WO2014046224A1 - クマリン誘導体 - Google Patents
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- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
Definitions
- the present invention relates to a novel coumarin derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the present invention also relates to a medicament such as an agent for preventing or treating arthropathy, which comprises at least one of a novel coumarin derivative and a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
- Arthropathy is a joint disease caused by various diseases.
- osteoarthritis OA
- RA rheumatoid arthritis
- OA osteoarthritis
- RA rheumatoid arthritis
- OA osteoarthritis
- RA rheumatoid arthritis
- the synovium in the joint becomes inflamed and abnormally proliferates, and water is accumulated in the joint.
- osteoarthritis osteoarthritis of knee and osteoarthritis of hip are well known.
- Non-patent documents 1 and 2 disclose compounds in which sulfonylamino is substituted at the 3-position of the coumarin skeleton for the coumarin derivative, but these documents only report that the compound has been synthesized. There is no mention that the compounds have pharmacological activity.
- the present invention provides a novel coumarin derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a medicament containing the compound as an active ingredient, more specifically having pharmacological actions such as inhibition of cartilage destruction and inhibition of synovial cell proliferation. It is an object of the present invention to provide a medicine that can be used as an agent for preventing or treating arthropathy.
- the inventors of the present invention conducted intensive studies to solve the above problems, and as a result, the coumarin derivative represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof exhibited excellent inhibition of cartilage destruction, It has been found that it has pharmacological actions such as synovial cell proliferation inhibition and is useful as a medicine for preventing or treating arthropathy, etc., and the present invention has been completed.
- the coumarin derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof exhibits an excellent inhibitory action in pharmacological tests using sulfated glycosaminoglycans (sGAG) as a free substance or synovial cell proliferation as an index. Therefore, it is highly useful as a medicine for preventing or treating arthrosis such as osteoarthritis and rheumatoid arthritis.
- sGAG sulfated glycosaminoglycans
- the present invention relates to a coumarin derivative represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is useful as an agent for preventing or treating arthrosis or the like.
- R 1 and R 2 are the same or different and are (a) alkoxy, alkyl, cyano, nitro, hydroxy, trifluoromethyl, amino, carboxy, alkoxycarbonyl, phenyl or one or two halogens and It also represents phenyl, (b) pyridyl, (c) alkyl or (d) thienyl. ]
- alkyl is preferably linear or branched having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl and the like
- Represents an alkyl group of Alkoxy preferably represents a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, t-butoxy and the like.
- Halogen represents fluorine, chlorine, bromine, iodine or the like.
- the compound of the general formula (I) is obtained by the sulfonylamidation reaction of the compound of the general formula (II).
- the sulfonylamidation reaction can be carried out with a compound of general formula (II) and a substituted benzene sulfonyl halide in pyridine or a basic solvent, preferably at a suitable temperature between room temperature and the boiling point of the solvent.
- the compound of the general formula (II) is obtained by the acid hydrolysis reaction of the compound of the general formula (III).
- the acid hydrolysis reaction can be carried out in a mixed solvent of an organic acid such as acetic acid and sulfuric acid adjusted to an appropriate concentration, preferably at a suitable temperature from room temperature to the boiling point of the solvent.
- the compound of the general formula (III) is obtained by the sulfonyl esterification reaction of compound (IV).
- the sulfonyl esterification reaction may be carried out in a basic solvent such as pyridine, with a compound of general formula (IV) and a substituted benzene sulfonyl halide, preferably at a suitable temperature between room temperature and the boiling point of the solvent.
- the compounds represented by the above-mentioned general formula (I) include various salts if pharmaceutically acceptable salts thereof exist, and examples thereof include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, Perchloric acid, thiocyanic acid, boric acid, formic acid, acetic acid, haloacetic acid, propionic acid, glycolic acid, citric acid, tartaric acid, tartaric acid, succinic acid, gluconic acid, lactic acid, malonic acid, fumaric acid, anthranilic acid, benzoic acid, silkworm An acid, an addition salt with an acid with p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, sulfanilic acid or the like, or an alkali metal such as sodium or potassium, a salt with an alkaline earth metal such as calcium or magnesium, or a metal such as aluminum Alternatively, salts with bases such as ammonia and organic amines can
- salts can be prepared from the free compounds or converted to each other by known methods.
- coumarin derivatives of the present invention when present in the form of solvates such as cis-trans isomers, optical isomers, stereoisomers such as conformational isomers, or solvates such as hydrates or metal complexes, Also includes any stereoisomers, solvates and complex compounds.
- a coumarin derivative represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (2) R 1 and R 2 are the same or different and are optionally substituted alkoxy, alkyl, cyano, nitro, hydroxy, trifluoromethyl, amino, carboxy, alkoxycarbonyl, phenyl or one or two halogens
- the coumarin derivative according to the above (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is (3) R 1 and R 2 are the same or different and are alkoxy, alkyl, cyano, nitro, hydroxy, trifluoromethyl, amino, carboxy, alkoxycarbonyl, phenyl or phenyl substituted with one or two halogens
- the coumarin derivative as described in (2) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof The coumarin derivative as described in (2) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- R 1 and R 2 are the same or different and are optionally substituted alkoxy, alkyl, cyano, nitro, hydroxy, trifluoromethyl, amino, carboxy, alkoxycarbonyl, phenyl or one or two halogens
- R 1 and R 2 are the same or different and are optionally substituted alkoxy, alkyl, cyano, nitro, hydroxy, trifluoromethyl, amino, carboxy, alkoxycarbonyl, phenyl or one or two halogens
- the coumarin derivative according to the above (18) which is or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- R 1 and R 2 are the same or different and are alkoxy, alkyl, cyano, nitro, hydroxy, trifluoromethyl, amino, carboxy, alkoxycarbonyl, phenyl or phenyl substituted with one or two halogens
- R 1 and R 2 are the same or different and are optionally substituted alkoxy, alkyl, cyano, nitro, hydroxy, trifluoromethyl, amino, carboxy, alkoxycarbonyl, phenyl or one or two halogens (26)
- a method for preventing or treating arthropathy which comprises administering an effective amount of at least one of the coumarin derivative according to the above (26) and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- R 1 and R 2 are the same or different and are alkoxy, alkyl, cyano, nitro, hydroxy, trifluoromethyl, amino, carboxy, alkoxycarbonyl, phenyl or phenyl substituted with one or two halogens
- a method for the prophylaxis or treatment of arthropathy comprising administering an effective amount of at least one of the coumarin derivative according to the above (27) and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- An arthropathy comprising administering an effective amount of at least one coumarin derivative according to the above (28) and a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein one of R 1 or R 2 is trifluoromethyl.
- Methods for the prevention or treatment of (30) administration of at least one effective amount of the coumarin derivative according to the above (29) and a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 or R 2 other than trifluoromethyl is trifluoromethyl or halogen A method for preventing or treating arthropathy, characterized by (31) A method for preventing or treating arthropathy, comprising administering an effective amount of at least one of the coumarin derivative according to the above (30) and the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the halogen is bromine. (32) The method according to any one of the above (26) to (31), wherein the arthropathy is osteoarthritis.
- R 1 and R 2 are the same or different and are optionally substituted alkoxy, alkyl, cyano, nitro, hydroxy, trifluoromethyl, amino, carboxy, alkoxycarbonyl, phenyl or one or two halogens
- R 1 and R 2 are the same or different and are alkoxy, alkyl, cyano, nitro, hydroxy, trifluoromethyl, amino, carboxy, alkoxycarbonyl, phenyl or phenyl substituted with one or two halogens
- the compound of the present invention is a pharmaceutical composition
- various pharmaceutical additives such as excipients, binders, wetting agents, disintegrants, lubricants, diluents and the like suitable for the dosage form, as needed.
- the oral preparation can be prepared in the form of tablets, capsules, powders, granules, solutions, syrups, sublingual preparations and the like.
- Parenteral agents can be formulated into injections for subcutaneous, intramuscular, joint cavity or intravenous administration, suppositories for rectal administration, inhalants for intranasal administration, and the like.
- the compound of the present invention may be used in the form of its pharmaceutically acceptable salt, and may be used alone or in combination as appropriate. Moreover, it is good also as a compounding agent with another pharmaceutically active ingredient.
- additives for oral preparation include conventional excipients such as lactose, mannit, corn starch and potato starch, crystalline cellulose, cellulose derivatives, gum arabic, binders such as corn starch and gelatin, corn Disintegrators such as starch, potato starch and carboxymethylcellulose potassium, lubricants such as talc and magnesium stearate, other extenders, wetting agents, buffers, preservatives, perfumes and the like can be combined as appropriate, and flavoring agents You may add a fragrance etc.
- excipients such as lactose, mannit, corn starch and potato starch, crystalline cellulose, cellulose derivatives, gum arabic, binders such as corn starch and gelatin, corn Disintegrators such as starch, potato starch and carboxymethylcellulose potassium, lubricants such as talc and magnesium stearate, other extenders, wetting agents, buffers, preservatives, perfumes and the like can be combined as appropriate, and flavoring agents You may add a fragrance etc
- a thickener, a base for intraarticular injection, etc. may be added as appropriate, and usually sterilization treatment is carried out.
- the desired dose of the compound of the present invention may vary depending on the administration subject (patient's age, body weight etc.), type and degree of disease, dosage form, administration method, administration period etc.
- 0.5 to 1000 mg, preferably 1 to 500 mg, of the compound of the present invention can be orally administered once to once or several times a day.
- the daily dose can be administered at a dose level of 3 to 10 times the dose of each of the doses, and can be usually divided into once to several times a day.
- a sustained release preparation in which the drug is released over a very long period of time, it is preferable to perform administration once a week or once a year.
- Example 1 (1) Preparation of 3-acetylamino-2-oxochromen-8-ylbenzenesulfonate Benzenesulfonyl chloride (4.0 g, 22.8 mmol) was added to a solution of 3-acetylamino-2-oxo-8-hydroxychromene (5.0 g, 22.8 mmol) in pyridine (50 mL), and the mixture was stirred overnight. Chloroform (100 mL) was added and the crystals were collected by filtration and washed with hexane. The crystals were dried to give 7.0 g (85%) of the title compound.
- Example 5 Preparation of 4- [3-[(3-Nitrophenyl) sulfonylamino] -2-oxochromen-8-yl] oxysulfonylbenzoic acid
- Compound 49 10 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (0.2 mL, 2 mmol as NaOH) was added to a solution of compound 48 (0.1 g, 0.2 mmol) obtained in the same manner as in Example 1 in methanol (5 mL), I stirred it for a while. The solvent was evaporated under reduced pressure, water (5 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was crystallized from petroleum ether-ether to give 20 mg (22%) of compound 49.
- Test Example 1 Evaluation of inhibitory effect on cartilage destruction (interleukin-1 ⁇ (IL-1 ⁇ ) induced sGAG release) (1) Culture of cartilage pieces 4 pieces of bovine middle finger joint joint cartilage pieces in each well of a 48-well plate And 25 ⁇ mol / L of the test substance in basal medium (D-MEM; Dulbecco's Modified Eagle Medium, 2 mmol / L glutamine, 25 mmol / L Hepes, 100 ⁇ g / mL streptomycin, 100 IU / mL penicillin and 5.6 ⁇ g / L). Treated 2 hours ago with mL Amphotericin B).
- D-MEM Dulbecco's Modified Eagle Medium
- Human recombinant IL-1 ⁇ (3 ng / mL) was added and cultured for 4 days in a CO 2 incubator set at 37 ° C. and 5 vol% CO 2 .
- the culture supernatant and cartilage pieces were collected and cryopreserved until measurement respectively.
- the collected cartilage pieces were prepared by papain solution [1 mg / mL papain, 100 mmol / L sodium phosphate pH 6.5, 5 mmol / L L-cysteine, 5 mmol / 5 It solubilized by treating with ethylenediaminetetraacetic acid disodium disodium (EDTA)] at 65 ° C. for about 16 hours.
- the amount of sGAG in the obtained extract was measured using a quantification kit sGAG Alcian Blue Binding Kit (Wieslab AB) applying Alcian blue staining.
- sGAG in the culture supernatant was measured without papain treatment.
- Test Example 2 Evaluation of the Inhibitory Effect on Cell Proliferation of Human Osteoarthritis Tissue-Derived Synovial (HFLS-OA) Cells (1) Culture of HFLS-OA Cells The cells were seeded in a 96-well plate at 10 4 cells / well / 100 ⁇ L in D-MEM containing 2 vol% fetal bovine serum (FBS) in HFLS-OA cells, and cultured for 24 hours. The test substance (200 ⁇ mol / L) and human recombinant TNF- ⁇ (10 ng / mL) were added and cultured for 5 days.
- FBS fetal bovine serum
- the coumarin derivative of the present invention shows an excellent sGAG release inhibitory action in a pharmacological test using sGAG release of cultured chondrocytes added with the cartilage destruction factor 1L-1.alpha. Suppressed.
- the coumarin derivative of the present invention showed an excellent synovial cell proliferation inhibitory action in the pharmacological test for proliferation of cultured chondrocytes added with TNF- ⁇ which causes synovial cell proliferation. . Therefore, the compound of the present invention is highly useful as an active ingredient of a pharmaceutical composition which is an agent for preventing or treating arthrosis such as osteoarthritis and rheumatoid arthritis.
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Abstract
Description
アルコキシとは、好ましくはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシ等の炭素数1乃至4の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を表す。
ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等を表す。
3-[(3-メトキシフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 3-メトキシベンゼンスルホネート[化合物2]
3-[(2-メトキシフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 2-メトキシベンゼンスルホネート[化合物3]
2-オキソ-3-(p-トルイルスルホニルアミノ)クロメン-8-イル 4-メチルベンゼンスルホネート[化合物4]
3-(m-トルイルスルホニルアミノ)-2-オキソクロメン-8-イル 3-メチルベンゼンスルホネート[化合物5]
3-(o-トルイルスルホニルアミノ)-2-オキソクロメン-8-イル 2-メチルベンゼンスルホネート[化合物6]
3-[(4-クロロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 4-クロロベンゼンスルホネート[化合物7]
3-[(3-クロロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 3-クロロベンゼンスルホネート[化合物8]
3-[(2-クロロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 2-クロロベンゼンスルホネート[化合物9]
3-[(4-フルオロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 4-フルオロベンゼンスルホネート[化合物10]
3-[(3-フルオロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 3-フルオロベンゼンスルホネート[化合物11]
3-[(2-フルオロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 2-フルオロベンゼンスルホネート[化合物12]
3-[(4-シアノフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 4-シアノベンゼンスルホネート[化合物13]
3-[(3-シアノフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 3-シアノベンゼンスルホネート[化合物14]
3-[(2-シアノフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 2-シアノベンゼンスルホネート[化合物15]
3-[(4-ニトロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 4-ニトロベンゼンスルホネート[化合物16]
3-[(3-ニトロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 3-ニトロベンゼンスルホネート[化合物17]
3-[(2-ニトロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 2-ニトロベンゼンスルホネート[化合物18]
3-[(4-ヒドロキシフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 4-ヒドロキシベンゼンスルホネート[化合物19]
3-(ベンゼンスルホニルアミノ)-2-オキソクロメン-8-イル 4-シアノベンゼンスルホネート[化合物20]
3-[(3-シアノフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル ベンゼンスルホネート[化合物22]
3-[(4-ニトロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル ベンゼンスルホネート[化合物23]
3-[(3-ニトロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル ベンゼンスルホネート[化合物24]
3-[(3-フルオロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル ベンゼンスルホネート[化合物25]
3-[(3,4-ジフルオロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル ベンゼンスルホネート[化合物26]
2-オキソ-3-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルアミノ]クロメン-8-イル ベンゼンスルホネート[化合物27]
2-オキソ-3-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルアミノ]クロメン-8-イル ベンゼンスルホネート[化合物28]
3-[(4-クロロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル ベンゼンスルホネート[化合物29]
2-オキソ-3-[(4-フェニルフェニル)スルホニルアミノ]クロメン-8-イル ベンゼンスルホネート[化合物30]
3-[(3-ブロモフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル ベンゼンスルホネート[化合物31]
3-[(3-ブロモフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 3-ブロモベンゼンスルホネート[化合物32]
2-オキソ-3-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルアミノ]クロメン-8-イル 3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホネート[化合物33]
3-(ベンゼンスルホンアミド)-2-オキソクロメン-8-イル 3-ブロモベンゼンスルホネート[化合物34]
3-(ベンゼンスルホンアミド)-2-オキソクロメン-8-イル 3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホネート[化合物35]
3-[(3-ブロモフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル ピリジン-3-スルホネート[化合物36]
3-[(3-ブロモフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル メタンスルホネート[化合物37]
2-オキソ-3-(3-ピリジルスルホニルアミノ)クロメン-8-イル 3-ブロモベンゼンスルホネート[化合物38]
3-(メタンスルホンアミド)-2-オキソクロメン-8-イル 3-ブロモベンゼンスルホネート[化合物39]
3-(メタンスルホンアミド)-2-オキソクロメン-8-イル ベンゼンスルホネート[化合物40]
3-[(4-ニトロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホネート[化合物42]
3-[(3-ニトロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル チオフェン-2-スルホネート[化合物43]
2-オキソ-3-(2-チエニルスルホニルアミノ)クロメン-8-イル 3-ニトロベンゼンスルホネート[化合物44]
4-[[8-(3-ニトロフェニル)スルホニルオキシ-2-オキソクロメン-3-イル]スルファモイル]安息香酸[化合物45]
塩酸2-オキソ-3-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルアミノ]クロメン-8-イル 4-アミノベンゼンスルホネート[化合物46]
3-[(4-アミノフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホネート[化合物47]
エチル 4-[3-[(3-ニトロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル]オキシスルホニルベンゾエート[化合物48]
4-[3-[(3-ニトロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル]オキシスルホニル安息香酸 [化合物49]
2-オキソ-3-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルアミノ]クロメン-8-イル 3-ニトロベンゼンスルホネート[化合物50]
3-[(3-ニトロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホネート[化合物51]
2-オキソ-3-[(4-フェニルフェニル)スルホニルアミノ]クロメン-8-イル 3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホネート[化合物52]
2-オキソ-3-[(4-フェニルフェニル)スルホニルアミノ]クロメン-8-イル 3-ブロモベンゼンスルホネート[化合物53]
3-[(3-ブロモフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 3-ニトロベンゼンスルホネート[化合物54]
2-オキソ-3-[(4-フェニルフェニル)スルホニルアミノ]クロメン-8-イル 3-ニトロベンゼンスルホネート[化合物55]
3-[(3-ブロモフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホネート[化合物56]
2-オキソ-3-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルアミノ]クロメン-8-イル 4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホネート[化合物57]
3-[(3-ブロモフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホネート[化合物58]
3-[(3-ニトロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 3-ブロモベンゼンスルホネート[化合物59]
2-オキソ-3-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルアミノ]クロメン-8-イル 3-ブロモベンゼンスルホネート[化合物60]
3-[(3-ニトロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 4-フェニルベンゼンスルホネート[化合物62]
2-オキソ-3-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルアミノ]クロメン-8-イル 4-フェニルベンゼンスルホネート[化合物63]
2-オキソ-3-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルアミノ]クロメン-8-イル 4-フェニルベンゼンスルホネート[化合物64]
3-[(3-ブロモフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 4-フェニルベンゼンスルホネート[化合物65]
2-オキソ-3-[(4-フェニルフェニル)スルホニルアミノ]クロメン-8-イル 4-フェニルベンゼンスルホネート[化合物66]
2-オキソ-3-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルアミノ]クロメン-8-イル 3-ニトロベンゼンスルホネート[化合物67]
2-オキソ-3-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルアミノ]クロメン-8-イル 3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホネート[化合物68]
3-[(3-ニトロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホネート[化合物69]
2-オキソ-3-[(4-フェニルフェニル)スルホニルアミノ]クロメン-8-イル 4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホネート[化合物70]
(1)前記一般式(I)で表されるクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
(2)R1及びR2が同一又は異なって、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである上記(1)記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
(3)R1及びR2が同一又は異なって、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されているフェニルである上記(2)記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
(4)R1又はR2の一方がトリフルオロメチルである上記(3)記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。。
(5)R1又はR2のトリフルオロメチルでない方が、トリフルオロメチル又はハロゲンである上記(4)記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
(6)ハロゲンが臭素である上記(5)記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
(7)前記一般式(I)で表されるクマリン誘導体及びその薬学的に許容される塩の少なくとも一種を含有する医薬。
(8)R1及びR2が同一又は異なって、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである上記(7)記載の医薬。
(9)R1及びR2が同一又は異なって、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されているフェニルである上記(8)記載の医薬。
(10)R1又はR2の一方がトリフルオロメチルである上記(9)記載の医薬。
(11)R1又はR2のトリフルオロメチルでない方が、トリフルオロメチル又はハロゲンである上記(10)記載の医薬。
(12)ハロゲンが臭素である上記(11)記載の医薬。
(13)関節症の予防又は治療剤である上記(7)乃至(12)のいずれかに記載の医薬。
(14)関節症が変形性関節症である上記(13)記載の医薬。
(15)関節症が慢性関節リウマチである上記(13)記載の医薬。
(16)経口剤である上記(7)乃至(15)のいずれかに記載の医薬。
(17)注射剤である上記(7)乃至(15)のいずれかに記載の医薬。
(18)関節症を予防又は治療するために用いる前記一般式(I)で表されるクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
(19)R1及びR2が同一又は異なって、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである上記(18)記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
(20)R1及びR2が同一又は異なって、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されているフェニルである上記(19)記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
(21)R1又はR2の一方がトリフルオロメチルである上記(20)記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
(22)R1又はR2のトリフルオロメチルでない他方が、トリフルオロメチル又はハロゲンである上記(21)記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
(23)ハロゲンが臭素である上記(22)記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
(24)関節症が変形性関節症である上記(18)乃至(23)のいずれかに記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
(25)関節症が慢性関節リウマチである上記(18)乃至(23)のいずれかに記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
(26)関節症を有する患者に前記一般式(I)で表されるクマリン誘導体及びその薬学的に許容される塩の少なくとも一種の有効量を投与することを特徴とする、関節症の予防又は治療方法。
(27)R1及びR2が同一又は異なって、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである上記(26)記載のクマリン誘導体及びその薬学的に許容される塩の少なくとも一種の有効量を投与することを特徴とする、関節症の予防又は治療方法。
(28)R1及びR2が同一又は異なって、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されているフェニルである上記(27)記載のクマリン誘導体及びその薬学的に許容される塩の少なくとも一種の有効量を投与することを特徴とする、関節症の予防又は治療方法。
(29)R1又はR2の一方がトリフルオロメチルである上記(28)記載のクマリン誘導体及びその薬学的に許容される塩の少なくとも一種の有効量を投与することを特徴とする、関節症の予防又は治療方法。
(30)R1又はR2のトリフルオロメチルでない方が、トリフルオロメチル又はハロゲンである上記(29)記載のクマリン誘導体及びその薬学的に許容される塩の少なくとも一種の有効量を投与することを特徴とする、関節症の予防又は治療方法。
(31)ハロゲンが臭素である上記(30)記載のクマリン誘導体及びその薬学的に許容される塩の少なくとも一種の有効量を投与することを特徴とする、関節症の予防又は治療方法。
(32)関節症が変形性関節症である上記(26)乃至(31)のいずれかに記載の予防又は治療方法。
(33)関節症が慢性関節リウマチである上記(26)乃至(31)のいずれかに記載の予防又は治療方法。
(34)関節症を予防又は治療するための医薬の製造における前記一般式(I)で表されるクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩の使用。
(35)R1及びR2が同一又は異なって、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである上記(34)記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩の使用。
(36)R1及びR2が同一又は異なって、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されているフェニルである上記(35)記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩の使用。
(37)R1又はR2の一方がトリフルオロメチルである上記(36)記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩の使用。
(38)R1又はR2のトリフルオロメチルでない方が、トリフルオロメチル又はハロゲンである上記(37)記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩の使用。
(39)ハロゲンが臭素である上記(30)記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩の使用。
(40)関節症が変形性関節症である上記(34)乃至(39)のいずれかに記載の使用。
(41)関節症が慢性関節リウマチである上記(34)乃至(39)のいずれかに記載の使用。
融点はYamato MP-21型融点測定器を使用して測定し、温度計の補正は行っていない。NMRスぺクトルはBruker AVANCEIII500型核磁気共鳴装置で測定し、内部標準としてテトラメチルシランを用いた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーはシリカゲルPSQ100B(富士シリシア化学)を用いて行った。薄層クロマトグラフィーはSilica gel F254(Merck、No. 5715)を使用し、検出はUVランプ及び5 w/v%リンモリブデン酸-エタノール発色試薬、ヨウ素‐シリカゲルを用いた。また、試薬及び溶媒は市販品をそのまま用いた。
(1)3-アセチルアミノ-2-オキソクロメン-8-イルベンゼンスルホネートの製造
Mp. 229-231℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.15 (s, 3H), 7.22-7.34 (m, 2H), 7.58-7.89 (m, 6H), 8.58 (s, 1H), 9.81 (s, 1H).
Mp. 129-131℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 5.88 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.93-7.87 (m, 8H).
3-[(4-メトキシフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 4-メトキシベンゼンスルホネート [化合物1] の製造
3-[(4-ヒドロキシフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル 4-ヒドロキシベンゼンスルホネート [化合物19] の製造
塩酸2-オキソ-3-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルアミノ]クロメン-8-イル 4-アミノベンゼンスルホネート [化合物46] の製造
4-[3-[(3-ニトロフェニル)スルホニルアミノ]-2-オキソクロメン-8-イル]オキシスルホニル安息香酸 [化合物49] の製造
(1)軟骨片の培養
ウシ中手指節関節軟骨片を48ウェルプレートの各ウェルに4個ずつ入れ、25 μmol/Lの被験物質を含む基礎培地(D-MEM;Dulbecco's Modified Eagle Medium、2 mmol/Lグルタミン、25 mmol/L Hepes、100 μg/mL ストレプトマイシン、100 IU/mL ペニシリン及び5.6 μg/mLアンホテリシンBを含む)で2時間前に処理した。ヒトリコンビナントIL-1α(3 ng/mL)を添加し、4日間、37℃、5 vol% CO2に設定したCO2インキュベーター中で培養した。培養上清及び軟骨片を回収し、それぞれ測定まで凍結保存した。
回収した軟骨片を、パパイン溶液〔1 mg/mLパパイン、100 mmol/Lリン酸ナトリウムpH 6.5、5 mmol/L L-システイン、5 mmol/Lエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム(EDTA)〕で、65℃、約16時間処理し可溶化した。得られた抽出液中のsGAG量を、アルシアンブルー染色法を応用した定量キットsGAG Alcian Blue Binding Kit(Wieslab AB)を用いて測定した。また、培養上清中のsGAGはパパイン処理を行わずに測定した。下式により、各sGAG遊離率を求め、sGAG遊離抑制率を算出した。
sGAG遊離率(%)=〔培養上清中の総sGAG量÷(培養上清中の総sGAG量+軟骨片中の総sGAG量)〕×100
sGAG遊離抑制率(%)=〔(IL-1α刺激sGAG遊離率-被験物質sGAG遊離率)÷(IL-1α刺激sGAG遊離率-無刺激sGAG遊離率)〕×100
(1)HFLS-OA細胞の培養
HFLS-OA細胞2vol%ウシ胎児血清(FBS)を含むD-MEMで104 cells/well/100μLとなるように96ウェルプレートに播種し、24時間培養した。被験物質(200μmol/L)とヒトリコンビナントTNF-α(10 ng/mL)を添加し、5日間培養した。
細胞増殖 ELISA、BrdU 発色キット(ロシュ・ダイアグノスティックス)を用い、キット添付のプロトコルに準じて実施した。HFLS-OA細胞を3日間培養した後、各ウェルにリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に溶解した5-ブロモ-2'-デオキシウリジン(BrdU)10μL(100μmol/L、pH 7.4)を添加し、更に48時間培養した。各ウェルより培養上清を除去した後、200μL/wellの固定変性溶液を加えて30分放置して細胞の固定とDNAの変性を行った。固定変性溶液を完全に除去した後、100μLのペルオキシダーゼ標識抗BrdU抗体溶液を添加し、室温で90分間反応させた。PBSで洗浄後、各ウェルに100μLの基質液(テトラメチルベンジジン)を添加し、吸光度を測定した。TNF-α添加によるBrdUの取り込み増加を細胞増殖率100%として、各被験物質添加時の細胞増殖率を算出した。
Claims (17)
- R1及びR2が同一又は異なって、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである請求項1記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
- R1及びR2が同一又は異なって、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されているフェニルである請求項2記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
- R1又はR2の一方がトリフルオロメチルである請求項3記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
- R1又はR2のトリフルオロメチルでない方が、トリフルオロメチル又はハロゲンである請求項4記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
- ハロゲンが臭素である請求項5記載のクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
- R1及びR2が同一又は異なって、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである請求項7記載の医薬。
- R1及びR2が同一又は異なって、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル又は1若しくは2のハロゲンで置換されているフェニルである請求項8記載の医薬。
- R1又はR2の一方がトリフルオロメチルである請求項9記載の医薬。
- R1又はR2のトリフルオロメチルでない方が、トリフルオロメチル又はハロゲンである請求項10記載の医薬。
- ハロゲンが臭素である請求項11記載の医薬。
- 関節症の予防又は治療剤である請求項7乃至12のいずれか一項記載の医薬。
- 関節症が変形性関節症である請求項13記載の医薬。
- 関節症が慢性関節リウマチである請求項14記載の医薬。
- 経口剤である請求項7乃至15のいずれか一項記載の医薬。
- 注射剤である請求項7乃至15のいずれか一項記載の医薬。
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