KR20150056544A - 쿠마린 유도체 - Google Patents

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KR20150056544A
KR20150056544A KR1020157006140A KR20157006140A KR20150056544A KR 20150056544 A KR20150056544 A KR 20150056544A KR 1020157006140 A KR1020157006140 A KR 1020157006140A KR 20157006140 A KR20157006140 A KR 20157006140A KR 20150056544 A KR20150056544 A KR 20150056544A
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미츠루 나이키
토모유키 오카다
카즈요시 사와다
타카시 오기노
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니폰 조키 세야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 신규의 쿠마린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 및 상기 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약을 제공하는 것을 과제로 한다. 본 발명 쿠마린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염은 황산화글리코사미노글리칸류(sGAG)의 유리나 활막 세포의 증식을 지표로 한 약리시험에 있어서 뛰어난 연골 파괴 억제 작용 및 활막 세포 증식 억제 작용을 나타내기 때문에, 변형성 관절증이나 만성 관절 류머티즘 등의 관절증의 예방 또는 치료제 등의 의약 조성물의 유효 성분으로서 매우 유용한 것이다.
Figure pct00025

〔식 중, R1 및 R2는 동일하거나 또는 다르고, (a)알콕시, 알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 페닐 또는 1 또는 2의 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 페닐, (b)피리딜, (c)알킬 또는 (d)티에닐을 나타낸다.〕

Description

쿠마린 유도체{COUMARIN DERIVATIVE}
본 발명은 신규의 쿠마린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 신규의 쿠마린 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염 중 적어도 1종을 유효 성분으로서 함유하는 관절증의 예방 또는 치료제 등의 의약에 관한 것이다.
관절증(관절 질환 : arthropathy)은 여러 가지의 질환에 야기되는 관절의 병이다. 여러 가지의 관절증 중, 특히 변형성 관절증(osteoarthritis; OA) 및 만성 관절 류머티즘(rheumatoid arthritis; RA)은 환자수가 많고, 주요한 관절증으로 여겨지고 있다. 변형성 관절증에서는 기계 자극 등 어떠한 원인에 의해 연골의 변성·마모가 발생하면, 수복 과정에 있어서 주위의 부담이 가해지지 않은 부위에 이상 연골이나 골극으로서 증식하여 관절의 변형이 진행된다. 이러한 변화에 따라, 관절 내의 활막이 염증을 일으켜 비정상적으로 증식하여 관절 내에 물이 찬다. 변형성 관절증으로서는 변형성 무릎 관절증(osteoarthritis of knee)이나 변형성 고관절증(osteoarthritis of hip)이 잘 알려져 있다. 또한, 만성 관절 류머티즘은 관절 내의 활막에 비특이적 염증이 야기되고, 활막 세포의 증식을 수반하는 통증이나 부종을 일으키며, 관절액이 증가하고, 연골·뼈의 파괴가 진행된다. 변형성 관절증이나 만성 관절 류머티즘의 치료에 대해서는 그것들의 발병·진전 메커니즘이 완전하게 해명되어 있지 않기 때문에, 원인을 제거하는 근치료법은 지금으로서는 기대할 수 없고, 또한 마모된 연골이나 변형된 관절을 원래대로 재생하는 치료법도 확립되어 있지 않다. 따라서, 통증이나 증상을 완화하고, 그 이상 병 상태를 진행시키지 않기 위해서 운동요법, 이학요법, 약물요법 등에 의한 보존요법이 기본으로 되어 있다. 이상과 같은 현재의 상태로부터, 변형성 관절증이나 만성 관절 류머티즘 등의 관절증에 대하여 뛰어난 효과를 갖는 약제가 임상 현장에서 강하게 요구되고 있다.
본 발명자들은 본 발명 쿠마린 유도체가 연골 파괴 억제 작용이나 활막 세포 증식 억제 작용을 갖기 때문에 관절증의 예방 또는 치료제 등의 의약으로서 유용한 것을 발견했다. 쿠마린 유도체에 대해서는 쿠마린 골격의 3위치에 술포닐아미노가 치환된 화합물이 비특허문헌 1 및 비특허문헌 2에 개시되어 있지만, 이들 문헌은 상기 화합물을 합성한 것이 보고되어 있을 뿐, 상기 화합물이 약리작용을 갖는 것은 조금도 기재되어 있지 않다.
Science and Culture, 31권, 1호, 27쪽, 1965년 Science and Culture, 37권, 1호, 58-59쪽, 1971년
본 발명은 신규의 쿠마린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 및 상기 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약, 보다 구체적으로는 연골 파괴 억제, 활막 세포 증식 억제 등의 약리작용을 가짐으로써, 관절증의 예방 또는 치료제 등으로서 사용될 수 있는 의약을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 행한 결과, 하기 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 쿠마린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 뛰어난 연골 파괴 억제, 활막 세포 증식 억제 등의 약리작용을 갖고, 관절증의 예방 또는 치료제 등의 의약으로서 유용한 것을 발견하여 본 발명을 완성하는 것에 이르렀다.
(발명의 효과)
본 발명 쿠마린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염은 황산화글리코사미노글리칸류(sulphated glycosaminoglycans; sGAG)의 유리나 활막 세포의 증식을 지표로 한 약리시험에 있어서 뛰어난 억제 작용을 나타내기 때문에, 변형성 관절증이나 만성 관절 류머티즘 등의 관절증의 예방 또는 치료제 등의 의약으로서 그 유용성이 높은 것이다.
본 발명은 관절증의 예방 또는 치료제 등으로서 유용한 하기 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 쿠마린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure pct00001
〔식 중, R1 및 R2는 동일하거나 또는 다르고 (a)알콕시, 알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 페닐 또는 1 또는 2의 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 페닐, (b)피리딜, (c)알킬 또는 (d)티에닐을 나타낸다.〕
상기 일반식(Ⅰ)의 치환기에 있어서, 알킬이란 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸 등의 탄소수 1~4의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 나타낸다.
알콕시란 바람직하게는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시 등의 탄소수 1~4의 직쇄상 또는 분기상의 알콕시기를 나타낸다.
할로겐이란 불소, 염소, 브롬, 요오드 등을 나타낸다.
이하에 본 발명 화합물의 일반적 제법을 나타낸다. 단, 당업자는 특정 화합물의 제조시에 적당하게 그 화학구조에 따른 변경을 할 수 있는 것은 당연하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 화합물의 술포닐아미드화 반응에 의해 얻어진다. 예를 들면, 술포닐아미드화 반응은 일반식(Ⅱ)의 화합물과 치환 벤젠술포닐할라이드를 피리딘 또는 염기성 용매 중에서, 바람직하게는 실온에서부터 용매의 비점 사이의 바람직한 온도에서 행할 수 있다.
Figure pct00002
일반식(Ⅱ)의 화합물은 일반식(Ⅲ)의 화합물의 산 가수분해 반응에 의해 얻어진다. 예를 들면, 산 가수분해 반응은 아세트산 등의 유기산과 적당한 농도로 조정한 황산의 혼합 용매 중, 바람직하게는 실온에서부터 용매의 비점까지의 바람직한 온도에서 행할 수 있다.
Figure pct00003
일반식(Ⅲ)의 화합물은 화합물(Ⅳ)의 술포닐에스테르화 반응에 의해 얻어진다. 예를 들면, 술포닐에스테르화 반응은 일반식(Ⅳ)의 화합물과 치환 벤젠술포닐할라이드를 피리딘 등의 염기성 용매 중에서, 바람직하게는 실온에서부터 용매의 비점 사이의 바람직한 온도에서 행할 수 있다.
Figure pct00004
또한 상기 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 화합물에 있어서, R1 및 R2가 동일한 치환기인 경우에는, 하기 실시예 2와 같이 3-아미노-2-옥소-8-히드록시크로멘에 술포닐아미드화 반응 및 술포닐에스테르화 반응을 동시에 행하여 본 발명 쿠마린 유도체를 제조할 수 있다.
상기 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 화합물은 그 약학적으로 허용할 수 있는 염이 존재할 경우에는 그 각종 염을 포함하고, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 브롬화수소산, 인산, 과염소산, 티오시안산, 붕산, 포름산, 아세트산, 할로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 시트르산, 주석산, 숙신산, 글루콘산, 락트산, 말론산, 푸마르산, 안트라닐산, 벤조산, 신남산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 술파닐산 등의 산과의 부가염, 또는 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토류 금속 또는 알루미늄 등의 금속과의 염, 또는 암모니아, 유기 아민 등의 염기류와의 염을 들 수 있다. 이들 염은 공지의 방법에 의해 유리의 각 화합물로 제조할 수 있거나, 또는 상호로 변환할 수 있다. 또한, 본원 쿠마린 유도체에는 시스-트랜스이성체, 광학이성체, 배좌이성체 등의 입체이성체 또는 수화물 등의 용매화물 또는 금속착화합물의 상태로 존재할 경우에 있어서는 그 어느 입체이성체, 용매화물 및 착화합물도 포함한다.
이렇게 하여 얻은 화합물의 예를 이하에 나타낸다. 또한, 각 화합물에 있어서의 상기 일반식(Ⅰ)의 R1 및 R2에 대응하는 치환기를 표 1 및 표 2에 나타낸다. 또한, 표 중의 R1 및 R2의 치환기는 메틸은 「Me」, 에틸은 「Et」, 페닐은 「Ph」, 피리딜은 「Py」, 티에닐은 「thienyl」로 나타내고, 그 밖에 대해서는 원소기호를 사용하여 표시하고 있다. 이하, 각각의 화합물을 부를 경우에는 하기의 화합물 번호를 사용한다.
3-[(4-메톡시페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 4-메톡시벤젠술포네이트[화합물 1]
3-[(3-메톡시페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 3-메톡시벤젠술포네이트[화합물 2]
3-[(2-메톡시페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 2-메톡시벤젠술포네이트[화합물 3]
2-옥소-3-(p-톨루일술포닐아미노)크로멘-8-일 4-메틸벤젠술포네이트[화합물 4]
3-(m-톨루일술포닐아미노)-2-옥소크로멘-8-일 3-메틸벤젠술포네이트[화합물 5]
3-(o-톨루일술포닐아미노)-2-옥소크로멘-8-일 2-메틸벤젠술포네이트[화합물 6]
3-[(4-클로로페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 4-클로로벤젠술포네이트[화합물 7]
3-[(3-클로로페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 3-클로로벤젠술포네이트[화합물 8]
3-[(2-클로로페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 2-클로로벤젠술포네이트[화합물 9]
3-[(4-플루오로페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 4-플루오로벤젠술포네이트[화합물 10]
3-[(3-플루오로페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 3-플루오로벤젠술포네이트[화합물 11]
3-[(2-플루오로페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 2-플루오로벤젠술포네이트[화합물 12]
3-[(4-시아노페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 4-시아노벤젠술포네이트[화합물 13]
3-[(3-시아노페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 3-시아노벤젠술포네이트[화합물 14]
3-[(2-시아노페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 2-시아노벤젠술포네이트[화합물 15]
3-[(4-니트로페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 4-니트로벤젠술포네이트[화합물 16]
3-[(3-니트로페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 3-니트로벤젠술포네이트[화합물 17]
3-[(2-니트로페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 2-니트로벤젠술포네이트[화합물 18]
3-[(4-히드록시페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 4-히드록시벤젠술포네이트[화합물 19]
3-(벤젠술포닐아미노)-2-옥소크로멘-8-일 4-시아노벤젠술포네이트[화합물 20]
3-[(4-시아노페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 벤젠술포네이트[화합물 21]
3-[(3-시아노페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 벤젠술포네이트[화합물 22]
3-[(4-니트로페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 벤젠술포네이트[화합물 23]
3-[(3-니트로페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 벤젠술포네이트[화합물 24]
3-[(3-플루오로페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 벤젠술포네이트[화합물 25]
3-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 벤젠술포네이트[화합물 26]
2-옥소-3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐아미노]크로멘-8-일 벤젠술포네이트[화합물 27]
2-옥소-3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐아미노]크로멘-8-일 벤젠술포네이트[화합물 28]
3-[(4-클로로페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 벤젠술포네이트[화합물 29]
2-옥소-3-[(4-페닐페닐)술포닐아미노]크로멘-8-일 벤젠술포네이트[화합물 30]
3-[(3-브로모페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 벤젠술포네이트[화합물 31]
3-[(3-브로모페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 3-브로모벤젠술포네이트[화합물 32]
2-옥소-3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐아미노]크로멘-8-일 3-(트리플루오로메틸)벤젠술포네이트[화합물 33]
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3-(벤젠술폰아미드)-2-옥소크로멘-8-일 3-(트리플루오로메틸)벤젠술포네이트[화합물 35]
3-[(3-브로모페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 피리딘-3-술포네이트[화합물 36]
3-[(3-브로모페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 메탄술포네이트[화합물 37]
2-옥소-3-(3-피리딜술포닐아미노)크로멘-8-일 3-브로모벤젠술포네이트[화합물 38]
3-(메탄술폰아미드)-2-옥소크로멘-8-일 3-브로모벤젠술포네이트[화합물 39]
3-(메탄술폰아미드)-2-옥소크로멘-8-일 벤젠술포네이트[화합물 40]
2-옥소-3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐아미노]크로멘-8-일 4-니트로벤젠술포네이트[화합물 41]
3-[(4-니트로페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 3-(트리플루오로메틸)벤젠술포네이트[화합물 42]
3-[(3-니트로페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 티오펜-2-술포네이트[화합물 43]
2-옥소-3-(2-티에닐술포닐아미노)크로멘-8-일 3-니트로벤젠술포네이트[화합물 44]
4-[[8-(3-니트로페닐)술포닐옥시-2-옥소크로멘-3-일]술파모일]벤조산[화합물 45]
염산 2-옥소-3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐아미노]크로멘-8-일 4-아미노벤젠술포네이트[화합물 46]
3-[(4-아미노페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 3-(트리플루오로메틸)벤젠술포네이트[화합물 47]
에틸4-[3-[(3-니트로페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일]옥시술포닐벤조에이트[화합물 48]
4-[3-[(3-니트로페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일]옥시술포닐벤조산[화합물 49]
2-옥소-3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐아미노]크로멘-8-일 3-니트로벤젠술포네이트[화합물 50]
3-[(3-니트로페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 3-(트리플루오로메틸)벤젠술포네이트[화합물 51]
2-옥소-3-[(4-페닐페닐)술포닐아미노]크로멘-8-일 3-(트리플루오로메틸)벤젠술포네이트[화합물 52]
2-옥소-3-[(4-페닐페닐)술포닐아미노]크로멘-8-일 3-브로모벤젠술포네이트[화합물 53]
3-[(3-브로모페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 3-니트로벤젠술포네이트[화합물 54]
2-옥소-3-[(4-페닐페닐)술포닐아미노]크로멘-8-일 3-니트로벤젠술포네이트[화합물 55]
3-[(3-브로모페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 3-(트리플루오로메틸)벤젠술포네이트[화합물 56]
2-옥소-3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐아미노]크로멘-8-일 4-(트리플루오로메틸)벤젠술포네이트[화합물 57]
3-[(3-브로모페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 4-(트리플루오로메틸)벤젠술포네이트[화합물 58]
3-[(3-니트로페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 3-브로모벤젠술포네이트[화합물 59]
2-옥소-3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐아미노]크로멘-8-일 3-브로모벤젠술포네이트[화합물 60]
2-옥소-3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐아미노]크로멘-8-일 3-브로모벤젠술포네이트[화합물 61]
3-[(3-니트로페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 4-페닐벤젠술포네이트[화합물 62]
2-옥소-3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐아미노]크로멘-8-일 4-페닐벤젠술포네이트[화합물 63]
2-옥소-3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐아미노]크로멘-8-일 4-페닐벤젠술포네이트[화합물 64]
3-[(3-브로모페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 4-페닐벤젠술포네이트[화합물 65]
2-옥소-3-[(4-페닐페닐)술포닐아미노]크로멘-8-일 4-페닐벤젠술포네이트[화합물 66]
2-옥소-3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐아미노]크로멘-8-일 3-니트로벤젠술포네이트[화합물 67]
2-옥소-3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐아미노]크로멘-8-일 3-(트리플루오로메틸)벤젠술포네이트[화합물 68]
3-[(3-니트로페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 4-(트리플루오로메틸)벤젠술포네이트[화합물 69]
2-옥소-3-[(4-페닐페닐)술포닐아미노]크로멘-8-일 4-(트리플루오로메틸)벤젠술포네이트[화합물 70]
Figure pct00005
Figure pct00006
이하에 본 발명의 바람직한 형태를 나타낸다.
(1) 상기 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 쿠마린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(2) R1 및 R2가 동일하거나 또는 다르고, 알콕시, 알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 페닐 또는 1 또는 2의 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 페닐인 상기 (1) 기재의 쿠마린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(3) R1 및 R2가 동일하거나 또는 다르고, 알콕시, 알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 페닐 또는 1 또는 2의 할로겐으로 치환되어 있는 페닐인 상기 (2) 기재의 쿠마린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(4) R1 또는 R2 중 한쪽이 트리플루오로메틸인 상기 (3) 기재의 쿠마린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(5) R1 또는 R2 중 트리플루오로메틸이 아닌 쪽이 트리플루오로메틸 또는 할로겐인 상기 (4) 기재의 쿠마린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(6) 할로겐이 브롬인 상기 (5) 기재의 쿠마린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(7) 상기 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 쿠마린 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염 중 적어도 1종을 함유하는 의약.
(8) R1 및 R2가 동일하거나 또는 다르고, 알콕시, 알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 페닐 또는 1 또는 2의 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 페닐인 상기 (7) 기재의 의약.
(9) R1 및 R2가 동일하거나 또는 다르고, 알콕시, 알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 페닐 또는 1 또는 2의 할로겐으로 치환되어 있는 페닐인 상기 (8) 기재의 의약.
(10) R1 또는 R2 중 한쪽이 트리플루오로메틸인 상기 (9) 기재의 의약.
(11) R1 또는 R2 중 트리플루오로메틸이 아닌 쪽이 트리플루오로메틸 또는 할로겐인 상기 (10) 기재의 의약.
(12) 할로겐이 브롬인 상기 (11) 기재의 의약.
(13) 관절증의 예방 또는 치료제인 상기 (7) 내지 (12) 중 어느 하나에 기재된 의약.
(14) 관절증이 변형성 관절증인 상기 (13) 기재의 의약.
(15) 관절증이 만성 관절 류머티즘인 상기 (13) 기재의 의약.
(16) 경구제인 상기 (7) 내지 (15) 중 어느 하나에 기재된 의약.
(17) 주사제인 상기 (7) 내지 (15) 중 어느 하나에 기재된 의약.
(18) 관절증을 예방 또는 치료하기 위해서 사용하는 상기 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 쿠마린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(19) R1 및 R2가 동일하거나 또는 다르고, 알콕시, 알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 페닐 또는 1 또는 2의 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 페닐인 상기 (18) 기재의 쿠마린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(20) R1 및 R2가 동일하거나 또는 다르고, 알콕시, 알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 페닐 또는 1 또는 2의 할로겐으로 치환되어 있는 페닐인 상기 (19) 기재의 쿠마린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(21) R1 또는 R2 중 한쪽이 트리플루오로메틸인 상기 (20) 기재의 쿠마린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(22) R1 또는 R2 중 트리플루오로메틸이 아닌 다른쪽이 트리플루오로메틸 또는 할로겐인 상기 (21) 기재의 쿠마린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(23) 할로겐이 브롬인 상기 (22) 기재의 쿠마린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(24) 관절증이 변형성 관절증인 상기 (18) 내지 (23) 중 어느 하나에 기재된 쿠마린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(25) 관절증이 만성 관절 류머티즘인 상기 (18) 내지 (23) 중 어느 하나에 기재된 쿠마린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(26) 관절증을 갖는 환자에게 상기 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 쿠마린 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염 중 적어도 1종의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 관절증의 예방 또는 치료방법.
(27) R1 및 R2가 동일하거나 또는 다르고, 알콕시, 알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 페닐 또는 1 또는 2의 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 페닐인 상기 (26) 기재의 쿠마린 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염 중 적어도 1종의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 관절증의 예방 또는 치료방법.
(28) R1 및 R2가 동일하거나 또는 다르고, 알콕시, 알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 페닐 또는 1 또는 2의 할로겐으로 치환되어 있는 페닐인 상기 (27) 기재의 쿠마린 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염 중 적어도 1종의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 관절증의 예방 또는 치료방법.
(29) R1 또는 R2 중 한쪽이 트리플루오로메틸인 상기 (28) 기재의 쿠마린 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염 중 적어도 1종의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 관절증의 예방 또는 치료방법.
(30) R1 또는 R2 중 트리플루오로메틸이 아닌 쪽이 트리플루오로메틸 또는 할로겐인 상기 (29) 기재의 쿠마린 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염 중 적어도 1종의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 관절증의 예방 또는 치료방법.
(31) 할로겐이 브롬인 상기 (30) 기재의 쿠마린 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염 중 적어도 1종의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 관절증의 예방 또는 치료방법.
(32) 관절증이 변형성 관절증인 상기 (26) 내지 (31) 중 어느 하나에 기재된 예방 또는 치료방법.
(33) 관절증이 만성 관절 류머티즘인 상기 (26) 내지 (31) 중 어느 하나에 기재된 예방 또는 치료방법.
(34) 관절증을 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 상기 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 쿠마린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 사용.
(35) R1 및 R2가 동일하거나 또는 다르고, 알콕시, 알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 페닐 또는 1 또는 2의 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 페닐인 상기 (34) 기재의 쿠마린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 사용.
(36) R1 및 R2가 동일하거나 또는 다르고, 알콕시, 알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 페닐 또는 1 또는 2의 할로겐으로 치환되어 있는 페닐인 상기 (35) 기재의 쿠마린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 사용.
(37) R1 또는 R2 중 한쪽이 트리플루오로메틸인 상기 (36) 기재의 쿠마린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 사용.
(38) R1 또는 R2 중 트리플루오로메틸이 아닌 쪽이 트리플루오로메틸 또는 할로겐인 상기 (37) 기재의 쿠마린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 사용.
(39) 할로겐이 브롬인 상기 (30) 기재의 쿠마린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 사용.
(40) 관절증이 변형성 관절증인 상기 (34) 내지 (39) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(41) 관절증이 만성 관절 류머티즘인 상기 (34) 내지 (39) 중 어느 하나에 기재된 사용.
본 발명 화합물은 그 제형에 적합한 부형제, 결합제, 습윤제, 붕괴제, 활택제, 희석제 등의 각종 의약용 첨가제를 필요에 따라서 조합한 의약 조성물로 할 수 있다. 경구제로서는 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 액제, 시럽제, 설하제(舌下劑) 등의 제형으로 조제할 수 있다. 비경구제로서는 피하, 근육 내, 관절강 또는 정맥 내 투여를 위한 주사제 외에, 직장 내 투여용 좌제, 비강 내 투여용 흡입제 등으로 제제화할 수 있다. 처방시에는 본 발명 화합물을 그 약학적으로 허용할 수 있는 염의 형태로 사용해도 좋고, 단독 또는 적당하게 조합해서 사용할 수 있다. 또한, 다른 의약 활성 성분과의 배합제로 해도 좋다.
경구제로 할 경우의 첨가제로서는, 예를 들면 유당, 만닛트, 옥수수 전분, 감자 전분 등 관용의 부형제, 결정 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 아라비아 고무, 옥수수 전분, 젤라틴 등의 결합제, 옥수수 전분, 감자 전분, 카르복시메틸셀룰로오스칼륨 등의 붕괴제, 탤크, 스테아르산 마그네슘 등의 활택제, 기타 증량제, 습윤화제, 완충제, 보존제, 향료 등을 적당하게 조합할 수 있고, 교미제, 방향제 등을 첨가해도 좋다.
액제 또는 유탁성, 현탁성, 점조성의 주사제로서 조제할 경우에는, 통상 사용되고 있는 용해 보조제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 보존제, 등장제, 점조제, 관절강 내 투여용 기제 등을 적당하게 첨가해도 좋고, 통상 멸균 처리를 행한다.
본 발명 화합물의 바람직한 투여량은 투여 대상(환자의 연령, 체중 등), 질병의 종류나 정도, 제형, 투여 방법, 투여 기간 등에 따라 바뀔 수 있지만, 소망의 효과를 얻기 위해서는 통상 일반적으로 성인에 대해서 본 발명 화합물 0.5~1000㎎, 바람직하게는 1~500㎎을 1일 1회 내지 수회로 나누어서 경구 투여할 수 있다. 비경구 투여의 경우, 1일 투여량은 상기 각각의 투여량의 3 내지 10분의 1의 용량 레벨로 하고, 통상 1일 1회 내지 수회로 나누어서 투여할 수 있다. 매우 장기간에 걸쳐 약제가 방출되는 서방성 제제로 한 경우에는, 1주일 내지 1년에 1회 정도의 투여로 하는 것이 바람직하다.
실시예
이어서 실시예를 들어서 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이것들에 조금도 한정되는 것은 아니다.
융점은 Yamato MP-21형 융점 측정기를 사용해서 측정하고, 온도계의 보정은 행하고 있지 않다. NMR 스펙트럼은 Bruker AVANCEⅢ500형 핵자기 공명 장치로 측정하고, 내부 표준으로서 테트라메틸실란을 사용했다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피는 실리카 겔 PSQ100B(후지 실리시아 카가쿠)를 사용해서 행하였다. 박층 크로마토그래피는 Silica gel F254(Merck, No.5715)를 사용하고, 검출은 UV 램프 및 5 w/v% 인몰리브덴산-에탄올 발색 시약, 요오드-실리카 겔을 사용했다. 또한, 시약 및 용매는 시판품을 그대로 사용했다.
실시예 1.
(1) 3-아세틸아미노-2-옥소크로멘-8-일벤젠술포네이트의 제조
Figure pct00007
3-아세틸아미노-2-옥소-8-히드록시크로멘(5.0g, 22.8mmol)의 피리딘(50㎖) 용액에 벤젠술포닐클로라이드(4.0g, 22.8mmol)를 첨가해 하룻밤 교반했다. 클로로포름(100㎖)을 첨가해 결정을 여과 채취하고, 헥산으로 세정했다. 결정을 건조해서 표제화합물을 7.0g(85%) 얻었다.
Mp. 229-231℃. 1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.15(s,3H), 7.22-7.34(m,2H), 7.58-7.89(m,6H), 8.58(s,1H), 9.81(s,1H).
(2) 3-아미노-2-옥소크로멘-8-일벤젠술포네이트의 제조
Figure pct00008
상기 (1)에서 얻어진 화합물(3.0g, 8.3mmol)의 아세트산(30㎖) 용액에 50 vol% 황산(30㎖)을 첨가해 50℃에서 교반했다. 결정이 완전히 용해된 후, 방냉하고 반응 혼합물을 물에 첨가했다. 석출된 결정을 여과 채취 건조해 표제 화합물을 2.2g(83%) 얻었다.
Mp. 129-131℃. 1H-NMR(DMSO-d6)δ:5.88(s,2H), 6.64(s,1H), 6.93-7.87(m,8H).
(3) 3-[(4-니트로페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일벤젠술포네이트[화합물 23]의 제조
Figure pct00009
상기 (2)에서 얻어진 화합물(1g, 3.2mmol)의 피리딘(10㎖) 용액에 4-니트로벤젠술포닐클로라이드(1.0g, 4.8mmol)를 첨가해 실온에서 밤새 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=3:2의 후, 100% 클로로포름)로 정제했다. 얻어진 조결정을 클로로포름으로 재결정하여 화합물 23을 0.8g(52%) 얻었다.
실시예 2.
3-[(4-메톡시페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 4-메톡시벤젠술포네이트[화합물 1]의 제조
Figure pct00010
염화메틸렌(20㎖)에 3-아미노-2-옥소-8-히드록시크로멘(500㎎, 2.8mmol)을 현탁시켜 빙냉 하에서 피리딘(1.4㎖, 17mmol)을 적하한 후, 빙냉 하에서 4-메톡시벤젠술포닐클로라이드(3.5g, 17mmol)를 첨가해 실온에서 15시간 교반했다. 반응액을 물, 포화식염수로 세정한 후, 유기층을 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=120:1)로 정제하여 고체로서 화합물 1을 980㎎(67%) 얻었다.
실시예 3.
3-[(4-히드록시페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일 4-히드록시벤젠술포네이트[화합물 19]의 제조
Figure pct00011
무수염화메틸렌(1.8㎖)에 화합물 1(300mg, 0.6mmol)을 녹이고 아르곤 치환한 후, -78℃로 냉각했다. 반응액에 3브롬화붕소(3.8㎖, 3.8mmol)를 적하해서 실온에서 20시간 교반했다. 반응액에 얼음물을 첨가해 석출된 고체를 여과 채취하고, 오산화이인 상에서 감압 건조했다. 이 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=95:5)로 정제하여 고체로서 화합물 19를 40㎎(14%) 얻었다.
실시예 4.
염산 2-옥소-3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐아미노]크로멘-8-일 4-아미노벤젠술포네이트[화합물 46]의 제조
Figure pct00012
실시예 1과 마찬가지의 방법으로 얻어진 화합물 41(0.2g, 0.4mmol)의 클로로포름(10㎖) 용액에 5%-Pd-C(10㎎)를 첨가해, 수소 분위기 하에서 2시간 교반했다. 촉매를 여과 제거 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사에 염화수소-디옥산 용액(0.2㎖, 0.8mmol)을 첨가했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거해 석출된 결정을 여과 채취 건조하여 화합물 46을 30㎎(15%) 얻었다.
실시예 5.
4-[3-[(3-니트로페닐)술포닐아미노]-2-옥소크로멘-8-일]옥시술포닐벤조산[화합물 49]의 제조
Figure pct00013
실시예 1과 마찬가지의 방법으로 얻어진 화합물 48(0.1g, 0.2mmol)의 메탄올(5㎖) 용액에 10mol/L 수산화나트륨 수용액(0.2㎖, NaOH로서 2mmol)을 첨가해 실온에서 0.5시간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사에 물(5㎖)을 첨가해 클로로포름으로 추출했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 석유에테르-에테르로 결정화해서 화합물 49를 20㎎(22%) 얻었다.
상기 이외의 화합물에 대해서는 적당한 출발 원료를 사용하여 화합물 2~18, 32 및 33은 실시예 2, 화합물 47은 실시예 4, 기타 화합물은 실시예 1과 마찬가지의 방법으로 제조했다.
상기 실시예에서 제조해서 얻어진 본 발명 화합물의 물성 데이터를 표 3 내지 표 9에 나타낸다.
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
시험예 1 : 연골 파괴〔인터루킨-1α(IL-1α) 유발 sGAG 유리〕에 대한 억제 작용의 평가
(1) 연골편의 배양
소 중수지절관절 연골편을 48웰 플레이트의 각 웰에 4개씩 넣고, 25μmol/L의 피험 물질을 포함하는 기초 배지(D-MEM;Dulbecco's Modified Eagle Medium, 2mmol/L 글루타민, 25mmol/L Hepes, 100㎍/㎖ 스트렙토마이신, 100IU/㎖ 페니실린 및 5.6㎍/㎖ 암포테리신B를 포함)에서 2시간 전에 처리했다. 인간 재조합 IL-1α(3ng/㎖)를 첨가하고, 4일간, 37℃, 5vol% CO2로 설정한 CO2 인큐베이터 내에서 배양했다. 배양 상청 및 연골편을 회수하여 각각 측정까지 동결 보존했다.
(2) sGAG양의 측정 및 sGAG 유리 억제율의 산출
회수한 연골편을 파파인 용액〔1㎎/㎖ 파파인, 100mmol/L 인산 나트륨 pH 6.5, 5mmol/L L-시스테인, 5mmol/L 에틸렌디아민4아세트산 2나트륨(EDTA)〕으로 65℃, 약 16시간 처리해서 가용화했다. 얻어진 추출액 중의 sGAG양을 알시안블루 염색법을 응용한 정량 키트 sGAG Alcian Blue Binding Kit(Wieslab AB)를 사용하여 측정했다. 또한, 배양 상청 중의 sGAG는 파파인 처리를 행하지 않고 측정했다. 하기 식에 의해 각 sGAG 유리율을 구하고, sGAG 유리 억제율을 산출했다.
sGAG 유리율(%)=〔배양 상정 중의 총 sGAG양÷(배양 상정 중의 총 sGAG양+연골편 중의 총 sGAG양)〕×100
sGAG 유리 억제율(%)=〔(IL-1α 자극 sGAG 유리율-피험 물질 sGAG 유리율)÷(IL-1α자극 sGAG 유리율-무자극 sGAG 유리율)〕×100
결과의 일례를 표 10에 나타낸다. 본 발명 화합물은 IL-1α 유발 sGAG 유리를 억제하고, 연골 파괴 억제 작용을 갖는 것이 확인되었다.
Figure pct00021
시험예 2 : 인간 골관절염 조직 유래 활막(HFLS-OA) 세포의 세포 증식에 대한 억제 작용의 평가
(1) HFLS-OA 세포의 배양
HFLS-OA 세포 2vol% 소 태아 혈청(FBS)을 포함하는 D-MEM으로 104 cells/well/100㎕가 되도록 96웰 플레이트에 파종하고, 24시간 배양했다. 피험 물질(200μmol/L)과 인간 재조합 TNF-α(10ng/㎖)를 첨가하고, 5일간 배양했다.
(2) HFLS-OA 세포 증식에 대한 작용의 측정
세포 증식 ELISA, BrdU 발색 키트(로슈 다이아그노스틱스)를 사용하고, 키트 첨부의 프로토콜에 준하여 실시했다. HFLS-OA세포를 3일간 배양한 후, 각 웰에 인산 완충 생리식염수(PBS)에 용해한 5-브로모-2'-디옥시우리딘(BrdU) 10㎕(100μmol/L, pH 7.4)를 첨가하여 48시간 더 배양했다. 각 웰에서 배양 상청을 제거한 후, 200㎕/well의 고정 변성 용액을 첨가하고 30분 방치해서 세포의 고정과 DNA의 변성을 행하였다. 고정 변성 용액을 완전하게 제거한 후, 100㎕의 퍼옥시다아제 표식 항BrdU 항체 용액을 첨가하여 실온에서 90분간 반응시켰다. PBS로 세정 후, 각 웰에 100㎕의 기질액(테트라메틸벤지딘)을 첨가하여 흡광도를 측정했다. TNF-α 첨가에 의한 BrdU의 융합 증가를 세포 증식률 100%로 해서, 각 피험 물질 첨가시의 세포 증식률을 산출했다.
결과의 일례를 표 11에 나타낸다. 본 발명 화합물은 TNF-α 유발 HFLS-OA세포 증식에 대하여 강력한 억제 작용을 나타냈다. 또한, 세포 배양 상청 중에 누출된 락트산 탈수소효소를 지표로 한 세포장해성의 시험도 행하였지만, 상기 활막 세포 증식 억제 작용은 본 발명 화합물에 의한 세포장해성에 의한 것은 아니었다.
Figure pct00022
(산업상의 이용 가능성)
본 발명 쿠마린 유도체는 표 10에 나타내어지는 바와 같이, 연골 파괴 인자인 1L-1α를 첨가한 배양 연골 세포의 sGAG 유리를 지표로 한 약리시험에 있어서 뛰어난 sGAG 유리 억제 작용을 나타내고, 연골 파괴를 억제했다. 또한, 본 발명 쿠마린 유도체는 표 11에 나타내어지는 바와 같이, 활막 세포 증식을 야기하는 TNF-α를 첨가한 배양 연골 세포의 증식에 대한 약리시험에 있어서 뛰어난 활막 세포 증식 억제 작용을 나타냈다. 따라서, 본 발명 화합물은 변형성 관절증이나 만성 관절 류머티즘 등의 관절증의 예방 또는 치료제 등인 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용성이 높은 것이다.

Claims (17)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 쿠마린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
    Figure pct00023

    〔식 중, R1 및 R2는 동일하거나 또는 다르고, (a)알콕시, 알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 페닐 또는 1 또는 2의 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 페닐, (b)피리딜, (c)알킬 또는 (d)티에닐을 나타낸다.〕
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2가 동일하거나 또는 다르고, 알콕시, 알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 페닐 또는 1 또는 2의 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 페닐인 것을 특징으로 하는 쿠마린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1 및 R2가 동일하거나 또는 다르고, 알콕시, 알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 페닐 또는 1 또는 2의 할로겐으로 치환되어 있는 페닐인 것을 특징으로 하는 쿠마린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1 또는 R2 중 한쪽이 트리플루오로메틸로 치환되어 있는 페닐인 것을 특징으로 하는 쿠마린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R1 또는 R2 중 트리플루오로메틸로 치환되어 있는 페닐이 아닌 쪽이 트리플루오로메틸 또는 할로겐으로 치환되어 있는 페닐인 것을 특징으로 하는 쿠마린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제 5 항에 있어서,
    할로겐이 브롬인 것을 특징으로 하는 쿠마린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  7. 하기 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 쿠마린 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염 중 적어도 1종을 함유하는 것을 특징으로 하는 의약.
    Figure pct00024

    〔식 중, R1 및 R2는 동일하거나 또는 다르고, (a)알콕시, 알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 페닐 또는 1 또는 2의 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 페닐, (b)피리딜, (c)알킬 또는 (d)티에닐을 나타낸다.〕
  8. 제 7 항에 있어서,
    R1 및 R2가 동일하거나 또는 다르고, 알콕시, 알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 페닐 또는 1 또는 2의 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 페닐인 것을 특징으로 하는 의약.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R1 및 R2가 동일하거나 또는 다르고, 알콕시, 알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 페닐 또는 1 또는 2의 할로겐으로 치환되어 있는 페닐인 것을 특징으로 하는 의약.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R1 또는 R2 중 한쪽이 트리플루오로메틸로 치환되어 있는 페닐인 것을 특징으로 하는 의약.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R1 또는 R2 중 트리플루오로메틸로 치환되어 있는 페닐이 아닌 쪽이 트리플루오로메틸 또는 할로겐으로 치환되어 있는 페닐인 것을 특징으로 하는 의약.
  12. 제 11 항에 있어서,
    할로겐이 브롬인 것을 특징으로 하는 의약.
  13. 제 7 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    관절증의 예방 또는 치료제인 것을 특징으로 하는 의약.
  14. 제 13 항에 있어서,
    관절증이 변형성 관절증인 것을 특징으로 하는 의약.
  15. 제 14 항에 있어서,
    관절증이 만성 관절 류머티즘인 것을 특징으로 하는 의약.
  16. 제 7 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    경구제인 것을 특징으로 하는 의약.
  17. 제 7 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    주사제인 것을 특징으로 하는 의약.
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