SK283837B6

SK283837B6 - Chrómany, spôsob ich prípravy, liečivá, ktoré ich obsahujú, a ich použitie

Info

Publication number: SK283837B6
Application number: SK603-97A
Authority: SK
Inventors: Hans Jochen Lang; Uwe Gerlach; Joachim Brendel; Heinrich Christian Englert; Heinz G�Gelein; Max Hropot; Helmut Bohn; Andreas Herling; Andreas Busch; Rainer Greger
Original assignee: Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date: 1996-05-15
Filing date: 1997-05-13
Publication date: 2004-03-02
Also published as: AU711986B2; HU9700903D0; CN1169429A; IL120827A0; KR19980024020A; CA2205477A1; AR010314A1; CZ149497A3; SK60397A3; PT807629E; TR199700369A2; DE59711352D1; NZ314800A; CN1204134C; PL319995A1; TW496866B; NO315556B1; AU2080697A; KR100547921B1; HRP970255B1

Abstract

Opisujú sa chrómany všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 a R2 sú vodík, perfluór-C1-3-alkyl, C1-6-alkyl, prípadne substituovaný fenyl, alebo R1 a R2 spoločne tvoria C2-10-alkylén, R3 je R9-CnH2n(NR11)m-, R9 je vodík alebo C3-8-cykloalkyl, n je 0 až 10, m je 0 alebo 1 a R11 je vodík alebo C1-6-alkyl, alebo R11 spolu s R9 je C1-8-alkylén, pričom jedna skupina CH2 v CnH2n môže byť nahradená, R4 je prípadne substituovaný a prípadne prerušený C1-20-alkyl, R5 až R sú napríklad vždy vodík, halogén, C1-4-alkyl, C3-8-cykloalkyl, kyanoskupina -CF3, -C2F5, C3F7, -N3, -NO2, prípadne substituovaný aminokarbonyl, karboxyl, alebo fenyl. Sú vhodné na prípravu liečiva na blokovanie K+ -kanálu otvárajúceho cAMP, ďalej na inhibíciu sekrécie žalúdočnej kyseliny, na liečenie vredov žalúdka a črevného traktu, zvlášť dvanástorníka, refluxnej ezofagitídy, hnačiek, na liečenie a zabraňovanie všetkým typom arytmií, vrátane ventrikulárnych a supravertikulárnych, ako aj na kontrolu reentry-arytmií a na zabránenie náhlej srdcovej smrti v dôsledku komorovej fibrilácie. Ďalej sa opisuje spôsob ich prípravy a liečivá, ktoré ich obsahujú.ŕ

Description

Vynález sa týka sulfónamidsubstituovaných chrómanov, spôsobov ich prípravy, ich použitia ako liečiva alebo diagnostického činidla, ako aj liečiv, ktoré ich obsahujú.

Doterajší stav techniky

Zlúčeniny uvedených všeobecných vzorcov (I) a (la) sú príbuzné so skupinou 4-acylaminochrómanových derivátov, intenzívne skúmanou v poslednom desaťročí v chémii liečiv, zvlášť s 2,2-dialkyl-4-acylamino-3-chrómanolmi.

Najprominentnejším zástupcom takýchto 4-acylaminochrómanov je cromakalim vzorca (XII)

a veľa následných preparátov odvodených od tohto preparátu (napríklad Edwards a Weston, T1PS 11, 417 - 422 (1990), „Structure Activitý Relationships of 1C channel openers“.

Cromakalim a ďalšie príbuzné 4-acylaminochrómanové deriváty sú zlúčeninami s relaxačným účinkom na hladké svalstvo, takže sa môžu použiť na znižovanie zvýšeného krvného tlaku pomocou relaxácie cievnych svalov a na liečenie astmy pomocou relaxácie hladkého svalstva dýchacích ciest. Pre všetky tieto preparáty je spoločné, že pôsobia na bunkovej úrovni, napríklad na bunky hladkých svalov, kde vedú k otváraniu určitých draslíkových kanálov (K⁺-kanálov) citlivých na ATP. Zvýšenie záporného náboja v bunke (hyperpolarizácia), indukované vylučovaním draselných iónov, pôsobí sekundárnymi mechanizmami proti zvyšovaniu intracelulámeho Ca²⁺ a tým proti aktivácii bunky, napríklad kontrakcie svalu.

Medzi existujúce publikácie, v ktorých je opísaná korelácia medzi inhibičným pôsobením na l_sk-kanál, a zabránením srdcových arytmií ohrozujúcich život, ako sú vyvolané napríklad β-adrenergnou hyperstimuláciou, patrí napríklad T. J. Colatsky, C. H. Follmer a C. F. Starmer: „Channel Specificity in Antiarrhythmic Drug Action; Mechanism of potassium channel block and its role in suppressing and aggravating cardiac arrhythmias”, Circulation (1990) 82: 2235 - 2242; A. E. Busch, K. Malloy, W. J. Groh, M. D. Vamum, J. P. Adelman a J. Maylie; „The novel class III antiarrhythmics NE-10064 and NE-10133 inhibit l_sk channels in xenopus oocytes and I_fcs in guinea pig cardiac myocytes“, Biochem. Biophys. Rcs. Commun. (1994) 202:265-270.

Vedľa uvedených cromakalimových prípadne acylaminochrómanových derivátov boli v priebehu minulých rokov v literatúre opísané rovnako zlúčeniny so 4-sulfonylaminochrómanovou štruktúrou, ktoré sa štruktúrou alebo biologickým pôsobením zreteľne odlišujú od zlúčenín uvedeného všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu a zlúčenín uvedeného všeobecného vzorca (la). Európsky zverejňovací spis 315 009 opisuje chrómanovc deriváty so 4-fenylsulfonylaminoskupinou, ktoré sa vyznačujú antitrombotickými a antialergickými vlastnosťami.

Európsky zverejňovací spis 370 901 opisuje 3-hydroxychrómanové deriváty so 4-fenylsulfonylaminoskupinou, v ktorých zvyšná valencia atómu dusíka nesie atóm vodíka. Tieto zlúčeniny sú, pokiaľ ide o základné skupiny, odlišne substituované od zlúčenín uvedeného všeobecného vzorca (I), prípadne (la). Tomu zodpovedá, že pre tieto zlúčeniny sú v európskom zverejňovacom spise 370 901 opisované účinky na centrálny nervový systém, takže tieto zlúčeniny sa odlišujú rovnako z farmakologického hľadiska.

Európsky zverejňovací spis 389 861 opisuje 3-hydroxychrómanové deriváty so 4-sulfonylaminoskupinou. Pritom v prípade benzopyranových derivátov opísaných v tomto európskom zverejňovacom spise ide o aktivátory. prípadne otvárače takzvaných draslíkových kanálov citlivých na adenozíntrifosfát (K⁺(ATP)-kanálov). Ako je známe, sú farmakologické účinky látok otvárajúcich Κ,'(ΑΤΡ)-kanály celkom odlišné od tu opísaných látok blokujúcich IsK-kanály. Pre látky otvárajúce K⁺(ATP)-kanály tak boli dokázané pre tento mechanizmus typické vazodilatačné vlastnosti a znižovanie krvného tlaku. Autori syntetizovanej opísanej látky otvárajúcej K⁺(ATP)-kanály majú podľa očakávania pre tento mechanizmus otváranie draslíkových kanálov typické, špeciálne antiarytmické vlastnosti. V základnej práci, ktorú zverejnili Lucchesi a kol. (J. Cardiovasc. Pharmacol. 15, 452 - 464 (1990)), je presvedčivo ukázané, že látky otvárajúce K⁺(ATP)-kanály nepôsobia antiarytmicky na kyslíkom nedostatočne zásobované choré srdce alebo pri náhlych ischémiách, ale dokonca majú naopak život ohrozujúce profibrilatorické účinky. K týmto nebezpečným stavom dochádza v dôsledku skrátenia repolarizačnej doby spôsobeného aktiváciou K⁺(ATP)-kanálov. Oproti týmto, život ohrozujúcim profibrilatorickým účinkom pôsobenia látok otvárajúcich K⁺(ATP)-kanály na choré, zle zásobované srdce, majú blokátory K⁺(cAMP)-kanálov za týchto podmienok mať antifibrilatorické pôsobenie. Ako prominentný zástupca teraz syntetizovaných zlúčenín všeobecného vzorca (la) si zatiaľ našiel cestu do najnovšej literatúry 6-kyano-4-(n-etylsulfonyl-N-metyl)amino-2,2-dimetyl-3-chrómanol pod označením 293B, ako príklad vysoko špecifického blokátora I_ks- prípadne l_sk-kanálov so zodpovedajúcim predĺžením akčného potenciálu na srdci (SúBbrich a kol., Naunyn Schiedebergs Árch. Pharm. (1996) 353 (4,dodatok), R72; Pflugers Árch. - Eur. J. Physiol. 431 (6) (dodatok), A. Busch a kol., Pflugers Árch. - Eur. J. Physiol. 432 (6) (dodatok), 1094 - 1096 (1996).

Na základe špeciálnych štruktúrnych znalostí boli teraz syntetizované a skúmané niektoré zlúčeniny, ktoré sú síce známe z uvedeného zverejňovacieho spisu (ΈΡ-0 389 861), ktoré tam však neboli opísané, syntetizované prípadne nebolo uvedené ich terapeutické pôsobenie. Pri týchto špeciálnych, teraz pripravených a skúmaných 3-hydroxysubstituovaných chrómanoch bolo prekvapujúco zistené účinné blokovanie K.⁺(cAMP)-kanálov (Pflugers Árch. - Eur. J. Physiol. (1995) 429: 517 - 530 A new class of inhibitors of cAMP-mediated Cl-secretion in rabbit colon, acting by the reduction of cAMP-activated K⁺ conductance) a inhibície I_k5-kanálov na srdci. Pôsobenie 3-hydroxysubstituovaných chrómanov na blokovaní I_sk-kanálov je však zreteľne menej výrazné ako v prípade zodpovedajúcich chrómanov všeobecného vzorca (I) neobsahujúcich hydroxylovú skupinu.

V publikácii „N-sulfonamides of benzopyran-related potassium channel openers: conversion of glyburyde insensitive smooth muscle relaxants to potent smooth muscle contractors v Bioorg. Med. Chem. Lett. (1994) 4: 769 až 773, sú opísané špeciálne trifluórmetylsubstituované 4-sulfonylaminochrómanové deriváty, ktoré však na rozdiel od opísaných štruktúrne odlišných blokátorov K⁺(cAMP)-kanálov majú biologicky odlišné farmakologické pôsobenie a teda iné oblasti terapeutického využitia.

V predchádzajúcom období boli v literatúre okrem toho opísané spiro[2H-l-benzopyran-2,4'-piperidíny] s esenciálnou zásadovou postrannou skupinou, napríklad MK-499 („Cardiac electrophysiology and antiarrhythmic actions of two long-acting spirobenzopyran piperidine class III agents, L. 702 958 a L-706 000 (MK 499)“ J. Pharmakol. Exp. Ther. (1994) 269: 541 - 554; T. J. Colatsky a T. M. Argentieri, „Potassium channel blockers as antiarrhythmic drugs“, Drug Develop. Res. (1994) 33: 235 - 249).

Tieto „činidlá spirobenzopyran-piperidínovej skupiny III“ boli v literatúre celkom jasne charakterizované pokiaľ ide o ich spôsob pôsobenia (P. S. Spector, M. E. Curran, M. T. Keating, M. C. Sanguinetti, Circulation Res. (1996) 78: 499 - 503; J.J. Lynch a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1994) 269: 541 - 554). V citovanej literatúre bolo pritom jednoznačne opísané a dokázané, žc antiarytmické pôsobenie týchto zlúčenín je spôsobené inhibíciou HERG-kanálov a rýchlo (rapid) aktivovateľnej zložky oneskoreného rektifikátora K⁺-kanálu (Ikr-kanálu). Preto sa spirobenzopyranpiperidíny vyznačujú tým, že ide o látky s proarytmickou zložkou a s nebezpečím zvýšenej mortality v porovnaní s placebom, ako bolo pre túto skupinu účinných látok preukázané v Sword-štúdii. To je v jasnom protiklade ku zlúčeninám podľa vynálezu, ktorých výhoda spočíva v blokovaní pomaly (slow) aktivovateľnej zložky oneskoreného rektifikátora K⁺-kanálu (Iks-kanálu) a ktoré teda nemajú túto proarytmickú zložku.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka chrómanov všeobecného vzorca (I)

^(I)í v ktorom symboly R¹ a R² nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, skupinu CpFjp+l, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylaminoskupinu a metylsulfonylovú skupinu, a p má hodnotu 1, 2 alebo 3, alebo symboly R¹ a R² spoločne tvoria alkylénový reťazec s

2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómami uhlíka, R³ znamená skupinu R⁹-CnH2n[NR^ll]m-,

R⁹ predstavuje atóm vodíka alebo cykloalkylovú skupinu s

3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, n má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10, m má hodnotu 0 alebo 1 a

R¹¹ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3,

4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, alebo R¹¹ spoločne s R⁹ tvorí alkylénovú skupinu s 1, 2, 3,4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH₂ v skupine C_nH_2n môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou -SO_q alebo -NR¹⁰, q má hodnotu 0, 1 alebo 2 a

R¹⁰ predstavuje atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,

R⁴ znamená skupinu R^l2-C_rH_2r,

R¹² predstavuje atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4,

5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, piperidylovú skupinu, 1-py rolidinylovú skupinu, N-morfolinoskupinu, N-metylpiperazinoskupinu, skupinu C_pF_2p+b pyridylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsufonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu, a r má hodnotu 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16,17,18,19 alebo 20, pričom jedna skupina CH₂ v skupine C_rH_2r môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou -C=C-, -C= C-, -CO-, -CO-O-, -SO_q- alebo -NR¹⁰-, q má hodnotu 0, 1 alebo 2 a

R¹⁰ predstavuje atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu a symboly R⁵,R⁶,R⁷ a R⁸ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, skupinu -C2F5, -C3F7, -N3, -NO2, -CONR¹³R¹⁴, -COOR¹⁵, R¹⁶-CsH_2s-Y- alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu a metylsulfonylovú skupinu, symboly R¹³ a R¹⁴ nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1,2 alebo 3 atómami uhlíka, R¹⁵ znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo skupinu -C_uH_2u-NR^l3R¹⁴, u má hodnotu 2 alebo 3,

R¹⁶ predstavuje atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, skupinu -COOR¹⁵, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, piperidylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, N-morfolinoskupinu, N-metylpiperazinoskupinu, skupinu CiF^+j alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu a metylsufonylovú skupinu, s má hodnotu 0, 1,2, 3, 4, 5 alebo 6, t má hodnotu 1,2 alebo 3 a

Y znamená skupinu SO_q, -CO-, -SO₂-NR¹⁰-, -O-, -NR¹⁰alebo -CO-NR¹⁰, pričom však R⁶ nemôže znamenať skupinu -OCF₃ alebo -OC₂F₅, a ich fyziologicky prijateľných solí.

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých symboly R¹ a R² nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, spoločne tvoria alkylénový reťazec so 4 alebo 5 atómami uhlíka, alebo predstavujú vždy fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu a metylsulfonylovú skupinu,

R³ znamená skupinu R⁹-C_nH_2n[NR'

R⁹ predstavuje atóm vodíka, n má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, m má hodnotu 0 alebo 1 a

R¹¹ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka,

R⁴ znamená skupinu R¹²-C_rH_2r,

R¹² predstavuje atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, pyridylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, sulfamoylovú skupinu a metylsulfonylovú skupinu, a r má hodnotu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10, pričom jedna skupina CH₂ v skupine C_rH_2r môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou -CO-, -CO-O- alebo -SO,-, q má hodnotu 0, 1 alebo 2, a symboly R⁵,R⁶,R⁷ a R⁸ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, skupinu -CONR^I3R¹⁴, -COOR¹⁵, R^,6-C_sH_2s-Y- alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným substituentom vybraným zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru a trifluórmetylovú skupinu, symboly R¹³ a R¹⁴ nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka,

R¹⁵ znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo skupinu -C_uH_2u-NR^I3R¹⁴, u má hodnotu 2 alebo 3,

R¹⁶ predstavuje atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 5 alebo 6 atómami uhlíka, skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným substituentom vybraným zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu a metylsulfonylovú skupinu, t má hodnotu 1, 2 alebo 3, s má hodnotu 0, 1. 2, 3 alebo 4,

Y znamená skupinu SO_q, -CO-, -SO₂-NR¹⁰-, -0-, -NR¹⁰alebo -CO-NR¹⁰-, q má hodnotu 0, 1 alebo 2 a

R¹⁰ predstavuje atóm vodíka alebo metylovú skupinu, pričom však R⁶ nemôže znamenať skupinu -OCF₃ alebo -OC₂F₅, a ich fyziologicky prijateľné soli.

Zvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých symboly R¹ a R² nezávisle od seba predstavujú vždy trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu a metylsulfamoylovú skupinu,

R³ znamená alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, dimetylaminoskupinu alebo dietylaminoskupinu, R⁴ znamená skupinu R¹²-C_rH_2r,

R¹² predstavuje atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo trifluórmetylovú skupinu, a r má hodnotu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8, pričom jedna skupina CH₂ v skupine CjH₂, môže byť nahradená atómom kvslíka, skupinou -CO-. -CO-O- alebo -SO_q-, q má hodnotu 0, 1 alebo 2 a symboly R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, kya noskupinu, nitroskupinu, skupinu -COOR¹⁵, R^l6-C_sH_2s-Yalebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným substituentom vybraným zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru a atóm chlóru,

R¹⁵ znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo skupinu -C„H₂„-NR¹³R¹⁴, u má hodnotu 2 alebo 3, symboly R¹³ a R¹⁴ nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1,2 alebo 3 atómami uhlíka,

R¹⁶ predstavuje atóm vodíka, trifluórmetylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, s má hodnotu 0, 1,2, 3 alebo 4,

Y znamená skupinu SO_q, -CO-, -SO₂NR¹⁰, -O-, NR¹⁰- alebo -CO-NR¹⁰, q má hodnotu 0, 1 alebo 2 a R¹⁰ predstavuje atóm vodíka alebo metylovú skupinu, pričom však R⁶ nemôže znamenať skupinu -OCF₃, a ich fyziologicky prijateľné soli.

Zvlášť výhodné sú nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (1): 4-(N-etylsulfonyl-N-metyl)amino-6-fluór-2,2-dimetylchróman, 6-kyano-4-(N-ety]sulfonyl-N-metyl)amino-2,2-dimetylchróman, 4-(N-etylsulfonyl-N-metyl)amino-6-metoxykarbonyl-2,2-dimetylchróman,

6- kyano-4-[N-etylsulfonyl-N-(4,4,4-trifluórbutyl)]amino-2,2-dimetylchróman, 4-(N-butyl-N-etylsulfonyl)amino-6-kyano-2,2-dimetylchróman, 4-(N-etylsulfonyl-N-metyl)amino-2,2,6-trimetylchróman,

7- chlór-4-N(N-etylsulfonyl-N-metyl)amino-6-fluór-2,2-dimetylchróman, 6,7-dichlór-4-(N-etylsulfonyl-N-metyl)amino-2,2-dimetylchróman, 4-(N-butyl-N-etyIsulfonyl)ammo-6-fluór-2,2-dimetylchróman, 4-(N-etylsulfonyl-N-metyl)amino-6-fluór-2,2-tetrametylchróman, 4-[N-ctylsulfonyl-N-(4,4,4-trifluórbutyl)]amino-6-fluór-2,2-dimetylchróman, 4-(N-etylsulfonyl-N-hexyl)amino-6-fluór-2,2-dimetyIchróman a 6-etyl-4-[N-etylsulfonyl-N-(4,4,4-trifluórbutyl)]amino-2,2-dimetylchróman.

Pokiaľ zlúčeniny všeobecného vzorca (f) obsahujú kyslú alebo zásaditú skupinu, prípadne zásaditý heterocyklus, sú predmetom vynálezu takisto zodpovedajúce, farmakologicky a toxikologický prijateľné soli. Tak je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (1), ktoré obsahujú jednu alebo niekoľko karboxylových skupín, používať napríklad vo forme solí s alkalickými kovmi, výhodne sodných alebo draselných solí. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré obsahujú zásaditú protónovateľnú skupinu alebo zásaditý heterocyklický zvyšok, je možné používať tiež vo forme ich farmakologicky a toxikologický prijateľných adičných soli s organickými alebo anorganickými kyselinami, napríklad vo forme hydrochloridov, metasulfonátov, acetátov, laktátov, maleinátov, fumarátov, malátov, glukanátov atď. Pokiaľ zlúčeniny všeobecného vzorca (1) obsahujú kyslú alebo zásaditú skupinu v jedinej molekule, spadajú do rozsahu vynálezu okrem uvedených solí tiež vnútorné soli, takzvané bctaíny.

Pokiaľ obsahujú substituenty zlúčenín všeobecného vzorca (I), prípadne tiež uvedeného vzorca (la), skupiny umožňujúce rôzne stereochemické usporiadania, spadajú do rozsahu vynálezu takisto jednotlivé možné stereoizoméry. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pripadne (la) obsahujú chirálne centrum v polohe 4 chrómanového systému, a súčasťou vynálezu sú tak jednotlivé čisté optické antipódy ako ľubovoľné zmesi optických izomérov.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné pripraviť rôznymi chemickými spôsobmi, ktoré takisto tvoria súčasť vynálezu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa získa tak, že sa

a) zlúčenina všeobecného vzorca (II)

v ktorom majú symboly R¹,R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ uvedené významy a L predstavuje nukleofugnú odstupujúcu skupinu obvyklú pre alkyláciu, zvlášť atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CH₃SO₂-O- alebo p-toluénsulfonyloxylový zvyšok, podrobí známym spôsobom reakcii so sulfónamidom všeobecného vzorca (III) alebo jeho solí

M v ktorom majú symboly R³ a R⁴ uvedené významy, pričom však symbol r v substituente R⁴ môže mať rovnako hodnotu 0, a M predstavuje atóm vodíka alebo výhodne atóm kovu, zvlášť výhodne lítia, sodíka alebo draslíka, alebo tak, že sa

b) zlúčenina všeobecného vzorca (IV)

(iv)_z v ktorom symboly R¹,R²,R⁴,R⁵,R⁶,R⁷ a R⁸ majú uvedené významy, pričom však symbol r v substituente R⁴ môže mať rovnako hodnotu 0, podrobí reakcii s derivátom sulfónovej kyseliny všeobecného vzorca (V)

R³-SO₂-W (V), v ktorom R³ má uvedený význam a W predstavuje nukleofugnú odstupujúcu skupinu, ako atóm fluóru, atóm brómu alebo 1-imidazolylovú skupinu, zvlášť však atóm chlóru, alebo tak, že sa

c) zlúčenina všeobecného vzorca (VI)

	R5 1	\ N R3 1
R«x		zA
	T !	Γ A
RJ	V	° >1

FČ v ktorom symboly R¹,R²,R⁵,R⁶,R⁷,R⁸ a M majú uvedené významy, osebe známym spôsobom podrobia alkylačnej reakcii s alkylačným činidlom všeobecného vzorca (VII)

R⁴-L (VII), v ktorom symbol R⁴ má uvedený význam s výnimkou atómu vodíka a L má uvedený význam, alebo tak, že sa

d) v zlúčenine všeobecného vzorca (I)

R\ W R5 V ^SR3

v ktorom symboly R¹ až R⁴ majú uvedené významy, uskutoční elektrofilná substitučná reakcia aspoň v jednej z polôh R⁵ až R⁸, pričom substituentom v tejto polohe je atóm vodíka a zostávajúce substituenty R⁵ až R⁸ majú uvedené významy.

Spôsob a) opisuje známu alkyláciu sulfónamidov prípadne jeho soli všeobecného vzorca (III) alkylačne pôsobiacim chrómanovým derivátom všeobecného vzorca (II). Nakoľko alkylácia sulfónamidu prebieha zo soľnej formy, musí sa pri použití voľného sulfónamidu (zlúčeniny všeobecného vzorca (III), kde M znamená atóm vodíka) pôsobením zásady pripraviť soľ sulfónamidu (zlúčenina všeobecného vzorca (III), kde M predstavuje katión), ktorá sa vyznačuje vyššou nukleofiliou a tiež vyššou reaktivitou. Pokiaľ sa používa voľný sulfónamid (M znamená atóm vodíka), prebieha deprotonácia sulfónamidu pri vzniku soli in situ, pričom sa výhodne použijú také zásady, ktoré sa samé nealkylujú alebo sa alkylujú len málo, ako uhličitan sodný, uhličitan draselný, silne stéricky chránený amín, napríklad dicyklohexylamín, Ν,Ν,Ν-dicyklohexyletylamín alebo iné silné dusíkaté zásady s malou nukleofiliou, napríklad DBU (1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en), N,N',N'-triizopropylguanidín atď.. Na reakciu sa môže použiť rovnako iná bežne používaná zásada, ako terc.butoxid draselný, metoxid sodný, hydrogenuhličitany alkalických kovov, hydroxidy alkalických kovov, ako napríklad hydroxid lítny, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, alebo hydroxidy kovov alkalických zemín, napríklad hydroxid vápenatý.

Výhodne sa pritom pracuje v aprotických polárnych rozpúšťadlách, ako je dimetylformamid, dimetylacetamid, tetrametylmočovina, hexametylfosfortriamid, tetrahydrofurán atď.. V zásade sa však môže pracovať rovnako v polárnych protických rozpúšťadlách, ako je voda, metanol, etanol, izopropanol, etylénglykol alebo jeho oligoméry a ich zodpovedajúce poloétery a étery. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v teplotnom rozsahu od 20 do 140 °C, zvlášť výhodne medzi 40 a 100 °C. Výhodnejšie sa môže spôsob

a) uskutočňovať za podmienok dvojfázovej katalýzy. Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sa získajú pomocou spôsobov známych z literatúry, napríklad zo zodpovedajúcich alkoholov (zlúčenín všeobecného vzorca (III), kde L predstavuje hydroxy-skupinu) pôsobením halogénvodíka HL (kde L predstavuje atóm chlóru, brómu alebo jódu) alebo pôsobením anorganického halogenidu kyseliny (POC1₃, PC1₃, PCl₅, SOC1₂, SOBr₂) alebo radikálovou halogenáciou zodpovedajúceho chrómanového derivátu (zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde L znamená atóm vodíka) elementárnym chlórom alebo brómom, alebo radikálovo aktivovateľným halogenačným činidlom, ako je N-brómsukcinimid (NBS) alebo SO₂C1₂ (sulfurylchlorid), za prítomnosti pôsobenia vyvolávajúceho vznik radikálov, ako je energeticky bohaté svetlo viditeľného alebo ultrafialového vlnového rozsahu, alebo s použitím chemického činidla vyvolávajúceho vznik radikálov, ako je azodiizobutyronitril.

Spôsob b) opisuje známu a často používanú reakciu aktivovovanej sulfonylovej zlúčeniny všeobecného vzorca (V), zvlášť chlórsulfonylovej zlúčeniny (W znamená atóm chlóru), s amínom všeobecného vzorca (IV) za vzniku zodpovedajúceho sulfónamidového derivátu všeobecného vzorca (I). Reakcia sa môže v zásade uskutočňovať bez rozpúš ťadla, ale aj tak reakcie tohto typu sa vo väčšine prípadov uskutočňujú s použitím rozpúšťadla.

Reakcia sa uskutočňuje výhodne pri použití polárneho rozpúšťadla, výhodne za prítomnosti zásady, ktorú je možné použiť samotnú ako rozpúšťadlo, napríklad s použitím trietylamínu, pyridínu a jeho homológov. Výhodne používanými rozpúšťadlami sú napríklad voda, alifatické alkoholy, napríklad metanol, etanol, izopropanol, sek.butanol, etylénglykol a jeho monomérny a oligomérny monoalkyl- a dialkylétery, tetrahydrofurán, dioxán, dialkylované amidy ako je dimetylformamid, dimetylacetamid, ako aj tetrametylmočovina (TMU) a hexametylfosfortriamid (HMPT). Pracuje sa pri teplote 0 až 160 °C, výhodne 20 až 100 °C.

Aminy všeobecného vzorca (IV) sa získajú spôsobom osebe známym z literatúry, výhodne zo zodpovedajúcej karbonylovej zlúčeniny všeobecného vzorca (X)

R5 A
R^Sx		,R2	(X).
Rľ'	R8

v ktorom symboly R¹,R²,R⁵,R⁶,R⁷ a R^s majú uvedené významy a A predstavuje atóm kyslíka, reakciou buď s amoniakom, alebo amínom všeobecného vzorca (XI)

R⁴-NH₂ (XI) kde R⁴ má uvedený význam, pričom však symbol r v substituente R⁴ môže mať rovnako hodnotu 0, za redukčných katalytických podmienok, výhodne pri vyššej teplote v autokláve. Pritom sa najskôr kondenzačnou reakciou ketónu všeobecného vzorca (X) (kde A predstavuje atóm kyslíka) a amínu všeobecného vzorca (XI) in situ vytvorí Schiffova zásada všeobecného vzorca (X), kde A predstavuje skupinu R⁴-N=, ktorá sa potom bezprostredne bez jej izolácie redukčné prevedie na amín všeobecného vzorca (IV). Zodpovedajúcim spôsobom môžeme pripraviť a izolovať Schiffovu zásadu (zlúčeninu všeobecného vzorca (X), kde A predstavuje skupinu R⁴-N=), vznikajúcu ako medziprodukt pri tejto reakcii, a následne ju v oddelenom stupni pomocou vhodného redukčného činidla, ako je nátriumborohydrid, lítiumalumíniumhydrid alebo nátriumkyanborohydrid, alebo katalytickou hydrogenáciou premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV). Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), v ktorých R⁴ predstavuje atóm vodíka, sa môžu výhodne získať spôsobom známym z literatúry redukciou oximov alebo oximeterov (zlúčenín všeobecného vzorca (X), kde A predstavuje skupinu RO-N=) alebo hydrazónov (zlúčenín všeobecného vzorca (X), kde A znamená skupinu R^I8R^I9N-N=) s použitím komplexného hydridu kovu alebo katalytickou hydrogenáciou. Potrebné oximy a hydrazóny sa výhodne ľahko pripravia osebe známym spôsobom z ketónov všeobecného vzorca (X) (kde A predstavuje atóm kyslíka) reakciou s hydrazínom alebo jeho derivátom, alebo napríklad s hydroxylamín-hydrochloridom v podmienkach, pri ktorých dochádza k odštiepovaniu vody.

Spôsob c) opisuje rovnako ako spôsob a) známu alkylačnú reakciu sulfónamidu prípadne jeho soli všeobecného vzorca (VI) s alkylačným činidlom všeobecného vzorca (VII). Podľa tejto reakčnej analógie platia pre spôsob c) reakčné podmienky, ktoré už boli podrobne opísané pre spôsob a).

Príprava sulfónamidového derivátu všeobecného vzorca (VI) a jeho medziproduktov bola opísaná už pri spôsobe b). Príprava alkylačného činidla všeobecného vzorca (VII) sa uskutočňuje postupmi opísanými v literatúre pripadne ako je opísané pri spôsobe a), výhodne zo zodpovedajúcej hyd roxyzlúčeniny (zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), kde L predstavuje hydroxyskupinu).

Spôsob d) opisuje ďalšiu chemickú premenu zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu na iné zlúčeniny všeobecného vzorca (I), elektrofilnú substitučnú reakciu v jednej alebo v niekoľkých polohách nesúcich symboly R⁵až R⁸, ktoré predstavujú vždy atóm vodíka. Výhodnými substitučnými reakciami sú:

1. nitrácia na aromatickom jadre na zavedenie jednej alebo viacero nitroskupín, ako aj ich následná redukcia na aminoskupiny,

2. halogenácia na aromatickom jadre zvlášť na zavedenie chlóru, brómu alebo jódu,

3. chlórsulfonácia na zavedenie chlórsulfonylovej skupiny pôsobením chlórsultonovej kyseliny,

4. Friedel-Craftsova acylačná reakcia na zavedenie acylového zvyšku R^l6-C5H2s-CO- alebo sulfonylového zvyšku R¹⁶-CsH_2s-SO₂- pôsobením zodpovedajúceho chloridu kyseliny R¹⁶-CsH2s-CO-C1, prípadne R^l6-CsH_2s-SO₂-CI za prítomnosti Lewisovej kyseliny ako Friedel-Craftsovho katalyzátora, výhodne bezvodého chloridu hlinitého.

V protiklade k uvedeným 4-acylaminochrómanovým derivátom, o ktorých bolo, ako je uvedené, zistené, že sú látkami otvárajúcimi draslíkové kanály citlivé na ATP, majú zlúčeniny všeobecného vzorca (1) podľa vynálezu, prípadne zlúčeniny všeobecného vzorca (la)

(la) v ktorom

R^A predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, skupinu -O(CO)-alkyl s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo -O-SO₂-alkyl s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, R^b znamená atóm vodíka.

alebo symboly R^A a R^B spoločne tvoria väzbu, symboly R¹ až R⁴ majú uvedené významy a

R^c predstavuje kyanoskupinu, acylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, nitroskupinu alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, so 4-sulfonylaminovou štruktúrou prekvapivo silné a špecifické blokačné (uzatváracie) pôsobenie na draslíkový kanál, ktorý- sa otvára cyklickým adenozínmonofosfátom (cAMP) a základným spôsobom sa odlišuje od uvedeného K⁺(ATP)-kanálu. Nové skúmania skôr ukazujú, že tento K⁺(cAMP)-kanál identifikovaný v hrubom čreve zdá sa byť veľmi podobný alebo dokonca identický s I_sk-kanálom identifikovaným v srdcovom svale. V dôsledku tohto blokovania K (cAMP)-kanálu (=I_sk-kanálu) majú tieto zlúčeniny v živom organizme farmakologické pôsobenie s vyššou terapeutickou využiteľnosťou.

Prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (la) z vhodných 3,4-epoxychrómanov reakciou so sulfónamidmi všeobecného vzorca (III) opísali Lohrmann a kol., Pfliigers Árch. - Eur. J. Physiol. (1995) 429: 517 - 530.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), prípadne (la) sú ako nová skupina účinných látok účinnými inhibítormi stimulovanej sekrécie žalúdočnej kyseliny. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), prípadne (la) sú teda cennými liečivami na liečenie vredov žalúdka a črevného traktu, napríklad dvanástorníka. V dôsledku ich silného inhibičného pôsobenia na sekréciu žalúdočných štiav sú rovnako vhodné ako výborné liečivá na liečenie refluxnej ezofagitídy.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), prípadne (la) sa ďalej vyznačujú antidiarrhoickým pôsobením a sú teda vhodné ako liečivá na liečenie hnačkovitých ochorení.

Ďalej sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), prípadne (la) použiť ako liečivá na liečenie a zabraňovanie všetkým typom arytmií, vrátane atriálnych, ventrikulámych a supraventrikulámych arytmií. Dajú sa použiť zvlášť na kontrolu rcentry-arytmií a na zabránenie náhlej srdcovej smrti v dôsledku komorovej fibrilácie.

Predmetom vynálezu je rovnako použitie zlúčenín všeobecného vzorca (la) na liečenie náhlej srdcovej smrti, ventrikulámych fibrilácií a všeobecne arytmií chorého srdca, na ktorých sa podieľa I_ks-kanál.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), prípadne (la) sa môžu na dosiahnutie výhodného terapeutického pôsobenia kombinovať rovnako s ďalšími účinnými látkami. Tak je možné na liečenie kardiovaskulárnych ochorení predstaviť si výhodne kombinácie s kardiovaskulárne účinnými látkami. Ako také látky vhodné pre kombináciu na liečenie kardiovaskulárnych ochorení prichádzajú do úvahy napríklad iné antiarytmiká, teda antiarytmiká skupiny I, II alebo III, ako napríklad tzv. blokátory IKr-kanálu, napríklad dofetilid, ďalej látky znižujúce krvný tlak, ako ACE-inhibítory (inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzin, napríklad enalapril, captopril, ramipril), antagonisty angiotenzínu, aktivátory draslíkového kanálu, ako aj a- a β-receptorové blokátory, a rovnako sympatomimeticky a adrenergne pôsobiace zlúčeniny, látky inhibujúce výmenu Na⁺/H⁺, antagonisty vápnikového kanálu, inhibítory fosfodiesteras a iné pozitívne inotropne pôsobiace látky, ako digitalisglykozidy a diuretiká.

Ďalej môže byť výhodná kombinácia s antibiotický pôsobiacimi látkami a s protivredovými činidlami, napríklad s H2-antagonistami (ranitidin, cimetidin, famotidin atď.), ako zvlášť pri použití na liečenie žalúdočných a črevných ochorení.

Liečivá, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) prípadne zlúčeninu všeobecného vzorca (la) podľa vynálezu, sa môžu aplikovať orálne, parenterálne, intravenózne, rektálne alebo inhaláciou, pričom výhodný spôsob aplikácie závisí od okamžitého klinického obrazu ochorenia. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), prípadne (la) sa môžu pritom používať samotné alebo spolu s galenickými pomocnými látkami, a to tak vo veterinárnej ako aj v humánnej medicíne.

Odborníkovi na základe jeho odborných znalostí je známe, ktoré pomocné látky sú vhodné pre požadovanú formuláciu liečiva. Okrem rozpúšťadiel, činidiel tvoriacich gély, čapíkových základov, pomocných látok pre tablety a ďalších nosičov účinných látok sa môžu použiť napríklad antioxidačné činidlá, dispergačné činidlá, emulgátory, činidlá proti peneniu, činidlá upravujúce chuť, konzervačné činidlá, solubilizačné prísady alebo farbivá.

Na prípravu orálnej aplikačnej formy sa účinné zlúčeniny všeobecného vzorca (I), prípadne (la) zmiešajú s prísadami vhodnými na daný účel, ako sú nosiče, stabilizátory alebo inertné riedidlá a pomocou obvyklých spôsobov sa z nich vytvoria vhodné aplikačné formy, ako sú tablety, dražé, zasúvacie kapsuly alebo vodné, alkoholické alebo olejové roztoky. Ako inertné nosiče sa môžu použiť napríklad arabská guma, magnézium, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, mliečny cukor, glukóza alebo škrob, najmä kukuričný škrob. Príprava môže pritom prebiehať rovnako cestou granulácie za sucha alebo za mokra. Ako olejové nosiče alebo rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad rastlinné alebo živočíšne oleje, ako slnečnicový olej alebo rybí tuk.

Na subkutánnu alebo intravenóznu aplikáciu sa z účinných zlúčenín všeobecného vzorca (I), prípadne všeobecného vzorca (la), prípadne spolu s látkami vhodnými na daný účel, ako sú solubilizačné prísady, emulgátory alebo iné pomocné látky, pripraví roztok, suspenzia alebo emulzia. Ako rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad voda, fyziologický roztok chloridu sodného alebo alkoholy, napríklad etanol, propanol, glycerol, a okrem toho rovnako cukrové roztoky, ako roztoky glukózy alebo manitolu, alebo rovnako zmesi rôznych uvedených rozpúšťadiel. Ako solubilizačné prísady sa používajú napríklad rovnako oligosacharidy, ako cyklodextrín.

Ako farmaceutické formulácie na podanie vo forme aerosólov alebo sprejov sú vhodné napríklad roztoky, suspenzie alebo emulzie účinnej látky všeobecného vzorca (I), prípadne všeobecného vzorca (la) vo farmaceutický prijateľnom rozpúšťadle, ako je obzvlášť etanol alebo voda, alebo v zmesi takýchto rozpúšťadiel. Formulácia môže v prípade potreby obsahovať ešte ďalšie farmaceutické pomocné látky, ako sú tenzidy, emulgátory a stabilizátory, ako aj hnací plyn. Takýto prípravok obsahuje účinnú látku zvyčajne v koncentrácii od približne 0,1 do 10, zvlášť od približne 0,3 do 3 % hmotn.

Dávkovanie podávanej účinnej látky všeobecného vzorca (I), prípadne (la) a početnosť dávkovania závisí od sily účinku a od času trvania účinku použitých zlúčenín, a okrem toho tiež od druhu a závažnosti liečeného ochorenia ako aj od pohlavia, veku, hmotnosti a individuálnych reakcií liečeného cicavca.

V priemere predstavuje denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca (I) u pacienta s hmotnosťou približne 75 kg najmenej 0,1 mg, výhodne 10 mg až najviac 100 mg, výhodne najviac 1 g, v prípade zlúčenín všeobecného vzorca (la) najmenej 1 mg, výhodne 50 mg, až najviac 300 mg, výhodne 1 g.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 4-(N-Etylsulfonyl-N-metyl)amino-2,2-dimetylchróman o

a) 2,2-Dimetyl-4-chrómanonoxim

Reakčná zmes pripravená z 10 mmol 2,2-dimetyl-4-chrómanonu a 12 mmol hydroxylamín-hydrochloridu v 5 ml metanolu a 5 ml pyridínu sa pri miešaní zohrieva počas 2 hodín na teplotu 80 - 85 °C, rozpúšťadlo sa oddestiluje na rotačnej odparke a olejovitý zvyšok sa privedie ku kryštalizácii pomocou vody. Produktom je kryštalická látka s teplotou topenia 115 - 118 °C.

b) 4-Amino-2,2-dimetylchróman-hydrochlorid

Roztok 10 mmol 2,2-dimetyl-4-chrómanonoximu v 75 ml metanole sa po pridaní Raney-niklu ako katalyzátora hydrogenizuje v autokláve vodíkom pri teplote 60 °C a tlaku 10 MPa počas 6 hodín. Po filtrácii a oddestilovaní rozpúšťadla sa amorfný zvyšok rozpustí v etylacetáte a pridáva sa dietyléter nasýtený plynným chlorovodíkom až do dosiahnutia silno kyslej reakcie. Kryštalická zrazenina, ktorou je 2,2-dimetyl-4-aminochróman-hydrochlorid sa odfiltruje, niekoľkokrát sa premyje etylacetátom a vysuší sa. Produktom sú bezfarebné kryštály s teplotou topenia 268 °C.

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je uvedené v príklade 2 z 4-N-etylsulfonylamino-2,2-dimetylchrómanu a benzylbromidu, vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 95 - 97 °C.

c) 4-N-Etylsulfonylamino-2,2-dimetylchróman

Variant 1: K miešanému roztoku pripravenému zo 4,3 mmol 4-amino-2,2-dimetylchróman-hydrochloridu, 15 ml tetrahydrofuránu a 1,25 ml trietylamínu sa pri teplote 0 °C po častiach pridá roztok 4,5 mmol chloridu etánsulfónovej kyseliny v 5 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša počas asi 2 hodín pri teplote 0 °C a počas ďalšej jednej hodiny pri teplote miestnosti, zrazenina sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa oddestiluje na rotačnej odparke. Olejovitý zvyšok sa vykryštalizuje pri použití petroléteru. Produktom sú bezfarebné kryštály s teplotou topenia 106- 108 °C.

Variant 2: K suspenzii 1,06 g (0,005 mol) 4-amino-2,2-dimetylchróman-hydrochloridu a 2,0 g (0,02 mol) trietylamínu v 25 ml dimetylacetamidu sa pri teplote medzi 0 a 5 °C po častiach pridá 0,83 g (0,0065 mol) chloridu ctánsulfónovej kyseliny a zmes sa mieša počas 2 dní pri teplote miestnosti. Po oddestilovaní rozpúšťadla na rotačnej odparke sa pridá voda, pričom oddeliaci sa olej po kratšom čase vykryštalizuje. Teplota topenia produktu predstavuje 106 až 109 °C.

d) 4-N-Etylsulfonyl-N-metylamino-2,2-dimetylchróman

K nátrium-metoxidovému roztoku pripravenému z 0,0166 mol sodíka v 20 ml bezvodého metanolu sa pomaly pridá roztok 0,0111 mol 4-N-etylsulfonylamino-2,2-dimetylchrómanu v 15 ml bezvodého metanolu. K tejto zmesi sa potom po častiach pridá roztok 0,014 mol metyljodidu v 5 ml bezvodého metanolu a zmes sa zohrieva počas 6 hodín pod spätným chladičom na teplotu 50 °C. Rozpúšťadlo sa oddestiluje na rotačnej odparke, zvyšok sa spracuje etylacetátom a extrahuje sa 2N hydroxidom sodným. Organická fáza sa vysuší nad bezvodým síranom sodným a novým oddestilovaním rozpúšťadla sa získa 4-N-etylsulfonyl-N-metylamino-2,2-dimetylchróman vo forme bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 90 až 92 °C.

Príklad 2 4-(N-Etyl-N-etylsulfonyl)amino-2,2-dimetylchróman o

K suspenzii 0,0122 mol nátriumhydridu v 30 ml bezvodého dimetylacetamidu sa v atmosfére argónu za miešania pridá po častiach 0,0111 mol 4-N-etylsulfonylamino-2,2-dimetylchrómanu a zmes sa mieša počas ďalšej hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 0,0122 mol etylbromidu a zmes sa mieša počas ďalších 24 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku, ku zvyšku sa potom pridá etylacetát a extrahuje sa vodou. Organická fáza sa po oddelení a vysušení nad bezvodým síranom sodným oddestiluje na rotačnej odparke. Kryštalizáciou pri použití petroléteru sa získa 4-N-etylamino-N-etylsulfonyl-2,2-dimetylchróman vo forme bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 85 °C.

Príklad 3

4-(N-Benzyl-N-etylsulfonyl)amino-2,2-dimetylchróman

Príklad 4

4-[N-Etylsulfonyl-N-(2-dimetylaminoetyl)]amino-2,2-dimetylchróman o

I

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je uvedené v príklade 2 z 4-N-etylsulfonylamino-2,2-dimetylchrómanu a 2-chlóretyldimetylamín-hydrochloridu pri použití dvojnásobného množstva nátriumhydridu vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 90 až 93 °C.

Príklad 5

4-N-Etylsulfonylamino-2,2-dimetyl-6,8-dinitrochróman

-15 až -20 °C sa za miešania po častiach pridá 3,71 mmol 4-N-etylsulfonylamino-2,2-dimetylchrómanu a zmes sa pri pokračujúcom chladení mieša počas ďalších 20 minút. Reakčná zmes sa vyleje do 50 ml ľadovej vody, potom sa sfíltruje a žlté kryštály sa niekoľkokrát premyjú vodou. Zlúčenina sa chromatograficky vyčistí na silikagéli s použitím zmesi z 3 dielov etanolu a 7 dielov etylacetátu ako elučného činidla a potom sa vykryštalizuje pri použití petroléteru. Produktom je žltá kryštalická zlúčenina s teplotou topenia 140 - 142 °C.

Príklad 6

4-N-Etylsulfonylamino-2,2-dimetyl-6-nitrochróman o

K zmesi 3,71 mmol 4-N-etylsulfonylamino-2,2-dimetylchrómanu v 2,54 ml kyseliny octovej sa pri teplote -20 °C po častiach pridá 0,54 ml 100 % kyseliny dusičnej a zmes sa mieša počas ďalších 5 minút pri teplote -20 °C. Reakčná zmes sa vyleje do 50 ml ľadovej vody, fialovo zafarbená zrazenina sa odfiltruje a niekoľkokrát sa na filtri premyje studenou vodou. Kryštály sa rozpustia v malom množstve etylacetátu a podrobia sa chromatografii na silikagéli pri použití zmesi z 3 dielov petroléteru a 2 dielov etylacetátu ako elučného činidla. Produktom sú svetložlté kryštály s teplotou topenia 198 až 201 °C.

Príklad 7

4-(N-Etyl-N-etylsulfonyl)amino-2,2-dimetyl-6-nitrochroman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade 2 z 4-N-etylsulfonylamino-2,2-dimetyl-6-nitrochrómanu a etylbromidu, vo forme svetložltých kryštálov s teplotou topenia 180- 185 °C.

Príklad 8 4-(N-Etylsulfonyl-N-metyl)amino-2,2-dimetyl-6-nitrochroman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade 2 z 4-N-etylsuífonylamino-2,2-dimetyl-6-nitrochrómanu a metyljodidu, vo forme svetložltých kryštálov s teplotou topenia 190 - 192 °C.

Príklad 9 6-Amino-4-(N-etylsulfonyl-N-metyl)amino-2,2-dimetylchróman-hydrochlorid

Zlúčenina uvedená v názve sa získa katalytickou hydrogcnizáciou 7,21 mmol 4-N-etylsulfonyl-N-metylamino-2,2-dimetyl-6-nitrochrómanu plynným vodíkom v 150 ml metanolu pri použití Raney-niklu ako katalyzátora až do odobratia teoretického množstva vodíka v priebehu približne 1,5-hodiny pri tlaku 100 kPa. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa amorfný zvyšok rozpustí v etylacetáte a produkt sa vyčistí pridaním nasýteného roztoku plynného chlorovodíka v dietyléteri pričom sa vyzráža hydrochlorid. Produktom sú bezfarebné kryštály s teplotou topenia 75 - 78 °C.

Príklad 10 6-Amino-4-(N-etyl-N-etylsulfonyl)amino-2,2-dimetylchroman-hydrochlorid

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade 9 z 4-N-etyl-N-etylsulfonylamino-2,2-dimetyl-6-nitrochrómanu katalytickou hydrogenizáciou pri použití Raney-niklu, vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 95 - 100 °C.

Príklad 11 4-N-(Dimetylaminosulfonyl)amino-2,2-dimetylchróman

K suspenzii 10 mmol 4-amino-2,2-dimetylchróman-hydrochloridu v 75 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pridá roztok 0,03 mmol trietylamínu v 30 ml dimetylacetamidu. Zmes sa mieša počas asi 30 minút pri teplote miestnosti a k suspenzii sa pri chladení na zhruba 10 °C prikvapká roztok 12 mmol Ν,Ν-dimetylsulfamoylchloridu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Po odstránení chladiaceho kúpeľa sa zmes mieša pri teplote miestnosti počas ďalších 24 hodín. Potom sa na rotačnej odparke oddestiluje rozpúšťadlo a zvyšok sa mieša vo vode, čím po nejakom čase dôjde ku kryštalizácii. Po odfiltrovaní kryštálov a premytí vodou sa získa 4-N-(dimetylamino)-sulfonylamino-2,2-dimetylchroman vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 77 - 79 °C.

Príklad 12 4-N-Metyl-N-(dimetylaminosulfonyl)amino-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade 2 zo 4-N-(dimetylaminosulfonyl)amino-2,2-dimetylchrómanu a metyljodidu, vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 146 - 148 °C.

Príklad 13 4-N-Etylsulfonylamino-6-fluór-2,2-dimctylchróman

a) 4-Fluórfenylester kyseliny octovej sa získa ako olejovitý zvyšok varom 4-fluórfenolu v acetanhydride a nasledujúcim odparením rozpúšťadla.

b) 5-Fluór-2-hydroxyacetofenón sa získa z 0,0376 mol 4-fluórfenylcsteru kyseliny octovej a 0,083 mol bezvodého chloridu hlinitého (pre Friedel-Craftsove reakcie) zohrievaním na teplotu 120 °C počas 2 až 3 hodín a nasledujúcim pridaním ľadovej vody po ochladení. Zmes sa extrahuje etylacetátom, po vysušení nad síranom sodným sa oddestiluje rozpúšťadlo a amorfný viskózny zvyšok sa privedie ku kryštalizácii pri použití cyklohexánu. Produkt sa získa vo forme bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 46 až 47 °C.

c) 6-Fluór-2,2-dimetyl-4-chrómanon sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade 18b) z 5-fluór-2-hydroxyacetofenónu a acetónu za prítomnosti pyrolidínu, vo forme bezfarebného až žltkastého amorfného zvyšku.

d) 6-Fluór-2,2-dimetyl-4-chrómanonoxim sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade la) zo 6-fluór-2,2-dimetyl-4-chrómanonu a hydroxylamín-hydrochloridu. Kryštalizáciou produktu pri použití vody a prekryštalizovaním z cyklohexánu pri použití aktívneho uhlia sa získajú bezfarebné kryštály s teplotou topenia 108 - 110 °C.

e) 4-Amino-6-fluór-2,2-dimetyl-4-chróman-hydrochlorid sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade lb) katalytickou hydrogenizáciou v autokláve zo 6-fluór-2,2-dimetyl-4-chrómanonoximu, Raney-niklu a vody, vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 226 °C, sublimujúcich pri teplote od 296 °C.

f) 4-N-Etylsulfonylamino-6-fluór-2,2-dimetylchróman

K suspenzii 5 mmol 4-amino-6-fluór-2,2-dimetyl-4-chróman-hydrochloridu v 20 ml dimetylacetamidu a 15 mmol trietylamínu sa za miešania a chladenia na teplotu 10 °C pridá 5,5 mmol chloridu etánsulfónovej kyseliny. Zmes sa mieša počas ďalších 24 hodín pri teplote miestnosti, rozpúšťadlo sa potom oddestiluje na rotačnej odparke a zvyšok sa mieša v 75 ml vody. Olej, ktorý sa oddelí, sa extrahuje etylacetátom, etylacetátový extrakt sa oddelí a vysuší sa nad bezvodým síranom sodným. Po oddestilovaní rozpúšťadla na rotačnej odparke sa získa 4-etylsulfonylamino-6-fluór-2,2-dimetylchróman vo forme amorfného produktu.

Príklad 14

4-(N-Etylsulfonyl-N-metyl)amino-6-fluór-2,2-dimetylchro man

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade 2 zo 4-N-etylsulfonylamino-6-fluór-2,2-dimetylchrómanu a metyljodidu vo forme amorfného olejovitého produktu.

Príklad 15

6-Fluór-4-N-(dimetylaminosulfonyl)amino-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade 11 zo 4-amino-6-fluór-2,2-dimetylchrómanu a Ν,Ν-dimetylsulfamoylchloridu v bezfarebnom dimetylacetamide, vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 86 - 88 °C.

Príklad 16 6-Fluór-4-[N-metyl-N-(dimetylaminosulfonyl)]amino-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade 2 zo 6-fluór-4-N-(dimetylaminosulfonyl)amino-2,2-dirnetylchrómanu a metyljodidu, vo forme amorfného olejovitého produktu.

Príklad 17 6-Kyano-4-(N-etylsulfonyl-N-metyl)amino-2,2-dimetylchróman

a) 6-Kyano-2,2-dimetylchróman

Suspenzia vytvorená z 10 mmol 6-kyano-2,2-dimetyl-3,4-chrómanu, 50 ml metanolu a zhruba 500 mg paládia ako katalyzátora na sírane bamatom (10 %) sa trepe v trepacej kachne v atmosfére vodíka pri tlaku 100 kPa a pri teplote 20 °C až do odobratia teoretického množstva vodíka. Po odfiltrovaní katalyzátora sa rozpúšťadlo oddestiluje na rotačnej odparke a získa sa 6-kyano-2,2-dimetylchróman vo forme bezfarebného až mierne žltkastého oleja.

b) 4-Bróm-6-kyano-2,2-dimetylchróman

K roztoku 10 mmol 6-kyano-2,2-dimctylchrómanu v 30 ml tetrachlórmetánu sa pridá 11 mmol N-brómsukcinimidu a 0,22 g azodiizobutyronitrilu (od firmy Aldrich) a takto získaná suspenzia sa zohrieva počas 3 hodín do varu pod spätným chladičom. Potom sa odfiltruje nerozpustný sukcinimid, rozpúšťadlo sa oddestiluje a zvyšok sa privedie ku kryštalizácii pri použití zmesi n-hexánu a diizopropyléteru. Produkt sa získa vo forme svetložltých kryštálov s teplotou topenia 93 - 94 °C.

c) 6-Kyano-4-[N-etylsulfonyl-N-metyl]amino-2,2-dimetylchróman

K suspenzii 11 mmol nátriumhydridu (vo forme 80 % olejovej suspenzie) v 5 ml bezvodého dimetylacetamidu sa v atmosfére argónu ako chrániaceho plynu prikvapká roztok 11 mmol N-metylamidu etánsulfonovej kyseliny a zmes sa mieša počas približne 1 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa pridá roztok 10 mmol 4-bróm-6-kyano-2,2-dimetylchrómanu v 7 ml bezvodého dimetylacetamidu a zmes sa mieša počas 72 hodín pri teplote 70 °C. Reakčná zmes sa za miešania vyleje do 75 ml vody, olejovitá amorfná zrazenina sa extrahuje etylacetátom a organická fáza sa vysuší nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa oddestiluje na rotačnej odparke a amorfný zvyšok sa chromatograficky spracuje na stĺpci silikagélu pri použití zmesi rozpúšťadiel, ktorú tvorí 1 diel toluénu a 1 diel etylacetátu, ako elučného činidla. Po oddestilovaní elučných kvapalín na rotačnej odparke sa získa 6-kyano-4-[N-etylsulfonyl-N-rnetyl]amino-2,2-dimetylchróman vo forme bezfarebného kryštalického produktu s teplotou topenia 166 až 168 °C.

Príklad 18 4-N-Etylsulfonylamino-6-metoxykarbonyl-2,2-dimetylchróman

a) 3-Acetyl-4-hydroxybenzoová kyselina

36,6 g (0,274 mol) chloridu hlinitého sa suspenduje v 50 ml 1,2,4-trichlórbenzénu a pridá sa 9 g (50 mmol) 4-acetoxybenzoovej kyseliny. Po prikvapkaní 7,84 g (0,1 mol) acetylchloridu sa reakčná zmes zohreje na teplotu 130 až 140 °C, pričom od približne 60 °C dochádza k vyvíjaniu plynného chlorovodíka. Zmes sa mieša zhruba 1 hodinu pri teplote 130 °C, potom sa nechá vychladnúť na teplotu 60 až 70 °C a zmes sa opatrne vyleje do miešanej ľadovej vody. Zmes sa niekoľkokrát extrahuje etylacetátom, zmiešané organické fázy sa potom extrahujú nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a pH zmiešaných vodných fáz sa potom opatrne upraví koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu menej ako 1, pričom sa oddelí zle rozpustná 3-acetyl-4-hydroxybenzoová kyselina. Produktom je bezfarebná kryštalická látka s teplotou topenia 228 - 233 °C.

b) 6-Karboxy-2,2-dimetyl-4-chrómanon

Príklad 20

6-Metoxykarbonyl-4-N-(dimetylaminosulfonyl)amíno-2,2-

K suspenzii 14,7 g (0,0815 mol) 3-acetyl-4-hydroxybenzoovej kyseliny v 200 ml acetonitrilu sa pridá 13,8 g pyrolidínu a 40 ml acetónu. Potom sa roztok, ktorý pomaly mení farbu, nechá stáť počas 2 dní pri teplote miestnosti, rozpúšťadlo sa oddestiluje na rotačnej odparke, ku zvyšku sa pridá voda, pH sa upraví koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu menej ako 1 a kryštalická látka sa odfiltruje. Produkt sa získa vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 154 až 160 °C.

c) 6-Karboxy-2,2-dimetyl-4-chrómanonoxim

14,9 g 6-karboxy-2,2-dimetyl-3-chrómanonu sa rozpustí v 100 ml etanolu a 100 ml pyridínu a po pridaní 5,16 g hydroxylamín-hydrochloridu sa zmes za miešania zohrieva počas 6 hodín na teplotu 80 °C. Rozpúšťadlo sa oddestiluje na rotačnej odparke. Ku zvyšku sa pridá voda, pH sa upraví koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu menej ako 1 a bezfarebné kryštály sa odfiltrujú. Teplota topenia produktu predstavuje 223 - 225 °C.

d) 4-Amino-6-karboxy-2,2-dimetylchróman

35,2 g (0,15 mmol) 6-karboxy-2,2-dimetyl-4-chrómanonoximu sa v 300 ml metanolu pridaním 600 ml koncentrovaného vodného amoniaku prevedie do roztoku a po pridaní niekoľkých gramov Raney-niklu ako katalyzátora sa hydrogenizuje počas 10 hodín pri teplote 80 °C pri tlaku vodíka 10 MPa. Po odfiltrovaní katalyzátora sa asi 3/4 rozpúšťadla oddestilujú na rotačnej odparke. Kryštalická zrazenina, ktorou je 4-amino-6-karboxy-2,2-dimetylchróman, sa odfiltruje. Produkt sa získa vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 307 až 310 °C.

e) 4-Amino-6-metoxykarbonyl-2,2-dimetylchróman

K 0,05 mol 4-amino-6-karboxy-2,2-dimetylchrómanu v 200 ml metanolu sa pridá 9,5 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a tmavý roztok sa zohrieva počas 6 hodín do varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa pH reakčnej zmesi upraví postupným pridávaním nasýteného vodného roztoku uhličitanu draselného na hodnotu 9 a vyzrážaná soľ sa odfiltruje. Rozpúšťadlo sa oddestiluje na rotačnej odparke, k olejovitému zvyšku sa pridá voda a niekoľkokrát sa extrahuje dietyléterom. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa olejovitý amorfný zvyšok vykryštalizuje pri použití n-heptánu. Produkt sa získa vo forme bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 62 - 65 °C.

f) 4-N-EtylsulfonyIamino-6-metoxykarbonyl-2,2-dimetylchróman sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade lc) z 0,0184 mol 4-amino-6-metoxykarbonyl-2,2-dimetylchrómanu reakciou s 0,021 mol chloridu etánsulfónovej kyseliny v tetrahydrofuráne s nadbytkom trietylamínu, vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 111 až 113 °C.

Príklad 19 4-(N-Etylsulfonyl-N-metyl)amino-6-metoxykarbonyl-2,2-

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade 2 z 0,0155 mol 4-N-ctylsulfonylamino-6-metoxykarbonyl-2,2-dimetylchrómanu, 0,0232 mol nátriumhydridu (vo forme 80 % suspenzie v oleji) a 0,0217 mol metyljodidu v bezvodom dimetylacetamide. Produktom je bezfarebná kryštalická látka s teplotou topenia 184 až 187 °C.

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade 11 zo 4-amino-6-karboxy-2,2-dimetylchrómanu, chloridu dimetylamidosulfónovej kyseliny a trietylamínu v tetrahydrofuráne. Produkt rezultuie vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 127- 129 °C.

Príklad 21 6-Metoxykarbonyl-4-[N-metyl-N-(dimetylaminosulfonyl)]-amino-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade 2 zo 6-metoxykarbonyl-4-N-(dimetylamino)sulfonylamino-2, 2-dimetylchrómanu, nátriumhydridu a metyljodidu v dimetylacetamide. Produkt rezultuje vo forme bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 125 - 129 °C.

Príklad 22 4-(N-Butyl-N-etylsulfonyl)amino-6-metoxykarbonyl-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade 2 zo 4-N-etylsulfonylamino-6-metoxykarbonyl-2,2-dimetylchrómanu, nátriuhydridu a 1-butyljodidu v dimetylacetamide. Produkt rezultuje vo forme bezfarebnej až slabožltej olejovitej amorfnej látky.

Príklad 23 6-Karboxy-4-(N-etylsulfonyl-N-metyl)amino-2,2-dimetylchróman

Suspenzia vytvorená z 1 g (0,00305 mol) 4-N-etylsulfonyl-N-metylamino-6-metoxykarbonyl-2,2-dimetylchromanu, 30 ml metanolu a roztoku 0,36 g (0,0091 mol) hydroxidu sodného v 20 ml vody sa mieša počas varu pod spätným chladičom až do vzniku roztoku, počas zhruba 10 hodín. Rozpúšťadlo sa oddestiluje na rotačnej odparke, ku zvyšku sa pridá voda, pH sa upraví kyselinou chlorovodí11 kovou na hodnotu 0 až 1 a bezfarebné kryštály sa odfiltrujú. Teplota topenia produktu predstavuje 235 - 237 °C.

Príklad 24

6-Aminokarbonyl-4-(N-etylsulfonyl-N-metyl)amino-2,2-

K roztoku 0,7 g (0,0021 mol) 6-karboxy-4-(N-etylsulfonyl-N-metyl)amino-2,2-dimetylchrómanu v 25 ml bezvodého tetrahydrofúránu sa pridá 0,38 g (0,0023 mol) karbonyldiimidazolu, zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti a potom sa pridá 10 ml koncentrovaného (25 %) vodného roztoku amoniaku. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas približne 15 hodín, potom sa rozpúšťadlo dôkladne oddestiluje na rotačnej odparke, ku zvyšku sa pridá voda a biela kryštalická látka sa odfiltruje. Teplota topenia produktu predstavuje 202 - 204 °C.

Príklad 25 6-Kyano-4-(N-etylsulfonyl-N-metyl)amino-2,2-dimetylchróman

0,5 g (0,0015 mol) 6-aminokarbonyl-4-(N-etylsulfonyl-N-metyl)amino-2,2-dimetylchrómanu sa v atmosfére argónu zmieša s 0,72 g (0,0045 mol) N-trimetylsilylpyrolidónu a 0,0013 g (0,000075 mol) nátrium-bis(trimetylsilyl)amidu a zmes sa zohreje na teplotu 90 °C (teplota kúpeľa). Z východiskovej pevnej zmesi vznikne roztok, ktorý sa mieša počas 4 hodín pri teplote 90 °C a potom sa nechá stáť cez noc pri teplote miestnosti. Po odstránení chrániaceho inertného plynu a zmiešania s vodou dôjde ku kryštalizácii oleja. Kryštály sa odsajú a vyčistia sa od východiskového produktu, ktorý je v nich ešte obsiahnutý, chromatografickým spracovaním na silikagéli pri použití zmesi z 10 dielov metylénchloridu a 1 dielu metanolu ako elučného činidla. Teplota topenia produktu predstavuje 164 až 167 °C.

Príklad 26 6-Karboxy-4-N-etylsulfonylamino-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade la) zo 4-amino-6-metoxykarbonyl-2,2-dimetylchrómanu reakciou s chloridom izopropylsulfónovej kyseliny v tetrahydrofuráne s nadbytkom trietylamínu. Produkt rezultuje vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 112 -115 °C.

Príklad 27 4-[N-Etylsulfonyl-N-(4,4,4-trifluórbutyl)amino]-6-metoxykarbonyl-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade 2 zo 4-N-etylsulfonylamino-6-metoxykarbonyl-2,2-dimetylchrómanu a 4,4,4-trifluór-l-jódbutánu v dimetylacetamide. Produktom je svetložltá až bezfarebná olejovitá amorfná látka.

Príklad 28 6-Karboxy-4-[N-etylsulfonyl-N-(4,4,4-trifluórbutyl)amino]-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade 23 alkalickou hydrolýzou 4-N-etylsulfonyl-N-(4,4,4-trifluórbutyl)amino-6-metoxykarbonyl-2.2-dimetylchrómanu, vo forme bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 189 - 192 °C.

Príklad 29 4-(N-Butyl-N-etylsulfonyl)amino-6-metoxykarbonyl-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade 2 zo 4-N-etylsulfonylamino-6-metoxykarbonyl-2,2-dimetylchrómanu a butyljodidu v dimetylacetamide. Produktom je bezfarebná kryštalická látka s teplotou topenia 81 - 84 °C.

Príklad 30 6-Mctoxykarbonyl-4-N-metylsulfonylamino-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade lc) zo 4-amino-6-metoxykarbonyl-2,2-dimetylchrómanu reakciou s chloridom metánsulfónovej kyseliny. Produktom je bezfarebná kryštalická látka s teplotou topenia 159 - 163 °C.

Príklad 31

6-Aminokarbonyl-4-[N-etylsulfonyl-N-(4,4,4-trifluórbutyl) amino]-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade 24 zo 6-karboxy-4-N-etylsulfonyl-N-(4,4,4-trifluórbutyl)amino-2,2-dimetylchromanu, karbonyldiimidazolu a amoniaku, vo forme bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 170- 174 °C.

Príklad 32 6-Karboxy-4-[N-metyl-N-(dimctylsulfonyl)amino]-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade 25 zo 6-aminokarbonyl-4-[N-metyl-N-(dimetylaminosulfonyl)amino]-2,2-dimetylchrómanu, vo forme bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 100 - 102 °C.

Príklad 36 4-(N-Butyl-N-etylsulfonyl)amino-6-karboxy-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade 23 zo 6-metoxykarbonyl-4-[N-metyl-N-(dimetylsulfonyl)amino]-2,2-dimetylchromanu, vo forme bezfarebnej kryštalickej zlúčeniny s teplotou topenia 245 až 248 °C.

Príklad 33 6-Kyano-4-[N-etylsulfonyl-N-(4,4,4-trifluórbutyl)amino]-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade 25 zo 6-aminokarbonyl-4-N-etylsulfonyl-N-(4,4,4-trifluórbutyl)amino-2,2-dimetylchrómanu, s následným vyčistením stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi 10 dielov metylénchloridu a 1 dielu metanolu ako elučného činidla. Produkt sa získa vo forme bezfarebnej až svetložltej kryštalickej látky s teplotou topenia 172 - 176 °C.

Príklad 34 6-Aminokarbonyl-4-[N-metyl-N-(dimetylamino)sulfonylamino]-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade 24 zo 6-karboxy-4-[N-metyl-N-(dimetylaminosulfonyl)amino]-2,2-dimetylchromanu, vo forme bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 215 až 218 °C.

Príklad 35

6-Kyano-4-[N-metyl-N-(dimetylaminosulfonyl)amino]-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade 23 zo 4-N-(butyl-N-etylsulfonyl)amino-6-metoxykarbonyl-2,2-dimetylchrómanu, vo forme bezfarebnej kryštalickej zlúčeniny s teplotou topenia 148 až 151 °C.

Príklad 37 6-Aminokarbonyl-4-(N-butyl-N-etylsulfonyl)amino-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade 24 zo 4-(N-butyl-N-etylsulfonyl)amino-6-karboxy-2,2-dimetylchrómanu, vo forme bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 195 - 199 °C.

Príklad 38 4-(N-Butyl-N-etylsulfonyl)amino-6-kyano-2,2-dimetylchroman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade 25 zo 6-aminokarbonyl-4-N-butyl-N-etylsulfonylamino-2,2-dimetylchrómanu, vo forme bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 96 až 98 °C.

Príklad 39 4-[N-Etylsulfonyl-N-(4-pikolyl)amino]-6-metoxykarbonyl-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade 2 z 0,005 mol 4-N-etylsulfonylamino-6-metoxykarbonyl-2,2-dimetylchrómanu, 0,015 mol nátriumhydridu a 0,007 mol 4-pikolylchlorid-

hydrochloridu. Produkt rezultuje vo forme tmavo sfarbenej olej ovitej amorfnej látky.

Príklad 40

6-Karboxy-[4-N-etylsulfonyl-N-(4-pikolyl)amino]-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade 23 zo 4-[N-etylsulfonyl-N-(4-pikolyl)amino]-6-metoxykarbonyl-2,2-dimetylchromanu, vo forme bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 210 až 212 °C.

Príklad 41 6-Aminokarbonyl-[4-N-etylsulfonyl-N-(4-pikolyl)amino]-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako jc uvedený v príklade 24 zo 6-karboxy-4-[N-etylsulfonyl-N-(4-pikolyl)amino]-2,2-dimetyIchrómanu, vo forme bezfarebnej kryštalickej zlúčeniny s teplotou topenia 193 až 196 °C.

Príklad 42

6-Piperidinokarbonyl-4-N-etylsulfonyl-N-metylamino-2,2-

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom, ako je uvedený v príklade 24 z 0,003 mol 6-karboxy-4-[N-etylsulfonyl-N-metylamino]-2,2-dimetylchromanu, 0,0033 mol Ν,Ν-karbonyldiimidazolu a 0,012 mol piperidínu. Produkt sa získa z etanolu vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 184 °C.

Príklad 43 4-N-Izopropylsulfonylamino-6-metoxykarbonyl-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom, ako je uvedený v príklade lc) z 0,024 mol 4-amino-6-metoxykarbonyl-2,2-dimetylchrómanu s 0,0319 mol chloridu etánsulfónovej kyseliny s nadbytkom trietylamínu v tetrahydrofuránc zohrievaním do varu pod spätným chladičom počas 12 hodín a nasledujúcim vyčistením produktu stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi 1 dielu etylacetátu a 3 dielov toluénu ako elučného činidla. Produkt rezultuje vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 111 až 113 °C.

Príklad 44

4-(N-Izopropylsulfonyl-N-metyl)amino-6-metoxykarbonyl-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade 2 zo 4-N-izopropylsulfonylamino-6-metoxykarbonyl-2,2-dimctylchrómanu a metyljodidu, vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 115 až 119 °C.

Príklad 45

6-Karboxy-4-(N-izopropylsulfonyl-N-metyl)amino-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade 23 zo 4-(N-izopropylsulfonyl-N-metyl)amino-6-metoxykarbonyl-2,2-dimetylchromanu, vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 228 až 233 °C.

Príklad 46 6-Aminokarbonyl-4-(N-izopropylsulfonyl-N-metyl)amino-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade 24 zo 6-karboxy-4-(N-izopropylsulfonyl-N-metyl)amino-2,2-dimetylchrómanu, vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 217 až 220 °C.

Príklad 47 6-Kyano-4-(N-izopropylsulfonyl-N-metyl)amino-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade 25 zo 6-aminokarbonyl

Príklad 52

6-Kyano-4-N-butylsulfonyl-N-metylamino-2,2-dimetylchróman

-4-(N-izopropylsulfonyl-N-metyl)amino-2,2-dimetylchromanu. Po izolácii produktu filtráciou sa chromatograficky vyčistí na silikagéli pri použití zmesi 10 dielov metylénchloridu a 1 dielu metanolu ako elučného činidla a látka sa po oddestilovaní rozpúšťadla privedie ku kryštalizácii s použitím diizopropyléteru. Produkt rezultuje vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 129 až 135 °C.

Príklad 48 4-N-Butylsulfonylamino-6-metoxykarbonyl-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade 1c) zo 4-amino-2,2-dimetylchróman-hydrochloridu a 1-butylsulfonylchloridu. Teplota topenia produktu predstavuje 117 až 120 °C.

Príklad 49 4-(N-Butylsulfonyl-N-metyl)amino-6-metoxykarbonyl-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade 2 zo 4-N-butylsulfonylamino-6-metoxykarbonyl-2,2-dimetylchrómanu a metyljodidu, vo forme bezfarebného až svetložltého amorfného olejovitého produktu.

Príklad 50 4-(N-Butylsulfonyl-N-metyl)amino-6-karboxy-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade 23 zo 4-(N-butylsulfonyl-N-metyl)amino-6-metoxykarbonyl-2,2-dimetylchrómanu, vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 200 až 205 °C.

Príklad 51 6-Aminokarbonyl-4-(N-butylsulfonyl-N-metyl)amino-2,2-

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade 24 zo 4-(N-butylsulfonyl-N-metyl)amino-6-karboxy-2,2-dimetylchrómanu, vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 162 až 166 °C.

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade 25 zo 6-aminokarbonyl-4-(N-butylsulfonyl-N-metyl)amino-2,2-dimetylchrómanu. Po izolácii produktu filtráciou sa chromatograficky vyčisti na silikagéli pri použití zmesi 10 dielov metylénchloridu a 1 dielu metanolu ako elučného činidla a látka sa po oddestilovaní rozpúšťadla privedie ku kryštalizácii s použitím diizopropyléteru. Produkt rezultuje vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 57 - 62 °C.

Príklad 53 6-Metoxykarbonyl-4-(N-metyl-N-metylsulfonyl)amino-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade 2 zo 6-metoxykarbonyl4-N-metylsulfonylamino-2,2-dimetylchrómanu a metyljodidu, vo forme bezfarebnej kryštál ickej látky s teplotou topenia 160 až 164 °C.

Príklad 54 6-Karboxy-4-(N-metyl-N-metylsulfonyl)amino-2,2-dimetylchróman o

HO	V
	r

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade 23 zo 6-metoxykarbonyl-4-N-metyl-N-metylsulfonylamino-2,2-dimetylchrómanu alkalickou hydrolýzou. Produkt rezultuje vo forme bezfarebnej kryštalickej zlúčeniny s teplotou topenia 214 až 216 °C.

Príklad 55 6-Aminokarbonyl-4-(N-metyl-N-metylsulfonyl)amino-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade 24 zo 6-karboxy-4-(N-metyl-N-metylsulfonyl)amino-2,2-dimetyIchrómanu, vo forme bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 179 až 182 °C.

Príklad 56

6-Kyano-4-(N-metyl-N-metylsulfonyl)amino-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade 25 zo 6-aminokarbonyl-4-(N-metyl-N-metylsulfonyl)amino-2,2-dimetylchrómanu. Po izolácii produktu filtráciou sa chromatograficky vyčistí na silikagéli pri použití zmesi 10 dielov metylénchloridu a 1 dielu metanolu ako elučného činidla a látka sa po oddestilovaní rozpúšťadla privedie ku kryštalizácii s použitím diizopropyléteru. Produkt rezultuje vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 196 - 200 °C.

Príklad 57 4-(N-Etylsulfonyl-N-etyl)amino-6-metoxykarbonyl-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade 2 z 0,0091 mol 4-N-etylsulfonylamino-6-metoxykarbonyl-2,2-dimetylchrómanu, 0,013 mol nátriumhydridu (80 % suspenzie v oleji) a 0,0126 mol etyljodidu v bezvodom dimetylacetamide. Produkt rezultuje vo forme bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 114 - 116 °C.

Príklad 58 4-(N-Etylsulfonyl-N-propyl)amino-6-metoxykarbonyl-2,2-

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade 2 z 0,0091 mol 4-N-etylsulfonylamino-6-metoxykarbonyl-2,2-dimetylchrómanu, 0,013 mol nátriumhydridu (80 % suspenzie v oleji) a 0,0126 mol 1-propyljodidu v bezvodom dimetylacetamide. Produkt rezultuje vo forme bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 106 - 108 °C.

Príklad 59 4-(N-Etylsulfonyl-N-cyklopropyl)amino-6-metoxykarbonyl-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade 2 z 0,0091 mol 4-N-etylsulfonylamino-6-metoxykarbonyl-2,2-dimetylchrómanu, 0,013 mol nátriumhydridu (80 % suspenzie v oleji) a

0,0126 mol brómmetyleyklopropánu v bezvodom dimetylacetamide. Produkt rezultuje vo forme bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 108 - 110 °C.

Príklad 60

4-(N-Etylsulfonyl-N-1-pentyl)amino-6-metoxykarbonyl-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade 2 z 0,0091 mol 4-N-etylsulfonylamino-6-metoxykarbonyl-2,2-dimetylchrómanu. 0,013 mol nátriumhydridu (80 % suspenzie v oleji) a 0,0126 mol pentyljodidu v bezvodom dimetylacetamide. Získa sa olejovitý amorfný produkt.

Príklad 61 4-(N-Etylsulfonyl-N-l-hexyl)amino-6-metoxykarbonyl-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade 2 z 0,0091 mol 4-N-etylsulfonylamino-6-metoxykarbonyl-2,2-dimetylchrómanu, 0,013 mol nátriumhydridu (80 % suspenzie v oleji) a 0,0126 mol hexyljodidu v bezvodom dimetylacetamide. Získa sa olejovitý amorfný produkt.

Príklad 62 4-(N-Etylsulfonyl-N-metyl)amino-6,7-dimetoxy-2,2-dimetylchróman

a) 6,7-Dimetoxy-2,2-dimetyl-4-chrómanonoxim sa získa reakciou 0,0189 mol 6,7-dimctoxy-2,2-dimetyl-4-chrómanonu s 0,02 mol hydroxylamín-hydrochloridu v zmesi 20 ml metanolu a 20 ml pyridinu v priebehu 20 hodín pri teplote 60 - 80 °C. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa zo zvyšku s použitím vody získa bezfarebný kryštalický produkt s teplotou topenia 110 °C.

b) 4-Amino-6,7-dimetoxy-2,2-dimetyl-4-chróman-hydrochlorid sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade lb) katalytickou hydrogenáciou 6,7-dimetoxy-2,2-dimetyl-4-chrómanonoximu a nasledujúcim spracovaním v prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej. Produktom je bezfarebná kryštalická látka s teplotou topenia 210 - 215 °C.

c) 4-N-Etylsulfonylamino-fí,7-dimetoxy-2,2-dimetylchroman sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade lc) (variant l)zo 4-amino-6,7-dimetoxy-2,2-dimetyl-4-chróman-hydrochloridu a chloridu etánsulfónovej kyseliny v tetrahydrofuráne za prítomnosti trietylamínu. Produkt rezultuje vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 132 - 135 °C.

d) 4-(N-Etylsulfonyl-N-metyl)amino-6,7-dimetoxy-2,2-dimetylchróman sa získa analogickým postupom ako je uve16 dený v príklade 2 z 0,0036 mol 4-N-etylsulfonylamino-6,7-dimetoxy-2,2-dimetylchrómanu, 0,00504 mol nátriumhydridu (80 % suspenzie v oleji) a 0,0054 mol mctyljodidu v bezvodom dimetylacetamide. Produkt rezultuje vo forme amorfného viskózneho oleja.

Príklad 63

7-Chlór-4-(N-etylsulfonyl-N-metyl)amino-6-fluór-2,2-dimetylfroman

a) 2-Fluór-5-acetoxychlórbenzén sa získa zohrievaním 3-chlór-4-fluórfenolu v acetanhydride na teplotu 80 °C počas 6 hodín. Produkt rezultuje vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 42 - 46 °C.

b) 4-Chlór-5-fluór-2-hydroxyacetofenón sa získa zohrievaním zmesi 0,0705 mol 2-fluór-5-acetoxychlórbenzénu s 0,148 mol bezvodého chloridu hlinitého na teplotu 120 °C za mechanického miešania počas približne 3 hodín, pridaním zmesi ľadovej vody a ľadu k reakčnej zmesi a odfiltrovaním zrazeniny. Spracovaním pomocou aktívneho uhlia v metanole a po oddestilovaní rozpúšťadla nasledujúcim digerovaním zo zmesí n-heptánu a diizopropyléteru sa získa bezfarebná kryštalická látka s teplotou topenia 66-71 °C.

c) 7-Chlór-6-fluór-2,2-dimetyl-4-chrómanon sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 18b) zo 4-chlór-5-íluór-2-hydroxyacetofenónu za prítomnosti pyrolidínu v acetonitrile ako rozpúšťadle. Produkt rezultuje vo forme bezfarebného až mierne žltého amorfného zvyšku.

d) 7-Chlór-6-fluór-2,2-dimetyl-4-chrómanonoxim sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade la) zo 7-chlór-6-fluór-2,2-dimetyl-4-chrómanonu a hydroxylamín-hydrochloridu. Produktom je kryštalická látka s teplotou topenia 120 - 125 °C.

e) 7-Chlór-6-fluór-2,2-dimetyl-4-aminochróman-hydrochlorid sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade lb) katalytickou hydrogenizáciou 7-chlór-6-fluór-2,2-dimetyl-4-chrómanonoximu a spracovaním v prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej. Produkt má dve teploty topenia. Prvá teplota topenia predstavuje 258 - 260 °C, s novou kryštalizáciou taveniny, druhá teplota topenia je vyššia ako 310 °C.

f) 7-Chlór-6-fluór-2,2-dimetyl-4-etylsulfonylaminochróman sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade lc) reakciou 7-chlór-6-fluór-2,2-dimetyl-4-aminochróman-hydrochloridu s chloridom kyseliny etánsulfónovej za prítomnosti trietylamínu v tetrahydrofuráne.

g) 7-Chlór-4-(N-etylsulfonyl-N-metyl)amino-6-fluór-2,2-dimetylchróman sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 2 reakciou 7-chlór-6-fluór-2,2-dimetyl-4-etylsulfonylaminochrómanu s nátriumhydridom a metyljodidom. Produkt rezultuje vo forme bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 104- 107 °C.

Príklad 64

4-(N-Etylsulfonyl-N-metyl)amino-2,2,6-trimetylchróman

a) 2,2,6-Trimetyl-4-chrómanon sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 18b) z 5-metyl-2-hydroxyacetofenónu a acetónu za prítomnosti pyrolidínu v acetonitrile ako rozpúšťadle, vo forme amorfného olejovitého produktu.

b) 2,2,6-Trimetyl-4-chrómanonoxim sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade la) z 2,2,6-trimetyl-4-chrómanónu a hydroxylamín-hydrochloridu. Produktom je kryštalická látka s teplotou topenia 120 - 125 °C.

c) 4-Amino-2,2,6-trimetylchróman-hydrochlorid sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade lb) katalytickou hydrogenizáciou 2,2,6-trimetyl-4-chrómanonoximu a spracovaním v prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej. Produkt má dve teploty topenia. Prvá teplota topenia predstavuje 245 až 248 °C, s novou kryštalizáciou taveniny, druhá teplota topenia je vyššia ako 310 °C.

d) 4-Etylsulfonylamino-2,2,6-trimetylchróman sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade lc) reakciou 4-amino-2,2,6-trimetylchróman-hydrochloridu s chloridom kyseliny etánsulfónovej za prítomnosti trietylamínu v tetrahydrofuráne. Produkt rezultuje vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 114 -117 °C.

e) 4-(N-Etylsulfonyl-N-metyl)amino-2,2,6-trimetylchróman sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 2 reakciou 4-etylsulfonylamino-2,2,6-trimctylchrómanu s nátriumhydridom a metyljodidom. Produkt rezultuje vo forme bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 107 °C.

Príklad 65

6,7-Dichlór-4-(N-etylsulfonyl-N-metyl)amino-2,2-dimetylchróman

a) 4,5-Dichlór-2-hydroxyacetofenón sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade 63b) z (3,4-dichlórfenyljesteru kyseliny octovej a bezvodého aktívneho chloridu hlinitého. Produkt rezultuje vo forme bezfarebnej až slabožlto zafarbenej kryštalickej látky s teplotou topenia 100- 103 °C.

Použitý (3,4-dichlórfenyl)ester kyseliny octovej sa získa z 3,4-dichlórfenolu a acetanhydridu analogickým postupom ako je opísaný v príklade 63a), vo forme hnedého oleja.

b) 6,7-Dichlór-2,2-dimetyl-4-chrómanon sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 18b) zo 4,5-dichlór-2-hydroxyacetofenónu a acetónu za prítomnosti pyrolidínu v acetonitrile ako rozpúšťadle. Produkt rezultuje vo forme amorfného hnedého oleja.

c) 6,7-Dichlór-2,2-dimetyl-4-chrómanonoxim sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade la) zo 6,7-dichlór-2,2-dimetyl-4-chrómanonu a hydroxylamín-hydrochloridu. Produktom je kryštalická látka s teplotou topenia 115 až 121 °C.

d) 4-Amino-6,7-dichlór-2,2-dimetylchróman-hydrochlorid sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade lb) katalytickou hydrogenizáciou 6,7-dichlór-2,2-dimetyl-4-chrómanonoximu a spracovaním za prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej. Produkt má dve teploty topenia. Prvá teplota topenia predstavuje 260 - 262 °C, s novou kryštalizáciou taveniny, druhá teplota topenia j e vyššia ako 310 °C.

e) 6,7-Dichlór-2,2-dimetyl-4-N-etylsulfonylaminochróman sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade lc) reakciou 4-amino-6,7-dichlór-2,2-dimetylchróman-hy-

drochloridu s chloridom kyseliny etánsulfónovej za prítomnosti trietylamínu v tetrahydrofúráne. Produkt rezultuje vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 116 až 120 °C.

f) 6,7-Dichlór-4-(N-etylsulfonyl-N-metyl)amino-2,2-dimetylchróman sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 2 reakciou 6,7-dichlór-2,2-dimetyl-4-N-etylsulfonylaminochrómanu s nátriumhydridom a metyljodidom. Produkt rezultuje vo forme bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 102 - 106 °C.

Príklad 66

4-(N-Etylsulfonyl-N-metyl)amino-6-fluór-7-pyrolidino-2,2-

a) 4,5-Difluór-2-hydroxyacetofenón sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade 63b) z (3,4-difluórfenyl)-esteru kyseliny octovej a bezvodého aktívneho chloridu hlinitého. Produkt rezultuje vo forme bezfarebnej až slabožlto zafarbenej kryštalickej látky s teplotou topenia 43 - 46 °C (kryštalizácia z n-heptánu).

Použitý (3,4-difluórfenyl)ester kyseliny octovej sa získa z 3,4-difluórfenolu a acetanhydridu analogickým postupom ako je opísaný v príklade 63a), vo forme svetlého oleja.

b) 6-Fluór-7-pyrolidino-2,2-dimetyl-4-chrómanon sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 18b) zo 4.5-difluór-2-hydroxyacetofenónu a acetónu za prítomnosti 1,1 molárnych ekvivalentov pyrolidínu v acetonitrile ako rozpúšťadle, pričom sa ďalej okrem uzatvorenia chrómanonového kruhu nahradí atóm fluóru nachádzajúci sa v polohe 7 pyrolidínom. Produkt sa ďalej chromatografícky vyčistí na silikagéli s použitím zmesi toluénu a etylacetátu v pomere 8 : 1 ako elučného činidla. Kryštalizácia sa uskutoční s použitím n-heptánu. Produkt rezultuje vo forme bezfarebných až slabožltých kryštálov s teplotou topenia 96 až 98 °C.

c) 6-Fluór-7-pyrolidino-2,2-dimetyl-4-chrómanonoxim sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade la) zo 6-fluór-7-pyrolidino-2,2-dimetyl-4-chrómanonu a hydroxylamín-hydrochloridu. Produktom je kryštalická látka s teplotou topenia 148 - 152 °C.

d) 6-Fluór-7-pyrolidino-2,2-dimetyl-4-aminochróman-dihydrochlorid sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade lb) katalytickou hydrogenizáciou 6-fluór-7-pyrolidino-2,2-dimetyl-4-chrómanonoximu a spracovaním za prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej. Produkt rezultuje vo forme bezfarebných kryštálov topiacich sa za rozkladu pri teplote 124 - 137 °C.

e) 6-Fluór-7-pyrolidino-2,2-dimetyl-4-N-etylsulfonylaminochróman sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade lc) reakciou 6-fluór-7-pyrolidino-2,2-dimetyl-4-aminochróman-dihydrochloridu s chloridom kyseliny etánsulfónovej za prítomnosti trietylamínu v tetrahydrofuráne. Produkt rezultuje vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 157 - 159 °C (zo zmesi diizopropyléteru a metanolu).

ŕ) 4-(N-Etylsulfonyl-N-metyl)amino-6-fluór-7-pyrolidino-2,2-dimetylchróman sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 2 reakciou 6-fluór-7-pyrolidino-2,2-dimetyl-4-N-etylsulfonylaminochrómanu s nátriumhydridom a metyljodidom. Produkt rezultuje vo forme bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 136 - 138 °C.

Príklad 67

4-(N-Etylsulfonyl-N-metyl)amino-6-fluórchróman

a) 6-Fluór-4-chrómanonoxim sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade la) zo 6-fluór-4-chrómanonu a hydroxylamín-hydrochloridu. Produktom je kryštalická látka s teplotou topenia 106 - 107 °C.

b) 6-Fluór-4-aminochróman-hydrochlorid sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 1 b) katalytickou hydrogenizáciou 6-fluór-4-chrómanonoximu a spracovaním za prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej. Produkt sa topí za rozkladu pri teplote 252 °C.

c) 6-Fluór-4-etyisulfonylaminochróman sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade lc) reakciou 6-fluór-4-aminochróman-hydrochloridu s chloridom kyseliny etánsulfónovej za prítomnosti trietylamínu v tetrahydrofuráne. Produkt rezultuje vo forme bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 107- 108 °C.

d) 4-(N-Etylsulfonyl-N-metyl)amino-6-fluórchróman sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 2 reakciou 6-fluór-4-etylsulfonylaminochrómanu s nátriumhydridom a metyljodidom. Produkt rezultuje vo forme bezfarebného až svetložltého oleja.

Príklad 68

4-(N-Butyl-N-etylsulfonyl)amino-6-fluórchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 2 reakciou 6-fluór-4-etyisulfonylaminochrómanu s nátriumhydridom a jódbutánom. Produkt rezultuje vo forme bezfarebného až svetložltého oleja.

Príklad 69

4-(N-Etylsulfonyl-N-etyl)amino-6-fluór-2,2-dimetyichroman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 2 zo 4-N-etvlsulfonylamino-6-fluór-2,2-dimetylchrómanu a etyljodidu. Produkt rezultuje vo forme amorfného oleja.

Príklad 70

4-(N-Etylsulfonyl-N-propyl)amino-6-fluór-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 2 zo 4-N-etylsulfonylamino-6-fluór-2,2-dimetylchrómanu a propyljodidu. Produkt rezultuje vo forme amorfného oleja.

Príklad 71 4-(N-Butyl-N-etylsulfonyl)amino-6-fluór-2,2-dimetylchroman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 2 zo 4-N-etylsulfonylamino-6-fluór-2,2-dimetylchrómanu a butyljodidu. Produkt rezultuje vo forme amorfného oleja.

Príklad 72 4-[N-Etylsulfonyl-N-(4,4,4-trifluórbutyl)]amino-6-fluór-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 2 zo 4-N-etylsulfonylamino-6-fluór-2,2-dimetylchrómanu a 4,4,4-trifluórbutyljodidu. Produkt rezultuje vo forme amorfného oleja.

Príklad 73 4-(N-Etylsulfonyl-N-hexyl)amino-6-fluór-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 2 zo 4-N-etylsulfonylamino-6-fluór-2,2-dimetylchrómanu a hexyljodidu. Produkt rezultuje vo forme amorfného oleja.

Príklad 74 4-(N-Etylsulfonyl-N-metyl)amino-6-fluór-2,2-tetrametylénchróman

a) 6-Fluór-2,2-tetrametylén-4-chrómanon sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 18b) z 5-fluór2-

-hydroxyacetofenónu a cyklopentanónu za prítomnosti pyrolidínu v acetonitrile ako rozpúšťadle. Produkt rezultuje vo forme amorfného hnedého oleja.

b) 6-Fluór-2,2-tetrametylén-4-chrómanonoxim sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade la) zo 6-fluór-2,2-tetrametylén-4-chrómanonu a hydroxylamín-hy drochloridu. Produktom je bezfarebná až svetlohnedo zafarbená kryštalická látka s teplotou topenia 107 -110 °C.

c) 4-Amino-6-fluór-2,2-tetrametylénchróman-hydrochlorid sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade lb) katalytickou hydrogenizáciou 6-fluór-2,2-tetrametylén-4-chrómanonoximu a spracovaním v prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej. Produkt sa topí za rozkladu pri teplote 259-261 °C.

d) 4-Etylsulfonylamino-6-fluór-2,2-tctrametylénchróman sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade lc) reakciou 4-amino-6-fluór-2,2-tetrametylénchróman-hydrochloridu s chloridom kyseliny etansulfónovej v prítomnosti trietylamínu v tetrahydrofuráne. Produkt rezultuje vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 111 -113 °C.

e) 4-(N-Etylsulfonyl-N-metyl)amino-6-fluór-2,2-tetrametylénchróman sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 2 zo 4-etylsulfonylamino-6-fluór-2,2-tetrametylénchrómanu a metyljodidu. Produkt rezultuje vo forme amorfného oleja.

Príklad 75

4-[N-Etylsulfonyl-N-(4,4,4-trifluórbutyl)]amino-6-fluór-2,2-tetrametylénchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 2 zo 4-etylsulfonylamino-6-fluór-2,2-tetrametylénchrómanu a 4,4,4-trifluórbutyljodidu, vo forme viskózneho olejovitého amorfného produktu.

Príklad 76 4-[N-Etylsulfonyl-N-(4,4,4-trifluórbutyl)]amino-6-fluór-2,2-pentametylénchróman

a) 6-Fluór-2,2-pentametylén-4-chrómanon sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 18b) z 5-fluór-2-hydroxyacetofenónu a cyklohexanónu v prítomnosti pyrolidínu v acetonitrile ako rozpúšťadle, vo forme svetlého amorfného produktu.

b) 6-Fluór-2,2-pentametylén-4-chrómanonoxim sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade la) zo 6-fluór-2,2-pentametylén-4-chrómanonu a hydroxylamín-hydrochloridu, vo forme viskózneho amorfného produktu.

c) 4-Amino-6-fluór-2,2-pentametylénchróman-hydrochlorid sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade lb) katalytickou hydrogenizáciou 6-fluór-2,2-pentametylén-4-chrómanonoximu a spracovaním za prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej. Produkt sa topí za rozkladu pri teplote 262 - 264 °C.

d) 4-Etylsulfonylamino-6-fluór-2,2-pentametylénchróman sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade lc) reakciou 4-amino-6-fluór-2,2-pentametylénchróman-hydrochloridu s chloridom kyseliny etánsulfónovej v prítomnosti trietylamínu v tetrahydrofuráne, vo forme viskózneho amorfného produktu.

e) 4-[N-Etylsulfonyl-N-(4,4,4-trifluórbutyl)]amino-6-fluór-2,2-pentametylénchróman sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 2 zo 4-etylsulfonylamino-6-fluór-2,2-pentametylénchrómanu a 4,4,4-trifluórbutyljodidu. Produkt rezultuje vo forme amorfného oleja.

Príklad 77

6-Etyl-4-(N-etylsulfonyl-N-metyl)amino-2,2-dimetylchroman

a) 5-Etyl-2-hydroxyacetofenón sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade 63b) zo (4-etylfenyl)esteru kyseliny octovej a bezvodého chloridu hlinitého. Produkt rezultuje vo forme svetložlto zafarbeného oleja.

Použitý (4-etylfenyl)ester kyseliny octovej sa získa zo 4-etylfenolu a acetanhydridu analogickým postupom ako je opísaný v príklade 63a), vo forme oleja.

b) 6-Etyl-2,2-dimetyl-4-chrómanon sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 18b) z 5-etyl-2-hydroxyacetofenónu a acetónu za prítomnosti pyrolidínu v acetonitrile ako rozpúšťadle, vo forme svetlého olejovitého amorfného produktu.

c) 6-Etyl-2,2-dimetyl-4-chrómanonoxim sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade la) zo 6-etyl-2,2-dimetyl-4-chrómanonu a hydroxylamín-hydrochloridu, vo forme viskózneho olejovitého amorfného produktu.

d) 4-Amino-6-etyl-2,2-dimetylchróman-hydrochlorid sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade lb) katalytickou hydrogenizáciou 6-etyI-2,2-dimetyl-4-chrómanonoximu a spracovaním za prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej. Teplota topenia produktu predstavuje 201 až 204 °C. '

e) 6-Etyl-4-N-etylsulfonylamino-2,2-dimetylchróman sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade lc) reakciou 4-amino-6-etyl-2,2-dimetylchróman-hydrochloridu s chloridom kyseliny ctánsulfónovcj za prítomnosti trietylamínu v tetrahydrofuráne. Produkt rezultuje vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 104 - 108 °C.

f) 6-Etyl-4-(N-etylsulfonyl-N-metyl)amino-2,2-dimetylchroman sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 2 zo 6-etyl-4-N-etylsulfonylamino-2,2-dimetylchromanu a metyljodidu. Produkt rezultuje vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 76 - 77 °C.

Príklad 78

6-Etyl-4-[N-etylsulfonyl-N-(4,4,4-trifluórbutyl)]amino-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 2 zo 6-etyl-4-N-etylsulfonylamino-2,2-dimetylchrómanu a 4,4,4-trifluórbutyljodidu. Produkt rezultuje vo forme bezfarebného až svetložlto zafarbeného oleja.

Príklad 79

7-Chlór-4-[N-etylsulfonyl-N-(4,4,4-trifluórbutyl)]amino-6-fluór-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 2 reakciou 7-chlór-6-fluór-2,2-dimetyl-4-etylsulfonylaminochrómanu s nátriumhydridom a 4,4,4-trifluórbutyljodidom. Produkt rezultuje vo forme viskózneho svetložltého oleja.

Príklad 80 4-[N-Etylsulfonyl-N-(4,4,4-trifluórbutyl)]amino-2,2,6-trimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 2 reakciou 4-etylsulfonylamino-2,2,6-trimetylchrómanu s nátriumhydridom a 4.4,4-trifluórbutyljodidom. Produkt rezultuje vo forme viskózneho svetložltého oleja.

Príklad 81

6,7-Dichlór-4-[N-etylsulfonyl-N-(4,4,4-trifluórbutyl)]amino-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 2 reakciou 6,7-dichlór-4-N-etylsulfonylamino-2,2-dimetylchrómanu s nátriumhydridom a 4,4,4-trifluórbutyljodidom. Produkt rezultuje vo forme viskózneho svetlohnedého oleja.

Príklad 82 4-(N-Etylsulfonyl-N-metyl)amino-6-fenyl-2,2-dimetylchroman

a) 2-Hydroxy-5-fenylacetofenón sa získa analogickým postupom ako je uvedený v príklade 63b) zo 4-acetoxybifenylu a bezvodého aktívneho chloridu hlinitého. Produkt rezultuje vo forme svetložlto zafarbeného oleja, ktorý čiastočne kryštalizuje.

Použitý 4-acetoxybifenyl sa získa zo 4-hydroxybifenylu a acetanhydridu analogickým postupom ako je opísaný v príklade 63a), vo forme bezfarebnej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 84 - 86 °C.

b) 2,2-Dimetyl-6-fenyl-4-chrómanon sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 18b) z 2-hydroxy-5-fenylacetofenónu a acetónu za prítomnosti pyrolidínu v a

SK 283837 Β6 cetonitrile ako rozpúšťadle, vo forme tmavého olejovitého amorfného produktu, ktorý čiastočne kryštalizuje.

c) 2,2-Dimetyl-6-fenyl-4-chrómanonoxim sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade la) z 2,2-dimetyl-6-fenyl-4-chrómanonu a hydroxylamín-hydrochloridu, vo forme kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 130 - 134 °C.

d) 4-Amino-2,2-dimetyl-6-fenylchróman-hydrochlorid sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade lb) katalytickou hydrogenizáciou 2,2-dimetyl-6-fenyl-4-chromanonoximu a spracovaním za prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej. Produkt sa topí za rozkladu pri teplote 213 až 214 °C.

e) 4-N-Etylsulfonylamino-2,2-dimetyl-6-fenylchróman sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade lc) reakciou 4-amino-2,2-dimetyl-6-fenylchróman-hydrochloridu s chloridom kyseliny etánsulfónovej za prítomnosti trietylamínu v tetrahydrofuráne. Produkt rezultuje vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 162 - 164 °C.

f) 4-(N-Etylsulfonyl-N-metyl)amino-6-fenyl-2,2-dimetylchróman sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 2 zo 4-N-etylsulfonylamino-2,2-dimetyl-6-fenylchrómanu a metyljodidu. Produkt rezultuje vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 184 - 186 °C.

Príklad 83

4-[N-Etylsulfonyl-N-(4,4,4-trifluórbutyl)]amino-6-fenyl-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 2 reakciou 4-N-etylsulfonylamino-2,2-dimetyl-6-fenylchrómanu s nátriumhydridom a 4,4,4-trifluórbutyljodidom. Produkt rezultuje vo forme bezfarebnej až svetložltej kryštalickej látky s teplotou topenia 112 až 114 °C.

Príklad 84

6,8-Difluór-4-(N-etylsulfonyl-N-metyl)amino-2,2-dimetylchróman

postupom ako je uvedený v príklade 63b) z (2,4-difluórfenyl)-esteru kyseliny octovej a bezvodého aktívneho chloridu hlinitého. Produkt rezultuje vo forme bezfarebnej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 80 - 94 °C.

Použitý (2,4-difluórfenyl)ester kyseliny octovej sa získa z 2,4-difluórfenolu a acetanhydridu analogickým postupom ako je opísaný v príklade 63a), vo forme slabo nažltlo zafarbenej kvapaliny.

b) 6,8-Diíluór-2,2-dimetyl-4-chrómanon sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 18b) z 3,5-difluór-2-hydroxyacetofenónu a acetónu za prítomnosti pyrolidínu v acetonitrile ako rozpúšťadle, vo forme tmavého olejovitého amorfného produktu.

c) 6,8-Difluór-2,2-dimetyl-4-chrómanonoxim sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade la) zo 6,8

-difluór-2,2-dimetyl-4-chrómanonu a hydroxylamín-hydrochloridu, vo forme kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 124- 137 °C.

d) 4-Amino-6,8-difluór-2,2-dimetylchróman-hydrochlorid sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade lb) katalytickou hydrogenizáciou 6,8-difluór-2,2-dimetyl-4-chrómanonoximu a spracovaním za prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej. Teplota topenia produktu je viac ako 310 °C, produkt sublimuje od teploty 300 °C za tlaku 100 kPa.

e) 4-N-Etylsulfonylamino-6,8-difluór-2,2-dimetylchróman sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade lc) reakciou 4-amino-6,8-difluór-2,2-dimetylchróman-hydrochloridu s chloridom kyseliny etánsulfónovej za prítomnosti trietylamínu v tetrahydrofuráne. Produkt rezultuje vo forme bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 124 až 127 °C.

f) 6,8-Difluór-4-(N-etylsulfonyl-N-metyl)amino-2,2-dimetylchróman sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 2 zo 4-etylsulfonylamino-6,8-difluór-2,2-dimetylchrómanu a metyljodidu. Produkt rezultuje vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 84 - 86 °C.

Príklad 85

6,8-Difluór-4-[N-etylsulfonyl-N-(4,4,4-trifluórbutyl)]amino-2,2-dimetylchróman

stupom ako je opísaný v príklade 2 zo 4-N-etylsulfonylamino-6,8-difluór-2,2-dimetylchrómanu a 4,4,4-trifluórbutyljodidu. Produkt rezultuje vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 127 - 129 °C.

Príklad 86

4-[N-Etylsulfonyl-N-(4,4,4-trifluórbutyl)]amino-6-fluór-7-pyrolidino-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 2 reakciou 6-fluór-7-pyrolidino-2,2-dimetyl-4-N-etylsulfonylaminochrómanu s nátriumhydridom a 4,4,4-trifluórbutyljodidom. Produkt rezultuje vo forme bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 137 až 140 °C.

Príklad 87 6-Karboxy-4-(N-etyl-N-etylsulfonyl)amino-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 23 hydrolýzou 4-(N-etylsulfonyl-N-etyl)amino-6-metoxykarbonyI-2,2-dimetyIchro21

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 24 zo 6-karboxy-4-(N-etyl-N-etylsulfonyl)amino-2,2-dimetylchrómanu, karbonyldiimidazolu a amoniaku. Produktom je bezfarebná kryštalická látka s teplotou topenia 173 - 175 °C.

Príklad 93 6-Aminokarbonyl-4-(N-etylsulfonyl-N-propyl)amino-2,2-dimetylchróman manu. Produktom je bezfarebná kryštalická zlúčenina s teplotou topenia 217 - 220 °C.

Príklad 88

6-K.arboxy-4-(N-etylsulfonyl-N-propyl)ammo-2,2-dimetylchróman o c Jl

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 23 hydrolýzou 4-(N-ctylsulfonyl-N-propyl)amino-6-metoxykarbonyl-2,2-dimetylchrómanu. Produktom je bezfarebná kryštalická zlúčenina s teplotou topenia 165 - 169 °C.

Príklad 89 6-Karboxy-4-(N-cyklopropylmetyl-N-etylsulfonyl)amino-

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 23 hydrolýzou 4-(N-cyklopropylmetyl-N-etylsulfonyl)amino-6-metoxykarbonyl-2,2-dimetylchrómanu.Produktom je bezfarebná kryštalická zlúčenina s teplotou topenia 184- 188 °C.

Príklad 90 6-Karboxy-4-(N-etylsulfonyl-N-pentyl)amino-2,2-dirrietylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 23 hydrolýzou 4-(N-etylsulfonyl-N-pentyl)amino-6-metoxykarbonyl-2,2-dimetylchrómanu. Produktom je bezfarebná kryštalická zlúčenina s teplotou topenia 156- 158 °C.

Príklad 91 6-Karboxy-4-(N-etylsulfonyl-N-hexyl)amino-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 23 hydrolýzou 4-(N-etylsulfonyl-N-hexyl)amino-6-metoxykarbonyl-2,2-dimetylchrómanu. Produktom je bezfarebná kryštalická zlúčenina s teplotou topenia 154 - 158 °C o

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 24 zo 6-karboxy-4-(N-etylsulfonyl-N-propyl)amino-2,2-dimetylchrómanu, karbonyldiimidazolu a amoniaku. Produktom je bezfarebná kryštalická látka s teplotou topenia 185 -188 °C.

Príklad 94 6-Aminokarbonyl-4-(N-cyklopropylmetyl-N-etylsulfonyl)amino-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 24 zo 6-karboxy-4-(N-cyklopropylmetyl-N-etylsulfonyl)amino-2,2-dimetylchrómanu, karbonyldiimidazolu a amoniaku. Produktom je bezfarebná kry štalická látka s teplotou topenia 196 - 199 °C.

Príklad 95 6-Aminokarbonyl-4-(N-etylsulfonyl-N-pentyl)amino-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 24 zo 6-karboxy-4-(N-etylsulfonyl-N-pentyl)amino-2,2-dimetylchrómanu, karbonyldiimidazolu a amoniaku. Produktom je bezfarebná kryštalická látka s teplotou topenia 168 - 172 °C.

Príklad 96 6-Aminokarbonyl-4-(N-ctylsulfonyl-N-hexyl)amino-2,2-dimetylchróman

Príklad 92

6-Aminokarbonyl-4-(N-etyl-N-etylsulfonyl)amino-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 24 zo 6-karboxy-4-(N-etylsulfonyl-N-hexyl)amino-2,2-dimetylchrómanu, karbonyidiimidazolu a amoniaku. Produktom je bezfarebná kryštalická látka s teplotou topenia 148 - 152 °C.

Príklad 97 6-Kyano-4-(N-etyl-N-etylsulfonyl)amino-2,2-dimetylchroman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 25 zo 6-aminokarbonyl-4-(N-etyl-N-etylsulfonyl)amino-2,2-dimetylchrómanu, s nasledujúcim vyčistením stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi 10 dielov metylénchloridu a 1 dielu metanolu ako elučného činidla. Produktom je bezfarebná až svetložltá kryštalická látka s teplotou topenia 127 - 130 °C.

Príklad 98 6-Kyano-4-(N-etylsulfonyl-N-propyl)amino-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 25 zo 6-aminokarbonyl-4-(N-etylsulfonyl-N-propyl)amino-2,2-dimetylchrómanu, s nasledujúcim vyčistením stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi 10 dielov metylénchloridu a 1 dielu metanolu ako elučného činidla. Produktom je bezfarebná až svetložltá kryštalická látka s teplotou topenia 127 ažl30°C.

Príklad 99 6-Kyano-4-(N-cyklopropylmetyl-N-etylsulfonyl)amino-

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 25 zo 6-aminokarbonyl-4-(N-cyklopropylmetyl-N-etylsulfonyl)amino-2,2-dimetylchrómanu, s nasledujúcim vyčistením stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím 10 dielov metylénchloridu a 1 dielu metanolu ako elučného činidla. Produktom je bezfarebná až svetlo žltá kryštalická látka s teplotou topenia 127 ažl30°C.

Príklad 100 6-Kyano-4-(N-etylsulfonyl-N-pentyl)amino-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 25 zo 6-aminokarbonyl-4-(N-etylsulfonyl-N-pentyl)amino-2,2-dimetylchrómanu, s nasledujúcim vyčistením stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi 10 dielov metylénchloridu a 1 dielu metanolu ako elučného činidla. Produktom je viskózna olejovitá kvapalina.

Príklad 101 6-Kyano-4-(N-etylsulfonyl-N-hexyl)amino-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 25 zo 6-aminokarbonyJ-4-(N-etylsulfonyl-N-hexyl)amino-2,2-dimetylchrómanu, s nasledujúcim vyčistením stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi 10 dielov metylénchloridu a 1 dielu metanolu ako elučného činidla. Produktom je viskózna žltá olejovitá kvapalina.

Príklad 102 4-(N-Etoxykarbonylmetyl-N-etylsulfonyl)amino-6-fluór-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 2 zo 4-N-etylsulfonylamino-6-fluór-2,2-dimetylchrómanu a etylesteru brómoctovej kyseliny. Produktom je bezfarebná kryštalická látka s teplotou topenia 112 - 114 °C.

Príklad 103 4-[N-Etylsulfonyl-N-metyl]amino-6-fluór-2,2-pentametylénchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 2 zo 4-etylsulfonylamino-6-fluór-2,2-pentametylénchrómanu a metyljodidu. Produktom je bezfarebná kryštalická látka s teplotou topenia 73 - 74 °C.

Príklad 104 4-(N-Izopropyloxykarbonylmetyl-N-etylsulfonyl)amino-6-fluór-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 2 zo 4-N-etylsulfonylamino-6-fluór-2,2-dimetylchrómanu a izopropylesteru brómoctovej kyseliny. Produktom je bezfarebná až svetložltá kvapalina.

Príklad 105

4-(N-Etylsulfonyl-N-metyl)amino-6-metoxy-2,2-dimetylchróman

a) 6-Hydroxy-2,2-dimetyl-4-chrómanon sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 18b) z 2,5-dihydroxyacetofenónu a acetónu s prítomnosťou pyrolidínu v acetonitrile ako rozpúšťadle. Produktom jc kryštalická látka s teplotou topenia 147 - 149 °C.

b) 6-Metoxy-2,2-dimetyl-4-chrómanon

K suspenzii z 0,03 mol 6-hydroxy-2,2-dimetyl-4-chromanonu, 75 ml acetónu a 16,1 g bezvodého práškového uhličitanu draselného sa pridá zvyšok (3,6 ml) metyljodidu a reakčná zmes sa zohrieva počas 20 hodín na teplotu 50 až 55 °C. Rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou vo vákuu, ku zvyšku sa pridá voda a olej, ktorý sa oddelí, sa extrahuje etylacetátom. Po vysušení organickej fázy nad bezvodým síranom sodným sa rozpúšťadlo oddestiluje a získa sa 6-metoxy-2,2-dimetyl-4-chrómanon vo forme olejovitej kvapaliny.

c) 6-Metoxy-2,2-dimetyl-4-chrómanonoxim sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade la) zo 6-metoxy-2,2-dimetyl-4-chrómanonu a hydroxylamín-hydrochloridu, vo forme kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 108 - 112 °C.

d) 4-Amino-6-metoxy-2,2-dimetylchróman-hydrochlorid sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade lb) katalytickou hydrogenizáciou 6-metoxy-2,2-dimetyl-4-chrómanonoximu a spracovaním za prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej. Teplota topenia produktu predstavuje 250 až251°C.

e) 4-N-Etylsulfonylamino-6-metoxy-2,2-dimetylchróman sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade lc) zo 4-amino-6-metoxy-2,2-dimetylchróman-hydrochloridu a chloridu kyseliny etánsulfónovej za prítomnosti trietylamínu v tetrahydrofuráne. Produkt rezultuje vo forme bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 131 - 133 °C.

f) 4-(N-Etylsulfonyl-N-metyl)amino-6-metoxy-2,2-dimctylchróman sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 2 zo 4-N-etylsulfonylammo-6-metoxy-2,2-dimetylchrómanu a metyljodidu. Produkt rezultuje vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 68 - 70 °C.

Príklad 106

4-N-Etylsulfonylamino-2,2-dimetyl-6-metylsulfonyloxychróman

a) 2,2-Dimetyl-6-metylsulfonyloxychrómanon

Zmes 0,03 mol 6-hydroxy-2,2-dimetyl-4-chrómanonu,

16,1 g bezvodého práškového uhličitanu draselného a 10 ml metánsulfónovej kyseliny v 80 ml bezvodého dimetylfor mamidu sa zohrieva počas 10 hodín na teplotu 80 “C. Potom sa rozpúšťadlo oddestiluje pri zníženom tlaku, ku zvyšku sa pridá 150 ml vody a mieša sa počas 2 hodín. Kryštalická zrazenina sa odfiltruje, premyje sa niekoľkokrát vodou a vysuší sa v prúde vzduchu. Produktom je bezfarebná pevná látka s teplotou topenia 108 -110 °C.

b) 2,2-Dimetyl-6-metyl-4-sulfonyloxychrómanonoxim sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade la) z 2,2-dimetyl-6-metylsulfonyloxychrómanonu a hydroxylamín-hydrochloridu, vo forme kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 166 - 167 °C.

c) 4-Amino-6-metylsulfonyloxy-2,2-dimetylchróman-hydrochlorid sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade lb) katalytickou hydrogenizáciou 2,2-dimctyl-6-metylsulfonyloxychrómanonoximu a spracovaním za prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej. Teplota topenia produktu predstavuje 229 až 231 °C.

d) 4-N-Etylsulfonylamino-2,2-dimetyl-6-metylsulfonyloxychróman sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade lc) zo 4-amino-6-metylsulfonyloxy-2,2-dimetylchróman-hydrochloridu a chloridu kyseliny etánsulfónovej s prítomnosťou trietylamínu v tetrahydrofuráne. Produkt rezultuje vo forme bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 97- 100 °C.

Príklad 107

4-(N-Etylsulfonyl-N-metyl)ammo-2,2-dimetyl-6-metylsulfonyloxychróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 2 zo 4-N-etylsulfonylamino-2,2-dimetyl-6-metylsulfonylchrómanu a metyljodidu. Produkt rezultuje vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 137 - 139 °C.

Príklad 108 4-(N-Metylsulfonyl-N-etyl)amino-2,2,6,7-tetrametylchroman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 2 zo 4-N-metylsulfonylamino-2,2,6.7-tetrametylchrómanu a etyljodidu. Produkt rezultuje vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 119 až 121 °C.

Hydrochlorid 4-amino-2,2,6,7-tetrametylchrómanu (s teplotou topenia viac ako 270 °C) sa pripraví hydrogenizáciou 2,2,6,7-tetrametyl-4-chrómanonoximu (s teplotou topenia 162 až 163 °C). Oxím sa pripraví pomocou známych spôsobov ako je opísané zo zodpovedajúceho 2,2,6,7-tetrametyl-4-chrómanonu. Reakciou 4-amino-2,2,6,7-tetrametylchrómanu zo zodpovedajúcimi alkylsulfonylchloridmi ako je opísané v príklade 1 (variant 1) sa získajú metylsulfonylamino-2,2,6,7-tetrametylchróman vo forme bezfarebného oleja, respektíve etylsulfonylamino-2,2,6,7-tetrametylchróman vo forme bezfarebného oleja.

Príklad 109

4-(N-Metylsulfonyl-N-metyl)amino-2,2,6,7-tetrametylchroman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 2 zo 4-N-metylsulfonylamino-2,2,6,7-tetrametylchrómanu a metyljodidu. Produkt rezultuje vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 105 až 107 °C.

Príklad 110 4-(N-Etylsulfonyl-N-hexyl)amino-2,2,6,7-tetrametylchroman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 2 zo 4-N-etylsulfonylamino-2,2,6,7-tetrametylchrómanu a hexyljodidu. Produkt rezultuje vo forme bezfarebného oleja.

Príklad 111

4-(N-Etylsulfonyl-N-etyl)amino-2,2,6,7-tetrametylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 2 zo 4-N-etylsulfonylamino-2,2,6,7-tetrametylchrómanu a etyljodidu. Produkt rezultuje vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 93 až 95 °C.

Príklad 112 4-(N-Etylsulfonyl-N-butyl)amino-2,2,6,7-tetrametylchroman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 2 zo 4-N-etylsulfonylamino-2,2,6,7-tetrametylchrómanu a butyljodidu. Produkt rezultuje vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 81 až 83 °C.

Príklad 113 4-(N-Etylsulfonyl-N-metyl)amino-2,2,6,7-tetrametylchroman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 2 zo 4-N-etylsulfonylamino-2,2,6,7-tetrametylchrómanu a metyljodidu. Produkt rezultuje vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 132 až 134 °C.

Príklad 114 4-(N-Etylsulfonyl-N-butyl)amino-7-metoxy-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 2 zo 4-N-etylsulfonylamino-7-metoxy-2,2-dimetylchrómanu a butyljodidu. Produkt rezultuje vo forme bezfarebného oleja.

Hydrochlorid 4-amino-7-metoxy-2,2-dimetylchrómanu (s teplotou topenia 239 - 241 °C) sa pripraví hydrogenizáciou 7-metoxy-2,2-dimetyl-4-chrómanonoximu (s teplotou topenia 124 až 126 °C). Tento oxim sa pripraví pomocou známych spôsobov zo zodpovedajúceho 7-metoxy-2,2-dimetyl-4-chrómanonu. Reakciou 4-amino-7-metoxy-2,2-dimetylchrómanu so zodpovedajúcimi alkylsulfonylchloridmi ako je opísané v príklade 1 (variant 1) sa získajú metylsulfonylamino-7-metoxy-2,2-dimetylchróman vo forme bezfarebného oleja, respektíve etylsulfonylamino-7-metoxy-2,2-dimetylchróman s teplotou topenia 111 až 113 °C.

Príklad 115 4-(N-Etylsulfonyl-N-etyl)amino-7-metoxy-2,2-dimetylchroman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 2 zo 4-N-etylsulfonylamino-7-metoxy-2,2-dimetylchrómanu a etyljodidu. Produkt rezultuje vo forme bezfarebného oleja.

Príklad 116 4-(N-Etylsulfonyl-N-metyl)amino-7-metoxy-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 2 zo 4-N-etylsulfonylamino-7-metoxy-2,2-dimetylchrómanu a metyljodidu. Produkt rezultuje vo forme bezfarebného oleja.

Príklad 117 4-(N-Etylsulfonyl-N-metyl)amino-6-(4,4,4-trifluórbutyl)oxy-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 2 zo 4-N-etylsulfonylamino-6-(4,4,4-triíluórbutyl)oxy-2,2-dimetylchrómanu a metyljodidu. Produkt sa získa vo forme bezfarebnej kryštalickej zlúčeniny zo zmesi n-heptánu a diizopropyléteru. Teplota topenia predstavuje 68 - 72 °C

4-N-Etylsulfonylamino-6-(4,4,4-trifluórbutyl)oxy-2,2-dimetylchróman (s teplotou topenia 84 - 90 °C) sa získa uvedenými postupnými syntetickými krokmi, začínajúc od 6-hydroxy-2,2-dimetyl-4-chrómanonu (získaného z 2-acetoxyhydrochinónu a acetónu, teplota topenia 147 - 149 °C), cez 6-(4,4,4-trifluórbutyl)oxy-2,2-dimetyl-4-chrómanon (získaný zo 6-hydroxy-2,2-dimetyl-4-chrómanonu a 4,4.4-trifluórbutyljodidu, teplota topenia 53 - 55 °C), 6-(4,4,4-trifluórbutyl)oxy-2,2-dimetyl-4-chrómanonoxim (získaný zo 6-(4,4,4-trifluórbutyl)oxy-2,2-dimetyl-4-chrómanonu a hydroxylamín-hydrochloridu, teplota topenia 94 až 97 °C) a 4-amino-6-(4,4,4-trifluórbutyl)oxy-2,2-dimetylchróman (získaný zo 6-(4,4,4-trifluórbutyl)oxy-2,2-dimetyl-4-chromanonoximu katalytickou hydrogenizáciou s použitím Raney-niklu, teplota topenia 47 - 49 °C), s nasledujúcou reakciou 4-amino-6-(4,4,4-trifluórbutyl)oxy-2,2-dimetylchromanu a etánsulfonylchloridu.

Príklad 118 6-(4-Brómfenyl)-4-(N-etylsulfonyl-N-metyl)amino-2,2-dimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 2 zo 6-(4-brómfenyl)-4-N-etylsulfonylamino-2,2-dimetylchrómanu a metyljodidu. Teplota topenia produktu predstavuje 160 - 170 °C.

6-(4-Brómfenyl)-4-N-etylsulfonylamino-2,2-dimetylchróman (s teplotou topenia 122 - 135 °C) sa získa uvedenými postupnými syntetickými krokmi, začínajúc od 3acetyl-4'-bróm-4-hydroxybifenylu (získaného zo 4'-bróm-4-acetoxybifenylu a chloridu hlinitého Friessovým prcšmykom, tmavohnedý olej), cez 6-(4-brómfenyl)-2,2-dimetyl-4-chrómanon (získaný z 3-acetyl-4'-bróm-4-hydroxybifenylu a acetónu, viskózny olej), 6-(4-brómfenyl)-2,2-dimetyl-4-chrómanonoxim (získaný zo 6-(4-brómfenyl)-2,2-dimetyl-4-chrómanonu, viskózny olej), a 6-(4-brómfenyl)-4-amino-2,2-dimetylchróman-hydrochlorid (získaný zo 6-(4-brómfenyl)-2,2-dimetyl-4-chrómanonoximu katalytickou hydrogenizáciou s použitím Raney-niklu a pridaním roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dietyléteri, teplota topenia 166 - 170 °C), s nasledujúcou reakciou 4-amino-6-(4-brómfenyl)-2,2-dimetylchróman-hydrochloridu a etánsulfonylchloridu za prítomnosti trietylamínu.

Príklad 119 4-(N-Etylsulfonyl-N-butyl)amino-2,2-dimetyl-6-metoxychróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 2 zo 4-N-etylsulfonylamino-2,2-dimetyl-6-metoxychrómanu a butyljodidu. Produkt rezultuje vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 78 - 80 °C.

Príklad 120

Enantioméry (+)-4-(N-etylsulfony]-N-metyl)amino-6-fluór-2,2-dimetylchróman a (-)-4-(N-etylsulfonyl-N-metyl)amino-6-fluór-2,2-dimetylchróman ([a]= -24,5) sa získajú z racemickej zmesi 4-(N-etylsulfonyl-N-metyl)amino-6-fluór-2,2-dimetylchrómanu chirálnou chromatografiou (CSP Chiralpak AD 250 4,6) s použitím zmesi n-hexánu a etanolu v pomere 40 : 1 ako elučného činidla.

Príklad 121

Enantioméry (+)-4-(N-butyl-N-etylsulfonyl)amino-6-fluór-2,2-dimetylchróman a (-)-4-(N-butyl-N-etylsulfonyl)amino-6-fluór-2.2-dimetylchróman ([ct]= -53,5) sa získajú z racemickej zmesi 4-(N-butyl-N-etylsulfonyl)amino-6-fluór-2,2-dimetylchrómanu chirálnou chromatografiou (CSP Chiralpak AD 250*4,6) s použitím zmesi n-hexánu a etanolu v pomere 80 : 1 ako elučného činidla.

Príklad 122

4-(N-Metylsulfonyl-N-izopropyl)amino-2,2,6-trimetylchroman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 2 zo 4-N-metylsulfonylamino-2,2,6-trimetylchrómanu a izopropyljodidu. Produkt rezultuje vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 140 °C.

Príklad 123 4-[N-Metylsulfonyl-N-(3-metylbutyl)]amino-2,2,6-trimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 2 zo 4-N-metylsulfonylamino-2,2,6-trimetylchrómanu a 3-metylbutyljodidu. Produkt rezultuje vo forme viskózneho oleja.

Príklad 124 4-[N-Etylsulfonyl-N-(3-etoxypropyl)]amino-2,2,6-trimetylchróman

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým postupom ako je opísaný v príklade 2 zo 4-N-etylsulfonylamino-2,2,6-trimetylchrómanu a 3-etoxypropyljodidu. Produkt rezultuje vo forme viskózneho oleja.

Farmakologické testy :

l_sk-kanály z človeka, krysy alebo morčaťa boli exprimované v oocytoch pazúrnatky (Xenopus). Na tento účel boli najskôr oocyty z pazúmatky vodnej (Xenopus laevis) izolované a defolikulované. Potom bola do týchto oocytov injikovaná in vitro syntetizovaná RNA kódujúca I_sk. Po uplynutí 2 až 8 dní bola stanovená expresia I_sk-proteínu meraním I_sk-prúdov pomocou techniky používajúcej dve mikroelektródy s napäťovými svorkami. I_sk-kanály boli pritom aktivované spravidla 15 s trvajúcimi napäťovými skokmi na -10 mV, a kúpeľ bol premytý kontrolným roztokom nasledujúceho zloženia: 96 mmol chloridu sodného, 2 mmol chloridu draselného, 1,8 mmol chloridu vápenatého, 1 mmol chloridu horečnatého, 5 mmol HEPES (4-(2-hydroxyetyl)-l-piperazinetánsulfónová kyselina); titrovaným hydroxidom sodným na pH 7,5. Pokusy boli uskutočňované pri teplote miestnosti. Použitým software pre zisťovanie údajov a analýzu bol zosilňovač Geneclamp (Axon Instrumcnts, Foster City, USA) a konvertor MacLab D/A a software (ADIinstruments, Castle Hill, Austrália). Chrómanoly boli testované tak, že boli v rôznych koncentráciách pridávané do kontrolného roztoku. Účinky chrómanolov boli vypočítané ako percentuálna inhibícia kontrolného prúdu I_sk. Údaje boli nakoniec extrapolované pomocou Hillovej rovnice, na stanovenie hodnôt IC₅₀ pre jednotlivé látky. Údaje sú uvedené ako priemerné hodnoty so štandardnou odchýlkou. Hodnota n predstavuje počet uskutočnených pokusov. Štatistická významnosť bola určená pomocou párového Študentovho t-testu.

Literatúra:

Busch AE, Kopp H. G., Waldegger S., Samarzija I., SuBbrich H., Raber G., Kunzelmann K., Ruppersberg J. P. a Lang F. (1995), Inhibition of both exogenously expressed I_sk and endogenous K+channels in Xenopus oocytes by isosorbiddinitrate. J. Physiol 491: 735 - 741;

Takumi T., Ohkubo H. aNakanishi S. (1989), Cloning of a membraneprotein that induces a slow voltage-gated potassium current. Science 242: 1042 - 1045;

Vamum MD, Busch AE, Bond CT, Maylie J. a Adelman J. P. (1993), The minK channel underlies the cardiac potassium current and mediates species-specific responses to proteín kinase [C Proc Natl Acad Sci USA 90: 11528 až 11532],

Zlúčenina príklad ΙΟ₅₀ pre I_sk _______________________________________č.__________(v pmol/l) 6-kyano-4-[N-etylsulfonyl-N-(4,4,4-trifluórbutyl)]amino-2,2-dimetylchróman 33 0,42

4-(N-butyl-N-etylsulfonyl)amino-6-kyano-2,2-dimetylchróman 38 0,76

Zlúčenina príklad IC₅₀ pre I_sk

č. (v pmol/l) trans-6-kyano-4-(N-etylsulfonyl-N-metylamino)-3-hydroxy-2,2-dime-

tylchróman trans-6-kyano-4-(N-metylsulfonyl-N-	293B*)	6,9 ±0,4
-metylamino)-3-hydroxy-2,2-dimetychróman	374B*)	19,2 ±1,2
trans-6-kyano-4-[N-(dimetylamino)- sulfonyl-N-metylamino]-3-hydroxy-2,2-dimetylchróman trans-6-kyano-4-[N-( 1 -butylsulfonyl)-	377B*)	14,6 ±0,5
-N-metylamino]-3-hydroxy-2,2-dimetyl-
chróman	360B*)	58,8 ±1,8

Legenda:

*’ E. Lohrmann, I. Burhoff, R. B. Nitschke, H. J. Lang, D.

Mania, H. C. Englert, M. Hropot, R. Warth, W. Rohm, M.

Bleich, R. Greger, Pflúgers-Arch - Eur. J. Physiol (1995)

429:517-530.

Chránenie sekrécie žalúdočnej kyseliny, protivredové pôsobenie

Metóda: Vysokotlakové perfuzie krysieho žalúdka sa uskutočnili ako opísali Berglindh a Obrink (1) a pri použití niektorých modifikácií, ako boli uvedené na inom mieste (2). Samce a samice králikov s hmotnosťou 2 - 3 kg boli bezbolestne usmrtené v narkóze cervikálnou dislokáciou a žalúdky boli perfundované ako je opísané v literatúre (1). Sliznica žalúdkového fundu bola oddelená škrabkou a rozstrihaná nožnicami. Na takto získané fragmenty sliznice sa pôsobilo kolagenázou s koncentráciou 1 mg/ml v médiu, ktoré obsahovalo 100 mmol chloridu sodného, 5 mmol chloridu draselného, 0,5 mmol dihydrogenfosforečnanu sodného, 1 mmol hydrogenfosforečnanu sodného, 1 mmol chloridu vápenatého, 1,5 mmol chloridu horečnatého, 20 mmol hydrogenuhličitanu sodného, 20 mmol HEPES, 2 mg/ml glukózy a 1 mg/ml králičieho albumínu, počas 30 až 45 minút pri teplote 37 °C, pričom pH zmesi bolo upravené pomocou Tris-pufra na hodnotu 7,4. Žalúdočné žliazky (gastric glands) boli prefiltrované cez nylonovú sieť na odstránenie väčších fragmentov a trikrát premyté inkubačným médiom. Potom boli žliazky suspendované v médiu v koncentrácii 2 až 4 mg suchej hmotnosti/ml.

Ako meradlo schopnosti žalúdočných žliazok tvoriť kyselinu bola stanovená akumulácia ¹⁴C-aminopyrínu (¹⁴C-AP) (3). Na tento účel boli vzorky suspenzie žliazok s objemom 1 ml inkubovaná s 1 pmolom (200 000 cpm; pulzov za minútu) ^l4C-aminopyrínu a testovanou zlúčeninou a udržiavané počas 20 - 30 minút pri teplote 37 °C za trepania vo vodnom kúpeli. Potom bol pridaný histamín (100 pmol), dbcAMP (0,3 alebo 1 mmol) alebo karbachol (100 pmol) a nasledovala druhá inkubácia počas 30 - 45 minút. Inkubácia bola potom skončená centrifugáciou vzoriek počas 0, 5 minúty. Supematant bol oddelený a získané pelety rozpustené v 1 ml hydroxidu sodného. Vzorky peliet a supernatantu boli zmerané prístrojom merajúcim scintiláciu. AP-pomer intraglandulámej a extraglandulámej rádioaktivity bol vypočítaný ako opísali Sack a Spenney (4). Všetky stanovenia boli uskutočnené trikrát.

Výsledky: 6-kyano-4-(N-etylsulfonyl-N-metyl)amino-2,2-dimetyl-3-chrómanol spôsoboval od koncentrácie závislú inhibíciu stimulovanej akumulácie aminopyrínu s hodnotami IC₅o rovnajúcimi sa 20 pmol po stimulácii s histamínom a dbcAMP, ako aj s hodnotou 5 pmol po stimulácii karbacholom.

Literatúra:

1. Berghlind, T., Obrink, K. J., A method for preparing isolated glands from the rabbit gastric mucosa, Acta Physiol. Scan. 96,150- 159(1976);

2. Herling, A.W., Becht, M., Kelker, W., Ljungstrom, M., Bickel, M., Inhibition of ¹⁴C-aminopyrine accumulation in isolated rabbit gastric glands by the H₂-receptor antagonist HOE 760 (TZU-0460). Agents and Actions 20: 35 - 39 (1987);

3. Berghlind, T., Helander, H. F., Obrink, K. J., Effect of secretagogues on oxygen consumption, aminopyrine accumulation and morphology in isolated gastric glands. Acta Physiol. Scand. 97: 401 - 414 (1976);

4. Sack, J., Spenney, J.G., Aminopyrine accumulation by mammalian gastric glands: an analysis of the technique. Am. J. Physiol. 243: G 313 - G 319 (1982).

Claims

I. Chrómany všeobecného vzorca (I) v ktorom symboly R¹ a R² nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, skupinu C_pF_2p+1, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylaminoskupinu a metylsulfonylovú skupinu, a p má hodnotu 1, 2 alebo 3, alebo symboly R¹ a R² spoločne tvoria alkylénový reťazec s
2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómami uhlíka,

R³ znamená skupinu F'ť’-QHjnfNR¹

R⁹ predstavuje atóm vodíka alebo cykloalkylovú skupinu s
3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, n má hodnotu 0,1,2,3,4, 5,6, 7. 8, 9 alebo 10, m má hodnotu 0 alebo 1 a

R¹¹ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3,
4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, alebo R¹¹ spoločne s R⁹ tvorí alkylénovú skupinu s 1. 2, 3,4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH₂ v skupine C_nH_2n môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou -SO_q alebo -NR¹⁰, q má hodnotu 0, 1 alebo 2 a

R¹⁰ predstavuje atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,

R⁴ znamená skupinu R^l2-C_rH_2r,

R¹² predstavuje atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4,
5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, piperidylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, N-morfolinoskupinu, N-metylpiperazinoskupinu, skupinu C_pF_2p+b pyridylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsufonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu, a r má hodnotu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 alebo 20, pričom jedna skupina CH₂ v skupine C_rH_2r môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou -C=C-, -Cs C-, -CO-, -CO-O-, -SO_q- alebo -NR¹⁰-, q má hodnotu 0, 1 alebo 2 a

R¹⁰ predstavuje atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, a symboly R⁵,R⁶,R⁷ a R⁸ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, skupinu -C2F5, -C3F7, -N3, -NO,, -CONR¹³R¹⁴, -COOR¹⁵, R^,6-CsH_2s-Y- alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu a metylsulfonylovú skupinu, symboly R¹³ a R¹⁴ nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka,

R¹⁵ znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo skupinu -C_uH_2u-NR^l3R¹⁴, u má hodnotu 2 alebo 3,

R¹⁶ predstavuje atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4. 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, skupinu -COOR¹⁵, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, piperidylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, N-morfolinoskupinu, N-metylpiperazinoskupinu, skupinu C_tF_2t+1 alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu a metylsufonylovú skupinu, s má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, t má hodnotu 1, 2 alebo 3 a

Y znamená skupinu SO_q, -CO-, -SO₂-NR¹⁰-, -O-, -NR¹⁰alebo -CO-NR¹⁰, pričom však R⁶ nemôže znamenať skupinu -OCF₃ alebo -OC₂F₅, a ich fyziologicky prijateľné soli.

2. Chrómany všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1 v ktorých symboly R¹ a R² nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, spoločne tvoria alkylénový reťazec so 4 alebo 5 atómami uhlíka, alebo predstavujú vždy fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu a metylsulfonylovú skupinu,

R³ znamená skupinu R⁹-C_nH_2n[NR]_m-,

R⁹ predstavuje atóm vodíka.

n má hodnotu 0, 1, 2, 3. 4, 5 alebo 6, m má hodnotu 0 alebo 1, a

R¹¹ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka,

R⁴ znamená skupinu R^l2-C_rH_2r,

R¹² predstavuje atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, pyridylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, sulfamoylovú skupinu a metylsulfonylovú skupinu, a r má hodnotu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10, pričom jedna skupina CH₇ v skupine C_rH_2l môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou -CO-, -CO-O- alebo -SO_q-, q má hodnotu 0, 1 alebo 2 a symboly R⁷,R⁶,R⁷ a R⁸ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, skupinu -CONR^I3R¹⁴, -COOR¹⁵, R^I6-C_sH_2s-Y- alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným substituentom vybraným zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru a trifluórmetylovú skupinu, symboly R¹³ a R¹⁴ nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka,

R¹⁵ znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo skupinu -C_UH2_U-NR¹³R¹⁴, u má hodnotu 2 alebo 3,

R¹⁶ predstavuje atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 5 alebo 6 atómami uhlíka, skupinu C_tF_2l+1 alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným substituentom vybraným zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu a metylsulfonylovú skupinu, t má hodnotu 1, 2 alebo 3, s má hodnotu 0, 1, 2, 3 alebo 4,

Y znamená skupinu SO_q, -CO-, -SO₂-NR¹⁰-, -0-, -NR¹⁰alebo -CO-NR¹⁰-, q má hodnotu 0,1 alebo 2 a

R¹⁰ predstavuje atóm vodíka alebo metylovú skupinu, pričom však R⁶ nemôže znamenať skupinu -OCF₃ alebo -OC₂F₅.

3. Chrómany všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1 alebo 2, v ktorých symboly R¹ a R² nezávisle od seba predstavujú vždy trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu a metylsulfamoylovú skupinu,

R³ znamená alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, dimetylaminoskupinu alebo dietylaminoskupinu, R⁴ znamená skupinu R^l2-C_rH_2r,

R¹² predstavuje atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo trifluórmetylovú skupinu, a r má hodnotu 1,2, 3,4, 5,6, 7 alebo 8, pričom jedna skupina CH₂ v skupine C_rH_2r môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou -CO-, -CO-O- alebo -SO_?-, q má hodnotu 0, 1 alebo 2 a symboly R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu -COOR¹⁵, Rⁱ⁶-C_sH_2s-Yalebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným substituentom vybraným zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru a atóm chlóru,

R¹⁵ znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo skupinu -C„H_2u-NR¹³R¹⁴, u má hodnotu 2 alebo 3, symboly R¹³ a R¹⁴ nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1,2 alebo 3 atómami uhlíka,

R¹⁶ predstavuje atóm vodíka, trifluórmetylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, s má hodnotu 0, 1, 2, 3 alebo 4,

Y znamená skupinu SO_q, -CO-, -SO₂NR¹⁰, -O-, NR¹⁰- alebo -CO-NR¹⁰, q má hodnotu 0, 1 alebo 2 a

R¹⁰ predstavuje atóm vodíka alebo metylovú skupinu, pričom však R⁶ nemôže znamenať skupinu -OCF₃.

4. Chrómany všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 3, vybrané zo skupiny zahŕňajúcej 4-(N-etylsulfonyl-N-metyl)amino-6-fluór-2,2-dimetylchroman, 6-kyano-4-(N-etylsulfonyl-N-metyl)amino-2,2-dimetylchróman,

4-(N-etylsulfonyl-N-metyl)amino-6-metoxykarbonyl-2,2-dimetylchróman,
6- kyano-4-[N-etylsulfonyl-N-(4,4,4-trifluórbutyl)]amino-2,2-dimetylchróman, 4-(N-butyl-N-etylsulfonyl)amino-6-kyano-2,2-dimetylchroman, 4-(N-etylsulfonyl-N-metyl)amino-2,2,6-trimetylchróman,
7- chlór-4-(N-etylsulťonyl-N-metyl)amino-6-fluór-2,2-dimetylchróman,

6,7-dichlór-4-(N-etylsulfonyl-N-metyl)amino-2,2-dimetylchróman,

4-(N-butyl-N-etylsulfonyl)amino-6-fluór-2,2-dimetylchroman, 4-(N-etylsulfonyl-N-metyl)amino-6-fluór-2,2-tetrametylénchróman,

4-[N-etylsulfonyl-N-(4,4,4-trifluórbutyl)]amino-6-fluór-2,2-dimetylchróman, 4-(N-etylsulfonyl-N-hexyl)amino-6-fluór-2,2-dimetylchroman a

6-etyl-4-[N-etylsulfonyl-N-(4,4,4-trifluórbutyl)]amino-2,2-dimetylchróman.

5. Spôsob prípravy chrómanu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa

a) zlúčenina všeobecného vzorca (II)

XA: .....

R8 v ktorom majú symboly R¹,R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ uvedené významy a L predstavuje nukleofugnú odstupujúcu skupinu obvyklú pre alkyláciu, zvlášť atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CH₃SO₂-O- alebo p-toluénsulfonyloxylový zvyšok, podrobí reakcii so sulfónamidom všeobecného vzorca (III) alebo jeho solí <V/° trri),

M v ktorom majú symboly R³ a R⁴ uvedené významy a M predstavuje atóm vodíka alebo výhodne atóm kovu, zvlášť výhodne lítia, sodíka alebo draslíka, alebo že sa

b) zlúčenina všeobecného vzorca (IV) v ktorom symboly R¹,R²,R⁴,R⁵,R⁶,R⁷ a R⁸ majú uvedené významy, podrobí reakcii s derivátom sulťónovej kyseliny všeobecného vzorca(V)

R³-SO₂-W (V), v ktorom R³ má uvedený význam a W predstavuje nukleofugnú odstupujúcu skupinu, ako atóm fluóru, atóm brómu alebo 1-imidazolylovú skupinu, zvlášť však atóm chlóru, alebo že sa

c) zlúčenina všeobecného vzorca (VI)

M W³

F⁵ X N R3 Ó J/R² R7 L R1

v ktorom symboly R¹,R²,R⁵,R⁶,R⁷,R⁸ a M majú uvedené významy, podrobia alkylačnej reakcii s alkylačným činidlom všeobecného vzorca (VII)

R⁴-L (VII), v ktorom symbol R⁴ má uvedený význam s výnimkou atómu vodíka a L má uvedený význam, alebo že sa

d) v chrómane všeobecného vzorca (I) v ktorom symboly R¹ až R⁴ majú uvedené významy, uskutoční elektrofilná substitučná reakcia aspoň v jednej z polôh R⁵ až R⁸, pričom substituentom v tejto polohe je atóm vodíka a zvyšné substituenty R⁵ až R⁸ majú uvedené výz namy.

6. Použitie chrómanu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na blokovanie K⁺-kanálu, ktorý' je otváraný cyklickým adenozínmonofosfátom, cAMP.

7. Použitie chrómanu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na inhibíciu sekrécie žalúdočnej kyseliny.
8. Použitie chrómanu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie vredov žalúdka a črevného traktu, zvlášť dvanástorníka.
9. Použitie chrómanu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie refluxnej ezofagitídy.
10. Použitie chrómanu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie hnačkovitých ochorení.
11. Použitie chrómanu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie a zabraňovanie všetkým typom arytmií, vrátane ventrikulárnych a supraventrikulámych arytmií.
12. Použitie chrómanu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na kontrolu reentry-arytmií a na zabránenie náhlej srdcovej smrti v dôsledku komorovej fibrilácie.
13. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje účinné množstvo chrómanu všeobecného vzorca (I) podľa jedného z nárokov 1 až 4.