KR20160127749A - 쿠마린 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 치료·예방제 - Google Patents

쿠마린 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 치료·예방제 Download PDF

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타쿠미 누마자와
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니폰 조키 세야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 염증성 질환 또는 추간판 변성 질환의 예방 또는 치료제를 제공하는 것을 과제로 한다. 본 발명 예방 또는 치료제의 유효 성분인 쿠마린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물은 염증성 사이토카인 등의 염증 관련 인자, 섬유화 관련 인자의 산생을 지표로 한 약리 시험에 있어서의 뛰어난 억제 작용을 나타낸다. 또한, 그 화합물은 폐섬유증 모델 동물이나 추간판 변성증 모델 동물에 대해서도 뛰어난 억제 효과를 나타낸다. 따라서, 염증성 질환이나 추간판 변성 질환의 예방 또는 치료제로서 매우 유용한 것이다.

Description

쿠마린 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 치료·예방제{THERAPEUTIC/PREVENTIVE AGENT CONTAINING COUMARIN DERIVATIVE AS ACTIVE INGREDIENT}
본 발명은 염증성 질환 또는 추간판 변성 질환의 예방 또는 치료제에 관한 것이다.
염증은 병원체나 상해 조직의 효율적인 제거를 위해서 생체에 갖춰진 방어 기구이다. 염증에서는 세포로부터 여러 가지의 전달 물질이 방출되어, 부종, 통증, 발열 등의 증상을 수반한다. 일과성의 염증이 생체 방어에 필요한 한편, 제어되지 않은 염증은 조직의 손상을 야기하여 다양한 질환의 근본 원인이 된다. 염증성 질환이란, 염증 반응에 의한 전달 물질에 의해 야기되는 질환의 총칭으로, 천식, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 폐섬유증, 알레르기성 질환, 자기 면역 질환, 비염, 위장염, 간염, 췌장염, 신장염, 방광염, 장염, 염증성 동통, 동맥경화증, 피부염, 근육염, 혈관염, 염증성 안질환, 다발성 경화증 등을 들 수 있다. 염증은 프로스타글란딘, 로이코트리엔 등의 지질 메디에이터, 염증 세포(마스트 세포, 호염기구, 내피 세포, 매크로파지, 호중구 등)로부터 방출되는 염증성 사이토카인 및 케모카인의 복잡한 상호 작용에 의해 유도되고, 조절된다고 되어 있다. 염증의 초기 과정에 있어서는, 국소적인 기염 시그널에 응답하여 혈관 투과성의 증대, 내피 세포의 활성화, 염증 세포의 침윤이 일어나고, 거기에서는 염증성 사이토카인〔인터루킨(IL)-1β, IL-6, IL-8, 인터페론(IFN)-γ, 종양 괴사 인자(TNF)-α 등〕이나 케모카인, 지질 메디에이터가 중심적 역할을 담당하고 있는 것을 알게 되었다. 한편, 추간판 변성은 가령(加齡)이나 역학적 스트레스, 흡연, 유전적 요소 등 다양한 인자가 관여해서 야기된다. 추간판은 수분이 풍부한 겔상의 수핵과 그 주위를 둘러싸는 섬유륜으로 이루어지지만, 추간판의 가령성 변화는 10대 후반부터 시작되어 수핵 중의 수분 함량이나 프로테오글리칸 함량이 감소해 간다. 그 결과, 추간판은 탄성의 저하, 용량의 저하 등의 변성을 발생시키지만, 변성된 조직은 자연수복능이 부족하고, 유효한 치료법이 없는 것이 현재 상황이다. 추간판 변성이 일어나면 추간판 주위의 신경을 자극하거나, 인대, 관절이나 근육에 부담이 가해져 요통의 원인이 되는 경우가 있다. 추간판 변성을 일으키는 수핵 중의 프로테오글리칸의 합성 저해의 요인으로서는, 과도한 역학적 스트레스 이외에 흡연에 의한 추간판으로의 산소 공급의 저하도 거론되고 있다. 추간판 변성에 의해 야기되는 질환으로서는 요부 추간판증, 변성 측만증 등이 있다. 이들 질환의 증상으로서는, 통증 이외에 하지의 저림, 근력 저하 등의 증상이 발생할 경우도 있고, 악화되면 일상 생활에 지장이 발생한다. 염증성 질환이나 추간판 변성 질환의 치료에 주로 사용되는 비스테로이드 항염증약(NSAID) 및 시클로옥시게나아제(COX)-2 저해제에는 항염증 효과나 진통 효과가 있지만, 위장 및 심혈관에의 부작용의 점에서 보다 부작용이 적고 뛰어난 효과를 갖는 새로운 약제가 임상 현장에서 강하게 요구되고 있다.
본 발명자들은 어떤 쿠마린 유도체가 항염증 작용 및 추간판 변성 억제 작용을 갖기 때문에, 염증성 질환 및 추간판 변성 질환의 예방 또는 치료제로서 유용한 것을 발견했다. 쿠마린 유도체에 대해서는 쿠마린 골격의 3위치에 술포닐아미노가 치환된 화합물이 비특허문헌 1 및 2에 개시되어 있지만, 이들 문헌은 상기 화합물을 합성한 것이 보고되어 있을 뿐으로 상기 화합물이 약리 작용을 갖는 것은 조금도 기재되어 있지 않다.
Science and Culture, 31권, 1호, 27쪽, 1965년 Science and Culture, 37권, 1호, 58-59쪽, 1971년
본 발명은 염증성 질환 및 추간판 변성 질환의 예방 또는 치료제를 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 행한 결과, 하기 일반식(I)으로 나타내어지는 쿠마린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물(이하 「본 화합물」이라고도 한다. 또한, 본원에 있어서, 단지 「화합물」이라고 하는 경우에도 그 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 포함할 경우가 있음)이 뛰어난 염증성 사이토카인의 발현 억제, 전사 인자의 활성화 억제 등의 약리작용을 갖고, 염증성 질환 또는 추간판 변성 질환의 예방 또는 치료제로서 유용한 것을 발견하고, 본 발명을 완성하는 것에 이르렀다. 또한, 본 발명자들은 본 발명과는 별도로 본 화합물이 관절증(변형성 관절증이나 관절 류머티즘)의 예방 또는 치료제로서 유용한 것을 발견하고 있다(PCT/JP2013/075414). 따라서, 이하 본원에 있어서의 「염증성 질환」에는, 「관절증」은 포함되지 않는 것으로 한다.
(발명의 효과)
하기 일반식(I)으로 나타내어지는 쿠마린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물(본 화합물)은 염증이나 추간판 변성에 관한 각종 약리 시험에 있어서 뛰어난 억제 작용을 나타냈다. 이것으로부터, 본 화합물은 천식이나 간염 등의 염증성 질환 및 추간판 변성 질환의 예방 또는 치료제로서, 그 유용성이 높은 것이다. 또한, 본원에 있어서의 「예방」 및 「치료」에는 질환의 증상이 경감, 완화 또는 개선되는 의미가 포함된다.
본 발명은 하기 일반식(I)으로 나타내어지는 쿠마린 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염 및 수화물의 적어도 1종(본 화합물)을 유효 성분으로서 함유하는 염증성 질환 및 추간판 변성 질환의 예방 또는 치료제에 관한 것이다.
Figure pct00001
〔식 중, R1 및 R2는 동일하거나 또는 다르고 (a)알콕시, 알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 페닐 또는 1 또는 2의 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 페닐, (b)피리딜, (c)알킬 또는 (d)티에닐을 나타낸다.〕
상기 일반식(I)의 치환기에 있어서, 알킬이란 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸 등의 탄소수 1~4의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 나타낸다. 알콕시란 바람직하게는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시 등의 탄소수 1~4의 직쇄상 또는 분기상의 알콕시기를 나타낸다. 할로겐이란 불소, 염소, 브롬, 요오드 등을 나타낸다.
이하에 본 화합물의 일반적 제법을 나타낸다. 단, 당업자는 특정 화합물의 제조시에 적당하게 그 화학구조에 따른 변경을 할 수 있는 것은 당연하다.
일반식(I)의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 화합물의 술포닐아미드화 반응에 의해 얻어진다. 예를 들면, 술포닐아미드화 반응은 일반식(Ⅱ)의 화합물과 치환 벤젠술포닐할라이드를 피리딘 또는 염기성 용매 중에서, 바람직하게는 실온에서부터 용매의 비점 사이의 바람직한 온도에서 행할 수 있다.
Figure pct00002
일반식(Ⅱ)의 화합물은 일반식(Ⅲ)의 화합물의 산 가수분해 반응에 의해 얻어진다. 예를 들면, 산 가수분해 반응은 아세트산 등의 유기산과 적당한 농도로 조정한 황산의 혼합 용매 중, 바람직하게는 실온에서부터 용매의 비점까지의 바람직한 온도에서 행할 수 있다.
Figure pct00003
일반식(Ⅲ)의 화합물은 화합물(Ⅳ)의 술포닐에스테르화 반응에 의해 얻어진다. 예를 들면, 술포닐에스테르화 반응은 일반식(Ⅳ)의 화합물과 치환 벤젠술포닐할라이드를 피리딘 등의 염기성 용매 중에서, 바람직하게는 실온에서부터 용매의 비점 사이의 바람직한 온도에서 행할 수 있다.
Figure pct00004
또한, 상기 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물에 있어서, R1 및 R2가 동일한 치환기인 경우에는, 하기 실시예 2와 같이 3-아미노-2-옥소-8-히드록시크로멘에 술포닐아미드화 반응 및 술포닐에스테르화 반응을 동시에 행하여 본 화합물을 제조할 수 있다.
상기 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물은 그 약학적으로 허용할 수 있는 염이 존재할 경우에는 그 각종 염을 포함하고, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 브롬화수소산, 인산, 과염소산, 티오시안산, 붕산, 포름산, 아세트산, 할로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 시트르산, 주석산, 숙신산, 글루콘산, 락트산, 말론산, 푸마르산, 안트라닐산, 벤조산, 신남산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 술파닐산 등의 산과의 부가염, 또는 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토류 금속 또는 알루미늄 등의 금속과의 염, 또는 암모니아, 유기 아민 등의 염기류와의 염을 들 수 있다. 이들 염은 공지의 방법에 의해 유리의 각 화합물로 제조할 수 있거나, 또는 상호로 변환할 수 있다. 또한, 본 화합물에 시스-트랜스이성체, 광학이성체, 배좌이성체 등의 입체이성체 또는 수화물 등의 용매화물 또는 금속착화합물의 상태로 존재할 경우에 있어서는 본 화합물은 그 어느 입체이성체, 용매화물 및 착화합물도 포함한다.
이렇게 하여 얻은 화합물의 예를 이하에 나타낸다. 또한, 각 화합물에 있어서의 상기 일반식(I)의 R1 및 R2에 대응하는 치환기를 표 1 및 표 2에 나타낸다. 또한, 표 중의 R1 및 R2의 치환기는 메틸은 「Me」, 에틸은 「Et」, 페닐은 「Ph」, 피리딜은 「Py」, 티에닐은 「thienyl」로 나타내고, 그 밖에 대해서는 원소기호를 사용하여 표시하고 있다. 이하, 각각의 화합물을 부를 경우에는 하기의 화합물 번호를 사용한다.
3-[(4-메톡시페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 4-메톡시벤젠술포네이트[화합물 1]
3-[(3-메톡시페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 3-메톡시벤젠술포네이트[화합물 2]
3-[(2-메톡시페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 2-메톡시벤젠술포네이트[화합물 3]
2-옥소-3-(p-톨루일술포닐아미노)크로멘-8-일 4-메틸벤젠술포네이트[화합물 4]
3-(m-톨루일술포닐아미노)-2-옥소크로멘-8-일 3-메틸벤젠술포네이트[화합물 5]
3-(o-톨루일술포닐아미노)-2-옥소크로멘-8-일 2-메틸벤젠술포네이트[화합물 6]
3-[(4-클로로페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 4-클로로벤젠술포네이트[화합물 7]
3-[(3-클로로페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 3-클로로벤젠술포네이트[화합물 8]
3-[(2-클로로페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 2-클로로벤젠술포네이트[화합물 9]
3-[(4-플루오로페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 4-플루오로벤젠술포네이트[화합물 10]
3-[(3-플루오로페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 3-플루오로벤젠술포네이트[화합물 11]
3-[(2-플루오로페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 2-플루오로벤젠술포네이트[화합물 12]
3-[(4-시아노페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 4-시아노벤젠술포네이트[화합물 13]
3-[(3-시아노페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 3-시아노벤젠술포네이트[화합물 14]
3-[(2-시아노페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 2-시아노벤젠술포네이트[화합물 15]
3-[(4-니트로페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 4-니트로벤젠술포네이트[화합물 16]
3-[(3-니트로페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 3-니트로벤젠술포네이트[화합물 17]
3-[(2-니트로페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 2-니트로벤젠술포네이트[화합물 18]
3-[(4-히드록시페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 4-히드록시벤젠술포네이트[화합물 19]
3-(벤젠술포닐아미노)-2-옥소크로멘-8-일 4-시아노벤젠술포네이트[화합물 20]
3-[(4-시아노페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 벤젠술포네이트[화합물 21]
3-[(3-시아노페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 벤젠술포네이트[화합물 22]
3-[(4-니트로페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 벤젠술포네이트[화합물 23]
3-[(3-니트로페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 벤젠술포네이트[화합물 24]
3-[(3-플루오로페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 벤젠술포네이트[화합물 25]
3-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 벤젠술포네이트[화합물 26]
2-옥소-3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐아미노]크로멘-8-일 벤젠술포네이트[화합물 27]
2-옥소-3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐아미노]크로멘-8-일 벤젠술포네이트[화합물 28]
3-[(4-클로로페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 벤젠술포네이트[화합물 29]
2-옥소-3-[(4-페닐페닐)술포닐아미노]크로멘-8-일 벤젠술포네이트[화합물 30]
3-[(3-브로모페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 벤젠술포네이트[화합물 31]
3-[(3-브로모페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 3-브로모벤젠술포네이트[화합물 32]
2-옥소-3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐아미노]크로멘-8-일 3-(트리플루오로메틸)벤젠술포네이트[화합물 33]
3-(벤젠술폰아미드)-2-옥소크로멘-8-일 3-브로모벤젠술포네이트[화합물 34]
3-(벤젠술폰아미드)-2-옥소크로멘-8-일 3-(트리플루오로메틸)벤젠술포네이트[화합물 35]
3-[(3-브로모페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 피리딘-3-술포네이트[화합물 36]
3-[(3-브로모페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 메탄술포네이트[화합물 37]
2-옥소-3-(3-피리딜술포닐아미노)크로멘-8-일 3-브로모벤젠술포네이트[화합물 38]
3-(메탄술폰아미드)-2-옥소크로멘-8-일 3-브로모벤젠술포네이트[화합물 39]
3-(메탄술폰아미드)-2-옥소크로멘-8-일 벤젠술포네이트[화합물 40]
2-옥소-3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐아미노]크로멘-8-일 4-니트로벤젠술포네이트[화합물 41]
3-[(4-니트로페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 3-(트리플루오로메틸)벤젠술포네이트[화합물 42]
3-[(3-니트로페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 티오펜-2-술포네이트[화합물 43]
2-옥소-3-(2-티에닐술포닐아미노)크로멘-8-일 3-니트로벤젠술포네이트[화합물 44]
4-[[8-(3-니트로페닐)술포닐옥시-2-옥소크로멘-3-일]술파모일]벤조산[화합물 45]
염산 2-옥소-3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐아미노]크로멘-8-일 4-아미노벤젠술포네이트[화합물 46]
3-[(4-아미노페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 3-(트리플루오로메틸)벤젠술포네이트[화합물 47]
에틸4-[3-[(3-니트로페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일]옥시술포닐벤조에이트[화합물 48]
4-[3-[(3-니트로페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일]옥시술포닐벤조산[화합물 49]
2-옥소-3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐아미노]크로멘-8-일 3-니트로벤젠술포네이트[화합물 50]
3-[(3-니트로페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 3-(트리플루오로메틸)벤젠술포네이트[화합물 51]
2-옥소-3-[(4-페닐페닐)술포닐아미노]크로멘-8-일 3-(트리플루오로메틸)벤젠술포네이트[화합물 52]
2-옥소-3-[(4-페닐페닐)술포닐아미노]크로멘-8-일 3-브로모벤젠술포네이트[화합물 53]
3-[(3-브로모페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 3-니트로벤젠술포네이트[화합물 54]
2-옥소-3-[(4-페닐페닐)술포닐아미노]크로멘-8-일 3-니트로벤젠술포네이트[화합물 55]
3-[(3-브로모페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 3-(트리플루오로메틸)벤젠술포네이트[화합물 56]
2-옥소-3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐아미노]크로멘-8-일 4-(트리플루오로메틸)벤젠술포네이트[화합물 57]
3-[(3-브로모페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 4-(트리플루오로메틸)벤젠술포네이트[화합물 58]
3-[(3-니트로페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 3-브로모벤젠술포네이트[화합물 59]
2-옥소-3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐아미노]크로멘-8-일 3-브로모벤젠술포네이트[화합물 60]
2-옥소-3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐아미노]크로멘-8-일 3-브로모벤젠술포네이트[화합물 61]
3-[(3-니트로페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 4-페닐벤젠술포네이트[화합물 62]
2-옥소-3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐아미노]크로멘-8-일 4-페닐벤젠술포네이트[화합물 63]
2-옥소-3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐아미노]크로멘-8-일 4-페닐벤젠술포네이트[화합물 64]
3-[(3-브로모페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 4-페닐벤젠술포네이트[화합물 65]
2-옥소-3-[(4-페닐페닐)술포닐아미노]크로멘-8-일 4-페닐벤젠술포네이트[화합물 66]
2-옥소-3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐아미노]크로멘-8-일 3-니트로벤젠술포네이트[화합물 67]
2-옥소-3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐아미노]크로멘-8-일 3-(트리플루오로메틸)벤젠술포네이트[화합물 68]
3-[(3-니트로페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 4-(트리플루오로메틸)벤젠술포네이트[화합물 69]
2-옥소-3-[(4-페닐페닐)술포닐아미노]크로멘-8-일 4-(트리플루오로메틸)벤젠술포네이트[화합물 70]
Figure pct00005
Figure pct00006
이하에 본 발명의 바람직한 형태를 나타낸다.
(1) 상기 일반식(I)으로 나타내어지는 쿠마린 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염 및 수화물의 적어도 1종을 함유하는 염증성 질환 또는 추간판 변성 질환의 예방 또는 치료제.
(2) R1 및 R2가 동일하거나 또는 다르고, 알콕시, 알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 페닐 또는 1 또는 2의 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 페닐인 상기 (1) 기재의 예방 또는 치료제.
(3) R1 및 R2가 동일하거나 또는 다르고, 알콕시, 알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 페닐 또는 1 또는 2의 할로겐으로 치환되어 있는 페닐인 상기 (2) 기재의 예방 또는 치료제.
(4) R1 및 R2 양쪽이 트리플루오로메틸로 치환되어 있는 페닐인 상기 (3) 기재의 예방 또는 치료제.
(5) R1 또는 R2 중 한쪽이 트리플루오로메틸로 치환되어 있는 페닐인 상기 (3) 기재의 예방 또는 치료제.
(6) R1 또는 R2 중 한쪽이 트리플루오로메틸로 치환되어 있는 페닐이며, 다른쪽이 할로겐으로 치환되어 있는 페닐인 상기 (5) 기재의 예방 또는 치료제.
(7) 할로겐이 브롬인 상기 (6) 기재의 예방 또는 치료제.
(8) 염증성 질환이 만성 폐색성 폐질환 또는 폐섬유증인 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 기재된 예방 또는 치료제.
(9) 경구제인 상기 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에 기재된 예방 또는 치료제.
(10) 주사제인 상기 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에 기재된 예방 또는 치료제.
(11) 외용제인 상기 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에 기재된 예방 또는 치료제.
(12) 흡입제인 상기 (11) 기재의 예방 또는 치료제.
(13) 경폐 투여제인 상기 (12) 기재의 예방 또는 치료제.
(14) 염증성 질환 또는 추간판 변성 질환을 예방 또는 치료하기 위해서 사용하는 상기 일반식(I)으로 나타내어지는 쿠마린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
(15) R1 및 R2가 동일하거나 또는 다르고, 알콕시, 알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 페닐 또는 1 또는 2의 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 페닐인 상기 (14) 기재의 쿠마린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
(16) R1 및 R2가 동일하거나 또는 다르고, 알콕시, 알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 페닐 또는 1 또는 2의 할로겐으로 치환되어 있는 페닐인 상기 (15) 기재의 쿠마린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
(17) R1 및 R2 양쪽이 트리플루오로메틸로 치환되어 있는 페닐인 상기 (16) 기재의 쿠마린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
(18) R1 또는 R2 중 한쪽이 트리플루오로메틸로 치환되어 있는 페닐인 상기 (16) 기재의 쿠마린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
(19) R1 또는 R2 중 한쪽이 트리플루오로메틸로 치환되어 있는 페닐이며, 다른쪽이 할로겐으로 치환되어 있는 페닐인 상기 (18) 기재의 쿠마린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
(20) 할로겐이 브롬인 상기 (19) 기재의 쿠마린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
(21) 염증성 질환이 만성 폐색성 폐질환 또는 폐섬유증인 상기 (14) 내지 (20) 중 어느 하나에 기재된 쿠마린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
(22) 염증성 질환 또는 추간판 변성 질환을 갖는 환자에게 상기 일반식(I)으로 나타내어지는 쿠마린 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염 및 수화물의 적어도 1종의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는, 염증성 질환 또는 추간판 변성 질환의 예방 또는 치료방법.
(23) R1 및 R2가 동일하거나 또는 다르고, 알콕시, 알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 페닐 또는 1 또는 2의 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 페닐인 상기 (22) 기재의 예방 또는 치료방법.
(24) R1 및 R2가 동일하거나 또는 다르고, 알콕시, 알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 페닐 또는 1 또는 2의 할로겐으로 치환되어 있는 페닐인 상기 (23) 기재의 예방 또는 치료방법.
(25) R1 및 R2의 양쪽이 트리플루오로메틸로 치환되어 있는 상기 (24) 기재의 예방 또는 치료방법.
(26) R1 또는 R2의 한쪽이 트리플루오로메틸로 치환되어 있는 페닐인 상기 (24) 기재의 예방 또는 치료방법.
(27) R1 또는 R2의 한쪽이 트리플루오로메틸로 치환되어 있는 페닐이고, 다른쪽이 할로겐으로 치환되어 있는 페닐인 상기 (26) 기재의 예방 또는 치료방법.
(28) 할로겐이 브롬인 상기 (27) 기재의 예방 또는 치료방법.
(29) 염증성 질환이 만성 폐색성 폐질환 또는 폐섬유증인 상기 (22) 내지 (28) 중 어느 하나에 기재된 예방 또는 치료방법.
(30) 염증성 질환 또는 추간판 변성 질환을 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 상기 일반식(I)으로 나타내어지는 쿠마린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 사용.
(31) R1 및 R2가 동일하거나 또는 다르고, 알콕시, 알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 페닐 또는 1 또는 2의 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 페닐인 상기 (30) 기재의 사용.
(32) R1 및 R2가 동일하거나 또는 다르고, 알콕시, 알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 페닐 또는 1 또는 2의 할로겐으로 치환되어 있는 페닐인 상기 (31) 기재의 사용.
(33) R1 및 R2의 양쪽이 트리플루오로메틸로 치환되어 있는 페닐인 상기 (32) 기재의 사용.
(34) R1 또는 R2 중 한쪽이 트리플루오로메틸로 치환되어 있는 페닐인 상기 (32) 기재의 사용.
(35) R1 및 R2 중 한쪽이 트리플루오로메틸로 치환되어 있는 페닐이고, 다른쪽이 할로겐으로 치환되어 있는 페닐인 상기 (34) 기재의 사용.
(36) 할로겐이 브롬인 상기 (35) 기재의 사용.
(37) 염증성 질환이 만성 폐색성 폐질환 또는 폐섬유증인 상기 (30) 내지 (36) 중 어느 하나에 기재된 사용.
본 화합물은 그 제형에 적합한 부형제, 결합제, 습윤제, 붕괴제, 활택제, 희석제 등의 각종 의약용 첨가제를 필요에 따라서 조합시킨 의약 조성물로 할 수 있다. 경구제로서는 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 액제, 시럽제, 설하제(舌下劑) 등의 제형으로 조제할 수 있다. 비경구제로서는 피하, 근육 내, 관절강 또는 정맥 내 투여를 위한 주사제나 외용제 등으로 제제화할 수 있다. 외용제로서는 연고제, 크림제, 로션제, 첩부제, 에어졸제, 좌제 등의 외에, 경폐 투여용 또는 비강 내 투여용의 흡입제 등으로 제제화할 수 있다. 처방시에는 본 화합물을 그 약학적으로 허용할 수 있는 염이나 수화물의 형태로 사용해도 좋고, 단독 또는 적당하게 조합해서 사용할 수 있다. 또한, 다른 의약 활성 성분과의 배합제로 해도 좋다.
경구제로 할 경우의 첨가제로서는, 예를 들면 유당, 만닛트, 옥수수 전분, 감자 전분 등 관용의 부형제, 결정 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 아라비아 고무, 옥수수 전분, 젤라틴 등의 결합제, 옥수수 전분, 감자 전분, 카르복시메틸셀룰로오스칼륨 등의 붕괴제, 탤크, 스테아르산 마그네슘 등의 활택제, 기타 증량제, 습윤화제, 완충제, 보존제, 향료 등을 적당하게 조합할 수 있고, 교미제, 방향제 등을 첨가해도 좋다.
액제 또는 유탁성, 현탁성, 점조성의 주사제로서 조제할 경우에는, 통상 사용되고 있는 용해 보조제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 보존제, 등장제, 점조제, 관절강 내 투여용 기제 등을 적당하게 첨가해도 좋고, 통상 멸균 처리를 행한다.
본 화합물의 바람직한 투여량은 투여 대상(환자의 연령, 체중 등), 질병의 종류나 정도, 제형, 투여 방법, 투여 기간 등에 따라 바뀔 수 있지만, 소망의 효과를 얻기 위해서는 통상 일반적으로 성인에 대해서 본 화합물 0.5~1000㎎, 바람직하게는 1~500㎎을 1일 1회 내지 수회로 나누어서 경구 투여할 수 있다. 비경구 투여의 경우, 1일 투여량은 상기 각각의 투여량의 3 내지 10분의 1의 용량 레벨로 하고, 통상 1일 1회 내지 수회로 나누어서 투여할 수 있다. 매우 장기간에 걸쳐 약제가 방출되는 서방성 제제로 한 경우에는, 1주일 내지 1년에 1회 정도의 투여로 하는 것이 바람직하다.
실시예
이어서 실시예를 들어서 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이것들에 조금도 한정되는 것은 아니다.
이하의 실시예 1~5에 의해 제조된 본 화합물의 특성에 있어서의 융점은 Yamato MP-21형 융점 측정기를 사용해서 측정하고, 온도계의 보정은 행하고 있지 않다. NMR 스펙트럼은 Bruker AVANCEⅢ500형 핵자기 공명 장치로 측정하고, 내부 표준으로서 테트라메틸실란을 사용했다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피는 실리카 겔 PSQ100B(후지 실리시아 카가쿠)를 사용해서 행하였다. 박층 크로마토그래피는 Silica gel F254(Merck, No.5715)를 사용하고, 검출은 UV 램프 및 5w/v% 인몰리브덴산-에탄올 발색 시약, 요오드-실리카 겔을 사용했다. 또한, 시약 및 용매는 시판품을 그대로 사용했다.
실시예 1.
(1) 3-아세틸아미노-2-옥소크로멘-8-일벤젠술포네이트의 제조
Figure pct00007
3-아세틸아미노-2-옥소-8-히드록시크로멘(5.0g, 22.8m㏖)의 피리딘(50㎖) 용액에 벤젠술포닐클로라이드(4.0g, 22.8m㏖)를 첨가해 하룻밤 교반했다. 클로로포름(100㎖)을 첨가해 결정을 여과 채취하고, 헥산으로 세정했다. 결정을 건조해서 표제 화합물을 7.0g(85%) 얻었다.
Mp. 229-231℃. 1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.15(s,3H), 7.22-7.34(m,2H), 7.58-7.89(m,6H), 8.58(s,1H), 9.81(s,1H).
(2) 3-아미노-2-옥소크로멘-8-일벤젠술포네이트의 제조
Figure pct00008
상기 (1)에서 얻어진 화합물(3.0g, 8.3m㏖)의 아세트산(30㎖) 용액에 50vol% 황산(30㎖)을 첨가해 50℃에서 교반했다. 결정이 완전히 용해된 후, 방냉하고 반응 혼합물을 물에 첨가했다. 석출된 결정을 여과 채취 건조해 표제 화합물을 2.2g(83%) 얻었다.
Mp. 129-131℃. 1H-NMR(DMSO-d6)δ:5.88(s,2H), 6.64(s,1H), 6.93-7.87(m,8H).
(3) 3-[(4-니트로페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일벤젠술포네이트[화합물 23]의 제조
Figure pct00009
상기 (2)에서 얻어진 화합물(1g, 3.2m㏖)의 피리딘(10㎖) 용액에 4-니트로벤젠술포닐클로라이드(1.0g, 4.8m㏖)를 첨가해 실온에서 밤새 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=3:2의 후, 100% 클로로포름)로 정제했다. 얻어진 조결정을 클로로포름으로 재결정하여 화합물 23을 0.8g(52%) 얻었다.
실시예 2.
3-[(4-메톡시페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 4-메톡시벤젠술포네이트[화합물 1]의 제조
Figure pct00010
염화메틸렌(20㎖)에 3-아미노-2-옥소-8-히드록시크로멘(500㎎, 2.8m㏖)을 현탁시켜 빙냉 하에서 피리딘(1.4㎖, 17m㏖)을 적하한 후, 빙냉 하에서 4-메톡시벤젠술포닐클로라이드(3.5g, 17m㏖)를 첨가해 실온에서 15시간 교반했다. 반응액을 물, 포화식염수로 세정한 후, 유기층을 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=120:1)로 정제하여 고체로서 화합물 1을 980㎎(67%) 얻었다.
실시예 3.
3-[(4-히드록시페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 4-히드록시벤젠술포네이트[화합물 19]의 제조
Figure pct00011
무수염화메틸렌(1.8㎖)에 화합물 1(300mg, 0.6m㏖)을 녹이고 아르곤 치환한 후, -78℃로 냉각했다. 반응액에 3브롬화붕소(3.8㎖, 3.8m㏖)를 적하해서 실온에서 20시간 교반했다. 반응액에 얼음물을 첨가해 석출된 고체를 여과 채취하고, 오산화이인 상에서 감압 건조했다. 이 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=95:5)로 정제하여 고체로서 화합물 19를 40㎎(14%) 얻었다.
실시예 4.
염산 2-옥소-3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐아미노]크로멘-8-일 4-아미노벤젠술포네이트[화합물 46]의 제조
Figure pct00012
실시예 1과 마찬가지의 방법으로 얻어진 화합물 41(0.2g, 0.4m㏖)의 클로로포름(10㎖) 용액에 5%-Pd-C(10㎎)를 첨가해, 수소 분위기 하에서 2시간 교반했다. 촉매를 여과 제거 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사에 염화수소-디옥산 용액(0.2㎖, 0.8m㏖)을 첨가했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거해 석출된 결정을 여과 채취 건조하여 화합물 46을 30㎎(15%) 얻었다.
실시예 5.
4-[3-[(3-니트로페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일]옥시술포닐벤조산[화합물 49]의 제조
Figure pct00013
실시예 1과 마찬가지의 방법으로 얻어진 화합물 48(0.1g, 0.2m㏖)의 메탄올(5㎖) 용액에 10㏖/L 수산화나트륨 수용액(0.2㎖, NaOH로서 2m㏖)을 첨가해 실온에서 0.5시간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사에 물(5㎖)을 첨가해 클로로포름으로 추출했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 석유에테르-에테르로 결정화해서 화합물 49를 20㎎(22%) 얻었다.
상기 이외의 화합물에 대해서는 적당한 출발 원료를 사용하고, 화합물 2~18, 32 및 33은 실시예 2, 화합물 47은 실시예 4, 기타 화합물은 실시예 1과 마찬가지의 방법으로 제조했다.
상기 실시예에서 제조해서 얻어진 본 화합물의 물성 데이터를 표 3 내지 표 9에 나타낸다.
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
시험예 1: 소 연골의 염증 관련 인자의 유전자 발현에 대한 억제 작용의 평가
(1) 소 연골편의 배양
소 중수지절관절 연골편(지름 4㎜)을 24웰 플레이트의 각 웰에 6~8개씩 넣고, 기초 배지 1㎖에서 37℃, 5vol％ CO2로 설정한 CO2 인큐베이터 내에서 하룻밤 배양했다. 그 후, 20μ㏖/L의 피험 물질을 포함하는 기초 배지에서 2시간 배양하고, 인간 재조합 IL-1α(3ng/㎖)를 첨가해서 8시간 더 배양했다. 배양 종료 후, 배양액을 폐기하고, 연골편에 RNA 안정화제를 첨가해서 4℃에서 하룻밤 인큐베이트한 후, 연골편을 가위로 세절하여 마이크로 튜브에 넣어서 RNA 추출시까지 동결 보존했다.
(2) 소 연골편으로부터의 RNA 추출 및 cDNA의 합성
Tissue Lyser(QIAGEN)을 이용하여 마이크로 튜브에 넣은 연골편을 분쇄하고(25㎐, 5분, 2회), 1㎖의 QIAzol Lysis Reagent(QIAGEN)를 첨가해서 현탁하고, 200㎕의 클로로포름을 첨가·혼화 후, 원심(4℃, 1500rpm)해서 상청을 회수했다. Total RNA는 상청을 QIACube(QIAGEN)와 RNeasy Micro Kit(QIAGEN)를 이용하여 추출·정제했다. cDNA는 Omniscript RT kit(QIAGEN)와 Oligo(dT)12 -18 Primer(Invitrogen)를 이용하여, Total RNA로 제작했다.
(3) 유전자 발현량에 대한 작용의 측정
상기 (2)에서 추출한 Total RNA로부터 합성한 cDNA를 이용하여, Light Cycler LC480(로슈 다이어그노스틱스)에 의한 형광 색소 SYBR GREEN I(동)를 사용한 상법의 리얼타임 PCR법에 의해, 염증 관련 인자〔IL-1β, IL-6, COX-2, iNOS(inducible nitric oxide synthase; 유도형 일산화질소 합성 효소)〕의 유전자 발현량을 측정했다. 검량선은 DNA 정량 키트 PicoGreen dsDNA Quantitation kit(Molecular Probes)로 정량한 PCR 산물을 102~107copies/㎕가 되도록 희석해서 작성했다. 얻어진 각 측정값으로부터, 내부 표준의 글리세르-3-인산디히드로게나아제(GAPDH) 유전자 10000카피당의 카피수를 산출했다.
결과의 일례를 표 10에 나타낸다. 본 화합물은 IL-1α에 의해 유발된 염증 관련 인자의 유전자 발현 상승에 대하여 억제 작용을 나타내고, 염증 억제 작용을 갖는 것이 확인되었다.
Figure pct00021
시험예 2: 인간 단구계 주화 세포(THP-1 세포)의 염증 관련 인자 발현에 대한 억제 작용의 평가
(1) THP-1 세포의 배양
THP-1 세포를 PMA(phorbol 12-myristate 13-acetate; 100nM/L)로 72시간 분화 유도한 후, THP-1 세포(5×105cells/㎖)를 24웰 플레이트 내의 RPMI1640+10%FCS 배양액 중에서 24시간 배양했다. 그 후, 최종 농도가 12.5μ㏖/㎖가 되도록 피험물질을 첨가하여 2시간 전배양한 후, 최종 농도가 10㎎/㎖가 되도록 리포다당(LPS)을 첨가하고, 3시간 후에 세포를 회수했다.
(2) THP-1 세포로부터의 RNA 추출 및 cDNA의 합성
1㎖의 QIAzol Lysis Reagent(QIAGEN)를 첨가해서 현탁하고, 200㎕의 클로로포름을 첨가·혼화 후, 원심(4℃, 1500rpm)해서 상청을 회수했다. Total RNA는 상청을 QIACube(QIAGEN)와 RNeasy Micro Kit(QIAGEN)를 이용하여 추출·정제했다. cDNA는 Omniscript RT kit(QIAGEN)와 Oligo(dT)12 -18 Primer(Invitrogen)를 이용하여 Total RNA로 제작했다.
(3) 유전자 발현량에 대한 작용의 측정
상기 (2)에서 추출한 Total RNA로부터 합성한 cDNA를 이용하여, Light Cycler LC480(로슈 다이어그노스틱스)에 의한 형광 색소 SYBR GREEN I(동)를 사용한 상법의 리얼타임 PCR법에 의해, 염증 관련 인자〔IL-1β, IL-6, 단구주화성 단백질(MCP)-1〕의 유전자 발현량을 측정했다. 검량선은 DNA 정량 키트 PicoGreen dsDNA Quantitation kit(Molecular Probes)로 정량한 PCR 산물을 102~107copies/㎕가 되도록 희석하여 작성했다. 얻어진 각 측정값으로부터, 내부 표준의 GAPDH 유전자 10000카피당의 카피수를 산출했다.
결과의 일례를 표 11에 나타낸다. 본 화합물은 LPS에 의해 유발된 THP-1 세포로부터의 염증 관련 인자의 유전자 발현 상승에 대하여 억제 작용을 나타냈다. 이것으로부터, 본 화합물은 항염증 작용을 갖는 것이 확인되었다.
Figure pct00022
시험예 3: 배양 인간 폐 섬유아세포(NHLH 세포)의 섬유화 관련 인자의 유전자 발현에 대한 억제 작용의 평가 I
(1) NHLH 세포의 배양
NHLF 세포를 12웰 플레이트의 각 웰에 4×104cells/well이 되도록 파종하고, 섬유아세포 기본 배지(FBM, Lonza)에 섬유아세포 첨가 인자 세트-2(FGM-2 SingleQuots, Lonza)를 첨가한 배지 중에서 80% 컨플루엔트까지 배양했다. 그 후, 25μ㏖/L의 피험물질을 포함하는 둘베코 개변 이글(DMEM) 배지에서 2시간 배양하고, 최종 농도가 5ng/㎖가 되도록 종양 증식 인자 (TGF)-β를 첨가해서 24시간 더 배양했다.
(2) NHLH 세포로부터의 RNA 추출 및 cDNA의 합성
1㎖의 QIAzol Lysis Reagent(QIAGEN)를 첨가해서 현탁하고, 200㎕의 클로로포름을 첨가·혼화 후, 원심(4℃, 1500rpm)해서 상청을 회수했다. Total RNA는 상청을 QIACube(QIAGEN)와 RNeasy Micro Kit(QIAGEN)를 이용하여 추출·정제했다. cDNA는 Omniscript RT kit(QIAGEN)와 Oligo(dT)12 -18 Primer(Invitrogen)를 이용하여 Total RNA로 제작했다.
(3) 유전자 발현량에 대한 작용의 측정
상기 (2)에서 추출한 Total RNA로부터 합성한 cDNA를 이용하여, Light Cycler LC480(로슈 다이어그노스틱스)에 의한 형광 색소 SYBR GREEN I(동)를 사용한 상법의 리얼타임 PCR법에 의해, 섬유화 관련 인자〔결합 조직 증식 인자(CTGF), α-평활근 엑틴(SMA), 피브로넥틴, 엔도셀린, I형 콜라겐(Col1)〕의 유전자 발현량을 측정했다. 검량선은 DNA 정량 키트 PicoGreen dsDNA Quantitation kit(Molecular Probes)로 정량한 PCR 산물을 102~107copies/㎕가 되도록 희석하여 작성했다. 얻어진 각 측정값으로부터 내부 표준의 GAPDH 유전자 10000카피당의 카피수를 산출했다.
결과의 일례를 표 12에 나타낸다. 본 화합물은 TGF-β에 의해 유발된 NHLH 세포로부터의 섬유화 관련 인자의 유전자 발현 상승에 대하여 억제 작용을 나타냈다. 이것으로부터, 본 화합물은 항섬유화 작용을 갖는 것이 확인되었다.
Figure pct00023
시험예 4: NF-κB 활성화에 대한 억제 작용의 평가
(1) 일과성 발현 세포의 제작
NF-κB 리포터 벡터의 pGL4.32[luc2P/NF-κB-RE/Hygro](Promega), 컨트롤 벡터의 pGL4.74[hRluc/TK](Promega) 및 유전자 도입 시약 Lipofectamine LTX(Life Technologies)를 포함하는 조제액을 100㎜ Dish에 파종한 인간 태아 신장 세포(HEK293T 세포)에 첨가하여, 리포터 단백질을 일과성으로 발현하는 세포를 제작했다.
(2) 루시페라아제 활성의 측정
유전자 도입 24시간 후에 일과성 발현 세포를 트립신 처리에 의해 박리하고, 폴리리신 코팅 백색 96웰 플레이트에 파종하여 하룻밤 배양했다. 최종 농도가 25μ㏖/㎖가 되도록 피험물질을 첨가하고 1시간 프리인큐베이트한 후, 최종 농도가 10ng/㎖가 되도록 TNF-α를 첨가하여 5시간 더 배양했다. 세포를 용해하고, Dual-Glo Luciferase Assay System(Promega)을 이용하여 반딧불이 루시페라아제 및 레닐라 루시페라아제의 활성을 측정했다. TNF-α 자극에 의한 발광 강도에 대한 각 약제 첨가에 의한 발광 강도의 비율을 산출했다.
결과의 일례를 표 13에 나타낸다. 본 화합물은 TNF-α에 의해 유발된 NF-κB의 활성화에 대하여 억제 작용을 나타냈다. 이것으로부터, 본 화합물은 항염증 작용을 갖는 것이 확인되었다.
Figure pct00024
시험예 5: 블레오마이신 유발 폐섬유증 마우스의 폐 습중량 증가에 대한 억제 작용의 평가
ICR 수컷 마우스에 블레오마이신 2㎎/㎏을 5일간 반복 정맥 내 투여했다. 정상 대조군, 발증 대조군, 피험물질 투여군, 피르페니돈(Pirfenidone) 투여군의 4군으로 군 편성했다.
피험물질은 0.5w/v%의 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(CMC)으로 현탁하고, 교반하면서 래트용 경구 존데를 이용하여 50㎎/㎏을 1일 2회 2주간 반복 경구 투여했다. 피르페니돈은 0.5w/v%의 CMC로 현탁하고, 교반하면서 래트용 경구 존데를 이용하여 200㎎/㎏을 1일 2회 2주간 반복 경구 투여했다. 정상 대조군 및 발증 대조군에는 마찬가지의 투여 스케줄로 0.5w/v%의 CMC를 반복 경구 투여했다. 투여 기간 종료 후, 마우스로부터 양쪽 폐를 적출하여 습중량을 측정했다.
결과의 일례를 표 14에 나타낸다. 본 화합물은 블레오마이신에 의해 유발된 폐섬유증 모델 마우스에 있어서의 폐섬유화에 대하여 억제 작용을 나타내고, 그 정도는 항섬유화제로서 일본에서 승인된 피르페니돈과 동등했다. 이것으로부터, 본 화합물은 항섬유화 작용을 갖는 것이 확인되었다.
Figure pct00025
시험예 6: 니코틴 유발 추간판 변성증 래트의 하지 통각 과민 및 보행 지속 시간의 저하에 대한 억제 작용의 평가
(1) 니코틴 유발 추간판 변성증 래트의 제작
SD 수컷 래트를 입하 16일 후에 체중, 기계 자극에 대한 50% 반응 역치(측정 방법은 후술) 및 보행 지속 시간으로부터 정상 대조군과 니코틴군으로 편성하고, 입하 17일 후에 니코틴군에는 니코틴 폭로를 개시했다. 니코틴은 생리식염액으로 344.8㎎/㎖로 조제해서 침투압 펌프에 봉입하고, 래트의 요부 피하에 유치했다. 또한, 유치 21일 후에 정상 대조군 이외의 5군의 래트의 피하에, 새롭게 조제한 니코틴 용액을 봉입한 침투압 펌프를 유치했다. 니코틴은 생리식염액으로 357.0㎎/㎖로 조제해서 침투압 펌프에 봉입하고, SD 수컷 래트의 요부 피하에 유치했다.
(2) 군 편성
니코틴 폭로 개시 13일 후에 기계 자극에 대한 50% 반응 역치, 보행 지속 시간 및 체중을 측정해서 정상 대조군, 발증 대조군, 화합물 57 투여군, 화합물 58 투여군, 화합물 60 투여군, 화합물 68 투여군의 6군으로 군 편성했다.
(3) 피험물질의 투여
피험물질은 0.5w/v%의 CMC로 현탁하고, 교반하면서 래트용 경구 존데를 이용하여 10㎖/㎏을 니코틴 폭로 개시 14에서 52 또는 53일 후까지 1일 1회 반복 경구 투여했다. 정상 대조군 및 발증 대조군에는 마찬가지의 투여 스케줄과 투여 방법으로 0.5w/v%의 CMC를 반복 경구 투여했다.
(4) 기계 자극에 대한 50% 반응 역치의 측정(폰 프라이 시험)
기계 자극에 대한 50% 반응 역치는 니코틴 폭로 개시 전 및 니코틴 폭로 개시 41일 후에 측정했다. 바닥이 금속망인 투명 아크릴 게이지에 상기 (2) 기재의 6군의 래트를 넣고 약 3분간 순화시킨 후에, 기계 자극에 대한 50% 반응 역치를 피험약의 투여 1시간 후에 측정했다.
측정은 Chaplan 등(Journal of Neuroscience Methods, 53권, 1호, 55-63쪽, 1994년) 및 Dixon 등(Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 20권, 441-462쪽, 1980년)의 방법에 준하여, 폰 프라이 필라멘트(von Frey filament, North Coast Medical Inc.제)를 사용하여 행하였다. 8개의 필라멘트〔자극 하중(g): 0.4, 0.6, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 15.0〕 중 2.0g의 필라멘트부터 개시하고, 경도로 필라멘트가 만곡되는 정도의 힘으로 2~3초간 발바닥에 대하여 수직으로 닿게 하여, 뒷다리가 도피 반응을 나타냈을 경우를 양성 반응으로 했다. 양성 반응이 보여진 경우에는 한단계 아래의, 반응이 없던 경우에는 한단계 위의 세기의 필라멘트로 마찬가지로 자극하고, 반응이 음성으로부터 양성으로 또는 양성으로부터 음성으로 변화된 시점을 최초의 2반응으로 하고, 그 후 4회 연속해서 up-down법에 의해 자극을 행하였다. 합계 6회의 자극에 대한 반응을 이용하여 기계 자극에 대한 50% 반응 역치를 측정하고, 각 군의 평균값을 산출했다. 또한, 양성 반응이 없었던 상태로 15.0g의 자극까지 행한 경우에는 15.0g, 반대로 양성 반응이 0.4g까지 계속된 경우에는 0.25g을 각각의 역치(동통 역치)로 했다.
(5) 보행 지속 시간의 측정
니코틴 폭로 개시 전 및 니코틴 폭로 개시 48일 후에 래트·마우스 겸용 로터 로드를 이용하여 래트의 보행 지속 시간을 측정했다. 회전 속도는 로터가 정지된 상태로부터 회전을 개시하여, 등가속도로 300초 후에 15회전/분이 되도록 설정했다. 래트는 로터가 정지된 상태에서 로터 위에 태우고 나서 로터를 회전시켜, 낙하할 때까지의 시간을 측정(최고 300초)하여 3시행의 평균값을 구했다.
상기 (4) 및 (5)의 결과의 일례를 표 15에 나타낸다. 본 화합물은 니코틴 폭로에 의한 하지 통각 과민 및 보행 장해에 대하여 강력한 억제 작용을 나타냈다. 이것으로부터, 본 화합물은 추간판 변성 질환에 의한 통각 과민 억제 작용 및 보행 장해 억제 작용을 갖는 것이 확인되었다.
Figure pct00026
시험예 7: 배양 인간 폐 섬유아세포(NHLH 세포)의 섬유화 관련 인자의 유전자 발현에 대한 억제 작용의 평가 Ⅱ
(1) NHLH 세포의 배양
NHLF 세포를 24웰 플레이트의 각 웰에 5×104cells/well이 되도록 파종하고, 섬유아세포 기본 배지(FBM, Lonza)에 섬유아세포 첨가 인자 세트-2(FGM-2 SingleQuots, Lonza)를 첨가한 배지 중에서 80% 컨플루엔트까지 배양했다. 그 후, 30μM의 피험물질, 200㎍/㎖의 피르페니돈, 30μM의 덱사메타손(DEX), 1.0μM의 TPCA-1 또는 10μM의 플루티카손프로피온산 에스테르(FP)를 포함하는 DMEM 배지에서 2시간 배양하고, 최종 농도가 0.5ng/㎖가 되도록 TGF-β를 첨가해서 4시간 더 배양했다.
NHLH 세포로부터의 RNA 추출, RNA로부터의 cDNA의 합성, 및 섬유화 관련 인자〔CTGF, TGF-β1, 피브로넥틴, Col1〕의 유전자 발현에 대한 피험물질의 작용은 상기 시험예 3의 (2) 및 (3)과 마찬가지로 시험을 실시했다.
결과의 일례를 표 16에 나타낸다. 본 화합물은 TGF-β에 의해 유발된 NHLH 세포로부터의 섬유화 관련 인자의 유전자 발현 상승에 대하여, 피르페니돈, DEX, FP보다 강한 억제 작용을 나타냈다. 이것으로부터, 본 화합물은 뛰어난 항섬유화 작용을 갖는 것이 확인되었다.
Figure pct00027
<산업상의 이용 가능성>
상기 약리 시험 결과에 나타낸 바와 같이, 본 발명은 뛰어난 염증 관련 인자 발현 억제 작용 및 섬유화 관련 인자 발현 억제 작용을 갖고, 동물 실험에 있어서도 폐섬유증 모델에 있어서의 뛰어난 폐섬유화 억제 작용 및 추간판 변성 질환 모델에 있어서의 뛰어난 통각 과민 억제 작용 및 보행 장해 억제 작용을 갖는 것이다. 따라서, 본 발명은 염증성 질환 또는 추간판 변성 질환의 예방 또는 치료제로서 유용성이 높은 것이다.

Claims (13)

  1. 하기 일반식(I)으로 나타내어지는 쿠마린 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염 및 수화물의 적어도 1종을 함유하는 염증성 질환 또는 추간판 변성 질환의 예방 또는 치료제.
    Figure pct00028

    〔식 중, R1 및 R2는 동일하거나 또는 다르고, (a)알콕시, 알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 페닐 또는 1 또는 2의 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 페닐, (b)피리딜, (c)알킬 또는 (d)티에닐을 나타낸다.〕
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2가 동일하거나 또는 다르고, 알콕시, 알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 페닐 또는 1 또는 2의 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 페닐인 예방 또는 치료제.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1 및 R2가 동일하거나 또는 다르고, 알콕시, 알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 페닐 또는 1 또는 2의 할로겐으로 치환되어 있는 페닐인 예방 또는 치료제.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1 및 R2의 양쪽이 트리플루오로메틸로 치환되어 있는 페닐인 예방 또는 치료제.
  5. 제 3 항에 있어서,
    R1 또는 R2 중 한쪽이 트리플루오로메틸로 치환되어 있는 페닐인 예방 또는 치료제.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R1 또는 R2 중 한쪽이 트리플루오로메틸로 치환되어 있는 페닐이며, 다른쪽이 할로겐으로 치환되어 있는 페닐인 예방 또는 치료제.
  7. 제 6 항에 있어서,
    할로겐이 브롬인 예방 또는 치료제.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    염증성 질환은 만성 폐색성 폐질환 또는 폐섬유증인 예방 또는 치료제.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    경구제인 예방 또는 치료제.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    주사제인 예방 또는 치료제.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    외용제인 예방 또는 치료제.
  12. 제 11 항에 있어서,
    외용제가 흡입제인 예방 또는 치료제.
  13. 제 12 항에 있어서,
    흡입제가 경폐 투여제인 예방 또는 치료제.
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