KR101954420B1 - 5-카바모일 아다만탄-2-일 아마이드 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

화학식 I로 표시되는, 5-카바모일 아다만탄-2-일 아마이드 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형의 (11β-hydroxystreroid dehydrogenase type1, 11b-HSD1) 활성을 억제하여, 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형에 의해 매개되는 각종 질환을 치료하는데 유용하다.
Figure 112012046120640-pat00095

[화학식 I]

Description

5-카바모일 아다만탄-2-일 아마이드 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법{5-CARBAMOYL-ADAMANTAN-2-YL AMIDE DERIVATIVES, ITS PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE SALTS AND PREPARATION PROCESS THEREOF}
본 발명은 신규한 5-카바모일 아다만탄-2-일 아마이드 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형의 (11β-hydroxystreroid dehydrogenase type 1, 11b-HSD1) 활성 억제제, 및 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형에 의해 매개되는 각종 질환의 예방 및/또는 치료용 조성물과 관련된 것이다.
당질코르티코이드(인간의 코르티솔, 마우스 및 랫트의 코르티코스테론)는 아드레노코르티코스테로이드의 한 종으로서 많은 물질대사 및 항상성 공정을 조절하고 스트레스에 대한 반응에 관여하는 등의 중요한 역할을 한다. 당질코르티코이드의 작용은 활성 형태의 당질코르티코이드가 당질코르티코이드 수용체(GR)와 결합을 통해 일어난다. 활성 형태의 11-하이드록시 당질코르티코이드(인간의 코르티솔)와 비활성 형태의 11-케토 당질코르티코이드(인간의 코르티존)간의 상호전환은 세포내 효소인 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 (11b-HSD)에 의해 촉매화 되며, 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소에는 2가지 아이소형(isoform)이 존재한다.
11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형 (11b-HSD1)은 비활성 형태인 11-케토 대사산물을 활성 형태인 11-하이드록시 대사산물로 바꾸어 주는 역할을 하고, 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 2형 (11b-HSD2)은 활성 형태에서 비활성 형태로 바꾸어 주는 역할을 한다. 활성 형태인 11-하이드록시 당질코르티코이드는 세포내 당질코르티코이드 수용체와의 결합을 통해 당신생과정(gluconeogenesis)의 주요 효소인 포스포엔올피루베이트 카르복시키나아제(PEPCK) 조절에 관여한다.
당신생과정은 간에서 일어나는 포도당 생성 과정중에 하나로서 옥살아세테이트에서 포스포엔올피루베이트로의 전환을 촉진시키는 포스포엔올피루베이트 카르복시키나아제(PEPCK)와 포도당-6-포스페이트의 가수분해를 촉진하여 유리 포도당을 제공하는 포도당-6-포스파타아제(G6Pase) 같은 주요한 효소들이 관여하고 있다. 이 중 포스포엔올피루베이트 카르복시키나아제에 의해 촉진되는 옥살아세테이트부터 포스포엔올피루베이트로의 전환은 당신생과정에서의 속도를 결정하는 속도-제한 단계이다.
특히, 단식시에는 포스포엔올피루베이트 카르복시키나아제 및 포도당-6-포스파타아제 둘 다 상향조절 되어서 당신생 속도가 증가되고 그 결과 혈당 농도도 증가되었다. 이로부터, 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형(11b-HSD1)의 활성 억제를 통해 활성 형태의 11-하이드록시 당질코르티코이드의 농도를 조절과 포스포엔올피루베이트 카르복시키나아제 조절을 할 수 있고 혈당 농도를 줄일 수 있어 당뇨병 치료의 유용한 접근법이 될 수 있다.
상기 생화학적 검토 이외에, 형질전환 마우스 및 인간의 소규모 임상 연구로부터 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형의 억제를 통한 당뇨병의 치료 가능성을 확인시켜 주는 증거가 있다.
형질전환 마우스를 사용한 실험은 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형의 활성도 조절이 당뇨병 및 대사증후군에서 유익한 치료 효과를 가질 수 있음을 나타낸다. 예컨대, 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형 유전자가 결손된 유전자결손(Knock-out) 마우스에서는 단식을 하더라도 포스포엔올피루베이트 카르복시키나아제 및 포도당-6-포스파타아제가 증가하지 않았고, 스트레스- 또는 비만-관련된 고혈당증에 걸리지도 않았다[Kotolevtsev Y. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94, 14924]. 또한, 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형 유전자결손마우스에서는 지질 프로파일과 인슐린 민감도가 개선되었고, 내당기능을 갖는 것으로 밝혀졌다[Morton et al., J. Biol. Chem. 2001, 276, 41293]. 그리고, 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형 유전자를 과발현한 마우스에 대한 연구도 진행되었다. 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형 유전자의 과발현 마우스는 지방조직에서 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형의 활성이 증가되었고 코르티코스테론의 농도가 증가했다. 또한 내장비만 및 증후군-X와 같은 표현형도 유발되었다. 특히 고지방식을 섭취했을 때는 비만수준이 상당히 증가하였고, 저지방식을 섭취한 경우에도 높은 혈당 및 높은 인슐린 수준을 유지하였다. 또한 당내인성 장애 및 인슐린 저항을 나타내었다[Masuzaki et al., Science 2001, 294, 2166].
비선택적인 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 억제제인 카벤옥솔론의 소규모 임상실험 또한 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형이 당뇨병 치료효과를 가질 수 있음을 확인시켜 준다. 한 연구에서, 카벤옥솔론이 간 포도당 생성의 감소를 통해 전신 인슐린 민감도를 증가시키는 것으로 밝혀졌다[Walker Et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80, 3155]. 또 다른 연구에서는 카벤옥솔론을 투여한 당뇨병환자에게 글루카곤을 투여하여도 포도당 생성이 감소됨을 확인하였고, 글리코겐 분해 또한 감소된다는 것을 관찰하였다. 그러나 정상인 사람에게서는 이러한 현상이 관찰되지 않았다[Andrews et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003, 22, 285]. 이러한 결과는 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형의 활성도의 조절이 당뇨병 및 대사증후군에 대한 치료 효과를 가질 수 있음을 나타낸다.
뿐만 아니라, 최근의 연구에서 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형의 억제를 통해 고혈압을 감소시킬 수 있다고 보고되었다[Masuzaki et al., J. Clin. Invest. 2003, 12, 83; Rauz et al., QJM 2003, 96, 481].
이러한 보고들을 종합해보면, 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형의 억제는 당뇨병, 대사증후군 등의 질환의 증상을 치료하기에 안전하고 효과적인 접근방법일 수 있다.
이에, 본 발명의 일례는 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형 (11b-HSD1)의 억제제인 5-카바모일 아다만탄-2-일 아마이드 유도체 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또 다른 예는 상기 5-카바모일 아다만탄-2-일 아마이드 유도체 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 인간을 포함하는 포유류에 적용될 수 있으며, 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형에 효과적이고 선택적인 억제 효과를 나타내고, 이에 따라서 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형의 조절 이상에 의해 생기는 질환, 예컨대 당뇨병, 대사 증후군 등의 치료에 유용하다.
우선, 본 발명의 일례는 아래의 화학식 I로 표시되는 5-카바모일 아다만탄-2-일 아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 I]
Figure 112012046120640-pat00001
상기 식 중,
고리 A는 다음의 화학식 II 내지 VIII에서 선택된 헤테로아릴기 또는 아릴기일 수 있고:
Figure 112012046120640-pat00002
,
X는 O, S, 또는 N-Y이며,
Y는 H, C1-C5의 직쇄 또는 분지형 알킬기, 및 C3-C5의 고리형 알킬기로 이루어진 군에서 선택된 것이고,
R1은 고리 A의 아로마틱 탄소 중 어느 하나에 결합된 것으로, H; C1-C5의 직쇄 또는 분지형 알킬기; C3-C5의 고리형 알킬기; -O-R3; -N(R4)R5; 및 1 내지 3개의 수소 원자가 R2로 치환된, 페닐기, 피리딘기, 퓨란기, 티아졸기, 티오펜기, 하이드로-1H-이소퀴놀린, 및 이소옥사졸기로 이루어진 군에서 선택된 것이며,
R2는 H, 할로겐원자 (예컨대, F, Cl, 또는 Br), C1-C5의 직쇄 또는 분지형 알킬기, C3-C5의 고리형 알킬기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, -O-R6, 및 -N(R7)R8로 이루어진 군에서 선택된 것이고,
R3는 H, C1-C4의 직쇄 또는 분지형 알킬기, C3-C5의 고리형 알킬기, 고리형 C5-C6 알킬-CH2-, C6-C10 아릴-CH2-, 및 아로마틱 고리 상에 O, N 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 C2-C8 헤테로아릴-CH2-로 이루어진 군에서 선택된 것이며,
R4와 R5는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로, H, 및 C1-C5의 직쇄 또는 분지형 알킬기로 이루어진 군에서 선택되거나, R4와 R5가 결합되어 형성된 5~7원 고리형 화합물을 이루거나, 상기 R4와 R5가 결합되어 형성된 5~7원 고리형 화합물이 치환기로서 페닐기를 포함하는 것일 수 있으며,
R6은 H, 및 C1-C3의 직쇄 또는 분지형 알킬기로 이루어진 군에서 선택된 것이고,
R7과 R8은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로, H, 및 C1-C3의 직쇄 또는 분지형 알킬기로 이루어진 군에서 선택되거나, R7과 R8이 결합되어 형성된 5~7원 고리형 화합물일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 고리 A는 다음의 화학식 II의 헤테로아릴기이고:
Figure 112012046120640-pat00003
,
R1은 고리 A의 아로마틱 탄소 중 어느 하나에 결합된 것으로, H; C1-C5의 직쇄 또는 분지형 알킬기 (예컨대, 메틸기 등); -O-R3 (이 때, R3은 C1-C4의 직쇄 또는 분지형 알킬기로서, 예컨대, 메톡시기, 프로폭시기 등을 형성하거나; C6-C10 아릴-CH2-로서, 예컨대 벤질옥시기를 형성하거나, 또는 아로마틱 고리 상에 O, N, 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 C2-C8 헤테로아릴-CH2-로서, 예컨대 디메틸옥사졸릴메톡시기 등을 형성한다); N(R4)R5 (이 때, R4 및 R5는 각각 수소 및 C1-C5의 직쇄 또는 분지형 알킬기로 이루어진 군에서 선택되거나(예컨대, 디메틸아미노기, 프로필아미노기, 디에틸아미노기 등), R4와 R5가 결합되어 형성된 5~7원 고리형 화합물(예컨대, 피페리딘기 등)을 이루거나, 또는 상기 고리형 화합물이 치환기로서 페닐기를 포함하는 것(예컨대, 페닐피페리딘기등)이다); 및 3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린기로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다.
다른 예에서, 상기 고리 A는 다음의 화학식 III의 헤테로아릴기이고:
Figure 112012046120640-pat00004
,
R1은 고리 A의 아로마틱 탄소 중 어느 하나에 결합된 것으로, H, 또는 O-R3 (이 때, R3은 C1-C4의 직쇄 또는 분지형 알킬기 (예컨대, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 1-메틸에톡시기, 2-메틸프로폭시기, 1-메틸프로폭시기 등을 형성할 수 있다), C6-C10 아릴-CH2- (예컨대, 벤질옥시기를 형성할 수 있다), 또는 고리형 C5-C6 알킬-CH2-일 수 있다.
다른 예에서, 상기 고리 A는 다음의 화학식 IV의 헤테로아릴기이고:
Figure 112012046120640-pat00005
,
R1은 고리 A의 아로마틱 탄소 중 어느 하나에 결합된 것으로, H, 또는 C1-C5의 직쇄 또는 분지형 알킬기일 수 있다.
다른 예에서, 상기 고리 A는 다음의 화학식 V의 헤테로아릴기이고:
Figure 112012046120640-pat00006
,
R1은 고리 A의 아로마틱 탄소 중 어느 하나에 결합된 것으로, H, C1-C5의 직쇄 또는 분지형 알킬기(예컨대, 메틸기 등), 또는 -N(R4)R5 (이 때, R4와 R5는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로, H, 및 C1-C5의 직쇄 또는 분지형 알킬기로 이루어진 군에서 선택 (예컨대, 디메틸아미노기 등)이다)일 수 있다.
다른 예에서, 상기 고리 A는 다음의 화학식 VI의 헤테로아릴기이고:
Figure 112012046120640-pat00007
,
R1은 고리 A의 아로마틱 탄소 중 어느 하나에 결합된 것으로, H, 또는 C1-C5의 직쇄 또는 분지형 알킬기일 수 있다.
다른 예에서, 상기 고리 A는 다음의 화학식 VII의 헤테로아릴기이고:
Figure 112012046120640-pat00008
,
X는 O, S, 또는 N-Y이며,
Y는 C1-C5의 직쇄 또는 분지형 알킬기이고,
R1은 고리 A의 아로마틱 탄소 중 어느 하나에 결합된 것으로, H, C1-C5의 직쇄 또는 분지형 알킬기(예컨대, 메틸기 등), 1 내지 3개의 수소원자가 R2로 치환된 페닐기 (이 때, R2는 H, 할로겐원자 (예컨대, 클로로페닐기, 플루오로페닐기, 디클로로페닐기, 디플루오로페닐기, 트리플루오로페닐기 등), C1-C5의 직쇄 또는 분지형 알킬기(예컨대, 메틸페닐기 등), 니트로기(예컨대, 니트로페닐기 등), 또는 C1-C3의 알콕시(예컨대, 메톡시페닐기 등)이다), 또는 티오펜기일 수 있다.
다른 예에서, 상기 고리 A는 다음의 화학식 VIII의 헤테로아릴기이고:
Figure 112012046120640-pat00009
,
R1은 고리 A의 아로마틱 탄소 중 어느 하나에 결합된 것으로, H, C1-C5의 직쇄 또는 분지형 알킬기(예컨대, 터셔리부틸기), 1 내지 3개의 수소원자가 R2로 치환된 페닐기, 퓨란기, 티오펜기, 1 내지 3개의 수소원자가 R2로 치환된 티아졸기, 또는 하이드록시기일 수 있다. 이 때, R2는 H, 할로겐 원자, C1-C5의 직쇄 또는 분지형 알킬기, 또는 C1-C3의 알콕시일 수 있으며, 예컨대, 1 내지 3개의 수소원자가 R2로 치환된 페닐기의 경우, R2는 H, 할로겐원자 (예컨대, 클로로페닐기, 플루오로페닐기), C1-C5의 직쇄 또는 분지형 알킬기(예컨대, 메틸페닐기 등), 또는 C1-C3의 알콕시(예컨대, 메톡시페닐기 등)일 수 있으며, 1 내지 3개의 수소원자가 R2로 치환된 티아졸기의 경우, R2는 C1-C5의 직쇄 또는 분지형 알킬기(예컨대, 메틸티아졸기 등)일 수 있다.
상기 본 발명의 화학식 I로 정의되는 화합물의 구체적인 예로서 다음과 같은 화합물들로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 들 수 있다.
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-페닐퓨란-2-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(4-클로로페닐)퓨란-2-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(4-나이트로페닐)퓨란-2-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(4-메틸페닐)퓨란-2-카르복사마이드,
5-터셔리뷰틸-N-(5-카바모일-2-아다만틸)-1,2-옥사졸-3-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(3-메틸페닐)-1,2-옥사졸-3-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(2-메톡시페닐)-1,2-옥사졸-3-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(2-메틸페닐)-1,2-옥사졸-3-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(3-메톡시페닐)-1,2-옥사졸-3-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(퓨란-3-일)-1,2-옥사졸-3-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(티오펜-3-일)-1,2-옥사졸-3-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(3-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(4-클로로페닐)-1,2-옥사졸-3-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(2-메틸-1,3-사이아졸-4-일)-1,2-옥사졸-3-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-6-메틸피리딘-2-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)피리딘-2-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-1-메틸피롤-2-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)퀴놀린-2-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)퀴놀린-8-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-8-하이드록시퀴놀린-2-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-티오펜-2-일-티오펜-2-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)티오펜-2-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-4-메틸티오펜-2-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-메틸티오펜-2-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(4-프루오로페닐)퓨란-2-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(3-클로로페닐)퓨란-2-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(2-클로로페닐)퓨란-2-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(4-메톡시페닐)퓨란-2-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(3,4-디플루오로페닐)퓨란-2-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(2-플루오로페닐)퓨란-2-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(3,4-디클로로페닐)퓨란-2-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(3,5-디클로로페닐)퓨란-2-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(3-클로로페닐)-1-메틸피롤-2-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-1-메틸-5-페닐피롤-2-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(4-클로로페닐)-1-메틸피롤-2-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(4-플루오로페닐)-1-메틸피롤-2-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-1-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤-2-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(2-클로로페닐)-1-메틸피롤-2-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(2-플루오로페닐)-1-메틸피롤-2-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-페닐티오펜-2-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(4-클로로페닐)티오펜-2-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(3-클로로페닐)티오펜-2-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(2-클로로페닐)티오펜-2-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(2-플루오로페닐)티오펜-2-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-6-메톡시피리딘-2-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-6-프로폭시피리딘-2-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-6-페닐메톡시피리딘-2-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-6-[(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]피리딘-2-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-8-프로폭시퀴놀린-2-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-8-메톡시퀴놀린-2-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-8-에톡시퀴놀린-2-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-8-프로판-2-일옥시퀴놀린-2-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-8-벤질메톡시퀴놀린-2-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-8-(2-메틸프로폭시)퀴놀린-2-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-8-(사이클로헥실메톡시)퀴놀린-2-카르복사마이드,
8-부탄-2-일옥시-N-(5-카바모일-2-아다만틸)퀴놀린-2-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-6-(디메틸아미노)피리딘-2-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-6-피페리딘-1-일피리딘-2-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-6-(디에틸아미노)피리딘-2-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-6-(프로필아미노)피리딘-2-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)6-(3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)피리딘-2-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)6-(4-페닐피페리딘-1-일)피리딘-2-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-6-메틸-1-옥시도피리딘-1-윰-2-카르복사마이드,
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-1-옥시도퀴놀린-1-윰-2-카르복사마이드, 및
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-6-(디메틸아미노)-1-옥시도피리딘-1-윰-2-카르복사마이드.
본 발명자들은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물이 우수한 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형(11β-HSD1)의 억제 효과를 갖고, 이와 더불어, 11β-HSD1 억제효과를 오랜 기간동안 유지함을 확인하였다 (시험예 및 표 1 내지 표 3 참조). 이러한 화학식 I로 표시되는 화합물의 의약 효과는 라세미체 형태이거나, 거울상 이성질체 형태 또는 부분 입체 이성질체 형태와 같은 모든 가능한 이성질체의 형태이거나, 및 약학적으로 허용 가능한 염의 형태에서도 유지될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 약학 조성물은 제약상 허용 가능한 담체를 추가로 포함하는 것일 수 있다.
상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 의약 효과를 이용한 의약품의 제조를 위해, 화학식 I로 표시되는 화합물은 라세미체 형태이거나, 거울상 이성질체 형태 또는 부분 입체 이성질체 형태와 같은 모든 가능한 이성질체의 형태이거나, 및 약학적으로 허용 가능한 염의 형태일 수 있다.
구체적으로, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 약학 조성물은 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형의 억제용 조성물일 수 있다.
또한, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 약학 조성물은 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형에 의해 매개되는 질환의 예방 및/또는 치료용 조성물일 수 있다. 이 때, 상기 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형에 의해 매개되는 질환은, 예를 들어, 당뇨병 (예컨대, 인슐린 의존성 당뇨병, 인슐린 비의존성 당뇨병 등), 관절염, 비만, 손상된 글루코스 내성, 대사증후군, 고혈압, 고지혈증, 동맥경화 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 질환일 수 있고, 기타 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형의 활성과 관련된 것으로 알려진 임의의 질환을 포함할 수 있다.
상기 약학적으로 허용 가능한 염으로는 산 또는 염기의 부가염 및 그의 입체화학적 이성체 형태가 모두 포함된다. 상기 염에는 투여 대상인 객체에서 모 화합물(parent compound)의 활성을 유지하며 바람직하지 못한 효과를 유발하지 않는 염이라면 어느 것이든 포함되는 것으로, 특별히 제한되는 것이 아니다. 그러한 염에는 무기염과 유기염이 포함되며, 예를 들어, 아세트산, 질산, 아스파트산, 술폰산, 설퓨릭산, 말레산, 글루탐산, 포름산, 숙신산, 인산, 프탈산, 탄닌산, 타르타르산, 히드로브롬산, 프로피온산, 벤젠술폰산, 벤조산, 스테아르산, 에실산, 락산, 비카르본산, 비설퓨릭산, 비타르타르산, 옥살산, 부틸산, 칼슘 이데트산, 캄실리산, 카르보닉산, 클로로벤조산, 시트르산, 이데트산, 톨루엔술폰산, 에디실린산, 에실린산, 퓨말산, 글루셉트산, 파모익산, 글루코닉산, 글리콜릴라르사닐산, 메틸니트릭산, 폴리갈라트록닉산, 헥실리소르시논산, 말론산, 히드라밤산, 히드로클로린산, 히드로요도익산, 히드록시나프톨산, 이세티온산, 락토비오닉산, 만델산, 에스톨린산, 점액산, 나프실릭산, 뮤코닉산, p-니트로메탄설포닉산, 헥사믹산, 판토테닉산, 모노히드로겐인산, 디히드로겐인산, 살리실산, 술파민산, 술파닐린산, 메탄술폰산, 테오클릭산일 수 있다. 또한, 상기 염기성 염의 형태로는 예를 들어, 암모늄 염, 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘 및 칼슘 염과 같은 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염과 같은 유기 염기를 갖는 염 및 예를 들어, 아르기닌, 리신과 같은 아미노산을 갖는 염을 포함한다. 또한, 상기 염 형태는 적당한 염기 또는 산으로 처리함으로써 유리 형태로 전환될 수도 있다. 용어, "부가염(additional salt)"은 화학식 I의 화합물 및 그의 염이 형성할 수 있는 용매 화합물을 포함한다. 그러한 용매 화합물은 예를 들어, 수화물, 알콜화물이다.
상기 약학 조성물은 다양한 경구 투여 형태 또는 비경구 투여 형태로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제, 경·연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭서제(elixirs) 등의 임의의 경구 투여용 제형으로 될 수 있다. 이러한 경구 투여용 제형은 각 제형의 통상적인 구성에 따라 상기 유효 성분 외에, 예를 들어, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신 등의 희석제나, 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 등의 활택제 등의 제약상 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다.
또한, 상기 경구 투여용 제형이 정제인 경우, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등의 결합제를 포함할 수 있고, 경우에 따라, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제나, 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 또는 감미제 등을 포함할 수도 있다.
그리고, 상기 약학 조성물은 비경구 투여 형태로 제형화될 수도 있는데, 이러한 경우 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사 등의 비경구 투여 방법에 의해 투여된다. 이 때, 상기 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여, 상기 약학 조성물은 유효 성분, 즉, 화학식 I의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합되어 용액 또는 현탁액으로 제조되고, 이러한 용액 또는 현탁액이 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제조될 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물은 멸균되거나, 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제를 더 포함할 수도 있고, 기타 치료적으로 유용한 물질을 더 포함할 수도 있으며, 혼합, 과립화 또는 코팅의 통상적인 방법에 따라 제제화될 수 있다.
그리고, 상기 유효 성분, 즉, 상기 화학식 I의 유도체, 이의 라세미체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 사람을 포함하는 포유류에 대하여, 하루에 0.1 내지 500 ㎎/㎏(체중), 바람직하게는 0.5 내지 100 ㎎/㎏(체중)의 유효량으로 상기 약학 조성물에 포함될 수 있고, 이러한 약학 조성물이 1 일 1 회 또는 2 회 이상 분할되어 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다.
한편, 본 발명은 또한 상기 화학식 1의 유도체, 이의 라세미체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형의 억제 방법을 제공한다. 상기 억제 방법은 투여 단계 이전에, 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형의 활성 억제를 필요로 하는 환자를 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 유도체, 이의 라세미체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형 에 의해 매개되는 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다. 상기 예방 및/또는 치료 방법은 투여 단계 이전에, 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형 에 의해 매개되는 질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자를 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
이 때, 상기 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형에 의해 매개(유발)되는 질환은, 예를 들어, 인슐린 의존성 당뇨병, 인슐린 비의존성 당뇨병, 관절염, 비만, 손상된 글루코스 내성, 대사증후군, 고혈압, 고지열증, 동맥경화 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 질환일 수 있고, 기타 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형의 활성과 관련된 것으로 알려진 임의의 질환을 포함할 수 있다.
상기 환자는 포유류, 바람직하게는 인간일 수 있다.
또한, 상기 화학식 1의 유도체, 이의 라세미체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 구체적인 투여 방법 및 치료적 유효량은, 대상 포유류의 종류, 질환의 종류, 상기 화학식 1의 유도체의 종류 및 이에 따른 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형 의 억제 활성 등을 고려하여 당업자가 자명하게 결정할 수 있고, 특별히 제한되지 않는다.
일 구체예에서 화학식 1의 유도체, 이의 라세미체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 11β-HSD1 억제효과를 오랜 기간 유지므로, 일일 투여횟수를 줄일 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다. 화학식 I의 제조는 당 업계에서 화합물 합성에 관한 통상의 지식을 가진 자라면, 공지의 화합물들 또는 이로부터 용이하게 제조할 수 있는 화합물들을 사용하여 제조할 수 있다. 따라서 상기 화학식 I의 제조 방법과 관련된 하기의 설명은 하나의 예시적인 방법들을 제시하는 것에 지나지 않으며, 필요에 따라 단위 조작의 순서 등이 선택적으로 바뀔 수 있는 것으로서, 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
일 례에서, 상기 제조 방법은
4-옥소 아다만탄-1-카르복실산을 아마이드화하여 4-옥소 아다만탄-1-카르복실산 아마이드를 제조하느 단계;
4-옥소 아다만탄-1-카르복실산 아마이드를 아마이드화하여 4-아미노 아다만탄-1-카르복실산 아마이드를 제조하는 단계; 및
상기 제조된 4-아미노 아다만탄-1-카르복실산 아마이드에 산을 처리하여 염을 만든 후 재결정화하여 순수한 E형태의 4-아미노 아다만탄-1-카르복실산 아마이드를 제조하는 단계
를 포함할 수 있다 (반응식 1 참조).
[반응식 1]
Figure 112012046120640-pat00010
반응식 1을 보다 상세히 설명하면, 4-옥소 아다만탄-1-카르복실산(1)을 옥살릭클로라이드와 암모니아수를 처리하여 4-옥소 아다만탄-1-카르복실산 아마이드(2)를 만든다. 여기에 암모니아를 처리하고 수소를 이용한 환원반응을 통해 4-아미노 아다만탄-1-카르복실산 아마이드(3)를 만든다. 이렇게 만들어진 4-아미노 아다만탄-1-카르복실산 아마이드는 E형태와 Z형태가 섞여있는데, 염산을 이용하여 염을 만든후에 아세토나이트릴과 물을 이용하여 재결정화를 해서 순수한 E형태의 4-아미노 아다만탄-1-카르복실산 아마이드(4)를 만든다.
다른 예에서, 상기 제조 방법은 헤테로 아릴 카르복실산과 4-아미노 아다만탄-1-카르복실산 아마이드에 커플링 시약과 염기성 물질을 넣고 반응시키는 단계를 포함할 수 있다 (반응식 2 참조).
[반응식 2]
Figure 112012046120640-pat00011
반응식 2를 보다 상세히 설명하면, 헤테로 아릴 카르복실산(5)과 4-아미노 아다만탄-1-카르복실산 아마이드(4)에 TBTU같은 커플링 시약과 base를 넣고 반응시켜 최종의 화합물인 화학식 I의 화합물(6)을 만든다.
다른 예에서, 상기 제조 방법은 반응식 2와 같은 반응을 통해 보호기를 갖는 헤테로 아릴 카르복실산으로부터 아마이드 화합물을 제조하는 단계, 및 Suzuki coupling을 통해 최종화합물인 화학식 I을 만드는 단계를 포함할 수 있다 (반응식 3 참조).
[반응식 3]
Figure 112012046120640-pat00012
반응식 3을 보다 상세히 설명하면, Br기를 가진 헤테로 아릴 카르복실산(7)을 반응식 2와 같은 반응을 통해 아마이드 화합물(8)을 만든 후에 boronic acid(9)와 Pd(OAc)2, base를 이용하여 Suzuki coupling을 통해 최종화합물인 화학식 I (10)을 만든다.
다른 예에서, 상기 제조 방법은 반응식 2와 같은 반응을 통하여 6-하이드록시 피리딘 2-카르복실산로부터 아마이드 화합물을 제조하는 단계, 및 염기 조건하에 할라이드가 붙어 있는 시약을 반응시켜 최종화합물인 화학식 I을 제조하는 단계를 포함할 수 있다 (반응식 4 참조).
[반응식 4]
Figure 112012046120640-pat00013
반응식 4를 보다 상세히 설명하면, 6-하이드록시 피리딘 2-카르복실산(11)을 반응식 2와 같은 반응을 통해 아마이드 화합물(12)을 만든 후에 K2CO3와 같은 base 조건하에 할라이드가 붙어 있는 시약(13)을 반응시켜 최종화합물인 화학식 I (14)을 만든다.
다른 예에서, 상기 제조 방법은 반응식 2와 같은 반응을 통해 6-클로로 피리딘 2-카르복실산으로부터 아마이드 화합물(16)을 제조하는 단계, 및 치환하고자 하는 아민을 넣고 마이크로웨이브로 반응시켜 최종화합물인 화학식 I을 제조하는 단계를 포함할 수 있다 (반응식 5 참조).
[반응식 5]
Figure 112012046120640-pat00014
반응식 5를 보다 상세히 설명하면, 6-클로로 피리딘 2-카르복실산(15)을 반응식 2와 같은 반응을 통해 아마이드 화합물(16)을 만든 후에 DMSO용매 하에서 치환하고자 하는 아민(17)을 넣고 마이크로웨이브로 반응시켜 최종화합물인 화학식 I (18)을 만든다.
다른 예에서, 상기 제조 방법은 피린딘 아마이드 유도체에 마그네슘 비스모노퍼옥시프탈레이트 헥사하이드레이트 (MMPP)를 넣고 가열하여 피리딘 N-Oxide 화합물을 제조하는 단계를 포함할 수 있다 (반응식 6 참조).
[반응식 6]
Figure 112012046120640-pat00015
반응식 6을 보다 보다 구체적으로 설명하면, 반응식 2, 반응식 4, 반응식 5의 방식으로 합성된 피린딘 아마이드 유도체(19)에 마그네슘 비스모노퍼옥시프탈레이트 헥사하이드레이트 (MMPP)를 넣고 60℃로 가열하여 피리딘 N-Oxide 화합물(20)을 만든다.
본 발명에 따르면, 우수한 11b-HSD1 억제 활성을 나타내는 신규한 5-카바모일 아다만탄-2-일 아마이드 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공될 수 있다. 따라서, 이러한 신규한 5-카바모일 아다만탄-2-일 아마이드 유도체 등은 11β-HSD1에 의해 매개되는 질환, 예를 들어, 인슐린 의존성, 인슐린 비의존성 당뇨병, 관절염, 비만, 고혈압, 고지혈증, 동맥경화, 대사증후군 및 손상된 글루코스 내성과 같은 질환의 치료 또는 예방을 위해 효과적으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면, 상기 신규한 5-카바모일 아다만탄-2-일 아마이드 유도체의 제조 방법, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이를 사용한 11β-HSD1의 억제 방법과 11β-HSD1에 의해 매개되는 질환의 치료 방법이 제공될 수 있다.
이하, 실시예를 통해 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명하기로 한다. 다만 하기 실시예는 본 발명의 일례에 불과하며, 하기 실시예에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
제조예 1. E 형태의 4-아미노 아다만탄-1-카르복사마이드 합성
Figure 112012046120640-pat00016
단계 1
4-옥소 아다만탄-1-카르복실산 (1, 50 g)을 MC (300 mL)에 녹인 후에 옥살릭클로라이드 (30 mL)를 천천히 적가한 후, DMF 5방울을 떨어뜨리고 상온에서 교반하였다. 2시간후 감압증류한 후에 진공 건조하였다. 진공 건조한 화합물을 무수 THF (150 mL)에 녹인 후에 암모니아수 (60 mL)와 THF (150 mL)를 섞은 용액에 적가하였다. 이때 발열이 심하므로 반응용기를 얼음물로 냉각하였다. 30분간 교반한 후 고체를 MC를 이용하여 여과하여 제거하였다. 이렇게 모아진 유기용액에 MgSO4를 넣어 건조한 후 여과, 감압 증류하였다. MeOH과 ether 용액으로 재결정하여 4-옥소 아다만탄-1-카르복사마이드 (2, 43 g)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 5.58 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 2.63 (s, 2H), 2.21 (m, 5H), 2.12 (s, 2H), 2.04 (q, 4H)
단계 2
4-옥소 아다만탄-1-카르복사마이드 (2, 26 g)을 밀폐용기에 넣고, 메탄올에 녹아 있는 암모니아 (7N NH3 in MeOH, 190 mL))를 넣었다. 그리고, 팔라듐 촉매 (10 wt% Pd/C, 1 g)를 넣고 용기를 질소가스로 채운 후에 18시간 동안 교반하였다. 질소가스를 수소가스로 완전히 치환한 후에 24시간동안 교반한 후 여과, 감압 증류하여 고체를 얻었다. 이 고체에 물 (100 mL)을 넣고 교반한 후 고체를 제거한 후 용액을 감압 증류하여 4-아미노 아다만탄-1-카르복사마이드 (3, 20 g)를 얻었다.
단계 3
4-아미노 아다만탄-1-카르복사마이드 (3, 20 g)을 물 (10mL)에 녹인 후에 염산 원액(10 mL)을 넣어 염을 만들고, 여기에 아세토나이트릴 (260 mL)를 적가하면서 6시간 동안 교반한 후 흰색 고체를 여과하여 얻었다. 이 고체를 다시 한번 물 (20 mL)에 녹인 후에 아세토나이트릴 (200 mL)를 적가하여 6시간 동안 교반한 후 흰색 고체를 여과하여 E 형태의 4-아미노 아다만탄-1-카르복사마이드 (4, 9.5 g)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 + CDCl3, 500MHz) δ 7.05 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.57 (s, 2H), 2.13 (s, 2H), 1.97 (m, 5H), 1.83 (s, 2H), 1.56 (d, 2H)
제조예 2. 5-브로모-N-(5-카바모일-2-아다만틸)퓨란-2-카르복사마이드 합성
Figure 112012046120640-pat00017
5-브로모퓨란-2-카르복실산 (100 mg)과 E 형태의 4-아미노 아다만탄-1-카르복실산 아마이드 (제조예 1, 145 mg), TBTU (202 mg)을 MC에 녹인 용액에 DIEA (0.2 mL)를 적가한 후 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 1N HCl 용액과 1N NaOH 용액으로 씻어준 후 brine으로 씻어주었다. 유기 용액을 MgSO4로 건조한 후 여과, 감압 증류하였다. 이렇게 얻어진 화합물을 MeOH과 ether를 사용하여 재결정법으로 정제하여 흰색의 고체(150 mg)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.07 (s, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.20 (d, 1H), 2.18 (s, 2H), 2.09 (m, 5H), 1.94 (s, 2H), 1.91~1.66 (dd, 4H)
제조예 3. 5-브로모-N-(5-카바모일-2-아다만틸)-1-메틸피롤-2-카르복사마이드 합성
Figure 112012046120640-pat00018
5-브로모-1-메틸피롤-2-카르복실산을 출발물질로 하여 실시예 2를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 85%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 6.55 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.09 (d, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.14 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.15 (s, 2H), 2.06 (m, 5H), 1.92 (s, 2H), 1.84~1.64 (dd, 4H)
제조예 4. 5-브로모-N-(5-카바모일-2-아다만틸)티오펜-2-카르복사마이드 합성
Figure 112012046120640-pat00019
5-브로모티오펜-2-카르복실산을 출발물질로 하여 실시예 2를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 80%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.24 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.28 (d, 1H), 2.19 (s, 2H), 2.08 (m, 5H), 1.94 (s, 2H), 1.84~1.66 (dd, 4H)
제조예 5. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-6-클로로피리딘-2-카르복사마이드 합성
Figure 112012046120640-pat00020
6-클로로피리딘-2-카르복실산을 출발물질로 하여 제조예 2를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 89%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.20 (d, 1H), 8.13(t, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.59 (br, 1H), 5.27 (br, 1H), 4.22 (m, 1H), 2.22 (s, 2H), 2.12~1.95 (m, 7H), 1.68 (d, 2H)
실시예 1. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-페닐퓨란-2-카르복사마이드 합성 (A: VII, X: O, R1: 페닐)
Figure 112012046120640-pat00021
5-페닐퓨란-2-카르복실산을 출발물질로 하여 제조예 2를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 90%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.71 (d, 2H), 7.46~7.43 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.62 (s, 91H), 5.34 (s, 1H), 2.22 (s, 2H), 2.13 (s, 1H), 2.08 (m, 4H), 1.96 (s, 2H), 1.93~1.70 (dd, 4H)
실시예 2. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(4-클로로페닐)퓨란-2-카르복사마이드 합성 (A: VII, X: O, R1: 4-클로로페닐기)
Figure 112012046120640-pat00022
5-(4-클로로페닐)퓨란-2-카르복실산을 출발물질로 하여 제조예 2를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 85%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.63 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 2.22 (s, 2H), 2.13 (s, 1H), 2.08 (m, 4H), 1.96 (s, 2H), 1.93~1.70 (dd, 4H)
실시예 3. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(4-나이트로페닐)퓨란-2-카르복사마이드 합성 (A: VII, X: O, R1: 니트로페닐)
Figure 112012046120640-pat00023
5-(4-나이트로페닐)퓨란-2-카르복실산을 출발물질로 하여 제조예 2를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 90%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.32 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.24 (d, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.23 (s, 2H), 2.13 (m, 5H), 1.95 (m, 4H), 1.70 (d, 2H)
실시예 4. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(4-메틸페닐)퓨란-2-카르복사마이드 합성 (A: VII, X: O, R1: 메틸페닐기)
Figure 112012046120640-pat00024
5-(4-메틸페닐)퓨란-2-카르복실산을 출발물질로 하여 제조예 2를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 90%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.59 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.25 (d, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (s, 2H), 2.09 (m, 5H), 1.96 (m, 4H), 1.69 (d, 2H)
실시예 5. 5-터셔리부틸-N-(5-카바모일-2-아다만틸)-1,2-옥사졸-3-카르복사마이드 합성 (A: VIII, R1: C3 분지형 알킬기)
Figure 112012046120640-pat00025
5-터셔리뷰틸-이소옥사졸-3-카르복실산을 출발물질로 하여 제조예 2를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 83%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.07 (d, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.22 (d, 1H), 2.20 (s, 2H), 2.09 (m, 5H), 1.94 (s, 2H), 1.92~1.65 (dd, 4H), 1.38 (s, 9H)
실시예 6. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(3-메틸페닐)-1,2-옥사졸-3-카르복사마이드 합성 (A: VIII, R1: 3-메틸페닐기)
Figure 112012046120640-pat00026
5-(3-메틸페닐)-이소옥사졸-3-카르복실산을 출발물질로 하여 제조예 2를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 85%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.62 (m, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.26 (d, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.23 (s, 2H), 2.11 (m, 7H), 1.96 (s, 2H), 1.93~1.55 (dd, 4H)
실시예 7. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(2-메톡시페닐)-1,2-옥사졸-3-카르복사마이드 합성 (A: VIII, R1: 2-메톡시페닐기)
Figure 112012046120640-pat00027
5-(2-메톡시페닐)-이소옥사졸-3-카르복실산을 출발물질로 하여 제조예 2를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 80%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.97 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.27 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.24 (s, 2H), 2.10 (m, 5H), 1.95 (m, 4H), 1.68 (d, 2H)
실시예 8. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(2-메틸페닐)-1,2-옥사졸-3-카르복사마이드 합성 (A: VIII, R1: 2-메틸페닐기)
Figure 112012046120640-pat00028
5-(2-메틸페닐)-이소옥사졸-3-카르복실산을 출발물질로 하여 제조예 2를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 78%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.74 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.27 (d, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.24 (s, 2H), 2.11 (m, 5H), 1.96 (m, 4H), 1.69 (d, 2H)
실시예 9. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(3-메톡시페닐)-1,2-옥사졸-3-카르복사마이드 합성 (A: VIII, R1: 3-메톡시페닐기)
Figure 112012046120640-pat00029
5-(3-메톡시페닐)-이소옥사졸-3-카르복실산을 출발물질로 하여 제조예 2를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 83%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.41 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.26 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.24 (s, 2H), 2.11 (m, 5H), 1.96 (m, 4H), 1.69 (d, 2H)
실시예 10. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(퓨란-3-일)-1,2-옥사졸-3-카르복사마이드 합성 (A: VIII, R1: 퓨란)
Figure 112012046120640-pat00030
5-(퓨란-3-일)-이소옥사졸-3-카르복실산을 출발물질로 하여 제조예 2를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 85%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.96 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.24 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.22 (s, 2H), 2.10 (m, 5H), 1.94 (m, 4H), 1.68 (d, 2H)
실시예 11. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(티오펜-3-일)-1,2-옥사졸-3-카르복사마이드 합성 (A: VIII, R1: 티오펜)
Figure 112012046120640-pat00031
5-(티오펜-3-일)-이소옥사졸-3-카르복실산을 출발물질로 하여 제조예 2를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 86%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.84 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.25 (d, 1H), 2.23 (s, 2H), 2.11 (m, 5H), 1.95 (m, 4H), 1.68 (d, 2H)
실시예 12. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(3-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-카르복사마이드 합성 (A: VIII, R1: 3-플루오로페닐기)
Figure 112012046120640-pat00032
5-(3-플루오로페닐)-이소옥사졸-3-카르복실산을 출발물질로 하여 제조예 2를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 90%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.62 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.22 (d, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.20 (s, 2H), 2.05 (m, 5H), 1.95 (m, 4H), 1.65 (d, 2H)
실시예 13. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(4-클로로페닐)-1,2-옥사졸-3-카르복사마이드 합성 (A: VIII, R1: 4-클로로페닐기)
Figure 112012046120640-pat00033
5-(3-클로로페닐)-이소옥사졸-3-카르복실산을 출발물질로 하여 제조예 2를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 90%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.74 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.24 (d, 1H), 2.22 (s, 2H), 2.09 (m, 5H), 1.94 (m, 4H), 1.68 (d, 2H)
실시예 14. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-1,2-옥사졸-3-카르복사마이드 합성 (A: VIII, R1: 메틸티아졸기)
Figure 112012046120640-pat00034
5-(2-메틸-1,3-사이아졸-4-일)-이소옥사졸-3-카르복실산을 출발물질로 하여 제조예 2를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 78%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.70 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.24 (d, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.23 (s, 2H), 2.10 (m, 5H), 1.94 (m, 4H), 1.68 (d, 2H)
실시예 15. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-6-메틸피리딘-2-카르복사마이드 합성 (A: II, R1: 메틸기)
Figure 112012046120640-pat00035
6-메틸피리딘-2-카르복실산을 출발물질로 하여 제조예 2를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 78%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.71 (d, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.15 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.30 (d, 1H), 2.29 (s, 2H), 2.15 (m, 7H), 1.98 (s, 2H), 1.72 (d, 2H)
실시예 16. N-(5-카바모일-2-아다만틸)피리딘-2-카르복사마이드 합성 (A: II, R1: H)
Figure 112012046120640-pat00036
피리딘-2-카르복실산을 출발물질로 하여 제조예 2를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 80%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.57 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.85 (t, 1H), 7.43 (m, 2H), 5.66 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.25 (d, 1H), 2.21 (s, 2H), 2.10~1.94 (m, 9H), 1.66 (d, 2H)
실시예 17. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-1-메틸피롤-2-카르복사마이드 합성 (A: VII, X: N-Y, Y: 메틸기, R1: H)
Figure 112012046120640-pat00037
1-메틸피롤-2-카르복실산을 출발물질로 하여 제조예 2를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 85%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 6.72 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.14 (d, 1H), 6.09 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.16 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.16 (s, 2H), 2.06 (m, 5H), 1.93 (s, 2H), 1.86~1.64 (dd, 4H)
실시예 18. N-(5-카바모일-2-아다만틸)퀴놀린-2-카르복사마이드 합성 (A: III, R1: H)
Figure 112012046120640-pat00038
퀴놀린-2-카르복실산을 출발물질로 하여 제조예 2를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 93%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.60 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.23 (d, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.21 (s, 2H), 2.09 (m, 5H), 1.98 (s, 2H), 1.88~1.66 (dd, 4H)
실시예 19. N-(5-카바모일-2-아다만틸)퀴놀린-8-카르복사마이드 합성 (A: IV, R1: H)
Figure 112012046120640-pat00039
퀴놀린-8-카르복실산을 출발물질로 하여 제조예 2를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 87%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 11.90 (d, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.29 (t, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.50 (t, 1H), 5.65 (br, 1H), 5.30 (br, 1H), 4.43 (m, 1H), 2.34~1.92 (m, 11H), 1.70 (d, 2H)
실시예 20. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-8-하이드록시퀴놀린-2-카르복사마이드 합성 (A: VIII, R1: 하이드록시기)
Figure 112012046120640-pat00040
8-하이드록시퀴놀린-2-카르복실산을 출발물질로 하여 제조예 2를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 85%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.35 (s, 2H), 8.20 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.31 (d, 1H), 2.29 (s, 2H), 2.12 (m, 5H), 1.98 (m, 4H), 1.74 (d, 2H)
실시예 21. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-티오펜-2-일-티오펜-2-카르복사마이드 합성 (A: VII, X: S, R1: 티오펜기)
Figure 112012046120640-pat00041
[2,2']바이티오페닐-5-카르복실산을 출발물질로 하여 제조예 2를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 90%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.42 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.15 (d, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.22 (d, 1H), 2.21 (s, 2H), 2.05 (m, 5H), 1.94 (s, 2H), 1.88~1.67 (dd, 4H)
실시예 22. N-(5-카바모일-2-아다만틸)티오펜-2-카르복사마이드 합성 (A: VII, X: S, R1: H)
Figure 112012046120640-pat00042
티오펜-2-카르복실산을 출발물질로 하여 제조예 2를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 87%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.53~7.48 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.22 (d, 1H), 2.22 (s, 2H), 2.09 (m, 5H), 1.95 (s, 2H), 1.88~1.67 (dd, 4H)
실시예 23. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-4-메틸티오펜-2-카르복사마이드 합성 (A: VII, X: S, R1: 4-메틸기)
Figure 112012046120640-pat00043
4-메틸티오펜-2-카르복실산을 출발물질로 하여 제조예 2를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 87%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.10~8.00 (m, 1H), 7.57~7.47 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.21 (d, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.21 (s, 2H), 2.09 (m, 5H), 1.95 (s, 2H), 1.88~1.67 (dd, 4H)
실시예 24. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-메틸티오펜-2-카르복사마이드 합성 (A: VII, X: S, R1: 5-메틸기)
Figure 112012046120640-pat00044
5-메틸티오펜-2-카르복실산을 출발물질로 하여 제조예 2를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 89%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.35 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.28 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.17 (d, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.17 (s, 2H), 2.04 (m, 5H), 1.91 (s, 2H), 1.88~1.63 (dd, 4H)
실시예 25. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(4-프루오로페닐)퓨란-2-카르복사마이드 합성 (A: VII, X: O, R1: 플루오로페닐기)
Figure 112012046120640-pat00045
5-브로모-N-(5-카바모일-2-아다만틸)퓨란-2-카르복사마이드(실시예 8, 100 mg)와 4-플루오로페닐 보론산(100 mg), 팔라듐아세테이트(Pd(OAc)2, 10 mg), K2CO3(130 mg), 트리(o-톨릴)포스핀(25 mg), 테트라부틸암모늄브로마이드(nBu4NBr, 100 mg)을 톨루엔(2 mL), 메탄올(2 mL), 물(1 mL)에 녹인 후에 75℃로 12시간 교반시켰다. HPLC를 통해 반응이 완결되었는지 확인한 후에 에틸아세테이트 (EA, 10 mL)를 넣고, 1N HCl 용액으로 중화시켰다. Celite를 이용하여 여과한 후에 유기용매층과 물층을 분리하였다. 유기용매층을 모아서 MgSO4로 건조하고, 여과 및 감압 증류하여 상기 화합물을 얻었다. 이렇게 얻은 화합물은 관크로마토그래피(MC:MeOH=19:1, (v/v))를 통해서 정제한 후 최종적으로 prep LC를 통해 정제하여 흰색 고체(50 mg)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.67 (dd, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.62 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.25 (d, 1H), 2.23 (s, 2H), 2.07 (m, 5H), 1.96 (s, 2H), 1.93~1.69 (dd, 4H)
실시예 26. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(3-클로로페닐)퓨란-2-카르복사마이드 합성 (A: VII, X: O, R1: 3-클로로페닐기)
Figure 112012046120640-pat00046
5-브로모-N-(5-카바모일-2-아다만틸)퓨란-2-카르복사마이드(제조예 2)와 3-클로로페닐 보론산을 출발물질로 하여 실시예 25를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 85%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.67 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.25 (d, 1H), 2.24 (s, 2H), 2.09 (m, 5H), 1.96 (m, 4H), 1.70 (d, 2H)
실시예 27. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(2-클로로페닐)퓨란-2-카르복사마이드 합성 (A: VII, X: O, R1: 2-클로로페닐기)
Figure 112012046120640-pat00047
5-브로모-N-(5-카바모일-2-아다만틸)퓨란-2-카르복사마이드(제조예 2)와 2-클로로페닐 보론산을 출발물질로 하여 실시예 25를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 87%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.77 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.26 (d, 1H), 2.22 (s, 2H), 2.10 (m, 5H), 1.95 (s, 2H), 1.92~1.68 (dd, 4H)
실시예 28. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(4-메톡시페닐)퓨란-2-카르복사마이드 합성 (A: VII, X: O, R1: 4-메톡시페닐기)
Figure 112012046120640-pat00048
5-브로모-N-(5-카바모일-2-아다만틸)퓨란-2-카르복사마이드(제조예 2)와 4-메톡시페닐 보론산을 출발물질로 하여 실시예 25를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 85%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.63 (d, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.97 (d, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.23 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.22 (s, 2H), 2.09 (m, 5H), 1.95 (s, 2H), 1.91~1.69 (dd, 4H)
실시예 29. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(3,4-디플루오로페닐)퓨란-2-카르복사마이드 합성 (A: VII, X: O, R1: 3,4-디플루오로페닐기)
Figure 112012046120640-pat00049
5-브로모-N-(5-카바모일-2-아다만틸)퓨란-2-카르복사마이드(제조예 2)와 3,4-디플루오로페닐 보론산을 출발물질로 하여 실시예 25를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 90%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.49 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.25 (d, 1H), 2.22 (s, 2H), 2.09 (m, 5H), 1.96 (s, 2H), 1.93~1.70 (dd, 4H)
실시예 30. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(2-플루오로페닐)퓨란-2-카르복사마이드 합성 (A: VII, X: O, R1: 2-플루오로페닐기)
Figure 112012046120640-pat00050
5-브로모-N-(5-카바모일-2-아다만틸)퓨란-2-카르복사마이드(제조예 2)와 2-플루오로페닐 보론산을 출발물질로 하여 실시예 25를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 90%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.80 (t, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.25 (d, 1H), 2.23 (s, 2H), 2.12 (m, 5H), 1.99 (s, 2H), 1.94~1.70 (dd, 4H)
실시예 31. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(3,4-디클로로페닐)퓨란-2-카르복사마이드 합성 (A: VII, X: O, R1: 3,4-디클로로페닐기)
Figure 112012046120640-pat00051
5-브로모-N-(5-카바모일-2-아다만틸)퓨란-2-카르복사마이드(제조예 2)와 3,4-디클로로페닐 보론산을 출발물질로 하여 실시예 25를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 83%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.76 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.25 (d, 1H), 2.24 (s, 2H), 2.13 (s, 1H), 2.07 (q, 4H), 1.96 (s, 2H), 1.93~1.70 (dd, 4H)
실시예 32. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(3,5-디클로로페닐)퓨란-2-카르복사마이드 합성 (A: VII, X: O, R1: 3,5-디플루오로페닐기)
Figure 112012046120640-pat00052
5-브로모-N-(5-카바모일-2-아다만틸)퓨란-2-카르복사마이드(제조예 2)와 3,5-디클로로페닐 보론산을 출발물질로 하여 실시예 25를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 85%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.55 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.24 (d, 1H), 2.24 (s, 2H), 2.14 (s, 1H), 2.07 (q, 4H), 1.96 (s, 2H), 1.94~1.70 (dd, 4H)
실시예 33. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(3-클로로페닐)-1-메틸피롤-2-카르복사마이드 합성 (A: VII, X: N-Y, Y: 메틸기, R1: 3-클로로페닐기)
Figure 112012046120640-pat00053
5-브로모-N-(5-카바모일-2-아다만틸)-1-메틸피롤-2-카르복사마이드(제조예 3)와 3-클로로페닐 보론산을 출발물질로 하여 실시예 25를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 85%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.35 (m, 3H), 6.62 (s, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.19 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.19 (s, 2H), 2.04 (m, 5H), 1.93 (s, 2H), 1.88~1.67 (dd, 4H)
실시예 34. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-1-메틸-5-페닐피롤-2-카르복사마이드 합성 (A: VII, X: N-Y, Y: 메틸기, R1: 페닐기)
Figure 112012046120640-pat00054
5-브로모-N-(5-카바모일-2-아다만틸)-1-메틸피롤-2-카르복사마이드(제조예 3)와 3-클로로페닐 보론산을 출발물질로 하여 실시예 25를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율:90%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.43 (m, 5H), 6.64 (d, 1H), 6.21 (d, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.19 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.19 (s, 2H), 2.08 (m, 5H), 1.94 (s, 2H), 1.89~1.60 (dd, 4H)
실시예 35. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(4-클로로페닐)-1-메틸피롤-2-카르복사마이드 합성 (A: VII, X: N-Y, Y: 메틸기, R1: 4-클로로페닐기)
Figure 112012046120640-pat00055
5-브로모-N-(5-카바모일-2-아다만틸)-1-메틸피롤-2-카르복사마이드(제조예 3)와 4-클로로페닐 보론산을 출발물질로 하여 실시예 25를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 85%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.41 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 6.61 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.18 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.19 (s, 2H), 2.08 (m, 5H), 1.94 (s, 2H), 1.88~1.66 (dd, 4H)
실시예 36. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(4-플루오로페닐)-1-메틸피롤-2-카르복사마이드 합성 (A: VII, X: N-Y, Y: 메틸기, R1: 4-플루오로페닐기)
Figure 112012046120640-pat00056
5-브로모-N-(5-카바모일-2-아다만틸)-1-메틸피롤-2-카르복사마이드(제조예 3)와 4-플루오로페닐 보론산을 출발물질로 하여 실시예 25를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 87%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.36 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.21 (d, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.19 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.19 (s, 2H), 2.08 (m, 5H), 1.94 (s, 2H), 1.89~1.66 (dd, 4H)
실시예 37. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-1-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤-2-카르복사마이드 합성 (A: VII, X: N-Y, Y: 메틸기, R1: 트리플루오로페닐기)
Figure 112012046120640-pat00057
5-브로모-N-(5-카바모일-2-아다만틸)-1-메틸피롤-2-카르복사마이드(제조예 3)와 4-트리플루오로-페닐 보론산을 출발물질로 하여 실시예 25를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 80%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.69 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.20 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.19 (s, 2H), 2.08 (m, 5H), 1.94 (s, 2H), 1.89~1.67 (dd, 4H)
실시예 38. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(2-클로로페닐)-1-메틸피롤-2-카르복사마이드 합성 (A: VII, X: N-Y, Y: 메틸기, R1: 2-클로로페닐기)
Figure 112012046120640-pat00058
5-브로모-N-(5-카바모일-2-아다만틸)-1-메틸피롤-2-카르복사마이드(제조예 3)와 2-클로로페닐 보론산을 출발물질로 하여 실시예 25를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 90%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.48 (d, 1H), 7.35 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 6.23 (d, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.18 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.19 (s, 2H), 2.08 (m, 5H), 1.94 (s, 2H), 1.90~1.66 (dd, 4H)
실시예 39. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(2-플루오로페닐)-1-메틸피롤-2-카르복사마이드 합성 (A: VII, X: N-Y, Y: 메틸기, R1: 2-플루오로페닐기)
Figure 112012046120640-pat00059
5-브로모-N-(5-카바모일-2-아다만틸)-1-메틸피롤-2-카르복사마이드(제조예 3)와 2-플루오로페닐 보론산을 출발물질로 하여 실시예 25를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 87%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.38 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.19 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.19 (s, 2H), 2.08 (m, 5H), 1.94 (s, 2H), 1.89~1.66 (dd, 4H)
실시예 40. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-페닐티오펜-2-카르복사마이드 합성 (A: VII, X: S, R1: 페닐기)
Figure 112012046120640-pat00060
5-브로모-N-(5-카바모일-2-아다만틸)티오펜-2-카르복사마이드(제조예 4)와 페닐 보론산을 출발물질로 하여 실시예 25를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 90%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.64 (d, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.23 (d, 1H), 2.22 (s, 2H), 2.09 (m, 5H), 1.95 (s, 2H), 1.89~1.68 (dd, 4H)
실시예 41. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(4-클로로페닐)티오펜-2-카르복사마이드 합성 (A: VII, X: S, R1: 4-클로로페닐기)
Figure 112012046120640-pat00061
5-브로모-N-(5-카바모일-2-아다만틸)티오펜-2-카르복사마이드(제조예 4)와 4-클로로페닐 보론산을 출발물질로 하여 실시예 25를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 90%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.55 (d, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.23 (d, 1H), 2.22 (s, 2H), 2.08 (m, 5H), 1.95 (s, 2H), 1.88~1.68 (dd, 4H)
실시예 42. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(3-클로로페닐)티오펜-2-카르복사마이드 합성 (A: VII, X: S, R1: 3-클로로페닐기)
Figure 112012046120640-pat00062
5-브로모-N-(5-카바모일-2-아다만틸)티오펜-2-카르복사마이드(제조예 4)와 3-클로로페닐 보론산을 출발물질로 하여 실시예 25를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 85%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.61 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.23 (d, 1H), 2.22 (s, 2H), 2.09 (m, 5H), 1.94 (s, 2H), 1.88~1.68 (dd, 4H)
실시예 43. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(2-클로로페닐)티오펜-2-카르복사마이드 합성 (A: VII, X: S, R1: 2-클로로페닐기)
Figure 112012046120640-pat00063
5-브로모-N-(5-카바모일-2-아다만틸)티오펜-2-카르복사마이드(제조예 4)와 2-클로로페닐 보론산을 출발물질로 하여 실시예 25를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 87%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.53 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 6.22 (d, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.23 (d, 1H), 2.22 (s, 2H), 2.08 (m, 5H), 1.94 (s, 2H), 1.88~1.67 (dd, 4H)
실시예 44. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(2-플루오로페닐)티오펜-2-카르복사마이드 합성 (A: VII, X: S, R1: 2-플루오로페닐기)
Figure 112012046120640-pat00064
5-브로모-N-(5-카바모일-2-아다만틸)티오펜-2-카르복사마이드(제조예 4)와 2-플루오로페닐 보론산을 출발물질로 하여 실시예 25를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 85%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.65 (t, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.21 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.23 (d, 1H), 2.22 (s, 2H), 2.08 (m, 5H), 1.94 (s, 2H), 1.89~1.67 (dd, 4H)
실시예 45. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-6-메톡시피리딘-2-카르복사마이드 합성 (A: II, R1: 메톡시기)
Figure 112012046120640-pat00065
6-하이드록시 피리딘-2-카르복실산을 출발물질로 하여 제조예 2를 합성한 방법으로 N-(5-카바모일-2-아다만틸)-6-하이드록시피리딘-2-카로복사마이드를 합성하였다.
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-6-하이드록시피리딘-3-카로복사마이드(100 mg)을 DMF에 녹인 후 메틸아이오다이드(67 mg)와 K2CO3(87 mg)를 넣고 12시간동안 교반하였다. DMF를 감압 건조한 후에 에틸아세테이트와 물을 넣어서 층 분리하였다. 유기층을 모아서 MgSO4로 건조한 후 여과, 감압 증류하였다.
관 크로마토그래피 (MC:MeOH=19:1, (v/v))로 정제하여 흰색 고체(78 mg)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.36 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.24 (d, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.21 (s, 2H), 2.17 (s, 1H), 2.08 (m, 4H), 1.95 (s, 2H), 1.93~1.54 (dd, 4H)
실시예 46. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-6-프로폭시피리딘-2-카르복사마이드 합성 (A: II, R1: 프로폭시기)
Figure 112012046120640-pat00066
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-6-하이드록시피리딘-2-카로복사마이드(실시예 45의 중간체)와 프로필 아이오다이드를 출발물질로 하여 실시예 45를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 80%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.35 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.23 (d, 1H), 2.20 (s, 2H), 2.17 (s, 1H), 2.06 (m, 4H), 1.95 (s, 2H), 1.86 (m, 4H), 1.69 (d, 2H), 1.05 (3, 3H)
실시예 47. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-6-페닐메톡시피리딘-2-카르복사마이드 합성 (A: II, R1: 페닐메톡시기)
Figure 112012046120640-pat00067
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-6-하이드록시피리딘-2-카로복사마이드(실시예 45의 중간체)와 벤질 브로마이드를 출발물질로 하여 실시예 45를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 78%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.20 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.43~7.30 (m, 5H), 6.98 (d, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.21 (s, 1H), 4.21 (d, 1H), 2.17 (s, 2H), 2.05 (m, 5H), 1.94 (s, 2H), 1.80~1.62 (dd, 4H)
실시예 48. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-6-[(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]피리딘-2-카르복사마이드 합성 (A: II, R1: 디메틸옥사졸릴메톡시기)
Figure 112012046120640-pat00068
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-6-하이드록시피리딘-2-카로복사마이드(실시예 45의 중간체)와 4-클로로메틸-3,5-디메틸-이소옥사졸을 출발물질로 하여 실시예 45를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 75%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.20 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.26 (d, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.23 (s, 2H), 2.08 (m, 5H), 1.96 (s, 2H), 1.92~1.70 (dd, 4H)
실시예 49. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-8-프로폭시퀴놀린-2-카르복사마이드 합성 (A: III, R1: 프로폭시기)
Figure 112012046120640-pat00069
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-8-하이드록시퀴놀린-2-카르복사마이드(실시예 20, 100 mg)를 DMF에 녹인 후 프로필아이오다이드(70 mg)와 K2CO3(76 mg)를 넣고 12시간동안 교반하였다. DMF를 감압 건조한 후에 에틸아세테이트와 물을 넣어서 층 분리하였다. 유기층을 모아서 MgSO4로 건조한 후 여과, 감압 증류하였다. 얻어진 화합물을 관 크로마토그래피 (MC:MeOH=19:1, (v/v))로 정제하여 흰색 고체(70 mg)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 9.04 (d, 1H), 8.29 (q, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.17 (t, 2H), 2.25 (s, 2H), 2.09 (m, 9H), 1.97 (m, 2H), 1.70 (d, 2H), 1.21 (t, 3H)
실시예 50. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-8-메톡시퀴놀린-2-카르복사마이드 합성 (A: III, R1: 메톡시기)
Figure 112012046120640-pat00070
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-8-하이드록시퀴놀린-2-카르복사마이드(실시예 20)와 메틸 아이오다이드를 출발물질로 하여 실시예 49를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 85%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.78 (d, 1H), 8.30 (q, 2H), 7.54 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.28 (d, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.30 (s, 2H), 2.10 (m, 7H), 1.97 (s, 2H), 1.70 (d, 2H)
실시예 51. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-8-에톡시퀴놀린-2-카르복사마이드 합성 (A: III, R1: 에톡시기)
Figure 112012046120640-pat00071
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-8-하이드록시퀴놀린-2-카르복사마이드(실시예 20)와 에틸 아이오다이드를 출발물질로 하여 실시예 49를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 85%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 9.03 (d, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.28 (m, 3H), 2.26 (s, 2H), 2.10 (m, 7H), 1.97 (s, 2H), 1.72 (d, 2H), 1.62 (t, 3H)
실시예 52. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-8-프로판-2-일옥시퀴놀린-2-카르복사마이드 합성 (A: III, R1: 1-메틸에톡시기)
Figure 112012046120640-pat00072
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-8-하이드록시퀴놀린-2-카르복사마이드(실시예 20)와 2-브로모프로판을 출발물질로 하여 실시예 49를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 80%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 9.04 (d, 1H), 8.27 (s, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.29 (d, 1H), 2.26 (s, 2H), 2.13 (m, 7H), 1.97 (s, 2H), 1.72 (d, 2H), 1.50 (d, 6H)
실시예 53. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-8-페닐메톡시퀴놀린-2-카르복사마이드 합성 (A: III, R1: 페닐메톡시기)
Figure 112012046120640-pat00073
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-8-하이드록시퀴놀린-2-카르복사마이드(실시예 20)와 벤질브로마이드를 출발물질로 하여 실시예 49를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 85%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.90 (d, 1H), 8.31 (q, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.30 (s, 3H), 4.28 (d, 1H), 2.20 (s, 2H), 2.07 (m, 5H), 1.94 (s, 2H), 1.91~1.57 (dd, 4H)
실시예 54. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-8-(2-메틸프로폭시)퀴놀린-2-카르복사마이드 합성 (A: III, R1: 2-메틸프로폭시기)
Figure 112012046120640-pat00074
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-8-하이드록시퀴놀린-2-카르복사마이드(실시예 20)와 1-브로모-2-메틸프로판을 출발물질로 하여 실시예 49를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 85%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 9.03 (d, 1H), 8.27 (q, 2H), 7.49 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.30 (d, 1H), 3.96 (d, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.22 (s, 2H), 2.08 (m, 7H), 1.95 (s, 2H), 1.69 (d, 2H), 1.17 (d, 6H)
실시예 55. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-8-(사이클로헥실메톡시)퀴놀린-2-카르복사마이드 합성 (A: III, R1: 사이클로헥실메톡시기)
Figure 112012046120640-pat00075
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-8-하이드록시퀴놀린-2-카르복사마이드(실시예 20)와 사이클로헥실 브로마이드를 출발물질로 하여 실시예 49를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 87%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.97 (d, 1H), 8.29 (q, 2H), 7.51 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.33 (d, 1H), 3.99 (d, 2H), 2.25 (s, 2H), 2.10 (m, 11H), 1.97 (s, 2H), 1.83 (d, 2H), 1.73 (m, 4H), 1.35 (m, 2H), 1.24 (m, 4H)
실시예 56. 8-부탄-2-일옥시-N-(5-카바모일-2-아다만틸)퀴놀린-2-카르복사마이드 합성 (A: III, R1: 1-메틸프로폭시기)
Figure 112012046120640-pat00076
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-8-하이드록시퀴놀린-2-카르복사마이드(실시예 20)와 2-브로모부탄을 출발물질로 하여 실시예 49를 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 85%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 9.07 (d, 1H), 8.30 (s, 2H), 7.54 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.64 (q, 1H), 4.33 (d, 1H), 2.27 (s, 2H), 2.09 (m, 7H), 1.99 (s, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.49 (d, 3H), 1.12 (t, 3H)
실시예 57. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-6-(디메틸아미노)피리딘-2-카르복사마이드 합성 (A: II, R1: 디메틸아미노기)
Figure 112012046120640-pat00077
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-6-클로로피리딘-2-카르복사마이드(제조예 5, 100 mg)를 DMSO에 녹인 후에 디메틸아민(34 mg)을 넣고, 마이크로웨이브 반응기에서 75oC에서 10분간 반응시켰다. 에틸아세테이트(10 mL)를 넣고 물과 brine으로 씻어주었다. 유기용매를 MgSO4로 건조하고 여과, 감압 증류하였다. 얻어진 화합물을 prep LC로 정제하여 상기 화합물(50 mg)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.56 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.61 (br, 1H), 5.26 (br, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.13 (s, 6H), 2.19~1.92 (m, 11H), 1.67 (d, 2H)
실시예 58. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-6-피페리딘-1-일피리딘-2-카르복사마이드 합성 (A: II, R1: 피페리딘기)
Figure 112012046120640-pat00078
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-6-클로로피리딘-2-카르복사마이드(제조예 5)와 피페리딘을 출발물질로 하여 실시예 57을 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 80%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.50 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 5.62 (br, 1H), 5.23 (br, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.60 (m, 4H), 2.22~1.91 (m, 11H), 1.67 (d, 2H), 0.89 (m, 6H)
실시예 59. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-6-(디에틸아미노)피리딘-2-카르복사마이드 합성 (A: II, R1: 디에틸아미노기)
Figure 112012046120640-pat00079
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-6-클로로피리딘-2-카르복사마이드(제조예 5)와 디에틸아민을 출발물질로 하여 실시예 57을 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 80%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.60 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.62 (br, 1H), 5.28 (br, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.53 (m, 4H), 2.17~1.91 (m, 11H), 1.67 (d, 2H), 1.22 (t, 6H)
실시예 60. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-6-(프로필아미노)피리딘-2-카르복사마이드 합성 (A: II, R1: 프로필아미노기)
Figure 112012046120640-pat00080
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-6-클로로피리딘-2-카르복사마이드(제조예 5)와 프로필아민을 출발물질로 하여 실시예 57을 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 50%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.50 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.66 (br, 1H), 5.42 (br, 1H), 4.64 (br, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 2.24~1.94 (m, 11H), 1.71 (d, 4H), 1.04 (t, 3H)
실시예 61. N-(5-카바모일-2-아다만틸)6-(3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)피리딘-2-카르복사마이드 합성 (A: II, R1: 3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린기)
Figure 112012046120640-pat00081
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-6-클로로피리딘-2-카르복사마이드(제조예 5)와 1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린을 출발물질로 하여 실시예 57을 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 83%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.55 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.51 (d, 1H). 7.23~7.17 (m, 4H), 6.86 (d, 1H), 5.63 (br, 1H), 5.29 (br, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.21~1.97 (m, 11H), 1.72 (m, 2H)
실시예 62. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-6-(4-페닐피페리딘-1-일)피리딘-2-카르복사마이드 합성 (A: II, R1: 페닐페페리딘기)
Figure 112012046120640-pat00082
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-6-클로로피리딘-2-카르복사마이드(제조예 5)와 4-페닐피페리딘을 출발물질로 하여 실시예 57을 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 85%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.46 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.50(d, 1H), 7.33~7.22(m, 5H), 6.88(d, 1H), 5.66(br, 1H), 5.44(br, 1H), 4.44(d, 2H), 4.20(d, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.02(t, 2H), 2.79(t, 1H), 2.18(s, 2H), 2.05~1.64(m, 13H)
실시예 63. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-6-메틸-1-옥시도피리딘-1-윰-2-카르복사마이드 합성 (A: V, R1: 메틸기)
Figure 112012046120640-pat00083
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-6-메틸피리딘-2-카르복사마이드(실시예 15, 50 mg)을 메탄올에 녹인 후, 마그네슘 비스모노퍼옥시프탈레이트 헥사하이드레이트 (MMPP, 200 mg)를 넣고 65oC에서 3시간동안 교반하였다. 에틸아세테이트를 넣어준 후 Celite를 이용하여 여과하였다. 유기용매층을 물로 씻어준 후 MgSO4로 건조, 여과, 감압 증류하였다. 얻어진 물질을 관 크로마토그래피 (MC:MeOH=19:1, (v/v))로 정제하여 흰색 고체(34 mg)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 12.05 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.31 (d, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.20 (s, 2H), 2.08 (m, 7H), 1.94 (s, 2H), 1.65 (d, 2H)
실시예 64. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-1-옥시도퀴놀린-1-윰-2-카르복사마이드 합성 (A: VI, R1: H)
Figure 112012046120640-pat00084
N-(5-카바모일-2-아다만틸)퀴놀린-2-카르복사마이드(실시예 18)를 출발물질로 하여 실시예 63을 합성한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다 (수율: 65%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 12.15 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.73 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.37 (d, 1H), 2.26 (s, 2H), 2.09 (m, 7H), 1.97 (s, 2H), 1.69 (d, 2H)
실시예 65. N-(5-카바모일-2-아다만틸)-6-(디메틸아미노)-1-옥시도피리딘-1-윰-2-카르복사마이드 합성 (A: V, R1: 디메틸아미노기)
Figure 112012046120640-pat00085
N-(5-카바모일-2-아다만틸)-6-(디메틸아미노)피리딘-2-카르복사마이드(실시예 57, 27 mg) 을 메탄올에 녹인 후 마그네슘 비스모노퍼옥시프탈레이트 헥사하이드레이트 (MMPP, 150 mg)를 넣고 65℃에서 3시간동안 교반하였다. 반응용기에 있는 고체를 여과로 제거한 후 PolarPak Rxn CX에 넣고 메탄올로 씻어주었다. 7N NH3 in MeOH을 이용하여 원하는 물질을 녹여내고 감압 증류하였다. 얻어진 물질을 관 크로마토그래피(MC:MeOH=19:1 (v/v))로 정제하여 흰색 고체(15 mg)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.84 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.16 (t, 1H), 7.96 (d, 1H), 6.15 (d, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.27 (d, 1H), 3.65 (s, 6H), 2.22 (s, 2H), 2.09 (m, 5H), 1.97 (s, 2H), 1.85~1.72 (dd, 4H)
시험예: 약리활성 시험
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 산부가염에 대하여 11β-HSD1의 억제 활성을 다음과 같이 시험하였다.
(1) 효소원
사람과 생쥐의 11β-HSD1의 전장 아미노산 서열을 암호화하는 cDNA(human: Accession No. U12978.2; mouse: Accession No. NM_008288.2)를 레트로 바이스러스(retrovirus) 생산용 포유류 세포 발현 벡터인 pMSCVpuro (clontech사)에 짜넣은 뒤, 이것을 pVSV-G 벡터(clontech사)와 함께 Lipofectamine 플러스 (plus) 시약 (Invitrogen 사)를 이용하여 첨부된 방법(Cisbio assays 사의 HTRF cortisol assay kit을 사용, catalog no. 62CO2PEB)에 따라 레트로 바이러스 패키징(packing) 세포주인 GP2-293(clontech사) 세포에 도입하여 48시간 동안 안정화시켰다. 그 후, 이 세포에서 바이러스를 얻어 CHO-K1 세포(한국세포주은행, KCLB No.10061)에 감염시키고 24시간 후에 이 주일 동안 10μg/ml pumycin(Sigma 사)을 처리하여, 각각 사람과 생쥐의 11β-HSD1이 과발현되어 안정화된 세포계를 얻었다. 세포 유지 시에는 배지에 5μg/ml puromycin을 넣어 사용하였다 (RPMI(Gibco), 37℃).
참고 논문: The EMBO Journal (2008) 27, 642 - 653
(2) 효소 억제상수 (inhibition constant)의 측정
상기 얻어진 사람과 생쥐의 11b-HSD1가 과발현된 세포를 1웰당 3X104 세포수로 96웰 플레이트에 계대 배양한 후 24시간 동안 안정화시켰다(RPMI(Gibco), 37℃, thawing한지 5일 이후 사용). 160 nM의 코티손 (cortisone) (Sigma 사)과 농도별로 시험 화합물을 DMSO로 희석한 배지를 웰마다 200 ul씩 넣어준 후 3시간 동안 37℃ 세포배양기에서 배양하였다. 배양액 10 ul를 384웰 플레이드에 넣고, 생성된 코티졸(cortisol)양을 코티졸 키트 (Cisbio international 사, HTRF assay)를 이용하여 첨부된 매뉴얼의 방법에 따라 측정하였다.
대조군은 160 nM의 코티손과 1%의 DMSO만 넣은 것으로 하였다. 배경값은 세포가 없이 대조군과 동일하게 160 nM의 코티손과 1%의 DMSO만을 넣어 얻어진 값으로 하였다. %저해도의 계산 방법은 첨부된 매뉴얼을 따라 수행하였다.
참고 논문: The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, Volume 104, Issues 3-5, May 2007, Pages 123-129
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters Volume 19, Issue 10, 15 May 2009, Pages 2674-2678
상기 분석법에서와 마찬가지로 시험 화합물의 11b-HSD1 억제효능을 IC50 값으로 산출하여 하기 표 1에 나타내었다.
사람과 생쥐의 11b-HSD1 효소의 억제상수
화합물 사람 11b-HSD1 IC50 (nM) 마우스 11b-HSD1 IC50 (nM)
실시예 1 +++ +++
실시예 2 +++ ++
실시예 3 +++ +
실시예 4 +++ ++
실시예 6 + +
실시예 7 + +
실시예 8 ++ +
실시예 12 + +
실시예 13 ++ +
실시예 15 +++ ++
실시예 16 + +
실시예 17 + +
실시예 18 +++ +++
실시예 19 +++ +++
실시예 21 +++ +++
실시예 22 ++ +
실시예 23 ++ ++
실시예 24 +++ ++
실시예 25 +++ +++
실시예 26 +++ +++
실시예 27 +++ +++
실시예 28 +++ ++
실시예 29 +++ ++
실시예 30 +++ +++
실시예 31 +++ ++
실시예 32 +++ ++
실시예 33 +++ +++
실시예 34 +++ +++
실시예 35 +++ ++
실시예 36 +++ +++
실시예 37 +++ ++
실시예 38 +++ +++
실시예 39 +++ +++
실시예 40 +++ +++
실시예 41 +++ ++
실시예 42 +++ +++
실시예 43 +++ +++
실시예 44 +++ +++
실시예 45 +++ ++
실시예 46 +++ +++
실시예 47 +++ ++
실시예 48 +++ ND
실시예 49 +++ ++
실시예 50 +++ ++
실시예 51 +++ +++
실시예 52 +++ ++
실시예 53 +++ +
실시예 54 +++ +
실시예 56 +++ ++
실시예 57 +++ +++
실시예 58 +++ +++
실시예 59 +++ +++
실시예 60 +++ +++
실시예 61 +++ +++
실시예 62 +++ ++
실시예 63 ++ +
실시예 64 + ++
실시예 65 +++ ++
+++: IC50 <100 nM,
++: 100 nM < IC50 < 500 nM,
+: 500nM < IC50)
(3) ex vivo PD assay
준비된 화합물을 생쥐(C57Bl/6, 오리엔트 8주령 25g정도 male) 에 경구투여하고 적절 시간(2h, 6h, 12, 16h, 24h) 후, 생쥐를 희생하여 복부 지방과 간을 30-40mg정도 얻었다. 1μM 코티손(cortisone) (sigma 사), 및 400μM NADPH (sigma 사)를 포함하는 배지 (RPMI, gibco) 500ul에 채취한 조직 30-40mg을 넣고 3시간 동안 37℃ 세포 배양기에서 반응시켰다. 반응액의 50ul를 취하여 DMEM media 로 1/10부피배 희석하여, 생성된 코티졸(cortisol) 양을 코티졸 키트(assay designs 사, ELISA kit)을 이용하여 첨부된 매뉴얼의 방법에 따라 측정하였다. 측정된 결과를 vehicle 그룹(vehicle: 5%DMSO + 5%cremophor in dw, 체중과 비례하는 양, 즉 약물이 들어가는 부피와 동일하게 투여)과 비교하여 억제 정도를 환산하여 표시하였다.
참고 논문: Published August 15, 2005 // JEM vol. 202 no. 4 517-527 The Rockefeller University Press
% inhibition = {(vehicle 그룹의 코티졸 양 - 화합물 투여군의 코티졸 양)/(vehicle 그룹의 코티졸 양)} x 100
상기 분석법에 따라 목표 장기내에서의 시험 화합물의 11b-HSD1 억제효능을 % inhibition 값으로 산출하여 하기 표 2 및 표 3에 나타내었다.
지방과 간에서의 11b-HSD1 효소의 % inhibition (10 mg/Kg, 2hr)
화합물 지방에서의 11b-HSD1 % inhibition 간에서의 11b-HSD1 % inhibition
실시예 1 91% 85%
실시예 2 84% 68%
실시예 18 58% 62%
실시예 19 51% 50%
실시예 64 51% 61%
지방과 간에서의 11b-HSD1 효소의 % inhibition (20 mg/Kg, 6hr)
화합물 지방에서의 11b-HSD1 % inhibition 간에서의 11b-HSD1 % inhibition
실시예 1 83% 70%
실시예 2 85% 44%
실시예 18 65% 61%
실시예 26 71% 47%
실시예 27 80% 65%
실시예 30 72% 69%
실시예 34 96% 92%
실시예 38 98% 98%
실시예 39 98% 96%
실시예 40 63% 38%
실시예 43 70% 59%
실시예 64 57% 48%

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는, 5-카바모일 아다만탄-2-일 아마이드 유도체, 이의 라세미체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure 112012046120640-pat00086

    상기 화학식 I에서,
    고리 A는 다음의 화학식 II 내지 VIII에서 선택된 헤테로아릴기 또는 아릴기일 수 있고;
    Figure 112012046120640-pat00087

    X는 O, S, 또는 N-Y이며,
    Y는 H, C1-C5의 직쇄 또는 분지형 알킬기, 및 C3-C5의 고리형 알킬기로 이루어진 군에서 선택된 것이고,
    R1은 R1은 고리 A의 아로마틱 탄소 중 어느 하나에 결합된 것으로, H; C1-C5의 직쇄 또는 분지형 알킬기; C3-C5의 고리형 알킬기; -O-R3; -N(R4)R5; 및 1 내지 3개의 수소 원자가 R2로 치환된, 페닐기, 피리딘기, 퓨란기, 티아졸기, 티오펜기, 디하이드로-1H-이소퀴놀린, 및 이소옥사졸기로 이루어진 군에서 선택된 것이며,
    R2는 H, 할로겐원자, C1-C5의 직쇄 또는 분지형 알킬기, C3-C5의 고리형 알킬기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, -O-R6, 및 -N(R7)R8로 이루어진 군에서 선택된 것이고,
    R3는 H, C1-C4의 직쇄 또는 분지형 알킬기, C3-C5의 고리형 알킬기, 고리형 C5-C6 알킬-CH2-, C6-C10 아릴-CH2-, 및 아로마틱 고리 상에 O, N 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 C2-C8 헤테로아릴-CH2-로 이루어진 군에서 선택된 것이며,
    R4와 R5는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로, H, 및 C1-C5의 직쇄 또는 분지형 알킬기로 이루어진 군에서 선택되거나, R4와 R5가 결합되어 형성된 5~7원 고리형 화합물을 이루거나, 상기 R4와 R5가 결합되어 형성된 5~7원 고리형 화합물이 치환기로서 페닐기를 포함하는 것이며,
    R6은 H, 또는 C1-C3의 직쇄 또는 분지형 알킬기이고,
    R7과 R8은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로, H, 및 C1-C3의 직쇄 또는 분지형 알킬기로 이루어진 군에서 선택되거나, R7과 R8이 결합되어 형성된 5~7원 고리형 화합물이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 고리 A는 다음의 화학식 II의 헤테로아릴기인, 5-카바모일 아다만탄-2-일 아마이드 유도체, 이의 라세미체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112012046120640-pat00088
    ,
    상기 화학식 II에서,
    R1은 고리 A의 아로마틱 탄소 중 어느 하나에 결합된 것으로, H, C1-C5의 직쇄 또는 분지형 알킬기, -O-R3, N(R4)R5, 및 3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린기로 이루어진 군에서 선택된 것이고,
    R3은 C1-C4의 직쇄 또는 분지형 알킬기, C6-C10 아릴-CH2-, 또는 아로마틱 고리 상에 O, N, 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 C2-C8 헤테로아릴-CH2-이며,
    R4 및 R5는 각각 수소 및 C1-C5의 직쇄 또는 분지형 알킬기로 이루어진 군에서 선택되거나, R4와 R5가 결합되어 형성된 5~7원 고리형 화합물을 이루거나, 상기 R4와 R5가 결합되어 형성된 5~7원 고리형 화합물이 치환기로서 페닐기를 포함하는 것이다.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 고리 A는 다음의 화학식 III의 헤테로아릴기인, 5-카바모일 아다만탄-2-일 아마이드 유도체, 이의 라세미체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112012046120640-pat00089
    ,
    상기 화학식 III에서
    R1은 고리 A의 아로마틱 탄소 중 어느 하나에 결합된 것으로, H, 또는 O-R3이고,
    R3은 C1-C4의 직쇄 또는 분지형 알킬기, C6-C10 아릴-CH2-, 또는 고리형 C5-C6 알킬-CH2-이다.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 고리 A는 다음의 화학식 IV의 헤테로아릴기인, 5-카바모일 아다만탄-2-일 아마이드 유도체, 이의 라세미체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112012046120640-pat00090
    ,
    상기 화학식 IV에서,
    R1은 고리 A의 아로마틱 탄소 중 어느 하나에 결합된 것으로, H, 또는 C1-C5의 직쇄 또는 분지형 알킬기이다.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 고리 A는 다음의 화학식 V의 헤테로아릴기인, 5-카바모일 아다만탄-2-일 아마이드 유도체, 이의 라세미체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112012046120640-pat00091
    ,
    상기 화학식 V에서,
    R1은 고리 A의 아로마틱 탄소 중 어느 하나에 결합된 것으로, H, C1-C5의 직쇄 또는 분지형 알킬기, 또는 -N(R4)R5이고,
    R4와 R5는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로, H, 및 C1-C5의 직쇄 또는 분지형 알킬기로 이루어진 군에서 선택된 것이다.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 고리 A는 다음의 화학식 VI의 헤테로아릴기인, 5-카바모일 아다만탄-2-일 아마이드 유도체, 이의 라세미체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112012046120640-pat00092
    ,
    상기 화학식 VI에서,
    R1은 고리 A의 아로마틱 탄소 중 어느 하나에 결합된 것으로, H, 또는 C1-C5의 직쇄 또는 분지형 알킬기이다.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 고리 A는 다음의 화학식 VII의 헤테로아릴기인, 5-카바모일 아다만탄-2-일 아마이드 유도체, 이의 라세미체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112012046120640-pat00093
    ,
    상기 화학식 VII에서,
    X는 O, S, 또는 N-Y이며,
    Y는 C1-C5의 직쇄 또는 분지형 알킬기이고,
    R1은 고리 A의 아로마틱 탄소 중 어느 하나에 결합된 것으로, H, C1-C5의 직쇄 또는 분지형 알킬기, 1 내지 3개의 수소원자가 R2로 치환된 페닐기, 또는 티오펜기이며,
    R2는 H, 할로겐 원자, C1-C5의 직쇄 또는 분지형 알킬기, 니트로기, 또는 C1-C3의 알콕시기이다.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 고리 A는 다음의 화학식 VIII의 헤테로아릴기인, 5-카바모일 아다만탄-2-일 아마이드 유도체, 이의 라세미체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112012046120640-pat00094
    ,
    R1은 고리 A의 아로마틱 탄소 중 어느 하나에 결합된 것으로, H, C1-C5의 직쇄 또는 분지형 알킬기, 1 내지 3개의 수소원자가 R2로 치환된 페닐기, 퓨란기, 티오펜기, 1 내지 3개의 수소원자가 R2로 치환된 티아졸기, 또는 하이드록시기일 수 있다
    R2는 H, 할로겐 원자, C1-C5의 직쇄 또는 분지형 알킬기, 또는 C1-C3의 알콕시이다.
  9. 제1항에 있어서, 상기 5-카바모일 아다만탄-2-일 아마이드 유도체는 다음의 화합물로 이루어진 군에서 선택된 것인, 5-카바모일 아다만탄-2-일 아마이드 유도체, 이의 라세미체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-페닐퓨란-2-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(4-클로로페닐)퓨란-2-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(4-나이트로페닐)퓨란-2-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(4-메틸페닐)퓨란-2-카르복사마이드,
    5-터셔리뷰틸-N-(5-카바모일-2-아다만틸)-1,2-옥사졸-3-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(3-메틸페닐)-1,2-옥사졸-3-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(2-메톡시페닐)-1,2-옥사졸-3-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(2-메틸페닐)-1,2-옥사졸-3-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(3-메톡시페닐)-1,2-옥사졸-3-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(퓨란-3-일)-1,2-옥사졸-3-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(티오펜-3-일)-1,2-옥사졸-3-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(3-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(4-클로로페닐)-1,2-옥사졸-3-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(2-메틸-1,3-사이아졸-4-일)-1,2-옥사졸-3-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-6-메틸피리딘-2-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)피리딘-2-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-1-메틸피롤-2-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)퀴놀린-2-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)퀴놀린-8-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-8-하이드록시퀴놀린-2-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-티오펜-2-일-티오펜-2-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)티오펜-2-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-4-메틸티오펜-2-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-메틸티오펜-2-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(4-프루오로페닐)퓨란-2-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(3-클로로페닐)퓨란-2-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(2-클로로페닐)퓨란-2-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(4-메톡시페닐)퓨란-2-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(3,4-디플루오로페닐)퓨란-2-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(2-플루오로페닐)퓨란-2-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(3,4-디클로로페닐)퓨란-2-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(3,5-디클로로페닐)퓨란-2-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(3-클로로페닐)-1-메틸피롤-2-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-1-메틸-5-페닐피롤-2-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(4-클로로페닐)-1-메틸피롤-2-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(4-플루오로페닐)-1-메틸피롤-2-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-1-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤-2-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(2-클로로페닐)-1-메틸피롤-2-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(2-플루오로페닐)-1-메틸피롤-2-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-페닐티오펜-2-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(4-클로로페닐)티오펜-2-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(3-클로로페닐)티오펜-2-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(2-클로로페닐)티오펜-2-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-5-(2-플루오로페닐)티오펜-2-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-6-메톡시피리딘-2-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-6-프로폭시피리딘-2-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-6-페닐메톡시피리딘-2-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-6-[(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]피리딘-2-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-8-프로폭시퀴놀린-2-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-8-메톡시퀴놀린-2-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-8-에톡시퀴놀린-2-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-8-프로판-2-일옥시퀴놀린-2-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-8-페닐메톡시퀴놀린-2-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-8-(2-메틸프로폭시)퀴놀린-2-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-8-(사이클로헥실메톡시)퀴놀린-2-카르복사마이드,
    8-부탄-2-일옥시-N-(5-카바모일-2-아다만틸)퀴놀린-2-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-6-(디메틸아미노)피리딘-2-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-6-피페리딘-1-일피리딘-2-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-6-(디에틸아미노)피리딘-2-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-6-(프로필아미노)피리딘-2-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)6-(3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)피리딘-2-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)6-(4-페닐피페리딘-1-일)피리딘-2-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-6-메틸-1-옥시도피리딘-1-윰-2-카르복사마이드,
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-1-옥시도퀴놀린-1-윰-2-카르복사마이드, 및
    N-(5-카바모일-2-아다만틸)-6-(디메틸아미노)-1-옥시도피리딘-1-윰-2-카르복사마이드.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 5-카바모일 아다만탄-2-일 아마이드 유도체, 이의 라세미체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형의 조절 이상에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
    상기 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형의 조절 이상에 의해 유발되는 질환은 인슐린 의존성 당뇨병, 인슐린 비의존성 당뇨병, 관절염, 비만, 손상된 글루코스 내성, 대사증후군, 고혈압, 고지혈증, 및 동맥경화로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 질환인, 약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 약학적 허용 보조제, 희석제 또는 담체를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  12. 삭제
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