CN117285461A - 一种8-喹啉磺酰胺-3g衍生物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物治疗学技术领域，具体涉及一种8‑喹啉磺酰胺‑3g衍生物及其应用。所述8‑喹啉磺酰胺‑3g衍生物的结构式如式A所示：实验表明8‑喹啉磺酰胺‑3g衍生物可明显降低FLS细胞炎症因子水平，改善炎症水平，表明8‑喹啉磺酰胺‑3g衍生物保护类风湿性关节炎的作用机制与其降低炎症因子水平作用有关，有潜力发展成为预防和/或治疗关节炎的药物。
Description
技术领域
本发明属于药物治疗学技术领域，具体涉及一种8-喹啉磺酰胺-3g衍生物及其应用。
背景技术
类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种慢性全身性地自身免疫性疾病。全球发病率为0.4％-1.3％，女性高于男性2-3倍，且我国RA的发病率呈逐年增加的趋势。RA可累及所有含滑膜的关节，以手、足等外周关节最为常见，多为对称性、持续性、进行性的慢性炎症过程。其病理特征主要是滑膜增生、炎性细胞浸润、增生的炎症组织(血管肉芽肿)破坏关节和关节周围组织，最终引起关节畸形和功能障碍甚至丧失。RA发病过程中，滑膜层会由原先的1-3层会增加到10-20层，而成纤维细胞样滑膜细胞(fibroblast-likesynoviocytes,FLS)是滑膜细胞中的主要细胞，其能通过分泌炎症因子、趋化因子和金属蛋白酶，影响T细胞、B细胞等炎症细胞，加剧关节炎的发病。
目前，临床上多以非甾体抗炎药和免疫抑制剂阻止炎症，从而达到阻止RA病程的发展，但是起效慢且毒副作用大一直是RA治疗遇到的难点。寻找潜在新靶点抑制滑膜细胞的活化和炎症因子分泌的候选化合物成为治疗类风湿性关节炎的关键。
以磺酰胺为母体结构改造的药物在抗炎方面发挥着重要的作用，如塞来昔布、尼美舒利等。专利CN114874138A公开了一种8-喹啉磺酰胺类化合物，其公开的基于喹啉支架和磺酰胺片段的一类化合物能够用于制备抗炎药物，但该化合物具有二个二磺酰胺片段，合成过程需要苯磺酰氯参与取代反应，合成过程较为复杂，并且产物分子量较大，不利于实际应用。因此，有必要设计一种合成方便且具有更好抗炎活性的药物。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种8-喹啉磺酰胺-3g衍生物，其结构式如式(A)所示：
该8-喹啉磺酰胺-3g衍生物的制备路线如下：
根据取代反应，将8-喹啉磺酰氯(227mg,1.0当量，1mM)和4-甲氧基苯胺(2.0当量，2mM)在二氯甲烷溶剂中搅拌15分钟，然后向反应体系中滴加三乙胺(101mg,2.0当量，2mM)。于室温条件下搅拌反应3-10h，TLC监测反应进程。反应结束后，通过真空泵旋转蒸发除去二氯甲烷，然后再加入适量硅胶，使用乙酸乙酯和石油醚的混合体系(洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚＝1:5)通过硅胶柱层析纯化得到目标化合物8-喹啉磺酰胺-3g。
制备路线主要为了解释说明本发明，而不是对其进行任何限制。
本发明提供上述8-喹啉磺酰胺-3g衍生物在制备抗炎药物以及制备预防和/或治疗自身免疫性炎症药物中的应用。
优选的，所述自身免疫性炎症为类风湿性关节炎。
本发明还提供一种用于预防和/或治疗类风湿性关节炎的药物，其含有药学上有效剂量的8-喹啉磺酰胺-3g衍生物，所述8-喹啉磺酰胺-3g衍生物的结构式如式(A)所示：
优选的，所述药物还包含有药学上可接受的载体。
优选的，所述药学上可接受的载体包括赋形剂、稳定剂、抗氧化剂、着色剂、稀释剂、缓释剂中的一种或几种功能的载体。
优选的，所述药物为注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂中的任意一种。
本发明的有益效果为：
本发明通过体内及体外诱导实验，证明8-喹啉磺酰胺-3g衍生物对TNF-α诱导的类风湿性关节炎患者的成纤维样滑膜细胞的炎症因子IL-1β抑制效果显著；同时8-喹啉磺酰胺-3g衍生物能够明显缓解K/BxN血清诱导性关节炎小鼠的关节炎症和肿胀，表明本发明提供的8-喹啉磺酰胺-3g衍生物有希望发展成为预防和/或治疗类风湿性关节炎的药物。
本发明通过实验证实8-喹啉磺酰胺-3g衍生物可明显降低FLS细胞炎症因子水平，改善炎症水平，表明8-喹啉磺酰胺-3g衍生物保护类风湿性关节炎的作用机制与其降低炎症因子水平作用有关，可以作为相关病理研究的基础，具有较高的科研价值和广阔的应用前景。
附图说明
图1为实施例1中化合物筛选结果，图中A、B为不同化合物对FLS中IL-1β和IL-6的表达，C为不同倍数的IC5值浓度对FLS中IL-1β的表达。与正常组相比：##P<0.01；与TNF-α组相比：**P<0.01。
图2为8-喹啉磺酰胺-3g衍生物对TNF-α诱导RA-FLS细胞的抗炎作用，图中A为WB检测FLS细胞中IL-6、IL-1β的蛋白表达情况，B为qRT-PCR检测FLS细胞中IL-6、IL-1β的mRNA表达水平与正常组相比：##P<0.01；与TNF-α组相比：**P<0.01。
图3为K/BxN血清诱导性关节炎小鼠(K/BXN STA)的造模过程和8-喹啉磺酰胺-3g衍生物的给药浓度设置。
图4、图5为8-喹啉磺酰胺-3g衍生物对K/BxN STA小鼠模型的保护作用，图4为小鼠踝关节肿胀测量，评分指数，与正常组相比：##P<0.01；与K/BXN STA组相比：**P<0.01；图5显示了小鼠踝关节肿胀拍照代表性图片、HE代表性图像、X-射线、micro-CT代表性图像。
图6为8-喹啉磺酰胺-3g衍生物对K/BxN STA小鼠模型中炎症的抑制作用，图中A为ELISA法检测小鼠血液中IL-6的表达水平；B为qRT-PCR法检测滑膜组织中IL-6、IL-1β的mRNA表达水平；与正常组相比：##P<0.01；与K/BXN STA组相比：**P<0.01。
具体实施方式
除非另有说明，本文中所使用的术语均具有本领域技术人员常规理解的含义。
实施例1
化合物的筛选
参考下述步骤合成14种8-喹啉磺酰胺衍生物(以下分别称为3a-3n，按顺序，R分别为H、2-CH3、3-CH3、4-CH3、2-OCH3、3-OCH3、4-OCH3、2-F、3-F、4-F、3,4-F、4-CF3、4-OCF3、3-Cl)。
1 14个8-喹啉磺酰胺衍生物(3a-n)在体外对类风湿性关节炎患者成纤维样滑膜细胞(RA-FLS)细胞毒性
1.1实验细胞：FLS细胞，即RA患者成纤维样滑膜细胞。
将FLS细胞接种于96孔板中，接种密度约为5000个细胞/孔，添加20％胎牛血清的高糖培养基(DMEM)，37℃、5％ CO2环境下培养24h。
1.2实验分组：将培养24h后的细胞分为6组(每组5个复孔)，正常组(N)、14个8-喹啉磺酰胺衍生物不同剂量组(0.1μM，1μM，10μM，100μM，200μM)。
1.3实验过程：根据上述实验分组，FLS细胞37℃培养箱中培养48h；加入10μlCCK8，加入CCK8后轻轻敲击培养板以帮助混匀。培养1-4h，根据培养基颜色变化，测定450nm吸光度，利用SPSS23分析数据得出IC50。
1.4实验结果：如表1所示，细胞毒性结果显示14个8-喹啉磺酰胺衍生物的IC50及IC5值(无毒浓度)。
表1CCK8检测14种衍生物对FLS的IC50和IC5值
2 14个8-喹啉磺酰胺衍生物(3a-n)对FLS中促炎性细胞因子(IL-1β和IL-6)的表达
2.1实验细胞：FLS细胞，即RA患者成纤维样滑膜细胞。
将FLS细胞接种于12孔板中，接种密度约为5×105个细胞/孔，添加20％胎牛血清的高糖培养基(DMEM)，37℃、5％ CO2环境下培养24h。
2.2实验分组：将培养24h后的细胞分为3组(生物学重复3次)，正常组(N)、10ng/mLTNF-α、14个8-喹啉磺酰胺衍生物无毒浓度(IC5值)剂量组。
2.3实验过程：根据上述实验分组，FLS细胞37℃培养箱中培养48h；PBS缓冲液洗涤细胞三遍，收集细胞，提取RNA，并进行逆转录、扩增。
2.4实验结果：如图1中A、B所示，Real time PCR结果显示TNF-α刺激明显诱导RA-FLS细胞中IL-1β、IL-6mRNA的水平升高，而3f、3g、3k和3l抑制其表达较为显著。
3不同倍数的IC5值的3f、3g、3k和3l对IL-1β的表达
3.1实验细胞：FLS细胞，即RA患者成纤维样滑膜细胞。
将FLS细胞接种于6孔板中，接种密度约为2×106个细胞/孔，添加20％胎牛血清的高糖培养基(DMEM)，37℃、5％ CO2环境下培养24h。
3.2实验分组：将培养24h后的细胞分为5组(生物学重复3次)，正常组(N)、10ng/mLTNF-α、4个8-喹啉磺酰胺衍生物不同倍数的IC5值浓度(1/4IC5、1/2IC5、IC5、2IC5)剂量组。
3.3实验过程：根据上述实验分组，FLS细胞37℃培养箱中培养48h；PBS缓冲液洗涤细胞三遍，收集细胞，提取RNA，并进行逆转录、扩增。
3.4实验结果：如图1中C所示，Real time PCR结果显示使用不同倍数的IC5值浓度发现QS-3g抑制IL-1β的效果最为显著，确定3g即8-喹啉磺酰胺-3g(QS-3g)为候选化合物。
8-喹啉磺酰胺-3g衍生物的结构式如下所示：
实施例2
8-喹啉磺酰胺-3g衍生物对体外TNF-α诱导RA-FLS细胞的抗炎作用
1实验细胞：FLS细胞，即RA患者成纤维样滑膜细胞。
将FLS细胞接种于6孔板中，接种密度约为2×106个细胞/孔，添加20％胎牛血清的高糖培养基(DMEM)，37℃、5％ CO2环境下培养24h。
2实验分组：根据实施例1，CCK8实验测QS-3g的IC5值为13μM，根据小于IC5值设定用于实验的QS-3g的浓度为5、10、20μM。将培养24h后的细胞分为5组(生物学重复3次)，正常组(N)、TNF-α组(10ng/mL)、QS-3g高剂量组(TNF-α10ng/ml+QS-3g 5μM)、QS-3g中剂量组(TNF-α10ng/ml+QS-3g 10μM)、QS-3g低剂量组(TNF-α10ng/ml+QS-3g 20μM),每组重复3-4次实验。
3实验过程：根据上述实验分组，FLS细胞37℃培养箱中培养48h；PBS缓冲液洗涤细胞三遍，收集细胞，提取总RNA、总蛋白备用。
4实验结果：如图2中A、B所示，Western blot和Real time PCR显示TNF-α刺激明显诱导RA-FLS细胞中IL-1β和IL-6mRNA、蛋白的水平升高，而QS-3g处理组IL-1β和IL-6mRNA、蛋白表达均明显被抑制，且呈浓度依赖性。实验结果提示QS-3g可显著抑制TNF-α诱发的炎症反应。
实施例3
8-喹啉磺酰胺-3g衍生物对K/BxN血清诱导性关节炎小鼠(K/BXN STA)的保护
1急毒实验
1.1实验动物：10周龄C57BL/6雌性小鼠适应性培养2周。
1.2实验分组：体内实验分为2组，每组5只小鼠：空白对照组、一次性最大剂量药物组。
1.3实验过程：在急毒实验中，首次给小鼠灌胃最大剂量药物2000mg/kg，24h后观察小鼠存活率状态，后续根据急毒实验的药物剂量准则，进行后续给药量的探索，持续7天观察小鼠的生活状态。
1.4实验结果：根据表2所示的固定剂量法，5只小鼠均未出现不良反应以及死亡，由此判定QS-3g在体内无严重急性中毒的危险性。设定后续实验中，灌胃给药剂量为100mg/kg，200mg/kg，400mg/kg。
表2急毒实验的药物剂量依据
2K/BXN STA小鼠体内造模、给药过程
K/BxN是一种自发性关节炎模型，由KRN小鼠(携带T细胞受体的转基因小鼠)与NOD小鼠杂交后代即为K/BxN小鼠，其在4-5周能够100％自发性产生关炎。
2.1实验动物：10周龄C57BL/6雌性小鼠适应性培养2周。
2.2实验分组：体内实验分为6组，每组10只小鼠：空白对照组、K/BXN STA组、K/BXNSTA+QS-3g低剂量组(100mg/kg)、K/BXN STA+QS-3g中剂量组(200mg/kg)、K/BXN STA+QS-3g高剂量组(400mg/kg)、K/BXN STA+塞来昔布阳性对照组(10mg/kg)。
2.3实验过程：收集8w龄K/BxN小鼠血清备用。如图3所示，根据上述实验分组，称取QS-3g衍生物、阳性药溶于0.5％羧甲基纤维素钠，配置成QS-3g低剂量组(100mg/kg)、QS-3g中剂量组(200mg/kg)、QS-3g高剂量组、塞来昔布组(10mg/kg)，给药组预处理灌胃给药小鼠4天，第4、6天腹腔注射K/BxN血清0.1ml、0.15ml于C57小鼠。自造模起，测量小鼠踝关节肿胀度并进行评分，第14天即可成功诱导成K/BxN血清转移性关节炎模型，整个给药造模时间两周。14天后，眼眶取血，脱脊椎处死，取滑膜组织放于-80℃冰箱，剪取小鼠双后肢组织甲醛固定24h后，进行micro-CT影像学观察；将踝关节浸泡于脱钙液中3个月，避免踝关节中的钙元素影响切片的清晰；对双后肢踝关节进行脱钙处理后，剥去皮毛包埋固定后进行染色。
2.4实验结果：如图4、图5所示，随给药QS-3g天数增加小鼠关节肿胀和指关节的红肿相对于模型组呈现不同程度的减轻，从第10天起小鼠指头和踝关节的红肿消退明显，提示QS-3g能缓解RA的脚踝肿胀，尤其是QS-3g 100mg/kg组小鼠红肿消退极其明显，同时踝关节的肿胀度减小，说明QS-3g能减轻RA小鼠的关节肿胀。从图5的HE染色可以看出，相比较K/BXN STA模型组，QS-3g三个浓度和阳性对照组的小鼠炎症浸润和血管翳情况均不同程度减轻，提示QS-3g在小鼠体内具有抑制踝关节组织炎性细胞浸润，且低剂量效果最好；micro-CT影像学可以看出相比较K/BXN STA模型组，QS-3g三个浓度和阳性对照组的小鼠骨损伤程度情况均不同程度减轻，说明QS-3g能减轻RA小鼠的关节骨损伤程度。
小鼠血清中IL-6含量如图6中A所示，K/BxN STA模型组小鼠血清中IL-6含量明显升高，K/BxN STA+QS-3g高(400mg/kg)、中(200mg/kg)、低(100mg/kg)和塞来昔布(10mg/kg)组血清中IL-6含量均降低，但是并没有呈QS-3g浓度的增大而进一步降到更低，说明QS-3g可以减少血液中IL-6的含量，缓解RA模型的全身性炎症反应；图6中B显示，qRT-pcr检测滑膜组织与正常组相比，K/BxN STA小鼠滑膜组织中IL-6、IL-1β的mRNA的表达水平明显升高，与模型组相比，低中高剂量的QS-3g呈均可抑制滑膜组织中IL-6、IL-1βmRNA的表达。以上说明，QS-3g对K/BxN STA小鼠模型中炎症具有一定的抑制作用，QS-3g能够治疗RA炎症反应。
以上仅为本发明的较佳实用例而已，并不用以限制本发明创造；尽管参照前述实施方式对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明创造的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种8-喹啉磺酰胺-3g衍生物，其特征在于，结构式如式(A)所示：
2.一种如权利要求1所述的8-喹啉磺酰胺-3g衍生物在制备抗炎药物中的应用。
3.一种如权利要求1所述的8-喹啉磺酰胺-3g衍生物在制备预防和/或治疗自身免疫性炎症药物中的应用。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述自身免疫性炎症为类风湿性关节炎。
5.一种用于预防和/或治疗类风湿性关节炎的药物，其含有药学上有效剂量的8-喹啉磺酰胺-3g衍生物，所述8-喹啉磺酰胺-3g衍生物的结构式如式(A)所示：
6.如权利要求5所述的药物，其特征在于，所述药物还包含有药学上可接受的载体。
7.如权利要求6所述的药物，其特征在于，所述药学上可接受的载体包括赋形剂、稳定剂、抗氧化剂、着色剂、稀释剂、缓释剂中的一种或几种功能的载体。
8.如权利要求5所述的药物，其特征在于，所述药物为注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂中的任意一种。
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