유전자이식 마우스를 사용한 실험은 11β-HSD1의 활성의 조절이 당뇨병 및 대사 증후군에서 이로운 치료 효과를 가질 수 있음을 나타낸다. 예를 들어, 11β-HSD1 유전자가 마우스에서 녹아웃(knock out)될 때, 공복은 G6Pase 및 PEPCK의 수준을 정상적으로 증가시키지 않고, 상기 동물은 스트레스- 또는 비만-관련 고혈당증에 걸리지 않는다. 또한, 고지방 식이요법을 하여 비만이 된 녹아웃 동물이 체중의 대조군보다 상당히 낮은 공복 포도당 수준을 갖는다(문헌[Y. Kotolevtsev et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94, 14924]). 11β-HSD1 녹아웃 마우스는 또한 개선된 지질 프로파일, 인슐린 민감도 및 내당능을 갖는 것으로 밝혀졌다(문헌[N. M. Morton et al. J. Biol. Chem. 2001, 276, 41293]). 마우스에서 11β-HSD1 유전자의 과발현 효과가 또한 연구되어 왔다. 이러한 유전자이식 마우스는 지방 조직에서 증가된 11β-HSD1 활성을 나타냈고, 이들은 또한 대사 증후군과 관련된 내장 비만을 나타냈다. 코티코스테론 수준이 지방 조직에서 증가하였으나, 혈청에서는 증가하지 않았고, 마우스는 특히 고지방 식이요법을 하는 경우에 증가된 비만 수준을 가졌다. 저지방 식이요법을 하는 마우스는 고혈당 및 고인슐린을 가졌고, 또한 내당능 및 인슐린 저항을 나타냈다(문헌[H. Masuzaki et al. Science, 2001, 294, 2166]).
비선택적인 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 억제제 카벤옥솔론의 효과가 많은 소규모 인간 실험에서 연구되었다. 한 연구에서, 카벤옥솔론은 전신 인슐린 민감도를 증가시키는 것으로 밝혀졌고, 이러한 증가는 간의 포도당 생성의 감소에 기인하였다(문헌[B. R. Walker et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80, 3155]). 다른 연구에서, 글루카곤 도전에 반응한 감소된 포도당 생성 및 당신생이 당뇨병 환자에서 관찰되었으나, 건강한 대상에서는 관찰되지 않았다(문헌[R. C. Andrews et al. J. Clin. Enocrinol. Metab. 2003, 88, 285]). 최종적으로, 카벤옥솔론은 건강한 노인 및 또한 제 2형 당뇨병 환자에서 인지 기능을 향상시키는 것으로 밝혀졌다(문헌[T. C. Sandeep et al. Proc. Natl. Acad. Sci USA 2004, 101, 6734]).
11β-HSD1 및 11β-HSD2의 다수의 비특이적 억제제, 예컨대 글리시르헤틴산, 아비에트산 및 카벤옥솔론이 확인되었다. 또한, 11β-HSD1의 다수의 선택적 억제제, 예컨대 케노데옥시콜산, 플라반온 및 2'-하이드록시플라반온이 발견되었다(문헌[S. Diederich et al. Eur. J. Endocrinol. 2000, 142, 200 and R. A. S. Schweizer et al. Mol. Cell. Endocrinol. 2003, 212, 41]).
따라서, 예컨대, 제 2형 진성 당뇨병 및 대사 증후군과 같은 질병의 치료를 위한 효능을 갖는 11β-HSD1 억제제가 당업계에서 필요하다. 또한, 약 1μM 미만의 IC50 값을 갖는 11β-HSD1 억제제가 당업계에서 필요하다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 치료적 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 치료적 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 당뇨병의 치료 방법이 제공된다
본 발명은 11β-HSD1의 억제제에 관한 것이다. 바람직한 양태에서, 본 발명은 11β-HSD1의 억제제로서 유용한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본원에 사용된 용어는 구체적인 양태를 기술하기 위한 것이고, 제한하기 위한 것이 아님이 이해되어야 한다. 또한, 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법, 장치 및 물질이 본 발명을 실시하거나 시험하는데 이용될 수 있으나, 바람직한 방법, 장치 및 물질이 본원에 기재되어 있다.
치환기 R4 및 하기 치환기가 아다만틸 고리상에서 서로 트랜스인 화학식 I의 화합물이 바람직하다:
Figure 112010009323709-pct00002
바람직한 방식에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Ia로 표시될 수 있다:
[화학식 Ia]
Figure 112010009323709-pct00003
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 치환되거나 치환되지 않을 수 있는, 예를 들어 분지형 또는 비분지형, 환형("사이클로알킬") 또는 비환형, 포화 또는 불포화(예컨대, 알켄일 또는 알킨일) 하이드로카빌 라디칼을 의미한다. 환형의 경우, 알킬 기는 바람직하게는 C3 내지 C12, 더욱 바람직하게는 C4 내지 C10, 더욱 바람직하게는 C4 내지 C7이다. 비환형의 경우, 알킬 기는 바람직하게는 C1 내지 C10, 더욱 바람직하게는 C1 내지 C6, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필 또는 이소프로필), 부틸(n-부틸, 이소부틸 또는 3급-부틸) 또는 펜틸(n-펜틸 및 이소펜틸을 포함함), 더욱 바람직하게는 메틸이다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "알킬"은 알킬(분지형 또는 비분지형), 치환된 알킬(분지형 또는 비분지형), 알켄일(분지형 또는 비분지형), 치환된 알켄일(분지형 또는 비분지형), 알킨일(분지형 또는 비분지형), 치환된 알킨일(분지형 또는 비분지형), 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 치환된 사이클로알켄일, 사이클로알킨일 및 치환된 사이클로알킨일을 포함하는 것으로 이해된다. 사이클로알킬의 바람직한 예는 사이클로알켄일을 포함한다.
바람직한 양태에서, "사이클로알킬" 잔기는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 이때 각각의 치환기는, 달리 구체적으로 지시되지 않는 한, 독립적으로 예를 들어 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로겐 또는 아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예는, 비제한적으로, 선택적으로 치환된 사이클로프로필, 선택적으로 치환된 사이클로부틸, 선택적으로 치환된 사이클로펜틸, 선택적으로 치환된 사이클로펜텐일, 선택적으로 치환된 사이클로헥실, 선택적으로 치환된 사이클로헥실렌일, 선택적으로 치환된 사이클로헵틸 등, 또는 본원에 구체적으로 예시된 것들을 포함한다. 바람직한 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다. 더욱 바람직한 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로헥실이다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 탄소 고리 원자의 1, 2 또는 3개가 N, O 또는 S와 같은 헤테로원자에 의해 대체된 환형 알킬 고리를 나타낸다. 헤테로사이클로알킬 기의 예는 비제한적으로 모폴린일, 티오모폴린일, 피페라진일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 아제판일, 테트라하이드로푸란일 등을 포함한다. 헤테로사이클로알킬 기는 메틸, 하이드록실 및 하이드록시메틸로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 바람직한 헤테로사이클로알킬 기는 메틸, 하이드록실 및 하이드록시메틸로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 모폴린일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 아제판일 및 테트라하이드로푸란일이다. 더욱 바람직한 헤테로사이클로알킬은 모폴린일, 다이메틸모폴린일, 메틸피페리딘일, 하이드록시피페리딘일, 하이드록시메틸피페리딘일, 피롤리딘일, 메틸피롤리딘일, 다이메틸피롤리딘일, 하이드록시메틸피롤리딘일, 아제판일 또는 테트라하이드로푸란일이다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은, 예를 들어 분지형 또는 비분지형, 환형 또는 비환형, 포화 또는 불포화(예컨대, 알켄일 또는 알킨일) 하이드로카빌 라디칼을 의미하고, 이때 상기 환형 저급 알킬 기는 C3, C4, C5, C6 또는 C7이고, 상기 비환형 저급 알킬 기는 C1, C2, C3 또는 C4이고, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필 또는 이소프로필) 및 부틸(n-부틸, 이소부틸 또는 3급-부틸)로부터 선택된다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은, 예를 들어 저급 알킬(분지형 또는 비분지형), 저급 알켄일(분지형 또는 비분지형), 저급 알킨일(분지형 또는 비분지형), 저급 사이클로알킬, 저급 사이클로알켄일 및 저급 사이클로알킨일을 포함하는 것으로 이해된다. 저급 알킬은 하이드록시로 선택적으로 치환될 수 있다. 저급 알킬의 특히 바람직한 예는 메틸, 이소프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 및 하이드록시부틸이다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은, 예를 들어 치환되거나 치환되지 않은 탄소환형 방향족 기를 의미한다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸 등이다. 바람직한 아릴 기는 페닐이다.
단독으로 또는 다른 기와 결합되어 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 갖고 나머지 고리 원자가 C인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12 고리 원자의 일환 또는 이환 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 기의 1 또는 2개 고리 탄소 원자는 카본일 기에 의해 치환될 수 있다. 상기 헤테로아릴 기는 1, 2 또는 3개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기, 예를 들어 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 설폰일, C1-6 알킬 설핀일, C1-6 알킬티오, 아미노, 아미노 C1-6 알킬, 일 또는 이치환된 아미노 C1-6 알킬, 나이트로, 사이아노, 아실, 카밤오일, 일 또는 이치환된 아미노, 아미노카본일, 일 또는 이치환된 아미노카본일, 아미노카본일 C1-6 알콕시, 일 또는 이치환된 아미노카본일 C1-6 알콕시, 하이드록시 C1-6 알킬, 카복실, C1-6 알콕시 카본일, 아릴 C1-6 알콕시, 헤테로아릴 C1-6 알콕시, 헤테로사이클릴 C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카본일 C1-6 알콕시, 카밤오일 C1-6 알콕시 또는 카복실 C1-6 알콕시, 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 설폰일, C1-6 알킬 설핀일, C1-6 알킬티오, 아미노, 일-C1-6 알킬 치환된 아미노, 이-C1-6 알킬 치환된 아미노, 아미노 C1-6 알킬, 일-C1-6 알킬 치환된 아미노 C1-6 알킬, 이-C1-6 알킬 치환된 아미노 C1-6 알킬, 나이트로, 카밤오일, 일 또는 이치환된 아미노카본일, 하이드록시 C1-6 알킬, 카복실, C1-6 알콕시 카본일 또는 사이아노로 독립적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴의 예는 티엔일, 푸란일, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 아지리딘일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피롤린일, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 피라졸리딘일, 테트라하이드로푸란일, 피란일, 피론일, 피리딜, 피라진일, 피리다진일, 피페리딜, 헥사하이드로아제핀일, 피페라진일, 모폴린일, 티아나프틸, 벤조푸란일, 이소벤조푸란일, 인돌릴, 옥시인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌린일, 7-아자인돌릴, 벤조피란일, 쿠마린일, 이소쿠마린일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 나프트리딘일, 신놀린일, 퀴나졸린일, 피리도피리딜, 벤족사진일, 퀴녹살린일, 크로멘일, 크로만일, 이소크로만일, 프탈라진일 및 카볼린일이다. 바람직한 헤테로아릴은 피리딜이다.
알킬 및 아릴 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 일반적으로, 예를 들어 1 내지 3개의 치환기가 존재하고, 바람직하게는 1개의 치환기가 존재한다. 치환기는, 예를 들어 알킬, 아릴, 아릴알킬(예컨대, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤질)과 같은 탄소-함유 기; 할로겐 원자, 및 할로알킬(예컨대, 트라이플루오로메틸)과 같은 할로겐-함유 기; 알콜(예컨대, 하이드록실, 하이드록시알킬, 아릴(하이드록실)알킬), 에터(예컨대, 알콕시, 아릴옥시, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬), 알데하이드(예컨대, 카복스알데하이드), 케톤(예컨대, 알킬카본일, 알킬카본일알킬, 아릴카본일, 아릴알킬카본일, 아릴카본일알킬), 산(예컨대, 카복시, 카복시알킬), 산 유도체, 예컨대 에스터(예컨대, 알콕시카본일, 알콕시카본일알킬, 알킬카본일옥시, 알킬카본일옥시알킬), 아마이드(예컨대, 아미노카본일, 일- 또는 이-알킬아미노카본일, 아미노카본일알킬, 일- 또는 이-알킬아미노카본일알킬, 아릴아미노카본일), 카밤에이트(예컨대, 알콕시카본일아미노, 아릴옥시카본일아미노, 아미노카본일옥시, 일- 또는 이-알킬아미노카본일옥시, 아릴아미노카본일옥시) 및 우레아(예컨대, 일- 또는 이-알킬아미노카본일아미노 또는 아릴아미노카본일아미노)와 같은 산소-함유 기; 아민(예컨대, 아미노, 일- 또는 이-알킬아미노, 아미노알킬, 일- 또는 이-알킬아미노알킬), 아자이드, 나이트릴(예컨대, 사이아노, 사이아노알킬), 나이트로와 같은 질소-함유 기; 티올, 티오에터, 설폭사이드 및 설폰(예컨대, 알킬티오, 알킬설핀일, 알킬설폰일, 알킬티오알킬, 알킬설핀일알킬, 알킬설폰일알킬, 아릴티오, 아릴설핀일, 아릴설폰일, 아릴티오알킬, 아릴설핀일알킬, 아릴설폰일알킬)과 같은 황-함유 기; 및 하나 이상, 바람직하게는 하나의 헤테로원자를 함유하는 헤테로환형 기(예컨대, 티엔일, 푸란일, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 아지리딘일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피롤린일, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 피라졸리딘일, 테트라하이드로푸란일, 피란일, 피론일, 피리딜, 피라진일, 피리다진일, 피페리딜, 헥사하이드로아제핀일, 피페라진일, 모폴린일, 티아나프틸, 벤조푸란일, 이소벤조푸란일, 인돌릴, 옥시인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌린일, 7-아자인돌릴, 벤조피란일, 쿠마린일, 이소쿠마린일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 나프트리딘일, 신놀린일, 퀴나졸린일, 피리도피리딜, 벤족사진일, 퀴녹살린일, 크로멘일, 크로만일, 이소크로만일, 프탈라진일 및 카볼린일)를 포함할 수 있다.
저급 알킬 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 일반적으로, 예를 들어, 1 내지 3개의 치환기가 존재하고, 바람직하게는 1개의 치환기가 존재한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는, 예를 들어 알킬-O-를 의미하고, "알코일"은, 예를 들어 알킬-CO-를 의미한다. 알콕시 치환기 또는 알콕시-함유 치환기는, 예를 들어 하나 이상의 알킬 기에 의해 치환될 수 있다. 바람직한 알콕시 치환기는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 부틸옥시이다. 메톡시가 특히 바람직하다.
본원에 사용된 용어 "할로겐"은, 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 라디칼을 의미하고, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬 라디칼을 의미하고, 더욱 바람직하게는 불소 또는 염소 라디칼을 의미한다.
"약학적으로 허용되는 염"은 화학식 I의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하며 적합한 유기 산, 무기 산, 유기 염기 또는 무기 염기로부터 형성된 통상적인 산-부가 염 또는 염기-부가 염을 지칭한다. 산-부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산과 같은 무기 산으로부터 유도된 것과, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 메탄설폰산, 옥살산, 석신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등과 같은 유기 산으로부터 유도된 것을 포함한다. 염기-부가 염의 예는 암모늄, 칼륨, 나트륨 및 4급 암모늄 하이드록사이드, 예를 들어 테트라메틸암모늄 하이드록사이드로부터 유도된 것을 포함한다. 약학 화합물(예컨대, 약물)의 염으로의 화학적 변형은 물리적 또는 화학적 안정성을 비롯한 특성, 예컨대, 화합물의 흡습성, 유동성 및 용해도를 개선하기 위해 사용되는 널리 공지된 기술이다(예를 들어, 문헌[H. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 and 1456-1457] 참고).
"약학적으로 허용되는 에스터"는 에스터가 화학식 I의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 생체내에서(유기체에서) 상응하는 활성 카복실산으로 분열되는, 카복실 기를 갖고 통상적으로 에스터화된 화학식 I의 화합물을 지칭한다. 생체내에서 상응하는 카복실산으로 분열(이 경우에는 가수분해)되는 에스터 기의 예는 수소가 예컨대, 헤테로사이클, 사이클로알킬 등에 의해 선택적으로 치환된 저급 알킬에 의해 대체된 것이다. 치환된 저급 알킬 에스터의 예는 저급 알킬이 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, N-메틸피페라진 등으로 치환된 것이다. 생체내에서 분열되는 기는, 예컨대 에틸, 모폴리노 에틸 및 다이에틸아미노 에틸일 수 있다. -NH2가 생체내에서 분열되어 하이드록시 기로 대체되어서 상응하는 카복실산을 형성할 수 있기 때문에, 본 발명과 관련하여 -CONH2도 또한 에스터로 간주된다.
약학 화합물을 전달하기 위한 에스터의 예 및 용도와 관련된 추가의 정보는 문헌[Design of Prodrugs. Bundgaard H. ed. (Elsevier, 1985)]에서 입수가능하다(또한, 문헌[H. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 108-109; Krogsgaard-Larsen, et al., Textbook of Drug Design and Development (2d Ed. 1996) at pp. 152-191] 참고).
R1이 수소이고, R2가 저급 알킬, -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-헤테로사이클로알킬, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, -(CH2)nOH, -(CH2)nCH(CH3)OH 또는 -(CH2)nOCH3인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R1이 저급 알킬이고, R2가 저급 알킬, -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-헤테로사이클로알킬, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, -(CH2)nOH, -(CH2)nCH(CH3)OH 또는 -(CH2)nOCH3인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R1이 메틸인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R1이 수소인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R1 및 R2가 이들이 부착된 N 원자와 함께, R1 및 R2가 부착된 N 원자를 함유하고 치환되지 않은 5 내지 7원 일환 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물이 바람직하다. R1 및 R2가 이들이 부착된 N 원자와 함께 피페리딘일, 피롤리딘일 또는 아제판일을 형성하는 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
R1 및 R2가 이들이 부착된 N 원자와 함께, R1 및 R2가 부착된 N 원자, 및 O 및 S로부터 선택된 다른 헤테로원자를 함유하고 치환되지 않은 5 내지 7원 일환 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물이 바람직하다. R1 및 R2가 이들이 부착된 N 원자와 함께 모폴린일을 형성하는 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
R1 및 R2가 이들이 부착된 N 원자와 함께, R1 및 R2가 부착된 N 원자를 함유하고 하이드록시, 저급 알킬 또는 -(CH2)nOH로 일 또는 이치환된 5 내지 7원 일환 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물이 바람직하다. R1 및 R2가 이들이 부착된 N 원자와 함께 메틸피페리딘일, 하이드록시피페리딘일, 하이드록시메틸피페리딘일, 에틸피롤리딘일, 다이메틸피롤리딘일 또는 하이드록시메틸피롤리딘일을 형성하는 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
R1 및 R2가 이들이 부착된 N 원자와 함께, R1 및 R2가 부착된 N 원자, 및 O 및 S로부터 선택된 다른 헤테로원자를 함유하고 하이드록시, 저급 알킬 또는 -(CH2)nOH로 일 또는 이치환된 5 내지 7원 일환 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물이 바람직하다. R1 및 R2가 이들이 부착된 N 원자와 함께 다이메틸모폴린일을 형성하는 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
R2가 이소프로필, -CH2-페닐, -CH2-피리딘일, -CH2-사이클로프로필, 사이클로헥실, 사이클로부틸, -CH2CH2-페닐, 하이드록시프로필, 하이드록시에틸, 하이드록시부틸, -CH2-테트라하이드로푸란일 또는 메톡시프로필인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
-NR1R2가 피롤리딘일, 다이메틸피롤리딘일, 메틸피롤리딘일, 메틸피페리딘일, 모폴린일, 다이메틸모폴린일, 아제판일, 하이드록시메틸피페리딘일, 하이드록시메틸피롤리딘일, 하이드록시피페리딘일 또는 하이드록시피롤리딘일인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R3은 1 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 3개의 치환기, 더욱 바람직하게는 2개의 치환기, 더욱 바람직하게는 1개의 치환기를 나타낼 수 있다.
R3이 수소 또는 할로겐인 화학식 I의 화합물이 바람직하고, R3이 수소인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
R4가 수소, -OH 또는 -NHC(=O)CH3인 화학식 I의 화합물이 바람직하고, R4가 수소인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
하기 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물이 바람직하다:
5-이소프로필아미노-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
5-벤질아미노-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
1-페닐-5-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
5-(사이클로프로필메틸-아미노)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
5-사이클로헥실아미노-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
5-사이클로부틸아미노-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
5-(2,5-다이메틸-피롤리딘-1-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
5-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
5-(3-메틸-피페리딘-1-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
5-(벤질-메틸-아미노)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
5-(메틸-펜에틸-아미노)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
5-(2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
1-페닐-5-피롤리딘-1-일-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
5-아제판-1-일-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
5-모폴린-4-일-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
5-(3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
5-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
5-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
5-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
5-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
5-(2-하이드록시-프로필아미노)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
5-(2-하이드록시-에틸아미노)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
5-(3-하이드록시-프로필아미노)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
5-(4-하이드록시-부틸아미노)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
1-페닐-5-[(테트라하이드로푸란-2-일메틸)-아미노]-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
5-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드; 및
5-(3-메톡시-프로필아미노)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드.
하기 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물이 바람직하다:
5-이소프로필아미노-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
5-(사이클로프로필메틸-아미노)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
5-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
5-(3-메틸-피페리딘-1-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
5-(메틸-펜에틸-아미노)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
5-(2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
1-페닐-5-피롤리딘-1-일-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
5-아제판-1-일-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
5-모폴린-4-일-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
5-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
1-페닐-5-[(테트라하이드로푸란-2-일메틸)-아미노]-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드; 및
5-(3-메톡시-프로필아미노)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드.
본 발명은 또한 하기 화학식 II의 화합물을 식 HNR1R2의 화합물과 반응시키는 단계; 또는 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 II]
Figure 112010009323709-pct00004
[화학식 III]
Figure 112010009323709-pct00005
[화학식 IV]
Figure 112010009323709-pct00006
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 효소 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소1과 관련된 질환에 의해 야기되는 질병의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 당뇨병, 비만, 섭식 장애 또는 이상지질혈증의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 당뇨병, 비만, 섭식 장애 또는 이상지질혈증의 치료 또는 에방용 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 제 2형 당뇨병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 제 2형 당뇨병의 치료 또는 예방용 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 제조 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 당뇨병, 비만, 섭식 장애 또는 이상지질혈증의 치료 및 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 제 2형 당뇨병의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법의 실시에서, 임의의 하나의 본 발명의 화합물, 또는 임의의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터의 조합물의 효과량이 당업계에 공지된 임의의 통상적이고 허용가능한 방법에 의해 단독으로 또는 조합되어 투여된다. 따라서, 화합물 또는 조성물은 경구적으로(예컨대, 구강), 설하로, 비경구적으로(예컨대, 근육내, 정맥내 또는 피하내), 직장내로(예컨대, 좌제 또는 세척액에 의해), 경피내로(예컨대, 피부 전기천공) 또는 흡입에 의해(예컨대, 에어로졸에 의해), 및 정제 및 현탁액을 비롯한 고체, 액체 또는 기체 투여 형태로 투여된다. 투여는 지속적인 치료법에 의해 단일 단위 투여 형태로 또는 임의적인 단일 투여 치료법으로 수행될 수 있다. 치료 조성물은 또한 파모산과 같은 친유성 염과 함께 오일 에멀젼 또는 분산액의 형태, 또는 피하내 또는 근육내 투여를 위한 생체분해성 서방형 조성물의 형태일 수 있다.
본원 조성물의 제조에 유용한 약학 담체는 고체, 액체 또는 기체일 수 있고, 이에 따라, 조성물은 정제, 알약, 캡슐, 좌제, 분말, 장용 코팅된 또는 다른 보호된 제형(예컨대, 이온 교환 수지상에 결합되거나 지단백질 소낭속에 포장됨), 서방형 제형, 용액, 현탁액, 엘릭시르, 에어로졸 등의 형태를 취할 수 있다. 담체는 석유, 동물, 식물 또는 합성 유래의 것을 비롯한 다양한 오일, 예를 들어, 낙화생유, 대두유, 광유, 호마유 등으로부터 선택될 수 있다. 물, 염수, 수성 덱스트로즈 및 글리콜이 특히 주사용 용액을 위한(혈액과 등장성인 경우) 바람직한 액체 담체이다. 예를 들어, 정맥내 투여를 위한 제형은 고체 활성 성분을 물에 용해시켜서 수용액을 생성시키고 상기 용액을 멸균함으로써 제조되는 활성 성분의 멸균 수용액을 포함한다. 적합한 약학 부형제는 전분, 셀룰로즈, 글루코즈, 락토즈, 활석, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 나트륨 클로라이드, 무수 탈지유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 조성물은 보존제, 안정화제, 습윤 또는 에멀젼화제, 삼투압 조정을 위한 염, 완충액 등과 같은 통상적인 약학 첨가제가 필요할 수 있다. 적합한 약학 담체 및 이들의 제형은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martin]에 기술되어 있다. 이러한 조성물은 수용자에게 적절히 투여하기에 적당한 투여 형태를 제조하기 위하여 임의의 경우에 효과량의 활성 화합물을 적합한 담체와 함께 함유한다.
약학 제제는 또한 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절을 위한 염, 완충액, 코팅제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 화학식 I의 화합물 이외에 부가적인 활성 성분을 비롯한 다른 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수도 있다.
본 발명에 따른 화합물의 "치료적 효과량" 또는 "투여량"은 넓은 한계내에서 다양할 수 있고, 당업계에 공지된 방식으로 결정될 수 있다. 이러한 투여량은 투여되는 구체적인 화합물, 투여 경로, 치료되는 이상상태 및 치료되는 환자를 비롯하여 각각의 구체적인 경우에서 개별적인 조건에 맞추어 조정된다. 일반적으로, 약 70kg 체중의 성인에게 경구 또는 비경구 투여하는 경우에, 약 0.01 내지 약 50mg/kg의 일일 투여량이 적절하지만, 지시에 따라 상기 상한이 초과될 수 있다. 투여량은 바람직하게는 1일 당 약 0.3 내지 약 10mg/kg이다. 바람직한 투여량은 1일 당 약 0.70 내지 약 3.5mg/kg일 수 있다. 일일 투여량은 단일 투여량 또는 분할된 투여량으로 투여될 수 있거나, 또는 비경구 투여의 경우에는 연속적인 주입으로 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 이러한 화합물을 합성하기에 적합한 방법이 실시예에 제공되어 있다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다. 이러한 반응에 대한 출발 물질의 공급원이 또한 기술되어 있다.
반응식 1
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반응식 1에 도시된 바와 같이, 화학식 1의 1-아릴-5-(치환된 아미노)-피라졸-4-카복스아마이드 유도체는 화학식 2의 에틸 (에톡시메틸렌)사이아노아세테이트(알드리치(Aldrich)에서 시판중)로부터 출발하여 하기 반응 순서에 따라 제조될 수 있다:
아릴하이드라진과 반응시켜 화학식 3의 아미노-피라졸을 제조하는 단계;
아미노-피라졸 유도체의 샌드마이어(Sandmeyer)-유형 반응을 수행하여 화학식 4의 클로로-피라졸을 제조하는 단계;
화학식 4의 클로로-피라졸중에서 에틸 에스터를 가수분해하여 화학식 5의 카복실산을 제조하는 단계;
화학식 5의 카복실산을 화학식 6의 아미노아다만탄 유도체와 커플링시켜 화학식 7의 1-아릴-5-클로로-피라졸-4-카보스아마이드를 제조하는 단계; 및
화학식 7의 1-아릴-5-클로로-피라졸-4-카보스아마이드내의 염소를 대체하여 화학식 1의 치환된 5-아미노-피라졸을 제조하는 단계.
상기 순서중 제 1 반응을, 화학식 2의 에틸 (에톡시메틸렌)사이아노아세테이트를 환류 온도하에 에탄올과 같은 불활성 용매중에서 식 ArNHNH2의 하이드라진으로 처리함으로써 편리하게 수행될 수 있다. 상기 반응에 적합한 조건은, 예를 들어 문헌[A. Costanzo et al. J. Heterocycl. Chem. 1994, 31, 1369-1376; in M. Kopp et al. J. Heterocycl. Chem. 2001, 38, 1045-1050; A. Costanzo et al. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29, 1499-1505; in N. P. Peet et al. J. Med. Chem. 1992, 35, 3263-3269; and in J. R. Beck US 4,631,343]에서 찾을 수 있다.
화학식 3의 중간체의 샌드마이어-유형 반응은 구리(I) 클로라이드, 구리(II) 클로라이드 또는 나이트로실 클로라이드와 같은 염소화제의 존재하의 아미노 기의 다이아조화를 포함한다. 상기 반응은 약 50 내지 약 65℃의 온도에서 구리(I) 클로라이드와 같은 염소 공급원의 존재하에 아세토나이트릴 또는 할로겐화된 탄화수소(예를 들어, 카본 테트라클로라이드)와 같은 불활성 용매중에서 화학식 3의 화합물을 tert-부틸 나이트라이트 또는 이소아밀 나이트라이트와 같은 알킬 나이트라이트로 처리함으로써 편리하게 수행된다. 선택적으로, 상기 반응은 초기에 바람직하게 10℃ 미만, 가장 바람직하게는 약 0℃에서, 그 후 약 40℃의 온도에서 수성 염산 및 구리(II) 클로라이드와 같은 염소화제의 존재하에 화학식 3의 화합물을 나트륨 나이트라이트로 처리함으로써 수행될 수 있다. 이러한 반응에 적절한 조건은, 예를 들어 문헌[J.-J. Liu et al. US 2006079511; in S. Yamamoto et al. J. Heterocycl. Chem. 1991, 28, 1545-1547; and in I. Aoki et al. EP 220695]에서 찾을 수 있다. 마지막 예로서, 화학식 4의 클로로-피라졸로의 화학식 3의 아미노-피라졸의 전환은 약 10℃ 미만의 온도, 및 이어서 대략 실온에서 염소화된 탄화수소(예컨대, 클로로폼)과 같은 불활성 용매중에서 화학식 3의 화합물의 용액을 수소 클로라이드, 및 이어서 액체 나이트로실 클로라이드로 처리함으로써 수행될 수 있다. 이러한 반응에 적절한 조건은, 예를 들어 문헌[J. R. Beck et al. J. Heterocycl. Chem. 1988, 25, 955-958 or J. R. Beck et al. J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 267-270]에서 찾을 수 있다.
상응하는 화학식 5의 카복실산으로의 화학식 4의 화합물의 분열은 유기 합성 분야에서 널리 공지된 반응 조건을 사용하여 수행될 수 있고, 이들중 다수는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 2nd Edition, John Wiley & Sons, N.Y. 1991]에 약술되어 있다. 예를 들어, 상기 반응은 테트라하이드로푸란, 메탄올 및 물의 혼합물과 같은 적합한 용매중에서, 화학식 4의 화합물을 1당량의 알칼리 금속 하이드록사이드, 예컨대 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드 또는 리튬 하이드록사이드, 바람직하게는 리튬 하이드록사이드로 처리함으로써 편리하게 수행될 수 있다. 상기 반응은 약 0℃ 내지 대략 실온의 온도에서, 바람직하게는 대략 실온에서 수행될 수 있다. 다른 예로서, 바람직하게는 환류 온도에서 수용액중에서 에스터는 강한 무기 산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예컨대 수소 클로라이드 또는 수소 브로마이드로 처리될 수 있다.
다이이소프로필에틸아민과 같은 적절한 염기 및 O-(벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트와 같은 커플링제의 존재하에, 선택적으로 반응 속도를 증가시키는 물질, 예컨대 1-하이드록시벤조트라이아졸 또는 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸의 추가의 존재하에 염소화된 탄화수소(예컨대, 다이클로로메탄), N,N-다이메틸폼아마이드 또는 N-메틸피롤리딘온과 같은 불활성 용매중에서, 약 0℃ 내지 대략 실온의 온도에서, 바람직하게는 대략 실온에서 화학식 5의 카복실산을 화학식 6의 아다만탄 유도체의 하이드로클로라이드로 처리함으로써, 화학식 5의 카복실산을 화학식 7의 아마이드로 편리하게 전환할 수 있다. 커플링제의 다른 많은 선택은 유기 합성 분야의 당업자에게 공지되어 있고, 이들중 다수의 논의는 문헌[S.-Y. Han and Y.-A. Kim Tetrahedron 2004, 60, 2447-2467]에 공개되어 있다. 선택적으로, 상기 반응은, 화학식 5의 카복실산을 활성화된 에스터 유도체, 예컨대 N-하이드록시석신이미드 에스터로 전환시키고, 이어서 이를 화학식 6의 아다만탄 유도체 또는 상응하는 산 부가 염과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 이러한 반응 순서는, N,N'-다이사이클로헥실-카보다이이미드와 같은 커플링제의 존재하에 약 0℃ 내지 대략 실온의 온도에서 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매중에서 화학식 5의 카복실산을 N-하이드록시석신이미드와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 이어서, 생성된 N-하이드록시석신이미드 에스터를 유기 염기(예컨대, 트라이에틸아민 또는 다이이소프로필에틸아민 등)와 같은 염기의 존재하에 대략 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드와 같은 적합한 불활성 용매중에서 화학식 6의 아다만탄 유도체 또는 상응하는 산 부가 염으로 처리하여 화학식 7의 1-아릴-5-클로로-피라졸-4-카보스아마이드를 수득한다.
이어서, 화학식 7의 1-아릴-5-클로로-피라졸-4-카보스아마이드를 마이크로파 조사하에 약 250℃의 온도에서 N-메틸피롤리딘온과 같은 불활성 용매중에서 식 HR1R2의 아민과 함께 가열함으로써, 이를 본 발명의 화학식 1의 화합물로 전환시킬 수 있다.
반응식 2
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화학식 4의 중간체의 선택적인 제조 방법은 반응식 2에 도시되어 있고, 이는 염소화제로 처리함으로써 화학식 8의 피라졸-4-카복실레이트 에스터로부터 출발한다. 상기 반응은, 약 120℃의 온도에서 용매의 부재하에 화학식 8의 화합물을 N-클로로석신이미드로 처리함으로써 편리하게 수행된다. 이러한 반응을 위한 정확한 조건은, 예를 들어 문헌[K. Morimoto et al. J. Heterocycl. Chem. 1997, 34, 537-540]에서 찾을 수 있다. 화학식 8의 화합물의 제조에 유용한 과정은 하기 약술된다.
반응식 3
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화학식 4의 화합물의 두 번째 선택적인 제조 방법은 반응식 3에 도시되어 있다. 이러한 방법에 따라서, 시판중인 화학식 9의 다이에틸 에톡시메틸렌말론에이트와 식 ArNHNH2의 아릴하이드라진과의 반응이 다양한 조건하에 수행될 수 있다. 예를 들어, 화학식 9의 화합물을 알콜(예를 들어, 에탄올)과 같은 불활성 용매중에서 아릴하이드라진 또는 아릴하이드라진의 산 부가 염과 반응시킬 수 있다. 아릴하이드라진의 산 부가 염이 사용되는 경우, 상기 반응은 3급 알킬아민(예를 들어, 트라이에틸아민 또는 다이이소프로필에틸아민)과 같은 염기의 추가의 존재하에 수행된다. 상기 반응은, 약 -20 내지 약 80℃의 온도에서 편리하게 수행된다. 상기 반응을 위한 조건의 예는, 예를 들어 문헌[R. Gehring et al. US 4,804,398; in W. Holzer and E. Schmid J. Heterocycl. Chem. 1995, 32, 1341-1349]에서 찾을 수 있다. 이어서, 화학식 10의 중간체를 증류에 의해 제거되는 방출된 에탄올과 함께 약 170℃까지 가열한다. 상기 공정은 화학식 11의 5-하이드록시-피라졸을 제공한다. 상기 반응을 위한 조건은, 예를 들어 게링(R. Gehring) 등의 미국특허 제4,804,398호에서 찾을 수 있다. 선택적으로, 화학식 10의 중간체를 칼륨 카본에이트와 같은 염기의 존재하에 에탄올중에서 환류하에 가열하여 화학식 11의 5-하이드록시-피라졸을 수득할 수 있다. 상기 반응을 위한 조건은, 예를 들어 문헌[W. Holzer and E. Schmid J. Heterocycl. Chem. 1995, 32, 1341-1349]에서 찾을 수 있다. 이어서, 화학식 11의 5-하이드록시-피라졸을 염소화 반응을 통해 화학식 4의 클로로-피라졸로 전환시킬 수 있다. 반응은, 약 100℃의 온도에서 추가적인 용매의 부재하에 화학식 11의 5-하이드록시-피라졸을 포스포러스 옥시클로라이드와 같은 염소화제와 함께 가열함으로써 편리하게 수행될 수 있다. 이러한 반응을 위한 정확한 조건은, 예를 들어 문헌[W. Holzer and K. Hahn J. Heterocycl. Chem. 2003, 40, 303-308; in H. A. DeWald et al. J. Med. Chem. 1981, 24, 982-987]에서 찾을 수 있다.
반응식 4
Figure 112010009323709-pct00010
화학식 5의 중간체의 선택적인 제조 방법은 반응식 4에 도시되어 있고, 이때 화학식 16의 시드논은 다이메틸 아세틸렌다이카복실레이트를 사용하는 [3+2] 양극성 고리첨가 반응 및 이어지는 화학식 17의 중간체 다이에스터의 선택적인 탈카복실화를 겪는다. 상기 반응 순서는 Ar이 방향족 기를 나타내는 화학식 12의 아닐린으로 출발하고, 이의 많은 예는 시판중이다. 환류하에 물중에서 클로로아세트산과 함께 가열함으로써, 화학식 12의 아닐린을 화학식 13의 N-아릴글리신 유도체로 전환시킨다(상세하게는, 문헌[D. L. Hammick and D. J. Voaden J. Chem. Soc. 1961, 3303-3308] 참고). 이어서, 화학식 13의 N-아릴글리신 유도체를 약 0℃에서 수성 염산중에서 나트륨 나이트라이트로 처리함으로써 나이트로소화시켜 화학식 14의 N-나이트로소 유도체를 수득한다(상세하게는, 문헌[D. L. Hammick and D. J. Voaden J. Chem. Soc. 1961, 3303-3308 or F. Dumitrascu et al. ARKIVOC 2002, 80-86] 참고). 이어서, 화학식 14의 화합물을 아세트산 및 피리딘으로 처리하여 화학식 15의 시드논을 수득한다. 이어서, 시드논을 염소화시켜 화학식 16의 클로로-시드논을 수득한다. 화학식 15의 시드논을 대략 실온에서 나트륨 아세테이트 및 아세트산의 혼합물중에서 염소로 처리함으로써(문헌[F. Dumitrascu et al. ARKIVOC 2002, 80-86]); 화학식 15의 시드논을 트라이에틸아민 및 다이클로로메탄의 혼합물중에서 요오도벤젠 다이클로라이드로 처리함으로써(문헌[S. Ito and K. Turnbull Synth. Commun. 1996, 26, 1441-1446]); 또는 화학식 15의 시드논을 대략 실온에서 다이메틸폼아마이드와 같은 불활성 용매중에서 N-클로로석신이미드로 처리함으로써(문헌[K. Turnbull et al. J. Heterocycl. Chem. 1994, 31, 1631-1636]) 염소화 반응을 수행할 수 있다. 이어서, 화학식 16의 클로로-시드논을 120℃에서 에틸렌 글리콜중 과량의 다이메틸 아세틸렌다이카복실레이트로 처리하여 화학식 17의 [3+2] 양극성 고리첨가 생성물을 수득할 수 있다. 이어서, 화학식 17의 화합물을 환류하에 20% 수성 염산으로 처리하여 다이카복실레이트로의 가수분해를 수행할 수 있고, 이는 약 250℃(욕 온도)까지 가열시 선택적으로 탈카복실화되어 화학식 5의 모노카복실산을 수득할 수 있다. 화학식 16의 클로로-시드논으로부터 화학식 5의 모노카복실산을 수득하는 반응을 위한 구체적인 조건은, 예를 들어 문헌[H. Dickopp Chem. Ber. 1974, 107, 3036-3042]에서 찾을 수 있다.
반응식 5
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반응식 5에 도시된 바와 같이, R2가 수소를 나타내는 본 발명의 화합물은, 아미노 치환기를 카밤에이트로 전환시키고, 이어서 알킬화시켜 화학식 19의 중간체를 수득할 수 있는 화학식 3의 1-아릴-5-아미노-피라졸-4-카복실레이트 에스터로부터 4개의 단계로 제조될 수 있다. 이어서, 카밤에이트 및 에틸 에스터를 탈보호시켜 중간체 21을 수득하고, 이를 화학식 6의 아다만탄아민과 커플링시켜 화학식 1의 생성물을 수득할 수 있다.
화학식 3의 아민의 화학식 18의 카밤에이트로의 전환은 임의의 통상적인 수단에 의해 수행될 수 있고, 이들중 여러 가지는 유기 합성 분야의 당업자에게 자명하다. 예를 들어, 아민을 나트륨 하이드라이드와 같은 염기의 존재하에 다이메틸폼아마이드 또는 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매중에서 저급 알킬 클로로폼에이트(예컨대, 에틸 클로로폼에이트)로 처리할 수 있다. 선택적으로, 하톤(L. R. Hatton) 등의 영국특허 제2,101,999호에 기술된 바와 같이, 화학식 3의 아민을 나트륨 하이드라이드와 같은 염기의 존재하에 다이메틸폼아마이드와 같은 불활성 용매중에서 과량의 페닐 클로로폼에이트로 처리하여 비스(페녹시카본일)아미노 유도체를 수득할 수 있다. 상기 반응을 또한 염기로서 피리딘 및 용매로서 클로로폼을 사용하여 수행할 수 있다. 이러한 경우에, 상기 반응은 약 0℃와 같은 낮은 온도에서 바람직하게 수행된다. 상기 변형을 위한 조건은, 예를 들어 하톤 등의 미국특허 제4,629,495호에서 찾을 수 있다. 이어서, 상기 비스(페녹시카본일)아미노 유도체를 환류 온도에서 tert-부탄올로 처리하여 R'가 tert-부틸을 나타내는 화학식 18의 중간체를 수득할 수 있다. 상기 변형을 위한 조건은, 예를 들어 하톤 등의 미국특허 제4,629,495호에서 찾을 수 있다.
식 R1X의 알킬화제를 사용하는 화학식 18의 카밤에이트의 알킬화는 널리 공지되어 있는 다양한 상이한 과정을 사용하여 수행될 수 있다. 이탈기 X는 할로겐(예컨대, 브롬 또는 요오드)일 수 있거나, 설폰에이트 에스터(예컨대, 메실레이트, 토실레이트 또는 노실레이트) 등일 수 있다. 상기 반응을, 알킬화제의 반응성에 따라서, 대략 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매중에서 나트륨 하이드라이드와 같은 염기로 카밤에이트를 처리함으로써 편리하게 수행할 수 있다.
이어서, R' 기의 성질에 특이적일 수 있는 이러한 변형에 관한 분야에 널리 공지된 조건을 사용하여, 카밤에이트 보호기를 화학식 19의 카밤에이트로부터 제거하여 화학식 20의 아민을 수득한다. 적절한 조건의 많은 예는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 2nd Edition, John Wiley & Sons, N.Y. 1991]에 약술되어 있다. 예를 들어, R'가 tert-부틸을 나타내는 화학식 19의 화합물의 경우에, 화학식 20의 화합물을 대략 실온에서 할로겐화된 탄화수소(예컨대, 다이클로로메탄)과 같은 불활성 용매중에서 트라이플루오로아세트산과 같은 산으로 처리함으로써 보호기를 제거할 수 있다. R'가 메틸 또는 에틸을 나타내는 화합물의 경우에, 화학식 19의 화합물을 약 100℃에서 에틸렌 글리콜중 칼륨 하이드록사이드와 함께 가열함으로써 보호기를 제거할 수 있다. 상기 반응을 위한 조건은, 예를 들어 매추시타(K. Matsushita) 등의 유럽특허 제885890호에서 찾을 수 있다.
이어서, 화학식 20의 화합물중 에틸 에스터를 유기 합성 분야에 널리 공지된 조건하에 가수분해적으로 제거할 수 있다. 예를 들어, 화학식 20의 화합물을 테트라하이드로푸란, 메탄올 및 물의 혼합물과 같은 적합한 용매중에서 1당량의 알칼리 금속 하이드록사이드, 예컨대 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드 또는 리튬 하이드록사이드, 바람직하게는 리튬 하이드록사이드로 처리할 수 있다. 상기 반응을 약 0℃ 내지 대략 실온의 온도, 바람직하게는 대략 실온에서 수행할 수 있다.
선택적으로, 화학식 19의 화합물이 산성 조건을 거치게 함으로써, 예를 들어 환류 온도에서 묽은 수성 염산중에서 가열함으로써 화학식 19의 화합물로부터 카밤에이트 및 에스터를 하나의 공정으로 제거할 수 있다.
이어서, 화학식 21의 카복실산 또는 이의 적절한 유도체, 예컨대 활성화된 에스터를, 필요에 따라 이의 많은 예가 펩티드 화학 분야에서 그 자체로 널리 공지된 커플링제의 존재하에 화학식 6의 아다만탄 유도체 또는 상응하는 산 부가 염(예컨대, 하이드로클로라이드 염)과 반응시킴으로써 본 발명의 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 반응은, 다이이소프로필에틸아민과 같은 적절한 염기 및 O-(벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트와 같은 커플링제의 존재하에, 선택적으로 반응 속도를 증가시키는 물질, 예컨대 1-하이드록시벤조트라이아졸 또는 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸의 추가의 존재하에 염소화된 탄화수소(예컨대, 다이클로로메탄), N,N-다이메틸폼아마이드 또는 N-메틸피롤리딘온과 같은 적절한 용매중에서 약 0℃ 내지 대략 실온의 온도에서, 바람직하게는 대략 실온에서 화학식 21의 카복실산을 화학식 6의 아다만탄 유도체의 하이드로클로라이드로 처리함으로써 편리하게 수행될 수 있다. 선택적으로, 상기 반응은, 화학식 21의 카복실산을 N-하이드록시석신이미드 에스터와 같은 활성화된 에스터 유도체로 전환시키고, 이어서 이를 화학식 6의 아다만탄 유도체 또는 상응하는 산 부가 염과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 이러한 반응 순서는, N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드와 같은 커플링제의 존재하에 약 0℃ 내지 대략 실온의 온도에서 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매중에서 화학식 21의 카복실산을 N-하이드록시석신이미드와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 이어서, 생성된 N-하이드록시석신이미드 에스터를 유기 염기(예컨대, 트라이에틸아민 또는 다이이소프로필에틸아민 등)와 같은 염기의 존재하에 대략 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드와 같은 적합한 불활성 용매중에서 화학식 6의 아다만탄 유도체 또는 상응하는 산 부가 염으로 처리한다.
다양한 방법이 하이드라진의 제조를 위해 공지되어 있고, 이들은 문헌["The Chemistry of the Hydrazo, Azo, and Azoxy Groups. Part 1", J. Timberlake and J. Stowell; S. Patai Ed.; John Wiley & Sons, Ltd. London 1975, 69-107]에서 검토되었다. 아릴-하이드라진의 유용한 제조 방법의 예는 아닐린의 다이아조화 및 이어지는 다이아조늄 염의 환원(문헌[P. Barraja et al. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 8712-8728; R. V. Bonnert et al. WO 2005019171; J.-Y. Winum et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 2121-2125; P. Y. S. Lam et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 4405-4418]); 전자-결핍 아릴 고리로부터의 이탈기의 치환(문헌[M. R. Barbachyn et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 284-302; M. Pal et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 3975-3984; N. Pommery et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 6195-6206]); O-메시틸렌설폰일하이드록실아민을 사용하는 아닐린의 환원(문헌[D. W. Brown et al. Tetrahedron 1993, 49, 8919-8932])을 포함한다. 단연 가장 통상적으로 사용되는 방법은 아닐린의 다이아조화 및 이어지는 다이아조늄 염의 환원이다. 또한, 100개 이상의 치환되거나 치환된 아릴-하이드라진이 어베일러블 케미칼스 디렉토리(Available Chemicals Directory)에서 시판중인 것으로서 열거되어 있다.
2-아다만탄아민 하이드로클로라이드는 알드리치에서 시판중이다.
2-아미노-5-하이드록시-아다만탄(화학식 22)은, 문헌[L. Jaraskova et al. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 8063-8067]에 기술된 과정에 따라서 5-하이드록시-2-아다만탄온 및 l-S-α-메틸벤질아민으로부터 유도된 이민의 수소화에 의해 제조될 수 있다.
반응식 6
Figure 112010009323709-pct00012
반응식 6에 도시된 바와 같이, 2-아미노-5-아세트아미도-아다만탄(화학식 25)은 2-아미노-5-하이드록시-아다만탄(22)으로부터 출발하여 제조될 수 있다. 화학식 23의 Cbz-보호된 화합물은, 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재하에 대략 실온에서 다이클로로메탄과 같은 불활성 용매중에서 벤질 클로로폼에이트로 처리함으로써 2-아미노-5-하이드록시-아다만탄으로부터 편리하게 제조될 수 있다. 이어서, 화학식 23의 알콜을 리터(Ritter) 반응으로서 공지된 반응에서 실온에서 아세토나이트릴중에서 황산과 같은 무기 산으로 처리한다. 상기 반응을 위한 조건은 문헌[L. Jaroskova et al. WO 2006024627; in B. Gopalan et al. WO2006090244; and in R. K. Hill J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 5646-5651]에서 찾을 수 있다. 이어서, 카보벤질옥시 보호기를 귀금속 촉매작용하의 수소화를 사용하여 화학식 24의 화합물로부터 제거하여 화학식 25의 아민을 수득한다. 예를 들어, 화학식 24의 화합물을 촉매량의 5% 탄소상 팔라듐의 존재하에 실온에서 알콜계 용매(예컨대, 에탄올)중에서 약 50psi로 수소화할 수 있다.
반응식 7
Figure 112010009323709-pct00013
반응식 7에 도시된 바와 같이, 화학식 23의 알콜을 대략 실온에서 황산의 존재하에 클로로아세토나이트릴과 함께 리터 반응 조건에 노출시켜 화학식 26의 클로로아세틸 유도체를 수득할 수 있다. 이어서, 상기 화합물을 약 50 내지 약 120℃의 온도에서 에탄올중 아세트산의 존재하에 티오우레아와 반응시켜 화학식 27의 아민을 수득한다. 리터 반응 및 클로로아세트아마이드의 탈보호를 위한 조건은, 예를 들어 문헌[I. R. Gladwell WO 2007010356; in B. Gopalan et al. WO2006090244; and in A. Jirgensons et al. Synthesis 2000, 1709-1712]에서 찾을 수 있다. 이어서, 화학식 27의 아민을 대략 실온에서 트라이에틸아민 또는 다이이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에 다이클로로메탄과 같은 불활성 용매중에서 메탄설폰일 클로라이드로 처리하여 화학식 28의 설폰아마이드를 수득할 수 있다. 이어서, 카보벤질옥시 보호기를, 귀금속 촉매작용하의 수소화를 사용하여 화학식 28의 화합물로부터 제거하여 화학식 29의 아민을 수득한다. 예를 들어, 화학식 28의 화합물을 실온에서 알콜계 용매(예컨대, 에탄올)중에서 촉매량의 5% 탄소상 팔라듐의 존재하에 약 50psi로 수소화할 수 있다.
반응식 8
Figure 112010009323709-pct00014
반응식 8에 도시된 바와 같이, 화학식 11의 1-아릴-피라졸-4-카복실레이트 에스터를 (에톡시카본일)-말론다이알데하이드와 아릴하이드라진의 반응에 의해 편리하게 제조할 수 있다. (에톡시카본일)-말론다이알데하이드의 합성은 문헌[S. H. Bertz et al. J. Org. Chem. 1982, 47, 2216-2217]에서 에틸 프로피올레이트로부터의 2개의 단계로 기술되어 있다. 화학식 11의 화합물을, 실온에서 저급 알킬(예컨대, 에탄올)과 같은 불활성 용매중에서 (에톡시카본일)-말론다이알데하이드를 아릴하이드라진으로 처리함으로써 편리하게 제조한다. 이러한 반응에 적합한 조건은, 예를 들어 문헌[W. Holzer and G. Seringer J. Heterocycl. Chem. 1993, 30, 865-872]에서 찾을 수 있다.
반응식 9
Figure 112010009323709-pct00015
반응식 9에 도시된 바와 같이, 화학식 11의 1-아릴-피라졸-4-카복실레이트 에스터를 시판중인 1,3-다이메틸우라실-5-카복스알데하이드(화학식 30)로부터 2개의 단계로 편리하게 제조할 수 있다. 이와 같이, 알데하이드를 약 100℃에서 아세트산의 존재하에 물중에서 식 ArNHNH2의 아릴하이드라진으로 처리하여 화학식 31의 하이드라존을 수득한다. 이어서, 이를 환류 온도에서 메탄올중 나트륨 메톡사이드의 존재하에 가열하여 화학식 11의 1-아릴-피라졸-4-카복실레이트 에스터를 수득한다. 이러한 반응에 적합한 조건은, 예를 들어 문헌[K. Hirota et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1983, 1293-1297]에서 찾을 수 있다.
반응식 10
Figure 112010009323709-pct00016
반응식 10에 도시된 바와 같이, 화학식 11의 1-아릴-피라졸-4-카복실레이트 에스터를 화학식 15의 시드논(상기한 바와 같이 제조됨)과 저급 알킬 프로피올레이트(예컨대, 메틸 프로피올레이트)의 [3+2] 양극성 고리첨가 반응의 소수 생성물로서 단리할 수 있다. 환류 온도에서 1,2-다이클로로벤젠, 이소부틸 알콜, p-자일렌 또는 다이메틸폼아마이드와 같은 불활성 용매중에서 화학식 15의 시드논을 메틸 프로피올레이트로 처리함으로써 상기 반응을 편리하게 수행할 수 있다. 이러한 반응에 적합한 조건은, 예를 들어 문헌[E.-M. Chang et al. Heterocycles 2006, 68, 1007-1015]에서 찾을 수 있다.
본 발명은 이제 하기 실시예에서 추가로 기술되고, 이는 단지 예시적인 목적이고, 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다.
실시예
시약을 알드리치, 시그마(Sigma), 바켐 바이오사이언시스(Bachem Biosciences), 어드밴스드 켐테크(Advanced ChemTech), 란캐스터(Lancaster) 및 아고노트 아고겔(Argonaut Argogel)에서 구입하였고, 추가 정제 없이 사용하였다. 달리 지시되지 않는 한, 모든 시약은 상업적인 공급처에서 입수하였다. 액체 크로마토그래피/질량 분석(LC/MS) 스펙트럼은 하기 시스템을 사용하여 기록하였다. 질량 스펙트럼의 측정을 위하여, 시스템을 마이크로매스 플랫폼(Micromass Platform) II(양성 전기 분무중 API 이온화(질량 범위: 150 내지 1,200amu)로 설정하였다. 동시 크로마토피 분리를 하기 HPLC 시스템을 사용하여 달성하였다: 컬럼, 이에스 인더스트리즈 크로메가본드(ES Industries Chromegabond) WR C-18 3u 120Å(3.2 x 30mm) 카트리지; 이동상 A: 물(0.02% TFA) 및 이동상 B: 아세토나이트릴(0.02% TFA); 3분내의 구배 10% B 내지 90% B; 평형 시간, 1분; 2㎖/분의 유속.
실리카 겔을 사용하고 에틸 아세테이트 및 헥산 용매 혼합물 또는 다른 적절한 용매로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피를 비롯한 다양한 크로마토그래피 방법을 사용하여 화합물을 정제하였다. 특정 화합물은 또한 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하는 역상 HPLC로 정제하였다.
중간체 1: 5-클로로-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터
Figure 112010009323709-pct00017
tert-부틸 나이트라이트(7.6㎖, 63.9mmol, 1.5당량)를 0℃에서 아세토나이트릴(100㎖)중 구리 (I) 클로라이드(5.1g, 51.5mmol, 1.2당량)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 아세토나이트릴(30㎖)중 5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(알드리치에서 시판중; 10.0g, 43.2mmol, 1당량)의 용액을 0℃에서 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 및 이어서 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 출발 물질을 완전히 소비한 후(TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 6N 염산(200㎖)에 붓고, 다이클로로메탄(3 x 300㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 컬럼 크로마토그래피(헵탄 및 이어서 헵탄중 20% 에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하여 5-클로로-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(7.3g, 66%)를 수득하였고, 이때 나타난 NMR 및 HPLC 분석은 78% 순도였다. 상기 물질을 추가 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다.
중간체 2: 5-클로로-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산
Figure 112010009323709-pct00018
물(70㎖)에서 물중 리튬 하이드록사이드(7.3g, 305mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란(70㎖)중 5-클로로-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(중간체 1; 7.3g, 29.1mmol)의 용액에 첨가하였다. 메탄올(약 10㎖)을 단지 하나의 층이 보일 때까지 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다(반응 진행은 TLC에 의해 모니터링함). 반응 혼합물을 1N 염산에 의해 pH 3까지 산성화하고, 다이클로로메탄(3 x 200㎖)으로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 증발시켜 5-클로로-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산(5.8g, 91%)을 수득하였고, 이때 나타난 HPLC 분석은 85% 순도였다. 상기 물질을 추가 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다.
중간체 3: 5-클로로-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드
Figure 112010009323709-pct00019
2-아다만트아민 하이드로클로라이드(알드리치에서 시판중; 6.0g, 32.0mmol, 1.2당량) 및 다이이소프로필에틸아민(5.7㎖, 32.7mmol, 1.2당량)을 테트라하이드로푸란(70㎖)중 5-클로로-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산(중간체 2; 5.8g, 26.1mmol)의 용액에 첨가하였다. 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC; 7.5g, 39.1mmol, 1.5당량)를 교반하에 분할식으로 첨가하였다. EDC가 완전히 첨가된 후, 반응 혼합물을 70℃에서 약 2시간 동안 교반하였다(반응 진행을 TLC 및 LCMS로 모니터링함). 반응 혼합물을 다이클로로메탄(300㎖)에 용해시키고, 1N 염산(2 x 200㎖) 및 염수(200㎖)로 세척한 후, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피(헵탄중 20% 에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하여 5-클로로-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드(4.2g, 11.8mmol, 45%)를 수득하였고, 이때 나타난 HPLC 분석은 90% 순도였다. 상기 물질을 추가 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다.
과정 A
Figure 112010009323709-pct00020
아민(R1R2NH; 20당량)을 N-메틸피롤리딘온(10부피)중 5-클로로-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드(중간체 3; 1당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조건(250℃, 150W)하에 20분 동안 가열하였다. 다중 펄스가 필요하였다(일반적으로, 2 내지 3은 출발 물질의 완전한 소비를 제공함; 반응을 LCMS로 모니터링함). 화합물을 크로마토그래피(하기 용매 순서로 용리함: 헵탄; 헵탄중 10% 에틸 아세테이트; 헵탄중 20% 에틸 아세테이트; 및 헵탄중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하였다.
5-이소프로필아미노-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드
Figure 112010009323709-pct00021
5-이소프로필아미노-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드를 5-클로로-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드(중간체 3) 및 이소프로필아민으로부터 과정 A를 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 379.
5-벤질아미노-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드
Figure 112010009323709-pct00022
5-벤질아미노-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드를 5-클로로-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드(중간체 3) 및 벤질아민으로부터 과정 A를 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 427.
1-페닐-5-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드
Figure 112010009323709-pct00023
페닐-5-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드를 5-클로로-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드(중간체 3) 및 3-(아미노메틸)피리딘으로부터 과정 A를 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 428.
5-(사이클로프로필메틸-아미노)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드
Figure 112010009323709-pct00024
5-(사이클로프로필메틸-아미노)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드를 5-클로로-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드(중간체 3) 및 사이클로프로판메틸아민으로부터 과정 A를 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 391.
5-사이클로헥실아미노-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드
Figure 112010009323709-pct00025
5-사이클로헥실아미노-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드를 5-클로로-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드(중간체 3) 및 사이클로헥실아민으로부터 과정 A를 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 419.
5-사이클로부틸아미노-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드
Figure 112010009323709-pct00026
5-사이클로부틸아미노-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드를 5-클로로-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드(중간체 3) 및 사이클로부틸아민으로부터 과정 A를 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 391.
5-(2,5-다이메틸-피롤리딘-1-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드
Figure 112010009323709-pct00027
5-(2,5-다이메틸-피롤리딘-1-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드를 5-클로로-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드(중간체 3) 및 2,5-다이메틸피롤리딘으로부터 과정 A를 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 419.
5-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드
Figure 112010009323709-pct00028
5-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드를 5-클로로-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드(중간체 3) 및 2-메틸피롤리딘으로부터 과정 A를 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 405.
5-(3-메틸-피페리딘-1-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드
Figure 112010009323709-pct00029
5-(3-메틸-피페리딘-1-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드를 5-클로로-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드(중간체 3) 및 3-메틸피페리딘으로부터 과정 A를 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 419.
5-(벤질-메틸-아미노)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드
Figure 112010009323709-pct00030
5-(벤질-메틸-아미노)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드를 5-클로로-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드(중간체 3) 및 N-메틸벤질아민으로부터 과정 A를 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 441.
5-(메틸-펜에틸-아미노)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드
Figure 112010009323709-pct00031
5-(메틸-펜에틸-아미노)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드를 5-클로로-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드(중간체 3) 및 N-메틸펜에틸아민으로부터 과정 A를 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 455.
5-(2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드
Figure 112010009323709-pct00032
5-(2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드를 5-클로로-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드(중간체 3) 및 2,6-다이메틸모폴린으로부터 과정 A를 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 435.
1-페닐-5-피롤리딘-1-일-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드
Figure 112010009323709-pct00033
페닐-5-피롤리딘-1-일-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드를 5-클로로-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드(중간체 3) 및 피롤리딘으로부터 과정 A를 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 391.
5-아제판-1-일-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드
Figure 112010009323709-pct00034
5-아제판-1-일-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드를 5-클로로-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드(중간체 3) 및 헥사메틸렌이민으로부터 과정 A를 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 419.
5-모폴린-4-일-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드
Figure 112010009323709-pct00035
5-모폴린-4-일-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드를 5-클로로-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드(중간체 3) 및 모폴린으로부터 과정 A를 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 407.
5-(3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드
Figure 112010009323709-pct00036
5-(3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드를 5-클로로-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드(중간체 3) 및 3-피페리딘메탄올로부터 과정 A를 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 435.
5-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드
Figure 112010009323709-pct00037
5-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드를 5-클로로-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드(중간체 3) 및 L-프롤린올로부터 과정 A를 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 421.
5-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드
Figure 112010009323709-pct00038
5-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드를 5-클로로-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드(중간체 3) 및 4-하이드록시피페리딘으로부터 과정 A를 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 421.
5-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드
Figure 112010009323709-pct00039
5-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드를 5-클로로-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드(중간체 3) 및 3-하이드록시피페리딘으로부터 과정 A를 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 421.
5-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드
Figure 112010009323709-pct00040
5-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드를 5-클로로-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드(중간체 3) 및 DL-3-피롤리딘올로부터 과정 A를 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 407.
5-(2-하이드록시-프로필아미노)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드
Figure 112010009323709-pct00041
5-(2-하이드록시-프로필아미노)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드를 5-클로로-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드(중간체 3) 및 1-아미노-2-프로판올로부터 과정 A를 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 395.
5-(2-하이드록시-에틸아미노)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드
Figure 112010009323709-pct00042
5-(2-하이드록시-에틸아미노)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드를 5-클로로-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드(중간체 3) 및 에탄올아민으로부터 과정 A를 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 381.
5-(3-하이드록시-프로필아미노)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드
Figure 112010009323709-pct00043
5-(3-하이드록시-프로필아미노)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드를 5-클로로-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드(중간체 3) 및 3-아미노-1-프로판올로부터 과정 A를 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 395.
5-(4-하이드록시-부틸아미노)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드
Figure 112010009323709-pct00044
5-(4-하이드록시-부틸아미노)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드를 5-클로로-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드(중간체 3) 및 4-아미노-1-부탄올로부터 과정 A를 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 409.
1-페닐-5-[(테트라하이드로푸란-2-일메틸)-아미노]-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드
Figure 112010009323709-pct00045
페닐-5-[(테트라하이드로푸란-2-일메틸)-아미노]-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드를 5-클로로-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드(중간체 3) 및 테트라하이드로푸르푸릴아민으로부터 과정 A를 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 421.
5-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드
Figure 112010009323709-pct00046
5-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드를 5-클로로-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드(중간체 3) 및 2-(메틸아미노)에탄올로부터 과정 A를 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 396.
5-(3-메톡시-프로필아미노)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드
Figure 112010009323709-pct00047
5-(3-메톡시-프로필아미노)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드를 5-클로로-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드(중간체 3) 및 3-메톡시프로필아민으로부터 과정 A를 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 409.
본 발명의 화합물의 시험관내 시험
본 발명의 화합물에 의한 11β-HSD1의 시험관내 억제를 하기 시험에 의해 측정하였다:
완전한 길이의 인간 11베타HSD1 cDNA로 안정하게 형질감염된 H4IIE 세포를 전개하고, 10% FCS(인비트로겐(Invitrogen) Cat 10082-147), 100단위/㎖ 및 100ㅅg/㎖ 펜/스트렙(pen/strep)(인비트로겐 Cat 15140-122), 및 제네티신(800ㅅg/㎖)이 보충된 DMEM 고 포도당 매질(인비트로겐 Cat 11995-065)에서 팽창시켰다. 분석 하루 전에, 트립신/EDTA를 사용하여 세포를 플라스크로부터 방출하고, 원심분리하고, 평판배양 매질(DMEM 고 포도당, 페놀 레드 없음; 인비트로겐 Cat 21063-029, 2% 차콜 스트리핑된 FCS가 보충됨; 제미니(Gemini) Cat 100-119)로 세척하였다. 평판배양 매질중 500,000 세포/㎖ 현탁액으로부터, 200㎕의 세포를 96-웰 코팅된 플레이트(바이오코트(BioCoat) Cat 356461)의 각각의 웰에 시딩하고, 37℃에서 밤새 배양하였다. 다음 날, 순차적으로 희석되고 DMSO에 용해된 11베타HSD1 억제제 화합물을 BSA를 갖는 DMEM(2mg/㎖ 최종)에 첨가하였다. 최종 DMSO 농도는 1%였다. 매질을 플레이트로부터 흡인하고, 매질내의 화합물을 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 배양하여 화합물을 세포 흡수하였다. 이어서, 10㎕의 기질(코티손)을 각각의 웰(200nM 최종 농도)에 첨가하고, 37℃에서 2시간 동안 배양하였다. 이어서, 플레이트를 얼음으로 이동시키고, 80㎕의 매질을 96-웰 플레이트로 이동시키고, -30℃에서 저장하였다.
세포 매질내의 코티솔의 정량화를 ELISA-라이트(Light)(트로픽스(Tropix) Cat T10206/EL100S4), 항-코티솔 EIA 항체(어세이 디자인스 인코퍼레이티드(Assay Designs, Inc.) Cat 80-1148) 및 코티솔-효소 공액체(어세이 디자인스 인코퍼레이티드 Cat 80-1147)를 사용하는 경쟁적 ELISA에 의해 수행하였다. 384-웰 플레이트(팔콘(Falcon) Cat 353988)를 0.9% NaCl(5mg/㎖)에 웰 당 50㎕로 4℃에서 밤새 현탁된 항-마우스 IgG(시그마 Cat M-1397)로 예비코팅하였다. 플레이트를 PBS 및 0.1% 트윈(Tween)-20으로 세척한 후, PBS만으로 세척하였다. 플레이트를 블로킹 버퍼(Blocking Buffer)(트로픽스 Cat AI075)로 실온에서 2시간 동안 블로킹하였다. 이어서, 플레이트를 상기한 바와 같이 세척하였다. 분석 샘플을 해동하고, DMEM( 2mg/㎖ BSA, 1% DMSO)에 1:8로 희석하고, 24㎕를 예비코팅된 384-웰 플레이트의 웰로 이동시키고, 코티솔 표준물을 양을 변화시켰다. 12㎕의 코티솔-공액체 및 12㎕의 항-코티솔 EIA 항체를 각각의 웰에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 궤도 플레이트 진탕기상에서 배양하였다. 이어서, 웰을 뒤집어 비운 후, 100㎕의 PBS 및 0.05% 트윈-20으로 3회, 이어서 100㎕의 어세이 버퍼(Assay Buffer)(트로픽스)로 2회 세척하였다. 60㎕의 CDP-STAR(트로픽스)을 각각이 웰에 첨가하고, 실온에서 10분 동안 배양하였다. 화학 발광은 빅터 브이 리더(Victor V Reader)(퍼킨 엘머(Perkin Elmer))를 사용하여 측정하였다. 각각의 샘플내의 코티솔을 공지된 양의 코티솔로부터 생성된 표준 곡선으로부터 삽입하였다. IC50 값을 커브 피팅(curve fitting) 소프트웨어 XLFit4(IDBS)를 사용하여 계산하였다.
본 발명의 대표적인 화합물에 의한 11β-HSD1의 시험관내 억제의 결과를 하기 표에 제시한다.
Figure 112010009323709-pct00048
Figure 112010009323709-pct00049
Figure 112010009323709-pct00050
특정 양태의 변형이 수행될 수 있고 여전히 본 발명의 범위에 속하므로, 본 발명이 상기 본 발명의 특정 양태로 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112011078418813-pct00051

    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 C1-C4 알킬이고,
    R2는 이소프로필, -CH2-페닐, -CH2-피리딘일, -CH2-사이클로프로필, 사이클로헥실, 사이클로부틸, -CH2CH2-페닐, 하이드록시프로필, 하이드록시에틸, 하이드록시부틸, -CH2-테트라하이드로푸란일 또는 메톡시프로필이거나, 또는
    -NR1R2는 피롤리딘일, 다이메틸피롤리딘일, 메틸피롤리딘일, 메틸피페리딘일, 모폴린일, 다이메틸모폴린일, 아제판일, 하이드록시메틸피페리딘일, 하이드록시메틸피롤리딘일, 하이드록시피페리딘일 또는 하이드록시피롤리딘일이고;
    R3은 수소이고;
    R4는 수소이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 C1-C4 알킬인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1이 메틸인 화합물.
  5. 삭제
  6. 제 1 항에 있어서,
    -NR1R2가 피롤리딘일 또는 아제판일인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    -NR1R2가 모폴린일인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    -NR1R2가 다이메틸피롤리딘일, 메틸피롤리딘일, 메틸피페리딘일, 하이드록시메틸피페리딘일, 하이드록시메틸피롤리딘일, 하이드록시피페리딘일 또는 하이드록시피롤리딘일인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    -NR1R2가 다이메틸모폴린일인 화합물.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제 1 항에 있어서,
    5-이소프로필아미노-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
    5-벤질아미노-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
    1-페닐-5-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
    5-(사이클로프로필메틸-아미노)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
    5-사이클로헥실아미노-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
    5-사이클로부틸아미노-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
    5-(2,5-다이메틸-피롤리딘-1-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
    5-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
    5-(3-메틸-피페리딘-1-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
    5-(벤질-메틸-아미노)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
    5-(메틸-펜에틸-아미노)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
    5-(2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
    1-페닐-5-피롤리딘-1-일-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
    5-아제판-1-일-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
    5-모폴린-4-일-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
    5-(3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
    5-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
    5-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
    5-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
    5-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
    5-(2-하이드록시-프로필아미노)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
    5-(2-하이드록시-에틸아미노)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
    5-(3-하이드록시-프로필아미노)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
    5-(4-하이드록시-부틸아미노)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
    1-페닐-5-[(테트라하이드로푸란-2-일메틸)-아미노]-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
    5-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드; 및
    5-(3-메톡시-프로필아미노)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드
    로부터 선택된 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    5-이소프로필아미노-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
    5-(사이클로프로필메틸-아미노)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
    5-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
    5-(3-메틸-피페리딘-1-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
    5-(메틸-펜에틸-아미노)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
    5-(2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
    1-페닐-5-피롤리딘-1-일-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
    5-아제판-1-일-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
    5-모폴린-4-일-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
    5-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드;
    1-페닐-5-[(테트라하이드로푸란-2-일메틸)-아미노]-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드; 및
    5-(3-메톡시-프로필아미노)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아마이드
    로부터 선택된 화합물.
  17. 삭제
  18. 제 1 항 내지 제 4 항, 제 6 항 내지 제 9 항, 제 15 항 및 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 4 항, 제 6 항 내지 제 9 항, 제 15 항 및 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
    효소 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소1과 관련된 질환에 의해 야기된 질병의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 4 항, 제 6 항 내지 제 9 항, 제 15 항 및 제 16 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는, 당뇨병, 비만, 섭식 장애 또는 이상지질혈증의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  21. 삭제
  22. 제 1 항 내지 제 4 항, 제 6 항 내지 제 9 항, 제 15 항 및 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
    당뇨병, 비만, 섭식 장애 또는 이상지질혈증의 치료 또는 예방용 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 4 항, 제 6 항 내지 제 9 항, 제 15 항 및 제 16 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는, 제 2형 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  24. 제 1 항 내지 제 4 항, 제 6 항 내지 제 9 항, 제 15 항 및 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 2형 당뇨병의 치료 또는 예방용 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
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