JPH1067772A - スルホンアミド−置換クロマン、それらの製造法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 - Google Patents

スルホンアミド−置換クロマン、それらの製造法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬

Info

Publication number
JPH1067772A
JPH1067772A JP9137984A JP13798497A JPH1067772A JP H1067772 A JPH1067772 A JP H1067772A JP 9137984 A JP9137984 A JP 9137984A JP 13798497 A JP13798497 A JP 13798497A JP H1067772 A JPH1067772 A JP H1067772A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
amino
methyl
dimethylchroman
formula
ethylsulfonyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP9137984A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4234798B2 (ja
Inventor
Hans Jochen Dr Lang
ハンス・ヨーヘン・ラング
Uwe Dr Gerlach
ウーヴエ・ゲルラハ
Joachim Dr Brendel
ヨーアヒム・ブレンデル
Heinrich Christian Dr Englert
ハインリヒ・クリステイアーン・エングラート
Heinz Dr Goegelein
ハインツ・ゲーゲライン
Max Dr Hropot
マクス・フロポト
Helmut Dr Bohn
ヘルムート・ボーン
Andreas Dr Herling
アンドレーアス・ヘルリング
Andreas Prof Dr Busch
アンドレーアス・ブシユ
Rainer Prof Dr Greger
ライナー・グレガー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19619614A external-priority patent/DE19619614A1/de
Priority claimed from DE1996139462 external-priority patent/DE19639462A1/de
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Publication of JPH1067772A publication Critical patent/JPH1067772A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4234798B2 publication Critical patent/JP4234798B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 スルホンアミド−置換クロマン、それらの製
造法、およびそれらを含有する医薬の提供。 【解決手段】 式Ｉおよび式Ｉａ 【化１】 （式中、Ｒ(A)、Ｒ(B)、Ｒ(C)およびＲ(1)〜Ｒ(8)は請
求項で定義された通りである）のクロマンはサイクリッ
クアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）により解放されるＫ
+チャンネルを遮断するための医薬の製造において；さ
らに胃酸の分泌を阻害するための医薬；胃および腸管
部、特に十二指腸の潰瘍を治療するための医薬；逆流性
食道炎を治療するための医薬；下痢性疾患を治療するた
めの医薬；心室性および上室性不整脈を含むすべてのタ
イプの不整脈の治療および予防のための医薬；再入不整
脈の制御、および心室細動の結果としての突然の心臓死
の予防のための医薬の製造において使用するのに非常に
適している。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は式Ｉ
【化８】 〔式中、Ｒ(1)およびＲ(2)は互いに独立して水素、Ｃp
Ｆ2p+1、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を
有するアルキル、または未置換もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、スルファモイル、
メチルスルホニルアミノおよびメチルスルホニルからな
る群より選択される１もしくは２個の置換基により置換
されるフェニルであり；ｐは１、２または３であり；あ
るいはＲ(1)およびＲ(2)は一緒になって２、３、４、
５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するア
ルキレン鎖であり；Ｒ(3)はＲ(9)−ＣnＨ2n〔ＮＲ(1
1)〕m−であり；Ｒ(9)は水素、または３、４、５、６、
７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキルであ
り；ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９また
は１０であり；ｍは０または１であり；Ｒ(11)は水素、
または１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有
するアルキルであり；あるいはＲ(11)はＲ(9)と一緒に
なって１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原
子を有するアルキレン基であり；ここで、ＣnＨ2n基の
うち１個のＣＨ2基は−Ｏ−、−ＳＯqまたは−ＮＲ(10)
により置換することができ；ｑは０、１または２であ
り；Ｒ(10)は水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ(4)
はＲ(12)−ＣrＨ2rであり；Ｒ(12)は水素、３、４、
５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアル
キル、ピペリジル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリ
ノ、Ｎ−メチルピペラジノ、ＣpＦ2p+1、ピリジル、チ
エニル、イミダゾリル、または未置換もしくはＦ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、スルファモ
イル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノ
からなる群より選択される１もしくは２個の置換基によ
り置換されるフェニルであり；ｒは１、２、３、４、
５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、
１５、１６、１７、１８、１９または２０であり；ここ
で、ＣrＨ2r基のうち１個のＣＨ2基は−Ｏ−、−Ｃ＝Ｃ
−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＳＯq−
または−ＮＲ(10)により置換することができ；ｑは０、
１または２であり；Ｒ(10)は水素、メチルまたはエチル
であり；Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)およびＲ(8)は互いに独立
して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１、２、３もしくは４
個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７も
しくは８個の炭素原子を有するシクロアルキル、−Ｃ
Ｎ、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｆ5、−Ｃ3Ｆ7、−Ｎ3、−ＮＯ2、
−ＣＯＮＲ(13)Ｒ(14)、−ＣＯＯＲ(15)、Ｒ(16)−Ｃs
Ｈ2s−Ｙ−、または未置換もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、スルファモイルおよび
メチルスルホニルからなる群より選択される１もしくは
２個の置換基により置換されるフェニルであり；Ｒ(13)
およびＲ(14)は互いに独立して水素、または１、２もし
くは３個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ(15)は
水素、メチル、エチル、フェニルまたは−ＣuＨ2u−Ｎ
Ｒ(13)Ｒ(14)であり；ｕは２または３であり；Ｒ(16)は
水素、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有
するシクロアルキル、−ＣＯＯＲ(15)、チエニル、イミ
ダゾリル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ピペリ
ジル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−メチル
ピペラジノ、ＣtＦ2t+1、または未置換もしくはＦ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、スルファモ
イルおよびメチルスルホニルからなる群より選択される
１もしくは２個の置換基により置換されるフェニルであ
り；ｓは０、１、２、３、４、５または６であり；ｔは
１、２または３であり；ＹはＳＯq、−ＣＯ−、−ＳＯ2
−ＮＲ(10)−、−Ｏ−、−ＮＲ(10)−または−ＣＯ−Ｎ
Ｒ(10)−であるが；Ｒ(6)は−ＯＣＦ3または−ＯＣ2Ｆ5
ではない〕のクロマンおよびそれらの生理学的に許容し
うる塩に関する。
【０００２】好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ(1)およびＲ
(2)は互いに独立して水素、ＣＦ3、１、２もしくは３個
の炭素原子を有するアルキル、一緒になって４もしくは
５個の炭素原子を有するアルキレン鎖、または未置換も
しくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキ
シ、スルファモイルおよびメチルスルホニルからなる群
より選択される１もしくは２個の置換基により置換され
るフェニルであり；Ｒ(3)はＲ(9)−ＣnＨ2n〔ＮＲ(1
1)〕m−であり；Ｒ(9)は水素であり；ｎは０、１、２、
３、４、５または６であり；ｍは０または１であり；Ｒ
(11)は水素、または１、２、３もしくは４個の炭素原子
を有するアルキルであり；Ｒ(4)はＲ(12)−ＣrＨ2rであ
り；Ｒ(12)は水素、５、６、７もしくは８個の炭素原子
を有するシクロアルキル、ＣＦ3、ピリジル、または未
置換もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、スルファモイルおよび
メチルスルホニルからなる群より選択される１もしくは
２個の置換基により置換されるフェニルであり；ｒは
１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であ
り；ここで、ＣrＨ2r基のうち１個のＣＨ2基は−Ｏ−、
−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−または−ＳＯq−により置換す
ることができ；ｑは０、１または２であり；Ｒ(5)、Ｒ
(6)、Ｒ(7)およびＲ(8)は互いに独立して水素、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、１もしくは２個の炭素原子を有するアル
キル、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＯＮＲ(13)Ｒ(1
4)、−ＣＯＯＲ(15)、Ｒ(16)−ＣsＨ2s−Ｙ−、または
未置換もしくはＦ、ＣｌおよびＣＦ3からなる群より選
択される置換基により置換されるフェニルであり；Ｒ(1
3)およびＲ(14)は互いに独立して水素、または１、２も
しくは３個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ(15)
はメチル、エチル、フェニルまたは−ＣuＨ2u−ＮＲ(1
3)Ｒ(14)であり；ｕは２または３であり；Ｒ(16)は水
素、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル、ＣtＦ2t+1、または未置換もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、スルファモイルおよび
メチルスルホニルからなる群より選択される置換基によ
り置換されるフェニルであり；ｔは１、２または３であ
り；ｓは０、１、２、３または４であり；ＹはＳＯq、
−ＣＯ−、−ＳＯ2−ＮＲ(10)−、−Ｏ−、−ＮＲ(10)
−または−ＣＯ−ＮＲ(10)−であり；ｑは０、１または
２であり；Ｒ(10)は水素またはメチルであるが；Ｒ(6)
は−ＯＣＦ3または−ＯＣ2Ｆ5ではない化合物およびそ
れらの生理学的に許容しうる塩である。
【０００３】特に好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ(1)およ
びＲ(2)は互いに独立してＣＦ3、メチル、または未置換
もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキ
シ、スルファモイルおよびメチルスルホニルからなる群
より選択される１もしくは２個の置換基により置換され
るフェニルであり；Ｒ(3)は１、２、３もしくは４個の
炭素原子を有するアルキル、ジメチルアミノまたはジエ
チルアミノであり；Ｒ(4)はＲ(12)−ＣrＨ2rであり；Ｒ
(12)は水素、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロ
アルキル、またはＣＦ3であり；ｒは１、２、３、４、
５、６、７または８であり；ここで、ＣrＨ2r基のうち
１個のＣＨ2基は−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−また
は−ＳＯq−により置換することができ；ｑは０、１ま
たは２であり；Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)およびＲ(8)は互い
に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１もしくは２個
の炭素原子を有するアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ
ＯＯＲ(15)、Ｒ(16)−ＣsＨ2s−Ｙ−、または未置換も
しくはＦおよびＣｌからなる群より選択される置換基に
より置換されるフェニルであり；Ｒ(15)はメチル、エチ
ル、フェニルまたは−ＣuＨ2u−ＮＲ(13)Ｒ(14)であ
り；ｕは２または３であり；Ｒ(13)およびＲ(14)は互い
に独立して水素、または１、２もしくは３個の炭素原子
を有するアルキルであり；Ｒ(16)は水素、ＣＦ3または
フェニルであり；ｓは０、１、２、３または４であり；
ＹはＳＯq、−ＣＯ−、−ＳＯ2−ＮＲ(10)−、−Ｏ−、
−ＮＲ(10)−または−ＣＯ−ＮＲ(10)−であり；ｑは
０、１または２であり；Ｒ(10)は水素またはメチルであ
るが；Ｒ(6)は−ＯＣＦ3ではない化合物およびそれらの
生理学的に許容しうる塩である。
【０００４】とりわけ好ましい式Ｉの化合物は次の化合
物である：４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）
アミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン、６
−シアノ−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）
アミノ−２,２−ジメチルクロマン、４−（Ｎ−エチル
スルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６−メトキシカルボ
ニル−２,２−ジメチル−クロマン、６−シアノ−４−
〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４,４,４−トリフルオ
ロブチル）〕アミノ−２,２−ジメチル−クロマン、４
−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルスルホニル）アミノ−６−
シアノ−２,２−ジメチルクロマン、４−（Ｎ−エチル
スルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−２,２,６−トリメチ
ルクロマン、７−クロロ−４−（Ｎ−エチルスルホニル
−Ｎ−メチル）アミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチ
ルクロマン、６,７−ジクロロ−４−（Ｎ−エチルスル
ホニル−Ｎ−メチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマ
ン、４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルスルホニル）アミノ
−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン、４−（Ｎ
−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６−フルオ
ロ−２,２−テトラメチレンクロマン、４−〔Ｎ−エチ
ルスルホニル−Ｎ−（４,４,４−トリフルオロブチ
ル）〕アミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチル−クロ
マン、４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−ヘキシル）ア
ミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン、６−
エチル−４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４,４,４
−トリフルオロブチル）〕アミノ−２,２−ジメチル−
クロマン。
【０００５】化合物Ｉが酸性もしくは塩基性基、または
塩基性複素環を含有する場合、その相当する薬理学的か
つ毒性学的に許容しうる塩もまた本発明の対象である。
したがって、１個以上の−ＣＯＯＨ基を有する化合物Ｉ
は例えばアルカリ金属塩、好ましくはナトリウムまたは
カリウム塩として使用されうる。塩基性のプロトン付加
可能な基または塩基性複素環式基を有する化合物Ｉもま
た、それらの薬理学的かつ毒物学的に許容しうる有機ま
たは無機酸付加塩の形態で、例えば塩酸塩、メタンスル
ホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩などとして使用されう
る。化合物Ｉが同一分子内に酸性および塩基性基を含有
する場合、本発明はまた、上記の塩形態の他に分子内
塩、いわゆるベタインを包含する。
【０００６】式Ｉまたは式Ｉａの化合物の置換基が異な
る立体化学が可能な基を含有する場合、本発明はまた、
それぞれ可能な立体異性体を包含する。したがって、化
合物ＩおよびＩａはクロマン系の４−位にキラルな中心
を有し、そのため個々の純粋な光学対象体および所望の
光学異性体混合物は本発明の一部である。式Ｉの化合物
は種々の化学的方法により製造することができ、これら
の方法もまた本発明の一部である。
【０００７】したがって、式Ｉの化合物は ａ） 式II
【化９】 （式中、Ｒ(1)、Ｒ(2)、Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)およびＲ
(8)は上記で定義された意味を有し、そしてＬはアルキ
ル化で慣用の求核性(nucleofugic)脱離基、特にＣｌ、
Ｂｒ、Ｉ、ＭｅＳＯ2−Ｏ−、ｐ−トルエンスルホニル
オキシ基である）を式III
【化１０】 （式中、Ｒ(3)およびＲ(4)は上記で定義された意味を有
するが、置換基Ｒ(4)のｒはさらに０の意味を有し、そ
してＭは水素、好ましくは金属原子、特に好ましくはリ
チウム、ナトリウムまたはカリウムである）のスルホン
アミドまたはその塩とそれ自体知られている方法で反応
させることにより；あるいは ｂ） 式IV
【化１１】 （式中、Ｒ(1)、Ｒ(2)、Ｒ(4)、Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)お
よびＲ(8)は上記で定義された意味を有するが、置換基
Ｒ(4)のｒはさらに０の意味を有する）の化合物を式Ｖ Ｒ(3)−ＳＯ2−Ｗ (Ｖ) （式中、Ｒ(3)は上記で定義された意味を有し、そして
Ｗは求核性脱離基、例えばフッ素、臭素、１−イミダゾ
リル、特に塩素である）のスルホン酸誘導体と反応させ
ることにより；あるいは ｃ） 式VI
【化１２】 （式中、Ｒ(1)、Ｒ(2)、Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)、Ｒ(8)お
よびＭは上記で定義された意味を有する）の化合物を式
VII Ｒ(4)−Ｌ (VII) （式中、Ｒ(4)は上記で定義された水素以外の意味を有
し、そしてＬは上記で定義された意味を有する）のアル
キル化剤とそれ自体知られている方法でアルキル化反応
として反応させることにより；あるいは ｄ） 式Ｉ
【化１３】 〔式中、Ｒ(1)〜Ｒ(4)は上記で定義された意味を有し、
Ｒ(5)〜Ｒ(8)のうち少なくとも１つは水素であり、そし
て残りの置換基Ｒ(5)〜Ｒ(8)は上記で定義された意味を
有する）の化合物の求電子的置換反応を行うことにより
得られる。
【０００８】方法ａ）アルキル化作用を有する式IIのク
ロマン誘導体による式IIIのスルホンアミドまたはその
塩の、それ自体知られているアルキル化である。スルホ
ンアミドのアルキル化はその塩形態を用いて行われるた
め、遊離のスルホンアミド（式III、Ｍ＝Ｈ）を使用す
る場合、より高い求核性、したがってより高い反応性を
示すスルホンアミド塩（式III、Ｍ＝カチオン）を塩基
の作用により製造する必要がある。遊離のスルホンアミ
ド（Ｍ＝Ｈ）を使用する場合、その塩へのスルホンアミ
ドの脱プロトン化は好ましくはそれら自体アルキル化さ
れていない、または一部だけアルキル化されている塩
基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、立体的に高
い障害のあるアミン、例えばジシクロヘキシルアミン、
Ｎ,Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルエチルアミンまたは低い求
核性を有する他の強力な窒素塩基、例えばＤＢＵ、Ｎ,
Ｎ′,Ｎ′′′−トリイソプロピルグアニジンなどを使
用して現場で行われる。しかしながら、カリウムｔ−ブ
トキシド、ナトリウムメトキシド、アルカリ金属炭酸水
素塩、アルカリ金属水酸化物、例えばＬｉＯＨ、ＮａＯ
ＨまたはＫＯＨ、あるいはアルカリ土類金属水酸化物、
例えばＣａ(ＯＨ)2のような、この反応において慣用的
に使用されている他の塩基もまた使用することができ
る。
【０００９】この場合、反応は好ましくはジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラメチル尿素、
ヘキサメチルホスホラミド、テトラヒドロフランなどの
ような非プロトン性の極性溶媒中で行われる。しかしな
がら、一般に反応はまた、水、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、エチレングリコールまたはその
オリゴマー、並びにそれらの相当する半エーテルおよび
エーテルのようなプロトン性の極性溶媒中で行うことが
できる。反応は好ましくは２０〜１４０℃、特に好まし
くは４０〜１００℃の範囲の温度行われる。好都合に
は、方法ａ）はまた、２相触媒の条件下で行うことがで
きる。式IIの化合物は文献で知られている方法により、
例えばその相当するアルコール（式III、Ｌ＝−ＯＨ）
からハロゲン化水素ＨＬ（Ｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）の作用
により、または無機酸ハロゲン化物（ＰＯＣｌ3、ＰＣ
ｌ3、ＰＣｌ5、ＳＯＣｌ2、ＳＯＢｒ2）の作用により；
あるいは塩素もしくは臭素原子を用いた、または可視も
しくは紫外波長域の高エネルギーの光のようなフリーラ
ジカル連鎖開始剤の存在下でＮ−ブロモ−スクシンイミ
ド（ＮＢＳ）もしくはＳＯ2Ｃｌ2（塩化スルフリル）の
ようなフリーラジカルに活性可能なハロゲン化剤を用い
た、その相当するクロマン誘導体（式II、Ｌ＝Ｈ）のフ
リーラジカルハロゲン化により；あるいはアゾビスイソ
ブチロニトリルのような化学的フリーラジカル開始剤を
使用することにより得られる。
【００１０】方法ｂ）その相当する式Ｉのスルホンアミ
ド誘導体を与える式Ｖの活性化スルホニル化合物、特に
クロロスルホニル化合物（Ｗ＝Ｃｌ）と式IVのアミンと
の、それ自体知られており、頻繁に使用されている反応
である。一般に、反応は溶媒なしで行うことができる
が、このタイプの反応は殆どの場合、溶媒を使用して行
われる。 反応は好ましくは例えばトリエチルアミン、ピリジンお
よびその同族体を使用する場合にそれ自体を溶媒として
使用することのできる塩基の存在下、好ましくは極性溶
媒を使用して行われる。好ましく使用される溶媒は例え
ば水、脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、sec−ブタノール、エチレング
リコール、そのモノマーおよびオリゴマーのモノアルキ
ルおよびジアルキルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジアルキル化アミド、例えばＤＭＦ、ＤＭ
Ａ、さらにＴＭＵおよびＨＭＰＴである。この場合、反
応は０〜１６０℃、好ましくは２０〜１００℃の温度行
われる。
【００１１】式IVのアミンは文献で知られている方法に
より好ましくはその相当する式Ｘ
【化１４】 （式中、Ｒ(1)、Ｒ(2)、Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)およびＲ
(8)は上記で定義された意味を有し、そしてＡは酸素で
ある）のカルボニル化合物から、接触還元条件下、好ま
しくは比較的高い温度でオートクレーブ中、アンモニア
または式XI Ｒ(4)−ＮＨ2 (XI) （式中、Ｒ(4)は上記で定義された意味を有するが、置
換基Ｒ(4)のｒはさらに０の意味を有する）のアミンを
使用して得られる。この場合、式Ｘ（式中、ＡはＲ(4)
−Ｎ＝である）のシッフ塩基が最初にケトンＸ（式中、
Ａは酸素である）およびアミン(XI)の縮合反応により現
場で製造され、それは単離することなく直ちに還元によ
り式IVのアミンに変換される。したがって、この反応に
おいてＸおよびXIから中間的に得られるシッフ塩基（式
Ｘ、Ａ：Ｒ(4)−Ｎ＝）を製造および単離し、続いてそ
れらを別の工程においてＮａＢＨ4、ＬｉＡｌＨ4、Ｎａ
ＢＨ3ＣＮのような適当な還元剤を用いて、または接触
水素添加により式IVの化合物に変換することができる。
【００１２】化合物IV(式中、Ｒ(4)は水素である）は有
利には文献で知られている方法を用いて、オキシムまた
はオキシムエーテル（式Ｘ、ＡはＲＯ−Ｎ＝である）、
ヒドラゾン（式Ｘ、Ａ：Ｒ(18)Ｒ(19)Ｎ−Ｎ＝）を複合
金属水素化物の使用により、または接触水素添加により
還元することによって得ることができる。必要なオキシ
ムおよびヒドラゾンは好ましくはそれ自体知られている
方法により、式Ｘ（式中、Ａは酸素である）のケトンか
らヒドラジンまたはその誘導体を使用して、あるいは例
えばヒドロキシルアミン塩酸塩を脱水条件下で使用して
好都合に製造される。
【００１３】方法ｃ）方法ａ）と同様に、式VIIのアル
キル化剤を用いたスルホンアミドまたはその塩VIの、そ
れ自体知られているアルキル化反応である。この反応は
方法ａ）と類似しているため、すでに方法ａ）で詳細に
記載した反応条件は方法ｃ）にもあてはまる。スルホン
アミド誘導体VIおよびそれらの先駆物質の製造について
はすでに方法ｂ）で記載した。アルキル化剤VIIの製造
は文献に記載の方法と同様にして、または方法ａ）に記
載のようにして、好ましくはその相当するヒドロキシル
化合物（式VII、Ｌは−ＯＨである）を用いて行われ
る。
【００１４】方法ｄ）Ｒ(5)〜Ｒ(8)により表示される位
置（それぞれの場合、水素である）の１個以上における
求電子的置換反応による本発明の式Ｉの化合物の他の式
Ｉの化合物への化学的変換である。
【００１５】好ましい置換反応は次の通りである： １．１個以上のニトロ基を導入する芳香族ニトロ化、続
いてそれらのＮＨ2−への還元； ２．特に塩素、臭素または沃素を導入する芳香族ハロゲ
ン化； ３．クロロスルホン酸の作用によりクロロスルホニル基
を導入するクロロスルホン化； ４．フリーデル・クラフツ触媒としてのルイス酸、好ま
しくは無水塩化アルミニウムの存在下、その相当する酸
塩化物Ｒ(16)−ＣsＨ2s−ＣＯ−ＣｌまたはＲ(16)−Ｃs
Ｈ2s−ＳＯ2−Ｃｌの作用によりアシル基Ｒ(16)−ＣsＨ
2s−ＣＯ−またはスルホニル基Ｒ(16)−ＣsＨ2s−ＳＯ2
−を導入するフリーデル・クラフツ反応。
【００１６】化合物ＩおよびＩａはここ１０年間、製薬
化学の分野において集中的に研究されている４−アシル
アミノクロマン誘導体、特に２,２−ジアルキル−４−
アシルアミノ−３−クロマノールの部類に入る。このタ
イプの４−アシルアミノクロマンの最も有名な代表例は
式XII
【化１５】 のクロマカリムおよびこの製剤から誘導された数多くの
二次製剤である（例えばEdwardsおよびWestonのTIPS 1
1、417〜422(1990年)、「Ｋ+チャンネル開放物質(opene
r)の構造活性関係」)。
【００１７】クロマカリムおよび他の関連する４−アシ
ルアミノクロマン誘導体は平滑筋器官における弛緩作用
を有する化合物であり、そのためこれらは血管の筋弛緩
の結果として上昇した血圧を下げるために、また気道の
平滑筋組織の弛緩の結果としての喘息の治療において使
用される。一般に、すべてのこれらの製剤は例えば平滑
筋細胞の細胞レベルで作用し、特異的ＡＴＰ−感受性Ｋ
+チャンネルの開放をもたらす。Ｋ+イオンの流出により
起こる細胞中の陰電荷の増加（過分極）は二次機構によ
り細胞内のＣａ2+の増加、したがって細胞活性化、例え
ば筋収縮に反作用する。
【００１８】上記したようにＡＴＰ−感受性Ｋ+チャン
ネルの開放物質として認定されているこれらの４−アシ
ルアミノクロマン誘導体と対照して、４−スルホニルア
ミノ構造を有する本発明の式Ｉの化合物および式Ｉａ
【化１６】 〔式中、Ｒ(A)は水素、ＯＨ、１、２、３もしくは４個
の炭素原子を有する−Ｏ(ＣＯ)−アルキル、または１、
２、３もしくは４個の炭素原子を有する−Ｏ−ＳＯ2−
アルキルであり；Ｒ(B)は水素であり；あるいはＲ(A)お
よびＲ(B)は一緒になって結合であり；Ｒ(1)〜Ｒ(4)は
上記で定義された通りであり；Ｒ(C)はＣＮ、１、２、
３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアシル、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、または１、２、３、４、
５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルである〕の
化合物は驚くべきことに、サイクリックアデノシン一リ
ン酸（ｃＡＭＰ）により開放され、根本的に上記のＫ
+(ＡＴＰ）チャンネルとは異なるＫ+チャンネルにおい
て強力で特異的な遮断(閉鎖）作用を示す。それどろこ
か、最近の研究では大腸で確認されたこのＫ+(ｃＡＭ
Ｐ）チャンネルは心筋で確認されたＩsKチャンネルと非
常に似ており、多分、ほぼ同一であることがわかってい
る。Ｋ+(ｃＡＭＰ）チャンネル（＝ＩsKチャンネル）の
この遮断の結果として、本化合物は生体内で治療的に非
常に有用な薬理作用を示す。
【００１９】適当な３,４−エポキシクロマンおよび式I
IIのスルホンアミドを用いた式Ｉａの化合物の製造はLo
hrmannらのPfluegers Arch. Eur. J．Physiol. 429, 51
7〜530(1995年）に記載されている。このように、化合
物ＩおよびＩａは刺激された胃酸分泌の強力な阻害剤で
ある新規な活性化合物として分類される。したがって、
式ＩまたはＩａの化合物は胃および腸管部、例えば十二
指腸の潰瘍を治療するための有用な医薬である。これら
の強力な胃酸分泌−阻害作用のため、これらはまた、逆
流性食道炎を治療するための優れた治療剤として適して
いる。
【００２０】化合物ＩおよびＩａはさらに下痢止め作用
を示すため、下痢性疾患を治療するための薬剤として適
している。化合物ＩおよびＩａはさらに、心房性、心室
性および上室性不整脈を含むすべてのタイプの不整脈の
治療および予防のための薬剤として使用することができ
る。これらは特に、再入不整脈を制御するために、また
心室細動の結果としての突然の心臓死を予防するために
使用することができる。
【００２１】一方では、例えばβ−アドレナリン作動性
過剰刺激により生じるような、ＩsKチャンネル−阻害作
用と生命を脅かす心臓性不整脈の抑制との間の相互関係
が記載されている刊行物もある（例えば、T. J. Colats
ky, C. H. FollmerおよびC.F. Starmerの「抗不整脈剤
の作用におけるチャンネル特異性；カリウムチャンネル
の遮断機構および心臓性不整脈の抑制や悪化におけるそ
の役割」、Circulation 82, 2235〜2242(1990年）；A.
E. Busch, K. Malloy, W. J. Groh, M. D. Varnum, J.
P. AdelmanおよびJ. Maylieの「新規なクラスIIIの抗不
整脈剤ＮＥ−１００６４およびＮＥ−１０１３３はツメ
ガエルの卵母細胞のＩsKチャンネルおよびモルモットの
心筋細胞のＩKsを阻害する」、Biochem. Biophys. Res.
Commun.202, 265〜270(1994年))。
【００２２】上記のクロマカリムおよびアシルアミノク
ロマン誘導体の他に、ここ数年の間に、本発明の式Ｉの
化合物および式Ｉａの化合物と構造または生物学的作用
が著しく異なる４−スルホニル−アミノクロマン構造の
化合物が文献で開示されている。例えば、欧州特許公報
３１５ ００９は抗血栓症および抗アレルギーの特性を
示す４−フェニルスルホニルアミノ構造のクロマン誘導
体を開示している。
【００２３】欧州特許公報３７０ ９０１は窒素原子の
残りの原子価が水素原子を有する４−フェニルスルホニ
ルアミノ基を含有する３−ヒドロキシクロマン誘導体を
開示している。これらの化合物は式ＩまたはＩａの主要
な基とは異なって置換されている。しかも、欧州特許公
報３７０ ９０１のこれらの化合物について中枢神経系
への作用が見い出されたため、これらは薬理作用に関し
ても異なる。
【００２４】欧州特許公報３８９ ８６１は４−スルホ
ニルアミノ基を有する３−ヒドロキシクロマン誘導体を
開示している。この場合、ＥＰ特許公報に開示されたベ
ンゾピラン誘導体はいわゆるアデノシン三リン酸−感受
性Ｋ+チャンネル〔Ｋ+（ＡＴＰ）チャンネル〕の活性化
物質または開放物質である。ところで、知られているよ
うに、Ｋ+（ＡＴＰ）チャンネルの開放物質の薬理作用
はここに記載のＩsKチャンネルの遮断物質とは全く異な
る。例えば、Ｋ+（ＡＴＰ）チャンネルの開放物質に関
して、この機構の典型的な特性として血管拡張および血
圧降下が証明されている。予想された通りに、本発明者
らが合成したＫ+（ＡＴＰ）チャンネルの開放物質はＫ+
チャンネル開放のこの機構について典型的で特異的な抗
不整脈特性を示す。基礎研究において、Lucchesiら（J.
Cardiovasc. Pharmacol. 15,452〜464(1990年）は驚く
べきことに、Ｋ+（ＡＴＰ）チャンネルの開放物質は酸
素の供給が不足している心臓病または突然の虚血に対し
て抗不整脈作用を示さず、それどろこか生命を脅す細動
促進(profibrillatory)作用を生じさせることを証明す
ることができた。これらの危険な状態はＫ+（ＡＴＰ）
チャンネルの活性化から起こる再分極期間の減少の結果
として生じる。Ｋ+（ＡＴＰ）チャンネルの開放物質の
作用による病的で供給不足の心臓に対するこれらの生命
を脅す細動促進作用と違って、Ｋ+（ｃＡＴＰ）チャン
ネルの遮断物質はこれらの状態において抗心房細動作用
を示すであろう。ところで、本発明者らが合成した式Ｉ
ａの化合物の有名な代表例は、心臓において相当する大
きさの活動電位を有する高特異的ＩKsまたはＩsKチャン
ネル遮断物質の例として２９３Ｂという名称で最近の文
献に繰り込まれている６−シアノ−４−（ｎ−エチルス
ルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−２,２−ジメチル−３
−クロマノールである（SueβbrichらのNaunynSchiedeb
ergs Arch. Pharm. 353(4, Suppl.), R72(1996年)；Pfl
uegers Arch. Eur. J. Physiol. 431(6)〔Suppl〕, R22
(1996年)；A. BuschらのPfluegers Arch. Eur. J. Phys
iol. 432(6)〔Suppl〕, 1094〜1096(1996年))。
【００２５】特定の構造知識に基づいて、本発明者らは
すでに上記の特許公報（ＥＰ特許公報３８９ ８６１）
に開示されているが、その著者により説明されたり、合
成されたり、またはそれらの治療的作用について認識さ
れたりしなかった幾つかの化合物を合成し、研究した。
今般、驚くべきことに、本発明者らが製造し、研究した
これらの特定の３−ヒドロキシ−置換クロマンに関し
て、Ｋ+(ｃＡＭＰ）チャンネルの強力な遮断(Pfluegers
Arch. Eur. J. Physiol. 429, 517〜530(1995年)；ｃ
ＡＭＰ−活性化Ｋ+コンダクタンスの減少により作用す
る、ウサギの結腸のｃＡＭＰが介在するＣｌ-分泌の新
規な阻害剤）および心臓におけるＩKsチャンネルの阻害
を見い出した。しかしながら、３−ヒドロキシ−置換ク
ロマンのＩsKチャンネル−遮断作用はその相当するヒド
ロキシル基のない式Ｉのクロマンと比べて著しく少な
い。したがって、本発明はさらに、ＩKsチャンネルが原
因と考えられる突然の心臓死、心室細動および一般に心
臓病の不整脈を治療するための式Ｉａの化合物の使用に
関する。
【００２６】Bioorg. Med. Chem. Lett. 4, 769〜773(1
994年)の中の「ベンゾピランのＮ−スルホンアミドが関
与するカリウムチャンネル開放物質：グリブリド不感受
性平滑筋弛緩剤の強力な平滑筋収縮剤への変換」という
論文は特定のトリフルオロメチル−置換４−スルホニル
−アミノクロマン誘導体を開示しているが、それはここ
に記載した構造的に異なるＫ+(ｃＡＭＰ）チャンネル遮
断物質と対照をなして、生物学的に異なる薬理作用を有
し、そのため治療的に他の分野に応用される。
【００２７】最近、基本的な塩基性側基を有するスピロ
〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２,４′−ピペリジン〕も
また文献、例えばJ. Pharmakol. Exp. Ther. 269, 541
〜554(1994年)、ＭＫ−４９９「心臓の電気生理学およ
び抗不整脈作用を有する２種の持効性スピロベンゾピラ
ンピペリジンのクラスIIIの薬剤Ｌ−７０２,９５８およ
びＬ−７０６,０００（ＭＫ ４９９）」；T. J. Colats
kyおよびT. M. ArgentieriのDrug Develp. Res. 33, 23
5〜249(1994年）、「抗不整脈剤としてのカリウムチャ
ンネル遮断物質」に開示されている。
【００２８】しかしながら、これらの「スピロベンゾピ
ランピペリジンのクラスIIIの薬剤」は文献においてそ
れらの作用形態に関して非常にはっきりと明らかにされ
ている〔P. S. Spector, M. E. Curran, M. T. Keatin
g, M. C. SanguinettiのCirculation Res. 78, 499〜50
3(1996年)；J. J. LynchらのJ. Pharmacol. Exp. Ther.
269, 541〜554(1994年)〕。この場合、これらの化合物
の抗不整脈作用はＨＥＲＧチャンネル、および遅延整流
器Ｋ+チャンネル、ＩKrチャンネルの急速に活性化する
成分の阻害により生じることが上記の文献においてはっ
きりと説明され、証明されている。したがって、スピロ
ベンゾピランピペリジンはSwordの研究でこの類の活性
化合物について証明されているように、不整脈促進（pr
oarrhythmic）成分を有し、またプラシーボと比べて高
い死亡率の危険を伴う物質として特徴づけられる。この
ことは明らかに、その利点が遅延整流器Ｋ+チャンネ
ル、ＩKsチャンネルのゆっくり活性化する成分の阻害に
あり、この不整脈促進成分を含有しない本発明の化合物
と対照をなす。
【００２９】式ＩまたはＩａの化合物はまた、有利な治
療作用を達成するために他の活性化合物と組み合せるこ
とができる。例えば、心臓血管疾患の治療において、心
臓血管に作用する物質との有利な組み合せが考えられ
る。心臓血管疾患に対して考えられるこのタイプの有利
な組み合せの成分は例えば他の抗不整脈剤、すなわちク
ラスＩ、IIまたはIIIの抗不整脈剤、例えばいわゆるＩ
Krチャンネル遮断物質、例えばドフェチリド、さらにＡ
ＣＥ阻害剤のような血圧降下物質（例えばエナラプリ
ル、カプトプリル、ラミプリル）、アンギオテンシンア
ンタゴニスト、Ｋ+チャンネル活性化物質、α−および
β−受容体遮断物質、交感神経作用化合物、アドレナリ
ン作用を有する化合物、並びにＮａ+／Ｈ+交換阻害剤、
カルシウムチャンネルアンタゴニスト、ホスホジエステ
ラーゼ阻害剤および正変力作用を有する他の物質、例え
ばジギタリスグリコシドおよび利尿剤である。さらに、
抗生作用を有する物質、抗潰瘍剤、例えばＨ2アンタゴ
ニスト（ラニチジン、シメチジン、ファモチジンなど）
との組み合せは特に胃腸疾患の治療に使用する場合に有
利である。
【００３０】本発明の式Ｉの化合物または式Ｉａの化合
物を含有する薬剤は経口的、非経口的、静脈内的、経腸
的に、または吸入により投与することができ、好ましい
投与経路はその疾患の臨床像に依存する。この場合、化
合物ＩおよびＩａは獣医学および人間医学の両方におい
て単独でまたは薬用補助剤と一緒に使用することができ
る。所望の製剤に適した補助剤はその専門的な知識に基
づいて当業者によく知られている。溶媒の他に、ゲル生
成剤、座剤基剤、錠剤補助剤および他の活性化合物の賦
形剤、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味
矯正剤、保存剤、可溶化剤または着色剤を使用すること
ができる。
【００３１】経口投与形態の場合、活性化合物Ｉおよび
Ｉａは本目的に適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤ま
たは不活性希釈剤と混合され、慣用の方法により適当な
投与形態、例えば錠剤、コーチング錠、硬質ゼラチンカ
プセル剤；水性、アルコール性または油性溶液に変えら
れる。使用されうる不活性賦形剤は例えばアラビアゴ
ム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、
ラクトース、グルコースまたはスターチ、特にコーンス
ターチである。この場合、製造は乾式または湿式顆粒化
により行うことができる。適当な油性賦形剤または溶媒
は例えばヒマワリ油またはタラ肝油のような植物または
動物油である。
【００３２】皮下または静脈内投与の場合、式Ｉまたは
式Ｉａの活性化合物は所望により本目的で慣用の物質、
例えば可溶化剤、乳化剤または他の補助剤と一緒に液
剤、懸濁剤または乳剤にされる。可能な溶媒は例えば
水、生理的食塩水またはアルコール、例えばエタノー
ル、プロパノール、グリセロール、さらに糖溶液、例え
ばグルコースまたはマンニトール溶液、あるいは上記の
種々の溶媒の混合物である。可溶化剤として、例えばシ
クロデキストリンのようなオリゴ糖もまた使用される。
【００３３】エアゾル剤または噴霧剤の形態で投与する
のに適した製剤は例えば、薬学的に許容しうる溶媒、特
にエタノール、水またはこのような溶媒の混合物中にお
ける式Ｉまたは式Ｉａの活性化合物の液剤、懸濁剤また
は乳剤である。必要に応じて、製剤はさらに他の薬用補
助剤、例えば界面活性剤、乳化剤、安定剤および噴射剤
を含有する。このような製剤は通常、約０.１〜１０、
特に約０.３〜３重量％の濃度で活性化合物を含有す
る。
【００３４】投与される式Ｉまたは式Ｉａの活性化合物
の用量および投与回数は使用する化合物の作用の効力お
よび持続時間、さらに治療する疾患の性質および重篤
度、並びに治療する哺乳動物の性別、年令、体重および
個々の反応性に依存する。平均して、体重が約７５kgの
患者に対する式Ｉの化合物の１日量は少なくとも０.１m
g、好ましくは１０mgであり、多くて１００mg、好まし
くは多くて１ｇまでである。また、式Ｉａの化合物につ
いては少なくとも１mg、好ましくは５０mgであり、多く
て３００mg、好ましくは１ｇまでである。
【００３５】本明細書で使用される略語の説明 ＤＭＡ ジメチルアセトアミド ＨＭＰＴ ヘキサメチルホスホルアミド ＴＭＵ テトラメチル尿素 hr 時間 mol モル mmol ミリモル min 分 ＴＥＡ トリエチルアミン ＴＨＦ テトラヒドロフラン
【００３６】
【実施例】
実施例１ ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−
２,２−ジメチルクロマン
【化１７】 ａ） ２,２−ジメチル−４−クロマノンオキシム ５mlのメタノールおよび５mlのピリジン中における１０
ミリモルの２,２−ジメチル−４−クロマノン、１２ミ
リモルのヒドロキシルアミン塩酸塩から調製した反応混
合物を２時間にわたって撹拌しながら８０〜８５℃に加
熱し、溶媒を回転蒸発器で留去し、油状残留物を水中で
結晶させた。結晶性物質、融点１１５〜１１８℃。
【００３７】ｂ） ４−アミノ−２,２−ジメチルクロ
マン塩酸塩 １０ミリモルの２,２−ジメチル−４−クロマンオキシ
ムおよび７５mlのメタノールの溶液を、触媒としてのラ
ネーニッケルの添加後、オートクレーブ中において６０
℃、１００気圧の水素を用いて６時間水素化した。濾過
し、蒸留により溶媒を除去した後、非晶質残留物を酢酸
エチルに溶解し、溶液を強い酸性反応を有するまでＨＣ
ｌ気体で飽和させたジエチルエーテルで処理した。２,
２−ジメチル−４−アミノクロマン塩酸塩の結晶性沈澱
物を濾過し、酢酸エチルで数回洗浄し、乾燥した。無色
の結晶、融点２６８℃。
【００３８】ｃ） ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−
２,２−ジメチルクロマン 変法１：５mlのＴＨＦ中における４.５ミリモルのエタ
ンスルホニルクロライドの溶液を４.３ミリモルの４−
アミノ−２,２−ジメチルクロマン塩酸塩、１５mlのＴ
ＨＦおよび１.２５mlのＴＥＡから調製した撹拌溶液に
０℃で少しずつ加えた。混合物を０℃で約２時間、さら
に室温で１時間撹拌し、沈澱物を濾過し、溶媒を回転蒸
発器で留去した。残留油状物を石油エーテル中で結晶さ
せた。無色の結晶、融点１０６〜１０８℃。 変法２：０.８３ｇ（０.００６５モル）のエタンスルホ
ニルクロライドを２５mlのＤＭＡ中における１.０６ｇ
（０.００５モル）の４−アミノ−２,２−ジメチルクロ
マン塩酸塩および２.０ｇ（０.０２モル）のＴＥＡの懸
濁液に０〜５℃で少しずつ加え、混合物を室温で約２日
間撹拌した。回転蒸発器での蒸留により溶媒を除去した
後、残留物を水で処理し、その後分離した油状物はしば
らくして結晶形態で固化した。融点１０６〜１０９℃。
【００３９】ｄ） ４−Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メ
チルアミノ−２,２−ジメチルクロマン １５mlの無水エタノール中における０.０１１１モルの
４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２−ジメチルク
ロマンの溶液を２０mlの無水メタノール中における０.
０１６６グラム原子のナトリウムから調製したナトリウ
ムメトキシド溶液にゆっくりと加えた。次に、５mlの無
水メタノール中における０.０１４モルの沃化メチルの
溶液をこの混合物に一度に加え、５０℃で６時間、還流
冷却器を用いて加熱した。溶媒を回転蒸発器で留去し、
残留物を酢酸エチルで処理し、２Ｎ ＮａＯＨで抽出し
た。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、再び蒸留
により溶媒を除去して４−Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−
メチルアミノ−２,２−ジメチルクロマンを得た。無色
の結晶性物質、融点９０〜９２℃。
【００４０】実施例２
【化１８】 ０.０１１１モルの４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−
２,２−ジメチルクロマンをアルゴン雰囲気下で撹拌し
ながら３０mlの無水ジメチルアセトアミド中における
０.０１２２モルの水素化ナトリウムの懸濁液に少しず
つ加え、混合物を室温でさらに１時間撹拌した。０.０
１２２モルの臭化エチルを加えた後、混合物を室温でさ
らに２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残留物
を酢酸エチルで処理し、水で抽出し、有機相を分離し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、回転蒸発器で留去
した。石油エーテル中で結晶させることにより４−（Ｎ
−エチル−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２−ジメ
チルクロマンを無色の結晶性物質として得た。融点８５
℃。
【００４１】実施例３ ４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルスルホニル）アミノ−
２,２−ジメチルクロマン
【化１９】 ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２−ジメチルク
ロマンおよび臭化ベンジルから実施例２に記載の方法と
同様にして得た。無色の結晶、融点９５〜９７℃。
【００４２】実施例４ ４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（２−ジメチルアミ
ノエチル）〕アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化２０】 ２倍の量の水素化ナトリウムを使用して４−Ｎ−エチル
スルホニルアミノ−２,２−ジメチルクロマンおよび２
−クロロエチルジメチルアミン塩酸塩から実施例２に記
載の方法と同様にして得た。無色の結晶、融点９０〜９
３℃。
【００４３】実施例５ ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２−ジメチル−
６,８-ジニトロクロマン
【化２１】 ３.７１ミリモルの４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−
２,２−ジメチルクロマンを撹拌しながら−１５〜−２
０℃に冷却した４.３mlの１００％濃度の硝酸に少しず
つ加え、冷却を継続しながら混合物をさらに２０分間撹
拌した。反応混合物を５０mlの氷水に注ぎ、濾過し、黄
色の結晶を水で数回洗浄した。化合物を３部のエタノー
ルおよび７部の酢酸エチルの混合物を使用するシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーにより精製し、そして石油エ
ーテルを使用して結晶させた。黄色の結晶性化合物、融
点１４０〜１４２℃。
【００４４】実施例６ ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２−ジメチル−
６−ニトロクロマン
【化２２】 ０.５４mlの１００％濃度の硝酸を２.５４mlの酢酸中に
おける３.７１ミリモルの４−Ｎ−エチルスルホニルア
ミノ−２,２−ジメチルクロマンの混合物に−２０℃で
少しずつ加え、混合物を−２０℃でさらに５分間撹拌し
た。反応混合物を５０mlの氷水に注ぎ、紫色の沈澱物を
濾過し、フィルター上で冷水を用いて数回洗浄した。結
晶を少量の酢酸エチルに溶解し、３部の石油エーテルお
よび２部の酢酸エチルの混合物を使用するシリカゲル上
のクロマトグラフィーにより処理した。淡黄色の結晶、
融点１９８〜２０１℃。
【００４５】実施例７ ４−（Ｎ−エチル−Ｎ−エチルスルホニル）アミノ−
２,２−ジメチル−６−ニトロクロマン
【化２３】 ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２−ジメチル−
６−ニトロクロマンおよび臭化エチルから実施例２に記
載の方法と同様にして得た。淡黄色の結晶、融点１８０
〜１８５℃。
【００４６】実施例８ ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−
２,２−ジメチル−６−ニトロクロマン
【化２４】 ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２−ジメチル−
６−ニトロクロマンおよび沃化メチルから実施例２に記
載の方法と同様にして得た。淡黄色の結晶、融点１９０
〜１９２℃。
【００４７】実施例９ ６−アミノ−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチ
ル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン塩酸塩
【化２５】 ７６０トルで約１.５時間にわたって理論量の水素が吸
収されるまで、触媒としてラネーニッケルを使用して１
５０mlのメタノール中、水素気体で７.２１ミリモルの
４−Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ−２,２
−ジメチル−６−ニトロクロマンを接触水素添加して得
た。濾過し、溶媒を蒸発させた後、非晶質残留物を酢酸
エチルに溶解し、ジエチルエーテル中におけるＨＣｌ気
体の飽和溶液を加え、塩酸塩を沈澱させることにより生
成物を精製した。無色の結晶、融点７５〜７８℃。
【００４８】実施例１０ ６−アミノ−４−（Ｎ−エチル−Ｎ−エチルスルホニ
ル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン塩酸塩
【化２６】 ラネーニッケルを用いる接触水素添加により４−Ｎ−エ
チル−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２−ジメチル
−６−ニトロクロマンから実施例９に記載の方法と同様
にして得た。無色の結晶、融点９５〜１００℃。
【００４９】実施例１１ ４−Ｎ−（ジメチルアミノスルホニル）アミノ−２,２
−ジメチルクロマン
【化２７】 ３０mlのＤＭＡ中における０.０３ミリモルのＴＥＡの
溶液を７５mlの無水ＴＨＦ中における１０ミリモルの４
−アミノ−２,２−ジメチルクロマン塩酸塩の懸濁液に
加えた。混合物を室温で約３０分間撹拌し、１０mlの無
水ＴＨＦ中における１２ミリモルのＮ,Ｎ−ジメチルス
ルファモイルクロライドの溶液を約１０℃で冷却しなが
ら懸濁液に滴加した。冷却浴を取り外した後、混合物を
室温でさらに２４時間撹拌した。溶媒を回転蒸発器で留
去し、残留物を水中で撹拌し、しばらくして結晶化し
た。結晶を濾過し、水で洗浄して４−Ｎ−（ジメチルア
ミノスルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマンを
無色の結晶として得た。融点７７〜７９℃。
【００５０】実施例１２ ４−Ｎ−メチル−Ｎ−（ジメチルアミノスルホニル）ア
ミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化２８】 ４−Ｎ−（ジメチルアミノスルホニル）アミノ−２,２
−ジメチルクロマンおよび沃化メチルから実施例２に記
載の方法と同様にして得た。無色の結晶、融点１４６〜
１４８℃。
【００５１】実施例１３ ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６−フルオロ−２,
２−ジメチルクロマン
【化２９】 ａ） ４−フルオロフェニルアセテート 無水酢酸中で４−フルオロフェノールを沸騰させ、溶媒
を蒸発させることにより油状残留物として得た。
【００５２】ｂ） ５−フルオロ−２−ヒドロキシアセ
トフェノン ０.０３７６モルの４−フルオロフェニルアセテートお
よび０.０８３モルの無水ＡｌＣｌ3を１２０℃で２〜３
時間、フリーデル・クラフツ反応させ、冷却後氷水で分
解して得た。混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した後、溶媒を蒸留により除去し、非晶質
の粘稠な残留物をシクロヘキサン中で結晶させた。無色
の結晶性物質、融点４６〜４７℃。 ｃ） ６−フルオロ−２,２−ジメチル−４−クロマノ
ン ピロリジンの存在下、５−フルオロ−２−ヒドロキシア
セトフェノンおよびアセトンから実施例１８ｂ）に記載
の方法と同様にして得た。無色〜僅かに黄色の非晶質残
留物。
【００５３】ｄ） ６−フルオロ−２,２−ジメチル−
４−クロマノンオキシム 水中で生成物を結晶させ、活性炭を使用してシクロヘキ
サンから再結晶することにより６−フルオロ−２,２−
ジメチル−４−クロマノンおよびヒドロキシルアミン塩
酸塩から実施例１ａ）に記載の方法と同様にして得た。
無色の結晶、融点１０８〜１１０℃。 ｅ） ４−アミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチル−
４−クロマン塩酸塩 ６−フルオロ−２,２−ジメチル−４−クロマノンオキ
シム、ラネーニッケルおよび水素からオートクレーブ中
での接触水素添加により実施例１ｂ）に記載の方法と同
様にして得た。無色の結晶、融点２２６℃、２９６℃か
ら昇華。
【００５４】ｆ） ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−
６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン ５.５ミリモルのエタンスルホニルクロライドを２０ml
のＤＭＡおよび１５ミリモルのＴＥＡ中における５ミリ
モルの４−アミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチル−
４−クロマン塩酸塩の懸濁液に撹拌および１０℃に冷却
しながら加えた。混合物を室温でさらに２４時間撹拌
し、溶媒を回転蒸発器で留去し、残留物を７５mlの水中
で撹拌した。分離した油状物を酢酸エチルで抽出し、有
機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。回転
蒸発器で溶媒を留去した後、４−エチルスルホニルアミ
ノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマンを非晶質
の生成物として得た。
【００５５】実施例１４ ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６
−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン
【化３０】 ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６−フルオロ−２,
２−ジメチルクロマンおよび沃化メチルから実施例２に
記載の方法と同様にして得た。非晶質の油状生成物。
【００５６】実施例１５ ６−フルオロ−４−Ｎ−（ジメチルアミノスルホニル）
アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化３１】 無水ＤＭＡ中の４−アミノ−６−フルオロ−２,２−ジ
メチルクロマンおよびＮ,Ｎ−ジメチルスルファモイル
クロライドから実施例１１に記載の方法と同様にして得
た。無色の結晶、融点８６〜８８℃。
【００５７】実施例１６ ６−フルオロ−４−Ｎ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ジメチル
アミノスルホニル）〕アミノ−２,２−ジメチルクロマ
ン
【化３２】 ６−フルオロ−４−Ｎ−（ジメチルアミノスルホニル）
アミノ−２,２−ジメチルクロマンおよび沃化メチルか
ら実施例２に記載の方法と同様にして得た、非晶質の油
状生成物。
【００５８】実施例１７ ６−シアノ−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチ
ル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化３３】 ａ） ６−シアノ−２,２−ジメチルクロマン 理論量の水素が吸収されるまで１０ミリモルの６−シア
ノ−２,２−ジメチル−３,４−クロメン、５０mlのメタ
ノールおよび約５００mgのパラジウム触媒／硫酸バリウ
ム（１０％濃度）からなる懸濁液を１気圧、２０℃の水
素雰囲気下ダック形振盪機で振盪した。触媒を濾過した
後、溶媒を回転蒸発器で留去し、６−シアノ−２,２−
ジメチルクロマンを無色〜僅かに黄色の油状物として得
た。
【００５９】ｂ） ４−ブロモ−６−シアノ−２,２−
ジメチルクロマン １１ミリモルのＮ−ブロモスクシンイミドおよび０.２
２ｇのアゾビスイソブチロニトリル(Aldrich)を３０ml
の四塩化炭素中における１０ミリモルの６−シアノ−
２,２−ジメチルクロマンの溶液に加え、このようにし
て得た懸濁液を還流冷却器を用いて３時間、沸騰するま
で加熱した。不溶性のスクシンイミドを濾去し、溶媒を
留去し、残留物をｎ−ヘキサンおよびジイソプロピルエ
ーテルの混合物中で結晶させた。僅かに黄色の結晶、融
点９３〜９４℃。
【００６０】ｃ） ６−シアノ−４−〔Ｎ−エチルスル
ホニル−Ｎ−メチル〕アミノ−２,２−ジメチルクロマ
ン １１ミリモルのエタンスルホン酸Ｎ−メチルアミドの溶
液をアルゴンの保護気体雰囲気下、５mlの無水ＤＭＡ中
における１１ミリモルの水素化ナトリウム（８０％濃度
の油状懸濁液として）の懸濁液に滴加し、混合物を室温
で約１時間撹拌した。次に、それを７mlの無水ＤＭＡ中
における１０ミリモルの４−ブロモ−６−シアノ−２,
２−ジメチルクロマンの溶液で処理し、７０℃で７２時
間撹拌した。反応混合物を撹拌しながら７５mlの水に注
ぎ、非晶質の油状沈澱物を酢酸エチルで抽出し、有機相
を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を回転蒸発器
で留去し、非晶質残留物を溶離剤として１部のトルエン
および１部の酢酸エチルからなる溶媒混合物を使用する
シリカゲルカラム上のカラムクロマトグラフィーにより
分離した。溶離液を回転蒸発器で留去した後、６−シア
ノ−４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル〕アミノ
−２,２−ジメチルクロマンを無色の結晶性生成物とし
て得た。融点１６６〜１６８℃。
【００６１】実施例１８ ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６−メトキシカルボ
ニル−２,２−ジメチルクロマン
【化３４】 ａ） ３−アセチル−４−ヒドロキシ安息香酸 ３６.６ｇ（０.２７４モル）のＡｌＣｌ3を５０mlの１,
２,４−トリクロロ−ベンゼン中に懸濁し、９ｇ（５０
ミリモル）の４−アセトキシ安息香酸で処理した。７.
８４ｇ（０.１モル）の塩化アセチルを滴加した後、反
応混合物を１３０〜１４０℃まで加熱すると、約６０℃
からＨＣｌ気体が発生した。混合物を１３０℃で約１時
間撹拌し、６０〜７０℃に冷却し、混合物を注意しなが
ら撹拌した氷水に注いだ。それを酢酸エチルで数回抽出
し、合一した有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽
出し、合一した水相を濃ＨＣｌを使用して注意しながら
pH＜１に調整し、３−アセチル−４−ヒドロキシ安息香
酸を僅かに可溶性の物質として分離した。無色の結晶性
物質、融点２２８〜２３３℃。 ｂ） ６−カルボキシ−２,２−ジメチル−４−クロマ
ノン １３.８ｇのピロリジンおよび４０mlのアセトンを２０
０mlのアセトニトリル中における１４.７ｇ（０.０８１
５モル）の３−アセチル−４−ヒドロキシ安息香酸の懸
濁液に加えた。ゆっくりと色が変わる溶液を室温で２日
間放置し、溶媒を回転蒸発器で留去し、残留物を水で処
理し、濃塩酸を使用して酸性（pH＜１）に調整し、結晶
性物質を濾過した。無色の結晶、融点１５４〜１６０
℃。
【００６２】ｃ） ６−カルボキシ−２,２−ジメチル
−４−クロマノンオキシム １４.９ｇの６−カルボキシ−２,２−ジメチル−３−ク
ロマノンを１００mlのエタノールおよび１００mlのピリ
ジンに溶解し、５.１６ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩
を加えた後、混合物を撹拌しながら８０℃で６時間加熱
した。溶媒を回転蒸発器で留去した。残留物を水で処理
し、濃塩酸を使用してpH＜１に調整し、無色の結晶を濾
過した。融点２２３〜２２５℃。 ｄ） ４−アミノ−６−カルボキシ−２,２−ジメチル
クロマン ３５.２ｇ（０.１５モル）の６−カルボキシ−２,２−
ジメチル−４−クロマノンオキシムを６００mlの濃アン
モニア水溶液の添加により３００mlのメタノールに溶解
し、数ｇのラネーニッケル触媒を加えた後、１００気圧
の水素圧下、８０℃で１時間水素化した。触媒を濾去し
た後、約3/4の溶媒を回転蒸発器で留去した。４−アミ
ノ−６−カルボキシ−２,２−ジメチルクロマンの結晶
性沈澱物を濾過した。無色の結晶、融点３０７〜３１０
℃。
【００６３】ｅ） ４−アミノ−６−メトキシカルボニ
ル−２,２−ジメチルクロマン ０.０５モルの４−アミノ−６−カルボキシ−２,２−ジ
メチルクロマンを２００mlのメタノール中において９.
５mlの濃硫酸で処理し、暗色の溶液を６時間加熱還流し
た。反応混合物を氷で冷却しながら飽和炭酸カリウム水
溶液で少しずつ加えてpH９に調整し、沈澱した塩を濾過
した。溶媒を回転蒸発器で留去し、油状残留物を水で処
理し、混合物をジエチルエーテルで数回抽出した。蒸留
により溶媒を除去した後、非晶質の油状残留物をｎ−ヘ
プタン中で結晶させた。無色の結晶性物質、融点６２〜
６５℃。 ｆ） ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６−メトキシ
カルボニル−２,２−ジメチルクロマン 過剰のＴＥＡを使用してＴＨＦ中の０.０１８４モルの
４−アミノ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチ
ルクロマンおよび０.０２１モルのエタンスルホニルク
ロライドから実施例１ｃ）に記載の方法と同様にして得
た。無色の結晶、融点１１１〜１１３℃。
【００６４】実施例１９ ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６
−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマン
【化３５】 無水ＤＭＡ中における０.０１５５モルの４−Ｎ−エチ
ルスルホニルアミノ−６−メトキシカルボニル−２,２
−ジメチルクロマン、０.０２３２モルのＮａＨ（８０
％濃度の油中の懸濁液として）および０.０２１７モル
の沃化メチルから実施例２に記載の方法と同様にして得
た。無色の結晶性物質、融点１８４〜１８７℃。
【００６５】実施例２０ ６−メトキシカルボニル−４−Ｎ−（ジメチルアミノス
ルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化３６】 ＴＨＦ中における４−アミノ−６−カルボキシ−２,２
−ジメチルクロマン、ジメチルアミドスルホニルクロラ
イドおよびトリエチルアミンから実施例１１に記載の方
法と同様にして得た。無色の結晶、融点１２７〜１２９
℃。
【００６６】実施例２１ ６−メトキシカルボニル−４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ジ
メチルアミノスルホニル）〕アミノ−２,２−ジメチル
クロマン
【化３７】 ＤＭＡ中における６−メトキシカルボニル−４−Ｎ−
（ジメチルアミノスルホニル）アミノ−２,２−ジメチ
ルクロマン、ＮａＨおよび沃化メチルから実施例２に記
載の方法と同様にして得た。無色の結晶性物質、融点１
２５〜１２９℃。
【００６７】実施例２２ ４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルスルホニル）アミノ−６
−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマン
【化３８】 ＤＭＡ中における４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６
−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマン、Ｎ
ａＨおよび沃化１−ブチルから実施例２に記載の方法と
同様にして得た。無色〜僅かに黄色で非晶質の油状生成
物。
【００６８】実施例２３ ６−カルボキシ−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メ
チル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化３９】 １ｇ（０.００３０５モル）の４−Ｎ−エチルスルホニ
ル−Ｎ−メチルアミノ−６−メトキシカルボニル−２,
２−ジメチルクロマン、３０mlのメタノール、および２
０mlの水中における０.３６ｇ（０.００９１モル）のＮ
ａＯＨの溶液からなる懸濁液を還流条件下で約１０時間
撹拌し、溶液を生成した。溶媒を回転蒸発器で留去し、
残留物を水で処理し、混合物をＨＣｌでpH０〜１に調整
し、無色の結晶を濾過した、融点２３５〜２３７℃。
【００６９】実施例２４ ６−アミノカルボニル−４−(Ｎ−エチルスルホニル−
Ｎ−メチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化４０】 ０.３８ｇ（０.００２３モル）のカルボニルジイミダゾ
ールを２５mlの無水ＴＨＦ中における０.７ｇの６−カ
ルボキシ−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）
アミノ−２,２−ジメチルクロマン（０.００２１モル）
の溶液に加え、混合物を室温で３時間撹拌し、１０mlの
濃アンモニア水溶液（２５％濃度）で処理した。室温で
約１５時間撹拌した後、溶媒を回転蒸発器で大部分留去
し、残留物を水で処理し、白色の結晶性物質を濾過し
た。融点２０２〜２０４℃。
【００７０】実施例２５ ６−シアノ−４−(Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチ
ル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化４１】 ０.５ｇ（０.００１５モル）の６−アミノカルボニル−
４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−
２,２−ジメチルクロマンを０.７２ｇ(０.００４５モ
ル）のＮ−トリメチルシリルピロリドンとの混合物とし
てアルゴン雰囲気下、０.００１３ｇ（０.００００７５
モル）のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドで
処理し、混合物を９０℃（浴温度）に加熱した。最初の
固体混合物から溶液を生成し、それを９０℃で４時間撹
拌し、室温で一晩放置した。不活性保護気体を除去し、
水と一緒に撹拌した後、油状物が結晶化した。結晶を吸
引濾過し、溶離剤として１０部の塩化メチレンおよび１
部のメタノールの混合物を使用するシリカゲル上のクロ
マトグラフィーにより残存する出発物質から精製した。
融点１６４〜１６７℃。
【００７１】実施例２６ ６−カルボキシ−４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−
２,２−ジメチルクロマン
【化４２】 過剰のＴＥＡを使用してＴＨＦ中における４−アミノ−
６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマンお
よびイソプロピルスルホニルクロライドから実施例１
ａ）に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶、融点
１１２〜１１５℃。
【００７２】実施例２７ ４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４,４,４−トリフ
ルオロブチル）アミノ〕−６−メトキシカルボニル−
２,２−ジメチルクロマン
【化４３】 ＤＭＡ中における４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６
−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマンおよ
び４,４,４−トリフルオロ−１−ヨードブタンから実施
例２に記載の方法と同様にして得た。淡黄色〜無色で非
晶質の油状生成物。
【００７３】実施例２８ ６−カルボキシ−４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−
（４,４,４−トリフルオロブチル）アミノ〕−２,２−
ジメチルクロマン
【化４４】 ４−Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４,４,４−トリフル
オロブチル）アミノ−６−メトキシカルボニル−２,２
−ジメチルクロマンのアルカリ性加水分解により実施例
２３に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性物
質、融点１８９〜１９２℃。
【００７４】実施例２９ ４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルスルホニル）アミノ−６
−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマン
【化４５】 ＤＭＡ中における４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６
−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマンおよ
び沃化ブチルから実施例２に記載の方法と同様にして得
た。無色の結晶性物質、融点８１〜８４℃。
【００７５】実施例３０ ６−メトキシカルボニル−４−Ｎ−メチルスルホニルア
ミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化４６】 メタンスルホニルクロライドを用いて４−アミノ−６−
メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマンから実
施例１ｃ）に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶
性物質、融点１５９〜１６３℃。
【００７６】実施例３１ ６−アミノカルボニル−４−〔Ｎ−エチルスルホニル−
Ｎ−（４,４,４−トリフルオロブチル）アミノ〕−２,
２−ジメチルクロマン
【化４７】 ６−カルボキシ−４−Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−
（４,４,４−トリフルオロブチル）アミノ−２,２−ジ
メチルクロマン、カルボニルジイミダゾールおよびアン
モニアから実施例２４に記載の方法と同様にして得た。
無色の結晶性物質、融点１７０〜１７４℃。
【００７７】実施例３２ ６−カルボキシ−４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−(ジメチルア
ミノスルホニル)アミノ〕−２,２−ジメチルクロマン
【化４８】 ６−メトキシカルボニル−４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ジ
メチルアミノスルホニル）アミノ〕−２,２−ジメチル
クロマンから実施例２３に記載の方法と同様にして得
た。無色の結晶性化合物、融点２４５〜２４８℃。
【００７８】実施例３３ ６−シアノ−４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４,
４,４−トリフルオロブチル）アミノ〕−２,２−ジメチ
ルクロマン
【化４９】 ６−アミノカルボニル−４−Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ
−（４,４,４−トリフルオロブチル）アミノ−２,２−
ジメチルクロマンから実施例２５に記載の方法と同様に
した後、溶離剤として１０部の塩化メチレンおよび１部
のメタノールの混合物を使用するシリカゲル上のカラム
クロマトグラフィーにより精製して得た。無色〜淡黄色
の結晶性物質、融点１７２〜１７６℃。
【００７９】実施例３４ ６−アミノカルボニル−４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ジメ
チルアミノ）−スルホニルアミノ〕−２,２−ジメチル
クロマン
【化５０】 ６−カルボキシ−４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ジメチルア
ミノスルホニル）アミノ〕−２,２−ジメチルクロマン
から実施例２４に記載の方法と同様にして得た。無色の
結晶性物質、融点２１５〜２１８℃。
【００８０】実施例３５ ６−シアノ−４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ジメチルアミノ
スルホニル）アミノ〕−２,２−ジメチルクロマン
【化５１】 ６−アミノカルボニル−４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ジメ
チルアミノスルホニル）アミノ〕−２,２−ジメチルク
ロマンから実施例２５に記載の方法と同様にして得た。
無色の結晶性物質、融点１００〜１０２℃。
【００８１】実施例３６ ４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルスルホニル）アミノ−６
−カルボキシ−２,２−ジメチルクロマン
【化５２】 ４−Ｎ−（ブチル−Ｎ−エチルスルホニル）アミノ−６
−メトキシカルボキシ−２,２−ジメチルクロマンから
実施例２３に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶
性化合物、融点１４８〜１５１℃。
【００８２】実施例３７ ６−アミノカルボニル−４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル
スルホニル）アミノ〕−２,２−ジメチルクロマン
【化５３】 ４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルスルホニル）アミノ−６
−カルボキシ−２,２−ジメチルクロマンから実施例２
４に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性物質、
融点１９５〜１９９℃。
【００８３】実施例３８ ４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルスルホニル）アミノ−６
−シアノ−２,２−ジメチルクロマン
【化５４】 ６−アミノカルボニル−４−Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルス
ルホニルアミノ−２,２−ジメチルクロマンから実施例
２５に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性物
質、融点９６〜９８℃。
【００８４】実施例３９ ４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４−ピコリル）ア
ミノ〕−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルク
ロマン
【化５５】 ０.００５モルの４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６
−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマン、０.
０１５モルのＮａＨおよび０.００７モルの４−ピコリ
ルクロライド塩酸塩から実施例２に記載の方法と同様に
して得た。暗色で非晶質の油状物質。
【００８５】実施例４０ ６−カルボキシ−４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−
（４−ピコリル）アミノ〕−２,２−ジメチルクロマン
【化５６】 ４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４−ピコリル）ア
ミノ〕−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルク
ロマンから実施例２３に記載の方法と同様にして得た。
無色の結晶性物質、融点２１０〜２１２℃。
【００８６】実施例４１ ６−アミノカルボニル−４−〔Ｎ−エチルスルホニル−
Ｎ−（４−ピコリル）アミノ〕−２,２−ジメチルクロ
マン
【化５７】 ６−カルボキシ−４−Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４
−ピコリル）アミノ−２,２−ジメチルクロマンから実
施例２４に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性
化合物、融点１９３〜１９６℃。
【００８７】実施例４２ ６−ピペリジノカルボニル−４−Ｎ−エチルスルホニル
−Ｎ−メチルアミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化５８】 ０.００３モルの６−カルボキシ−４−〔Ｎ−エチルス
ルホニル−Ｎ−メチルアミノ〕−２,２−ジメチルクロ
マン、０.００３３モルのＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾ
ールおよび０.０１２モルのピペリジンから実施例２４
に記載の方法と同様にして得た。エタノールからの無色
の結晶、融点１８４℃。
【００８８】実施例４３ ４−Ｎ−イソプロピルスルホニルアミノ−６−メトキシ
カルボニル−２,２−ジメチルクロマン
【化５９】 １２時間にわたって還流条件下でＴＨＦ中における過剰
のＴＥＡを使用して０.０２４モルの４−アミノ−６−
メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマンおよび
０.０３１９モルのエタンスルホニルクロライドから実
施例１ｃ）に記載の方法と同様にし、さらに溶離剤とし
て１部の酢酸エタルおよび３部のトルエンの混合物を使
用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより
生成物を精製して得た。無色の結晶、融点１１１〜１１
３℃。
【００８９】実施例４４ ４−（Ｎ−イソプロピルスルホニル−Ｎ−メチル）アミ
ノ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマ
ン
【化６０】 ４−Ｎ−イソプロピルスルホニルアミノ−６−メトキシ
カルボニル−２,２−ジメチルクロマンおよび沃化メチ
ルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色の
結晶、融点１１５〜１１９℃。
【００９０】実施例４５ ６−カルボキシ−４−（Ｎ−イソプロピルスルホニル−
Ｎ−メチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化６１】 ４−（Ｎ−イソプロピルスルホニル−Ｎ−メチル）アミ
ノ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマ
ンから実施例２３に記載の方法と同様にして得た。無色
の結晶、融点２２８〜２３３℃。
【００９１】実施例４６ ６−アミノカルボニル−４−（Ｎ−イソプロピルスルホ
ニル−Ｎ−メチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化６２】 ６−カルボキシ−４−（Ｎ−イソプロピルスルホニル−
Ｎ−メチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマンから実
施例２４に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性
生成物、融点２１７〜２２０℃。
【００９２】実施例４７ ６−シアノ−４−（Ｎ−イソプロピルスルホニル−Ｎ−
メチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化６３】 ６−アミノカルボニル−４−（Ｎ−イソプロピルスルホ
ニル−Ｎ−メチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
から実施例２５に記載の方法と同様にして得た。濾過に
より生成物を単離した後、それを１０部の塩化メチレン
および１部のメタノールの混合物を使用するシリカゲル
上のクロマトグラフィーにより精製し、蒸留により溶媒
を除去し、物質をジイソプロピルエーテル中で結晶させ
た。無色の結晶、融点１２９〜１３５℃。
【００９３】実施例４８ ４−Ｎ−ブチルスルホニルアミノ−６−メトキシカルボ
ニル−２,２−ジメチルクロマン
【化６４】 ４−アミノ−２,２−ジメチルクロマン塩酸塩および１
−ブチルスルホニルクロライドから実施例１ｃ）に記載
の方法と同様にして得た。融点１１７〜１２０℃。
【００９４】実施例４９ ４−（Ｎ−ブチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６
−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマン
【化６５】 ４−Ｎ−ブチルスルホニルアミノ−６−メトキシカルボ
ニル−２,２−ジメチルクロマンおよび沃化メチルから
実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色〜淡黄色
で非晶質の油状生成物。
【００９５】実施例５０ ４−（Ｎ−ブチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６
−カルボキシ−２,２−ジメチルクロマン
【化６６】 ４−（Ｎ−ブチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６
−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマンから
実施例２３に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶
性生成物、融点２００〜２０５℃。
【００９６】実施例５１ ６−アミノカルボニル−４−（Ｎ−ブチルスルホニル−
Ｎ−メチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化６７】 ４−（Ｎ−ブチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６
−カルボキシ−２,２−ジメチルクロマンから実施例２
４に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性生成
物、融点１６２〜１６６℃。
【００９７】実施例５２ ６−シアノ−４−Ｎ−ブチルスルホニル−Ｎ−メチルア
ミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化６８】 ６−アミノカルボニル−４−（Ｎ−ブチルスルホニル−
Ｎ−メチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマンから実
施例２５に記載の方法と同様にして得た。濾過により生
成物を単離した後、それを１０部の塩化メチレンおよび
１部のメタノールの混合物を使用するシリカゲル上のク
ロマトグラフィーにより精製し、蒸留により溶媒を除去
し、物質をジイソプロピルエーテル中で結晶させた。無
色の結晶、融点５７〜６２℃。
【００９８】実施例５３ ６−メトキシカルボニル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチ
ルスルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化６９】 ６−メトキシカルボニル−４−Ｎ−メチルスルホニルア
ミノ−２,２−ジメチルクロマンおよび沃化メチルから
実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性
物質、融点１６０〜１６４℃。
【００９９】実施例５４ ６−カルボキシ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホ
ニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化７０】 ６−メトキシカルボニル−４−Ｎ−メチル−Ｎ−メチル
スルホニルアミノ−２,２−ジメチルクロマンからアル
カリ性加水分解により実施例２３に記載の方法と同様に
して得た。無色の結晶性化合物、融点２１４〜２１６
℃。
【０１００】実施例５５ ６−アミノカルボニル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチル
スルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化７１】 ６−カルボキシ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホ
ニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマンから実施例２
４に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性物質、
融点１７９〜１８２℃。
【０１０１】実施例５６ ６−シアノ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニ
ル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化７２】 ６−アミノカルボニル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチル
スルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマンから実
施例２５に記載の方法と同様にして得た。濾過により生
成物を単離した後、それを１０部の塩化メチレンおよび
１部のメタノールの混合物を使用するシリカゲル上のク
ロマトグラフィーにより精製し、蒸留により溶媒を除去
し、物質をジイソプロピルエーテル中で結晶させた。無
色の結晶、融点１９６〜２００℃。
【０１０２】実施例５７ ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−エチル）アミノ−６
−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマン
【化７３】 無水ＤＭＡ中における０.００９１モルの４−Ｎ−エチ
ルスルホニルアミノ−６−メトキシカルボニル−２,２
−ジメチルクロマン、０.０１３モルのＮａＨ（８０％
濃度の油中の懸濁液として）および０.０１２６モルの
沃化エチルから実施例２に記載の方法と同様にして得
た。無色の結晶性物質、融点１１４〜１１６℃。
【０１０３】実施例５８ ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−プロピル）アミノ−
６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマン
【化７４】 無水ＤＭＡ中における０.００９１モルの４−Ｎ−エチ
ルスルホニルアミノ−６−メトキシカルボニル−２,２
−ジメチルクロマン、０.０１３モルのＮａＨ（８０％
濃度の油中の懸濁液として）および０.０１２６モルの
沃化１−プロピルから実施例２に記載の方法と同様にし
て得た。無色の結晶性物質、融点１０６〜１０８℃。
【０１０４】実施例５９ ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−シクロプロピル）ア
ミノ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロ
マン
【化７５】 無水ＤＭＡ中における０.００９１モルの４−Ｎ−エチ
ルスルホニルアミノ−６−メトキシカルボニル−２,２
−ジメチルクロマン、０.０１３モルのＮａＨ（８０％
濃度の油中の懸濁液として）および０.０１２６モルの
ブロモメチルシクロプロパンから実施例２に記載の方法
と同様にして得た。無色の結晶性物質、融点１０８〜１
１０℃。
【０１０５】実施例６０ ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−１−ペンチル）アミ
ノ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマ
ン
【化７６】 無水ＤＭＡ中における０.００９１モルの４−Ｎ−エチ
ルスルホニルアミノ−６−メトキシカルボニル−２,２
−ジメチルクロマン、０.０１３モルのＮａＨ（８０％
濃度の油中の懸濁液として）および０.０１２６モルの
沃化ペンチルから実施例２に記載の方法と同様にして得
た。非晶質の油状生成物。
【０１０６】実施例６１ ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−１−ヘキシル）アミ
ノ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマ
ン
【化７７】 無水ＤＭＡ中における０.００９１モルの４−Ｎ−エチ
ルスルホニルアミノ−６−メトキシカルボニル−２,２
−ジメチルクロマン、０.０１３モルのＮａＨ（８０％
濃度の油中の懸濁液として）および０.０１２６モルの
沃化ヘキシルから実施例２に記載の方法と同様にして得
た。非晶質の油状生成物。
【０１０７】実施例６２ ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−
６,７−ジメトキシ−２,２−ジメチルクロマン
【化７８】 ａ） ６,７−ジメトキシ−２,２−ジメチル−４−クロ
マノンオキシム ０.０１８９モルの６,７−ジメトキシ−２,２−ジメチ
ル−４−クロマノンを２０mlのメタノールおよび２０ml
のピリジンの混合物中において０.０２モルのヒドロキ
シルアミン塩酸塩と６０〜８０℃で２０時間反応させる
ことにより得た。蒸留により溶媒を除去した後、残留物
を水で処理して無色の結晶性生成物を得た。融点１１０
℃。 ｂ） ４−アミノ−６,７−ジメトキシ−２,２−ジメチ
ル−４-クロマン塩酸塩 ６,７−ジメトキシ−２,２−ジメチル−４−クロマノン
オキシムを接触水素添加し、塩酸の存在下で後処理する
ことにより実施例１ｂ）に記載の方法と同様にして得
た。無色の結晶性物質、融点２１０〜２１５℃。
【０１０８】ｃ） ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−
６,７−ジメトキシ−２,２−ジメチルクロマン トリエチルアミンの存在下でＴＨＦ中における４−アミ
ノ−６,７−ジメトキシ−２,２−ジメチル−４−クロマ
ン塩酸塩およびエタンスルホニルクロライドから実施例
１ｃ）（変法１）に記載の方法と同様にして得た。無色
の結晶性生成物、融点１３２〜１３５℃。 ｄ） ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミ
ノ−６,７−ジメトキシ−２,２−ジメチルクロマン 無水ＤＭＡ中における０.００３６モルの４−Ｎ−エチ
ルスルホニルアミノ−６,７−ジメトキシ−２,２−ジメ
チルクロマン、０.００５０４モルのＮａＨ（８０％濃
度の油中の懸濁液として）および０.００５４モルの沃
化メチルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。
非晶質の粘稠な油状物。
【０１０９】実施例６３ ７−クロロ−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチ
ル）アミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン
【化７９】 ａ） ２−フルオロ−５−アセトキシクロロベンゼン 無水酢酸中の３−クロロ−４−フルオロフェノールを８
０℃で６時間反応させることにより得た。無色の結晶性
生成物、融点４２〜４６℃。 ｂ） ４−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシアセ
トフェノン ０.０７０５モルの２−フルオロ−５−アセトキシ−ク
ロロベンゼンおよび０.１４８モルの無水塩化アルミニ
ウムの混合物を１２０℃で約３時間機械撹拌しながら加
熱し、反応混合物を氷水／氷混合物で分解し、沈澱物を
濾過することにより得た。メタノール中の活性炭で処理
し、溶媒を蒸留した後、ｎ−ヘプタンおよびシイソプロ
ピルエーテルの混合物を用いて熟成して無色の結晶性物
質を得た。無色の結晶、融点６６〜７１℃。
【０１１０】ｃ） ７−クロロ−６−フルオロ−２,２
−ジメチル−４−クロマノン 溶媒としてのアセトニトリル中、ピロリジンの存在下で
４−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェ
ノンおよびアセトンから実施例１８ｂ）に記載の方法と
同様にして得た。無色〜僅かに黄色の非晶質残留物。 ｄ） ７−クロロ−６−フルオロ−２,２−ジメチル−
４−クロマノンオキシム ７−クロロ−６−フルオロ−２,２−ジメチル−４−ク
ロマノンおよびヒドロキシルアミン塩酸塩から実施例１
ａ）に記載の方法と同様にして得た。結晶性生成物、融
点１２０〜１２５℃。
【０１１１】ｅ） ７−クロロ−６−フルオロ−２,２
−ジメチル−４−アミノクロマン塩酸塩 ７−クロロ−６−フルオロ−２,２−ジメチル−４−ク
ロマノンオキシムを接触水素添加し、塩酸の存在下で後
処理することにより実施例１ｂ）に記載の方法と同様に
して得た。２つの融点：第１融点２５８〜２６０℃（溶
融物の新たな結晶化を伴う）、第２融点＞３１０℃。 ｆ） ７−クロロ−６−フルオロ−２,２−ジメチル−
４−エチルスルホニルアミノクロマン ＴＨＦ中、ＴＥＡの存在下で７−クロロ−６−フルオロ
−２,２−ジメチル−４−アミノクロマン塩酸塩をエタ
ンスルホニルクロライドと反応させることにより実施例
１ｃ）に記載の方法と同様にして得た。 ｇ） ７−クロロ−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−
メチル）アミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチル−ク
ロマン ７−クロロ−６−フルオロ−２,２−ジメチル−４−エ
チルスルホニルアミノクロマンを水素化ナトリウムおよ
び沃化メチルと反応させることにより実施例２に記載の
方法と同様にして得た。無色の結晶性物質、融点１０４
〜１０７℃。
【０１１２】実施例６４ ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−
２,２,６−トリメチルクロマン
【化８０】 ａ） ２,２,６−トリメチル−４−クロマノン 溶媒としてのアセトニトリル中、ピロリジンの存在下で
５−メチル−２−ヒドロキシアセトフェノンおよびアセ
トンから実施例１８ｂ）に記載の方法と同様にして得
た。非晶質の油状生成物。 ｂ） ２,２,６−トリメチル−４−クロマノンオキシム ２,２,６−トリメチル−４−クロマノンおよびヒドロキ
シルアミン塩酸塩から実施例１ａ）に記載の方法と同様
にして得た。結晶性生成物、融点１２０〜１２５℃。 ｃ） ４−アミノ−２,２,６−トリメチル−４−アミノ
クロマン塩酸塩 ２,２,６−トリメチル−４−クロマノンオキシムを接触
水素添加し、塩酸の存在下で後処理することにより実施
例１ｂ）に記載の方法と同様にして得た。２つの融点：
第１融点２４５〜２４８℃（溶融物の新たな結晶化を伴
う）、第２融点＞３１０℃。 ｄ） ４−エチルスルホニルアミノ−２,２,６−トリメ
チルクロマン ＴＨＦ中、ＴＥＡの存在下で４−アミノ−２,２,６−ト
リメチルクロマン塩酸塩をエタンスルホニルクロライド
と反応させることにより実施例１ｃ）に記載の方法と同
様にして得た。無色の結晶性生成物、融点１１４〜１１
７℃。
【０１１３】４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチ
ル）アミノ−２,２,６−トリメチルクロマン ４−エチルスルホニルアミノ−２,２,６−トリメチルク
ロマンを水素化ナトリウムおよび沃化メチルと反応させ
ることにより実施例２に記載の方法と同様にして得た。
無色の結晶性物質、融点１０７℃。
【０１１４】実施例６５ ６,７−ジクロロ−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−
メチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化８１】 ａ） ４,５−ジクロロ−２−ヒドロキシアセトフェノ
ン ３,４−ジクロロフェニルアセテートおよび無水活性塩
化アルミニウムから実施例６３ｂ）に記載の方法と同様
にして得た。無色〜僅かに黄色の結晶性物質、融点１０
０〜１０３℃。使用した３,４−ジクロロフェニルアセ
テートは実施例６３ａ）に記載の方法と同様にして３,
４−ジクロロフェノールおよび無水酢酸から褐色の油状
物として得た。 ｂ） ６,７−ジクロロ−２,２−ジメチル−４−クロマ
ノン 溶媒としてのアセトニトリル中、ピロリジンの存在下で
４,５−ジクロロ−２−ヒドロキシアセトフェノンおよ
びアセトンから実施例１８ｂ）に記載の方法と同様にし
て得た。褐色で非晶質の油状生成物。
【０１１５】ｃ） ６,７−ジクロロ−２,２−ジメチル
−４−クロマノンオキシム ６,７−ジクロロ−２,２−ジメチル−４−クロマノンお
よびヒドロキシルアミン塩酸塩から実施例１ａ）に記載
の方法と同様にして得た。結晶性生成物、融点１１５〜
１２１℃。 ｄ） ４−アミノ−６,７−ジクロロ−２,２−ジメチル
クロマン塩酸塩 ６,７−ジクロロ−２,２−ジメチル−４−クロマノンオ
キシムを接触水素添加し、塩酸の存在下で後処理するこ
とにより実施例１ｂ）に記載の方法と同様にして得た。
２つの融点：第１融点２６０〜２６２℃（溶融物の新た
な結晶化を伴う）、第２融点＞３１０℃。
【０１１６】ｅ） ６,７−ジクロロ−２,２−ジメチル
−４−Ｎ−エチルスルホニルアミノクロマン ＴＨＦ中、ＴＥＡの存在下で４−アミノ−６,７−ジク
ロロ−２,２−ジメチルクロマン塩酸塩およびエタンス
ルホニルクロライドを反応させることにより実施例１
ｃ）に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性生成
物、融点１１６〜１２０℃。 ｆ） ６,７−ジクロロ−４−（Ｎ−エチルスルホニル
−Ｎ−メチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン ６,７−ジクロロ−２,２−ジメチル−４−Ｎ−エチルス
ルホニルアミノクロマンを水素化ナトリウムおよび沃化
メチルと反応させることにより実施例２に記載の方法と
同様にして得た。無色の結晶性物質、融点１０２〜１０
６℃。
【０１１７】実施例６６ ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６
−フルオロ−７−ピロリジノ−２,２−ジメチルクロマ
ン
【化８２】 ａ） ４,５−ジフルオロ−２−ヒドロキシアセトフェ
ノン ３,４−ジフルオロフェニルアセテートおよび無水活性
塩化アルミニウムから実施例６３ｂ）に記載の方法と同
様にして得た。無色〜僅かに黄色の結晶性物質、融点４
３〜４６℃（ｎ−ヘプタン中で結晶化）。使用した３,
４−ジフルオロフェニルアセテートは実施例６３ａ）に
記載の方法と同様にして３,４−ジフルオロフェノール
および無水酢酸から淡色の油状物として得た。 ｂ） ６−フルオロ−７−ピロリジノ−２,２−ジメチ
ル−４−クロマノン 溶媒としてのアセトニトリル中、１.１モル当量のピロ
リジンの存在下で４,５−ジフルオロ−２−ヒドロキシ
アセトフェノンおよびアセトンからクロマノン環の閉鎖
と同時に７位のフッ素原子をピロリジンと置換すること
により実施例１８ｂ）に記載の方法と同様にして得た。
さらに精製するために、生成物をトルエン／酢酸エチル
の８：１混合物を使用するシリカゲル上のクロマトグラ
フィーにより分離した。ｎ−ヘプタン中で結晶化。無色
〜僅かに黄色の結晶性生成物。融点９６〜９８℃。 ｃ） ６−フルオロ−７−ピロリジノ−２,２−ジメチ
ル−４−クロマノンオキシム ６−フルオロ−７−ピロリジノ−２,２−ジメチル−４
−クロマノンおよびヒドロキシルアミン塩酸塩から実施
例１ａ）に記載の方法と同様にして得た。結晶性生成
物、融点１４８〜１５２℃。
【０１１８】ｄ） ６−フルオロ−７−ピロリジノ−
２,２−ジメチル−４−アミノクロマン二塩酸塩 ６−フルオロ−７−ピロリジノ−２,２−ジメチル−４
−クロマノンオキシムを接触水素添加し、塩酸の存在下
で後処理することにより実施例１ｂ）に記載の方法と同
様にして得た。無色の結晶性生成物、融点１２４〜１３
７℃（分解)。 ｅ） ６−フルオロ−７−ピロリジノ−２,２−ジメチ
ル−４−Ｎ−エチルスルホニルアミノクロマン ＴＨＦ中、ＴＥＡの存在下で６−フルオロ−７−ピロリ
ジノ−２,２−ジメチル−４−アミノクロマン二塩酸塩
およびエタンスルホニルクロライドを反応させることに
より実施例１ｃ）に記載の方法と同様にして得た。無色
の結晶性生成物、融点１５７〜１５９℃（ジイソプロピ
ルエーテルおよびメタノールの混合物から）。 ｆ） ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミ
ノ−６−フルオロ−７−ピロリジノ−２,２−ジメチル
クロマン ６−フルオロ−７−ピロリジノ−２,２−ジメチル−４
−Ｎ−エチルスルホニルアミノクロマンを水素化ナトリ
ウムおよび沃化メチルと反応させることにより実施例２
に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性物質、融
点１３６〜１３８℃。
【０１１９】実施例６７ ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６
−フルオロクロマン
【化８３】 ａ） ６−フルオロ−４−クロマノンオキシム ６−フルオロ−４−クロマノンおよびヒドロキシルアミ
ン塩酸塩から実施例１ａ）に記載の方法と同様にして得
た。結晶性生成物、融点１０６〜１０７℃。 ｂ） ６−フルオロ−４−アミノクロマン塩酸塩 ６−フルオロ−４−クロマノンオキシムを接触水素添加
し、塩酸の存在下で後処理することにより実施例１ｂ）
に記載の方法と同様にして得た。融点２５２℃（分
解）。 ｃ） ６−フルオロ−４−エチルスルホニルアミノクロ
マン ＴＨＦ中、ＴＥＡの存在下で６−フルオロ−４−アミノ
クロマン塩酸塩およびエタンスルホニルクロライドを反
応させることにより実施例１ｃ）に記載の方法と同様に
して得た。無色の結晶性物質、融点１０７〜１０８℃。 ｄ） ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミ
ノ−６−フルオロクロマン ６−フルオロ−４−エチルスルホニルアミノクロマンを
水素化ナトリウムおよび沃化メチルと反応させることに
より実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色〜淡
黄色の油状物。
【０１２０】実施例６８ ４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルスルホニル）アミノ−６
−フルオロクロマン
【化８４】 ６−フルオロ−４−エチルスルホニルアミノクロマンを
水素化ナトリウムおよびヨードブタンと反応させること
により実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色〜
淡黄色の油状物。
【０１２１】実施例６９ ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−エチル）アミノ−６
−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン
【化８５】 ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６−フルオロ−２,
２−ジメチルクロマンおよび沃化メチルから実施例２に
記載の方法と同様にして得た。非晶質の油状生成物。
【０１２２】実施例７０ ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−プロピル）アミノ−
６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン
【化８６】 ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６−フルオロ−２,
２−ジメチルクロマンおよび沃化プロピルから実施例２
に記載の方法と同様にして得た。非晶質の油状生成物。
【０１２３】実施例７１ ４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルスルホニル）アミノ−６
−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン
【化８７】 ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６−フルオロ−２,
２−ジメチルクロマンおよび沃化ブチルから実施例２に
記載の方法と同様にして得た。非晶質の油状生成物。
【０１２４】実施例７２ ４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４,４,４−トリフ
ルオロブチル）〕アミノ−６−フルオロ−２,２−ジメ
チルクロマン
【化８８】 ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６−フルオロ−２,
２−ジメチルクロマンおよび沃化４,４,４−トリフルオ
ロブチルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。
非晶質の油状生成物。
【０１２５】実施例７３ ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−ヘキシル）アミノ−
６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン
【化８９】 ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６−フルオロ−２,
２−ジメチルクロマンおよび沃化ヘキシルから実施例２
に記載の方法と同様にして得た。非晶質の油状生成物。
【０１２６】実施例７４ ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６
−フルオロ−２,２−テトラメチレンクロマン
【化９０】 ａ） ６−フルオロ−２,２−テトラメチレン−４−ク
ロマノン 溶媒としてのアセトニトリル中、ピロリジンの存在下で
５−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノンおよびシ
クロペンタノンから実施例１８ｂ）に記載の方法と同様
にして得た。褐色で非晶質の生成物。 ｂ） ６−フルオロ−２,２−テトラメチレン−４−ク
ロマノンオキシム ６−フルオロ−２,２−テトラメチレン−４−クロマノ
ンおよびヒドロキシルアミン塩酸塩から実施例１ａ）に
記載の方法と同様にして得た。無色〜淡褐色の結晶性物
質、融点１０７〜１１０℃。 ｃ） ４−アミノ−６−フルオロ−２,２−テトラメチ
レンクロマン塩酸塩 ６−フルオロ−２,２−テトラメチレン−４−クロマノ
ンオキシムを接触水素添加し、塩酸の存在下で後処理す
ることにより実施例１ｂ）に記載の方法と同様にして得
た。融点２５９〜２６１℃（分解）。 ｄ） ４−エチルスルホニルアミノ−６−フルオロ−
２,２−テトラメチレンクロマン ＴＨＦ中、ＴＥＡの存在下で４−アミノ−６−フルオロ
−２,２−テトラメチレンクロマン塩酸塩およびエタン
スルホニルクロライドを反応させることにより実施例１
ｃ）に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性物
質、融点１１１〜１１３℃。 ｅ） ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミ
ノ−６−フルオロ−２,２−テトラメチレンクロマン ４−エチルスルホニルアミノ−６−フルオロ−２,２−
テトラメチレンクロマンおよび沃化メチルから実施例２
に記載の方法と同様にして得た。非晶質の油状生成物。
【０１２７】実施例７５ ４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４,４,４−トリフ
ルオロブチル）〕アミノ−６−フルオロ−２,２−テト
ラメチレンクロマン
【化９１】 ４−エチルスルホニルアミノ−６−フルオロ−２,２−
テトラメチレンクロマンおよび沃化４,４,４−トリフル
オロブチルから実施例２に記載の方法と同様にして得
た。粘稠な非晶質の油状生成物。
【０１２８】実施例７６ ４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４,４,４−トリフ
ルオロブチル）〕アミノ−６−フルオロ−２,２−ペン
タメチレンクロマン
【化９２】 ａ） ６−フルオロ−２,２−ペンタメチレン−４−ク
ロマノン 溶媒としてのアセトニトリル中、ピロリジンの存在下で
５−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノンおよびシ
クロヘキサノンから実施例１８ｂ）に記載の方法と同様
にして得た。淡色で非晶質の生成物。 ｂ） ６−フルオロ−２,２−ペンタメチレン−４−ク
ロマノンオキシム ６−フルオロ−２,２−ペンタメチレン−４−クロマノ
ンおよびヒドロキシルアミン塩酸塩から実施例１ａ）に
記載の方法と同様にして得た。粘稠な非晶質の生成物。 ｃ） ４−アミノ−６−フルオロ−２,２−ペンタメチ
レンクロマン塩酸塩 ６−フルオロ−２,２−ペンタメチレン−４−クロマノ
ンオキシムを接触水素添加し、塩酸の存在下で後処理す
ることにより実施例１ｂ）に記載の方法と同様にして得
た。融点２６２〜２６４℃（分解）。 ｄ） ４−エチルスルホニルアミノ−６−フルオロ−
２,２−ペンタメチレンクロマン ＴＨＦ中、ＴＥＡの存在下で４−アミノ−６−フルオロ
−２,２−ペンタメチレンクロマン塩酸塩およびエタン
スルホニルクロライドを反応させることにより実施例１
ｃ）に記載の方法と同様にして得た。粘稠な非晶質の生
成物。 ｅ） ４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４,４,４−
トリフルオロブチル）〕アミノ−６−フルオロ−２,２
−ペンタメチレンクロマン ４−エチルスルホニルアミノ−６−フルオロ−２,２−
ペンタメチレンクロマンおよび沃化４,４,４−トリフル
オロブチルから実施例２に記載の方法と同様にして得
た。非晶質の油状生成物。
【０１２９】実施例７７ ６−エチル−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチ
ル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化９３】 ａ） ５−エチル−２−ヒドロキシアセトフェノン ４−エチルフェニルアセテートおよび無水活性塩化アル
ミニウムから実施例６３ｂ）に記載の方法と同様にして
得た。僅かに黄色の油状物。使用した４−エチルフェニ
ルアセテートは４−エチルフェノールおよび無水酢酸か
ら実施例６３ａ）に記載の方法と同様にして油状物とし
て得た。 ｂ） ６−エチル−２,２−ジメチル−４−クロマノン 溶媒としてのアセトニトリル中、ピロリジンの存在下で
５−エチル−２−ヒドロキシアセトフェノンおよびアセ
トンから実施例１８ｂ）に記載の方法と同様にして得
た。淡色で非晶質の油状生成物。 ｃ） ６−エチル−２,２−ジメチル−４−クロマノン
オキシム ６−エチル−２,２−ジメチル−４−クロマノンおよび
ヒドロキシルアミン塩酸塩から実施例１ａ）に記載の方
法と同様にして得た。粘稠な非晶質の油状生成物。 ｄ） ４−アミノ−６−エチル−２,２−ジメチルクロ
マン塩酸塩 ６−エチル−２,２−ジメチル−４−クロマノンオキシ
ムを接触水素添加し、塩酸の存在下で後処理することに
より実施例１ｂ）に記載の方法と同様にして得た。融点
２０１〜２０４℃。 ｅ） ６−エチル−４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−
２,２−ジメチルクロマン ＴＨＦ中、ＴＥＡの存在下で４−アミノ−６−エチル−
２,２−ジメチルクロマン塩酸塩およびエタンスルホニ
ルクロライドを反応させることにより実施例１ｃ）に記
載の方法と同様にして得た。無色の結晶性物質、融点１
０４〜１０８℃。 ｆ） ６−エチル−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−
メチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン ６−エチル−４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２
−ジメチルクロマンおよび沃化メチルから実施例２に記
載の方法と同様にして得た。無色の結晶性生成物、融点
７６〜７７℃。
【０１３０】実施例７８ ６−エチル−４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４,
４,４−トリフルオロブチル）〕アミノ−２,２−ジメチ
ルクロマン
【化９４】 ６−エチル−４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２
−ジメチルクロマンおよび沃化４,４,４−トリフルオロ
ブチルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。無
色〜淡黄色の油状物。
【０１３１】実施例７９ ７−クロロ−４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４,
４,４−トリフルオロブチル）〕アミノ−６−フルオロ
−２,２−ジメチルクロマン
【化９５】 ７−クロロ−６−フルオロ−２,２−ジメチル−４−エ
チルスルホニルアミノクロマンを水素化ナトリウムおよ
び沃化４,４,４−トリフルオロブチルと反応させること
により実施例２に記載の方法と同様にして得た。粘稠な
淡黄色の油状物。
【０１３２】実施例８０ ４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４,４,４−トリフ
ルオロブチル）〕アミノ−２,２,６−トリメチルクロマ
ン
【化９６】 ４−エチルスルホニルアミノ−２,２,６−トリメチルク
ロマンを水素化ナトリウムおよび沃化４,４,４−トリフ
ルオロブチルと反応させることにより実施例２に記載の
方法と同様にして得た。粘稠な淡黄色の油状物。
【０１３３】実施例８１ ６,７−ジクロロ−４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−
（４,４,４−トリフルオロブチル）〕アミノ−２,２−
ジメチルクロマン
【化９７】 ６,７−ジクロロ−４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−
２,２−ジメチルクロマンを水素化ナトリウムおよび沃
化４,４,４−トリフルオロブチルと反応させることによ
り実施例２に記載の方法と同様にして得た。粘稠な淡褐
色の油状物。
【０１３４】実施例８２ ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６
−フェニル−２,２−ジメチルクロマン
【化９８】 ａ） ２−ヒドロキシ−５−フェニルアセトフェノン ４−アセトキシビフェニルおよび無水活性塩化アルミニ
ウムから実施例６３ｂ）に記載の方法と同様にして得
た。僅かに黄色の油状物（部分的に結晶化）。使用した
４−アセトキシビフェニルは４−ヒドロキシビフェニル
および無水酢酸から実施例６３ａ）に記載の方法と同様
にして無色の結晶性固体として得た。融点８４〜８６
℃。 ｂ） ２,２−ジメチル−６−フェニル−４−クロマノ
ン 溶媒としてのアセトニトリル中、ピロリジンの存在下で
２−ヒドロキシ−５−フェニルアセトフェノンおよびア
セトンから実施例１８ｂ）に記載の方法と同様にして得
た。暗色で非晶質の油状生成物（部分的に結晶化）。 ｃ） ２,２−ジメチル−６−フェニル−４−クロマノ
ンオキシム ２,２−ジメチル−６−フェニル−４−クロマノンおよ
びヒドロキシルアミン塩酸塩から実施例１ａ）に記載の
方法と同様にして得た。結晶性固体、融点１３０〜１３
４℃。 ｄ） ４−アミノ−２,２−ジメチル−６−フェニルク
ロマン塩酸塩 ２,２−ジメチル−６−フェニル−４−クロマノンオキ
シムを接触水素添加し、塩酸の存在下で後処理すること
により実施例１ｂ）に記載の方法と同様にして得た。融
点２１３〜２１４℃（分解）。 ｅ） ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２−ジメ
チル−６−フェニルクロマン ＴＨＦ中、ＴＥＡの存在下で４−アミノ−２,２−ジメ
チル−６−フェニルクロマン塩酸塩およびエタンスルホ
ニルクロライドを反応させることにより実施例１ｃ）に
記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性物質、融点
１６２〜１６４℃。 ｆ） ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミ
ノ−６−フェニル−２,２−ジメチルクロマン ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２−ジメチル−
６−フェニルクロマンおよび沃化メチルから実施例２に
記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性生成物、融
点１８４〜１８６℃。
【０１３５】実施例８３ ４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４,４,４−トリフ
ルオロブチル）〕アミノ−６−フェニル−２,２−ジメ
チルクロマン
【化９９】 ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２−ジメチル−
６−フェニルクロマンを水素化ナトリウムおよび沃化
４,４,４−トリフルオロブチルと反応させることにより
実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色〜淡黄色
の結晶性物質、融点１１２〜１１４℃。
【０１３６】実施例８４ ６,８−ジフルオロ−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ
−メチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化１００】 ａ） ３,５−ジフルオロ−２−ヒドロキシアセトフェ
ノン ２,４−ジフルオロフェニルアセテートおよび無水活性
塩化アルミニウムから実施例６３ｂ）に記載の方法と同
様にして得た。無色の結晶性固体、融点８０〜９４℃。
使用した２,４−ジフルオロフェニルアセテートは２,４
−ジフルオロフェノールおよび無水酢酸から実施例６３
ａ）に記載の方法と同様にして僅かに黄色の液体として
得た。 ｂ） ６,８−ジフルオロ−２,２−ジメチル−４−クロ
マノン 溶媒としてのアセトニトリル中、ピロリジンの存在下で
３,５−ジフルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノンお
よびアセトンから実施例１８ｂ）に記載の方法と同様に
して得た。暗色で非晶質の油状生成物。 ｃ） ６,８−ジフルオロ−２,２−ジメチル−４−クロ
マノンオキシム ６,８−ジフルオロ−２,２−ジメチル−４−クロマノン
およびヒドロキシルアミン塩酸塩から実施例１ａ）に記
載の方法と同様にして得た。結晶性固体、融点１２４〜
１３７℃。 ｄ） ４−アミノ−６,８−ジフルオロ−２,２−ジメチ
ルクロマン塩酸塩 ６,８−ジフルオロ−２,２−ジメチル−４−クロマノン
オキシムを接触水素添加し、塩酸の存在下で後処理する
ことにより実施例１ｂ）に記載の方法と同様にして得
た。融点＞３１０℃（１気圧で３００℃から昇華）。 ｅ） ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６,８−ジフ
ルオロ−２,２−ジメチルクロマン ＴＨＦ中、ＴＥＡの存在下で４−アミノ−６,８−ジフ
ルオロ−２,２−ジメチルクロマン塩酸塩およびエタン
スルホニルクロライドを反応させることにより実施例１
ｃ）に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性物
質、融点１２４〜１２７℃。 ｆ） ６,８−ジフルオロ−４−（Ｎ−エチルスルホニ
ル−Ｎ−メチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６,８−ジフルオロ
−２,２−ジメチルクロマンおよび沃化メチルから実施
例２に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性生成
物、融点８４〜８６℃。
【０１３７】実施例８５ ６,８−ジフルオロ−４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ
−（４,４,４−トリフルオロブチル）〕アミノ−２,２
−ジメチルクロマン
【化１０１】 ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６,８−ジフルオロ
−２,２−ジメチルクロマンおよび沃化４,４,４−トリ
フルオロブチルから実施例２に記載の方法と同様にして
得た。無色の結晶性生成物、融点１２７〜１２９℃。
【０１３８】実施例８６ ６−フルオロ−７−ピロリジノ−４−〔Ｎ−エチルスル
ホニル−Ｎ−（４,４,４−トリフルオロブチル）〕アミ
ノ−２,２−ジメチルクロマン
【化１０２】 ６−フルオロ−７−ピロリジノ−２,２−ジメチル−４
−Ｎ−エチルスルホニル−アミノクロマンを水素化ナト
リウムおよび沃化４,４,４−トリフルオロブチルと反応
させることにより実施例２に記載の方法と同様にして得
た。無色の結晶性物質、融点１３７〜１４０℃。
【０１３９】実施例８７ ６−カルボキシ−４−（Ｎ−エチル−Ｎ−エチルスルホ
ニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化１０３】 ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−エチル）アミノ−６
−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマンの加
水分解により実施例２３に記載の方法と同様にして得
た。無色の結晶性化合物、融点２１７〜２２０℃。
【０１４０】実施例８８ ６−カルボキシ−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−プ
ロピル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化１０４】 ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−プロピル）アミノ−
６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマンの
加水分解により実施例２３に記載の方法と同様にして得
た。無色の結晶性化合物、融点１６５〜１６９℃。
【０１４１】実施例８９ ６−カルボキシ−４−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ
−エチルスルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマ
ン
【化１０５】 ４−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−エチルスルホニ
ル）アミノ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチ
ルクロマンの加水分解により実施例２３に記載の方法と
同様にして得た。無色の結晶性化合物、融点１８４〜１
８８℃。
【０１４２】実施例９０ ６−カルボキシ−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−ペ
ンチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化１０６】 ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−ペンチル）アミノ−
６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマンの
加水分解により実施例２３に記載の方法と同様にして得
た。無色の結晶性化合物、融点１５６〜１５８℃。
【０１４３】実施例９１ ６−カルボキシ−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−ヘ
キシル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化１０７】 ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−ヘキシル）アミノ−
６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマンの
加水分解により実施例２３に記載の方法と同様にして得
た。無色の結晶性化合物、融点１５４〜１５８℃。
【０１４４】実施例９２ ６−カルボキサミド−４−（Ｎ−エチル−Ｎ−エチルス
ルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化１０８】 ６−カルボキシ−４−（Ｎ−エチル−Ｎ−エチルスルホ
ニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン、カルボニル
ジイミダゾールおよびアンモニアから実施例２４に記載
の方法と同様にして得た。無色の結晶性物質、融点１７
３〜１７５℃。
【０１４５】実施例９３ ６−カルボキサミド−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ
−プロピル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化１０９】 ６−カルボキシ−４−(Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−プ
ロピル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン、カルボニ
ルジイミダゾールおよびアンモニアから実施例２４に記
載の方法と同様にして得た。無色の結晶性物質、融点１
８５〜１８８℃。
【０１４６】実施例９４ ６−カルボキサミド−４−（Ｎ−シクロプロピルメチル
−Ｎ−エチルスルホニル）アミノ−２,２−ジメチルク
ロマン
【化１１０】 ６−カルボキシ−４−(Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ
−エチルスルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマ
ン、カルボニルジイミダゾールおよびアンモニアから実
施例２４に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性
物質、融点１９６〜１９９℃。
【０１４７】実施例９５ ６−カルボキサミド−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ
−ペンチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化１１１】 ６−カルボキシ−４−(Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−ペ
ンチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン、カルボニ
ルジイミダゾールおよびアンモニアから実施例２４に記
載の方法と同様にして得た。無色の結晶性物質、融点１
６８〜１７２℃。
【０１４８】実施例９６ ６−カルボキサミド−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ
−ヘキシル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化１１２】 ６−カルボキシ−４−(Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−ヘ
キシル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン、カルボニ
ルジイミダゾールおよびアンモニアから実施例２４に記
載の方法と同様にして得た。無色の結晶性物質、融点１
４８〜１５２℃。
【０１４９】実施例９７ ６−シアノ−４−（Ｎ−エチル−Ｎ−エチルスルホニ
ル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化１１３】 ６−カルボキサミド−４−（Ｎ−エチル−Ｎ−エチルス
ルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマンから実施
例２５に記載の方法と同様にした後、溶離剤として１０
部の塩化メチレンおよび１部のメタノールの混合物を使
用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより
精製して得た。無色〜淡黄色の結晶性物質、融点１２７
〜１３０℃。
【０１５０】実施例９８ ６−シアノ−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−プロピ
ル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化１１４】 ６−カルボキサミド−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ
−プロピル）アミノ−２,２−ジメチルクロマンから実
施例２５に記載の方法と同様にした後、溶離剤として１
０部の塩化メチレンおよび１部のメタノールの混合物を
使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによ
り精製して得た。無色〜淡黄色の結晶性物質、融点１２
７〜１３０℃。
【０１５１】実施例９９ ６−シアノ−４−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−エ
チルスルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化１１５】 ６−カルボキサミド−４−（Ｎ−シクロプロピルメチル
−Ｎ−エチルスルホニル）アミノ−２,２−ジメチルク
ロマンから実施例２５に記載の方法と同様にした後、溶
離剤として１０部の塩化メチレンおよび１部のメタノー
ルの混合物を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して得た。無色〜淡黄色の結晶性物
質、融点１２７〜１３０℃。
【０１５２】実施例１００ ６−シアノ−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−ペンチ
ル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化１１６】 ６−カルボキサミド−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ
−ペンチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマンから実
施例２５に記載の方法と同様にした後、溶離剤として１
０部の塩化メチレンおよび１部のメタノールの混合物を
使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによ
り精製して得た。粘稠な油状液体。
【０１５３】実施例１０１ ６−シアノ−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−ヘキシ
ル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化１１７】 ６−カルボキサミド−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ
−ヘキシル）アミノ−２,２−ジメチルクロマンから実
施例２５に記載の方法と同様にした後、溶離剤として１
０部の塩化メチレンおよび１部のメタノールの混合物を
使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによ
り精製して得た。粘稠な黄色の油状液体。
【０１５４】実施例１０２ ４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−エチルスル
ホニル）アミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロ
マン
【化１１８】 ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６−フルオロ−２,
２−ジメチルクロマンおよびエチルブロモアセテートか
ら実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶
性生成物、融点１１２〜１１４℃。
【０１５５】実施例１０３ ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６
−フルオロ−２,２−ペンタメチレンクロマン
【化１１９】 ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６−フルオロ−２,
２−ペンタメチレンクロマンおよび沃化メチルから実施
例２に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性化合
物、融点７３〜７４℃。
【０１５６】実施例１０４ ４−（Ｎ−イソプロピルオキシカルボニルメチル−Ｎ−
エチルスルホニル）アミノ−６−フルオロ−２,２−ジ
メチルクロマン
【化１２０】 ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６−フルオロ−２,
２−ジメチルクロマンおよびイソプロピルブロモアセテ
ートから実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色
〜淡黄色の液体。
【０１５７】実施例１０５ ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６
−メトキシ−２,２−ジメチルクロマン
【化１２１】 ａ） ６−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−４−クロマ
ノン 溶媒としてのアセトニトリル中、ピロリジンの存在下で
２,５−ジヒドロキシアセトフェノンおよびアセトンか
ら実施例１８ｂ）に記載の方法と同様にして得た。結晶
性化合物、融点１４７〜１４９℃。 ｂ） ６−メトキシ−２,２−ジメチル−４−クロマノ
ン ０.０３モルの６−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−４−
クロマノン、７５mlのアセトンおよび１６.１ｇの無水
炭酸カリウム粉末の懸濁液を過剰の３.６mlの沃化メチ
ルで処理し、そして反応混合物を５０〜５５℃で２０時
間加熱した。溶媒を真空蒸留により除去し、残留物を水
で処理し、分離する油状物を酢酸エチルで抽出した。有
機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を蒸留
により除去し、６−メトキシ−２,２−ジメチル−４−
クロマノンを油状液体として得た。 ｃ） ６−メトキシ−２,２−ジメチル−４−クロマノ
ンオキシム ６−メトキシ−２,２−ジメチル−４−クロマノンおよ
びヒドロキシルアミン塩酸塩から実施例１ａ）に記載の
方法と同様にして得た。結晶性固体、融点１０８〜１１
２℃。 ｄ） ４−アミノ−６−メトキシ−２,２−ジメチルク
ロマン塩酸塩 ６−メトキシ−２,２−ジメチル−４−クロマノンオキ
シムを接触水素添加し、塩酸の存在下で後処理すること
により実施例１ｂ）に記載の方法と同様にして得た。融
点２５０〜２５１℃。 ｅ） ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６−メトキシ
−２,２−ジメチルクロマン ＴＨＦ中、ＴＥＡの存在下で４−アミノ−６−メトキシ
−２,２−ジメチルクロマン塩酸塩およびエタンスルホ
ニルクロライドから実施例１ｃ）に記載の方法と同様に
して得た。無色の結晶性物質、融点１３１〜１３３℃。 ｆ） ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミ
ノ−６−メトキシ−２,２−ジメチルクロマン ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６−メトキシ−２,
２−ジメチルクロマンおよび沃化メチルから実施例２に
記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性生成物、融
点６８〜７０℃。
【０１５８】実施例１０６ ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２−ジメチル−
６−メチルスルホニル−オキシクロマン
【化１２２】 ａ） ２,２−ジメチル−６−メチルスルホニルオキシ
クロマノン ８０mlの無水ＤＭＦ中における０.０３モルの６−ヒド
ロキシ−２,２−ジメチル−４−クロマノン、１６.１ｇ
の無水炭酸カリウム粉末および１０mlのメタンスルホン
酸の混合物を８０℃で１０時間加熱した。次に、溶媒を
減圧蒸留により除去し、残留物を１５０mlの水を加えて
から２時間撹拌した。結晶性沈澱物を濾過し、水で数回
洗浄し、空気流で乾燥した。無色の固体、融点１０８〜
１１０℃。 ｂ） ２,２−ジメチル−６−メチルスルホニルオキシ
クロマノンオキシム ２,２−ジメチル−６−メチルスルホニルオキシクロマ
ノンおよびヒドロキシルアミン塩酸塩から実施例１ａ）
に記載の方法と同様にして得た。結晶性固体、融点１６
６〜１６７℃。 ｃ） ４−アミノ−６−メチルスルホニルオキシ−２,
２−ジメチルクロマン塩酸塩 ２,２−ジメチル−６−メチルスルホニルオキシクロマ
ノンオキシムを接触水素添加し、塩酸の存在下で後処理
することにより実施例１ｂ）に記載の方法と同様にして
得た。融点２２９〜２３１℃。 ｄ） ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２−ジメ
チル−６−メチルスルホニルオキシクロマン ＴＨＦ中、ＴＥＡの存在下で４−アミノ−６−メチルス
ルホニルオキシ−２,２−ジメチルクロマン塩酸塩およ
びエタンスルホニルクロライドから実施例１ｃ）に記載
の方法と同様にして得た。無色の結晶性物質、融点９７
〜１００℃。
【０１５９】実施例１０７ ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−
２,２−ジメチル−６−メチルスルホニルオキシクロマ
ン
【化１２３】 ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２−ジメチル−
６−メチルスルホニルオキシクロマンおよび沃化メチル
から実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色の結
晶性生成物、融点１３７〜１３９℃。
【０１６０】実施例１０８ ４−（Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−エチル）アミノ−
２,２,６,７−テトラメチルクロマン
【化１２４】 ４−Ｎ−メチルスルホニルアミノ−２,２,６,７−テト
ラメチルクロマンおよびヨウ化エチルから実施例２に記
載の方法と同様にして得た。無色の結晶、融点１１９〜
１２１℃。４−アミノ−２,２,６,７−テトラメチルク
ロマンの塩酸塩(融点＞２７０℃）は２,２,６,７−テト
ラメチル−４−クロマノンオキシム（融点１６２〜１６
３℃）の水素化により製造した。このオキシムは対応す
る２,２,６,７−テトラメチル−４−クロマノンから上
述のような既知の方法により形成させた。４−アミノ−
２,２,６,７−テトラメチルクロマンの対応するアルキ
ルスルホニルクロリドとの実施例１（変法１）に記述の
反応により、それぞれメチルスルホニルアミノ−２,２,
６,７−テトラメチルクロマン(無色の油状物）およびエ
チルスルホニルアミノ−２,２,６,７−テトラメチルク
ロマン(無色の油状物）が生成した。
【０１６１】実施例１０９ ４−（Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−
２,２,６,７−テトラメチルクロマン
【化１２５】 ４−Ｎ−メチルスルホニルアミノ−２,２,６,７−テト
ラメチルクロマンおよびヨウ化メチルから実施例２に記
載の方法と同様にして得た。無色の結晶、融点１０５〜
１０７℃。
【０１６２】実施例１１０ ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−ヘキシル）アミノ−
２,２,６,７−テトラメチルクロマン
【化１２６】 ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２,６,７−テト
ラメチルクロマンおよびヨウ化ヘキシルから実施例２に
記載の方法と同様にして得た。無色の油状物。
【０１６３】実施例１１１ ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−エチル）アミノ−
２,２,６,７−テトラメチルクロマン
【化１２７】 ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２,６,７−テト
ラメチルクロマンおよびヨウ化エチルから実施例２に記
載の方法と同様にして得た。無色の結晶、融点９３〜９
５℃。
【０１６４】実施例１１２ ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−ブチル）アミノ−
２,２,６,７−テトラメチルクロマン
【化１２８】 ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２,６,７−テト
ラメチルクロマンおよびヨウ化ブチルから実施例２に記
載の方法と同様にして得た。無色の結晶、融点８１〜８
３℃。
【０１６５】実施例１１３ ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−
２,２,６,７−テトラメチルクロマン
【化１２９】 ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２,６,７−テト
ラメチルクロマンおよびヨウ化メチルから実施例２に記
載の方法と同様にして得た。無色の結晶、融点１３２〜
１３４℃。
【０１６６】実施例１１４ ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−ブチル）アミノ−７
−メトキシ−２,２−ジメチルクロマン
【化１３０】 ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−７−メトキシ−２,
２−ジメチルクロマンおよびヨウ化ブチルから実施例２
に記載の方法と同様にして得た。無色の油状物。４−ア
ミノ−７−メトキシ−２,２−ジメチルクロマンの塩酸
塩(融点２３９〜２４１℃）は７−メトキシ−２,２−ジ
メチル−４−クロマノンオキシム（融点１２４〜１２６
℃）の水素化により製造した。このオキシムは対応する
７−メトキシ−２,２−ジメチル−４−クロマノンから
既知の方法により形成させた。４−アミノ−７−メトキ
シ−２,２−ジメチルクロマンの対応するアルキルスル
ホニルクロリドとの実施例１（変法１）に記述の反応に
より、それぞれメチルスルホニルアミノ−７−メトキシ
−２,２−ジメチルクロマン(無色の油状物）およびエチ
ルスルホニルアミノ−７−メトキシ−２,２−ジメチル
クロマン(融点１１１〜１１３℃）が生成した。
【０１６７】実施例１１５ ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−エチル）アミノ−７
−メトキシ−２,２−ジメチルクロマン
【化１３１】 ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−７−メトキシ−２,
２−ジメチルクロマンおよびヨウ化エチルから実施例２
に記載の方法と同様にして得た。無色の油状物。
【０１６８】実施例１１６ ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−７
−メトキシ−２,２−ジメチルクロマン
【化１３２】 ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−７−メトキシ−２,
２−ジメチルクロマンおよびヨウ化メチルから実施例２
に記載の方法と同様にして得た。無色の油状物。
【０１６９】実施例１１７ ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６
−（４,４,４−トリフルオロブチル）オキシ−２,２−
ジメチルクロマン
【化１３３】 ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６−（４,４,４−ト
リフルオロブチル）オキシ−２,２−ジメチルクロマン
およびヨウ化メチルから実施例２に記載の方法と同様に
して得た。ｎ−ヘプタン／ジイソプロピルエーテルの混
合物からの無色の結晶性化合物。融点６８〜７２℃。４
−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６−（４,４,４−トリ
フルオロブチル）オキシ−２,２−ジメチルクロマン
（融点８４〜９０℃）は６−ヒドロキシ−２,２−ジメ
チル−４−クロマノン（２−アセトキシヒドロキノンお
よびアセトンから得られ、融点１４７〜１４９℃）から
出発して、６−（４,４,４−トリフルオロブチル）オキ
シ−２,２−ジメチル−４−クロマノン（６−ヒドロキ
シ−２,２−ジメチル−４−クロマノンおよびヨウ化４,
４,４−トリフルオロブチルから得られ、融点５３〜５
５℃）および６−（４,４,４−トリフルオロブチル）オ
キシ−２,２−ジメチル−４−クロマノンオキシム（６
−（４,４,４−トリフルオロブチル）オキシ−２,２−
ジメチル−４−クロマノンおよびヒドロキシルアミン塩
酸塩から得られ、融点９４〜９７℃）および４−アミノ
−６−（４,４,４−トリフルオロブチル）オキシ−２,
２−ジメチルクロマン（６−（４,４,４−トリフルオロ
ブチル）オキシ−２,２−ジメチル−４−クロマノンオ
キシムおよびラネーニッケルを使用する接触水素化によ
り得られ、融点４７〜４９℃）を経由し、次いで４−ア
ミノ−６−（４,４,４−トリフルオロブチル）オキシ−
２,２−ジメチルクロマン及びエタンスルホニルクロリ
ドを反応させる上記の一連の反応段階によって得た。
【０１７０】実施例１１８ ６−（４−ブロモフェニル）−４−（Ｎ−エチルスルホ
ニル−Ｎ−メチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化１３４】 ６−(４−ブロモフェニル）−４−Ｎ−エチルスルホニ
ルアミノ−２,２−ジメチルクロマンおよびヨウ化メチ
ルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。融点１
６０〜１７０℃。６−(４−ブロモフェニル）−４−Ｎ
−エチルスルホニルアミノ−２,２−ジメチルクロマン
（融点１２２〜１３５℃）は３−アセチル−４′−ブロ
モ−４−ヒドロキシビフェニル（４′−ブロモ−４−ア
セトキシビフェニルおよび塩化アルミニウムからフリー
ス転位により得られ、暗褐色の油状物）から出発して、
６−（４−ブロモフェニル）−２,２−ジメチル−４−
クロマノン（３−アセチル−４′−ブロモ−４−ヒドロ
キシビフェニルおよびアセトンから得られ、粘稠な油状
物）および６−（４−ブロモフェニル）−２,２−ジメ
チル−４−クロマノンオキシム（６−(４−ブロモフェ
ニル）−２,２−ジメチル−４−クロマノンから得ら
れ、粘稠な油状物）および６−(４−ブロモフェニル）
−４−アミノ−２,２−ジメチルクロマン塩酸塩（６−
(４−ブロモフェニル）−２,２−ジメチル−４−クロマ
ノンオキシムおよびラネーニッケルを使用する接触水素
化およびジエチルエーテル中ＨＣｌの溶液による処理に
より得られ、融点１６６〜１７０℃）を経由し、次いで
トリエチルアミンの存在下で４−アミノ−６−（４−ブ
ロモフェニル）−２,２−ジメチルクロマン塩酸塩及び
エタンスルホニルクロリドを反応させる上記の一連の反
応段階によって得た。
【０１７１】実施例１１９ ４−(Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−ブチル）アミノ−２,
２−ジメチル−６−メトキシクロマン
【化１３５】 ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２−ジメチル−
６−メトキシクロマンおよびヨウ化ブチルから実施例２
に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性生成物、
融点７８〜８０℃。
【０１７２】実施例１２０ (＋)−４−(Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミ
ノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン および
(−)−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミ
ノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン(〔α〕＝
−２４.５゜)のエナンチオマー ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６
−フルオロ−２,２−ジメチルクロマンのラセミ混合物
のキラルクロマトグラフィー（CSP ChiralpakAD 250*4.
6, 溶離溶媒：ｎ−ヘキサン＋エタノール：４０＋１）
により得た。
【０１７３】実施例１２１ (＋)−４−（Ｎ−ブチルＮ−エチルスルホニル）アミノ
−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン および(−)
−４−（Ｎ−ブチルＮ−エチルスルホニル）アミノ−６
−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン(〔α〕＝−５
３.５゜)のエナンチオマー ４−（Ｎ−ブチルＮ−エチルスルホニル）アミノ−６−
フルオロ−２,２−ジメチルクロマンのラセミ混合物の
キラルクロマトグラフィー（CSP Chiralpak AD250*4.6,
溶離溶媒：ｎ−ヘキサン＋エタノール：８０＋１）に
より得た。
【０１７４】実施例１２２ ４−（Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−イソプロピル）アミ
ノ−２,２,６−トリメチルクロマン
【化１３６】 ４−Ｎ−メチルスルホニルアミノ−２,２,６−トリメチ
ルクロマンおよびヨウ化イソプロピルから実施例２に記
載の方法と同様にして得た。無色の結晶性生成物、融点
１４０℃。
【０１７５】実施例１２３ ４−（Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−（３−メチルブチ
ル))アミノ−２,２,６−トリメチルクロマン
【化１３７】 ４−Ｎ−メチルスルホニルアミノ−２,２,６−トリメチ
ルクロマンおよびヨウ化３−メチルブチルから実施例２
に記載の方法と同様にして得た。粘稠な油状物。
【０１７６】実施例１２４ ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（３−エトキシプロ
ピル))アミノ−２,２,６−トリメチルクロマン
【化１３８】 ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２,６−トリメチ
ルクロマンおよびヨウ化３−エトキシプロピルから実施
例２に記載の方法と同様にして得た。粘稠な油状物。
【０１７７】薬理試験：ヒト、ラットまたはモルモット
のＩsKチャンネルをツメガエルの卵母細胞において発現
させた。そのために、アフリカツメガエルの卵母細胞を
最初に単離し、小嚢を取り出した。試験管内で合成した
ＩsKをコード化するＲＮＡを卵母細胞に注入した。ＩsK
タンパク質発現の２〜８日後、２個の微小電極の電圧ク
ランプ方法を使用してＩsKの流れを測定した。この場
合、ＩsKチャンネルは一般に１５秒持続する−１０mVま
での電圧ジャンプを使用して活性化し、槽を次の組成
（mM）：ＮａＣｌ ９６、ＫＣｌ ２、ＣａＣｌ2 １.
８、ＭｇＣｌ2 １、ＨＥＰＥＳ ５からなるコントロー
ル溶液（ＮａＯＨでpH７.５まで滴定した）で洗浄し
た。これらの実験は室温で行った。データを起こし、分
析するために使用したソフトウェアはゼネクランプ(Gen
eclamp)増幅器（Axonインストルメント、米国）、並び
にMacLab Ｄ／Ａ変換器およびソフトウェア（ＡＤイン
ストルメント、オーストラリア）である。クロマノール
についてそれらを種々の濃度でコントロール溶液に加え
ることにより試験した。クロマノールの効果をＩsKのコ
ントロール流束の阻害率として計算した。次に、それぞ
れの物質についてＩＣ50を求めるために、ヒルの式を使
用してデータを外挿した。データは標準偏差（Ｓ.Ｅ.
Ｍ）と一緒に平均値として表す。ｎは行った実験の回数
である。統計的有意性は対のスチューデントのｔ検定に
より求めた。
【０１７８】参考文献：Busch AE, Kopp H-G, Waldegge
r S, Samarzija I, Sueβbrich H, Raber G, Kunzelman
n K, Ruppersberg JPおよびLang FのJ. Physiol. 491,
735〜741(1995年)、「ツメガエルの卵母細胞において外
因的に発現したＩsKおよび内因性Ｋ+チャンネルの硝酸
イソソルビドによる阻害」；Takumi T, Ohkubo Hおよび
Nakanishi SのScience 242, 1042〜1045(1989年)、「電
圧−ゲートのゆっくりとしたカリウムの流れを誘導する
膜タンパク質のクローニング）；Varnum MD, Busch AE,
Bond CT, Maylie JおよびAdelman JPのProc. Natl. Ac
ad. Sci. USA, 90, 11528〜11532(1993年)、「minKチャ
ンネルは心臓のカリウムの流れの下にあり、プロテイン
キナーゼＣに対する種特異的反応に介在する」。
【０１７９】
【表１】
【０１８０】胃酸分泌の阻害、抗潰瘍作用： 方法：ラットの胃の高圧灌流をBerglindhおよびObrink
の文献(１)の記載の方法に従って、また他の文献(２)で
報告されている幾つかの変法を使用して行った。ウサギ
（雄および雌、２〜３kg）を麻酔下で頚部の脱臼により
安らかに致死させ、その胃を文献(１)に記載のようにし
て灌流した。スクレーパーを使用して胃底の粘膜を取り
出し、ハサミで小片にカットした。このようにして得た
粘膜断片を１００mMのＮａＣｌ、５mMのＫＣｌ、０.５m
MのＮａＨ2ＰＯ4、１mMのＮａ2ＨＰＯ4、１mMのＣａＣ
ｌ2、１.５mMのＭｇＣｌ2、２０mMのＮａＨＣＯ3、２０
mMのＨＥＰＥＳ、２mg／mlのグルコースおよび１mg／ml
のウサギアルブミンからなる培地において１mg／mlのコ
ラゲナーゼを用いて３７℃で３０〜４５分間処理した。
混合物のpHはトリス緩衝液を使用して７.４に調整し
た。管状腺（胃腺）をナイロンメッシュを通して濾過
し、大きな断片を取り出し、インキュベーション培地で
３回洗浄した。管状腺を２〜４mgの乾物量／mlの濃度で
培地中に懸濁した。胃の管状腺の酸を生成する能力の尺
度として、14Ｃ−アミノピリン（14Ｃ−ＡＰ）の蓄積を
定量した(３)。このために、１mlの管状腺懸濁液試料を
14Ｃ−ＡＰ（１μM、２００,０００cpm）および試験化
合物と一緒に振盪水浴中において３７℃で２０〜３０分
間インキュベートし、処理した。次に、ヒスタミン（１
００μM）、ｄｂｃＡＭＰ（０.３または１mM）またはカ
ルバコール（１００μM）を加え、再び３０〜４５分間
インキュベートした。試料を３０秒間遠心分離してイン
キュベーションを終わりにした。上澄み液を取り出し、
得られたペレットを１mlのＮａＯＨに溶解した。ペレッ
トと上澄み液の試料をシンチレーションカウンターで測
定した。分泌腺内および分泌腺外の放射能のＡＰ比をSa
ckおよびSpenneyの文献(４)に従って計算した。すべて
の測定を３回行った。 結果：６−シアノ−４−（ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−
メチル）アミノ−２,２−ジメチル−３−クロマノール
は刺激されたＡＰ蓄積を濃度に応じて阻害した。ヒスタ
ミンおよびｄｂｃＡＭＰで刺激した時のＩＣ50値は２０
μMであり、またカルバコールで刺激した時は５μMであ
った。
【０１８１】参考文献： １．Berghlind, T., Obrink, K. J. のActa Physiol. S
can. 96, 150〜159(1976年)、「ウサギの胃粘膜から単
離した腺を調製する方法」。 ２．Herling, A. W., Becht, M., Kelker, W., Ljungst
rom, M., Bickel, M.の“薬剤および作用”20、35〜39
（1987年）、「単離したウサギの胃腺における14Ｃ−ア
ミノピリン蓄積のＨ2−受容体アンタゴニストＨＯＥ ７
６０（ＴＺＵ−０４６０）による阻害」。 ３．Berghlind, T., Helander, H. F., Obrink, K. J.
のActa Physiol. Scand.97, 401〜414(1976年)、「単離
した胃腺の酸素消費、アミノピリン蓄積および形態学に
おける分泌促進剤の効果」。 ４．Sack, J., Spenney J. G. のAm. J. Physiol. 243,
G313〜G319(1982年)、「哺乳動物の胃腺によるアミノ
ピリン蓄積：分析法」。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 311/96 Ｃ０７Ｄ 311/96 405/12 ２１３ 405/12 ２１３ (72)発明者 ヨーアヒム・ブレンデル ドイツ連邦共和国61118バートヴイルベル. ラントグラーベンシユトラーセ23 (72)発明者 ハインリヒ・クリステイアーン・エングラ ート ドイツ連邦共和国65719ホーフハイム．シ ユトルムシユトラーセ13 (72)発明者 ハインツ・ゲーゲライン ドイツ連邦共和国60528フランクフルト. アーロイス−エケルト−シユトラーセ31 (72)発明者 マクス・フロポト ドイツ連邦共和国65439フレールスハイム. フリードリヒ−シユトルツ−シユトラーセ 13 (72)発明者 ヘルムート・ボーン ドイツ連邦共和国61137シエーネク．ア ム・クランツベルクリング11 (72)発明者 アンドレーアス・ヘルリング ドイツ連邦共和国65520バートカムベルク. アム・ヴアルバーシユテユク５ (72)発明者 アンドレーアス・ブシユ ドイツ連邦共和国72076テユービンゲン. エシエンヴエーク４ (72)発明者 ライナー・グレガー ドイツ連邦共和国79423ハイタースハイム. イム・ブレメンゲスレ３

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒ(1)およびＲ(2)は互いに独立して水素、Ｃp
    Ｆ2p+1、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を
    有するアルキル、または未置換もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂ
    ｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、スルファモイル、
    メチルスルホニルアミノおよびメチルスルホニルからな
    る群より選択される１もしくは２個の置換基により置換
    されるフェニルであり；ｐは１、２または３であり；あ
    るいはＲ(1)およびＲ(2)は一緒になって２、３、４、
    ５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するア
    ルキレン鎖であり；Ｒ(3)はＲ(9)−ＣnＨ2n〔ＮＲ(1
    1)〕m−であり；Ｒ(9)は水素、または３、４、５、６、
    ７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキルであ
    り；ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９また
    は１０であり；ｍは０または１であり；Ｒ(11)は水素、
    または１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有
    するアルキルであり；あるいはＲ(11)はＲ(9)と一緒に
    なって１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原
    子を有するアルキレン基であり；ここで、ＣnＨ2n基の
    うち１個のＣＨ2基は−Ｏ−、−ＳＯqまたは−ＮＲ(10)
    により置換することができ；ｑは０、１または２であ
    り；Ｒ(10)は水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ(4)
    はＲ(12)−ＣrＨ2rであり；Ｒ(12)は水素、３、４、
    ５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアル
    キル、ピペリジル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリ
    ノ、Ｎ−メチルピペラジノ、ＣpＦ2p+1、ピリジル、チ
    エニル、イミダゾリル、または未置換もしくはＦ、Ｃ
    ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、スルファモ
    イル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノ
    からなる群より選択される１もしくは２個の置換基によ
    り置換されるフェニルであり；ｒは１、２、３、４、
    ５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、
    １５、１６、１７、１８、１９または２０であり；ここ
    で、ＣrＨ2r基のうち１個のＣＨ2基は−Ｏ−、−Ｃ＝Ｃ
    −、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＳＯq−
    または−ＮＲ(10)により置換することができ；ｑは０、
    １または２であり；Ｒ(10)は水素、メチルまたはエチル
    であり；Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)およびＲ(8)は互いに独立
    して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１、２、３もしくは４
    個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７も
    しくは８個の炭素原子を有するシクロアルキル、−Ｃ
    Ｎ、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｆ5、−Ｃ3Ｆ7、−Ｎ3、−ＮＯ2、
    −ＣＯＮＲ(13)Ｒ(14)、−ＣＯＯＲ(15)、Ｒ(16)−Ｃs
    Ｈ2s−Ｙ−、または未置換もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
    Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、スルファモイルおよび
    メチルスルホニルからなる群より選択される１もしくは
    ２個の置換基により置換されるフェニルであり；Ｒ(13)
    およびＲ(14)は互いに独立して水素、または１、２もし
    くは３個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ(15)は
    水素、メチル、エチル、フェニルまたは−ＣuＨ2u−Ｎ
    Ｒ(13)Ｒ(14)であり；ｕは２または３であり；Ｒ(16)は
    水素、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有
    するシクロアルキル、−ＣＯＯＲ(15)、チエニル、イミ
    ダゾリル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ピペリ
    ジル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−メチル
    ピペラジノ、ＣtＦ2t+1、または未置換もしくはＦ、Ｃ
    ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、スルファモ
    イルおよびメチルスルホニルからなる群より選択される
    １もしくは２個の置換基により置換されるフェニルであ
    り；ｓは０、１、２、３、４、５または６であり；ｔは
    １、２または３であり；ＹはＳＯq、−ＣＯ−、−ＳＯ2
    −ＮＲ(10)−、−Ｏ−、−ＮＲ(10)−または−ＣＯ−Ｎ
    Ｒ(10)−であるが；Ｒ(6)は−ＯＣＦ3または−ＯＣ2Ｆ5
    ではない〕のクロマンまたはその生理学的に許容しうる
    塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ(1)およびＲ(2)は互いに独立して水
    素、ＣＦ3、１、２もしくは３個の炭素原子を有するア
    ルキル、一緒になって４もしくは５個の炭素原子を有す
    るアルキレン鎖、または未置換もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂ
    ｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、スルファモイルお
    よびメチルスルホニルからなる群より選択される１もし
    くは２個の置換基により置換されるフェニルであり；Ｒ
    (3)はＲ(9)−ＣnＨ2n〔ＮＲ(11)〕m−であり；Ｒ(9)は
    水素であり；ｎは０、１、２、３、４、５または６であ
    り；ｍは０または１であり；Ｒ(11)は水素、または１、
    ２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであ
    り；Ｒ(4)はＲ(12)−ＣrＨ2rであり；Ｒ(12)は水素、
    ５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアル
    キル、ＣＦ3、ピリジル、または未置換もしくはＦ、Ｃ
    ｌ、ＣＦ3、スルファモイルおよびメチルスルホニルか
    らなる群より選択される１もしくは２個の置換基により
    置換されるフェニルであり；ｒは１、２、３、４、５、
    ６、７、８、９または１０であり；ここで、ＣrＨ2r基
    のうち１個のＣＨ2基は−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ
    −または−ＳＯq−により置換することができ；ｑは
    ０、１または２であり；Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)およびＲ
    (8)は互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１も
    しくは２個の炭素原子を有するアルキル、−ＣＮ、−Ｃ
    Ｆ3、−ＮＯ2、−ＣＯＮＲ(13)Ｒ(14)、−ＣＯＯＲ(1
    5)、Ｒ(16)−ＣsＨ2s−Ｙ−、または未置換もしくは
    Ｆ、ＣｌおよびＣＦ3からなる群より選択される置換基
    により置換されるフェニルであり；Ｒ(13)およびＲ(14)
    は互いに独立して水素、または１、２もしくは３個の炭
    素原子を有するアルキルであり；Ｒ(15)はメチル、エチ
    ル、フェニルまたは−ＣuＨ2u−ＮＲ(13)Ｒ(14)であ
    り；ｕは２または３であり；Ｒ(16)は水素、５もしくは
    ６個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣtＦ2t+1、
    または未置換もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチ
    ル、メトキシ、スルファモイルおよびメチルスルホニル
    からなる群より選択される置換基により置換されるフェ
    ニルであり；ｔは１、２または３であり；ｓは０、１、
    ２、３または４であり；ＹはＳＯq、−ＣＯ−、−ＳＯ2
    −ＮＲ(10)−、−Ｏ−、−ＮＲ(10)−または−ＣＯ−Ｎ
    Ｒ(10)−であり；ｑは０、１または２であり；Ｒ(10)は
    水素またはメチルであるが；Ｒ(6)は−ＯＣＦ3または−
    ＯＣ2Ｆ5ではない請求項１記載の式Ｉのクロマン。
  3. 【請求項３】 Ｒ(1)およびＲ(2)は互いに独立してＣＦ
    3、メチル、または未置換もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
    Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、スルファモイルおよび
    メチルスルホニルからなる群より選択される１もしくは
    ２個の置換基により置換されるフェニルであり；Ｒ(3)
    は１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキ
    ル、ジメチルアミノまたはジエチルアミノであり；Ｒ
    (4)はＲ(12)−ＣrＨ2rであり；Ｒ(12)は水素、５もしく
    は６個の炭素原子を有するシクロアルキル、またはＣＦ
    3であり；ｒは１、２、３、４、５、６、７または８で
    あり；ここで、ＣrＨ2r基のうち１個のＣＨ2基は−Ｏ
    −、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−または−ＳＯq−により置
    換することができ；ｑは０、１または２であり；Ｒ
    (5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)およびＲ(8)は互いに独立して水素、
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１もしくは２個の炭素原子を有す
    るアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯＯＲ(15)、Ｒ(1
    6)−ＣsＨ2s−Ｙ−、または未置換もしくはＦおよびＣ
    ｌからなる群より選択される置換基により置換されるフ
    ェニルであり；Ｒ(15)はメチル、エチル、フェニルまた
    は−ＣuＨ2u−ＮＲ(13)Ｒ(14)であり；ｕは２または３
    であり；Ｒ(13)およびＲ(14)は互いに独立して水素、ま
    たは１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルで
    あり；Ｒ(16)は水素、ＣＦ3またはフェニルであり；ｓ
    は０、１、２、３または４であり；ＹはＳＯq、−ＣＯ
    −、−ＳＯ2−ＮＲ(10)−、−Ｏ−、−ＮＲ(10)−また
    は−ＣＯ−ＮＲ(10)−であり；ｑは０、１または２であ
    り；Ｒ(10)は水素またはメチルであるが；Ｒ(6)は−Ｏ
    ＣＦ3ではない請求項１または２記載の式Ｉのクロマ
    ン。
  4. 【請求項４】 ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチ
    ル）アミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマ
    ン、 ６−シアノ−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチ
    ル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン、 ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６
    −メトキシカルボニル−２,２−ジメチル−クロマン、 ６−シアノ−４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４,
    ４,４−トリフルオロブチル）〕アミノ−２,２−ジメチ
    ル−クロマン、 ４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルスルホニル）アミノ−６
    −シアノ−２,２−ジメチルクロマン、 ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−
    ２,２,６−トリメチルクロマン、 ７−クロロ−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチ
    ル）アミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマ
    ン、 ６,７−ジクロロ−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−
    メチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン、 ４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルスルホニル）アミノ−６
    −フルオロ−２,２−ジメチルクロマン、 ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６
    −フルオロ−２,２−テトラメチレンクロマン、 ４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４,４,４−トリフ
    ルオロブチル）〕アミノ−６−フルオロ−２,２−ジメ
    チル−クロマン、 ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−ヘキシル）アミノ−
    ６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン、 ６−エチル−４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４,
    ４,４−トリフルオロブチル）〕アミノ−２,２−ジメチ
    ル−クロマンからなる群より選択される請求項１〜３記
    載の式Ｉのクロマン。
  5. 【請求項５】 ａ） 式II 【化２】 （式中、Ｒ(1)、Ｒ(2)、Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)およびＲ
    (8)は上記で定義された意味を有し、そしてＬはアルキ
    ル化で慣用の求核性脱離基、特にＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｍｅ
    ＳＯ2−Ｏ−、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基であ
    る）の化合物を式III 【化３】 （式中、Ｒ(3)およびＲ(4)は上記で定義された意味を有
    し、そしてＭは水素、好ましくは金属原子、特に好まし
    くはリチウム、ナトリウムまたはカリウムである）のス
    ルホンアミドまたはその塩と反応させることにより；あ
    るいは ｂ） 式IV 【化４】 （式中、Ｒ(1)、Ｒ(2)、Ｒ(4)、Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)お
    よびＲ(8)は上記で定義された意味を有する）の化合物
    を式Ｖ Ｒ(3)−ＳＯ2−Ｗ (Ｖ) （式中、Ｒ(3)は上記で定義された意味を有し、そして
    Ｗは求核性脱離基、例えばフッ素、臭素、１−イミダゾ
    リル、特に塩素である）のスルホン酸誘導体と反応させ
    ることにより；あるいは ｃ） 式VI 【化５】 （式中、Ｒ(1)、Ｒ(2)、Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)、Ｒ(8)お
    よびＭは上記で定義された意味を有する）の化合物を式
    VII Ｒ(4)−Ｌ (VII) （式中、Ｒ(4)は上記で定義された水素以外の意味を有
    し、そしてＬは上記で定義された意味を有する）のアル
    キル化剤とアルキル化反応として反応させることによ
    り；あるいは ｄ） 式Ｉ 【化６】 〔式中、Ｒ(1)〜Ｒ(4)は上記で定義された意味を有し、
    Ｒ(5)〜Ｒ(8)のうち少なくとも１つは水素であり、そし
    て残りの置換基Ｒ(5)〜Ｒ(8)は上記で定義された意味を
    有する）の化合物の求電子的置換反応を行うことによ
    り、請求項１記載の式Ｉの化合物を製造する方法。
  6. 【請求項６】 サイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡ
    ＭＰ）により開放されるＫ+チャンネルを遮断するため
    の医薬の製造における請求項１記載の式Ｉの化合物の使
    用。
  7. 【請求項７】 胃酸の分泌を阻害するための医薬の製造
    における請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
  8. 【請求項８】 胃および腸管部、特に十二指腸の潰瘍を
    治療するための医薬の製造における請求項１記載の式Ｉ
    の化合物の使用。
  9. 【請求項９】 逆流性食道炎を治療するための医薬の製
    造における請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
  10. 【請求項１０】 下痢性疾患を治療するための医薬の製
    造における請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
  11. 【請求項１１】 心室性および上室性不整脈を含むすべ
    てのタイプの不整脈の治療および予防のための医薬の製
    造における請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
  12. 【請求項１２】 再入不整脈の制御、および心室細動の
    結果としての突然の心臓死の予防のための医薬の製造に
    おける請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
  13. 【請求項１３】 有効量の請求項１〜４の何れかの項記
    載の式Ｉの化合物を含有する治療剤。
  14. 【請求項１４】 サイクリックアデノシン一リン酸（ｃ
    ＡＭＰ）により開放されるＫ+チャンネルを遮断するた
    めの医薬の製造における式Ｉａ 【化７】 〔式中、Ｒ(A)は水素、ＯＨ、１、２、３もしくは４個
    の炭素原子を有する−Ｏ(ＣＯ)−アルキル、または１、
    ２、３もしくは４個の炭素原子を有する−Ｏ−ＳＯ2−
    アルキルであり；Ｒ(B)は水素であり；あるいはＲ(A)お
    よびＲ(B)は一緒になって結合であり；Ｒ(1)〜Ｒ(4)は
    請求項１で定義された通りであり；Ｒ(C)はＣＮ、１、
    ２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアシ
    ル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、または１、２、３、
    ４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであ
    る〕の化合物の使用。
  15. 【請求項１５】 胃酸の分泌を阻害するための医薬の製
    造における請求項６記載の式Ｉａの化合物の使用。
  16. 【請求項１６】 胃および腸管部、特に十二指腸の潰瘍
    を治療するための医薬の製造における請求項６記載の式
    Ｉａの化合物の使用。
  17. 【請求項１７】 逆流性食道炎を治療するための医薬の
    製造における請求項６記載の式Ｉａの化合物の使用。
  18. 【請求項１８】 心室性および上室性不整脈を含むすべ
    てのタイプの不整脈の治療および予防のための医薬の製
    造における請求項６記載の式Ｉａの化合物の使用。
  19. 【請求項１９】 再入不整脈の制御、および心室細動の
    結果としての突然の心臓死の予防のための医薬の製造に
    おける請求項６記載の式Ｉａの化合物の使用。
  20. 【請求項２０】 胃酸の分泌を阻害するための医薬の製
    造における請求項６記載の式Ｉａの化合物としての６−
    シアノ−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）ア
    ミノ−２,２−ジメチル−３−クロマノールの使用。
JP13798497A 1996-05-15 1997-05-14 スルホンアミド−置換クロマン、それらの製造法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 Expired - Fee Related JP4234798B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19619614A DE19619614A1 (de) 1996-05-15 1996-05-15 Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19619614:0 1996-09-26
DE19639462:7 1996-09-26
DE1996139462 DE19639462A1 (de) 1996-09-26 1996-09-26 Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH1067772A true JPH1067772A (ja) 1998-03-10
JP4234798B2 JP4234798B2 (ja) 2009-03-04

Family

ID=26025736

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP13798497A Expired - Fee Related JP4234798B2 (ja) 1996-05-15 1997-05-14 スルホンアミド−置換クロマン、それらの製造法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0807629B1 (ja)
JP (1) JP4234798B2 (ja)
KR (1) KR100547921B1 (ja)
CN (1) CN1204134C (ja)
AR (2) AR007115A1 (ja)
AT (1) ATE260909T1 (ja)
AU (1) AU711986B2 (ja)
BR (1) BR9703161A (ja)
CA (1) CA2205477A1 (ja)
CZ (1) CZ149497A3 (ja)
DE (1) DE59711352D1 (ja)
DK (1) DK0807629T3 (ja)
ES (1) ES2218617T3 (ja)
HK (1) HK1006640A1 (ja)
HR (1) HRP970255B1 (ja)
HU (1) HUP9700903A3 (ja)
IL (1) IL120827A (ja)
NO (1) NO315556B1 (ja)
NZ (1) NZ314800A (ja)
PL (1) PL191330B1 (ja)
PT (1) PT807629E (ja)
SK (1) SK283837B6 (ja)
TR (1) TR199700369A2 (ja)
TW (1) TW496866B (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014046224A1 (ja) * 2012-09-21 2014-03-27 日本臓器製薬株式会社 クマリン誘導体
JP2015193610A (ja) * 2014-03-20 2015-11-05 日本臓器製薬株式会社 クマリン誘導体を含有する医薬

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ329200A (en) * 1996-12-16 1999-05-28 Hoechst Ag Sulphonamide substituted quinazoline, isoquinoline, quinoline or benzo[1,3-]oxazine derivatives and medicaments
DE19705133A1 (de) * 1997-02-11 1998-08-13 Hoechst Ag Sulfonamid-substituierte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19706675A1 (de) * 1997-02-20 1998-08-27 Hoechst Ag Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0895994A3 (de) * 1997-08-05 1999-12-15 Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH Sulfonamid-substituierte Pyranopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19742509A1 (de) * 1997-09-26 1999-04-01 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE19742508A1 (de) * 1997-09-26 1999-04-01 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE19748469A1 (de) * 1997-11-03 1999-05-06 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Sulfonamid-substituierte Benzopyranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
CA2341678C (en) 1998-09-01 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Potassium channel inhibitors and method
DE19858253A1 (de) 1998-12-17 2000-06-21 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Inhibitoren des KQt1-Kanals zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die durch Helminthen und Ektoparasiten hervorgerufen werden
US7368582B2 (en) 2003-10-17 2008-05-06 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Amidomethyl-substituted 2-(4-sulfonylamino)-3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl compounds, a process and intermediates for their production, and pharmaceutical compositions containing them
PL1732929T3 (pl) * 2004-03-23 2011-04-29 Nissan Chemical Ind Ltd Związek benzopiranowy jako środek przeciw-arytmiczny
US7884109B2 (en) 2005-04-05 2011-02-08 Wyeth Llc Purine and imidazopyridine derivatives for immunosuppression
US7989459B2 (en) 2006-02-17 2011-08-02 Pharmacopeia, Llc Purinones and 1H-imidazopyridinones as PKC-theta inhibitors
US7902187B2 (en) 2006-10-04 2011-03-08 Wyeth Llc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
AR063142A1 (es) 2006-10-04 2008-12-30 Pharmacopeia Inc Derivados de 2-(bencimidazolil) purina y purinonas 6-sustituidas utiles como inmunosupresores,y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US7915268B2 (en) 2006-10-04 2011-03-29 Wyeth Llc 8-substituted 2-(benzimidazolyl)purine derivatives for immunosuppression
NZ596060A (en) * 2009-04-30 2012-12-21 Nissan Chemical Ind Ltd NOVEL CRYSTAL FORMS OF TRICYCLIC BENZOPYRAN COMPOUND AND PROCESSES FOR PRODUCING SAME; (3R,4S)-7-hydroxymethyl-2,2,9-trimethyl-4-(phenethylamino)-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3g]quinolin-3-ol
CN103012380B (zh) * 2013-01-10 2015-03-04 山东大学 一种色满类化合物及其制备方法与应用
AR117169A1 (es) 2018-11-28 2021-07-14 Bayer Ag (tio)amidas de piridazina como compuestos fungicidas
US20230348392A1 (en) 2020-05-06 2023-11-02 Bayer Aktiengesellschaft Pyridine (thio)amides as fungicidal compounds
BR112022023012A2 (pt) 2020-05-12 2022-12-20 Bayer Ag (tio)amidas de triazina e pirimidina como compostos fungicidas
JP2023529294A (ja) 2020-05-19 2023-07-10 バイエル、アクチエンゲゼルシャフト、（ディビジョン、クロップサイエンス） 殺真菌性化合物としてのアザ二環式（チオ）アミド
WO2021239766A1 (en) 2020-05-27 2021-12-02 Bayer Aktiengesellschaft Active compound combinations
WO2023078915A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Bayer Aktiengesellschaft Bis(hetero)aryl thioether (thio)amides as fungicidal compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3737195A1 (de) * 1987-11-03 1989-05-18 Bayer Ag Chromanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
FR2639349B1 (fr) * 1988-11-23 1991-02-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du chromane actifs sur le systeme nerveux central, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
US5104890A (en) * 1989-03-28 1992-04-14 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Benzopyran derivatives and processes for preparation thereof

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014046224A1 (ja) * 2012-09-21 2014-03-27 日本臓器製薬株式会社 クマリン誘導体
US9365533B2 (en) 2012-09-21 2016-06-14 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Coumarin derivative
JPWO2014046224A1 (ja) * 2012-09-21 2016-08-18 日本臓器製薬株式会社 クマリン誘導体
JP2015193610A (ja) * 2014-03-20 2015-11-05 日本臓器製薬株式会社 クマリン誘導体を含有する医薬

Also Published As

Publication number Publication date
AU711986B2 (en) 1999-10-28
HU9700903D0 (en) 1997-07-28
CN1169429A (zh) 1998-01-07
IL120827A0 (en) 1997-09-30
KR19980024020A (ko) 1998-07-06
CA2205477A1 (en) 1997-11-15
AR010314A1 (es) 2000-06-07
CZ149497A3 (en) 1997-12-17
SK60397A3 (en) 1998-02-04
PT807629E (pt) 2004-07-30
TR199700369A2 (xx) 1997-12-21
DE59711352D1 (de) 2004-04-08
NZ314800A (en) 1999-02-25
CN1204134C (zh) 2005-06-01
PL319995A1 (en) 1997-11-24
SK283837B6 (sk) 2004-03-02
TW496866B (en) 2002-08-01
NO315556B1 (no) 2003-09-22
AU2080697A (en) 1997-11-20
KR100547921B1 (ko) 2006-10-19
HRP970255B1 (en) 2003-10-31
HK1006640A1 (en) 1999-03-12
JP4234798B2 (ja) 2009-03-04
IL120827A (en) 2004-12-15
HUP9700903A3 (en) 1999-03-01
PL191330B1 (pl) 2006-04-28
HUP9700903A2 (hu) 1998-12-28
DK0807629T3 (da) 2004-05-17
BR9703161A (pt) 1998-09-29
ATE260909T1 (de) 2004-03-15
EP0807629B1 (de) 2004-03-03
NO972211L (no) 1997-11-17
ES2218617T3 (es) 2004-11-16
AR007115A1 (es) 1999-10-13
NO972211D0 (no) 1997-05-14
EP0807629A1 (de) 1997-11-19
HRP970255A2 (en) 1998-04-30
MX9703534A (es) 1997-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4234798B2 (ja) スルホンアミド−置換クロマン、それらの製造法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
EP0906911B1 (de) Sulfonamid-substituierte Chromane (K+Kanal-Blocker), Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US6191164B1 (en) Sulfonamide-substituted chromans, processes for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them
JPH10231293A (ja) スルホンアミド置換クロマン、その調製方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれらを含有する医薬
TW593307B (en) Sulfonamide-substituted benzopyran derivatives, processes for their preparation, their use as a medicament, and pharmaceutical preparations comprising them
JP4331809B2 (ja) スルホンアミド置換−５員縮合環化合物、医薬としてのその使用およびそれを含有する医薬製剤
JP4171097B2 (ja) スルホンアミド−置換された縮合７−員環化合物、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬製剤
EP1633742A1 (de) Indol-derivate als serotonin-wiederaufnahme-inhibitoren
IL125642A (en) Dihydropyrenes B- and tricyclics dissolved with sulfonamide, their preparation processes and pharmaceutical preparations containing them
RU2182149C2 (ru) Кристаллический (-)-3r,4r-транс-7-метокси-2,2-диметил-3-фенил-4-{4-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]фенил}хроман, гидрофумарат, способ его получения, фармацевтическая композиция, способ уменьшения или предупреждения разрежения кости
MXPA97003534A (en) Chromants replaced with sulfonamide, procedure for preparation, employment as a medicinal or diagnostic agent, and as a medication that conti
JPH10218855A (ja) スルホンアミド置換化合物、それらの製造法、薬剤または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する薬剤
JPH10182610A (ja) スルホンアミド−置換された化合物、それらの製法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬製剤
US6372776B2 (en) Crystalline(−)-3R,4R-trans-7-methoxy-2,2-dimethyl-3-phenyl-4-{4-[2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy]phenyl}chromane, hydrogen maleate
DE19619614A1 (de) Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19639462A1 (de) Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
WO1998056782A1 (en) Cristalline ( - ) - 3r,4r -trans-7-methoxy -2,2-dimethyl-3-phenyl-4- {4-[2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy] phenyl}chromane, hydrogen maleate

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20040510

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20040510

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20080214

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20080219

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20080519

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20080715

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20081009

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20081118

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20081212

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111219

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111219

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121219

Year of fee payment: 4

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees