TW496866B - Sulfonamide-substituted chromans, processes for their preparation, their use as a medicament or a diagnostic, and medicament comprising them - Google Patents

Description

496866 Α7 Β7 五、發明説明（1 ) 胺磺醯基取代之〇克，其製備方法，其作為藥劑或診斷 劑之用途，以包含其的藥劑。本發明係關於化學式I之咣，

C—. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 彼此各自獨立為氫' CpF2p+i、具有1、2、3、4、5 或6碳原子或為苯基之烷基， 其可為未取代或經1或2個由F、Cl、Br ' I、CF3、 曱基、甲氧基、胺磺醯基、曱磺醯胺基及甲磺醯基所組成 之組群中選出之取代基取代；？為1、2或3 ;或R(i)及 R(2)—起形成具有 2、3'4、5、6、7、8、9、1〇 個碳原子之烯基鏈； R(3)為 ; R(9)為氫或具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環烧 基； η為 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9 或 1〇; m為0或1 ; R( 11)為氫或具有1、2、3、4、5或6個碳原子；或 叫11)與R(9)—同為具有1、2、3、4、5、6、7或 碳原子的烯基； / .:·、 3

訂 •參 尽、.、張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2ΐ〇χ297公瘦 496866 A7 __B7___ 五、發明説明（2 ) 其中CnH2n基團中的一 CH2基可由-Ο-、-SOq4-NR(l〇)取 代·， q 為 0、1 或 2 ·， R(l〇)為氫、甲基或乙基； R(4)為 R(12)-CrH2r ; R(12)為氫、具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環 烷基、哌啶基、U比咯烷基、N_嗎琳基、N-甲基哚阱基、 CpF2p+1、。比啶基、塞吩基、咪唑基或苯基； 其為未取代或由1或2個自F、Cl、Br、I、CF3、 甲基、甲氧基、胺磺醯基、甲磺醯基及甲磺醯胺基所 組成之組群中選出之取代基取代； ’ 1*為1、2、3、4、5、6、7'8、9、10、11、 12、13、14、15、16、17、18、19 或 20 ;其中 CrH2r 基團中的一 CH2 基可由-0_、-C=C-、-C(C-、-CO_、_CO_0-、 «^(^或 _NR(10)取代； q為0、1或2 ; R(10)為氫、甲基或乙基； R(5)、R(6)、R(7)及 R(8) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 彼此各自獨立為氫、F、01、Br、I，具有1、2、3 或4個碳原子之烷基，再有3、4、5、6、7或8個碳 原子之環烷基、-CN、-CF3、-C2F5-、-C3F7-、_N3、 -N02_、-CONR(13)R(14)、-COOR(15)、R(16)-CsH2s_Y- 或苯基， 其為未取代或由1或2個自F、Cl、Br、I、CF3、

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496866 A7 B7 五、發明説明（3 ) 甲基、甲氧基、胺磺醢基及甲磺醯基所組成之組群中 選出之取代基取代； R(13)及 R(14) 彼此各自獨立為氫或具有.1、2或3個碳原子的烷基; R(15)為氫、甲基、乙基、苯基或_CuH2u-NR(13)R(14); u為2或3 ; R(16)為氫、具有3 ' 4、5、6、7或8個碳原子的環 烷基、-COOR(15)、a塞吩基、咪唑基、d比啶基、!>奎琳基、 異峻琳基、派啶基、1^比咯烷基、N-嗎琳基、N-甲基。辰 畊基、CtH2t或苯基， 其為未取代或由1或2個自F、C1、Βι*、I : CF3、 甲基、甲氧基、胺磺醯基及甲磺醯基所組成之組群中 選出之取代基取代； s為 0、1、2、3、4、5或6; t為1、2或3 ; Y 為 SOq、-CO-、-SO2-NR(10)-、-Ο、-NR(10)-或-CO-NR( 10);但其中 R(6)不能為 _OCF3·或-OC2F5_; 及其生理上可耐受之鹽類。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 較佳之化學式I的化合物為其中： R(l)及 R(2) 彼此各自獨立為氫、CF3、具有1、2或3個碳原子之 烷基，與具有4或5個碳原子之烯基或苯基連接， 其為未取代或由1或2個自F、Cl、Br、I、CF3、 甲基、甲氧基、胺磺醯基及曱磺醯基所組成之組群中

本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496866 A7 B7 五、發明説明（4 ) 選出之取代基取代； R(3)為 R(3)為 R(9)_CnH2n[NR(ll)]m-; R(9)為氫； η為 0、1、2、3、4、5或6; m為0或1 ; R(ll)為氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基； R(4)為 R(12)-CrH2r ; R(12)為氫、具有5、6、7或8個碳原子的環烷基、。比 啶基或苯基； 其為未取代或由1或2個自F、Cl、Br、I、CF3、 曱基、甲氧基、胺磺醯基及甲磺醮基所組成乏組群中 選出之取代基取代； r為 1、2、3、4、5、6、7、8、9或 10;其中 CrH2r 基團中的一 CH2基可由-Ο-、_CO-、-C0-0-或_SOq ; q為0、1或2 ; R(5)、R(6)、R(7)及 R(8) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 彼此各自獨立為氫、F、Cl、Br、I，具有1或2個碳 原子之烧基 ’ -CN、-CF：3、-Ν〇2·、-〇0-1^以13)&(14)、 -COOR(15)、R(16)_CsH2s-Y-或苯基， 其為未取代或由1或,2個自F、Cl及CF3所組成之組 群中選出之取代基取代； R(13)及 R(14) 彼此各自獨立為氫或具有1、2或3個碳原子的烷基； R(15)為氫、甲基、乙基、苯基或-CuH2u-NR(13)R(14);

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496866 A7 —S___!Z__ 五、發明説明（5 ) u為2或3 ; R( 16)為氫、具有5或6個碳原子的環烧基、-CtH：2r或苯 基， 其為未取代或由1或2個自F、Cl、Br、I、CF3、 曱基、甲氧基、胺磺醯基及甲磺醯基所組成之組群中 選出之取代基取代； t為1、2或3 ; s為 0、1、2、3 或 4;

Y 為 SOq、-CO-、-SO2-NR(10)-、-Ο-、-NR(10)·或-CO-N R(10); c[為 0、1 或 2 ; R(l〇)為氫或甲基； 但 R(6)不能為-〇CF3 或-OC2F5-; 及其生理上可耐受之鹽類。 特別佳之化學式I之化合物為其中： R(l)及 R(2) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 彼此各自獨立為cf3、甲基或苯基；其為未取代或由1 或2個自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、曱氧基、胺磺 醯基及甲磺醯基所組成之組群中選出之取代基取代； R(3)為具有1、2、3或4個碳原子之烷基、二甲胺基或二 乙胺基； R(4)為 R(12)-CrH2r-; R(12)為氫、具有5或6個碳原子之環烷基或CF3 ; 『為1、2、3、4、5、6、7或8;其中（^1^基團 7 冬 本紙張尺度適财麵家標準（CNS ) A4規格（2歐297公酱 」-~' 496866 A7 B7 五、發明説明0 ) 中的"CH2 基可由-〇-、-CO-、-C0-0-或-SOq ; q為0、1或2 ; R(5)、R(6)、R(7)及 R(8) 彼此各自獨立為氫、F、CL、Br、I，具有1或2個碳 原子之烷基，_CN、-N02-、-COOR(15)、R(16)_CsH2s-Y-或苯基， 其為未取代或由1或2個自F或Cl所組成之組群中選 出之取代基取代； R(15)為氫、甲基、乙基、苯基或-CuH2u-NR(13)R(14); u為2或3 ; R(13)及R(14)彼此各自為氫或具有1、2或3個碳原子 的烧基； R(16)為氫、CF34苯基， s為 0、1、2、3 或 4; Y 為 S0q、-CO-、-SO2-NR(10)-、-0-、-NR(10)·或-CO麵N R(10)； q為Ο、1或2 ; R(l〇)為氫或甲基； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 但R(6)不能為-OCF3 ; 及其生理上可耐受之鹽類。 尤其特別好之化學式I化合物如下： 4_(N_乙磺醯基-N-甲基）胺基-6-氟_2,2_二甲基〇克； 6·氰基-(N-乙磺醯基甲基）胺基-2>二曱基p克； _8__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） w 496866 Α7 Β7 五、發明説明p ) 乙磺醯基-Ν·甲基）胺基-6·甲氧羰基-2,2-二甲 6-氰基-4·[Ν-乙磺酿基-N-(4,4,4-三氟丁基）]胺基-2,2-二甲基晚； 4-(N-丁基-N-乙磺醯基）胺基-6-氱基-2,2·二甲基克； 4-(Ν-乙磺醯基_Ν·甲基）胺基-2,2,6-三甲基暁； 7_氣-4-(Ν_乙磺醯基-Ν-甲基）胺基-6-氟_2,2_二甲基 Q克； 6,7-二氣-4-(1^-乙續酿基-1^-甲基）胺基-2,2-二甲基 〇克； 4_(Ν-丁基-Ν-乙績酿基）胺基-6-氟·2,2-二甲基〇克； 4·(Ν_乙磺醯基-Ν-甲基）胺基_6_氟_2,2_四亞甲基晚； 4-[Ν-乙磺醢基-Ν-(4,4,4-三氟丁基）]胺基-6-氟_2,2 -二甲基晚； 4-(Ν-乙續酿基-Ν-己基）胺基-6-氟-2,2-二甲基〇克； 6-乙基-[Ν-乙磺醯基-Ν-(4,4,4-三氟丁基）]胺基-2,2 -二甲基晚。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 若化合物I含有酸或鹼性基團或鹼性雜環，其對應之 藥物學上及毒物學上可耐受之鹽類亦為本發明之標的物。 因此，帶有1或更多-COOH基團之化學式I的化合物，例 如鹼金屬鹽類，較佳係作為鈉或鉀鹽使用。帶有一鹼性、 質子化基團或鹼性雜環基團之化合物I亦可以其有機或無 機之藥物學上及毒物學上可财受之酸加成鹽類的形式使用 ，例如為鹽酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 496866 A7 B7 五、發明説明（8 ) 酸鹽、反丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、葡萄糖酸鹽等。若化合 物I在同一分子内包含酸性及驗性基團，本發明除了内鹽之 鹽形式外，亦包含一般所謂的甜菜鹼β 若化學式I之化合物的取代基或者是化學式la包含具 有不同立體異構化學可能性之基團，本發明亦可包含各個 可能之立體異構物。因此，化合物I及la在克系統之位置4 上含有一對稱中心，以致使各個純光學對掌體及任何理想 的光學異構物混合物為本發明之部分^ 化學式I之化合物可藉由各種不同之化學方法製備， 該方法同樣地為本發明之部分。 因此，化學式I之化合物係藉由下述步驟獲得’： (a)使化學式II之化合物與化學式III之磺醯胺以本身為 習知之方式反應，

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) [其中 R(l)、R(2) 了R(5)、R(6)、R(7)及 R(8)具有上 述意義且L為供烷基化之離核離去基，特別是Cl、 Br、I、MeS02-0·、對甲苯磺醯氧基]，

Μ [其中R(3)及R(4^^上述意義，但取代基R(4)中之 __/ 义:、/_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297&釐) 496866 A7 B7五、發明説明（9 ) Γ亦為0，且Μ為氫或較佳為金屬原子，特別佳為鋰 、納或鉀]; 或藉由 (b)使化學式IV之化合物與化學式V之磺酸衍生物反 應，

IV

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

[其中 R(l)、R(2)、R(4)、R(5)、R(6)、R(7)及 R(8) 具有上述意義，但取代基R(4)中之r為0]， R(3)-S02-W V [其中R(3)具有上述意義且W為離核離去基，例如氟 、溴、1-咪唑基，但特別是氣]， 或藉由 (c)使化學式VI之化合物以本身習知之方式與化學式VII 之烧化劑反應，進行烧基化反應，M

VI

-4-4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 496866 A7 B7 五、發明説明（10 ) — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 述意義]， - R(4)-L VII [其中R(4)不為氫且L具有上述意義] 或藉由進行 (d)在化學式I之化合物中，°w/? ?(5) fjj/ \r⑶ II /(2) 叩）T 'R⑴ m 其中R(l)至R(4)具有上述意義，在R(5)至R(8)中至少 一位置上進行親核性取代反應，若該取代位置為氫且 其他R(5)至R(8)之位置上的取代基具有上述意義。 步驟（a) 描述藉由具有烧基化作用之化學式II的α克衍生物，進行 本身為已知的化學式III的磺醯胺或其鹽類的烷基化作用。 當由鹽類形式進行磺醯胺之烷基化作用進行時，當使用自 由態磺醯胺（化學式III，Μ=Η)時，磺醯胺鹽（化學式III， Μ=陽離子）必須藉由鹼之作用:產生，該磺醯胺鹽可藉由較高 之親核性，並因此藉由較高之反應性來區別。若應用自由 態磺醯胺（Μ=Η)，磺醯胺去質化成鹽類係在原地形成，較佳 係利用本身不會烷基化的鹼，或僅少許烷基化的鹼，例如 碳酸鈉、碳酸奸、立體阻礙性強之胺類，例如二環已基胺、 NW-二環己基胺或其他低親核性之強氮基，例如DUB、

c碕先閱讀背面之注意事項再¾寫本頁〕 訂 f 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496866 A7 B7 五、發明説明（11 ) N，N’，N’"-三異丙基胍等。然而，其他適用於此反應之鹼類亦 可應用，例如第三丁醇鈉、甲醇鈉、鹼金屬碳酸氫鹽、鹼 金屬氫氧化物，例如LiOH或KOH，或鹼土金屬氫氧化物， 例如 Ca(OH)2 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在此例子中，反應較佳係在非質子性極性溶劑中進行 ，例如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、四曱基將：、六甲基 磷醯胺、四氫吹喃等。然而，理論上，反應亦可在極性質 子性溶劑中進行，例如水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇 或其寡聚物及其對應之半醚類及醚類。進行反應之較佳溫 度範圍為20至140 °C，特別佳為40至100 °C。傳統上，步 驟（a)亦可在二相催化之條件下進行。化學式II之化合物可 藉由文獻已知的方法獲自於對應之醇類（化學式III，L=OH )，該等方法例如藉由鹵化氫HL(L=C1、Βι*、I)之作用，或 藉由無機酸鹵化物（例如P〇Cl3、PC13、PC15、SOCl2、 SOBr2)之作用，或在例如可見光或紫外光波長範圍内之富 含能量的光的自由基鏈反應引發劑存在下，或在例如偶氮 二異丁青之化學自由基引發劑存在下，藉由對應之克衍生 物（化學式II，L=H)與元素氣或溴，或與自由基可活化之鹵 化劑，例如N-溴丁二醯亞胺（NBS)或S02C12(亞硫醯氣）之 自由基鹵化作用。 步驟(b) 描述經活化之化學式V的磺醯基化合物，特別是氣磺 醯基化合物（W=C1)與化學式IV之化合物反應來獲得對應之 化學式I之磺醯胺衍生物，該反應本身為已知且常使用。 _^_冬，_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297器釐） ^ 496866 A7 B7 五、發明説明（U ) 理論上’反應可在無落劑τ進行，但在大部分的例子中， 此類型反應係利-用溶劑進行。 反應步驟較佳係利用極性溶劑進行，較佳係在驗存在 下進行，該鹼本身可作為溶劑，例如當使用 三乙胺、0比啶 及其同系物時β所使用之溶劑較佳為例如水、脂族酵，例 如甲酵、乙醇、異丙醇、二級丁醇、乙二醇及其單體及募 聚物之單烧基及一燒基喊類、四氫D夫喃、二碍燒、二烷基 化醯胺類，例如DMF、DMA，及TMU及HMPT。在此例 子中，反應係在〇至160 °c下進行，較佳為20至100 °C。 化學式IV之胺類係由本身可自文獻得知的方法獲得， 較佳係在還原催化條件下，較佳係在相當高溫之高壓蒸氣 滅菌器中，自對應之化學式X的羰基化合物獲得： R(5) Λ .R(2)

_ R⑹· X丨亡 Κ(8) ^ [其中 R(l)、R(2)、R(3)、R(5)、R(6)、R(7)及 R(8)具 有上述意義，且A為氡]， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或利用化學式XI之氨或胺類：

R(4)_NH2 XI R(4)具有上述意義，但其中取代基R(4)中之r亦可為〇。在 此例子中，化學式X中希夫鹼（Schiff base)，其中A等於 R(4)-N=係主要藉由酮X(其中A=氧）及胺（XI)之原位縮合反 應形成並在未分離之下立刻還原轉化成化學式IV之胺類。 同樣地，在此反應（化學式X，A ·· R(4)-N=)中，可製備及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496866 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（I3 ) 女離立刻可由X及XI獲得之希夫鹼，以便於後續不同之步 驟中與適當之還原劑作用而轉化，例如NaBH4、LiA1H4、 NaBH3CN或藉由催化氣化轉化成化學式IV之化合物。 化合物IV[其中R(4)等於氫]，可有利地利用由文獻得 知的已知方法獲得’其係藉由肟或肟醚（化學式χ，A等於 RO-N=)、_(化學式 X，a : R(18)R(19)NN=)之還原作用， 藉由錯合金屬氫化物或藉由催化氫化作用^較佳係可便利 地製備必要之肟及踪且係利用本身為習知之方式，在脫水 條件下，利用井或其衍生物之一，或例如利用經基胺鹽酸 鹽，由化學式X之酮類（A等於氡）製備。 步驟(c) · 類似步騨（a)，描述本身為習知之磺醯胺的烷基化反應 ，或其磺醯胺之鹽類VI與化學式VII之烷化劑的烷基化反 應。對應於本反應之類似反應，已詳細描述於步驟（a)之反 應條件可應用於步驟0)中。 續酿胺衍生物VI及其前驅物之製備已描述於步驟（b) 中。根據文獻之類似前驅物或如步驟（a)所述製備烷化劑 νπ ’較佳係由對應之羥基化合物（式νΠ，其中L等於·ΟΗ) 製備。 步驟(d) 描述根據本發明之化學式1化合物轉化成其他化合物 之化學轉化作用，其係藉由在一或多個標明為R(5)至R(8) 的位置上進行親電子性取代’該R(5)至R(8)在每個例子中 皆為氩。 -------IT------φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 496866 A7 B7 五、發明説明（Μ 較佳之取代反應為： 1. 芳族硝化作用，導入一或多個硝基，且接著將硝基還 原成ΝΗ-， 2. 芳族鹵化作用，特別是導入氣、溴或碘， 3. 氣磺化作用，藉由氣磺酸之作用導入氣磺醯基， 4. 夫里得-夸夫特醯化作用，導入醯基R(16)-CsH2s-CO-或磺醯基R(16)-CsH2s-S02-，其係藉由在作為夫里得· 夸夫特催化劑之路易士酸的存在下，較佳為氣化鋁， 作用對應之酸氣化合物R( 1 6)-CsH2s-CO-C1或R( 16)· CsH2s-S02_C1，較佳為無水氣化鋁。 化合物I及la係關於4-醯胺基暁衍生物類，特別是 2,2-二烷基-4-醯胺基-3-晚，在藥物化學上集中作用在最 後串級。此種形式之4-醯基咣之最具顯著代表性者為化學 式 XII 之 cromakalim

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 及衍生自此製備物之許多、二次製備物（例如，Edwards及 Weston，TIPS 11，417-422(1990)，“K+管道開啟者之結 構活性關係 ”（Strudure Activity Relalioftships of K+ channel openers) ° cromakalim及其他相關之4·醯胺基克衍生物為對平滑 JU6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 496866 A7 B7 五、發明説明（I5 肌器官具有鬆弛作用的化合物，因此由於血管肌肉鬆弛作 用的i#果，可用於降低增高之血壓及由於呼吸道之平滑肌 鬆弛作用的結果，可用於治療氣喘。一般所有這些製劑皆 在細胞階層作用，例如平滑肌細胞並導致專一性之對ATP-敏感的Κ+通道開啟。由Κ+離子流引發之細胞中負電荷增加 (超極化作用）會藉由二級機制抑制細胞内Ca2+增加並接著 使細胞活動，例如肌肉收縮。 相對於這些之4-醢胺基咣，其係確認為對ATP·敏感之 K+通道開啟劑，該化合物之化學式可為根據本發明之化學 式la的化合物： 蔡涵 :曾代丨 津理! R^4) Ο 〇 \\//

R(3) 其中 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R(A)為氫、0H、具有1、2 ' 3或4個碳原子之-O(CO) 烷基，或具有1、2、3或4個碳原子之-0-S02-烷基； R(B)為氫；或 R(A)及R(B)—起形成鍵結； R(l)至R(4)係如上述； 叫(：）為€1^、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的 醯基，F、Cl、Br、I、N02 或具有 1、2、3、4、5 或6個碳原子的烷基；具有4-磺醯胺基結構驚訝地顯示出 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） C.請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 496866 A7 B7 發明説明（ie ) 強及專一性之K+通道的阻斷（封閉）作 狀腺核甘-餐（eAMP)開啟以及基本二通道係藉由環 K+(ATP)通道。最近之研究相反地顯示 同於上述 K+(cAMP)通道顯得與心肌内確·認之h、 腸中確認之 許甚至是相同。此種—通道二:)常阻：也 果，化合物在活體内展現高治療利用性之藥物作用。 由適當之3,4-環氧基克及化學式圯之磺酿胺製備化 學式la化合物係描述於Lohrmann等人，Pflugers Arch. -Eur. J. Physiol. (1995) 429 : 517-530。 因此，化合物I及la係區分為刺激胃酸分泌之蛋白質 抑制劑的新穎活性化合物種類。化學式I或la之化·合物因 此可作為供治療胃潰瘍及例如十二指腸之腸部潰瘍的有效 藥劑。考慮其強抑制胃酸分泌的作用，其亦適於作為絕佳 之治療回流食管炎的藥劑。 化合物I及la進一步可1藉由抗腹瀉作用區分並接著 適於作為治療腹瀉疾病的藥劑。 化合物I及la進一步可用作治療及預防所有形式之心 律不整，包含心房、心室及心室上的心律不整。該化合物 特別可用於控制心律不整復發並預防心室之纖維性顫動所 造成猝死。 另一方面，現有刊物已描述Isk通道-抑制作用及烕脅 生命之心律不整的壓制作用間的關連性，例如藉由召-腎 上腺素性過度刺激作用（例如，T.J.Colalsky、C.H· Follmer及c .F. Starmer “在抗心律不整藥物作用中之 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 /As, · / 496866 經濟部中央榡準局員工消費合作衽印製 A7 B7 五、發明説明（Π ) 通道專一性；鉀通道阻斷及其在壓抑及惡化心律不整上的 角色”，Circulation (1990) 82 : 2235-2242 ; Α.Ε.

Busch，K· Malloy，W· J· Groh，M. D. Varnum，J.P. Adelman及J· Maylie ; “抑制非洲蟾蜂之卵母細胞的Isk 通道及天竺鼠之心肌細胞的Iks的新穎第III類抗心律不整 NE-10064 及 NE.10133 ”，Biochem. Biophys· Res. Commun· (1994) 202 : 265-270)。 除了上述之cromakalim及釀胺基Q克衍生物之外，在最 近幾年發展出之4-續醯基-胺基d克化合物亦已描述於文獻 中，其在結構上及生理作用上顯著不同於具有根據本發明 之化學式la化合物特徵之化學式的化合物。因此，·歐洲 Offenlegungsschrift 315 009描述4·苯基磺醯胺基結構 之〇克衍生物，其可藉由防血栓及抗過敏性質區分。 歐洲 Offenlegungsschrift 370 901 描述具有 4_苯確 醯胺基之3-羥基咣衍生物，其中以氮原子的殘留價數攜帶 氫原子。這些化合物因此在化學式I或la之主要基團上進 行取代。因此，已發現這些歐洲Offenlegungsschrift 370 901之化合物在中樞神經系統的作用，因此其等在藥 物學方面並不同 歐洲Offenlegungsschrift 389 861描述具有4-苯磺胺基 之3-羥基克衍生物。在本例子中，描述於歐洲 Offenlegungsschrift中的d克衍生物為一般所謂之腺核甘 三磷酸敏感的K+通道[K+(ATP)通道]的活化劑或開啟劑。 如目前所知的K+(ATP)通道開啟劑的藥學作用係完全不同 ---------者------、玎------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

496866 A7 B7 五、發明説明（ΐδ ) ^- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於本文描述之Isk通道的阻斷劑。因此，κ+(ΑΤρ)通道開啟 劑，典型之血管擴張及低血壓性質已證實具有此機如 所預期的，作者所描述之合成Κ+(ΑΤΡ)通道開啟劑頬示典 型 '專一性之Κ+通道開啟之抗心律不整性質。在基礎研究 中，Lucchesi 等人（J· Cardiovasc.Pharmacol. 15，452-464 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [1990])係令人印象深刻地能夠顯示出K+(ATp)通道開啟劑 對供氧不足及突然局部缺血之心臟病變不具有抗心律作 用，但相對地甚至會造成威脅生命之原纖維性顫抖作用。 這些危險狀況係由K+(ATP)通道之活化作用產生之再極化 期間降低造成的結果。不同於由於K+(ATP)通道開啟劑在已 病變、不完全供給之心臟上造成之威脅生命之原纖維性顫 抖作用，K+(cAMP)通道阻斷劑在這些情況下應顯示抗纖維 性顫抖作用。藉由我們合成之化學式Ia化合物的最具顯著 代表性者為6-氰基-4-(n-乙磺醯基-N-甲基）胺基-2,2-二甲基 -3·°克醇，已發現其係以293B為名揭示於許多文獻上，例如 高專一性之Iks或Isk通道阻斷劑，其在心臟上具有對應之 延長作用潛力（SuBbrich 等人，Arch-Eur，J. Physiol. 431(6) [Suppl]， R22 [1996] 353 (4 ’ Suppl.)， R72 ；

PflugersArch，Eur· J. Physiol· 431 (6) [Suppl]，R22 [1996]， A. Busch 等人，Pflugers Arcli，Eiir.J_Physiol.432(6)[Suppl]， 1094-1096 [1996])- 在特定結構知識的基礎上，我們合成及研究一些化合 物，該化合物已公認地揭露在前述〇ffenlegungsschrift( EPOffenlegungsschrift 389 861)，但作者未揭露、合成或確 __________9 Q_sh、 : _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X^7S釐） 經濟部中央檩準局員工消費合作社印製 496866 A7 B7 -^-----^ 五、發明説明（19 ) 認其醫療作用。對我們製備及研究的這些特定之3-羧基-取 代的咣而言，現已發現令人騖訝之K+(cAMP)通道之有姝隊 斷（Pflugers Arch.-Eur.J· Physiol· [1995] 429 : 517_53〇 兔孑 結腸中之cAMP調節的Cl-分泌的新穎種類抑制劑，藉由降 低cAMP-活化之κ+傳導而作用）以及心臟上Iks通道的抑制 作用然而，3-羥基-取代之0克之1sk通道阻斷作用係明顯 地比對應之無羥基的化學式I的晚較不顯著。 因此本發明亦關於將化學式la之化合物用於治療歸因 於Iks通道造成之突發性心臟病、心室纖維性顫動及，敏 心臟病變之心律不整。 公開案“與苯并0比畊有關之鉀通道開啟劑的说-磺_胺 :優降糖不敏感性平滑肌鬆弛劑對有效的平滑肌收縮劑’ ，於 Bioorg· Med. Chem· Lett· (1994) 4 : 769-773，描述特 定之三氟甲基取代的4-磺醯基-胺晚衍生物，然而，相對於 本文中描述之結構上不同的K+(cAMP)通道阻斷劑，其具有 生物上不同藥學作用並因此屬其他醫療應用領域。 最近，具有主要鹼性側基之螺[2H-卜苯并吡畊-2，^ 六氫比啶]已額外地揭露於文獻中，例如MK-499 “心臟電 生理學及二長期作用之螺苯并D比畊六氫❹比啶類III試劑之 抗心律不整作用” J· Pharmakol· Exp. Ther· (1994)269 ： 541-554 ; T.J.Colalsky 及 T.M.Argentieri，“鉀通道阻斷 劑作為抗心律不整藥，’ Drug Develp· Res· (1994) 33 ·· 235-249 〇

本紙張尺度適用中國國家標準（CNs ) A4規格（210X297公釐） C请先聞讀背面之注意事項於填寫本 ir 496866 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) 然而，有關這些“螺苯并。比畊六氫。比啶第ΙΠ類藥劑” 之作用模式係L非常清楚地說明於該文獻中(P. S.Spector，M.E· Curran，Μ. T. Kealing, Μ. C.Sanguinetti, Circulation Res.(1996) 78 : 499-503 ; J.J[· Lynch 等人，J. Pharmacol· Exp· Ther· (1994)269 : 541-554]。在此例子中，文獻中已 清楚地描述及顯示這些化合物的抗心律不整作用係歸因於 HERG通道、快速活化延遲整流之κ+通道的成分及Ikr通道 之抑制作用。因此，螺苯并D比畊六氫峨啶之特徵為具有原 心律不整成分及與寬心藥相較，具有增加死亡率之危險 性’以Sword研究中活性成分種類所示。其很清楚地與根 據本發明的化合物成對比，本發明化合物之優點係由阻斷 延遲整流K+通道之慢活化成分構成，該化合物不具有原心 律不整成分。 化學式I或la之化合物亦可與其他活性化合物組合以 達到有利的治療作用。但在心血管疾病之治療中 ，與心血 管物質有利的組合是可想像得到的。用於心血管疾病之此 型可能有利的組合成分可為例如其他抗心律不整，即第I 、II或III類抗心律不整劑，例如一般所謂的Ikr通道阻斷 劑’例如dofetilide ’再者’例如.ACE抑制劑（例如enalapril、 captopril、ramipril)之降血壓物質，血管緊縮素拮抗劑、κ+ 通道活化劑，以及α -及谷_受體阻斷劑，但亦例如擬交感神 經作用之化合物以及具有腎上腺素刺導性作用之化合物， 以及Na+/H+互換抑制劑，鈣通道拮抗劑、磷酸二酯抑制劑 及其他具有影響肌收縮力之物質，例如毛地黃糖及利尿 ^ ~： ----2-2_— /%- . ,___ ---------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 i· JJSL 八 早

29 X 讀

V 496866 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（11 劑。 與具有抗生素作用之物質以及抗潰瘍劑之組合，例如 與H1拮抗劑（糖硝烯二胺、甲睛咪胺 '氣苯氫異喹胺等）亦 屬較佳’例如特別是在治療胃腸道疾病之應用。 根據本發明之包含化合物I或化學式Ia化合物的藥劑 可口服、不經消化道、靜脈注射、直腸或藉由吸入投藥， 較佳之投藥方式係依疾病之特定臨床情況而定。在本例中 ’化合物I及la可單獨利用或與藥用輔助劑一起使用，即 可用於獸醫或人類藥物上。 適用於理想藥物配方之輔助劑係為具有專業知識之熟 習是項技術者所熟知。除了溶劑之外，膠凝劑、栓劑基質 、片劑輔勵劑及其他活性化合物賦形劑亦可使用，例如抗 氧化劑刀散劑、乳化劑、消泡劑、風味矮正劑、防腐劑 、溶解劑或染色劑。 就口服形式而言，活性化合物Ϊ及以係與適用此目的 之添加物混合，例如賦形劑、安定劑或惰性稀釋劑，以及 藉由慣用方法製成適當的投藥形式，例如片劑、塗覆片劑 硬質明膠勝囊、水溶液、酒精或油狀溶液。可使用之惰 性賦形劑例如阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖 、葡萄糖或澱粉，特別是玉米澱粉。在本例中，可以乾及 濕顆粒形式製造。適當之油狀賦形劑或溶劑例如植物或動 物油，例如葵花油或鱈魚肝油。 對皮下注射或靜脈注射投藥而言，化學式I或化學式 la之活性化合物可製成溶液、懸浮液或乳液形式，若有 ---------· — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1 3 尽紙張尺度通州T國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公羡^ 496866 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

A7 B7 五、發明説明（22 ) 要可包含供此目的應用的慣用物質，例如溶解劑、乳化劑 或其他輔助劑。可利用之溶劑例如：水、生理食鹽水、酵 類，例如乙醇、丙醇、甘油，且另包含例如葡萄糖或甘露 糖溶劑等糖溶液，或前述各種不同溶劑之混合物c例如環 狀糊精之寡聚糖亦可作為溶解劑。 氣溶膠或喷霧劑之投藥形式的適當藥劑配方，例如化 學式I或化學式la之活性化合物在藥用上可接受之溶劑中 的溶液、懸浮液或乳化液，尤其該溶劑例如乙醇或水或此 等溶劑之混合物。若有需要，配方亦可包含其他藥用辅助 劑，例如界面活性劑、乳化鄙及安定劑以及推進劑。此種 配方一般包含濃度約0.1至10重量％活性化合物，·特別是 約〇·3至3重量％ 〇 化學式I或化學式la之活性化合物的投藥劑量及投藥 頻率係依據所使用之化合物的潛力及作用時間決定；亦依 據待治療之疾病本質及嚴重度決定，以及依據待治療之哺 乳動物的性別、年齡、體重及個體反應決定。 平均而言，在體重約75 kg之病患的例子中，化學式I 化合物之每日劑量為至少0·1 mg，較佳為10 mg，至最多 100 mg，較佳為最多1 g ;或·就化學式la之化合物而言， 至少1 mg，較佳50 mg，可高達至少300 mg，較佳為1 g。 本發明說明書中使用之縮寫解說： DMA 二甲基乙醯胺 HMPT 六甲磷醯胺 TMU 四甲基 户 24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 496866 Α7 Β7 五、發明説明（23 ) hr 小時 mol 莫耳 mmol 毫莫耳 min 分鐘 TEA 三乙胺 THF 四氫吹喃 實施例 實施例1 : 4-(N_乙磺醯基甲基）胺基_2,2_二甲基既 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、\stv 丁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (a) 2,2_二甲基_4_二氫ο克酮 將由溶於5 ml甲醇及5 ml 咬之10 mmol之2,2•二甲 基-4-二氫α克酮' 12 mmol之羥基胺鹽酸鹽製備反應混合物 利用擾拌加熱至80-85 °C 2小時，在旋轉式蒸發器中蒸發溶 劑並在水中結晶油狀殘基。結晶物質之熔點為115-118。(：。 (b) 4-胺基_2,2_二甲基。克鹽酸顰 於添加雷氏鎳作為催，化劑後，在高壓蒸氣殺菌釜中， 在60 C、100 atm壓力及6小時内，利用氫氣氫化1 〇 mmol 之2,2-二甲基克目亏及75 ml甲醇之溶液。於過濾及利用蒸餾 去除溶劑後，使非晶形殘餘物溶於乙酸乙酯，並利用含飽 和HC1氣體之乙醚處理溶液直至其具有強酸化反應。濾出 ------- 2 5 /¾.. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公董） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（24 ) 2，孓二由基-4-胺晚鹽酸鹽的結晶沈澱，利用乙酸乙酯沖洗數 次並乾燥。 無色結晶，熔點268 。 ⑷4-N·乙磺醯胺基-2,2-二甲基0克 變異體1 :在〇°C下，將4.5 mmol乙磺醯氣溶於5 ml 之THF的溶液分批添加至由4·3 mmol之4-胺基-2,2_二甲基 0克鹽酸鹽、15 ml之THF及1.25 ml之TEA製備之攪拌溶液 中。在0 °C下攪拌混合物約2小時，並在旋轉式蒸發器中 蒸館掉溶劑。在石油醚中結晶殘餘之油狀物。 無色晶體，熔點106_108。(：。 變異體2 :在0及5。(：之間，將0.83 g(0.0065 mol)之 乙磺醯氣分批添加至1·〇6 g(〇.〇〇5 mol)之4·胺基-2,2·二 曱基〇克鹽酸鹽及2·0 g(〇.〇2 mol)之TEA於25mlDMA的懸浮 液中’並在室溫下攪拌混合物2天，利用水處理殘餘物， 接著於短時間後以結晶形式分離油狀物。 熔點 106-109。(：。 (d)4-N-乙磺醢基甲胺基_2,2·二甲基〇克 將0.0111 mol之4-N-乙磺醯胺基-2,2·二甲基〇克溶於15 ml無水甲醇之溶液緩慢地加入甲醇鈉溶液中，該甲醇鈉溶 液係由0.0166克鈉原子溶於20 ml無水甲醇製備。接著分 * 、 批加入0.014 mol甲基碘溶於5 ml無水甲酵的溶液至混合物 中’並於迴流冷凝器中，在50 °C下加熱6小時。在旋轉式 蒸發器中蒸餾掉溶劑，並接著利用乙酸乙酯處理殘餘物並 利用2>I>JaOH處理。利用無水硫酸鈉乾燥有機相並再次藉 /¾... ---- 9 R ____________ 展、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、言 496866 A7 B7 五、發明説明（25 ) 由蒸餾去除溶劑而獲得4_N-乙基甲胺基-2,2-二甲基晚。 無色結晶物質，熔點90-92 t：。 實施例2 : 4-(N-乙基_N_乙磺醯基）胺基-2,2-二甲基〇克 在氬氣環境下，利用授拌將〇· 111 m〇l之4-N-乙確醯 胺基-2,2-二甲基晚分批添加至0 0122 mol氫化納於30 ml 無水二曱基乙醯胺之懸浮液中，並在室溫下再攪拌混合物1 小時。於接著添加0.0122 mol乙基溴後，於室溫下再攪拌 混合物24小時。在減壓下蒸餾掉溶劑，接著利用乙酸乙酯 處理殘餘物並利用水萃取，於旋轉式蒸發器中蒸餾掉有機 相並以無水硫酸鈉乾燥◊藉由在石油醚中結晶而獲得4-(仏 乙基乙磺醯胺基·2,2-二甲基晚，為無色結晶物質，熔點 85 t。 實施例3 : 4_(N_卞基-N_乙磺醯基）胺基-2,2-二甲基〇克

經濟、那中央榡準局員工消費合作社印製 類似實施例2所述步驟，由4-N-乙磺醯胺基-2,2-二曱 基11克獲得。無色晶體，熔點95_97。(：。 實施例4 : 4-[4-乙磺醢基-N-(2-二曱胺基乙基）]胺基-2,2 ---- 2 7 本、，、氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 496866 A7 B7 Μ

五、發明説明（26 ) 甲基克 Μ 類似實施例2所述步驟’利用2倍量之氫化納由4-Ν_ 乙磺醯胺基-2,2-二曱基〇克獲得。無色晶體’熔 點 90-93 〇C。 實施例5 ·· 4-N-乙磺醯胺基-2,2-二甲基-6,8-二硝基〇克 〇

利用攪拌，將3·71 mmol之4-N-乙磺醯胺基-2,2-二甲 基晚分批加入冷卻至-15至-20 °C之4.3 ml的100 %強硝酸 中並再攪拌混合物20分鐘，同時維持冷卻。將反應混合物 倒入50 ml冰水中並過濾，以及利用水沖洗黃色晶體數次。 藉由利用3份乙醇及7份乙酸乙酯之混合物在矽膠上層 析，並接著利用石油醚結晶來純化化合物。 黃色結晶化合物，熔點為140-142 °C。 •---------trAw (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 28 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

496866 A7 B7 五、發明説明（27) 實施例6 : 4_N-乙磺醯胺基_2,2_二甲基-6-硝基晚 0

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -20°(：下將0.54 111〇1之100%強硝酸添加至3.71111111〇1 之4-N-乙磺醯胺基-2,2-二甲基克溶於2·54 ml乙酸的混合物 中’並在_20°(：下再攪拌混合物5分鐘。將反應混合物倒入 50 ml冰水中並過濾紫色沈澱物並在濾紙上利用冷水沖洗 數次。使晶體溶於少量乙酸乙酯中並利用3份石油醚及2 份乙酸乙酯之混合物在矽膠上層析。 淡黃色晶體，熔點198-210 °C。 實施例7 · 4-(Ν_乙基乙續酿基）胺基_2,2·二甲基-6-確 基0克

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 類似實施例2所述步驟，由4-n-乙磺醯胺基-2,2-二甲 基-6-硝基q克及乙基溴獲得。 29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 496866 A7 B7 五、發明説明（28 ) 淡黃色晶體，熔點180-185 °C。 實施例8 : 4-(N-乙磺醯基-N-曱基）胺基-2,2-二甲基-6-硝 基吮

^ / J/ 類似實施例2所述步驟，由4-N-乙磺醯胺基<2-二甲 基-6-硝基〇克及甲基碘獲得。 淡黃色晶體，熔點190-192 ^。 實施例9 : 6-胺基-4-(N-乙磺醯基甲基）胺基_2,2_二曱 基晚鹽酸鹽 ----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

xHCI

kNT

S

利用蕾氏鎳作為催化劑，在150 ml甲醇中，利用氫氣 催化氫化7.21 mmol之4-N-乙磺醯基-N-甲胺基-2,2-二甲基 -6-頌基咬，直至在760托下，於約1.5小時内吸收理論量的 30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） 496866 A7 B7 五、發明説明（29 ) 氫氣。過濾及蒸發溶劑後，將非晶形殘餘物溶於乙酸乙酯 並藉由添加含飽和HC1氣體之乙醚及藉由鹽酸鹽沈澱來純 化產物。 無色晶體，熔點75-78 °C。 實施例10 : 6-胺基·4-(Ν_乙基乙磺醯基）胺基-2,2-二 曱基< 鹽酸鹽

xHCI

S (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ

I xx〇\ 類似實施例9所述步驟，利用雷氏鎳藉由催化氮化自4 -N-乙基乙績酿胺基-2,2-二曱基_6-硝基咬獲得。 無色晶體，熔點95_10(TC。 實施例11 : 4-N-(二甲基胺基磺醯基）胺基-2,2-二甲基α克 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

為 〇 〇 Η〆、Ν- 將0.03莫耳TEA於30 ml之DMA中的溶液添加至10 mmol之4-胺基-2,2-二甲基。克鹽酸鹽於75 ml無水THF之懸 _31_/¾ _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496866 A7 B7 五、發明説明（3〇 ) 浮液中。在室溫下攪拌混合物約30分鐘並隨著冷卻至約10 °(：將12 mmol之Ν，Ν·二甲基胺磺醯氣於10 ml無水THF中 之溶液逐滴加入懸浮液中。於移開冷卻溶後，在室溫下再 攪拌混合物24小時。接著在旋轉式蒸發器中蒸餾掉溶劑並 在水中攪拌殘餘物，過了 一段時間後進行結晶。於濾取晶 體並利用水沖洗，獲得4-Ν-(二甲基胺磺醯基）胺基-2,2-二甲 基吮，為無色晶體。 熔點 77-79 °C。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例12 : 4-N-曱基_N-(二甲基胺磺醯基）胺基-2,2-二甲 基咣 ^

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 類似實施例2所述步驟，由4-N-(二甲基胺磺醯基）胺 基-2,2-二甲基p克及甲基碘獲得。 無色晶體，熔點146-148 t。 實施例13 ·· 4-N-乙基磺醯胺基-6_氟_2,2·二曱基咣

3_2_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496866 A7 B7 五、發明説明（si )

HN- S

V// ----------__ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (a) 4-氟苯基乙酸酯 藉由使乙酸酐中的4-氟酚沸騰並接著蒸發溶劑獲得油 狀殘餘物。 (b) 5-氟-2-羥苯乙酮

、1T 使0·0376 mol之4_氟苯基乙酸酯及〇·〇83ηιο1無水A1C13 在120 °C下（進行夫里得-夸夫特反應）2至3小時並接著於冷 卻後利用冰水分解。利用乙鲮乙酯萃取混合物，並利用硫 酸鈉乾燥，藉由蒸餾去除溶劑並在環己烷中使非晶形黏铜 殘餘物結晶。 無色結晶物質，熔點46-47。(：。 (e)6-氟-2,2-二曱基-4·克酮 類似實施例18(b)所述步驟，在。比洛淀存在下，由5-氟-2-羥基苯乙酮及乙酮獲得。 無色至稍黃色非晶形殘餘物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (d)6-氟-2,2-二曱基-克酮 類似實施例1(a)所述步驟’由6-氟-2,2-甲基_4-〇克及經 基胺鹽酸鹽，藉由在水中進行產物之結晶作用並使用活性 碳由環己烷再結晶。 無色晶體，熔點108-110 °C。 (勾4_胺基-6-氟-2,2-二甲基-4-0克鹽酸鹽

496866 A7 B7 五、發明説明（32 ) 類似實施例1(b)所述步驟，藉由雷氏鎳及氫在高壓蒸 氣殺菌釜中進行催化氫化，由6-氟-2,2-二甲基-4<酮污獲 得。 無色晶體，熔點226 °C，自296 °C昇華。 (f)4-N-乙磺醯胺基-6-氟_2,2-二曱基晚 利用挽拌將5·5 mmol乙續醯氣添加至5 mmol之4·胺基 -6_氟-2,2-二曱基-4-d克鹽酸鹽於20 ml之DMA及15 mmol之 TEA中的懸浮液中並冷卻至10 °C。在室溫下再攪拌混合物 24小時並接著在旋轉式蒸發器中蒸發掉溶劑並在75 ml水 中攪拌殘餘物◊利用乙酸乙酯萃取油狀物，並分離有機層 並以無水硫酸鈉乾燥。在旋轉式蒸發器蒸發掉溶劑後，可 獲得4 -乙項酿胺基-6-氟-2,2-二甲基D克’為非晶形產物° 〇 ov // 實施例14:4-(^[-乙磺醯基_1^甲基）胺基-6-氟-2,2-二甲 基-Q克

S 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似實施例2所述步驟，由4-N-乙磺醯胺基-6-氟-2,2 -二甲基咣及甲基碘獲得，為非晶形油狀產物。 實施例15 : 6-氟(二甲基胺磺醯基）胺基-2,2-二曱基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 496866 A7 B7 五、發明説明（33 )

:/繁勒 S

°,// 類似實施例11所述步驟，由4-胺基-6-氟_2,2_二甲基 暁及無水DMA中的N，N-二甲基胺磺醯氣獲得、無色晶體 熔點 86-83 °C。 實施例16 : 6·氟-4-[N-甲基(二曱基胺磺醯基）]艇基-2 ，2-二甲基晚 ..减\ 〇

X 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似實施例2所述步驟，由6-氟(二甲基胺磺醯基) * 胺基-2,2-二甲基咣及甲基碘獲得。 為非晶形油狀產物。 實施例17 : 6-氰基乙績酿基-1SI-甲基）胺基-2,2-二 曱基a克 496866 A7 B7 五、發明説明（34 ) S ΊΤ

¥ 經濟部中央檩準局員工消費合作衽印製 (a) 6-氣基-2,2-二曱基暁 在latm之氫氣環境及20 °C下，將由1〇 mmol之6-氰基 _2,2_二甲基_3,4«〇克及50 ml甲酵及約500 mg鈀/硫酸鋇催化 劑（10 %強度）組成之懸浮液在振盪板上振盪直至吸收理論 量之氫氣。於濾除催化劑後，在旋轉式蒸發器上蒸發掉溶 劑並獲得呈淡黃色之油狀6-氰基-2,2-二曱基吮。 (b) 4-溴-6-氰基-2,2-二甲基晚 將11 mmol之Ν-溴丁二醯胺及0·22 g偶氮雙異丁 （ Aldrich)添加至10 mmol之6-氰基-2,2-二甲基·〇克溶於3〇加 四氣化碳之溶液中，並將獲得之懸浮液在迴流冷凝器中& 熱至沸騰3小時。接著濾除不溶性丁二醯胺，蒸發掉溶齊】 並在正己烷及異丙醚之混合物中結晶殘餘物。 condenser for 3 hours, lnsolubl 淡黃色晶體，熔點為93-94 t：。 (c) 6-氛基乙確酿基甲基]胺基-2,2-二甲基〇克 在氬氣之保護性氣體環境中，將11 mmol之乙續 曱基醯胺之溶液逐滴添加至11 mmol之氫化鈉（為8〇% 之油狀懸浮液）於5 ml無水DMA之懸浮液中，並在…％又 至 ilKL 攪拌混合物約1小時。接著利用10 mm〇14_溴氛基 二甲基晚溶於7 ml無水DMA之溶液處理並在7〇 ^下搜掉 3 6 本紙仏度適用中國國$5 ( CNS ) A4規格（210X297公釐）

« m· k—ϋ —ϋ I— —ϋ Bn— ϋϋ ie§m§§ ί I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 -訂 ·· 496866 A7 B7 五、發明説明（35 ) 72小時。利用攪拌將反應混合物倒入75 ml水中，利用乙 酸乙酯萃取油狀非晶形沈澱並利用硫酸鈉乾燥有機層。在 旋轉式蒸發器上蒸發掉溶劑，並利用1份曱苯及1份乙酸 乙酯組成之溶液混合物作為溶析液，藉由在石夕膠管枉上進 行管柱層析來分離非晶形殘餘物。在旋轉式蒸發器上蒸發 掉溶析液後，獲得6-氰基-[Ν-乙磺醯基-Ν-甲基]胺基_2,2_二 曱基〇克，為無色結晶產物。 熔點 166-168 °C。 實施例18 : 4-N-乙績酿胺基-6-曱氧叛基-2,2-二曱基-晚 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇

(a)3-乙醯基-羥苯曱酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 使 36.6 g(0.274 mol)之 A1C13 懸浮於 50 ml 之 1，2,4-三氣苯中並利用9 g(50 mmol)之4-乙醯苯甲酸處理。於逐 滴加入7.84g(0.1 mol)乙醯氣後，將反應混合物加熱至130 -140°C，在約60°C下釋出氫氣。在130t下攪拌混合物約 1小時並接著冷卻至60-70 °C，並小心地將混合物倒入攪拌 之冰水中。利用乙酸乙_萃取數次，接著利用飽和之碳酸 氫鈉水溶液萃取合併之有機相，並利用濃縮HC1調整水相 至ρΗ<1，分離3-乙醯基羥苯甲酸，為發泡可溶性物質。 _37_. Ά: > 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496866 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（36 ) 無色結晶物質，溶點228-233 。 (b) 6-羧基-2,2·二甲基-4-0克酮 將13.8 g之〇比咯啶及4〇 ml乙酮添加至14·7 g(0.0815mol)之3_乙醯基-4-羥革甲酸於200 ml乙睛之懸浮 液中。使緩緩脫色之溶液在室溫下靜置2天，在旋轉式蒸 發器中蒸發溶劑，利用水處理殘餘物並利用濃鹽酸調整 ρΗ<1。濾除鹽酸及濾出結晶物質。 無色晶體，熔點154_160。(：。 (c) 6-觀基-2,2·二甲基-4-故酮Sf 將14·9 g之6_羧基_2,2_二甲基-3-故溶於100 ml乙酵及 100 mb比啶中，並於添加5·16 g羥基胺鹽酸鹽後，隨著攪 拌將混合物加熱至80 °C 6小時。在旋轉式蒸發器上蒸發掉 溶劑。利用水處理殘餘物並利用濃硫酸調整ρΗ<1，並濾出 無色晶體。 熔點 223-225 °C。 (d) 4-胺基-6-魏基-2,2-二曱基〇克 藉由添加600 ml濃氨水，使35.2 g(0.15 mol)之6_羧 一>基-2,2_二甲基-4^^>溶於30〇1111曱酵，並於添加數克雷氏 鎳催化劑後，在100 atm氫氣壓及80 °C下氫化10小時。於 濾除催化劑後，在旋轉式蒸發器上蒸發掉約3/4溶劑丨慮出 4-胺基-6-叛基-2,2-二甲基〇克之結晶沈殿。無色晶體，熔點 約 307-310 °C。 (e) 4-胺基-6-甲氧裁基-2,2-二甲基〇克 利用9.5 ml濃硫酸溶於200 ml甲醇之溶液處理〇 〇5 __3 8 久 y 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------1T------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 496866 A7 _______ B7 五、發明説明（37 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) mol之4-胺基-6-羧基-2,2-二甲基晚，並將該深色溶液加熱 至迴流溫度6小時。當冰冷卻溶時，藉由添加飽和碳酸鉀 水溶液將反應混合物調整至pH 9，並濾出沈澱。在旋轉蒸 發器上蒸發掉溶劑，利用水處理油狀殘餘物，並利用乙酸 乙酯萃取混合物數次◊於蒸餾去除溶劑後，在正己烷下結 晶油狀非晶形殘餘物。 無色結晶物質，熔點62-65 °C。 (f)4-N-乙磺醯胺基-6-甲氧羰基_2,2-二甲基〇克 類似實施例1(c)所述步驟，利用過量TEA由溶於THF 之0.0184 mol之4-胺基_6_甲氧羰基-2,2-二甲基〇克與0.021 mol乙續醯氣獲得。 · 無色晶體’溶點111-113。〇。 實施例19 : 4-(N-乙磺醯基甲基）胺基-6-甲氧羰基-2,2 -二甲基晚 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇

--- 3 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） ^6866 Α7 Β7 五、發明説明（3δ ) 類似實施例2所述步驟，由溶於無水〇ΜΑ之0.0155 mol 之4-N_乙磺醯胺基-6-甲氧羰基·2,2-二甲基〇克、0.0232 mol 之NaH(為80 %強度之油中懸浮液）及〇 〇127 ^οΐ之甲基碟 獲得。 實施例20 ·· 6-甲氧叛基(二甲基胺磺醯基)胺基-2,2_ 二甲基暁

基-2,2-一甲基π克、一甲基胺續酿氣及三乙胺獲得 無色晶體，熔點127-129 °C。 羰 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例21 · 6-甲氧叛基-4-[>ί-曱基七_(二甲胺績醯基）]. 胺基-2,2-二甲基η克

Λ- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇><297公釐） 496866 A7 B7 五、發明説明（39 ) 類似實施例2所述步驟，由溶於DMA之6-曱氧羰基-4-N-(二甲胺磺醯基）胺基-2,2-二曱基〇克、NaH及甲基碘獲 得。 無色結晶物質，熔點125-129 °C。 實施例22 : 4-(N_丁基-N-乙磺醯基）胺基-6-甲氧羰基_2,2 -二甲基晚 〇

類似實施例2所述步驟，由溶於DMA之4-N-乙磺醯胺 基-6-甲氧羰基-2,2-二甲基暁、NaH及1-丁基碘獲得。 無色淡黃色非晶形產物。 實施例23 : 6-緩基-4-(lSi-乙續酿基曱基）胺基-2,2-二 甲基晚

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 由1 g(0.00305 mol)之4-N-乙續醯基-N-甲胺基-6-曱氧 ./ _41_/S— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） '〇/ 496866 A7 B7 五、發明説明（4〇 ) 羰基-2,2_ 二甲基0克、30 ml 甲醇及 0.36 g(0.0091mol)之 NaOH溶於20 ml水之溶液組成之懸浮液在迴流條件下攪拌 約10小時直至形成溶液。在旋轉蒸發器上蒸發掉溶劑，利 用水處理殘餘物，利用HC1調整pH為0至1，並濾出無色 晶體。熔點235-237 °C。 實施例24 : 6-胺羰基-4-(Ν-乙磺醯基甲基）胺基-2,2-二甲基晚 /麵

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將0.38 g(0.0023 mol)之羰基二咪唑添加至0.7 g之6-叛基_4·(Ν-乙確酿基-N·甲基）胺基-2,2·二甲基〇克（0.0021 mol) 溶於25 ml無水THF的溶液中，並將混合物在室溫下攪拌3 小時，且接著用l〇ml濃氨水（25 %強度）處理。在室溫下攪 拌約15小時，在旋轉蒸發器上蒸發掉溶劑，利用水處理殘 餘物並濾出白色結晶物質。 熔點 202-204 t。 實施例25 : 6-氰基-4-(N_乙磺醯基-N-甲基）胺基-2,2-二甲 基晚

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 496866 A7 B7 五、發明説明（《 ) 运.菌 丨丨小 !甲利 〇 丨昝叫 %丨丨 M N w

在氬氣環境下，利用0.0013g(0.000075 mol)之雙（三甲 基甲矽烷基）醯胺鈉處理〇·5 g(0.0015 mol)之6-胺羰基-6-(N-乙磺醯基_N-曱基）胺基-2,2_二甲基晚與0_72 g(0.0045mol)之 N-三甲基甲矽烷基Q比咯烷酮之混合物，並將混合物加熱至 90 °C 4小時並接著在室溫下靜置隔夜。於移開惰性氣體保 護後並與水攪拌後，產生油狀結晶。利用吸濾濾除溶劑並 利用10份二氣甲烷及1份甲醇為溶析介質，藉由在氧化矽 膠體上層析自仍維持原料狀態之物質中純化。 熔點 164-167 °C。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例26 ·· 6-緩基-4-N-乙績酿胺基-2,2-二甲基〇克

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 496866 A7 B7 五、發明説明（42 ) 類似實施例1(a)所述步驟，使用過量TEA，由溶於THF 之4-胺基-6-甲馬羰基-2,2-二甲基晚及異丙磺醯氣獲得。 無色晶體，熔點112-115 t：。 實施例27 : 4-[N-乙磺醯基-Ν-(4,4,4·三氟丁基）胺基]-6· 甲氧基-羰基-2,2-二甲基咣

類似實施例2所述步驟，由溶於DMA之4-Ν-乙磺醢基 胺基-6-甲氧羰基-2,2-二甲基〇克及4,4,4-三氟-1-碘丁烷獲 得。 淡黃色至無色油狀非晶形產物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例28 : 6-羧基_4-[N-乙磺醯基-N-(4,4,4-三氟丁基） 胺基]-2,2-二甲基〇克

;K\ 44 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 496866 A7 B7 五、發明説明（43) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似實施例23所述步驟，由4-N-乙磺醯基-N-(4,4,4-三氟丁基）胺基-6-甲氧羰基-2,2-二甲基晚獲得。 無色結晶物質，熔點189-192 t。 實施例29 : 4-(N-丁基-N·乙磺醯基）胺基-6-曱氧羰基·2,2 -二曱基咬

類似實施例2所述步驟，由溶於DMA之4-Ν-乙磺醯胺 基-6-曱氧羰基-2,2-二曱基咣及丁基碘獲得。無 色結晶物質，熔點81-84 °C。 實施例30 : 6-甲氧叛基-4-Ν-甲績釀胺基-2,2-二甲基Q克 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

45 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496866 A7 B7 五、發明説明（44 ) 類似實施例1(<〇所述步驟，由4-胺基-6-甲氧羰基-2, 2*"二曱基13克與甲績酿氣獲得。 無色結晶物質，熔點159-163 t。 實施例31 : 6-胺羰基-4[N-乙磺醯基-N-(4,4,4-三氟丁基） -胺基]-2,2-二甲基〇克

類似實施例24所述步驟，由6-羧基-4-N-乙磺醯基-N-(4,4,4-三氟丁基）胺基-2,2·二曱基晚、羰基二咪唑及氨水獲 得。 無色結晶物質，熔點170-174 °C。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例32 : 6-羧基曱基(二甲胺磺醯基）胺基]-2 ，2_二曱基〇克

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496866 A7 B7 五、發明説明（45 ) 類似實施例23所述步驟，由6-甲氧羰基-4-[N-甲基 •(二曱胺巧醯基）胺基]_2,2-二甲基晚。 無色結晶化合物，熔點245-248 t。 實施例33 : 6-氰基-4-[N-乙磺酿基-N-(4,4,4-三氟丁基） 胺基]-2,2-二甲基〇克

類似實施例25所述步驟，由6-胺羰基乙磺醯基-4-N-(4,4,4-三氟丁基）胺基-2,2-二甲基Q克並接著在氧化矽膠 體析管柱上純化，利用10份二氣甲烷及1份甲醇為溶析液 而獲得。無色至淡黃色結晶物質，溶點為172-176。(：。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例34 : 6-胺羰基甲基_Ν·(二曱胺基）_磺醯胺基 ]-2,2-二曱基口克

、\y 47 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496866 A7 B7

類似實施例24所述步驟，由6-羧基-4-[N_甲基_N_(一 甲胺磺醯基）胺基]-2,2-二甲基-晚獲得。 無色結晶物質，熔點215-218乞。 實施例35 : 6-氰基-4-[N-甲基-N·(二甲胺磺醯基）胺基]_2 ，2-二甲基咣

類似實施例25所述步驟，由6-胺羰基甲基·N ( 二甲胺績醯胺基]-2,2-二甲基〇克獲得。無色結晶物質，溶點 100-102 〇C。 實施例36 : 4-(N-丁基乙磺醯基）胺基-6-羧基-2,2-二 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 、可

496866 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（47 ) 類似實施例23所述步驟，由4-N-(丁基乙續醯基） 胺基-6-甲氧叛基-2,2-士曱基〇克獲得。無色結晶化合物，溶 點 148-151 °C。 實施例37 : 6-胺幾基_4-(N-丁基-N-乙續酿基）胺基-2,2-二甲基晚

胺基-6-羧基-2,2-二甲基d克獲得。 無色結晶物質，熔點195-199 °C。 實施例38 : 4-(Ν-丁基乙磺醯基）胺基-6_氰基-2,2-二 甲基晚 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

I 丁

4 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 496866 A7 B7 五、發明説明（48 ) 類似實施例25所述步驟，由6-胺羰基-4-N-丁基-N-乙 磺醯胺基-2,2-二甲基〇克獲得。 無色結晶物質，熔點96-98 °C。 實施例39 : 4-[N-乙績酿基-N-(4 -祕咬甲基）胺基]-6 -甲氧 羰基_2,2_二甲基暁

類似實施例2所述步驟，由0.005 mol之4-N-乙績酿胺 基-6-曱氡羰基-2,2-二曱基〇克、0,015 mol之NaH及0·007 mol之44比啶甲基氣鹽酸鹽獲得。 深色、油狀非晶形物質。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例40 : 6-叛基-4-[N -乙績釀基-Ν-(4·ΰ比唆甲基）胺基] -2,2-二甲基d克 5.0_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 496866 A7 B7 五、發明説明（49 )

類似實施例23所述步驟，由4-[>1_乙磺醯基-Ν-(4·«比 啶甲基）胺基]6-曱氧羰基-2,2-二曱基』克獲得。 無色結晶物質，熔點210-212 °C· 實施例41 : 6-胺幾基-4-[N-乙續酿基-]Sf-(4"〇tb咬曱基）胺 基]-2,2-二甲基α克 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 類似實施例24所述步称’由6-竣基-4-Ν-乙績酿基-Ν-(4<比啶曱基）胺基-2,2-二甲基晚獲得。 無色結晶化合物，熔點193-196 °C。

5J_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、 發明説明（5〇 ) A7 B7 實施例42 : 6-線咬幾基乙績醯基甲胺基_2,2_二 甲基晚 c

類似實施例24所述步驟，由0.003 mol之6-簸基-4-[N 甲磺醯基甲胺基]-2,2-二曱基克、0.003mol之N，N-羰基 二咪嗤及0.012 mol之η比啶獲得。 · 得自甲醇之無色結晶固體：熔點184 °C。 實施例43 : 4-N-異丙磺醯胺基-6-甲氧羰基-2,2-二甲基《克 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

類似實施例1(c)所述步驟，在迴流條件下，及12小時 内，在THF中利用過量之τΕΑ，由0.024 mol之4-胺基-6-曱氧羰基-2,2-二曱基q克與〇 〇319 mol之乙磺醯氣，並藉由 在氧化矽膠體層析管柱，使用1份乙酸乙酯及3份甲苯之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 5見格 496866 A7 B7 五、發明説明（51 ) 混合物為溶析液，進行產品之額外純化。 無色晶體，熔點111-113 t。 實施例44 ·· 4-(Ν·異丙磺醯基曱基）胺基-6-甲氧羰基-2 ，2-二甲基晚

C

類似實施例2所述步驟，由4->1_異丙磺醯胺基〜6-甲氧 羰基-2,2-二甲基咬及甲基碘獲得。 無色晶體，熔點115-119 °C。 實施例45 : 6-羧_基-4-(1^-異p續釀基曱基）胺基-2,2-二甲基咣 4 ¾

W 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

〇 Q

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似實施例23之步驟’由4-(Ν-異丙績釀基曱基） 胺基-6-甲氡羰基-Ν-2,2-二甲基Q克獲得。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） >1 496866 Α7 Β7 五、發明説明（52 ) 無色晶體，熔點228-233 °C。 實施例46 : 6-胺基羰基-4-(N-異丙磺醯基甲基）胺基-2, 2-二甲基晚

類似實施例24之步驟’由6-叛基-4-(Ν-異丙填酿基-Ν-甲基）胺基-2,2-二曱基晚獲得。 無色晶體，熔點217-22CTC。 實施例47 : 6-氰基-4_(Ν_異丙磺醯基-Ν-甲基）胺基_2,2-

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似實施例25之步驟，由6-胺羰基-4-(Ν-異丙磺醯基 -Ν-甲基）胺基-2,2-二甲基Q克獲得。藉由過濾分離產物後，在

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 496866 A7 B7五、發明説明（53 ) 藉由蒸餾去除溶劑後，藉由在氧化矽膠體上層析純化產 物，利用10份二氣甲烷及1份曱醇之混合物為溶析液。 無色晶體，熔點129-135 °c。 實施例48 : 4-N-丁磺醯艨 露―6·甲 氧羰基-2,2-二曱基-咬

類似實施例1(c)之步驟，由4-胺基-2,2-二甲基晚鹽酸 鹽及1-丁磺醯氣獲得。 熔點 117_120QC。 實施例49 : 4-(N-丁磺醯基甲基）胺基-6_甲氧羰基-2,2· 二甲基晚 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Q

% 類似實施例2之步驟，由4-Ν-丁磺醯基胺基-6-曱氧羰 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

，'♦ 496866 A7 B7 五、發明説明（54 ) 基-2,2-二甲基咣及甲基碘獲得。 無色至淡黃色非晶形油狀產物。 實施例50 : 4-(N-丁績酿基甲基）胺基-6-叛基-2,2-二

類似實施例23之步驟，由4-(N-丁磺醢基-N-甲基）胺基 -6-甲氧羰基-2,2-二曱基p克獲得。 無色結晶產物，熔點200-205 °C。 實施例51 : 6-胺羰基-4-(N-丁磺醯基甲基）胺基-2,2-二 甲基咣烏 :'广·'卜

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似實施例24之步驟，由4-(N-丁磺醯基甲基）胺基 _5j6_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ^χΛ/ 496866 A7 B7 五、發明説明（55 -6-簸基-2,2-二曱基q克獲得。 無色結晶產物，熔點162-166。(：。 實施例52 : 6-氱基丁磺醯基甲胺基-2,2-二甲基·《克

S

NC 類似實施例25之步驟，由6-胺羰基-4-(N-丁磺醯基-N -曱基）胺基-2,2-二甲基咣獲得。藉由過濾分離產物後，在藉 由蒸餾去除溶劑後，藉由在氧化矽膠體上層析純化產物， 利用10份二氣甲烷及1份甲醇之混合物為溶析液。 無色晶體，熔點57-62。(：。 實施例53 : 6-甲氡羰基-4-(N-甲基-N-甲磺醯基）胺基-2,2-二甲基咬 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製

類似實施例2之步驟，由卜曱氧羰基_4_沁曱磺醯胺基 57 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） 496866 A7 B7 五、發明説明（56 ) -2,2-二甲基咬及甲基碘獲得。 無色結晶物質，熔點160_164°c。 實施例54 : 6_羧基-4-(N_甲基-N-甲磺醯基）胺基_2,2_二 甲基咣卜

.〇一 類似實施例23之步驟，由6-曱氧羰基-4-N-甲基-N-甲 磺醯胺基-2,2-二甲基咣藉由鹼水解獲得。 無色結晶化合物，熔點214-216 °C。 實施例55.6-胺端基-4胃(1^-甲基-]^-甲績酿基）胺基-2,2-二 甲基咣 鳥 /4、 U 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 爷%> 類似實施例25之步驟’由6-竣基-4-(Ν-曱基-Ν-甲績酿 5 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ：297公釐） 496866 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ B7 五、發明説明（57 ) 基）胺基-2,2-二曱基〇克獲得。 無色結晶物質，溶點179-182 °C。 實施例56 : 6-氰基-4(N-甲基甲磺醯基）胺基-2,2-二曱基 咬 β4ι

類似實施例25之步驟，由6-胺羰基-4-(Ν-甲基-Ν-甲續 醯基）胺基-2,2-二甲基4J克。藉由過濾分離產物後，在藉由蒸 餾去除溶劑後，藉由在氧化矽膠體上層析純化產物，利用 10份二氣甲烷及1份甲醇之混合物為溶析液。 無色晶體，熔點196-200 °C。 實施例57 : 4-(N-乙磺醯基-N-乙基）胺基-6-曱氧羰基-2,2_ 二甲基咣魏' ----------Φ------、玎------Φ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 496866 A7 B7 五、發明説明（58 ) 類似實施例2之步驟，由溶於無水DMA中之0.0091 mol 的4_N_乙磺醯胺基-6·曱氧羰基-2,2-二甲基峻、0.013 mol 的NaH(為80 %強度之油中懸浮液）及0.0126mol的乙基碘 獲得。 無色結晶物質，熔點114-116 °C。 實施例5 8 : 4-(Ν-乙績酿蒸-N-丙基）胺基-6-曱氧幾基-2,2- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 Μ

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 類似實施例2之步驟，由溶於無水DMA中之0.0091 mol 4-N-乙績酿胺基-6-曱氧獄基-2,2-二曱基-晚、0·013 mol之 NaH(為80%強度之油中懸浮液）及0.0126mol之1-丙基碘獲 得。 無色結晶物質，熔點106-108 °C。 實施例59 : 4-(N-乙磺醯基環丙基）胺基-6-甲氧羰基-2, 2-二曱基咬

3JL 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496866 A7 B7 五、發明説明（59 ) 瞎專 if η

類似實施例2之步驟，由溶於無水DMA中之0.0091 mol 4-N-乙續酿胺基-6-甲氧叛基-2,2-二曱基、0.013 mol之 NaH(為80 %強度之油中懸浮液）以及0.0126mol之溴甲基環 丙烷製得。. 無色結晶物質，熔點l〇8-110°C。 實施例60 : 4-(N-乙磺醯基-N-1-苯基）胺基-6-曱氧羰基_2,2_ 二甲基暁

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似實施例2之步驟，由溶於無水DMA中之0.0091 mol 6 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496866 A7 B7 五、發明説明（6〇 ) 4_N-乙磺醯胺基-6-甲氧羰基-2,2-二甲基》〇克、0.013 mol之 NaH(為80%強度之油中懸浮液）以及0.0126111〇1之戊基碘製 得。 油狀非晶形產物。 實施例61 : 4-(N-乙磺醯基_N-1-己基）胺基-6_曱氧羰基-2,2-二甲基晓

類似實施例2之步驟，由溶於無水DMA中之0·0091 mol 4-N-乙磺醢胺基-6_甲氧羰基_2,2_二甲基4J克、0.013 mol之 NaH(為80%強度之油中懸浮液）以及0.0126111〇1之己基碘獲 得。 油狀非晶形產物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例62:4-(1^-乙績1續釀基-]^1-甲基）胺基-6,7-二甲氧基 -2>二曱基咣

^2_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 496866 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（61 ) 蔡每 I中利丨 * ,

(a) 6,7-二甲氧基-2,2-二甲基-4-吮酮肟 在 60-80 °C 下，藉由 0.0189 mol 之 6,7_二甲氧基·2,2- 二曱基-4·〇克酮與0·02 mol之羥基胺鹽酸鹽於2〇mi甲酵及 20 ml比啶中之反應20小時而獲得。於藉由蒸餾去除溶劑 後’藉由利用水處理殘餘物獲得無色結晶產物，溶點u〇 〇C。 · (b) 4-胺基-6,7-二甲氧基-2,2-二曱基·4<克鹽酸鹽 類似實施例1(b)之步驊，在鹽酸存在下，藉由6,7_二甲 氧基-2,2-二甲基-4-。克喃酮時之催化氫化並接著逐漸完成反 應而獲得。 無色結晶物質，熔點210_215。(：。 (c) 4-N-乙磺醯基胺基-6,7-二甲氧基-2,2-二甲基q克 類似實施例1(c)之步驟，在二乙胺之存在下，由溶於 THF中之4-胺基-6,7-二曱氧基-2,2-二甲基-44克鹽酸鹽及乙 磺醯氣獲得。 無色結晶產物，熔點132-135 t：。 (d) 4_(N-乙磺醯基善曱基）胺基·6,7-二曱氧基-2,2-二曱 基咣 ________ 6 3 本紙張尺度適用中國國家標準（（：奶）八4規格（210 '/297公釐） ' -- -----------Φ II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 496866 A7 _B7_ 五、發明説明（62 ) 類似實施例2之步驟’由溶於無水DMA中之0.0036 mol的4-M-乙績酿胺基-6,7-二曱氧基-2,2-二甲基〇克、 0.00504 mol的NaH(為80 %強度之油中懸浮液）及0.0054 mol曱基碘獲得。 非晶形黏稠油狀物。 實施例63 : 7-氣_6_氟-(N-乙磺醯基甲基）胺基_6_氟-2,2-二甲基克 ---------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇

、1T 0)2-氟-5-乙醯氣苯 在80 °C下，藉由使溶於乙酸酐之3-氣-4-氟酚的反應 6小時而製得。 無色結晶產物，熔點42-46 °G。 (b)4-氣-5-氟-2-羥苯乙酮 利用磁石攪拌，在120。〇下藉由加熱0.0705 mol之2_ 氟-5-乙醯基-氣苯及〇_i48mol無水氣化鋁之混合物3小時 ，利用冰水/冰的混合物分解反應混合物並過濾沈澱而獲 得。接著利用甲醇中之活性碳處理無色結晶物質，蒸餾溶 劑後，接著藉由正庚烷及異丙醚之混合物浸提。無色晶體 ，溶點 66-71 °C。 ii. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

五、發明説明（63 ) 键濟部中央榡準局員工消費合作社印製 (c) 7"·氣_6_氣_2,2_二曱基-4-晚嗣 類似實施例18(a)之步驟，以乙睛作為溶劑，在比咯 疋存在下，由4-氣-5-氟-2-羥苯乙酮及丙酮獲得。 無色至淡黃色非晶形殘餘物。 (d) 7-氣-6_氟-2,2-二甲基-4-0克酮防 類似實施例1(a)之步驟，由7-氣-6_氟-2,2-二甲基-4·咬 酮及羥基胺鹽酸鹽獲得。 結晶產物，熔點12(M25 °C。 (e) 7-氣-6-氟-2,2-二甲基-4A克鹽酸鹽 類似實施例1(b)之步驟，在鹽酸存在下，藉由7-氣-6 -氟-2,2-二甲基-4-免酮肟之催化氫化及逐漸完成反應而獲 得。 有二個熔點： 第一溶點：258-260 °C，具溶融物之初結晶， 第二熔點：>310 °C。 (f) 7_氣-6-氟-2,2-二曱基-4-乙績酿胺基暁 類似實施例1(c)之步驟，於THF中，TEA在存在下， 藉由7-氣-6-氟-2,2-二曱基-4-胺基〇克鹽酸鹽與乙磺醯氣之反 應而獲得。 (§)7-氣-4-(]^-乙續酿基_]^-甲基）胺基_6-氟-2,2-二甲基-晚 類似實施例2之步驟，藉由7-氣-6-氟-2,2-二曱基-4-乙磺醯胺基咬與氣化鈉及曱基碘之反應而獲得。 無色結晶物質，熔點104-107 °C。 實施例64 : 4·(Ν-乙磺醯基甲基）胺基-2,2,6_三甲基咣 ___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ：Ζ97公釐） '、、、〇/ ' " 訂 AV. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 496866 A7 B7 五、發明説明（64 ) ί察專 :了 f:·〒-·

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (a) 2,2,6-三甲基-4-0克酮 類似實施例18(b)之步驟，在作為溶劑之乙睛存在下， 由5-甲基-2_經苯乙酮及丙酮反應而獲得。 非晶形油狀產物。 (b) 2,2,6-三甲基_4-〇克嗣转 類似實施例1(a)之步驟，由2,2,6-三甲基酮及羥基 胺鹽酸鹽獲得。 結晶產物，熔點120-125。(：。 (c) 4-胺基_2,2,6·三甲基-4-胺基d克鹽酸鹽 類似實施例1(b)之步驟，在鹽酸存在下，藉由2,2,6-三甲基-4-b克酮肟之催化氫化及逐漸完成反應而獲得。 有二個熔點： 第一溶點· 245-248 C，具有初溶融物結晶， 第二熔點：>310 °C。 (d) 4-乙磺醯胺基_2,2,6_三甲蓦〇克 類似實施例1(c)之步驟，於THF中，在DMA存在下， 藉由4-胺基-2,2,6_三甲基咣鹽酸鹽與乙磺醯氣之反應而獲 得。 無色結晶產物，熔點114-117 °C。

ί 丁 ί Μ Ζ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ii. 496866 A7 B7 五、發明説明（65 ) (e)4-(N-乙磺醯基-N-曱基）胺基-2,2,6-三甲基〇克 類似實施例2之步驟，藉由4-乙磺酿胺基-2,2,6-二甲基 °克與氫化鈉及甲基碘之反應而獲得。 無色結晶物質，熔點107°C。 實施例65 : 6,7-二氣-4-(N-乙磺醯基甲基）胺基·2,2-二甲 基克 0

(a) 4,5-二氣-2-羥苯乙酮 類似實施例63(b)之步驟，由3,4-二氣苯基乙酸酯及無 水、活性氣化鎂之反應獲得。 無色至淡黃色結晶物質，熔點100-103 °C。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 所使用之3,4-二氣苯基乙酸酯係利用實施例63(a)之步 驟由二氣苯酚及乙酸酐獲得，為棕色油狀物。 (b) 6,7-二氣-2,2-二曱基-4-q克酮 類似實施例18(b)之步驟，在溶於作為溶劑之乙睛的〇比 啶存在下，由4,5-二氣-2-羥苯乙酮及乙酮獲得。 非晶形棕色油狀產物。 (。…，了-二氣-二一-二甲基-心免網時 類似實施例1(a)之步驟，由6,7-二氣-2,2-二曱基-4^克 ---— ^ 7 _ .___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（21 Οχ297公釐） -X-r ) ~ 496866 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（66 ) 酮及羥基胺鹽酸鹽獲得。 結晶產物，熔點115-121。(：。 (d) 4-胺基-6,7·二氣-2,2-二甲基晚鹽酸鹽 類似實施例1(b)之步驟，在鹽酸存在下，藉由由6,7-6,7- 二氣-2,2-二甲基克酮f亏之催化氫化及逐漸完成反應而獲 得。 有二個熔點： 第一熔點·· 260-262 °C，具熔融物之初結晶， 第二熔點：>310 °C。 (e) 6,7-二氣-2,2-二甲基-4_N-乙磺醯胺基〇克 類似實施例1(c)之步驟，於THF中，在TEA存在下， 由4-胺基一6，7—二氣一 2，2 —二甲基〇克鹽酸鹽及乙磺 醯氣之反應獲得。 無色結晶產物，熔點116-120 °C。 (f) 6,7-二氣·4-(Ν-乙磺醯基_Ν-甲基）胺基-2,2-二甲基晚 類似實施例2(c)之步驟，藉由6,7-二氣-2,2-二甲基-4-Ν-乙績酿胺基q克與氫化鈉及曱基蛾之反應獲得。 無色結晶物質，熔點102-106 °C。 實施例66 : 4-(N-乙磺醯基甲基）胺基-6-氟-7hi比啶基-2, 2-二甲基〇克 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------Φ------1T------9— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 496866 經濟'部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（67 〇 〇>// N \

(a)4,5-二氣-2-經苯乙嗣 類似實施例63(b)之步驟，由3,4-二氟苯基乙酸酯及無 水活性氣化鋁而獲得。 無色至淡黃色結晶物質，熔點43-46。(〕（在正庚统下結 曰曰 所使用之3,4_二氟苯基乙酸酯係利用實施例63(a)所述 步驟，由3,4_二_氟苯酚及乙酸酐獲得，為淡色油狀物。 (匕)6_氟_7-〇比洛基-2,2-二甲基-4-〇克嗣 類似實施例18(b)之步驟，在溶於作為溶劑之乙睛的^ 莫耳當量的此咯啶中，由4,5-二氟-2-羥苯乙酮及丙酮獲得 ’除了 Q克環封閉之外，第7位置之氟原子改變為此咯啶。 為了進一步純化，產物可利用8 : 1之甲苯/乙酸乙酯混合 物’在氧化矽膠體上層析分離。在正庚烷下結晶。 無色至淡黃色結晶產物，·熔點96-98 °C。 (c)6-氟-7*9比略唆基-2,2-二甲基_4-D克酮时 類似實施例1(a)之步驟，由6_氟_7批咯啶基-2,2-基-4-晚酮及羥基胺鹽酸鹽獲得。 結晶產物，熔點148-152 t：。 A':%' 尽紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210x297公釐） 甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 五、發明説明（68 ) (d) 6-氟-7吼咯啶基-2,2-二甲基-4-胺基晚二鹽酸鹽

Q (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似實施例1(b)之步驟，在鹽酸存在下，藉由6-氟-7-1比洛咬基-2,2_二甲基-4-Q克酮肟之催化氫化及逐漸完成反應 而獲得。 無色結晶產物，熔點124-137 °C，具分解。 (e) 6-氟·7<咯啶基-2,2_二甲基·4-Ν-乙磺醯胺基咬 類似實施例1(c)之步驟，在THF中，在TEA存在下， 藉由6-氟-7·«比咯啶基-2,2-二甲基-4-胺基晚二鹽酸鹽及乙磺 醯氣之反應而獲得。 無色結晶產物，熔點157-159 °C (由異丙醚及甲醇之混 合物）。 · (f) 4-(N·乙磺醯基甲基）胺基各氟_7·〇比咯啶基-2,2-二甲基 克 類似實施例2之步驟，藉由6-氟-71咯啶基-2,2-二曱 基-4-N-乙磺醯胺基p克與氫化鈉及甲基碘反應獲得。 無色結晶物質，熔點136-138 °C。 實施例67 : 4-(N-乙磺醯基甲基）胺基-6-氟〇克 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇 ·〇、、//

，蠢 (a)6-氟-4-晚嗣柄* 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 496866 A7 B7 五、發明説明（69 ) 類似實施例1(a)之步驟，由6-氟-4-晓酮及羥基胺鹽酸 鹽獲得。 結晶產物，熔點106-107 °C。 (b) 6-氟-4-胺基晚鹽酸鹽 類似實施例1(b)之步驟，在鹽酸存在下，藉由6-氟-4 -咬酮肟之催化氫化及逐漸完成反應而獲得。 熔點252 °C(分解）。 (c) 6-氣-4 -乙績酿胺基晚 類似實施例1(c)之步驟，在THF中，在TEA存在下， 藉由6-氟-4-胺基晚鹽酸鹽及乙磺醯氣反應而獲得。 無色結晶物質，熔點107-108乞。 · (d) 4-(N-乙績酿基-N-甲基）胺基-6-氣0克 類似實施例2之步驟7藉由6-氣-4-乙橫酿基胺基b克與 氫化鈉及甲基碘之反應獲得。 無色至淡黃色油狀物。 實施例68 : 4-(N-丁基-N-乙磺醯基）胺基-6-氟晚 〇

.么 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似實施例2之步驟，藉由6-氟-4-乙磺醯基胺基晚與 氫化鈉及碘丁烷之反應獲得。 4: 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

V 496866 A7 B7 五、發明説明（70 無色至淡黃色油狀物 實施例69 : 4-(N -乙績釀基-N -乙胺基-6 -氣-2,2-二甲基克 〇 〇、、// 八 .S 〜

類似實施例2之步驟，藉由4-N-乙磺醯胺基-6-氟-2,2 -二曱基P克及乙基鐵獲得。 非晶形油狀產物。 實施例70 : 4-(N-乙績酿基-N -丙基）胺基-6 -氣-2,2-二甲基- 暁 〇 Μ

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"V、 ◊ ...‘參 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似實施例2之步驟，藉由4-N-乙磺醯胺基-6-氟-2,2· 甲基0克及丙基織獲得。 1, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） A7 B7 五、 發明説明（η) 非晶形油狀產物 實施例71 : 4-(Ν-丁基乙磺醯基）胺基-6-氟-2,2-二甲 基

---------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 類似實施例2之步驟，藉由4-Ν-乙磺醮胺基-6-氟-2,2 •二曱基晚及丁基碘獲得^ ^ 非晶形油狀產物。 實施例72 : 4-[M-乙磺醮基^H；4,4,4-三氟丁基）]胺基-6-氟-2,2_二甲基α克

類似實施例2之步驟，藉由賴基各氟-2,2-二甲基D克及4,4,4_三氟丁基碟獲得。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公麓） 496866 A7 B7 五、發明説明（72 ) 非晶形油狀產物。 實施例73 : 4-(N-乙磺醯基_Ν·己基）胺基-6-氟-2,2-二甲基 0克 〇 0、// ；S 麵 N 丨，'， /¾

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) d l ; 類似實施例2之步驟’藉由4-lSf-乙績酿胺基-6-氟-2,2-二甲基暁及己基碘獲得。 > 非晶形油狀產物。 實施例74 : 4-(N-乙磺醯基-N-甲基）胺基-6-氟-2,2-四亞甲 基咣 〇、、//

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (a)6-氟-2,2-四亞甲基-4*0克 類似實施例18(b)之步驟，以乙晴為溶劑，在。比咯啶存 在下，由5-氟-2-羥苯乙酮及環戊酮獲得。 7 ά 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210><297公釐） 496866 Α7 __ Β7 五、發明説明（73 ) 非晶形棕色產物。 (b) 6-氟-2,2-四亞甲基克酮时 類似實施例1(a)之步驟，由6-氟-2,2-四亞甲基-4』克酮 及羥基胺鹽酸鹽獲得。 無色至淡棕色結晶物質，熔點107-110°C 〇 (c) 4-胺基-6-氟_2,2_四亞甲基〇克鹽酸鹽 類似實施例1(b)之步驟，在鹽酸存在下，藉由6-氟-2 ，2-四亞甲基克酮肟之催化氫化及逐漸完成反應而獲得。 熔點259-261 °C(具分解）。 (d) 4_乙續酿胺基·6_氟_2,2_四卑曱基咬 類似實施例1(c)之步驟，在THF中，在TEA存在下， 藉由4-胺基-6-氟-2,2-四亞甲基胺基q克鹽酸鹽及乙磺醯氣反 應而獲得。 無色結晶物質，熔點111-113 t。 (e) 4-(N-乙磺醯基甲基）胺基-6-氟-2,2-四亞甲基晚 類似實施例2步驟，由4-乙磺醯胺基-6-氟_2,2·四亞甲 基0克及甲基碘獲得。 非晶形油狀產物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例75 : 4-[N_乙磺醯基-Ν-(4,4,4-三氟丁基）]胺基氟· 2,2-四亞甲基u克

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 496866

類似實施例2步驟，由4·乙磺醯胺基-6-氟-2，孓四亞甲 基0克及4,4,4·三氟丁基碘獲得。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 黏稍油狀產物。 實施例76 : 4-[仏乙磺醯基-Ν-(4,4,4-三氟丁基）]胺基_6_氟_ 2,2-五亞甲基α克 〇

(a) 6-氟-2,2-五亞甲基_4«η克 類似實施例18(b)之步驟，以乙睛為溶劑，在比咯啶 存在下，由5_氟-2-羥苯乙酮及環己酮獲得。 淡色非晶形產物。 (b) 6-氟-2,2-五亞甲基-4-吮酮转 類似實施例1(a)之步驟，由6_氟_2,2-五亞曱基_4_酮及 羥基胺鹽酸鹽獲得。 黏稠非晶形產物。 0)4-胺基-6-氟-2,2-五亞甲基晚鹽酸鹽 類似實施例1(b)之步驟，在鹽酸存在下，藉由6_氟_2 本紙張尺度適用中國(CNS) ~— ------1T------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 496866 A7 B7 五、發明説明（？ί ) ，2-五亞曱基-4-晓酮肟之催化氫化及逐漸完成反應而獲得。 熔點252-264 t：(具分解）。 (d) 4 -乙續酿胺基-6-氟-2,2-五亞甲基口克 類似實施例1(c)之步驟，在THF中，在TEA存在下， 藉由4-胺基-6-氣-2,2-五亞甲基胺基晚鹽酸鹽及乙績酿氣反 應而獲得。 黏稠非晶形產物。 (e) 4-(N-乙磺醯基_Ν_甲基）胺基-6-氟·2,2-五亞甲基晚 類似實施例2步驟，由4-乙磺醯胺基-6-氟-2,2-五亞甲 基D克及4,4,4-三氟丁基碘獲得。 非晶形油狀產物。 > 實施例77 : 6 -乙基-4-(Ν-乙續酿基-Ν-甲基）胺基-2,2-二甲 基4克 〇

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (a)5-乙基-2-羥苯乙酮 類似實施例63(b)步驟，於作為溶劑之乙睛中，在Q比略 咬存在下，由4-乙苯基乙酸酯及無水、活性氣化紹獲得。 微黃色油狀物。 _zj__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496866 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

A7 B7 五、發明説明（76 ) 所用之4-乙苯基乙酸酯可由類似實施例63(a)之步驟， 由4-乙苯酚及乙酸酐獲得，為油狀物。 (b) 6-乙基-2,2-二甲基-4«α克嗣 類似實施例18(b)之步驟，以乙睛為溶劑，在咕咯啶存 在下，由5-乙基-2-經苯乙酮及丙酮獲得。 淡色油狀非晶形產物。 (c) 6_乙基_2,2_二甲基-4_免酮转 類似實施例1(a)之步驟，由6_乙基二甲基-4-P克酮 及羥基胺鹽酸鹽獲得。 黏稠油狀非晶形產物^ (d) 4-胺基-6-乙基-2,2-二甲基晚鹽酸鹽 . 類似實施例1(b)之步驟，在鹽酸存在下，藉由乙基 -2,2·二甲基·4^克酮B亏之催化氫化及逐漸完成 反應而獲得。 熔點 201-204 °C。 (e) 6-乙基·4-Ν-乙磺醯胺基_2,2-二甲基咬 類似實施例1(c)之步驟，在THF中，在TEA存在下， 藉由4-胺基-6-乙基-2,2-二甲基胺基晚鹽酸鹽及乙磺醯氣反 應而獲得。 無色結晶物質，溶點104-108。〇。 (f) 6-乙基_4·(Ν-乙磺醯基_N_甲基）胺基-22_二甲基〇克 類似實施例2步驟，由6_乙基乙磺醯胺基·2,2-二甲基α克及甲基職獲得。 無色結晶產物，熔點76-77 °C。 本紙張尺度適ϋ家標隼( (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、tT 496866 A7 B7 五、發明説明（77 ) 實施例78 : 6-乙基-4-[N-乙磺醯基-N-(4,4,4-三氟丁基）] 胺基-2,2-二甲基d克 〇

類似實施例2步驟，由6-乙基-4-N-乙續醯胺基-2,2-二 甲基咣及4,4,4-三氟丁基碘獲得。 無色至淡黃色油狀產物。· 實施例79 : 7•氣-4-[N-乙磺醯基]->ί-(4,4,4-三氟丁基）]胺基 -6_氟-2,2-二甲基α克 0 〇、、//

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似實施例2步驟，由7-氣-6-氟-2,2-二曱基·4-乙磺醯 胺基咬與氫化鈉及4,4,4-兰氟丁基碘之反應獲得。 黏稠、淡黃色油狀物。 實施例80 : 4-[Ν-乙磺醯基-Ν-(4,4,4-三氟丁基）]胺基-2,2,6- ' ./士 :二 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297/Γ釐） "X*)/ 496866 A7 ______B7 五、發明説明（78 ) 三甲基晚 〇 〇、、//

類似實施例2步驟，由4-乙磺醯胺基-2,2,6-三甲基〇克與 氫化鈉及4,4,4-三氟丁基碘之反應獲得。 黏稠、淡黃色油狀物。 實施例81 : 6,7_二氣-4_[N_乙磺醯基-N-(4,4,4_三氟丁基）] 胺基-2,2-二曱基〇克 〇 〇、、//

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ---------AW— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 類似實施例2步驟，由6,7-二氟-4-N·乙磺醯胺基-2,2-二甲基咣與氫化鈉及4,4,4-三氟丁基碘之反應獲得。 黏稠、淡黃色油狀物。 實施例82 : 4_(N-乙磺醯基-N-甲基）胺基-6-苯基-2,2-二甲 基娩 ___»〇 尤.[y__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 496866 A7 B7 五、發明説明（79 ) 〇 〇、、//

類似實施例63(b)之步驟，由4-乙氧基聯苯及無水、活 性氣化鋁獲得。為部分結晶之微黃色油狀物。所用之4·乙 氧基聯苯可由類似實施例63(a)之步驟，由4-羥基聯苯及乙 酸酐獲得，為無色結晶固體。· M.p.84-86 °C。 (b) 2,2-二曱基-6-苯基-44克嗣 類似實施例18(b)之步驟，以乙睛為溶劑，在q比咯啶存 在下，由2-羥基-5-苯基苯乙酮及丙酮獲得。 部分結晶化之深色油狀非晶形產物。 (c) 2,2-二甲基-6-苯基_4-^嗣时 類似實施例1(a)之步驟，由2,2-二甲基-6-苯基-4-Q克酮 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 及羥基胺鹽酸鹽獲得。結晶固體，m.p.130-134 °C。 (d) 4-胺基-2,2-二甲基-6-苯基〇克鹽酸鹽 類似實施例1(¾))之步驟，在鹽酸存在下，藉由2,2-二甲 基-6-苯基-44克酮肟之催化氫化及逐漸完成反應而獲得。 熔點 213-214 t：。 (e) 4-N-乙續酿胺基·^^-二甲基巧-苯基晚^ _aj_;_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496866 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（80 ) 類似實施例1(c)之步驟，在THF中，在TEA存在下， 藉由4-胺基-2,2-二甲基-6-苯基暁鹽酸鹽及乙磺醯氣反應而 獲得。 無色結晶物質，熔點162-164 °C。 (f)4-(N_6磺醯基甲基）胺基各苯基_2,2_二甲基《克 類似實施例2步驟，由4-N-乙磺醯胺基-2,2-二甲基-6 -苯基0克及甲基碘獲得。 無色結晶產物，熔點184-186 °C。 實施例83 ·· 乙磺醯基-N-(4,4,4-三氟丁基）]胺基-6-苯 基-2,2-二曱基α克 .

類似實施例2步驟，由4-N-乙磺醯胺基-2,2，-二甲基-6-苯基D克及4,4,4-三氟丁基碘獲得。 無色至淡黃色結晶物質，熔點112-114 °C。 實施例84 : 6,8-二氟-4-(N-乙磺醯基善曱基）胺基_2,2_二曱 基暁 , 訂 ~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚） 496866 A7 B7

五、發明説明（81 ) ♦ F /參,士， (a) 3,5-二氟-2-羥苯乙酮 類似實施例63(b)之步驟，由2,4-二氟苯基乙酸酯及無 水、活性氣化鋁獲得。無色結晶固體，熔點80-94 °C。 所用之2,4_二氟苯基乙酸酯可由類似實施例63(a)之步 驟，由2,4-二氟苯酚及乙酸酐獲得，為微黃色液體。 (b) 6,8-二氟-2,2_ 甲基-4-咬嗣 類似實施例18(b)之步驟，以乙睛為溶劑，在D比咯啶存 在下，由3,5-二氟2-羥苯乙酮及丙酮獲得。 深色油狀結晶產物。 (〇)6,8_二氣-2,2_二甲基-4-〇克嗣目亏 類似實施例1(a)之步驟，由6,8-二氟_2,2_二甲基-4』克 酮及羥基胺鹽酸鹽獲得。結晶固體，m.p. 124-137 t：。 (d) 4-胺基二氟-2,2-二甲基〇克鹽酸鹽 類似實施例1(b)之步驟，在鹽酸存在下，藉由6,8_二氟 -2,2-二甲基-4-晚酮目亏之催北氫化及逐漸完成反應而獲得。 熔點 >310。(〕（在 300。〇昇華，iatm)。 (e) 4·!^乙績醮胺基-6,8-二氟_2,2-二曱基〇克 類似實施例1(c)之步驟，在THF中，在TEA存在下， 藉由4-胺基-6,8-二氟-2,2-二甲基晚鹽酸鹽及乙磺醯氣反應 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公董） Φ------、玎------AT (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局負工消費合作社印製 8 3 钎观66 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（82 ) 而獲得。 無色結晶物質’熔點124-127。(：。 (f)6,8-二氟-4-(>1_乙磺醯基_N甲基）胺基_2,2_二甲基咣 類似實施例2步驟，由4-N_乙磺醯胺基·6,8·二氟-2,2-二甲基晚及甲基碘獲得。 無色結晶產物，溶點84-86 °C。 實施例85 : 6,8-二氟_4-[N-乙磺醯基-N-(4,4,4三氟丁基）]胺 基-2,2-二曱基d克 〇 〇、、//

類似實施例2步驟，由4-N-乙磺醯胺基_6,8_二氟-2,2 "一甲基Q克與氫化納及4,4,4-三氟丁基職之反應獲得。 無色結晶產物，熔點127-129 °C。 2,2-二甲基〇克 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---------·------、訂-----Φ, C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 496866 A7 B7 五、發明説明（83 )

類似實施例2步驟，由6-氟基-2,2-二甲基-4-N-乙磺醯基·胺基Q克與氫化鈉及4,4,4-三氟丁基碘之反應 獲得。 無色結晶物質，熔點137-140 t。 實施例87:6_叛基-4-(1^-乙基-1^-乙績釀基）胺基-2,2-二甲 基晚

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似實施例23步驟’藉由4-(N-乙^^酿基-N-乙基）胺 基-6-甲氧羰基-2,2-二甲基〇克之水解獲得。 無色結晶化合物，熔點217-220 °C。 Ά F； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496866 A7 B7 五、發明説明（84 ) 實施例88 : 6-緩基-4-(N-乙續酿基-N-丙基）胺基-2,2-二曱 基咣 〇

類似實施例23步驟’藉由4-(N-乙績酿基丙基）胺 基·6·甲氧羰基_2,2_二甲基d克之水解獲得。 無色結晶化合物，熔點165-169 °C。 實施例89 : 6-竣基-4-(N-環丙基甲基-N-乙績酿基）胺基-2, 2-二甲基晚

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似實施例23步驟，藉由4·(Ν-環丙基甲基-N-乙磺醯 基）胺基-6-甲氧羰基-2,2-二曱基咣之水解獲得。 無色結晶化合物，熔點184-188 °C。 爲'%， \ V./ 86 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297厶釐） 496866 Α7 Β7 五、發明説明（85 ) 實施例90 : 6-羧基-4(Ν·乙磺醯基-N-戊基）胺基_2,2·二甲基 咬

類似實施例23步驟’藉由乙續酿基戍基）胺 基-6-曱氧羰基·2,2-二曱基晚之水解獲得。 無色結晶化合物，熔點156-158 °C。 實施例91 : 6-致基-4-(N-乙橫酿基-N-己基）胺基-2,2-二曱 純

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似實施例23步驟，藉由4-(N-乙磺醯基己基）胺基 -6-甲氧羰基-2,2-二曱基p克之水解獲得。 無色結晶化合物，熔點154-158 °C。 ，‘勢—— ν:κ 87 、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 496866 A7 B7 五、發明説明（86 ) 實施例92 : 6-繞釀胺基-4-(N-乙基_Ν·乙橫酿基）胺基_2,2-二甲基晚

類似實施例24步驟’藉由6·叛基-4-(Ν-乙基-Ν-乙績酿 基）胺基-2,2-二甲基晚、羰基二咪唑及氨水獲得。 無色結晶物質，熔點173-175 t。 實施例93 : 6-叛酿胺基-4-(N-乙續酿基-N-丙基）胺基-2,2-二曱基咣

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似實施例24步驟，藉由6-羧基-4-CN-乙磺醯基丙 基）胺基-2,2-二曱基晚、羰基二咪唑及氨水獲得。 無色結晶物質，熔點185-188 X：。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496866 A7 B7 五、發明説明（87 ) 實施例94 : 6-羧醯胺基-4-(N-環丙基甲基-N-乙磺醯基）胺 基-2,2-二甲基晚 _

乙磺醯基）胺基-2,2-二甲基晚、羰基二咪唑及氨水獲得。 無色結晶物質，熔點196-199 °C。 實施例95 : 6-羧醯胺基-4-(N-乙磺醯基戊基）胺基-2,2-二甲基0克

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似實施例24步驟，藉由6-羧基乙磺醯基戊 基）胺基-2,2-二曱基〇克、羰基二咪唑及氨水獲得。 無色結晶物質，熔點168-172 t：。

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496866 A7 B7 五、發明説明（88 ) 實施例96 : 6-致酿胺基-4-(N-乙績酿基-N-己基）胺基-2,2-二曱基晚

基）胺基_2,2_二甲基〇克、羰基二咪唑及氨水獲得。 無色結晶物質，熔點148-152 °C。 實施例97 : 6-氰基-4-(N-乙基-N-乙磺醯基）胺基-2,2-二甲 基-〇克 〇

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似實施例25步驟，藉由6-羧醯胺基-4-(N-乙基-N-續 醯基）胺基-2,2-二曱基咬並接著藉由在氧化矽膠體上層析來 純化，使用10份二氣曱烷及1份甲醇之混合物為溶析液。 無色至淡黃色結晶物質，熔點127-130 °C。 ___9JD_ . Ί_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ：:/ 496866 A7 B7 五、發明説明（89 ) 實施例98 · 6-氛基-4-(N_乙績酿基-N-丙基）胺基-2, 基-晚 甲

類似實施例25步驟，藉由6-羧醯胺基_4-(1^-乙續醯基 •N-丙基）胺基-2,2-二甲基吮並接著藉由在氡化矽膠體上層 析來純化，使用10份二氣曱烷及1份甲醇之混合物為溶析液。 無色至淡黃色結晶物質，熔點127-130。(：。 實施例99 : 6•氰基-4·(Ν-環丙基甲基-Ν·乙磺醢基）胺基_2, 2-二甲基晚 ---------ΛΨ—I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Μ Ν〆V

類似實施例25步驟，藉由6_羧醯胺基_4_(^_環丙基甲 基-Ν-乙磺醯基）胺基·2,2-二甲基〇克並接著藉由在氧化矽膠 體上層析來純化，使用10份二氣甲烷及丨份甲醇之混备物

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公餐） 496866 A7 B7 五、發明説明（90 ) 為溶析液。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 無色至淡黃色結晶物質，熔點127-130 °C。 實施例100 : 6•氰基-4-(N-乙磺醯基·Ν·戊基）胺基-2,2·二曱 基a克

類似實施例25步驟，藉由6-羧醯胺基乙磺醯基 戊基）胺基-2,2-二甲基〇克並接著藉由在氧化矽膠體上層 析來純化，使用10份二氣甲烷及1份甲醇之混合物為溶析 液。 黏稠油狀液體，熔點127-130 °C。 實施例101 : 6•氰基-4-(N-乙磺醯基己基）胺基-2,2-二曱

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496866 A7 B7 五、發明説明（91 ) 類似實施例25步驟，藉由6-羧醯胺基-4-(N-乙磺醯基 己基）胺基-2,2_二甲基〇克並接著藉由在氧化矽膠體上層 析來純化，使用10份二氣甲烷及1份甲醇之混合物為溶析 液。 黏稠油狀液體，熔點127-130 °C。 實施例102 : 4-(N-乙氧羰基甲基乙磺醯基）胺基氟-2,2-二甲基〇克

Ο II

類似實施例2步驟，由4-N-乙磺醯胺基-6-氟-2,2_ 基晚及溴乙酸乙酯獲得。 無色、結晶產物，熔點112-114 °C。 二甲 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例103 4-(N-乙磺醯基甲基）胺基-6-氟-2,2-五亞甲 基吮 ' 〇 ' 〇◊//、N〆

4"% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇'乂297公釐） 496866

A7 B7 五、發明説明（92 ) 類似實施例2步驟’由4-N-乙績醒胺基-6-氣-2,2-二五 亞甲基〇克及甲基碘獲得。 無色、結晶產物，熔點73-74 °C。 實施例104 . 4-(N-異丙氧基綠基甲基-N-乙績酿基）胺基-6-氟-2,2-二甲基α克 r\ 類似實施例2步驟，由乙績醯胺基-6-氟-2,2-二 甲基 〇克及溴乙酸異丙酯獲得。 無色至淡黃色液體。 實施例105 : 4·(Ν_乙磺醯基-N-曱基）胺基-6-甲氧基-2,2-二 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲基晓 K:、 ,s-° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

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(a)6-經基-2,2-二甲基-4-g克酮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 496866 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（93 類似實施例18(b)之步驟，以乙睛作為溶劑，在〇比洛 啶之存在下，2,5-二羥苯乙酮及丙酮獲得。 結晶化合物，熔點147-149 °C。 (b) 6-甲氧基-2,2-二甲基_4峻酮 利用過量之3_6 ml甲基破處理0.03 mol之6-經基2 二甲基-4-晚酮、75 ml之丙酮及16.1g之無水碳酸鉀粉末 的懸浮液，並將反應混合加熱至50_55°C下20小時。藉由 減壓蒸餾去除溶劑，利用水處理殘餘物並利用乙酸乙醋萃 取油類。利用硫酸鈉乾燥有機相後，藉由蒸餾去除溶劑並 獲得6-甲氧基-2,2-二甲基-4-0束酮，為油狀液體。 (c) 6·甲氧基-2,2-二甲基-4-唆酮 - 類似實施例1(a)之步驟，由6-甲氧基-2,2-二甲基-4峻 酮及羥基胺鹽酸鹽獲得。結晶固體，m.p.108-112勺。 (d) 4-胺基-6-甲氧基-2,2-二甲基晚鹽酸鹽 類似實施例1(b)之步驟，在鹽酸存在下，藉由6-曱氧 基-2,2-二甲基-4-岐酮聆之催化氫化及逐漸完成反應而獲得 〇 熔點 250-251 t：。 (e) 4-N-乙磺醯胺基-6-甲氧基-2,2-二曱基〇克 類似實施例1(c)之步驟，在THF中，在TEA存在下， 藉由4-胺基-6-甲氧基-2,2-二甲基〇克鹽酸鹽及乙磺醯氣反應 而獲得。 無色結晶物質，熔點13Μ33 °C。 (f) 6,8-二氟-4-(N-乙磺醯基甲基）胺基-6-甲氧基-2,2-二甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） '3/ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

496866 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7________ 五、發明説明（94 ) 基克 類似實施例2步驟，由4-N-乙磺醢胺基-6-甲氧基-2,2 -二甲基晚及甲基鐵獲得。 無色結晶產物，熔點68-70 °C。 實施例106 : 4-N-乙磺醯胺基-2,2-二甲基-6-甲磺醯基-氧晚

(a) 2,2-二甲基-6-甲磺醯基氧暁酮 於0·03 mol之6-羥基-2,2-二甲基-4-0克酮 、16.1g無水碳酸鉀粉末及l〇ml甲磺醯溶於80ml無水 DMF之混合物在80 °C下加熱10小時。接著在減壓下藉由 蒸餾去除溶劑並於添加150 ml水後攪拌殘餘物2小時。濾 出結晶沈澱物，利用水沖洗數次並在氣流下乾燥。 無色固體，熔點1〇8_110 °C。 (b) 2,2-二曱基-6_甲磺醯氡基咣酮目亏 類似實施例1(a)之步驟，·由2,2_二曱基_6_甲磺醯氧 基0克酮及羥基胺鹽酸鹽獲得。結晶固體，m.p. 166-167。(：。 (d)4-胺基-6-甲續醯氧基-2,2-二甲基〇克鹽酸鹽 類似實施例1(b)之步驟，在鹽酸存在下，藉由2,2_二 甲基-6-甲確醯氧基咬酮肟之催化氫化及逐漸完成反應而獲 得。 ....'% -----β_ '' . —i / 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公慶) ------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

496866 A7 B7 五、發明説明（95 ) 熔點 229-231 °C。 (e)4:N-乙磺醯释基_2,2·二曱基_6_甲磺醯氧基晚 類似實施例1(c)之步驟，在THF中，在TEA存在下， 藉由4-胺基-6-甲磺醯氧基-2,2-二甲基克鹽酸鹽及乙磺醯氣 反應而獲得。 無色結晶物質，熔點97-100 °C。 實施例107 : 4-(N-乙磺醯基·Ν-甲基）胺基-2,2-二甲基-6-甲 磺醢氧基晚 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

類似實施例2步驟’由4-N-乙續酿胺基-2,2-二甲基-6-甲磺醯氧基晚及甲基碘獲得。 無色結晶產物，熔點137-139 °C。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例108 : 4-(N-甲橫酿基-N-甲基）胺基-2,2,6,7-四甲基口克 〇

Q 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496866 A7 -----— B7 五、發明説明（96 ) 類似實施例2步驟，由4-N-甲磺醯胺基_2,2,6,7_四曱基 〇克及乙基碘獲得。 無色結晶產物，溶點Π9-121 °C。 4-胺基-2,2,6,7-四甲基〇克（熔點>27(TC )之鹽酸鹽係藉由 2.2.6.7- 四曱基_4_克鲷肟（熔點i62-163 °C )之氫化作用製備 。污係藉由習知方法由對應之2,2,6,7四曱基-4·«克酮產生。 利用實施例1 (變異體1)所述之利用對應之烷基磺醯氣轉化4-胺基-2,2， 6.7- 四甲基〇克可分別得到甲績醯胺基-2,2,6，、四甲基0克（無 色油狀物）以及乙磺醯胺基_2,2,6,7_四甲基晚（無色油狀 物）。 ► 實施例109 : 4-(Ν·曱磺醯基甲基）胺基-2,2,6,7-四甲基晚 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

I. •經濟部中央標準局員工消費合作社印製 類似實施例2步驟，由4-Ή-乙磺醯胺基^。'，了-四甲基 〇克及甲基碘獲得。 無色晶體，熔點105-107 t。 實施例11 〇 : 4-(N-乙續醯基-N-己基）胺基-2,2,6,7-四曱基晚 / 努、’ i /% %〆 __9_8_ — :::V__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496866 A7 -----—____ B7 五、發明説明（97 )

類似實施例2步驟，由4-N-乙磺醯胺基_2,2,6,7-四甲基 〇克及己基碘獲得。 無色油狀物。 實施例111 : 4-(N-乙磺醯基乙基）胺基_2,2,6,7_四曱基晚 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

類似實施例2步驟，由4_N-乙磺醢胺基-2,2,6，、四甲基 d克及乙基碘獲得。 無色晶體，熔點9345。(：。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例112 : 4_(N_乙磺醯基氺_丁基）胺基_2,2,6,7_四甲基口克

類似實施例2步驟，由4-N-乙磺醯胺基-2,2,6,7-四甲基

-—— ___Q Q 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 496866 4-(N-乙磺醯基-N_丁基）胺基_7_曱氧基_2,2_二 甲基咣

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（98 ) 克及丁基碘獲得。 無色晶體，熔點81-83 °C。 實施例113 : 4_(N-乙磺醯基_N_甲基）胺基-2,2,6,7_四曱基咣

類似實施例2步驟，由4-N-乙磺醯胺基-2,2,6,7-四甲基 〇克及甲基碘獲得。 無色晶體，熔點132-134 °C。 實施例114

、〇，v、〇^V 類似實施例2步驟，由‘Η-乙磺醯胺基-7-甲氧基-2,2-二甲基σ克及丁基碘獲得。 無色油狀物。 4-胺基-7-甲氧基-2,2_二甲基〇克（熔點239-241。(：）之鹽酸 鹽係藉由7-甲氧基-2,2-二曱基克酮肟（熔點124-126。〇 之氫化作用製備。杇係藉由習知方法由對應之曱氧基_ inn (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

千 w k i } 入 - 釐 公 7 9 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496866 A7 ____ B7_ 五、發明説明（99 ) 2,2-四甲基-4-洗酮產生。利用實施例1(變異體丨）所述之利 用對應之烷基磺醯氣轉化4-胺基-7-甲氧基-2,2-二甲基克可 分別得到甲磺醯胺基-7-甲氧基_2,2·二甲基吭（無色油狀物） 以及乙磺醯胺基_7_甲氧基-2,2-二甲基晚（無色油狀物）。 實施例115 : 4-(N-乙磺醯基I乙基）胺基甲氧基-2，孓二

類似實施例2步驟，由4-N-乙績醯胺基-7-曱氧基-2,2-二甲基0克及乙基碘獲得。 無色油狀物。 實施例116 : 4-(N-乙磺醯基甲基）胺基_7_甲氧基·2,2-二

類似實施例2步驟，由4-Ν-乙磺醯胺基_7·曱氧基-2,2-二曱基吮及甲基碘獲得。 ^紙張尺度適用中國國家標隼（> (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

496866 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 Α7 Β7 五、發明説明（100 ) 無色油狀物。 實施例117 : 4_(队乙磺醯基甲基）胺基-6·(4,4,4-三氟丁 基）氧-2,2-二甲基咬

類似實施例2步驟，由4-Ν-乙磺醯胺基-6-(4,4>-三氟 丁基）氧-2,2-二甲基咬及甲基碘獲得。由正庚烷/異丙醚獲 得之無色結晶化合物。熔點：68-72 °C。 4-N-乙磺醯胺基-6-(4,4,4-三氟丁基）氧-2,2-二甲基〇克 (熔點84-90 °C )係藉由上述之合成步驟順序而獲得，由6-羥基-2,2-二甲基-4-晚酮（獲自於2-乙醯氧基U昆及丙酮，溶 點147-149 °C )經由6-(4,4,4-三氟丁基）氧-2,2-二甲基-4』克酮 (獲自於6-羥基-2,2_二甲基-4·〇克及4,4,4-三氟丁基碘，熔點 :53_55 °C )及6_(4,4,4_三氟丁基）氧-2,2-二甲基-4«〇克及羥基 胺鹽酸鹽，熔點94-97°C)及4-胺基-6-(4,4,4-三氟丁基）氧-2,2-二甲基-4·«克§亏及利用雷氏鎳之氫化催化作用，溶點47 -49 °C )並接著進行4-胺基-6-(4,4,4-三氟丁基）氧-2,2-二曱基 咬及乙磺醯氣的反應。

:¾、- W _ 1 η 、一 V ’ 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 496866 A7 ____________B7 __ 五、發明説明（ιοί) 實施例118 : 4_(N_乙績醯基甲基）胺基甲氧基二 甲基咬 _ 〇/〇

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似實施例2步驟，由6-(4-溴苯基）-4-N-甲磺醯胺基 -2,2_二甲基d克及甲基碘獲得。熔點：160-170 °C。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6-(4-溴苯基）-4小_乙磺醯胺基-2,2·二甲基σ克（熔點122-135°C)係藉由上述合成步驟順序而獲得，由3·乙醯基_4,漠 -4-羥聯苯（得自4匕溴-4-乙醯氧基聯苯及氣化鋁，藉由Friess 重排機制，深棕色油狀物）經由6-14-溴苯基）-2,2-二曱基 克酮（獲自於3-乙醯基-4,漠-4-羥聯苯及丙酮，黏稠油狀物） 以及6-(4-溴苯基）_2,2-二曱基-4-克（獲自於8-(4-溴苯基>2,2 -二甲基-4-克，黏稠油狀物及6-(4-溴苯基）-4-胺基-2,2-二甲 基克鹽酸鹽（獲自於6-(4-溴苯基）-2,2-二曱基-4-克酮g亏及利 用雷氏鎳進行像化氫化並利用溶有HC1之乙醚處理，熔點 166-170°C)並接著在三乙胺存在下，進行4_胺基-6_(4_溴苯 基）-2,2_二甲基晚鹽酸鹽及乙磺醯氣之反應。 實施例119 : 4-(N-乙磺醯基-N-甲基）胺基_2,2_二甲基甲 氧基晓

x> — ___1 η ^ __ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） '— 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496866 A7 B7 五、發明説明（102 ) 上' 〇

類似實施例2步驟，由4-N-曱磺醯胺基-2,2-二甲基-6-甲氧基〇克及丁基碘獲得◊無色結晶產物，熔點：78-80 °C。 實施例120 :(+)·4-(Ν-乙磺醯基-N-曱基）胺基-6-氟-2,2-二甲 基咬及（-)-4-(N-乙磺醯基-N·甲基）胺基_6_氟_2,2_二曱基晚 之鏡像異構物（[α]二-24·5]。其係由4-(N-乙磺醯基甲基） 胺基-6-氟-2,2-二甲基咣之消旋混合物，藉由對稱中心層析 (CSPChiralpakAD 250*4.6,溶析溶劑：正己烷 + 乙醇：40+1) 而獲得。 實施例121 :(+)-4_(N-丁基乙磺醯基）胺基-6-氟-2,2-二甲 基13克及㈠-4-(TSi-丁基_Ν-乙績酿基）胺基-6-氟-2,2·二甲基之 鏡像異構物[α ]二-53.5]。其係獲自於4-(Ν-丁基-Ν-乙磺醯基） 胺基-6-氟-2,2-二甲基克之消旋混合物，藉由對稱中心層析（ CSPChiralpakAD 250*4.6，溶析溶劑：正己烷 + 乙醇：80+1) 而獲得。 實施例122 : 4-(N-甲磺醯基-N-異丙基）胺基-2,2,6-三甲基 咣 夕 a〆 / • 、0/ __1 η 4_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁)

496866 Α7 Β7 五、發明説明（103 )

類似實施例2步驟，由4_N_甲磺醯胺基·2,2,6_三甲基咣 及異丙基碘獲得。無色結晶產物，熔點：140 I。 實施例123 · 4-[Ν_曱續酿基_队(3_甲基丁基）]胺基-2,2,6三 甲勘克 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

類似實施例2步驟，由4-Ν•甲磺醯胺基_2,2> 及3-曱基丁基碘獲得。黏稠油狀物。 ’ ’ 三甲基0克 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例124 乙磺醯基#_(3_乙氧丙基）]胺基_2,2,6_ 甲基晚

1 n R 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 496866 A7 B7 五、發明説明（104) 類似實施例2步驟，由4-N-乙磺醯胺基-2,2,6-三曱基咣 及3-乙氧丙基碘獲得。黏稠油狀物。 藥物學研究 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 使人類、大白鼠或天竺鼠之Isk通道係表現在非洲蟾蜍 (Xenopus)之卵母細胞上。為了達到這個目的，首先分離有 爪_蜍（Xenopus laevis)之卵母細胞並去渡泡。接著將活體外 合成之編碼Isk的RNA注射至卵母細胞。於2-8天之Isk蛋 白質表現後，利用二微電極電壓夾具技術測是Isk電流。在 此例子中，一般係利用劇升至-10 mV之電壓並持續15秒來 活化Isk通道，並利用下述成分組成（mM)之控制溶液沖洗 培養物：NaCl 96、KC1 2、CaCl2 1·8、MgCl2 1、 HEPES 5(利用NaOH滴定至pH7.5)。這些實驗係在室溫 下進行。用於產生數據之軟體及分析為：基因夾具放大器 (Axon儀器公司，Foster City，美國）以及MacLab D/A轉化 器及軟體（AD儀器公司，Castle Hill，澳洲）。藉由將克酵 以不同濃度添加至控制溶液中來進行測試。喃醇之效果係 以抑制Isk控制通量之百分比來評估。接著利用Hill方程式 由外差法推得數據來決定個別物質之IC50。數據為平均值 加上標準偏差（S.E.M.)。η為實驗進行次數。統計顯著性係 由對比斯圖登特t試驗（paired Student’s t-test)決定。 參考文獻：

Busch AE，Kopp H-G，Waldegger S，Samazija I，Su 彡 、:乂r' . _ _________i η e_一 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 496866 A7 B7 五、發明説明（105) brich Η，Raber G，Kunzelmann K，Ruppersberg JP and Lang F (1995) Inhibition of both exogenously expressed Isk and endogenous K+ channels in Xenopus oocytes by isosorbide dinitrate. J Physiol 491 : 735-741 〇

Takumi T ? Ohkubo H and Nakanishi S (1989) Cloning of a membrane protein that induces a slow voltage-gated potassium current. Science 242 ^ 1042-1045 〇

Varnum MD，Busch AE，Bond CT，Maylie J and Adelman JP (1993) The mink channel underlies the cardiac polassium current and mediales species-specific responses to proiein kinase C [Proc Nall Acad Sci USA 90 : 1528-1 1532] 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 一適 尺 一張 i本

一釐-祕 29 496866 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A-7 B7 五、發明説明（106 ) 化合物 實施例 編號 IskIC50 [// mol/1] 6 -氣基-4-[N-乙績酿基 (4,4,4_二氟丁基）]胺基-2， 2-二甲基咬 33 0.42 4-(Ν-丁基乙磺醯基）胺 基-6-氰基-2,2-二甲基咬 38 0.76 反-6-氛基-4-(Ν-乙續酿基_ Ν-甲胺基）-3-經基-2,2-二 甲基咣 293Β) 6·9 ± 0·4 反-6 -氛基甲績酿基-Ν-曱胺基）-3-經基-2,2-二 甲基咣 374Β") 19.2 ± 1·2· 反-6-氰基-4-[Ν-(二甲胺基 )續酿基曱胺基]-3-經 基-2,2-二甲基咬 377Β*) 14_6 ± 0.5 反-6-亂基-4-[Ν-(1-丁續酿 基甲基-胺基]-3-羥基-2,2-二甲基咬 360Β") 58.8 土 1.8 *)Ε· Lohrmann· I· Burhoff，R.B. Nitschke，H.J· Lang，D-Mania，H.C Englert，M. Hropot，R.Warth，W. Rohm， M.Eleich，R.Greger，PflUgers-Arcli-Eur.J· Physiol (1995) 429 ·· 517-530 〇

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 n r 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496866 經濟部中央榡準局員工消費合作衽印製 A7 B7 五、發明説明（107) 抑制胃酸分泌及抗潰瘍作用 方法··根據Berglindh及Obrink(l)發表之方法，經部 分改良，進行大白鼠之胃的高壓灌注。在麻醉下藉由頸部 脫位法無痛殺死大白鼠（雄及雌性，2-3公斤）並如文獻（1) 所述方法灌注胃部。利用刮刀去除胃基底層之黏膜並利用 勢刀剪成小塊°利用含1 mg/ml膠原蛋白每之培養基處理 獲得之黏膜片段，該培養基係由100 mM NaCl、5 mM KC1 、0.5mMNaH2P04、1 mMNa2HP04、1 mMCaCl2、1·5 mM MgCl2、20 mM NaHC03、20 mM HEPES、2 mg/ml 葡 萄糠及Img/ml兔白蛋白，在37 °C在培養30-45分鐘，利用 托立斯（Tris)緩衝液調整pH值至7·4。利用耐綸篩網過濾腺 管（胃腺）以去除大片段並利用培養基沖洗3次。使腺管懸浮 在濃度為2-4 mg乾重/ml之培養基中。 測量胃腺管產生酸的能加，測定累積之14C·胺基比林 。為了進行該測量，1 ml腺管樣品懸浮液利用14C-AP( 1 // m，200,000 cpm)及待測試化合物一起培養並在37 °C 振盪水浴中處理20-30分鐘。接著加入組織胺（1〇〇 # 、 dbcAMP(0.3或1 mM)或礙醯膽驗（100 // m)，接著進行二次 培養30-45分鐘。移出上清液敢收集丸粒及使丸粒溶於1 ml NaOH中。在閃光計數器中測量丸粒及上清液樣品。根據 Sack及Spenney(4)之方法計算腺體内及腺體外放射性之ap 比例。所有測定皆進行3次。 結果：6-氰基-4-(^乙磺醯基->1-甲基）胺基-2,2-二 曱基克醇造成刺激AP累積的濃度依賴性抑制作用，於組 4 */ ——___ 1 〇 Q :: 本紙張^度適用中國國^準（CNS ) Μ規格（210 X297公釐） '一' ---------§! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 496866 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（108) 織胺dbcAMP刺激後IC50值為20 // m，以及在碳醯膽鹼 刺激後，IC50值為5 // m。 參考文獻： I. Berghlind，T，，Obrink，K. J. A meihod for preparing isolated glands from the rabbit gastric mucosa，Acta Physiol. Scan. 96 ， 150-159 (1976)。 2· Herling，A. W.，Becht，M.，Kelker，W.， Ljungstrom，M.，Blckel，M.，Inhibition of 14C-aminopyrine accumulation in isolated rabbit gastric glands by the H2_receptor anlagonist HOE 760 (TZU，0460) 〇 Agents and Actions 20 ： 35-39(1987) . 3· Berghlind，T·，Helander，H.F.，Obrink，K- J·，effect of secretagogues on oxygen consumption，aminopyrine accumulation and morphology in isolated gaslric glands.Acla Physiol. Scand. 97 : 401 -414 (1976) 〇 4. Sack，J.，Spenney，J.G.，Aminopyrine accumulation by mammalian gasiric glands : arranalysis of the technique. Am. J. Physiol. 243 : G313-G319 (1982)。

_________ 1 1 n 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

496866 五、發明説明1

Μ Β7 、ΊΠ Λ 丨>

n〇^n 請 先 閲 讀 背 © 之 注 意 項 再 填 寫 本 專利申請案第86106326號 ROC Patent Appln. No.86106326 補充之實例與試驗資料中文本-附件（三） Supplemental Working Examples and Test Data in Chinese - Encl.(III) (民I 87车11月/3曰送呈) (Submitted on November , 1998 ) 實例 ICs〇_ 實例 (μΜ) 01 2.04 02 4.67 07 2.48 Ό8 070 14 0.62 19 4.47 22 2.24 27 0.88 35 8.73 47 5.47 57 2.89 5S 2.82 59 1.64 63 0.29 64 0i66v , 67 7.20 經济部中；欠標^-而卩_τ消抡合作ii·卬製 74 0.69 75 0.28 — 76 ca 1 73 0.17 76 0.16 77 0.82 81 、 1.41 82 0.70 85 1.23 101 0.11 99 2.23 102 0.30 -110-1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ⑽ 66 A7 B7 經濟部中央標率而只工消於合作W卬製 五、發明説明（ 以下之實例係以習知且類似於說明書中所述之方法進行製 備。一些熟悉該項技術者所熟知之化學標準反應（如烷化、’ 醯胺化、還原、齒化等）亦額外被用來製備少部份之化合 物。化合物自每一實例中所述之溶劑中再結晶，如未指= 溶劑’所述之熔點則為粗製產物之熔點，其可能明顯地低 於相關純物質之熔點。未指明熔點之化合物係為離析出來 時為油狀者。

----—--rn0-? 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS )M^m ( 210^2^1¾^ (請先閲讀背面之注意事項-S-填寫本贾)

496866 A7 B7 五、發明説明 經濟部中央摞準而只工消抡合作社卬掣

轉· (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ-ΚΪ芬釐) 訂 496866 Μ Β7 五、發明説明（） 經濟部中夾只工消1合作私卬製 134 咕、〇 0 H3c o h I i ! 5.47 135 H3C\/〇Y〇〇 rrV 叩从七3 \ 1 ! i 4.99 ! 136 ?h3 0 h3〇A^n^ rr^ s-CH3 \\ ch3 84 1 i 9.45 137 c p F^VrS )CH, \J ^CHa CH3 101 ! 2 i I 1 0.58 13β 〇 CH3 冬ch3 …ch3 i i 1.95 13Θ 0、、 a^rS。 i 1 1 i ! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨«今 、1Τ # ___'110-4- 本紙張尺度適和中國國家標準（CNS ) Α4規格(210父2爵¥蠢') 496866 經濟部中夾標率ΛΘ工消货合作ii卬製 A7 B7 五、發明説明（） UO OH 〇 ! i 1 T~ I M1 Γ 〇、、八 CH3 h3c Ha ί j 7.63 142 W'o 〇 八 ch3 ! 丨 i | i i 0.94 i 143 H3C、0 I Oiv- ch3 I I 117 i —j 1 t ί : I ： 水丨 0.495 144 86 1 i 1 水 * 0Ό59 146 H^>e. hoto- ° CH3 174 j 1 ί 石油謎 54.1 ____ -110-5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ 2’#^&0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

496866 A7 B7 五、發明説明

102.5 147 94 1 169.5

63 172 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 0.5 石油醚 0.093 I石油醚 庚炫/乙酸 29,7 0.076 二*丙蝴石油| 趟1:1 α12β 二異丙醚 石油_二 異丙鰱

iaq. HCI 61.6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

496866 ιΑΊ Β7 五、發明説明（） 經浓部中央標準而卩工消ft合作ii印製 153 〇v U CHj 69 l 1 1 1 | 石油_ I 0,2 154 ° CH, 163 } aq. HD i 20 155 H3C、 ； 0 j 66 I 石油醚 i ：0.C92 156 % xXw υ CH,丨 - - — 1 lU5 ]\ i i 石油醚 0.056 157 丨，d:， i — -ί i ! 1 ! 15$ CH3°V\ H。疋。 ch3 167 1 aq. Hd 159 f=\ f °W 83 1 二異丙醚 ί 1 1 ____ , ηπ,7. 本紙張尺度適/Π.中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ-29潘遊〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

496866 A7 B7 五、發明説明（）

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣率而A.T-消於合作ii印裂

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格<21〇 X.2#公;釐·) 496866 A7 B7 五、發明説明（） 〇

經濟部中央樣擎而负工消抡合竹拉卬'象

__________ -110-殳，，· 本紙張尺度適中國國家標率(CNS ) A4規格（210X·雜.). (請先閱讀背面之注意事項再填艿本頁)

496866 A7 B7五、發明説明（） 72

Η 55 Η c 經濟部中央摞率^θ工消费合作私卬製

173 HsCrrS CH ^CH3 i 1 i I )7ά 0 HsC、 H^>e〇H3 ch3 I Π8 1 1 ! 石油 j丙醚 Γ- λ.Λά I 175 CH, 乂^.v° h3c、 n 、CH 丨 ch3 1 95 1 ! 1 ! 1 Ϊ \ I. 石油醚 2 176 H3c 0 〜ΧΛ: ch3 300 0.14 177: F 、 0、 CHl XX〇\CH3 ch3 101 1 I 石油_丨 ! | ί 0.027 _____ -110-10- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

496866 A7 B7 178 0 h3c、气之。CH 、N \^-CH3 hox2\c, ch3 ! 161 ! i) | 二異丙醚 179 七τό} ch3 93 1 ! 1 ! 石油謎^二異 丙醚 0 72 160 0 ΗΟ-Λ^ο H3CTSS° X56cc^! M3 j i i i i ! 1 二異丙醚 ί ch3

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 I今

、1T 1·. 496866 A7 B7 五、發明説明（

496866 A7 B7 五、發明説明（） 經濟部中央¾率而0_1.消资合作私印製 190 CHg CHs ch3 ! 69 } 1 1 石油醚 J . 1 1 \ 191 ch3 ch3 | 110 \ ! | 1 1 二異丙醚 ί i 192 H3C、V。 k VrVH3 1 t Π5 石油_二^ 丙謎 1 I, | 193 H、'< ch3 I 160 ! 1 1 石油_二^ 丙謎 m C〇J^：< ch3 i ί 126 i 1 水 •0.32 195* 、0 HiC ch3 I * 89 i 1 1 石油_二異 丙醚 0.92 -110-13- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁

、1T I# 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X·2说公釐） 496866 經濟部中央梂率而^：工消贽合作社卬製 A7 B7 异乂發明説明（） 196 h3c、〇 。\。\ Ur ^Ao^ch； 0.47 197 Ο、。 \ VcHi ft H3CV^vS XXo^CH； 93 2 198 。\。 ^ACH3 h5c 0 106 1 199 H9c-X〇 。 r^, \^° ^v^^〇々CH3、 ch3 0.17 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ _______-110-14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210父2抑'公:釐) 496866 7fT' B7 五、發明説明

144 59 66 石油醚 石油醚 石油謎 -異丙謎 69 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -4 訂 石油越 石油醚 ό a 496866 A7 B7 五、發明説明（） 經濟部中央if-^-^uJ·.^· M Jv d 208 h3c^ 〇 乂h9 W 46 1 石油醚 0.083 207 Vc、》s< ch3 83 1 石油醚 0.051 208 C〇OCic, u πμτ 101.5 0.5 石油醚 0.07 209 0 HsCv< ch3 135 1 石油驗 0.09 210 HOv 0 ch3 178 1 石油醚 211 rr^ ^一\\〆 XXXc u ch3 84 1 i 石油越Ί 丙醚 0.38 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .麵' 訂 _____-110-16· 本紙張尺度,適用中國國家標準（〇呢）八4規格（210'/29：^着）· 496866 經·濟部中央標準而只工消论合作拉卬妒 AOA7 .....- Β7 五、發明説明（） 212 129 1 石油醚 11,25 213 H〜V\ V HC A 0 ίΓ、外 ch3 122 1 石油醚 0.047 214 HO.........l L 0 rr^i ~\、W〇 〜。沾： CH, 114 1 石油驗^ 丙醚 215 HO L 〇 〇、八 X、CHi ϋ CHa 74 1 :石油醚 1.0 216 H〇v 0 CHa 79 T 二異丙謎 0.41 217- 尺。 : S^CHl XX〇>cHh3 96 1 0.11 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ___-110-17- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 496866 A7 B7 五、發明説明（） 經濟部中央標隼而η〈工消资合竹私印f 218 CIH Λ。 L vc〜 Ύ\ XX〇>cHh5 108 1 0.18 219 人 ch3 220 乂CH:/ 。山。雄 221 &7 222 Fxx^u ch3 91 1 石油鰱 1.03 223 H0\ 〇v\ ~ys《 107 1 二異丙醚 0.19 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 訂 # __-110-18- i紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496866 B8A7 ♦五”發明説明（） 經濟部中央樣率而’，只τ-消贤合作^ 224 ch3 104 1 石油鱗Ί 丙醚 18.37 225 ch3 〜c、N，《 c,^6<cchh； Cl S3 2 226 ch3 _ <s：o C，p0^CCHH； Cl 105 2 227 、ch3 ° CH3 104 1 石油醚 1.23 228 〇 ch3、 2.0 --------__丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ____ -110-19- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496866 Λ： rj 木. 專利申請案第86106326號 ROC Patent Appln. No.86106326 . B7 中文說明書修正頁-附件（三） A 1… ……· - - * H判 A7 -A-fflonacd l^agca ot the Chincgck 五、發明說明（ (民國]砰—^ (Submitted on January Of , 2001) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-110-20- -------------------e--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 496866 經濟部中央標準而0工消贽合作妇卬粟 A7 B7 -五·、·發明説明（) w w 234 一 χώ 72 1.25 235 hjC^^nXc^CH3 ch3 60 6.2 23θ hs〇 Ofr< 1.1 237 139 1 aq. HCl/THF 10.5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·#今 訂 ______ -110-21- $紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496866 A7 B7 經济部中次標準而只工消贽合竹私印則士

-110-22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂 496866 經漭部中央標率而0_1.消贽合作私卬製 A7 B7 五、發明説明（） CH, V ch2 242 ° CH3 77 1 0.76 243 ch3 ν κν° ch3 \ 0,35 244 Οχν。 、rS、CH3 ΡχΛ〇Η3 入c、h3 117 1 石油祕二^ 丙謎 0.1 245 101 1 石油够二^ 丙鍵 . 0.3 -110-23 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496866 A7 B7 五、發明説明（） 經濟部中央樣率而h工消处合作拍印製 F ^、ch3 246 g、ch3 XXX〇h3 146.5 1.5 二異丙醚 ί 247 °nV ^X/CH3 uCv- CH3 3.3 248 .N t11 249 : O"' 一遽 0.81 -110-24 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 i# 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 496866 A7 B7五、發明説明（） 經濟部中次標率而m_T消於合竹杉卬製 250 103 1 251 H〇^X 6,7 252 ^〇a^nv Fx^ 0.495 253 H〇^vX 厂。德 97 1 8.7 254 83 1 0.98 25$ 123.5 1.5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 496866 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部中央樣準Λ只工消贽合作拍卬f

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 <i今 訂 _ -110-26- 本紙張尺度適中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496866 A7 B7 五、發明説明（） 經濟部中央標率^π〈工消贽合作杉印製 262 3-10 263 、>入 一喊 97.5 1 3.95 284 V0 131 1 Ca. 5 265 域 266 a。〜:k。/ 5-10 267 樣 0.5 -110-27- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 訂 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496866 經濟部中央標率Η消抡合作私印來 A7 B7 五、發明説明（） 268 ^〇α 171 2 Ca 3-10 269 119 1 1-3 270 a^t° 0.21 271 v° 148.5 1.5 3-10 272 0.3-1 273 >5 -110-28- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 496866 A7 B7五、發明説明（） 經濟部中央樣牟而災X消费合作私卬製 274 Ca 0,6 275 136 1 3.10 276 °ν〇 146 2 277 Ca 0.3 278 X^NX。/ 域' Ca0.5 279 ! XV 她 Ca 1.0 -110-29- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·€， 丁 、\呑 d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496866 經济部中夾樣率而只丁，消抡合竹扣卬製 A7 B7 五、發明説明（） 280 IX 150 1 Ca1 281 P Q，/ >< γ$〇 111.5 1 Ca 0.3 1 232 129 1 0.44 283 °滅 95 1 0.41 284 -一 Ca1 285 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .#衣· 、訂 -110-30-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） 496866 A7 B7 五、發明说明（ ） 2Θ6

Ο 10 MM 43% Inhibit!。 n 287

140 0.25 238

73.5 0.5 2.9 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #今 訂

enantiomer wikh R-configuration 289 73.5 0.5 0.028 i#. 經济部中央樣务^1'只_1.消费合作^印1 29

41 27 0. ___-110-31- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496866 A7 B7 五、發明説明 292

0.1 V

0 293 40 ---------#策 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 294

Ο 42

、1T

29S k Cl

9 5 6 2 0. 鎊济部中央標擎而只_T消费合作私印t 296

0. 297

0.37 ___;_-110-32- l紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496866 A7 B7 五、發明説明（ 經济部中夾標率而tu〈_T消贤合作牡印製 298 299 300 301 302 303

____________________-110-33- 本紙張尺度適用中國國ϋ準 1 CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 496866 A7 B7 υν.· . 經濟部中央糅準而爲工消贽合作杜印¾ 丄·

-110-34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） β發1明説明（) 496866

專利申請案第86106326號 ROC Patent Appln. No.86106326 補充之試驗資料中文本-附件（二） Supplemental Test Data in Chinese - Encl.(II) ?~耳^ 6曰送呈) (Submitted on April 6 , 2000) 實例 ms方法 ms吸收峰 實例 ms方法 ms吸收峰 001 C1 + 297 063 CI+ 335 002 cr 341(M+H)+ 064 CI+ 297 007 cr 343(M+H)+ 074 ES+ 265.2=decomp. 012 ES+ 299(M+H)+ - peak=(M-62)+ 014 CI+ 301 075 ES+ 332.2=decomp. 016 CI+ 316 - peak=(M-91)+ 017 C1 + 309.1(M+H)+ 083 CI+ 455 019 ES+ 342(M+H)+ 097 ES+ 323.2(M+H)+ 025 ES+ 309(M+H)+ 100 CI+ 365.3(M+H)+ 027 ES+ 438.3(M+H)+ 101 CI+ 379.3(M+H)+ 033 CI+ 405.1(M+H)+ 117 ES+ 347.3=decomp. 035 CI+ 324.1(M+H)+ - peak=(M-62)+ 038 CI+ 351.4(M+H)+ 118 FAB 439.1(M+H)+ 061 ES+ 412.3(M+H)+ 請先閱讀背面之注意事 填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -110-35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）

Claims (1)

1. 496866 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利圍一 專利申請案第86106326號 ROC Patent Appln. No.86106326 修正之申請專利範圍中文本-附件（一） Amended Claims in Chinese - Enel.(I) (Submitted on June , 2001 )

   1· 一種具有化學式I之吭，

   (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中= R(l)及 R(2) 彼此各自獨立為氫或cv6烷基；或者 R(l)及 R(2) 一起形成具有4、5或6個碳原子之伸烷基鏈； R(3)為氫、CV6烷基或二(CV6烷基)胺基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R(4)為氫、CV6烷基、11(9)-16烷基、11(10)4炭氧基CV6烷 基或CV6烷氧基-R(ll); R(9)為苯基、二(CV4烷基）胺基、CF3、吡啶基、吡 σ定氧基、環丙基、經基羰基、N-嗎福咁基、羥^ 基、苯氧基、_素、齒代苯氧基或苯基續醯 基； -1 1 1 - 86163Β 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 496866 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R(10)為N-嗎福咁基； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R(ll)為羰基CV4烷基、CV4烷基、苯氧基CV6烷基或 苯基續酿基Ck烧基； R(5)為氫或CV4烷氧基； R(6)為氫、N〇2、NH2、鹵素、-CN、-C〇NH2、-CO-l/"、、 \_In cv6烷氧基、cv6烷基、苯基、-〇-s〇2-ch3、鹵代苯 基、CF3、羥基、-C(0)〇-R(12)、R(13)- Cw 烷氧基或 11(14)-0-0(0)-0^ 烷氧基； R(12)為氫或CV6烷基； /^\ R(13)為氫、-CF3、苯基、吡啶基、-N 〇或環丙基； \_/ 、 R(14)為氫或CV6烷基； °” R(7)為氫、曱氧基、鹵素或吡咯基；以及 R(8)為氫、N〇2或鹵素； 或其生理上可财受之鹽類。 2.根據申請專利範圍第1項之化學式I之吭，其由下述組群 選出： 4_(N-乙磺醯基曱基）胺基-6-氟二曱基〇克； 6-氱基-(N-乙磺醯基曱基）胺基二曱基d克； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-(N-乙磺醯基曱基）胺基-6-曱氧羰基-2,2-二曱基 吭； _ 6-氰基乙磺醯基-N-(4,4,4-三氟丁基）]胺基-2,2- 二曱基咬； -112 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496866 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4-(N-丁基-N-乙磺醛基）胺基-6-氛基-2,2-二甲基〇克； 4-(N-乙磺酪基曱基）胺基-2,2,6-三甲基吮.； v7-氯-4-(N-乙磺臨基-N-曱基）胺基-6-氟-2,2-二曱基 。克； 6,7-二氯-4-(N-乙磺痠基-N-曱基）胺基-2,2-二曱-基 —X- 蝎 0兄， v/4-(N-丁基-N-乙靖隨基）胺基—6-氟-2,2-二曱基D克； 4-(N-乙磺醯基-N-甲基）胺基-6-氟-2,2-四亞甲基。克； 4-[N-乙績醯基-Ν-(4,4,4-三氟丁基）]胺基-6-氟_2,2-二 曱基咬； 4-(Ν-乙磺醢基己基）胺基-6-氡-2,2-二曱基吭； 6-乙基-乙磺醢基·^(4·，4,4-三氱丁基）]胺基二 曱基Ό克。 3· —種製備如申請專利範圍第1項之化學式I之啖的方法， 其包含 (a)於20至140Τ：之溫度下，使化學式Π之化合物 與化學式III之磺醢胺以本身為習知之方式反應’ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   -113- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496866 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 〔其中R(l)、R(2)、R(5)、R(6)、R⑺及R(8)具有如申請 專利範圍第1項之意義且L為供烷基化之離核離去基， 特別是a、Br、I、MeS〇2-0-、對甲苯磺醯氧基〕， 〇〇 R(4) III 1 Μ \ 〔其中R(3)及R(4)具有如申請專利範圍第1項之意義， 但取代基R(4)中之r亦為0，且Μ為氫或較佳為金屬原 子，特別佳為鋰、鈉或鉀〕； 或藉由 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (b)於◦至160°C之溫度下，使化學式IV之化合物

   [其中 R(l)、R(2)、R(4)、R(5)、R(6)、R(7)及 R(: )具有上.述意義，但取代基R(4)中之r為〇]，R(3)-S02-W V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 496866 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 [其中R(3)具有上述意義且W為離核離去基，例如氣 、漠、1 -咪σ坐基，但特別是氣]， 或藉由 (c)於20至140°C·之溫度下，使化學式VI之化合物 以本身習知之方式與化學式VII之烷化劑反應，進 行烷基化反應， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   [其中 R(I)、R(2)、R(5)、R(6)、R(7)及 R(8)具有 上述意義]， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R(4)-L VII [其中R(4)不為氫且L具有上述意一義]; 或藉由進行 - (d)在化學式I之化合物中， -115- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496866 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

   (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4·如申請專利範圍第1項之化學式I之吭，其係用於製備阻 斷K+通道的藥劑，該通道係藉由環狀腺核甘單磷酸鹽 (c AMP)開啟。 5·如申請專利範圍第1項之化學式I之咣，其係用於製備抑 制胃酸分泌的藥劑。 6·如申請專利範圍第1項之化學式I之咬，其係用於製備治 療胃及腸區域潰瘍，特別是十二指腸潰瘍的藥劑。 7·如申請專利範圍第1項之化學式I之啖，其係用於製備治 療消化性食道炎的藥劑。 8·如申請專利範圍第1項之化學式I之吭，其係用於製備治 療腹瀉的藥劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9·如申請專利範圍第1項之化學式I之咣，其係用於製備治 療或預防心律不整，包含心室及上心室心律不整的藥劑。 10·如申請專利範圍第1項之化學式j之咣，其係用於製備控 制心律不整復發及預防由心室纖維性顫動造成之突發性心-臟病的藥劑。 11· 一種供阻斷為環狀腺核甘單磷酸鹽（cAMP)所開啟之K+通 -116 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496866 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 道的醫藥組合物.，其包含有效量之申請專利範圍第1項之 化學式I之咬。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 12. —種具有化學式la之化合物， RW °\\/? \ /SsR(3)

   其中 R(A)為氫； R(B)為氫； R⑴至R(4)具有如申請專利範圍第1項之意義； R(C)為 CN、F、Q、Βι‘、I、N〇2 或具有 1、2、3、4、5、 或6個碳原子的烷基； 其係用於製備阻斷K+通道的藥劑，該通道係藉由環狀腺 核甘單磷酸鹽（cAMP)開啟。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 13·如申請專利範圍第12項之化學式la化合物，其係用於製 備抑制胃酸分泌的藥劑。 14·如申請專利範圍第12項之化學式Ial合物，其係用於製 備治療胃及腸部潰瘍，特別是十二指腸潰瘍的藥劑。 -15·如申請專利範圍第12項之化學式La化合物，其係用於製 備治療消化性食道炎的藥劑。 -117 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 496866 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 16.如申請專利範圍第12項之化學式la化合物，其係用於製 備治療腹瀉的藥劑。 17·如申請專利範圍第12項之化學式la化合物，其係用於製 備治療或預防心律不整，包含心室及上心室心律不整的藥 劑。 18·根據申請專利範圍第12項之化學式la化合物，其係為6-氰基_4-(N-乙磺醯基曱基)胺基-2,2-二甲基-3-咣醇。 I9.根據申請專利範圍第18項之化學式la化合物，其係用於 製備抑制胃酸分泌的藥劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -118 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）