DE19652213A1 - Sulfonamid-substituierte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament - Google Patents
Sulfonamid-substituierte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes MedikamentInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
worin bedeuten:
X -O-, -S(O)q-, -NR(7)-, -CR(7)R(8)- oder -CO-;
q Null, 1 oder 2;
R(7) Wasserstoff oder -(CaH2a)-R(9);
a Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;
R(9) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Piperidyl, 1-Pyrrolidinyl, N-Morpholino, N-Methylpiperazino oder CpF2p+1;
p 1, 2 oder 3;
wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CaH2a ersetzt sein kann durch -O-, -C=C-, -C∼C-, -CO-, -CO-O-, -SOq- oder -NR(10)-;
R(10) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; oder
R(9) Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
R(8) Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl, -OH, -O-(C1-C3)-Alkyl, -COOH, -COO(C1-C3)-Alkyl oder -CO-R(10);
Y N oder CR (11);
R(11) Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl;
R(1) und R(2) unabhängig voneinander Wasserstoff, CpF2p + 1, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, gemeinsam eine Alkylenkette mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
p 1, 2 oder 3;
oder
einer der beiden Substituenten R(1) und R(2) gemeinsam mit R(7) eine Bindung;
R(3) R(12)-CnH2n[NR(13)]m-;
R(12) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder CpF2p+1;
p 1, 2 oder 3;
n Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
m Null oder 1;
R(13) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen;
oder
R(12) gemeinsam mit R(13) eine Alkylengruppe mit 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CnH2n durch -O-, SOq-, -CO- oder -NR(10) ersetzt sein kann;
q Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
oder
R(3) gemeinsam mit R(4) eine Alkylenkette mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, wobei eine CH2-Gruppe der Alkylenkette durch -O-, -SOq-, -CO- oder -NR(10)- ersetzt sein kann;
q Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(4) R(14)-CrH2r;
R(14) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Piperidyl, 1-Pyrrolidinyl, N-Morpholino, N-Methylpiperazino, CpF2p + 1, Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
r Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20;
wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CrH2r ersetzt sein kann durch -O-, -C=C-, -C∼C-, -CO-, -CO-O-, -SOq- -NR(10)- oder -CO-NR(10);
q Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(5) und R(6) gemeinsam eine Gruppe
-CR(15) = CR(16)-CR(17) = CR(18)-,
-CR(15) = CR(16)-CR(17) = N-,
-CR(15) = CR(16)-N = CR(18)-,
-CR(15) = N-CR(17) = N-;
-CR(15) = N-N = CR(18)-;
-N = CR(16)-CR(17) = N- oder
-S- CR(15) = CR(16)-;
R(15), R(16), R(17) und R(18) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, l, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -CN, -CF3, -C2F5, -C3F7, -N3, -NO2, -CONR(19)R(20), -COOR(21), R(22)-CSH2s-Z- oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
R(19) und R(20) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
R(21) Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl oder
-CuH2u-NR(19)R(20);
u 2 oder 3;
R(22) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -COOR(21), Thienyl, Imidazolyl, Pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl, Piperidyl, 1-Pyrrolidinyl, N-Morpholino, N-Methylpiperazino oder CtF2t + 1;
t 1, 2 oder 3;
oder
R(22) Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl oder Methylsulfonyl;
s Null, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6;
Z S(O)q, -CO-, -SO2-NR(10)-, -SO2-O-, -O-, -NR(10)- oder -CO-NR(10);
wobei jedoch nicht gleichzeitig Y gleich CR(11) und X gleich 0 sein kann; und deren physiologisch verträgliche Salze.
X -O-, -S(O)q-, -NR(7)-, -CR(7)R(8)- oder -CO-;
q Null, 1 oder 2;
R(7) Wasserstoff oder -(CaH2a)-R(9);
a Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;
R(9) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Piperidyl, 1-Pyrrolidinyl, N-Morpholino, N-Methylpiperazino oder CpF2p+1;
p 1, 2 oder 3;
wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CaH2a ersetzt sein kann durch -O-, -C=C-, -C∼C-, -CO-, -CO-O-, -SOq- oder -NR(10)-;
R(10) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; oder
R(9) Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
R(8) Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl, -OH, -O-(C1-C3)-Alkyl, -COOH, -COO(C1-C3)-Alkyl oder -CO-R(10);
Y N oder CR (11);
R(11) Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl;
R(1) und R(2) unabhängig voneinander Wasserstoff, CpF2p + 1, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, gemeinsam eine Alkylenkette mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
p 1, 2 oder 3;
oder
einer der beiden Substituenten R(1) und R(2) gemeinsam mit R(7) eine Bindung;
R(3) R(12)-CnH2n[NR(13)]m-;
R(12) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder CpF2p+1;
p 1, 2 oder 3;
n Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
m Null oder 1;
R(13) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen;
oder
R(12) gemeinsam mit R(13) eine Alkylengruppe mit 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CnH2n durch -O-, SOq-, -CO- oder -NR(10) ersetzt sein kann;
q Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
oder
R(3) gemeinsam mit R(4) eine Alkylenkette mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, wobei eine CH2-Gruppe der Alkylenkette durch -O-, -SOq-, -CO- oder -NR(10)- ersetzt sein kann;
q Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(4) R(14)-CrH2r;
R(14) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Piperidyl, 1-Pyrrolidinyl, N-Morpholino, N-Methylpiperazino, CpF2p + 1, Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
r Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20;
wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CrH2r ersetzt sein kann durch -O-, -C=C-, -C∼C-, -CO-, -CO-O-, -SOq- -NR(10)- oder -CO-NR(10);
q Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(5) und R(6) gemeinsam eine Gruppe
-CR(15) = CR(16)-CR(17) = CR(18)-,
-CR(15) = CR(16)-CR(17) = N-,
-CR(15) = CR(16)-N = CR(18)-,
-CR(15) = N-CR(17) = N-;
-CR(15) = N-N = CR(18)-;
-N = CR(16)-CR(17) = N- oder
-S- CR(15) = CR(16)-;
R(15), R(16), R(17) und R(18) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, l, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -CN, -CF3, -C2F5, -C3F7, -N3, -NO2, -CONR(19)R(20), -COOR(21), R(22)-CSH2s-Z- oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
R(19) und R(20) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
R(21) Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl oder
-CuH2u-NR(19)R(20);
u 2 oder 3;
R(22) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -COOR(21), Thienyl, Imidazolyl, Pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl, Piperidyl, 1-Pyrrolidinyl, N-Morpholino, N-Methylpiperazino oder CtF2t + 1;
t 1, 2 oder 3;
oder
R(22) Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl oder Methylsulfonyl;
s Null, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6;
Z S(O)q, -CO-, -SO2-NR(10)-, -SO2-O-, -O-, -NR(10)- oder -CO-NR(10);
wobei jedoch nicht gleichzeitig Y gleich CR(11) und X gleich 0 sein kann; und deren physiologisch verträgliche Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen bedeuten
X -O-, -S(O)q-, -NR(7)-, -CR(7)R(8)- oder -CO-;
q Null, 1 oder 2;
R(7) Wasserstoff oder -(CaH2a)-R(9);
a Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;
R(9) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Piperidyl, 1-Pyrrolidinyl, N-Morpholino, N-Methylpiperazino oder CpF2p+1;
p 1, 2 oder 3;
wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CaH2a ersetzt sein kann durch -O-, -C=C-, -C∼C-, -CO-, -CO-O-, -SOq- oder -NR(10)-;
R(10) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
oder
R(9) Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
R(8) Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl, -OH, -O-(C1-C3)-Alkyl, -COOH, -COO(C1-C3)-Alkyl oder -CO-R(10);
Y N oder CR(11);
R(11) Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl;
R(1) und R(2) unabhängig voneinander Wasserstoff, CpF2p + 1, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, gemeinsam eine Alkylenkette mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
p 1, 2 oder 3;
oder
einer der beiden Substituenten R(1) und R(2) gemeinsam mit R(7) eine Bindung;
R(3) R(12)-CnH2n[NR(13)]m-;
R(12) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder CpF2p+1;
p 1, 2 oder 3;
n Null, 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
m Null oder 1;
R(13) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen;
oder
R(12) gemeinsam mit R(13) eine Alkylengruppe mit 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CnH2n durch -O-, -SOq-, -CO- oder -NR(10) ersetzt sein kann;
q Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
oder
R(3) gemeinsam mit R(4) eine Alkylenkette mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, wobei eine CH2-Gruppe der Alkylenkette durch -O-, -SOq-, -CO- oder -NR(10)- ersetzt sein kann;
q Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(4) R(14)-CrH2r;
R(14) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Piperidyl, 1-Pyrrolidinyl, N-Morpholino, N-Methylpiperazino, CpF2p+1- Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
r Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20;
wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CrH2r ersetzt sein kann durch -O-, -C=C-, -C∼C-, -CO-, -CO-O-, -SOq- -NR(10)- oder -CO-NR(10);
q Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(5) und R(6) gemeinsam eine Gruppe -CR(15) = CR(16)-CR(17) = CR(18)-;
R(15), R(16), R(17) und R(18) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -CN, -CF3, -C2F5, -C3F7, -N3, -NO2, -CONR(19)R(20), -COOR(21), R(22)-CSH2s-Z- oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, l, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
R(19) und R(20) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
R(21) Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl oder -CuH2u-NR(19)R(20);
u 2 oder 3;
R(22) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -COOR(21), Thienyl, Imidazolyl, Pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl, Piperidyl, 1-Pyrrolidinyl, N-Morpholino, N-Methylpiperazino oder CtF2t+1;
t 1, 2 oder 3;
oder
R(22) Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl oder Methylsulfonyl;
s Null, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6;
Z S(O)q, -CO-, -SO2-NR(10)-, -SO2-O-, -O-, -NR(10)- oder -CO-NR(10);
q Null, 1 oder 2;
wobei jedoch nicht gleichzeitig Y gleich CR(11) und X gleich 0 sein kann; und deren physiologisch verträgliche Salze.
X -O-, -S(O)q-, -NR(7)-, -CR(7)R(8)- oder -CO-;
q Null, 1 oder 2;
R(7) Wasserstoff oder -(CaH2a)-R(9);
a Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;
R(9) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Piperidyl, 1-Pyrrolidinyl, N-Morpholino, N-Methylpiperazino oder CpF2p+1;
p 1, 2 oder 3;
wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CaH2a ersetzt sein kann durch -O-, -C=C-, -C∼C-, -CO-, -CO-O-, -SOq- oder -NR(10)-;
R(10) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
oder
R(9) Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
R(8) Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl, -OH, -O-(C1-C3)-Alkyl, -COOH, -COO(C1-C3)-Alkyl oder -CO-R(10);
Y N oder CR(11);
R(11) Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl;
R(1) und R(2) unabhängig voneinander Wasserstoff, CpF2p + 1, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, gemeinsam eine Alkylenkette mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
p 1, 2 oder 3;
oder
einer der beiden Substituenten R(1) und R(2) gemeinsam mit R(7) eine Bindung;
R(3) R(12)-CnH2n[NR(13)]m-;
R(12) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder CpF2p+1;
p 1, 2 oder 3;
n Null, 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
m Null oder 1;
R(13) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen;
oder
R(12) gemeinsam mit R(13) eine Alkylengruppe mit 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CnH2n durch -O-, -SOq-, -CO- oder -NR(10) ersetzt sein kann;
q Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
oder
R(3) gemeinsam mit R(4) eine Alkylenkette mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, wobei eine CH2-Gruppe der Alkylenkette durch -O-, -SOq-, -CO- oder -NR(10)- ersetzt sein kann;
q Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(4) R(14)-CrH2r;
R(14) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Piperidyl, 1-Pyrrolidinyl, N-Morpholino, N-Methylpiperazino, CpF2p+1- Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
r Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20;
wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CrH2r ersetzt sein kann durch -O-, -C=C-, -C∼C-, -CO-, -CO-O-, -SOq- -NR(10)- oder -CO-NR(10);
q Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(5) und R(6) gemeinsam eine Gruppe -CR(15) = CR(16)-CR(17) = CR(18)-;
R(15), R(16), R(17) und R(18) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -CN, -CF3, -C2F5, -C3F7, -N3, -NO2, -CONR(19)R(20), -COOR(21), R(22)-CSH2s-Z- oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, l, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
R(19) und R(20) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
R(21) Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl oder -CuH2u-NR(19)R(20);
u 2 oder 3;
R(22) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -COOR(21), Thienyl, Imidazolyl, Pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl, Piperidyl, 1-Pyrrolidinyl, N-Morpholino, N-Methylpiperazino oder CtF2t+1;
t 1, 2 oder 3;
oder
R(22) Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl oder Methylsulfonyl;
s Null, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6;
Z S(O)q, -CO-, -SO2-NR(10)-, -SO2-O-, -O-, -NR(10)- oder -CO-NR(10);
q Null, 1 oder 2;
wobei jedoch nicht gleichzeitig Y gleich CR(11) und X gleich 0 sein kann; und deren physiologisch verträgliche Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen bedeuten:
X -O-, -S(O)q-, -NR(7)- oder -CR(7)R(8)-;
q Null, 1 oder 2;
R(7) Wasserstoff oder -(CaH2a)-R(9);
a Null, 1, 2, 3 oder 4;
R(9) Wasserstoff, CpF2p+1, Pyridyl, Imidazolyl oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
p 1, 2 oder 3;
wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CaH2a ersetzt sein kann durch -O-, -SOq- oder -NR(10)-;
R(10) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
oder
R(9) Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl oder Phenyl,
R(8) Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl;
Y N oder CR(11);
R(1
unabhängig voneinander Wasserstoff, CF3, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, gemeinsam eine Alkylenkette mit 4 oder 5 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
oder
einer der beiden Substituenten R(1) und R(2) gemeinsam mit R(7) eine Bindung;
R(3) R(12)-CnH2n[NR(13)]m-;
R(12) Wasserstoff oder CF3;
n Null, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6;
in Null oder 1;
R(13) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
oder
R(3) gemeinsam mit R(4) eine Alkylenkette mit 3 oder 4 C-Atomen, wobei eine CH2-Gruppe durch CO ersetzt sein kann;
R(4) R(14)-CrH2r;
R(14) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, CF3, Pyridyl oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
r Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CrH2r ersetzt sein kann durch -O-, -CO-, -CO-O- oder -SOq-;
q Null, 1 oder 2;
R(5) und R(6) gemeinsam eine Gruppe -CR(15) = CR(16)-CR(17) = CR(18)-;
R(15), R(16), R(17) und R(18) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Alkyl mit 1 oder 2 C-Atomen, -CN, -CF3, -NO2, -CONR(19)R(20), -COOR(21), R(22)-CSH2s-Z- oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl und CF3;
R(19) und R(20) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
R(21) Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl oder -CuH2u-NR(19)R(20);
u 2 oder 3;
R(22) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen oder CtF2t+1;
t 1, 2 oder 3;
oder
R(22) Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl oder Methylsulfonyl;
s Null, 1, 2, 3 oder 4;
Z S(O)q, -CO-, -SO2-NR(10)-, -SO2-O-, -O-, -NR(10)- oder CO-NR(10);
q Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff oder Methyl;
wobei jedoch nicht gleichzeitig Y gleich CR(11) und X gleich 0 sein kann; und deren physiologisch verträgliche Salze.
X -O-, -S(O)q-, -NR(7)- oder -CR(7)R(8)-;
q Null, 1 oder 2;
R(7) Wasserstoff oder -(CaH2a)-R(9);
a Null, 1, 2, 3 oder 4;
R(9) Wasserstoff, CpF2p+1, Pyridyl, Imidazolyl oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
p 1, 2 oder 3;
wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CaH2a ersetzt sein kann durch -O-, -SOq- oder -NR(10)-;
R(10) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
oder
R(9) Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl oder Phenyl,
R(8) Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl;
Y N oder CR(11);
R(1
unabhängig voneinander Wasserstoff, CF3, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, gemeinsam eine Alkylenkette mit 4 oder 5 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
oder
einer der beiden Substituenten R(1) und R(2) gemeinsam mit R(7) eine Bindung;
R(3) R(12)-CnH2n[NR(13)]m-;
R(12) Wasserstoff oder CF3;
n Null, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6;
in Null oder 1;
R(13) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
oder
R(3) gemeinsam mit R(4) eine Alkylenkette mit 3 oder 4 C-Atomen, wobei eine CH2-Gruppe durch CO ersetzt sein kann;
R(4) R(14)-CrH2r;
R(14) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, CF3, Pyridyl oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
r Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CrH2r ersetzt sein kann durch -O-, -CO-, -CO-O- oder -SOq-;
q Null, 1 oder 2;
R(5) und R(6) gemeinsam eine Gruppe -CR(15) = CR(16)-CR(17) = CR(18)-;
R(15), R(16), R(17) und R(18) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Alkyl mit 1 oder 2 C-Atomen, -CN, -CF3, -NO2, -CONR(19)R(20), -COOR(21), R(22)-CSH2s-Z- oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl und CF3;
R(19) und R(20) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
R(21) Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl oder -CuH2u-NR(19)R(20);
u 2 oder 3;
R(22) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen oder CtF2t+1;
t 1, 2 oder 3;
oder
R(22) Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl oder Methylsulfonyl;
s Null, 1, 2, 3 oder 4;
Z S(O)q, -CO-, -SO2-NR(10)-, -SO2-O-, -O-, -NR(10)- oder CO-NR(10);
q Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff oder Methyl;
wobei jedoch nicht gleichzeitig Y gleich CR(11) und X gleich 0 sein kann; und deren physiologisch verträgliche Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen bedeuten:
X -O- oder -NR(7)-;
Y N;
R(1) gemeinsam mit R(7) eine Bindung;
oder
R(1) und R(2) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen oder gemeinsam eine Alkylenkette mit 4 oder 5 C-Atomen;
R(3) R(12)-CnH2n[NR(13)]m-;
R(12) Wasserstoff oder CF3;
n Null, 1, 2 oder 3;
m Null oder 1;
R(13) Wasserstoff oder Methyl;
R(4) R(14)-CrH2r;
R(14) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, CF3, Pyridyl oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
r Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;
wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CrH2r ersetzt sein kann durch -O-, -CO- oder -CO-O-;
R(5) und R(6) gemeinsam eine Gruppe -CR(15) = CR(16)-CR(17) = CR(18)-;
R(15), R(16), R(17) und R(18) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Alkyl mit 1 oder 2 C-Atomen, -CN, -CF3, -NO2, R(22)-CSH2s-Z- oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl und CF3;
R(22) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen CF3 oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Methyl, Methoxy oder Methylsulfonyl;
s Null, 1, 2, 3 oder 4;
Z S(O)q, -SO2-NR(10)-, -SO2-O-, -O-, -NR(10)- oder -CO-NR(10);
q Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff oder Methyl;
wobei jedoch nicht gleichzeitig Y gleich CR(11) und X gleich O sein kann; und deren physiologisch verträgliche Salze.
X -O- oder -NR(7)-;
Y N;
R(1) gemeinsam mit R(7) eine Bindung;
oder
R(1) und R(2) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen oder gemeinsam eine Alkylenkette mit 4 oder 5 C-Atomen;
R(3) R(12)-CnH2n[NR(13)]m-;
R(12) Wasserstoff oder CF3;
n Null, 1, 2 oder 3;
m Null oder 1;
R(13) Wasserstoff oder Methyl;
R(4) R(14)-CrH2r;
R(14) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, CF3, Pyridyl oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
r Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;
wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CrH2r ersetzt sein kann durch -O-, -CO- oder -CO-O-;
R(5) und R(6) gemeinsam eine Gruppe -CR(15) = CR(16)-CR(17) = CR(18)-;
R(15), R(16), R(17) und R(18) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Alkyl mit 1 oder 2 C-Atomen, -CN, -CF3, -NO2, R(22)-CSH2s-Z- oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl und CF3;
R(22) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen CF3 oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Methyl, Methoxy oder Methylsulfonyl;
s Null, 1, 2, 3 oder 4;
Z S(O)q, -SO2-NR(10)-, -SO2-O-, -O-, -NR(10)- oder -CO-NR(10);
q Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff oder Methyl;
wobei jedoch nicht gleichzeitig Y gleich CR(11) und X gleich O sein kann; und deren physiologisch verträgliche Salze.
Enthalten die Verbindungen I eine saure oder basische Gruppe bzw. einen
basischen Heterocyclus, so sind auch die entsprechenden, pharmakologisch
und toxikologisch verträglichen Salze Gegenstand der Erfindung. So können die
Verbindungen I, die eine oder mehrere -COOH-Gruppen tragen, beispielsweise
als Alkalisalze, vorzugsweise als Natrium- oder Kaliumsalze verwendet werden.
Verbindungen I, die eine basische, protonierbare Gruppe oder einen basischen
heterocyclischen Rest tragen, können auch in Form ihrer organischen oder
anorganischen, pharmakologisch und toxikologisch verträglichen
Säureadditionssalze verwendet werden, beispielweise als Hydrochloride,
Methansulfonate, Acetate, Lactate, Maleinate, Fumarate, Malate, Gluconate
usw. Enthalten die Verbindungen I eine saure und basische Gruppe im gleichen
Molekül, so gehören neben den geschilderten Salzformen auch innere Salze,
sogenannte Betaine, zur der Erfindung.
Enthalten die Substituenten der Verbindungen I Gruppen mit unterschiedlichen
stereochemischen Möglichkeiten, so gehören auch die einzelnen möglichen
Stereoisomeren zur Erfindung, so daß im Falle von optischer Isomerie die
einzelnen reinen Enantiomeren sowie beliebige Stoffgemische dieser optischen
Isomeren Teil der Erfindung sind.
Alkyl- und Alkylenreste können geradkettig oder verzweigt sein.
Die Verbindungen der Formel I sind durch unterschiedliche chemische Verfahren
herstellbar, die ebenfalls Teil der Erfindung sind.
So erhält man eine Verbindung der Formel I, indem man
- a) eine Verbindung der Formel II
worin R(1), R(2), R(5) und R(6) die angegebene Bedeutung besitzen und L eine übliche nucleofuge Fluchtgruppe, insbesondere F, Cl, Br, I, MeSO2-O-, einen p- Toluolsulfonyloxy-Rest, bedeutet,
mit einem Sulfonamid oder dessen Salz der Formel III
in an sich bekannter Weise umsetzt, worin R(3) und R(4) die angegebene Bedeutung besitzen und M für Wasserstoff oder vorzugsweise für ein Metallatom, besonders bevorzugt für Lithium, Natrium oder Kalium steht;
oder daß man - b) eine Verbindung der Formel IV
worin R(1), R(2), R(4), R(5), R(6) X und Y die angegebene Bedeutung besitzen,
mit einem Sulfonsäure-Derivat der Formel V
umsetzt, worin R(3) die angegebene Bedeutung besitzt und W eine nucleofuge Fluchtgruppe, wie Fluor, Brom, 1-Imidazolyl, insbesondere aber Chlor, bedeutet;
oder daß man - c) eine Verbindung der Formel VI
worin R(1), R(2), R(3), R(5), R(6), X, Y und M die angegebene Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise mit einem Alkylierungsmittel der Formel VII
R(4)-L VII
im Sinne einer Alkylierungsreaktion umsetzt, worin R(4) mit Ausnahme von Wasserstoff sowie L die angegebene Bedeutung besitzen;
oder daß man - d) in einer Verbindung der Formel I
worin R(1) bis R(4), X und Y die angegebene Bedeutung besitzen, in mindestens einer der Positionen R(15), R(16), R(17), R(18) des Ringsystems R(5)-R(6) eine elektrophile Substitutionsreaktion durchführt, sofern diese Position Wasserstoff bedeutet und die restlichen Substituenten R(5) bis R(8) die angegebene Bedeutung besitzen.
Verfahrensweise a) beschreibt die Reaktion eines Sulfonamids bzw. eines seiner Salze der Formel
III durch einen reaktiven Heterocyclus der Formel II. Da die Reaktion eines
Sulfonamides III aus der Salzform heraus erfolgt, muß bei Verwendung eines
freien Sulfonamids (Formel III, M = H) durch Einwirkung einer Base ein
Sulfonamidsalz (Formel III, M = Kation) erzeugt werden, das sich durch höhere
Nucleophilie und damit durch höhere Reaktivität auszeichnet. Setzt man freies
Sulfonamid (M = H) ein, so erfolgt die Deprotonierung des Sulfonamids zum
Salz in situ unter bevorzugter Verwendung solcher Basen, die selbst nicht oder
nur wenig alkyliert werden, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, ein sterisch
stark gehindertes Amin, z. B. Dicyclohexylamin, N,N,N-Dicyclohexyl-ethylamin
oder andere starke Stickstoffbasen mit geringer Nucleophilie, beispielsweise
DBU, N,N',N'''-Triisopropylguanidin etc. Es können allerdings auch andere
üblich verwendete Basen für die Reaktion eingesetzt werden, wie Kalium
tert.butylat, Natriummethylat, Alkalihydrogencarbonate, Alkalihydroxide, wie
beispielweise LiOH, NaOH oder KOH, oder Alkalihydroxide, beispielsweise
Ca(OH)2.
Dabei arbeitet man vorzugsweise in polaren organischen Lösungsmitteln wie
Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetramethylharnstoff,
Hexamethylphosphorsäuretriamid, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Toluol,
einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform oder Methylenchlorid
usw. Prinzipiell kann aber auch in polaren protischen Lösungsmitteln gearbeitet
werden, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ethylenglycol oder
dessen Oligomeren und deren entsprechenden Halbethern und Ethern. Die
Reaktion wird in einem bevorzugten Temperaturbereich von -10 bis 140°C,
besonders bevorzugt von 20 bis 100°C durchgeführt. In günstiger Weise kann
Verfahrensweise a) auch unter den Bedingungen einer Zweiphasenkatalyse
durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel III gewinnt man nach literaturbekannten
Methoden, beispielsweise aus den entsprechenden 4-Oxoverbindungen der
Formel X
bzw. deren tautomeren Form (Formel III, L = -OH) durch Einwirkung eines
anorganischen Säurehalogenids, wie beispielweise POCl3, PCl3, PCl5, SOCl2,
SOBr2, COCl2 oder Gemischen derselben. Vielfach hat sich die Verwendung
katalytisch wirkender Zusätze, wie DMF bei Verwendung von SOCl2 oder N,N-
Dimethylanilin bei Verwendung von POCl3 bewährt. Vorteilhaft arbeitet man in
einem Lösungsmittel, das ausreichend inert gegenüber diesen halogenierenden
energiereichen Reagenzien ist, wie beispielsweise in Toluol oder einem
halogenierten Kohlenwasserstoff wie z. B. in Chloroform, Methylenchlorid oder
in einem der flüssigen Halogenierungsmittel selbst, bevorzugt in POCl3.
Verfahrensweise b) beschreibt die an sich bekannte und häufig angewandte Reaktion einer
reaktiven Sulfonylverbindung der Formel V, insbesondere einer
Chlorsulfonylverbindung (W = Cl), mit einem Amino-Derivat der Formel IV zum
entsprechenden Sulfonamid-Derivat der Formel I. Die Reaktion kann prinzipiell
ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, jedoch werden derartige Reaktionen
in den meisten Fällen unter Verwendung eines Lösungsmittels durchgeführt.
Die Reaktionsführung geschieht vorzugsweise unter Verwendung eines polaren
Lösungsmittels vorzugsweise in Gegenwart einer Base, die selbst vorteilhaft als
Lösungsmittel verwendet werden kann, z. B. bei Verwendung von Triethylamin,
insbesondere von Pyridin und dessen Homologen. Ebenfalls verwendete
Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, aliphatische Alkohole, z. B. Methanol,
Ethanol, Isopropanol, sek. Butanol, Ethylenglykol und dessen monomere und
oligomere Monoalkyl- und Dialkylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, dialkylierte
Amide wie DMF, DMA, sowie TMU und HMPT. Man arbeitet dabei bei einer
Temperatur von 0 bis 160°C, vorzugsweise von 20 bis 100°C.
Die Amino-Derivate der Formel IV erhält man in an sich literaturbekannter Weise
bevorzugt durch Reaktion der reaktiven Verbindungen der Formel II mit R(1),
R(2), R(5), R(6), X, Y und L in der angegebenen Bedeutung, entweder mit
Ammoniak oder einem Amin der Formel XI
R(4)-NH2 XI
mit R(4) in der angegebenen Bedeutung.
Verfahrensweise c) repräsentiert die an sich bekannte Alkylierungsreaktion eines Sulfonamids bzw.
eines seiner Salze VI mit einem Alkylierungsmittel der Formel VII. Entsprechend
der Reaktionsanalogie mit Verfahrensweise a) gelten für Verfahrensweise c) die
bereits ausführlich unter Verfahrensweise a) beschriebenen
Reaktionsbedingungen.
Die Herstellung der Sulfonamid-Derivate VI und deren Vorprodukte wurden
bereits bei Verfahrensweise b) beschrieben. Die Herstellung der Alkylantien VII
erfolgt nach Analogvorschriften der Literatur bzw. wie unter Verfahrensweise a)
beschrieben, vorzugsweise aus den entsprechenden Hydroxyverbindungen
(Formel VII mit L gleich -OH).
Verfahrensweise d) beschreibt die weitere chemische Umwandlung von erfindungsgemäßen
Verbindungen der Formel I in andere Verbindungen der Formel I durch
elektrophile Substitutionsreaktionen in einer oder in mehreren der mit R(5) bis
R(8) bezeichneten Positionen, die jeweils Wasserstoff bedeuten.
Bevorzugte Substitutionsreaktionen sind
- 1. die aromatische Nitrierung zur Einführung einer oder mehrerer Nitrogruppen, sowie deren nachfolgende Reduktion zu NH2-,
- 2. die aromatische Halogenierung insbesondere zur Einführung von Chlor, Brom oder Jod,
- 3. die Chlorsulfonierung zur Einführung einer Chlorsulfonylgruppe durch Einwirkung von Chlorsulfonsäure,
- 4. die Friedel-Crafts Acylierungsreaktion zur Einführung eines Acylrestes R(22)-CSH2s-CO- oder eines Sulfonylrestes R(22)-CSH2s-SO2- durch Einwirkung der entsprechenden Säurechloride R(22)-CSH2s-CO-Cl bzw. R(22)-CSH2s-SO2- Cl in Gegenwart einer Lewis-Säure als Friedel-Crafts-Katalysator, vorzugsweise von wasserfreiem Aluminiumchlorid.
Die Verbindungen I sind verwandt mit der in der letzten Dekade in der
Arzneimittelchemie intensiv bearbeiteten Klasse der 4-Acylaminochroman-
Derivate, insbesondere von 2,2-Dialkyl-4-acylamino-3-chromanolen.
Prominentester Vertreter derartiger 4-Acylaminochromane ist das Cromakalim
der Formel XII
und zahlreiche sich von diesem Präparat ableitenden Folgepräparate [z. B.
Edwards and Weston, TIPS 11, 417-422 (1990), "Structure Activity
Relationships of K⁺ channel openers"].
Bei Cromakalim und anderen verwandten 4-Acylaminochroman-Derivaten
handelt es sich um Verbindungen mit relaxierender Wirkung auf glattmuskuläre
Organe, so daß sie zur Senkung des erhöhten Blutdruckes infolge
Gefäßmuskelrelaxation und in der Behandlung des Asthmas infolge der
Relaxation der glatten Muskulatur der Atemwege verwendet werden. All diesen
Präparaten ist gemeinsam, daß sie auf zellulärer Ebene beispielsweise von
glatten Muskelzellen wirken und dort zu einer Öffnung bestimmter
ATP-sensitiver K⁺-Kanäle führen. Der durch den Austritt von K⁺-Ionen induzierte
Anstieg von negativer Ladung in der Zelle ("Hyperpolarisation") wirkt über
Sekundärmechanismen der Erhöhung von intrazellulärem Ca2+ und damit einer
Zellaktivierung, z. B. einer Muskelkontraktion, entgegen.
Im Gegensatz zu diesen 4-Acylaminochroman-Derivaten, die wie erwähnt als
Öffner des ATP-sensitiven K⁺-Kanals identifiziert wurden, zeigen die
erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I mit der 4-Sulfonylaminostruktur
überraschenderweise eine starke und spezifische blockierende (schließende)
Wirkung auf einen K⁺-Kanal, der durch cyclisches Adenosinmonophosphat
(cAMP) geöffnet wird und sich grundlegend vom erwähnten K⁺(ATP)-Kanal
unterscheidet. Neuere Untersuchungen zeigen vielmehr, daß dieser am
Dickdarm identifizierte K⁺(cAMP)-Kanal mit hoher Wahrscheinlichkeit identisch
mit dem am Herzmuskel identifizierten IsK-Kanal ist. Infolge dieser Blockierung
des K⁺(cAMP)-Kanals (= IsK-Kanals) entwickeln die Verbindungen im
lebenden Organismus pharmakologische Wirkungen von hoher therapeutischer
Verwertbarkeit.
So zeichnen sich die Verbindungen als neue Wirkstoffklasse Dotenter Inhibitoren
der stimulierten Magensäuresekretion aus. Die Verbindungen der Formel I sind
somit wertvolle Medikamente zur Behandlung von Ulcera des Magens und des
intestinalen Bereiches, beispielsweise des Duodenums, aus. Sie eignen sich
ebenfalls infolge ihrer starken magensaftsekretionshemmenden Wirkung als
ausgezeichnete Therapeutika zur Behandlung der Refluxoesophagitis.
Die Verbindungen zeichnen sich weiterhin durch eine antidiarrhoische Wirkung
aus und sind deshalb als Arzneimittel zur Behandlung von Durch
fall-Erkrankungen geeignet.
Weiterhin können die Verbindungen I als Arzneimittel zur Behandlung und
Verhinderung aller Typen von Arrhythmien einschließlich ventrikulärer und
supraventrikulärer Arrhythmien verwendet werden. Sie können insbesondere
angewandt werden zur Kontrolle von Reentry-Arrhythmien und zur
Verhinderung des plötzlichen Herztodes infolge von Kammerflimmern.
Inzwischen existieren Publikationen, aus denen eine Korrelation zwischen
IsK-Kanal-inhibitorischer Wirkung und dem Unterbinden von lebensbedrohlichen
cardialen Arrhythmien beschrieben wird, wie sie beispielsweise durch
β-adrenerge Hyperstimulation ausgelöst werden (z. B. T. J. Colatsky, C. H.
Follmer und C.F. Starmer: "Channel Specificity in Antiarrhythmic Drug Action;
Mechanism of potassium channel block and its role in suppressing and
aggravating cardiac arrhythmias", Circulation (1990) 82: 2235-2242; A. E.
Busch, K. Malloy, W. J. Groh, M. D. Varnum, J. P. Adelman und J. Maylie;
"The novel class III antiarrhythmics NE-10064 and NE-10133 inhibit IsK
channels in xenopus oocytes and IKS in guinea pig cardiac myocytes",
Biochem. Biophys. Res. Commun. (1994) 202: 265-270).
Neben den oben genannten Cromakalim- bzw. Acylaminochroman-Derivaten
wurden im Verlauf der letzten Jahre in der Literatur auch Verbindungen mit
4-Sulfonylaminochroman-Struktur beschrieben, die sich entweder in der Struktur
oder in der biologischen Wirkung deutlich von den erfindungsgemäßen
Verbindungen der Formel I der Erfindung deutlich unterscheiden. So beschreibt
die Europäische Offenlegungsschrift 0 315 009 Chromanderivate mit 4-
Phenylsulfonylaminostruktur, die sich durch antithrombotische und
antiallergische Eigenschaften auszeichnen.
Die Europäischen Offenlegungsschriften 0 389 861 und 0 370 901 beschreiben
3-Hydroxy-chromanderivate mit 4-Sulfonylaminogruppe, die einerseits als
K⁺(ATP)-Kanalaktivatoren beschrieben werden, bzw. über ZNS-Wirkungen
verfügen sollen. Derartige Wirkungen wurden von uns für die Verbindungen der
erwähnten Erfindung nicht festgestellt. So wurden von uns einige Verbindungen
synthetisiert und untersucht, die unter die Ansprüche der beiden genannten
Offenlegungsschriften fallen. Für die von uns untersuchten 3-hydroxy
substituierten Chromane wurde zwar keine Aktivierung des K⁺(ATP)-Kanals,
sondern eine Blockade des K⁺(cAMP)- bzw. des IsK-Kanals festgestellt
(Pflügers Arch.-Eur. J. Physiol. (1995) 429: 517-530. A new class of
inhibitors of cAMP-mediated Cl- secretion in rabbit colon, acting by the
reduction of cAMP-activated K+ conductance). Die IsK-kanalblockierende
Wirkung der 3-hydroxysubstituierten Chromane ist aber deutlich weniger
ausgeprägt als die der entsprechenden hydroxylgruppenfreien Chromane der
Formel I.
Die Publikation "N-sulfonamides of benzopyran-related potassium channel
openers: conversion of glyburyde insensitive smooth muscle relaxants to potent
smooth muscle contractors in Bioorg. Med. Chem. Lett. (1994) 4: 769-773
beschreibt spezielle trifluormethylsubstituierte 4-Sulfonylaminochroman-
Derivate, die aber im Gegensatz zu den hier beschriebenden strukturell
andersartigen K⁺(cAMP)-Kanalblockern biologisch andersartige
pharmakologische Wirkungen und damit andere therapeutische
Anwendungsbereiche besitzen.
In jüngster Zeit wurden außerdem Spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidine] mit
essentieller basischer Seitengruppe in der Literatur beschrieben, z. B. MK-499
"Cardiac electrophysiology and antiarrhythmic actions of two long-acting
spirobenzopyran piperidine class III agents, L-702,958 and L-706,000 (MK 499)
J. Pharmakol. Exp. Ther. (1994) 269: 541-554; T. J. Colatsky und T. M.
Argentieri, "Potassium channel blockers as antiarrhythmic drugs"; Drug Develp.
Res. (1994) 33: 235-249.
Arzneimittel, die eine erfindungsgemäße Verbindung I enthalten, können oral,
parenteral, intravenös, rektal oder durch Inhalation appliziert werden, wobei die
bevorzugte Applikation von dem jeweiligen Erscheinungsbild der Erkrankung
abhängig ist. Die Verbindungen I können dabei allein oder zusammen mit
galenischen Hilfsstoffen zur Anwendung kommen, und zwar sowohl in der
Veterinär- als auch in der Humanmedizin.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung geeignet sind,
ist dem Fachmann auf Grund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln,
Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tablettenhilfsstoffen und anderen
Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel,
Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel,
Lösungsvermittler oder Farbstoffe verwendet werden.
Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür
geeigneten Zusatzstoffen, wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten
Verdünnungsmittel vermischt und durch die üblichen Methoden in die
geeigneten Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees,
Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger
können z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat,
Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke,
verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch
als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder als Lösemittel kommen
beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl
oder Lebertran.
Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die aktiven
Verbindungen, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie
Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen in Lösung,
Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage:
Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol,
Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen,
oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.
Als pharmazeutische Formulierung für die Verabreichung in Form von Aerosolen
oder Sprays sind geeignet z. B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen des
Wirkstoffes des Formel I in einem pharmazeutisch unbedenklichen
Lösungsmittels, wie insbesondere Ethanol oder Wasser, oder einem Gemisch
solcher Lösungsmittel. Die Formulierung kann nach Bedarf auch noch andere
pharmazeutische Hilfsstoffe wie Tenside, Emulgatoren und Stabilisatoren sowie
ein Treibgas enthalten. Eine solche Zubereitung enthält den Wirkstoff
üblicherweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 10, insbesondere von
etwa 0,3 bis 3 Gew.-%.
Die Dosierung des zu verabreichenden Wirkstoffs der Formel I und die
Häufigkeit der Verabreichung hängen von der Wirkstärke und Wirkdauer der
verwendeten Verbindungen; aber auch von Art und Stärke der zu behandelnden
Krankheit sowie von Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller
Ansprechbarkeit des zu behandelnden Säugers ab.
Im Durchschnitt beträgt die tägliche Dosis einer Verbindung der Formel I bei
einem etwa 75 kg schweren Patienten mindestens 0,1 mg, vorzugsweise 10
mg bis höchstens 100 mg, vorzugsweise höchstens 1 g.
Erklärung der im Text verwendeten Abkürzungen:
| DMA | Dimethylacetamid |
| HMPT | Hexamethylphosphorsäuretriamid |
| TMU | Tetramethylharnstoff |
| hr | Stunde(n) |
| M | Mol |
| mM | Millimol |
| min | Minuten |
| TEA | Triethylamin |
| THF | Tetrahydrofuran |
Zu einer Aufschlämmung von 0,165 g (0,005 Mol) Natriumhydrid (als 80%ige
Dispersion in Öl) in 10 ml wasserfreiem DMA wird unter Argon-
Schutzgasatmosphäre eine Lösung von 0,67 g (0,0055 Mol) Ethylsulfonsäure-
N-methylamid in 10 ml wasserfreiem DMA zugetropft. Man läßt 4 Stunden bei
Raumtemperatur rühren und gibt in diese Lösung anschließend portionsweise
eine Suspension von 1,2 g (0,005 Mol) 4-Chlor-2-phenylchinazolin in 10 ml
wasserfreiem DMA und läßt das Reaktionsgemisch 3 Tage bei Raumtemperatur
rühren. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, der
Rückstand mit Wasser verrührt und die mikrokristalline Substanz abfiltriert.
Nach Waschen mit Wasser und trocknen im Luftstrom wird aus Diisopropylether
umkristallisiert. Farblose Kristalle, Schmp. 128-130°C.
Claims (11)
1. Verbindungen der Formel I
worin bedeuten:
X -O-, -S(O)q-, -NR(7)-, -CR(7)R(8)- oder -CO-;
q Null, 1 oder 2;
R(7) Wasserstoff oder -(CaH2a)-R(9);
a Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;
R(9) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Piperidyl, 1-Pyrrolidinyl, N-Morpholino, N-Methylpiperazino oder CpF2p + 1;
p 1, 2 oder 3;
wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CaH2a ersetzt sein kann durch -O-, -C=C-, -C∼C-, -CO-, -CO-O-, -SOq- oder -NR(10)-;
R(10) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
oder
R(9) Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
R(8) Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl, -OH, -O-(C1-C3)-Alkyl, -COOH, -COO(C1-C3)-Alkyl oder -CO-R(10);
Y N oder CR(11);
R(11) Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl;
R(1) und R(2) unabhängig voneinander Wasserstoff, CpF2p+1, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, gemeinsam eine Alkylenkette mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, l, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
p 1, 2 oder 3;
oder
einer der beiden Substituenten R(1) und R(2) gemeinsam mit R(7) eine Bindung;
R(3) R(12)-CnH2n[NR(13)]m-;
R(12) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder CpF2p+1;
p 1, 2 oder 3;
n Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
m Null oder 1;
R(13) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen;
oder
R(12) gemeinsam mit R(13) eine Alkylengruppe mit 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CnH2n durch -O-, -SOq-, -CO- oder -NR(10) ersetzt sein kann;
q Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
oder
R(3) gemeinsam mit R(4) eine Alkylenkette mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen,
wobei eine CH2-Gruppe der Alkylenkette durch -O-, -SOq-, -CO- oder -NR(10)- ersetzt sein kann;
q Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(4) R(14)-CrH2r;
R(14) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Piperidyl, 1-Pyrrolidinyl, N-Morpholino, N-Methylpiperazino, CpF2p + 1, Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
r Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20;
wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CrH2r ersetzt sein kann durch -O-, -C=C-, -C∼C-, -CO-, -CO-O-, -SOq- -NR(10)- oder -CO-NR(10);
q Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(5) und R(6) gemeinsam eine Gruppe
-CR(15) = CR(16)-CR(17) = CR(18)-,
-CR(15) = CR(16)-CR(17) = N-,
-CR(15) = CR(16)-N = CR(18)-,
-CR(15) = N-CR(17) = N-;
-CR(15) = N-N = CR(18)-;
-N = CR(16)-CR(17) = N- oder
-S- CR(15) = CR(16)-;
R(15), R(16), R(17) und R(18) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, l, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -CN, -CF3, -C2F5, -C3F7, -N3, -NO2, -CONR(19)R(20), -COOR(21), R(22)-CSH2s-Z- oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
R(19) und R(20) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
R(21) Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl oder -CuH2u-NR(19)R(20);
u 2 oder 3;
R(22) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -COOR(21), Thienyl, Imidazolyl, Pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl, Piperidyl, 1-Pyrrolidinyl, N-Morpholino, N-Methylpiperazino oder CtF2t+1;
t 1, 2 oder 3;
oder
R(22) Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl oder Methylsulfonyl;
s Null, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6;
Z S(O)q, -CO-, -SO2-NR(10)-, -SO2-O-, -O-, -NR(10)- oder -CO-NR(10);
wobei jedoch nicht gleichzeitig Y gleich CR(11) und X gleich 0 sein kann; und deren physiologisch verträgliche Salze.
worin bedeuten:
X -O-, -S(O)q-, -NR(7)-, -CR(7)R(8)- oder -CO-;
q Null, 1 oder 2;
R(7) Wasserstoff oder -(CaH2a)-R(9);
a Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;
R(9) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Piperidyl, 1-Pyrrolidinyl, N-Morpholino, N-Methylpiperazino oder CpF2p + 1;
p 1, 2 oder 3;
wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CaH2a ersetzt sein kann durch -O-, -C=C-, -C∼C-, -CO-, -CO-O-, -SOq- oder -NR(10)-;
R(10) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
oder
R(9) Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
R(8) Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl, -OH, -O-(C1-C3)-Alkyl, -COOH, -COO(C1-C3)-Alkyl oder -CO-R(10);
Y N oder CR(11);
R(11) Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl;
R(1) und R(2) unabhängig voneinander Wasserstoff, CpF2p+1, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, gemeinsam eine Alkylenkette mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, l, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
p 1, 2 oder 3;
oder
einer der beiden Substituenten R(1) und R(2) gemeinsam mit R(7) eine Bindung;
R(3) R(12)-CnH2n[NR(13)]m-;
R(12) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder CpF2p+1;
p 1, 2 oder 3;
n Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
m Null oder 1;
R(13) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen;
oder
R(12) gemeinsam mit R(13) eine Alkylengruppe mit 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CnH2n durch -O-, -SOq-, -CO- oder -NR(10) ersetzt sein kann;
q Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
oder
R(3) gemeinsam mit R(4) eine Alkylenkette mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen,
wobei eine CH2-Gruppe der Alkylenkette durch -O-, -SOq-, -CO- oder -NR(10)- ersetzt sein kann;
q Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(4) R(14)-CrH2r;
R(14) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Piperidyl, 1-Pyrrolidinyl, N-Morpholino, N-Methylpiperazino, CpF2p + 1, Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
r Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20;
wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CrH2r ersetzt sein kann durch -O-, -C=C-, -C∼C-, -CO-, -CO-O-, -SOq- -NR(10)- oder -CO-NR(10);
q Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(5) und R(6) gemeinsam eine Gruppe
-CR(15) = CR(16)-CR(17) = CR(18)-,
-CR(15) = CR(16)-CR(17) = N-,
-CR(15) = CR(16)-N = CR(18)-,
-CR(15) = N-CR(17) = N-;
-CR(15) = N-N = CR(18)-;
-N = CR(16)-CR(17) = N- oder
-S- CR(15) = CR(16)-;
R(15), R(16), R(17) und R(18) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, l, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -CN, -CF3, -C2F5, -C3F7, -N3, -NO2, -CONR(19)R(20), -COOR(21), R(22)-CSH2s-Z- oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
R(19) und R(20) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
R(21) Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl oder -CuH2u-NR(19)R(20);
u 2 oder 3;
R(22) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -COOR(21), Thienyl, Imidazolyl, Pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl, Piperidyl, 1-Pyrrolidinyl, N-Morpholino, N-Methylpiperazino oder CtF2t+1;
t 1, 2 oder 3;
oder
R(22) Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl oder Methylsulfonyl;
s Null, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6;
Z S(O)q, -CO-, -SO2-NR(10)-, -SO2-O-, -O-, -NR(10)- oder -CO-NR(10);
wobei jedoch nicht gleichzeitig Y gleich CR(11) und X gleich 0 sein kann; und deren physiologisch verträgliche Salze.
2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in der bedeuten:
X -O-, -S(O)q-, -NR(7)-, -CR(7)R(8)- oder -CO-;
q Null, 1 oder 2;
R(7) Wasserstoff oder -(CaH2a)-R(9);
a Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;
R(9) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Piperidyl, 1-Pyrrolidinyl, N-Morpholino, N-Methylpiperazino oder CpF2p+1;
p 1, 2 oder 3;
wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CaH2a ersetzt sein kann durch -O-, -C=C-, -C∼C-, -CO-, -CO-O-, -SOq- oder -NR(10)-;
R(10) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
oder
R(9) Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
R(8) Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl, -OH, -O-(C1-C3)-Alkyl, -COOH, -COO(C1-C3)-Alkyl oder -CO-R(10);
Y N oder CR(11);
R(11) Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl;
R(1) und R(2) unabhängig voneinander Wasserstoff, CpF2p + 1, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, gemeinsam eine Alkylenkette mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
p 1, 2 oder 3;
oder
einer der beiden Substituenten R(1) und R(2) gemeinsam mit R(7) eine Bindung;
R(3) R(12)-CnH2n[NR(13)]m-;
R(12) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder CpF2p+1;
p 1, 2 oder 3;
n Null, 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
m Null oder 1;
R(13) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen;
oder
R(12) gemeinsam mit R(13) eine Alkylengruppe mit 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CnH2n durch -O-, SOq-, -CO- - oder -NR(10) ersetzt sein kann;
q Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
oder
R(3) gemeinsam mit R(4) eine Alkylenkette mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, wobei eine CH2-Gruppe der Alkylenkette durch -O-, SOq-, -CO- oder -NR(10)- ersetzt sein kann;
q Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(4) R(14)-CrH2r;
R(14) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Piperidyl, 1-Pyrrolidinyl, N-Morpholino, N-Methylpiperazino, CpF2p+1, Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, l, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
r Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20;
wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CrH2r ersetzt sein kann durch -O-, -C=C-, -C∼C-, -CO-, -CO-O-, -SOq- -NR(10)- oder -CO-NR(10);
q Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(5) und R(6) gemeinsam eine Gruppe -CR(15) = CR(16)-CR(17) = CR(18)-;
R(15), R(16), R(17) und R(18) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -CN, -CF3, -C2F5, -C3F7, -N3, -NO2, -CONR(19)R(20), -COOR(21), R(22)-CSH2s-Z- oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
R(19) und R(20) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
R(21) Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl oder -CuH2u-NR(19)R(20);
u 2 oder 3;
R(22) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -COOR(21), Thienyl, Imidazolyl, Pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl, Piperidyl, 1-Pyrrolidinyl, N-Morpholino, N-Methylpiperazino oder CtF2t+1;
t 1, 2 oder 3;
oder
R(22) Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, l, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl oder Methylsulfonyl;
s Null, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6;
Z S(O)q, -CO-, -SO2-NR(10)-, -SO2-O-, -O-, -NR(10)- oder -CO-NR(10);
q Null, 1 oder 2;
wobei jedoch nicht gleichzeitig Y gleich CR(11) und X gleich O sein kann.
X -O-, -S(O)q-, -NR(7)-, -CR(7)R(8)- oder -CO-;
q Null, 1 oder 2;
R(7) Wasserstoff oder -(CaH2a)-R(9);
a Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;
R(9) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Piperidyl, 1-Pyrrolidinyl, N-Morpholino, N-Methylpiperazino oder CpF2p+1;
p 1, 2 oder 3;
wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CaH2a ersetzt sein kann durch -O-, -C=C-, -C∼C-, -CO-, -CO-O-, -SOq- oder -NR(10)-;
R(10) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
oder
R(9) Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
R(8) Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl, -OH, -O-(C1-C3)-Alkyl, -COOH, -COO(C1-C3)-Alkyl oder -CO-R(10);
Y N oder CR(11);
R(11) Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl;
R(1) und R(2) unabhängig voneinander Wasserstoff, CpF2p + 1, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, gemeinsam eine Alkylenkette mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
p 1, 2 oder 3;
oder
einer der beiden Substituenten R(1) und R(2) gemeinsam mit R(7) eine Bindung;
R(3) R(12)-CnH2n[NR(13)]m-;
R(12) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder CpF2p+1;
p 1, 2 oder 3;
n Null, 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
m Null oder 1;
R(13) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen;
oder
R(12) gemeinsam mit R(13) eine Alkylengruppe mit 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CnH2n durch -O-, SOq-, -CO- - oder -NR(10) ersetzt sein kann;
q Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
oder
R(3) gemeinsam mit R(4) eine Alkylenkette mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, wobei eine CH2-Gruppe der Alkylenkette durch -O-, SOq-, -CO- oder -NR(10)- ersetzt sein kann;
q Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(4) R(14)-CrH2r;
R(14) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Piperidyl, 1-Pyrrolidinyl, N-Morpholino, N-Methylpiperazino, CpF2p+1, Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, l, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
r Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20;
wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CrH2r ersetzt sein kann durch -O-, -C=C-, -C∼C-, -CO-, -CO-O-, -SOq- -NR(10)- oder -CO-NR(10);
q Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(5) und R(6) gemeinsam eine Gruppe -CR(15) = CR(16)-CR(17) = CR(18)-;
R(15), R(16), R(17) und R(18) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -CN, -CF3, -C2F5, -C3F7, -N3, -NO2, -CONR(19)R(20), -COOR(21), R(22)-CSH2s-Z- oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
R(19) und R(20) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
R(21) Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl oder -CuH2u-NR(19)R(20);
u 2 oder 3;
R(22) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -COOR(21), Thienyl, Imidazolyl, Pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl, Piperidyl, 1-Pyrrolidinyl, N-Morpholino, N-Methylpiperazino oder CtF2t+1;
t 1, 2 oder 3;
oder
R(22) Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, l, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl oder Methylsulfonyl;
s Null, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6;
Z S(O)q, -CO-, -SO2-NR(10)-, -SO2-O-, -O-, -NR(10)- oder -CO-NR(10);
q Null, 1 oder 2;
wobei jedoch nicht gleichzeitig Y gleich CR(11) und X gleich O sein kann.
3. Verbindung der Formel I nach Ansprüchen I oder 2, in der bedeuten:
X -O-, -S(O)q-, -NR(7)- oder -CR(7)R(8)-;
q Null, 1 oder 2;
R(7) Wasserstoff oder -(CaH2a)-R(9);
a Null, 1, 2, 3 oder 4;
R(9) Wasserstoff, CpF2p+1, Pyridyl, Imidazolyl oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, l, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
p 1, 2 oder 3;
wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CaH2a ersetzt sein kann durch -O-, -SOq- oder -NR(10)-;
R(10) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
oder
R(9) Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl oder Phenyl,
R(8) Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl;
Y N oder CR(11);
R(11) Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl;
R(1) und R(2) unabhängig voneinander Wasserstoff, CF3, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, gemeinsam eine Alkylenkette mit 4 oder 5 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
oder
einer der beiden Substituenten R(1) und R(2) gemeinsam mit R(7) eine Bindung;
R(3) R(12)-CnH2n[NR(13)]m-;
R(12) Wasserstoff oder CF3;
n Null, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6;
m Null oder 1;
R(13) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
oder
R(3) gemeinsam mit R(4) eine Alkylenkette mit 3 oder 4 C-Atomen, wobei eine CH2-Gruppe durch CO ersetzt sein kann;
R(4) R(14)-CrH2r;
R(14) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, CF3, Pyridyl oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
r Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CrH2r ersetzt sein kann durch -O-, -CO-, -CO-O- oder -SOq-;
q Null, 1 oder 2;
R(5) und R(6) gemeinsam eine Gruppe -CR(15) = CR(16)-CR(17) = CR(18)-;
R(15), R(16), R(17) und R(18) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Alkyl mit 1 oder 2 C-Atomen, -CN, -CF3, -NO2, -CONR(19)R(20), -COOR(21), R(22)-CSH2s-Z- oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl und CF3;
R(19) und R(20) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
R(21) Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl oder -CuH2u-NR(19)R(20);
u 2 oder 3;
R(22) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen oder CtF2t+1;
t 1, 2 oder 3;
oder
R(22) Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl oder Methylsulfonyl;
s Null, 1, 2, 3 oder 4;
Z S(O)q, -CO-, -SO2-NR(10)-, -SO2-O-, -O-, -NR(10)- oder -CO-NR(10);
q Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff oder Methyl;
wobei jedoch nicht gleichzeitig Y gleich CR(11) und X gleich 0 sein kann.
X -O-, -S(O)q-, -NR(7)- oder -CR(7)R(8)-;
q Null, 1 oder 2;
R(7) Wasserstoff oder -(CaH2a)-R(9);
a Null, 1, 2, 3 oder 4;
R(9) Wasserstoff, CpF2p+1, Pyridyl, Imidazolyl oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, l, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
p 1, 2 oder 3;
wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CaH2a ersetzt sein kann durch -O-, -SOq- oder -NR(10)-;
R(10) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
oder
R(9) Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl oder Phenyl,
R(8) Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl;
Y N oder CR(11);
R(11) Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl;
R(1) und R(2) unabhängig voneinander Wasserstoff, CF3, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, gemeinsam eine Alkylenkette mit 4 oder 5 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
oder
einer der beiden Substituenten R(1) und R(2) gemeinsam mit R(7) eine Bindung;
R(3) R(12)-CnH2n[NR(13)]m-;
R(12) Wasserstoff oder CF3;
n Null, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6;
m Null oder 1;
R(13) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
oder
R(3) gemeinsam mit R(4) eine Alkylenkette mit 3 oder 4 C-Atomen, wobei eine CH2-Gruppe durch CO ersetzt sein kann;
R(4) R(14)-CrH2r;
R(14) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, CF3, Pyridyl oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
r Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CrH2r ersetzt sein kann durch -O-, -CO-, -CO-O- oder -SOq-;
q Null, 1 oder 2;
R(5) und R(6) gemeinsam eine Gruppe -CR(15) = CR(16)-CR(17) = CR(18)-;
R(15), R(16), R(17) und R(18) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Alkyl mit 1 oder 2 C-Atomen, -CN, -CF3, -NO2, -CONR(19)R(20), -COOR(21), R(22)-CSH2s-Z- oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl und CF3;
R(19) und R(20) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
R(21) Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl oder -CuH2u-NR(19)R(20);
u 2 oder 3;
R(22) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen oder CtF2t+1;
t 1, 2 oder 3;
oder
R(22) Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, Methyl, Methoxy, Sulfamoyl oder Methylsulfonyl;
s Null, 1, 2, 3 oder 4;
Z S(O)q, -CO-, -SO2-NR(10)-, -SO2-O-, -O-, -NR(10)- oder -CO-NR(10);
q Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff oder Methyl;
wobei jedoch nicht gleichzeitig Y gleich CR(11) und X gleich 0 sein kann.
4. Verbindung der Formel I nach Ansprüchen 1 bis 3, in der bedeuten:
X -O- oder -NR(7)-;
Y N;
R(1) gemeinsam mit R(7) eine Bindung;
oder
R(1) und R(2) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen oder gemeinsam eine Alkylenkette mit 4 oder 5 C-Atomen;
R(3) R(12)-CnH2n[NR(13)]m-;
R(12) Wasserstoff oder CF3;
n Null, 1, 2 oder 3;
m Null oder 1;
R(13) Wasserstoff oder Methyl;
R(4) R(14)-CrH2r;
R(14) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, CF3, Pyridyl oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
r Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;
wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CrH2r ersetzt sein kann durch -O-, -CO- oder -CO-O-;
R(5) und R(6) gemeinsam eine Gruppe -CR(15) = CR(16)-CR(17) = CR(18)-;
R(15), R(16), R(17) und R(18) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Alkyl mit 1 oder 2 C-Atomen, -CN, -CF3, -NO2, R(22)-CSH2s-Z- oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl und CF3;
R(22) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen CF3 oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Methyl, Methoxy oder Methylsulfonyl;
s Null, 1, 2, 3 oder 4;
Z S(O)q, -SO2-NR(10)-, -SO2-O-, -O-, -NR(10)- oder -CO-NR(10);
q Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff oder Methyl;
wobei jedoch nicht gleichzeitig Y gleich CR(11) und X gleich 0 sein kann.
X -O- oder -NR(7)-;
Y N;
R(1) gemeinsam mit R(7) eine Bindung;
oder
R(1) und R(2) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen oder gemeinsam eine Alkylenkette mit 4 oder 5 C-Atomen;
R(3) R(12)-CnH2n[NR(13)]m-;
R(12) Wasserstoff oder CF3;
n Null, 1, 2 oder 3;
m Null oder 1;
R(13) Wasserstoff oder Methyl;
R(4) R(14)-CrH2r;
R(14) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, CF3, Pyridyl oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
r Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;
wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CrH2r ersetzt sein kann durch -O-, -CO- oder -CO-O-;
R(5) und R(6) gemeinsam eine Gruppe -CR(15) = CR(16)-CR(17) = CR(18)-;
R(15), R(16), R(17) und R(18) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Alkyl mit 1 oder 2 C-Atomen, -CN, -CF3, -NO2, R(22)-CSH2s-Z- oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl und CF3;
R(22) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen CF3 oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Methyl, Methoxy oder Methylsulfonyl;
s Null, 1, 2, 3 oder 4;
Z S(O)q, -SO2-NR(10)-, -SO2-O-, -O-, -NR(10)- oder -CO-NR(10);
q Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff oder Methyl;
wobei jedoch nicht gleichzeitig Y gleich CR(11) und X gleich 0 sein kann.
5. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe der stimulierten
Magensäuresekretion.
6. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Ulcera des Magens und des
intestinalen Bereiches.
7. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe der Refluxoesophagitis.
8. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe der Diarrhoe.
9. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe aller Typen von Arrhythmien
einschließlich ventrikulärer und supraventrikulärer Arrhythmien.
10. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Reentry-Arrhythmien und zur
Verhinderung des plötzlichen Herztodes infolge von Kammerflimmern.
11. Heilmittel enthaltend eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und
übliche Zuschlagstoffe.
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| 8130 | Withdrawal |