TWI583677B - 香豆素衍生物 - Google Patents

香豆素衍生物 Download PDF

Info

Publication number
TWI583677B
TWI583677B TW102133808A TW102133808A TWI583677B TW I583677 B TWI583677 B TW I583677B TW 102133808 A TW102133808 A TW 102133808A TW 102133808 A TW102133808 A TW 102133808A TW I583677 B TWI583677 B TW I583677B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
linear
trifluoromethyl
compound
phenyl group
Prior art date
Application number
TW102133808A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201418239A (zh
Inventor
內木充
岡田智行
澤田和好
荻野尙志
Original Assignee
日本臟器製藥股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 日本臟器製藥股份有限公司 filed Critical 日本臟器製藥股份有限公司
Publication of TW201418239A publication Critical patent/TW201418239A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI583677B publication Critical patent/TWI583677B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/12—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 3 and unsubstituted in position 7
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

香豆素衍生物
本發明是關於新穎的香豆素衍生物或其藥學上可容許的鹽。又，本發明是關於含有新穎的香豆素衍生物及其藥學上可容許的鹽的至少一種做為有效成分的關節病的預防或治療劑等醫藥。
關節病(關節疾病：arthropathy)是由種種疾病所引發的關節的疾病。在種種關節病中，特別是變形性關節病(osteoarthritis；OA)及慢性風濕性關節炎(rheumatoid arthritis；RA)係患者數多，被認為是主要的關節病。就變形性關節病而言，如有由於機械性刺激等某種原因而發生軟骨的變性、磨耗，則在修復過程中在周圍沒有負擔的部位會以異常軟骨或骨刺之形式而增殖，使關節的變形持續進展。隨著這種變化，關節內的滑膜會發炎而異常增殖，在關節內積水。就變形性關節病而言，以變形性膝關節病(osteoarthritis of knee)及變形性髖關節病(osteoarthritis of hip)係廣為人知。又，慢性風濕性關節炎是在關節內的滑膜發生非特異性炎症，引起伴隨著滑膜細胞增殖的腫痛，使關節液增加，而使軟骨、骨的破壞持續進展。關於變形性關節病及慢性風濕性關節炎的治療，因該等疾病的發病、進展機制尚未完全解明，故 在現況下係無法期待能消除原因的根本性治療法，又，也尚未確立能將磨耗的軟骨及變形的關節恢復到原狀的再生治療法。因此，為了緩和疼痛及症狀且使病狀不繼續惡化，係以運動療法、理學療法、藥物療法等保守治療方法為基本。在上述的現狀下，在臨床現場係急需對變形性關節病及慢性風濕性關節炎等關節病有優異效果的藥劑。
本發明人等係發現本發明的香豆素衍生物有抑制軟骨破壞作用及抑制滑膜細胞增殖作用，而有用於做為關節病的預防或治療劑等醫藥。關於香豆素衍生物，在非專利文獻1及2雖揭示在香豆素骨架的第3位經磺醯胺基取代的化合物，但此等文獻只報告合成該化合物而已，對該化合物有藥理作用則毫無記載。
[先前技術文獻] [非專利文獻]
[非專利文獻1]Science and Culture, 31巻，1號，27頁，1965年
[非專利文獻2]Science and Culture, 37巻，1號，58-59頁，1971年
本發明之課題是提供新穎的香豆素衍生物或其藥學上可容許的鹽、及含有該化合物做為有效成分的醫藥，更具體而言，是提供因具有抑制軟骨破壞、抑制滑膜細胞增殖等的藥理作用，而可用於做為關節病的預防或治療劑等的醫藥。
本發明人等為了解決上述的課題而精心研究，結果發現下述通式(I)表示的香豆素衍生物或其藥學上可容許的鹽具有優異的抑制軟骨破壞、抑制滑膜細胞增殖等的藥理作用，而有用於做為關節病的預防或治療劑等醫藥，因而完成本發明。
本發明之香豆素衍生物或其藥學上可容許的鹽是在以硫酸化葡萄糖胺聚醣類(sulphated glycosaminoglycans；sGAG)的遊離或滑膜細胞的增殖為指標的藥理試驗中表現優異的抑制作用，故在做為變形性關節病及慢性風濕性關節炎等關節病的預防或治療劑等醫藥時，其有用性高。
本發明是關於做為關節病的預防或治療劑等有用的下述通式(I)表示的香豆素衍生物或其藥學上可容許的鹽。
[式中，R1及R2係相同或不相同，表示(a)可經烷氧基、烷基、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、胺基、羧基、烷氧基羰基、苯基或1或2個鹵原子取代的苯基；(b)吡啶基；(c)烷基；或(d)噻吩基]。
前述通式(I)的取代基中，烷基較佳係表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基等碳數 1至4的直鏈狀或分枝狀的烷基。
烷氧基較佳係表示甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基等碳數1至4的直鏈狀或分枝狀的烷氧基。
鹵原子係表示氟、氯、溴、碘等。
以下列示本發明化合物的一般性的製法。惟本發明所屬技術領域中具有通常知識者在製造特定化合物時，當然可視其化學結構而適宜變更。
通式(I)的化合物是藉由通式(II)的化合物的磺醯胺化反應而獲得。例如，磺醯胺化反應是可將通式(II)的化合物與取代苯磺醯鹵在吡啶或鹼性溶媒中，較佳係於室溫至溶媒沸點之間的適當溫度中進行。
通式(II)的化合物是藉由通式(III)的化合物的酸水解反應而獲得。例如，酸水解反應是可在乙酸等有機酸及經調整為適當濃度的硫酸的混合溶媒中，較佳係於室溫至溶媒沸點的適當溫度中進行。
通式(III)的化合物是藉由化合物(IV)的磺醯酯化反應而獲得。例如，磺醯酯化反應是可將通式(IV)的化合物及取代苯磺醯鹵在吡啶等鹼性溶媒中，較佳係於室溫至溶媒沸點之間的適當溫度中進行。
又，前述通式(I)表示的化合物中，當R1及R2是相同的取代基時，可如下述實施例2般，藉由對於3-胺基-2-側氧基-8-羥基唏(3-amino-2-oxo-8-hydroxychromene)同時進行磺醯胺化反應及磺醯酯化反應，而製造本發明之香豆素衍生物。
前述通式(1)表示的化合物，當存在有其藥學上可容許的鹽時則包含該等各種鹽，例如可列舉如：與鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸、過氯酸、硫氰酸、硼酸、甲酸、乙酸、鹵乙酸、丙酸、甘醇酸(glycolic acid)、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、葡萄糖酸、乳酸、丙二酸、反丁烯二酸、鄰胺苯甲酸、安息香酸、桂皮酸、對甲苯磺酸、萘磺酸、對胺苯磺酸(sulfanilic acid)等酸所 成的加成鹽，或與鈉、鉀等鹼金屬，鈣、鎂等鹼土金屬或鋁等金屬所成的鹽，或與氨、有機胺等鹼類所成的鹽。此等鹽可依公知的方法，由遊離的各化合物製造，或可互相變換。又，當本申請案的香豆素衍生物係以順-反異構物、光學異構物、構形異構物(conformational isomer)等立體異構物或水合物等溶媒合物或金屬錯合物的狀態存在時，也包含其任一種立體異構物、溶媒合物及錯合物。
將如此所得的化合物之例表示於以下。又，將各化合物中的上述通式(I)的R1及R2所對應的取代基表示於第1表及第2表。關於表中的R1及R2的取代基，甲基是以「Me」，乙基是以「Et」，苯基是以「Ph」，吡啶基是以「Py」，噻吩基是以「thienyl」表示，其他則使用元素符號表示。以下，稱呼個別的化合物時，係使用下述的化合物編號。
4-甲氧基苯磺酸3-[(4-甲氧基苯基)磺醯胺基]-2-側氧基唏-8-基酯[化合物1]
3-甲氧基苯磺酸3-[(3-甲氧基苯基)磺醯胺基]-2-側氧基唏-8-基酯[化合物2]
2-甲氧基苯磺酸3-[(2-甲氧基苯基)磺醯胺基]-2-側氧基唏-8-基酯[化合物3]
4-甲基苯磺酸2-側氧基-3-(對甲苯甲醯基磺醯胺基)唏-8-基酯[化合物4]
3-甲基苯磺酸3-(間甲苯甲醯基磺醯胺基)-2-側氧基唏-8-基酯[化合物5]
2-甲基苯磺酸3-(鄰甲苯甲醯基磺醯胺基)-2-側氧基唏-8-基 酯[化合物6]
4-氯苯磺酸3-[(4-氯苯基)磺醯胺基]-2-側氧基唏-8-基酯[化合物7]
3-氯苯磺酸3-[(3-氯苯基)磺醯胺基]-2-側氧基唏-8-基酯[化合物8]
2-氯苯磺酸3-[(2-氯苯基)磺醯胺基]-2-側氧基唏-8-基酯[化合物9]
4-氟苯磺酸3-[(4-氟苯基)磺醯胺基]-2-側氧基唏-8-基酯[化合物10]
3-氟苯磺酸3-[(3-氟苯基)磺醯胺基]-2-側氧基唏-8-基酯[化合物11]
2-氟苯磺酸3-[(2-氟苯基)磺醯胺基]-2-側氧基唏-8-基酯[化合物12]
4-氰基苯磺酸3-[(4-氰基苯基)磺醯胺基]-2-側氧基唏-8-基酯[化合物13]
3-氰基苯磺酸3-[(3-氰基苯基)磺醯胺基]-2-側氧基唏-8-基酯[化合物14]
2-氰基苯磺酸3-[(2-氰基苯基)磺醯胺基]-2-側氧基唏-8-基酯[化合物15]
4-硝基苯磺酸3-[(4-硝基苯基)磺醯胺基]-2-側氧基唏-8-基酯[化合物16]
3-硝基苯磺酸3-[(3-硝基苯基)磺醯胺基]-2-側氧基唏-8-基酯[化合物17]
2-硝基苯磺酸3-[(2-硝基苯基)磺醯胺基]-2-側氧基唏-8-基 酯[化合物18]
4-羥基苯磺酸3-[(4-羥基苯基)磺醯胺基]-2-側氧基唏-8-基酯[化合物19]
4-氰基苯磺酸3-(苯磺醯胺基)-2-側氧基唏-8-基酯[化合物20]
苯磺酸3-[(4-氰基苯基)磺醯胺基]-2-側氧基唏-8-基酯[化合物21]
苯磺酸3-[(3-氰基苯基)磺醯胺基]-2-側氧基唏-8-基酯[化合物22]
苯磺酸3-[(4-硝基苯基)磺醯胺基]-2-側氧基唏-8-基酯[化合物23]
苯磺酸3-[(3-硝基苯基)磺醯胺基]-2-側氧基唏-8-基酯[化合物24]
苯磺酸3-[(3-氟苯基)磺醯胺基]-2-側氧基唏-8-基酯[化合物25]
苯磺酸3-[(3,4-二氟苯基)磺醯胺基]-2-側氧基唏-8-基酯[化合物26]
苯磺酸2-側氧基-3-[[4-(三氟甲基)苯基]磺醯胺基]唏-8-基酯[化合物27]
苯磺酸2-側氧基-3-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯胺基]唏-8-基酯[化合物28]
苯磺酸3-[(4-氯苯基)磺醯胺基]-2-側氧基唏-8-基酯[化合物29]
苯磺酸2-側氧基-3-[(4-苯基苯基)磺醯胺基]唏-8-基酯[化合 物30]
苯磺酸3-[(3-溴苯基)磺醯胺基]-2-側氧基唏-8-基酯[化合物31]
3-溴苯磺酸3-[(3-溴苯基)磺醯胺基]-2-側氧基唏-8-基酯[化合物32]
3-(三氟甲基)苯磺酸2-側氧基-3-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯胺基]唏-8-基酯[化合物33]
3-溴苯磺酸3-(苯磺醯胺基)-2-側氧基唏-8-基酯[化合物34]
3-(三氟甲基)苯磺酸3-(苯磺醯胺基)-2-側氧基]唏-8-基酯[化合物35]
吡啶-3-磺酸3-[(3-溴苯基)磺醯胺基]-2-側氧基唏-8-基酯[化合物36]
甲烷磺酸3-[(3-溴苯基)磺醯胺基]-2-側氧基唏-8-基酯[化合物37]
3-溴苯磺酸2-側氧基-3-(3-吡啶基磺醯胺基)唏-8-基酯[化合物38]
3-溴苯磺酸3-(甲烷磺醯胺基)-2-側氧基唏-8-基酯[化合物39]
苯磺酸3-(甲烷磺醯胺基)-2-側氧基唏-8-基酯[化合物40]
4-硝基苯磺酸2-側氧基-3-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯胺基]唏-8-基酯[化合物41]
3-(三氟甲基)苯磺酸3-[(4-硝基苯基)磺醯胺基]-2-側氧基唏-8-基酯[化合物42]
噻吩-2-磺酸3-[(3-硝基苯基)磺醯胺基]-2-側氧基唏-8-基酯 [化合物43]
3-硝基苯磺酸2-側氧基-3-(2-噻吩基磺醯胺基)唏-8-基酯[化合物44]
4-[[8-(3-硝基苯基)磺醯氧基-2-側氧基唏-3-基]磺醯胺基]安息香酸[化合物45]
鹽酸4-胺基苯磺酸2-側氧基-3-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯胺基]唏-8-基酯[化合物46]
3-(三氟甲基)苯磺酸3-[(4-胺基苯基)磺醯胺基1-2-側氧基唏-8-基酯[化合物47]
4-[3-[(3-硝基苯基)磺醯胺基]-2-側氧基唏-8-基]氧基磺醯基安息香酸乙酯[化合物48]
4-[3-[(3-硝基苯基)磺醯胺基]-2-側氧基唏-8-基]氧基磺醯基安息香酸[化合物49]
3-硝基苯磺酸2-側氧基-3-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯胺基]唏-8-基酯[化合物50]
3-(三氟甲基)苯磺酸3-[(3-硝基苯基)磺醯胺基]-2-側氧基唏-8-基酯[化合物51]
3-(三氟甲基)苯磺酸2-側氧基-3-[(4-苯基苯基)磺醯胺基]唏-8-基酯[化合物52]
3-溴苯磺酸2-側氧基-3-[(4-苯基苯基)磺醯胺基]唏-8-基酯[化合物53]
3-硝基苯磺酸3-[(3-溴苯基)磺醯胺基]-2-側氧基唏-8-基酯[化合物54]
3-硝基苯磺酸2-側氧基-3-[(4-苯基苯基)磺醯胺基]唏-8-基 酯[化合物55]
3-(三氟甲基)苯磺酸3-[(3-溴苯基)磺醯胺基]-2-側氧基唏-8-基酯[化合物56]
4-(三氟甲基)苯磺酸2-側氧基-3-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯胺基]唏-8-基酯[化合物57]
4-(三氟甲基)苯磺酸3-[(3-溴苯基)磺醯胺基]-2-側氧基唏-8-基酯[化合物58]
3-溴苯磺酸3-[(3-硝基苯基)磺醯胺基]-2-側氧基唏-8-基酯[化合物59]
3-溴苯磺酸2-側氧基-3-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯胺基]唏-8-基酯[化合物60]
3-溴苯磺酸2-側氧基-3-[[4-(三氟甲基)苯基]磺醯胺基]唏-8-基酯[化合物61]
4-苯基苯磺酸3-[(3-硝基苯基)磺醯胺基]-2-側氧基唏-8-基酯[化合物62]
4-苯基苯磺酸2-側氧基-3-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯胺基]唏-8-基酯[化合物63]
4-苯基苯磺酸2-側氧基-3-[[4-(三氟甲基)苯基]磺醯胺基]唏-8-基酯[化合物64]
4-苯基苯磺酸3-[(3-溴苯基)磺醯胺基]-2-側氧基唏-8-基酯[化合物65]
4-苯基苯磺酸2-側氧基-3-[(4-苯基苯基)磺醯胺基]唏-8-基酯[化合物66]
3-硝基苯磺酸2-側氧基-3-[[4-(三氟甲基)苯基]磺醯胺基]唏 -8-基酯[化合物67]
3-(三氟甲基)苯磺酸2-側氧基-3-[[4-(三氟甲基)苯基]磺醯胺基]唏-8-基酯[化合物68]
4-(三氟甲基)苯磺酸3-[(3-硝基苯基)磺醯胺基]-2-側氧基唏-8-基酯[化合物69]
4-(三氟甲基)苯磺酸2-側氧基-3-[(4-苯基苯基)磺醯胺基]唏-8-基酯[化合物70]
以下表示本發明的較佳態樣。
(1)一種如前述通式(I)表示的香豆素衍生物或其藥學上可容許的鹽或水合物。
(2)如上述(1)所述的香豆素衍生物或其藥學上可容許的鹽或水合物，其中，R1及R2係相同或不相同，表示可經烷氧基、烷基、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、胺基、羧基、烷氧基羰基、苯基或1或2個鹵原子取代的苯基。
(3)如上述(2)所述的香豆素衍生物或其藥學上可容許的鹽或水合物，其中，R1及R2係相同或不相同，表示經烷氧基、烷基、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、胺基、羧基、烷氧基羰基、苯基或1或2個鹵原子取代的苯基。
(4)如上述(3)所述的香豆素衍生物或其藥學上可容許的鹽或水合物，其中，R1或R2的雙方是經三氟甲基取代之苯基。
(5)如上述(3)所述的香豆素衍生物或其藥學上可容許的鹽或水合物，其中，R1或R2的一方是經三氟甲基取代之苯基。
(6)如上述(5)所述的香豆素衍生物或其藥學上可容許的鹽或水合物，其中，R1或R2的一方是經三氟甲基取代之苯基，另一方是經鹵原子取代之苯基。
(7)如上述(6)所述的香豆素衍生物或其藥學上可容許的鹽或水合物，其中，鹵原子是溴。
(8)一種醫藥，係含有前述通式(1)表示的香豆素衍生物以及其藥學上可容許的鹽及水合物的至少一種。
(9)如上述(8)所述的醫藥，其中，R1及R2係相同或不相同，表示可經烷氧基、烷基、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、胺基、 羧基、烷氧基羰基、苯基或1或2個鹵原子取代的苯基。
(10)如上述(9)所述的醫藥，其中，R1及R2係相同或不相同，表示經烷氧基、烷基、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、胺基、羧基、烷氧基羰基、苯基或1或2個鹵原子取代的苯基。
(11)如上述(10)所述的醫藥，其中，R1或R2的雙方是經三氟甲基取代之苯基。
(12)如上述(10)所述的醫藥，其中，R1及R2的一方是經三氟甲基取代之苯基。
(13)如上述(12)所述的醫藥，其中，R1或R2的一方是經三氟甲基取代之苯基，另一方是經鹵原子取代之苯基。
(14)如上述(13)所述的醫藥，其中，鹵原子是溴。
(15)如上述(8)至(14)任一項所述的醫藥，係為關節病的預防或治療劑。
(16)如上述(15)所述的醫藥，其中，關節病是變形性關節病。
(17)如上述(15)所述的醫藥，其中，關節病是慢性風濕性關節炎。
(18)如上述(8)至(14)中任一項所述的醫藥，係為口服劑。
(19)如上述(8)至(14)中任一項所述的醫藥，係為注射劑。
(20)一種前述通式(I)表示的香豆素衍生物或其藥學上可容許的鹽或水合物，係用於預防或治療關節病。
(21)如上述(20)所述的香豆素衍生物或其藥學上可容許的鹽或水合物，其中，R1及R2係相同或不相同，表示可經烷氧基、烷基、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、胺基、羧基、烷氧基羰基、苯基或1或2個鹵原子取代的苯基。
(22)如上述(21)所述的香豆素衍生物或其藥學上可容許的鹽或水 合物，其中，R1及R2係相同或不相同，表示經烷氧基、烷基、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、胺基、羧基、烷氧基羰基、苯基或1或2個鹵原子取代的苯基。
(23)如上述(22)所述的香豆素衍生物或其藥學上可容許的鹽或水合物，其中，R1或R2的雙方是經三氟甲基取代之苯基。
(24)如上述(22)所述的香豆素衍生物或其藥學上可容許的鹽或水合物，其中，R1及R2的一方是經三氟甲基取代之苯基。
(25)如上述(24)所述的香豆素衍生物或其藥學上可容許的鹽或水合物，其中，R1或R2的一方是經三氟甲基取代之苯基，另一方是經鹵原子取代之苯基。
(26)如上述(25)所述的香豆素衍生物或其藥學上可容許的鹽或水合物，其中，鹵原子是溴。
(27)如上述(20)至(26)任一項所述的香豆素衍生物或其藥學上可容許的鹽或水合物，其中，關節病是變形性關節病。
(28)如上述(20)至(26)中任一項所述的香豆素衍生物或其藥學上可容許的鹽或水合物，其中，關節病是慢性風濕性關節炎。
(29)一種關節病的預防或治療方法，其特徴係將前述通式(I)表示的香豆素衍生物以及其藥學上可容許的鹽及水合物的至少一種的有效量對有關節病的患者投藥。
(30)如上述(29)所述的預防或治療方法，其中，前述R1及R2係相同或不相同，表示可經烷氧基、烷基、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、胺基、羧基、烷氧基羰基、苯基或1或2個鹵原子取代的苯基。
(31)如上述(30)所述的預防或治療方法，其中，前述R1及R2係相 同或不相同，表示經烷氧基、烷基、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、胺基、羧基、烷氧基羰基、苯基或1或2個鹵原子取代的苯基。
(32)如上述(31)所述的預防或治療方法，其中，R1或R2的雙方是經三氟甲基取代之苯基。
(33)如上述(31)所述的預防或治療方法，其中，前述R1及R2的一方是經三氟甲基取代之苯基。
(34)如上述(33)所述的預防或治療方法，其中，前述R1或R2的一方是經三氟甲基取代之苯基，另一方是經鹵原子取代之苯基。
(35)如上述(34)所述的預防或治療方法，其中，前述鹵原子為溴。
(36)如上述(29)至(35)中任一項所述的預防或治療方法，其中，關節病是變形性關節病。
(37)如上述(29)至(35)中任一項所述的預防或治療方法，其中，關節病是慢性風濕性關節炎。
(38)一種前述通式(1)表示的香豆素衍生物或其藥學上可容許的鹽或水合物的用途，係用於製造預防或治療關節病的醫藥。
(39)如上述(38)所述的用途，其中，前述R1及R2係相同或不相同，表示可經烷氧基、烷基、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、胺基、羧基、烷氧基羰基、苯基或1或2個鹵原子取代的苯基。
(40)如上述(39)所述的用途，其中，前述R1及R2係相同或不相同，表示經烷氧基、烷基、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、胺基、羧基、烷氧基羰基、苯基或1或2個鹵原子取代的苯基。
(41)如上述(40)所述的用途，其中，R1或R2的雙方是經三氟甲基 取代之苯基。
(42)如上述(40)所述的用途，其中，前述R1及R2的一方是經三氟甲基取代之苯基。
(43)如上述(42)所述的用途，其中，前述R1及R2的一方是經三氟甲基取代之苯基，另一方是經鹵原子取代之苯基。
(44)如上述(43)所述的用途，其中，前述鹵原子是溴。
(45)如上述(38)至(44)中任一項所述的用途，其中，關節病是變形性關節病。
(46)如上述(38)至(44)中任一項所述的用途，其中，關節病是慢性風濕性關節炎。
本發明化合物可視需要而與適於其劑型的賦形劑、結合劑、濕潤劑、崩解劑、潤滑劑、稀釋劑等各種醫藥用添加劑加以組合而製成醫藥組成物。就口服劑而言，可調製成錠劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、液劑、糖漿劑、舌下劑等劑型。就非口服劑而言，除了可製劑成用於皮下、肌肉內、關節腔或静脈內投藥的注射劑之外，亦可製劑成直腸內投藥用的栓劑、鼻腔內投藥用的吸入劑等。在處方時，可將本發明化合物以其藥學上可容許的鹽的形態使用，亦可單獨或適宜組合而使用。又，也可製成與其他醫藥活性成分所成的配合劑。
就製成口服劑時的添加劑而言，例如可適宜組合乳糖、甘露糖醇、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉等慣用的賦形劑，結晶纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯樹膠、玉米澱粉、明膠等結合劑，玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、羧甲基纖維素鉀等崩解劑，滑石、硬脂酸鎂等潤滑劑，其他如增量劑、濕潤化劑、緩衝劑、保存劑、香 料等，亦可添加調味劑、芳香劑等。
當調製成液劑或乳濁性、懸浮性、黏稠性的注射劑時，可適宜添加通常使用的溶解佐劑、懸浮化劑、乳化劑、安定化劑、保存劑、等張劑、黏稠劑、關節腔內投藥用基劑等，通常會實施滅菌處理。
本發明化合物的理想投藥量可隨著投藥對象(患者的年齡、體重等)、疾病的種類及程度、劑型、投藥方法、投藥期間等而改變，但為了得到所期望的效果，一般而言通常是可對成人將本發明化合物0.5至1000mg，較佳為1至500mg，1日分成1至數次進行經口投藥。非經口投藥時，1日投藥量是可設定為前述個別投藥量的3至10分之1的用量水準，通常1日分成1次至數次進行投藥。當製成在非常長期間放出藥劑的緩釋性製劑時，則以設定為1週至1年投藥1次左右為理想。
[實施例]
其次，列舉實施例而具體說明本發明，但本發明並不因此等例而有任何限定。
熔點是使用Yamato MP-21型熔點測定器測定，未進行溫度計的校正。NMR譜是使用Bruker AVANCEIII500型核磁共鳴裝置測定，內部標準是使用四甲基矽烷。矽凝膠(silica gel)管柱層析法是使用矽凝膠PSQ100B(富士Silysia化學)進行。薄層層析法是使用Silica gel F254(Merck，No.5715)，檢測是使用UV燈及5w/v%磷鉬酸-乙醇發色試劑、碘-矽凝膠。又，試劑及溶媒是直接使用市販品。
實施例1 (1)苯磺酸3-乙醯胺基-2-側氧基唏-8-基酯的製造
在3-乙醯胺基-2-側氧基-8-羥基唏(5.0g，22.8mmol)的吡啶(50mL)溶液中添加苯磺醯氯(4.0g，22.8mmol)並攪拌一夜。添加氯仿(100mL)並濾取結晶，以己烷清洗。將結晶乾燥而得到7.0g(85%)的標題化合物。
Mp.229-231℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.15(s,3H),7.22-7.34(m,2H),7.58-7.89(m,6H)，8.58(s,1H),9.81(s,1H).
(2)苯磺酸3-胺基-2-側氧基唏-8-基酯的製造
在上述(1)所得的化合物(3.0g，8.3mmol)的乙酸(30mL)溶液中添加50vol%硫酸(30mL)，在50℃下攪拌。結晶完全溶解後，放冷，將反應混合物加於水。將析出的結晶濾取並乾燥而得2.2g(83%)的標題化合物。
Mp.129-131℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ：5.88(s,2H),6.64(s,1H),6.93-7.87(m,8H).
(3)苯磺酸3-[(4-硝基苯基)磺醯胺基1-2-側氧基唏-8-基酯[化合物23]的製造
在上述(2)所得的化合物(1g，3.2mmol)的吡啶(10mL)溶液中添加4-硝基苯磺醯氯(1.0g，4.8mmol)，在室溫下攪拌一夜。在減壓下餾去溶媒後，將殘渣以矽凝膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=3：2之後，100%氯仿)精製。將所得的粗結晶以氯仿進行再結晶，得到0.8g(52%)的化合物23。
實施例2 4-甲氧基苯磺酸3-[(4-甲氧基苯基)磺醯胺基]-2-側氧基唏-8-基酯[化合物1]的製造
在二氯甲烷(20mL)中懸浮3-胺基-2-側氧基-8-羥基唏(500mg，2.8mmol)，在冰冷下滴加吡啶(1.4mL，17mmol)後，在冰冷下添加4-甲氧基苯磺醯氯(3.5g，17mmol)，在室溫下攪拌15小時。將反應液以水、飽和食鹽水清洗後，將有機層以硫酸鈉乾燥。在減壓下餾去溶媒，將所得的殘渣以矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲 醇=120：1)精製，得到980mg(67%)固體的化合物1。
實施例3 4-羥基苯磺酸3-[(4-羥基苯基)磺醯胺基]-2-側氧基唏-8-基酯[化合物19]的製造
在無水二氯甲烷(1.8mL)中溶解化合物1(300mg，0.6mmol)，以氬氣取代後，冷卻至-78℃。在反應液中滴加三溴化硼(3.8mL，3.8mmol)並在室溫下攪拌20小時。在反應液中添加冰水並濾取析出的固體，在五氧化二磷上減壓乾燥。將此固體以矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇=95：5)精製，得到40mg(14%)固體的化合物19。
實施例4 鹽酸4-胺基苯磺酸2-側氧基-3-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯胺基]唏-8-基酯[化合物46]的製造
在以與實施例1同樣的方法所得的化合物41(0.2g，0.4mmol)的氯仿(10mL)溶液中添加5%-Pd-C(10mg)，在氫氣環境下攪拌2 小時。濾去觸媒後，在減壓下餾去溶媒，對殘渣添加氯化氫-二烷(hydrogen chloride-dioxane)溶液(0.2mL，0.8mmol)。在減壓下餾去溶媒，濾取析出的結晶並乾燥，得到30mg(15%)的化合物46。
實施例5 4-[3-[(3-硝基苯基)磺醯胺基]-2-側氧基唏-8-基]氧基磺醯基安息香酸[化合物49]的製造
在以與實施例1同樣的方法所得的化合物48(0.1g，0.2mmol)的甲醇(5mL)溶液中添加10mol/L氫氧化鈉水溶液(0.2mL，含NaOH 2mmol)並在室溫下攪拌0.5小時。在減壓下餾去溶媒，對殘渣加水(5mL)並以氯仿萃取。在減壓下餾去溶媒，將殘渣以石油醚-乙醚進行結晶化，而得到20mg(22%)的化合物49。
對於上述以外的化合物，則使用適當的起始原料，化合物2至18、32及33是以與實施例2同樣的方法製造，化合物47是以與實施例4同樣的方法製造，其他化合物則是以與實施例1同樣的方法製造。
將上述實施例製造所得的本發明化合物的物性數據示於第3表至第9表。
試驗例1：對軟骨破壞〔細胞間白素-I α(IL-1 α)誘發sGAG遊離〕的抑制作用的評估 (1)軟骨片的培養
在48孔板之各孔中分別放4個牛掌指關節軟骨片，以25μmol/L的含有被驗物質的基礎培養基(含有D-MEM；Dulbecco's Modified Eagle Medium、2mmo/L麩醯胺、25mmol/L Hepes、100μg/mL鏈黴素、100IU/mL青黴素及5.6μg/mL兩性黴素B)在2小時前進行處理。添加人類重組IL-1 α(human recombinant IL-1 α)(3ng/mL)，在設定成37℃、5vol% CO2的CO2孵育器中培養4日。將培養上澄液及軟骨片回收，分別冷凍保存直到要進行測定為止。
(2)sGAG量的測定及sGAG遊離抑制率的算出
將回收的軟骨片以木瓜素(papain)溶液[1mg/mL木瓜素、100mmol/L磷酸鈉pH6.5、5mmol/L L-半胱胺酸、5mmol/L伸乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)]在65℃下處理約16小時使其溶化。將所得的萃取液中的sGAG量，以應用艾爾遜藍染色法的定量套組sGAG Alcian Blue Binding Kit(Wieslab AB)測定。又，培養上澄液中的sGAG則是未經進行木瓜素處理而測定。依下式求出各sGAG遊離率，算出sGAG遊離抑制率。
sGAG遊離率(%)=[培養上澄液中的總sGAG量÷(培養上澄液中的總sGAG量+軟骨片中的總sGAG量)]×100
sGAG遊離抑制率(%)=[(IL-1 α刺激sGAG遊離率-被驗物質sGAG遊離率)÷(IL-1 α刺激sGAG遊離率-無刺激sGAG遊離率)]×100
結果的一例示於第10表。可確認到本發明化合物抑制了IL-1 α所誘發之sGAG遊離，而具有抑制軟骨破壞作用。
試驗例2：對源自人類骨關節炎組織之滑膜(HFLS-OA)細胞的細胞增殖的抑制作用的評估 (1)HFLS-OA細胞的培養
將含HFLS-OA細胞2vol%胎牛血清(FBS)之D-MEM播種於96 孔板而成為104cells/well/100μL，培養24小時。添加被驗物質(200μmol/L)及人類重組TNF-α(10ng/mL)，培養5日。
(2)對HFLS-OA細胞增殖的作用的測定
使用細胞增殖ELISA、BrdU發色套組(Roche Diagnostics)，依照套組所附的規程(protocol)而實施。將HFLS-OA細胞培養3日後，在各孔中添加溶解於磷酸緩衝生理食鹽水(PBS)的5-溴-2'-去氧尿苷(BrdU)10μL(100μmol/L，pH 7.4)，再培養48小時。從各孔除去培養上澄液後，添加200μL/well的固定變性溶液放置30分鐘，而實施細胞的固定及DNA的變性。完全除去固定變性溶液後，添加100μL的過氧化酶標識的抗BrdU抗體溶液，在室溫下反應90分鐘。以PBS清洗後，再於各孔添加100μL的基質液(四甲基聯苯胺，tetramethylbenzidine)，而測定吸光度。以因添加TNF-α而造成之BrdU攝入增加做為細胞增殖率100%，算出各被驗物質添加時的細胞增殖率。
將結果的一例示於第11表。本發明化合物對TNF-α所誘發之HFLS-OA細胞增殖顯示強力的抑制作用。又，雖也進行了以細胞培養上澄液中漏出的乳酸脫氫酶做為指標的細胞障礙性的試驗，但上述抑制滑膜細胞增殖作用並不是由本發明化合物所引起的細胞障礙性所造成。
[產業上的利用可能性]
本發明的香豆素衍生物係如第10表所示，在以添加屬於軟骨破壞因子之IL-1 α的培養軟骨細胞的sGAG遊離做為指標的藥理試驗中，顯示優異的sGAG遊離抑制作用，抑制了軟骨破壞。又，本發明的香豆素衍生物係如第11表所示，在對於添加引起骨膜細胞增殖的TNF-α的培養軟骨細胞的增殖的藥理試驗中，顯示優異的抑制滑膜細胞增殖作用。因此，本發明之化合物在做為變形性關節病及慢性風濕性關節炎等關節病的預防或治療劑等的醫藥組成物的有效成分時係有用性高。

Claims (19)

  1. 一種如下述通式(I)表示的香豆素衍生物或其藥學上可容許的鹽或水合物： 式中，R1及R2係相同或不相同，表示(a)可經碳數1至4的直鏈狀或分枝狀的烷氧基、碳數1至4的直鏈狀或分枝狀的烷基、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、胺基、羧基、碳數1至4的直鏈狀或分枝狀的烷氧基-羰基、苯基或1或2個鹵原子取代的苯基；(b)吡啶基；(c)碳數1至4的直鏈狀或分枝狀的烷基；或(d)噻吩基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之香豆素衍生物或其藥學上可容許的鹽或水合物，其中，R1及R2係相同或不相同，表示可經碳數1至4的直鏈狀或分枝狀的烷氧基、碳數1至4的直鏈狀或分枝狀的烷基、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、胺基、羧基、碳數1至4的直鏈狀或分枝狀的烷氧基-羰基、苯基或1或2個鹵原子取代的苯基。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之香豆素衍生物或其藥學上可容許的鹽或水合物，其中，R1及R2係相同或不相同，表示經碳數1至4的直鏈狀或分枝狀的烷氧基、碳數1至4的直鏈狀或分枝狀的烷基、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、胺基、羧基、 碳數1至4的直鏈狀或分枝狀的烷氧基-羰基、苯基或1或2個鹵原子取代的苯基。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之香豆素衍生物或其藥學上可容許的鹽或水合物，其中，R1或R2的雙方是經三氟甲基取代之苯基。
  5. 如申請專利範圍第3項所述之香豆素衍生物或其藥學上可容許的鹽或水合物，其中，R1或R2的一方是經三氟甲基取代之苯基。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之香豆素衍生物或其藥學上可容許的鹽或水合物，其中，R1或R2的一方是經三氟甲基取代之苯基，另一方是經鹵原子取代之苯基。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之香豆素衍生物或其藥學上可容許的鹽或水合物，其中，鹵原子是溴。
  8. 一種醫藥，係含有下述通式(I)表示的香豆素衍生物以及其藥學上可容許的鹽及水合物的至少一種： 式中，R1及R2係相同或不相同，表示(a)可經碳數1至4的直鏈狀或分枝狀的烷氧基、碳數1至4的直鏈狀或分枝狀的烷基、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、胺基、羧基、碳數1至4的直鏈狀或分枝狀的烷氧基-羰基、苯基或1或2個鹵原子取 代的苯基；(b)吡啶基；(c)碳數1至4的直鏈狀或分枝狀的烷基；或(d)噻吩基。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之醫藥，其中，R1及R2係相同或不相同，表示可經碳數1至4的直鏈狀或分枝狀的烷氧基、碳數1至4的直鏈狀或分枝狀的烷基、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、胺基、羧基、碳數1至4的直鏈狀或分枝狀的烷氧基-羰基、苯基或1或2個鹵原子取代的苯基。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之醫藥，其中，R1及R2係相同或不相同，表示經碳數1至4的直鏈狀或分枝狀的烷氧基、碳數1至4的直鏈狀或分枝狀的烷基、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、胺基、羧基、碳數1至4的直鏈狀或分枝狀的烷氧基-羰基、苯基或1或2個鹵原子取代的苯基。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之醫藥，其中，R1或R2的雙方是經三氟甲基取代之苯基。
  12. 如申請專利範圍第10項所述之醫藥，其中，R1或R2的一方是經三氟甲基取代之苯基。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之醫藥，其中，R1或R2的一方是經三氟甲基取代之苯基，另一方是經鹵原子取代之苯基。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之醫藥，其中，鹵原子是溴。
  15. 如申請專利範圍第8項至第14項中任一項所述之醫藥，係為關節病的治療劑。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之醫藥，其中，關節病是變形性關節病。
  17. 如申請專利範圍第15項所述之醫藥，其中，關節病是慢性風 濕性關節炎。
  18. 如申請專利範圍第8項至第14項中任一項所述之醫藥，係為口服劑。
  19. 如申請專利範圍第8項至第14項中任一項所述之醫藥，係為注射劑。
TW102133808A 2012-09-21 2013-09-18 香豆素衍生物 TWI583677B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012208656 2012-09-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201418239A TW201418239A (zh) 2014-05-16
TWI583677B true TWI583677B (zh) 2017-05-21

Family

ID=50341526

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW102133808A TWI583677B (zh) 2012-09-21 2013-09-18 香豆素衍生物

Country Status (15)

Country Link
US (1) US9365533B2 (zh)
EP (1) EP2899187B1 (zh)
JP (1) JP6091016B2 (zh)
KR (1) KR20150056544A (zh)
CN (1) CN104640849B (zh)
AU (1) AU2013318962B2 (zh)
BR (1) BR112015005973A2 (zh)
CA (1) CA2885262A1 (zh)
ES (1) ES2630068T3 (zh)
HK (1) HK1211918A1 (zh)
IL (1) IL237823A (zh)
RU (1) RU2646756C2 (zh)
SG (1) SG11201502149YA (zh)
TW (1) TWI583677B (zh)
WO (1) WO2014046224A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6089055B2 (ja) * 2014-03-20 2017-03-01 日本臓器製薬株式会社 クマリン誘導体を含有する医薬
KR20160127749A (ko) * 2014-03-20 2016-11-04 니폰 조키 세야쿠 가부시키가이샤 쿠마린 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 치료·예방제

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6166068A (en) * 1993-04-09 2000-12-26 Toyama Chemical Co., Ltd. Immunomodulator, cell adhesion inhibitor, and agent for treating, and preventing autoimmune diseases
US6191164B1 (en) * 1996-05-15 2001-02-20 Hoechst Aktiengesellschaft Sulfonamide-substituted chromans, processes for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them
US20080020068A1 (en) * 2004-07-05 2008-01-24 Dr.Willmar Schwabe Gmbh & Co. Kg Use Of Trisubstituted Benzopyranones
US20110009398A1 (en) * 2007-07-20 2011-01-13 Toshiyuki Sakai p27 Protein Inducer

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1523317A (fr) * 1967-03-20 1968-05-03 Lipha Nouveaux dérivés hydroxylés de la coumarine et leurs procédés de préparation
FR2543140B1 (fr) * 1983-03-24 1985-06-21 Cortial Nouveaux acides flavone-carboxyliques-4', leur methode de preparation et leur application en therapeutique
RU2036917C1 (ru) * 1989-11-28 1995-06-09 Санкио Компани Лимитед Производные кумарина или их фармацевтически приемлемая соль
CA2089372A1 (en) * 1990-09-28 1993-03-25 Pharmacia & Upjohn Company Anthelmintic and anticoccidial 3-carbamoyl-4-hydroxycoumarins, method of use and compositions
SK283837B6 (sk) * 1996-05-15 2004-03-02 Hoechst Aktiengesellschaft Chrómany, spôsob ich prípravy, liečivá, ktoré ich obsahujú, a ich použitie
JP4658512B2 (ja) * 2004-04-27 2011-03-23 日本臓器製薬株式会社 クマリン誘導体及び該誘導体を含有するメイラード反応阻害剤

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6166068A (en) * 1993-04-09 2000-12-26 Toyama Chemical Co., Ltd. Immunomodulator, cell adhesion inhibitor, and agent for treating, and preventing autoimmune diseases
US6191164B1 (en) * 1996-05-15 2001-02-20 Hoechst Aktiengesellschaft Sulfonamide-substituted chromans, processes for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them
US20080020068A1 (en) * 2004-07-05 2008-01-24 Dr.Willmar Schwabe Gmbh & Co. Kg Use Of Trisubstituted Benzopyranones
US20110009398A1 (en) * 2007-07-20 2011-01-13 Toshiyuki Sakai p27 Protein Inducer

Also Published As

Publication number Publication date
JP6091016B2 (ja) 2017-03-08
US9365533B2 (en) 2016-06-14
CN104640849B (zh) 2016-10-26
ES2630068T3 (es) 2017-08-17
KR20150056544A (ko) 2015-05-26
HK1211918A1 (zh) 2016-06-03
TW201418239A (zh) 2014-05-16
AU2013318962B2 (en) 2017-03-02
BR112015005973A2 (pt) 2017-07-04
EP2899187A4 (en) 2016-06-29
AU2013318962A1 (en) 2015-04-16
RU2646756C2 (ru) 2018-03-07
JPWO2014046224A1 (ja) 2016-08-18
RU2015114480A (ru) 2016-11-10
SG11201502149YA (en) 2015-05-28
CN104640849A (zh) 2015-05-20
US20150232440A1 (en) 2015-08-20
CA2885262A1 (en) 2014-03-27
EP2899187B1 (en) 2017-04-19
WO2014046224A1 (ja) 2014-03-27
EP2899187A1 (en) 2015-07-29
IL237823A (en) 2017-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR900001511B1 (ko) 카테콜 유도체 및 그것을 함유하는 중추신경계 퇴행성질환의 진행방지 및 치료제
NO318388B1 (no) Indano-dihydrotiazolderivater, deres anvendelse, legemidler omfattende disse og en fremgangsmate for fremstillimg av legemidlene.
JP5404607B2 (ja) 抗ｒｎａウイルス作用を有するアニリン誘導体
JP2021513530A (ja) テトラヒドロイソキノリン化合物、その調製方法、そのような化合物を含む医薬組成物およびその使用
JP4564713B2 (ja) 窒素性複素環式化合物、ならびに窒素性複素環式化合物およびその中間体を作製するための方法
TWI583677B (zh) 香豆素衍生物
WO2022084741A1 (en) Cftr modulator compounds, compositions, and uses thereof
JP2018538355A (ja) ベンズアミド誘導体
CN111182896A (zh) 脂肪性肝病的治疗剂以及肥胖症的治疗剂
CN101253146A (zh) 用于治疗肥胖症及相关病症的新的氨基酸衍生物
KR20110006083A (ko) 디히드록시크로몬 유도체를 유효성분으로 함유하는 코로나바이러스로 인해 유발되는 질환의 치료 및 예방을 위한 약학 조성물
US20090030049A1 (en) Medicament for genital herpes
TWI655189B (zh) 含有香豆素衍生物做爲有效成分之治療、預防劑
KR101954420B1 (ko) 5-카바모일 아다만탄-2-일 아마이드 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법
JP6089055B2 (ja) クマリン誘導体を含有する医薬
WO2021110135A1 (zh) 作为acc1和acc2抑制剂的晶型及其制备方法和应用
WO2022121222A1 (zh) 吡啶巯乙酸类化合物及其制备方法、药学衍生物或配剂以及应用
TW202034911A (zh) 肥胖症的治療
CN118221633A (zh) 一种trpv1/urat1双重抑制剂、其制备方法及应用
JP2022546958A (ja) Ｍａｇｌ阻害剤とその製造方法および使用
CN115385854A (zh) 一种喹啉巯乙酸磺酰胺类衍生物的制备及其应用
WO2002053157A1 (en) Thiazolidine derivative
AU2802200A (en) Polycyclic thiazole-2-ylides amines, method for the production thereof and their utilization as medicaments
JP2008120694A (ja) ナフタレン−２，３−ジオール誘導体および抗癌剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees