KR19980024020A - 설폰아미드-치환된 크로만, 이의 제조 방법, 약제 또는 진단제로서의 이의 용도 및 이를 포함하는 약제 - Google Patents

설폰아미드-치환된 크로만, 이의 제조 방법, 약제 또는 진단제로서의 이의 용도 및 이를 포함하는 약제 Download PDF

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하인즈 괴겔라인
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헬무트 본
안드레아스 헤를링
안드레아스 부쉬
라이너 그레거
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야코비, 루츠 위르겐
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Abstract

본 발명은 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP)에 의해서 개시되는 K+채널의 차단을 위한 약제의 제조에 특히 적합하고, 추가로 위산분비의 억제를 위한 약제의 제조에 적합하며, 위 및 장부위, 특히 십이지장 궤양의 치료, 환류 식도염의 치료, 설사병의 치료, 심실 및 상심실의 부정맥증을 포함한 모든 형태의 부정맥증의 치료 및 예방, 재발한 부정맥증의 치료 및 심실세동으로 인한 돌연 심장사의 예방에 적합한 화학식 1 및 화학식 1a의 크로만에 관한 것이다.
[화학식 1]
[화학식 1a]
상기식에서,
R(A), R(B), R(C) 및 R(1) 내지 R(8)은 특허청구의 범위에서 정의된 바와 같다.

Description

설폰아미드-치환된 크로만, 이의 제조 방법, 약제 또는 진단제로서의 이의 용도 및 이를 포함하는 약제
내용없음
내용없음
본 발명은 화학식 1의 크로만 및 이의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기식에서,
R(1) 및 R(2)는 서로 독립적으로 수소, CpF2p+1, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬 또는 F, Cl, Br, I, CF3, 메틸, 메톡시, 설파모일, 메틸설포닐아미노 및 메틸설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐이고, p는 1, 2 또는 3이거나,
R(1) 및 R(2)는 함께 탄소수 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10의 알킬렌쇄이고;
R(3)은 R(9)-CnH2n[NR(11)]m-이고,
R(9)는 수소 또는 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 사이클로알킬이고,
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고,
m은 0 또는 1이고,
R(11)은 수소 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬이거나,
R(11)은 R(9)와 함께 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 알킬렌 그룹이고,
CnH2n그룹 중 하나의 CH2그룹은 -O-, -SOq또는 -NR(10)으로 대치될 수 있고,
q는 0, 1 또는 2이고,
R(10)은 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R(4)는 R(12)-CrH2r이고,
R(12)는 수소, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 사이클로알킬, 피페리딜, 1-피롤리디닐, N-모르폴리노, N-메틸피페라지노, CpH2p+1, 피리딜, 티에닐 이미다졸릴 또는 F, Cl, Br, I, CF3, 메틸, 메톡시, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐이고,
r은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20이고,
CrH2r그룹 중 하나의 CH2그룹은 -O-, -C=C-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -SOq- 또는 -NR(10)-으로 대치될 수 있고,
q는 0, 1 또는 2이고,
R(10)은 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R(5), R(6), R(7) 및 R(8)은
서로 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 사이클로알킬, -CN, -CF3, -C2F5, -C3F7, -N3, -NO2, -CONR(13)R(14), -COOR(15), R(16)-CSH2S-Y- 또는 F, Cl, Br, I, CF3, 메틸, 메톡시, 설파모일 및 메틸설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐이고,
R(13) 및 R(14)는 서로 독립적으로 수소, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이고,
R(15)는 수소, 메틸, 에틸, 페닐 또는 -CuH2u-NR(13)R(14)이고,
u는 2 또는 3이고,
R(16)은 수소, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 사이클로알킬, -COOR(15), 티에닐, 이미다졸릴, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피페리딜, 1-피롤리디닐, N-모르폴리노, N-메틸피페라지노, CtF2t+1또는 F, Cl, Br, I, CF3, 메틸, 메톡시, 설파모일 또는 메틸설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐이고,
s는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
t는 1, 2 또는 3이고,
Y는 SOq, -CO-, -SO2-NR(10)-, -O-, -NR(10)- 또는 -CO-NR(10)이고,
단, R(6)는 -OCF3및 -OC2F5일 수 없다.
바람직한 화학식 1의 화합물은 다음의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염이다:
R(1) 및 R(2)가 서로 독립적으로 수소, CF3, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 함께 탄소수 4 또는 5 알킬렌쇄 또는 F, Cl, Br, I, CF3, 메틸, 메톡시, 설파모일 및 메틸설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐이고;
R(3)가 R(9)-CnH2n[NR(11)]m-이고,
R(9)가 수소이고,
n이 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
m이 0 또는 1이고,
R(11)가 수소 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬이고;
R(4)가 R(12)-CrH2r이고,
R(12)가 수소, 탄소수 5, 6, 7 또는 8의 사이클로알킬, CF3, 피리딜 또는 F, Cl, CF3, 설파모일 또는 메틸설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐이고,
r이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고,
CrH2r그룹 중 하나의 CH2그룹이 -O-, -CO-, -CO-O- 또는 -SOq-으로 대치될 수 있고,
q가 0, 1 또는 2이고;
R(5), R(6), R(7) 및 R(8)이 서로 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, 탄소수 1 또는 2의 알킬, -CN, -CF3,-NO2, -CONR(13)R(14), -COOR(15), R(16)-CsH2s-Y- 또는 F, Cl 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐이고,
R(13) 및 R(14)가 서로 독립적으로 수소 또는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이고,
R(15)가 메틸, 에틸, 페닐 또는 -CuH2u-NR(13)R(14)이고;
u이 2 또는 3이고,
R(16)가 수소, 탄소수 5 또는 6의 사이클로알킬, CtF2t+1또는 F, Cl, Br, CF3, 메틸, 메톡시, 설파모일 또는 메틸설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐이고,
t이 1, 2 또는 3이고,
s이 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
Y가 SOq, -CO-, -SO2-NR(10)-, -O-, -NR(10)- 또는 -CO-NR(10)이고,
q가 0, 1 또는 2이고,
R(10)이 수소 또는 메틸이고,
단, R(6)가 -OCF3, -OC2F5일 수 없다.
특히 더 바람직한 화학식 1의 화합물은 다음의 화합물과 이의 생리학적으로 허용되는 염이다:
R(1) 및 R(2)가 서로 독립적으로 CF3, 메틸 또는 F, Cl, Br, I, CF3, 메틸, 메톡시, 설파모일 및 메틸설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐이고;
R(3)가 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노이고;
R(4)가 R(12)-CrH2r이고,
R(12)가 수소, 탄소수 5 또는 6의 사이클로알킬 또는 CF3이고,
r이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고,
CrH2r그룹 중 하나의 CH2그룹이 -O-, -CO-, -CO-O- 또는 -SOq-으로 대치될 수 있고,
q가 0, 1 또는 2이고;
R(5), R(6), R(7) 및 R(8)이 서로 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, 탄소수 1 또는 2의 알킬, -CN, -NO2, -COOR(15), R(16)-CsH2s-Y- 또는 F 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐이고,
R(15)가 메틸, 에틸, 페닐 또는 -CuH2u-NR(13)R(14)이고,
u이 2 또는 3이고,
R(13) 및 R(14)가
서로 독립적으로 수소, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이고,
R(16)가 수소, CF3또는 페닐이고,
s가 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
Y가 SOq, -CO-, -SO2-NR(10)-, -O-, -NR(10)- 또는 -CO-NR(10)이고,
q는 0, 1 또는 2이고,
R(10)이 수소 또는 메틸이고;
단, R(6)가 -OCF3일 수 없다.
특히 가장 바람직한 화학식 1의 화합물은 다음과 같다:
4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-6-플루오로-2,2-디메틸크로만,
6-시아노-4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-2,2-디메틸크로만,
4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-6-메톡시카보닐-2,2-디메틸-크로만,
6-시아노-4-[N-에틸설포닐-N-(4,4,4-트리플루오로부틸)]아미노-2,2-디메틸-크로만,
4-(N-부틸-N-에틸설포닐)아미노-6-시아노-2,2-디메틸크로만,
4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-2,2,6-트리메틸크로만,
7-클로로-4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-6-플루오로-2,2-디메틸크로만,
6,7-디클로로-4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-2,2-디메틸크로만,
4-(N-부틸-N-에틸설포닐)아미노-6-플루오로-2,2-디메틸크로만,
4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-6-플루오로-2,2-테트라메틸렌크로만,
4-[N-에틸설포닐-N-(4,4,4-트리플루오로부틸)]아미노-6-플루오로-2,2-디메틸-크로만,
4-(N-에틸설포닐-N-헥실)아미노-6-플루오로-2,2-디메틸크로만 및
6-에틸-[N-에틸설포닐-N-(4,4,4-트리플루오로부틸)]아미노-2,2-디메틸-크로만.
화학식 1의 화합물이 산성 또는 염기성 그룹 또는 염기성 헤테로사이클을 함유할 경우, 이에 상응하는 약리학적으로 및 독성학적으로 허용되는 염 또한 본 발명의 주가 된다. 이와 같이 알칼리 금속염 같은 하나 이상의 -COOH를 수반하는 화학식 1의 화합물은 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨 염으로 사용될 수 있다. 염기성 양성자 첨가성 그룹 또는 염기성 헤테로사이클릭 라디칼을 수반하는 화합물 1은 이의 유기 또는 무기 형태의, 약리학적으로 및 독성학적으로 허용되는 산 부가염, 예를 들면 하이드로 클로라이드, 메탄설포네이트, 아세테이트, 락테이트, 말레에이트, 프말레이트, 말레이트, 글루코네이트 등으로 또한 사용될 수 있다. 화학식 1의 화합물이 같은 분자안에 산성 또는 염기성 그룹을 함유할 경우, 본 발명은 기술된 염 형태 이외에 소위 베타인이라는 내부 염을 또한 포함한다.
화학식 1의 화합물 또는 대신해서 화학식 1a의 화합물의 치환체가 다른 입체화학적 가능성이 있는 그룹을 함유할 경우, 본 발명은 또한 각각의 가능한 입체이성체를 포함한다. 이와 같이 화합물 1 및 1a는 크로만 시스템의 4번 위치에 키랄 중심을 함유하므로 각각의 순수한 광학 대칭체 및 광학 이성체의 어떠한 목적하는 혼합물은 본 발명의 부분이다.
화학식 1의 화합물은 상이한 화학적 방법으로 제조될 수 있는데, 이 또한 본 발명의 부분이다.
따라서, 화학식 1의 화합물은
a) 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 설폰아미드 또는 이의 염과 반응시키거나,
b) 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 설폰산 유도체와 반응시키거나,
c) 화학식 6의 화합물을 화학식 7의 알킬화제로 본래 공지된 방법으로 알킬화반응시키거나,
d) 화학식 1의 화합물에 있어서 R(5) 내지 R(8)위치가 수소인 경우 이 하나이상의 위치에서 친전자성 치환반응을 수행함으로써 수득한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
R(3)-SO2-W
[화학식 6]
[화학식 7]
R(4)-L
상기식에서,
R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6), R(7) 및 R(8)은 상기에서 정의된 바와같고, 단, 화학식 3 및 화학식 4에서 치환체 R(4)의 r이 0이고, 화학식 7에서 R(4)에서는 수소가 제외되고,
L은 알킬화를 위한 통상의 반핵성 이탈 그룹 특히, Cl, Br, I, MeSO2-O-, p-톨루엔설포닐옥시 라디칼이고,
M은 수소, 또는 바람직하게 금속원자, 특히 바람직하게는 리튬, 나트륨, 칼륨이거나,
W는 불소, 브롬, 1-이미다졸릴, 특히 염소와 같은 반핵성 이탈 그룹이다.
방법 a)
화학식 3의 설폰아미드 또는 이의 염 중 하나를 알킬화 작용이 있는 화학식 2의 크로만 유도체에 의해 그 자체가 공지된 바대로 알킬화함을 기술한다. 설폰아미드의 알킬화는 염 형태로부터 수행되므로 유리 설폰아미드(화학식 3, M=H)를 사용할 경우에는 높은 친핵성 및 이와 같이 높은 반응성을 특징으로 하는 설폰아미드 염(화학식 3, M=양이온)을 염기의 작용으로 생성 시켜야 한다. 유리 설폰아미드(M=H)가 사용되는 경우, 염에 대한 설폰아미드의 양성자 제거는 동일 반응계에서 수행되는데, 자신은 알킬화되지 않거나 약간 알킬화된, 예를들어 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 입체적으로 강하게 장애된 아민, 예를 들면 디사이클로헥실아민, N,N,N-디사이클로헥실에틸아민, 또는 저친핵성의 강한 질소성 염기, 예를들어 DBU, N,N',N'''-트리이소프로필구아니딘 등 같은 염기를 바람직하게 사용한다. 그러나 반응에서 통상적으로 사용되는 다른 염기 또한 사용할 수 있으며, 예를 들어 칼륨-3급 부톡사이드, 나트륨 메톡사이드, 알칼리 금속 수소 탄산염, 알칼리 금속 수산화물(예: LiOH, NaOH 또는 KOH) 또는 알칼리 토금속 수산화물(예: Ca(OH)2)등이다.
이러한 경우에 반응은 바람직하게는 비양성자성 극성 용매, 예를들어 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 테트라메틸우레아, 헥사메틸포스포아미드, 테트라하이드로푸란에서 수행된다. 그러나 원칙적으로 반응은 양성자성 극성용매, 예를 들어 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸렌 글리콜 또는 그의 올리고머 및 그에 상응하는 반에테르 및 에테르에서 또한 수행될 수 있다. 반응은 바람직하게는 20℃ 내지 140℃에서, 특히 바람직하게는 40℃ 내지 100℃에서 수행된다. 편리하게 방법 a)는 2-상의 촉매작용 조건하에서 또한 수행될 수 있다. 화학식 2의 화합물은 문헌에서 공지된 방법, 예를 들면 수소 할라이드 HL(L=Cl, Br, I)의 작용에 의해 또는 무기산 할라이드(POCl3, PCl3, PCl5, SOCl2, SOBr2)의 작용에 의해 또는
자유 라디칼 연쇄반응 개시제, 예를 들어 고-에너지 가시광선 또는 자외선의 존재하에 상응하는 크로만 유도체를 Cl 원자, Br 원자 또는 자유 라디칼-활성화 가능한 할로겐화제, 예를들어 N-브로모-석신이미드(NBS) 또는 SO2Cl2(설푸릴 클로라이드)로 자유-라디칼 할로겐화함으로써 또는 아조비스이소부틸로니트릴 같은 화학적 자유-라디칼 개시제를 사용함으로써 상응하는 알콜(화학식 Ⅲ, L=-OH)로부터 수득한다.
방법 b)
화학식 5의 활성화된 설포닐 화합물, 특히 클로로설포닐 화합물(W=Cl)을 화학식 4의 아민과 반응시켜 이에 상응하는 화학식 1의 설폰아미드 유도체를 수득하는 , 그 자체가 공지되고 자주 사용되는 반응을 기술한다. 원칙적으로 반응은 용매없이 수행될 수 있으나, 이 형태의 반응은 대부분의 경우에 용매를 사용하여 수행된다.
반응과정은 바람직하게는 극성용매를 사용하여 수행되고, 바람직하게는 염기의 존재하에 그 자체가 용매로서 사용될 수 있는데, 예를 들면 트리에틸아민, 피리딘 및 이의 동족체를 사용할 경우이다. 바람직하게 사용되는 용매는 예를 들면 물, 지방족 알콜, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 2급-부탄올, 에틸렌 글리콜 및 이의 단량체 및 올리고머성 모노알킬 및 디알킬 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디알킬화된 아미드 예를 들면 DMF, DMA이고, 또한 TMU 및 HMPT 이다. 이 경우에 반응은 0℃ 내지 160℃, 바람직하게는 20℃ 내지 100℃에서 수행된다.
화학식 4의 아민은, 본래 문헌으로부터 공지된 방법으로, 바람직하게는 상응하는 화학식 10의 카보닐 화합물로부터 환원적 촉매조건하에서, 바람직하게는 비교적 높은 온도의 오토클래이브에서 암모니아 또는 화학식 11의 아민을 사용하여 수득한다.
[화학식 10]
[화학식 11]
R(4)-NH2
상기식에서,
R(1), R(2), R(4), R(5), R(6), R(7) 및 R(8)은 상기에서 정의한 바와 같고,
단, 화학식 11에서 치환체 R(4)의 r은 0이고,
A는 산소이다. 이 경우에 A가 R(4)-N=인 화학식 10의 쉬프 염기는 동일 반응계에서 케톤 10(A=산소)과 아민(11)을 축합반응시킨 다음, 이의 분리없이 화학식 4의 아민으로 즉시 환원적으로 전환시킴으로써 주로 형성된다.
상응하게, 이 반응(화학식 10, A: R(4)-N=)에서 10과 11로부터 중간물질로 생기는 쉬프 염기를 제조하고 분리시켜 분리단계에서 연속적으로 적당한 환원제, 예를 들면 NaBH4, LiAlH4, NaBH3CN로 또는 촉매적 수소화에 의해 화학식 4의 화합물로 전환시킬 수 있다.
R(4)가 수소인 화합식 4의 화합물은 문헌으로부터 공지된 방법으로 옥심 또는 옥심 에테르(화학식 10, A가 R(4)-N=이다), 하이드라존(화학식 10, A:R(18)R(19)N-N=)의 환원에 의해, 금속 수소화물 착체의 사용에 의해 또는 촉매적 수소화에 의해 유리하게 수득할 수 있다. 필수의 옥심 및 하이드라존은 바람직하게는 하이드라진 또는 이의 유도체중 하나를 사용하여 또는 예를 들면 탈수 조건하에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 화학식 10(A는 산소)의 케톤으로부터 그 자체가 공지된 방법으로 편리하게 제조된다.
방법 c)
방법 a)와 같이, 설폰아미드 또는 화학식 6의 이의 염 중 하나를 화학식 7의 알킬화제로 알킬화시키는 그 자체로 공지된 반응을 기술한다. 이 반응의 유사성에 따라서 방법 a)에 이미 상세히 기술한 반응조건을 방법 c)에 적용한다.
설폰아미드 유도체 6 및 이의 전구체의 제조는 이미 방법 b)에 기술하였다.알킬화제 7의 제조는 문헌의 유사한 방법으로 또는 방법 a)하에서 기술된대로 바람직하게는 상응하는 하이드록실 화합물(L이 -OH인 화학식 7)로부터 수행된다.
방법 d)
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 각각의 경우에 수소인 R(5) 내지 R(8)에 의해 지정된 하나 이상의 위치에서 친전자성 치환반응에 의해 화학식 1의 다른 화합물로 추가로 화학적 전환시킴을 기술한다.
바람직한 치환반응은
1. 하나 이상의 니트로 그룹을 도입하는 방향족 니트로화 및 이의 NH2-로의 연속적 환원,
2. 특히 염소, 브롬 또는 요오드를 도입하는 방향족 할로겐화,
3. 클로로설폰산의 작용에 의해 클로로설포닐 그룹을 도입하는 클로로설폰화,
4. 프리델-크레프트 촉매로서 루이스산, 바람직하게는 무수 염화 알루미늄 존재하에 아실 라디칼 R(16)-CsH2s-CO- 또는 설포닐 라디칼 R(16)-CsH2s-SO2을 상응하는 산성 클로라이드 R(16)-CsH2s-CO-Cl 또는 R(16)-CsH2s-SO2-Cl의 작용에 의해 도입하는 프리델-크레프트 아실화 반응이다.
화합물 1 및 1a는 4-아실아미노크로만 유도체 부류, 특히 최근 10년간 약리 화학에서 집중적으로 연구되어온 2,2-디알킬-4-아실아미노-3-크로마놀에 관한 것이다. 이 형태의 4-아실아미노크로만의 가장 탁월한 대표 물질은 화학식 12의 크로마칼림 및 이 제법으로부터 유도되는 다수의 2차 제법이다[참조: Edwards and Weston, TIPS 11, 417-422(1990),“Structure Activity Relationships of K+channel openers].
[화학식 12]
크로마칼림 및 다른 관련된 4-아실아미노크로만 유도체는 연 근육 기관에서 이완성 작용을 갖는 화합물이므로 혈관 근육의 이완으로 증가하는 혈압을 낮추고 기도의 연 근육 조직의 이완으로 천식을 치료하는데 사용된다. 이러한 물질들은 일반적으로 세포수준, 예를 들면 연 근육 세포에서 작용하여 특이적 ATP-감응성 K+채널을 개방하게 된다. K+이온의 유출에 의해 유도되는 세포내의 (-)전하의 증가(초분극화)는 2차 메카니즘에 의해 세포내의 Ca2+의 증가 및 따라서 세포 활성, 예를 들면 근육 수축과 반대로 작용한다.
언급된 바와 같이, ATP-감응성 K+채널의 개시물질로서 확인된 이들 4-아실아미노크로만 유도체와는 대조적으로, 4-설포닐 아미드 구조를 갖는 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물 및 화학식 1a의 화합물은 놀랍게도 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP)에 의해 개방되고, 언급된 K+(ATP) 채널과는 근본적으로 다른 K+채널에 대해 강하고 특이적인 차단(폐쇄)작용을 나타낸다. 이와 반대로 더 최근의 연구로 대장에서 확인된 K+(cAMP) 채널은 심장근육에서 확인된 IsK채널과 매우 유사한, 아마도 심지어 동일할 수 있는 것으로 나타났다. K+(cAMP) 채널(=IsK채널)의 이러한 차단으로 인하여, 이 화합물은 생체에서 우수한 치료 유용성을 갖는 약리학적 작용을 보인다.
[화학식 1a]
상기식에서,
R(A)는 수소, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 -O(CO)알킬 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 -O-SO2-알킬이고,
R(B)는 수소이거나,
R(A) 및 R(B)는 함께 결합을 형성하고,
R(1) 내지 R(4)는 상기에서 정의된 바와 같고,
R(C)는 CN, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 아실, F, Cl, Br, I, NO2또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬이다.
적합한 3, 4-에폭시크로만 및 화학식 3의 설폰아미드로부터 화학식 1a의 화합물의 제조는 문헌[참조: Lohrmann et al., Pfluers Arch.-Eur. J. Physiol.(1995) 429: 517-530]에 기술되어 있다.
따라서, 화합물 1 및 1a는 자극된 위산분비의 강력한 억제제의 신규한 활성 화합물 분류로서 구별된다. 따라서 화학식 1 및 1a의 화합물은 위 및 십이지장 같은 장부위의 궤양 치료를 위한 유용한 약제이다. 이들의 강한 위산 분비-억제작용으로 인해, 이들은 환류 식도염의 치료를 위한 탁월한 치료제로서 또한 적합하다.
화합물 1 및 1a는 추가로 항설사 작용의 특징이 있으므로 설사병 치료를 위한 약제로서 적합하다.
화합물 1 및 1a는 더욱이 심방, 심실 및 상심실 부정맥증을 포함한 모든 형태의 부정맥증의 치료 및 예방을 위한 약제로 사용될 수 있다. 특히 이들은 재발한 부정맥증의 치료 및 심실세동으로 인한 돌연 심장사의 예방을 위해 사용될 수 있다.
반면, 예를 들어 ß-아드레날린성 과자극에 의해 발생하는, 생명-위협 심장 부정맥증의 억제 및 IsK채널 억제 작용의 상관관계가 문헌[참조: T. J. colatsky, C.H. Follmer, 및 C. F. Starmer: “Channel Specificity in Antiarrhythmic Drug Action; Mechanism of potassium channel block and its role in suppressing and aggravating cardiac arrhythmias”, Circulation(1990) 82: 2235-2242; A. E. Busch, K. Malloy, W. J. Groh, M. D. Varnum, J. P. Adelman 및 J. Maylie; “The novel class Ⅲ antiarrhythmics NE-10064 and NE-10133 inhibit IsKchannels in xenopus oocytes and IKsin guinea pig cardiac myocytes”,Biochem. Biophys. Res. Commun. (1994) 202: 265-270)에 기술되어 있다.
상기 언급한 크로마칼림 및 아미노크로만 유도체 이외에도, 지난 수년 동안 4-설포닐-아미노크로만 구조의 화합물 또한 문헌에 기술되었는데, 이들 화합물은 구조 및 생물학적 작용에 있어서 본 발명에 따른 화학식 1 및 화학식 1a의 화합물과 크게 다르다. 이와 같이, 유럽 공개 특허공보 제315 009호는 4-페닐설포닐아미노 구조의 크로만 유도체를 기술하고 있는데, 이는 항혈전성 및 항알러지성의 특징이 있다.
유럽 공개 특허공보 제370 901호는 4-페닐설포닐아미노 그룹을 갖는 3-하이드록시크로만 유도체를 기술하는데, 여기서, 질소원자의 잔여 원자가는 수소원자를 수반한다. 이와 같이 이 화합물은 화학식 1 및 화학식 1a의 필수 그룹에 있어서 다르게 치환된다. 따라서, 중앙 신경계에 대한 작용이 유럽 공개 특허공보 제370 901호의 이들 화합물에서 밝혀짐으로써 이 화합물은 또한 약리학적 관점에서도 다르다.
유럽 공개 특허공보 제389 861호는 4-페닐설포닐아미노 그룹을 갖는 3-하이드록시크로만 유도체를 기술한다. 이 경우에 EP 공개 특허공보에 기술된 벤조피란 유도체는 이른바 아데노신 트리포스페이트-감응성 K+채널[K+(ATP) 채널]의 활성물질 또는 개방물질이다. 현재, 공지된 바와 같이, K+(ATP) 채널 개시 물질의 약리학적 작용은 본 명세서에서 기술된 IsK차단 물질과는 완전히 다르다. 이와 같은 K+(ATP) 채널 개방 물질에 대한 고유의 혈관확장성 및 혈압강하성은 이 메카니즘에서 나타난다. 기대한대로, 저자에 의해 합성된 상기에서 기술된 K+(ATP) 채널 개방물질은 K+(ATP) 채널 개방의 이 메카니즘에 있어서 고유하고, 특이적인 항부정맥증 성질을 보인다. 기초 연구[참조: Lucchesi et al.(J. Cardiovasc. Pharmacol. 15, 452-464[1990])]로 K+(ATP) 채널 개방물질은 산소의 공급부족 또는 갑작스런 국소성 빈혈시 그러나 이와는 대조적으로 생명을 위협하는 전섬유화 효과를 일으킬지라도 질환있는 심장에 항부정맥증 작용을 하지못함을 인상깊게 알 수 있다. K+(ATP) 채널의 활성화로 인한 재분극화 시기의 감소의 결과로서 이러한 위험한 상황이 야기된다. K+(ATP) 채널의 작용으로 인해 질환이 있고 산소가 부족하게 공급된 심장에 작용하는 이러한 생명을 위협하는 전섬유화 효과와는 달리 이러한 상황하에서 K+(ATP) 채널의 차단제는 항섬유화 작용을 보여야 한다. 본 발명에 의해 합성된 화학식 1a의 화합물 중 탁월한 대표물질로서 6-시아노-4-(n-에틸설포닐-N-메틸)아미노-2,2-디메틸-3-크로마놀이 가장 최근의 문헌에서 심장의 활동전위를 상응하게 연장하는 매우 특이적인 IKs또는 IsK채널 차단제의 보기로서 293B의 명칭하에 이의 방법이 밝혀졌다[참조: Subrich et al, Naunyn Schiedebergs Arch. Pharm. [1996] 353 (4,Suppl.), R72; Pfluers Arch.-Eur. J. Physiol. 431 (6) [Suppl], R22 [1996], A. Busch et al., Pfluers Arch.-Eur. J. Physiol. 432 (6) [Suppl], 1094-1096 [1996]].
세부적 구조 지식을 근거로하여, 본 발명자들이 합성하고 연구한 소수의 화합물은 언급된 공개 특허공보(EP 공개 특허공보 제389 861호)에서 이미 기술되어 있긴 하나 저자들에 의해 이들의 치료작용에 대해서 언급되거나 합성되거나 인식되지는 않았다. 본 발명에 의해서 연구되고 제조된 이들의 특이적 3-하이드록시-치환된-크로만에 있어서 K+(cAMP) 채널의 강력한 차단력[참조: Pfluers Arch.-Eur. J. Physiol. [1995] 429: 517-530 A new class of inhibitors of cAMP-mediated Cl-secretion in rabbit colon, acting by the reduction of cAMP-activated K+conductance] 및 심장에 대한 IKs채널의 억제가 놀랍게도 밝혀졌다. 그러나, 3-하이드록시-치환된-크로만의 IsK채널 차단 작용은 화학식 1의 상응하는 하이드록실 그룹-유리 크로만의 작용보다 현저하게 덜 표명되었다.
그러므로 본 발명은 또한 돌연 심장사, 심실세동 및 IKs채널이 기여하는 질환이 있는 심장의 일반적인 부정맥증 치료를 위한 화학식 1a의 화합물의 용도에 관한 것이다.
문헌[참조: N-Sulfonamides of benzopyran-related potassium channel openers: conversion of glyburyde insensitive smooth muscle relaxants to potent smooth muscle contractors”in Bioorg. Med. Chem. Lett. (1994) 4: 769-773]은 특이적 트리플루오로메틸-치환된-4-설포닐-아미노크로만 유도체를 기술하고 있으나, 이는 본원에 기술된 구조적으로 상이한 K+(cAMP) 채널 차단제와는 대조적으로 생물학적으로 상이한 약리 작용을 갖고 따라서 다른 치료의 적용 분야를 갖는다.
가장 최근에, 중요한 기초 잔기를 갖는 스피로[2H-1-벤조피렌-2,4'-피페리딘]이 부가적으로 문헌에 기술되어 있다[참조: MK-499 “Cardiac electrophysiology and antiarrhythmic actions of two long-acting spirobenzopyran piperidine class Ⅲ agents, L-702,958 and L-706,000(MK 499)”J. Phamakol. Exp. Ther. (1994) 269: 541-554; T. J. Colatsky und T. M. Argentieri, “Potassium channel blockers as antiarrhythmic drugs”; Drug Develp. Res. (1994) 33: 235-249].
그러나, 이러한 “스피로벤조피란 피페리딘 부류 Ⅲ 물질”은 작용 형태의 관점에서 문헌에 명료하게 특징지어 있다[참조: P. S. Spector, M. E. Curran, M. T. Keating, M. C. Sanguinetti, Circulation Res. (1996) 78: 499-503; J. J. Lynch et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1994) 269: 541-554]. 이 경우에, 이들 화합물의 항부정맥 작용은 HERG 채널 및 지체된 정류 K+채널, IKr채널을 신속하게 활성화하는 성분을 억제함으로써 발생된다는 것을 인용된 문헌에서 명료하게 기술하고 보여준다. 스워드 연구(Sword study)에서 이 활성 화합물 부류에서 나타낸 바와 같이, 이와 같은 스피로벤조피란 피페리딘은 전부정맥 성분을 갖고 위약과 비교해서 사망의 위험성이 높은 물질로서 특징지워진다. 이는, 이점은 지체된 정류 K+채널의 느린 활성화 성분, IKs채널을 차단시키는 것이고, 전부정맥 성분을 갖고 있지 않은 본 발명에 따르는 화합물과 매우 대조적이다.
화학식 1 또는 화학식 1a는 유익한 치료 작용을 달성하기 위해 다른 활성 화합물과도 혼합시킬 수 있다. 그러나, 심장혈관 장애의 치료에 있어서 심장혈관 물질과의 유익한 혼합을 생각할 수 있다. 심장혈관 장애를 위한 이 형태의 가능하고 유익한 혼합성분은, 예를 들면 다른 항부정맥제 즉, 부류 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 항부정맥제, 예를 들면 이른 바 IKr채널 차단제(예: 도페틸라이드), 추가로 ACE 억제제같은 혈압강하 물질(예; 에날라프릴, 캡토프릴, 라미프릴), 안지오텐신 길항제, K+채널 활성화제 및 또한 알파- 및 ß-수용성 차단제뿐 아니라 또한 교감 신경 흥분성 화합물 및 아드레날린성 작용을 갖는 화합물 또한 Na+/H+교환 억제제 칼슘 채널 길항제, 포스포디에스테라제 억제제 및 디지탈리스 배당체 및 이뇨제 같은 포지티브 변력 작용을 갖는 다른 물질일 수 있다.
항생작용을 갖는 물질과 항궤양제의 혼합, 예를 들면 H2길항제(라니티딘, 시메티딘, 파모티딘 등)은 추가로 위장병의 치료를 위한 적용에 특히 유익할 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물 1 또는 화학식 1a의 화합물을 함유하는 약제는 경구, 비경구, 정맥, 직장 또는 흡입으로 투여할 수 있고, 바람직하게는 병의 치료 상태에 따라서 투여할 수 있다. 이 경우에 화합물 1 및 1a는 그 자체로 또는 약제 보조제와 함께, 즉 수의 약제 및 의약제로 사용될 수 있다.
필요한 약제학적 제형에 적합한 보조제는 당 기술분야의 고도의 지식을 바탕으로 숙련된 사람에게는 잘 알려져 있다. 용매, 겔 형성제, 좌제기제, 정제 보조제 및 다른 활성 화합물 부형제 이외에도 항산화제, 분산제, 유화제, 거품 방지제, 향 교정제, 방부제, 용해제 또는 착색제가 이용될 수 있다.
경구 투여용 형태로는, 활성 화합물 1 및 1a를 목적에 적합한 첨가제, 예를 들면 부형제, 안정화제 또는 비활성 희석제와 혼합하고, 통상적인 방법으로 적합한 투여형태, 예를 들면 정제, 당의정, 경 젤라틴 캡슐, 수성, 알코올성 또는 유성 용액으로 만든다. 사용할 수 있는 비활성 부형제로는 예를 들면 아라비아검, 마그네시아, 탄산 마그네슘, 인산 칼륨, 유당, 포도당 또는 전분, 특히 옥수수 전분등이 사용된다. 이 경우에 제조는 무수 및 보습 분말로서 수행될 수 있다. 적합한 오일성 부형제 또는 용매는 예를 들면 식물성 또는 동물성 오일(예: 해바라기씨 오일 또는 대구간 오일)이다.
피하 또는 정맥내 투여를 위해서, 화학식 1 및 1a의 활성 화합물을 필요로 하는 경우, 이 목적을 위한 통상적 물질 예를 들면 용해제, 유화제 또는 다른 보조제를 사용하여 용액, 현탁액 또는 유화액의 형태로 만든다. 가능한 용매는 예를 들면 물, 생리 식염수 또는 알코올, 예를 들면 에탄올, 프로판올, 글리세롤 및 추가로 또한 당용액, 예를 들면 포도당, 만니톨 용액 또는 대신으로 여러 언급된 용매의 혼합물이다. 안정화제, 예를 들면 사이클로덱스트린같은 올리고당이 또한 이용된다.
에어로졸 또는 스프레이 형태로 투여하기 위한 적합한 약제학적 제형은 약제학적으로 허용되는 용매, 예를 들면, 특히 에탄올, 물 또는 이의 혼합물중에 화학식 1 또는 1a의 활성 화합물의 용액, 현탁액 또는 유화액이다. 필요한 경우, 제형은 다른 약제학적 보조제, 예를 들면 계면 활성제, 유화제 및 안정화제뿐 아니라 추진제도 함유할 수 있다. 이와 같은 통상적인 제제는 대략 0.1 내지 10중량%, 특히 대략 0.3 내지 3중량% 농도의 활성 화합물을 포함한다.
화학식 1 또는 1a의 활성 화합물의 투여량 및 투여 회수는 사용된 화합물의 작용의 효능 및 지속기간에 의하나 또한 치료되는 병의 특성 및 중증도 이외에 치료되는 포유 동물의 성별, 연령, 체중 및 각각의 반응성에 따라 다르다.
평균적으로 체중이 대략 75㎏인 환자인 경우, 화학식 1의 화합물 1일 복용량은 최소 0.1㎎, 바람직하게는 10㎎ 내지 최대 100㎎, 바람직하게는 최대 1g이거나, 화학식 1a의 화합물은 바람직하게는 최소 1㎎, 바람직하게는 50㎎ 내지 최대 300㎎이상, 바람직하게는 1g이다.
본 명세서에서 사용된 약자의 설명이다:
DMA 디메틸아세트아미드
HMUP 헥사메틸포스포아미드
TMU 테트라메틸우레아
hr Hour(s)
mol Mole
mmol Millimole
min Minutes
TEA 트리에틸아민
THF 테트라하이드로푸란
[실시예]
실시예 1: 4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-2,2-디메틸크로만
a) 2,2-디메틸-4-크로마논 옥심
2,2-디메틸-4-크로마논 10mmol, 하이드록실 아민 클로라이드 12mmol을 포함하는 메탄올 5㎖ 및 피리딘 5㎖로부터 제조된 반응 혼합물을 2시간 이상 교반하면서 80-85℃로 가열하고, 용매를 회전식 증발기로 증류 제거하고 오일성 잔류물을 수중에서 결정화시킨다.
결정성 물질, 융점 115-118℃.
b) 4-아미노-2,2-디메틸크로만 하이드로클로라이드
2,2,-디메틸-4-크로마논 옥심 10mmol 및 메탄올 75㎖ 용액에 촉매로서 라니 니켈을 첨가한 후 6시간 동안 60℃, 압력 100atm인 오토클레이브안에서 수소화시킨다. 증류하여 용매를 여과 제거한 후 무정형의 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 강한 산성 반응이 일어날때까지 HCl 가스로 포화된 디에틸 에테르로 처리한다. 2,2-디메틸-4-아미노크로만 하이드로클로라이드의 결정 침전물을 여과 제거하고 에틸 아세테이트로 수회 세척하여 건조한다.
무색 결정, 융점 268℃.
c) 4-N-에틸설포닐아미노-2,2-디메틸크로만
변법 1: 에탄설포닐 클로라이드 4.5mmol을 포함하는 THF 5㎖ 용액을 4-아미노-2,2-디메틸크로만 하이드로클로라이드 4.3mmol, THF 15㎖ 및 TEA 1.25㎖로부터 제조, 교반된 용액에 0℃에서 조금씩 첨가한다. 이 혼합물을 0℃에서 약 2시간 동안, 추가로 실온에서 1시간 동안 교반하고 침전물을 여과하고 용매는 회전식 증발기로 증류 제거한다. 잔류의 오일은 석유 에테르중에서 결정화시킨다.
무색 결정, 융점 106-108℃
변법 2: 에탄설포닐 클로라이드 0.83g(0.0065 mol)을 4-아미노-2,2-디메틸크로만 하이드로클로라이드 1.06g(0.005mol) 및 TEA 2.0g(0.02mol)를 포함하는 DMA 25㎖ 현탁액에 0 내지 5℃에 조금씩 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한다. 용매를 회전식 증발기로 증류 제거한 후 잔류물을 물로 처리하고, 이로써 분리된 상층의 오일은 잠시후 결정형으로 고형화된다.
융점 106-109℃.
d) 4-N-에틸설포닐-N-메틸아미노-2,2-디메틸크로만
4-N-메틸설포닐아미노-2,2-디메틸크로만 0.0111mol을 포함하는 무수 메탄올 15㎖ 용액을 무수 메탄올 20㎖중의 나트륨원자 0.0166g으로부터 제조된 나트륨 메톡사이드 용액에 천천히 첨가한다. 그 후 메틸 아이오다이드 0.014mol을 포함하는 무수 메탄올 5㎖ 용액을 이 혼합물에 조금씩 첨가하고, 환류 응축기로 50℃에서 6시간 동안 가열한다. 용매는 회전식 증발기로 증류 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 처리하고, 2N NaOH로 추출한다. 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 4-N-메틸설포닐아미노-2,2-디메틸크로만을 다시 용매로 증류 제거함으로써 수득한다.
무색 결정성 물질, 융점 90-92℃.
실시예 2: 4-(N-에틸-N-에틸설포닐)아미노-2,2-디메틸니트로크로만
4-N-에틸설포닐아미노-2,2-디메틸크로만 0.0111mol을 아르곤 대기하에서 수소화 나트륨 0.0122 mol을 포함하는 무수 디메틸아세트아미드 30㎖에 교반하면서 조금씩 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 추가로 한시간 동안 교반한다. 에틸 브로마이드 0.0122mol을 계속 첨가한 후 이 혼합물을 실온에서 추가로 24시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에서 증류 제거한 후 잔류물을 에틸 아세테이트로 처리하고 물로 추출하여 이로써 분리된 유기상은 회전식 증발기로 증류 제거시키고, 무수 황산 나트륨상에서 건조한다. 4-(N-에틸-N-에틸설포닐)아미노-2,2-디메틸크로만을 석유 에스테르중에서 결정화시켜 융점 85℃, 무색 결정성물질로써 수득한다.
실시예 3: 4-(N-벤질-N-에틸설포닐)아미노-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을 실시예 2와 유사한 제법으로 4-N-에틸설포닐아미노-2,2-디메틸크로만 및 벤질 브로마이드로부터 수득한다.
실시예 4: 4-[N-에틸설포닐-N-(2-디메틸아미노에틸)]아미노-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을 2배량의 수소화 나트륨을 사용하여 4-N-에틸설포닐아미노-2,2-디메틸크로만 및 2-클로로에틸디메틸아민 하이드로클로라이드로부터 실시예 2와 유사한 제법으로 수득한다.
무색 결정, 융점 90-93℃
실시예 5: 4-N-에틸설포닐아미노-2,2-디메틸-6,8-디니트로크로만
4-N-에틸설포닐아미노-2,2-디메틸크로만 3.71mmol을 -15 내지 -20로 냉각된 100%의 진한 질산 4.3㎖에 교반하면서 조금씩 첨가하고, 이 혼합물을 냉각을 유지하면서 추가로 20분 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 빙수 50㎖에 붓고, 여과하여 생긴 황색 결정을 물로 수회 세척한다. 에탄올:에틸 아세테이트(3:7)의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고, 석유 에테르를 사용하여 연속적으로 결정화시킨다.
황색 결정성 화합물, 융점 140-142℃.
실시예 6: 4-N-에틸설포닐아미노-2,2-디메틸-6-니트로크로만
100%의 진한 질산 0.54㎖을 4-N-에틸설포닐아미노-2,2-디메틸니트로크로만 3.71mmol을 포함하는 아세트산 2.54mol에 조금씩 첨가하고, 이 혼합물을 -20℃에서 추가로 5분간 교반한다. 이 반응 혼합물을 빙수 50㎖에 붓고 자색을 띤 침전물을 여과하고 여과지 상에서 냉수로 수회 세척한다. 결정물질을 소량의 에틸 아세테이트에 용해시키고 석유 에테르:에틸아세테이트(3:2) 혼합물을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피한다.
담황색 결정, 융점 198-201℃.
실시예 7: 4-(N-에틸-N-에틸설포닐)아미노-2,2-디메틸-6-니트로크로만
표제 화합물을 실시예 2와 유사한 제법으로 4-N-에틸설포닐아미노-2,2-디메틸-6-니트로크로만 및 에틸 브로마이드로부터 수득한다.
담황색 결정, 융점 180-185℃.
실시예 8: 4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-2,2-디메틸-6-니트로크로만
표제 화합물을 실시예 2와 유사한 제법으로 4-N-에틸설포닐아미노-2,2-디메틸-6-니트로크로만 및 메틸 아이오다이드로부터 수득한다.
담황색 결정, 융점 190-192℃.
실시예 9: 6-아미노-4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-2,2-디메틸크로만 하이드로클로라이드
표제 화합물을 메탄올 150㎖중에서 촉매로서 라니 니켈을 사용하여 760torr에서 대략 1.5시간 동안 수소의 이론치가 흡수될때까지 4-N-에틸설포닐아미노-2,2-디메틸-6-니트로크로만 7.21mmol을 수소 가스로 촉매적 수소화함으로써 수득한다. 용매를 여과하고 증류한 후 무정형의 잔류물은 에틸 아세테이트에 용해시키고, HCl 가스로 포화된 디에틸에테르 용액을 첨가하여, 하이드로클로라이드를 침전시킴으로써 생성물을 정제한다.
무색 결정, 융점 75-78℃.
실시예 10: 6-아미노-4-(N-에틸-N-에틸설포닐)아미노-2,2-디메틸크로만 하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 9와 유사한 제법으로 4-N-에틸설포닐아미노-2,2-디메틸-6-니트로크로만을 라니 니켈로 촉매적 수소화함으로써 수득한다.
무색 결정, 융점 95-100℃.
실시예 11: 4-N-(디메틸아미노설포닐)아미노-2,2-디메틸크로만
TEA 0.03mmol을 포함하는 DMA 30㎖ 용액을 4-아미노-2,2-디메틸크로만 하이드로클로라이드 10mmol을 포함하는 무수 THF 75㎖의 현탁액에 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 대략 30분간 교반하고, N,N-디메틸설파모일 클로라이드 12mmol 포함하는 무수 THF 10㎖ 용액을 대략 10℃로 냉각하여 이 현탁액에 적가한다. 냉각조를 제거한 후 이 혼합물을 실온에서 추가로 24시간 동안 교반한다. 그 후 용매를 회전식 증발기로 증류 제거하고, 잔류물을 수중에서 교반하면 잠시 후 결정이 형성된다. 결정을 여과 제거한 후 물로 세척하여 융점이 77-79℃인 무색결정의 4-N-(디메틸설포닐)아미노-2,2-디메틸크로만을 수득한다.
실시예 12: 4-N-메틸-N-(디메틸아미노설포닐)아미노-2,2-디메틸-크로만
표제 화합물을 실시예 2와 유사한 제법으로 4-N-(디메틸아미노설포닐)아미노-2,2-디메틸크로만 및 메틸 아이오다이드로부터 수득한다.
무색 결정, 융점 146-148℃.
실시예 13: 4-N-에틸설포닐아미노-6-플루오로-2,2-디메틸크로만
a) 4-플루오로페닐 아세테이트를, 무수 아세트산중의 4-플루오로페놀을 비등시키고, 용매를 증발시킴으로써 오일성 잔류물로서 수득한다.
b) 5-플루오로-2-하이드록시아세토페논을, 4-플루오로페닐 아세테이트 0.0376mmol 및 무수 AlCl30.083mmol을 120℃에서 3시간 동안 프리델 크레프트 반응하고 냉각한 후 빙수로 분해시킴으로써 수득한다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 용매를 증류하여 제거한 후 황산 나트륨으로 건조하고 무정형 점성의 잔류물을 사이클로헥산중에서 결정화시킨다.
무색 결정성 물질, 융점 46-47℃.
c) 6-플루오로-2,2-디메틸-4-크로마논을, 실시예 13b)와 유사한 제법으로 피롤리딘 존재하에 5-플루오로-2-하이드록시아세토페논 및 아세톤으로부터 수득한다.
무색 내지 담황색 무정형의 잔류물.
d) 6-플루오로-2,2-디메틸-4-크로마논 옥심을, 실시예 1a)와 유사한 제법으로 생성물을 수중에서 결정화시키고 활성 탄소를 사용하여 사이클로헥산으로부터 재결정화함으로써 6-플루오로-2,2-디메틸-4-크로마논 및 하이드록실아민 클로라이드로부터 수득한다.
무색 결정, 융점 108-110℃.
e) 4-아미노 6-플루오로-2,2-디메틸-4-크로만 하이드로클로라이드를, 실시예 1b)와 유사한 제법으로 6-플루오로-2,2-디메틸-4-크로마논 옥심, 라니 니켈 및 수소를 오토클래이브안에서 촉매적으로 수소화함으로써 수득한다.
무색 결정, 융점 226℃, 296℃에서 승화.
f) 4-N-에틸설포닐아미노 6-플루오로-2,2-디메틸크로만
4-아미노 6-플루오로-2,2-디메틸-4-크로만 하이드로클로라이드 5mmol을 포함하는 DMA 20㎖ 및 TEA 15mmol 현탁액에 교반하고 10℃로 냉각하면서 에탄설포닐 클로라이드 5.5mmol 용액을 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 추가로 24시간 동안 교반한 후 용매를 회전식 증발기로 증류 제거하고 잔류물은 75㎖ 수중에서 교반한다. 분리한 오일을 에틸 아세테이트로 추출하고 이로써 분리된 유기상은 회전식 증발기로 용매를 증류 제거시키고 무수 황산 나트륨상에서 건조하여 무정형의 생성물로서 4-에틸설포닐 아미노-6-플루오로-2,2-디메틸크로만을 수득한다.
실시예 14: 4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-6-플루오로-2,2-디메틸-크로만
표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방법으로 4-N-에틸설포닐아미노-6-플루오로-2,2-디메틸크로만 및 메틸 아이오다이드로부터 수득한다.
무정형 오일 생성물.
실시예 15: 6-플루오로-4-N-(디메틸아미노설포닐)아미노-2,2-디메틸-크로만
표제 화합물을 실시예 11과 유사한 방법으로 4-N-아미노-6-플루오로-2,2-디메틸크로만 및 N,N-디메틸설포닐 클로라이드를 포함하는 무수 DMA로부터 수득한다.
무색 결정 융점 86-88℃.
실시예 16: 6-플루오로-4-[N-메틸-N-(디메틸아미노설포닐)]아미노-2,2-디메틸 크로만
표제 화합물을 실시예 2와 유사한 제법으로 6-플루오로-4-N-(디메틸아미노설포닐)아미노-2,2-디메틸 크로만 및 메틸 아이오다이드로부터 수득한다.
무정형 오일 생성물.
실시예 17: 6-시아노-4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-2,2-디메틸-크로만
a) 6-시아노-2,2-디메틸크로만
6-시아노-2,2-디메틸-3,4-크로멘 10mmol, 메탄올 50㎖ 및 황산 바륨(10% 농도)상에 팔라듐 촉매 약 500㎎으로 이루어진 현탁액을 이론치의 수소량이 흡수될때까지 20℃, 1 atm의 수소 대기하의 쉐이킹 덕에서 진탕한다. 촉매를 여과한 후 용매를 회전식 증발기에서 증류하면 무색 내지 담황색 오일의 6-시아노-2,2-디메틸크로만을 수득한다.
b) 4-브로모-6-시아노-2,2-디메틸크로만
N-브로모석신이미드 11mmol 및 아조비스이소부틸로니트릴(Aldrich) 0.22g을 6-시아노-2,2-디메틸-크로만 10mmol을 포함하는 카본테트라클로라이드 30ml 용액에 첨가한다. 이와 같이 수득한 현탁액을 환류 응축기하에서 3시간 동안 가열하여 비등시킨다. 그 후 불용성 석신이미드를 여과 제거하고, 용매를 증류 제거하여 잔류물을 n-헥산 및 디이소프로필 에테르의 혼합물중에서 결정화시킨다.
담황색 결정, 융점 93-94℃.
c) 6-시아노-4-[N-에틸설포닐-N-메틸]아미노-2,2-디메틸크로만
에탄설폰산 N-에틸아미드 11mmol 용액을 아르곤 보호 가스 대기하에서 수소화 나트륨(80% 농도의 오일 현탁액)을 포함하는 무수 DMA 5㎖의 현탁액에 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 약 1시간 동안 교반한다. 그 후 4-브로모-6-시아노-2,2-디메틸크로만 10mmol을 포함하는 무수 DMA 7㎖ 용액으로 처리하고 70℃에서 72시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 교반하면서 물 75㎖에 붓고, 오일의 무정형 침전을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상은 용매를 회전식 증발기로 증류 제거하고 무수의 황산 나트륨으로 건조한다. 무정형의 잔류물은 용출용매로 톨루엔:에틸아세테이트(1:1)를 포함하는 용매 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 분리한다. 회전식 증발기로 용출용액을 증류 제거한 후, 융점 166-168℃의 무색의 결정성 생성물의 6-시아노-4-[N-에틸설포닐-N-메틸]아미노-2,2-디메틸크로만을 수득한다.
실시예 18: 4-N-에틸설포닐아미노-6-메톡시카보닐-2,2-디메틸-크로만
a) 3-아세틸-4-하이드록시벤조산
AlCl336.6g(0.274 mol)을 1,2,4-트리클로로-벤젠 50㎖에 현탁하고 4-아세톡시벤조산 9g(50mol)으로 처리한다. 아세틸 클로라이드 7.84g(0.1mol)을 적가한 후 반응혼합물을 130-140℃로 가열하면 대략 60℃부터 발생하는 HCl 가스를 방출한다. 혼합물을 130℃에서 대략 1시간 동안 교반하고 60-70℃로 냉각하고, 이 혼합물을 조심스럽게 교반된 빙수에 붓는다. 에틸 아세테이트로 수회 추출하고 난 후 혼합된 유기상을 포화된 수성 중탄산 나트륨 용액으로 추출하고 혼합된 수성상은 주의하여 진한 염산을 사용하여 pH를 1 이하로 조정하고 거의 불용성인 물질로서 3-아세틸-4-하이드록시벤조산을 분리한다.
무색 결정성 물질, 융점 228-233℃.
b) 6-카복시-2,2-디메틸-4-크로마논
피롤리딘 13.8g 및 아세톤 40㎖을 3-아세틸-4-하이드록시벤조산 14.7g(0.0815mol)을 포함하는 아세토니트릴 200㎖ 현탁액에 첨가한다. 상온에서 2일 동안 정치하여 용액을 천전히 변색시키고 용매를 회전식 증발기로 증류 제거하고, 잔류물을 물로 처리하고 진한 염산을 사용하여 pH 1 이하의 산성으로 조정하고 결정성 물질을 여과 제거한다.
무색 결정, 융점 154-160℃.
c) 6-카복시-2,2-디메틸-4-크로마논 옥심
6-카복시-2,2-디메틸-4-크로마논 14.9g을 에탄올 100㎖ 및 피리딘 100㎖에 용해시키고 하이드록실아민 하이드로클로라이드 5.16g을 첨가한 후 이 반응액을 교반하면서 80℃에서 6시간 동안 가열한다. 용매를 회전식 증발기로 증류 제거한 후 잔류물을 물로 처리하고 진한 염산을 사용하여 pH 1이하로 조정하고 무색 결정을 여과 제거한다.
융점 223-225℃.
d) 4-아미노 6-카복시-2,2-디메틸크로만
6-카복시-2,2-디메틸-4-크로마논 옥심 35.2g(0.15mol)을 진한 수성 암모니아 600㎖를 첨가하여 메탄올 300㎖에 용해시키고, 소량의 라니 니켈 촉매를 첨가한 후 100atm의 수소 압력하에서 80℃에서 10시간 동안 수소화 시킨다. 촉매를 여과 제거한 후 회전식 증발기로 대략 용매의 3/4을 증류하고, 여과하여 4-아미노 6-카복시-2,2-디메틸크로만의 결정성 침전물을 수득한다.
무색 결정, 융점 307-310℃.
e) 4-아미노-6-메톡시카보닐-2,2-디메틸크로만
4-아미노 6-카복시-2,2-디메틸크로만 0.05mol을 진한 황산 9.5㎖을 포함하는 메탄올 200㎖로 처리하고 진한 용액을 6시간 동안 환류 가열시킨다. 이 반응 혼합물은 빙냉시키면서 포화된 수성 탄산 칼륨 용액을 조금씩 가하여 pH 9로 조정하고, 침전된 염을 여과 제거한다. 용매를 회전식 증발기로 증류 제거하고, 오일성의 잔류물을 물로 처리하고 혼합물을 디에틸 에테르로 수회 추출한다. 증류하여 용매를 제거한 후 오일성의 무정형 잔류물을 n-헵탄중에서 결정화시킨다.
무색 결정성 물질, 융점 62-65℃.
f) 4-N-에틸설포닐아미노-6-메톡시카보닐-2,2-디메틸크로만을,
실시예 1c)와 유사한 제법으로 과량의 TEA를 사용하는 THF중에 4-아미노-6-메톡시카보닐-2,2-디메틸크로만 0.0184mol과 에탄설포닐 클로라이드 0.021mol로부터 수득한다.
무색 결정, 융점 111-113℃.
실시예 19: 4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-6-메톡시카보닐-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을 실시예 2와 유사한 제법으로 4-N-에틸설포닐아미노-6-메톡시카보닐-2,2-디메틸-크로만 0.0155mol, NaH 0.0232mol(오일안에 80% 농도의 현탁액으로) 및 메틸 아이오다이드 0.0217을 포함하는 무수 DMA로부터 수득한다.
무색 결정성 물질, 융점 184-187℃.
실시예 20: 6-메톡시카보닐-4-N-(디메틸아미노설포닐)아미노-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을 실시예 11과 유사한 제법으로 THF중의 4-아미노-6-카복실-2,2-디메틸크로만, 디메틸아미도설포닐 클로라이드 및 트리에틸아민으로부터 수득된다.
무색 결정, 융점 127-129℃.
실시예 21: 6-메톡시카보닐-4-[N-메틸-N-(디메틸아미노설포닐)-아미노-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을 실시예 2와 유사한 제법으로 DMA중의 6-메톡시카보닐-4-N-(디메틸아미노설포닐)아미노-2,2-디메틸크로만, NaH 및 메틸 아이오다이드로부터 수득한다.
무색 결정성 물질, 융점 125-129℃.
실시예 22: 4-(N-부틸-N-에틸설포닐)아미노-6-메톡시카보닐-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을 실시예 2와 유사한 제법으로 DMA중의 4-N-에틸설포닐아미노-6-메톡시카보닐-2,2-디메틸크로만, NaH 및 1-부틸 아이오다이드로부터 수득한다.
무색 내지 담황색 오일의 무정형 생성물.
실시예 23: 6-카복시-4-(N-에틸설폭시-N-메틸)아미노-2,2-디메틸크로만
물 20㎖중에 4-N-에틸설포닐아미노-N-메틸아미노-6-메톡시카보닐-2,2-디메틸크로만 1g(0.00305mol), 메탄올 30㎖ 및 NaOH 0.36g(0.0091mol)의 용액을 포함하는 현탁액을 용액이 형성될때까지 환류조건하에서 대략 10시간 동안 교반시킨다. 용매는 회전식 증발기로 증류 제거하여 잔류물을 물로 처리하고 이 혼합물을 HCl을 사용하여 pH 0 내지 1로 조정하고 무색 결정을 여과한다.
융점 235-237℃.
실시예 24: 6-아미노카보닐-4-(에틸설포닐아미노-N-메틸)아미노-2,2-디메틸크로만
카보닐디이미다졸 0.38g(0.0023mol)을 6-카복시-4-(N-에틸설포닐아미노-N-메틸)아미노-2,2-디메틸크로만 0.7g(0.0021mol) 용액을 포함하는 무수 THF 25㎖에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 진한 수용성 암모니아 용액(25% 농도)으로 처리한다. 실온에서 15시간 동안 교반한 후 용매를 주로 회전식 증발기로 증류 제거하고 잔류물을 물로 처리하여 백색 결정성 물질을 여과한다.
융점 202-204℃.
실시예 25: 6-시아노-4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-2,2-디메틸-크로만
6-아미노카보닐-4-(에틸설포닐아미노-N-메틸)아미노-2,2-디메틸크로만 0.5g(0.0015mol)을 아르곤 대기하에서 N-트리메틸실릴피롤리돈 0.72g(0.0045mol)과 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 0.0013g(0.000075mol)의 혼합물로 처리하고 이 혼합물을 90℃(반응조 온도)로 가열한다. 개시 고체물질로부터 형성된 용액을 90℃(반응조 온도)에서 4시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 정치시킨다. 불활성 기체 보호를 제거하고 물로 교반하면 오일의 결정화가 일어난다. 결정을 감압 여과장치로 여과 제거하고 메틸렌 클로라이드:메탄올(10:1)을 용출매질로 사용하여 남아있는 개시물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
융점 164-167℃.
실시예 26: 6-카복시-4-N-에틸설포닐아미노-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을 실시예 1a)와 유사한 제법으로 과량의 TEA를 사용한 THF중에 이소프로필설포닐 클로라이드와 4-아미노-6-메톡시카보닐-2,2-디메틸크로만으로부터 수득한다.
무색 결정, 융점 112-115℃.
실시예 27:
표제 화합물을 실시예 2와 유사한 제법으로 DMA중의 4-N-에틸설포닐아미노-6-메톡시카보닐-2,2-디메틸크로만 및 4,4,4-트리플루오로-1-아이오도부탄으로부터 수득한다.
담황색 내지 무색 오일의 무정형 생성물.
실시예 28: 6-카복시-4-[N-에틸설포닐-N-(4,4,4-트리플루오로부틸)아미노]-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을 실시예 23과 유사한 제법으로 알칼리성 가수분해로 수득한다.
무색 결정성 물질, 융점 189-192℃.
실시예 29: 4-(N-부틸-N-에틸설포닐)아미노-6-메톡시카보닐-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을 실시예 2와 비슷한 제법으로 DMA중의 4-N-에틸설포닐아미노-6-메톡시카보닐-2,2-디메틸크로만 및 부틸 아이오다이드로부터 수득한다.
무색 결정성 물질, 융점 81-84℃.
실시예 30: 6-메톡시카보닐-4-N-메틸설포닐아미노-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을 실시예 1c)와 비슷한 제법으로 메탄설포닐 클로라이드와 4-아미노-6-메톡시카보닐-2,2-디메틸크로만으로부터 수득한다.
무색 결정성 물질, 융점 159-163℃.
실시예 31: 6-아미노카보닐-4-[에틸설포닐-N-(4,4,4-트리플루오로부틸)-아미노]-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을 실시예 24와 유사한 제법으로 6-카복시-4-N-에틸설포닐-N-(4,4,4-트리플루오로부틸)아미노-2,2-디메틸-크로만, 카보닐디이미다졸 및 암모니아로부터 수득한다.
무색 결정성 물질, 융점 170-174℃.
실시예 32: 6-카복시-4-[N-메틸-N-(디메틸아미노설포닐)아미노]-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을 실시예 23과 유사한 제법으로 6-메톡시카보닐-4-[N-메틸-N-(디메틸아미노설포닐)아미노]-2,2-디메틸크로만으로부터 수득한다.
무색 결정성 화합물, 융점 245-248℃.
실시예 33: 6-시아노-4-[N-에틸설포닐-N-(4,4,4-트리플루오로부틸)아미노]-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을 실시예 25와 유사한 제법으로 메틸 클로라이드:메탄올(10:1)을 용출제로 사용하여 계속적으로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 수득한다.
무색 내지 담황색 결정성 물질, 융점 172-176℃.
실시예 34: 6-아미노카보닐-4-[N-메틸-N-(디메틸아미노)-설포닐아미노]-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을 실시예 24와 유사한 제법으로 6-카복시-4-[N-메틸-N-(디메틸아미노설포닐)아미노]-2,2-디메틸-크로만으로부터 수득한다.
무색 결정성 물질, 융점 215-218℃.
실시예 35: 6-시아노-4-[N-메틸-N-(디메틸아미노설포닐)아미노]-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을 실시예 25와 유사한 제법으로 6-아미노카보닐-4-[N-메틸-N-(디메틸아미노설포닐)아미노]-2,2-디메틸크로만으로부터 수득한다.
무색 결정성 물질, 융점 100-102℃.
실시예 36: 4-(N-부틸-N-에틸설포닐)아미노-6-카복시-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을 실시예 23과 유사한 제법으로 4-N-(부틸-N-에틸설포닐)아미노-6-메톡시카보닐-2,2-디메틸크로만으로부터 수득한다.
무색 결정성 화합물, 융점 148-151℃.
실시예 37: 6-아미노카보닐-4-(N-부틸-N-에틸설포닐)아미노-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을 실시예 24와 유사한 제법으로 4-(N-부틸-N-에틸설포닐)아미노-6-카복시-2,2-디메틸크로만으로부터 수득한다.
무색 결정성 화합물, 융점 195-199℃.
실시예 38: 4-(N-부틸-N-에틸설포닐)아미노-6-시아노-2,2-디메틸-크로만
표제 화합물을 실시예 25와 유사한 제법으로 6-아미노카보닐-4-N-부틸-N-에틸설포닐아미노-2,2-디메틸크로만으로부터 수득한다.
무색 결정성 물질, 융점 96-98℃.
실시예 39: 4-[N-에틸설포닐-N-(4-피콜릴)아미노]-6-메톡시카보닐-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을 실시예 2와 유사한 제법으로 4-N-에틸설포닐아미노-6-메톡시카보닐-2,2-디메틸크로만 0.005mol, NaH 0.015mol 및 4-피콜릴 클로라이드 하이드로클로라이드 0.007mol로부터 수득한다.
암색의 오일성 무정형 물질.
실시예 40: 6-카복시-4-[N-에틸설포닐-N-(4-피콜릴)아미노]-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을 실시예 23과 유사한 제법으로 4-[N-에틸설포닐-N-(4-피콜릴)아미노]-6-메톡시카보닐-2,2-디메틸-크로만으로부터 수득한다.
무색 결정성 물질, 융점 210-212℃.
실시예 41: 6-아미노카보닐-4-[N-에틸설포닐-N-(4-피콜릴)아미노]-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을 실시예 24와 유사한 제법으로 6-카복시-4-N-에틸설포닐-N-(4-피콜릴)아미노-2,2-디메틸크로만으로부터 수득한다.
무색 결정성 화합물, 융점 193-196℃.
실시예 42: 6-피페리디노카보닐-4-N-에틸설포닐-N-메틸아미노-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을 실시예 24와 유사한 제법으로 6-카복시-4-[N-에틸설포닐-N-메틸아미노]-2,2-디메틸-크로만 0.003mol, N,N-카보닐디이미다졸 0.0033mol 및 피페리딘 0.012mol로부터 수득한다.
에탄올로부터의 무색 결정, 융점 184℃.
실시예 43: 4-N-이소프로필설포닐아미노-6-메톡시카보닐-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을, 실시예 1c)와 유사한 제법으로 THF중에 4-아미노-6-메톡시카보닐-2,2-디메틸크로만 0.024mol 및 과량의 TEA를 사용하는 에탄설포닐 클로라이드 0.0319mol을 12시간 동안 환류 조건하에서 에틸아세테이트:톨루엔(1:3)을 용출용매로 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피한 생성물을 추가로 정제함으로써 수득할 수 있다.
무색 결정, 융점 111-113℃.
실시예 44: 4-(N-이소프로필설포닐-N-메틸)아미노-6-메톡시카보닐-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을 실시예 2와 유사한 제법으로 4-N-이소프로필설포닐아미노-6-메톡시카보닐-2,2-디메틸크로만 및 메틸 아이오다이드로부터 수득한다.
무색 결정, 융점 115-119℃.
실시예 45: 6-카복시-4-(N-이소프로필설포닐-N-메틸)아미노-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을 실시예 23과 유사한 제법으로 4-(N-이소프로필설포닐-N-메틸)아미노-6-메톡시카보닐-2,2-디메틸크로만으로부터 수득한다.
무색 결정, 융점 228-233℃.
실시예 46: 6-아미노카보닐-4-(N-이소프로필설포닐-N-메틸)아미노-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을 실시예 24와 유사한 제법으로 6-카복시-4-(N-이소프로필설포닐-N-메틸)아미노-2,2-디메틸크로만으로부터 수득한다.
무색 결정성 생성물, 융점 217-220℃.
실시예 47: 6-시아노-4-(N-이소프로필설포닐-N-메틸)아미노-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을, 실시예 25와 유사한 제법으로 6-아미노카보닐-4-(N-이소프로필설포닐-N-메틸)아미노-2,2-디메틸크로만으로부터 수득한다. 여과하여 생성물을 분리한 후 메틸렌 클로라이드:메탄올(10:1)을 용출용매로 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고 증류로 용매를 제거한 후 디이소프로필 에테르중에서 물질을 결정화시킨다.
무색 결정, 융점 129-135℃.
실시예 48: 4-N-부틸설포닐아미노-6-메톡시카보닐-2,2-디메틸-크로만
표제 화합물을 실시예 1c)와 유사한 제법으로 4-아미노-2,2-디메틸크로만 하이드로클로라이드 및 1-부틸설포닐 클로라이드로부터 수득한다.
융점 117-120℃.
실시예 49: 4-(N-부틸설포닐-N-메틸)아미노-6-메톡시카보닐-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을 실시예 2와 유사한 제법으로 4-N-부틸설포닐아미노-6-메톡시카보닐-2,2-디메틸크로만 및 메틸 아이오다이드로부터 수득한다.
무색 내지 담황색 무정형 오일 생성물.
실시예 50: 4-(N-부틸설포닐-N-메틸)아미노-6-카복시-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을 실시예 23과 유사한 제법으로 4-(N-부틸설포닐-N-메틸)아미노-6-메톡시카보닐-2,2-디메틸크로만으로부터 수득한다.
무색 결정성 생성물, 융점 200-205℃.
실시예 51: 6-아미노카보닐-4-(N-부틸설포닐-N-메틸)아미노-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을 실시예 24와 유사한 제법으로 4-(N-부틸설포닐-N-메틸)아미노-6-카복시-2,2-디메틸크로만으로부터 수득한다.
무색 결정성 생성물, 융점 162-166℃.
실시예 52: 6-시아노-4-N-부틸설포닐-N-메틸아미노-2,2-디메틸-크로만
표제 화합물을 실시예 25와 유사한 제법으로 6-아미노카보닐-4-(N-부틸설포닐-N-메틸)아미노-2,2-디메틸크로만으로부터 수득한다. 생성물을 여과로 분리한 후 메틸렌 클로라이드:메탄올(10:1)의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고 증류로 용매를 제거한 후 디이소프로필 에테르중에서 물질을 결정화시킨다.
무색 결정, 융점 57-62℃.
실시예 53: 6-메톡시카보닐-4-(N-메틸-N-메틸설포닐)아미노-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을 실시예 2와 유사한 제법으로 6-메톡시카보닐-4-N-메틸설포닐아미노-2,2-디메틸크로만 및 메틸 아이오다이드로부터 수득한다.
무색 결정성 물질, 융점 160-164℃.
실시예 54: 6-카복시-4-(N-메틸-N-메틸설포닐)아미노-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을 실시예 23과 유사한 제법으로 6-메톡시카보닐-4-N-메틸-N-메틸설포닐아미노-2,2-디메틸크로만을 염기성 가수분해함으로써 수득한다.
융점 214-216℃의 무색 결정성 화합물.
실시예 55: 6-아미노카보닐-4-(N-메틸-N-메틸설포닐)아미노-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을 실시예 24와 유사한 제법으로 6-카복시-4(N-메틸-N-메틸설포닐)아미노-2,2-디메틸크로만으로부터 수득한다.
무색 결정성 물질, 융점 179-182℃.
실시예 56: 6-시아노-4-(N-메틸-N-메틸설포닐)아미노-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을 실시예 25와 유사한 제법으로 6-아미노카보닐-4(N-메틸-N-메틸설포닐)아미노-2,2-디메틸-크로만으로부터 수득한다. 생성물을 여과로 분리한 후 메틸렌 클로라이드:메탄올(10:1)의 혼합물을 용출용매로 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고 증류하여 용매를 제거한 후 디이소프로필 에테르중에서 물질을 결정화시킨다.
무색 결정, 융점 196-200℃.
실시예 57: 4-(N-에틸설포닐-N-에틸)아미노-6-메톡시카보닐-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을, 실시예 2와 유사한 제법으로 4-N-에틸설포닐아미노-6-메톡시카보닐-2,2-디메틸-크로만 0.0091mol, NaH 0.013mol(오일중의 80% 농도의 현탁액) 및 에틸 아이오다이드 0.0126mol을 포함하는 무수 DMA로부터 수득한다.
무색 결정성 물질, 융점 114-116℃.
실시예 58: 4-(N-에틸설포닐-N-프로필)아미노-6-메톡시카보닐-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을, 실시예 2와 유사한 제법으로 4-N-에틸설포닐아미노-6-메톡시카보닐-2,2-디메틸-크로만 0.0091mol, NaH 0.013mol(오일중의 80% 농도의 현탁액) 및 1-프로필 아이오다이드 0.0126mol을 포함하는 무수 DMA로부터 수득한다.
무색 결정성 물질, 융점 106-108℃.
실시예 59: 4-(N-에틸설포닐-N-사이클로프로필)아미노-6-메톡시카보닐-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을, 실시예 2와 유사한 제법으로 4-N-에틸설포닐아미노-6-메톡시카보닐-2,2-디메틸-크로만 0.0091mol, NaH 0.013mol(오일중의 80% 농도의 현탁액) 및 브로모메틸사이클로프로판 0.0126mol을 포함하는 무수 DMA로부터 수득한다.
무색 결정성 물질, 융점 108-110℃.
실시예 60: 4-(N-에틸설포닐-N-1-펜틸)아미노-6-메톡시카보닐-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을, 실시예 2와 유사한 제법으로 4-N-에틸설포닐아미노-6-메톡시카보닐-2,2-디메틸-크로만 0.0091mol, NaH 0.013mol(오일중의 80% 농도의 현탁액) 및 펜틸 아이오다이드 0.0126mol을 포함하는 무수 DMA로부터 수득한다.
오일의 무정형 생성물.
실시예 61: 4-(N-에틸설포닐-N-1-헥실)아미노-6-메톡시카보닐-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을, 실시예 2와 유사한 제법으로 4-N-에틸설포닐아미노-6-메톡시카보닐-2,2-디메틸-크로만 0.0091mol, NaH 0.013mol(오일중의 80% 농도의 현탁액) 및 헥실 아이오다이드 0.0126mol을 포함하는 무수 DMA로부터 수득한다.
오일의 무정형 생성물.
실시예 62: 4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-6,7-디메톡시-2,2-디메틸크로만
a) 6,7-디메톡시-2,2-디메틸-4-크로마논 옥심을, 메탄올 20㎖ 및 피리딘 20㎖의 혼합물중에 6,7-디메톡시-2,2-디메틸-4-크로마논 0.0189mol과 하이드록실아민 클로라이드 0.02mol를 60-80℃에서 20시간 동안 반응함으로써 수득한다. 증류로 용매를 제거한 후 잔류물을 물로 처리함으로써 무색 결정성 물질을 수득한다.
융점 110℃.
b) 4-아미노-6,7-디메톡시-2,2-디메틸-4-크로만 하이드로클로라이드를, 실시예 1b)와 유사한 제법으로 염산 존재하에 6,7-디메톡시-2,2-디메틸-4-크로마논 옥심을 촉매적 수소화하고 계속적 후처리함으로써 수득한다. 융점 210-215℃의 무색 결정성 물질.
c) 4-N-에틸설포닐아미노-6,7-디메톡시-2,2-디메틸크로만을, 실시예 1c)(변법 1)와 유사한 제법으로 트리메틸아민 존재하에 4-아미노-6,7-디메톡시-2,2-디메틸-4-크로만 하이드로클로라이드 및 에탄설포닐클로라이드를 포함하는 THF로부터 수득한다.
무색 결정성 생성물, 융점 132-135℃.
d) 4-(N-에탄설포닐-N-메틸)아미노-6,7-디메톡시-2,2-디메틸크로만을, 실시예 2와 유사한 제법으로 4-N-에탄설포닐아미노-6,7-디메톡시-2,2-디메틸크로만 0.0036mol, NaH 0.00504mol(오일중의 80% 농도의 현탁액) 및 메틸 아이오다이드 0.0054mol을 포함하는 무수 DMA로부터 수득한다.
무정형의 점성 오일.
실시예 63: 7-클로로-4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-6-플루오로-2,2-디메틸크로만
a) 2-플루오로-5-아세톡시클로로벤젠을, 80℃에서 6시간 동안 아세드산 무수물중의 3-클로로-4-플루오로페놀의 반응으로써 수득한다.
무색 결정성 생성물, 융점 42-46℃.
b) 4-클로로-5-플루오로-2-하이드록시아세토페논을, 2-플루오로-5-아세톡시-클로로벤젠 0.0705mol과 무수 알루미늄 클로라이드 0.148mol의 혼합액을 가열하고, 120℃에서 3시간 동안 기계적 교반한 후 빙수로 반응 혼합액을 분해하고, 침전을 여과하여 수득한다. 메탄올중의 활성 탄소로 처리하고 용매를 제거한 후 n-헵탄 및 디이소프로필 에테르 혼합물로 계속적으로 분해함으로써 무색 결정성 물질을 수득한다.
무색 결정, 융점 66-71℃.
c) 7-클로로-6-플루오로-2,2-디메틸-4-크로마논을, 실시예 18b)와 유사한 제법으로 용매로서 아세토니트릴중에 피롤리딘 존재하에 4-클로로-5-플루오로-2-하이드록시아세토페논 및 아세톤으로부터 수득한다.
무색 내지 담황색 무정형 잔류물.
d) 7-클로로-6-플루오로-2,2-디메틸-4-크로마논 옥심을, 실시예 1a)와 유사한 제법으로 7-클로로-6-플루오로-2,2-디메틸-4-크로마논 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 수득한다.
결정성 생성물, 융점 120-125℃.
e) 7-클로로-6-플루오로-2,2-디메틸-4-아미노크로만 하이드로클로라이드를, 실시예 1b)와 유사한 제법으로 염산의 존재하에 7-클로로-6-플루오로-2,2-디메틸-4-크로마논 옥심을 촉매적 수소화하고 후처리함으로써 수득한다.
두개의 융점:
용융물의 초기 결정의 제 1융점: 258-260℃.
제 2융점: 310℃.
f) 7-클로로-6-플루오로-2,2-디메틸-4-에틸설포닐아미노크로만을, 실시예 1c)와 유사한 제법으로 THF 중의 TEA 존재하에 7-클로로-6-플루오로-2,2-디메틸-4-아미노크로만 하이드로클로라이드와 에탄설포닐 클로라이드를 반응시킴으로써 수득한다.
g) 7-클로로-4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-6-플루오로-2,2-디메틸-크로만을, 실시예 2와 유사한 제법으로 7-클로로-6-플루오로-2,2-디메틸-4-에틸설포닐아미노크로만과 수소화 나트륨 및 메틸 아이오다이드를 반응시킴으로써 수득한다.
무색 결정성 물질, 융점 104-107℃.
실시예 64: 4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-2,2,6-트리메틸크로만
a) 2,2,6-트리메틸-4-크로마논을 실시예 18b)와 유사한 제법으로 용매로서 아세토니트릴중에 피롤리딘 존재하에 5-메틸-2-하이드록시아세토페논 및 아세톤으로부터 수득한다.
무정형의 오일성 생성물.
b) 2,2,6-트리메틸-4-크로마논 옥심을, 실시예 1a)와 유사한 제법으로 2,2,6-트리메틸-4-크로마논 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 수득한다.
결정성 생성물, 융점 120-125℃.
c) 4-아미노-2,2,6-트리메틸-4-아미노크로만 하이드로클로라이드를, 실시예 1b)와 유사한 제법으로 염산 존재하에 2,2,6-트리메틸-4-크로마논 옥심을 촉매적 수소화하고 후처리함으로써 수득한다.
두개의 융점:
용융물의 초기 결정의 제 1융점: 245-248℃.
제 2융점: 310℃.
d) 4-에틸설포닐아미노-2,2,6-트리메틸크로만을, 실시예 1c)와 유사한 제법으로 THF중의 TEA 존재하에 4-아미노-2,2,6-트리메틸크로만 하이드로클로라이드와 에탄설포닐 클로라이드를 반응시킴으로써 수득한다.
무색 결정성 생성물, 융점 114-117℃.
e) 4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-2,2,6-트리메틸크로만을, 실시예 2와 유사한 제법으로 4-에틸설포닐아미노-2,2,6-트리메틸크로만과 수소화 나트륨 및 메틸 아이오다이드를 반응시킴으로써 수득한다.
무색 결정성 물질, 융점 107℃.
실시예 65: 6,7-디클로로-4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-2,2-디메틸-크로만
a) 4,5-디클로로-2-하이드록시아세토페논을, 실시예 63b)와 유사한 제법으로 3,4-디클로로페닐 아세테이트 및 무수의 활성 알루미늄 클로로라이드로부터 수득한다.
무색 내지 담황색 결정성 물질, 융점 100-103℃.
사용한 3,4-디클로로페닐 아세테이트는 실시예 63a)와 유사한 제법으로 3,4-디클로로페놀 및 아세트산 무수물로부터 갈색 오일로서 수득한다.
b) 6,7-디클로로-2,2-디메틸-4-크로마논을, 실시예 18b)와 유사한 제법으로 용매로 아세토니트릴중의 피롤리딘 존재하에 아세톤 및 4,5-디클로로-2-하이드록시아세토페논으로부터 수득한다.
무정형의 갈색 오일성 생성물.
c) 6,7-디클로로-2,2-디메틸-4-크로마논 옥심을, 실시예 1a)와 유사한 제법으로 6,7-디클로로-2,2-디메틸-4-크로마논 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 수득한다.
결정성 생성물, 융점 115-121℃.
d) 4-아미노-6,7-디클로로-2,2-디메틸크로만 하이드로클로라이드를, 실시예 1b)와 유사한 제법으로 염산의 존재하에 6,7-디클로로-2,2-디메틸-4-크로마논 옥심을 촉매적 수소화하고, 후처리함으로써 수득한다.
두개의 융점:
용융물의 초기 결정의 제 1융점: 260-262℃.
제 2융점: 310℃.
e) 6,7-디클로로-2,2-디메틸-4-N-에틸설포닐아미노크로만을, 실시예 1c)와 유사한 제법으로 THF중의 TEA 존재하에 4-아미노-6,7-디클로로-2,2-디메틸크로만 하이드로클로라이드와 에탄설포닐 클로라이드를 반응시킴으로써 수득한다.
무색 결정성 생성물, 융점 116-120℃.
f) 6,7-디클로로-4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-2,2-디메틸크로만을, 실시예 2와 유사한 제법으로 6,7-디클로로-2,2-디메틸-4-N-에틸설포닐아미노크로만과 수소화 나트륨 및 메틸 아이오다이드를 반응시킴으로써 수득한다.
무색 결정성 물질, 융점 102-106℃.
실시예 66: 4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-6-플루오로-7-피롤리디노-2,2-디메틸크로만
a) 4,5-디플루오로-2-하이드록시아세토페논을, 실시예 63b)와 유사한 제법으로 3,4-디플루오로페닐 아세테이트 및 무수의 활성 알루미늄 클로라이드로부터 수득한다.
무색 내지 담황색을 띤 결정성 물질, 융점 43-46℃(n-헵탄하에서 결정화).
사용된 3,4-디플루오로페닐 아세테이트는 실시예 63a)와 유사한 제법으로 3,4-디플루오로페놀 및 아세트산 무수물로부터 투명한 오일로서 수득한다.
b) 6-플루오로-7-피롤리디노-2,2-디메틸-4-크로마논을, 실시예 18b)와 유사한 제법으로 용매로서 아세토니트릴중에 피롤리딘 1.1mol 당량의 존재하에 4,5-디플루오로-2-하이드록시아세토페논 및 아세톤으로부터 수득하는데, 크로마논의 폐환과 함께 7번 위치의 F원자가 피롤리딘으로 교환된다. 추가로 정제하기 위해서, 생성물은 톨루엔:에틸아세테이트(8:1)의 혼합물과 실리카 겔 크로마토그래피로 분리할 수 있다. n-헵탄중에서 결정화한다.
무색 내지 담황색 결정성 물질, 융점 96-98℃.
c) 6-플루오로-7-피롤리디노-2,2-디메틸-4-크로마논 옥심을, 실시예 1a)와 유사한 제법으로 6-플루오로-7-피롤리디노-2,2-디메틸-4-크로마논 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 수득한다.
결정성 생성물, 융점 148-152℃.
d) 6-플루오로-7-피롤리디노-2,2-디메틸-4-아미노크로만 디하이드로클로라이드를, 실시예 1b)와 유사한 제법으로 염산의 존재하에 6-플루오로-7-피롤리디노-2,2-디메틸-4-크로마논 옥심을 촉매적 수소화하고 후처리함으로로써 수득한다.
무색 결정성 생성물, 분해 융점: 124-137℃.
e) 6-플루오로-7-피롤리디노-2,2-디메틸-4-N-에틸설포닐아미노크로만을, 실시예 1c)와 유사한 제법으로 THF중의 TEA 존재하에 6-플루오로-7-피롤리디노-2,2-디메틸-4-아미노크로만 디하이드로클로라이드와 에탄설포닐 클로라이드를 반응시킴으로써 수득한다.
무색 결정성 생성물,
융점 157-159℃(디이소프로필 에테르 및 메탄올의 혼합물로부터).
f) 4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-6-플루오로-7-피롤리디노-2,2-디메틸크로만을, 실시예 2와 유사한 제법으로 6-플루오로-7-피롤리디노-2,2-디메틸-4-N-에틸설포닐아미노크로만과 수소화 나트륨 및 메틸 아이오다이드를 반응시킴으로써 수득한다.
무색 결정성 물질, 융점 136-138℃.
실시예 67: 4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-6-플루오로크로만
a) 6-플루오로-4-크로마논 옥심을, 실시예 1a)와 유사한 제법으로 6-플루오로-4-크로마논 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 수득한다.
결정성 생성물, 융점 106-107℃.
b) 6-플루오로-4-아미노크로만 하이드로클로라이드를, 실시예 1b)와 유사한 제법으로 염산의 존재하에 6-플루오로-4-크로마논 옥심을 촉매적 수소화하고, 후처리함으로써 수득한다.
융점: 252℃(분해).
c) 6-플루오로-4-에틸설포닐아미노크로만을, 실시예 1c)와 유사한 제법으로 THF중의 TEA 존재하에 6-플루오로-4-아미노크로만 하이드로클로라이드와 에탄설포닐 클로라이드를 반응시킴으로써 수득한다.
무색 결정성 생성물, 융점 107-108℃.
d) 4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-6-플루오로크로만을, 실시예 2와 유사한 제법으로 6-플루오로-4-에틸설포닐아미노크로만과 수소화 나트륨 및 메틸 아이오다이드를 반응시킴으로써 수득한다.
무색 담황색 오일.
실시예 68: 4-(N-부틸-N-에틸설포닐)아미노-6-플루오로크로만
표제 화합물을, 실시예 2와 유사한 제법으로 6-플루오로-4-에틸설포닐아미노크로만과 수소화 나트륨 및 아이오도부탄을 반응시킴으로써 수득한다.
무색 내지 담황색 오일.
실시예 69: 4-(N-에틸설포닐-N-에틸)아미노-6-플루오로-2,2-디메틸-크로만
표제 화합물을, 실시예 2와 유사한 제법으로 4-N-에틸설포닐아미노-6-플루오로-2,2-디메틸-크로만 및 에틸 아이오다이드로부터 수득한다.
무정형의 오일성 생성물.
실시예 70: 4-(N-에틸설포닐-N-프로필)아미노-6-플루오로-2,2-디메틸-크로만
표제 화합물을, 실시예 2와 유사한 제법으로 4-N-에틸설포닐아미노-6-플루오로-2,2-디메틸크로만 및 프로필 아이오다이드로부터 수득한다.
무정형의 오일성 생성물.
실시예 71: 4-(N-부틸-N-에틸설포닐)아미노-6-플루오로-2,2-디메틸-크로만
표제 화합물을, 실시예 2와 유사한 제법으로 4-N-에틸설포닐아미노-6-플루오로-2,2-디메틸크로만 및 부틸 아이오다이드로부터 수득한다.
무정형의 오일성 생성물.
실시예 72: 4-[N-에틸설포닐-N-(4,4,4-트리플루오로부틸)]아미노-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을, 실시예 2와 유사한 제법으로 4-N-에틸설포닐아미노-6-플루오로-2,2-디메틸크로만 및 4,4,4-트리플루오로부틸 아이오다이드로부터 수득한다.
무정형의 오일성 생성물.
실시예 73: 4-(N-에틸설포닐-N-헥실)아미노-6-플루오로-2,2-디메틸-크로만
표제 화합물을, 실시예 2와 유사한 제법으로 4-N-에틸설포닐아미노-6-플루오로-2,2-디메틸크로만 및 헥실 아이오다이드로부터 수득한다.
무정형의 오일성 생성물.
실시예 74: 4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-6-플루오로-2,2-테트라메틸렌크로만
a) 6-플루오로-2,2-테트라메틸렌-4-크로마논을, 실시예 18b)와 유사한 제법으로 용매로서 아세토니트릴중의 피롤리딘의 존재하에 5-플루오로-2-하이드록시아세토페논 및 사이클로펜타논으로부터 수득한다.
무정형 갈색 생성물.
b) 6-플루오로-2,2-테트라메틸렌-4-크로마논 옥심을, 실시예 1a)와 유사한 제법으로 6-플루오로-2,2-테트라메틸렌-4-크로마논 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 수득한다.
무색 내지 담갈색 결정성 물질, 융점: 107-110℃.
c) 4-아미노-6-플루오로-2,2-테트라메틸렌크로만 하이드로클로라이드를, 실시예 1b)와 유사한 제법으로 염산 존재하에 6-플루오로-2,2-테트라메틸렌-4-크로마논 옥심을 촉매적 수소화하고 후처리함으로써 수득한다.
분해 융점: 259-261℃
d) 4-N-에틸설포닐아미노-6-플루오로-2,2-테트라메틸렌크로만을, 실시예 1c)와 유사한 제법으로 THF중의 TEA 존재하에 4-아미노-6-플루오로-2,2-테트라메틸렌크로만 하이드로클로라이드와 에탄설포닐 클로라이드를 반응시킴으로써 수득한다.
무색 결정성 물질, 융점 111-113℃.
e) 4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-6-플루오로-2,2-테트라메틸렌크로만을, 실시예 2와 유사한 제법으로 4-N-에틸설포닐아미노-6-플루오로-2,2-테트라메틸렌크로만과 메틸 아이오다이드를 반응시킴으로써 수득한다.
무정형 오일성 생성물.
[실시예 75]
표제 화합물을, 실시예 2와 유사한 제법으로 4-N-에틸설포닐아미노-6-플루오로-2,2-테트라메틸렌크로만과 4,4,4-트리플루오로부틸 아이오다이드를 반응시킴으로써 수득한다.
점성의 무정형 오일성 생성물.
[실시예 76]
a) 6-플루오로-2,2-펜타메틸렌-4-크로마논을, 실시예 18b)와 유사한 제법으로 용매로서 아세토니트릴중의 피롤리딘 존재하에 5-플루오로-2-하이드록시아세토페논 및 사이클로헥사논으로부터 수득한다.
담색의 무정형 생성물.
b) 6-플루오로-2,2-펜타메틸렌-4-크로마논 옥심을, 실시예 1a)와 유사한 제법으로 6-플루오로-2,2-펜타메틸렌-4-크로마논 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 수득한다.
점성의 무정형 생성물.
c) 4-아미노-6-플루오로-2,2-펜타메틸렌크로만 하이드로클로라이드를, 실시예 1b)와 유사한 제법으로 염산 존재하에 6-플루오로-2,2-펜타메틸렌-4-크로마논 옥심을 촉매적 수소화하고 후처리함으로써 수득한다.
분해 융점: 262-264℃.
d) 4-에틸설포닐아미노-6-플루오로-2,2-펜타메틸렌크로만을, 실시예 1c)와 유사한 제법으로 THF중의 TEA 존재하에 4-아미노-6-플루오로-2,2-펜타메틸렌크로만 하이드로클로라이드와 에탄설포닐 클로라이드를 반응시킴으로써 수득한다.
점성의 무정형 생성물.
e) 실시예 2와 유사한 제법으로 4-N-에틸설포닐아미노-6-플루오로-2,2-펜타메틸렌크로만과 4,4,4-트리플루오로부틸 아이오다이드를 반응시킴으로써 수득한다.
무정형 오일성 생성물.
실시예 77: 6-에틸-4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-2,2-디메틸-크로만
a) 5-에틸-2-하이드록시아세토페논을, 실시예 63b)와 유사한 제법으로 4-에틸페닐 아세테이트 및 무수의 활성 알루미늄 클로로라이드로부터 수득한다.
담황색을 띤 오일.
사용된 4-에틸페닐 아세테이트는 실시예 63a)와 유사한 제법으로 4-에틸페놀 및 아세트산 무수물로부터 투명한 오일로서 수득한다.
b) 6-에틸-2,2-디메틸-4-크로마논을, 실시예 18b)와 유사한 제법으로 용매로서 아세토니트릴중의 피롤리딘의 존재하에 5-에틸-2-하이드록시아세토페논 및 아세톤으로부터 수득한다.
담색의 오일성 무정형 생성물.
c) 6-에틸-2,2-디메틸-4-크로마논 옥심을, 실시예 1a)와 유사한 제법으로 6-에틸-2,2-디메틸-4-크로마논 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 수득한다.
점성 오일성 무정형 생성물.
d) 4-아미노-6-에틸-2,2-디메틸크로만 하이드로클로라이드를, 실시예 1b)와 유사한 제법으로 염산 존재하에 6-에틸-2,2-디메틸-4-크로마논 옥심을 촉매적 수소화하고 후처리함으로써 수득한다.
융점 201-204℃.
e) 6-에틸-4-N-에틸설포닐아미노-2,2-디메틸크로만을, 실시예 1c)와 유사한 제법으로 THF중의 TEA 존재하에 4-아미노-6-에틸-2,2-디메틸크로만 하이드로클로라이드와 에탄설포닐 클로라이드를 반응시킴으로써 수득한다.
무색 결정성 물질, 융점 104-108℃.
f) 6-에틸-4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-2,2-디메틸크로만을, 실시예 2와 유사한 제법으로 6-에틸-2,2-디메틸-4-N-에틸설포닐아미노크로만과 메틸 아이오다이드를 반응시킴으로써 수득한다.
무색 결정성 물질, 융점 76-77℃.
실시예 78: 6-에틸-4-[N-에틸설포닐-N-(4,4,4-트리플루오로부틸)]아미노-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을, 실시예 2와 유사한 제법으로 6-에틸-4-N-에틸설포닐아미노-2,2-디메틸크로만과 4,4,4-트리플루오로부틸 아이오다이드를 반응시킴으로써 수득한다.
무색 내지 담황색 오일.
실시예 79:
표제 화합물을, 실시예 2와 유사한 제법으로 7-클로로-6-플루오로-2,2-디메틸-4-N-에틸설포닐아미노크로만과 수소화 나트륨 및 4,4,4-트리플루오로부틸 아이오다이드를 반응시킴으로써 수득한다.
점성의 담황색 오일.
실시예 80: 4-[N-에틸설포닐-N-(4,4,4-트리플루오로부틸)]아미노-2,2,6-트리메틸크로만
표제 화합물을, 실시예 2와 유사한 제법으로 4-에틸설포닐아미노-2,2,6-트리메틸크로만과 수소화 나트륨 및 4,4,4-트리플루오로부틸 아이오다이드를 반응시킴으로써 수득한다.
점성의 담황색 오일.
실시예 81: 6,7-디클로로-4-[N-에틸설포닐-N-(4,4,4-트리플루오로부틸)]아미노-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을, 실시예 2와 유사한 제법으로 6,7-디클로로-4-에틸설포닐아미노-2,2-디메틸크로만과 수소화 나트륨 및 4,4,4-트리플루오로부틸 아이오다이드를 반응시킴으로써 수득한다.
점성의 담황색 오일.
실시예 82: 4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-6-페닐-2,2-디메틸-크로만
a) 2-하이드록시-5-페닐아세토페논을, 실시예 63b)와 유사한 제법으로 4-아세톡시비페닐 및 무수의 활성 알루미늄 클로로라이드로부터 수득한다. 담황색 오일이 부분적으로 결정화된다. 사용된 4-아세톡시비페닐은 실시예 63a)와 유사한 제법으로 4-하이드록시비페놀 및 아세트산 무수물로부터 무색 결정성 고체로서 수득한다.
융점 84-86℃.
b) 2,2-디메틸-6-페닐-4-크로마논을, 실시예 18b)와 유사한 제법으로 용매로서 아세토니트릴중의 피롤리딘 존재하에 2-하이드록시-5-페닐아세토페논 및 아세톤으로부터 수득한다.
부분적으로 결정화한 암색의 오일성 무정형 생성물.
c) 2,2-디메틸-6-페닐-4-크로마논 옥심을, 실시예 1a)와 유사한 제법으로 2,2-디메틸-6-페닐-4-크로마논 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 수득한다.
결정성 고체, 융점 130-134℃.
d) 4-아미노-2,2-디메틸-6-페닐크로만 하이드로클로라이드를, 실시예 1b)와 유사한 제법으로 염산의 존재하에 2,2-디메틸-6-페닐-4-크로마논 옥심을 촉매적 수소화하고 후처리함으로써 수득한다.
융점 213-214℃(분해).
e) 4-N-에틸설포닐아미노-2,2-디메틸-6-페닐크로만을, 실시예 1c)와 유사한 제법으로 THF중의 TEA 존재하에 4-아미노-2,2-디메틸-6-페닐크로만 하이드로클로라이드와 에탄설포닐 클로라이드를 반응시킴으로써 수득한다.
무색 결정성 물질, 융점 162-164℃.
f) 4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-6-페닐-2,2-디메틸크로만을, 실시예 2와 유사한 제법으로 4-N-에틸설포닐아미노-2,2-디메틸-6-페닐크로만과 메틸 아이오다이드를 반응시킴으로써 수득한다.
무색 결정성 생성물, 융점 184-186℃.
실시예 83: 4-[N-에틸설포닐-N-(4,4,4-트리플루오로부틸)]아미노-6-페닐-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을, 실시예 2와 유사한 제법으로 4-N-에틸설포닐아미노-2,2-디메틸6-페닐크로만과 나트륨 하이드로클로라이드 및 4,4,4-트리플루오로부틸 아이오다이드를 반응시킴으로써 수득한다.
무색 내지 담황색 결정성 물질,
융점: 112-114℃.
실시예 84: 6,8-디플루오로-4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-2,2-디메틸-크로만
a) 3,5-디플루오로-2-하이드록시아세토페논을, 실시예 63b)와 유사한 제법으로 2,4-디플루오로페닐 아세테이트 및 무수의 활성 알루미늄 클로로라이드로부터 수득한다.
무색 결정성 고체, 융점 80-94℃.
사용된 2,4-디플루오로페닐 아세테이트는 실시예 63a)와 유사한 제법으로 2,4-디플루오로페놀 및 아세트산 무수물로부터 담황색 액체로서 수득한다.
b) 6,8-디플루오로-2,2-디메틸-4-크로마논을, 실시예 18b)와 유사한 제법으로 용매로서 아세토니트릴중의 피롤리딘 존재하에 3,5-디플루오로-2-하이드록시아세토페논 및 아세톤으로부터 수득한다.
암색의 오일성 무정형 생성물.
c) 6,8-디플루오로-2,2-디메틸-4-크로마논 옥심을, 실시예 1a)와 유사한 제법으로 6,8-디플루오로-2,2-디메틸-4-크로마논 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 수득한다.
결정성 고체, 융점 124-137℃.
d) 4-아미노-6,8-디플루오로-2,2-디메틸크로만 하이드로클로라이드를, 실시예 1b)와 유사한 제법으로 염산의 존재하에 6,8-디플루오로-2,2-디메틸-4-크로마논 옥심을 촉매적 수소화하고 후처리함으로써 수득한다.
융점: 310℃(300℃, 1atm으로부터 승화)
e) 4-N-에틸설포닐아미노-6,8-디플루오로-2,2-디메틸크로만을, 실시예 1c)와 유사한 제법으로 THF중의 TEA 존재하에 4-아미노-6,8-디플루오로-2,2-디메틸크로만 하이드로클로라이드와 에탄설포닐 클로라이드를 반응시킴으로써 수득한다.
무색 결정성 물질, 융점 124-127℃.
f) 6,8-디플루오로-4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-2,2-디메틸크로만을, 실시예 2와 유사한 제법으로 4-N-에틸설포닐아미노-6,8-디플루오로-2,2-디메틸크로만과 메틸 아이오다이드를 반응시킴으로써 수득한다.
무색 결정성 생성물, 융점 84-86℃.
실시예 85:
표제 화합물을, 실시예 2와 유사한 제법으로 4-N-에틸설포닐아미노-6,8-디플루오로-2,2-디메틸크로만과 4,4,4-트리플루오로부틸 아이오다이드를 반응시킴으로써 수득한다.
무색 결정성 생성물, 융점 127-129℃.
실시예 86:
표제 화합물을, 실시예 2와 유사한 제법으로 6-플루오로-7-피리디노-2,2-디메틸-4-N-에틸설포닐-아미노크로만과 수소화 나트륨 및 4,4,4-트리플루오로부틸 아이오다이드를 반응시킴으로써 수득한다.
무색의 결정성 물질, 융점 137-140℃.
실시예 87: 6-카복시-4-(N-에틸-N-에틸설포닐)아미노-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을, 실시예 23과 유사한 제법으로 4-(N-에틸설포닐-N-에틸)아미노-6-메톡시카보닐-2,2-디메틸크로만을 가수분해함으로써 수득한다.
무색 결정성 화합물, 융점 217-220℃.
실시예 88: 6-카복시-4-(N-에틸설포닐-N-프로필)아미노-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을, 실시예 23과 유사한 제법으로 4-(N-에틸설포닐-N-프로필)아미노-6-메톡시카보닐-2,2-디메틸크로만을 가수분해함으로써 수득한다.
무색 결정성 화합물, 융점 165-169℃.
실시예 89: 6-카복시-4-(N-사이클로프로필메틸-N-에틸설포닐)아미노-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을, 실시예 23과 유사한 제법으로 4-(N-사이클로프로필메틸-N-에틸설포닐)아미노-6-메톡시카보닐-2,2-디메틸크로만을 가수분해함으로써 수득한다.
무색 결정성 화합물, 융점 184-188℃.
실시예 90: 6-카복시-4-(N-에틸설포닐-N-펜틸)아미노-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을, 실시예 23과 유사한 제법으로 4-(N-에틸설포닐-N-펜틸)아미노-6-메톡시카보닐-2,2-디메틸크로만을 가수분해함으로써 수득한다.
무색 결정성 화합물, 융점 156-158℃.
실시예 91: 6-카복시-4-(N-에틸설포닐-N-헥실)아미노-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을, 실시예 23과 유사한 제법으로 4-(N-에틸설포닐-N-헥실)아미노-6-메톡시카보닐-2,2-디메틸크로만을 가수분해함으로써 수득한다.
무색 결정성 화합물, 융점 154-158℃.
실시예 92: 6-카복스아미도-4-(N-에틸-N-에틸설포닐)아미노-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을 실시예 24와 유사한 제법으로 6-카복시-4-(N-에틸-N-에틸설포닐)아미노-2,2-디메틸크로만, 카보닐디이미다졸 및 암모니아로부터 수득한다.
무색 결정성 물질, 융점 173-175℃.
실시예 93: 6-카복스아미도-4-(N-에틸설포닐-N-프로필)아미노-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을 실시예 24와 유사한 제법으로 6-카복시-4-(N-에틸설포닐-N-프로필)아미노-2,2-디메틸크로만, 카보닐디이미다졸 및 암모니아로부터 수득한다.
무색 결정성 물질, 융점 185-188℃.
실시예 94: 6-카복스아미도-4-(N-사이클로프로필메틸-N-에틸설포닐)아미노-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을 실시예 24와 유사한 제법으로 6-카복시-4-(N-사이클로프로필메틸-N-에틸설포닐)아미노-2,2-디메틸크로만, 카보닐디이미다졸 및 암모니아로부터 수득한다.
무색 결정성 물질, 융점 196-199℃.
실시예 95: 6-카복스아미도-4-(N-에틸설포닐-N-펜틸)아미노-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을 실시예 24와 유사한 제법으로 6-카복시-4-(N-에틸설포닐-N-펜틸)아미노-2,2-디메틸크로만, 카보닐디이미다졸 및 암모니아로부터 수득한다.
무색 결정성 물질, 융점 168-172℃.
실시예 96: 6-카복스아미도-4-(N-에틸설포닐-N-헥실)아미노-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을 실시예 24와 유사한 제법으로 6-카복시-4-(N-에틸설포닐-N-헥실)아미노-2,2-디메틸크로만, 카보닐디이미다졸 및 암모니아로부터 수득한다.
무색 결정성 물질, 융점 148-152℃.
실시예 97: 6-시아노-4-(N-에틸-N-에틸설포닐)아미노-2,2-디메틸-크로만
표제 화합물을, 실시예 25와 유사한 제법으로 6-카복스아미도-4(N-에틸-N-에틸설포닐)아미노-2,2-디메틸크로만을 메틸렌 클로라이드:메탄올(10:1)의 혼합물을 용출제로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 연속해서 정제함으로써 수득한다.
무색 내지 담황색 결정성 물질, 융점 127-130℃.
실시예 98: 6-시아노-4-(N-에틸설포닐-N-프로필)아미노-2,2-디메틸-크로만
표제 화합물을, 실시예 25와 유사한 제법으로 6-카복스아미도-4(-N-에틸설포닐-N-프로필)아미노-2,2-디메틸크로만을 메틸렌 클로라이드:메탄올(10:1)의 혼합물을 용출제로 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 연속해서 정제함으로써 수득한다.
무색 내지 담황색 결정성 물질, 융점 127-130℃.
실시예 99: 6-시아노-4-(N-사이클로프로필메틸-N-에틸설포닐)아미노-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을, 실시예 25와 유사한 제법으로 6-카복스아미도-4(-N-사이클로프로필메틸-N-에틸설포닐)아미노-2,2-디메틸크로만을 메틸렌 클로라이드:메탄올(10:1)의 혼합물을 용출제로 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 연속해서 정제함으로써 수득한다.
무색 내지 담황색 결정성 물질, 융점 127-130℃.
실시예 100: 6-시아노-4-(N-에틸설포닐-N-펜틸)아미노-2,2-디메틸-크로만
표제 화합물을, 실시예 25와 유사한 제법으로 6-카복스아미도-4(N-에틸설포닐-N-펜틸)아미노-2,2-디메틸크로만을 메틸렌 클로라이드:메탄올(10:1)의 혼합물을 용출제로 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 연속해서 정제함으로써 수득한다.
점성 오일성 액체.
실시예 101: 6-시아노-4-(N-에틸설포닐-N-헥실)아미노-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을, 실시예 25와 유사한 제법으로 6-카복스아미도-4(N-에틸설포닐-N-헥실)아미노-2,2-디메틸크로만을 메틸렌 클로라이드:메탄올(10:1)의 혼합물을 용출제로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 연속해서 정제함으로써 수득한다.
점성 황색 오일성 액체.
실시예 102: 4-(N-에톡시카보닐메틸-N-에틸설포닐)아미노-6-플루오로-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을 실시예 2와 유사한 제법으로 4-N-에틸설포닐아미노-6-플루오로-2,2-디메틸크로만 및 에틸 브로모아세테이트로부터 수득한다.
무색의 결정성 생성물, 융점 112-114℃.
실시예 103: 4-[N-에틸설포닐-N-메틸]아미노-6-플루오로-2,2-펜타메틸렌크로만
표제 화합물을 실시예 2와 유사한 제법으로 4-N-에틸설포닐아미노-6-플루오로-2,2-펜타메틸렌크로만 및 메틸아이오다이드로부터 수득한다.
무색의 결정성 화합물, 융점 73-74℃.
실시예 104: 4-(N-이소프로필옥시카보닐메틸-N-에틸설포닐)아미노-6-플루오로-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을 실시예 2와 유사한 제법으로 4-N-에틸설포닐아미노-6-플루오로-2,2-디메틸크로만 및 이소프로필 브로모아세테이트로부터 수득한다.
무색 내지 담황색 액체.
실시예 105: 4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-6-메톡시-2,2-디메틸크로만
a) 6-하이드록실-2,2-디메틸-4-크로마논을, 실시예 18b)와 유사한 제법으로 용매로서 아세토니트릴중의 피롤리딘 존재하에 2,5-디하이드록시아세토페논 및 아세톤으로부터 수득한다.
결정성 화합물, 융점 147-149℃.
b) 6-메톡시-2,2-디메틸-4-크로마논
6-하이드록시-2,2-디메틸-4-크로마논 0.03 mol, 아세톤 75㎖ 및 무수 분말의 탄산칼륨 1.61g의 현탁액을 과량의 메틸 아이오다이드 3.6ml로 처리하고 이 혼합액을 50-55℃에서 20시간 동안 가열한다. 용매를 진공 증류로 제거하고, 잔류물을 물로 처리하고 분리한 오일층은 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 용매를 증류하여 제거하여 오일성 액체로서 6-메톡시-2,2-디메틸-4-크로마논을 수득한다.
c) 6-메톡시-2,2-디메틸-4-크로마논 옥심을, 실시예 1a)와 유사한 제법으로 6-메톡시-2,2-디메틸-4-크로마논 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 수득한다.
결정성 고체, 융점 108-112℃.
d) 4-아미노-6-메톡시-2,2-디메틸크로만 하이드로클로라이드를, 실시예 1b)와 유사한 제법으로 염산 존재하에 6-메톡시-2,2-디메틸-4-크로마논 옥심을 촉매적 수소화하고 후처리함으로써 수득한다.
융점 250-251℃.
e) 4-N-에틸설포닐아미노-6-메톡시-2,2-디메틸크로만을, 실시예 1c)와 유사한 제법으로 THF중의 TEA 존재하에 4-아미노-6-메톡시-2,2-디메틸크로만 하이드로클로라이드와 에탄설포닐 클로라이드를 반응시킴으로써 수득한다.
무색 결정성 물질, 융점 131-133℃
f) 4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-6-메톡시-2,2-디메틸크로만을, 실시예 2와 유사한 제법으로 4-N-에틸설포닐아미노-6-메톡시-2,2-디메틸크로만과 메틸 아이오다이드를 반응시킴으로써 수득한다.
무색 결정성 생성물, 융점 68-70℃.
실시예 106: 4-N-에틸설포닐아미노-2,2-디메틸-6-메틸설포닐-옥시크로만
a) 2,2-디메틸-6-메틸설포닐옥시크로마논
6-하이드록시-2,2-디메틸-4-크로마논 0.03 mol, 무수 분말의 탄산칼륨 1.61g 및 메탄설폰산 10㎖을 포함하는 무수의 DMF 80ml을 80℃에서 10시간 동안 가열한다. 용매를 감압하에서 증류하여 제거하고 물 150㎖을 첨가한 후 2시간 동안 교반한다. 결정성 침전물을 여과하고 물로 수회 세척한 후 공기로 건조한다.
결정성 고체, 융점 108-110℃.
b) 2,2-디메틸-6-메틸설포닐옥시크로마논 옥심을, 실시예 1a)와 유사한 제법으로 2,2-디메틸-6-메틸설포닐옥시크로마논 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 수득한다.
결정성 고체, 융점 166-167℃.
c) 4-아미노-6-메틸설포닐옥시-2,2-디메틸크로만 하이드로클로라이드를, 실시예 1b)와 유사한 제법으로 염산의 존재하에 2,2-디메틸-6-메틸설포닐옥시크로마논 옥심을 촉매적 수소화하고 후처리함으로써 수득한다.
융점 229-231℃.
d) 4-N-에틸설포닐아미노-2,2-디메틸-6-메틸설포닐옥시크로만을, 실시예 1c)와 유사한 제법으로 THF중의 TEA 존재하에 4-아미노-6-메틸설포닐옥시-2,2-디메틸크로만 하이드로클로라이드와 에탄설포닐 클로라이드를 반응시킴으로써 수득한다.
무색 결정성 물질, 융점 97-100℃.
실시예 107: 4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-2,2-디메틸-6-메틸설포닐옥시크로만
표제 화합물을 실시예 2와 유사한 제법으로 4-N-에틸설포닐아미노-2,2-디메틸-6-메틸설포닐옥시크로만과 메틸 아이오다이드를 반응시킴으로써 수득한다.
무색 결정성 생성물, 융점 137-139℃.
실시예 108: 4-(N-메틸설포닐-N-메틸)아미노-2,2,6,7-테트라메틸크로만
표제 화합물을 실시예 2와 유사한 제법으로 4-N-메틸설포닐아미노-2,2,6,7-테트라메틸크로만 및 에틸아이오다이드로부터 수득한다.
무색 결정, 융점 119-121℃.
4-아미노-2,2,6,7-테트라메틸크로만(융점 270℃)의 염산염은 2,2,6,7-테트라메틸-4-크로마논 옥심(융점 162-163℃)을 수소화함으로써 제조한다. 옥심은 상기에서 기술한 공지된 방법으로 상응하는 2,2,6,7-테트라메틸-4-크로마논으로부터 생성시킨다. 4-아미노-2,2,6,7-테트라메틸크로만을 실시예 1(변법 1)에서 기술한대로 상응하는 알킬설포닐 클로라이드로 전환시켜 각각 메틸설포닐아미노-2,2,6,7-테트라메틸크로만(무색 오일) 및 에틸설포닐아미노-2,2,6,7-테트라메틸크로만(무색 오일)을 수득한다.
실시예 109: 4-(N-메틸설포닐-N-메틸)아미노-2,2,6,7-테트라메틸크로만
표제 화합물을 실시예 2와 유사한 제법으로 4-N-메틸설포닐아미노-2,2,6,7-테트라메틸크로만 및 메틸아이오다이드로부터 수득한다.
무색 결정, 융점 105-107℃.
실시예 110: 4-(N-에틸설포닐-N-헥실)아미노-2,2,6,7-테트라메틸크로만
표제 화합물을 실시예 2와 유사한 제법으로 4-N-에틸설포닐아미노-2,2,6,7-테트라메틸크로만 및 헥실아이오다이드로부터 수득한다.
무색 오일.
실시예 111: 4-(N-에틸설포닐-N-에틸)아미노-2,2,6,7-테트라메틸크로만
표제 화합물을 실시예 2와 유사한 제법으로 4-N-에틸설포닐아미노-2,2,6,7-테트라메틸크로만 및 에틸아이오다이드로부터 수득한다.
무색 결정, 융점 93-95℃.
실시예 112: 4-(N-에틸설포닐-N-부틸)아미노-2,2,6,7-테트라메틸크로만
표제 화합물을 실시예 2와 유사한 제법으로 4-N-에틸설포닐아미노-2,2,6,7-테트라메틸크로만 및 부틸 아이오다이드로부터 수득한다.
무색 결정, 융점 81-83℃.
실시예 113: 4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-2,2,6,7-테트라메틸크로만
표제 화합물을 실시예 2와 유사한 제법으로 4-N-에틸설포닐아미노-2,2,6,7-테트라메틸크로만 및 메틸아이오다이드로부터 수득한다.
무색 결정, 융점 132-134℃.
실시예 114: 4-(N-에틸설포닐-N-부틸)아미노-7-메톡시-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을 실시예 2와 유사한 제법으로 4-N-에틸설포닐아미노-7-메톡시-2,2-디메틸크로만 및 부틸 아이오다이드로부터 수득한다.
무색오일.
4-아미노-7-메톡시-2,2-디메틸크로만의 염산염(융점 239-241℃)은 7-메톡시-2,2-디메틸-4-크로마논옥심(융점 124-126℃)을 수소화함으로써 제조한다. 옥심은 공지된 방법으로 상응하는 7-메톡시-2,2-디메틸-4-크로마논으로부터 생성시킨다. 4-아미노-7-메톡시-2,2-디메틸크로만을 실시예 1(변법 1)에 기술한대로 상응하는 알킬설포닐 클로라이드로 전환시켜 각각 메틸설포닐아미노-7-메톡시-2,2-디메틸크로만(무색오일) 및 에틸설포닐아미노-7-메톡시-2,2-디메틸크로만(융점 111-113℃)을 수득한다.
실시예 115: 4-(N-에틸설포닐-N-에틸)아미노-7-메톡시-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을 실시예 2와 유사한 제법으로 4-N-에틸설포닐아미노-7-메톡시-2,2-디메틸크로만 및 에틸아이오다이드로부터 수득한다.
무색오일.
실시예 116: 4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-7-메톡시-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을 실시예 2와 유사한 제법으로 4-N-에틸설포닐아미노-7-메톡시-2,2-디메틸크로만 및 메틸아이오다이드로부터 수득한다.
무색오일.
실시예 117: 4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-6-(4,4,4-트리플루오로부틸)옥시-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을 실시예 2와 유사한 제법으로 4-N-에틸설포닐아미노-6-(4,4,4-트리플루오로부틸)옥시-2,2-디메틸크로만 및 메틸아이오다이드로부터 수득한다. N-헵탄/디이소프로필 에테르의 혼합물로부터의 무색 결정성 화합물. 융점 68-72℃.
4-N-에틸설포닐아미노-6-(4,4,4-트리플루오로부틸)옥시-2,2-디메틸크로만(융점 84-90℃)은 상기에서 표시된 합성단계의 순으로 6-하이드록시-2,2-디메틸-4-크로마논(융점 147-149℃의 2-아세톡시하이드로퀴논 및 아세톤으로부터 수득된)으로부터 시작하여 6-(4,4,4-트리플루오로부틸)옥시-2,2,-디메틸-4-크로마논(융점 53-55℃의 6-하이드록시-2,2-디메틸-4-크로마논 및 4,4,4-트리플루오로부틸 아이오다이드로부터 수득된) 및 6-(4,4,4-트리플루오로부틸)옥시-2,2,-디메틸-4-크로마논옥심(융점 94-97℃의 6-(4,4,4-트리플루오로부틸)옥시-2,2-디메틸-4-크로마논 및 하이드록시아민 클로라이드로부터 수득한) 및 4-아미노-6-(4,4,4-트리플루오로부틸)옥시-2,2-디메틸크로만(융점 47-49℃의 6-(4,4,4-트리플루오로부틸)옥시-2,2-디메틸-4-크로마논옥심을 라니 니켈로 촉매적 수소화함으로써 수득한)을 경유하여 4-아미노-6-(4,4,4-트리플루오로부틸)옥시-2,2-디메틸크로만을 에탄설포닐클로라이드와 후속 반응시킴으로써 수득한다.
실시예 118: 6-(N-브로모페닐)-4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-2,2-디메틸크로만
표제 화합물을 실시예 2와 유사한 제법으로 6-(4-브로모페닐)-4-N-에틸설포닐아미노-2,2-디메틸크로만 및 메틸아이오다이드로부터 수득한다.
융점 160-170℃.
6-(4-브로모페닐)-4-N-에틸설포닐아미노-2,2-디메틸크로만(융점 122-135℃)은 상기에서 표시된 합성 단계의 순으로 3-아세틸-4'-브로모-4-하이드록시비페닐-(4'-브로모-4-아세톡시비페닐 및 염화 알루미늄클로라이드를 프리스(Friess) 전위시킴으로써 수득한 암갈색 오일)로부터 시작하여, 6-(4-브로모페닐)-2,2-디메틸-4-크로마논(3-아세틸-4'-브로모-4-하이드록시비페닐 및 아세톤으로부터 수득한 점성 오일) 및 6-(4-브로모페닐)-2,2-디메틸-4-크로마논 옥심(6-(4-브로모페닐)-2,2-디메틸-4-크로마논으로부터 수득한, 점성 오일) 및 6-(4-브로모페닐)-4-아미노-2,2-디메틸크로만 하이드로클로라이드(6-(4-브로모페닐)-2,2-디메틸-4-크로마논옥심을 라니니켈로 촉매적 수소화하고, 디에틸에테르중의 HCl 용액으로 처리함으로써 수득함, 융점 166-170℃)을 경유하여 트리메틸아민 존재하에 4-아미노-6-(4-브로모페닐)-2,2-디메틸크로만 하이드로클로라이드를 에탄설포닐 클로라이드와 후속 반응시킴으로써 수득한다.
실시예 119: 4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-2,2-디메틸-6-메톡시크로만
표제 화합물을 실시예 2와 유사한 제법으로 4-N-에틸설포닐아미노-2,2-디메틸-6-메톡시크로만 및 부틸 아이오다이드로부터 수득한다. 무색 결정성 생성물, 융점 78-80℃
실시예 120: (+)4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-6-플루오로-2,2-디메틸크로만 및
(-)-4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-6-플루오로-2,2-디메틸크로만{[α]=-24.5°}의 거울상이성체를, 4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-6-플루오로-2,2-디메틸크로만의 라세미 혼합물을 키랄 크로마토그래피함으로써 수득한다(CSP Chiralpak AD 250*4.6, 용출 용매: n-헥산 + 에탄올: 40+1).
실시예 121: (+)4-(N-부틸-N-에틸설포닐)아미노-6-플루오로-2,2-디메틸크로만 및
(-)-4-(N-부틸-N-에틸설포닐)아미노-6-플루오르-2,2-디메틸크로만{[α]=-53.5°}의 거울상이성체를, 4-(N-부틸-N-에틸설포닐)아미노-6-플루오로-2,2-디메틸크로만의 라세미 혼합물을 키랄 크로마토그래피함으로써 수득한다(CSP Chiralpak AD 250*4.6, 용출 용매: n-헥산 + 에탄올: 80+1).
실시예 122: 4-(N-메틸설포닐-N-이소프로필)아미노-2,2,6-트리메틸크로만
표제 화합물을 실시예 2와 유사한 제법으로 4-N-메틸설포닐아미노-2,2,6-트리메틸크로만 및 이소프로필 아이오다이드부터 수득한다. 무색 결정성 생성물 융점 140℃.
실시예 123: 4-[N-메틸설포닐-N-(3-메틸부틸)]아미노-2,2,6-트리메틸크로만
표제 화합물을 실시예 2와 유사한 제법으로 4-N-메틸설포닐아미노-2,2,6-트리메틸크로만 및 3-메틸부틸 아이오다이드로부터 수득한다.
점성오일.
실시예 124: 4-[N-에틸설포닐-N-(3-에톡시프로필)]아미노-2,2,6-트리메틸크로만
표제 화합물을 실시예 2와 유사한 제법으로 4-N-에틸설포닐아미노-2,2,6-트리메틸크로만 및 3-에톡시프로필 아이오다이드로부터 수득한다.
점성오일.
약리학적 연구:
사람, 쥐 또는 기니아피그로부터의 IsK채널을 두꺼비(Xenopus)의 난모세포에 발현시킨다. 이 목적을 위해서 먼저 남아프리카산 암두꺼비(Xenopus laevis)로부터의 난모세포를 분리하고 난포를 제거한다. 그 후 난모세포에 생체에서 합성된 IsK의 암호화한 RNA를 주입한다. IsK단백질이 발현된지 2-8일 후에 IsK전류는 두개의 미세전극막대 전압 클램프 법(two microelectrode voltage clamp technique)을 사용하여 측정한다. 이 경우에 일반적으로 IsK채널은 전압을 -10㎷로 올려 15초 유지함으로써 활성화되고 반응조를 NaCl 96, KCl 2, CaCl21.8, MgCl21, HEPES 5(NaOH로 pH 7.5로 적정된)의 조성(mM)을 포함하는 대조군 용액으로 세척한다. 이러한 실험은 실온에서 수행된다. 데이터를 올리기 위해서 소프트웨어를 사용하고, 분석은 진클램프 엠플리파이어(Geneclamp amplifier, Axon Instruments, Foster City, USA) 및 맥랩 D/A 컨버터(MacLab D/A converter) 및 소프트웨어(AD Instruments, Castle Hill, Austria)를 사용한다. 크로마놀은 상이한 농도의 대조용액에 첨가함으로써 시험한다. 크로마놀의 효과는 IsK대조군 흐름의 억제%로 계산한다. 그 후 각각의 물질에 대한 IC50을 측정하기 위해서 힐 방정식(Hill equation)을 사용하여 데이터를 외삽법에 의해 추정한다. 데이터는 표준분산(S. E. M)의 평균값으로 주어지고, n은 실행된 실험의 횟수이다. 통계적 유의는 짝지은 학생의 t-시험(paired Student'st-test)으로 결정한다.
참고문헌:
Busch AE, Kopp H-G, Waldegger S, Samarzija Ⅰ, S rich H, Raber G, Kunzelmann K, Ruppersberg JP and Lang F (1995) Inhibition of both exogenously expressed IsKand endogenous K+channels in Xenopus oocytes by isosorbide dinitrate. J Physiol 491: 735-741
Takumi T, Ohkubo H and Nakanishi S (1989) cloning of a membrane protein that induces a slow voltage-gated potassium current. Science 242: 1042-1045 Varnum MD, Busch AE, Bond CT, Maylie J and Adelman JP (1993) The minK channel underlies the cardiac potassium current and mediates species-specific responses to protein kinase C[Proc Natl Acad Sci USA 90: 11528-11532].*)E. Lohrman, I. Burhoff, R.B. Nitschke, H.J. Lang, D. Mania, H.C. Englert, M.Hropot, R. Warth, W. Rohm, M. Bleich, R. Greger, Pflugers-Arch-Eur. J. Physiol (1995) 429: 517-530.
위산분비의 억제, 항궤양 작용:
방법: 쥐 위의 고압 환류를 Berglindh 및 Oblink(1)의 기술에 따라서 및 다른 문헌(2)에 보고된 바와 같은 약간의 변법을 사용하여 수행한다. 경부의 탈구로 인한
마취하에서 쥐(수컷 및 암컷 2-3㎏)를 고통없이 죽이고 위를 문헌(1)에서 보고된 바대로 환류한다. 위 기저의 점막을 스크레퍼를 사용하여 제거하고 가위로 세절한다. 이와 같이 수득한 점막의 단편을 100mM NaCl, 5mM KCl, 0.5mM NaH2PO4, 1mM Na2HPO4, 1mM CaCl2, 1.5mM MgCl2, 20mM NaHCO3, 20mM HEPES, 포도당 2㎎/㎖ 및 쥐 알부민 1㎎/㎖을 포함하는 배지에 콜라게나제 1㎎/㎖로 처리하고, 트리스 완충액을 사용하여 혼합액의 pH를 7.4로 조정한다. 선형 튜브(위선)를 나일론 메쉬로 여과하여 큰 단편을 제거하고 배양 배지에서 3회 세척한다. 선형 튜브를 2-4㎎ 무수중량/㎖의 농도로 배지에 현탁시킨다.
위선형의 튜브의 산 형성능을 측정함으로써14C-아미노피린(14C-AP)의 축적을 측정한다(참고문헌 3). 이를 위하여, 선형 튜브 현탁액 1㎖의 샘플을14C-AP(1μM, 200,000cpm) 및 시험할 화합물과 배양하고 37℃에서 20-30분간 진탕 수욕조에서 처리한다. 그 후 히스타민(100μM), dbcAMP(0.3 또는 1mM) 또는 카바콜(100μM)을 첨가하고 30-45분 동안 두 번째 배양을 한다. 그 후 샘플을 30초 동안 원심분리하여 배양을 마친다. 상등액을 제거하고 수득한 펠렛을 NaOH 1㎖에 용해시킨다. 펠렛과 상등액의 샘플을 섬광 계수기로 측정한다. 내분비샘과 외분비샘의 방사능 활성의 AP비율은 Sack 및 Spenny의 문헌(4)에 따라서 계산한다. 모든 결정은 3회 반복으로 수행한다.
결과: 6-시아노-4-(n-에틸설포닐-N-메틸)아미노-2,2-디메틸-3-크로마놀은 히스타민과 dbcAMP 자극후 20μM 및, 카바콜로 자극한 후 5μM의 IC50값을 갖는 자극된 AP 축적의 농도-의존성 억제를 일으킨다.
참고문헌
1. Berglind, T., Obrink, K. J. A method for preparing isolated glands from the rabbit gastric muscosa, Acta Physiol. Scan. 96, 150-159 (1976)
2. Herling, A. W., Becht, M.,Kelker, W., Ljungstrom, M., Bricker\l, M., Inhibition of14C0-aminopyrine accumulation in isolated rabbit gastric glands by the H2-receptor antagonist OE 760(TZU-0460). Agents and Actions 20: 435-39 (1987)
3. Berglind, T.,Helander, H. F., Obrink, K. J., effect of secretagogues on oxygen consumption, aminopyrine accumulation and morphorlogy in isolated gastric glands. Acta Physiol. Scand. 97 401-414 (1976)
4. Sack, J.,Spenney, J. G., Aminopyrine accumulation by mammalian gastric glands: an analysis of the technique. Am. J. Physiol. 243: G313 - G319(1982)
내용없음

Claims (20)

  1. 화학식 1의 크로만 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염.
    [화학식 1]
    상기식에서,
    R(1) 및 R(2)는 서로 독립적으로 수소, CpF2p+1, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬 또는 F, Cl, Br, I, CF3, 메틸, 메톡시, 설파모일, 메틸설포닐아미노 및 메틸설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐이고, p는 1, 2 또는 3이거나,
    R(1) 및 R(2)는 함께 탄소수 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10의 알킬렌쇄이고;
    R(3)은 R(9)-CnH2n[NR(11)]m-이고,
    R(9)는 수소 또는 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 사이클로알킬이고,
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고,
    m은 0 또는 1이고,
    R(11)은 수소 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬이거나,
    R(11)은 R(9)와 함께 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 알킬렌 그룹이고,
    CnH2n그룹 중 하나의 CH2그룹은 -O-, -SOq또는 -NR(10)으로 대치될 수 있고,
    q는 0, 1, 또는 2이고,
    R(10)은 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    R(4)는 R(12)-CrH2r이고,
    R(12)는 수소, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 사이클로알킬, 피페리딜, 1-피롤리디닐, N-모르폴리노, N-메틸피페라지노, CpH2p+1, 피리딜, 티에닐, 이미다졸릴 또는 F, Cl, Br, I, CF3, 메틸, 메톡시, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐이고,
    r은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20이고,
    CrH2r그룹 중 하나의 CH2그룹은 -O-, -C=C-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -SOq- 또는 -NR(10)-으로 대치될 수 있고,
    q는 0, 1 또는 2이고,
    R(10)은 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    R(5), R(6), R(7) 및 R(8)은 서로 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 사이클로알킬, -CN, -CF3, -C2F5, -C3F7, -N3, -NO2, -CONR(13)R(14), -COOR(15), R(16)-CSH2S-Y- 또는 F, Cl, Br, I, CF3, 메틸, 메톡시, 설파모일 및 메틸설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐이고,
    R(13) 및 R(14)는 서로 독립적으로 수소, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이고,
    R(15)는 수소, 메틸, 에틸, 페닐 또는 -CuH2u-NR(13)R(14)이고,
    u는 2 또는 3이고,
    R(16)은 수소, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 사이클로알킬, -COOR(15), 티에닐, 이미다졸릴, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피페리딜, 1-피롤리디닐, N-모르폴리노, N-메틸피페라지노, CtF2t+1또는 F, Cl, Br, I, CF3, 메틸, 메톡시, 설파모일 및 메틸설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐이고,
    s는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    t는 1, 2 또는 3이고,
    Y는 SOq, -CO-, -SO2-NR(10)-, -O-, -NR(10)- 또는 -CO-NR(10)이고;
    단, R(6)는 -OCF3또는 -OC2F5일 수 없다.
  2. 제1항에 있어서,
    R(1) 및 R(2)가 서로 독립적으로 수소, CF3, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 함께 탄소수 4 또는 5의 알킬렌쇄 또는 F, Cl, Br, I, CF3, 메틸, 메톡시, 설파모일 및 메틸설포닐로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐이고;
    R(3)이 R(9)-CnH2n[NR(11)]m-이고,
    R(9)가 수소이고,
    n이 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    m이 0 또는 1이고,
    R(11)이 수소 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬이고;
    R(4)가 R(12)-CrH2r이고,
    R(12)가 수소, 탄소수 5, 6, 7 또는 8의 사이클로알킬, CF3, 피리딜 또는 F, Cl, CF3, 설파모일 및 메틸설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐이고,
    r이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고,
    CrH2r그룹 중 하나의 CH2그룹이 -O-, -CO-, -CO-O- 또는 -SOq-으로 대치될 수 있고,
    q가 0, 1 또는 2이고;
    R(5), R(6), R(7) 및 R(8)이 서로 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, 탄소수 1 또는 2의 알킬, -CN, -CF3, -NO2, -CONR(13)R(14), -COOR(15), R(16)-CsH2s-Y- 또는 F, Cl 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐이고,
    R(13) 및 R(14)가 서로 독립적으로 수소 또는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이고,
    R(15)가 메틸, 에틸, 페닐 또는 -CuH2u-NR(13)R(14)이고,
    u가 2 또는 3이고,
    R(16)이 수소, 탄소수 5 또는 6의 사이클로알킬, CtF2t+1또는 F, Cl, Br, CF3, 메틸, 메톡시, 설파모일 및 메틸설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐이고,
    t가 1, 2 또는 3이고,
    s가 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    Y가 SOq, -CO-, -SO2-NR(10)-, -O-, -NR(10)- 또는 -CO-NR(10)이고,
    q가 0, 1 또는 2이고,
    R(10)이 수소, 또는 메틸이고;
    단, R(6)가 -OCF3또는 -OC2F5일 수 없는 화학식 1의 크로만.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R(1) 및 R(2)가 서로 독립적으로 CF3, 메틸 또는 F, Cl, Br, I, CF3, 메틸, 메톡시, 설파모일 및 메틸설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐이고;
    R(3)이 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노이고;
    R(4)가 R(12)-CrH2r이고;
    R(12)가 수소, 탄소수 5 또는 6의 사이클로알킬 또는 CF3이고,
    r이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고,
    CrH2r그룹 중 하나의 CH2그룹이 -O-, -CO-, -CO-O- 또는 -SOq-으로 대치될 수 있고,
    q가 0, 1 또는 2이고;
    R(5), R(6), R(7) 및 R(8)이 서로 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, 탄소수 1 또는 2의 알킬, -CN, -NO2, -COOR(15), R(16)-CsH2s-Y- 또는 F 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되거나 비치환되는 페닐이고,
    R(15)가 메틸, 에틸, 페닐 또는 -CuH2u-NR(13)R(14)이고,
    u가 2 또는 3이고,
    R(13) 및 R(14)가 서로 독립적으로 수소, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이고,
    R(16)이 수소, CF3또는 페닐이고,
    s가 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    Y가 SOq, -CO-, -SO2-NR(10)-, -O-, -NR(10)- 또는 -CO-NR(10)이고,
    q가 0, 1 또는 2이고,
    R(10)이 수소 또는 메틸이고;
    단, R(6)가 -OCF3일 수 없는 화학식 1의 크로만.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-6-플루오로-2,2-디메틸크로만,
    6-시아노-4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-2,2-디메틸크로만,
    4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-6-메톡시카보닐-2,2-디메틸-크로만,
    6-시아노-4-[N-에틸설포닐-N-(4,4,4-트리플루오로부틸)]아미노-2,2-디메틸-크로만,
    4-(N-부틸-N-에틸설포닐)아미노-6-시아노-2,2-디메틸크로만,
    4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-2,2,6-트리메틸크로만,
    7-클로로-4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-6-플루오로-2,2-디메틸크로만,
    6,7-디클로로-4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-2,2-디메틸크로만,
    4-(N-부틸-N-에틸설포닐)아미노-6-플루오로-2,2-디메틸크로만,
    4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-6-플루오로-2,2-테트라메틸렌크로만,
    4-[N-에틸설포닐-N-(4,4,4-트리플루오로부틸)]아미노-6-플루오로-2,2-디메틸-크로만,
    4-(N-에틸설포닐-N-헥실)아미노-6-플루오로-2,2-디메틸크로만 및
    선택되는 화학식 1의 크로만.
  5. a) 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 설폰아미드 또는 이의 염과 반응시키거나,
    b) 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 설폰산 유도체와 반응시키거나,
    c) 화학식 6의 화합물을 화학식 7의 알킬화제로 알킬화 반응시키거나,
    d)화학식 1의 화합물에 있어서 R(5) 내지 R(8)위치가 수소인 경우 이 하나이상의 위치에서 친전자성 치환반응을 수행함을 포함하여, 제1항에서 청구한 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.
    [화학식 1]
    [화학식 2]
    [화학식 3]
    [화학식 4]
    [화학식 5]
    R(3)-SO2-W
    [화학식 6]
    [화학식 7]
    R(4)-L
    상기식에서,
    R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6), R(7) 및 R(8)은 제1항에서 정의된 바와 같고, 단, 화학식 7에서의 R(4)에서는 수소가 제외되고,
    L은 알킬화를 위한 통상의 반핵성 이탈 그룹, 특히 Cl, Br, I, MeSO2-O-, p-톨루엔설포닐옥시 라디칼이고,
    M은 수소 또는 바람직하게는 금속원자, 특히 바람직하게는 리튬, 나트륨 또는 칼륨이고,
    W는 불소, 브롬, 1-이미다졸릴, 특히 염소와 같은 반핵성 이탈 그룹이다.
  6. 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP)에 의해서 개시되는 K+채널의 차단용 약제를 제조하기 위한 제1항에 청구한 화학식 1의 화합물의 용도.
  7. 위산 분비 억제용 약제를 제조하기 위한 제1항에 청구한 화학식 1의 화합물의 용도.
  8. 위 및 장부위, 특히 십이지장의 궤양 치료용 약제를 제조하기 위한 제1항에서 청구한 화학식 1의 화합물의 용도.
  9. 환류 식도염 치료용 약제를 제조하기 위한 제1항에서 청구한 화학식 1의 화합물의 용도.
  10. 설사병 치료용 약제를 제조하기 위한 제1항에서 청구한 화학식 1의 화합물의 용도.
  11. 심실 및 상심실의 부정맥증을 포함한 모든 형태의 부정맥증의 치료 및 예방용 약제를 제조하기 위한 제1항에서 청구한 화학식 1의 화합물의 용도.
  12. 재발한 부정맥증의 치료 및 심실세동으로 인한 돌연 심장사 예방용 약제를 제조하기 위한 제1항에서 청구한 화학식 1의 화합물의 용도.
  13. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에서 청구한 화학식 1의 화합물 유효량을 포함하는 치료제.
  14. 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP)에 의해서 개시되는 K+채널의 차단용 약제를 제조하기 위한 화학식 1a의 화합물의 용도.
    [화학식 1a]
    상기식에서,
    R(A)는 수소, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 -O(CO)-알킬 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 -O-SO2-알킬이고,
    R(B)는 수소이거나,
    R(A) 및 R(B)는 함께 결합을 형성하고,
    R(1) 내지 R(4)는 제1항에서 정의한 바와같고,
    R(C)는 CN, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 아실, F, Cl, Br, I, NO2또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬이다.
  15. 위산분비 억제용 약제를 제조하기 위한 제14항에서 청구한 화학식 1a의 화합물의 용도.
  16. 위 및 장부위, 특히 십이지장 궤양 치료용 약제를 제조하기 위한 제14항에서 청구한 화학식 1a의 화합물의 용도.
  17. 환류 식도염 치료용 약제를 제조하기 위한 제14항에서 청구한 화학식 1a의 화합물의 용도.
  18. 심실 및 상심실의 부정맥증을 포함한 모든 형태의 부정맥증의 치료 및 예방용 약제를 제조하기 위한 제14항에서 청구한 화학식 1a의 화합물의 용도.
  19. 재발한 부정맥증의 치료 및 심실세동으로 인한 돌연 심장사의 예방용 약제를 제조하기 위한 제14항에서 청구한 화학식 1a의 화합물의 용도.
  20. 위산분비 억제용 약제를 제조하기 위한 제14항에서 청구한 화학식 1a의 화합물로서 6-시아노-4-(N-에틸설포닐-N-메틸)아미노-2,2-디메틸-3-크로마놀의 용도.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR19990030119A (ko) * 1997-09-26 1999-04-26 로버트 흐라이탁, 미쉘 베스트 설폰아미드-치환된 크로만, 이의 제조방법, 약제로서의 이의 용도 및 이를 포함하는 약제학적 제제
KR19990030120A (ko) * 1997-09-26 1999-04-26 로버트 흐라이탁, 미쉘 베스트 설폰아미드-치환된 크로만, 이의 제조방법, 이의 약제로서의 용도 및 이를 포함하는 약제학적 제제
KR19990044961A (ko) * 1997-11-03 1999-06-25 로버트 흐라이탁, 미쉘 베스트 설폰아미드로 치환된 벤조피란 유도체, 이의 제조방법, 이의 약물로서의 용도 및 이를 포함하는 약제학적 제제

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ329200A (en) * 1996-12-16 1999-05-28 Hoechst Ag Sulphonamide substituted quinazoline, isoquinoline, quinoline or benzo[1,3-]oxazine derivatives and medicaments
DE19705133A1 (de) * 1997-02-11 1998-08-13 Hoechst Ag Sulfonamid-substituierte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19706675A1 (de) * 1997-02-20 1998-08-27 Hoechst Ag Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0895994A3 (de) * 1997-08-05 1999-12-15 Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH Sulfonamid-substituierte Pyranopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
CA2341678C (en) 1998-09-01 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Potassium channel inhibitors and method
DE19858253A1 (de) 1998-12-17 2000-06-21 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Inhibitoren des KQt1-Kanals zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die durch Helminthen und Ektoparasiten hervorgerufen werden
US7368582B2 (en) 2003-10-17 2008-05-06 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Amidomethyl-substituted 2-(4-sulfonylamino)-3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl compounds, a process and intermediates for their production, and pharmaceutical compositions containing them
PL1732929T3 (pl) * 2004-03-23 2011-04-29 Nissan Chemical Ind Ltd Związek benzopiranowy jako środek przeciw-arytmiczny
US7884109B2 (en) 2005-04-05 2011-02-08 Wyeth Llc Purine and imidazopyridine derivatives for immunosuppression
US7989459B2 (en) 2006-02-17 2011-08-02 Pharmacopeia, Llc Purinones and 1H-imidazopyridinones as PKC-theta inhibitors
US7902187B2 (en) 2006-10-04 2011-03-08 Wyeth Llc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
AR063142A1 (es) 2006-10-04 2008-12-30 Pharmacopeia Inc Derivados de 2-(bencimidazolil) purina y purinonas 6-sustituidas utiles como inmunosupresores,y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US7915268B2 (en) 2006-10-04 2011-03-29 Wyeth Llc 8-substituted 2-(benzimidazolyl)purine derivatives for immunosuppression
NZ596060A (en) * 2009-04-30 2012-12-21 Nissan Chemical Ind Ltd NOVEL CRYSTAL FORMS OF TRICYCLIC BENZOPYRAN COMPOUND AND PROCESSES FOR PRODUCING SAME; (3R,4S)-7-hydroxymethyl-2,2,9-trimethyl-4-(phenethylamino)-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3g]quinolin-3-ol
TWI583677B (zh) * 2012-09-21 2017-05-21 日本臟器製藥股份有限公司 香豆素衍生物
CN103012380B (zh) * 2013-01-10 2015-03-04 山东大学 一种色满类化合物及其制备方法与应用
JP6089055B2 (ja) * 2014-03-20 2017-03-01 日本臓器製薬株式会社 クマリン誘導体を含有する医薬
AR117169A1 (es) 2018-11-28 2021-07-14 Bayer Ag (tio)amidas de piridazina como compuestos fungicidas
US20230348392A1 (en) 2020-05-06 2023-11-02 Bayer Aktiengesellschaft Pyridine (thio)amides as fungicidal compounds
BR112022023012A2 (pt) 2020-05-12 2022-12-20 Bayer Ag (tio)amidas de triazina e pirimidina como compostos fungicidas
JP2023529294A (ja) 2020-05-19 2023-07-10 バイエル、アクチエンゲゼルシャフト、（ディビジョン、クロップサイエンス） 殺真菌性化合物としてのアザ二環式（チオ）アミド
WO2021239766A1 (en) 2020-05-27 2021-12-02 Bayer Aktiengesellschaft Active compound combinations
WO2023078915A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Bayer Aktiengesellschaft Bis(hetero)aryl thioether (thio)amides as fungicidal compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3737195A1 (de) * 1987-11-03 1989-05-18 Bayer Ag Chromanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
FR2639349B1 (fr) * 1988-11-23 1991-02-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du chromane actifs sur le systeme nerveux central, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
US5104890A (en) * 1989-03-28 1992-04-14 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Benzopyran derivatives and processes for preparation thereof

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR19990030119A (ko) * 1997-09-26 1999-04-26 로버트 흐라이탁, 미쉘 베스트 설폰아미드-치환된 크로만, 이의 제조방법, 약제로서의 이의 용도 및 이를 포함하는 약제학적 제제
KR19990030120A (ko) * 1997-09-26 1999-04-26 로버트 흐라이탁, 미쉘 베스트 설폰아미드-치환된 크로만, 이의 제조방법, 이의 약제로서의 용도 및 이를 포함하는 약제학적 제제
KR19990044961A (ko) * 1997-11-03 1999-06-25 로버트 흐라이탁, 미쉘 베스트 설폰아미드로 치환된 벤조피란 유도체, 이의 제조방법, 이의 약물로서의 용도 및 이를 포함하는 약제학적 제제

Also Published As

Publication number Publication date
AU711986B2 (en) 1999-10-28
HU9700903D0 (en) 1997-07-28
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IL120827A0 (en) 1997-09-30
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JP4234798B2 (ja) 2009-03-04
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HUP9700903A2 (hu) 1998-12-28
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DK0807629T3 (da) 2004-05-17
BR9703161A (pt) 1998-09-29
ATE260909T1 (de) 2004-03-15
EP0807629B1 (de) 2004-03-03
NO972211L (no) 1997-11-17
ES2218617T3 (es) 2004-11-16
AR007115A1 (es) 1999-10-13
NO972211D0 (no) 1997-05-14
EP0807629A1 (de) 1997-11-19
HRP970255A2 (en) 1998-04-30
MX9703534A (es) 1997-11-29

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