PL191330B1

PL191330B1 - Nowe pochodne chromanu, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie i środek farmaceutyczny

Info

Publication number: PL191330B1
Application number: PL319995A
Authority: PL
Inventors: Hans Jochen Lang; Uwe Gerlach; Joachim Brendel; Heinrich Christian Englert; Heinz Gögelein; Max Hropot; Helmut Bohn; Andreas Herling; Andreas Busch; Rainer Greger
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1996-05-15
Filing date: 1997-05-15
Publication date: 2006-04-28
Also published as: NZ314800A; EP0807629B1; AR007115A1; NO972211D0; DE59711352D1; SK283837B6; HK1006640A1; BR9703161A; JP4234798B2; SK60397A3; KR19980024020A; EP0807629A1; NO972211L; CN1204134C; KR100547921B1; HU9700903D0; ES2218617T3; AR010314A1; ATE260909T1; HRP970255A2

Abstract

1. Nowe pochodne chromanu o ogólnym wzorze 1 w którym R(1) i R(2) oznaczaja C 1-C 6-alkil, albo R(1) i R(2) razem oznaczaja C 2-C 6-alkilen; R(3) oznacza grupe R(9)- C nH 2n[NR(11)] m-, w której R(9) oznacza atom wodoru, R(11) oznacza C 1-C 6-alkil, n oznacza liczbe 1-6, m oznacza 0 lub 1; R(4) oznacza atom wodoru lub grupe R(12)-C rH 2r, w której R(12) oznacza atom wodoru, C 3-C 8-cykloalkil, C pF 2p+1, pirydyl lub fenyl, r oznacza liczbe 1-12, p oznacza 1, przy czym jedna grupa CH 2 w grupie C rH 2r moze byc zastapiona przez grupe - C(O)-O- lub grupe -NR(10)-, w której R(10) oznacza metyl; R(5) oznacza atom wodoru; R(6) oznacza atom wodoru, NO 2, NH 2, CN, atom fluoru, atom chloru, C 1-C 4-alkil, fenyl, ewentualnie podstawiony atomem bromu, grupe -COOR(15), w której R(15) oznacza atom wodoru lub metyl, grupe -CONR(13)R(14), w której R(13) i R(14) oznaczaja atomy wodoru, lub grupe R(16)-C sH 2s-Y-, w której R(16) oznacza atom wodoru lub piperydyl, s oznacza liczbe 0-6, a Y oznacza -O- lub -C(O)-; R(7) oznacza atom wodoru, atom chloru, 1-pirolidynyl lub C 1-C 4-alkil; R(8) oznacza atom wodoru, NO 2 lub atom fluoru; jak rów- niez ich fizjologicznie zgodne sole. PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne chromanu, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie i środek farmaceutyczny.

Związki według wynalazku i zawierające je środki farmaceutyczne mają zdolność blokowania kanałów K⁺ otwieranych przez cATP, hamowania wydzielania soku żołądkowego, leczenia wrzodów żołądka i przewodu pokarmowego, leczenia zapalenia przełyku z zarzucania treści żołądkowej, biegunki, arytmii, w tym związanych z nawrotem fali pobudzenia i zapobiegania nagłym zgonom na serce.

Związki według wynalazku należą do grupy pochodnych 4-acyloaminochromanu, a zwłaszcza 2,2-dialkilo-4-acyloamino-3-chromanoli, które to związki intensywnie badano w ostatnim dziesięcioleciu jako leki. Najważniejszymi reprezentantami tego rodzaju 4-acyloaminochromanów są cromakalim o wzorze 10

i jego liczne pochodne (patrz np. Edwards and Weston, TIPS 11, 417-422 (1990 r.), „Structure Activity Relationships of K⁺ channel openers”.

Cromakalim i inne pokrewne mu pochodne 4-acyloaminochromanu wykazują działanie zwiotczające mięśnie gładkie narządów, toteż można je stosować dla obniżania podwyższonego ciśnienia krwi drogą zwiotczania mięśni naczyń, a także w leczeniu astmy drogą zwiotczania mięśni gładkich dróg oddechowych. Wspólną cechą wszystkich tych środków jest ich oddziaływanie na błonę komórkową, np. w komórkach mięśni gładkich, gdzie powodują one otwarcie odpowiednich kanałów potasowych wrażliwych na ATP. Spowodowany przez odpływ jonów potasowych wzrost ujemnego ładunku w komórce (hiperpolaryzacja) wywołuje poprzez wtórne mechanizmy wzrost wewnątrzkomórkowego poziomu jonów wapnia, co prowadzi do zaktywowania komórki, np. skurczu mięśnia.

Istnieją już publikacje opisujące korelację pomiędzy działaniem hamującym kanały ISK i zapobieganiem groźnym dla życia zaburzeniom rytmu serca (arytmiom) wywołanym np. przez hiperstymulację receptorów β-adrenergicznych (np. T. T. J. Colatsky, C. H. Polimer i C. F. Starmer: „Channel Specificity in Antiarrhytmic Drug Action; Mechanizm of potassium channel block and its role in suppressing and aggravating cardiac arrhythmias, Circulation (1990 r.) 82: 2235-2242; A. E. Busch, K. Malloy, W. J. Groh, M. D. Varnum, J. P. Adelmanund i J. Maylie; „The novel class III antiarrhythmics NE-10064 and NE-10133 inhibit iSK channel in xenopus oocytes and IKS in guinea pig cardiac myocytes, Biochem. Biophys. Res. Commun. (1994) 202: 265-270).

W ostatnich latach obok wyżej wspomnianego cromakalimu i pochodnych acyloaminochromanowych opisano w literaturze takżezwiązki 4-sulfonyloaminochromanowe, które jednak albo swą budową, albo działaniem biologicznym wyraźnie różnią się od związków według wynalazku. W EP-OS 315009 opisano 4-fenylosulfonyloamino-pochodne chromanu wykazujące działanie przeciwzakrzepowe i przeciwuczuleniowe.

W EP-OS 370901 opisano 3-hydroksy-pochodne chromanu z grupą fenylosulfonyloaminową wpozycji 4, w której pozostałe wiązanie przy atomie azotu jest podstawione atomem wodoru. Tezwiązki są więc inaczej podstawione niż związki według wynalazku i stosowane zgodnie z wynalazkiem, a ponadto różnią się także działaniem farmakologicznym, gdyż opisano je jako działające na ośrodkowy układ nerwowy.

W EP-OS389861 opisano pochodne 3-hydroksychromanu z grupą 4-sulfonyloaminową. Opisane w tym EP-OS pochodne benzopiranu stanowią aktywatory czyli otwieracze tak zwanych kanałów K⁺ wrażliwych na adenozynotrifosforan [kanały K⁺(ATP)]. Jak wiadomo działanie farmakologiczne otwieraczy K⁺(ATP) jest całkowicie różne od działania blokującego kanały ISK. Udowodnionym i typowym dla mechanizmu działania otwieraczy kanałów K⁺(ATP) efektem jest rozszerzanie naczyń i obniżanie ciśnienia krwi. Te znane, opisane jako zsyntetyzowane przez autorów otwieracze kanałów K⁺(ATP) wykazują, zgodnie z oczekiwaniami, działanie przeciwarytmiczne, typowe i specyficzne dla tego mechanizmu otwierania jonowych kanałów potasowych.

PL 191 330 B1

W publikacji Lucchesi i inni (J. Cardiovasc. Pharmacol., 15, 452-464 (1990) zostało wyraźnie wykazane, że otwieracze kanału K⁺(ATP) przy niedostatecznym dotlenieniu chorego serca lub przy nagłym niedokrwieniu nie działają przeciwarytmicznie, a przeciwnie, działają profibrylacyjnie. Te niebezpieczne stany stanowią konsekwencję skrócenia czasu repolaryzacji na skutek zaktywizowania kanału K⁺ (ATP). W przeciwieństwie do zagrażającego życiu, profibrylacyjnego działania, które na chore, wadliwie zasilane serce wywierają otwieracze kanałów K⁺(ATP), działanie blokerów kanałów K⁺(cAMP) powinno w tych warunkach zapobiegać migotaniu.

W publikacji „N-sulfonamides of benzopyran-related potassium channel openers: conversion of glyburyde insensitive smooth relaxants to potent smooth muscle contractors, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1994 r.) 4: 769-773 opisano trifluorometylo-podstawione pochodne 4-sulfonyloaminochromanu, które jednak w przeciwieństwie do blokerów kanałów K⁺(cAMP) według wynalazku, mają inne biologiczne działanie farmakologiczne, a tym samym inny zakres zastosowania terapeutycznego.

Niedawno opisano w literaturze spiro[2H-1-benzopirano-2,4-piperidyny] z zasadniczo zasadowymi grupami bocznymi, np. MK-499 w „Cardiac electrophysiology and antiarrhythmic action of two long-acting spirobenzopyran piperidine class III agents, L-702,958 and L-706,000 (MK 499), J. Pharmakol. Exp. Ther. (1994) 269: 541-554; T. J. Colatsky i T. M. Argentieri, „Potassium channel blockers as antiarrhythmic drugs; Drug Develp. Res. (1994) 33: 235-249. Te „środki spirobenzopiranopiperydynowe klasy III zostały jednak jasno scharakteryzowane odnośnie ich sposobu działania [P. S. Spector, M. E. Curran, M. T. Keating, M.C. Sanguinetti, Circulation Res. (1996) 78: 499-503; J.J. Lynch i inni., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1994) 269: 541-554]. Zostało tam jednoznacznie opisane i pokazane, że przeciwarytmiczne działanie tych związków wiąże się z blokowaniem kanałów HERG i hamowaniem szybko aktywujących się składników opóźnionych kanałów K⁺, kanałów IKr. Zatem spirobenzopiranopiperydyny są substancjami o oddziaływaniu sprzyjającym arytmiom (proarytmicznym) i grożą podwyższoną śmiertelnością względem placebo, jak to wykazano w badaniach Sworda nad tą grupą substancji.

Nieoczekiwanie okazało się, że w przeciwieństwie do tych znanych związków związki według wynalazku i stosowane zgodnie z wynalazkiem wykazują korzystne działanie hamujące wolno aktywujące się składniki opóźnionych kanałów K⁺, kanałów IKS i są pozbawione działania proarytmicznego.

W oparciu o znajomość budowy związków znanych z EP OS 389861 twórcy wynalazku zsyntetyzowali i przebadali pewne związki, które przez twórców wynalazku będącego przedmiotem EPOS 389861 nie zostały ani opisane, ani wytworzone, ani przebadane pod względem ich działania terapeutycznego. Niespodziewanie okazało się, że te szczególne, dopiero teraz wytworzone i przebadane

3-hydroksy-podstawione pochodne chromanu silnie blokują jonowe kanały K⁺(cAMP) (Pflugers Arch. Eur. Physiol [1995] 429: 517-530, A new class of inhibitors of cAMP-mediated C1-secretion in rabbit colon, acting by the reduction of cAMP-activated K⁺ conductance) i blokują kanały IKSw sercu.

Tak więc wynalazek dotyczy przede wszystkim nowych pochodnych chromanu o ogólnym wzorze 1

w którym R(1)i R(2) oznaczają C1-C6-alkil, albo R(1) i R(2) razem oznaczają C2-C6-alkilen; R(3) oznacza grupę R(9)-CnH2n[NR(11)]m-, w której R(9) oznacza atom wodoru, R(11) oznacza C1-C6-alkil, n oznacza liczbę 1-6, m oznacza 0lub 1; R(4) oznacza atom wodoru lub grupę R(12)-CrH2r, w której R(12) oznacza atom wodoru, C3-C8-cykloalkil, CpF2p+1, pirydyl lub fenyl, r oznacza liczbę 1-12, p oznacza 1, przy czym jedna grupa CH2 w grupie CrH2r może być zastąpiona przez grupę -C(O)-O- lub grupę -NR(10)-, w której R(10) oznacza metyl; R(5) oznacza atom wodoru; R(6) oznacza atom wodoru, NO2, NH2, CN, atom fluoru, atom chloru, C1-C4-alkil, fenyl, ewentualnie podstawiony atomem bromu, grupę -COOR(15), w której R(15) oznacza atom wodoru lub metyl, grupę -CONR(13)R(14), w której R(13) i R(14) oznaczają atomy wodoru, lub grupę R(16)-CsH2s-Y-, w której R(16) oznacza atom wodo4

PL 191 330 B1 ru lub piperydyl, s oznacza liczbę 0-6, a Y oznacza -O- lub -C(O)-; R(7) oznacza atom wodoru, atom chloru, 1-pirolidynyl lub C1-C4-alkil; R(8) oznacza atom wodoru, NO2 lub atom fluoru; jak również ich fizjologicznie zgodnych soli.

Korzystne są związki o wzorze 1, w którym R(1) i R(2) oznaczają C1-C3-alkil, albo R(1) i R(2) razem oznaczają C4-C5-alkilen; R(3) oznacza grupę R(9)-CnH2n[NR(11)]m-, w której R(9) oznacza atom wodoru, R(11) oznacza C1-C4-alkil, n oznacza liczbę 1-6, m oznacza 0lub 1; R(4) oznacza atom wodoru lub grupę R(12)-CrH2r, w której R(12) oznacza atom wodoru, C5-C8-cykloalkil, pirydyl lub fenyl, r oznacza liczbę 1-10; przy czym jedna grupa CH2 w grupie CrH2r może być zastąpiona przez grupę -C(O)-O-; R(5) oznacza atom wodoru; R(6) oznacza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, C1-C2-alkil, grupę cyjanową, grupę nitrową, grupę -COOR(15), w której R(15) oznacza metyl, grupę -CONR(13)R(14), w której R(13) i R(14) oznaczają atom wodoru, lub grupę R(16)-CsH2s-Y-, w której R(16) oznacza atom wodoru, s oznacza liczbę 0-4, a Y oznacza -C(O)- lub -O-; R(7) oznacza atom wodoru, atom chloru lub C1-C2-alkil; R (8) oznacza atom wodoru, NO2 lub atom fluoru; jak i również ich fizjologicznie zgodne sole.

Szczególnie korzystne są związki o wzorze 1, w którym R(1) i R(2) oznaczają metyl; R(3) oznacza C1-C4-alkil, grupę dimetyloaminową lub grupę dietyloaminową; R(4) oznacza grupę R(12)-CrH2r, w której R(12) oznacza atom wodoru lub C5-C6-cykloalkil; r oznacza liczbę 1-8; przy czym jedna grupa CH2 w grupie CrH2r może być zastąpiona przez -O- lub grupę -C(O)-O-; R(5) oznacza atom wodoru; R(6) oznacza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, C5-C8-alkil, grupę cyjanową, grupę nitrową, grupę -COOR(15), w której R(15) oznacza metyl, grupę -CONR(13)R(14), w której R(13) i R(14) oznaczają atomy wodoru, lub grupę R(16)-CSH2S-Y-, w której R(16) oznacza atom wodoru, s oznacza liczbę 0-4; a Y oznacza -C(O)- lub -O-; R(7) oznacza atom wodoru, atom chloru lub C1-C2-alkil; R(8) oznacza atom wodoru, NO2 lub atom fluoru; jak również ich fizjologicznie zgodne sole.

Szczególnie korzystne są następujące konkretne związki:

6-cyjano-4-(N-etylosulfonylo-N-metyloamino)-2,2-dimetylochroman,

4-(N-etylosulfonylo-N-metyloamino)-6-metoksykarbonylo-2,2-dimetylochroman,

6-cyjano-4-[N-etylosulfonylo-N-(4,4,4-trifluorobutylo)-amino]-2,2-dimetylochroman,

4-(N-butylo-N-etylosulfonyloamino)-6-cyjano-2,2-dimetylochroman,

4-(N-etylosulfonylo-N-metyloamino)-2,2,6-trimetylochroman,

7-chloro-4-(N-etylosulfonylo-N-metyloamino)-6-fluoro-2,2-dimetylochroman,

6,7-dichloro-4-(N-etylosulfonylo-N-metyloamino)-2,2-dimetylochroman,

4-(N-etylosulfonylo-N-metyloamino)-6-fluoro-2,2-tetrametylenochroman,

4-(N-etylosulfonylo-N-heksyloamino)-6-fluoro-2,2-dimetylochroman i

6-etylo-4-[N-etylosulfonylo-N-(4,4,4-trifluorobutylo)-amino]-2,2-dimetylochroman.

Związki o ogólnym wzorze 1 wytwarza się różnymi sposobami syntezy chemicznej, które również stanowią przedmiot wynalazku.

Tak więc, zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania nowych pochodnych chromanu o ogólnym wzorze 1, określonym powyżej, polega na tym, że

a) związek o ogólnym wzorze 2

w którym R(1), R(2), R(5)-R(8) mają wyżej podane znaczenie, a L oznacza grupę odszczepiającą się, poddającą się podstawieniu nukleofilowemu przy alkilowaniu, zwłaszcza atom chloru, atom bromu, atom jodu, grupę Me-SO2-O- lub p-toluenosulfonyloksyl, poddaje się reakcji z sulfonoamidem o ogólnym wzorze 3 ο ο

R(4)

Ν R(3)

Μ

PL 191 330 B1 w którym R(3) i R(4) mają wyżej podane znaczenie, z tym, że r w podstawniku R(4) może także oznaczać 0, a M oznacza atom wodoru lub korzystnie atom metalu, zwłaszcza atom litu, atom sodu lub atom potasu, albo z jego solą; względnie

b) związek o ogólnym wzorze 4

w którym R(1), R(2), R(4)-R(8) mają wyżej podane znaczenie, z tym, że r w podstawniku R(4) może także oznaczać 0, poddaje się reakcji z pochodną kwasu sulfonowego o ogólnym wzorze 5

R(3)-S02-W 5 w którym R(3) ma wyżej podane znaczenie, a W oznacza poddającą się podstawieniu nukleofilowemu grupę odszczepiającą się, taką jak atom fluoru, atom bromu lub 1-imidazolil, korzystnie atom chloru; względnie

c) związek o ogólnym wzorze 6

w którym R(1), R(2), R(5)-R(8) i M mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze środkiem alkilującym o ogólnym wzorze 7

R(4)-L 7 w którym R(4) i Lmają wyżej podane znaczenie, z wyjątkiem atomu wodoru; względnie

d) w związku o ogólnym wzorze 1

w którym R(1)-R(4) mają wyżej podane znaczenie, w co najmniej w jednej pozycji podstawienia podstawnikami R(5)-R(8) prowadzi się reakcję podstawienia elektrofilowego, gdy w tej pozycji znajduje się atom wodoru, a pozostałe z podstawników R(5)-R(8) mają znaczenie podane w zastrz. 1.

Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania określonej powyżej pochodnej chromanu o ogólnym wzorze 1, do wytwarzania leku do hamowania wydzielania soku żołądkowego, do leczenia wrzodów

PL 191 330 B1 żołądka i przewodu pokarmowego, zwłaszcza dwunastnicy, zapalenia przełyku z zarzucania treści żołądkowej, chorób biegunkowych, do leczenia i zapobiegania wszelkiego typu arytmiom, włącznie z arytmią komorową i nadkomorową oraz do leczenia arytmii związanych z nawrotem fali pobudzenia i zapobieganiu nagłym zgonom wskutek migotania komór serca.

Wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego zawierającego skuteczną ilość substancji czynnej i ewentualnie substancje pomocnicze, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera określoną powyżej pochodną chromanu o ogólnym wzorze 1.

Gdy związki o ogólnym wzorze 1 zawierają grupę kwasową lub zasadową albo zasadowy pierścień heterocykliczny, zakresem wynalazku są objęte również ich odpowiednie farmakologicznie i toksykologicznie zgodne sole.

Związki o ogólnym wzorze 1 zawierające jedną lub więcej grup -COOH mogą tworzyć sole, np.z alkaliami, korzystnie sole sodowe lub potasowe.

Związki o ogólnym wzorze 1 zawierające zasadową grupę protonującą lub zasadowy rodnik heterocykliczny można stosować również w postaci ich farmakologicznie i toksykologicznie zgodnych addycyjnych soli z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi, takich jak np. chlorowodorki, metanosulfoniany, octany, mleczany, maleiniany, fumarany, jabłczany, glukoniany itp.

Związki o ogólnym wzorze 1 zawierające w tej samej cząsteczce grupę kwasową i grupę zasadową mogą tworzyć oprócz wyżej omówionych soli także sole wewnętrzne, tak zwane betainy, które są również objęte zakresem wynalazku.

Związki o ogólnym wzorze 1 zawierające grupy o różnych konfiguracjach stereochemicznych mogą występować w postaci stereoizomerów, które są także objęte zakresem wynalazku. Zakresem tym objęte są także czyste izomery optyczne i wszelkie mieszaniny takich izomerów związków o wzorze l zawierających w pozycji 4 układu chromanu centrum chiralności.

Jak stwierdzono powyżej związki według wynalazku można wytwarzać różnymi sposobami syntezy chemicznej.

Powyższy sposób a) to realizowana w znany sposób reakcja alkilowania sulfonamidu o wzorze3 lub jego soli z użyciem jako środka alkilującego pochodnej chromanu o wzorze 2. Gdy alkilowaniu chce się poddać sulfonamid w postaci soli, wolny sulfonamid (związek o wzorze 3, w którym M oznacza atom wodoru) należy przeprowadzić w reakcji z zasadą w sól sulfonamidu (związek o wzorze3, w którym M oznacza kation) mającą wyższą nukleofilność, a zatem wyższą reaktywność. Przy zastosowaniu wolnego sulfonamidu (M oznacza atom wodoru) deprotonowanie sulfonamidu do soli następuje in situ, korzystnie z użyciem zasad, które same nie działają lub jedynie słabo działają alkilująco, takich jak węglan sodowy, węglan potasowy, aminy z silną zawadą przestrzenną, np. dicykloheksyloamina, N,N,N-di-cykloheksyloetyloamina lub inne silne zasady zawierające azot o niskiej nukleofilności, np. DBU, N,N',N'-triizopropyloguanidyna itd. Można również użyć innych zwykle stosowanych zasad, takich jak t-butanolan potasowy, metanolan sodowy, wodorowęglany metali alkalicznych, wodorotlenki metali alkalicznych, np. wodorotlenek litowy, wodorotlenek sodowy lub wodorotlenek potasowy albo wodorotlenki metali ziem alkalicznych, np. wodorotlenek wapniowy.

Reakcję prowadzi się korzystnie w nieprotonowych rozpuszczalnikach polarnych, takich jak dimetyloformamid, dimetyloacetamid, tetrametylomocznik, heksametylenotriamid kwasu fosforowego, tetrahydrofuran itd. Zasadniczo reakcję można prowadzić również w polarnych rozpuszczalnikach protonowych, takich jak woda, metanol, etanol, izopropanol, glikol etylenowy lub jego oligomery i odpowiadające im półetery i etery. Reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze 20-140°C, a zwłaszcza w 40-100°C. Sposób a) można również korzystnie zrealizować w warunkach katalizy w układzie dwufazowym.

Związki o wzorze 2 wytwarza się z użyciem znanych sposobów, np. z odpowiednich alkoholi (związki o wzorze 3, w którym L oznacza hydroksyl) działaniem chlorowcowodoru o wzorze HL, w którym L oznacza atom chloru, atom bromu lub atom jodu, względnie działaniem halogenków kwasów nieorganicznych (POCl3, PCl3, PCl5, SOCl2, SOBr2), względnie drogą rodnikowego chlorowcowania odpowiednich pochodnych chromanu (związków o wzorze 2, w którym L oznacza atom wodoru) pierwiastkowym chlorem lub bromem, względnie rodnikowe aktywującym środkiem chlorowcującym, takim jak N-bromosukcynimid (NBS) lub SOCl2 (chlorek sulfurylu), w obecności czynnika wywołującego reakcję rodnikową, takiego jak światło z zakresu fal widzialnych lub ultrafioletowych, względnie z użyciem chemicznych promotorów reakcji rodnikowych, takich jak azodiizobutyronitryl.

Sposób b) to znana i często stosowana reakcja zaaktywowanego związku sulfonylowego o wzorze 5, szczególnie związku chlorosulfonylowego (W oznacza atom chloru) z aminą o ogólnym wzoPL 191 330 B1 rze4, z wytworzeniem odpowiedniej pochodnej sulfonamidu o ogólnym wzorze 1. Reakcję można prowadzić bez rozpuszczalnika, jednak tego typu reakcje w większości przypadków prowadzi się z udziałem rozpuszczalnika.

Przebieg reakcji jest korzystny przy zastosowaniu polarnego rozpuszczalnika, korzystnie w obecności zasady, która sama może stanowić rozpuszczalnik, np. z użyciem trietyloaminy, pirydyny i jej homologów. Korzystnymi rozpuszczalnikami są np. woda, alkohole alifatyczne, takie jak metanol, etanol, izopropanol, sec-butanol, glikol etylenowy oraz jego monomeryczne i oligomeryczne etery monoalkilowe i dialkilowe, tetrahydrofuran, dioksan, dialkilowane amidy, takie jak DMF, DMA, jak również TMU i HMPT. Reakcję prowadzi się w zakresie temperatury 0-160°C, korzystnie 20-100°C.

Aminy o wzorze 4 wytwarza się z użyciem znanych sposobów, korzystnie z odpowiednich związków karbonylowych o ogólnym wzorze 8

w którym R(1), R(2), R(5), R(6), R(7) i R(8) mają wyżej podane znaczenie, a A oznacza atom tlenu, działaniem amoniaku lub aminy o ogólnym wzorze 9

R(4)-NH₂ 9 w którym R(4) ma wyżej podane znaczenie, przy czym jednak r w podstawniku R(4) może także oznaczać 0, w warunkach redukcji katalitycznej, korzystnie w autoklawie w podwyższonej temperaturze. Wtych warunkach w wyniku reakcji kondensacji in situ ketonu o wzorze 8 (A oznacza atom tlenu) i aminy o wzorze 9, tworzy się najpierw zasada Schiffa o wzorze 8, w którym A oznacza grupę R(4)-N=, po czym bez jej wyodrębniania bezpośrednio prowadzi się jej redukcję do aminy o wzorze 4. Powstającą w reakcji związku o wzorze 8 i związku o wzorze 9 pośrednią zasadę Schiffa (związek o wzorze 8, w którym A oznacza R(4)-N=) można także wydzielić i w odrębnym etapie przeprowadzić ją, działaniem środka redukującego, takiego jak NaBH4, LiAlH4 lub NaBH3CN, względnie drogą katalitycznego uwodornienia, w związek o wzorze 4.

Związki o wzorze 4, w którym R(4) oznacza atom wodoru, można korzystnie wytwarzać znanym w literaturze sposobem przez redukcję oksymów lub eterów oksymów (związków o wzorze 8, w którym A oznacza RO-N=) lub hydrazonów (związków o wzorze 8, w którym A oznacza R(18)R(19)N-N=) działaniem kompleksowych wodorków metali lub przez katalityczne uwodornienie.

Stosowane w tym procesie oksymy i hydrazony otrzymuje się znanym sposobem, łatwo ikorzystnie, z ketonów o wzorze 8 (A oznacza atom tlenu), drogą reakcji z hydrazyną lub jedną z jej pochodnych, albo np. z chlorowodorkiem hydroksyloaminy w warunkach odwodnienia.

Sposób c) to, podobnie jak sposób a), reakcja alkilowania sulfonamidu, związku o wzorze 6 lub jego soli, znanym sposobem, z użyciem związku alkilującego o wzorze 7. W sposobie c) można stosować warunki przeprowadzenia reakcji analogiczne do tych szczegółowo opisanych w odniesieniu do sposobu a).

Pochodne sulfonamidowe o wzorze 6 i ich prekursory wytwarza się metodami analogicznymi do sposobu b). Wytwarzanie związków alkilujących o wzorze 7 prowadzi się z użyciem znanych sposobów, względnie sposobem a), korzystnie z użyciem odpowiednich wyjściowych związków hydroksylowych (związków o wzorze 7, w którym L oznacza hydroksyl).

Sposób d) to dalsza chemiczna przemiana związków o ogólnym wzorze 1 według wynalazku winne związki o wzorze 1, drogą reakcji podstawiania elektrofilowego w jednej lub kilku pozycjach podstawników R(5)-R(8), tych mianowicie, które w wyjściowym związku o wzorze 1 oznaczają atomy wodoru. Korzystne reakcje podstawienia to:

1. aromatyczne nitrowanie dla wprowadzenia jednej lub kilku grup nitrowych, jak również ich dalsza redukcja do grupy aminowej (NH2),

PL 191 330 B1

2. aromatyczne chlorowcowanie, szczególnie dla wprowadzenia atomu chloru, atomu bromu lub atomu jodu,

3. chlorosulfonowanie dla wprowadzenia grupy chlorosulfonylowej działaniem kwasu chlorosulfenowego,

4. reakcja acylowania Friedela-Craftsa dla wprowadzenia grupy acylowej R(16)-CSH2S-C(O)-, drogą działania odpowiednim chlorkiem kwasowym R(16)-CSH2S-C(O)-Cl, w obecności kwasu Lewisa jako katalizatora reakcji Friedela-Craftsa, korzystnie bezwodnego chlorku glinowego.

Nieoczekiwanie okazało się, że w przeciwieństwie do znanych pochodnych 4-acyloaminochromanu, zidentyfikowanych jako otwieracze kanałów K* wrażliwych na ATP, nowe związki według wynalazku o ogólnym wzorze 1 wykazują silne i specyficzne działanie blokujące jonowe kanały K⁺otwierane przez cykliczny adenozynomonofosforan (cAMP) i całkowicie różniące się od kanałów K*(ATP). Nowsze badania wykazują raczej, że te zidentyfikowane w jelicie grubym kanały K⁺(cAMP) są bardzo podobne, a być może nawet identycznie ze zidentyfikowanymi w mięśniu sercowym kanałami ISK. Dzięki blokowaniu kanałów K⁺(cAMP) (czyli kanałów ISK) związki o wzorach 1 wywierają na żywy organizm cenne terapeutycznie działanie farmakologiczne.

Zsyntetyzowano 6-cyjano-4-(N-etylosulfonylo-N-metyloamino)-2,2-dimetylo-3-chromanol, stanowiący jeden z ważniejszych przedstawicieli znanych z literatury związków chromanowych. Związek ten pod nazwą 293B został w międzyczasie opisany w najnowszej literaturze jako przykład wysokospecyficznego blokera kanałów I_KS, względnie I_SK o przedłużonym oddziaływaniu na serce (βϋβ^ϊοή i inni, Naunyn Schiedebergs Arch. Pharm. (1996) 353 (4, Suppl.), R72, PIWgers Arch.-Eur. J. Physiol. 431 (6) [Suppl.], R22 [1996], A. Busch i inni, PIWgers Arch.-Eur. J. Physiol. 432 (6) [Suppl.], 1094-1096 [1996].

Działanie blokujące kanały ISK przez chromany z podstawnikiem 3-hydroksylowym jest jednak znacznie mniej wyraźne od działania odpowiednich chromanów o ogólnym wzorze 1 nie zawierających grupy hydroksylowej.

Związki o ogólnym wzorze 1 można zatem stosować do leczenia stanów grożących nagłym zgonem, migotania komór i ogólnie arytmii chorego serca, w których to stanach odgrywają rolę kanały IKS.

Związki o wzorze 1 stanowią nową grupę substancji czynnych o silnym działaniu hamującym stymulowane wydzielanie soku żołądkowego. Związki o wzorze 1 są więc wartościowymi lekami do stosowania w leczeniu wrzodów żołądka i przewodu pokarmowego, np. dwunastnicy. Związki te, dzięki ich silnemu działaniu hamującego wydzielanie soku żołądkowego, doskonale nadają się do stosowania w leczeniu zapalenia przełyku z zarzucania treści żołądkowej (refluxoesophagitis).

Związki o wzorze 1 wyróżniają się również działaniem przeciwbiegunkowym, a zatem są odpowiednimi środkami farmaceutycznymi w leczeniu chorób biegunkowych.

Związki o wzorze 1można stosować jako środki farmaceutyczne w leczeniu i profilaktyce wszelkiego typu arytmii, włącznie z przedsionkową, komorową i nadkomorową. Są one szczególnie przydatne w leczeniu arytmii związanych z nawrotem fali pobudzenia i w profilaktyce nagłych zgonów sercowych na skutek migotania komór.

Dla osiągnięcia korzystnego terapeutycznego działania związków o wzorze 1 można je także stosować w połączeniach z innymi substancjami czynnymi. Przykładowo w leczeniu zaburzeń krążenia w układzie sercowo-naczyniowym można je łączyć z substancjami aktywującymi krążenie. Jako tedodatkowe substancje aktywujące można stosować np. inne środki przeciwarytmiczne z klas I, II lub III, takie jak tak zwane blokery kanałów IKR ,np. dofetilide, a ponadto substancje obniżające ciśnienie krwi, takie jak inhibitory ACE (np. enalapril, captopril, ramipril), antagonistów angiotensyny, aktywatory kanałów K⁺, a także blokery receptorów α i β, jak również sympatykomimetyki i związki oddziaływujące na receptory adrenergiczne, takie jak inhibitory wymiany Na⁺/H⁺, antagoniści jonowego kanału wapniowego, inhibitory fosfodiesterazy i inne substancje o dodatnim działaniu inotropowym, takie jak glikozydy naparstnicy i diuretyki.

Możliwe są także połączenia z antybiotykami i środkami przeciwwrzodowymi, np. z antagonistami H2 (ranitidin, cimetidin, famotidin itd.), szczególnie w leczeniu chorób układu żołądkowo-jelitowego.

Związki o wzorze 1 i leki zawierające substancje czynne można podawać doustnie, pozajelitowo, dożylnie, doodbytniczo lub przez inhalację, przy czym korzystne podawanie zależy od obrazu klinicznego choroby. Związki o wzorze 1 można stosować same lub w połączeniu z substancjami pomocniczymi, zarówno w weterynarii, jak i w medycynie.

PL 191 330 B1

Fachowiec na podstawie swojej wiedzy łatwo może dobrać substancje pomocnicze odpowiednie dla żądanej receptury leku. Oprócz rozpuszczalników, substancji żelotwórczych, podłoży czopków, substancji pomocniczych do tabletek i innych nośników substancji czynnej, można stosować np. przeciwutleniacze, dyspergatory, emulgatory, środki przeciwpianowe, środki smakowe, środki konserwujące, środki ułatwiające rozpuszczanie lub barwniki.

W przypadku postaci leku do podawania doustnego, substancję czynną, związek o wzorze 1 miesza się z odpowiednimi substancjami pomocniczymi, takimi jak zaróbki, stabilizatory lub obojętne rozcieńczalniki, a następnie znanymi sposobami sporządza się odpowiednie postacie, takie jak tabletki, tabletki powlekane, twarde kapsułki żelatynowe oraz roztwory wodne, alkoholowe lub olejowe. Jako obojętny nośnik można stosować np. gumę arabską, tlenek magnezowy, węglan magnezowy, fosforan potasowy, laktozę, glukozę lub skrobię, a zwłaszcza skrobię kukurydzianą. Preparat można wytwarzać z suchego lub wilgotnego granulatu. Jako oleiste nośniki lub rozpuszczalniki stosuje się np. oleje roślinne i zwierzęce, takie jak olej słonecznikowy lub tran z wątroby dorsza.

Do podawania podskórnego lub dożylnego substancjom czynnym, związkom o wzorze 1, wraz z solubilizatorami, emulgatorami i innymi substancjami pomocniczymi, nadaje się, o ile jest to pożądane, postać roztworu, zawiesiny lub emulsji. Jako rozpuszczalniki stosuje się np. wodę, fizjologiczny roztwór soli lub alkohole, np. etanol, propanol, glicerynę, względnie roztwory cukru, takie jak roztwory glukozy lub mannitu, albo też mieszaniny takich rozpuszczalników. Jako solubilizator np. można zastosować oligosacharydy, jak cyklodekstrynę.

Preparatami farmaceutycznymi odpowiednimi do podawania w postaci aerozoli lub sprejów są np. roztwory, zawiesiny lub emulsje substancji czynnej o wzorze 1 w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku, zwłaszcza w etanolu lub wodzie albo w mieszaninie takich rozpuszczalników. Preparat może w razie potrzeby zawierać inne jeszcze farmaceutyczne substancje pomocnicze, takie jak związki powierzchniowo czynne, emulgatory, stabilizatory oraz propelent. Taki preparat zawiera substancję czynną zwykle w stężeniu od około 0,1 do 10% wag., a zwłaszcza od około 0,3 do 3% wag.

Dawkowanie substancji czynnej o wzorze 1 i częstość podawania zależą od siły i czasu trwania działania zastosowanych związków, a ponadto od rodzaju i natężenia leczonej choroby oraz płci, wieku, wagi i osobniczej reakcji ssaka na lek.

Średnia dawka dzienna związku o wzorze 1 wynosi co najmniej 0,1 mg, korzystnie od 10 mg do co najwyżej 100 mg, a zwłaszcza do co najwyżej 1 g w przypadku pacjenta o wadze około 75 kg.

Działanie związków według wynalazku udowodniono w następujących testach farmakologicznych.

Kanały ISK, ludzkie, szczurze lub świnki morskiej, poddano ekspresji w oocytach ksenopusa (Kenopus laevis). Oocyty ksenopusa wyizolowano najpierw i pozbawiono błon, a następnie dokonano do nich iniekcji zsyntetyzowanego in vitro DNA kodowanego ISK. Po 2-8 dniach zmierzono ekspresję białka ISK techniką Voltage Clamp z użyciem dwu mikrooelektrod (pomiar prądu dla ISK). Kanały ISK aktywowano zazwyczaj piętnastosekundowym przyłożeniem napięcia -10 mV, a przemywanie kąpieli prowadzono z użyciem roztworu kontrolnego o następującym składzie w mM: NaCl 96, KCl 2, MgCl2 1,8, MgCl2 1, HEPES 5 (miareczkowanego wodorotlenkiem sodu do pH 7,5). Doświadczenia prowadzono w temperaturze pokojowej.

Jako oprogramowanie do zbierania danych i ich analizowania zastosowano Geneclamp Verstarker (Axon Instrumets, Foster City, USA) i MacLab D/A Umwandler und Software (AD Instruments, Castle Hill, Australia). Chromanole testowano przy różnych stężeniach wroztworze kontrolnym. Efekt działania chromanoli obliczono jako procentowe hamowanie prądu kontrolnego dla ISK. Dane ekstrapolowano z zastosowaniem równania Hilla dla oznaczenia wartości IC50 dla każdej badanej substancji. Dane przedstawiono jako wartości średnie z odchyleniem standardowym (S.E.M.). Wartość n oznacza liczbę przeprowadzonych doświadczeń. Wyniki statystycznie znaczące ustalono z użyciem sparowanego testu t-Studenta.

Odnośniki literaturowe:

A. E. Busch, H. G. Kopp, S. Waldegger, I. Samarzija, H. Sϋβbrich, G. Raber, K. Kunzelmann, J. P. Ruppersberg i F. Lang (1995 r.), Inhibition of both exogenously expressed ISK and endogenous K+ channels in Kenopus oocytes by isosorbiddinitrate. J. Physiol. 491: 735-741;

T. Takumi, H. Ohkubo i S. Nakanishi (1989 r.), Cloning of a membrane protein that induces a slow voltage-gated potassium current; Science 242: 1042-1045;

M. D. Varnum, A. E. Buch, C. T. Bond, J. Maylie i J. P.Adelman (1993 r.);The minK channel underlies the cardiac potassium current and mediates species-specific responses to protein kinase [C. Proc. Natl. Acad. Sci USA 90:11528-11532].

PL 191 330 B1

Związek	Przykład nr	Isk IC50 [pM/l]
6-cyjano-4-[N-etylosulfonylo-N-(4,4,4,-trifluorobutylo)-amino]-2,2-dimetylochroman	33	0,42
4-(N-butylo-N-etylosulfonyloamino)-6-cyjano-2,2-dimetylochroman	38	0,76
trans-6-cyjano-4-(N-etylosulfonylo-N-metyloamino)-3-hydroksy-2,2-dimetylochroman	293B*)	6,9±0,4
trans-6-cyjano-4-(N-metylosulfonylo-N-metyloamino)-3-hydroksy-2,2-dimetylochroman	374B*)	19,2±1,2
trans-6-cyjano-4-[N-(dimetyloamino)-sulfonylo-N-metyloamino]-3-hydroksy-2,2-dimetylo- chroman	377B*)	14,6±0,5
trans-6-cyjano-4-[N-(1-butylosulfonylo)-N-metyloamino]-3-hydroksy-2,2-dimetylochroman	360B*)	58,8±18

*⁾ E. Lohrmann, I. Burhoff, R. B. Nitschke, H. J. Lang, D. Mania, H. C. Englert, M. Hropot, R. Warth, W. Rohm, M. Bleich,

R. Greger, PfWgers-Arch-Eur. J. Physiol (1995) 429: 517-530 (c) Wyniki

Dla związku z przykładu 1 wartość ΔU wyniosła 5 mV (-80 mV w próbie kontrolnej), a dla związku z przykładu 2 wartość ΔU wyniosła 4 mV (-79 mV w próbie kontrolnej).

Związki według wynalazku można przebadać w poniższym teście.

Hamowanie wydzielania soku żołądkowego, działanie przeciwwrzodowe

Metoda: Wysokociśnieniową perfuzję żołądka szczura przeprowadzono według opisu Berglindh i Obrink (1), po wprowadzeniu pewnych modyfikacji opisanych przez nich w (2).

Króliki (samce i samice o wadze 2-3 kg) uśmiercono bezboleśnie pod narkozą przez przerwanie rdzenia i ich żołądki poddano perfuzji sposobem podanym w (1).

Błonę śluzową z dna żołądka pobrano skrobakiem i pocięto nożyczkami.

Przygotowane tym sposobem fragmenty błony śluzowej poddawano działaniu kolagenazy w ilości 1 mg/ml w środowisku złożonym z 100 mM NaCl, 5 mM NaH2PO4, 1 mM CaCl2, 1,5 mM MgCl2, 20mM NaHCO3, 20 mM HEPES, 2 mg/ml glukozy i 1 mg/ml albuminy króliczej, w temperaturze 37°C przez 30-40 minut, przy czym przez dodanie buforu Tris wartość pH mieszaniny ustalono na 7,4. Gruczoły główne żołądka odsączono przez siatkę nylonową dla oddzielenia większych fragmentów i trzykrotnie przemyto środowiskiem inkubacyjnym. Następnie gruczoły główne żołądka zawieszono w tym środowisku w stężeniu 2-4 mg suchej masy/ml środowiska.

Miarą zdolności gruczołów głównych żołądka do wytwarzania kwasu była akumulacja 14 14 14

C-aminopirynu ( C-AP) (3). Próbki 1 ml suspensji gruczołów głównych żołądka z C-AP (1 μM, 200000 impulsów/minutę) i związek testowany inkubowano i pozostawiono przez 20-30 minut w temperaturze 37°C na wytrząsanej łaźni wodnej. Następnie dodawano histaminy (100 μM), dbcAMP (0,3 lub 1 mM) lub karbacholu (100 μM) i prowadzono drugą inkubację przez 30-45 minut. Inkubację kończono przez odwirowanie próbek przez pół minuty.

Pozostałą po odwirowaniu ciecz oddzielono, aodwirowane pastylki rozpuszczono w 1 ml NaOH. Próbki pastylek i pozostałej cieczy analizowano zużyciem licznika scyntylacyjnego. Stosunek wewnątrzgruczołowej i zewnątrzgruczołowej radioaktywności AP określano metodą Sack i Spenney (4). Każdy pomiar prowadzone trzykrotnie.

Odnośniki literaturowe:

1. T. Berghlind, K. J. Obrink, Method for preparing isolated glands from the rabbit gastric mucosa, Acta Physiol. Scan. 96, 150-159 (1976).

2. A. W. Herling, M. Becht, W. Kelker, M. Ljungstrom, M. Bickel, Ihibition of ¹⁴C-aminopyrine accumulation in isolated rabbit gastric glands by the H2-receptor antagonist HOE 760 (TZU-04060). Agents and Actions 20: 35-39 (1987).

3. T. Berghlind, H. F. Helander, K. J. Obrink, Effect of secretagogues on oxygen consumption, aminopyrine accumulation and morphology in isolated gastric glands. Acta Physiol. Scand. 97, 491-414 (1976).

4. J. Sack, J. G. Spenney, Aminopyrine accumulation by mammalian gastric glands: an analysis of the technique. Am. J. Physiol. 243: G 313-G319 (1982).

PL 191 330 B1

Wynalazek ilustrują następujące przykłady, w których zastosowano następujące skróty:

DMA dimetyloacetamid

HMPT heksametylotriamid kwasu fosforowego

TMU tetrametylomocznik

TEA trietyloamina

THF tetrahydrofuran

Przykład 1. 4-(N-Etylosulfonylo-N-metyloamino)-2,2-dimetylochroman

a) Oksym 2, 2-dimetylo-4-chromanonu

Mieszaninę reakcyjną zawierającą 10 mmoli 2,2-dimetylo-4-chromanonu, 12 mmoli chlorowodorku hydroksyloaminy w 5 ml metanolu i 5 ml pirydyny w ciągu 2 godzin ogrzewano w trakcie mieszania w temperaturze 80-85°C. Rozpuszczalnik oddestylowano w wyparce obrotowej, a oleistą pozostałość poddano krystalizacji z wody, w wyniku czego otrzymano produkt o temperaturze topnienia 115-118°C.

b) Chlorowodorek 4-amino-2,2-dimetylochromanu

Roztwór 10 mmoli oksymu 2,2-dimetylo-4-chromanonu i 75 ml metanolu po dodaniu niklu Raney'a jako katalizatora, uwodarniano w autoklawie wodorem w temperaturze 60°C pod ciśnieniem

10132,5 kPa przez 6 godzin. Po przesączeniu i oddestylowaniu rozpuszczalnika amorficzną pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i dodano nasyconego gazowym chlorowodorem eteru dimetylowego w celu uzyskania silnie kwaśnego odczynu mieszaniny reakcyjnej. Krystaliczny osad chlorowodorku 4-amino-2,2-dimetylochromanu odsączono, przemyto kilkakrotnie octanem etylu i wysuszono, w wyniku czego otrzymano produkt w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 268°C.

c) 4-N-Etylosulfonyloamino-2,2-dimetylochroman

Wariant 1

W trakcie mieszania w temperaturze 0°C do roztworu 4,3 mmola chlorowodorku 4-amino-2,2-dimetylochromanu, 15 ml THF i 1,25 ml TEA dodano porcjami roztworu 4,5 mmola chlorku kwasu etanosulfenowego w 5 ml THF. Roztwór pozostawiono na 2 godziny w temperaturze 0°C, a następnie mieszano go w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym osad odsączono i rozpuszczalnik oddestylowano w wyparce obrotowej. Oleistą pozostałość poddano krystalizacji z eteru naftowego i otrzymano produkt w postaci bezbarwnej krystalicznej substancji o temperaturze topnienia 106-108°C.

Wariant 2

W temperaturze 0-5°C do suspensji 1,06 g (0,005 mmola) chlorowodorku 4-amino-2,2-dimetylochromanu i 2,0 g (0,02 mola) TEA w 25 ml DMA dodano porcjami 0,83 g (0,0065 mola) chlorku kwasu etanosulfonowego i całość mieszano przez 2 dni w temperaturze pokojowej. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika w wyparce obrotowej dodano wody i po krótkim czasie olej uległ krystalizacji. Otrzymano produkt o temperaturze topnienia 106-109°C.

d) 4-N-Etylosulfonylo-N-metyloamino-2, 2-dimetylochroman

Do roztworu metanolanu sodowego otrzymanego z 0,0166 mola sodu w 20 ml bezwodnego metanolu dodano powoli roztworu 0,0111 mola 4-N-etylosulfonyloamino-2,2-dimetylochromanu w 15 ml bezwodnego metanolu. Do tej mieszaniny dodano następnie porcjami roztwór 0,14 mola jodku metylu w 5 ml bezwodnego metanolu i całość ogrzewano w temperaturze 50°C w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowano w wyparce obrotowej, a pozostałość poddano działaniu octanu etylu i wyekstrahowano 2N roztworem wodorotlenku sodowego. Fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymano 4-N-etylosulfonylo-N-metyloamino-2,2-dimetylochroman w postaci bezbarwnej krystalicznej substancji o temperaturze topnienia 90-92°C.

PL 191 330 B1

Przykład 2. 4-(N-Etylo-N-etylosulfonyloamino)-2,2-dimetylochroman

W trakcie mieszania w atmosferze argonu do suspensji 0,0122 mola wodorku sodowego w 30 ml bezwodnego dimetyloacetamidu dodano porcjami 0,0111 mola 4-N-etylosulfonyloamino-2,2-dimetylochromanu i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Następnie dodano 0,0122 mola bromku metylu i roztwór mieszano dalej przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano działaniu octanu etylu i wyekstrahowano wodą. Fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i oddestylowano w wyparce obrotowej. Po krystalizacji z eteru naftowego otrzymano produkt w postaci bezbarwnej krystalicznej substancji o temperaturze topnienia 85°C.

Przykład 3. 4- (N-Benzylo-N-etylosulfonyloamino)-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 4-N-etylosulfonyloamino-2,2-dimetylochromanu i bromku benzylu. Produkt miał postać bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 95-97°C.

Przykład 4. 4-[N-Etylosulfonylo-N-(2-dimetyloaminoetylo)amino]-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 4-N-etylosulfonyloamino-2,2-dimetylochromanu i chlorowodorku 2-chloroetylodimetyloaminy przy zastosowaniu podwójnej ilości wodorku sodowego. Produkt miał postać bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 90-93°C.

Przykład 5. 4-N-Etylosulfonyloamino-2,2-dimetylo-6,8-dinitrochroman

PL 191 330 B1

W trakcie mieszania w temperaturze od -15 do -20°C do 4,3 ml 100% kwasu azotowego dodano porcjami 3,71 mmola 4-N-etylosulfonyloamino-2,2-dimetylochromanu i całość mieszano w trakcie chłodzenia jeszcze przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjną wlano do 50 ml wody z lodem, a następnie przesączono i żółte kryształy przemyto kilkakrotnie wodą. Związek oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny 3 części etanolu i 7 części octanu etylu, a potem poddano krystalizacji z eteru naftowego, w wyniku czego otrzymano produkt w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 140-142°C.

Przykład 6. 4-N-Etylosulfonyloamino-2,2-dimetylo-6-nitrochroman

W trakcie mieszania w temperaturze -20°C do mieszaniny 3,71 mmola 4-N-etylosulfonyloamino-2,2-dimetylochromanu w 2,54 ml kwasu octowego dodano porcjami 0,54 ml 100% kwasu azotowego i całość mieszano jeszcze przez 5 minut w temperaturze -20°C. Mieszaninę reakcyjną wlano do 50 ml wody z lodem, powstały fioletowy osad odsączono i kilkakrotnie przemyto go na sączku zimną wodą. Kryształy rozpuszczono w małej ilości octanu etylu i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny 3 części eteru naftowego i 2 części octanu etylu, w wyniku czego otrzymano związek w postaci jasnożółtych kryształów o temperaturze topnienia 198-201°C.

Przykład 7. 4-(N-Etylo-N-etylosulfonyloamino)-2,2-dimetylo-6-nitrochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 4-N-etylosulfonyloamino-2,2-dimetylo-6-nitrochromanu i bromku etylu. Produkt miał postać jasnożółtych kryształów o temperaturze topnienia 180-185°C.

Przykład 8. 4-(N-Etylosulfonylo-N-metyloamino)-2,2-dimetylo-6-nitrochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 4-N-etylosulfonyloamino-2,2-dimetylonitrochromanu i jodku metylu. Produkt miał postać jasnożółtych kryształów o temperaturze topnienia 190-192°C.

Pr zykład 9. Chlorowodorek 6-amino-4-(N-etylosulfonylo-N-metyloamino)-2,2-dimetylochromanu

PL 191 330 B1

Produkt otrzymano drogą katalitycznego uwodornienia gazowym wodorem 7,21 mmola 4-N-etylosulfonylo-N-metyloamino-2,2-dimetylo-6-nitrochromanu w 150 ml metanolu z użyciem niklu Raney'a jako katalizatora. W reakcji uległa związaniu teoretyczna ilość wodoru w czasie około 1,5 godziny pod ciśnieniem 101,3 kPa. Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika amorficzną pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i oczyszczono produkt przez dodanie wysyconego gazowym chlorowodorem eteru dietylowego. Chlorowodorek otrzymano w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 75-78°C.

Prz yk ł ad 10. Chlorowodorek 6-amino-4-(N-etylo-N-etylo-sulfonyloamino)-2,2-dimetylochromanu

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 9 z 4-N-etylo-N-etylosulfonyloamino-2,2-dimetylochromanu drogą katalitycznego uwodornienia z użyciem niklu Raney'a. Produkt miał postać bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 95-100°C.

Przykład 11. 4-N-Dimetyloaminosulfonyloamino-2,2-dimetylochroman

Do suspensji 10 mmola chlorowodorku 4-amino-2,2-dimetylochromanu w 75 ml THF dodano roztworu 0,03 mmola TEA w 30 ml DMA. Całość mieszano około 30 minut w temperaturze pokojowej i po ochłodzeniu suspensji do temperatury około 10°C wkroplono roztwór 12 mmoli chlorku N,N-dimetylosulfamoilu w 10 ml bezwodnego THF. Po zaprzestaniu chłodzenia mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej jeszcze przez 24 godziny. Następnie rozpuszczalnik oddestylowano w wyparce obrotowej, a pozostałość zmieszano z wodą, po czym w krótkim czasie nastąpiła krystalizacja. Po odsączeniu kryształów i przemyciu wodą otrzymano 4-N-dimetyloaminosulfonyloamino-2,2-dimetylochroman w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 77-79°C.

Przykład 12. 4-N-Metylo-N-(dimetyloaminosulfonylo)amino-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 4-N-(dimetyloaminosulfonylo)amino-2,2-dimetylo-6-nitrochromanu i jodku etylu. Produkt miał postać bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 146-148°C.

Przykład 13. 4-N-Etylosulfonyloamino-6-fluoro-2,2-dimetylochroman

PL 191 330 B1

a) Octan 4-fluorofenylu otrzymano jako oleistą pozostałość po utrzymywaniu 4-fluorofenolu w stanie wrzenia w bezwodniku octowym i po odparowaniu rozpuszczalnika.

b) 5-Fluoro-2-hydroksyacetofenon otrzymano z 0,0376 mola octanu 4-fluorofenylu i 0,083 mola bezwodnego AlCl3 (reakcja Fridela-Craftsa) w temperaturze 120°C w ciągu 2-3 godzin, a potem mieszaninę reakcyjną ochłodzono lodowatą wodą. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu, wysuszono nad siarczanem sodowym i po oddestylowaniu rozpuszczalnika amorficzną lepką pozostałość poddano krystalizacji z cykloheksanu, w wyniku czego otrzymano bezbarwną krystaliczną substancję o temperaturze topnienia 46-47°C.

c) 6-Fluoro-2,2-dimetylo-4-chromanon otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 18b z 5-fluoro-2-hydroksyacetofenonu i acetonu w obecności pirolidyny, w wyniku czego otrzymano amorficzną pozostałość (barwa od bezbarwnej do lekko żółtej).

d) Oksym 6-fluoro-2,2-dimetylo-4-chromanonu otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 1a z 6-fluoro-2-dimetylo-4-chromanonu i chlorowodorku hydroksyloaminy. Po krystalizacji z wody i rekrystalizacji z cykloheksanu z użyciem węgla aktywnego otrzymano produkt w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 108-110°C.

e) Chlorowodorek 4-amino-6-fluoro-2,2-dimetylo-4-chromanu otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 1b drogą katalitycznego uwodornienia w autoklawie oksymu 6-fluoro-2,2-dimetylo-4-chromanonu z użyciem niklu Raney'a. Produkt miał postać bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 226°C, sublimujących od 296°C.

f) 4-N-Etylosulfonyloamino-6-fluoro-2,2-dimetylochroman. W trakcie mieszania i chłodzenia w temperaturze 10°C do suspensji 5 mmola chlorowodorku 4-amino-6-fluoro-2,2-dimetylo-4-chromanu w 20 ml DMA i 15 mmola TEA dodano 5,5 mmola chlorku kwasu etanosulfonowego. Całość mieszano w temperaturze pokojowej jeszcze przez 24 godziny, po czym rozpuszczalnik oddestylowano w wyparce obrotowej, a pozostałość poddano mieszaniu z 75 ml wody. Otrzymany olej wyekstrahowano octanem etylu, wydzielono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika w wyparce obrotowej otrzymano 4-N-etylosulfonyloamino-6-fluoro-2,2-dimetylochroman jako produkt amorficzny.

Pr zy kła d 14. 4-(N-Etylosulfonylo-N-metyloamino)-6-fluoro-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 4-N-etylosulfonyloamino-6-fluoro-2,2-dimetylochromanu i jodku metylu, w wyniku czego otrzymano amorficzny oleisty produkt.

Pr zy kła d 15. 6-Fluoro-4-N-(dimetyloaminosulfonylo)amino-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 11 z 4-amino-6-fluoro-2,2-dimetylochromanu i chlorku N,N-dimetylosulfamoilu w bezwodnym DMA. Produkt miał postać bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 86-88°C.

PL 191 330 B1

Przy kład 16. 6-Fluoro-4-[N-metylo-N-(dimetyloaminosulfonylo)amino]-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 6-fluoro-4-N-(dimetyloaminosulfonylo)amino-2,2-dimetylochromanu i jodku metylu, w wyniku czego otrzymano amorficzny oleisty produkt.

Przy kład 17. 6-Cyjano-4-(N-etylosulfonylo-N-metyloamino)-2,2-dimetylochroman

a) 6-Cyjano-2,2-dimetylochroman

Suspensję 10 mmoli 6-cyjano-2,2-dimetylo-3,4-chromenu, 50 ml metanolu i około 500 mg katalizatora palladowego na siarczanie barowym (10%) wytrząsano w atmosferze wodoru w temperaturze 20°C i pod ciśnieniem 101,3 kPa, do teoretycznego wysycenia wodorem. Po odsączeniu katalizatora rozpuszczalnik oddestylowano w wyparce obrotowej, w wyniku czego otrzymano 6-cyjano-2,2-dimetylochroman w postaci oleju (od bezbarwnego do słabo żółtego).

b) 4-Bromo-6-cyjano-2,2-dimetylochroman

Do roztworu 10 mmola 6-cyjano-2,2-dimetylochromanu w 30 ml tetrachlorku węgla dodano 11 mmoli N-bromosukcynimidu i 0,22 g azodiizobutyronitrylu i suspensję ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Następnie odsączono nierozpuszczalny sukcynomid, oddestylowano rozpuszczalnik i wykrystalizowano pozostałość z mieszaniny n-heksanu i eteru diizopropylowego. Produkt miał postać słabo żółtych kryształów o temperaturze topnienia 93-94°C.

c) 6-Cyjano-4-(N-etylosulfonylo-N-metyloamino)-2,2-dimetylochroman

Do suspensji 11 mmoli wodorku sodowego (80% suspensja w oleju) w 5 ml bezwodnego DMA wkroplono w atmosferze argonu roztwór 11 mmoli N-metyloamidu kwasu etanosulfenowego i całość mieszano przez około 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie dodano roztworu 10 mmoli 4-bromo-6-cyjano-2,2-dimetylochromanu w 7 ml bezwodnego DMA i całość mieszano przez 72 godziny w temperaturze 70°C. Mieszaninę reakcyjną poddano mieszaniu z 75 ml wody, wyekstrahowano oleisty amorficzny osad octanem etylu i wysuszono organiczną fazę nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik oddestylowano w wyparce obrotowej, a amorficzną pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem jako eluenta 1 części toluenu i 1 części octanu etylu. Po oddestylowaniu eluatu w wyparce obrotowej uzyskano produkt w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 166-168°C.

Przy kład 18. 4-N-Etylosulfonyloamino-6-metoksykarbonylo-2,2-dimetylochroman

PL 191 330 B1

a) Kwas 3-acetylo-4-hydroksybenzoesowy

Suspensję 36,6 g (0,274 M) AlCl3 w 50 ml 1,2,4-trichlorobenzenu zmieszano z 9 g (50 mmoli) kwasem 4-acetoksybenzoesowym. Po wkropleniu 7,84 g (0,1 M roztwór) chlorku acetylu ogrzano mieszaninę reakcyjną do temperatury 130-140°C, przy czym od osiągnięcia temperatury około 60°C wydzielał się gazowy chlorowodór. Mieszaninę reakcyjną mieszano około 1 godziny w temperaturze 130°C, a następnie ochłodzono ją do temperatury 60-70°C i ostrożnie wlano do wody z lodem w trakcie mieszania. Wytworzony produkt wyekstrahowano kilkakrotnie octanem etylu, a następnie połączone fazy organiczne wyekstrahowano nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Do fazy wodnej ostrożnie dodano stężonego kwas solnego do osiągnięcia pH < 1. Otrzymano produkt w postaci bezbarwnej krystalicznej substancji o temperaturze topnienia 228-233°C.

b) 6-Karboksy-2,2-dimetylo-4-chromanon

Do suspensji 17,4 g (0,0815 M) kwasu 3-acetylo-4-benzoesowego w 200 ml acetonitrylu dodano 13,8 pirolidyny i 40 ml acetonu. Powoli odbarwiający się roztwór pozostawiono na 2 dni w temperaturze pokojowej, po czym rozpuszczalnik oddestylowano w wyparce obrotowej, a pozostałość rozcieńczono wodą, dodano stężonego kwasu solnego do osiągnięcia pH< 7 i odsączono produkt. Otrzymano bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 154-160°C.

c) Oksym 6-karboksy-2,2-dimetylo-4-chromanonu

W 100 ml etanolu i 100 ml pirydyny rozpuszczono 14,9 g 6-karboksy-2,2-dimetylo-4-chromanonu i dodano 5,16 g chlorowodorku hydroksyloaminy, a następnie całość mieszano i ogrzewano w temperaturze 80°C przez 6 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowano w wyparce obrotowej. Pozostałość rozcieńczono wodą, dodano stężonego kwasu solnego do osiągnięcia pH < 1 i po odsączeniu otrzymano produkt w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 223-225°C.

d) 4-Amino-6-karboksy-2,2-dimetylochroman

W 600 ml wodnego stężonego roztworu amoniaku rozpuszczono 5,2 g (0,15 mola) oksymu

6-karboksy-2,2-dimetylo-4-chromanonu w 300 ml metanolu i po dodaniu kilku gramów niklu Raney'a jako katalizatora roztwór poddano uwodarnianiu pod ciśnieniem 10132,5 kPa w temperaturze 80°C w ciągu 10 godzin. Po odsączeniu katalizatora oddestylowano około ¾ rozpuszczalnika w wyparce obrotowej. Wykrystalizowany osad odsączono, w wyniku czego otrzymano 4-amino-6-karboksy-2,2-dimetylochroman w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 307-310°C.

e) 4-Amino-6-metoksykarbonylo-2,2-dimetylochroman

W 200 ml metanolu 0,05 mola 4-amino-6-karboksy-2,2-dimetylochromanu poddano działaniu

9,5 ml stężonego kwasu siarkowego i powstały ciemny roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin. Po ochłodzeniu lodem dodano porcjami nasyconego wodnego roztworu węglanu potasu do osiągnięcia pH 9, a potem wytrąconą sól odsączono. Rozpuszczalnik oddestylowano w wyparce obrotowej, a olejową pozostałość zmieszano z wodą i kilkakrotnie wyekstrahowano eterem dietylowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika amorficzną oleistą pozostałość poddano rekrystalizacji z n-heptanu, w wyniku czego otrzymano produkt w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 62-65°C.

f) 4-N-Etylosulfonyloamino-6-metoksykarbonylo-2,2-dimetylochroman

Otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 1c z 0,0184 mola 4-amino-6-metoksykarbonylo-2,2-dimetylochromanu i 0,021 mola chlorku kwasu etanosulfenowego w THF i jodku metylu z użyciem nadmiaru TEA. Produkt miał postać bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 111-113°C.

Przykład 19. 4- (N-Etylosulfonylo-N-metyloamino)-6-metoksykarbonylo-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 0,0155 mola 4-N-metylosulfonyloamino-6-metoksykarbonylo-2,2-dimetylochromanu, 0,0232 mola wodorku sodowego (80% suspensja w oleju) i 0,0217 mola jodku metylu w bezwodnym DMA. Produkt miał postać bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 184-187°C.

PL 191 330 B1

Pr zy kł ad 20. 6-Metoksykarbonylo-4-N-(dimetyloaminosulfonyloamino)-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 11 z 4-amino-6-karboksy-2,2-dimetylochromanu, chlorku dimetylosulfonamidu i trietyloaminy w THF. Produkt miał postać bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 127-123°C.

Pr zy kł ad 21. 6-Metoksykarbonylo-4-[N-metylo-(dimetyloaminosulfonylo)amino]-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 6-metoksykarbonylo-4-N-(dimetyloamino)sulfonyloamino-2,2-dimetylochromanu, wodorku sodowego i jodku metylu w DMA. Produkt miał postać bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 125-129°C.

Pr zy kł ad 22. 4-[N-Butylo-N-etylosulfonyloamino)-6-metoksykarbonylo-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 4-N-etylosulfonyloamino-6-metoksykarbonylo-2,2-dimetylochromanu, wodorku sodowego i jodku butylu w DMA. Otrzymano amorficzny oleisty produkt (od bezbarwnego do słabo żółtego).

Pr zy kł ad 23. 6-Karboksy-4-(N-etylosulfonylo-N-metyloamino)-2,2-dimetylochroman

Suspensję 1 g (0,00305 M) 4-(N-etylosulfonylo-N-metyloamino)-6-metoksykarbonylo-2,2-dimetylochromanu, 30 ml metanolu i roztwór 0,36 g (0,0091 M) wodorotlenku sodu w 20 ml wody mieszano w warunkach powrotu skroplin do powstania roztworu przez około 10 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowano w wyparce obrotowej, a pozostałość zmieszano z wodą, dodano kwasu solnego do osiągnięcia pH 0-1 i całość przesączono, w wyniku czego otrzymano produkt w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 235-237°C.

PL 191 330 B1

Pr zy kł a d 24. 6-Aminokarbonylo-4-[N-etylosulfonylo-N-metyloamino)-2,2-dimetylochroman

Do roztworu 0,7 g (0,0021 mola) 6-karboksy-4-(N-etylosulfonylo-N-metyloamino)-2,2-dimetylochromanu w 25 ml bezwodnego THF dodano 0,38 g (0,0023 mola) karbonylodiimidazolu i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, a potem dodano 10 ml stężonego wodnego roztworu amoniaku (25% roztwór). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez około 15 godzin rozpuszczalnik oddestylowano w wyparce obrotowej, a do pozostałości dodano wody i po odsączeniu otrzymano produkt w postaci białej krystalicznej substancji o temperaturze topnienia 202-204°C.

Pr zy kł a d 25. 6-Cyjano-4-(N-etylosulfonylo-N-metyloamino)-2,2-dimetylochroman

W atmosferze argonu zmieszano 0,5 g (0,0015 M) 6-aminokarbonylo-4-(N-etylosulfonylo-N-metyloamino)-2,2-dimetylochromanu, 0,72 g (0,0045 M) trimetylosililopirolidonu i 0,0013 g (0,000075 M) bis(trimetylosililo)amidkiem sodowym, po czym całość ogrzewano na łaźni wodnej do temperatury 90°C. Z początkowo stałej mieszaniny powstał roztwór, który mieszano przez 4 godziny w temperaturze 90°C, a potem pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej. Po odprowadzeniu ochronnego gazu i zmieszaniu z wodą wykrystalizował olej. Kryształy odsączono i oczyszczono, dla usunięcia resztek produktów wyjściowych, drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny 10 części chlorku metylenowego i 1 części metanolu jako eluentu. Otrzymano produkt o temperaturze topnienia 164-167°C.

Pr zy kł a d 26. 6-Karboksy-4-N-etylosulfonyloamino-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 1a z 4-amino-6-metoksykarbonylo-2,2-dimetylochromanu i chlorku kwasu izopropylosulfonowego w THF i w nadmiarze TEA. Produkt miał postać bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 112-115°C.

Pr zy kł a d 27. 4-[N-Etylosulfonylo-N-(4,4,4-trifluorobutylo)amino]-6-metoksykarbonylo-2,2-dimetylochroman

PL 191 330 B1

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 4-N-etylosulfonyloatnino-6-metoksykarbonylo-2,2-dimetylochromanu i 4,4,4-trifluoro-1-jodobutanu w DMA. Otrzymano amorficzny oleisty produkt od bladożółtego do bezbarwnego.

Przykład 28. 6-Karboksy-4-[N-etylosulfonylo-N-(4,4,4-trifluorobutylo)amino]-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 23 przez zasadową hydrolizę 4-N-etylosulfonylo-N-(4,4,4-trifluorobutyloamino)-6-metoksykarbonylo-2,2-dimetylochromanu. Produkt miał postać bezbarwnej krystalicznej substancji o temperaturze topnienia 189-192°C.

Przykład 29. 4-(N-Butylo-N-etylosulfonyloamino)-6-metoksykarbonylo-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 4-N-etylosulfonyloamino-6-metoksykarbonylo-2,2-dimetylochromanu i jodku butylu w DMA. Produkt miał postać bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 81-84°C.

Przykład 30. 6-Metoksykarbonylo-4-N-metylosulfonyloamino-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 1c z 4-amino-6-metoksykarbonylo-2,2-dimetylochromanu i chlorku kwasu metanosulfenowego. Produkt miał postać bezbarwnej krystalicznej substancji o temperaturze topnienia 159-163°C.

Przykład 31. 6-Aminokarbonylo-4-[N-etylosulfonylo-N-(4,4,4-trifluorobutylo)amino]-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 24 z 6-karboksy-4-N-etylosulfonylo-N-(4,4,4-trifluorobutyloamino)-6-metoksykarbonylo-2,2-dimetylochromanu, karbonylodiimidazolu i amoniaku. Produkt miał postać bezbarwnej krystalicznej substancji o temperaturze topnienia 170-174°C.

PL 191 330 B1

Przykład 32. 6-Karboksy-4-[N-metylo-N-(dimetyloaminosulfonyloamino)-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 23 z 6-metoksykarbonylo-4-[N-metylo-N-dimetyloaminosulfonyloamino)-2,2-dimetylochromanu, w wyniku czego otrzymano bezbarwny krystaliczny związek o temperaturze topnienia 245-248°C.

Przykład 33. 6-Cyjano-4-[N-etylosulfonylo-N-(4,4,4-trifluorobutylo)amino]-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 25 z 6-aminokarbonylo-4-N-etylosulfonylo-N-(4,4,4-trifluorobutyloamino)-2,2-dimetylochromanu i produkt oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z użyciem mieszaniny 10 części chlorku metylenu i 1 części metanolu jako eluentu, w wyniku czego otrzymano krystaliczną substancję (od bezbarwnej do bladożółtej) o temperaturze topnienia 172-176°C.

Pr zy kład 34. 6-Aminokarbonylo-4-[N-metylo-N-(dimetyloaminosulfonylo)amino]-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 24 z 6-karboksy-4-[N-metylo-N-(dimetyloaminosulfonylo)amino]-2,2-dimetylochromanu. Produkt miał postać bezbarwnej krystalicznej substancji o temperaturze topnienia 215-218°C.

Pr zy kład 35. 6-Cyjano-4-[N-metylo-N-(dimetyloaminosulfonylo)amino]-2,2-dimetylochroman

PL 191 330 B1

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 25 z 6-aminokarbonylo-4-[N-metylo-N-(dimetyloaminosulfonylo)amino]-2,2-dimetylochromanu. Produkt miał postać bezbarwnej krystalicznej substancji o temperaturze topnienia 100-102°C.

Przykład 36. 4-(N-Butylo-N-etylosulfonyloamino-6-karboksy-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 23 z 4-(N-butylo-N-etylosulfonyloamino)-6-metoksykarbonylo-2,2-dimetylochromanu. Produkt miał postać bezbarwnej krystalicznej substancji o temperaturze topnienia 148-151°C.

Przykład 37. 6-Aminokarbonylo-4-(N-butylo-N-etylo-sulfonyloamino)-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 24 z 4-(N-butylo-N-etylosulfonyloamino)-6-karboksy-2,2-dimetylochromanu. Produkt miał postać bezbarwnej krystalicznej substancji o temperaturze topnienia 195-199°C.

Przykład 38. 4-(N-Butylo-N-etylosulfonyloamino)-6-cyjano-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 25 z 6-aminokarbonylo-4-N-butylo-N-etylosulfonyloamino-2,2-dimetylochromanu. Produkt miał postać bezbarwnej krystalicznej substancji o temperaturze topnienia 96-98°C.

Przykład 39. 4-[N-Etylosulfonylo-N-(4-pikolilo)amino]-6-metoksykarbonylo-2,2-dimetylochroman

PL 191 330 B1

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 0,005 mola 4-N-etylosulfonyloamino-6-metoksykarbonylo-2,2-dimetylochromanu, 0,015 mola wodorku sodowego i 0,007 mola chlorowodorku chlorku 4-pikolilu. Produkt miał postać ciemno zabarwionej amorficznej oleistej substancji.

Przykład 40. 6-Karboksy-4-[N-etylosulfonylo-N-(4-pikolilo)amino]-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 23 z 4-[N-etylosulfonylo-N-(4-pikolilo)amino]-6-metoksykarbonylolo-2,2-dimetylochromanu. Produkt miał postać bezbarwnej substancji o temperaturze topnienia 210-212°C.

Przykład 41. 6-Aminokarbonylo-4-[N-etylosulfonylo-N-(4-pikolilo)amino]-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 24 z 6-karboksy-4-N-etylosulfonylo-N-(4-pikoliloamino)-2,2-dimetylochromanu. Otrzymano bezbarwny krystaliczny związek o temperaturze topnienia 193-196°C.

Przykład 42. 6-Piperydynokarbonylo-4-(N-etylosulfonylo-N-metyloamino)-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 24 z 0,003 mola 6-karboksy-4-(N-etylosulfonylo-N-metyloamino)-2,2-dimetylochromanu, 0,0033 mola N,N-karbonylodiimidazolu i 0,012 mola piperydyny. Po krystalizacji z etanolu otrzymano produkt w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 184°C.

Przykład 43. 4-N-Izopropylosulfonyloamino-6-metoksykarbonylo-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 1c z 0,024 mola 4-amino-6-metoksykarbonylo-2,2-dimetylochromanu, 0,0319 mola chlorku kwasu etanosulfonowego z nadmiarem TEA w THF, w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 12 godzin. Produkt oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z użyciem mieszaniny 1 części octanu etylu i 3 części toluenu jako eluentu, w wyniku czego otrzymano produkt w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 111-113°C.

PL 191 330 B1

Przykł ad 44. 4-(N-Izopropylosulfonylo-N-metyloamino)-6-metoksykarbonylo-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 4-N-izopropylosulfonyloamino-6-metoksykarbonylo-2,2-dimetylochromanu i jodku metylu. Produkt miał postać bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 115-119°C.

Pr zykład 45. 6-Karboksy-4- (N-izopropylosulfonylo-N-metyloamino)-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 23 z 4-(N-izopropylosulfonylo-N-metyloamino)-6-metoksykarbonylo-2,2-dimetylochromanu. Produkt miał postać bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 228-233°C.

Przykł ad 46. 6-Aminokarbonylo-4-(N-izopropylosulfonylo-N-metyloamino)-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 24 z 6-karboksy-4-(N-izopropylosulfonylo-N-metyloamino)-2,2-dimetylochromanu, w wyniku czego otrzymano bezbarwny krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 217-220°C.

Pr zykład 47. 6-Cyjano-4-(N-izopropylosulfonylo-N-metyloamino)-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 25 z 6-aminokarbonylo-4-(N-izopropylosulfonylo-N-metyloamino)-2,2-dimetylochromanu. Po odsączeniu produktu oczyszczono go drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny 10 części chlorku metylenu i 1 części metanolu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika i krystalizacji z eteru diizopropylowego otrzymano bezbarwny krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 129-135°C.

PL 191 330 B1

Pr zy kła d 48. 4-N-Butylosulfonyloamino-6-metoksykarbonylo-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 1c z chlorowodorku 4-N-amino-2,2-dimetylochromanu i chlorku 1-butylosulfonylu, w wyniku czego otrzymano produkt o temperaturze topnienia 117-120°C.

Przykład 49. 4-(N-Butylosulfonylo-N-metyloamino)-6-metoksykarbonylo-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 4-N-butylosulfonyloamino-6-metoksykarbonylo-2,2-dimetylochromanu i jodku metylu, w wyniku czego otrzymano amorficzny oleisty produkt od bezbarwnego do bladożółtego.

Pr zy kła d 50. 4-(N-Butylosulfonylo-N-metyloamino)-6-karboksy-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 23 z 4-N-butylosulfonylo-N-metyloamino)-6-metoksykarbonylo-2,2-dimetylochromanu, w wyniku czego otrzymano bezbarwny krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 200-205°C.

Pr zy kła d 51. 6-Aminokarbonylo-4-(N-butylosulfonylo-N-metyloamino)-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 24 z 4-N-butylo-sulfonylo-N-metyloamino)-6-karboksy-2,2-dimetylochromanu, w wyniku czego otrzymano bezbarwny krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 162-166°C.

Pr zy kła d 52. 6-Cyjano-4-N-butylosulfonylo-N-metyloamino-2,2-dimetylochroman

PL 191 330 B1

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 25 z 6-aminokarbonylo-4-(N-butylosulfonylo-N-metyloamino)-2,2-dimetylochromanu. Po odsączeniu produktu i oczyszczeniu go drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny 10 części chlorku metylenu i 1 części metanolu, a następnie po oddestylowaniu rozpuszczalnika i po krystalizacji z eteru diizopropylowego otrzymano bezbarwny krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 57-62°C.

Przykład 53. 6-Metoksykarbonylo-4-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 6-metoksykarbonylo-4-N-metylosulfonyloamino-2,2-dimetylochromanu i jodku metylu, w wyniku czego otrzymano bezbarwny krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 160-164°C.

Przy kł ad 54. 6-Karboksy-4-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 23 z 6-metoksy-karbonylo-4-N-metylo-N-metylosulfonyloamino-2,2-dimetylochromanu drogą hydrolizy zasadowej. Otrzymano bezbarwny krystaliczny związek o temperaturze topnienia 214-216°C.

Pr z y k ł a d 55. 6-Aminokarbonylo-4-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 24 z 6-karboksy-4-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)-2,2-dimetylochromanu, w wyniku czego otrzymano bezbarwny krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 179-182°C.

Przy kł ad 56. 6-Cyjano-4-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 25 z 6-aminokarbonylo-4-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)-2,2-dimetylochromanu. Po odsączeniu produktu, oczyszczoPL 191 330 B1 no go drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny 10 części chlorku metylenu i 1 części metanolu, a następnie po oddestylowaniu rozpuszczalnika i krystalizacji z eteru diizopropylowego otrzymano produkt w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 196-200°C.

P r zy k ł a d 57. 4-(N-Etylosulfonylo-N-etyloamino)-6-metoksykarbonylo-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 0,0091 mola 4-N-etylosulfonyloamino-6-metoksykarbonylo-2,2-dimetylochromanu, 0,013 wodorku sodowego (80% suspensja w oleju) i 0,0126 M jodku etylu w bezwodnym DMA, w wyniku czego otrzymano bezbarwny krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 114-116°C.

Przyk ład 58. 4-(N-Etylosulfonylo-N-propyloamino)-6-metoksykarbonylo-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 0,0091 mola 4-N-etylosulfonyloamino-6-metoksykarbonylo-2,2-dimetylochromanu, 0,013 mola wodorku sodowego (80% suspensja w oleju) i 0,0126 M jodku propylu w bezwodnym DMA, w wyniku czego otrzymano bezbarwną krystaliczną substancję o temperaturze topnienia 106-108°C.

P r zy k ł a d 59. 4-(N-Etylosulfonylo-N-cyklopropyloamino)-6-metoksykarbonylo-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 0,0091 mola 4-N-etylosulfonyloamino-6-metoksykarbonylo-2,2-dimetylochromanu, 0,013 mola wodorku sodowego (80% suspensja w oleju) i 0,0126 mola bromometylocyklopropanu w bezwodnym DMA, w wyniku czego otrzymano bezbarwną krystaliczną substancję o temperaturze topnienia 108-110°C.

P r zy k ł a d 60. 4-[N-Etylosulfonylo-N-(1-pentylo)amino]-6-metoksykarbonylo-2,2-dimetylochroman

PL 191 330 B1

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 0,0091 mola 4-N-etylosulfonyloamino-6-metoksykarbonylo-2,2-dimetylochromanu, 0,013 mola wodorku sodowego (80% suspensja w oleju) i 0,0126 M jodku pentylu w bezwodnym DMA, w wyniku czego otrzymano amorficzny oleisty produkt.

Przykład 61. 4-(N-Etylosulfonylo-N-(1-heksylo)amino]-6-metoksykarbonylo-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 0,0091 mola 4-N-etylosulfonyloamino-6-metoksykarbonylo-2,2-dimetylochromanu, 0,013 mola wodorku sodowego (80% suspensja w oleju) i 0,0126 M jodku heksylu w bezwodnym DMA, w wyniku czego otrzymano amorficzny oleisty produkt.

Przykład 62. 4-(N-Etylosulfonylo-N-metyloamino)-6,7-dimetoksy-2,2-dimetylochroman

a) Oksym 6,7-dimetoksylo-2,2-dimetylo-4-chromanonu otrzymano drogą reakcji 0,0189 mola

6,7-dimetoksy-2,2-dimetylo-4-chromanonu i 0,02 mola chlorowodorku hydroksyloaminy w mieszaninie 20 ml metanolu i 20 ml pirydyny, w ciągu 20 godzin w temperaturze 60-80°C. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika i potraktowaniu pozostałości wodą otrzymano produkt w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 110°C.

b) Chlorowodorek 4-amino-6,7-dimetoksylo-2,2-dimetylo-4-chromanu otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 1b przez katalityczne uwodorniania oksymu 6,7-dimetoksylo-2,2-dimetylo-4-chromanonu, a następnie po obróbce z użyciem kwasu solnego otrzymano produkt w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 210-215°C.

c) 4-N-Etylosulfonyloamino-6,7-dimetoksylo-2,2-dimetylochroman otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 1c (wariant 1) z chlorowodorku 4-amino-6,7-dimetoksylo-2,2-dimetylo-4-chromanu i chlorku kwasu etanosulfonowego w THF z użyciem trietyloaminy. Produkt miał postać bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 132-135°C.

d) 4-(N-Etylosulfonylo-N-metylo)amino-6,7-dimetoksylo-2,2-dimetylochroman otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 0,0036 mola 4-N-etylosulfonyloamino-6,7-dimetoksylo-2,2-dimetylochromanu, 0,00504 mola wodorku sodowego (80% suspensja w oleju) i 0,0126 mola jodku heksylu w bezwodnym DMA. Produkt miał postać w postaci amorficznego lepkiego oleju.

Przykład 63. 7-Chloro-4-(N-etylosulfonylo-N-metyloamino)-6-fluoro-2,2-dimetylochroman

PL 191 330 B1

a) 2-Fluoro-5-acetoksychlorobenzen otrzymano przez reakcję 3-chloro-4-fluorofenolu z bezwodnikiem kwasu octowego w temperaturze 80°C w ciągu 6 godzin, w wyniku czego otrzymano bezbarwny krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 42-46°C.

b) 4-Chloro-5-fluoro-2-hydroksyacetofenon otrzymano w trakcie mechanicznego mieszania i ogrzewania w 120°C w ciągu 3 godzin mieszaniny 0,0705 mola 2-fluoro-5-acetoksychlorobenzenu i 0,148 mola bezwodnego chlorku glinowego. Mieszaninę reakcyjną zadano wodą z lodem, a potem odsączono osad. Bezbarwną krystaliczną substancję poddano działaniu węgla aktywnego w metanolu i po oddestylowaniu rozpuszczalnika wyekstrahowano na ciepło mieszaniną n-heptanu i eteru diizopropylowego, w wyniku czego otrzymano produkt w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 66-71°C.

c) 7-Chloro-6-fluoro-2,2-dimetylo-4-chromanon otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 18b z 4-chloro-5-fluoro-2-hydroksyacetofenonu i acetonu z użyciem pirolidyny w acetonitrylu jako rozpuszczalniku, w wyniku czego otrzymano amorficzną pozostałość od bezbarwnej do bladożółtej.

d) Oksym 7-chloro-6-fluoro-2,2-dimetylo-4-chromanonu otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 1a z 7-chloro-6-fluoro-2,2-dimetylo-4-chromanonu i chlorowodorku hydroksyloaminy, w wyniku czego otrzymano krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 120-125°C.

e) Chlorowodorek 7-chloro-6-fluoro-2,2-dimetylo-4-aminochromanu otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przy kładzie 1b drogą katalitycznego uwodornienia oksymu 7-chloro-6-fluoro-2,2-dimetylo-4-chromanonu i podziałanie kwasem solnym.

Dwie wartości temperatury topnienia:

1. 258-260°C po powtórnej krystalizacji cieczy macierzystej;

2. > 310°C.

f) 7-Chloro-6-fluoro-2,2-dimetylo-4-etylosulfonyloaminochroman otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 1c z chlorowodorku 7-chloro-6-fluoro-2,2-dimetylo-4-aminochromanu i chlorku kwasu etanosulfonowego z użyciem TEA w THF.

g) 7-Chloro-4-(N-etylosulfonylo-N-metyloamino)-6-fluoro-2,2-dimetylochroman otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z użyciem 7-chloro-6-fluoro-2,2-dimetylo-4-etylosulfonyloaminochromanu, wodorku sodowego i jodku etylu, w wyniku czego otrzymano bezbarwny krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 104-107°C.

Pr zykład 64. 4-(N-Etylosulfonylo-N-metyloamino)-2,2,6-trimetylochroman

a) 2,2,6-Trimetylo-4-chromanon otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 18b z 4-chloro-5-metylo-2-hydroksyacetofenonu i acetonu z użyciem pirolidyny w acetonitrylu jako rozpuszczalniku, w wyniku czego otrzymano amorficzny oleisty produkt.

b) Oksym 2,2,6-trimetylo-4-chromanonu otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 1a z 2,2,6-trimetylo-4-chromanonu i chlorowodorku hydroksyloaminy, w wyniku czego otrzymano krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 120-125°C.

c) Chlorowodorek 4-amino-2,2,6-trimetylo-4-aminochromanu otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 1b drogą katalitycznego uwodornienia oksymu 2,2,6-trimetylo-4-chromanonu i podziałania kwasem solnym.

Dwie wartości temperatury topnienia:

1. 245-248°C po powtórnej krystalizacji cieczy macierzystej;

2. > 310°C.

d) 4-Etylosulfonyloamino-2,2,6-dimetylochroman otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 1c z chlorowodorku 4-amino-2,2,6-trimetylochromanu i chlorku kwasu etanosulfenowego z użyciem TEA w THF, w wyniku czego otrzymano krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 114-117°C.

PL 191 330 B1

e) 4-(N-Etylosulfonylo-N-metyloamino)-2,2,6-trimetylochroman otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z użyciem 4-etylosulfonyloamino-2,2,6-dimetylochromanu, wodorku sodowego i jodku metylu, w wyniku czego otrzymano bezbarwny krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 107°C.

Przykła d 65. 6,7-Dichloro-4-(N-etylosulfonylo-N-metyloamino)-2,2-dimetylochroman

a) 4,5-Dichloro-2-hydroksyacetofenon otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 63b z octanu 3,4-dichlorofenylu i bezwodnego aktywnego chlorku glinowego. Powstał krystaliczny produkt od bezbarwnego do bladożółtego o temperaturze topnienia 100-103°C. Zastosowany octan 3,4-dichlorofenylu otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 63a z 3,4-dichlorofenolu i bezwodnika octowego. Produkt miał postać brunatnego oleju.

b) 6,7-Dichloro-2,2-dimetylo-4-chromanon otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 18b z 4,5-dichloro-2-hydroksyacetofenonu i acetonu z użyciem pirolidyny w acetonitrylu jako rozpuszczalnika. Otrzymano brunatny amorficzny oleisty produkt.

c) Oksym 6,7-dichloro-2,2-dimetylo-4-chromanonu otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 1a z 6,7-dichloro-2,2-dimetylo-4-chromanonu i chlorowodorku hydroksyloaminy. Otrzymano krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 115-121°C.

d) Chlorowodorek 4-amino-6,7-dichloro-2,2-dimetylochromanu otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 1b drogą katalitycznego uwodornienia oksymu 6,7-dichloro-2,2-dimetylo-4-chromanonu i podziałanie kwasem solnym.

Dwie wartości temperatury topnienia:

1. 260-262°C po powtórnej krystalizacji cieczy macierzystej;

2.> 310°C.

e) 6,7-Dichloro-2,2-dimetylo-4-N-etylosulfonyloaminochroman otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 1c z chlorowodorku 4-amino-6,7-dichloro-2,2-dimetylochromanu i chlorku kwasu etanosulfenowego z użyciem TEA w THF, w wyniku czego otrzymano bezbarwny krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 116-120°C.

f) 6,7-Dichloro-4-(N-etylosulfonylo-N-metyloamino)-2,2-dimetylochroman otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z użyciem 6,7-dichloro-2,2-dimetylo-4-N-etylosulfonyloaminochromanu, wodorku sodowego i jodku metylu, w wyniku czego otrzymano bezbarwny krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 102-106°C.

Przykład 66. 4-(N-Etylosulfonylo-N-metyloamino)-6-fluoro-7-pirolidyno-2,2-dimetylochroman

a) 4,5-Difluoro-2-hydroksyacetofenon otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 63b z octanu 3,4-dichlorofenylu i bezwodnego aktywnego chlorku glinowego. Otrzymano krystaliczny produkt od bezbarwnego do bladożółtego o temperaturze topnienia 43-46°C (krystalizacja z n-heptanu). Zastosowany octan 3,4-dichlorofenylu otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 63a z 3,4-dichloroenolu i bezwodnika octowego. Produkt miał postać jasnego oleju.

PL 191 330 B1

b) 6-Fluoro-7-pirolidyno-2,2-dimetylo-4-chromanon otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 18b z 4,5-difluoro-2-hydroksyacetofenonu i acetonu z użyciem 1,1 równoważnika molowego pirolidyny w acetonitrylu jako rozpuszczalniku, przy czym dodatkowo oprócz cyklizacji chromanonu atom fluoru w pozycji 7 uległ podstawieniu grupą pirolidynową. Produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny złożonej z 8 części toluenu i 1 części octanu etylu. Po krystalizacji z n-heptanu otrzymano krystaliczny produkt od bezbarwnego do bladożółtego o temperaturze topnienia 96-98°C.

c) Oksym 6-fluoro-7-pirolidyno-2,2-dimetylo-4-chromanonu otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 1a z 6-fluoro-7-pirolidyno-2,2-dimetylo-4-chromanu i chlorowodorku hydroksyloaminy. Otrzymano krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 148-152°C.

d) Dichlorowodorek 6-fluoro-7-pirolidyno-2,2-dimetylo-4-chromanonu otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 1b drogą katalitycznego uwodornienia oksymu 6-fluoro-7-pirolidyno-2,2-dimetylo-4-chromanonu z użyciem kwasu solnego. Otrzymano bezbarwny krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 124-137°C (rozkład).

e) 6-Fluoro-7-pirolidyno-2,2-dimetylo-4-N-etylosulfonyloaminochroman otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 1 przez reakcję dichlorowodorku 6-fluoro-7-pirolidyno-2,2-dimetylo-4-aminochromanu i chlorku kwasu etanosulfenowego z użyciem TEA w THF. Otrzymano bezbarwny krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 157-159°C (krystalizacja z mieszaniny eteru diizopropylowego i metanolu).

f) 4-(N-Etylosulfonylo-N-metyloamino)-6-fluoro-7-pirolidyno-2,2-dimetylochroman otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z użyciem 6-fluoro-7-pirolidyno-2,2-dimetylo-4-N-etylosulfonyloaminochromanu, wodorku sodowego i jodku metylu. Otrzymano bezbarwny krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 136-138°C.

Pr zy kład 67. 4-(N-Etylosulfonylo-N-metyloamino)-6-fluorochroman

a) Oksym 6-fluoro-4-chromanonu otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 1a z 6-fluoro-4-chromanonu i chlorowodorku hydroksyloaminy. Otrzymano krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 106-107°C.

b) Chlorowodorek 6-fluoro-4-aminochromanu otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 1b drogą katalitycznego uwodornienia oksymu 6-fluoro-4-chromanonu i z użyciem kwasu solnego. Temperatura topnienia produktu 252°C (rozkład).

c) 6-Fluoro-4-etylosulfonyloaminochroman otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 1c drogą reakcji chlorowodorku 6-fluoro-4-aminochromanu i chlorku kwasu etanosulfonowego z użyciem TEA w THF. Otrzymano bezbarwny krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 107-108°C.

d) 4-(N-Etylosulfonylo-N-metyloamino)-6-fluorochroman otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 6-fluoro-4-etylosulfonyloaminochromanu, wodorku sodowego i jodku metylu. Otrzymano olej od bezbarwnego do bladożółtego.

Pr zy kład 68. 4-(N-Butylo-N-etylosulfonyloamino)-6-fluorochroman

PL 191 330 B1

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 6-fluoro-4-etylosulfonyloaminochromanu, wodorku sodowego i jodku butanu. Otrzymano olej od bezbarwnego do bladożółtego.

Przykład 69. 4-(N-Etylosulfonylo-N-etyloamino)-6-fluoro-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 4-N-etylosulfonyloamino-6-fluoro-2,2-dimetylochromanu i jodku etylu. Otrzymano amorficzny oleisty produkt.

Przykład 70. 4-(N-Etylosulfonylo-N-propyloamino)-6-fluoro-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 4-N-etylosulfonyloamino-6-fluoro-2,2-dimetylochromanu i jodku propylu. Otrzymano amorficzny oleisty produkt.

Przykład 71. 4-(N-Butylo-N-etylosulfonyloamino)-6-fluoro-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 4-N-etylosulfonyloamino-6-fluoro-2,2-dimetylochromanu i jodku butylu. Otrzymano amorficzny oleisty produkt.

Przykła d 72. 4-[N-Etylosulfonylo-N-(4,4,4-trifluorobutylo)amino]-6-fluro-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 4-N-etylosulfonyloamino-6-fluoro-2,2-dimetylochromanu i jodku 4,4,4-trifluorobutylu. Otrzymano amorficzny oleisty produkt.

PL 191 330 B1

Pr z y kł a d 73. 4-(N-Etylosulfonylo-N-heksyloamino)-6-fluoro-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 4-N-etylosulfonyloamino-6-fluoro-2,2-dimetylochromanu i jodku heksylu. Otrzymano amorficzny oleisty produkt.

Pr z y kł a d 74. 4-(N-Etylosulfonylo-N-metyloamino)-6-fluoro-2,2-tetrametylenochroman

a) 6-Fluoro-2,2-tetrametyleno-4-chromanon otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 18b z 5-fluoro-2-hydroksyacetofenonu i cyklopentanonu z użyciem pirolidyny w acetonitrylu jako rozpuszczalnikiem. Otrzymano brunatny amorficzny produkt.

b) Oksym 6-fluoro-2,2-tetrametyleno-4-chromanonu otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 1a z 6-fluoro-2,2-tetrametyleno-4-chromanonu i chlorowodorku hydroksylaaminy. Otrzymano krystaliczny produkt od bezbarwnego do jasnobrązowo o temperaturze topnienia 107-110°C.

c) Chlorowodorek 4-amino-6-fluoro-2,2-tetrametylenochromanu otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 1b drogą katalitycznego uwodornienia oksymu 6-fluoro-2,2-tetrametyleno-4-chromanonu z użyciem kwasu solnego. Temperatura topnienia produktu 259-261°C (rozkład).

d) N-Etylosulfonyloamino-6-fluoro-2,2-tetrametylenochroman otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 1c z chlorowodorku 4-amino-6-fluoro-2,2-tetrametylenochromanu i chlorku kwasu etanosulfonowego z użyciem TEA w THF. Otrzymano bezbarwny krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 111-113°C.

e) 4-(N-Etylosulfonylo-N-metyloamino)-6-fluro-2,2-dimetylenochroman otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 4-etylosulfonyloaminp-6-fluoro-2,2-tetrametylenochromanu i jodku metylu. Otrzymano amorficzny oleisty produkt.

P r z y k ł a d 75. 4-[N-Etylosulfonylo-N-(4,4,4-trifluorobutylo)amino]-6-fluoro-2,2-tetrametylenochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 4-etylosulfonyloamino-6-fluoro-2,2-tetrametylenochromanu i jodku 4,4,4-trifluorobutylu. Otrzymano lepki amorficzny oleisty produkt.

PL 191 330 B1

Pr z y k ł a d 76. 4-[N-Etylosulfonylo-N-(4,4,4-trifluorobutylo)amino]-6-fluoro-2,2-pentametylenochroman

a) 6-Fluro-2,2-pentametyleno-4-chromanon otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 18b z 5-fluoro-2-hydroksyacetofenonu i cykloheksanonu z użyciem pirolidyny w acetonitrylu jako rozpuszczalnika. Otrzymano jasny amorficzny produkt.

b) Oksym 6-fluoro-2,2-pentametyleno-4-chromanonu otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 1a z 6-fluoro-2,2-pentametyleno-4-chromanonu i chlorowodorku hydroksyloaminy. Otrzymano lepki amorficzny produkt.

c) Chlorowodorek 4-amino-6-fluoro-2,2-pentametylenochromanu otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 1b drogą katalitycznego uwodornienia oksymu 6-fluoro-2,2-pentametyleno-4-chromanonu z użyciem kwasu solnego. Temperatura topnienia produktu 262-264°C (rozkład).

d) 4-Etylosulfonyloamino-6-fluoro-2,2-pentametylenochroman otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 1c z chlorowodorku 4-amino-6-fluoro-2,2-pentametylenochromanu i chlorku kwasu etanosulfonowego z użyciem TEA w THF. Otrzymano lepki amorficzny produkt.

e) 4-[N-Etylosulfonylo-N-(4,4,4-trifluorobutylo)amino]-6-fluoro-2,2-pentametylenochroman otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 4-etylosulfonyloamino-6-fluoro-2,2-pentametylenochromanu i jodku 4,4,4-trifluorobutylu. Otrzymano amorficzny oleisty produkt.

Pr zy kł a d 77. 6-Etylo-4-(N-etylosulfonylo-N-metyloamino)-2,2-dimetylochroman

a) 5-Etylo-2-hydroksyacetofenon otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 63b z octanu 4-etylofenylu i bezwodnego aktywnego chlorku glinowego. Otrzymano bladożółty olej. Zastosowany octan 4-etylofenylu otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 63a z 4-etylofenolu i bezwodnika octowego. Otrzymano produkt w postaci oleju.

b) 6-Etylo-2,2-dimetylo-4-chromanon otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 18b z 5-etylo-2-hydroksyacetofenonu i acetonu z użyciem pirolidyny w acetonitrylu jako rozpuszczalnika. Otrzymano jasny amorficzny oleisty produkt.

c) Oksym 6-etylo-2,2-dimetylo-4-chromanonu otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 1a z 6-etylo-2,2-dimetylo-4-chromanonu i chlorowodorku hydroksyloaminy. Otrzymano lepki amorficzny oleisty produkt.

d) Chlorowodorek 4-amino-6-etylo-2,2-dimetylochromanu otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 1b drogą katalitycznego uwodornienia oksymu 6-etylo-2,2-dimetylo-4-chromanonu z użyciem kwasu solnego. Temperatura topnienia produktu 201-204°C.

e) 6-N-Etylo-N-etylosulfonyloamino-2,2-dimetylochroman otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 1c z chlorowodorku 4-amino-6-etylo-2,2-dimetylochromanu i chlorku kwasu etanosulfonowego z użyciem TEA w THF. Otrzymano bez barwny krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 104-108°C.

PL 191 330 B1

f) 6-Etylo-4-(N-etylosulfonylo-N-metyloamino)-2,2-dimetylochroman otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 6-etylo-4-etylosulfonyloamino-2,2-dimetylochromanu i jodku metylu. Otrzymano bezbarwny krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 76-77°C.

Przykład 78. 6-Etylo-4-[N-etylosulfonylo-N-(4,4,4-trifluorobutyloamino)-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 6-etylo-N-etylosulfonyloamino-2,2-dimetylo-chromanu i jodku 4,4,4-trifluorobutylu. Otrzymano olej od bezbarwnego do jasnożółtego.

Przykład 79. 7-Chloro-4-[N-etylosulfonylo-N-(4,4,4-trifluorobutyloamino)-6-fluoro-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 7-chloro-6-fluoro-2,2-dimetylo-4-etylosulfonyloaminochromanu, wodorku sodowego i jodku 4,4,4-trifluorobutylu. Otrzymano jasnożółty lepki olej.

Przykład 80. 4-[N-Etylosulfonylo-N-(4,4,4-trifluorobutylo)amino]-2,2,6-trimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 4-etylosulfonyloamino-2,2,6-trimetylochromanu, wodorku sodowego i jodku 4,4,4-trifluorobutylu. Otrzymano jasnożółty lepki olej.

Przykład 81. 6,7-Dichloro-4-[N-etylosulfonylo-N-(4,4,4-trifluorobutyloamino)-2,2-dimetylochroman

PL 191 330 B1

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 6,7-dichloro-4-N-etylosulfonyloamino-2,2-dimetyłochromanu, wodorku sodowego i jodku 4,4,4-trifluorobutylu. Otrzymano jasnożółty lepki olej.

Pr zy kł a d 82. 4-(N-Etylosulfonylo-N-metyloamino)-6-fenylo-2,2-dimetylochroman

a) 2-Hydroksy-5-fenyloacetofenon otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 63b z 4-acetoksybifenylu i bezwodnego aktywnego chlorku glinowego. Otrzymano jasnożółty olej częściowo wykrystalizowany. Zastosowany 4-acetoksybifenyl otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 63a z 4-hydroksybifenylu i bezwodnika octowego. Otrzymano produkt w postaci bezbarwnej krystalicznej substancji stałej o temperaturze zapłonu 84-86°C.

b) 2,2-Dimetylo-6-fenylo-4-chromanon otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 18b z 2-hydroksylo-5-fenyloacetofenonu i acetonu z użyciem pirolidyny w acetonitrylu jako rozpuszczalniku. Otrzymano ciemny amorficzny oleisty produkt częściowo wykrystalizowany.

c) Oksym 2,2-dimetylo-6-fenylo-4-chromanonu otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 1a z 2,2-dimetylo-6-fenylo-4-chromanonu i chlorowodorku hydroksyloaminy. Otrzymano produkt w postaci krystalicznego ciała stałego o temperaturze zapłonu 130-134°C.

d) Chlorowodorek 4-amino-2,2-dimetylo-6-fenylochromanu otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 1b drogą katalitycznego uwodornienia oksymu 2,2-dimetylo-6-fenylo-4-chromanonu z użyciem kwasu solnego. Temperatura topnienia produktu 213-214°C (rozkład).

e) 4-N-Etylosulfonyloamino-2,2-dimetylo-6-fenylochroman otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 1c z chlorowodorku 4-amino-2,2-dimetylo-6-fenylochromanu i chlorku kwasu etanosulfonowego z użyciem TEA w THF. Otrzymano produkt jako bezbarwną krystaliczną substancję o temperaturze topnienia 162-164°C.

f) 4-(N-Etylosulfonylo-N-metyloamino)-6-fenylo-2,2-dimetylochroman otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 4-etylosulfonyloamino-2,2-dimetylo-6-fenylochromanu i jodku metylu. Otrzymano bezbarwny krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 184-186°C.

Pr zy kł a d 83. 4-[N-Etylosulfonylo-N-(4,4,4-trifluorobutyloamino)-6-fenylo-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 4-N-etylosulfonyloamino-2,2-dimetylo-6-fenylochromanu, wodorku sodowego i jodku 4,4,4-trifluorobutylu. Otrzymano krystaliczny produkt od bezbarwnego do jasnożółtego o temperaturze topnienia 112-114°C.

Pr zy kł a d 84. 6,8-Difluoro-4-(N-etylosulfonylo-N-metyloamino)-2,2-dimetylochroman

PL 191 330 B1

a) 3,5-Difluoro-2-hydroksyacetofenon otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 63b z octanu 2,4-difluorofenylu i bezwodnego aktywnego chlorku glinowego. Otrzymano bezbarwną krystaliczną substancję stałą o temperaturze topnienia 80-94°C. Zastosowany octan 2,4-difluorofenylu otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 63a z 2,4-difluorofenolui bezwodnika octowego. Otrzymano produkt w postaci lekko żółtej cieczy.

b) 6,8-Difluoro-2,2-dimetylo-4-chromanon otrzymano sposobem analogicznym do podanego wprzykładzie 18b z 3,5-difluoro-2-hydroksyacetofenonu i acetonu z użyciem pirolidyny w acetonitrylu jako rozpuszczalnika. Otrzymano ciemny amorficzny oleisty produkt.

c) Oksym 6,8-difluoro-2,2-dimetylo-4-chromanonu otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 1a z 6,8-difluoro-2,2-dimetylo-4-chromanonu i chlorowodorku hydroksyloaminy. Otrzymano produkt w postaci krystalicznego ciała stałego o temperaturze zapłonu 124-137°C.

d) Chlorowodorek 4-amino-6,8-difluoro-2,2-dimetylochromanu otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 1b drogą katalitycznego uwodornienia oksymu 6,8-difluoro-2,2-dimetylo-4-chromanonu z użyciem kwasu solnego. Temperatura topnienia produktu > 310°C (sublimacja od 300°C, przy 101,32 kPa).

e) 4-N-Etylosulfonyloamino-6,8-difluoro-2,2-dimetylochroman otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 1c z chlorowodorku 4-amino-6,8-difluoro-2,2-dimetylochromanu i chlorku kwasu etanosulfonowego z użyciem TEA w THF. Otrzymano bezbarwny krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 124-127°C.

f) 6,8-Difluoro-4-(N-etylosulfonylo-N-metyloamino)-2,2-dimetylochroman otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 4-N-etylosulfonyloamino-6,8-difluoro-2,2-dimetylochromanu i jodku metylu. Otrzymano bezbarwny krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 84-86°C.

Pr z y k ł a d 85. 6,8-Difluoro-4-[N-etylosulfonylo-N-(4,4,4-trifluorobutylo)amino]-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 4-N-etylosulfonyloamino-6,8-difluoro-2,2-dimetylochromanu i jodku 4,4,4-trifluorobutylu. Otrzymano bezbarwny krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 127-129°C.

Pr z y k ł a d 86. 4-[N-Etylosulfonylo-N-(4,4,4-trifluorobutylo)amino]-6-fluoro-7-pirolidyno-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 6-fluoro-7-pirolidyno-2,2-dimetylo-4-N-etylosulfonyloaminochromanu, wodorku sodowego i jodku 4,4,4-trifluorobutylu.

Otrzymano bezbarwny krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 137-140°C.

PL 191 330 B1

Pr zy kł a d 87. 6-Karboksy-4-(N-etylo-N-etylosulfonyloamino)-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 23 drogą hydrolizy 4-(N-etylo-N-etylosulfonyloamino)-6-metoksykarbonylo-2,2-dimetylochromanu. Otrzymano bezbarwny krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 217-220°C.

Pr zy kł a d 88. 6-Karboksy-4-(N-etylosulfonylo-N-propyloamino)-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 23 drogą hydrolizy 4-(N-etylosulfonylo-N-propyloamino)-6-metoksykarbonylo-2,2-dimetylochromanu.Otrzymano bezbarwny krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 165-169°C.

P r z y k ł a d 89. 6-Karboksy-4-(N-cyklopropylometylo-N-etylosulfonyloamino)-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 23 drogą hydrolizy 4-(N-cyklopropylometylo-N-etylosulfonyloamino)-6-metoksykarbonylo-2,2-dimetylochromanu. Otrzymano bezbarwny krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 184-188°C.

Pr zy kł a d 90. 6-Karboksy-4-(N-etylosulfonylo-N-pentyloamino)-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 23 drogą hydrolizy 4-(N-etylosulfonylo-N-pentyloamino)-6-metoksykarbonylo-2,2-dimetylochromanu.Otrzymano bezbarwny krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 156-158°C.

PL 191 330 B1

Pr zy kład 91. 6-Karboksy-4-(N-etylosulfonylo-N-heksyloamino)-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 23 drogą hydrolizy 4-(N-etylosulfonylo-N-heksyloamino)-6-metoksykarbonylo-2,2-dimetylochromanu. Otrzymano bezbarwny krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 154-158°C.

Pr zy kład 92. 6-Karboksyamido-4-(N-etylo-N-etylosulfonyloamino)-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 24 z 6-karboksy-4-(N-etylosulfonyloamino)-2,2-dimetylochromanu, karbonylodiimidazolu i amoniaku. Otrzymano bezbarwny krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 173-175°C.

Pr zy kład 93. 6-Karboksyamido-4-(N-etylosulfonylo-N-propyloamino)-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 24 z 6-karboksy-4-(N-etylosulfonylo-N-propyloamino)-2,2-dimetylochromanu, karbonylodiimidazolu i amoniaku. Otrzymano bezbarwny krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 185-188°C.

P r z y k ł a d 94. 6-Karboksyamido-4-(N-cyklopropylometylo-N-etylosulfonyloamino)-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 24 z 6-karboksy-4-(N-cyklopropylometylo-N-etylo-sulfonyloamino)-2,2-dimetylochromanu, karbonylodiimidazolu i amoniaku.

Otrzymano bezbarwny krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 196-199°C.

PL 191 330 B1

Przykład 95. 6-Karboksyamido-4-(N-etylosulfonylo-N-pentyloamino)-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 24 z 6-karboksy-4-(N-etylosulfonylo-N-pentyloamino)-2,2-dimetylochromanu, karbonylodiimidazolu i amoniaku. Otrzymano bezbarwny krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 168-172°C.

Przykład 96. 6-Karboksyamido-4-(N-etylosulfonylo-N-heksyloamino)-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 24 z 6-karboksy-4-(N-etylosulfonylo-N-heksyloamino)-2,2-dimetylochromanu, karbonylodiimidazolu i amoniaku. Otrzymano bezbarwny krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 148-152°C.

Przykład 97. 6-Cyjano-4-(N-etylo-N-etylosulfonyloamino)-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 25 z 6-karboksyamido-4-(N-etylo-N-etylosulfonyloamino)-2,2-dimetylochromanu, a następnie po oczyszczeniu drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny 10 części chlorku metylenu i 1 części metanolu jako eluentu otrzymano krystaliczną substancję od bezbarwnej do jasnożółtej o temperaturze topnienia 127-130°C.

Przykład 98. 6-Cyjano-4-(N-etylosulfonylo-N-propyloamino)-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 25 z 6-karboksyamido-4-(N-etylosulfonylo-N-propyloamino)-2,2-dimetylochromanu, a następnie po oczyszczeniu drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny 10 części chlorku metylenu i 1 części metanolu jako eluentu otrzymano krystaliczną substancję od bezbarwnej do jasnożółtej o temperaturze topnienia 127-130°C.

PL 191 330 B1

Przykład 99. 6-Cyjano-4-(N-cyklopropylometylo-N-etylosulfonyloamino)-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 25 z 6-karboksyamido-4-(N-cyklopropylometylo-N-etylosulfonyloamino)-2,2-dimetylochromanu, a następnie po oczyszczeniu drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny 10 części chlorku metylenu i 1 części metanolu jako eluentu otrzymano krystaliczną substancję od bezbarwnej do jasnożółtej o temperaturze topnienia 127-130°C.

Pr zy kł ad 100. 6-Cyjano-4-(N-etylosulfonylo-N-pentyloamino)-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 25 z 6-karboksyamido-4-(N-etylosulfonylo-N-pentyloamino)-2,2-dimetylochromanu, a następnie po oczyszczeniu drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny 10 części chlorku metylenu i 1 części metanolu jako eluentu otrzymano lepką oleistą ciecz.

Pr zy kł ad 101. 6-Cyjano-4-(N-etylosulfonylo-N-heksyloamino)-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 25 z 6-karboksyamido-4-(N-etylosulfonylo-N-heksyloamino)-2,2-dimetylochromanu, a następnie po oczyszczeniu drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny 10 części chlorku metylenu i 1 części metanolu jako eluentu otrzymano lepką żółtą oleistą ciecz.

P r z y k ł a d 102. 4-(N-Etoksykarbonylometylo-N-etylosulfonyloamino)-6-fluoro-2,2-dimetylochroman

PL 191 330 B1

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 4-N-etylosulfonyloamino-6-fluoro-2,2-dimetylochromanu i bromooctanu etylu. Otrzymano bezbarwny krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 112-114°C.

Pr zy kł ad 103. 4-(N-Etylosulfonylo-N-metyloamino)-6-fluoro-2,2-pentametylenochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 4-N-etylosulfonyloamino-6-fluoro-2,2-pentametylenochromanu i jodku metylu. Otrzymano bezbarwny krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 73-74°C.

P r z y k ł a d 104. 4-(N-Izopropoksykarbonylometylo-N-etylosulfonyloamino)-6-fluoro-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 4-N-etylosulfonyloamino-6-fluoro-2,2-dimetylochromanu i bromooctanu izopropylu. Otrzymano ciecz od bezbarwnej do jasnożółtej.

Pr zy kł ad 105. 4-(N-Etylosulfonylo-N-metyloamino)-6-metoksy-2,2-dimetylochroman

a) 6-Hydroksy-2,2-dimetylo-4-chromanon otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 18b z 2,5-dihydroksyacetofenonu i acetonu z użyciem pirolidyny w acetonitrylu jako rozpuszczalnika. Otrzymano krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 147-149°C.

b) 6-Metoksy-2,2-dimetyo-4-chromanon

Do suspensji 0,03 mola 6-hydroksy-2,2-dimetylo-4-chromanonu, 75 ml acetonu i 16,1 g bezwodnego sproszkowanego węglanu potasowego dodano z nadmiarem 3,6 ml jodku metylu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 50-55°C przez 20 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowano pod próżnią, ado pozostałości dodano wody i otrzymany olej wyekstrahowano octanem etylu. Po osuszeniu organicznej fazy nad bezwodnym siarczanem sodowym, rozpuszczalnik oddestylowano i otrzymano 6-metoksy-2,2-dimetylo-4-chromanon w postaci oleistej cieczy.

c) Oksym 6-metoksy-2,2-dimetylo-4-chromanonu otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 1a z 6-metoksy-2,2-dimetylo-4-chromanonu i chlorowodorku hydroksyloaminy. Otrzymano produkt w postaci krystalicznego ciała stałego o temperaturze zapłonu 108-112°C.

PL 191 330 B1

d) Chlorowodorek 4-amino-6-metoksy-2,2-dimetylochromanu otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 1b drogą katalitycznego uwodornienia oksymu 6-metoksy-2,2-dimetylo-4-chromanonu z użyciem kwasu solnego. Temperatura topnienia produktu 250-251°C.

e) 4-N-Etylosulfonyloamino-6-metoksy-2,2-dimetylochroman otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 1c z chlorowodorku 4-amino-6-metoksy-2,2-dimetylochromanu i chlorku kwasu etanosulfenowego z użyciem TEA w THF. Otrzymano bezbarwny krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 131- 133°C.

f) 4-(N-Etylosulfonylo-N-metyloamino)-6-metoksy-2,2-dimetylochroman otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 4-N-etylosulfonyloamino-6-metoksy-2,2-dimetylochromanu i jodku metylu. Otrzymano bezbarwny krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 68-70°C.

Pr zy kład 106. 4-N-Etylosulfonyloamino-2,2-dimetylo-6-metylosulfonyloksychroman

a) 2,2-Dimetylo-6-metylosulfonyloksychromanon

Mieszaninę 0,03 mola 6-hydroksy-2,2-dimetylo-4 chromanonu, 16,1 g bezwodnego sproszkowanego węglanu potasowego i 10 ml kwasu metanosulfonowego w 80 ml bezwodnego DMF ogrzewano w 80 °C przez 10 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano 150 ml wody i całość mieszano przez 2 godziny. Krystaliczny osad odsączono, przemyto go kilkakrotnie wodą i wysuszono strumieniem powietrza. Otrzymano produkt w postaci bezbarwnego ciała stałego o temperaturze topnienia 108-110°C.

b) Oksym 2,2-dimetylo-6-metylosulfonyloksychromanonu otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 1a z 2,2-dimetylo-6-metylosulfonylooksychromanonu i chlorowodorku hydroksyloaminy. Otrzymano produkt w postaci krystalicznego ciała stałego o temperaturze zapłonu 166-167°C.

c) Chlorowodorek 4-amino-6-metylosulfonyloksy-2,2-dimetylochromanu otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 1b drogą katalitycznego uwodornienia oksymu 2,2-dimetylo-6-metylosulfonylooksychromanonu z użyciem kwasu solnego. Otrzymano produkt o temperaturze topnienia 229-231°C.

d) 4-N-Etylosulfonyloamino-2,2-dimetylo-6-metylosulfonyloksychroman otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 1c z chlorowodorku 4-amino-6-metylosulfonyloksy-2,2-dimetylochromanu i chlorku kwasu etanosulfonowego z użyciem TEA w THF. Otrzymano bezbarwny krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 97-100°C.

P r z y k ł a d 107. 4-(N-Etylosulfonylo-N-metyloamino)-2,2-dimetylo-6-metylosulfonyloksychroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 4-N-etylosulfonyloamino-2,2-dimetylo-6-metylosulfonyloksychromanu i jodku metylu. Otrzymano bezbarwny krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 137-139°C.

PL 191 330 B1

Pr zy kład 108. 4-(N-Metylosulfonylo-N-metyloamino)-2,2,6,7-tetrametylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 4-N-metylosulfonyloamino-2,2,6,7-tetrametylochromanu i jodku etylu. Otrzymano bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 119-121°C.

Chlorowodorek 4-amino-2,2,6,7-tetrametylochromanu o temperaturze topnienia > 270°C otrzymano drogą uwodornienia oksymu 2,2,6,7-tetrametylo-4-chromanonu o temperaturze topnienia 162-163°C. Oksym wytworzono z użyciem opisanych uprzednio znanych sposobów z odpowiedniego 2,2,6,7-tetrametylo-4-chromanonu. W wyniku przemiany 4-amino-2,2,6,7-tetremetylochromanu z użyciem odpowiednich chlorków alkilosulfonylu (patrz przykład 1, wariant 1) otrzymano odpowiednio metylsulfonyloamino-2,2,6,7-tetrametylochroman (bezbarwny olej) i etylosulfonyloamino-2,2,6,7-tetrametylochroman (bezbarwny olej).

Pr zy kład 109. 4-(N-Metylosulfonylo-N-metyloamino)-2,2,6,7-tetrametylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 4-N-metylosulfonyloamino-2,2,6,7-tetrametylochromanu i jodku metylu. Otrzymano bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 105-107°C.

Pr zy kład 110. 4-(N-Etylosulfonylo-N-heksyloamino)-2,2,6,7-tetrametylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 4-N-etylosulfonyloamino-2,2,6,7-tetrametylochromanu i jodku heksylu. Otrzymano bezbarwny olej.

Pr zy kład 111. 4-(N-Etylosulfonylo-N-etyloamino)-2,2,6,7-tetrametylochroman

PL 191 330 B1

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 4-N-etylosulfonyloamino-2,2,6,7-tetrametylochromanu i jodku etylu. Otrzymano bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 93-95°C.

Przy kład 112. 4-(N-Etylosulfonylo-N-butyloamino)-2,2,6,7-tetrametylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 4-N-etylosulfonyloamino-2,2,6,7-tetrametylochromanu i jodku butylu. Otrzymano bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 81-83°C.

Przy kład 113. 4-(N-Etylosulfonylo-N-metyloamino)-2,2,6,7-tetrametylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 4-N-etylosulfonyloamino-2,2,6,7-tetrametylochromanu i jodku metylu. Otrzymano bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 132-134°C.

Przy kład 114. 4-(N-Etylosulfonylo-N-butyloamino)-7-metoksy-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 4-N-etylosulfonyloamino-7-metoksy-2,2-dimetylochromanu i jodku butylu. Otrzymano bezbarwny olej. Chlorowodorek 4-amino-7-metoksy-2,2-dimetylochromanu o temperaturze topnienia 239-241°C wytworzono drogą uwodornienia oksymu 7-metoksy-2,2-dimetylo-4-chromanonu o temperaturze topnienia 124-126°C. Oksym wytworzono z użyciem znanych sposobów z 7-metoksy-2,2-dimetylo-4-chromanonu. W wyniku przemiany 4-amino-7-metoksy-2,2-dimetylochromanu z użyciem odpowiednich chlorków alkilosulfonylu (patrz przykład 1, wariant 1) otrzymano odpowiednio metylosulfonyloamino-7-metoksy-2,2-dimetylochroman (bezbarwny olej) i etylosulfonyloamino-7-metoksy-2,2-dimetylochroman o temperaturze topnienia 111-113°C.

Przy kład 115. 4-(N-Etylosulfonylo-N-etyloamino)-7-metoksy-2,2-dimetylochroman

PL 191 330 B1

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 4-N-etylosulfonyloamino-7-metoksy-2,2-dimetylochromanu i jodku etylu. Otrzymano bezbarwny olej.

Przy kład 116. 4-(N-Etylosulfonylo-N-metyloamino)-7-metoksy-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 4-N-etylosulfonyloamino-7-metoksy-2,2-dimetylochromanu i jodku metylu. Otrzymano bezbarwny olej.

P r z y k ł a d 117. 4-(N-Etylosulfonylo-N-metyloamino)-6-(4,4,4-trifluorobutoksy)-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 4-N-etylosulfonyloamino-6-(4,4,4-trifluorobutyl)oksy-2,2-dimetylochromanu i jodku metylu. Po krystalizacji z n-heptanu/eteru diizopropylowego otrzymano bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 68-72°C.

4-N-Etylosulfonyloamino-6-(4,4,4-trifluorobutoksy)-2,2-dimetylochroman o temperaturze topnienia 84-90°C otrzymano w opisanej uprzednio sekwencji reakcji z użyciem jako związku wyjściowego

6-hydroksy-2,2-dimetylo-4-chromanonu (otrzymanego z 2-acetoksyhydrochinonu i acetonu, temperatura topnienia 147-149°C), z wytworzeniem jako związków pośrednich 6-(4,4,4-trifluorobutoksy)-2,2-dimetylo-4-chromanonu (z 6-hydroksy-2,2-dimetylo-4-chromanonu i jodku 4,4,4-trifluorobutylu, temperatura topnienia 53-55°C) i oksymu 6-(4,4,4-trifluorobutoksy)-2,2-dimetylo-4-chromanonu (z 6-(4,4,4-trifluorobutoksy)-2,2-dimetylo-4-chromananu i chlorowodorku hydroksyloaminy, temperatura topnienia 94-97°C) i 4-amino-6-(4,4,4-trifluorobutoksy)-2,2-dimetylochromanu (z oksymu 6-(4,4,4-trifluorobutoksy)-2,2-dimetylo-4-chromanonu, uwodornienie katalityczne z użyciem niklu Raney'a, temperatura topnienia 47-49°C) oraz drogą reakcji 4-amino-6-(4,4,4-trifluorobutoksy)-2,2-dimetylochromanu i chlorku etanosulfonylu.

Przy kład 118. 6-(4-Bromofenylo)-4-(N-etylosulfonylo-N-metyloamino)-2,2-dimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 6-(4,4,4-brotnofenylo)-4-N-etylosulfonyloamino-2,2-dimetylochromanu i jodku metylu. Otrzymano produkt o temperaturze topnienia 160-170°C.

6-(4-Bromofenylo)-4-N-etylosulfonyloamino-2,2-dimetylochroman (temperatura topnienia 122-135°C otrzymano w opisanej uprzednio sekwencji reakcji z użyciem jako związku wyjściowego 3-acetylo-4'-bromo-4-hydroksybifenylilu (z 4'-bromo-4-acetoksybifenylu i chlorku glinowego w reakcji przegrupowania Friessa, ciemnobrązowy olej) z wytworzeniem jako związków pośrednich 6-(4-bromofenylo)-2,2PL 191 330 B1

-dimetylochromanonu (z 3-acetylo-4'-bromo-4-hydroksybifenylu i acetonu, lepki olej) i oksymu 6-(4-bromofenylo)-2,2-dimetylo-4-chromanonu (z 6-(4-bromofenylo)-2,2-dimetylochromanonu, lepki olej) i chlorowodorku 6-(4-bromofenylo)-4-amino-2,2-dimetylochromanu (z oksymu 6-(4-bromofenylo)-2,2-dimetylo-4-chromanonu, uwodornienie katalityczne z użyciem niklu Raney'a, działanie roztworem HCl w eterze dietylowym, temperatura topnienia 166-170°C) oraz drogą reakcji chlorowodorku 6-(4-bromofenylo)-4-amino-2,2-dimetylochromanu z chlorkiem etanosulfonylu w obecności trietyloaminy.

Przykład 119. 4-(N-Etylosulfonylo-N-metyloamino)-2,2-dimetylo-6-metoksychroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 4-N-etylosulfonyloamino-2,2-dimetylo-6-metoksychromanu i jodku butylu. Otrzymano bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 78-80°C.

Przykład 120.

Enancjomery, (+)-4-(N-etylosulfonylo-N-metyloamino)-6-fluoro-2,2-dimetylochroman i (-)-4-(N-etylosulfonylo-N-metyloamino)-6-fluoro-2,2-dimetylochroman [α = 4,5°] otrzymano z racemicznej mieszaniny 4-(N-etylosulfonylo-N-metyloamino)-6-fluoro-2,2-dimetylochromanu drogą chromatografii chiralnej (CSP Chiralpak AD 250 x 4,6, elucja n-heksanem/etanolem, 40 + 1).

Przykład 121.

Enancjomery, (+)-4-(N-butylo-N-etylosulfonyloamino)-6-fluoro-2,2-dimetylochroman i (-)-4-(N-butylo-N-etylosulfonyloamino)-6-fluoro-2,2-dimetylochroman [α = -53,5°] otrzymano z racemicznej mieszaniny 4-(N-butylo-N-etylosulfonyloamino)-6-fluoro-2,2-dimetylochromanu drogą chromatografii chiralnej (CSP Chiralpak AD 250 x 4,6, elucja n-heksanem/etanolem, 80 + 1) .

Przykład 122. 4-(N-Metylosulfonylo-N-izopropyloamino)-2,2,6-trimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 4-N-metylosulfonylo-2,2,6-trimetylochromanu i jodku izopropylu. Otrzymano bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 140°C.

Przykład 123. 4-[N-Metylosulfonylo-N-(3-metylobutylo)amino]-2,2,6-trimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 4-N-metylosulfonyloamino-2,2,6-trimetylochromanu i jodku 3-metylo-butylu. Otrzymano lepki olej.

PL 191 330 B1

Pr zy kład 124. 4-[N-Etylosulfonylo-N-(3-etoksypropylo)-amino]-2,2,6-trimetylochroman

Produkt otrzymano sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 2 z 4-N-etylosulfonyloamino-2,2,6-trimetylochromanu i jodku 3-etoksypropylu. Otrzymano lepki olej.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe pochodne chromanu o ogólnym wzorze 1 w którym R(1)i R(2) oznaczają C1-C6-alkil, albo R(1) i R(2) razem oznaczają C2-C6-alkilen; R(3) oznacza grupę R(9)-CnH2n[NR(11)]m-, w której R(9) oznacza atom wodoru, R(11) oznacza C1-C6-alkil, n oznacza liczbę 1-6, m oznacza 0 lub 1; R(4) oznacza atom wodoru lub grupę R(12)-CrH2r, w której R(12) oznacza atom wodoru, C3-C8-cykloalkil, CpF2p+1, pirydyl lub fenyl, r oznacza liczbę 1-12, p oznacza 1, przy czym jedna grupa CH2 w grupie CrH2r może być zastąpiona przez grupę -C(O)-O- lub grupę -NR(10)-, w której R(10) oznacza metyl; R(5) oznacza atom wodoru; R(6) oznacza atom wodoru, NO2, NH2, CN, atom fluoru, atom chloru, C1-C4-alkil, fenyl, ewentualnie podstawiony atomem bromu, grupę -COOR(15), w której R(15) oznacza atom wodoru lub metyl, grupę -CONR(13)R(14), w której R(13) i R(14) oznaczają atomy wodoru, lub grupę R(16)-CsH2s-Y-, w której R(16) oznacza atom wodoru lub piperydyl, s oznacza liczbę 0-6, a Y oznacza -O- lub -C(O)-; R(7) oznacza atom wodoru, atom chloru, 1-pirolidynyl lub C1-C4-alkil; R(8) oznacza atom wodoru, NO2 lub atom fluoru; jak również ich fizjologicznie zgodne sole.
2. Związek według zastrz. 1, w którym R(1) i R(2) oznaczają C1-C3-alkil, albo R(1) i R(2) razem oznaczają C4-C5-alkilen; R(3) oznacza grupę R(9)-CnH2n[NR(11)]m-, w której R(9) oznacza atom wodoru, R(11) oznacza C1-C4-alkil, n oznacza liczbę 1-6, m oznacza 0lub 1; R(4) oznacza atom wodoru lub grupę R(12)-CrH2r, w której R(12) oznacza atom wodoru, C5-C8-cykloalkil, pirydyl lub fenyl, r oznacza liczbę 1-10; przy czym jedna grupa CH2 w grupie CrH2r może być zastąpiona przez grupę -C(O)-O-; R(5) oznacza atom wodoru; R(6) oznacza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, C1-C2-alkil, grupę cyjanową, grupę nitrową, grupę -COOR(15), w której R(15) oznacza metyl, grupę -CONR(13)R(14), w której R(13) i R(14) oznaczają atom wodoru, lub grupę R(16)-CsH2s-Y-, w której R(16) oznacza atom wodoru, s oznacza liczbę 0-4, a Y oznacza -C(O)- lub -O-; R(7) oznacza atom wodoru, atom chloru lub C1-C2-alkil; R (8) oznacza atom wodoru, NO2 lub atom fluoru; jak i również ich fizjologicznie zgodne sole.
3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R(1) i R(2) oznaczają metyl; R(3) oznacza C1-C4-alkil, grupę dimetyloaminową lub grupę dietyloaminową; R(4) oznacza grupę R(12)-CrH2r, w której R(12) oznacza atom wodoru lub C5-C6-cykloalkil; r oznacza liczbę 1-8; przy czym jedna grupa CH2 w grupie CrH2r może być zastąpiona przez -O- lub grupę -C(O)-O-; R(5) oznacza atom wodoru; R(6) oznacza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, C5-C8-alkil, grupę cyjanową, grupę nitrową, grupę

PL 191 330 B1

-COOR(15), w której R(15) oznacza metyl, grupę -CONR(13)R(14), w której R(13) i R(14) oznaczają atomy wodoru, lub grupę R(16)-CSH2S-Y-, w której R(16) oznacza atom wodoru, s oznacza liczbę 0-4; a Y oznacza -C(O)- lub -O-; R(7) oznacza atom wodoru, atom chloru lub C1-C2-alkil; R(8) oznacza atom wodoru, NO2 lub atom fluoru; jak również ich fizjologicznie zgodne sole.
4. Związek wybrany z grupy obejmującej 6-cyjano-4-(N-etylosulfonylo-N-metyloamino)-2,2-dimetylochroman, 4-(N-etylosulfonylo-N-metyloamino)-6-metoksykarbonylo-2,2-dimetylochroman,

6- cyjano-4-[N-etylosulfonylo-N-(4,4,4-trifluorobutylo)-amino]-2,2-dimetylochroman, 4-(N-butylo-N-etylosulfonyloamino)-6-cyjano-2,2-dimetylochroman.
5. Związek wybrany z grupy obejmującej 4-(N-etylosulfonylo-N-metyloamino)-2,2,6-trimetylochroman,

7- chloro-4-(N-etylosulfonylo-N-metyloamino)-6-fluoro-2,2-dimetylochroman,

6,7-dichloro-4-(N-etylosulfonylo-N-metyloamino)-2,2-dimetylochroman, 4-(N-etylosulfonylo-N-metyloamino)-6-fluoro-2,2-tetrametylenochroman, 4-(N-etylosulfonylo-N-heksyloamino)-6-fluoro-2,2-dimetylochroman i 6-etylo-4-[N-etylosulfonylo-N-(4,4,4-trifluorobutylo)-amino]-2,2-dimetylochroman.
6. Sposób wytwarzania nowych pochodnych chromanu o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1, znamienny tym, że

a) związek o ogólnym wzorze 2 w którym R(1), R(2), R(5)-R(8) mają wyżej podane znaczenie, a L oznacza grupę odszczepiającą się, poddającą się podstawieniu nukleofilowemu przy alkilowaniu, zwłaszcza atom chloru, atom bromu, atom jodu, grupę Me-SO2-O- lub p-toluenosulfonyloksyl, poddaje się reakcji z sulfonoamidem o ogólnym wzorze 3 ο ο R(4) W

Ν R(3)

Μ ₃ w którym R(3) i R(4) mają wyżej podane znaczenie, z tym, że r w podstawniku R(4) może także oznaczać 0, a M oznacza atom wodoru lub korzystnie atom metalu, zwłaszcza atom litu, atom sodu lub atom potasu, albo z jego solą; względnie

b) związek o ogólnym wzorze 4 w którym R(1), R(2), R(4)-R(8) mają wyżej podane znaczenie, z tym, że r w podstawniku R(4) może także oznaczać 0, poddaje się reakcji z pochodną kwasu sulfonowego o ogólnym wzorze 5

R(3)-SO2-W

PL 191 330 B1 w którym R(3) ma wyżej podane znaczenie, a W oznacza poddającą się podstawieniu nukleofilowemu grupę odszczepiającą się, taką jak atom fluoru, atom bromu lub 1-imidazolil, korzystnie atom chloru; względnie

c) związek o ogólnym wzorze 6 w którym R(1), R(2), R(5)-R(8) i M mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze środkiem alkilującym o ogólnym wzorze 7

R(4)-L 7 w którym R(4) i Lmają wyżej podane znaczenie, z wyjątkiem atomu wodoru; względnie

d) w związku o ogólnym wzorze 1 w którym R(1)-R(4) mają wyżej podane znaczenie, w co najmniej w jednej pozycji podstawienia podstawnikami R(5)-R(8) prowadzi się reakcję podstawienia elektrofilowego, gdy w tej pozycji znajduje się atom wodoru, a pozostałe z podstawników R(5)-R(8) mają znaczenie podane w zastrz. 1.
7. Zastosowanie pochodnej chromanu o ogólnym wzorze 1, określonej w zastrz. 1, do wytwarzania leku do hamowania wydzielania soku żołądkowego, do leczenia wrzodów żołądka i przewodu pokarmowego, zwłaszcza dwunastnicy, zapalenia przełyku z zarzucania treści żołądkowej, chorób biegunkowych, do leczenia i zapobiegania wszelkiego typu arytmiom, włącznie z arytmią komorową i nadkomorową oraz do leczenia arytmii związanych z nawrotem fali pobudzenia i zapobieganiu nagłym zgonom wskutek migotania komór serca.
8. Środek farmaceutyczny zawierający skuteczną ilość substancji czynnej i ewentualnie substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną chromanu o ogólnym wzorze 1, określoną w zastrz. 1-5.