TWI655189B - 含有香豆素衍生物做爲有效成分之治療、預防劑 - Google Patents

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Abstract

本發明之課題在於提供炎症性疾病或椎間板變性疾病之預防或治療劑。本發明之預防或治療劑的有效成分之香豆素衍生物或其藥學上容許之鹽類或水合物，在以炎症性細胞激素等炎症相關因子、纖維化相關因子之產生為指標之藥理試驗中顯示優異之抑制作用。另外，該化合物對於肺纖維症模型動物或椎間板變性症模型動物也顯示優異之抑制效果。因此，本發明做為炎症性疾病或椎間板變性疾病之預防或治療劑極為有益。

Description

含有香豆素衍生物做為有效成分之治療、預防劑
本發明係關於炎症性疾病或椎間板變性疾病之預防或治療劑。
炎症乃生物體用以有效地去除病原體或受傷害組織而備有之一種防禦機制。炎症時，會由細胞釋放出各種傳遞物質，而伴隨腫、痛、發燒等症狀。在生物體防禦上係需要暫時性的炎症，然而在另一方面，無法控制之炎症會引起組織之損傷，成為各種疾病之根本原因。炎症性疾病乃由炎症反應造成之傳遞物質所引起疾病之總稱，例如：氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺纖維症、過敏性疾病、自體免疫性疾病、鼻炎、胃腸炎、肝炎、胰臟炎、腎臟炎、膀胱炎、腸炎、炎症性疼痛、動脈硬化症、皮膚炎、肌炎、血管炎、炎症性眼疾、多發性硬化症等。炎症乃藉由由前列腺素、白三烯等脂質介質，炎症細胞(肥大細胞、嗜鹼性球、內皮細胞、巨噬細胞、嗜中性球等)所釋放之炎症性細胞激素(cytokine)及趨化介素(chemokine)之複 雜的相互作用而衍生、調控。在炎症之初期過程中，對應於局部之發炎訊號，會發生血管穿透性增大、內皮細胞之活化、炎症細胞之浸潤，已知其中係以炎症性細胞激素[間白素(IL)-1 β、IL-6、IL-8、干擾素(IFN)-γ、腫瘤壞死因子(TNF)-α等〕或趨化介素、脂質介質為發揮功能之主要角色。另一方面，椎間板變性乃涉及年齡增長或力學上之壓力、吸煙、遺傳因素等各種因素而引起之疾病。椎間板係包含富含水分之凝膠狀髓核和圍繞在其周圍之纖維輪，而椎間板之增齡變化係從10來歲後半開始，髓核中之含水量或蛋白多糖含量會逐漸減少。其結果係椎間板產生彈性降低、容量降低等變性，已變性之組織缺少自然修復能力，而目前尚無有效的治療方法。當發生椎間板變性時，椎間板周圍之神經會受到刺激，造成韌帶、關節或肌肉之負擔，而可能成為腰痛之原因。引起椎間板變性之阻礙髓核中之蛋白多糖的合成之主因，在過度之力學壓力外，還可列舉吸煙所致之對椎間板之氧氣供應的降低等。椎間板變性所引起之疾病有腰部椎間板症、變性側彎症等。這些疾病之症狀，除疼痛之外，還有產生下肢痲痺、肌力降低等症狀之情形，若是惡化則會影響及日常生活。炎症性疾病或椎間板變性疾病之治療上，主要使用之非類固醇性抗炎症藥(NSAID)及環氧合酶(COX)-2抑制劑雖然有抗炎症效果或鎮痛效果，但就對於胃腸及心血管之副作用之點而言，臨床上仍相當需要副作用更少、效果更優異之新穎藥劑。
本發明者等發現某一種香豆素衍生物具有抗炎症作用和椎間板變性抑制作用，因此有用於作為炎症性疾病及椎間板變性疾病之預防或治療劑。就香豆素衍生物而言，非專利文獻1及2中記載有於香豆素骨架之3-位置經磺醯胺基取代之化合物，但是該等文獻僅報告合成該化合物，對於該化合物具有藥理作用並無任何記載。
[先前技術文獻] [非專利文獻]
[非專利文獻1]Science and Culture，31卷，1號，27頁，19651年
[非專利文獻2]Science and Culture，37卷，1號，58-59頁，1971年
本發明之課題在於提供炎症性疾病及椎間板變性疾病之預防或治療劑。
本發明者等為解決上述課題努力研究，結果發現下列通式(I)所示香豆素衍生物或其藥學上容許之鹽類或水合物(以下亦稱為「本化合物」，又，本發明中，僅稱為化合物時，也包括其藥學上容許之鹽類或水合物)具有優異之抑制炎症性細胞激素顯現、抑制轉錄因子之活性等藥理作用，有用於作為炎症性疾病或椎間板變性疾病之預 防或治療劑，遂完成本發明。又，本發明者等發現在本發明外，本化合物係有用於作為關節症(變形性關節症或關節風濕症)之預防或治療劑(PCT/JP2013/075414)。因此，本發明中所稱「炎症性疾病」不包含「關節症」，特此說明。
下述通式(I)所示香豆素衍生物或其藥學上容許之鹽類或水合物(即本化合物)，係在關於炎症或椎間板變性之各種藥理試驗中顯示優異之抑制作用。據此，本化合物做為氣喘或肝炎等炎症疾病及椎間板變性疾病之預防或治療劑，其有用性甚高。又，本發明中所述「預防」及「治療」包括疾病之症狀減輕、緩和或改善等含義。
本發明係關於一種炎症性疾病及椎間板變性疾病之預防或治療劑，其係含有下列通式(I)所示香豆素衍生物及其藥學上容許之鹽類或水合物之至少一種作為有效成分(即本化合物)。
〔式中，R1及R2可為相同或相異，表示(a)可經烷氧 基、烷基、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、胺基、羧基、烷氧羰基、苯基或是1個或2個鹵素取代之苯基，(b)吡啶基、(c)烷基或(d)噻吩基。〕
前述通式(I)之取代基中，烷基較佳為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基等碳數1至4之直鏈狀或分枝狀之烷基。烷氧基較佳為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基等碳數為1至4之直鏈狀或分枝狀烷氧基。鹵素表示氟、氯、溴、碘等。
以下表示本化合物之一般製法。但是，製造特定化合物時，可對應其化學構造而變更其製法，自不待言。
通式(I)所示化合物可由通式(II)所示化合物之基磺醯胺化反應製得。例如，該磺醯胺化反應可將通式(II)所示化合物和具有取代基之苯磺醯鹵化物在吡啶或鹼性溶劑中進行，較佳係在室溫至溶劑的沸點之間之適當溫度下進行。
通式(II)所示化合物可由通式(III)所示化合物經酸水解反應而製得。例如，酸水解反應可在乙酸 等有機酸和調整為適當濃度之硫酸之混合溶劑中進行，較佳係在室溫至溶劑的沸點之間之適當溫度下進行。
通式(III)所示化合物可由通式(IV)所示化合物之磺酸酯化反應而製成。例如，磺酸酯化反應可將通式(IV)所示化合物和具有取代基之苯磺醯鹵化物在吡啶等鹼性溶劑中進行，較佳係在室溫至溶劑的沸點之間之適當溫度下進行。
又上述通式(I)所示化合物中，R1及R2為相同取代基時，如下列實施例2所示，可以3-胺基-2-側氧基-8-羥基苯并哌喃(3-amino-2-oxo-8-hydroxy-chromen)同時進行磺醯胺化反應及磺醯酯化反應而製得本化合物。
上述通式(I)所示化合物，當存在有其藥學上容許之鹽時係包括各種鹽，例如可列舉：和鹽酸、硫酸、硝酸、溴氫酸、磷酸、過氯酸、硫氰酸、硼酸、甲酸、乙酸、鹵代乙酸、丙酸、乙醇酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、 葡萄糖酸、乳酸、丙二酸、福馬酸、鄰胺苯甲酸、苯甲酸、桂皮酸、對-甲苯磺酸、萘磺酸、對胺苯磺酸(sulfanilic acid)等酸之加成鹽；或和鈉、鉀等鹼金屬，鈣、鎂等鹼土金屬或鋁等金屬之鹽；或和氨、有機胺等鹼類之鹽。該等鹽可依習知方法由遊離之各種化合物製造，或可相互變換而製成。又，本化合物以順式-反式異構物、光學異構物、構形異構物等立體異構物或水合物等溶劑合物或金屬錯化物之狀態存在時，本化合物亦包括其之任一立體異構物、溶劑合物及錯化物。
如此所得化合物之例係如下所示。又，各化合物中對應上述通式(I)R1及R2之取代基係分別示於表1及表2。又，表中之R1及R2之取代基中，甲基示為「Me」，乙基示為「Et」，苯基示為「Ph」，吡啶基示為「Py」，噻吩基示為「thienyl」。其他係用元素符號表示。下文中，係以下列化合物代碼表示各個化合物。
〔化合物1〕
3-[(4-甲氧基苯基)磺醯胺基]-2-側氧基苯并哌喃-8-基4-甲氧基苯磺酸鹽
〔化合物2〕
3-[(3-甲氧基苯基)磺醯胺基]-2-側氧基苯并哌喃-8-基3-甲氧基苯磺酸鹽
〔化合物3〕
3-[(2-甲氧基苯基)磺醯胺基]-2-側氧基苯并哌喃-8-基 2-甲氧基苯磺酸鹽
〔化合物4〕
2-側氧基-3-(對-甲苯磺醯胺基)苯并哌喃-8-基4-甲基苯磺酸鹽
〔化合物5〕
3-(間-甲苯磺醯胺基)-2-側氧基苯并哌喃-8-基3-甲基苯磺酸鹽
〔化合物6〕
3-(鄰-甲苯磺醯胺基)-2-側氧基苯并哌喃-8-基2-甲基苯磺酸鹽
〔化合物7〕
3-[(4-氯苯基)磺醯胺基]-2-側氧基苯并哌喃-8-基4-氯苯磺酸鹽
〔化合物8〕
3-[(3-氯苯基)磺醯胺基]-2-側氧基苯并哌喃-8-基3-氯苯磺酸鹽
〔化合物9〕
3-[(2-氯苯基)磺醯胺基]-2-側氧基苯并哌喃-8-基2-氯苯磺酸鹽
〔化合物10〕
3-[(4-氟苯基)磺醯胺基]-2-側氧基苯并哌喃-8-基4-氟苯磺酸鹽
〔化合物11〕
3-[(3-氟苯基)磺醯胺基]-2-側氧基苯并哌喃-8-基3-氟 苯磺酸鹽
〔化合物12〕
3-[(2-氟苯基)磺醯胺基]-2-側氧基苯并哌喃-8-基2-氟苯磺酸鹽
〔化合物13〕
3-[(4-氰苯基)磺醯胺基]-2-側氧基苯并哌喃-8-基4-氰苯磺酸鹽
〔化合物14〕
3-[(3-氰苯基)磺醯胺基]-2-側氧基苯并哌喃-8-基3-氰苯磺酸鹽
〔化合物15〕
3-[(2-氰苯基)磺醯胺基]-2-側氧基苯并哌喃-8-基2-氰苯磺酸鹽
〔化合物16〕
3-[(4-硝苯基)磺醯胺基]-2-側氧基苯并哌喃-8-基4-硝苯磺酸鹽
〔化合物17〕
3-[(3-硝苯基)磺醯胺基]-2-側氧基苯并哌喃-8-基3-硝苯磺酸鹽
〔化合物18〕
3-[(2-硝苯基)磺醯胺基]-2-側氧基苯并哌喃-8-基2-硝苯磺酸鹽
〔化合物19〕
3-[(4-羥苯基)磺醯胺基]-2-側氧基苯并哌喃-8-基4-羥 苯磺酸鹽
〔化合物20〕
3-(苯磺醯胺基)-2-側氧基苯并哌喃-8-基4-氰苯磺酸鹽
〔化合物21〕
3-[(4-氰苯基)磺醯胺基]-2-側氧基苯并哌喃-8-基苯磺酸鹽
〔化合物22〕
3-[(3-氰苯基)磺醯胺基]-2-側氧基苯并哌喃-8-基苯磺酸鹽
〔化合物23〕
3-[(4-硝苯基)磺醯胺基]-2-側氧基苯并哌喃-8-基苯磺酸鹽
〔化合物24〕
3-[(3-硝苯基)磺醯胺基]-2-側氧基苯并哌喃-8-基苯磺酸鹽
〔化合物25〕
3-[(3-氟苯基)磺醯胺基]-2-側氧基苯并哌喃-8-基苯磺酸鹽
〔化合物26〕
3-[(3,4-二氟苯基)磺醯胺基]-2-側氧基苯并哌喃-8-基苯磺酸鹽
〔化合物27〕
2-側氧基-3-[[4-(三氟甲基)苯基]磺醯胺基]苯并哌喃 -8-基苯磺酸鹽
〔化合物28〕
2-側氧基-3-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯胺基]苯并哌喃-8-基苯磺酸鹽
〔化合物29〕
3-[(4-氯苯基)磺醯胺基]-2-側氧基苯并哌喃-8-基苯磺酸鹽
〔化合物30〕
2-側氧基-3-[(4-苯基苯基)磺醯胺基]苯并哌喃-8-基苯磺酸鹽
〔化合物31〕
3-[(3-溴苯基)磺醯胺基]-2-側氧基苯并哌喃-8-基苯磺酸鹽
〔化合物32〕
3-[(3-溴苯基)磺醯胺基]-2-側氧基苯并哌喃-8-基3-溴苯磺酸鹽
〔化合物33〕
2-側氧基-3-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯胺基]苯并哌喃-8-基3-(三氟甲基)苯磺酸鹽
〔化合物34〕
3-(苯磺醯胺)-2-側氧基苯并哌喃-8-基3-溴苯磺酸鹽
〔化合物35〕
3-(苯磺醯胺)-2-側氧基苯并哌喃-8-基3-(三氟甲基)苯磺酸鹽
〔化合物36〕
3-[(3-溴苯基)磺醯胺基]-2-側氧基苯并哌喃-8-基吡啶-3-磺酸鹽
〔化合物37〕
3-[(3-溴苯基)磺醯胺基]-2-側氧基苯并哌喃-8-基甲磺酸鹽
〔化合物38〕
2-側氧基-3-(3-吡啶基磺醯胺基)苯并哌喃-8-基3-溴苯磺酸鹽
〔化合物39〕
3-(甲磺醯胺)-2-側氧基苯并哌喃-8-基3-溴苯磺酸鹽
〔化合物40〕
3-(甲磺醯胺)-2-側氧基苯并哌喃-8-基苯磺酸鹽
〔化合物41〕
2-側氧基-3-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯胺基]苯并哌喃-8-基4-硝基苯磺酸鹽
〔化合物42〕
3-[(4-硝基苯基)磺醯胺基]-2-側氧基苯并哌喃-8-基3-(三氟甲基)苯磺酸鹽
〔化合物43〕
3-[(3-硝基苯基)磺醯胺基]-2-側氧基苯并哌喃-8-基噻吩基-2-磺酸鹽
〔化合物44〕
2-側氧基-3-(2-噻吩基磺醯胺基)苯并哌喃-8-基3-硝基苯磺酸鹽
〔化合物45〕
4-[[8-(3-硝基苯基)磺醯氧基-2-側氧基苯并哌喃-3-基]胺磺醯基]苯甲酸
〔化合物46〕
鹽酸2-側氧基-3-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯胺基]苯并哌喃-8-基4-胺基苯磺酸鹽
〔化合物47〕
3-[(4-胺基苯基)磺醯胺基]-2-側氧基苯并哌喃-8-基3-(三氟甲基)苯磺酸鹽
〔化合物48〕
乙基4-[3-[(3-硝基苯基)磺醯胺基]-2-苯并哌喃-8-基]氧基磺醯基苯甲酸酯
〔化合物49〕
4-[3-[(3-硝基苯基)磺醯胺基]-2-側氧基苯并哌喃-8-基]氧基磺醯基苯甲酸
〔化合物50〕
2-側氧基-3-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯胺基]苯并哌喃-8-基3-硝基苯磺酸鹽
〔化合物51〕
3-[(3-硝基苯基)磺醯胺基]-2-側氧基苯并哌喃-8-基3-(三氟甲基)苯磺酸鹽
〔化合物52〕
2-側氧基-3-[(4-苯基苯基)磺醯胺基]苯并哌喃-8-基3-(三氟甲基)苯磺酸鹽
〔化合物53〕
2-側氧基-3-[(4-硝基苯基)磺醯胺基]苯并哌喃-8-基3-溴苯磺酸鹽
〔化合物54〕
3-[(3-溴苯基)磺醯胺基]-2-側氧基苯并哌喃-8-基3-硝基苯磺酸鹽
〔化合物55〕
2-側氧基-3-[(4-苯基苯基)磺醯胺基]苯并哌喃-8-基3-硝基苯磺酸鹽
〔化合物56〕
3-[(3-溴苯基)磺醯胺基]-2-側氧基苯并哌喃-8-基3-(三氟甲基)苯磺酸鹽
〔化合物57〕
2-側氧基-3-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯胺基]苯并哌喃-8-基4-(三氟甲基)苯磺酸鹽
〔化合物58〕
3-[(3-溴苯基)磺醯胺基]-2-側氧基苯并哌喃-8-基4-(三氟甲基)苯磺酸鹽
〔化合物59〕
3-[(3-硝基苯基)磺醯胺基]-2-側氧基苯并哌喃-8-基3-溴苯磺酸鹽
〔化合物60〕
2-側氧基-3-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯胺基]苯并哌喃-8-基3-溴苯磺酸鹽
〔化合物61〕
2-側氧基-3-[[4-(三氟甲基)苯基]磺醯胺基]苯并哌喃-8-基3-溴苯磺酸鹽
〔化合物62〕
3-[(3-硝基苯基)磺醯胺基]-2-側氧基苯并哌喃-8-基4-苯基苯磺酸鹽
〔化合物63〕
2-側氧基-3-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯胺基]苯并哌喃-8-基4-苯基苯磺酸鹽
〔化合物64〕
2-側氧基-3-[[4-(三氟甲基)苯基]磺醯胺基]苯并哌喃-8-基4-苯基苯磺酸鹽
〔化合物65〕
3-[(3-溴苯基)磺醯胺基]-2-側氧基苯并哌喃-8-基4-苯基苯磺酸鹽
〔化合物66〕
2-側氧基-3-[(4-苯基苯基)磺醯胺基]苯并哌喃-8-基4-苯基苯磺酸鹽
〔化合物67〕
2-側氧基-3-[[4-(三氟甲基)苯基]磺醯胺基]苯并哌喃-8-基3-硝基苯磺酸鹽
〔化合物68〕
2-側氧基-3-[[4-(三氟甲基)苯基]磺醯胺基]苯并哌喃-8-基3-(三氟甲基)苯磺酸鹽
〔化合物69〕
3-[(3-硝基苯基)磺醯胺基]-2-側氧基苯并哌喃-8-基4-(三氟甲基)苯磺酸鹽
〔化合物70〕
2-側氧基-3-[(4-苯基苯基)磺醯胺基]苯并哌喃-8-基4-(三氟甲基)苯磺酸鹽
本發明之較佳形態如以下所述。
(1)一種炎症性疾病或椎間板變性疾病之預防或治療劑，其特徵為含有上述通式(I)所示香豆素衍生物以及其藥學上容許之鹽類和水合物之至少一種而成。
(2)如上述第(1)項所述之預防或治療劑，其中，R1及R2為相同或相異，係可經烷氧基、烷基、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、胺基、羧基、烷氧羰基、苯基或是1個或2個鹵素取代之苯基。
(3)如上述第(2)項所述之預防或治療劑，其中，R1及R2為相同或相異，係經烷氧基、烷基、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、胺基、羧基、烷氧羰基、苯基或是1個或2個鹵素取代之苯基。
(4)如上述第(3)項所述之預防或治療劑，其中，R1及R2兩者為經三氟甲基取代之苯基。
(5)如上述第(3)項所述之預防或治療劑，其中，R1或R2中之一者為經三氟甲基取代之苯基。
(6)如上述第(5)項所述之預防或治療劑，其中，R1或R2中之一者為經三氟甲基取代之苯基，而另一者為經鹵素取代之苯基。
(7)如上述第(6)項所述之預防或治療劑，其中，鹵素為溴。
(8)如上述第(1)項至第(7)項中任一項所述之預防或治療劑，其中，炎症性疾病係慢性阻塞性肺疾病或肺纖維症為對象。
(9)如上述第(1)項至第(8)項中任一項所述之預防或治療劑，其中，該藥劑係經口劑。
(10)如上述第(1)項至第(8)項中任一項所述之預防或治療劑，其中，該藥劑係注射劑。
(11)如上述第(1)項至(8)項中任一項所述之預防或治療劑，其中，該藥劑係外用劑。
(12)如上述第(11)項所述之預防或治療劑，其中，該藥劑係吸入劑。
(13)如上述第(12)項所述之預防或治療劑，其中，該藥劑係經肺投予劑。
(14)一種上述通式(I)所示香豆素衍生物或其藥學上容許之鹽或水合物，其係用於預防或治療炎症性疾病或椎間板變性疾病。
(15)如上述第(14)項所述之香豆素衍生物或其藥學上容許之鹽或水合物，其中，R1及R2為相同或相異，係可經烷氧基、烷基、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、胺基、羧基、烷氧羰基、苯基或是1個或2個鹵素取代之苯基。
(16)如上述第(15)項所述之香豆素衍生物或其藥學上容許之鹽或水合物，其中，R1及R2為相同或相異，係經烷氧基、烷基、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、胺基、羧基、烷氧羰基、苯基或是1個或2個鹵素取代之苯基。
(17)如上述第(16)項所述之香豆素衍生物或其藥學上容許之鹽或水合物，其中，R1及R2兩者為經三氟甲基取代之苯基。
(18)如上述第(16)項所述之香豆素衍生物或其藥學上容許之鹽或水合物，其中，R1或R2中之一者為經三氟甲基取代之苯基。
(19)如上述第(18)項所述之香豆素衍生物或其藥學上容許之鹽或水合物，其中，R1或R2中之一者為經三氟甲基取代之苯基，另一者為經鹵素取代之苯基。
(20)如上述第(19)項所述之香豆素衍生物或其藥學上容許之鹽或水合物，其中，鹵素係溴。
(21)如上述第(14)至(20)項中任一項所述之香豆素衍生物或其藥學上容許之鹽或水合物，其中，炎症性疾病係慢性阻塞性肺疾病或肺纖維症。
(22)一種炎症性疾病或椎間板變性疾病之預防或治療方法，其特徵為對患有炎症性疾病或椎間板變性疾病之病患投予有效量之上述通式(I)所示香豆素衍生物及其藥學上容許之鹽或水合物中之至少一種。
(23)如上述第(22)項所述之預防或治療方法，其中，R1及R2為相同或相異，係可經烷氧基、烷基、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、胺基、羧基、烷氧羰基、苯基或是1個或2個鹵素取代之苯基。
(24)如上述第(23)項所述之預防或治療方法，其中，R1及R2為相同或相異，係經烷氧基、烷基、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、胺基、羧基、烷氧羰基、苯基或是1個或2個鹵素取代之苯基。
(25)如上述第(24)項所述之預防或治療方法，其 中，R1及R2兩者皆為經三氟甲基取代之苯基。
(26)如上述第(24)項所述之預防或治療方法，其中，R1或R2中之一者為經三氟甲基取代之苯基。
(27)如上述第(26)項所述之預防或治療方法，其中，R1或R2中之一者為經三氟甲基取代之苯基，另一者為經鹵素取代之苯基。
(28)如上述第(27)項所述之預防或治療方法，其中，鹵素係溴。
(29)如上述第(22)項至第(28)項中任一項所述之預防或治療方法，其中，炎症性疾病係慢性阻塞性肺疾病或肺纖維症。
(30)一種上述通式(I)所示香豆素衍生物或其藥學上容許之鹽或水合物之用途，其係製造用以預防或治療炎症性疾病或椎間板變性疾病之醫藥。
(31)如上述第(30)項所述之用途，其中，R1及R2為相同或相異，係可經烷氧基、烷基、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、胺基、羧基、烷氧羰基、苯基或是1個或2個鹵素取代之苯基。
(32)如上述第(31)項所述之用途，其中，R1及R2為相同或相異，係經烷氧基、烷基、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、胺基、羧基、烷氧羰基、苯基或是1個或2個鹵素取代之苯基。
(33)如上述第(32)項所述之用途，其中，R1及R2兩者皆為經三氟甲基取代之苯基。
(34)如上述第(32)項所述之用途，其中，R1或R2中之一者為經三氟甲基取代之苯基。
(35)如上述第(34)項所述之用途，其中，R1或R2中之一者為經三氟甲基取代之苯基，另一者為經鹵素取代之苯基。
(36)如上述第(35)項所述之用途，其中，鹵素係溴。
(37)如上述第(30)項至第(36)項中任一項所述之用途，其中，炎症性疾病係慢性阻塞性肺疾病或肺纖維症者。
本化合物，可視所需調配適於其劑型之賦形劑、黏結劑、濕潤劑、崩解劑、潤滑劑、稀釋劑等各種醫藥用添加劑而作成醫藥組成物。經口劑可調製成錠劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、液劑、糖漿劑、舌下劑等劑型。非經口劑可製劑為皮下、肌肉內、關節腔或靜脈內投予用之注射劑或外用劑等。外用劑在軟膏劑、乳霜劑、乳液劑、貼敷劑、氣溶膠劑、栓劑等之外，可製劑為經肺投予用或鼻腔內投予用之吸入劑等劑型使用。處方時，可將本化合物以其藥學上容許之鹽或水合物之形態使用，係可單獨使用或適當組合使用。另外，亦可作為跟其他具有醫藥活性成分調配之調配劑。
製成經口劑時所使用之添加劑，例如可適度組合乳糖、甘露醇、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉等常用之賦形劑，結晶纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯膠、玉米澱粉、 明膠等黏結劑，玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、羧甲基纖維素鉀等崩解劑，滑石、硬脂酸鎂等潤滑劑，其他如增量劑、濕潤化劑、緩衝劑、保存劑、香料等，另外，也可添加矯味劑、芳香劑等。
調製成為液劑或乳濁性、懸浮性、黏稠性之注射劑時，亦可適度添加通常使用之助溶劑、懸浮化劑、乳化劑、安定化劑、保存劑、等滲劑、黏稠劑、關節腔內投予用基劑等，一般要施行滅菌處理。
本化合物之理想之投予量，得視投予對象(病患者之年齡、體重等)、疾病之種類或病情輕重、劑型、投予方法、投予期間等而變動，惟要獲得所期望之效果，一般對於成人而言，通常係將本化合物0.5至1000mg，較佳為1~500mg，1日分成1至數次經口投予使用。非經口投予時，1日投予量可為上述各投予量之1/3至1/10用量水準，一般1日分為1次至數次投予使用。當調製成要經非常長期釋放藥劑之緩釋性製劑時，宜1週至1年投予1次。
[實施例]
以下列舉實施例以具體說明本發明，惟本發明不以該等例作任何限制。
下列實施例1至5中所製造本化合物之物性中的熔點係使用Yamoto MP-21型熔點測定器測定，但未進行溫度計之校正。NMR光譜係使用Bruker AVANCEIII500型核磁共振裝置所測定，內標準係使用四甲基矽烷。矽膠管柱層析 係使用矽膠PSQ100B(Fuji Silysia Chemical製品)進行。薄層層析係使用矽膠F254(Merck公司製品，No.5715)，檢測係使用UV燈及5w/v%磷鉬酸-乙醇顯色試劑、碘-矽膠。另外，試藥及溶劑係直接使用市售品。
實施例1.
(1)製造3-乙醯胺基-2-側氧基苯并哌喃-8-基苯磺酸鹽
於3-乙醯胺基-2-側氧基-8-羥基苯并哌喃(5.0g，22.8mmol)之吡啶(50mL)溶液中，加入苯磺醯氯(4.0g，22.8mmol)攪拌混合一夜。加入氯仿(100mL)，濾取結晶，以己烷洗淨之，乾燥結晶而得標題所示化合物7.0g(收率為85%)。
熔點：229-231℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.15(s,3H),7.22-7.34(m,2H),7.58-7.89(m,6H),8.58(s,1H),9.81(s,1H).
(2)製造3-胺基-2-側氧基苯并哌喃-8-基苯磺酸鹽
於上述(1)所得化合物(3.0g、8.3mmol)之乙酸(30mL)溶液中，加入50vol%之硫酸(30mL)，在50℃下攪拌之。當結晶完全溶解後，放置冷卻，將反應混合物加至水中，濾取所析出結晶，經乾燥而得標題所示化合物2.2g(收率為83%)。
熔點：129-131℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ：5.88(s,2H),6.64(s,1H),6.93-7.87(m,8H).
(3)製造3-[(4-硝基苯基)磺醯胺基]-2-側氧基苯并哌喃-8-基苯磺酸鹽(化合物23)
於上述(2)所製得化合物(1g、3.2mmol)之吡啶(10mL)溶液中，加入4-硝基苯磺醯氯(1.0g，4.8mmol)，在室溫下攪拌混合一夜。減壓下餾除溶劑之後，殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=3：2，之後用100%氯仿處理)精製。所得粗結晶經氯仿再結晶，而得標題所示化合物23 0.8g(收率為52%)。
實施例2.
製造3-[(4-甲氧基苯基)磺醯胺基]-2-側氧基苯并哌喃-8-基4-甲氧基苯磺酸鹽[化合物1]
使3-胺基-2-側氧基-8-羥基苯并哌喃(500mg、2.8mmol)懸浮於二氯甲烷(20mL)中，在冰冷下滴加吡啶(1.4mL、17mmol)之後，在冰冷下加入4-甲氧基苯磺醯氯(3.5g，17mmol)，於室溫下攪拌混合15小時。將反應溶液用水、飽和食鹽水洗淨之後，將有機層以硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，將所得殘渣用矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=120：1)精製，而得980mg固體之化合物1(67%)。
實施例3.
製造3-[(4-羥基苯基)磺醯胺基]-2-側氧基苯并哌喃-8-基4-羥基苯磺酸鹽[化合物19]
溶解化合物1(300mg，0.6mmol)於無水二氯甲烷(1.8mL)中，以氬氣取代後，冷卻至-78℃。滴加三溴化硼(3.8mL，3.8mmol)於反應溶液中，在室溫下攪拌混合20小時。於反應溶液中加入冰水，濾取所析出固體，在五氧化二磷上進行減壓乾燥。該固體以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇= 95：5)精製，而得40mg之固體之化合物19(14%)。
實施例4.
製造鹽酸2-側氧基-3-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯胺基]苯并哌喃-8-基4-胺基苯磺酸鹽[化合物46]
以與實施例1相同方法所製得之化合物41(0.2g，0.4mmol)之氯仿(10mL)溶液中，加入5%-Pd-C(10mg)，在氫氣環境下攪拌混合2小時。濾除觸媒後，減壓下餾除溶劑，殘渣中加入氯化氫-二烷溶液(0.2mL，0.8mmol)。於減壓下餾除溶劑，濾取所析出結晶並乾燥之，得到30mg之化合物46(15%)。
實施例5.
製造4-[3-[(3-硝基苯基)磺醯胺基]-2-側氧基苯并哌喃-8-基]氧基磺醯基苯甲酸[化合物49]
於以與實施例1相同方法所製得之化合物48(0.1g， 0.2mmol)之甲醇(5mL)溶液中，加入10mol/L之氫氧化鈉水溶液(0.2mL，以氫氧化鈉計為2mmol)，在室溫下攪拌混合0.5小時。在減壓下餾除溶劑，在殘渣中加入水(5mL)，以氯仿萃取之。在減壓下餾除溶劑，殘渣以石油醚-醚結晶化而製得20mg之化合物49(22%)。
就上述以外之化合物而言，可使用適當之起始原料，按與實施例2相同之方法製造化合物2至18、32及33，按照與實施例4相同之方法製造化合物47，並按照與實施例1相同之方法製造其他化合物。
上述實施例所製得本化合物之物性資料示於表3至表9。
試驗例1：對於牛軟骨之炎症相關因子之基因表現之抑制作用之評估
(1)培養牛軟骨片
在24孔板之各孔中分別放置6至8片牛前肢指關節軟骨片(直徑4mm)，在基礎培養基1mL中，於設定在37℃、5vol%CO2之CO2培養器中培養一夜。然後，在含有20μmol/L之被檢驗物質之基礎培養基中培養2小時，添加人重組體IL-1 α(Recombinant Human IL-1 α)(3ng/mL)，再培養8小時。培養結束後，廢去培養液，於軟骨片添加RNA安定化劑，在4℃下培養一夜之後，利用剪刀將軟骨片切細，放入微管中，冷凍保存至萃取RNA之時。
(2)從牛軟骨片萃取RNA及合成cDNA
使用Tissue Lyser(QIAGEN)，將放入微管中之軟骨片粉碎(25Hz、5分鐘、2次)，加入1mL之QIAzol Lysis試劑(QIAGEN)加以懸浮，再添加200μL之氯仿，混合後，加以離心(4℃，1500rpm)並收回上清液。Total RNA係使用QIACube(QIAGEN)及RNeasy Micro Kit(QIAGEN)萃取、精製上清液而得。cDNA係使用Omniscript RT kit(QIAGEN)及Oligo(dT)12-18 Primer(Invitrogen)而由Total RNA製得。
(3)測定對於基因表現量之作用
使用由上述(2)所萃取Total RNA合成之cDNA，藉由Light Cycler LC480(Roche Diagnostics公司)之採用螢光色素SYBR GREEN I(同公司)的常法之實時PCR法，測定 炎症相關因子〔IL-1 β、IL-6、COX-2、iNOS(inducible nitric oxide synthase；誘導型-氧化氮合成酶)〕之基因表現量。標準曲線係由DNA定量套組之PicoGreen dsDNA Quantitation kit(Molecular Probes)所定量之PCR產物經稀釋成為102至107複製物/μL(copies/μL)之方式製作。由所得各測定值算出內標準之甘油醛-3-磷酸脫氫酶(Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase，GAPDH)基因每10000複製之複製數。
結果之一例示於表10。本化合物對於由IL-1 α所誘導之炎症相關因子之基因表現上升係顯示抑制作用，據此咸認具有炎症抑制作用。
試驗例2：對於人類單核系株化細胞(THP-1細胞) 之炎症相關因子表現之抑制作用之評估
(1)培養THP-1細胞
以PMA(佛波醇12-肉荳蔻酸酯13-乙酸酯(phorbol 12-myristate 13-acetate)；100nM/L)分化誘導THP-1細胞72小時之後，在24孔板內之RPMI1640+10%FCS培養液中培養THP-1細胞(5×105cells/mL)24小時。然後，添加被檢驗物質使其最終濃度成為12.5μmol/mL，進行2小時之前期培養。之後，添加脂多醣(LPS)使其最終濃度成為10mg/mL，3小時後回收細胞。
(2)從THP-1細胞萃取RNA及合成cDNA
加入1mL之QIAzol Lysis試劑(QIAGEN)使THP-1細胞懸浮，再添加200μl之氯仿，混合後，離心處理(4℃、1500rpm)而回收上清液。Total RNA係使用QIACube(QIAGEN)和RNeasy Micro Kit(QIAGEN)萃取/精製上清液而得。cDna係使用Omniscript RT kit(QIAGEN)和Oligo(dT)12-18 Primer(Invitrogen)由Total RNA製得。
(3)測定對於基因表現量之作用
使用由上述(2)萃取之Total RNA所合成之cDNA，藉由以Light Cycler LC480(Roche‧Diagnostics)使用螢光色素SYBR GREEN I(同公司)的常法之實時PCR法，測定炎症相關因子〔IL-1 β，IL-6，單核趨化性蛋白質(MCP)-1〕之基因表現量。標準曲線係由DNA定量套組之PicoGreen dsDNA Quantitation kit(Molecular Probes)所定 量之PCR產物經稀釋成為102至107複製物/μL之方式製作。由所得各測定值算出內標準之甘油醛-3-磷酸脫氫酶(GAPDH)基因每10000複製之複製數。
其結果之一例係示於表11。本化合物，對於由脂多醣(LPS)誘導之源自THP-1細胞之炎症相關因子的基因表現上昇係顯示抑制作用。據此，可證本化合物具有抗炎症作用。
試驗例3：對於培養人類肺纖維母細胞(NHLF細胞)之纖維化相關因子之基因表現的抑制作用之評估I
(1)NHLF細胞之培養
將NHLF細胞以成為4×104細胞/孔之方式接種在12孔板之各孔中，再於纖維母細胞基礎培養基(FBM，Lonza) 中添加有纖維母細胞添加因子組合-2(FGM-2 SingleQuots，Lonza)之培養基中，培養至80%飽和(confluent)。然後，在含有25μmol/L之被檢驗物質之達爾貝克改良伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium，DMEM)中培養2小時，並以使最終濃度成為5ng/mL之方式添加轉化生長因子(TGF)-β，再培養24小時。
(2)從NHLF細胞萃取RNA及合成cDNA
添加1mL之QIAzol Lysis試劑(QIAGEN)使NHLF細胞懸浮後，添加200μL之氯仿，混合後，經離心處理(4℃，1500rpm)而回收上清液。將上清液使用QIACube(QIAGEN)和RNeasy Micro Kit(QIAGEN)萃取/精製，而得Total RNA。cDNA係使用Omniscript RT kit(QIAGEN公司製品)和Oligo(dT)12-18 Primer(Invitrogen公司製品)而從Total RNA製得。
(3)測定對於基因表現量之作用
使用從上述(2)所萃取之Total RNA合成而得之cDna，依照藉由使用螢光色素SYBR GREEN I(Roche‧Diagnostics公司製)之Light Cycler LC480(同上述公司製品)的常法之實時PCR方法，測定纖維化相關因子〔結締組織增殖因子(CTGF)、α-平滑肌肌動蛋白(SMA)、纖網蛋白(fibronectin)、內皮素(endothelin)、I型膠原蛋白 (Coll)〕之基因表現量。標準曲線係由DNA定量套組之PicoGreen dsDNA Quantitation kit(Molecular Probes)所定量之PCR產物以成為102至107複製物/μL之方式稀釋而製作。由所得各測定值，算出內標準之GAPDH基因每10000複製之複製數。
結果之一例係示於表12。本化合物對於由TGF-β所誘導之從NHLF細胞之纖維化相關因子的基因表現上昇係顯示抑制作用。據此，可認為本化合物具有抗纖維化作用。
試驗例4：對於NF-κ B活化之抑制作用之評估
(1)製作暫時性表現細胞
於接種有人胎腎臟細胞(HEK293T細胞)之100mm盤中，添加含有NF-κ B表達載體(reportervector)之pGL4.32[luc2P/NF-κ B-RE/Hygro](Promega)、控制載體(control vector)之pGL4.74[hRluc/TK](Promega)以及基因導入試劑之Lipofectamine LTX(Life Technologies)之調配液，製作暫時性地表現表達蛋白質(reporter protein)之細胞。
(2)測定螢光素酶(luciferase)活性
導入基因24小時後，藉由胰蛋白酶處理而剝離暫時性表現細胞，接種於塗覆聚離胺酸(poly-lysine-coated)之白色96孔板中，培養一夜。以使最終濃度成為25μmol/mL之方式添加被檢驗物質，預培養1小時後，以使最終濃度成為10ng/mL之方式添加TNF-α，再培養5小時。溶解細胞，使用Dual-Glo螢光素酶分析系統(Dual-Glo Luciferase Assay System)(Promega)測定螢火蟲螢光素酶(firefly luciferase)及水母螢光素酶(renilla Luciferase)之活性。算出相對於藉由TNF-α刺激所造成之發光強度之藉由添加各種藥劑所造成之螢光強度的比率。
其結果之一例示於表13。本化合物對於TNF-α所誘導之NF-κ B之活化係顯示抑制作用。據此，可認為本化合物具有抗炎症作用。
試驗例5：對於博萊黴素(bleomycin)誘導肺纖維症小鼠之肺濕重量增加的抑制作用之評估
對於ICR雄性小鼠以2mg/kg施行5日重複靜脈內投予。編組正常投予群、發病對照群、被檢驗物質投予群、吡非尼酮(Pirfenidone)投予群之四群。
被檢驗物質係以0.5w/v%之羧甲基纖維素鈉(CMC)懸浮，於攪拌同時使用大鼠用經口探針以50mg/kg施與1日2次2週重複經口投予。吡非尼酮係用0.5 w/v%之CMC懸浮，於攪拌同時使用大鼠用經口探針以200mg/kg施與1日2次2週重複經口投予。對於正常對照群及發病對照群，係以相同投予計劃重複經口投予0.5 w/v%之CMC之。投予期間結束後，摘取小鼠之雙肺而測定其濕重量。
其結果之一例示於表14。本化合物對於由博萊黴素誘導之肺纖維症模型小鼠之肺纖維化係顯示抑制作 用，其抑制程度與日本許可作為抗纖維化劑之吡非尼酮同等。據此，咸認本化合物可證具有抗纖維化作用。
試驗例6：對於尼古丁誘導椎間板變性症大鼠之下肢痛覺過敏及步行持續時間降低的抑制作用之評估
(1)製作尼古丁誘導椎間板變性症大鼠
購入SD雄性大鼠之16日後，就體重，依對於機械刺激之50%反應閾值(其測定方法如後述)及步行持續時間來編組正常對照群及尼古丁群，在購入17日後開始將尼古丁群曝露於尼古丁。尼古丁係以生理食鹽溶液調製成344.8mg/mL並封入滲透壓泵，而留存在大鼠之腰部皮下。又，留存21日後，在正常對照群以外之5群小鼠之皮下，留存封入有新調製的尼古丁溶液之滲透壓泵。尼古丁係以生理食鹽溶液調製成為357.0mg/mL封入滲透壓泵，留存在SD雄性大鼠之腰部皮下。
(2)群之編組
於尼古丁曝露開始13日後，測定對於機械刺激之50%反應閾值、步行持續時間及體重，而編組正常對照群、發病對照群、化合物57投予群、化合物58投予群、化合物60投予群及化合物68投予群之6群。
(3)投予被檢驗物質
被檢驗物質係以0.5 w/v%之CMC加以懸浮，於攪拌同時使用大鼠用經口探針以10mL/kg，從尼古丁開始曝露14日起至52日或53日後，施行1日1次重複經口投予。於正常對照群及發病對照群，係按照相同投予計劃及投予方法，將0.5 w/v%之CMC重複經口投予。
(4)測定對於機械刺激之50%反應閾值(馮．佛雷試驗(Von Frey Test))
對於機械刺激之50%反應閾值，係在尼古丁曝露開始前及尼古丁曝露開始41日後測定。於金屬網底之透明壓克力籠中，放入上述(2)所述之6群試驗小鼠，馴化約3分鐘之後，再在投予被檢驗藥1小時後之測定對於機械刺激之50%反應閾值。
測定方法按照Chaplan等人(參考Journal of Neuroscience Methods，第53卷，第1期，55-63頁，1994年)及Dixon等人(參照Annual Review of Pharmacology and Toxicology，20卷，441-462頁，1980年)之方法，使用馮 ．佛雷長纖絲(von Frey filament，North Coast Medical公司製品)施行。將8支之長纖絲〔刺激負重(g)：0.4、0.6、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、15.0〕中，從2.0g之長纖絲開始，輕輕地以能彎曲長纖絲的程度之力量垂直接觸腳底2至3秒鐘，以後肢表現逃避反應時為陽性反應。看到陽性反應時，以強度低一級之長纖絲以同樣方式施與刺激，沒有反應時以強度強一級之長纖絲以同樣方式施與刺激，以反應由陰性變成陽性、或由陽性變成陰性之變化時機做為最初之2反應，然後連續4次以上下法(up-down method)進行刺激。用對於6次刺激之反應，測定對於機械刺激之50%反應閾值，算出各群之平均值。又，在沒有陽性反應下進行到15.0g之刺激時，係以15.0g為其閾值，相反地，在持續陽性反應到0.4g時，則以0.25g分別做為其閾值(疼痛閾值)。
(5)測定步行持續時間
尼古丁曝露開始前及尼古丁曝露開始48日後，使用大小鼠兼用之滾筒式跑步機(Rota-Rod)測定大鼠之步行持續時間。旋轉速度乃自滾筒停止之狀態開始旋轉，設定為以等加速度在300秒鐘後能到達15旋轉/分鐘。在滾筒為停止狀態下將大鼠放置於滾筒上，再旋轉滾筒，測定到掉下為止之時間(最高300秒鐘)，求取測試3次之平均值。
上述(4)及(5)之結果之一例係示於表15。本化合物，對於曝露尼古丁所致下肢痛覺過敏及步行障礙 係顯示強大的抑制作用。據此，可認為本化合物具有椎間板變性疾病所致痛覺過敏抑制作用及步行障礙抑制作用。
試驗例7：對於培養人類肺纖維母細胞(NHLF細胞)之纖維化相關因子之基因表現的抑制作用之評估II
(1)培養NHLF細胞
將NHLF細胞以成為5×104細胞/孔之方式接種於24孔板之各孔中，在纖維母細胞基礎培養基(FBM，Lonza)中添加有纖維母細胞添加因子組合-2(FGM-2 SingleQuots，Lonza)之培養基中，培養至80%飽和。然後，在含有30μM之被檢驗物質、200μg/mL之吡非尼酮、30μM之地塞松(dexamethasone，DEX)、10μM之TPCA-1或10μM之氟替卡松丙酸酯(Fluticasone Propionate，FP)之DMEM培養基中培養2小時，以最後濃度成為0.5ng/mL 之方式添加TGF-β，再培養4小時。
被檢驗物質對於從NHLF細胞萃取RNA、從RNA合成cDNA及纖維化相關因子〔CTGF、TGF-β 1、纖網蛋白、Coll〕之基因表現之作用，係實施與上述試驗例3之(2)及(3)相同之試驗。
其結果之一例係示於表16。本化合物對於由TGF-β所誘導之源自NHLF細胞之纖維化相關因子之基因表現上昇，係顯示較吡非尼酮、地塞松(DEX)、氟替卡松丙酸酯(FP)更強大之抑制作用。據此，可認為本化合物具有優異之抗纖維化作用。
〔產業上之利用可行性〕
如上述藥理試驗結果所示，本化合物具有優異之炎症相關因子表現抑制作用以及纖維化相關因子表現抑制作用，在動物試驗中，對於肺纖維症模型也顯現優異之肺纖維化抑制作用，同時對於椎間板變性疾病模型也顯示優異之痛覺過敏抑制作用及步行障礙抑制作用。因此，本發明為高度有用於做為炎症性疾病或椎間板變性疾病之預防或治療劑者。

Claims (12)

  1. 一種下列通式(I)所示香豆素衍生物或者其藥學上容許之鹽類或水合物的用途，係用於製造炎症性疾病或椎間板變性疾病之預防或治療劑，惟該炎症性疾病不包含關節症；
    Figure TWI655189B_C0001
    式中，R1及R2可為相同或相異，表示可經烷氧基、烷基、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、胺基、羧基、烷氧羰基、苯基或是1個或2個鹵素取代之苯基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中，R1及R2係相同或相異，係經烷氧基、烷基、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、胺基、羧基、烷氧羰基、苯基或是1個或2個鹵素取代之苯基。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中，R1及R2兩者為經三氟甲基取代之苯基。
  4. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中，R1或R2中之一者為經三氟甲基取代之苯基。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之用途，其中，R1或R2中之一者為經三氟甲基取代之苯基，另一者為經鹵素取代之苯基。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之用途，其中，鹵素係溴。
  7. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項所述之用途，其中，炎症性疾病係慢性阻塞性肺疾病或肺纖維症。
  8. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項所述之用途，其中，預防或治療劑為經口劑。
  9. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項所述之用途，其中，預防或治療劑為注射劑。
  10. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項所述之用途，其中，預防或治療劑為外用劑。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之用途，其中，外用劑係吸入劑。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之用途，其中，吸入劑係經肺投予劑。
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