DE19619614A1 - Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament - Google Patents
Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes MedikamentInfo
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Description
Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre
Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes
Medikament.
Die Erfindung betrifft Chromane der Formel I
worin bedeuten:
R(1) und R(2) unabhängig voneinander Wasserstoff, CpF2p+1, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, gemeinsam eine Alkylenkette mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF₃, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
p Null, 1, 2 oder 3;
R(3) R(9)-CnH2n[NR(¹¹)]m-;
R(9) Wasserstoff oder Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
n Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
m Null oder 1;
R(11) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen;
oder
R(11) gemeinsam mit R(10) eine Alkylengruppe mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
wobei eine CH₂-Gruppe der Gruppe CnH2n durch -O-, -SOq oder -NR(10) ersetzt sein kann;
q Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(4) R(12)-CrH2r;
R(12) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Piperidyl, 1-Pyrrolidinyl, N-Morpholino, N-Methylpiperazino, CpF2p+1, Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl oder Phenyl,
das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF₃, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
r Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20;
wobei eine CH₂-Gruppe der Gruppe CrH2r ersetzt sein kann durch -O-, -C=C-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -SOq- oder -NR(10)-;
q Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(5), R(6), R(7) und R(8) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -CN, -CF₃, -C₂F₅, -C₃F₇, -N₃, -NO₂, -CONR(13)R(14), -COOR(15), R(16)-CsH2s-Y- oder Phenyl,
das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF₃, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
R(13) und R(14) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C- Atomen;
R(15) Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl oder -CuH2u-NR(13)R(14); u 2 oder 3;
R(16) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -COOR( 15), Thienyl, Imidazolyl, Pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl, Piperidyl, 1-Pyrrolidinyl, N-Morpholino, N-Methylpiperazino, CtF2t+1 oder Phenyl,
das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF₃, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl oder Methylsulfonyl;
s Null, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6;
t 1, 2 oder 3;
Y SOq, -CO-, -SO₂-NR(10)-, -O-, -NR(10)- oder -CO-NR(10);
wobei jedoch R(6) nicht -OCF₃ oder -OC₂F₅ sein kann;
und deren physiologisch verträgliche Salze.
R(1) und R(2) unabhängig voneinander Wasserstoff, CpF2p+1, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, gemeinsam eine Alkylenkette mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF₃, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
p Null, 1, 2 oder 3;
R(3) R(9)-CnH2n[NR(¹¹)]m-;
R(9) Wasserstoff oder Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
n Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
m Null oder 1;
R(11) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen;
oder
R(11) gemeinsam mit R(10) eine Alkylengruppe mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
wobei eine CH₂-Gruppe der Gruppe CnH2n durch -O-, -SOq oder -NR(10) ersetzt sein kann;
q Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(4) R(12)-CrH2r;
R(12) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Piperidyl, 1-Pyrrolidinyl, N-Morpholino, N-Methylpiperazino, CpF2p+1, Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl oder Phenyl,
das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF₃, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
r Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20;
wobei eine CH₂-Gruppe der Gruppe CrH2r ersetzt sein kann durch -O-, -C=C-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -SOq- oder -NR(10)-;
q Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(5), R(6), R(7) und R(8) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -CN, -CF₃, -C₂F₅, -C₃F₇, -N₃, -NO₂, -CONR(13)R(14), -COOR(15), R(16)-CsH2s-Y- oder Phenyl,
das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF₃, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
R(13) und R(14) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C- Atomen;
R(15) Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl oder -CuH2u-NR(13)R(14); u 2 oder 3;
R(16) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -COOR( 15), Thienyl, Imidazolyl, Pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl, Piperidyl, 1-Pyrrolidinyl, N-Morpholino, N-Methylpiperazino, CtF2t+1 oder Phenyl,
das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF₃, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl oder Methylsulfonyl;
s Null, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6;
t 1, 2 oder 3;
Y SOq, -CO-, -SO₂-NR(10)-, -O-, -NR(10)- oder -CO-NR(10);
wobei jedoch R(6) nicht -OCF₃ oder -OC₂F₅ sein kann;
und deren physiologisch verträgliche Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen bedeuten:
R(1) und R(2) unabhängig voneinander Wasserstoff, CF₃, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C- Atomen, gemeinsam eine Alkylenkette mit 4 oder 5 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF₃, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
R(3) R(9)-CnH2n[NR(11)]m-;
R(9) Wasserstoff;
n Null, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6;
m Null oder 1;
R(11) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(4) R(12)-CrH2r;
R(12) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, CF₃, Pyridyl oder Phenyl,
das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Sulfamoyl oder Methylsulfonyl;
r Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
wobei eine CH₂-Gruppe der Gruppe CrH2r ersetzt sein kann durch -O-, -CO-, -CO-O- oder -SOq-;
q Null, 1 oder 2;
R(5), R(6), R(7) und R(8) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, Alkyl mit 1 oder 2 C- Atomen, -CN, -CF₃, -NO₂, -CONR(13)R(14), -COOR(15), R(16)-CsH2s-Y- oder Phenyl,
das unsubstituiert ist oder substituiert mit einem Substituenten ausgewählt aus der der Gruppe bestehend aus F, Cl und CF₃;
R(13) und R(14) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C- Atomen;
R(15) Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl oder -CuH2u-NR(13)R(14); u 2 oder 3;
R(16) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen, CtF2t+1 oder Phenyl,
das unsubstituiert ist oder substituiert mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF₃, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl oder Methylsulfonyl;
t 1, 2 oder 3;
s Null, 1, 2, 3 oder 4;
Y SOq, -CO-, -SO₂-NR(10)-, -O-, -NR(10)- oder -CO-NR(10);
q Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff oder Methyl;
wobei jedoch R(6) nicht -OCF₃ oder -OC₂F₅ sein kann;
und deren physiologisch verträgliche Salze.
R(1) und R(2) unabhängig voneinander Wasserstoff, CF₃, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C- Atomen, gemeinsam eine Alkylenkette mit 4 oder 5 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF₃, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
R(3) R(9)-CnH2n[NR(11)]m-;
R(9) Wasserstoff;
n Null, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6;
m Null oder 1;
R(11) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(4) R(12)-CrH2r;
R(12) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, CF₃, Pyridyl oder Phenyl,
das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Sulfamoyl oder Methylsulfonyl;
r Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
wobei eine CH₂-Gruppe der Gruppe CrH2r ersetzt sein kann durch -O-, -CO-, -CO-O- oder -SOq-;
q Null, 1 oder 2;
R(5), R(6), R(7) und R(8) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, Alkyl mit 1 oder 2 C- Atomen, -CN, -CF₃, -NO₂, -CONR(13)R(14), -COOR(15), R(16)-CsH2s-Y- oder Phenyl,
das unsubstituiert ist oder substituiert mit einem Substituenten ausgewählt aus der der Gruppe bestehend aus F, Cl und CF₃;
R(13) und R(14) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C- Atomen;
R(15) Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl oder -CuH2u-NR(13)R(14); u 2 oder 3;
R(16) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen, CtF2t+1 oder Phenyl,
das unsubstituiert ist oder substituiert mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF₃, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl oder Methylsulfonyl;
t 1, 2 oder 3;
s Null, 1, 2, 3 oder 4;
Y SOq, -CO-, -SO₂-NR(10)-, -O-, -NR(10)- oder -CO-NR(10);
q Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff oder Methyl;
wobei jedoch R(6) nicht -OCF₃ oder -OC₂F₅ sein kann;
und deren physiologisch verträgliche Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen bedeuten:
R(1) und R(2) unabhängig voneinander CF₃, Methyl oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert durch 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF₃, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
R(3) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino oder Diethylamino;
R(4) R(12)-CrH2r;
R(12) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen oder CF₃;
r Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;
wobei eine CH₂-Gruppe der Gruppe CrH2r ersetzt sein kann durch -O-, -CO-, -CO-O- oder -SOq-;
q Null, 1 oder 2;
R(5), R(6), R(7) und R(8) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, Alkyl mit 1 oder 2 C- Atomen, -CN, -NO₂, -COOR(15), R(16)-CsH2s-Y- oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit einem Substituenten ausgewählt aus der der Gruppe bestehend aus F oder Cl;
R(15) Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl oder CuH2u-NR(13)R(14);
u 2 oder 3;
R(13) und R(14) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
R(16) Wasserstoff, CF₃ oder Phenyl,
s Null, 1, 2, 3 oder 4;
Y SOq, -CO-, -SO₂-NR(10)-, -O-, -NR(10)- oder -CO-NR(10);
q Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff oder Methyl;
wobei jedoch R(6) nicht -OCF₃ sein kann;
und deren physiologisch verträgliche Salze.
R(1) und R(2) unabhängig voneinander CF₃, Methyl oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert durch 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF₃, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
R(3) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino oder Diethylamino;
R(4) R(12)-CrH2r;
R(12) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen oder CF₃;
r Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;
wobei eine CH₂-Gruppe der Gruppe CrH2r ersetzt sein kann durch -O-, -CO-, -CO-O- oder -SOq-;
q Null, 1 oder 2;
R(5), R(6), R(7) und R(8) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, Alkyl mit 1 oder 2 C- Atomen, -CN, -NO₂, -COOR(15), R(16)-CsH2s-Y- oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit einem Substituenten ausgewählt aus der der Gruppe bestehend aus F oder Cl;
R(15) Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl oder CuH2u-NR(13)R(14);
u 2 oder 3;
R(13) und R(14) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
R(16) Wasserstoff, CF₃ oder Phenyl,
s Null, 1, 2, 3 oder 4;
Y SOq, -CO-, -SO₂-NR(10)-, -O-, -NR(10)- oder -CO-NR(10);
q Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff oder Methyl;
wobei jedoch R(6) nicht -OCF₃ sein kann;
und deren physiologisch verträgliche Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind die folgenden Verbindungen der Formel I:
4-(N-Ethylsulfonyl-N-methyl)amino-6-fluor-2,2-dimethylchroman
6-Cyano-4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-2,2-dimethylchroman
4-(N-Ethylsulfonyl-N-methyl)amino-6-methoxycarbonyl-2,2-dimethylchro-man
6-Cyano-4-[N-ethylsulfonyl-N-(4,4,4-trifluorbutyl)]amino-2,2-dimethylchroman
4-(N-Butyl-N-ethylsulfonyl)amino-6-cyano-2,2-dimethylchroman.
4-(N-Ethylsulfonyl-N-methyl)amino-6-fluor-2,2-dimethylchroman
6-Cyano-4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-2,2-dimethylchroman
4-(N-Ethylsulfonyl-N-methyl)amino-6-methoxycarbonyl-2,2-dimethylchro-man
6-Cyano-4-[N-ethylsulfonyl-N-(4,4,4-trifluorbutyl)]amino-2,2-dimethylchroman
4-(N-Butyl-N-ethylsulfonyl)amino-6-cyano-2,2-dimethylchroman.
Enthalten die Verbindungen 1 eine saure oder basische Gruppe bzw. einen
basischen Heterocyclus, so sind auch die entsprechenden, pharmakologisch
und toxikologisch verträglichen Salze Gegenstand der Erfindung. So können die
Verbindungen I, die eine oder mehrere -COOH-Gruppen tragen, beispielsweise
als Alkalisalze, vorzugsweise als Natrium- oder Kaliumsalze verwendet werden.
Verbindungen I, die eine basische, protonierbare Gruppe oder einen basischen
heterocyclischen Rest tragen, können auch in Form ihrer organischen oder
anorganischen, pharmakologisch und toxikologisch verträglichen
Säureadditionssalze verwendet werden, beispielweise als Hydrochloride,
Methansulfonate, Acetate, Lactate, Maleinate, Fumarate, Malate, Gluconate
usw. Enthalten die Verbindungen I eine saure und basische Gruppe im gleichen
Molekül, so gehören neben den geschilderten Salzformen auch innere Salze,
sogenannte Betaine, zur der Erfindung.
Enthalten die Substituenten der Verbindungen I Gruppen mit unterschiedlichen
stereochemischen Möglichkeiten, so gehören auch die einzelnen möglichen
Stereoisomeren zur Erfindung. So enthalten die Verbindungen I ein chirales
Zentrum in Position 4 des Chromansystems, so daß die einzelnen reinen
optischen Antipoden sowie beliebige Stoffgemische der optischen Isomeren Teil
der Erfindung sind.
Die Verbindungen der Formel I sind durch unterschiedliche chemische Verfahren
herstellbar, die ebenfalls Teil der Erfindung sind.
So erhält man eine Verbindung der Formel I, indem man
- a) eine Verbindung der Formel II
worin R(1), R(2), R(5), R(6), R(7) und R(8) die angegebene Bedeutung besitzen
und L die für eine Alkylierung übliche nucleofuge Fluchtgruppe, insbesondere
Cl, Br, l, MeSO₂-O-, einen p-Toluolsulfonyloxy-Rest, bedeutet,
mit einem Sulfonamid oder dessen Salz der Formel III
in an sich bekannter Weise umsetzt, worin R(3) und R(4) die angegebene
Bedeutung besitzen und M für Wasserstoff oder vorzugsweise für ein
Metallatom, besonders bevorzugt für Lithium, Natrium oder Kalium steht;
oder daß man - b) eine Verbindung der Formel IV
worin R(1), R(2), R(4), R(5), R(6), R(7) und R(8) die angegebene Bedeutung
besitzen,
mit einem Sulfonsäure-Derivat der Formel VR(3) -SO₂-W Vumsetzt, worin R(3) die angegebene Bedeutung besitzt und W eine nucleofuge Fluchtgruppe, wie Fluor, Brom, 1-Imidazolyl, insbesondere aber Chlor bedeutet;
oder daß man - c) eine Verbindung der Formel VI
worin R(1), R(2), R(5), R(6), R(7), R(8) und M die angegebene Bedeutung
besitzen, in an sich bekannter Weise mit einem Alkylierungsmittel der Formel VIIR(4)-L VIIim Sinne einer Alkylierungsreaktion umsetzt, worin R(4) mit Ausnahme von
Wasserstoff sowie L die angegebene Bedeutung besitzen;
oder daß man - d) in einer Verbindung der Formel I worin R(1) bis R(4) die angegebene Bedeutung besitzen, in mindestens einer Position R(5) bis R(8) eine elektrophile Substitutionsreaktion durchführt, sofern diese Position Wasserstoff bedeutet und die restlichen Substituenten R(5) bis R(8) die angegebene Bedeutung besitzen.
Beschreibt die an sich bekannte Alkylierung eines Sulfonamids bzw. eines seiner
Salze der Formel III durch ein alkylierend wirkendes Chromanderivat der Formel
II. Da die Alkylierung eines Sulfonamides aus der Salzform heraus erfolgt, muß
bei Verwendung eines freien Sulfonamids (Formel III, M = H) durch Einwirkung
einer Base ein Sulfonamidsalz (Formel III, M = Kation) erzeugt werden, das sich
durch höhere Nucleophilie und damit durch höhere Reaktivität auszeichnet.
Setzt man freies Sulfonamid (M=H) ein, so erfolgt die Deprotonierung des
Sulfonamids zum Salz in situ unter bevorzugter Verwendung solcher Basen, die
selbst nicht oder nur wenig alkyliert werden, wie Natriumcarbonat,
Kaliumcarbonat, ein sterisch stark gehindertes Amin, z. B. Dicyclohexylamin,
N,N,N-Dicyclohexyl-ethylamin oder andere starke Stickstoffbasen mit geringer
Nucleophilie, beispielsweise DBU, N,N′,N′′′-Triisopropylguanidin etc. Es können
allerdings auch andere üblich verwendete Basen für die Reaktion eingesetzt
werden, wie Kalium-tert.butylat, Natriummethylat, Alkalihydrogencarbonate,
Alkalihydroxide, wie beispielweise LiOH, NaOH oder KOH, oder Alkalihydroxide,
beispielsweise Ca(OH)₂.
Dabei arbeitet man vorzugsweise in aprotischen polaren Lösungsmitteln wie
Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetramethylharnstoff,
Hexamethylphosphorsäuretriamid, Tetrahydrofuran usw. Prinzipiell kann aber
auch in polaren protischen Lösungsmitteln gearbeitet werden, wie Wasser,
Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ethylenglycol oder dessen Oligomeren und
deren entsprechenden Halbethern und Ethern. Die Reaktion wird in einem
bevorzugten Temperaturbereich von 20 bis 140°C, besonders bevorzugt von
40 bis 100°C durchgeführt. In günstiger Weise kann Verfahrensweise a) auch
unter den Bedingungen einer Zweiphasenkatalyse durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel III gewinnt man nach literaturbekannten
Methoden, beispielsweise aus den entsprechenden Alkoholen (Formel III,
L = -OH) durch Einwirkung von Halogenwasserstoff HL (L = Cl, Br, I) oder
durch Einwirkung eines anorganischen Säurehalogenids (POCl₃, PCl₃, PCl₅,
SOCl₂, SOBr₂) oder durch radikalische Halogenierung der entsprechenden
Chroman-Derivate (Formel III, L = H) mit elementarem Chlor oder Brom, oder
mit radikalisch aktivierbaren Halogenierungsmitteln wie N-Bromsuccinimid (NBS)
oder SO₂Cl₂ (Sulfurylchlorid) in Gegenwart eines Radikalkettenstarters wie
energiereichem Licht des sichtbaren oder ultravioletten Wellenbereiches oder
durch Verwendung eines chemischen Radikalstarters wie Azodiisobutyronitril.
Beschreibt die an sich bekannte und häufig angewandte Reaktion einer
aktivierten Sulfonylverbindung der Formel V, insbesondere einer
Chlorsulfonylverbindung (W = Cl), mit einem Amin der allgemeinen Formel IV
zum entsprechenden Sulfonamid-Derivat der allgemeinen Formel I. Die Reaktion
kann prinzipiell ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, jedoch werden
derartige Reaktionen in den meisten Fällen unter Verwendung eines
Lösungsmittels durchgeführt.
Die Reaktionsführung geschieht vorzugsweise unter Verwendung eines polaren
Lösungsmittels vorzugsweise in Gegenwart einer Base, die selbst als
Lösungsmittel verwendet werden kann, z. B. bei Verwendung von Triethylamin,
Pyridin und dessen Homologen. Vorzugsweise verwendete Lösungsmittel sind
beispielsweise Wasser, aliphatische Alkohole, z. B. Methanol, Ethanol,
Isopropanol, sek. Butanol, Ethylenglykol und dessen monomere und oligomere
Monoalkyl- und Dialkylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, dialkylierte Amide wie
DMF, DMA, sowie TMU und HMPT. Man arbeitet dabei bei einer Temperatur
von 0 bis 160°C, vorzugsweise von 20 bis 100°C.
Die Amine der Formel IV erhält man in an sich literaturbekannter Weise
bevorzugt aus den entsprechenden Carbonylverbindungen der Formel X
worin R(1), R(2), R(5), R(6), R(7) und R(8) die angegebene Bedeutung besitzen
und A Sauerstoff bedeutet, entweder mit Ammoniak oder einem Amin der
Formel XI
R(4)-NH₂ XI
mit R(4) in der angegebenen Bedeutung unter reduktiven katalytischen
Bedingungen, vorzugsweise bei höherer Temperatur im Autoklaven durchführt.
Dabei werden primär durch Kondensationsreaktion der Ketone X (mit A =
Sauerstoff) und Aminen (XI) in situ die Schiff-Basen der Formel X mit A gleich
R(4)-N = gebildet und unmittelbar ohne deren Isolierung reduktiv in das Amin
der Formel IV übergeführt. Entsprechend können die bei dieser Reaktion
intermediär aus X und XI entstehenden Schiff-Basen (Formel X, A: R(4)-N=)
hergestellt und isoliert werden, um sie in einem separaten Schritt nachfolgend
mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie NaBH₄, LiAlH₄, NaBH₃CN oder
durch katalytische Hydrierung in die Verbindungen der Formel IV umzuwandeln.
Die Verbindungen IV mit R(4) gleich Wasserstoff können vorteilhaft in
literaturbekannter Weise durch Reduktion von Oximen oder Oximethern (Formel
X, A gleich RO-N=), Hydrazonen (Formel X, A: R(18)R(19)N-N=) durch
Verwendung eines komplexen Metallhydrides oder durch katalytische
Hydrierung erhalten werden. Die erforderlichen Oxime und Hydrazone werden
vorzugsweise bequem und in an sich bekannter Weise aus den Ketonen der
Formel X (A gleich Sauerstoff) mit Hydrazin oder einem seiner Derivate oder
beispielsweise mit Hydroxylamin Hydrochlorid unter wasserabspaltenden
Bedingungen hergestellt.
Beschreibt wie auch Verfahrensweise a) die an sich bekannte
Alkylierungsreaktion eines Sulfonamids bzw. eines seiner Salze VI mit einem
Alkylierungsmittel der Formel VII. Entsprechend dieser Reaktionsanalogie gelten
für Verfahrensweise c) die bereits ausführlich unter Verfahrensweise a)
beschriebenen Reaktionsbedingungen.
Die Herstellung der Sulfonamid-Derivate VI und deren Vorprodukte wurden
bereits bei Verfahrensweise b) beschrieben. Die Herstellung der Alkylantien VII
erfolgt nach Analogvorschriften der Literatur bzw. wie unter Verfahrensweise a)
beschrieben, vorzugsweise aus den entsprechenden Hydroxyverbindungen
(Formel VII mit L gleich -OH).
Beschreibt die weitere chemische Umwandlung von erfindungsgemäßen
Verbindungen der Formel I in andere Verbindungen der Formel I durch
elektrophile Substitutionsreaktionen in einer oder in mehreren der mit R(5) bis
R(8) bezeichneten Positionen, die jeweils Wasserstoff bedeuten.
Bevorzugte Substitutionsreaktionen sind
- 1. die aromatische Nitrierung zur Einführung einer oder mehrerer Nitrogruppen, sowie deren nachfolgende Reduktion zu NH₂-,
- 2. die aromatische Halogenierung insbesondere zur Einführung von Chlor, Brom oder Jod,
- 3. die Chlorsulfonierung zur Einführung einer Chlorsulfonylgruppe durch Einwirkung von Chlorsulfonsäure,
- 4. die Friedel-Crafts Acylierungsreaktion zur Einführung eines Acylrestes R(16)-CsH2s-CO- oder eines Sulfonylrestes R(16)-CsH2s-SO₂- durch Einwirkung der entsprechenden Säurechloride R(16)-CsH2s-CO-Cl bzw. R(16)-CsH2s-SO₂- Cl in Gegenwart einer Lewis-Säure als Friedel-Crafts-Katalysator, vorzugsweise von wasserfreiem Aluminiumchlorid.
Die Verbindungen I sind verwandt mit der in der letzten Dekade in der
Arzneimittelchemie intensiv bearbeiteten Klasse der 4-Acylaminochroman-
Derivate, insbesondere von 2,2-Dialkyl-4-acylamino-3-chromanolen.
Prominentester Vertreter derartiger 4-Acylaminochromane ist das Cromakalim
der Formel XII
und zahlreiche, sich von diesem Präparat ableitenden Folgepräparate (z. B.
Edwards and Weston, TIPS 11, 417-422 (1990), "Structure Activity
Relationships of K⁺ channel openers".
Bei Cromakalim und anderen verwandten 4-Acylaminochroman-Derivaten
handelt es sich um Verbindungen mit relaxierender Wirkung auf glattmuskuläre
Organe, so daß sie zur Senkung des erhöhten Blutdruckes infolge
Gefäßmuskelrelaxation und in der Behandlung des Asthmas infolge der
Relaxation der glatten Muskulatur der Atemwege verwendet werden. All diesen
Präparaten ist gemeinsam, daß sie auf zellulärer Ebene beispielsweise von
glatten Muskelzellen wirken und dort zu einer Öffnung bestimmter
ATP-sensitiver K⁺-Kanäle führen. Der durch den Austritt von K⁺-Ionen induzierte
Anstieg von negativer Ladung in der Zelle ("Hyperpolarisation") wirkt über
Sekundärmechanismen der Erhöhung von intrazellulärem Ca2+ und damit einer
Zellaktivierung, z. B. einer Muskelkontraktion, entgegen.
Im Gegensatz zu diesen 4-Acylaminochroman-Derivaten, die wie erwähnt als
Öffner des ATP-sensitiven K⁺ Kanals identifiziert wurden, zeigen die
erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I mit der 4-Sulfonylaminostruktur
überraschenderweise eine starke und spezifische blockierende (schließende)
Wirkung auf einen K⁺-Kanal, der durch cyclisches Adenosinmonophosphat
(cAMP) geöffnet wird und sich grundlegend vom erwähnten K⁺(ATP)-Kanal
unterscheidet. Neuere Untersuchungen zeigen vielmehr, daß dieser am
Dickdarm identifizierte K⁺(cAMP)-Kanal mit hoher Wahrscheinlichkeit
identisch mit dem am Herzmuskel identifizierten IsK-Kanal ist. Infolge dieser
Blockierung des K⁺(cAMP)-Kanals (= IsK-Kanals) entwickeln die
Verbindungen im lebenden Organismus pharmakologische Wirkungen von hoher
therapeutischer Verwertbarkeit.
So zeichnen sich die Verbindungen als neue Wirkstoffklasse potenter Inhibitoren
der stimulierten Magensäuresekretion aus. Die Verbindungen der Formel I sind
somit wertvolle Medikamente zur Behandlung von Ulcera des Magens und des
intestinalen Bereiches, beispielsweise des Duodenums, aus. Sie eignen sich
ebenfalls infolge ihrer starken magensaftsekretionshemmenden Wirkung als
ausgezeichnete Therapeutika zur Behandlung der Refluxoesophagitis.
Die Verbindungen zeichnen sich weiterhin durch eine antidiarrhoische Wirkung
aus und sind deshalb als Arzneimittel zur Behandlung von Durch
fall-Erkrankungen geeignet.
Weiterhin können die Verbindungen I als Arzneimittel zur Behandlung und
Verhinderung aller Typen von Arrhythmien einschließlich ventrikulärer und
supraventrikulärer Arrhythmien verwendet werden. Sie können insbesondere
angewandt werden zur Kontrolle von Reentry-Arrhythmien und zur
Verhinderung des plötzlichen Herztodes infolge von Kammerflimmern.
Inzwischen existieren Publikationen, aus denen eine Korrelation zwischen IsK-
Kanal-inhibitorischer Wirkung und dem Unterbinden von lebensbedrohlichen
cardialen Arrhythmien beschrieben wird, wie sie beispielsweise durch
β-adrenerge Hyperstimulation ausgelöst werden (z. B. T. J. Colatsky, C. H.
Follmer und C .F. Starmer: "Channel Specificity in Antiarrhythmic Drug Action;
Mechanism of potassium channel block and its role in suppressing and
aggravating cardiac arrhythmias", Circulation (1990) 82: 2235-2242; A. E.
Busch, K. Malloy, W. J. Groh, M. D. Varnum, J. P. Adelman und J. Maylie;
"The novel class III antiarrhythmics NE-10064 and NE-10133 inhibit IsK
channels in xenopus oocytes and IKS in guinea pig cardiac myocytes",
Biochem. Biophys. Res. Commun. (1994) 202: 265-270).
Neben den oben genannten Cromakalim- bzw. Acylaminochroman-Derivaten
wurden im Verlauf der letzten Jahre in der Literatur auch Verbindungen mit
4-Sulfonylaminochroman-Struktur beschrieben, die sich entweder in der Struktur
oder in der biologischen Wirkung deutlich von den erfindungsgemäßen
Verbindungen der Formel I der Erfindung deutlich unterscheiden. So beschreibt
die Europäische Offenlegungsschrift 0 315 009 Chromanderivate mit
4-Phenylsulfonylaminostruktur, die sich durch antithrombotische und
antiallergische Eigenschaften auszeichnen.
Die Europäischen Offenlegungsschriften 0 389 861 und 0 370 901 beschreiben
3-Hydroxy-chromanderivate mit 4-Sulfonylaminogruppe, die einerseits als
K⁺(ATP)-Kanalaktivatoren beschrieben werden, bzw. über ZNS-Wirkungen
verfügen sollen. Derartige Wirkungen wurden von uns für die Verbindungen der
erwähnten Erfindung nicht festgestellt. So wurden von uns einige Verbindungen
synthetisiert und untersucht, die unter die Ansprüche der beiden genannten
Offenlegungsschriften fallen. Für die von uns untersuchten 3-
hydroxysubstituierten Chromane wurde zwar keine Aktivierung des K⁺(ATP)-
Kanals, sondern eine Blockade des K⁺(cAMP)- bzw. des IsK-Kanals festgestellt
(Pflügers Arch. - Eur. J. Physiol. (1995) 429: 517-530. A new class of
inhibitors of cAMP-mediated Cl- secretion in rabbit colon, acting by the
reduction of cAMP-activated K+ conductance). Die IsK kanalblockierende
Wirkung der 3-hydroxysubstituierten Chromane ist aber deutlich weniger
ausgeprägt als die der entsprechenden hydroxylgruppenfreien Chromane der
Formel I.
Die Publikation "N-sulfonamides of benzopyran-related potassium channel
openers: conversion of glyburyde insensitive smooth muscle relaxants to potent
smooth muscle contractors in Bioorg. Med. Chem. Lett. (1994) 4 : 769-773
beschreibt spezielle trifluormethylsubstituierte 4-Sulfonylaminochroman-
Derivate, die aber im Gegensatz zu den hier beschriebenden strukturell
andersartigen K⁺(cAMP)-Kanalblockern biologisch andersartige
pharmakologische Wirkungen und damit andere therapeutische
Anwendungsbereiche besitzen.
In jüngster Zeit wurden außerdem Spiro[2H-1-benzopyran-2,4′-piperidine] mit
essentieller basischer Seitengruppe in der Literatur beschrieben, z. B. MK-499
"Cardiac electrophysiology and antiarrhythmic actions of two long-acting
spirobenzopyran piperidine class III agents, L-702,958 and L-706,000 (MK 499)
J. Pharmakol. Exp. Ther. (1994) 269 : 541-554; T. J. Colatsky und T. M.
Argentieri, "Potassium channel blockers as antiarrhythmic drugs"; Drug Develp.
Res. (1994) 33: 235-249.
Arzneimittel, die eine erfindungsgemäße Verbindung I enthalten, können oral,
parenteral, intravenös, rektal oder durch Inhalation appliziert werden, wobei die
bevorzugte Applikation von dem jeweiligen Erscheinungsbild der Erkrankung
abhängig ist. Die Verbindungen I können dabei allein oder zusammen mit
galenischen Hilfsstoffen zur Anwendung kommen, und zwar sowohl in der
Veterinär- als auch in der Humanmedizin.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung geeignet sind,
ist dem Fachmann auf Grund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln,
Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tablettenhilfsstoffen und anderen
Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel,
Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel,
Lösungsvermittler oder Farbstoffe verwendet werden.
Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür
geeigneten Zusatzstoffen, wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten
Verdünnungsmittel vermischt und durch die üblichen Methoden in die
geeigneten Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees,
Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger
können z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat,
Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke,
verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch
als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder als Lösemittel kommen
beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl
oder Lebertran.
Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die aktiven
Verbindungen, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie
Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen in Lösung,
Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage:
Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol,
Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen,
oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.
Als pharmazeutische Formulierung für die Verabreichung in Form von Aerosolen
oder Sprays sind geeignet z. B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen des
Wirkstoffes des Formel I in einem pharmazeutisch unbedenklichen
Lösungsmittels, wie insbesondere Ethanol oder Wasser, oder einem Gemisch
solcher Lösungsmittel. Die Formulierung kann nach Bedarf auch noch andere
pharmazeutische Hilfsstoffe wie Tenside, Emulgatoren und Stabilisatoren sowie
ein Treibgas enthalten. Eine solche Zubereitung enthält den Wirkstoff
üblicherweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 10, insbesondere von
etwa 0,3 bis 3 Gew.-%.
Die Dosierung des zu verabreichenden Wirkstoffs der Formel I und die
Häufigkeit der Verabreichung hängen von der Wirkstärke und Wirkdauer der
verwendeten Verbindungen; aber auch von Art und Stärke der zu behandelnden
Krankheit sowie von Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller
Ansprechbarkeit des zu behandelnden Säugers ab.
Im Durchschnitt beträgt die tägliche Dosis einer Verbindung der Formel I bei
einem etwa 75 kg schweren Patienten mindestens 0,1 mg, vorzugsweise 10
mg bis höchstens 100 mg, vorzugsweise höchstens 1 g.
Erklärung der im Text verwendeten Abkürzungen:
DMA: Dimethylacetamid
HMPT: Hexamethylphosphorsäuretriamid
TMU Tetramethylharnstoff
hr: Stunde(n)
M: Mol
mM: Millimol
min: Minuten
TEA Triethylamin
THF: Tetrahydrofuran
HMPT: Hexamethylphosphorsäuretriamid
TMU Tetramethylharnstoff
hr: Stunde(n)
M: Mol
mM: Millimol
min: Minuten
TEA Triethylamin
THF: Tetrahydrofuran
Ein Reaktionsgemisch hergestellt aus 10 mM 2,2-Dimethyl-4-chromanon 12 mM
Hydroxylamin Hydrochlorid in 5 ml Methanol und 5 ml Pyridin erhitzt man unter
Rühren über 2 Stunden auf 80-85°C, destilliert das Lösungsmittel am
Rotationsverdampfer ab und bringt den öligen Rückstand unter Wasser zur
Kristallisation.
Kristalline Substanz, Schmp. 115-118°C.
Kristalline Substanz, Schmp. 115-118°C.
Eine Lösung aus 10 mM 2,2-Dimethyl-4-chromanonoxim und 75 ml Methanol
wird nach Zugabe von Raney-Nickel als Katalysator im Autoklaven mit
Wasserstoff bei 60°C, 100 atm. Druck über eine Dauer von 6 Stunden
hydriert. Nach Filtration und dem Abdestillieren des Lösungsmittels löst man
den amorphen Rückstand in Ethylacetat und versetzt mit HCl-gasgesättigtem
Diethylether bis zur stark sauren Reaktion. Der kristalline Niederschlag von 2,2-
Dimethyl-4-aminochroman Hydrochlorid wird abfiltriert, mehrfach mit
Ethylacetat gewaschen und getrocknet.
Farblose Kristalle, Schmp. 268°C.
Farblose Kristalle, Schmp. 268°C.
Variante 1: Zu einer gerührten Lösung hergestellt aus 4,3 mMol 4-Amino-2,2-
dimethylchroman Hydrochlorid, 15 ml THF und 1 ,25 ml TEA wird bei 0°C in
Portionen eine Lösung aus 4,5 mMol Ethansulfonsäurechlorid in 5 ml THF. Man
läßt etwa 2 Stunden bei 0°C und 1 weitere Stunde bei Raumtemperatur rühren,
filtriert den Niederschlag und destilliert das Lösungsmittel am
Rotationsverdampfer ab. Das zurückbleibende Öl kristallisiert unter Petrolether.
Farblose Kristalle, Schmp.: 106-108°C.
Farblose Kristalle, Schmp.: 106-108°C.
Variante 2: Zu einer Suspension aus 1,06 g (0,005 M) 4-Amino-2,2-
dimethylchroman Hydrochlorid und 2,0 g (0,02 M) TEA in 25 ml DMA gibt man
portionsweise zwischen 0 und 5°C 0,83 g (0,0065 M) Ethansulfonsäurechlorid
und läßt 2 Tage bei Raumtemperatur rühren. Nach Abdestillieren des
Lösungsmittels am Rotationsverdampfer versetzt man mit Wasser, worauf das
sich abscheidende Öl nach kurzer Zeit kristallin erstarrt.
Schmp. 106-109°C.
Schmp. 106-109°C.
In eine Natriummethylat-Lösung, dargestellt aus 0,0166 Tom Natrium in 20 ml
wasserfreiem Methanol gibt man langsam eine Lösung von 0,0111 M 4-N-
Ethylsulfonylamino-2,2-dimethylchroman in 15 ml wasserfreiem Methanol. Zu
dieser Mischung gibt man anschließend in Portionen eine Lösung aus 0,014 M
Methyiodid in 5 ml wasserfreiem Methanol und erhitzt für 6 Stunden am
Rückflußkühler auf 50°C. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer
abdestilliert, der Rückstand mit Essigsäureethylester behandelt und mit 2 N
NaOH extrahiert. Man trocknet die organische Phase über wasserfreiem
Natriumsulfat und erhält 4-N-Ethylsulfonyl-N-methylamino-2,2-dimethylchroman
durch erneutes Abdestillieren des Lösungsmittels.
Farblose kristalline Substanz, Schmp.: 90-92°C.
Farblose kristalline Substanz, Schmp.: 90-92°C.
In eine Suspension von 0,0122 M Natriumhydrid in 30 ml wasserfreiem
Dimethylacetamid unter Argonatmosphäre gibt man unter Rühren portionsweise
0,0111 M 4-N-Ethylsulfonylamino-2,2-dimethylchroman und rührt eine weitere
Stunde bei Raumtemperatur. Nach anschließender Zugabe von 0,0122 M
Ethylbromid läßt man bei Raumtemperatur weitere 24 Stunden rühren. Das
Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand
anschließend mit Essigester behandelt und mit Wasser extrahiert und die
organische Phase nach Abtrennung und Trocknung über wasserfreiem
Natriumsulfat im Rotationsverdampfer abdestilliert. Man erhält 4-N-Ethylamino-
N-ethylsulfonyl-2,2-dimethylchroman durch Kristallisation unter Petrolether als
farblose kristalline Substanz,
Schmp. 85°C.
erhält man analog der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift aus
4-N-Ethylsulfonylamino-2,2-dimethylchroman und Benzylbromid.
Farblose Kristalle, Schmp 95-97°C.
erhält man analog der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift aus
4-N-Ethylsulfonylamino-2,2-dimethylchroman und 2-Chlorethyl-dimethylamin
Hydrochlorid unter Anwendung der doppelten Menge an Natriumhydrid.
Farblose Kristalle, Schmp 90-93°C.
In 4,3 ml auf -15 bis -20°C gekühlte 100%ige Salpetersäure gibt man
portionsweise unter Rührung 3,71 mM 4-N-Ethylsulfonylamino-2,2-
dimethylchroman und rührt unter Beibehaltung der Kühlung weitere 20 Minuten.
Man gießt das Reaktionsgemisch in 50 ml Eiswasser, filtriert und wäscht die
gelben Kristalle mehrfach mit Wasser. Die Verbindung wird gereinigt durch
Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus 3 Teilen Ethanol und 7
Teilen Ethylacetat und anschließend mit Petrolether kristallisiert.
Gelbe kristalline Verbindung, Schmp. 140-142°C.
Gelbe kristalline Verbindung, Schmp. 140-142°C.
Zu einer Mischung von 3,71 mM 4-N-Ethylsulfonylamino-2,2-dimethylchroman
in 2,54 ml Essigsäure gibt man portionsweise bei -20°C 0,54 ml 100%ige
Salpetersäure und rührt weitere 5 min bei -20°C. Das Reaktionsgemisch wird in
50 ml Eiswasser gegossen, der violettfarbene Niederschlag filtriert und
mehrfach mit kaltem Wasser auf dem Filter gewaschen. Die Kristalle werden in
wenig Ethylacetat gelöst und an Kieselgel mit einer Mischung aus 3 Teilen
Petrolether und 2 Teilen Ethylacetat chromatografiert.
Hellgelbe Kristalle, Schmp. 198-201°C.
Hellgelbe Kristalle, Schmp. 198-201°C.
erhält man analog der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift aus
4-N-Ethylsulfonylamino-2,2-dimethylchroman und Ethylbromid.
Hellgelbe Kristalle, Schmp 180-185°C.
Hellgelbe Kristalle, Schmp 180-185°C.
erhält man analog der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift aus
4-N-Ethylsulfonylamino-2,2-dimethylchroman und Methyljodid.
Hellgelbe Kristalle, Schmp 190-192°C.
Hellgelbe Kristalle, Schmp 190-192°C.
erhält man durch katalytische Hydrierung von 7,21 mM 4-N-Ethylsulfonyl-N-
methylamino-2,2-dimethyl-6-nitrochroman mit Wasserstoffgas in 150 ml
Methanol mit Raney-Nickel als Katalysator bis zur Aufnahme der theoretischen
Menge an Wasserstoff über eine Dauer von etwa 1 ,5 hr bei 760 Torr. Nach
Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels löst man den amorphen
Rückstand in Essigester und reinigt das Produkt durch Zugabe einer gesättigten
Lösung von HCl-Gas in Diethylether durch Ausfällung des Hydrochlorids.
Farblose Kristalle, Schmp. 75-78°C.
Farblose Kristalle, Schmp. 75-78°C.
erhält man analog der in Beispiel 9 angegebenen Vorschrift aus 4-N-Ethyl-N-
ethylsulfonylamino-2,2-dimethyl-6-nitrochroman durch katalytische Hydrierung
mit Raney-Nickel.
Farblose Kristalle, Schmp. 95-100°C.
Farblose Kristalle, Schmp. 95-100°C.
Zu einer Suspension von 10 mM 4-Amino-2,2-dimethylchroman Hydrochlorid in
75 ml wasserfreiem THF gibt man eine Lösung aus 0,03 mM TEA in 30 ml
DMA. Man rührt etwa 30 min bei Raumtemperatur und tropft zu der Suspension
unter Kühlung bei etwa 10°C eine Lösung aus 12 mM
N,N-Dimethylsulfamoylchlorid in 10 ml wasserfreiem THF. Nach Entfernen des
Kühlbades rührt man bei Raumtemperatur weitere 24 hr. Sodann destilliert man
am Rotationsverdampfer das Lösungsmittel ab und rührt den Rückstand unter
Wasser, wobei nach einiger Zeit Kristallisation erfolgt. Nach Abfiltrieren der
Kristalle und waschen mit Wasser erhält man 4-N-
(Dimethylamino)sulfonylamino-2,2-dimethylchroman als farblose Kristalle,
Schmp. 77-79°C.
Schmp. 77-79°C.
erhält man analog der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift aus
4-N-(Dimethylaminosulfonyl)amino-2,2-dimethylchroman und Methyljodid.
Farblose Kristalle, Schmp. 146-148°C.
Farblose Kristalle, Schmp. 146-148°C.
erhält man als öligen Rückstand durch Kochen von 4-Fluorphenol in
Acetanhydrid und anschließendem Verdampfen des Lösungsmittels.
erhält man aus 0,0376 Mol Essigsäure-4-fluorphenylester und 0,083 M
wasserfreies AlCl₃ (für Friedel-Crafts-Reaktionen) bei 120°C für 2 bis 3
Stunden und durch anschließendes Zersetzen mit Eiswasser nach dem
Abkühlen. Man extrahiert mit Essigester und destilliert nach Trocknung über
Natriumsulfat das Lösungsmittel ab und bringt den amorphen viskosen
Rückstand unter Cyclohexan zur Kristallisation.
Farblose kristalline Substanz, Schmp. 46-47°C.
Farblose kristalline Substanz, Schmp. 46-47°C.
erhält man analog der in Beispiel 18 b) angegebenen Vorschrift aus 5-Fluor-2-
hydroxy-acetophenon und Aceton in Gegenwart von Pyrrolidin.
Farbloser bis schwach gelber amorpher Rückstand.
erhält man analog der in Beispiel 1a) angegebenen Vorschrift aus 6-Fluor-2,2-
dimethyl-4-chromanon und Hydroxylamin Hydrochlorid, Kristallisation des
Produkts unter Wasser und Umkristallisation aus Cyclohexan unter Verwendung
von Aktivkohle.
Farblose Kristalle, Schmp. 108-110°C.
Farblose Kristalle, Schmp. 108-110°C.
erhält man analog der in Beispiel 1 b) angegebenen Vorschrift durch
katalytische Hydrierung im Autoklaven aus 6-Fluor-2,2-dimethyl-4-
chromanonoxim, Raney-Nickel und Wasserstoff.
Farblose Kristalle, Schmp. 226°C, Sublimation ab 296°C.
Farblose Kristalle, Schmp. 226°C, Sublimation ab 296°C.
Zu einer Suspension aus 5 mM 4-Amino-6-fluor-2,2-dimethyl-4-chroman
Hydrochlorid in 20 ml DMA und 15 mM TEA gibt man 5,5 mM
Ethansulfonsäurechlorid unter Rührung und Kühlung auf 10°C. Man rührt
weitere 24 Stunden bei Raumtemperatur, destilliert sodann das Lösungsmittel
am Rotationsverdampfer ab und rührt den Rückstand unter 75 ml Wasser. Das
sich abscheidende Öl wird mit Ethylacetat extrahiert, abgetrennt, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des
Lösungsmittels im Rotationsverdampfer wird 4-Ethylsulfonylamino-6-fluor-2,2-
dimethylchroman als amorphes Produkt erhalten.
erhält man analog der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift aus
4-N-Ethylsulfonylamino-6-fluor-2,2-dimethylchroman und Methyliodid.
Amorphes öliges Produkt.
Amorphes öliges Produkt.
erhält man analog der in Beispiel 11 angegebenen Vorschrift aus 4-Amino-6-
fluor-2,2-dimethylchroman und N,N-Dimethylsulfamoylchlorid in wasserfreiem
DMA. Farblose Kristalle, Schmp. 86-88°C.
erhält man analog der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift aus 6-Fluor-4-N-
(dimethylaminosulfonyl)amino-2,2-dimethylchroman und Methyliodid.
Amorphes öliges Produkt.
Amorphes öliges Produkt.
Eine Suspension bestehend aus 10 mM 6-Cyano-2,2-dimethyl-3,4-chromen, 50
ml Methanol und ca. 500 mg Palladiumkatalysator auf Bariumsulfat (10%-ig)
werden in einer Schüttelente unter Wasserstoffatmosphäre bei 1 atm und bei
20°C bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff geschüttelt. Nach
Filtration vom Katalysator destilliert man das Lösungsmittel am
Rotationsverdampfer ab und erhält 6-Cyano-2,2-dimethylchroman als farbloses
bis schwach gelbliches Öl.
Zu einer Lösung von 10 mM 6-Cyano-2,2-dimethylchroman in 30 ml
Tetrachlorkohlenstoff gibt man 11 mM N-Bromsuccinimid und 0,22 g
Azodiisobutyronitril (Aldrich) und erhitzt die so erhaltene Suspension 3 Stunden
am Rückflußkühler zum Sieden. Anschließend filtriert man vom unlöslichen
Succinimid ab, destilliert das Lösungsmittel ab und bringt den Rückstand unter
einer Mischung aus n-Hexan und Diisopropylether zur Kristallisation.
Schwach gelbe Kristalle, Schmp. 93-94°C.
Schwach gelbe Kristalle, Schmp. 93-94°C.
Zu einer Suspension von 11 mM Natriumhydrid (als 80%ige Ölsuspension) in 5
ml wasserfreiem DMA tropft man unter Schutzgasatmosphäre aus Argon eine
Lösung von 11 mM Ethansulfonsäure-N-methylamid und rührt ca. eine Stunde
bei Raumtemperatur nach. Sodann versetzt man mit einer Lösung aus 10 mM
4-Brom-6-cyano-2,2-dimethylchroman in 7 ml wasserfreiem DMA und rührt 72
Stunden bei 70°C. Man gießt das Reaktionsgemisch unter Rührung in 75 ml
Wasser, extrahiert den ölig-amorphen Niederschlag mit Ethylacetat und trocknet
die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird
am Rotationsverdampfer abdestilliert und der amorphe Rückstand an der
Kieselgelsäule mit einem Lösungsmittelgemisch bestehend aus 1 Teil Toluol und
1 Teil Ethylacetat als Laufmittel säulenchromatografisch getrennt. Nach
Abdestillieren der Elutionsflüssigkeit im Rotationsverdampfer erhält man das 6-
Cyano-4-[N-ethylsulfonyl-N-methyl]amino-2,2-dimethylchroman als farbloses
kristallines Produkt,
Schmp. 166-168°C.
Schmp. 166-168°C.
36,6 g (0,274 M) AlCl₃ werden in 50 ml 1,2,4-Trichlorbenzol suspendiert und
mit 9 g (50 mM) 4-Acetoxybenzoesäure versetzt. Nach Zutropfen von 7,84 g
(0,1 M) Acetylchlorid wird das Reaktionsgemisch auf 130-140°C erhitzt,
wobei ab etwa 60°C die Entwicklung von HCl-Gas eintritt. Man rührt etwa 1
Stunde bei 130°C, läßt sodann auf 60-70°C abkühlen und gießt das Gemisch
vorsichtig in gerührtes Eiswasser ein. Man extrahiert mehrfach mit Ethylacetat,
extrahiert sodann die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wäßriger
Natriumbikarbonat-Lösung und stellt die vereinigten wäßrigen Phasen mit
konzentrierter HCl vorsichtig auf pH < 1, wobei sich die 3-Acetyl-4-
hydroxybenzoesäure schwerlöslich abscheidet.
Farblose kristalline Substanz, Schmp 228-233°C.
Farblose kristalline Substanz, Schmp 228-233°C.
Zu einer Suspension von 14,7 g (0,0815 M) 3-Acetyl-4-hydroxybenzoesäure in
200 ml Acetonitril gibt man 13,8 g Pyrrolidin und 40 ml Aceton. Man läßt die
sich langsam verfärbende Lösung für 2 Tage bei Raumtemperatur stehen,
destilliert das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab, versetzt den
Rückstand mit Wasser, stellt mit conc. Salzsäure auf sauren pH < 1 und filtriert
die kristalline Substanz ab.
Farblose Kristalle, Schmp 154-160°C.
Farblose Kristalle, Schmp 154-160°C.
14,9 g 6-Carboxy-2,2-dimethyl-3-chromanon werden in 100 ml Ethanol und
100 ml Pyridin gelöst, und nach Zugabe von 5,16 g Hydroxylamin Hydrochlorid
für 6 Stunden unter Rührung auf 80°C erhitzt. Das Lösungsmittel wird am
Rotationsverdampfer abdestilliert. Man versetzt den Rückstand mit Wasser,
stellt mit conc. Salzsäure auf pH < 1 und filtriert die farblosen Kristalle
ab.
Schmp. 223-225°C.
Schmp. 223-225°C.
35,2 g (0,15 M) 6-Carboxy-2,2-dimethyl-4-chromanonoxim werden in 300 ml
Methanol durch Zugabe von 600 ml konzentriertem wäßrigem Ammoniak in
Lösung gebracht und nach Zugabe von einigen Gramm Raney-Nickel-Katalysator
unter 100 atm Wasserstoffdruck bei 80°C über 10 Stunden hydriert. Nach
Abfiltrieren des Katalysators destilliert man etwa 3/4 des Lösungsmittels im
Rotationsverdampfer ab. Der kristalline Niederschlag an 4-Amino-6-carboxy-2,2-
dimethylchroman wird abfiltriert.
Farblose Kristalle, Schmp. 307-310°C.
Farblose Kristalle, Schmp. 307-310°C.
0,05 M 4-Amino-6-carboxy-2,2-dimethylchroman werden in 200 ml Methanol
mit 9,5 ml konz. Schwefelsäure versetzt und die dunkle Lösung für 6 Stunden
zum Rückfluß erhitzt. Unter Eiskühlung stellt man das Reaktionsgemisch durch
portionsweise Zugabe von gesättigter wäßriger Kaliumcarbonatlösung auf pH 9
und filtriert vom abgeschiedenen Salz ab. Das Lösungsmittel wird am
Rotationsverdampfer abdestilliert, der ölige Rückstand mit Wasser versetzt und
mehrfach mit Diethylether extrahiert. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels
wird der ölig-amorphe Rückstand unter n-Heptan kristallisiert.
Farblose kristalline Substanz, Schmp. 62-65°C.
Farblose kristalline Substanz, Schmp. 62-65°C.
erhält man analog der in Beispiel 1c) angegebenen Vorschrift aus 0,0184 M 4-
Amino-6-methoxycarbonyl-2,2-dimethylchroman mit 0,021 M
Ethansulfonsäurechlorid in THF mit überschüssigem TEA.
Farblose Kristalle, Schmp. 111-113°C.
Farblose Kristalle, Schmp. 111-113°C.
erhält man analog der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift aus 0,0155 M
4-N-Ethylsulfonylamino-6-methoxycarbonyl-2,2-dimethylchroman, 0,0232 M NaH
(als 80%ige Suspension in Öl) und 0,0217 M Methyljodid in wasserfreiem
DMA.
Farblose kristalline Substanz, Schmp. 184-187°C.
Farblose kristalline Substanz, Schmp. 184-187°C.
erhält man analog der in Beispiel 11 angegebenen Vorschrift aus 4-Amino-6-
carboxy-2,2-dimethylchroman, Dimethylamidosulfonsäurechlorid und
Triethylamin in THF.
Farblose Kristalle, Schmp. 127-129°C.
Farblose Kristalle, Schmp. 127-129°C.
erhält man analog der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift aus
6-Methoxycarbonyl-4-N-(dimethylamino)sulfonylamino-2,2-dimethylchrom-an, NaH
und Methyliodid in DMA.
Farblose kristalline Substanz, Schmp. 125-129°C.
Farblose kristalline Substanz, Schmp. 125-129°C.
erhält man analog der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift aus 4-N-
Ethylsulfonylamino-6-methoxycarbonyl-2,2-dimethylchroman, NaH und 1-
Butyliodid in DMA.
Farbloses bis schwach gelbes ölig-amorphes Produkt.
Farbloses bis schwach gelbes ölig-amorphes Produkt.
Eine Suspension bestehend aus 1 g (0,00305 M) 4-N-Ethylsulfonyl-N-
methylamino-6-methoxycarbonyl-2,2-dimethylchroman, 30 ml Methanol und
einer Lösung von 0,36 g (0,0091 M) NaOH in 20 ml Wasser rührt man unter
Rückflußbedingungen bis zur Entstehung einer Lösung über etwa 10 Stunden.
Man destilliert das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab, versetzt den
Rückstand mit Wasser, stellt mit HCl auf pH 0 bis 1 und filtriert die farblosen
Kristalle ab.
Schmp. 235-237°C.
Schmp. 235-237°C.
Zu einer Lösung aus 0,7 g 6-Carboxy-4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-2,2-
dimethylchroman (0,0021 M) in 25 ml wasserfreiem THF gibt man 0,38 g
(0,0023 M) Carbonyldiimidazol, rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur und
versetzt anschließend mit 10 ml conc. wäßrige Ammoniaklösung (25%ig). Nach
dem Rühren bei Raumtemperatur für ca. 15 Stunden destilliert man das
Lösungsmittel am Rotationsverdampfer weitgehend ab, versetzt den Rückstand
mit Wasser und filtriert die weiße kristalline Substanz ab.
Schmp. 202-204°C.
Schmp. 202-204°C.
0,5 g (0,0015 M) 6-Aminocarbonyl-4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-2,2-
dimethylchroman werden im Gemisch mit 0,72 g (0,0045 M) N-
Trimethylsilylpyrrolidon und 0,0013 g (0,000075 M) Natrium
bis(trimethylsilyl)amid unter Argon-Atmosphäre versetzt und auf 90°C
(Badtemperatur) erwärmt. Aus der anfänglichen festen Mischung entsteht eine
Lösung, die man 4 Stunden bei 90°C rührt und anschließend über Nacht bei
Raumtemperatur stehen läßt. Nach Entfernen des Inertgasschutzes und dem
Verrühren mit Wasser kommt es zur Kristallisation des Öls. Man saugt die
Kristalle ab und reinigt von noch enthaltenem Ausgangsprodukt durch
Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus 10 Teilen Methylenchlorid
und 1 Teil Methanol als Elutionsmedium.
Schmp. 164-167°C.
Schmp. 164-167°C.
erhält man analog der in Beispiel 1a) angegebenen Vorschrift aus 4-Amino-6-
methoxycarbonyl-2,2-dimethylchroman mit Isopropylsulfonsäurechlorid in THF
mit überschüssigem TEA.
Farblose Kristalle, Schmp. 112-115°C.
Farblose Kristalle, Schmp. 112-115°C.
erhält man analog der in Beispiel 2 beschriebenen Vorschrift aus 4-N-
Ethylsulfonylamino-6-methoxycarbonyl-2,2-dimethylchroman und 4,4,4-Trifluor-
1-iodbutan in DMA.
Blaßgelbes bis farbloses ölig-amorphes Produkt.
Blaßgelbes bis farbloses ölig-amorphes Produkt.
erhält man analog der in Beispiel 23 beschriebenen Vorschrift durch alkalische
Hydrolyse von 4-N-Ethylsulfonyl-N-(4,4,4-trifuorbutyl)amino-6-
methoxycarbonyl-2,2-dimethylchroman.
Farblose kristalline Substanz. Schmp. 189-192°C.
Farblose kristalline Substanz. Schmp. 189-192°C.
erhält man analog der in Beispiel 2 beschriebenen Vorschrift aus 4-N-
Ethylsulfonylamino-6-methoxycarbonyl-2,2-dimethylchroman und Butyljodid in
DMA. Farblose kristalline Substanz, Schmp. 81-84°C.
erhält man analog der in Beispiel 1 c) beschriebenen Vorschrift aus 4-Amino-6-
methoxycarbonyl-2,2-dimethylchroman mit Methansulfonsäurechlorid.
Farblose kristalline Substanz, Schmp. 159-163°C.
Farblose kristalline Substanz, Schmp. 159-163°C.
erhält man analog der in Beispiel 24 beschriebenen aus 6-Carboxy-4-N-
ethylsulfonyl-N-(4,4,4-trifuorbutyl)amino-2,2-dimethylchroman,
Carbonyldiimidazol und Ammoniak.
Farblose kristalline Substanz. Schmp. 170-174°C.
Farblose kristalline Substanz. Schmp. 170-174°C.
erhält man analog der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift aus 6-
Methoxycarbonyl-4-[N-methyl-N-(dimethylaminosulfonyl)amino]-2,2-
dimethylchroman.
Farblose kristalline Verbindung, Schmp. 245-248°C.
Farblose kristalline Verbindung, Schmp. 245-248°C.
erhält man analog der in Beispiel 25 angegebenen Vorschrift aus 6-
Aminocarbonyl-4-N-ethylsulfonyl-N-(4,4,4-trifuorbutyl)amino-2,2-
dimethylchroman und anschließende Reinigung durch Säulenchromatografie an
Kieselgel mit einem Gemisch aus 10 Teilen Methylenchlorid und 1 Teil Methanol
als Elutionsmittel.
Farblose bis blaßgelbe kristalline Substanz, Schmp.: 172-176°C.
Farblose bis blaßgelbe kristalline Substanz, Schmp.: 172-176°C.
erhält man analog der in Beispiel 24 angegebenen Vorschrift aus 6-Carboxy-4-
[N-methyl-N-(dimethylaminosulfonyl)amino]-2,2-dimethylchroman.
Farblose kristalline Substanz, Schmp. 215-218°C.
Farblose kristalline Substanz, Schmp. 215-218°C.
erhält man analog der in Beispiel 25 angegebenen Vorschrift aus 6-
Aminocarbonyl-4-[N-methyl-N-(dimethylaminosulfonylamino]-2,2-
dimethylchroman.
Farblose kristalline Substanz, Schmp. 100-102°C.
Farblose kristalline Substanz, Schmp. 100-102°C.
erhält man analog der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift aus 4-N-(Butyl-N-
ethylsulfonyl)amino-6-methoxycarbonyl-2,2-dimethylchroman.
Farblose kristalline Verbindung, Schmp. 148-151°C.
Farblose kristalline Verbindung, Schmp. 148-151°C.
erhält man analog der in Beispiel 24 angegebenen Vorschrift aus 4-(N-Butyl-N-
ethylsulfonyl)amino-6-carboxy-2,2-dimethylchroman.
Farblose kristalline Substanz, Schmp. 195-199°C.
Farblose kristalline Substanz, Schmp. 195-199°C.
erhält man analog der in Beispiel 25 angegebenen Vorschrift aus 6-
Aminocarbonyl-4-N-butyl-N-ethylsulfonylamino-2,2-dimethylchroman.
Farblose kristalline Substanz, Schmp. 96-98°C.
Farblose kristalline Substanz, Schmp. 96-98°C.
erhält man analog der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift aus 0,005 M 4-N-
Ethylsulfonylamino-6-methoxycarbonyl-2,2-dimethylchroman, 0,015 M NaH und
0,007 M 4-Picolylchlorid Hydrochlorid.
Dunkel gefärbte, ölig-amorphe Substanz.
Dunkel gefärbte, ölig-amorphe Substanz.
erhält man analog der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift aus 4-[N-
Ethylsulfonyl-N-(4-picolyl)amino]-6-methoxycarbonyl-2,2-dimethylchro-man.
Farblose kristalline Substanz, Schmp. 210-212°C.
Farblose kristalline Substanz, Schmp. 210-212°C.
erhält man analog der in Beispiel 24 angegebenen Vorschrift aus 6-Carboxy-4-
N-ethylsulfonyl-N-(4-picolyl)amino-2,2-dimethylchroman.
Farblose kristalline Verbindung, Schmp. 193-196°C.
Farblose kristalline Verbindung, Schmp. 193-196°C.
erhält man analog der in Beispiel 24 angegebenen Vorschrift aus 0,003 M 6-
Carboxy-4-[N-ethylsulfonyl-N-methylamino]-2,2-dimethylchroman, 0,0033 M
N,N-Carbonyldiimidazol und 0,012 M Piperidin.
Farblose Kristalle aus Ethanol, Schmp. 184°C.
Farblose Kristalle aus Ethanol, Schmp. 184°C.
erhält man analog der in Beispiel 1c) angegebenen Vorschrift aus 0,024 M 4-
Amino-6-methoxycarbonyl-2,2-dimethylchroman mit 0,0319 M
Ethansulfonsäurechlorid mit überschüssigem TEA in THF unter
Rückflußbedingungen über 12 Stunden und durch zusätzliche Reinigung des
Produktes durch Säulenchromatografie an Kieselgel mit einem Gemisch aus 1
Teil Ethylacetat und 3 Teilen Toluol als Elutionsmittel.
Farblose Kristalle, Schmp. 111-113°C.
Farblose Kristalle, Schmp. 111-113°C.
erhält man analog der in Beispiel 2 beschriebenen Vorschrift aus 4-N-
Isopropylsulfonylamino-6-methoxycarbonyl-2,2-dimethylchroman und
Methyliodid.
Farblose Kristalle, Schmp. 115-119°C.
Farblose Kristalle, Schmp. 115-119°C.
erhält man analog der in Beispiel 23 beschriebenen Vorschrift aus 4-(N-
Isopropylsulfonyl-N-methyl)amino-6-methoxycarbonyl-2,2-dimethylchrom-an.
Farblose Kristalle, Schmp. 228-233°C.
Farblose Kristalle, Schmp. 228-233°C.
erhält man analog der in Beispiel 24 beschriebenen Vorschrift aus 6-Carboxy-4-
(N-isopropylsulfonyl-N-methyl)amino-2,2-dimethylchroman.
Farbloses kristallines Produkt, Schmp. 217-220°C.
Farbloses kristallines Produkt, Schmp. 217-220°C.
erhält man analog der in Beispiel 25 beschriebenen Vorschrift aus 6-
Aminocarbonyl-4-(N-isopropylsulfonyl-N-methyl)amino-2,2-dimethylchro-man.
Nach Isolation des Produktes durch Filtration reinigt man durch
Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus 10 Teilen Methylenchlorid
und 1 Teil Methanol und bringt die Substanz nach Abdestillieren des
Lösungsmittels unter Diisopropylether zur Kristallisation.
Farblose Kristalle, Schmp. 129-135°C.
Farblose Kristalle, Schmp. 129-135°C.
erhält man analog der in Beispiel 1c) beschriebenen Vorschrift aus 4-Amino-
2,2-dimethylchroman Hydrochlorid und 1-Butylsulfonylchlorid.
Schmp. 117-120°C.
Schmp. 117-120°C.
erhält man analog der in Beispiel 2 beschriebenen Vorschrift aus 4-N-
Butylsulfonylamino-6-methoxycarbonyl-2,2-dimethylchroman und Methyliodid.
Farbloses bis hellgelbes amorph-öliges Produkt.
Farbloses bis hellgelbes amorph-öliges Produkt.
erhält man analog der in Beispiel 23 beschriebenen Vorschrift aus 4-(N-
Butylsulfonyl-N-methyl)amino-6-methoxycarbonyl-2,2-dimethylchroman.
Farbloses kristallines Produkt, Schmp. 200-205°C.
Farbloses kristallines Produkt, Schmp. 200-205°C.
erhält man analog der in Beispiel 24 beschriebenen Vorschrift aus 4-(N-
Butylsulfonyl-N-methyl)amino-6-carboxy-2,2-dimethylchroman.
Farbloses kristallines Produkt, Schmp. 162-166°C.
Farbloses kristallines Produkt, Schmp. 162-166°C.
erhält man analog der in Beispiel 25 beschriebenen Vorschrift aus 6-
Aminocarbonyl-4-(N-butylsulfonyl-N-methyl)amino-2,2-dimethylchroman.- Nach
Isolation des Produktes durch Filtration reinigt man durch Chromatographie an
Kieselgel mit einem Gemisch aus 10 Teilen Methylenchlorid und 1 Teil Methanol
und bringt die Substanz nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter
Diisopropylether zur Kristallisation.
Farblose Kristalle, Schmp. 57-62°C.
Farblose Kristalle, Schmp. 57-62°C.
erhält man analog der in Beispiel 2 beschriebenen Vorschrift aus 6-
Methoxycarbonyl-4-N-methylsulfonylamino-2,2-dimethylchroman und
Methyljodid.
Farblose kristalline Substanz, Schmp. 160-164°C.
Farblose kristalline Substanz, Schmp. 160-164°C.
erhält man analog der in Beispiel 23 beschriebenen Vorschrift aus 6-
Methoxycarbonyl-4-N-methyl-N-methylsulfonylamino-2,2-dimethylchroman-
durch alkalische Hydrolyse.
Farblose kristalline Verbindung vom Schmp. 214-216°C.
Farblose kristalline Verbindung vom Schmp. 214-216°C.
erhält man analog der in Beispiel 24 beschriebenen Vorschrift aus 6-Carboxy-4-
(N-methyl-N-methylsulfonyl)amino-2,2-dimethylchroman.
Farblose kristalline Substanz, Schmp. 179-182°C.
Farblose kristalline Substanz, Schmp. 179-182°C.
erhält man analog der in Beispiel 25 beschriebenen Vorschrift aus 6-
Aminocarbonyl-4-(N-methyl-N-methylsulfonyl)amino-2,2-dimethylchroman-. Nach
Isolation des Produktes durch Filtration reinigt man durch Chromatographie an
Kieselgel mit einem Gemisch aus 10 Teilen Methylenchlorid und 1 Teil Methanol
und bringt die Substanz nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter
Diisopropylether zur Kristallisation.
Farblose Kristalle, Schmp. 196-200°C.
Farblose Kristalle, Schmp. 196-200°C.
IsK Kanäle aus Mensch, Ratte oder Meerschweinchen wurden in Xenopus
Oozyten exprimiert. Hierfür wurden zuerst Oozyten aus Xenopus Laevis isoliert
und defollikuliert. Anschließend wurden diese Oozyten mit in vitro
synthetisierter IsK kodierender RNA injiziert. Nach 2-8 Tagen IsK
Proteinexpression wurden mit der Zwei-Mikroelektroden Voltage-Clamp Technik
IsK Ströme gemessen. IsK Kanäle wurden hierbei in der Regel mit 15 s
dauernden Spannungssprüngen auf -10 mV aktiviert und das Bad wurde mit
einer Kontrollösung der nachfolgenden Komposition (mM) durchspült: NaCl 96,
KCl 2, CaCl₂ 1.8, MgCl₂ 1, HEPES 5 (titriert mit NaOH auf pH 7.5). Diese
Experimente wurden bei Raumtemperatur durchgeführt. Die eingesetzte
Software zur Datenerhebung und Analyse waren: Geneclamp Verstärker (Axon
Instruments, Foster City, USA) und MacLab D/A Umwandler und Software
(ADInstruments, Castle Hill, Australia). Chromanole wurden getestet, indem sie
in unterschiedlichen Konzentrationen der Kontrollösung zugefügt wurden. Die
Effekte der Chromanole wurden als prozentuale Inhibition des IsK
Kontrollstromes berechnet. Die Daten wurden anschließend mit der Hill-
Gleichung extrapoliert um die IC50 für die jeweiligen Substanzen zu bestimmen.
Die Daten sind gegeben als Durchschnittswerte mit Standardabweichung
(S.E.M.). n stellt die Anzahl der durchgeführten Experimente dar. Statistische
Signifikanz wurde durch den gepaarten Student′s t-test ermittelt.
Busch AE, Kopp H-G, Waldegger S, Samarzÿa I, Süßbrich H, Raber G,
Kunzelmann K, Ruppersberg JP and Lang F (1995) Inhibition of both
exogenously expressed IsK and endogenous K+ channels in Xenopus oocytes
by isosorbiddinitrate. J Physiol 491: 735-741
Takumi T, Ohkubo H and Nakanishi S (1989) Cloning of a membrane protein that induces a slow voltage-gated potassium current. Science 242: 1042-1045
Varnum MD, Busch AE, Bond CT, Maylie J and Adelman JP (1993) The minK channel underlies the cardiac potassium current and mediates species-specific responses to protein kinase [C Proc Natl Acad Sci USA 90: 11528-11532].
Takumi T, Ohkubo H and Nakanishi S (1989) Cloning of a membrane protein that induces a slow voltage-gated potassium current. Science 242: 1042-1045
Varnum MD, Busch AE, Bond CT, Maylie J and Adelman JP (1993) The minK channel underlies the cardiac potassium current and mediates species-specific responses to protein kinase [C Proc Natl Acad Sci USA 90: 11528-11532].
Claims (13)
1. Chromane der Formel I
worin bedeuten:
R(1) und R(2) unabhängig voneinander Wasserstoff, CpF2p+1, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, gemeinsam eine Alkylenkette mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, l, CF₃, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
p Null, 1, 2 oder 3;
R(3) R(9)-CnH2n[NR(11)]m-;
R(9) Wasserstoff oder Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
n Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
m Null oder 1;
R(11) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder
R(11) gemeinsam mit R(10) eine Alkylengruppe mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
wobei eine CH₂-Gruppe der Gruppe CnH2n durch -O-, SOq oder -NR(10) ersetzt sein kann;
q Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(4) R(¹²)-CrH2r;
R(12) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Piperidyl, 1-Pyrrolidinyl, N-Morpholino, N-Methylpiperazino, CpF2p+1, Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, l, CF₃, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
r Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20;
wobei eine CH₂-Gruppe der Gruppe CrH2r ersetzt sein kann durch -O-, -C=C-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, SOq, oder -NR(10)-;
q Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(5), R(6), R(7) und R(8) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -CN, -CF₃, -C₂F₅, -C₃F₇, -N₃, -NO₂, -CONR(13)R(14), -COOR(15), R(16)-CsH2s-Y- oder Phenyl,
das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF₃, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
R(13) und R(14) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C- Atomen;
R(15) Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl oder -CuH2u-NR(¹³)R(¹⁴); u 2 oder 3;
R(16) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -COOR(15), Thienyl, Imidazolyl, Pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl, Piperidyl, 1-Pyrrolidinyl, N-Morpholino, N-Methylpiperazino, CtF2t+1 oder Phenyl,
das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, l, CF₃, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl oder Methylsulfonyl;
s Null, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6;
t 1, 2 oder 3;
SOq, -CO-, -SO₂-NR(10)-, -O-, -NR(10)- oder -CO-NR(10);
wobei jedoch R(6) nicht -OCF₃ oder -OC₂F₅ sein kann;
und deren physiologisch verträgliche Salze.
R(1) und R(2) unabhängig voneinander Wasserstoff, CpF2p+1, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, gemeinsam eine Alkylenkette mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, l, CF₃, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
p Null, 1, 2 oder 3;
R(3) R(9)-CnH2n[NR(11)]m-;
R(9) Wasserstoff oder Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
n Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
m Null oder 1;
R(11) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder
R(11) gemeinsam mit R(10) eine Alkylengruppe mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
wobei eine CH₂-Gruppe der Gruppe CnH2n durch -O-, SOq oder -NR(10) ersetzt sein kann;
q Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(4) R(¹²)-CrH2r;
R(12) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Piperidyl, 1-Pyrrolidinyl, N-Morpholino, N-Methylpiperazino, CpF2p+1, Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, l, CF₃, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
r Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20;
wobei eine CH₂-Gruppe der Gruppe CrH2r ersetzt sein kann durch -O-, -C=C-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, SOq, oder -NR(10)-;
q Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(5), R(6), R(7) und R(8) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -CN, -CF₃, -C₂F₅, -C₃F₇, -N₃, -NO₂, -CONR(13)R(14), -COOR(15), R(16)-CsH2s-Y- oder Phenyl,
das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF₃, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
R(13) und R(14) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C- Atomen;
R(15) Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl oder -CuH2u-NR(¹³)R(¹⁴); u 2 oder 3;
R(16) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -COOR(15), Thienyl, Imidazolyl, Pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl, Piperidyl, 1-Pyrrolidinyl, N-Morpholino, N-Methylpiperazino, CtF2t+1 oder Phenyl,
das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, l, CF₃, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl oder Methylsulfonyl;
s Null, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6;
t 1, 2 oder 3;
SOq, -CO-, -SO₂-NR(10)-, -O-, -NR(10)- oder -CO-NR(10);
wobei jedoch R(6) nicht -OCF₃ oder -OC₂F₅ sein kann;
und deren physiologisch verträgliche Salze.
2. Chromane der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß darin
bedeuten:
R(1) und R(2) unabhängig voneinander Wasserstoff, CF₃, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C- Atomen, gemeinsam eine Alkylenkette mit 4 oder 5 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF₃, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
R(3) R(9)-CnH2n[NR(11)]m-;
R(9) Wasserstoff;
n Null, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6;
m Null oder 1;
R(11) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(4) R(¹²)-CrH2r;
R(12) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, CF₃, Pyridyl oder Phenyl,
das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Sulfamoyl oder Methylsulfonyl;
r Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
wobei eine CH₂-Gruppe der Gruppe CrH2r ersetzt sein kann durch -O-, -CO-, -CO-O- oder -SOq-;
q Null, 1 oder 2;
R(5), R(6), R(7) und R(8) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, Alkyl mit 1 oder 2 C- Atomen, -CN, -CF₃, -NO₂, -CONR(13)R(14), -COOR(15), R(16)-CsH2s-Y- oder Phenyl,
das unsubstituiert ist oder substituiert mit einem Substituenten ausgewählt aus der der Gruppe bestehend aus F, Cl und CF₃;
R(13) und R(14) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C- Atomen;
R(15) Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl oder -CuH2u-NR(13)R(14); u 2 oder 3;
R(16) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen, CtF2t+1 oder Phenyl,
das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF₃, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl oder Methylsulfonyl;
t 1, 2 oder 3;
s Null, 1, 2, 3 oder 4;
SOq, -CO-, -SO₂-NR(10)-, -O-, -NR(10)- oder -CO-NR(10);
q Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff oder Methyl.
R(1) und R(2) unabhängig voneinander Wasserstoff, CF₃, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C- Atomen, gemeinsam eine Alkylenkette mit 4 oder 5 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF₃, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
R(3) R(9)-CnH2n[NR(11)]m-;
R(9) Wasserstoff;
n Null, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6;
m Null oder 1;
R(11) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(4) R(¹²)-CrH2r;
R(12) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, CF₃, Pyridyl oder Phenyl,
das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Sulfamoyl oder Methylsulfonyl;
r Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
wobei eine CH₂-Gruppe der Gruppe CrH2r ersetzt sein kann durch -O-, -CO-, -CO-O- oder -SOq-;
q Null, 1 oder 2;
R(5), R(6), R(7) und R(8) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, Alkyl mit 1 oder 2 C- Atomen, -CN, -CF₃, -NO₂, -CONR(13)R(14), -COOR(15), R(16)-CsH2s-Y- oder Phenyl,
das unsubstituiert ist oder substituiert mit einem Substituenten ausgewählt aus der der Gruppe bestehend aus F, Cl und CF₃;
R(13) und R(14) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C- Atomen;
R(15) Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl oder -CuH2u-NR(13)R(14); u 2 oder 3;
R(16) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen, CtF2t+1 oder Phenyl,
das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF₃, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl oder Methylsulfonyl;
t 1, 2 oder 3;
s Null, 1, 2, 3 oder 4;
SOq, -CO-, -SO₂-NR(10)-, -O-, -NR(10)- oder -CO-NR(10);
q Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff oder Methyl.
3. Chromane der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß darin bedeuten:
R(1) und R(2) unabhängig voneinander CF₃, Methyl oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert durch 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF₃, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
R(3) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino oder Diethylamino;
R(4) R(12)-CrH2r;
R(12) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen oder CF₃;
r Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;
wobei eine CH₂-Gruppe der Gruppe CrH2r ersetzt sein kann durch -O-, -CO-, -CO-O- oder -SOq-;
q Null, 1 oder 2;
R(5), R(6), R(7) und R(8) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, Alkyl mit 1 oder 2 C- Atomen, -CN, -NO₂, -COOR(15), R(16)-CsH2s-Y- oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit einem Substituenten ausgewählt aus der der Gruppe bestehend aus F oder Cl;
R(15) Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl oder -CuH2u-NR(13)R(14); u 2 oder 3;
R(13) und R(14) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
R(16) Wasserstoff, CF₃ oder Phenyl,
s Null, 1, 2, 3 oder 4;
SOq, -CO-, -SO₂-NR(10)-, -O-, -NR(10)- oder -CO-NR(10);
q Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff oder Methyl.
R(1) und R(2) unabhängig voneinander CF₃, Methyl oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert durch 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF₃, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
R(3) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino oder Diethylamino;
R(4) R(12)-CrH2r;
R(12) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen oder CF₃;
r Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;
wobei eine CH₂-Gruppe der Gruppe CrH2r ersetzt sein kann durch -O-, -CO-, -CO-O- oder -SOq-;
q Null, 1 oder 2;
R(5), R(6), R(7) und R(8) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, Alkyl mit 1 oder 2 C- Atomen, -CN, -NO₂, -COOR(15), R(16)-CsH2s-Y- oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit einem Substituenten ausgewählt aus der der Gruppe bestehend aus F oder Cl;
R(15) Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl oder -CuH2u-NR(13)R(14); u 2 oder 3;
R(13) und R(14) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
R(16) Wasserstoff, CF₃ oder Phenyl,
s Null, 1, 2, 3 oder 4;
SOq, -CO-, -SO₂-NR(10)-, -O-, -NR(10)- oder -CO-NR(10);
q Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff oder Methyl.
4. Chromane der Formel I nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,
daß sie ausgewählt sind aus der Gruppe:
4-(N-Ethylsulfonyl-N-methyl)amino-6-fluor-2,2-dimethylchroman
6-Cyano-4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-2,2-dimethylchroman
4-(N-Ethylsulfonyl-N-methyl)amino-6-methoxycarbonyl-2,2-dimethylchro-man
6-Cyano-4-[N-ethylsulfonyl-N-(4,4,4trifuorbutyl)]amino-2,2-dimethylc-hroman
4-(N-Butyl-N-ethylsulfonyl)amino-6-cyano-2,2-dimethylchroman.
4-(N-Ethylsulfonyl-N-methyl)amino-6-fluor-2,2-dimethylchroman
6-Cyano-4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-2,2-dimethylchroman
4-(N-Ethylsulfonyl-N-methyl)amino-6-methoxycarbonyl-2,2-dimethylchro-man
6-Cyano-4-[N-ethylsulfonyl-N-(4,4,4trifuorbutyl)]amino-2,2-dimethylc-hroman
4-(N-Butyl-N-ethylsulfonyl)amino-6-cyano-2,2-dimethylchroman.
5. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) eine Verbindung der Formel II
worin R(1), R(2), R(5), R(6), R(7) und R(8) die angegebene Bedeutung besitzen
und L die für eine Alkylierung übliche nucleofuge leaving group, insbesondere
Cl, Br, I, MeSO₂-O-, einen p-Toluolsulfonyloxy-Rest, bedeutet,
mit einem Sulfonamid oder dessen Salz der Formel III
umsetzt, worin R(3) und R(4) die angegebene Bedeutung besitzen und M für
Wasserstoff oder vorzugsweise für ein Metallatom, besonders bevorzugt für
Lithium, Natrium oder Kalium steht,
oder daß man - b) eine Verbindung der Formel IV
worin R(1), R(2), R(4), R(5), R(6), R(7) und R(8) die angegebene Bedeutung
besitzen,
mit einem Sulfonsäure-Derivat der Formel VR(3)-SO2-W Vumsetzt, worin R(3) die angegebene Bedeutung besitzt und W eine nucleofuge leaving group, wie Fluor, Brom, 1-Imidazolyl, insbesondere aber Chlor bedeutet,
oder daß man - c) eine Verbindung der Formel VI
worin R(1), R(2), R(5), R(6), R(7), R(8) und M die angegebene Bedeutung
besitzen,
mit einem Alkylierungsmittel der Formel VIIR(4)-L VIIim Sinne einer Alkylierungsreaktion umsetzt, worin R(4) mit Ausnahme von Wasserstoff sowie L die angegebene Bedeutung besitzen;
oder daß man - d) in einer Verbindung der Formel I worin R(1) bis R(4) die angegebene Bedeutung besitzen, in mindestens einer Position R(5) bis R(8) eine elektrophile Substitutionsreaktion durchführt, sofern diese Position Wasserstoff bedeutet und die restlichen Substituenten R(5) bis R(8) die angegebene Bedeutung besitzen.
6. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zum Herstellen
eines Medikaments zum Blockieren des K⁺ Kanal, der durch cyclisches
Adenosinmonophosphat (cAMP) geöffnet wird.
7. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zum Herstellen
eines Medikaments zum Inhibieren Magensäuresekretion.
8. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zum Herstellen
eines Medikaments zur Behandlung von Ulcera des Magens und des intestinalen
Bereiches, insbesondere des Duodenums.
9. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zum Herstellen
eines Medikaments zur Behandlung der Refluxoesophagitis.
10. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zum Herstellen
eines Medikaments zur Behandlung von Durchfall-Erkrankungen.
11. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zum Herstellen
eines Medikaments zur Behandlung und Verhinderung aller Typen von
Arrhythmien einschließlich ventrikulärer und supraventrikulärer Arrhythmien.
12. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zum Herstellen
eines Medikaments zur Kontrolle von Reentry-Arrhythmien und zur
Verhinderung des plötzlichen Herztodes infolge von Kammerflimmerns.
13. Heilmittel, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I
nach einem der Ansprüche 1 bis 4.
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Legal Events
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8130 | Withdrawal |