CN104640849A - 香豆素衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题是提供新的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐、和含有该化合物作为有效成分的药物。本发明香豆素衍生物或其药学上可接受的盐，由于在以硫酸化粘多糖类(sulphated glycosaminoglycans；sGAG)的游离、滑膜细胞的增殖为指标的药理试验中显示优异的软骨破坏抑制作用和滑膜细胞增殖抑制作用，因此作为变形性关节炎、类风湿性关节炎等关节病的预防或治疗剂等的药物组合物的有效成分是非常有用的。式中，R1和R2相同或不同，表示(a)可被烷氧基、烷基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、烷氧基羰基、苯基或者1或2个卤素取代的苯基、(b)吡啶基、(c)烷基或(d)噻吩基。

Description

香豆素衍生物
技术领域
本发明涉及新的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐。另外，本发明涉及含有新的香豆素衍生物和其药学上可接受的盐的至少一种作为有效成分的关节病的预防或治疗剂等的药物。
背景技术
关节病(关节疾病：arthropathy)是由各种疾病引起的关节的病症。在各种关节病中，特别是变形性关节炎(osteoarthritis；OA)和类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis；RA)的患者数量多，是主要的关节病。在变形性关节炎中，由于机械刺激等的一些原因而产生软骨的变性·磨损时，在修复过程中，在周围的没有负担的部位作为异常软骨、骨刺而增生，发生关节的变形。伴随这样的变化，关节内的滑膜产生炎症，异常地增生，在关节内积存水。作为变形性关节炎，人们熟知变形性膝关节病(osteoarthritis of knee)、变形性髋关节病(osteoarthritis of hip)。另外，类风湿性关节炎是在关节内的滑膜中产生非特异性炎症，引起伴随滑膜细胞的增生的疼痛、肿胀，关节液增加，发生软骨·骨的破坏。对于变形性关节炎、类风湿性关节炎的治疗，由于不完全清楚它们的发病·恶化机制，目前不能期待除掉病因的根治疗法，另外，也没有确立将磨损的软骨、变形的关节按照原样再生的治疗方法。因此，为了缓和疼痛、症状、不使病状进一步恶化，基本上是采用了运动疗法、理学疗法、药物疗法等的保存疗法。由于以上这样的现状，在临床上强烈要求一种对于变形性关节炎、类风湿性关节炎等的关节病具有优异的效果的药物。
本发明人等发现本发明的香豆素衍生物具有软骨破坏抑制作用、滑膜细胞增殖抑制作用，因此作为关节病的预防或治疗剂等的药物是有用的。对于香豆素衍生物，非专利文献1和2中公开了磺酰基氨基在香豆素骨架的3位取代了的化合物，但这些文献仅报道了合成该化合物，对于该化合物具有药理作用没有任何记载。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1:Science and Culture、31卷、1号、27页、1965年
非专利文献2:Science and Culture、37卷、1号、58-59页、1971年
发明内容
本发明的课题是提供新的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐、和含有该化合物作为有效成分的药物、更具体地，提供通过具有软骨破坏抑制、滑膜细胞增殖抑制等的药理作用，可作为关节病的预防或治疗剂等使用的药物。
本发明人等为了解决上述课题而进行了努力研究，结果发现下述通式(I)所示的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐具有优异的软骨破坏抑制、滑膜细胞增殖抑制等的药理作用，作为关节病的预防或治疗剂等的药物是有用的，从而完成了本发明。
本发明香豆素衍生物或其药学上可接受的盐，由于在以硫酸化粘多糖类(sulphated glycosaminoglycans；sGAG)的游离、滑膜细胞的增殖为指标的药理试验中显示优异的抑制作用，因此作为变形性关节炎、类风湿性关节炎等关节病的预防或治疗剂等的药物，其有用性是高的。
具体实施方式
本发明涉及作为关节病的预防或治疗剂等有用的下述通式(I)所示的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐。
[化1]
〔式中，R1和R2相同或不同，表示(a)可被烷氧基、烷基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、烷氧基羰基、苯基或者1或2个卤素取代的苯基、(b)吡啶基、(c)烷基或(d)噻吩基。〕
在上述通式(I)的取代基中，烷基优选表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等的碳原子数为1至4的直链状或支链状的烷基。
烷氧基优选表示甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等碳原子数为1至4的直链状或支链状的烷氧基。
卤素表示氟、氯、溴、碘等。
以下示出了本发明化合物的一般的制造方法。但是，本领域技术人员在制造特定的化合物时，当然可以适当地进行与其化学结构相应的改变。
通式(I)的化合物可利用通式(II)的化合物的磺酰基酰胺化反应来得到。例如，磺酰基酰胺化反应可以将通式(II)的化合物和取代苯磺酰卤化物在吡啶或碱性溶剂中、在优选室温至溶剂的沸点之间的合适的温度下进行。
[化2]
通式(II)的化合物可利用通式(III)的化合物的酸水解反应来得到。例如，酸水解反应可以在醋酸等的有机酸与调整为适当浓度的硫酸的混合溶剂中、优选在从室温至溶剂的沸点的合适的温度下进行。
[化3]
通式(III)的化合物可以利用化合物(IV)的磺酰基酯化反应得到。例如磺酰基酯化反应可以将通式(IV)的化合物与取代苯磺酰卤化物在吡啶等的碱性溶剂中、在优选室温至溶剂的沸点之间的合适的温度下进行。
[化4]
另外，在上述通式(I)所示的化合物中，R1和R2为相同的取代基的情况下，如下述实施例2那样，对于3-氨基-2-氧代-8-羟基色烯同时进行磺酰基酰胺化反应和磺酰基酯化反应，可以制作本发明香豆素衍生物。
上述通式(I)所示的化合物在其药学上可接受的盐存在的情况下，包含各种盐，可以列举例如与盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸、高氯酸、硫氰酸、硼酸、甲酸、醋酸、卤代醋酸、丙酸、乙醇酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、葡萄糖酸、乳酸、丙二酸、富马酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、桂皮酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、磺胺酸等酸的加成盐、或与钠、钾等的碱金属、钙、镁等的碱土类金属或铝等的金属的盐、或与氨、有机胺等碱类的盐。这些盐可以利用公知的方法，由游离的各化合物来制造，或可以相互转换。另外，对于本申请的香豆素衍生物，在以顺式-反式异构体、光学异构体、构象异构体等的立体异构体或水合物等的溶剂化物或金属配位化合物的状态存在时，也包含其任意的立体异构体、溶剂化物和配位化合物。
这样得到的化合物的例子如以下所示。另外，各化合物中的与上述通式(I)的R1和R2对应的取代基示于表1和2。应予说明，对于表中的R1和R2的取代基，甲基用“Me”表示，乙基用“Et”表示，苯基用“Ph”表示，吡啶基用“Py”表示，噻吩基用“thienyl”表示，其它使用元素符号来表示。以下，在称呼各化合物时，使用下述的化合物编号。
3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基4-甲氧基苯磺酸酯[化合物1]
3-[(3-甲氧基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基3-甲氧基苯磺酸酯[化合物2]
3-[(2-甲氧基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基2-甲氧基苯磺酸酯[化合物3]
2-氧代-3-(对甲苯基磺酰基氨基)色烯-8-基4-甲基苯磺酸酯[化合物4]
3-(间甲苯基磺酰基氨基)-2-氧代色烯-8-基3-甲基苯磺酸酯[化合物5]
3-(邻甲苯基磺酰基氨基)-2-氧代色烯-8-基2-甲基苯磺酸酯[化合物6]
3-[(4-氯苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基4-氯苯磺酸酯[化合物7]
3-[(3-氯苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基3-氯苯磺酸酯[化合物8]
3-[(2-氯苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基2-氯苯磺酸酯[化合物9]
3-[(4-氟苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基4-氟苯磺酸酯[化合物10]
3-[(3-氟苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基3-氟苯磺酸酯[化合物11]
3-[(2-氟苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基2-氟苯磺酸酯[化合物12]
3-[(4-氰基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基4-氰基苯磺酸酯[化合物13]
3-[(3-氰基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基3-氰基苯磺酸酯[化合物14]
3-[(2-氰基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基2-氰基苯磺酸酯[化合物15]
3-[(4-硝基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基4-硝基苯磺酸酯[化合物16]
3-[(3-硝基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基3-硝基苯磺酸酯[化合物17]
3-[(2-硝基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基2-硝基苯磺酸酯[化合物18]
3-[(4-羟基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基4-羟基苯磺酸酯[化合物19]
3-(苯磺酰基氨基)-2-氧代色烯-8-基4-氰基苯磺酸酯[化合物20]
3-[(4-氰基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基苯磺酸酯[化合物21]
3-[(3-氰基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基苯磺酸酯[化合物22]
3-[(4-硝基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基苯磺酸酯[化合物23]
3-[(3-硝基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基苯磺酸酯[化合物24]
3-[(3-氟苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基苯磺酸酯[化合物25]
3-[(3,4-二氟苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基苯磺酸酯[化合物26]
2-氧代-3-[[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基氨基]色烯-8-基苯磺酸酯[化合物27]
2-氧代-3-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基氨基]色烯-8-基苯磺酸酯[化合物28]
3-[(4-氯苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基苯磺酸酯[化合物29]
2-氧代-3-[(4-苯基苯基)磺酰基氨基]色烯-8-基苯磺酸酯[化合物30]
3-[(3-溴苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基苯磺酸酯[化合物31]
3-[(3-溴苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基3-溴苯磺酸酯[化合物32]
2-氧代-3-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基氨基]色烯-8-基3-(三氟甲基)苯磺酸酯[化合物33]
3-(苯磺酰胺)-2-氧代色烯-8-基3-溴苯磺酸酯[化合物34]
3-(苯磺酰胺)-2-氧代色烯-8-基3-(三氟甲基)苯磺酸酯[化合物35]
3-[(3-溴苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基吡啶-3-磺酸酯[化合物36]
3-[(3-溴苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基甲磺酸酯[化合物37]
2-氧代-3-(3-吡啶基磺酰基氨基)色烯-8-基3-溴苯磺酸酯[化合物38]
3-(甲磺酰胺)-2-氧代色烯-8-基3-溴苯磺酸酯[化合物39]
3-(甲磺酰胺)-2-氧代色烯-8-基苯磺酸酯[化合物40]
2-氧代-3-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基氨基]色烯-8-基4-硝基苯磺酸酯[化合物41]
3-[(4-硝基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基3-(三氟甲基)苯磺酸酯[化合物42]
3-[(3-硝基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基噻吩-2-磺酸酯[化合物43]
2-氧代-3-(2-噻吩基磺酰基氨基)色烯-8-基3-硝基苯磺酸酯[化合物44]
4-[[8-(3-硝基苯基)磺酰基氧基-2-氧代色烯-3-基]氨磺酰]苯甲酸[化合物45]
盐酸2-氧代-3-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基氨基]色烯-8-基4-氨基苯磺酸酯[化合物46]
3-[(4-氨基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基3-(三氟甲基)苯磺酸酯[化合物47]
4-[3-[(3-硝基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基]氧基磺酰基苯甲酸乙酯[化合物48]
4-[3-[(3-硝基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基]氧基磺酰基苯甲酸[化合物49]
2-氧代-3-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基氨基]色烯-8-基3-硝基苯磺酸酯[化合物50]
3-[(3-硝基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基3-(三氟甲基)苯磺酸酯[化合物51]
2-氧代-3-[(4-苯基苯基)磺酰基氨基]色烯-8-基3-(三氟甲基)苯磺酸酯[化合物52]
2-氧代-3-[(4-苯基苯基)磺酰基氨基]色烯-8-基3-溴苯磺酸酯[化合物53]
3-[(3-溴苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基3-硝基苯磺酸酯[化合物54]
2-氧代-3-[(4-苯基苯基)磺酰基氨基]色烯-8-基3-硝基苯磺酸酯[化合物55]
3-[(3-溴苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基3-(三氟甲基)苯磺酸酯[化合物56]
2-氧代-3-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基氨基]色烯-8-基4-(三氟甲基)苯磺酸酯[化合物57]
3-[(3-溴苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基4-(三氟甲基)苯磺酸酯[化合物58]
3-[(3-硝基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基3-溴苯磺酸酯[化合物59]
2-氧代-3-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基氨基]色烯-8-基3-溴苯磺酸酯[化合物60]
2-氧代-3-[[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基氨基]色烯-8-基3-溴苯磺酸酯[化合物61]
3-[(3-硝基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基4-苯基苯磺酸酯[化合物62]
2-氧代-3-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基氨基]色烯-8-基4-苯基苯磺酸酯[化合物63]
2-氧代-3-[[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基氨基]色烯-8-基4-苯基苯磺酸酯[化合物64]
3-[(3-溴苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基4-苯基苯磺酸酯[化合物65]
2-氧代-3-[(4-苯基苯基)磺酰基氨基]色烯-8-基4-苯基苯磺酸酯[化合物66]
2-氧代-3-[[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基氨基]色烯-8-基3-硝基苯磺酸酯[化合物67]
2-氧代-3-[[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基氨基]色烯-8-基3-(三氟甲基)苯磺酸酯[化合物68]
3-[(3-硝基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基4-(三氟甲基)苯磺酸酯[化合物69]
2-氧代-3-[(4-苯基苯基)磺酰基氨基]色烯-8-基4-(三氟甲基)苯磺酸酯[化合物70]
[表1]
化合物编号 R1 R2
1 4-OMePh 4-OMePh
2 3-OMePh 3-OMePh
3 2-OMePh 2-OMePh
4 4-MePh 4-MePh
5 3-MePh 3-MePh
6 2-MePh 2-MePh
7 4-ClPh 4-ClPh
8 3-ClPh 3-ClPh
9 2-ClPh 2-ClPh
10 4-FPh 4-FPh
11 3-FPh 3-FPh
12 2-FPh 2-FPh
13 4-CNPh 4-CNPh
14 3-CNPh 3-CNPh
15 2-CNPh 2-CNPh
16 4-NO2Ph 4-NO2Ph
17 3-NO2Ph 3-NO2Ph
18 2-NO2Ph 2-NO2Ph
19 4-OHPh 4-OHPh
20 4-CNPh Ph
21 Ph 4-CNPh
22 Ph 3-CNPh
23 Ph 4-NO2Ph
24 Ph 3-NO2Ph
25 Ph 3-FPh
26 Ph 3，4-F2Ph
27 Ph 4-CF3Ph
28 Ph 3-CF3Ph
29 Ph 4-ClPh
30 Ph 4-PhPh
31 Ph 3-BrPh
32 3-BrPh 3-BrPh
33 3-CF3Ph 3-CF3Ph
34 3-BrPh Ph
35 3-CF3Ph Ph
[表2]
化合物编号 R1 R2
36 3-Py 3-BrPh
37 Me 3-BrPh
38 3-BrPh 3-Py
39 3-BrPh Me
40 Ph Me
41 4-NO2Ph 3-CF3Ph
42 3-CF3Ph 4-NO2Ph
43 2-thienyl 3-NO2Ph
44 3-NO2Ph 2-thienyl
45 3-NO2Ph 4-COOHPh
46 4-NH2Ph 3-CF3Ph
47 3-CF3Ph 4-NH2Ph
48 4-COOEtPh 3-NO2Ph
49 4-COOHPh 3-NO2Ph
50 3-NO2Ph 3-CF3Ph
51 3-CF3Ph 3-NO2Ph
52 3-CF3Ph 4-PhPh
53 3-BrPh 4-PhPh
54 3-NO2Ph 3-BrPh
55 3-NO2Ph 4-PhPh
56 3-CF3Ph 3-BrPh
57 4-CF3Ph 3-CF3Ph
58 4-CF3Ph 3-BrPh
59 3-BrPh 3-NO2Ph
60 3-BrPh 3-CF3Ph
61 3-BrPh 4-CF3Ph
62 4-PhPh 3-NO2Ph
63 4-PhPh 3-CF3Ph
64 4-PhPh 4-CF3Ph
65 4-PhPh 3-BrPh
66 4-PhPh 4-PhPh
67 3-NO2Ph 4-CF3Ph
68 3-CF3Ph 4-CF3Ph
69 4-CF3Ph 3-NO2Ph
70 4-CF3Ph 4-PhPh
以下表示本发明的优选的方案。
(1)上述通式(I)所示的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐。
(2)根据上述(1)所述的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R1和R2相同或不同，是可被烷氧基、烷基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、烷氧基羰基、苯基或者1或2个卤素取代的苯基。
(3)根据上述(2)所述的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R1和R2相同或不同，是被烷氧基、烷基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、烷氧基羰基、苯基或1或2个卤素取代的苯基。
(4)根据上述(3)所述的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R1和R2中的一者为三氟甲基。
(5)根据上述(4)所述的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R1和R2中的未限定为三氟甲基的一者是三氟甲基或卤素。
(6)根据上述(5)所述的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，卤素为溴。
(7)药物，其含有上述通式(I)所示的香豆素衍生物和其药学上可接受的盐的至少一种。
(8)根据上述(7)所述的药物，其中，R1和R2相同或不同，为可被烷氧基、烷基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、烷氧基羰基、苯基或者1或2个卤素取代的苯基。
(9)根据上述(8)所述的药物，其中，R1和R2相同或不同，为被烷氧基、烷基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、烷氧基羰基、苯基或1或2个卤素取代的苯基。
(10)根据上述(9)所述的药物，其中，R1和R2中的一者为三氟甲基。
(11)根据上述(10)所述的药物，其中，R1和R2中的未限定为三氟甲基的一者是三氟甲基或卤素。
(12)根据上述(11)所述的药物，其中，卤素为溴。
(13)根据上述(7)至(12)中任一项所述的药物，其是关节病的预防或治疗剂。
(14)根据上述(13)所述的药物，其中关节病为变形性关节炎。
(15)根据上述(13)所述的药物，其中关节病为类风湿性关节炎。
(16)根据上述(7)至(15)中任一项所述的药物，其为口服剂。
(17)根据上述(7)至(15)中任一项所述的药物，其为注射剂。
(18)上述通式(I)所示的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐，其用于预防或治疗关节病。
(19)根据上述(18)所述的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R1和R2相同或不同，为可被烷氧基、烷基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、烷氧基羰基、苯基或者1或2个卤素取代的苯基。
(20)根据上述(19)所述的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R1和R2相同或不同，为被烷氧基、烷基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、烷氧基羰基、苯基或1或2个卤素取代的苯基。
(21)根据上述(20)所述的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R1和R2中的一者为三氟甲基。
(22)根据上述(21)所述的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R1和R2中的未限定为三氟甲基的一者是三氟甲基或卤素。
(23)根据上述(22)所述的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐，其中卤素为溴。
(24)根据上述(18)至(23)中任一项所述的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐，其中关节病为变形性关节炎。
(25)根据上述(18)至(23)中任一项所述的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐，其中关节病为类风湿性关节炎。
(26)关节病的预防或治疗方法，其特征在于，对具有关节病的患者施与有效量的上述通式(I)所示的香豆素衍生物和其药学上可接受的盐的至少一种。
(27)关节病的预防或治疗方法，其特征在于，施与有效量的上述(26)所述的香豆素衍生物和其药学上可接受的盐的至少一种，其中，R1和R2相同或不同，为可被烷氧基、烷基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、烷氧基羰基、苯基或者1或2个卤素取代的苯基。
(28)关节病的预防或治疗方法，其特征在于，施与有效量的上述(27)所述的香豆素衍生物和其药学上可接受的盐的至少一种，其中，R1和R2相同或不同，为被烷氧基、烷基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、烷氧基羰基、苯基或1或2个卤素取代的苯基。
(29)关节病的预防或治疗方法，其特征在于，施与有效量的上述(28)所述的香豆素衍生物和其药学上可接受的盐的至少一种，其中，R1和R2中的一者为三氟甲基。
(30)关节病的预防或治疗方法，其特征在于，施与有效量的上述(29)所述的香豆素衍生物和其药学上可接受的盐的至少一种，其中，R1和R2中的未限定为三氟甲基的一者是三氟甲基或卤素。
(31)关节病的预防或治疗方法，其特征在于，施与有效量的上述(30)所述的香豆素衍生物和其药学上可接受的盐的至少一种，其中，卤素为溴。
(32)根据上述(26)至(31)中任一项所述的预防或治疗方法，其中，关节病为变形性关节炎。
(33)根据上述(26)至(31)中任一项所述的预防或治疗方法，其中，关节病为类风湿性关节炎。
(34)上述通式(I)所示的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐在制造用于预防或治疗关节病的药物中的使用。
(35)根据上述(34)所述的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐的使用，其中，R1和R2相同或不同，为可被烷氧基、烷基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、烷氧基羰基、苯基或者1或2个卤素取代的苯基。
(36)根据上述(35)所述的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐的使用，其中，R1和R2相同或不同，为被烷氧基、烷基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、烷氧基羰基、苯基或1或2个卤素取代的苯基。
(37)根据上述(36)所述的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐的使用，其中，R1和R2中的一者为三氟甲基。
(38)根据上述(37)所述的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐的使用，其中，R1和R2中的未限定为三氟甲基的一者是三氟甲基或卤素。
(39)根据上述(30)所述的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐的使用，其中，卤素为溴。
(40)根据上述(34)至(39)中任一项所述的使用，其中，关节病为变形性关节炎。
(41)根据上述(34)至(39)中任一项所述的使用，其中，关节病为类风湿性关节炎。
本发明化合物可以形成根据需要组合了适于其剂型的赋形剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂等各种药物用添加剂的药物组合物。作为口服剂，可以制备成片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、液剂、糖浆剂、舌下剂等的剂型。作为非口服剂，除了可以制成用于皮下、肌肉内、关节腔或静脉内给药的注射剂，还可以制成直肠内给药用的栓剂、鼻腔内给药用的吸入剂等。在配方中，可将本发明化合物以其药学上可接受的盐的形式使用，可以单独或适当组合来使用。另外，也可以作为与其它药物活性成分的配合剂。
作为形成为口服剂时的添加剂，例如可以适当组合乳糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉等常用的赋形剂、结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶等的粘合剂、玉米淀粉、马铃薯淀粉、羧甲基纤维素钾等的崩解剂、滑石、硬脂酸镁等的润滑剂、其它增量剂、湿润化剂、缓冲剂、保存剂、香料等，也可以加入矫味剂、芳香剂等。
作为液剂或乳浊性、悬浮性、粘稠性的注射剂进行制备时，可以适当添加通常使用的溶解助剂、悬浮化剂、乳化剂、稳定化剂、保存剂、等张剂、粘稠剂、关节腔内投与用基剂等，通常进行灭菌处理。
本发明化合物的优选的给药量可根据给药对象(患者的年龄、体重等)、疾病的种类或程度、剂型、给药方法、给药期间等而变化，为了得到期望的效果，通常一般对于成人而言，可以1天1次或分成数次口服本发明化合物0.5至1000mg、优选1至500mg。对于非口服的情况，1天给药量为上述各给药量的3至10分之1的用量水平，通常可以1天给药1次或分成数次给药。对于形成为在非常长的期间药物释放的缓释性制剂的情况，优选在1周至1年给药1次左右。
实施例
接着列举实施例具体地说明本发明，但本发明不受这些实施例的任何限定。
熔点使用Yamato MP-21型熔点测定器进行测定，不进行温度计的修正。NMR光谱用Bruker AVANCEIII500型核磁共振装置测定，作为内标，使用四甲基硅烷。硅胶柱色谱法使用硅胶PSQ100B(富士シリシア化学)进行。薄层色谱法使用Silica gel F254(Merck、No.5715)，检测使用UV灯和5w/v％磷钼酸-乙醇显色试剂、碘‐硅胶。另外，试剂和溶剂直接使用市售品。
实施例1.
(1)3-乙酰基氨基-2-氧代色烯-8-基苯磺酸酯的制造
[化5]
在3-乙酰基氨基-2-氧代-8-羟基色烯(5.0g、22.8mmol)的吡啶(50mL)溶液中加入苯磺酰氯(4.0g、22.8mmol)，搅拌混合一夜。加入氯仿(100mL)，过滤获取晶体，用己烷洗涤。将晶体干燥，得到7.0g(85％)标题化合物。
Mp.229-231℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.15(s,3H),7.22-7.34(m,2H),7.58-7.89(m,6H),8.58(s,1H),9.81(s,1H).
(2)3-氨基-2-氧代色烯-8-基苯磺酸酯的制造
[化6]
在上述(1)得到的化合物(3.0g、8.3mmol)的醋酸(30mL)溶液中加入50vol％硫酸(30mL)，在50℃搅拌混合。晶体完全溶解后，放冷，将反应混合物加入到水中。过滤获取析出的晶体，并干燥，得到2.2g(83％)标题化合物。
Mp.129-131℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ:5.88(s,2H),6.64(s,1H),6.93-7.87(m,8H).
(3)3-[(4-硝基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基苯磺酸酯[化合物23]的制造
[化7]
在上述(2)得到的化合物(1g、3.2mmol)的吡啶(10mL)溶液中加入4-硝基苯磺酰氯(1.0g、4.8mmol)，在室温下搅拌混合一夜。在减压下馏去溶剂后，将残渣用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝3：2后，100％氯仿)纯化。将所得的粗晶体用氯仿重结晶，得到0.8g(52％)化合物23。
实施例2.
3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基4-甲氧基苯磺酸酯[化合物1]的制造
[化8]
使3-氨基-2-氧代-8-羟基色烯(500mg、2.8mmol)悬浮在二氯化碳(20mL)中，在冰冷却下滴加吡啶(1.4mL、17mmol)后，在冰冷却下加入4-甲氧基苯磺酰氯(3.5g、17mmol)，在室温下搅拌混合15小时。将反应液用水、饱和食盐水洗涤后，将有机层用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸馏除去，所得的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝120：1)纯化，得到980mg(67％)作为固体的化合物1。
实施例3.
3-[(4-羟基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基4-羟基苯磺酸酯[化合物19]的制造
[化9]
在无水二氯化碳(1.8mL)中溶解化合物1(300mg、0.6mmol)，进行氩置换后，冷却至‐78℃。在反应液中滴加三溴化硼(3.8mL、3.8mmol)，在室温下搅拌混合20小时。在反应液中加入冰水，过滤获取析出的固体，在五氧化二磷上进行减压干燥。将该固体用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝95：5)纯化，得到40mg(14％)作为固体的化合物19。
实施例4.
盐酸2-氧代-3-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基氨基]色烯-8-基4-氨基苯磺酸酯[化合物46]的制造
[化10]
在用与实施例1同样的方法得到的化合物41(0.2g、0.4mmol)的氯仿(10mL)溶液中加入5％-Pd-C(10mg)，在氢气氛下搅拌混合2小时。滤去催化剂后，在减压下馏去溶剂，在残渣中加入氯化氢-二噁烷溶液(0.2mL、0.8mmol)。在减压下馏去溶剂，过滤获取析出的晶体，并干燥，得到30mg(15％)化合物46。
实施例5.
4-[3-[(3-硝基苯基)磺酰基氨基]-2-氧代色烯-8-基]氧基磺酰基苯甲酸[化合物49]的制造
[化11]
在用与实施例1同样的方法得到的化合物48(0.1g、0.2mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入10mol/L氢氧化钠水溶液(0.2mL，以NaOH计为2mmol)，在室温下搅拌混合0.5小时。在减压下馏去溶剂，在残渣中加入水(5mL)，用氯仿萃取。在减压下馏去溶剂，将残渣在石油醚-乙醚中结晶化，得到20mg(22％)化合物49。
对于上述以外的化合物，使用适当的起始原料，化合物2至18、32和33用与实施例2同样的方法制造，化合物47用与实施例4同样的方法制造，其它化合物用与实施例1同样的方法制造。
在上述实施例中制造得到的本发明化合物的物性数据示于表3至表9。
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
试验例1：对于软骨破坏〔白细胞介素-1α(IL-1α)诱发sGAG游离〕 的抑制作用的评价
(1)软骨片的培养
将牛掌指关节软骨片在48孔板的各孔中各放入4个，用含有25μmol/L的受试物质的基础培养基(D-MEM；Dulbecco's Modified Eagle Medium、含有2mmol/L谷氨酰胺、25mmol/L Hepes、100μg/mL链霉素、100IU/mL青霉素和5.6μg/mL两性霉素B)进行2小时前处理。添加人重组IL-1α(3ng/mL)，在设定为37℃、5vol％CO2的CO2培养箱中培养4天。回收培养上清和软骨片，分别冻结保存至测定为止。
(2)sGAG量的测定和sGAG游离抑制率的算出
将回收的软骨片用木瓜蛋白酶溶液〔1mg/mL木瓜蛋白酶、100mmol/L磷酸钠pH 6.5、5mmol/L L-半胱氨酸、5mmol/L乙二胺四醋酸二钠(EDTA)〕在65℃处理约16小时，进行可溶化。使用应用了阿利新蓝-染色法的定量试剂盒sGAG Alcian Blue Binding Kit(Wieslab AB)测定所得的萃取液中的sGAG量。另外，培养上清中的sGAG在不进行木瓜蛋白酶处理的情况下测定。根据下式，求得各sGAG游离率，算出sGAG游离抑制率。
sGAG游离率(％)＝〔培养上清中的总sGAG量÷(培养上清中的总sGAG量+软骨片中的总sGAG量)〕×100
sGAG游离抑制率(％)＝〔(IL-1α刺激sGAG游离率-受试物质sGAG游离率)÷(IL-1α刺激sGAG游离率-无刺激sGAG游离率)〕×100
结果的一例示于表10。确认本发明化合物抑制IL-1α诱发sGAG游离、具有软骨破坏抑制作用。
[表10]
受试物质 sGAG游离抑制率(％) 受试物质 sGAG游离抑制率(％)
化合物1 93 化合物43 107
化合物13 44 化合物44 118
化合物14 66 化合物46 98
化合物16 112 化合物47 69
化合物17 156 化合物48 122
化合物18 81 化合物49 38
化合物20 35 化合物50 163
化合物21 69 化合物51 141
化合物22 92 化合物52 126
化合物23 103 化合物53 131
化合物24 90 化合物54 136
化合物25 77 化合物55 117
化合物26 97 化合物56 133
化合物27 162 化合物57 140
化合物28 140 化合物58 129
化合物29 121 化合物59 123
化合物30 141 化合物60 138
化合物31 135 化合物61 140
化合物32 202 化合物62 140
化合物33 147 化合物63 137
化合物34 109 化合物64 136
化合物35 103 化合物65 115
化合物36 30 化合物66 38
化合物37 17 化合物67 115
化合物38 67 化合物68 124
化合物41 172 化合物69 126
化合物42 163 化合物70 103
试验例2：对于源于人骨关节炎组织的滑膜(HFLS-OA)细胞的细胞 增殖的抑制作用的评价
(1)HFLS-OA细胞的培养
将HFLS-OA细胞用含有2vol％胎牛血清(FBS)的D-MEM在96孔板中播种，以形成104细胞/孔/100μL，培养24小时。添加受试物质(200μmol/L)和人重组TNF-α(10ng/mL)，培养5天。
(2)对于HFLS-OA细胞增殖的作用的测定
使用细胞增殖ELISA、BrdU显色试剂盒(ロシュ·ダイアグノスティックス)，按照试剂盒附带的protocol来实施。将HFLS-OA细胞培养3天后，在各孔中添加溶解于磷酸缓冲生理食盐水(PBS)的5-溴-2'-脱氧尿苷(BrdU)10μL(100μmol/L、pH 7.4)，进而培养48小时。从各孔中除去培养上清后，添加200μL/孔的固定变性溶液，放置30分钟，进行细胞的固定和DNA的变性。完全除去固定变性溶液后，添加100μL的过氧物酶标记抗BrdU抗体溶液，在室温下反应90分钟。用PBS洗涤后，在各孔中添加100μL的底物液(四甲基联苯胺)，测定吸光度。将由TNF-α添加导致的BrdU的摄入增加作为细胞增殖率100％，算出各受试物质添加时的细胞增殖率。
结果的一例示于表11。本发明化合物对于TNF-α诱发HFLS-OA细胞增殖，显示强的抑制作用。应予说明，还进行将在细胞培养上清中漏出的乳酸脱氢酶作为指标的细胞障碍性的试验，但上述滑膜细胞增殖抑制作用不是由本发明化合物产生的细胞障碍性所导致的作用。
[表11]
受试物质 滑膜细胞增殖率(％) 受试物质 滑膜细胞增殖率(％)
化合物1 -39.1 化合物36 -33.9
化合物2 -52.2 化合物37 -22.6
化合物3 -65.1 化合物38 -31.2
化合物4 -88.1 化合物39 -43.0
化合物5 -84.9 化合物40 -40.5
化合物6 -77.4 化合物41 -37.7
化合物7 -92.5 化合物42 -35.5
化合物8 -94.4 化合物43 -30.3
化合物9 -88.8 化合物44 -31.5
化合物10 -34.9 化合物46 -37.0
化合物11 -90.6 化合物47 -40.1
化合物12 -91.8 化合物48 -34.9
化合物13 -54.1 化合物49 -36.1
化合物14 -60.3 化合物50 -46.4
化合物15 -3.3 化合物51 -36.5
化合物16 -19.9 化合物52 -35.5
化合物17 -24.9 化合物53 -32.3
化合物18 -23.8 化合物54 -44.4
化合物20 -42.1 化合物55 -32.2
化合物21 -41.2 化合物56 -44.4
化合物22 -38.4 化合物57 -50.0
化合物23 -39.0 化合物58 -42.8
化合物24 -40.0 化合物59 -32.8
化合物25 -40.9 化合物60 -44.4
化合物26 -38.4 化合物61 -40.6
化合物27 -36.3 化合物62 -49.2
化合物28 -33.7 化合物63 -47.9
化合物29 -31.3 化合物64 -45.9
化合物30 -33.0 化合物65 -45.9
化合物31 -37.1 化合物66 -37.9
化合物32 -41.1 化合物67 -38.9
化合物33 -40.0 化合物68 -42.8
化合物34 -31.6 化合物69 -40.6
化合物35 -31.5 化合物70 -39.0
产业上的可利用性
本发明香豆素衍生物如表10所示、在添加了作为软骨破坏因子的1L-1α的以培养软骨细胞的sGAG游离为指标的药理试验中，显示优异的sGAG游离抑制作用，抑制软骨破坏。另外，本发明香豆素衍生物如表11所示、在针对添加了引起滑膜细胞增殖的TNF-α的培养软骨细胞的增殖的药理试验中，显示优异的滑膜细胞增殖抑制作用。因此，本发明化合物作为药物组合物的有效成分，是有用性高的化合物，所述药物组合物是作为变形性关节炎、类风湿性关节炎等关节病的预防或治疗剂等的药物组合物。

Claims (17)

1.下述通式(I)所示的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐，
[化3]
式中，R1和R2相同或不同，是(a)可被烷氧基、烷基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、烷氧基羰基、苯基或者1或2个卤素取代的苯基、(b)吡啶基、(c)烷基或(d)噻吩基。
2.根据权利要求1所述的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R1和R2相同或不同，是可被烷氧基、烷基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、烷氧基羰基、苯基或者1或2个卤素取代的苯基。
3.根据权利要求2所述的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R1和R2相同或不同，是被烷氧基、烷基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、烷氧基羰基、苯基或1或2个卤素取代的苯基。
4.根据权利要求3所述的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R1和R2中的一者为三氟甲基。
5.根据权利要求4所述的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R1和R2中的未限定为三氟甲基的一者是三氟甲基或卤素。
6.根据权利要求5所述的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，卤素为溴。
7.一种药物，其含有下述通式(I)所示的香豆素衍生物和其药学上可接受的盐的至少一种，
[化4]
式中，R1和R2相同或不同，是(a)可被烷氧基、烷基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、烷氧基羰基、苯基或者1或2个卤素取代的苯基、(b)吡啶基、(c)烷基或(d)噻吩基。
8.根据权利要求7所述的药物，其中，R1和R2相同或不同，是可被烷氧基、烷基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、烷氧基羰基、苯基或者1或2个卤素取代的苯基。
9.根据权利要求8所述的药物，其中，R1和R2相同或不同，是被烷氧基、烷基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、烷氧基羰基、苯基或1或2个卤素取代的苯基。
10.根据权利要求9所述的药物，其中，R1和R2中的一者为三氟甲基。
11.根据权利要求10所述的药物，其中，R1和R2中的未限定为三氟甲基的一者是三氟甲基或卤素。
12.根据权利要求11所述的药物，其中，卤素为溴。
13.根据权利要求7至12的任一项所述的药物，其为关节病的预防或治疗剂。
14.根据权利要求13所述的药物，其中，关节病为变形性关节炎。
15.根据权利要求14所述的药物，其中，关节病为类风湿性关节炎。
16.根据权利要求7至15的任一项所述的药物，其为口服剂。
17.根据权利要求7至15的任一项所述的药物，其为注射剂。
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