CN106232116A - 含有香豆素衍生物作为有效成分的治疗或预防剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题在于，提供炎症性疾病或椎间盘变性疾病的预防或治疗剂。作为本发明预防或治疗剂的有效成分的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐或水合物在以炎性细胞因子等炎症相关因子、纤维化相关因子的产生为指标的药理试验中显示优异的抑制作用。进而，该化合物对肺纤维化疾病模型动物、椎间盘变性症模型动物也显示优异的抑制效果。因此，本发明作为炎症性疾病、椎间盘变性疾病的预防或治疗剂是非常有用的。

Description

含有香豆素衍生物作为有效成分的治疗或预防剂
技术领域
本发明涉及炎症性疾病或椎间盘变性疾病的预防或治疗剂。
背景技术
炎症是生物体为了有效率地除去病原体、损伤组织而具备的防御机制。在炎症中，从细胞中释放出各种传递物质，伴随肿、痛、发热等症状。暂时性的炎症是生物体防御所必要的，但另一方面，不受控制的炎症引起组织的损伤，成为各种各样疾病的根本原因。炎症性疾病是由炎症反应产生的传递物质所引起的疾病的总称，可举出哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺纤维化疾病、过敏性疾病、自身免疫性疾病、鼻炎、胃肠炎、肝炎、胰炎、肾炎、膀胱炎、肠炎、炎症性疼痛、动脉硬化症、皮炎、肌炎、血管炎、炎症性眼病、多发性硬化症等。炎症是由前列腺素、白三烯等脂质介质、炎症细胞(肥大细胞、嗜碱性粒细胞、内皮细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等)中释放的炎性细胞因子和趋化因子的复杂的相互作用诱导、调节而形成的。在炎症的初期过程中，对局部的发炎信号作出应答，发生血管透过性的增大、内皮细胞的活化、炎症细胞的浸润，因此人们逐渐知道炎性细胞因子〔白细胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-8、干扰素(IFN)-γ、肿瘤坏死因子(TNF)-α等〕、趋化因子、和/或脂质介质发挥中心的作用。另一方面，椎间盘变性是与年龄增长、力学的压力、吸烟、遗传的要素等各种因素相关而被引起的。椎间盘是由富含水分的凝胶状髓核和包围其周围的纤维环组成的，椎间盘的年龄增长性变化是从10～20岁后半段开始的，髓核中的水分含量、蛋白多糖含量逐渐减少。其结果是椎间盘发生弹性下降、容量下降等变性，已变性的组织缺乏自然修复能力，目前没有有效的治疗方法。如果发生椎间盘变性，则有时会刺激椎间盘周围的神经、或者对韧带、关节、和/或肌肉施加负担，成为腰痛的原因。作为引起椎间盘变性的髓核中的蛋白多糖的合成抑制的要因，除了过度的力学的压力以外，还可以举出吸烟导致的提供给椎间盘的氧气的下降。作为由椎间盘变性引起的疾病，有腰部椎间盘症、变性性侧弯症等。作为这些疾病的症状，除了疼痛以外，有时还发生下肢麻木、肌力下降等症状，如果恶化，则对日常生活造成障碍。主要用于炎症性疾病、椎间盘变性疾病的治疗的非甾体抗炎药(NSAID)和环氧合酶(COX)-2抑制剂有抗炎效果、镇痛效果，但是从对胃肠和心血管的副作用的观点出发，在临床现场强烈要求副作用更少且具有更优异的效果的新的药剂。
本发明者们从某种香豆素衍生物具有抗炎作用和椎间盘变性抑制作用中，发现了其作为炎症性疾病和椎间盘变性疾病的预防或治疗剂是有用的。关于香豆素衍生物，非专利文献1和非专利文献2中公开了在香豆素骨架的3位进行磺酰基氨基取代而得的化合物，但是这些文献仅仅报告了合成了该化合物，关于该化合物具有药理作用，没有任何记载。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Science and Culture，31卷，1号，27页，1965年
非专利文献2：Science and Culture，37卷，1号，58-59页，1971年
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的课题在于，提供炎症性疾病和椎间盘变性疾病的预防或治疗剂。
用于解决课题的方法
本发明者们为了解决上述课题而进行了深入研究，结果发现，下述通式(I)所示的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐或水合物(以下也称为“本化合物”。此外，在本申请中，在即使有时简单地称为“化合物”的情况下，也包含其药学上可接受的盐或水合物。)具有优异的炎性细胞因子的表达抑制、转录因子的活化抑制等药理作用，作为炎症性疾病或椎间盘变性疾病的预防或治疗剂是有用的，从而完成了本发明。需要说明的是，与本发明相区别地，本发明者们发现本化合物作为关节病(变形性关节炎、类风湿性关节炎)的预防或治疗剂是有用的(PCT/JP2013/075414)。因此，以下，本申请中的“炎症性疾病”中不包含“关节病”。
发明效果
下述通式(I)所示的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐或水合物(本化合物)在与炎症、椎间盘变性相关的各种药理试验中显示优异的抑制作用。由此来看，本化合物是作为哮喘、肝炎等炎症性疾病和椎间盘变性疾病的预防或治疗剂而言，有用性高的化合物。需要说明的是，本申请中的“预防”和“治疗”，包含疾病症状的减轻、缓和或改善的意思。
具体实施方式
本发明涉及一种炎症性疾病和椎间盘变性疾病的预防或治疗剂，含有下述通式(I)所示的香豆素衍生物及其药学上可接受的盐和水合物中的至少一种(本化合物)作为有效成分。
〔式中，R1和R2相同或不同，表示(a)可被烷氧基、烷基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、烷氧基羰基、苯基或者1或2个卤素取代的苯基、(b)吡啶基、(c)烷基或(d)噻吩基。〕
在前述通式(I)的取代基中，烷基优选表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等碳原子数为1～4的直链状或支链状的烷基。烷氧基优选表示甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等碳原子数为1～4的直链状或支链状的烷氧基。卤素表示氟、氯、溴、碘等。
以下示出了本化合物的一般的制法。但是，本领域技术人员在制造特定的化合物时，当然可以适当地进行与其化学结构相应的改变。
通式(I)的化合物可利用通式(II)的化合物的磺酰基酰胺化反应而得到。例如，磺酰基酰胺化反应可以使通式(II)的化合物和取代苯磺酰卤化物在吡啶或碱性溶剂中、在优选为室温至溶剂的沸点之间的合适的温度下进行。
通式(II)的化合物可利用通式(III)的化合物的酸水解反应而得到。例如，酸水解反应可以在乙酸等有机酸与调整为适当浓度的硫酸的混合溶剂中、在优选为从室温至溶剂的沸点的合适的温度下进行。
通式(III)的化合物可以利用化合物(IV)的磺酰基酯化反应而得到。例如，磺酰基酯化反应可以使通式(IV)的化合物与取代苯磺酰卤化物在吡啶等碱性溶剂中、在优选为室温至溶剂的沸点之间的合适的温度下进行。
此外，在前述通式(I)所示的化合物中，在R1和R2为相同的取代基的情况下，如下述实施例2那样，对3-氨基-2-氧代-8-羟基色烯同时进行磺酰基酰胺化反应和磺酰基酯化反应，可以制造本化合物。
前述通式(I)所示的化合物在其药学上可接受的盐存在的情况下，包含它们的各种盐，可举出例如，与盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸、高氯酸、硫氰酸、硼酸、甲酸、乙酸、卤代乙酸、丙酸、乙醇酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、葡糖酸、乳酸、丙二酸、富马酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、桂皮酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、磺胺酸等酸的加成盐，或与钠、钾等碱金属、钙、镁等碱土金属或铝等金属的盐，或与氨、有机胺等碱类的盐。这些盐可以利用公知的方法、由游离的各化合物来制造，或可以相互转换。此外，对于本化合物而言，在以顺式-反式异构体、光学异构体、构象异构体等立体异构体或水合物等溶剂合物或金属配位化合物的状态存在时，本化合物还包含其任何的立体异构体、溶剂合物和配位化合物。
这样得到的化合物的例子如下所示。此外，将各化合物中的与上述通式(I)的R1和R2对应的取代基示于表1和2。需要说明的是，对于表中的R1和R2的取代基，甲基用“Me”表示，乙基用“Et”表示，苯基用“Ph”表示，吡啶基用“Py”表示，噻吩基用“thienyl”表示，其他使用元素符号来表示。以下，在称呼各化合物时，使用下述的化合物编号。
3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基4-甲氧基苯磺酸酯[化合物1]
3-[(3-甲氧基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基3-甲氧基苯磺酸酯[化合物2]
3-[(2-甲氧基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基2-甲氧基苯磺酸酯[化合物3]
2-氧代-3-(对甲苯基磺酰基氨基)色烯-8-基4-甲基苯磺酸酯[化合物4]
3-(间甲苯基磺酰基氨基)-2-氧代色烯-8-基3-甲基苯磺酸酯[化合物5]
3-(邻甲苯基磺酰基氨基)-2-氧代色烯-8-基2-甲基苯磺酸酯[化合物6]
3-[(4-氯苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基4-氯苯磺酸酯[化合物7]
3-[(3-氯苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基3-氯苯磺酸酯[化合物8]
3-[(2-氯苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基2-氯苯磺酸酯[化合物9]
3-[(4-氟苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基4-氟苯磺酸酯[化合物10]
3-[(3-氟苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基3-氟苯磺酸酯[化合物11]
3-[(2-氟苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基2-氟苯磺酸酯[化合物12]
3-[(4-氰基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基4-氰基苯磺酸酯[化合物13]
3-[(3-氰基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基3-氰基苯磺酸酯[化合物14]
3-[(2-氰基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基2-氰基苯磺酸酯[化合物15]
3-[(4-硝基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基4-硝基苯磺酸酯[化合物16]
3-[(3-硝基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基3-硝基苯磺酸酯[化合物17]
3-[(2-硝基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基2-硝基苯磺酸酯[化合物18]
3-[(4-羟基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基4-羟基苯磺酸酯[化合物19]
3-(苯磺酰基氨基)-2-氧代色烯-8-基4-氰基苯磺酸酯[化合物20]
3-[(4-氰基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基苯磺酸酯[化合物21]
3-[(3-氰基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基苯磺酸酯[化合物22]
3-[(4-硝基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基苯磺酸酯[化合物23]
3-[(3-硝基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基苯磺酸酯[化合物24]
3-[(3-氟苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基苯磺酸酯[化合物25]
3-[(3,4-二氟苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基苯磺酸酯[化合物26]
2-氧代-3-[[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基氨基]色烯-8-基苯磺酸酯[化合物27]
2-氧代-3-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基氨基]色烯-8-基苯磺酸酯[化合物28]
3-[(4-氯苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基苯磺酸酯[化合物29]
2-氧代-3-[(4-苯基苯基)磺酰基氨基]色烯-8-基苯磺酸酯[化合物30]
3-[(3-溴苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基苯磺酸酯[化合物31]
3-[(3-溴苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基3-溴苯磺酸酯[化合物32]
2-氧代-3-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基氨基]色烯-8-基3-(三氟甲基)苯磺酸酯[化合物33]
3-(苯磺酰胺)-2-氧代色烯-8-基3-溴苯磺酸酯[化合物34]
3-(苯磺酰胺)-2-氧代色烯-8-基3-(三氟甲基)苯磺酸酯[化合物35]
3-[(3-溴苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基吡啶-3-磺酸酯[化合物36]
3-[(3-溴苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基甲磺酸酯[化合物37]
2-氧代-3-(3-吡啶基磺酰基氨基)色烯-8-基3-溴苯磺酸酯[化合物38]
3-(甲磺酰胺)-2-氧代色烯-8-基3-溴苯磺酸酯[化合物39]
3-(甲磺酰胺)-2-氧代色烯-8-基苯磺酸酯[化合物40]
2-氧代-3-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基氨基]色烯-8-基4-硝基苯磺酸酯[化合物41]
3-[(4-硝基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基3-(三氟甲基)苯磺酸酯[化合物42]
3-[(3-硝基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基噻吩-2-磺酸酯[化合物43]
2-氧代-3-(2-噻吩基磺酰基氨基)色烯-8-基3-硝基苯磺酸酯[化合物44]
4-[[8-(3-硝基苯基)磺酰基氧基-2-氧代色烯-3-基]氨磺酰基]苯甲酸[化合物45]
盐酸2-氧代-3-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基氨基]色烯-8-基4-氨基苯磺酸酯[化合物46]
3-[(4-氨基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基3-(三氟甲基)苯磺酸酯[化合物47]
4-[3-[(3-硝基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基]氧基磺酰基苯甲酸乙酯[化合物48]
4-[3-[(3-硝基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基]氧基磺酰基苯甲酸[化合物49]
2-氧代-3-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基氨基]色烯-8-基3-硝基苯磺酸酯[化合物50]
3-[(3-硝基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基3-(三氟甲基)苯磺酸酯[化合物51]
2-氧代-3-[(4-苯基苯基)磺酰基氨基]色烯-8-基3-(三氟甲基)苯磺酸酯[化合物52]
2-氧代-3-[(4-苯基苯基)磺酰基氨基]色烯-8-基3-溴苯磺酸酯[化合物53]
3-[(3-溴苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基3-硝基苯磺酸酯[化合物54]
2-氧代-3-[(4-苯基苯基)磺酰基氨基]色烯-8-基3-硝基苯磺酸酯[化合物55]
3-[(3-溴苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基3-(三氟甲基)苯磺酸酯[化合物56]
2-氧代-3-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基氨基]色烯-8-基4-(三氟甲基)苯磺酸酯[化合物57]
3-[(3-溴苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基4-(三氟甲基)苯磺酸酯[化合物58]
3-[(3-硝基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基3-溴苯磺酸酯[化合物59]
2-氧代-3-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基氨基]色烯-8-基3-溴苯磺酸酯[化合物60]
2-氧代-3-[[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基氨基]色烯-8-基3-溴苯磺酸酯[化合物61]
3-[(3-硝基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基4-苯基苯磺酸酯[化合物62]
2-氧代-3-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基氨基]色烯-8-基4-苯基苯磺酸酯[化合物63]
2-氧代-3-[[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基氨基]色烯-8-基4-苯基苯磺酸酯[化合物64]
3-[(3-溴苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基4-苯基苯磺酸酯[化合物65]
2-氧代-3-[(4-苯基苯基)磺酰基氨基]色烯-8-基4-苯基苯磺酸酯[化合物66]
2-氧代-3-[[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基氨基]色烯-8-基3-硝基苯磺酸酯[化合物67]
2-氧代-3-[[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基氨基]色烯-8-基3-(三氟甲基)苯磺酸酯[化合物68]
3-[(3-硝基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基4-(三氟甲基)苯磺酸酯[化合物69]
2-氧代-3-[(4-苯基苯基)磺酰基氨基]色烯-8-基4-(三氟甲基)苯磺酸酯[化合物70]
表1
化合物编号 R1 R2
1 4-OMePh 4-OMePh
2 3-OMePh 3-OMePh
3 2-OMePh 2-OMePh
4 4-MePh 4-MePh
5 3-MePh 3-MePh
6 2-MePh 2-MePh
7 4-ClPh 4-ClPh
8 3-ClPh 3-ClPh
9 2-ClPh 2-ClPh
10 4-FPh 4-FPh
11 3-FPh 3-FPh
12 2-FPh 2-FPh
13 4-CNPh 4-CNPh
14 3-CNPh 3-CNPh
15 2-CNPh 2-CNPh
16 4-NO2Ph 4-NO2Ph
17 3-NO2Ph 3-NO2Ph
18 2-NO2Ph 2-NO2Ph
19 4-OHPh 4-OHPh
20 4-CNPh Ph
21 Ph 4-CNPh
22 Ph 3-CNPh
23 Ph 4-NO2Ph
24 Ph 3-NO2Ph
25 Ph 3-FPh
26 Ph 3，4-F2Ph
27 Ph 4-CF3Ph
28 Ph 3-CF3Ph
29 Ph 4-ClPh
30 Ph 4-PhPh
31 Ph 3-BrPh
32 3-BrPh 3-BrPh
33 3-CF3Ph 3-CF3Ph
34 3-BrPh Ph
35 3-CF3Ph Ph
表2
化合物编号 R1 R2
36 3-Py 3-BrPh
37 Me 3-BrPh
38 3-BrPh 3-Py
39 3-BrPh Me
40 Ph Me
41 4-NO2Ph 3-CF3Ph
42 3-CF3Ph 4-NO2Ph
43 2-thienyl 3-NO2Ph
44 3-NO2Ph 2-thienyl
45 3-NO2Ph 4-COOHPh
46 4-NH2Ph 3-CF3Ph
47 3-CF3Ph 4-NH2Ph
48 4-COOEtPh 3-NO2Ph
49 4-COOHPh 3-NO2Ph
50 3-NO2Ph 3-CF3Ph
51 3-CF3Ph 3-NO2Ph
52 3-CF3Ph 4-PhPh
53 3-BrPh 4-PhPh
54 3-NO2Ph 3-BrPh
55 3-NO2Ph 4-PhPh
56 3-CF3Ph 3-BrPh
57 4-CF3Ph 3-CF3Ph
58 4-CF3Ph 3-BrPh
59 3-BrPh 3-NO2Ph
60 3-BrPh 3-CF3Ph
61 3-BrPh 4-CF3Ph
62 4-PhPh 3-NO2Ph
63 4-PhPh 3-CF3Ph
64 4-PhPh 4-CF3Ph
65 4-PhPh 3-BrPh
66 4-PhPh 4-PhPh
67 3-NO2Ph 4-CF3Ph
68 3-CF3Ph 4-CF3Ph
69 4-CF3Ph 3-NO2Ph
70 4-CF3Ph 4-PhPh
以下示出本发明的优选的方案。
(1)一种炎症性疾病或椎间盘变性疾病的预防或治疗剂，含有前述通式(I)所示的香豆素衍生物及其药学上可接受的盐和水合物中的至少一种。
(2)根据上述(1)所述的预防或治疗剂，R1和R2相同或不同，是可被烷氧基、烷基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、烷氧基羰基、苯基或者1或2个卤素取代的苯基。
(3)根据上述(2)所述的预防或治疗剂，R1和R2相同或不同，是被烷氧基、烷基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、烷氧基羰基、苯基或者1或2个卤素取代的苯基。
(4)根据上述(3)所述的预防或治疗剂，R1和R2这两者是被三氟甲基取代的苯基。
(5)根据上述(3)所述的预防或治疗剂，R1或R2中的一者是被三氟甲基取代的苯基。
(6)根据上述(5)所述的预防或治疗剂，R1或R2中的一者是被三氟甲基取代的苯基，另一者是被卤素取代的苯基。
(7)根据上述(6)所述的预防或治疗剂，卤素是溴。
(8)根据上述(1)～(7)中的任一项所述的预防或治疗剂，炎症性疾病是慢性阻塞性肺疾病或肺纤维化疾病。
(9)根据上述(1)～(8)中的任一项所述的预防或治疗剂，其是口服剂。
(10)根据上述(1)～(8)中的任一项所述的预防或治疗剂，其是注射剂。
(11)根据上述(1)～(8)中的任一项所述的预防或治疗剂，其是外用剂。
(12)根据上述(11)所述的预防或治疗剂，其是吸入剂。
(13)根据上述(12)所述的预防或治疗剂，其是经肺施与剂。
(14)前述通式(I)所示的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐或水合物，用于预防或治疗炎症性疾病或椎间盘变性疾病。
(15)根据上述(14)所述的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐或水合物，R1和R2相同或不同，是可被烷氧基、烷基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、烷氧基羰基、苯基或者1或2个卤素取代的苯基。
(16)根据上述(15)所述的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐或水合物，R1和R2相同或不同，是被烷氧基、烷基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、烷氧基羰基、苯基或者1或2个卤素取代的苯基。
(17)根据上述(16)所述的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐或水合物，R1和R2这两者是被三氟甲基取代的苯基。
(18)根据上述(16)所述的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐或水合物，R1或R2中的一者是被三氟甲基取代的苯基。
(19)根据上述(18)所述的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐或水合物，R1或R2中的一者是被三氟甲基取代的苯基，另一者是被卤素取代的苯基。
(20)根据上述(19)所述的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐或水合物，卤素是溴。
(21)根据上述(14)～(20)中的任一项所述的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐或水合物，炎症性疾病是慢性阻塞性肺疾病或肺纤维化疾病。
(22)一种炎症性疾病或椎间盘变性疾病的预防或治疗方法，其特征在于，对患有炎症性疾病或椎间盘变性疾病的患者施与有效量的前述通式(I)所示的香豆素衍生物及其药学上可接受的盐和水合物中的至少一种。
(23)根据上述(22)所述的预防或治疗方法，R1和R2相同或不同，是可被烷氧基、烷基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、烷氧基羰基、苯基或者1或2个卤素取代的苯基。
(24)根据上述(23)所述的预防或治疗方法，R1和R2相同或不同，是被烷氧基、烷基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、烷氧基羰基、苯基或者1或2个卤素取代的苯基。
(25)根据上述(24)所述的预防或治疗方法，R1和R2这两者被三氟甲基取代。
(26)根据上述(24)所述的预防或治疗方法，R1或R2中的一者是被三氟甲基取代的苯基。
(27)根据上述(26)所述的预防或治疗方法，R1或R2中的一者是被三氟甲基取代的苯基，另一者是被卤素取代的苯基。
(28)根据上述(27)所述的预防或治疗方法，卤素是溴。
(29)根据上述(22)～(28)中的任一项所述的预防或治疗方法，炎症性疾病是慢性阻塞性肺疾病或肺纤维化疾病。
(30)前述通式(I)所示的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐或水合物在制造用于预防或治疗炎症性疾病或椎间盘变性疾病的药物中的使用。
(31)根据上述(30)所述的使用，R1和R2相同或不同，是可被烷氧基、烷基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、烷氧基羰基、苯基或者1或2个卤素取代的苯基。
(32)根据上述(31)所述的使用，R1和R2相同或不同，是被烷氧基、烷基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、烷氧基羰基、苯基或者1或2个卤素取代的苯基。
(33)根据上述(32)所述的使用，R1和R2这两者是被三氟甲基取代的苯基。
(34)根据上述(32)所述的使用，R1或R2中的一者是被三氟甲基取代的苯基。
(35)根据上述(34)所述的使用，R1或R2中的一者是被三氟甲基取代的苯基，另一者是被卤素取代的苯基。
(36)根据上述(35)所述的使用，卤素是溴。
(37)根据上述(30)～(36)中的任一项所述的使用，炎症性疾病是慢性阻塞性肺疾病或肺纤维化疾病。
本化合物可以形成根据需要组合了适于其剂型的赋形剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂等各种药物用添加剂的药物组合物。作为口服剂，可以调制成片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、液剂、糖浆剂、舌下剂等剂型。作为非口服剂，可以制成用于皮下、肌肉内、关节腔或静脉内施与的注射剂、外用剂等。作为外用剂，除了软膏剂、霜剂、洗剂、贴剂、气雾剂、栓剂等以外，还可以制成经肺施与用或鼻腔内施与用的吸入剂等。在配方中，可将本化合物以其药学上可接受的盐和/或水合物的形式使用，可以单独或适当组合来使用。另外，也可以作为与其它药物活性成分的配合剂。
作为制成口服剂时的添加剂，例如，可以适当组合乳糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉等常用的赋形剂、结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶等粘合剂、玉米淀粉、马铃薯淀粉、羧甲基纤维素钾等崩解剂、滑石、硬脂酸镁等润滑剂、其它增量剂、湿润化剂、缓冲剂、保存剂、香料等，也可以添加矫味剂、芳香剂等。
作为液剂或乳浊性、悬浮性、粘稠性的注射剂进行调制时，可以适当添加通常使用的溶解助剂、悬浮化剂、乳化剂、稳定化剂、保存剂、等张剂、粘稠剂、关节腔内施与用基剂等，通常进行灭菌处理。
本化合物的优选的施与量可根据施与对象(患者的年龄、体重等)、疾病的种类、疾病的程度、剂型、施与方法、施与期间等的变化而变化，为了得到期望的效果，通常一般对于成人而言，可以1天1次或分成数次口服本化合物0.5～1000mg、优选1～500mg。对于非口服施与的情况，1天施与量为上述各施与量的三分之一～十分之一的用量水平，通常可以1天施与1次或分成数次施与。对于制成历经非常长的期间药物释放的缓释性制剂的情况，优选在1周～1年施与1次左右。
实施例
接下来举出实施例来具体地说明本发明，但本发明不受这些任何限定。
由以下的实施例1～5制造的本化合物的物性中的熔点使用Yamato MP-21型熔点测定器进行测定，不进行温度计的修正。NMR光谱用Bruker AVANCEIII500型核磁共振装置测定，使用四甲基硅烷作为内标。硅胶柱色谱法使用硅胶PSQ100B(富士シリシア化学)进行。薄层色谱法使用硅胶F254(Merck、No.5715)，检测使用UV灯和5w/v％磷钼酸-乙醇显色试剂、碘‐硅胶。此外，试剂和溶剂直接使用市售品。
实施例1.
(1)3-乙酰基氨基-2-氧代色烯-8-基苯磺酸酯的制造
在3-乙酰基氨基-2-氧代-8-羟基色烯(5.0g、22.8mmol)的吡啶(50mL)溶液中加入苯磺酰氯(4.0g、22.8mmol)，搅拌混合一晚上。加入氯仿(100mL)，过滤获取晶体，用己烷洗涤。将晶体干燥，得到7.0g(85％)的标题化合物。
Mp.229-231℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.15(s,3H),7.22-7.34(m,2H),7.58-7.89(m,6H),8.58(s,1H),9.81(s,1H).
(2)3-氨基-2-氧代色烯-8-基苯磺酸酯的制造
在由上述(1)得到的化合物(3.0g、8.3mmol)的乙酸(30mL)溶液中加入50vol％硫酸(30mL)，在50℃搅拌混合。晶体完全溶解后，放冷，将反应混合物加入到水中。将析出的晶体过滤，并干燥，得到2.2g(83％)的标题化合物。
Mp.129-131℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ:5.88(s,2H),6.64(s,1H),6.93-7.87(m,8H).
(3)3-[(4-硝基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基苯磺酸酯[化合物23]的制造
在由上述(2)得到的化合物(1g、3.2mmol)的吡啶(10mL)溶液中加入4-硝基苯磺酰氯(1.0g、4.8mmol)，在室温下搅拌混合一晚上。在减压下蒸馏除去溶剂后，将残渣用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝3：2后，100％氯仿)纯化。将所得的粗晶体用氯仿进行重结晶，得到0.8g(52％)的化合物23。
实施例2.
3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基4-甲氧基苯磺酸酯[化合物1]的制造
使3-氨基-2-氧代-8-羟基色烯(500mg、2.8mmol)悬浮在二氯甲烷(20mL)中，在冰冷却下滴加吡啶(1.4mL、17mmol)后，在冰冷却下加入4-甲氧基苯磺酰氯(3.5g、17mmol)，在室温下搅拌混合15小时。将反应液用水、饱和食盐水洗涤后，将有机层用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸馏除去，所得的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝120：1)纯化，得到980mg(67％)作为固体的化合物1。
实施例3.
3-[(4-羟基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基4-羟基苯磺酸酯[化合物19]的制造
在无水二氯甲烷(1.8mL)中溶解化合物1(300mg、0.6mmol)，进行氩气置换后，冷却至‐78℃。在反应液中滴加三溴化硼(3.8mL、3.8mmol)，在室温下搅拌混合20小时。在反应液中加入冰水，过滤获取析出的固体，在五氧化二磷上进行减压干燥。将该固体用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝95：5)纯化，得到40mg(14％)作为固体的化合物19。
实施例4.
盐酸2-氧代-3-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基氨基]色烯-8-基4-氨基苯磺酸酯[化合物46]的制造
在用与实施例1同样的方法得到的化合物41(0.2g、0.4mmol)的氯仿(10mL)溶液中加入5％-Pd-C(10mg)，在氢气气氛下搅拌混合2小时。滤去催化剂后，在减压下蒸馏除去溶剂，在残渣中加入氯化氢-二烷溶液(0.2mL、0.8mmol)。在减压下蒸馏除去溶剂，将析出的晶体过滤，并干燥，得到30mg(15％)化合物46。
实施例5.
4-[3-[(3-硝基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基]氧基磺酰基苯甲酸[化合物49]的制造
在用与实施例1同样的方法得到的化合物48(0.1g、0.2mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入10mol/L氢氧化钠水溶液(0.2mL，以NaOH计为2mmol)，在室温下搅拌混合0.5小时。在减压下蒸馏除去溶剂，在残渣中加入水(5mL)，用氯仿萃取。在减压下蒸馏除去溶剂，使残渣在石油醚-乙醚中结晶化，得到20mg(22％)化合物49。
对于上述以外的化合物，使用适当的起始原料，化合物2～18、32和33用与实施例2同样的方法制造，化合物47用与实施例4同样的方法制造，其它化合物用与实施例1同样的方法制造。
将在上述实施例中制造得到的本化合物的物性数据示于表3～表9。
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
试验例1：对于牛软骨的炎症相关因子的基因表达的抑制作用的评价
(1)牛软骨片的培养
将牛掌指关节软骨片(直径4mm)在24孔板的各孔中各放入6～8个，用基础培养基1mL在设定为37℃、5vol％CO2的CO2孵育箱中培养一晚上。然后，用包含20μmol/L的受试物质的基础培养基进行2小时培养，添加人重组IL-1α(3ng/mL)再进行8小时培养。培养结束后，废弃培养液，向软骨片中添加RNA稳定化剂，在4℃进行一晚上孵育，然后用剪刀将软骨片细切，放入微型管中冷冻保存直到RNA提取时。
(2)来自牛软骨片的RNA提取和cDNA的合成
使用组织破碎仪(Tissue Lyser)(QIAGEN)，将放入微型管中的软骨片粉碎(25Hz、5分钟、2次)，添加1mL的QIAzol Lysis试剂(组织溶解试剂)(QIAGEN)，进行混悬，添加200μL的氯仿并混合，然后离心(4℃、1500rpm)，回收上清。总RNA是使用QIACube(QIAGEN)和RNeasy微型试剂盒(RNeasy Micro Kit)(QIAGEN)将上清提取·纯化而得的。cDNA是使用Omniscript RT试剂盒(Omniscript RT kit)(QIAGEN)和Oligo(dT)12-18引物(Oligo(dT)12-18Primer)(Invitrogen)，从总RNA制作的。
(3)对基因表达量的作用的测定
使用由上述(2)所提取的总RNA合成的cDNA，通过利用Light Cycler LC480(ロシュ·ダイアグノスティックス)的、使用了荧光色素SYBR GREEN I(ロシュ·ダイアグノスティックス)的常规方法中的实时PCR法，测定炎症相关因子〔IL-1β、IL-6、COX-2、iNOS(inducible nitric oxide synthase；诱导型一氧化氮合酶)〕的基因表达量。标准曲线是将利用DNA定量试剂盒PicoGreen dsDNA Quantitation kit(分子探针)定量了的PCR产物稀释为102～107拷贝/μL(copies/μL)而制成的。由所得的各测定值算出相对于内标甘油醛-3-磷酸脱氢酶(Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，GAPDH)基因每10000拷贝的拷贝数。
将结果中的一例示于表10。本化合物对于由IL-1α诱发的炎症相关因子的基因表达上升显示抑制作用，确认了具有炎症抑制作用。
表10
试验例2：对于人单核细胞系株化细胞(THP-1细胞)的炎症相关因子表达的抑制作用的评价
(1)THP-1细胞的培养
将THP-1细胞用PMA(phorbol 12-myristate 13-acetate，佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯；100nM/L)进行72小时分化诱导，然后使THP-1细胞(5×105cells/mL)在24孔板内的RPMI1640+10％FCS培养液中进行24小时培养。然后，添加受试物质使最终浓度为12.5μmol/mL，进行2小时前培养，然后添加核多糖(LPS)使最终浓度为10mg/mL，3小时后回收细胞。
(2)来自THP-1细胞的RNA提取和cDNA的合成
添加1mL的QIAzol Lysis试剂(QIAGEN)并进行混悬，添加200μL的氯仿并混合，然后离心(4℃、1500rpm)，回收上清。总RNA是使用QIACube(QIAGEN)和RNeasy微型试剂盒(QIAGEN)将上清提取·纯化而得的。cDNA是使用Omniscript RT试剂盒(QIAGEN)和Oligo(dT)12-18引物(Invitrogen)，从总RNA制作的。
(3)对基因表达量的作用的测定
使用由上述(2)所提取的总RNA合成的cDNA，通过利用Light Cycler LC480(ロシュ·ダイアグノスティックス)的、使用了荧光色素SYBR GREEN I(ロシュ·ダイアグノスティックス)的常规方法中的实时PCR法，测定炎症相关因子〔IL-1β、IL-6、单核细胞趋化性蛋白质(MCP)-1〕的基因表达量。标准曲线是将利用DNA定量试剂盒PicoGreen dsDNAQuantitation kit(分子探针)定量了的PCR产物稀释为102～107copies/μL而制成的。由所得的各测定值算出相对于内标GAPDH基因每10000拷贝的拷贝数。
将结果中的一例示于表11。本化合物对于由LPS诱发的来自THP-1细胞的炎症相关因子的基因表达上升显示抑制作用。由此确认了本化合物具有抗炎作用。
表11
试验例3：对于培养人肺成纤维细胞(NHLH细胞)的纤维化相关因子的基因表达的抑制作用的评价I
(1)NHLH细胞的培养
将NHLF细胞接种到12孔板的各孔中使其为4×104cells/well，在向成纤维细胞基本培养基(FBM、Lonza)中添加了成纤维细胞添加因子组-2(FGM-2SingleQuots、Lonza)而成的培养基中培养至80％汇合(confluent)。然后，在包含25μmol/L的受试物质的杜尔贝科改良伊格尔(dulbecco's modified eagle medium，DMEM)培养基中进行2小时培养，添加肿瘤增殖因子(TGF)-β使最终浓度为5ng/mL，再进行24小时培养。
(2)来自NHLH细胞的RNA提取和cDNA的合成
添加1mL的QIAzol Lysis试剂(QIAGEN)并进行混悬，添加200μL的氯仿并混合，然后离心(4℃、1500rpm)，回收上清。总RNA是使用QIACube(QIAGEN)和RNeasy微型试剂盒(QIAGEN)将上清提取·纯化而得的。cDNA是使用Omniscript RT试剂盒(QIAGEN)和Oligo(dT)12-18引物(Invitrogen)，从总RNA制作的。
(3)对基因表达量的作用的测定
使用由上述(2)所提取的总RNA合成的cDNA，通过利用Light Cycler LC480(ロシュ·ダイアグノスティックス)的、使用了荧光色素SYBR GREEN I(ロシュ·ダイアグノスティックス)的常规方法中的实时PCR法，测定纤维化相关因子〔结缔组织生长因子(CTGF)、α-平滑肌肌动蛋白(SMA)、纤连蛋白、内皮素、I型胶原蛋白(Col1)〕的基因表达量。标准曲线是将利用DNA定量试剂盒PicoGreen dsDNA Quantitation kit(分子探针)定量了的PCR产物稀释为102～107copies/μL而制成的。由所得的各测定值算出相对于内标GAPDH基因每10000拷贝的拷贝数。
将结果中的一例示于表12。本化合物对于由TGF-β诱发的来自NHLH细胞的纤维化相关因子的基因表达上升显示抑制作用。由此确认了本化合物具有抗纤维化作用。
表12
试验例4：对NF-κB活化的抑制作用的评价
(1)瞬时表达细胞的制作
将包含NF-κB报告基因载体(reporter vector)pGL4.32[luc2P/NF-κB-RE/Hygro](Promega)、对照载体pGL4.74[hRluc/TK](Promega)和基因导入试剂Lipofectamine LTX(Life Technologies)的调制液添加至接种到100mm培养皿的人胎儿肾脏细胞(HEK293T细胞)中，制作了瞬时表达报告基因蛋白质(Report Protein)的细胞。
(2)荧光素酶活性的测定
在基因导入24小时后，将瞬时表达细胞通过胰蛋白酶处理进行剥离，接种到多聚赖氨酸包被的白色96孔板中，培养一晚上。添加受试物质使最终浓度为25μmol/mL，进行1小时预孵育，然后添加TNF-α使最终浓度为10ng/mL，再进行5小时培养。将细胞溶解，使用Dual-Glo双荧光素酶检测系统(Promega)测定萤火虫荧光素酶和海肾荧光素酶(renillaluciferase)的活性。算出由添加各药剂引起的发光强度相对于由TNF-α刺激引起的发光强度的比例。
将结果中的一例示于表13。本化合物对于由TNF-α诱发的NF-κB的活化显示抑制作用。由此确认了本化合物具有抗炎作用。
表13
受试物质 对TNF-α刺激的发光强度(％)
TNF-α刺激 100
化合物17 0.1
化合物57 7.5
化合物58 14.5
化合物60 15.7
化合物68 16.1
试验例5：对博来霉素诱发肺纤维化疾病小鼠的肺湿重增加的抑制作用的评价
对ICR雄性小鼠进行5天反复静脉内施与博来霉素2mg/kg。编组为正常对照组、发病对照组、受试物质施与组、吡非尼酮(Pirfenidone)施与组这4组。
受试物质用0.5w/v％的羧甲基纤维素钠(CMC)进行混悬，一边搅拌一边使用大鼠用灌胃针(Sonde)经口施与50mg/kg，1天2次反复施与2周。吡非尼酮用0.5w/v％的CMC进行混悬，一边搅拌一边使用大鼠用灌胃针经口施与200mg/kg，1天2次反复施与2周。对于正常对照组和发病对照组，按照同样的施与进度反复经口施与0.5w/v％的CMC。施与期间结束后，从小鼠中摘出两肺，测定湿重。
将结果中的一例示于表14。本化合物对由博来霉素诱发的肺纤维化疾病模型小鼠的肺纤维化显示抑制作用，其程度与在日本作为抗纤维化剂被认可的吡非尼酮同等。由此确认了本化合物具有抗纤维化作用。
表14
受试物质 肺湿重(g)
正常对照组(n＝12) 205
发病对照组(n＝12) 303
化合物60(n＝12) 250
吡非尼酮(n＝11) 242
试验例6：对烟碱诱发椎间盘变性症大鼠的下肢痛觉过敏和步行持续时间的下降的抑制作用的评价
(1)烟碱诱发椎间盘变性症大鼠的制作
在到达16日后，根据体重、对机械刺激的50％反应阈值(测定方法后述)和步行持续时间将SD雄性大鼠编组为正常对照组和烟碱组，在到达17日后对烟碱组开始进行烟碱曝露。烟碱是用生理盐水调制成344.8mg/mL、封入渗透泵中并放置在大鼠的腰部皮下的。此外，在放置21天后，在正常对照组以外的5组的大鼠的皮下，放置新调制的封入有烟碱溶液的渗透泵。烟碱是用生理盐水调制成357.0mg/mL、封入渗透泵中并放置在SD雄性大鼠的腰部皮下的。
(2)编组
在烟碱曝露开始13天后，测定对机械刺激的50％反应阈值、步行持续时间和体重，编组为正常对照组、发病对照组、化合物57施与组、化合物58施与组、化合物60施与组、化合物68施与组这6组。
(3)受试物质的施与
受试物质用0.5w/v％的CMC进行混悬，一边搅拌一边使用大鼠用灌胃针，从烟碱曝露开始14天后到52天后或53天后1天1次反复经口施与10mL/kg。对于正常对照组和发病对照组，利用同样的施与进度和施与方法反复经口施与0.5w/v％的CMC。
(4)对机械刺激的50％反应阈值的测定(von Frey试验)(触觉测量试验)
在烟碱曝露开始前和烟碱曝露开始41天后测定对机械刺激的50％反应阈值。将上述(2)记载的6组大鼠放入底是金属网的透明丙烯酸系鼠笼中，进行约3分钟驯化，然后在施与受试药1小时后测定对机械刺激的50％反应阈值。
测定是依照Chaplan等(Journal of Neuroscience Methods，53卷，1号，55-63页，1994年)和Dixon等(Annual Review of Pharmacology and Toxicology，20卷，441-462页，1980年)的方法，使用von Frey纤维丝(von Frey filament，North Coast Medical Inc.制)进行的。8根纤维丝〔刺激载荷(g)：0.4、0.6、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、15.0〕中，从2.0g的纤维丝开始，以使纤维丝轻度弯曲的程度的力对足底垂直施加2～3秒，将后肢显示逃避反应的情况作为阳性反应。在观察到阳性反应的情况下用下一级强度的纤维丝(filament)、在没有观察到阳性反应的情况下用上一级的强度的纤维丝(filament)同样地进行刺激，将反应从阴性变为阳性或从阳性变为阴性时的反应作为最初的2次反应，然后连续4次通过up-down法进行刺激。使用对合计6次的刺激的反应，测定对机械刺激的50％反应阈值，算出各组的平均值。需要说明的是，在一直无阳性反应地进行到15.0g的刺激的情况下，将15.0g设为阈值(疼痛阈值)，反之，在阳性反应持续到0.4g的情况下，将0.25g设为阈值(疼痛阈值)。
(5)步行持续时间的测定
在烟碱曝露开始前和烟碱曝露开始48天后，使用大鼠·小鼠兼用旋转杆测定大鼠的步行持续时间。关于转速，设定为从转子停止的状态开始旋转，以恒定加速度在300秒后变为15转/分钟。大鼠在转子停止的状态下乘在转子上，然后使转子旋转，测定直到落下的时间(最高300秒)，求出3次试验的平均值。
将上述(4)和(5)的结果中的一例示于表15。本化合物对于烟碱曝露导致的下肢痛觉过敏和步行障碍显示强力的抑制作用。由此确认了本化合物具有椎间盘变性疾病导致的痛觉过敏抑制作用和步行障碍抑制作用。
表15
受试物质(n＝8) 痛觉阈值(g) 步行持续时间(秒)
正常对照组 15.0 274.1
发病对照组 4.6 147.7
化合物57 7.5 187.3
化合物58 6.7 210.9
化合物60 9.6 208.4
化合物68 7.6 189.2
试验例7：对于培养人肺成纤维细胞(NHLH细胞)的纤维化相关因子的基因表达的抑制作用的评价II
(1)NHLH细胞的培养
将NHLF细胞接种到24孔板的各孔中使其为5×104cells/well，在向成纤维细胞基本培养基(FBM、Lonza)中添加了成纤维细胞添加因子组-2(FGM-2SingleQuots、Lonza)而成的培养基中培养至80％汇合。然后，在包含30μM的受试物质、200μg/mL的吡非尼酮、30μM的地塞米松(DEX)、1.0μM的TPCA-1或10μM的氟替卡松丙酸酯(FP)的DMEM培养基上进行2小时培养，添加TGF-β使最终浓度为0.5ng/mL，再进行4小时培养。
来自NHLH细胞的RNA提取、由RNA合成cDNA、以及受试物质对纤维化相关因子〔CTGF、TGF-β1、纤连蛋白、Col1〕的基因表达的作用与上述试验例3的(2)和(3)同样地实施试验。
将结果中的一例示于表16。本化合物对于由TGF-β诱发的来自NHLH细胞的纤维化相关因子的基因表达上升显示比吡非尼酮、DEX、FP强的抑制作用。由此确认了本化合物具有优异的抗纤维化作用。
表16
产业上的可利用性
如上述的药理试验结果所示，本发明具有优异的炎症相关因子表达抑制作用以及纤维化相关因子表达抑制作用，在动物实验中也具有肺纤维化疾病模型中的优异的肺纤维化抑制作用以及椎间盘变性疾病模型中的优异的痛觉过敏抑制作用和步行障碍抑制作用。因此，本发明是作为炎症性疾病或椎间盘变性疾病的预防或治疗剂有用性高的发明。

Claims (13)

1.一种炎症性疾病或椎间盘变性疾病的预防或治疗剂，含有下述通式(I)所示的香豆素衍生物及其药学上可接受的盐和水合物中的至少一种，
式(I)中，R1和R2相同或不同，表示(a)可被烷氧基、烷基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、烷氧基羰基、苯基或者1或2个卤素取代的苯基、(b)吡啶基、(c)烷基或(d)噻吩基。
2.根据权利要求1所述的预防或治疗剂，R1和R2相同或不同，是可被烷氧基、烷基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、烷氧基羰基、苯基或者1或2个卤素取代的苯基。
3.根据权利要求2所述的预防或治疗剂，R1和R2相同或不同，是被烷氧基、烷基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、烷氧基羰基、苯基或者1或2个卤素取代的苯基。
4.根据权利要求3所述的预防或治疗剂，R1和R2这两者是被三氟甲基取代的苯基。
5.根据权利要求3所述的预防或治疗剂，R1或R2中的一者是被三氟甲基取代的苯基。
6.根据权利要求5所述的预防或治疗剂，R1或R2中的一者是被三氟甲基取代的苯基，另一者是被卤素取代的苯基。
7.根据权利要求6所述的预防或治疗剂，卤素是溴。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的预防或治疗剂，炎症性疾病是慢性阻塞性肺疾病或肺纤维化疾病。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的预防或治疗剂，其是口服剂。
10.根据权利要求1～8中任一项所述的预防或治疗剂，其是注射剂。
11.根据权利要求1～8中任一项所述的预防或治疗剂，其是外用剂。
12.根据权利要求11所述的预防或治疗剂，外用剂是吸入剂。
13.根据权利要求12所述的预防或治疗剂，吸入剂是经肺施与剂。
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