CN1204134C - 氨磺酰－取代的苯并二氢吡喃,其制法,作为药物或诊断剂的应用及含有它的药物 - Google Patents

氨磺酰－取代的苯并二氢吡喃,其制法,作为药物或诊断剂的应用及含有它的药物 Download PDF

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Abstract

式I和式Ia的苯并二氢吡喃
具有在说明书中所说明的关于R(A)，R(B)，R(C)和R(1)至R(8)的意义，是特别适合用于制备一种关闭K+-通道的药物，这个通道是通过环腺苷酸(cAMP)打开的；此外用于制备一种抑制胃酸分泌的药物；用来治疗胃和肠区溃疡，特别是十二指肠溃疡，用来治疗回流性食管炎，用于治疗腹泻疾病，用于治疗和防止所有类型的心律不齐包括心室性和心室上的心律不齐，以及用于控制折返-心律不齐和防止由于心室纤颤引起的突然心性死亡的药物。

Description

氨磺酰-取代的苯并二氢吡喃，其制法， 作为药物或诊断剂的应用及含有它的药物
本发明涉及式I的苯并二氢吡喃及其生理上可以耐受的盐。
Figure C9711154000091
其中：
R(1)和R(2)相互独立的是氢，CpF2p+1，具有1，2，3，4，5或6个C-原子的烷基或苯基，苯基不被取代或者被由F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，氨磺酰，甲磺酰氨基和甲磺酰基组成的组中选出的1或2个取代基取代；
p是1，2或3；
或
R(1)和R(2)同是一个具有2，3，4，5，6，7，8，9或10个C-原子的亚烷基链；
R(3)是R(9)-CnH2n[NR(11)]m-；R(9)是氢或具有3，4，5，6，7或8个C-原子的环烷基；n是零，1，2，3，4，5，6，7，8，9或10；m是零或1；R(11)是氢或具有1，2，3，4，5或6个C原子的烷基；或R(11)与R(9)同是一个具有1，2，3，4，5，6，7或8个C-原子的亚烷基；在此CnH2m基团的一个CH2-基团可以通过-O-，-SOq或-NR(10)置换；q是零，1或2；R(10)是氢，甲基或乙基；
R(4)是R(12)-CrH2r；R(12)是氢，具有3，4，5，6，7或8个C-原子的环烷基，哌啶基，1-吡咯烷基，N-吗啉代，N-甲基哌嗪代，CpF2p+1，吡啶基，噻吩基，咪唑基或苯基，苯基不被取代或者是被由F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，氨磺酰，甲磺酰和甲磺酰氨基中选出的1或2个取代基取代；r是1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19或20；其中CrH2r基团的一个CH2-基团可以通过-O-，-C＝C-，-C≡C-，-CO-，-CO-O-，-SOq-或-NR(10)-置换；q是零，1或2；R(10)是氢，甲基或乙基；
R(5)，R(6)，R(7)和R(8)是相互独立的氢，F，Cl，Br，I，具有1，2，3或4个C-原子的烷基，具有3，4，5，6，7或8个C-原子的环烷基，-CN，-CF3，-C2F5，-C3F7，-N3，-NO2，-CONR(13)R(14)，-COOR(15)，R(16)-CsH2s-Y-或苯基，苯基不被取代或被由F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，氨磺酰和甲磺酰中选出的1或2个取代基取代；R(13)和R(14)相互独立的是氢或具有1，2或3个C-原子的烷基；R(15)是氢，甲基，乙基，苯基或-CuH2u-NR(13)R(14)；u是2或3；R(16)是氢，具有3，4，5，6，7或8个C-原子的环烷基，-COOR(15)，噻吩基，咪唑基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，哌啶基，1-吡咯烷基，N-吗啉代，N-甲基哌嗪代，CtF2t+1或苯基，苯基不被取代或者被由F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，氨磺酰或甲磺酰中的1或2个取代基取代；s是零，1，2，3，4，5或6；t是1，2或3；Y是SOq，-CO-，-SO2-NR(10)-，-O-，-NR(10)-或-CO-NR(10)；
可是，其中R(6)不可以是-OCF3或-OC2F5；
优选的式I化合物及其生理上可以耐受的盐是，在其中：
R(1)和R(2)是相互独立的氢，CF3，具有1，2或3个C-原子的烷基，同是具有4或5个C-原子的一个亚烷基链或苯基，苯基不被取代或者被由F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，氨磺酰和甲磺酰中选出的1或2个取代基取代；
R(3)是R(9)-CnH2n[NR(11)]m-；R(9)是氢；n是零，1，2，3，4，5或6；m是零或1；R(11)是氢或具有1，2，3或4个C-原子的烷基
R(4)是R(12)-CrH2r；R(12)是氢，具有5，6，7或8个C-原子的环烷基，CF3，吡啶基或苯基，苯基不被取代或者被由F，Cl，CF3，氨磺酰或甲磺酰中选出的1或2个取代基取代；r是1，2，3，4，5，6，7，8，9或10；其中CrH2r基团的一个CH2基团可以通过-O-，-CO-，-CO-O-或-SOq-置换；q是零，1或2；
R(5)，R(6)，R(7)和R(8)相互独立的是氢，F，Cl，Br，I，具有1或2个C-原子的烷基，-CN，-CF3，-NO2，-CONR(13)R(14)，-COOR(15)，R(16)-CsH2s-Y-或苯基，苯基不被取代或者被由F，Cl和CF3中选出的1个取代基取代；R(13)和R(14)相互独立的是氢或具有1，2或3个C-原子的烷基；R(15)是甲基，乙基，苯基或-CuH2u-NR(13)(R14)；u是2或3；R(16)是氢，具有5或6个C-原子的环烷基，CtF2t+1或苯基，苯基不被取代或者被由F，Cl，Br，CF3，甲基，甲氧基，氨磺酰或甲磺酰中选出的1个取代基取代；t是1，2或3；s是零，1，2，3或4；Y是SOq，-CO-，-SO2-NR(10)-，-O-，-NR(10)-或-CO-NR(10)；q是零，1或2；R(10)是氢或甲基；
可是，其中(6)不可以是-OCF3或-OC2F5；
特别优选的式I化合物及其生理上可以耐受的盐是，在其中：
R(1)和R(2)是相互独立的CF3，甲基或苯基，苯基不被取代或者被由F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，氨磺酰和甲磺酰中选出的1或2个取代基取代；
R(3)是具有1，2，3或4个C-原子的烷基，二甲氨基或二乙氨基；
R(4)是R(12)-CrH2r；R(12)是氢，具有5或6个C-原子的环烷基或CF3；r是1，2，3，4，5，6，7或8；其中CrH2r基团的一个CH2基团可以通过-O-，-CO-，-CO-O-或-SOq-置换；q是零，1或2；
R(5)，R(6)，R(7)和R(8)相互独立的是氢，F，Cl，Br，I，具有1或2个C-原子的烷基，-CN，-NO2，-COOR(15)，R(16)-CsH2s-Y-或苯基，苯基不被取代或者被由F或Cl中选出的1个取代基取代；R(15)是甲基，乙基，苯基或-CuH2u-NR(13)(R14)；u是2或3；R(13)和R(14)是相互独立的氢或具有1，2或3个C-原子的烷基，R(16)是氢，CF3或苯基，s是零，1，2，3或4；Y是SOq，-CO-，-SO2-NR(10)-，-O-，-NR(10)-或-CO-NR(10)；q是零，1或2；R(10)是氢或甲基；
可是，其中R(6)不可以是-OCF3；
完全特别优选的是式I的下列化合物：
4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃，
6-氰基-4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃，
4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃，
6-氰基-4-〔N-乙磺酰-N-(4，4，4-三氟丁基)〕氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃，
4-(N-丁基-N-乙磺酰)氨基-6-氰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃，
4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2，6-三甲基苯并二氢吡喃，
7-氯-4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃，
6，7-二氯-4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃，
4-(N-丁基-N-乙磺酰)氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃，
4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-氟-2，2-四亚甲基苯并二氢吡喃，
4-〔N-乙磺酰-N-(4，4，4-三氟丁基)〕氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃，
4-(N-乙磺酰-N-己基)氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃，
6-乙基-4-〔N-乙磺酰-N-(4，4，4-三氟丁基)〕氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃。
如果化合物I含有一个酸性或碱性基团或者含有一个碱性的杂环，则相应的药理学上和毒理学上可以耐受的盐也是本发明的目的。因此携带着一个或多个-COOH-基团的化学式I例如作为碱金属盐，优选作为钠盐或钾盐可以被利用。携带着一个碱性的，可以质子化的基团或者一个碱性杂环残基的化学式I也能够以它们的有机的或无机的，药理学上和毒理学上可以耐受的酸加成盐的形式被利用，例如盐酸盐，甲磺酸盐，乙酸盐，乳酸盐，马来酸盐，富马酸盐，苹果酸盐，葡糖酸盐等，如果化合物I在同样的分子内含有1个酸性和碱性的基团，则除了已叙述的盐形式之外属于本发明的还有内在的盐，即所谓的内铵盐。
如果式I化合物或者是式Ia化合物的取代基含有具有不同的立体化学可能性的基团，则这些单一的可能的立体的同分异构体也属于本发明。如果化学式I或化学式Ia在苯并二氢吡喃系统的第4位置含有一个手性中心，则单个的纯的光学对映体以及任意的光学异构体的混合物是本发明的一部分。
式I化合物可以通过不同的化学方法制备，这些方法同样是本发明的一部分。
这样通过下面的方法得到式I化合物，
a)将式II的化合物与式III的磺酰胺或它的盐用已知的方法反应，
Figure C9711154000141
其中R(1)，R(2)，R(5)，R(6)，R(7)和R(8)具有所说明的意义而L是一个常用于烷基化作用的离核的离去基团，特别是Cl，Br，I，MeSO2-O-，一个对甲苯磺酰氧基-残基，
Figure C9711154000142
其中R(3)和R(4)具有所说明的意义，可是r在取代基R(4)中也具有零的意义，和M是氢或优选是一个金属原子，特别优选的是锂，钠或钾；
或
b)将式IV化合物与式V的磺酸衍生物反应
Figure C9711154000143
其中R(1)，R(2)，R(4)，R(5)，R(6)，R(7)和R(8)具有所说明的意义，可是r在取代基R(4)中也具有零的意义，
R(3)-SO2-W          式V
其中R(3)具有所说明的意义而W是一个离核的离去基团，如氟，溴，1-咪唑基，但特别是氯；
或
c)将式VI化合物
Figure C9711154000151
其中R(1)，R(2)，R(5)，R(6)，R(7)，R(8)和M具有所说明的意义，用已知的方法与式VII的烷化剂以烷基化反应的意义进行反应，
R(4)-L              式VII
其中R(4)(除了氢之外)和L具有所说明的意义；
或
d)在式I的化合物中
Figure C9711154000152
其中R(1)至R(4)具有所说明的意义，在R(5)至R(8)至少一个位置进行亲电子的取代反应，条件是这个位置是氢的话而其余的取代基R(5)至R(8)具有所说明的意义。
处理方法a)
介绍了通过式II的具有烷基化作用的苯并二氢吡喃衍生物来进行已知的式III的磺酰胺或它的一种盐的烷基化，因为磺酰胺的烷基化是由盐的形式产生的，所以在应用游离的磺酰胺(式III，M＝H)时必须通过碱的作用产生一个磺酰胺盐(式III，M＝阳离子)，这个盐具有较高的亲核性和因此而有较高的反应性。如果使用游离的磺酰胺(M＝H)，则在优先应用这些碱的情况下，发生磺酰胺的去质子作用而形成盐，这种碱本身不进行或仅仅很少进行烷基化，这种碱例如是碳酸钠，碳酸钾，一个空间排列上严重受阻的胺，例如二环己胺，N，N，N-二环己基-乙胺或其它具有微弱亲核性的强的含氮碱，例如DBU，N，N’，N-三异丙基胍等等。不过其它通常使用的碱也可以应用在这个反应，如叔丁醇钾，甲醇钠，碱金属碳酸氢盐，碱金属氢氧化物，例如LiOH，NaOH或KOH或碱金属氢氧化物，例如Ca(OH)2。
反应优选的是在非质子的极化溶剂如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，四甲基脲，六甲基正磷酸三酰胺，四氢呋喃等中进行，但原则上也可以在极化的质子溶剂中进行，如水，甲醇、乙醇，异丙醇，亚乙基二醇或它的低聚体和它们的相应的半醚和醚。反应优选在温度范围20℃至140℃，特别优选在40至100℃之间进行。处理方法a)也可以方便地在一个双相催化条件下进行。式II化合物是按文献上已知的方法得到，例如由相应的醇(式III，L＝-OH)通过卤化氢HL(L＝CL，Br，I)的作用或通过无机的酰卤(POCl3，PCl3，PCl5，SOCl2，SOBr2)的作用，或者通过相应的苯并二氢吡喃的衍生物(式II，L＝H)与元素的氯或溴的自由基卤化作用，或者用可以激活自由基的卤化剂如N-溴琥珀酰亚胺(NBS)或SO2Cl2(硫酰二氯)在有自由基链反应引发剂存在的情况下如富有能量的可见光或者是紫外线的光波范围或者通过应用一个化学的自由基引发剂如偶氮二异丁腈。
处理方法b)
叙述了式V的一个激活了的磺酰基化合物的已知的和常用的反应，特别是一个氯磺酰基化合物(W＝Cl)，与一个式IV的胺反应成为相应的式I的磺酰胺衍生物。反应原则上可以没有溶剂进行，然而这种类型的反应在大多数情况都是在应用溶剂下进行。
反应的进行优选的是发生在应用极化的溶剂优选的是在碱存在的情况下，这个碱本身可以作为溶剂被利用，例如在使用三乙胺，吡啶和它的同系物时。优选应用的溶剂例如是水，脂肪族的醇，例如甲醇，乙醇，异丙醇，仲丁醇，亚乙基二醇和它的单体的和低聚体的单烷基醚和二烷基醚，四氢呋喃，二噁烷，二烃基化了的酰胺如DMF，DMA，以及TMU和HMPT。在这种情况下，反应是在0至160℃的温度，优选20至100℃进行。
式IV的胺是用文献上已知的方法得到，优选的是由式X相应的羰基化会物
Figure C9711154000171
其中R(1)，R(2)，R(5)，R(6)，R(7)和R(8)具有所说明的意义和A是氧，或者是与氨或者与式XI的胺
R(4)-NH2              式XI
R(4)具有所说明的意义，然而其中r在取代基R(4)中也具有零的意义，在还原催化的条件下，优选在较高的温度下在高压釜中进行。在此最初是通过酮X(具有A＝氧)和胺(XI)的缩合反应形成具有A等于R(4)-N＝的式X的席夫(schiff)-碱类并且直接的不经离析还原转化为式IV的胺。相应的在这个反应中间可以由X和XI制出和离析出相应的席夫(Schiff)-碱类(式X，A：R(4)-N＝)，以将它们随后在一个分开的步骤用合适的还原剂如NaBH4，LiAlH4，NaBH3CN或通过催化氢化作用转化为式IV的化合物。具有R(4)等于氢的化合物IV可以有利地用文献上已知的方法通过肟或肟醚(式X，A相等于RO-N＝)，腙(式X，A：R(18)R(19)N-N＝)通过应用一个络合的金属氢化物的还原作用或者通过催化氢化作用得到。必需的肟和腙优选的和方便的是用已知的方法由式X(A相等于氧)的酮与肼或与它的一个衍生物或者是例如与羟胺盐酸化物在脱水条件下制出。
处理方法c)
叙述了如处理方法a)的用已知的磺酰胺或者是它的一个盐VI与式VII的一种烷基化剂的烷基化反应。根据这个反应类型已经在处理方法a)中所详细描述的反应条件也适合于处理方法c)。
磺酰胺-衍生物VI和它的初产物的制备已经在处理方法b)中说明，烷基化剂VII的制备是根据文献上类似方法或如在处理方法a)中所描述的完成，优选的是由相应的羟基化合物制备(具有L相等于-OH的式VII)。
处理方法d)
叙述了按本发明的式I化合物在一个或多个用R(5)至R(8)标明的位置(它们每种情况下都是氢)通过亲电子的取代反应向另外的式I化合物的进一步化学转化。
优选的取代反应是
1.芳族的硝化作用，导入一个或多个硝基，以及其之后还原为NH2-，
2.芳族的卤化作用，特别是导入氯，溴或碘，
3.氯磺酰基化以通过氯磺酸的作用导入一个氯磺酰基，
4.通过相应的酰氯R(16)-CsH2s-CO-Cl或R(16)-CsH2s-SO2-Cl的作用在路易斯-酸作为弗瑞德-克来福特-催化剂的情况下，优选的是无水的氯化铝，进行氟瑞德-克来福特酰基化反应，导入一个酰基R(16)-CsH2s-CO-或一个磺酰基R(16)-CsH2s-SO2-。
式I和式Ia化合物与在近十年在药物化学方面深入细致研究的4-酰氨基苯并二氢吡喃衍生物类，特别是2，2-二烷基-4-酰氨基-3-苯并二氢吡喃醇是同源的。
这类4-酰氨基苯并二氢吡喃的突出代表是式XII的Cromakalim。
Figure C9711154000191
和大量的由这个制剂衍生出来的第二步制剂(例如Edwards和Weston，TIPS11，417-422(1990)，“Structure Activity Relationships of K+Channel openers”)
在Cromakalim和其它性质相似的4-酰氨基苯并二氢吡喃-衍生物情况是涉及到对于平滑肌器官具有松弛作用的化合物，因此，通过对血管肌的松弛它们被应用于高血压的降低和通过对呼吸道平滑肌的松弛用于治疗哮喘。对于所有这些制剂是共同的，即它们是在细胞水平上例如在平滑的肌细胞起作用和在那里导致确定的ATP-敏感的K+通道敞开。通过K+-离子的逸出诱发的细胞中负电荷的升高(“高极化作用”)由于细胞内Ca2+的升高的继发机制而借以抵制细胞的激活，例如肌收缩。
与所提到的被证实为ATP-敏感的K+-通道的开放剂的4-酰氨基苯并二氢吡喃-衍生物相反，具有4-磺酰氨基结构的按本发明的式I化合物和式Ia化合物
Figure C9711154000192
其中
R(A)是氢，OH，具有1，2，3或4个C-原子的-O(CO)-烷基或具有1，2，3或4个C-原子的-O-SO2-烷基；
R(B)是氢；或
R(A)和R(B)是共同的一个键；
R(1)至R(4)如上面所说明的；
R(C)是CN，具有1，2，3，4，5或6个C-原子的酰基，F，Cl，Br，I，NO2或具有1，2，3，4，5或6个C-原子的烷基；
令人意外的是对于K+-通道显示出强有力的和特异的关闭作用，这个通道是通过环腺苷-磷酸(cAMP)打开的并从根本上区别于所提到的K+(ATP)-通道。新的研究更多地表明，这个在大肠证实的K+(cAMP)-通道是与在心肌证实的Isk-通道非常相似甚至或许是相同的。由于这种K+(cAMP)-通道(＝Isk-通道)的关闭作用这种化合物在活的机体显示出有高治疗使用性的药理学作用。
由适合的3，4-环氧苯并二氢吡喃与式III的磺酰胺制备式Ia化合物在Lohrmann等，Pflugers Arch.-Eur.J.Physiol(1995)429：517-530中被说明。
式I或式Ia化合物作为刺激性胃酸分泌的有力抑制剂的新的有效物质类显得突出。因此式I或式Ia化合物是用于治疗胃溃疡和肠区溃疡，例如十二指肠溃疡的很有价值的药物。由于它们具有很强的胃液分泌抑制作用它们同样也适合于作为优异的治疗剂用于回流性食管炎的治疗。
此外化合物I或Ia通过它们的止泻作用而显得突出并且因此适合于作为治疗腹泻疾病的药物。
此外化合物I或Ia可以作为药物应用于治疗和防止所有类型心律不齐包括心房性，心室性和心室上的心律不齐，它们可以特别应用于控制折返-心律不齐和用于防止由于心室纤颤引起的突然心脏死亡。
在此期间有发表的文章，其中叙述了在Isk-通道-抑制剂的作用和威胁生命的心源性心率不齐的抑制之间的相互关系，这种心率不齐例如是通过β-肾上腺素能的过度刺激引起的。(例如T.J.Colatsky，C.H.Follmer和C.F.Starmer：“通道特性在抗心律不齐药物的作用；钾通道的关闭的机制和它在抑制和加重心源性心律不齐的作用”，Circulation(1990)82：2235-2242；A.E.Busch，K.Malloy，W.J.Groh，M.D.Varnum，J.P.Aldelman和J.Maylie；“新的第III类抗心律不齐药NE-10064和NE-10133在非洲蟾蜍属卵母细胞中抑制Isk通道和在豚鼠心脏肌细胞中抑制Iks通道”。《生物化学-生物物理研究通讯》(Biochem，Biophys，Res.Commun)(1994)202：265-270)。
除了上面提到的Cromakalim-衍生物或酰氨基苯并二氢吡喃-衍生物之外在最近几年的文献中也叙述了具有4-磺酰氨基苯并二氢吡喃-结构的化合物，这种化合物或者是在结构上或者是在生物作用方面与按本发明的式I化合物和式Ia化合物有明显的区别。因此欧洲公开论文315 009叙述了具有4-苯磺酰氨基结构的苯并二氢吡喃衍生物，这种化合物通过抗血栓形成的和抗变态反应的特性而显得突出。
欧洲公开论文370 901叙述了具有一个4-苯磺酰氨基的3-羟基-苯并二氢吡喃衍生物，在其中N-原子剩余的化合价携带着一个氢原子。这种化合物因此是在式I或式Ia化合物的主要基团中被不同取代的。相应地发现了对于欧洲公开论文370 901的这种化合物对中枢神经系统的作用，因此它们在药理学方面来看也是有区别的。
欧洲公开论文389 861说明了具有4-磺酰氨基的3-羟基苯并二氢吡喃衍生物。这里在EP-OS中所说明的苯并吡喃衍生物情况是涉及所谓的腺甙三磷酸-敏感的K+-通道〔K+(ATP)-通道〕的激活剂和开放剂。K+(ATP)-通道开放剂在目前是众所周知的在药理学作用方面与在这里所说明的Isk-通道关闭剂完全不同。对于K+(ATP)-通道开放剂已经证实对于这种机制典型的扩张血管和降低血压的特性。由作者们合成的，描述的K+(ATP)-通道开放剂显示出所期望的对于K+-通道开放的这种机制典型的、特异的抗心律失常特性。在Lucchesi等人(J.Cardiovasc.Pharmacol.15，452-464 [1990])的基础工作中令人印象深刻的表明，在患缺氧病的心脏或者在突然的局部缺血的情况，K+(ATP)通道开放剂不能起到抗心律失常的作用，而是甚至是相反的引起威胁生命的纤维性颤动的效果。这种危险状态是由于K+(ATP)-通道的激活而引起的再极化持续时间的缩短而造成的后果。与通过K+(ATP)-通道开放剂作用在患病缺氧心脏引起威胁生命的纤维性颤动效果相反，K+(cAMP)-通道的关闭剂在这种条件下应该显示出抗纤维性颤动的作用。在此期间发现了6-氰基-4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基-3-苯并二氢吡喃醇作为我们合成的式Ia化合物的重要代表以293B的标志载入最新的文献作为一个高特异性的Iks-或Isk-通道关闭剂连同在心脏动作电位相应延长的例子。(Suβbrich等，NaunynSchiedebergs Arch.Pharm.[1996]，353(4，Suppl.)R72；Pflugers Arch.Eur.J.Physiol 431(6)[Suppl]，R22[1996]，A.Busch等，Pflugers Arch.-Eur.J.Phsiol.432(6)[Suppl]，1094-1096[1996]。
基于特殊结构的知识，一些化合物被我们合成并进行了研究，这些化合物虽然由已提到的公开论文(EP-OS 389 861)中已经知道，但是这些作者对于这些化合物并没有说明，合成或者认识到它们的治疗作用。对于这种特殊的由我们制备的和研究的3-羟基取代的苯并二氢吡喃，目前使人惊异的被确定是K+(cAMP)-通道的有力的关闭剂(Pflugers Arch.-Eur.J.Physiol.[1995] 429：517-530在兔结肠中cAMP-传递的Cl-分泌的一个新类型的抑制剂，通过cAMP-激活的K+传导的降低而作用)和对于Iks-通道在心脏的抑制作用。但是3-羟基取代的苯并二氢吡喃的Isk-通道的关闭作用没有式I的相应的没有羟基的苯并二氢吡喃的这个作用明显，所以本发明的目的也是应用式Ia化合物来治疗突然的心脏性死亡，心室纤颤和患病心脏由于Iks-通道引起的一般的心率不齐。
公开发表的文章“苯并吡喃的N-磺酰胺有关的钾通道开放剂：优降糖不敏感的平滑肌弛缓药转化为有力的平滑肌收缩剂”在《生物有机化学医药化学通讯》(Bioorg.Med.Chem.Lett.)(1994)4：769-773)描述了特殊的三氟甲基取代的4-磺酰氨基苯并二氢吡喃-衍生物，但是这种化合物与在这里所描述的另外一种结构的K+(cAMP)-通道关闭剂相反具有生物学上另外一种药理学作用和因此具有另外的治疗应用范围。
此外在最近的时间在文献中叙述了具有必要的碱性侧基的螺(2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶)，例如MK-499“两个长作用的螺苯并吡喃哌啶类型III药剂的心脏电生理和抗心律失常作用，L-702,958和L-706,000(MK499)”《药物实验理论杂志》(J.Pharmakol.Exp.Ther.)(1994)269：541-554；T.J.Colatsky和T.M.Argentieri，“钾通道关闭剂作为抗心律失常药”；《药物开发研究》(Drug Develp.Res.)(1994)33：235-249。
尽管在文献中关于这个“螺苯并吡喃-哌啶类型III药剂”的作用方式很清楚的表明了它的特征〔P.S.Spector，M.E.Curran，M.T.Keating，M.C.Sanguinetti，Circulation Res.(1996)78：499-503；J.J.Lynck等，J.Pharmacol.Exp.Ther.(1994)269：541-554〕。对此在引用文献中明确地说明和指出，这种化合物的抗心律失常作用是通过对HERG-通道的抑制作用和对于延迟调整的K+-通道，Ikr-通道的迅速激活成分的抑制作用所引起。因此螺苯并吡喃-哌啶作为药物具有前心率失常的成分和与安慰剂相比较具有提高死亡率的危险，如它在Sword研究中对这个有效物质类指出的。这与本发明的化合物明显不同，本发明化合物的优点在于对延迟调整K+-通道，Iks-通道的缓慢激活成分的阻断作用，它不具有这种前心率失常的成分。
为了达到有益的治疗作用，式I或式Ia化合物也可以与其它的有效物质结合应用。因此可以考虑在心血管循环系统疾病的治疗中有益地与心血管循环系统的药物结合。作为这种对于心血管循环系统疾病有益的结合成分可以考虑例如其它的抗心率不齐药，如类型I，II或III-抗心率不齐药，例如所谓的IKr-通道阻滞剂，如Dofetilide，此外降血压的物质如ACE-抑制剂(例如依那普利，卡托普利，雷米普利)，血管紧张素-拮抗药，K+-通道激活剂，以及α-和β-受体阻滞剂，但是也可以考虑拟交感神经的和肾上腺素能作用的化合物，以及Na+/H+-交换抑制剂，钙通道拮抗药，磷酸二酯酶抑制剂和其它正向影响肌收缩力作用的物质如洋地黄甙类，利尿药。
此外与抗菌作用的物质和与抗溃疡物质，例如与H2-拮抗药(雷尼替丁，西咪替丁，法莫替丁等)的结合可以是有益的，如特别是应用于治疗胃-肠的疾病。
含有按本发明的化合物I或式Ia的化合物的药物可以经口，不经胃肠的，静脉内的，直肠的或通过吸入法来使用，优选用的方法取决于当时疾病的表现型，对此，化合物I或Ia可以单独的或者是与盖伦氏制药学的辅助材料一起应用，这不仅是在兽医药而且也是在人类医药。
哪些辅助材料对于所要求的药物配方是适合的，这对于专业人员来说根据他们的专业知识是很熟悉的。除了溶剂，凝胶形成剂，栓剂基础，片剂辅助材料和其它的生物活性物质载体外还可以应用如抗氧化剂，分散剂，乳化剂，除泡沫剂，矫味剂，保藏剂，溶液媒介质或者染色剂。
对于一种经口的使用形式可以将活性化合物I或Ia与对此适合的附加物质，如载体物质，稳定剂和惰性稀释剂混合并且通过常用的方法制成合适的给药形式，如片剂，糖衣丸，胶囊，水质的，酒精的或油质的溶液。作为惰性载体可以应用如阿拉伯胶，氧化镁，碳酸镁，碳酸钾，乳糖，葡萄糖或淀粉，特别是玉蜀黍粉。在此药物的配制可以做成干燥的或者是潮湿的粒剂。作为油质的载体物质或者作为溶剂可以考虑如植物油或动物油，如葵花油或鱼肝油。
为了皮下或静脉内给药将活性的式I或Ia化合物在所要求的情况下与对此常用的物质如溶液介质，乳化剂或其它辅助物质制成溶液，混悬液或者乳剂。作为溶剂可以考虑如：水，生理盐水或者酒精，例如乙醇，丙醇，丙三醇，此外还有糖溶液如葡萄糖-或者甘露(糖)醇溶液，或者是由不同的已提到过的溶剂组成的混合物。作为溶剂介质也可以应用例如低聚糖如环糊精。
对于气溶胶或喷雾的给药形式的制药配方适合用式I或式Ia的有效物质在一种制药上无疑虑的溶剂中，如特别是乙醇或水，或者是这些溶剂的混合物中的溶液，混悬液或者乳剂。配方根据需要还可以含有其它的制药的辅助材料如表面活性剂，乳化剂和稳定剂以及一种推进剂。这种配制一般含有有效物质的浓度约为0.1至10，特别是约0.3至3重量％。
式I或式Ia的有效物质的给药剂量和给药次数与所应用的化合物的作用强度和作用持续时间有关；此外还与要治疗的疾病的种类和程度以及所治疗的哺乳类的性别，年龄，体重和个体敏感性有关。
对于一个75公斤重的病人式I化合物的平均每天总剂量至少为0.1mg，更可取的是10mg至最高为100mg，更可取的是最高为1g。或者是对于式Ia化合物至少为1mg，更可取的是50mg，至最高300mg，更可取的是1g。
对于文章中所应用的缩写字的解释
DMA             二甲基乙酰胺
HMPT            六甲基正磷酸三酰胺
TMU             四甲基脲
hr              小时
Mol             摩尔
mM              毫摩尔
min             分钟
TEA             三乙胺
THF             四氢呋喃
                      实施例
实施例1：4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
a)2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮肟
由10mM 2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮，12mM羟基胺盐酸化物在5ml甲醇中和5ml吡啶中制成的反应混合物在搅拌下在80-85℃加热2小时，在旋转蒸发器上将溶剂蒸去并使油状残余物在水中结晶。
结晶物质，熔点115-118℃
b)4-氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃盐酸化物
由10mM 2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮肟和75ml甲醇形成的溶液在加入阮内镍作为催化剂后在高压釜中用氢在60℃，100大气压力下氢化6小时。过滤和蒸发除去溶剂后将非结晶形的残余物溶于乙酸乙酯中和与用HCl-气饱和了的乙醚混合直至强酸反应。滤出2，2-二甲基-4-氨基苯并二氢吡喃盐酸化物的晶状沉淀，多次用乙酸乙酯洗涤和使之干燥。
无色结晶，熔点268℃
c)4-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
变体1：向由4.3mMol 4-氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃盐酸化物，15ml THF和1.25ml TEA形成的溶液在搅拌下在0℃分批加入由4.5mMol乙磺酰氯在5ml THF中形成的溶液。将其先后在0℃和室温下搅拌2小时和1小时，过滤沉淀物并在旋转蒸发器蒸去溶剂。使残留的油状物在石油醚中结晶。无色结晶，熔点：106-108℃。
变体2：向由1.06g(0.005M)的4-氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃盐酸化物和2.0g(0.02M)TEA在25ml DMA形成的悬浮液中在0和5℃之间的温度分批加入0.83g(0.0065M)乙磺酰氯并在室温下搅拌2天。在旋转蒸发器蒸去溶剂后将其与水混合，在其上析出的油在短时间后结晶凝固，熔点106-109℃。
d)4-N-乙磺酰-N-甲氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
向由0.0166Tom钠在20ml无水甲醇中形成的甲醇钠溶液中缓慢加入由0.0111M 4-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃在15ml无水甲醇中形成的溶液。随后向这个混合物分批加入由0.014M甲基碘在5ml无水甲醇中形成的溶液并在50℃在回流冷凝下加热6小时。在旋转蒸发器上蒸去溶剂，残余物用乙酸乙酯处理和用2N NaOH萃取，在无水Na2SO4上干燥有机相并通过再次蒸发溶剂得到4-N-乙磺酰-N-甲氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃。
无色结晶物质，熔点：90-92℃。
实施例2：4-(N-乙基-N-乙磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
向由0.0122M氢化钠在30ml无水二甲基乙酰胺中形成的悬浮液中在氩气氛下在搅拌下分批加入0.0111M 4-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃和在室温下再搅拌1小时。在随后加入0.0122M的乙基溴之后在室温下继续搅拌24小时。在减压下蒸去溶剂，随后将残余物用乙酸乙酯处理和用水萃取和在分开有机相并在无水的Na2SO4上干燥后在旋转蒸发器中馏出。通过在石油醚中结晶得到4-N-乙氨基-N-乙磺酰-2，2-二甲基苯并二氢吡喃，为无色结晶物质，
熔点85℃
实施例3：4-(N-苄基-N-乙磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例2中所说明的规程由4-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃和苄基溴得到。
为无色结晶，熔点95-97℃。
实施例4：4-〔N-乙磺酰-N-(2-二甲氨基乙基)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例2中所说明的规程由4-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃和2-氯乙基-二甲胺盐酸化物在应用双倍量的氢化钠条件下得到。
无色结晶，熔点90-93℃。
实施例5：4-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基-6，8-二硝基苯并二氢吡喃
向4.3ml冷却到-15至20℃的100％的硝酸中在搅拌下分批加入3.71mM 4-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃并在保持冷却下继续搅拌20分钟。将反应混合物倒入50ml冰水中，过滤和用水洗涤黄色结晶多次。在硅胶上用由3份乙醇和7份乙酸乙酯构成的混合物通过色层分离提纯化合物和随后用石油醚结晶。
黄色结晶的化合物，熔点140-142℃
实施例6：4-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基-6-硝基苯并二氢吡喃
向由3.71mM 4-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃在2.54ml乙酸中的混合物在-20℃分批加入0.54ml 100％的硝酸并在-20℃继续搅拌5分钟。将反应混合物倒入50ml冰水中，过滤紫色沉淀物，和在滤器上多次用冷水洗涤。将结晶溶于少量乙酸乙酯中和在硅胶上用3份石油醚和2份乙酸乙酯的混合物进行色层分离。
淡黄色结晶，熔点198-201℃。
实施例7：4-(N-乙基-N-乙磺酰)氨基-2，2-二甲基-6-硝基苯并二氢吡喃
Figure C9711154000292
用类似实施例2所说明的规程由4-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基-6-硝基-苯并二氢吡喃和乙基溴得到。
淡黄色结晶，熔点180-185℃。
实施例8：4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基-6-硝基苯并二氢吡喃
Figure C9711154000301
用类似实施例2所说明的规程由4-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基-6-硝基-苯并二氢吡喃和甲基碘得到。
淡黄色结晶，熔点190-192℃。
实施例9：6-氨基-4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃盐酸化物
Figure C9711154000302
通过7.21mM 4-N-乙磺酰-N-甲氨基-2，2-二甲基-6-硝基苯并二氢吡喃与氢气在150ml甲醇中用阮内镍作催化剂在760毫米汞柱压力下进行催化氢化作用持续时间超过约1.5小时直至氢的理论吸收量得到。过滤和蒸去溶剂后将非结晶形残余物溶于乙酸乙酯中和通过加入HCl-气在乙醚中的饱和溶液通过盐酸化物的沉淀提纯产物。
无色结晶，熔点75-78℃。
实施例10：6-氨基-4-(N-乙基-N-乙磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃盐酸化物
Figure C9711154000311
用类似在实施例9中所说明的规程由4-N-乙基-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基-6-硝基苯并二氢吡喃通过用阮内镍催化的氢化作用得到。
无色结晶，熔点95-100℃
实施例11：4-N-(二甲氨基磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
向由10mM 4-氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃盐酸化物在75ml无水THF中形成的悬浮液中加入由0.03mM TEA在30ml DMA中形成的溶液。在室温下搅拌约30分钟，和向这个悬浮液在冷却下在约10℃滴入由12mM N，N-二甲基氨磺酰氯化物在10ml无水THF中形成的溶液。移去冷却浴后室温下继续搅拌混合物24小时。然后在旋转蒸发器上蒸去溶剂和在水中搅拌残余物，在一定时间后产生结晶。滤出结晶并用水洗涤后得到4-N-(二甲氨基磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃为无色结晶，熔点77-79℃。
实施例12：4-N-甲基-N-(二甲氨基磺酰)-氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例2所说明的规程由4-N-(二甲氨基磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃和甲基碘得到。
无色结晶，熔点146-148℃。
实施例13：4-N-乙磺酰氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
a)乙酸(4-氟苯)酯
通过将4-氟苯酚在乙酐中沸煮和随后将溶剂蒸发得到油状的残余物。
b)5-氟-2-羟基-苯乙酮
由0.0376 Mol乙酸(4-氟苯)酯和0.083M无水的AlCl3(用于弗瑞德-克来福特反应)在120℃2至3小时和随后通过冷却后用冰水分解作用得到。用乙酸乙酯萃取混合物和在Na2SO4上干燥后蒸去溶剂，使非晶形粘滞的残余物在环己烷中结晶。
无色结晶物质，熔点46-47℃。
c)6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮
用类似在实施例18b)中所说明的规程由5-氟-2-羟基-苯乙酮和丙酮在有吡咯烷存在的情况下得到。
无色至淡黄色非晶形残余物。
d)6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮肟
用类似在实施例1a)中所说明的规程由6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮和盐酸胲，在水中使产物结晶和在应用活性炭的条件下由环己烷中再结晶得到。
无色结晶，熔点108-110℃。
e)4-氨基-6-氟-2，2-二甲基-4-苯并二氢吡喃盐酸化物
用类似在实施例1b)所说明的规程通过在高压釜中由6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮肟，阮内镍和氢的催化氢化作用得到。
无色结晶，熔点226℃，升华作用起始于296℃。
f)4-N-乙磺酰氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
向由5mM 4-氨基-6-氟-2，2-二甲基-4-苯并二氢吡喃盐酸化物在20ml DMA和15mM TEA中形成的悬浮液在搅拌下和冷却至10℃加入5mM乙磺酰氯，在室温下继续搅拌24小时，然后在旋转蒸发器中蒸去溶剂和在75ml水中搅拌残余物。析出的油用乙酸乙酯萃取，离析有机相，在无水的Na2SO4上干燥。在旋转蒸发器中蒸去溶剂后得到4-乙磺酰氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃为非晶形产物。
实施例14：4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
Figure C9711154000341
用类似在实施例2中所说明的规程由4-N-乙磺酰氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃和甲基碘得到。
非晶形油状产物。
实施例15：6-氟-4-N-(二甲氨基磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似实施例11中所说明的规程由4-氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃和N，N-二甲基氨磺酰氯化物在无水DMA中得到。
无色结晶，熔点86-88℃
实施例16：6-氟-4-[N-甲基-N-(二甲氨基磺酰)]氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
Figure C9711154000343
用类似在实施例2中所说明的规程由6-氟-4-N-(二甲氨基磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃和甲基碘得到。
非晶形油状产物。
实施例17：6-氰基-4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
Figure C9711154000351
a)6-氰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
由10mM 6-氰基-2，2-二甲基-3，4-苯并二氢吡喃，50ml甲醇和在硫酸钡(10％)上的约500mg钯催化剂组成的悬浮液在摇动器中在氢气氛下在一个大气压下和在20℃摇动直至理论量的氢吸收。滤去催化剂后在旋转蒸发器蒸去溶剂得到6-氰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃为无色至淡黄色油状物。
b)4-溴-6-氰基-2，2-二甲基-苯并二氢吡喃
向由10mM 6-氰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃在30ml四氯化碳中形成的溶液加入11mM N-溴琥珀酰亚胺和0.22g偶氮二异丁腈(Aldrich)并将这样得到的悬浮液在回流冷凝下加热3小时至沸腾。随后滤去不溶解的琥珀酰亚胺，蒸去溶剂并使残余物在正-己烷和二异丙醚的混合物中结晶。
淡黄色结晶，熔点93-94℃。
c)6-氰基-4-[N-乙磺酰-N-甲基]氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
向由11mM氢化钠(为80％油悬浮液)在5ml无水DMA中形成的悬浮液在保护气体氩气氛下滴入11mM乙磺酸-N-甲酰胺溶液和在室温下搅拌约1小时。然后将其与由10mM 4-溴-6-氰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃在7ml无水DMA中形成的溶液混合并在70℃搅拌72小时。在搅拌下将反应混合物倒入75ml水中，用乙酸乙酯萃取油状的非晶形沉淀物和在无水的Na2SO4上干燥有机相。在旋转蒸发器蒸去溶剂和将非晶形残余物在硅胶柱上用由1份甲苯和1份乙酸乙酯组成的溶剂混合物作洗脱剂经柱状色层分离分开。在旋转蒸发器蒸去洗脱液得到6-氰基-4-〔N-乙磺酰-N-甲基〕氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃为无色结晶产物，
熔点166-168℃
实施例18：4-N-乙磺酰氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
Figure C9711154000361
a)3-乙酰基-4-羟基苯甲酸
将36.6g(0.274M)AlCl3悬浮于50ml 1，2，4-三氯苯中和与9g(50mM)4-乙酸基苯甲酸混合，在滴加7.84g(0.1M)乙酰氯之后将反应混合物加热到130-140℃，在此自约60℃开始产生HCl气体，在130℃搅拌约1小时，然后使其冷却至60-70℃和小心的将混合物倾入搅拌的冰水中。用乙酸乙酯多次萃取，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液萃取合并的有机相并小心地用浓缩的HCl将合并的含水的各相调至pH＜1，此时3-乙酰基-4-羟基苯甲酸是难溶的析出物。
无色结晶物质，熔点228-233℃
b)6-羧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮
向14.7g(0.0815M)3-乙酰基-4-羟基苯甲酸在200ml乙腈中形成的悬浮液加入13.8g吡咯烷和40ml丙酮。将缓慢褪色的溶液在室温下放置2天，在旋转蒸发器中蒸去溶剂，将残余物与水混合，用浓盐酸调至酸性pH＜1和滤出结晶物质。
无色结晶，熔点154-160℃
c)6-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮肟
将14.9g 6-羧基-2，2-二甲基-3-苯并二氢吡喃-4-酮溶解在100ml乙醇和100ml吡啶中，和加入5.16g盐酸胲后在搅拌下在80℃加热6小时。在旋转蒸发器上蒸去溶剂。将残余物与水混合，用浓盐酸调至pH＜1和滤出无色的结晶。
熔点223-225℃
d)4-氨基-6-羧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
35.2g(0.15M)6-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮肟通过加入600ml浓缩的氨水使之溶解在300ml甲醇中加入几克阮内镍催化剂后在100大气压氢压力下在80℃经过10小时使之氢化。滤去催化剂后在旋转蒸发器蒸去约3/4的溶剂。滤出结晶沉淀物4-氨基-6-羧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃。
无色结晶，熔点307-310℃
e)4-氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
0.05M 4-氨基-6-羧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃在200ml甲醇中与9.5ml浓硫酸混合并将深色的溶液加热回流6小时。在冰冷却下通过分批地加入饱和的碳酸钾溶液将pH调至9和过滤析出的盐。在旋转蒸发器上蒸去溶剂，将油状残余物与水混合和多次用乙醚萃取。在蒸去溶剂后将油状的非晶形残余物在正-己烷中结晶。
无色结晶物质，熔点62-65℃
f)4-N-乙磺酰氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例1c)中所说明的规程由0.0184M 4-氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃与0.021M乙磺酰氯在THF与过剩的TEA中得到。
无色结晶，熔点111-113℃
实施例19：4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
Figure C9711154000381
用类似在实施例2中说明的规程由在无水DMA中的0.0155M 4-N-乙磺酰氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃，0.0232MNaH(为在油中的80％的悬浮液)和0.0217M甲基碘得到。
无色的结晶物质，熔点184-187℃
实施例20：6-甲氧羰基-4-N-(二甲氨基磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例11中所说明的规程由4-氨基-6-羧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃，二甲氨基磺酰氯和三乙胺在THF中得到。
无色结晶，熔点127-129℃
实施例21：6-甲氧羰基-4-〔N-甲基-N-(二甲氨基磺酰)〕氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例2中所说明的规程由6-甲氧羰基-4-N-(二甲氨基)磺酰氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃，NaH和甲基碘在DMA中得到。
无色结晶物质，熔点125-129℃
实施例22：4-(N-丁基-N-乙磺酰)氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例2中所说明的规程由4-N-乙磺酰氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃，NaH和1-丁基碘在DMA中得到。
无色至淡黄色油状的非晶形产物。
实施例23：6-羧基-4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
Figure C9711154000393
将由1g(0.00305M)4-N-乙磺酰-N-甲氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃，30ml甲醇形成的悬浮液，和0.36g(0.0091M)NaOH在20ml水中形成的溶液在回流条件下搅拌经过约10小时直至产生溶液。在旋转蒸发器上蒸去溶剂，将残余物与水混合，用HCl调至pH为0至1滤出无色的结晶。
熔点235-237℃
实施例24：6-氨基羰基-4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
向由0.7g 6-羧基-4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃(0.0021M)在25ml无水THF中形成的溶液加入0.38g(0.0023M)羰基二咪唑，在室温下搅拌3小时和随后与10ml浓的氨水溶液(25％)混合。在室温上搅拌约15小时在旋转蒸发器上充分蒸去溶剂，将残余物与水混合和滤出白色结晶物质。
熔点202-204℃
实施例25：6-氰基-4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
Figure C9711154000402
0.5g(0.0015M)6-氨基羰基-4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃与0.72g(0.0045M)N-三甲基甲硅烷基吡咯烷酮和0.0013g(0.000075M)双(三甲基甲硅烷基)氨化钠在氩气氛下混合为混合物和加温至90℃(浴温)。由开始的固体混合物产生溶液，将此溶液在90℃搅拌4小时和随后在室温下放置过夜。除去惰性保护气体后用水搅拌使油状物结晶，吸取结晶和在硅胶上用由10份二氯甲烷和1份甲醇作为洗脱介质通过色层分离提纯尚含有的起始产物。
熔点164-167℃
实施例26：6-羧基-4-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
Figure C9711154000411
用类似在实施例1a)中所说明的规程由4-氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃与异丙基磺酰氯在THF与过剩的TEA中得到。
无色结晶，熔点112-115℃
实施例27：4-〔N-乙磺酰-N-(4，4，4-三氟丁基)氨基〕-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例2中所说明的规程由4-N-乙磺酰氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃和4，4，4-三氟-1-碘丁烷在DMA中得到。
淡黄色至无色的油状非晶形产物。
实施例28：6-羧基-4-〔N-乙磺酰-N-(4，4，4-三氟丁基)氨基〕-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例23中所说明的规程通过4-N-乙磺酰-N-(4，4，4-三氟丁基)氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃的加碱水解作用得到。
无色结晶物质，熔点189-192℃
实施例29：4-(N-丁基-N-乙磺酰)氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例2所说明的规程由4-N-乙磺酰氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃和丁基碘在DMA中得到。
无色结晶物质，熔点81-84℃
实施例30：6-甲氧羰基-4-N-甲磺酰氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似实施例1c)中所说明的规程由4-氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃与甲磺酰氯得到。
无色结晶物质，熔点159-163℃
实施例31：6-氨基羰基-4-〔N-乙磺酰-N-(4，4，4-三氟丁基)氨基〕-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
Figure C9711154000432
用类似在实施例24中所说明的规程由6-羧基-4-N-乙磺酰-N-(4，4，4-三氟丁基)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃，羰基二咪唑和氨得到。
无色结晶物质，熔点170-174℃
实施例32：6-羧基-4-〔N-甲基-N-(二甲氨基磺酰)氨基〕-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
Figure C9711154000441
用类似实施例23中所说明的规程由6-甲氧羰基-4-〔N-甲基-N-(二甲氨基磺酰)氨基〕-2，2-二甲基苯并二氢吡喃得到。
无色结晶化合物，熔点245-248℃
实施例33：6-氰基-4-〔N-乙磺酰-N-(4，4，4-三氟丁基)氨基〕-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
Figure C9711154000442
用类似在实施例25中所说明的规程由6-氨基-羰基-4-N-乙磺酰-N-(4，4，4-三氟丁基)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃和随后在硅胶上用一由10份二氯甲烷和1份甲醇形成的混合物作为洗脱剂通过柱色层分离提纯得到。
无色至淡黄色结晶物质，熔点172-176℃
实施例34：6-氨基羰基-4-〔N-甲基-N-(二甲氨基)磺酰氨基〕-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例24中所说明的规程由6-羧基-4-〔N-甲基-N-(二甲氨基磺酰)氨基〕-2，2-二甲基苯并二氢吡喃得到。
无色结晶物质，熔点215-218℃
实施例35：6-氰基-4-〔N-甲基-N-(二甲氨基磺酰)氨基〕-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例25中所说明的规程由6-氨基羰基-4-〔N-甲基-N-(二甲氨基磺酰)氨基〕-2，2-二甲基苯并二氢吡喃得到。
无色结晶物质，熔点100-102℃
实施例36：4-〔N-丁基-N-乙磺酰〕氨基-6-羧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
Figure C9711154000453
用类似实施例23中所说明的规程由4-N-(丁基-N-乙磺酰)氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃得到。
无色结晶化合物，熔点148-151℃
实施例37：6-氨基羰基-4-(N-丁基-N-乙磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
Figure C9711154000461
用类似在实施例24中所说明的规程由4-(N-丁基-N-乙磺酰)氨基-6-羧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃得到。
无色结晶物质，熔点195-199℃
实施例38：4-(N-丁基-N-乙磺酰)氨基-6-氰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例25中所说明的规程由6-氨基羰基-4-N-丁基-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃得到。
无色结晶物质，熔点96-98℃
实施例39：4-〔N-乙磺酰-N-(4-吡啶甲基)氨基〕-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例2中所说明的规程由0.005M 4-N-乙磺酰氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃，0.015M NaH和0.007M 4-吡啶甲基氯盐酸化物得到。
深色，油状的非晶形物质。
实施例40：6-羧基-4-〔N-乙磺酰-N-(4-吡啶甲基)氨基〕-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
Figure C9711154000472
用类似在实施例23中所说明的规程由4-〔N-乙磺酰-N-(4-吡啶甲基)氨基〕-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃得到。
无色结晶物质，熔点210-212℃
实施例41：6-氨基羰基-4-〔N-乙磺酰-N-(4-吡啶甲基)氨基〕-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例24中所说明的规程由6-羧基-4-N-乙磺酰-N-(4-吡啶甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃得到。
无色结晶化合物，熔点193-196℃
实施例42：6-哌啶羰基-4-N-乙磺酰-N-甲氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
Figure C9711154000482
用类似在实施例24中所说明的规程由0.003M 6-羧基-4-〔N-乙磺酰-N-甲氨基〕-2，2-二甲基苯并二氢吡喃，0.0033M N，N-羰基二咪唑和0.012M哌啶得到。
从乙醇中结晶出的无色结晶，熔点184℃
实施例43：4-N-异丙基磺酰氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例1c)中所说明的规程由0.024M 4-氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃与0.0319M乙磺酰氯与过剩的TEA在THF中在回流条件下经过12小时而得到并在硅胶上用由1份乙酸乙酯和3份甲苯的混合物作为洗脱剂通过柱色层分离另外地将产物提纯。
无色结晶，熔点111-113℃。
实施例44：4-(N-异丙基磺酰-N-甲基)氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例2中所说明的规程由4-N-异丙基磺酰氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃和甲基碘得到。
无色的结晶，熔点115-119℃
实施例45：6-羧基-4-(N-异丙基磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
Figure C9711154000493
用类似在实施例23中所说明的规程由4-(N-异丙基磺酰-N-甲基)氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃得到。
无色结晶，熔点228-233℃
实施例46：6-氨基羰基-4-(N-异丙基磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例24中所说明的规程由6-羧基-4-(N-异丙基磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃得到。
无色结晶产物，熔点217-220℃
实施例47：6-氰基-4-(N-异丙基磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
Figure C9711154000502
用类似在实施例25中所说明的规程由6-氨基羰基-4-(N-异丙基磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃得到。通过过滤离析出产物后在硅胶上由10份二氯甲烷和1份甲醇的混合物作为洗脱剂通过色层分离提纯产物，蒸去溶剂后在二异丙醚中使其结晶。
无色结晶，熔点129-135℃
实施例48：4-N-丁基磺酰氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例1c)中所说明的规程由4-氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃盐酸化物和1-丁磺酰氯得到。
熔点117-120℃
实施例49：4-(N-丁磺酰-N-甲基)氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
Figure C9711154000512
用类似实施例2中所说明的规程由4-N-丁磺酰氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃和甲基碘得到。
无色至淡黄色非晶形油状产物。
实施例50：4-(N-丁磺酰-N-甲基)氨基-6-羧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例23中所说明的规程由4-(N-丁磺酰-N-甲基)氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃得到。
无色结晶产物，熔点200-205℃
实施例51：6-氨基羰基-4-(N-丁磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
Figure C9711154000522
用类似在实施例24中所说明的规程由4-(N-丁磺酰-N-甲基)氨基-6-羧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃得到。
无色结晶产物，熔点162-166℃
实施例52：6-氰基-4-N-丁磺酰-N-甲氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
由类似在实施例25中所说明的规程由6-氨基羰基-4-(N-丁磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃得到。通过过滤离析出产物后在硅胶上用由10份二氯甲烷和1份甲醇形成的一个混合物作为洗脱剂通过色层分离提纯产物和在蒸去溶剂后使其在二异丙醚中结晶。
无色结晶，熔点57-62℃
实施例53：6-甲氧羰基-4-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
Figure C9711154000531
用类似在实施例2中所说明的规程由6-甲氧羰基-4-N-甲磺酰氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃和甲基碘得到。
无色结晶物质，熔点160-164℃
实施例54：6-羧基-4-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
Figure C9711154000532
用类似在实施例23中所说明的规程由6-甲氧羰基-4-N-甲基-N-甲磺酰氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃通过加碱水解作用得到。
无色结晶化合物，熔点214-216℃
实施例55：6-氨基羰基-4-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例24中所说明的规程由6-羧基-4-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃得到。
无色结晶物质，熔点179-182℃
实施例56：6-氰基-4-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例25中所说明的规程由6-氨基羰基-4-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃得到。经过滤离析出产物后在硅胶上用由10份二氯甲烷和1份甲醇的混合物作为洗脱剂通过色层分离提纯和在蒸去溶剂后在二异丙醚中使产物结晶。
无色结晶，熔点196-200℃
实施例57：4(N-乙磺酰-N-乙基)氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
Figure C9711154000551
用类似在实施例2中所说明的规程由0.0091M 4-N-乙磺酰氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃，0.013M NaH(为80％的在油中的悬浮液)和0.0126M乙基碘在无水的DMA中得到。
无色结晶物质，熔点114-116℃
实施例58：4-(N-乙磺酰-N-丙基)氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例2中所说明的规程由0.0091M 4N-乙磺酰氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃，0.013M NaH(为80％的在油中的悬浮液)和0.0126M 1-丙基碘在无水的DMA中得到。
无色结晶物质，熔点106-108℃
实施例59：4-(N-乙磺酰-N-环丙基)氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例2中所说明的规程由0.0091M 4-N-乙磺酰氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃，0.013M NaH(为80％的在油中的悬浮液)和0.0126M溴甲基-环丙烷在无水DMA中得到。
无色结晶物质，熔点108-110℃
实施例60：4-(N-乙磺酰-N-1-戊基)氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
Figure C9711154000562
用类似实施例2中所说明的规程由0.0091M 4-N-乙磺酰氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃，0.013M NaH(为80％的在油中的悬浮液)和0.0126M戊基碘在无水的DMA中得到。
油状非晶形产物
实施例61：4-(N-乙磺酰-N-1-己基)氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例2中所说明的规程由0.0091M 4-N-乙磺酰氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃，0.013M NaH(为80％的在油中的悬浮液)和0.0126M己基碘在无水的DMA中得到。
油状非晶形产物。
实施例62：4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6，7-二甲氧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
Figure C9711154000571
a)6，7-二甲氧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮肟
通过0.0189M 6，7-二甲氧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮与0.02M盐酸胲在由20ml甲醇和20ml吡啶的混合物中在60-80℃反应超过20小时得到。蒸去溶剂后通过用水处理残留物得到无色结晶产物。
熔点110℃
b)4-氨基-6，7-二甲氧基-2，2-二甲基-4-苯并二氢吡喃-盐酸化物
用类似在实施例1b)中所说明的规程通过6，7-二甲氧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮肟的催化氢化作用和随后在有盐酸存在的情况下加工得到。
无色结晶物质，熔点210-215℃
c)4-N-乙磺酰氨基-6，7-二甲氧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似实施例1c)(变体1)的方法由4-氨基-6，7-二甲氧基-2，2-二甲基-4-苯并二氢吡喃-盐酸化物和乙磺酰氯在THF中在有三乙胺存在下得到。
无色结晶产物，熔点132-135℃
d)4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6，7-二甲氧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例2中所说明的规程由0.0036M 4-N-乙磺酰氨基-6，7-二甲氧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃，0.00504M NaH(为80％的在油中的悬浮液)和0.0054M的甲基碘在无水DMA中得到。
非晶形粘滞的油
实施例63：7-氯-4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
Figure C9711154000581
a)2-氟-5-乙酰氧基氯苯
通过3-氯-4-氟苯酚在乙酐中在80℃反应6小时得到。
无色结晶产物，熔点42-46℃
b)4-氯-5-氟-2-羟苯乙酮
通过加温由0.0705M 2-氟-5-乙酰氧基氯苯与0.148M的无水氯化铝的混合物在120℃机械搅拌约3小时，用冰水-/冰-混合物分解反应混合物和过滤沉淀物得到。无色结晶物质用活性炭在甲醇中处理和在蒸去溶剂后随后用正-庚烷和异丙醚的混合物洗提。
无色结晶，熔点66-71℃
c)7-氯-6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮
用类似在实施例18b)中所说明的规程由4-氨-5-氟-2-羟苯乙酮和丙酮在吡咯烷存在下在乙腈作为溶剂中得到。
无色至淡黄色非晶形残留物。
d)7-氯-6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮肟
用类似在实施例1a)中所说明的规程由7-氯-6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮和盐酸胲得到。
结晶产物，熔点120-125℃
e)7-氯-6-氟-2，2-二甲基-4-氨基苯并二氢吡喃-盐酸化物
用类似在实施例1b)中所说明的规程通过7-氯-6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮肟的催化氢化作用和在有盐酸存在的情况下加工得到。
两个熔点：
第一个熔点：258-260℃在熔融物重新结晶情况下
第二个熔点＞310℃
f)7-氯-6-氟-2，2-二甲基-4-乙磺酰氨基-苯并二氢吡喃
用类似在实施例1c)中所说明的规程通过7-氯-6-氟-2，2-二甲基-4-氨基苯并二氢吡喃-盐酸化物与乙磺酰氯在有TEA存在的情况下在THF中反应得到。
g)7-氯-4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例2中所说明的规程通过7-氯-6-氟-2，2-二甲基-4-乙磺酰氨基苯并二氢吡喃与氢化钠和甲基碘反应得到。
无色结晶产物，熔点104-107℃
实施例64：4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2，6-三甲基苯并二氢吡喃
a)2，2，6-三甲基苯并二氢吡喃-4-酮
用类似在实施例18b)中所说明的规程由5-甲基-2-羟苯乙酮和丙酮在吡咯烷存在下在乙腈作为溶剂中得到。
非晶形油状产物
b)2，2，6-三甲基苯并二氢吡喃-4-酮肟
用类似在实施例1a)中所说明的规程由2，2，6-三甲基苯并二氢吡喃-4-酮和盐酸胲得到。
结晶产物，熔点120-125℃
c)4-氨基-2，2，6-三甲基-4-氨基苯并二氢吡喃-盐酸化物
用类似实施例1b)中所说明的规程通过2，2，6-三甲基苯并二氢吡喃-4-酮肟的催化氢化作用和在有盐酸存在的情况下加工得到。
两个熔点：
第一个熔点：245-248℃在熔融物重新结晶情况下
第二个熔点：＞310℃
d)4-乙磺酰氨基-2，2，6-二甲基苯并二氢吡喃
用类似实施例1c)中所说明的规程通过4-氨基-2，2，6-三甲基苯并二氢吡喃-盐酸化物与乙磺酰氯在有TEA存在下在THF中反应得到
无色结晶产物，
熔点114-117℃
4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2，6-三甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例2中所说明的规程通过4-乙磺酰氨基-2，2，6-三甲基苯并二氢吡喃与氢化钠和甲基碘反应得到。
无色结晶物质，
熔点107℃
实施例65：6，7-二氯-4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
a)4，5-二氯-2-羟苯乙酮
用类似在实施例6 3b)中说明的规程由乙酸-(3，4-二氯苯基)酯和无水的，活性氯化铝得到。
无色至淡黄着色的结晶物质，
熔点100-103℃
所应用的乙酸-(3，4-二氯苯基)酯是由3，4-二氯苯酚和乙酐用类似在实施例63a)中的方法得到，为棕色的油。
b)6，7-二氯-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮
用类似在实施例18b)所说明的规程由4，5-二氯-2-羟苯乙酮和丙酮在有吡咯烷存在的情况在乙腈作为溶剂中得到。
非晶形棕色油状产物
c)6，7-二氯-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮肟
用类似在实施例1a)中所说明的规程由6，7-二氯-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮和盐酸胲得到。
结晶产物，
熔点115-121℃
d)4-氨基-6，7-二氯-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-盐酸化物
用类似在实施例1b)中所说明的规程通过6，7-二氯-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮肟的催化氢化作用和在盐酸存在下加工得到。
两个熔点：
第一个熔点：260-262℃在熔融物重新结晶下，
第二个熔点：＞310℃
e)6，7-二氯-2，2-二甲基-4-N-乙磺酰氨基苯并二氢吡喃
用类似在实施例1e)中所说明的规程通过4-氨基-6，7-二氯-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-盐酸化物和乙磺酰氯在有TEA存在情况下在THF中反应得到。
无色结晶产物，熔点116-120℃
f)6，7-二氯-4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例2中所说明的规程通过6，7-二氯-2，2-二甲基-4-N-乙磺酰氨基苯并二氢吡喃与氢化钠与甲基碘反应得到。
无色结晶物质，熔点102-106℃
实施例66：4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-氟-7-吡咯烷-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
Figure C9711154000621
a)4，5-二氟-2-羟苯乙酮
用类似在实施例6 3b)中所说明的规程由乙酸-(3，4-二氟苯基)酯和无水的，活性氯化铝得到。
无色至淡黄色结晶物质，
熔点43-46℃(在正-庚烷中结晶)
所应用的乙酸-(3，4-二氟苯基)酯是由3，4-二氟苯酚和乙酐用类似在实施例63a)中的方法得到，为透明的油。
b)6-氟-7-吡咯烷-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮
用类似在实施例18b)中所说明的规程由4，5-二氟-2-羟苯乙酮和丙酮在有1.1mol当量的吡咯烷存在下在乙腈作为溶剂中得到。在此附加的是除了苯并二氢吡喃-酮闭环外，吡咯烷也取代了第7位的F原子。产物的进一步的提纯可以在硅胶上用甲苯/乙酸乙酯＝8∶1的混合物作为洗脱剂通过色层分离分开。在正庚烷中结晶。
无色至淡黄色结晶产物
熔点96-98℃
c)6-氟-7-吡咯烷-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮肟
用类似在实施例1a)中所说明的规程由6-氟-7-吡咯烷-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮和盐酸胲得到。
结晶产物，熔点148-152℃
d)6-氟-7-吡咯烷-2，2-二甲基-4-氨基苯并二氢吡喃-二盐酸化物
用类似在实施例1b)中所说明的规程通过6-氟-7-吡咯烷-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮肟的催化氢化作用和在有盐酸存在的情况下加工得到。
无色结晶产物，熔点：124-137℃，分解
e)6-氟-7-吡咯烷-2，2-二甲基-4-N-乙磺酰氨基苯并二氢吡喃
用类似在实施例1c)中所说明的规程通过6-氟-7-吡咯烷-2，2-二甲基-4-氨基苯并二氢吡喃-二盐酸化物和乙磺酰氯在有TEA存在的情况下在THF中反应得到。
无色结晶产物
熔点157-159℃(由二异丙醚和甲醇混合物中得出)
f)4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-氟-7-吡咯烷-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例2中所说明的规程通过6-氟-7-吡咯烷-2，2-二甲基-4-N-乙磺酰氨基苯并二氢吡喃与氢化钠和甲基碘反应得到。
无色结晶物质，熔点136-138℃
实施例67：4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-氟苯并二氢吡喃
a)6-氟苯并二氢吡喃-4-酮肟
用类似在实施例1a)中所说明的规程由6-氟苯并二氢吡喃-4-酮和盐酸胲得到。
结晶产物，熔点106-107℃
b)6-氟-4-氨基苯并二氢吡喃-盐酸化物
用类似在实施例1b)中所说明的规程通过6-氟苯并二氢吡喃-4-酮肟的催化氢化作用和在有盐酸存在的情况下加工得到。
熔点：252℃(分解作用)
c)6-氟-4-乙磺酰氨基苯并二氢吡喃
用类似在实施例1c)中所说明的规程通过6-氟-4-氨基苯并二氢吡喃-盐酸化物和乙磺酰氯在有TEA存在的情况下在THF中反应得到。
无色结晶物质，熔点107-108℃
d)4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-氟苯并二氢吡喃
用类似在实施例2中所说明的规程通过6-氟-4-乙磺酰氨基苯并二氢吡喃与氢化钠和甲基碘反应得到。
无色至淡黄色油
实施例68：4-(N-丁基-N-乙磺酰)氨基-6-氟苯并二氢吡喃
Figure C9711154000651
用类似在实施例2中所说明的规程通过6-氟-4-乙磺酰氨基苯并二氢吡喃与氢化钠和碘丁烷反应得到。
无色至淡黄色油。
实施例69：4-(N-乙磺酰-N-乙基)氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
Figure C9711154000652
用类似在实施例2中所说明的规程由4-N-乙磺酰氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃和乙基碘得到。
非晶形油状产物。
实施例70：4-(N-乙磺酰-N-丙基)氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
Figure C9711154000661
用类似在实施例2中所说明的规程由4-N-乙磺酰氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃和丙基碘得到。
非晶形油状产物。
实施例71：4-(N-丁基-N-乙磺酰)氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
Figure C9711154000662
用类似在实施例2中所说明的规程由4-N-乙磺酰氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃和丁基碘得到。
非晶形油状产物
实施例72：4-〔N-乙磺酰-N-(4，4，4-三氟丁基)〕氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
Figure C9711154000671
用类似在实施例2中所说明的规程由4-N-乙磺酰氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃和4，4，4-三氟丁基碘得到。
非晶形油状产物
实施例73：4-(N-乙磺酰-N-己基)氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例2中所说明的规程由4-N-乙磺酰氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃和己基碘得到。
非晶形油状产物
实施例74：4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-氟-2，2-四亚甲基苯并二氢吡喃
Figure C9711154000673
a)6-氟-2，2-四亚甲基苯并二氢吡喃-4-酮
用类似在实施例18b)中所说明的规程由5-氟-2-羟苯乙酮和环戊酮在吡咯烷存在下在乙腈作为溶剂中得到。
非晶形棕色产物
b)6-氟-2，2-四亚甲基苯并二氢吡喃-4-酮肟
用类似在实施例1a)中所说明的规程由6-氟-2，2-四亚甲基苯并二氢吡喃-4-酮和盐酸胲得到。
无色至淡褐色的结晶物质，
熔点107-110℃
c)4-氨基-6-氟-2，2-四亚甲基苯并二氢吡喃-盐酸化物
用类似在实施例1b)中所说明的规程通过6-氟-2，2-四亚甲基苯并二氢吡喃-4-酮肟的催化氢化作用和在有盐酸存在的情况下加工得到。
熔点：259-261℃，分解。
d)4-乙磺酰氨基-6-氟-2，2-四亚甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例1c)中所说明的规程通过4-氨基-6-氟-2，2-四亚甲基苯并二氢吡喃-盐酸化物和乙磺酰氯在有TEA存在下在THF中得到。
无色结晶物质，熔点111-113℃
e)4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-氟-2，2-四亚甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例2中所说明的规程由4-乙磺酰氨基-6-氟-2，2-四亚甲基苯并二氢吡喃和甲基碘得到。
非晶形油状产物
实施例75：4-〔N-乙磺酰-N-(4，4，4-三氟丁基)〕氨基-6-氟-2，2-四亚甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例2中所说明的规程由4-乙磺酰氨基-6-氟-2，2-四亚甲基苯并二氢吡喃和4，4，4-三氟丁基碘得到。
粘滞的油状的非晶形产物。
实施例76：4-〔N-乙磺酰-N-(4，4，4-三氟丁基)〕氨基-6-氟-2，2-五亚甲基苯并二氢吡喃
a)6-氟-2，2-五亚甲基-4-苯并二氢吡喃
用类似在实施例18b)中所说明的规程由5-氟-2-羟苯乙酮和环己酮在有吡咯烷存在下在乙腈作为溶剂中得到。
透明的非晶形产物
b)6-氟-2，2-五亚甲基苯并二氢吡喃-4-酮肟
用类似在实施例1a)中所说明的规程由6-氟-2，2-五亚甲基苯并二氢吡喃-4-酮和盐酸胲得到。
粘滞的非晶形产物
c)4-氨基-6-氟-2，2-五亚甲基苯并二氢吡喃-盐酸化物
用类似在实施例1b)中所说明的规程通过6-氟-2，2-五亚甲基苯并二氢吡喃-4-酮肟的催化氢化作用和在有盐酸存在的情况下加工得到。
熔点：262-264℃，分解。
d)4-乙磺酰氨基-6-氟-2，2-五亚甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例1c)中所说明的规程通过4-氨基-6-氟-2，2-五亚甲基苯并二氢吡喃-盐酸化物和乙磺酰氯在有TEA存在下在THF中反应得到。
粘滞的非晶形产物
e)4-〔N-乙磺酰-N-(4，4，4-三氟丁基)〕氨基-6-氟-2，2-五亚甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例2中所说明的规程由4-乙磺酰氨基-6-氟-2，2-五亚甲基苯并二氢吡喃和4，4，4-三氟丁基碘得到。
非晶形油状产物
实施例77：6-乙基-4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
Figure C9711154000701
a)5-乙基-2-羟苯乙酮
用类似在实施例63b)中所说明的规程由乙酸-(4-乙基苯基)酯和无水的，活性的氯化铝得到。
淡黄着色的油状物
所应用的乙酸-(4-乙基苯基)酯是由4-乙基苯酚和乙酐用类似在实施例63a)中所说明的方法得到，为油状物。
b)6-乙基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮
用类似在实施例18b)中所说明的规程由5-乙基-2-羟苯乙酮和丙酮在有吡咯烷存在下在乙腈作为溶剂中得到。
透明的油状非晶形产物
c)6-乙基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮肟
用类似在实施例1a)中所说明的规程由6-乙基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮和盐酸胲得到。
粘滞的油状的非晶形产物
d)4-氨基-6-乙基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-盐酸化物
用类似在实施例1b)中所说明的规程通过6-乙基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮肟的催化氢化作用和在有盐酸存在下的加工得到。
熔点：201-204℃
e)6-乙基-4-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例1c)中所说明的规程通过4-氨基-6-乙基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-盐酸化物和乙磺酰氯在有TEA存在下在THF中得到。
无色结晶物质，熔点104-108℃
f)6-乙基-4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例2中所说明的规程由6-乙基-4-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃和甲基碘得到。
无色的结晶产物，熔点76-77℃
实施例78：6-乙基-4-〔N-乙磺酰-N-(4，4，4-三氟丁基)〕氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例2中所说明的规程由6-乙基-4-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃和4，4，4-三氟丁基碘得到。
无色至淡黄着色的油状物
实施例79：7-氯-4-〔N-乙磺酰-N-(4，4，4-三氟丁基)〕氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例2中所说明的规程通过7-氯-6-氟-2，2-二甲基-4-乙磺酰氨基苯并二氢吡喃与氢化钠和4，4，4-三氟丁基碘反应得到。
粘滞的，淡黄色的油状物
实施例80：4-〔N-乙磺酰-N-(4，4，4-三氟丁基)〕氨基-2，2，6-三甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例2中所说明的规程通过4-乙磺酰氨基-2，2，6-三甲基苯并二氢吡喃与氢化钠和4，4，4-三氟丁基碘反应得到。
粘滞的，淡黄色的油状物。
实施例81：6，7-二氯-4-〔N-乙磺酰-N-(4，4，4-三氟丁基)〕氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例2中所说明的规程通过6，7-二氯-4-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃与氢化钠和4，4，4-三氟丁基碘反应得到。
粘滞的，淡棕色的油状物。
实施例82：4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-苯基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
a)2-羟基-5-苯基苯乙酮
用类似在实施例63b)中所说明的规程由4-乙酸基联苯基和无水的，活性的氯化铝得到，淡黄着色的油状物，是部分结晶了的。所应用的4-乙酸基联苯基是由4-羟基联苯基和乙酐用类似在实施例63a)的方法得到，为无色结晶固体。
熔点：84-86℃
b)2，2-二甲基-6-苯基苯并二氢吡喃-4-酮
用类似在实施例18b)中所说明的规程2-羟基-5-苯基苯乙酮和丙酮在有吡咯烷存在的情况下在乙腈作为溶剂中得到。
深色的油状非晶形产物，是部分结晶了的。
c)2，2-二甲基-6-苯基苯并二氢吡喃-4-酮肟
用类似在实施例1a)中所说明的规程由2，2-二甲基-6-苯基苯并二氢吡喃-4-酮和盐酸胲得到，结晶的固体。
熔点：130-134℃
d)4-氨基-2，2-二甲基-6-苯基苯并二氢吡喃-盐酸化物
用类似在实施例1b)中所说明的规程通过2，2-二甲基-6-苯基苯并二氢吡喃-4-酮肟的催化氢化作用和在有盐酸存在下加工得到。
熔点：213-214℃(分解作用)
e)4-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基-6-苯基苯并二氢吡喃
用类似在实施例1c)中所说明的规程通过4-氨基-2，2-二甲基-6-苯基苯并二氢吡喃-盐酸化物和乙磺酰氯在有TEA存在下在THF中得到。
无色结晶物质，熔点162-164℃
f)4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-苯基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例2中所说明的规程由4-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基-6-苯基苯并二氢吡喃和甲基碘得到。
无色结晶产物，熔点184-186℃
实施例83：4-〔N-乙磺酰-N-(4，4，4-三氟丁基)〕氨基-6-苯基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例2中所说明的规程通过4-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基-6-苯基苯并二氢吡喃与氢化钠和4，4，4-三氟丁基碘的反应得到。
无色至淡黄色结晶物质，熔点112-114℃。
实施例84：6，8-二氟-4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
a)3，5-二氟-2-羟基苯乙酮
用类似在实施例63b)中所说明的规程由乙酸-(2，4-二氟苯基)酯和无水的，活性的氯化铝得到。
无色结晶的固体，
熔点80-94℃
所应用的乙酸-(2，4-二氟苯基)酯是由2，4-二氟苯酚和乙酐用类似在实施例63a)中所描述的方法得到，为淡黄色的液体。
b)6，8-二氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮
用类似在实施例18b)中所说明的规程由3，5-二氟-2-羟基苯乙酮和丙酮在有吡咯烷存在下在乙腈作为溶剂中得到。
深色油状非晶形产物。
c)6，8-二氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮肟
用类似在实施例1a)中所说明的规程由6，8-二氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮和盐酸胲得到。
结晶的固体，熔点124-137℃
d)4-氨基-6，8-二氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-盐酸化物
用类似在实施例1b)中所说明的规程通过6，8-二氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮肟的催化氢化作用和在有盐酸存在的情况下加工得到。
熔点：＞310℃(自300℃发生升华作用，在1个大气压下)
e)4-N-乙磺酰氨基-6，8-二氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例1c)中所说明的规程通过4-氨基-6，8-二氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-盐酸化物和乙磺酰氯在有TEA存在下在THF中得到。
无色结晶物质，熔点124-127℃
f)6，8-二氟-4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例2中所说明的规程由4-N-乙磺酰氨基-6，8-二氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃和甲基碘得到。
无色结晶产物，熔点84-86℃
实施例85：6，8-二氟-4〔N-乙磺酰-N-(4，4，4-三氟丁基)〕氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例2中所说明的规程由4-N-乙磺酰氨基-6，8-二氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃和4，4，4-三氟丁基碘得到。
无色结晶产物，熔点127-129℃
实施例86：4-〔N-乙磺酰-N-(4，4，4-三氟丁基)〕氨基-6-氟-7-吡咯烷-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
Figure C9711154000771
用类似在实施例2中所说明的规程通过6-氟-7-吡咯烷-2，2-二甲基-4-N-乙磺酰氨基苯并二氢吡喃与氢化钠和4，4，4-三氟丁基碘反应得到。
无色结晶物质，熔点137-140℃
实施例87：6-羧基-4-(N-乙基-N-乙磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例23所说明的规程通过4-(N-乙磺酰-N-乙基)氨基-6-甲氧基羰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃的水解作用得到。
无色结晶化合物，熔点217-220℃
实施例88：6-羧基-4-(N-乙磺酰-N-丙基)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
Figure C9711154000781
用类似在实施例23中所说明的规程通过4-(N-乙磺酰-N-丙基)氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃的水解作用得到。
无色结晶化合物，熔点165-169℃
实施例89：6-羧基-4-(N-环丙基甲基-N-乙磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例23中所说明的规程通过4-(N-环丙基甲基-N-乙磺酰)氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
无色结晶化合物，熔点184-188℃
实施例90：6-羧基-4-(N-乙磺酰-N-戊基)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例23中所说明的规程通过4-(N-乙磺酰-N-苯基)氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃的水解作用得到。
无色结晶化合物，熔点156-158℃
实施例91：6-羧基-4-(N-乙磺酰-N-己基)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
Figure C9711154000791
用类似在实施例23中所说明的规程通过4-(N-乙磺酰-N-己基)氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃的水解作用得到。
无色结晶化合物，熔点154-158℃
实施例92：6-羧酰胺基-4-(N-乙基-N-乙磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例24中所说明的规程由6-羧基-4-(N-乙基-N-乙磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃，羰基二咪唑和氨得到。
无色结晶物质，熔点173-175℃
实施例93：6-羧酰胺基-4-(N-乙磺酰-N-丙基)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
Figure C9711154000801
用类似在实施例24中所说明的方法由6-羧基-4-(N-乙磺酰-N-丙基)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃，羰基二咪唑和氨得到。
无色结晶物质，熔点185-188℃
实施例94：6-羧酰胺基-4-(N-环丙基甲基-N-乙磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例24中所说明的规程由6-羧基-4-(N-环丙基甲基-N-乙磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃，羰基二咪唑和氨得到。
无色结晶物质，熔点196-199℃
实施例95：6-羧酰胺基-4-(N-乙磺酰-N-戊基)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例24中所说明的方法由6-羧基-4-(N-乙磺酰-N-戊基)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃，羰基二咪唑和氨得到
无色结晶物质，熔点168-172℃
实施例96：6-羧酰胺基-4-(N-乙磺酰-N-己基)氨基-2，2-二甲基-苯并二氢吡喃
用类似在实施例24中所说明的方法由6-羧基-4-(N-乙磺酰-N-己基)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃，羰基二咪唑和氨得到。
无色结晶物质，熔点148-152℃
实施例97：6-氰基-4-(N-乙基-N-乙磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
Figure C9711154000821
用类似在实施例25中所说明的规程由6-羧酰胺基-4-(N-乙基-N-乙磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃和随后在硅胶上用由10份二氯甲烷和1份甲醇的混合物作为洗脱剂通过柱色层分离提纯得到
无色至淡黄色结晶物质，熔点127-130℃
实施例98：6-氰基-4-(N-乙磺酰-N-丙基)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
Figure C9711154000822
用类似在实施例25中所说明的规程由6-羧酰胺基-4-(N-乙磺酰-N-丙基)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃和随后在硅胶上用10份二氯甲烷和1份甲醇的混合物作为洗脱剂通过柱色层分离提纯得到。
无色至淡黄色结晶物质，熔点127-130℃
实施例99：6-氰基-4-(N-环丙基甲基-N-乙磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例25中所说明的规程由6-羧酰胺基-4-(N-环丙基甲基-N-乙磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃和随后在硅胶上用10份二氯甲烷和1份甲醇的混合物作为洗脱剂通过柱色层分离提纯得到。
无色至淡黄色结晶物质，熔点：127-130℃
实施例100：6-氰基-4-(N-乙磺酰-N-戊基)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例25中所说明的规程由6-羧酰胺基-4-(N-乙磺-N-戊基)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃和随后在硅胶上用10份二氯甲烷和1份甲醇的混合物作为洗脱剂通过柱色层分离提纯得到。
粘滞的油状液体
实施例101：6-氰基-4-(N-乙磺酰-N-己基)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例25中所说明的规程由6-羧酰胺基-4-(N-乙磺酰-N-己基)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃和随后在硅胶上用10份二氯甲烷和1份甲醇的混合物作为洗脱剂通过柱色层分离提纯得到。
粘滞的黄色油状液体
实施例102：4-(N-乙氧羰基甲基-N-乙磺酰)氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
Figure C9711154000842
用类似在实施例2中所说明的规程由4-N-乙磺酰氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃和溴乙酸乙酯得到。
无色的结晶产物，熔点112-114℃
实施例103：4-〔N-乙磺酰-N-甲基〕氨基-6-氟-2，2-亚戊基苯并二氢吡喃
用类似在实施例2中所说明的规程由4-乙磺酰氨基-6-氟-2，2-亚戊基苯并二氢吡喃和甲基碘得到。
无色结晶化合物，熔点73-74℃
实施例104：4-(N-异丙基氧基羰基甲基-N-乙碘酰)氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例2中所说明的规程由4-N-乙磺酰氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃和溴乙酸异丙酯得到。
无色至淡黄色液体
实施例105：4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-甲氧-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
a)6-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮
用类似在实施例18b)中所说明的规程由2，5-二羟苯乙酮和丙酮在有吡咯烷存在下在乙腈作为溶剂中得到。
结晶的化合物，熔点147-149℃
b)6-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮
由0.03M 6-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮，75ml丙酮和16.1g无水的粉化了的碳酸钾形成的混悬液与过剩的3.6ml的甲基碘混合并将反应混合物在50-55℃加温20小时。通过真空蒸馏除去溶剂，残余物与水混合并将离析出的油状物用乙酸乙酯萃取。在无水的Na2SO4上干燥有机相后蒸去溶剂得到6-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮为油状液体。
c)6-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮肟
用类似在实施例1a)中所说明的规程由6-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮和盐酸胲得到
结晶的固体，熔点：108-112℃
d)4-氨基-6-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-盐酸化物
用类似在实施例1b)中所说明的规程通过6-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮肟的催化氢化作用和在有盐酸存在下的加工得到。
熔点250-251℃
e)4-N-乙磺酰氨基-6-甲氧基-2，2-二甲基-苯并二氢吡喃
用类似在实施例1c)中所说明的规程由4-氨基-6-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-盐酸化物和乙磺酰氯在有TEA存在下在THF中得到。
无色结晶物质，熔点131-133℃
f)4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例2中所说明的规程由4-N-乙磺酰氨基-6-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃和甲基碘得到。
无色结晶产物，熔点68-70℃
实施例106：4-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基-6-甲磺酰氧基苯并二氢吡喃
a)2，2-二甲基-6-甲磺酰氧基苯并二氢吡喃-4-酮
由0.03M 6-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮，16.1g无水粉化了的碳酸钾和10ml甲磺酸在80ml无水DMF中的混合物在80℃加温10小时。然后在减压下蒸去溶剂和向残余物加入150ml水后搅拌2小时。过滤结晶的沉淀物，多次用水洗涤和在空气流中干燥。
无色固体，熔点108-110℃。
b)2，2-二甲基-6-甲磺酰氧基苯并二氢吡喃-4-酮肟
用类似在实施例1a)中所说明的规程由2，2-二甲基-6-甲磺酰氧基苯并二氢吡喃-4-酮和盐酸胲得到。
结晶的固体，熔点166-167℃
c)4-氨基-6-甲磺酰氧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-盐酸化物
用类似在实施例1b)中所说明的规程通过2，2-二甲基-6-甲磺酰氧基苯并二氢吡喃-4-酮肟的催化氢化作用和在有盐酸存在的情况下加工得到。
熔点：229-231℃
e)4-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基-6-甲磺酰氧基苯并二氢吡喃
用类似在实施例1c)中所说明的规程由4-氨基-6-甲磺酰氧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-盐酸化物和乙磺酰氯在有TEA存在下在THF中得到。
无色结晶物质，熔点97-100℃
实施例107：4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基-6-甲磺酰基氧基苯并二氢吡喃
Figure C9711154000881
用类似在实施例2中所说明的规程由4-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基-6-甲磺酰氧基苯并二氢吡喃和甲基碘得到。
无色结晶产物，熔点137-139℃
实施例108：4-(N-甲磺酰-N-甲基)氨基-2，2，6，7-四甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例2中所说明的规程通过4-N-甲磺酰氨基-2，2，6，7-四甲基苯并二氢吡喃和乙基碘得到。
无色结晶，熔点：119-121℃。
由2，2，6，7-四甲基苯并二氢吡喃-4-酮肟(熔点162-163℃)氢化来制备4-氨基-2，2，6，7-四甲基苯并二氢吡喃盐酸化物(熔点＞270℃)。由上述已知方法由相应的2，2，6，7-四甲基苯并二氢吡喃-4-酮产生肟。4-氨基-2，2，6，7-四甲基苯并二氢吡喃与如实施例1(变体1)所描述的相应的烷基磺酰氯的转化分别产生甲磺酰氨基-2，2，6，7-四甲基苯并二氢吡喃(无色油状物)和乙磺酰氨基-2，2，6，7-四甲基苯并二氢吡喃(无色油状物)。
实施例109：4-(N-甲磺酰-N-甲基)氨基-2，2，6，7-四甲基苯并二氢吡喃
Figure C9711154000891
用类似在实施例2中所说明的规程由4-N-甲磺酰氨基-2，2，6，7-四甲基苯并二氢吡喃和甲基碘得到。
无色结晶，熔点：105-107℃
实施例110：4-(N-乙磺酰-N-己基)氨基-2，2，6，7-四甲基苯并二氢吡喃
Figure C9711154000892
用类似实施例2所说明的规程由4-N-乙磺酰氨基-2，2，6，7-四甲基苯并二氢吡喃和己基碘得到。
无色油状物。
实施例111：4-(N-乙磺酰-N-乙基)氨基-2，2，6，7-四甲基苯并二氢吡喃
用类似实施例2中所说明的规程由4-N-乙磺酰氨基-2，2，6，7-四甲基苯并二氢吡喃和乙基碘得到。
无色结晶，熔点：93-95℃。
实施例112：4-(N-乙磺酰-N-丁基)氨基-2，2，6，7-四甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例2中所说明的规程由4-N-乙磺酰氨基-2，2，6，7-四甲基苯并二氢吡喃和丁基碘得到。
无色结晶，熔点：81-83℃。
实施例113：4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2，6，7-四甲基苯并二氢吡喃
Figure C9711154000902
用类似在实施例2中所说明的规程由4-N-乙磺酰氨基-2，2，6，7-四甲基苯并二氢吡喃和甲基碘得到。
无色结晶，熔点：132-134℃。
实施例114：4-(N-乙磺酰-N-丁基)氨基-7-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似实施例2中所说明的规程由4-N-乙磺酰氨基-7-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃和丁基碘得到。
无色油状物。
通过7-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮肟(熔点124-126℃)的氢化来制备4-氨基-7-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃的盐酸化物(熔点239-241℃)。用已知的方法由相应的7-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮产生肟。4-氨基-7-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃与如实施例1(变体1)所述的相应的烷基磺酰氯的转化分别产生甲磺酰氨基-7-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃(无色油状物)和乙磺酰氨基-7-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃(熔点：111-113℃)。
实施例115：4-(N-乙磺酰-N-乙基)氨基-7-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
Figure C9711154000912
用类似实施例2中所说明的规程由4-N-乙磺酰氨基-7-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃和乙基碘得到。
无色油状物。
实施例116：4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-7-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
Figure C9711154000921
用类似实施例2中所说明的规程由4-N-乙磺酰氨基-7-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃和甲基碘得到。
无色油状物。
实施例117：4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-(4，4，4-三氟丁基)氧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
Figure C9711154000922
用类似实施例2中所说明的规程由4-N-乙磺酰氨基-6-(4，4，4-三氟丁基)氧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃和甲基碘得到。在正己烷/二异丙醚的混合物中得到无色结晶化合物。熔点68-72℃。
用上述合成步骤由6-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮(由2-乙酰氧基氢醌和丙酮得到，熔点147-149℃)开始通过6-(4，4，4-三氟丁基)氧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮(由6-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮和4，4，4-三氟丁基碘得到，熔点53-55℃)和6-(4，4，4-三氟丁基)氧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮肟(由6-(4，4，4-三氟丁基)氧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮和盐酸胲得到，熔点：94-97℃)和4-氨基-6-(4，4，4-三氟丁基)氧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃(由6-(4，4，4-三氟丁基)氧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮肟和用阮内镍催化氢化得到，熔点47-49℃)，接着由4-氨基-6-(4，4，4-三氟丁基)氧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃和乙磺酰氯反应来得到4-N-乙磺酰氨基-6-(4，4，4-三氟丁基)氧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃(熔点84-90℃)。
实施例118：6-(4-溴苯基)-4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例2中所说明的规程由6-(4-溴苯基)-4-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃和甲基碘得到。熔点：160-170℃。
用上述合成步骤由3-乙酰基-4’溴-4-羟基联苯(由4’-溴-4-乙酰氧基联苯和氯化铝通过弗利斯重排得到，深棕色油状物)起始通过6-(4-溴苯基)-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮(由3-乙酰基-4’溴-4-羟基联苯和丙酮得到，粘滞的油状物)和6-(4-溴苯基)-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮肟(由6-(4-溴苯基)-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮得到，粘滞的油状物)，和6-(4-溴苯基)-4-氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃盐酸化物(由6-(4-溴苯基)-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮肟和用阮内镍催化氢化并用HCl的二乙醚溶液处理得到，熔点166-170℃)，接着在三乙胺存在的条件下4-氨基-6-(4-溴苯基)-2，2-二甲基苯并二氢吡喃盐酸化物和乙磺酰氯反应，从而得到6-(4-溴苯基)-4-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃(熔点：122-135℃)。
实施例119：4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基-6-甲氧基苯并二氢吡喃
用类似在实施例2中所说明的规程由4-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基-6-甲氧基苯并二氢吡喃和丁基碘得到。无色结晶产物，熔点78-80℃。
实施例120：(+)-4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃和(-)-4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃的对映异构体〔[α]＝-24.5°〕
通过手性色谱法(CSP Chiral Pak AD 250*4，6，洗脱剂：正-己烷+乙醇：40+1)由4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃的外消旋混合物得到。
实施例121：(+)-4-(N-丁基-N-乙磺酰)氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃和(-)-4-(N-丁基-N-乙磺酰)氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃的对映异构体([α]＝-53.5°)
通过手性色谱法(CSP Chiral Pak AD 250*4，6，洗脱剂：正-己烷+乙醇：80+1)由4-(N-丁基-N-乙磺酰)氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃的外消旋混合物得到。
实施例122：4-(N-甲磺酰-N-异丙基)氨基-2，2，6-三甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例2中所说明的规程由4-N-甲磺酰氨基-2，2，6-三甲基苯并二氢吡喃和异丙基碘得到。无色结晶产物，熔点140℃。
实施例123：4-〔N-甲磺酰-N-(3-甲基丁基)〕氨基-2，2，6-三甲基苯并二氢吡喃
用类似在实施例2中所说明的规程由4-N-甲磺酰氨基-2，2，6-三甲基苯并二氢吡喃和3-甲基丁基碘得到。粘滞的油状物。
实施例124：4-〔N-乙磺酰-N-(3-乙氧基丙基)〕氨基-2，2，6-三甲基苯并二氢吡喃
Figure C9711154000953
用类似在实施例2中所说明的规程由4-N-乙磺酰氨基-2，2，6-三甲基苯并二氢吡喃和3-乙氧基丙基碘。粘滞的油状物。
药理学研究
来自人，大鼠或豚鼠的Isk通道在非洲蟾蜍属卵母细胞被表达出来。为此首先将卵母细胞从有爪蟾蜍分离出来并去掉滤泡。然后将在试管中合成的Isk编码的RNA注射到卵母细胞。在2-8天Isk蛋白质表达后用两个微电极电压-箝位技术测量Isk电流。在此Isk通道通常用15秒时间的电压突然变化在-10mV激活和水浴是用以下列成分(mM)组成的对比溶液彻底冲洗：NaCl 96，KCl 2，CaCl2 1.8，MgCl2 1，HEPES5(用NaOH滴定至pH7.5)。这个实验是在室温下进行的。为了数据的调查和分析所应用的程序设备是Geneclamp Verstrker(Axon Instruments，Foster City，USA)和MacLab D/A Umwandler和Software(ADInstruments，Castle，Hill，Australia)。苯并二氢吡喃醇被测试如下，其中是将它加入到不同浓度的对比溶液中，苯并二氢吡喃醇的效果是以Isk控制电流的抑制作用百分数来计算。然后数据用Hill-方程式外推来确定对于每一种物质的IC50。数据是以平均数和标准差(S.E.M.)表示。n表示所进行的实验数。统计学显著性是通过成对的学生T-测验来确定。
介绍：
Busch AE，Kopp H-G，Waldegger S，Samarzija I，suβbrich H，RaberG，Kunzelmann K，Ruppersberg JP和Lang F(1995)二硝酸异山梨糖醇对于在非洲蟾蜍属卵母细胞中外源表达的Isk和内源的K+通道的抑制作用。J.Physiol.491：735-741
Takumi T.Ohkubo H和Nakanishi(1989)膜蛋白克隆化导致的缓慢的电压-门控制的钾流。Science 242：1042-1045
Varnum MD，Busch AE，Bond CT，Maylie J和Adelman JP(1993)微小的K通道作为心脏钾流的基础和传递对于蛋白激酶的物种的特有反应[CProc.Natl Acad Sci USA 90：11528-115321]。
化合物  实施例号 Isk IC50[μM/l]
6-氰基-4-[N-乙磺酰-N-(4，4，4-三氟丁基)]氨基-     33     0.42
2，2-二甲基苯并二氢吡喃
4-(N-丁基-N-乙磺酰)氨基-6-氰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃   38     0.76
反式-6-氰基-4-(N-乙磺酰-N-甲氨基)-3-羟基-2，2-二甲基-苯并二氢吡喃   293B*)     6.9±0.4
反式-6-氰基-4-(N-甲磺酰-N-甲氨基)-3-羟基-2，2-二甲基-苯并二氢吡喃   374B*)     19.2±1.2
反式-6-氰基-4-[N-(二甲氨基)磺酰-N-甲氨基]-3-羟基-2，2-二甲基-苯并二氢吡喃   377B*)     14.6±0.5
反式-6-氰基-4-[N-(1-丁磺酰)-N-甲氨基]-3-羟基-2，2-二甲基-苯并二氢吡喃   360B*)     58.8±1.8
*1 E.Lohrmann，I.Burhoff，R.B.Nitschke，H.J.Lang，D.Mania，H.C.Englert，M.Hropot，R.Warth，W.Rohm，M.Bleich，R.Greger，Pflügers-Arch-Eur.J.Physiol(1995)429：517-530。
对胃酸分泌的抑制作用，抗溃疡作用：
方法：大鼠胃的高压灌流是按照Berglindh Obrink(1)所说明的方法和应用一些改进的方法，如他们在其它部位所报告的(2)，进行的。家兔(雄性和雌性，2-3kg)在麻醉下无痛地通过颈脱位处死和将胃如在文献中所说明的准备好(1)。胃底部粘膜用刮刀取下并用剪刀剪碎。这样得到的粘膜碎片用1mg/ml胶原蛋白酶在一个由100mM NaCl，5mM KCl，0.5mM NaH2PO4，1mM NaH2PO4，1mM CaCl2，1.5mM MgCl2，20mM NaHCO3，20mM HEPES，2mg/ml葡萄糖和1ml/ml兔白蛋白组成的介质中在37℃处理30-45分钟，在此混合物的pH用Tris-缓冲剂调至7.4。将腺管(胃腺)通过尼龙网过滤去掉粗的碎片和用孵育介质冲洗3次。然后将腺管以2-4mg干重/ml的浓度悬浮在介质中。
作为测量胃腺管形成酸能力的尺度测定了14C-氨基比林(14C-AP)的积蓄(3)。为此将1ml腺管悬浮液的试样与14C-AP(1μM，200000cpm)和欲测试的化合物一起孵育和在37℃在一个振动的水浴中处理20-30分钟。随后加入组胺(100μM)，dbc AMP(0.3或1mM)或氯化氨甲酰胆碱(100μM)，接着第二次孵育时间为30-45分钟。孵育完毕后将试样离心半分钟。去掉浮在上面的液体，得到的小团在1mlNaOH中溶解。小团和浮在上面的液体的试样在闪烁计数器中被测量。腺内和腺外放射性的AP-比例按照Sack和Spenney(4)计算。所有测定均进行三次。
结果：6-氰基-4-(n-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基-3-苯并二氢吡喃醇引起依赖于浓度的对于受刺激所致赖的AP-积蓄的抑制作用，在组胺-和dbcAMP-刺激后IC50-值为20μM，以及用氯化氨甲酰胆碱刺激后为5μM。
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Claims (16)

1.式I的苯并二氢吡喃及其生理上可以耐受的盐，
Figure C971115400002C1
其中：
R(1)和R(2)相互独立的是氢，或具有1，2，3，4，5或6个C-原子的烷基；
或
R(1)和R(2)共同是一个具有2，3，4，5，6，7，8，9或10个C-原子的亚烷基链；
R(3)是R(9)-CnH2n[NR(11)]m-；R(9)是氢或具有3，4，5，6，7或8个C-原子的环烷基；n是零，1，2，3，4，5，6，7，8，9或10；m是零或1；R(11)是氢或具有1，2，3，4，5或6个C原子的烷基；
R(4)是R(12)-CrH2r；R(12)是氢，具有3，4，5，6，7或8个C-原子的环烷基，哌啶基，1-吡咯烷基，N-吗啉代，N-甲基哌嗪代，CpF2p+1，吡啶基，噻吩基，咪唑基或苯基，苯基不被取代或者是被由F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，氨磺酰，甲磺酰和甲磺酰氨基中选出的1或2个取代基取代；r是1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19或20；其中CrH2r基团的一个CH2-基团可以通过-O-，-C＝C-，-C≡C-，-CO-，-CO-O-，-SOq-或-NR(10)-置换；q是零，1或2；R(10)是氢，甲基或乙基；p是1，2或3；
R(5)和R(8)是相互独立的氢，F，Cl、Br，I或具有1，2，3或4个C-原子的烷基；
R(6)和R(7)是相互独立的氢，F，Cl，Br，I，具有1，2，3或4个C-原子的烷基，具有3，4，5，6，7或8个C-原子的环烷基，-CN，-CF3，-C2F5，-C3F7，-N3，-NO2，-CONR(13)R(14)，-COOR(15)，R(16)-CsH2s-Y-或苯基，苯基不被取代或被由F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，氨磺酰和甲磺酰中选出的1或2个取代基取代；R(13)和R(14)相互独立的是氢或具有1，2或3个C-原子的烷基；R(15)是氢，甲基，乙基，苯基或-CuH2u-NR(13)R(14)；u是2或3；R(16)是氢，具有3，4，5，6，7或8个C-原子的环烷基，-COOR(15)，噻吩基，咪唑基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，哌啶基，1-吡咯烷基，N-吗啉代，N-甲基哌嗪代，CtF2t+1或苯基，苯基不被取代或者被由F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，氨磺酰或甲磺酰中的1或2个取代基取代；s是零，1，2，3，4，5或6；t是1，2或3；Y是SOq，-CO-，-SO2-NR(10)-，-O-，-NR(10)-或-CO-NR(10)；
可是，其中R(6)不可以是-OCF3或-OC2F5。
2.按权利要求1的式I苯并二氢吡喃，其特征为，式中
R(1)和R(2)是相互独立的氢，具有1，2或3个C-原子的烷基，或共同是具有4或5个C-原子的一个亚烷基链；
R(3)是R(9)-CnH2n[NR(11)]m-；R(9)是氢；n是零，1，2，3，4，5或6；m是零或1；R(11)是氢或具有1，2，3或4个C-原子的烷基；
R(4)是R(12)-CrH2r；R(12)是氢，具有5，6，7或8个C-原子的环烷基，CF3，吡啶基或苯基，苯基不被取代或者被由F，Cl，CF3，氨磺酰或甲磺酰中选出的1或2个取代基取代；r是1，2，3，4，5，6，7，8，9或10；其中CrH2r基团的一个CH2基团可以通过-O-，-CO-，-CO-O-或-SOq-置换；q是零，1或2；
R(5)和R(8)是相互独立的氢，F，Cl，Br或I；
R(6)和R(7)相互独立的是氢，F，Cl，Br，I，具有1或2个C-原子的烷基，-CN，-CF3，-NO2，-CONR(13)R(14)，-COOR(15)，R(16)-CsH2s-Y-或苯基，苯基不被取代或者被由F，Cl和CF3中选出的1个取代基取代；R(13)和R(14)相互独立的是氢或具有1，2或3个C-原子的烷基；R(15)是甲基，乙基，苯基或-CuH2u-NR(13)(R14)；u是2或3；R(16)是氢，具有5或6个C-原子的环烷基，CtF2t+1或苯基，苯基不被取代或者被由F，Cl，Br，CF3，甲基，甲氧基，氨磺酰或甲磺酰中选出的1个取代基取代；t是1，2或3；s是零，1，2，3或4；Y是SOq，-CO-，-SO2-NR(10)-，-O-，-NR(10)-或-CO-NR(10)；q是零，1或2；R(10)是氢或甲基；
可是，其中(6)不可以是-OCF3或-OC2F5。
3.按权利要求1或2的式I苯并二氢吡喃，其特征为，式中：
R(1)和R(2)是相互独立的甲基；
R(3)是具有1，2，3或4个C-原子的烷基，二甲氨基或二乙氨基；
R(4)是R(12)-CrH2r；R(12)是氢，具有5或6个C-原子的环烷基或CF3；r是1，2，3，4，5，6，7或8；其中CrH2r基团的一个CH2基团可以通过-O-，-CO-，-CO-O-或-SOq-置换；q是零，1或2；
R(5)是氢；
R(8)是氢，F，Cl，Br或I；
R(6)和R(7)相互独立的是氢，F，Cl，Br，I，具有1或2个C-原子的烷基，-CN，-NO2，-COOR(15)，R(16)-CsH2s-Y-或苯基，苯基不被取代或者被由F或Cl中选出的1个取代基取代；R(15)是甲基，乙基，苯基或-CuH2u-NR(13)(R14)；u是2或3；R(13)和R(14)是相互独立的氢或具有1，2或3个C-原子的烷基，R(16)是氢，CF3或苯基，s是零，1，2，3或4；Y是SOq，-CO-，-SO2--NR(10)-，-O-，-NR(10)-或-CO-NR(10)；q是零，1或2；R(10)是氢或甲基；
可是，其中R(6)不可以是-OCF3。
4.按权利要求1-3任一项的式I苯并二氢吡喃，其特征为，它们选自：
4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃，
6-氰基-4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃，
4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃，
6-氰基-4-〔N-乙磺酰-N-(4，4，4-三氟丁基)〕氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃，
4-(N-丁基-N-乙磺酰)氨基-6-氰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃，
4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2，6-三甲基苯并二氢吡喃，
7-氯-4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃，
6，7-二氯-4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃，
4-(N-丁基-N-乙磺酰)氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃，
4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-氟-2，2-四亚甲基苯并二氢吡喃，
4-〔N-乙磺酰-N-(4，4，4-三氟丁基)〕氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃，
4-(N-乙磺酰-N-己基)氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃，
6-乙基-4-〔N-乙磺酰-N-(4，4，4-三氟丁基)〕氨基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃。
5.制备按权利要求1的式I化合物的方法，其特征为，
a)将式II的化合物与式III的磺酰胺或它的盐反应，
其中R(1)，R(2)，R(5)，R(6)，R(7)和R(8)具有权利要求1中所说明的意义而L是一个常用于烷基化作用的离核的离去基团，
Figure C971115400006C2
其中R(3)和R(4)具有权利要求1中所说明的意义，和M是氢或是一个金属原子；
或
b)将式IV化合物与式V的磺酸衍生物反应
Figure C971115400006C3
其中R(1)，R(2)，R(4)，R(5)，R(6)，R(7)和R(8)
具有权利要求1中所说明的意义，
R(3)-SO2-W       式V
其中R(3)具有权利要求1中所说明的意义而W是一个离核的离去基团；
或
c)将式VI化合物
其中R(1)，R(2)，R(5)，R(6)，R(7)，R(8)和M具有权利要求1中所说明的意义，与式VII的烷化剂以烷基化反应的意义进行反应，
R(4)-L    式VII
其中R(4)除了氢之外和L具有权利要求1中所说明的意义；
或
d)在式I的化合物中
其中R(1)至R(4)具有权利要求1中所说明的意义，在R(5)至R(8)至少一个位置进行亲电子的取代反应，条件是这个位置是氢的话而其余的取代基R(5)至R(8)具有权利要求1中所说明的意义。
6.按权利要求5的制备方法，其中所述式II的化合物中，L是Cl，Br，I，MeSO2-O-或对甲苯磺酰氧基；在式III的化合物中，M是锂，钠或钾；和在式V的化合物中，W是氟，氯，溴或1-咪唑基。
7.按权利要求1的式I化合物用于制备一种关闭K+-通道的药物，这个通道是通过环腺苷酸(cAMP)打开的。
8.按权利要求1的式I化合物用于制备一种抑制胃酸分泌的药物。
9.按权利要求1的式I化合物用于制备一种治疗胃和肠区溃疡的药物。
10.按权利要求9的用途，用于制备一种治疗十二指肠溃疡的药物。
11.按权利要求1的式I化合物用于制备一种治疗回流性食管炎的药物。
12.按权利要求1的式I化合物用于制备一种治疗腹泻疾病的药物。
13.按权利要求1的式I化合物用于制备一种治疗和防止所有类型的心律不齐的药物。
14.按权利要求13的用途，用于制备一种治疗和防止心室性的和心室上的心律不齐的药物。
15.按权利要求1的式I化合物用于制备一种控制折返-心律不齐和用于防止由于心室纤颤引起的突然心性死亡的药物。
16.药物，含有有效剂量的按权利要求1至4中之一项的式I化合物。
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