JPWO2015141775A1 - クマリン誘導体を有効成分として含有する治療・予防剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、炎症性疾患又は椎間板変性疾患の予防又は治療剤を提供することを課題とする。本発明予防又は治療剤の有効成分であるクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物は、炎症性サイトカイン等の炎症関連因子、線維化関連因子の産生を指標とした薬理試験において優れた抑制作用を示す。さらに該化合物は、肺線維症モデル動物や椎間板変性症モデル動物に対しても優れた抑制効果を示す。従って、本発明は、炎症性疾患や椎間板変性疾患の予防又は治療剤として非常に有用なものである。

Description

本発明は、炎症性疾患又は椎間板変性疾患の予防又は治療剤に関する。
炎症は、病原体や傷害組織の効率的な除去のために生体に備わった防御機構である。炎症では細胞から種々の伝達物質が放出され、腫れ、痛み、発熱等の症状を伴う。一過性の炎症が生体防御に必要である一方で、制御されない炎症は組織の損傷を引き起こし、様々な疾患の根本原因になる。炎症性疾患とは炎症反応による伝達物質によって引き起こされる疾患の総称であり、喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、肺線維症、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、鼻炎、胃腸炎、肝炎、膵炎、腎炎、膀胱炎、腸炎、炎症性疼痛、動脈硬化症、皮膚炎、筋炎、血管炎、炎症性眼疾患、多発性硬化症等が挙げられる。炎症は、プロスタグランジン、ロイコトリエン等の脂質メディエーター、炎症細胞（マスト細胞、好塩基球、内皮細胞、マクロファージ、好中球等）から放出される炎症性サイトカイン及びケモカインの複雑な相互作用によって誘導され、調節されるとされている。炎症の初期過程においては、局所的な起炎シグナルに応答して、血管透過性の増大、内皮細胞の活性化、炎症細胞の浸潤が起こり、そこでは炎症性サイトカイン〔インターロイキン（IL）-1β、IL-6、IL-8、インターフェロン（IFN）-γ、腫瘍壊死因子（TNF）-α等〕やケモカイン、脂質メディエーターが中心的役割を果たしていることがわかってきている。一方、椎間板変性は、加齢や力学的ストレス、喫煙、遺伝的要素等様々な因子が関与して引き起こされる。椎間板は、水分に富むゲル状の髄核とその周囲を取り囲む線維輪からなるが、椎間板の加齢性変化は１０代後半より始まり、髄核中の水分含量やプロテオグリカン含量が減少していく。その結果、椎間板は弾性の低下、容量の低下等の変性を生じるが、変性した組織は自然修復能が乏しく、有効な治療法がないのが現状である。椎間板変性が起きると、椎間板の周りの神経を刺激したり、靭帯、関節や筋肉に負担がかかり、腰痛の原因になることがある。椎間板変性を引き起こす髄核中のプロテオグリカンの合成阻害の要因としては、過度の力学的ストレスの他、喫煙による椎間板への酸素供給の低下も挙げられている。椎間板変性により引き起こされる疾患としては、腰部椎間板症、変性側弯症等がある。これらの疾患の症状としては、痛みの他、下肢のしびれ、筋力低下等の症状が生じる場合もあり、悪化すると日常生活に支障が生じる。炎症性疾患や椎間板変性疾患の治療に主に使用される非ステロイド抗炎症薬(NSAID) 及びシクロオキシゲナーゼ(COX)-2 阻害剤には抗炎症効果や鎮痛効果があるが、胃腸及び心血管への副作用の点から、より副作用が少なく優れた効果を有する新しい薬剤が臨床現場で強く求められている。
本発明者らは、あるクマリン誘導体が抗炎症作用及び椎間板変性抑制作用を有することから、炎症性疾患及び椎間板変性疾患の予防又は治療剤として有用であることを見出した。クマリン誘導体については、クマリン骨格の3位にスルホニルアミノが置換した化合物が非特許文献１及び２に開示されているが、これらの文献は当該化合物を合成したことが報告されているのみで、当該化合物が薬理作用を有することは何ら記載されていない。
Science and Culture、31巻、1号、27頁、1965年 Science and Culture、37巻、1号、58−59頁、1971年
本発明は、炎症性疾患及び椎間板変性疾患の予防又は治療剤を提供することを課題とする。
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究を行った結果、下記一般式（Ｉ）で表されるクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物（以下「本化合物」ともいう。また、本願において、単に「化合物」という場合でも、その薬学的に許容される塩又は水和物を含むことがある。）が、優れた炎症性サイトカインの発現抑制、転写因子の活性化抑制等の薬理作用を有し、炎症性疾患又は椎間板変性疾患の予防又は治療剤として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。なお、本発明者らは、本発明とは別に本化合物が関節症（変形性関節症や関節リウマチ）の予防又は治療剤として有用であることを見出している（PCT/JP2013/075414）。よって、以下、本願における「炎症性疾患」には、「関節症」は含まれないものとする。
下記一般式（Ｉ）で表されるクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物（本化合物）は、炎症や椎間板変性に関する各種の薬理試験において優れた抑制作用を示した。このことから、本化合物は、喘息や肝炎等の炎症性疾患及び椎間板変性疾患の予防又は治療剤として、その有用性が高いものである。なお、本願における「予防」及び「治療」には、疾患の症状が軽減、緩和又は改善される意味が含まれる。
本発明は下記一般式（I）で表されるクマリン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種（本化合物）を有効成分として含有する炎症性疾患及び椎間板変性疾患の予防又は治療剤に関する。
Figure 2015141775
 〔式中、R1及びR2は同一又は異なって（a）アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されていてもよいフェニル、（b）ピリジル、（c）アルキル又は（d）チエニルを表す。〕
前記一般式（I）の置換基において、アルキルとは、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル等の炭素数1乃至4の直鎖状又は分岐状のアルキル基を表す。アルコキシとは、好ましくはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシ等の炭素数1乃至4の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を表す。ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等を表す。
以下に本化合物の一般的製法を示す。但し、当業者は、特定の化合物の製造に際して、適宜その化学構造に応じた変更をすることができることは当然である。
一般式（I）の化合物は、一般式（II）の化合物のスルホニルアミド化反応により得られる。例えば、スルホニルアミド化反応は、一般式（II）の化合物と置換ベンゼンスルホニルハライドをピリジン又は塩基性溶媒中で、好ましくは室温から溶媒の沸点との間の好適な温度で行うことができる。
Figure 2015141775
一般式（II）の化合物は、一般式（III）の化合物の酸加水分解反応により得られる。例えば、酸加水分解反応は、酢酸などの有機酸と適当な濃度に調整した硫酸の混合溶媒中、好ましくは室温から溶媒の沸点までの好適な温度で行うことができる。
Figure 2015141775
一般式（III）の化合物は、化合物（IV）のスルホニルエステル化反応により得られる。例えば、スルホニルエステル化反応は、一般式（IV）の化合物と置換ベンゼンスルホニルハライドをピリジンなどの塩基性溶媒中で、好ましくは室温から溶媒の沸点との間の好適な温度で行うことができる。
Figure 2015141775
また前記一般式（I）で表される化合物において、R1及びR2が同一の置換基の場合には、下記実施例２のように、3-アミノ-2-オキソ-8-ヒドロキシクロメンにスルホニルアミド化反応及びスルホニルエステル化反応を同時に行って、本化合物を製造することができる。
前記一般式（I）で表される化合物は、その薬学的に許容しうる塩が存在する場合はそれら各種の塩を包含し、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、過塩素酸、チオシアン酸、ホウ酸、ギ酸、酢酸、ハロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、グルコン酸、乳酸、マロン酸、フマル酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、ｐ-トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸等との酸との付加塩、又はナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属若しくはアルミニウム等の金属との塩、或いはアンモニア、有機アミン等の塩基類との塩を挙げることができる。これらの塩は公知の方法により、遊離の各化合物より製造でき、或いは相互に変換できる。また、本化合物に、シス−トランス異性体、光学異性体、配座異性体等の立体異性体或いは水和物等の溶媒和物又は金属錯化合物の状態で存在する場合においては、本化合物はそのいずれの立体異性体、溶媒和物及び錯化合物をも包含する。
このようにして得た化合物の例を以下に示す。また、各化合物における上記一般式（I）のR1及びR2に対応する置換基を表１及び２に示す。なお、表中のR1及びR2の置換基は、メチルは「Me」、エチルは「Et」、フェニルは「Ph」、ピリジルは「Py」、チエニルは「thienyl」で表し、その他については元素記号を用いて表示している。以下、それぞれの化合物を呼ぶ場合には、下記の化合物番号を用いる。
3-[(4-メトキシフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 4-メトキシベンゼンスルホネート［化合物１］
3-[(3-メトキシフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 3-メトキシベンゼンスルホネート［化合物２］
3-[(2-メトキシフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 2-メトキシベンゼンスルホネート［化合物３］
2-オキソ-3-(p-トルイルスルホニルアミノ)クロメン-8-イル 4-メチルベンゼンスルホネート［化合物４］
3-(m-トルイルスルホニルアミノ)-2-オキソクロメン-8-イル 3-メチルベンゼンスルホネート［化合物５］
3-(o-トルイルスルホニルアミノ)-2-オキソクロメン-8-イル 2-メチルベンゼンスルホネート［化合物６］
3-[(4-クロロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 4-クロロベンゼンスルホネート［化合物７］
3-[(3-クロロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 3-クロロベンゼンスルホネート［化合物８］
3-[(2-クロロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 2-クロロベンゼンスルホネート［化合物９］
3-[(4-フルオロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 4-フルオロベンゼンスルホネート［化合物１０］
3-[(3-フルオロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 3-フルオロベンゼンスルホネート［化合物１１］
3-[(2-フルオロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 2-フルオロベンゼンスルホネート［化合物１２］
3-[(4-シアノフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 4-シアノベンゼンスルホネート［化合物１３］
3-[(3-シアノフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 3-シアノベンゼンスルホネート［化合物１４］
3-[(2-シアノフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 2-シアノベンゼンスルホネート［化合物１５］
3-[(4-ニトロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 4-ニトロベンゼンスルホネート［化合物１６］
3-[(3-ニトロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 3-ニトロベンゼンスルホネート［化合物１７］
3-[(2-ニトロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 2-ニトロベンゼンスルホネート［化合物１８］
3-[(4-ヒドロキシフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 4-ヒドロキシベンゼンスルホネート［化合物１９］
3-(ベンゼンスルホニルアミノ)-2-オキソクロメン-8-イル 4-シアノベンゼンスルホネート［化合物２０］
3-[(4-シアノフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル ベンゼンスルホネート［化合物２１］
3-[(3-シアノフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル ベンゼンスルホネート［化合物２２］
3-[(4-ニトロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル ベンゼンスルホネート［化合物２３］
3-[(3-ニトロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル ベンゼンスルホネート［化合物２４］
3-[(3-フルオロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル ベンゼンスルホネート［化合物２５］
3-[(3,4-ジフルオロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル ベンゼンスルホネート［化合物２６］
2-オキソ-3-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルアミノ]クロメン-8-イル ベンゼンスルホネート［化合物２７］
2-オキソ-3-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルアミノ]クロメン-8-イル ベンゼンスルホネート［化合物２８］
3-[(4-クロロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル ベンゼンスルホネート［化合物２９］
2-オキソ-3-[(4-フェニルフェニル)スルホニルアミノ]クロメン-8-イル ベンゼンスルホネート［化合物３０］
3-[(3-ブロモフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル ベンゼンスルホネート［化合物３１］
3-[(3-ブロモフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 3-ブロモベンゼンスルホネート［化合物３２］
2-オキソ-3-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルアミノ]クロメン-8-イル 3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホネート［化合物３３］
3-(ベンゼンスルホンアミド)-2-オキソクロメン-8-イル 3-ブロモベンゼンスルホネート［化合物３４］
3-(ベンゼンスルホンアミド)-2-オキソクロメン-8-イル 3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホネート［化合物３５］
3-[(3-ブロモフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル ピリジン-3-スルホネート［化合物３６］
3-[(3-ブロモフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル メタンスルホネート［化合物３７］
2-オキソ-3-(3-ピリジルスルホニルアミノ)クロメン-8-イル 3-ブロモベンゼンスルホネート［化合物３８］
3-(メタンスルホンアミド)-2-オキソクロメン-8-イル 3-ブロモベンゼンスルホネート［化合物３９］
3-(メタンスルホンアミド)-2-オキソクロメン-8-イル ベンゼンスルホネート［化合物４０］
2-オキソ-3-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルアミノ]クロメン-8-イル 4-ニトロベンゼンスルホネート［化合物４１］
3-[(4-ニトロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホネート［化合物４２］
3-[(3-ニトロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル チオフェン-2-スルホネート［化合物４３］
2-オキソ-3-(2-チエニルスルホニルアミノ)クロメン-8-イル 3-ニトロベンゼンスルホネート［化合物４４］
4-[[8-(3-ニトロフェニル)スルホニルオキシ-2-オキソクロメン-3-イル]スルファモイル]安息香酸［化合物４５］
塩酸2-オキソ-3-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルアミノ]クロメン-8-イル 4-アミノベンゼンスルホネート［化合物４６］
3-[(4-アミノフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホネート［化合物４７］
エチル 4-[3-[(3-ニトロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル]オキシスルホニルベンゾエート［化合物４８］
4-[3-[(3-ニトロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル]オキシスルホニル安息香酸 ［化合物４９］
2-オキソ-3-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルアミノ]クロメン-8-イル 3-ニトロベンゼンスルホネート［化合物５０］
3-[(3-ニトロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホネート［化合物５１］
2-オキソ-3-[(4-フェニルフェニル)スルホニルアミノ]クロメン-8-イル 3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホネート［化合物５２］
2-オキソ-3-[(4-フェニルフェニル)スルホニルアミノ]クロメン-8-イル 3-ブロモベンゼンスルホネート［化合物５３］
3-[(3-ブロモフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 3-ニトロベンゼンスルホネート［化合物５４］
2-オキソ-3-[(4-フェニルフェニル)スルホニルアミノ]クロメン-8-イル 3-ニトロベンゼンスルホネート［化合物５５］
3-[(3-ブロモフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホネート［化合物５６］
2-オキソ-3-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルアミノ]クロメン-8-イル 4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホネート［化合物５７］
3-[(3-ブロモフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホネート［化合物５８］
3-[(3-ニトロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 3-ブロモベンゼンスルホネート［化合物５９］
2-オキソ-3-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルアミノ]クロメン-8-イル 3-ブロモベンゼンスルホネート［化合物６０］
2-オキソ-3-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルアミノ]クロメン-8-イル 3-ブロモベンゼンスルホネート［化合物６１］
3-[(3-ニトロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 4-フェニルベンゼンスルホネート［化合物６２］
2-オキソ-3-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルアミノ]クロメン-8-イル 4-フェニルベンゼンスルホネート［化合物６３］
2-オキソ-3-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルアミノ]クロメン-8-イル 4-フェニルベンゼンスルホネート［化合物６４］
3-[(3-ブロモフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 4-フェニルベンゼンスルホネート［化合物６５］
2-オキソ-3-[(4-フェニルフェニル)スルホニルアミノ]クロメン-8-イル 4-フェニルベンゼンスルホネート［化合物６６］
2-オキソ-3-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルアミノ]クロメン-8-イル 3-ニトロベンゼンスルホネート［化合物６７］
2-オキソ-3-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルアミノ]クロメン-8-イル 3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホネート［化合物６８］
3-[(3-ニトロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホネート［化合物６９］
2-オキソ-3-[(4-フェニルフェニル)スルホニルアミノ]クロメン-8-イル 4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホネート［化合物７０］
Figure 2015141775
Figure 2015141775
以下に本発明の好ましい態様を示す。
（１）前記一般式（I）で表されるクマリン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を含有する炎症性疾患又は椎間板変性疾患の予防又は治療剤。
（２）R1及びR2が同一又は異なって、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである上記（１）記載の予防又は治療剤。
（３）R1及びR2が同一又は異なって、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されているフェニルである上記（２）記載の予防又は治療剤。
（４）R1及びR2の両方がトリフルオロメチルで置換されているフェニルである上記（３）記載の予防又は治療剤。
（５）R1又はR2の一方がトリフルオロメチルで置換されているフェニルである上記（３）記載の予防又は治療剤。（６）R1又はR2の一方がトリフルオロメチルで置換されているフェニルであり、他方がハロゲンで置換されているフェニルである上記（５）記載の予防又は治療剤。
（７）ハロゲンが臭素である上記（６）記載の予防又は治療剤。
（８）炎症性疾患が、慢性閉塞性肺疾患又は肺線維症である上記（１）乃至（７）のいずれかに記載の予防又は治療剤。
（９）経口剤である上記（１）乃至（８）のいずれかに記載の予防又は治療剤。
（１０）注射剤である上記（１）乃至（８）のいずれかに記載の予防又は治療剤。
（１１）外用剤である上記（１）乃至（８）のいずれかに記載の予防又は治療剤。
（１２）吸入剤である上記（１１）記載の予防又は治療剤。
（１３）経肺投与剤である上記（１２）記載の予防又は治療剤。
（１４）炎症性疾患又は椎間板変性疾患を予防又は治療するために用いる前記一般式（I）で表されるクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。
（１５）R1及びR2が同一又は異なって、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである上記（１４）記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。
（１６）R1及びR2が同一又は異なって、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されているフェニルである上記（１５）記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。
（１７）R1及びR2の両方がトリフルオロメチルで置換されているフェニルである上記（１６）記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。
（１８）R1又はR2の一方がトリフルオロメチルで置換されているフェニルである上記（１６）記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。
（１９）R1又はR2の一方がトリフルオロメチルで置換されているフェニルであり、他方がハロゲンで置換されているフェニルである上記（１８）記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。
（２０）ハロゲンが臭素である上記（１９）記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。
（２１）炎症性疾患が、慢性閉塞性肺疾患又は肺線維症である上記（１４）乃至（２０）のいずれかに記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。
（２２）炎症性疾患又は椎間板変性疾患を有する患者に前記一般式（I）で表されるクマリン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種の有効量を投与することを特徴とする、炎症性疾患又は椎間板変性疾患の予防又は治療方法。
（２３）R1及びR2が同一又は異なって、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである上記（２２）記載の予防又は治療方法。
（２４）R1及びR2が同一又は異なって、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されているフェニルである上記（２３）記載の予防又は治療方法。
（２５）R1及びR2の両方がトリフルオロメチルで置換されている上記（２４）記載の予防又は治療方法。
（２６）R1又はR2の一方がトリフルオロメチルで置換されているフェニルである上記（２４）記載の予防又は治療方法。
（２７）R1又はR2の一方がトリフルオロメチルで置換されているフェニルで、他方がハロゲンで置換されているフェニルである上記（２６）記載の予防又は治療方法。
（２８）ハロゲンが臭素である上記（２７）記載の予防又は治療方法。
（２９）炎症性疾患が、慢性閉塞性肺疾患又は肺線維症である上記（２２）乃至（２８）のいずれかに記載の予防又は治療方法。
（３０）炎症性疾患又は椎間板変性疾患を予防又は治療するための医薬の製造における前記一般式（I）で表されるクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用。
（３１）R1及びR2が同一又は異なって、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである上記（３０）記載の使用。
（３２）R1及びR2が同一又は異なって、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されているフェニルである上記（３１）記載の使用。
（３３）R1及びR2の両方がトリフルオロメチルで置換されているフェニルである上記（３２）記載の使用。
（３４）R1又はR2の一方がトリフルオロメチルで置換されているフェニルである上記（３２）記載の使用。
（３５）R1又はR2の一方がトリフルオロメチルで置換されているフェニルで、他方がハロゲンで置換されているフェニルである上記（３４）記載の使用。
（３６）ハロゲンが臭素である上記（３５）記載の使用。
（３７）炎症性疾患が、慢性閉塞性肺疾患又は肺線維症である上記（３０）乃至（３６）のいずれかに記載の使用。
本化合物は、その剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて組み合わせた医薬組成物とすることができる。経口剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、シロップ剤、舌下剤等の剤型に調製できる。非経口剤としては、皮下、筋肉内、関節腔又は静脈内投与のための注射剤や外用剤等に製剤化できる。外用剤としては、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、貼付剤、エアゾール剤、座剤等の他、経肺投与用あるいは鼻腔内投与用の吸入剤等に製剤化することができる。処方にあたっては、本化合物をその薬学的に許容しうる塩や水和物の形で用いてもよく、単独若しくは適宜組み合わせて用いることができる。又、他の医薬活性成分との配合剤としてもよい。
経口剤にする場合の添加剤としては、例えば、乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン等の慣用の賦形剤、結晶セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルセルロースカリウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝剤、保存剤、香料等を適宜組み合わせることができ、嬌味剤、芳香剤等を加えてもよい。
液剤若しくは乳濁性、懸濁性、粘稠性の注射剤として調製する場合には、通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤、粘稠剤、関節腔内投与用基剤等を適宜添加しても良く、通常滅菌処理を行う。
本化合物の望ましい投与量は、投与対象（患者の年齢、体重等）、疾病の種類や程度、剤型、投与方法、投与期間等によって変わり得るが、所望の効果を得るには、通常一般に成人に対して、本化合物0.5乃至1000 mg、好ましくは1乃至500 mgを１日1乃至数回に分けて経口投与することができる。非経口投与の場合、１日投与量は、前記各々の投与量の3乃至10分の1の用量レベルとし、通常１日1回乃至数回に分けて投与することができる。非常に長期間にわたり薬剤が放出する徐放性製剤にした場合は、１週間乃至１年に１回程度の投与とすることが好ましい。
次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。
以下の実施例１から５により製造された本化合物の物性における融点はYamato MP-21型融点測定器を使用して測定し、温度計の補正は行っていない。NMRスぺクトルはBruker AVANCEIII500型核磁気共鳴装置で測定し、内部標準としてテトラメチルシランを用いた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーはシリカゲルPSQ100B（富士シリシア化学）を用いて行った。薄層クロマトグラフィーはSilica gel F254（Merck、No. 5715）を使用し、検出はUVランプ及び5 w/v%リンモリブデン酸-エタノール発色試薬、ヨウ素‐シリカゲルを用いた。また、試薬及び溶媒は市販品をそのまま用いた。
実施例１．
（１）3-アセチルアミノ-2-オキソクロメン-8-イルベンゼンスルホネートの製造
Figure 2015141775
 3-アセチルアミノ-2-オキソ-8-ヒドロキシクロメン（5.0 g、22.8 mmol）のピリジン（50 mL）溶液にベンゼンスルホニルクロリド（4.0 g、22.8 mmol）を加え一晩かき混ぜた。クロロホルム（100 mL）を加え結晶をろ取し、ヘキサンで洗浄した。結晶を乾燥し表題化合物を7.0 g（85%）得た。
Mp. 229-231℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.15 (s, 3H), 7.22-7.34 (m, 2H), 7.58-7.89 (m, 6H), 8.58 (s, 1H), 9.81 (s, 1H).
（２）3-アミノ-2-オキソクロメン-8-イルベンゼンスルホネートの製造
Figure 2015141775
 上記（１）で得られた化合物（3.0 g、8.3 mmol）の酢酸（30 mL）溶液に50 vol％硫酸（30 mL）を加え、50℃にてかきまぜた。結晶が完全に溶解した後、放冷し、反応混合物を水に加えた。析出した結晶をろ取乾燥し表題化合物を2.2 g（83%）得た。
Mp. 129-131℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 5.88 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.93-7.87 (m, 8H).
（３）3-[(4-ニトロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル ベンゼンスルホネート [化合物２３] の製造
Figure 2015141775
 上記（２）で得られた化合物（1 g、3.2 mmol）のピリジン（10 mL）溶液に4-ニトロベンゼンスルホニルクロリド（1.0 g、4.8 mmol）を加え、室温で一晩かき混ぜた。減圧下にて溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3：2の後、100％クロロホルム）で精製した。得られた粗結晶をクロロホルムで再結晶し、化合物２３ を0.8 g（52%）得た。
実施例２．
3-[(4-メトキシフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 4-メトキシベンゼンスルホネート [化合物１] の製造
Figure 2015141775
 塩化メチレン（20 mL）に3-アミノ-2-オキソ-8-ヒドロキシクロメン（500 mg、2.8 mmol）を懸濁させ、氷冷下でピリジン（1.4 mL、17 mmol）を滴下した後、氷冷下で4-メトキシベンゼンスルホニルクロリド（3.5 g、17 mmol）を加え、室温で15時間かき混ぜた。反応液を水、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝120：1）で精製して、固体として化合物１を980 mg（67%）得た。
実施例３．
3-[(4-ヒドロキシフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 4-ヒドロキシベンゼンスルホネート [化合物１９] の製造
Figure 2015141775
 無水塩化メチレン（1.8 mL）に化合物１（300 mg、0.6 mmol）を溶かし、アルゴン置換した後、‐78℃に冷却した。反応液に三臭化ホウ素（3.8 mL、3.8 mmol）を滴下して室温で20時間かき混ぜた。反応液に氷水を加え析出した固体をろ取して、五酸化二リン上で減圧乾燥した。この固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝95：5）で精製して、固体として化合物１９を40 mg（14%）得た。
実施例４．
塩酸2-オキソ-3-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルアミノ]クロメン-8-イル 4-アミノベンゼンスルホネート [化合物４６] の製造
Figure 2015141775
 実施例１と同様の方法で得られた化合物４１（0.2 g、0.4 mmol）のクロロホルム（10 mL）溶液に 5％-Pd-C（10 mg）を加え、水素雰囲気下で2時間かき混ぜた。触媒をろ去後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣に塩化水素-ジオキサン溶液（0.2 mL、0.8 mmol）を加えた。減圧下にて溶媒を留去し析出した結晶をろ取乾燥し、化合物４６ を 30 mg（15%）得た。
実施例５．
4-[3-[(3-ニトロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル]オキシスルホニル安息香酸 [化合物４９] の製造
Figure 2015141775
 実施例１と同様の方法で得られた化合物４８（0.1 g、0.2 mmol）のメタノール（5 mL）溶液に10 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（0.2 mL、NaOH として 2 mmol）を加え室温で0.5時間かき混ぜた。減圧下にて溶媒を留去し、残渣に水（5 mL）を加え、クロロホルムで抽出した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣を石油エーテル−エーテルで結晶化して化合物４９を20 mg（22%）得た。
上記以外の化合物については、適当な出発原料を用い、化合物２乃至１８、３２及び３３は実施例２、化合物４７は実施例４、その他の化合物は実施例１と同様の方法で製造した。
上記実施例で製造して得られた本化合物の物性データを表３乃至表９に示す。
Figure 2015141775
Figure 2015141775
Figure 2015141775
Figure 2015141775
Figure 2015141775
Figure 2015141775
Figure 2015141775
試験例１：ウシ軟骨の炎症関連因子の遺伝子発現に対する抑制作用の評価
（１）ウシ軟骨片の培養
ウシ中手指節関節軟骨片（直径4 mm）を24ウェルプレートの各ウェルに6〜8個ずつ入れ、基礎培地1 ｍLで37℃、5 vol％ CO2に設定したCO2インキュベーター中で一晩培養した。その後、20μmol/Lの被験物質を含む基礎培地で2時間培養し、ヒトリコンビナントIL-1α（3 ng/mL）を添加して更に8時間培養した。培養終了後、培養液を廃棄し、軟骨片にRNA安定化剤を添加して4℃で一晩インキュベートした後、軟骨片をはさみで細切し、マイクロチューブに入れてRNA抽出時まで凍結保存した。
（２）ウシ軟骨片からのRNA抽出及びcDNAの合成
Tissue Lyser（QIAGEN）を用いて、マイクロチューブに入った軟骨片を粉砕し（25Hz、5分、2回）、1 ｍLのQIAzol Lysis Reagent（QIAGEN）を加えて懸濁し、200μLのクロロホルムを添加・混和後、遠心（4℃、1500 rpm）して上清を回収した。Total RNAは、上清をQIACube（QIAGEN）と RNeasy Micro Kit（QIAGEN）を用いて、抽出・精製した。cDNAは、Omniscript RT kit（QIAGEN）とOligo(dT)12-18 Primer（Invitrogen）を用いて、Total RNAより作製した。
（３）遺伝子発現量に対する作用の測定
上記（２）で抽出したTotal RNAから合成したcDNAを用いて、Light Cycler LC480（ロシュ・ダイアグノスティックス）による蛍光色素SYBR GREEN I(同)を用いた常法のリアルタイムPCR法により、炎症関連因子〔IL-1β、IL-6、COX-2、iNOS（inducible nitric oxide synthase; 誘導型一酸化窒素合成酵素）〕の遺伝子発現量を測定した。検量線はDNA定量キットPicoGreen dsDNA Quantitation kit（Molecular Probes）で定量したPCR産物を102〜107 copies/μLとなるように希釈し作成した。得られた各測定値より、内部標準のGlyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase（GAPDH）遺伝子10000 コピー当たりのコピー数を算出した。
結果の一例を表１０に示す。本化合物は、IL-1αによって誘発された炎症関連因子の遺伝子発現上昇に対して、抑制作用を示し、炎症抑制作用を有することが認められた。
Figure 2015141775
試験例２：ヒト単球系株化細胞（THP-1細胞）の炎症関連因子発現に対する抑制作用の評価
（１）THP-1細胞の培養
THP-1細胞をPMA（phorbol 12-myristate 13-acetate; 100 nM/L）で72時間分化誘導した後、THP-1細胞（5×105 cells/mL）を24ウェルプレート内のRPMI1640＋10%FCS培養液中で24時間培養した。その後、最終濃度が12.5μmol/mLになるように被験物質を添加し2時間前培養した後、最終濃度が10 mg/mLになるようにリポ多糖（LPS）を添加し、3時間後に細胞を回収した。
（２）THP-1細胞からのRNA抽出及びcDNAの合成
1ｍLのQIAzol Lysis Reagent（QIAGEN）を加えて懸濁し、200μLのクロロホルムを添加・混和後、遠心（4℃、1500rpm）して上清を回収した。Total RNAは、上清をQIACube（QIAGEN）と RNeasy Micro Kit（QIAGEN）を用いて、抽出・精製した。cDNAは、Omniscript RT kit（QIAGEN）とOligo(dT)12-18 Primer（Invitrogen）を用いて、Total RNAより作製した。
（３）遺伝子発現量に対する作用の測定
上記（２）で抽出したTotal RNAから合成したcDNAを用いて、Light Cycler LC480（ロシュ・ダイアグノスティックス）による蛍光色素SYBR GREEN I（同）を用いた常法のリアルタイムPCR法により、炎症関連因子〔IL-1β、IL-6、単球走化性タンパク質（MCP）-1〕の遺伝子発現量を測定した。検量線はDNA定量キットPicoGreen dsDNA Quantitation kit（Molecular Probes）で定量したPCR産物を102〜107 copies/μLとなるように希釈し作成した。得られた各測定値より、内部標準のGAPDH遺伝子10000 コピー当たりのコピー数を算出した。
結果の一例を表１１に示す。本化合物は、LPSによって誘発されたTHP-1細胞からの炎症関連因子の遺伝子発現上昇に対して抑制作用を示した。このことから、本化合物は抗炎症作用を有することが認められた。
Figure 2015141775
試験例３：培養ヒト肺線維芽細胞（NHLH細胞）の線維化関連因子の遺伝子発現に対する抑制作用の評価Ｉ
（１）NHLH細胞の培養
NHLF細胞を12ウェルプレートの各ウェルに4×104 cells/wellになるよう播種し、線維芽細胞基本培地（FBM、Lonza）に線維芽細胞添加因子セット-2（FGM-2 SingleQuots、Lonza）を添加した培地中で80%コンフルエントまで培養した。その後、2５μmol/Lの被験物質を含むダルベッコ改変イーグル（DMEM）培地で2時間培養し、最終濃度が5 ng/mLになるように腫瘍増殖因子（TGF）-βを添加して更に24時間培養した。
（２）NHLH細胞からのRNA抽出及びcDNAの合成
1ｍLのQIAzol Lysis Reagent（QIAGEN）を加えて懸濁し、200μLのクロロホルムを添加・混和後、遠心（4℃、1500 rpm）して上清を回収した。Total RNAは、上清をQIACube（QIAGEN）と RNeasy Micro Kit（QIAGEN）を用いて、抽出・精製した。cDNAは、Omniscript RT kit（QIAGEN）とOligo(dT)12-18 Primer（Invitrogen）を用いて、Total RNAより作製した。
（３）遺伝子発現量に対する作用の測定
上記（２）で抽出したTotal RNAから合成したcDNAを用いて、Light Cycler LC480（ロシュ・ダイアグノスティックス）による蛍光色素SYBR GREEN I（同）を用いた常法のリアルタイムPCR法により、線維化関連因子〔結合組織増殖因子（CTGF）、α-平滑筋アクチン（SMA）、フィブロネクチン、エンドセリン、I型コラーゲン（Col1）〕の遺伝子発現量を測定した。検量線はDNA定量キットPicoGreen dsDNA Quantitation kit（Molecular Probes）で定量したPCR産物を102〜107 copies/μLとなるように希釈し作成した。得られた各測定値より、内部標準のGAPDH遺伝子10000 コピー当たりのコピー数を算出した。
結果の一例を表１２に示す。本化合物は、TGF-βによって誘発されたNHLH細胞からの線維化関連因子の遺伝子発現上昇に対して抑制作用を示した。このことから、本化合物は抗線維化作用を有することが認められた。
Figure 2015141775
試験例４：NF-κB活性化に対する抑制作用の評価
（１）一過性発現細胞の作製
NF-κBレポーターベクターのpGL4.32 [luc2P/NF-κB-RE/Hygro]（Promega）、コントロールベクターのpGL4.74 [hRluc/TK] （Promega）及び遺伝子導入試薬 Lipofectamine LTX（Life Technologies）を含む調製液を、100 mm Dishに播種したヒト胎児腎臓細胞（HEK293T細胞）に添加し、レポータータンパク質を一過性に発現する細胞を作製した。
（２）ルシフェラーゼ活性の測定
遺伝子導入24時間後に一過性発現細胞をトリプシン処理により剥がし、ポリリシンコート白色96ウェルプレートに播種し、1晩培養した。最終濃度が25μmol/mLになるように被験物質を添加し、1時間プレインキュベートした後、最終濃度が10 ng/mLになるようにTNF-αを添加し、更に5時間培養した。細胞を溶解し、Dual-Glo Luciferase Assay System（Promega）を用いてホタルルシフェラーゼ及びウミシイタケルシフェラーゼの活性を測定した。TNF-α刺激による発光強度に対する各薬剤添加による発光強度の割合を算出した。
結果の一例を表１３に示す。本化合物は、TNF-αによって誘発されたNF-κBの活性化に対して抑制作用を示した。このことから、本化合物は抗炎症作用を有することが認められた。
Figure 2015141775
試験例５：ブレオマイシン誘発肺線維症マウスの肺湿重量増加に対する抑制作用の評価
ICR雄性マウスにブレオマイシン2 mg/kgを5日間反復静脈内投与した。正常対照群、発症対照群、被験物質投与群、ピルフェニドン（Pirfenidone）投与群の4群に群編成した。
被験物質は0.5w/v％のカルボキシメチルセルロ一スナトリウム（CMC）で懸濁し、撹拌しながらラット用経ロゾンデを用いて50 mg/kgを1日2回2週間反復経口投与した。ピルフェニドンは0.5 w/v％のCMCで懸濁し、撹拌しながらラット用経ロゾンデを用いて200 mg/kgを1日2回2週間反復経口投与した。正常対照群及び発症対照群には、同様の投与スケジュールで0.5 w/v％のCMCを反復経口投与した。投与期間終了後、マウスより両肺を摘出し、湿重量を測定した。
結果の一例を表１４に示す。本化合物は、ブレオマイシンによって誘発された肺線維症モデルマウスにおける肺線維化に対して抑制作用を示し、その程度は抗線維化剤として日本で承認されたピルフェニドンと同等であった。このことから、本化合物は抗線維化作用を有することが認められた。
Figure 2015141775
試験例６：ニコチン誘発椎間板変性症ラットの下肢痛覚過敏及び歩行持続時間の低下に対する抑制作用の評価
（１）ニコチン誘発椎間板変性症ラットの作製
ＳＤ雄性ラットを入荷16日後に体重、機械刺激に対する50％反応閾値（測定方法は後述）及び歩行持続時間から正常対照群とニコチン群に編成し、入荷17日後にニコチン群にはニコチン曝露を開始した。ニコチンは生理食塩液で344.8 mg/mLに調製して浸透圧ポンプに封入し、ラットの腰部皮下に留置した。また、留置21日後に、正常対照群以外の5群のラットの皮下に、新たに調製したニコチン溶液を封入した浸透圧ポンプを留置した。ニコチンは生理食塩液で357.0 mg/mLに調製して浸透圧ポンプに封入し、SD雄性ラットの腰部皮下に留置した。
（２）群編成
ニコチン曝露開始13日後に機械刺激に対する50％反応閾値、歩行持続時間及び体重を測定して正常対照群、発症対照群、化合物57投与群、化合物58投与群、化合物60投与群、化合物68投与群の６群に群編成した。
（３）被験物質の投与
被験物質は0.5 w/v％のCMCで懸濁し、撹拌しながらラット用経ロゾンデを用いて10 mL/kg をニコチン曝露開始14から52又は53日後まで1日1回反復経口投与した。正常対照群及び発症対照群には、同様の投与スケジュールと投与方法で0.5 w/v％のCMCを反復経口投与した。
（４）機械刺激に対する50％反応閾値の測定（フォン・フライ試験）
機械刺激に対する50％反応閾値は、ニコチン曝露開始前及びニコチン曝露開始41日後に測定した。底が金網の透明アクリルゲージに、上記（２）記載の6群のラットを入れ、約3分間馴化させた後に、機械刺激に対する50％反応閾値を、被験薬の投与1時間後に測定した。
測定は、Chaplanら（Journal of Neuroscience Methods、53巻、1号、55-63頁、1994年）及びDixonら（Annual Review of Pharmacology and Toxicology、20巻、441-462頁、1980年）の方法に準じ、フォン・フライ フィラメント（von Frey filament、North Coast Medical Inc.製）を用いて行った。8本のフィラメント〔刺激荷重（g）：0.4、0.6、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、15.0〕のうち、2.0ｇのフィラメントより開始し、軽度にフィラメントが湾曲する程度の力で2〜3秒間、足底に対し垂直に当て、後肢が逃避反応を示した場合を陽性反応とした。陽性反応が見られた場合は一つ下の、反応がなかった場合は一つ上の強さのフィラメントで同様に刺激し、反応が陰性から陽性へ又は陽性から陰性へ変化した時点を最初の2反応とし、その後4回連続してup-down法により刺激を行った。合計6回の刺激に対する反応を用いて、機械刺激に対する50％反応閾値を測定し、各群の平均値を算出した。なお、陽性反応がないまま15.0 gの刺激まで行った場合は15.0 g、逆に陽性反応が0.4 gまで続いた場合は0.25 gを各々の閾値（疼痛閾値）とした。
（５）歩行持続時間の測定
ニコチン曝露開始前及びニコチン曝露開始48日後にラット・マウス兼用ロータロッドを用いてラットの歩行持続時間を測定した。回転速度は、ロータが停止した状態から回転を開始して、等加速度で300秒後に15回転／分になるように設定した。ラットは、ロータが停止した状態でロータの上に乗せてからロータを回転させ、落下するまでの時間を測定（最高300秒）し、3試行の平均値を求めた。
上記（４）及び（５）の結果の一例を表１５に示す。本化合物は、ニコチン曝露による下肢痛覚過敏及び歩行障害に対して、強力な抑制作用を示した。このことから、本化合物は椎間板変性疾患による痛覚過敏抑制作用及び歩行障害抑制作用を有することが認められた。
Figure 2015141775
試験例７：培養ヒト肺線維芽細胞（NHLH細胞）の線維化関連因子の遺伝子発現に対する抑制作用の評価II
（１）NHLH細胞の培養
NHLF細胞を24ウェルプレートの各ウェルに5×104 cells/wellになるよう播種し、線維芽細胞基本培地（FBM、Lonza）に線維芽細胞添加因子セット-2（FGM-2 SingleQuots、Lonza）を添加した培地中で80%コンフルエントまで培養した。その後、30μMの被験物質、200μg/mLのピルフェニドン、30μMのデキサメタゾン（DEX）、1.0μMのTPCA−1又は10μMのフルチカゾンプロピオン酸エステル（FP）を含むDMEM培地で2時間培養し、最終濃度が0.5 ng/mLになるようにTGF-βを添加して更に4時間培養した。
NHLH細胞からのRNA抽出、RNAからのcDNAの合成、並びに、線維化関連因子〔CTGF、TGF-β1、フィブロネクチン、Col1〕の遺伝子発現に対する被験物質の作用は、上記試験例３の（２）及び（３）と同様に試験を実施した。
結果の一例を表１６に示す。本化合物は、TGF-βによって誘発されたNHLH細胞からの線維化関連因子の遺伝子発現上昇に対して、ピルフェニドン、DEX、FPより強い抑制作用を示した。このことから、本化合物は優れた抗線維化作用を有することが認められた。
Figure 2015141775
上記の薬理試験結果に示したとおり、本発明は、優れた炎症関連因子発現抑制作用並びに線維化関連因子発現抑制作用を有し、動物実験においても肺線維症モデルにおける優れた肺線維化抑制作用並びに椎間板変性疾患モデルにおける優れた痛覚過敏抑制作用及び歩行障害抑制作用を有するものである。従って、本発明は、炎症性疾患又は椎間板変性疾患の予防又は治療剤として有用性の高いものである。
以下に本発明の好ましい態様を示す。
（１）前記一般式（I）で表されるクマリン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を含有する炎症性疾患又は椎間板変性疾患の予防又は治療剤。
（２）R1及びR2が同一又は異なって、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである上記（１）記載の予防又は治療剤。
（３）R1及びR2が同一又は異なって、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されているフェニルである上記（２）記載の予防又は治療剤。
（４）R1及びR2の両方がトリフルオロメチルで置換されているフェニルである上記（３）記載の予防又は治療剤。
（５）R1又はR2の一方がトリフルオロメチルで置換されているフェニルである上記（３）記載の予防又は治療剤。
（６）R1又はR2の一方がトリフルオロメチルで置換されているフェニルであり、他方がハロゲンで置換されているフェニルである上記（５）記載の予防又は治療剤。
（７）ハロゲンが臭素である上記（６）記載の予防又は治療剤。
（８）炎症性疾患が、慢性閉塞性肺疾患又は肺線維症である上記（１）乃至（７）のいずれかに記載の予防又は治療剤。
（９）経口剤である上記（１）乃至（８）のいずれかに記載の予防又は治療剤。
（１０）注射剤である上記（１）乃至（８）のいずれかに記載の予防又は治療剤。
（１１）外用剤である上記（１）乃至（８）のいずれかに記載の予防又は治療剤。
（１２）吸入剤である上記（１１）記載の予防又は治療剤。
（１３）経肺投与剤である上記（１２）記載の予防又は治療剤。
（１４）炎症性疾患又は椎間板変性疾患を予防又は治療するために用いる前記一般式（I）で表されるクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。
（１５）R1及びR2が同一又は異なって、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである上記（１４）記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。
（１６）R1及びR2が同一又は異なって、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されているフェニルである上記（１５）記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。
（１７）R1及びR2の両方がトリフルオロメチルで置換されているフェニルである上記（１６）記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。
（１８）R1又はR2の一方がトリフルオロメチルで置換されているフェニルである上記（１６）記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。
（１９）R1又はR2の一方がトリフルオロメチルで置換されているフェニルであり、他方がハロゲンで置換されているフェニルである上記（１８）記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。
（２０）ハロゲンが臭素である上記（１９）記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。
（２１）炎症性疾患が、慢性閉塞性肺疾患又は肺線維症である上記（１４）乃至（２０）のいずれかに記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。
（２２）炎症性疾患又は椎間板変性疾患を有する患者に前記一般式（I）で表されるクマリン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種の有効量を投与することを特徴とする、炎症性疾患又は椎間板変性疾患の予防又は治療方法。
（２３）R1及びR2が同一又は異なって、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである上記（２２）記載の予防又は治療方法。
（２４）R1及びR2が同一又は異なって、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されているフェニルである上記（２３）記載の予防又は治療方法。
（２５）R1及びR2の両方がトリフルオロメチルで置換されているフェニルである上記（２４）記載の予防又は治療方法。
（２６）R1又はR2の一方がトリフルオロメチルで置換されているフェニルである上記（２４）記載の予防又は治療方法。
（２７）R1又はR2の一方がトリフルオロメチルで置換されているフェニルで、他方がハロゲンで置換されているフェニルである上記（２６）記載の予防又は治療方法。
（２８）ハロゲンが臭素である上記（２７）記載の予防又は治療方法。
（２９）炎症性疾患が、慢性閉塞性肺疾患又は肺線維症である上記（２２）乃至（２８）のいずれかに記載の予防又は治療方法。
（３０）炎症性疾患又は椎間板変性疾患を予防又は治療するための医薬の製造における前記一般式（I）で表されるクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用。
（３１）R1及びR2が同一又は異なって、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである上記（３０）記載の使用。
（３２）R1及びR2が同一又は異なって、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されているフェニルである上記（３１）記載の使用。
（３３）R1及びR2の両方がトリフルオロメチルで置換されているフェニルである上記（３２）記載の使用。
（３４）R1又はR2の一方がトリフルオロメチルで置換されているフェニルである上記（３２）記載の使用。
（３５）R1又はR2の一方がトリフルオロメチルで置換されているフェニルで、他方がハロゲンで置換されているフェニルである上記（３４）記載の使用。
（３６）ハロゲンが臭素である上記（３５）記載の使用。
（３７）炎症性疾患が、慢性閉塞性肺疾患又は肺線維症である上記（３０）乃至（３６）のいずれかに記載の使用。
試験例３：培養ヒト肺線維芽細胞（NHLF細胞）の線維化関連因子の遺伝子発現に対する抑制作用の評価Ｉ
（１）NHLF細胞の培養
NHLF細胞を12ウェルプレートの各ウェルに4×104 cells/wellになるよう播種し、線維芽細胞基本培地（FBM、Lonza）に線維芽細胞添加因子セット-2（FGM-2 SingleQuots、Lonza）を添加した培地中で80%コンフルエントまで培養した。その後、2５μmol/Lの被験物質を含むダルベッコ改変イーグル（DMEM）培地で2時間培養し、最終濃度が5 ng/mLになるように腫瘍増殖因子（TGF）-βを添加して更に24時間培養した。
（２）NHLF細胞からのRNA抽出及びcDNAの合成
1ｍLのQIAzol Lysis Reagent（QIAGEN）を加えて懸濁し、200μLのクロロホルムを添加・混和後、遠心（4℃、1500 rpm）して上清を回収した。Total RNAは、上清をQIACube（QIAGEN）と RNeasy Micro Kit（QIAGEN）を用いて、抽出・精製した。cDNAは、Omniscript RT kit（QIAGEN）とOligo(dT)12-18 Primer（Invitrogen）を用いて、Total RNAより作製した。
結果の一例を表１２に示す。本化合物は、TGF-βによって誘発されたNHLF細胞からの線維化関連因子の遺伝子発現上昇に対して抑制作用を示した。このことから、本化合物は抗線維化作用を有することが認められた。
試験例７：培養ヒト肺線維芽細胞（NHLF細胞）の線維化関連因子の遺伝子発現に対する抑制作用の評価II
（１）NHLF細胞の培養
NHLF細胞を24ウェルプレートの各ウェルに5×104 cells/wellになるよう播種し、線維芽細胞基本培地（FBM、Lonza）に線維芽細胞添加因子セット-2（FGM-2 SingleQuots、Lonza）を添加した培地中で80%コンフルエントまで培養した。その後、30μMの被験物質、200μg/mLのピルフェニドン、30μMのデキサメタゾン（DEX）、1.0μMのTPCA−1又は10μMのフルチカゾンプロピオン酸エステル（FP）を含むDMEM培地で2時間培養し、最終濃度が0.5 ng/mLになるようにTGF-βを添加して更に4時間培養した。
NHLF細胞からのRNA抽出、RNAからのcDNAの合成、並びに、線維化関連因子〔CTGF、TGF-β1、フィブロネクチン、Col1〕の遺伝子発現に対する被験物質の作用は、上記試験例３の（２）及び（３）と同様に試験を実施した。
結果の一例を表１６に示す。本化合物は、TGF-βによって誘発されたNHLF細胞からの線維化関連因子の遺伝子発現上昇に対して、ピルフェニドン、DEX、FPより強い抑制作用を示した。このことから、本化合物は優れた抗線維化作用を有することが認められた。

Claims (13)

  1. 下記一般式（I）で表されるクマリン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を含有する炎症性疾患又は椎間板変性疾患の予防又は治療剤。
    Figure 2015141775
     〔式中、R1及びR2は同一又は異なって、（a）アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されていてもよいフェニル、（b）ピリジル、（c）アルキル又は（d）チエニルを表す。〕
  2. R1及びR2が同一又は異なって、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである請求項１に記載の予防又は治療剤。
  3. R1及びR2が同一又は異なって、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されているフェニルである請求項２に記載の予防又は治療剤。
  4. R1及びR2の両方がトリフルオロメチルで置換されているフェニルである請求項３に記載の予防又は治療剤。
  5. R1又はR2の一方がトリフルオロメチルで置換されているフェニルである請求項３に記載の予防又は治療剤。
  6. R1又はR2の一方がトリフルオロメチルで置換されているフェニルであり、他方がハロゲンで置換されているフェニルである請求項５に記載の予防又は治療剤。
  7. ハロゲンが臭素である請求項６に記載の予防又は治療剤。
  8. 炎症性疾患が、慢性閉塞性肺疾患又は肺線維症である請求項１乃至７のいずれか一項に記載の予防又は治療剤。
  9. 経口剤である請求項１乃至８のいずれか一項に記載の予防又は治療剤。
  10. 注射剤である請求項１乃至８のいずれか一項に記載の予防又は治療剤。
  11. 外用剤である請求項１乃至８のいずれか一項に記載の予防又は治療剤。
  12. 外用剤が吸入剤である請求項１１に記載の予防又は治療剤。
  13. 吸入剤が経肺投与剤である請求項１２に記載の予防又は治療剤。
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